JP5797644B2 - 微小突起付きアレイ - Google Patents

Description

本発明の一形態は、皮膚を介して活性成分を投与するための微小突起付きアレイに関する。

従来から、薬剤の経皮吸収を向上させるためのアレイとして、基板上に微小突起を設けたもの（微小突起付きアレイ）が知られている。微小突起は、皮膚最外層である角質層を穿刺することを目的とし、様々なサイズや形状が提案されている（特許文献１参照）。

また、微小突起付きアレイを利用した場合の薬剤の適用方法についても様々な方法が提案されている。特許文献２には、薬剤を微小突起表面にコーティングすること、微小突起に薬剤あるいは生体成分を透過させるための溝または中空部分を設けること、微小突起自身に薬剤を混合すること等が記載されている。また、特許文献２には、リザーバー媒体は糖類を含むことが好ましく、特に、ガラス（非晶質の固体物質）を形成するラクトース、ラフィノース、トレハロースもしくはスクロースのような安定化用糖類を含むことも記載されている。

さらに、特許文献３及び４には、微小突起の高さを１０μｍ〜３ｍｍとし、且つ微小突起の先端部の形状を平坦形状又は丸みを帯びた形状とすることで、微小突起が角質層を貫通することなく、表皮を引き伸ばしながら、突起に付着又は含まれる化粧料、医薬、プラスチックなどの化合物を投与できる旨の記載がある。

特表２００１−５０６９０４号公報 特表２００４−５０４１２０号公報 特表２００７−０８９７９２号公報 特表２００７−１３０４１７号公報

肌の敏感な部分に活性成分を投与する場合には、肌が傷む可能性を回避するために角質層を完全に貫通させないことが好ましい。その理由は、角質層に貫通孔が形成されると、皮膚刺激（紅斑）の発生や、皮膚からの水分蒸発量の増加による肌の水分保持能の低下を引き起こすからである。しかし、上記特許文献３，４に記載されている経皮投与装置の突起部の形状や高さのパターンは膨大であり、最適なアレイを開示しているとはいえない。

そこで、皮膚の角質層の損傷を抑制しつつ、活性成分を痛みなく且つ確実に皮膚へ投与することが可能な微小突起付きアレイが要請されている。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行う中で、微小突起の形状及び密度を設定するだけでは角質を穿孔してしまうことがあり、皮膚がどの程度伸びるかを考慮することが重要であることを見出した。

すなわち、本発明の一形態に係る微小突起付きアレイは、基板と、基板に設けられ、該基板と接続する底部から先端部に向けて細くなるテーパ状の微小突起と、を備え、微小突起の任意の側面における先端部から底部までの距離をａとし、該距離を示す第１の線分を基板上に投影してなる第２の線分の長さをｂとした場合に、１．０＜（ａ／ｂ）≦７．５の関係が成立する。

このような微小突起付きアレイによれば、微小突起を当てたときにその突起に接触する部分の皮膚は最大で上記ａ／ｂという値だけ伸びる。ここで値ａ／ｂは、皮膚が微小突起の側面に完全に沿って引き伸ばされたと仮定したときの伸び率を示し、微小突起による皮膚の最大伸び率ということができる。本発明者らは、この最大伸び率を７．５以下に抑えれば、皮膚の角質層を貫通するおそれがないことを見出した。すなわち、１．０＜（ａ／ｂ）≦７．５なる関係を満たすように微小突起の形状を決定することで、角質層の損傷を抑制しつつ、引き伸ばされて薄くなった角質層を介して、活性成分を痛みなく且つ確実に皮膚へ投与することができる。

本発明の別の形態に係る微小突起付きアレイは、基板と微小突起とを備え、微小突起が皮膚を１．０１〜３．０倍伸ばす。このような微小突起付きアレイによれば、皮膚の伸び率を１．０１〜３．０に抑えることができるので、角質層の損傷を抑制しつつ、引き伸ばされて薄くなった角質層を介して、活性成分を痛みなく且つ確実に皮膚へ投与することができる。

さらに別の形態に係る微小突起付きアレイでは、微小突起がポリ乳酸製であってもよい。ポリ乳酸は生分解性なので、この場合には微小突起が皮膚上で折れるなどして残った場合にも皮膚等に与える負担を小さくすることができる。また、ポリ乳酸は抗原性および材質の単価の面でも有利である。

さらに別の形態に係る微小突起付きアレイでは、微小突起の高さが２０〜４００μｍであり、底部の幅が１０〜２００μｍであってもよい。

さらに別の形態に係る微小突起付きアレイでは、微小突起の密度が１００〜１００００本／ｃｍ^２であってもよい。

さらに別の形態に係る微小突起付きアレイでは、先端部が平坦であり、該先端部の面積が２０〜６００μｍ^２であってもよい。この場合、微小突起の先端部に接する皮膚が受ける圧が低減するので、その部分の損傷をより確実に回避することができる。

さらに別の形態に係る微小突起付きアレイでは、先端部が丸みを帯びており、該先端部の曲率半径が２〜１００μｍであってもよい。この場合、微小突起の先端部に接する皮膚が受ける圧が低減するので、その部分の損傷をより確実に回避することができる。

さらに別の形態に係る微小突起付きアレイでは、先端部が尖っており、基板と直交する任意の基準面に投影された該先端部の先端角度が１６度以上であってもよい。これにより、上記値ａ／ｂを１．０＜（ａ／ｂ）≦７．５の範囲にすることができるので、微小突起が尖っていても、角質層の損傷を抑制しつつ、活性成分を痛みなく且つ確実に皮膚へ投与することができる。

さらに別の形態に係る微小突起付きアレイでは、微小突起が皮膚の角質層を貫通しなくてもよい。

本発明の一側面によれば、微小突起の側面における先端部から底部までの距離をａとし、その距離を示す第１の線分を基板上に投影してなる第２の線分の長さをｂとした場合に、１．０＜（ａ／ｂ）≦７．５の関係が成立するように微小突起の形状を決めることで、皮膚の角質層の損傷を抑制しつつ、活性成分を痛みなく且つ確実に皮膚へ投与することができる。

実施形態に係る微小突起付きアレイの一例を示す斜視図である。 図１のＩＩ−ＩＩ線断面図である。 （ａ）は円錐状の微小突起の斜視図であり、（ｂ）は（ａ）のＢ−Ｂ線断面図であり、（ｃ）は四角錐状の微小突起の斜視図であり、（ｄ）は（ｃ）のＤ−Ｄ線断面図である。 実施例３における水分蒸発量を示すグラフである。 実施例４におけるインピーダンス変化を示すグラフである。 皮膚が微小突起に完全に沿わずに伸びた状態を模式的に示す図である。

以下、添付図面を参照しながら本発明の実施形態を詳細に説明する。なお、図面の説明において同一又は同等の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。

まず、実施形態に係る微小突起付きアレイ１（以下では単に「アレイ１」ともいう）の構成を説明する。なお、本明細書において、「アレイ」とは単に器具の名称である。図１は実施形態に係るアレイ１の一例を示す斜視図である。図２は図１のＩＩ−ＩＩ線断面図である。図３は微小突起３の斜視図及び断面図である。

図１に示すように、アレイ１は、基板２と、その基板２上に二次元状に配置された複数の微小突起３とを備えている。

基板２は、微小突起３を支持するための土台である。基板２には、複数の貫通孔４が二次元状に配置されるように形成されている。微小突起３と貫通孔４とは、基板２の対角線方向において交互に配置されている。貫通孔４により、基板２の背面から生理活性成分を投与することが可能になる。もっとも、このような貫通孔の無い基板を用いてもよい。基板２の面積は０．５ｃｍ^２〜３００ｃｍ^２でもよいし、１ｃｍ^２〜１００ｃｍ^２でもよいし、１ｃｍ^２〜５０ｃｍ^２でもよい。この基板２を数個つなげることで所望の大きさの基板を構成するようにしてもよい。

微小突起３は微小構造であり、その高さ（長さ）ｈは、例えば２０〜４００μｍである。ここで、微小突起３の長さを２０μｍ以上とするのは、活性成分の経皮投与を確実にするためであり、４００μｍ以下とするのは、微小突起が皮膚の角質を穿孔するのをより確実に防ぐためである。また、微小突起３の長さが３００μｍ以下であると、皮内に入るべき量の活性成分を効率良く投与することができる。微小突起３の長さは５０〜３００μｍでもよい。

ここで、微小突起とは、基板２と接続する底部から先端部に向けて細くなるテーパ状の構造物であって、広い意味での針形状、又は針形状を含む構造物を意味する。もっとも、微小突起は、鋭い先端を有する針形状のものに限定されるものではなく、先の尖っていない形状も含む。微小突起３が円錐状構造である場合には、その基底における直径は５〜２５０μｍ程度でもよいし、１０〜２００μｍでもよい。図１では円錐状の微小突起３が示されているが、四角錐などの多角錐状の微小突起を用いてもよい。

微小突起３の側面における（側面に沿った）先端部から底部までの距離ａと、その距離ａを示す線分を基板２上に投影してなる線分の長さｂとすると、次式（１）で示す関係が成立してもよい。
１．０＜（ａ／ｂ）≦７．５ …（１）

一例として、微小突起３が円錐・四角錐の場合を図３に示す。微小突起３が図３（ａ）に示すような円錐である場合には、その側面における先端部Ｐから底部までの距離ａを示す線分は図３（ｂ）の三角形ＰＱＲ（先端部Ｐを含む断面図）における斜辺ＰＱである。また、基板２と直行する方向に沿って斜辺ＰＱを基板２上に投影してなる線分は、上記三角形ＰＱＲにおける線分ＱＭである。ここで、点Ｍは点Ｐから底辺ＱＲへの垂線の足である。微小突起３が図３（ｃ）に示すような四角錐であっても、図３（ｄ）に示すように円錐の場合と同様に考えることができる。

ここで値ａ／ｂは、平常状態の皮膚が微小突起３の側面に完全に沿って引き伸ばされたと仮定したときの伸び率、すなわち皮膚が微小突起３により最大で何倍伸びるかを示す指標であり、微小突起３による皮膚の最大伸び率ということができる。図３の例では、線分ＱＭに沿った部分の皮膚がアレイ１を当てること（アレイ１の当接）により斜辺ＰＱに沿って伸ばされた場合に、その皮膚の最大伸び率が上記式（１）を満たしてもよい。皮膚の伸び率をその程度に抑えれば、アレイ１を当てたときの角質層の損傷をより確実に回避できるからである。伸び率は、１．０１〜３．０でもよいし、１．０１〜２．０でもよい。

微小突起３が錐体である場合には、基板２と直交する任意の基準面に投影された先端部の先端角度α（図３（ｃ），（ｄ）参照）が１６度以上（１８０度未満）でもよい。すなわち、上記任意の基準面に対して投影された先端部の先端角度αの最小値が１６度以上でもよい。このように先端角度を調整することで、皮膚の最大伸び率を上記式（１）の範囲に抑えることができるので、微小突起損傷をより確実に回避することができる。

上記式（１）は図３の例においてのみ成立するのではなく、微小突起が任意の角錐であったり、任意の斜錐体であっても成立する。ただし、微小突起が角錐であれば任意の側面について式（１）が成立し、円錐であれば任意の母線について式（１）が成立する必要がある。

微小突起は錐体でなくてもよく、例えば先端部が平坦であったり丸みを帯びたりしていても良い。先端部が平坦である場合には、その平坦部の面積は２０〜６００μｍ^２でもよいし、５０〜２５０μｍ^２でもよい。また、先端部が丸みを帯びている場合には、先端部の曲率半径が２〜１００μｍでもよいし、５〜３０μｍでもよい。微小突起がこれらのような形状であっても、上記式（１）が成立する。微小突起の先端部をこれらのように加工することで、微小突起の先端部に接する皮膚が受ける圧が低減するので、その部分の損傷をより確実に回避することができる。

微小突起３は、通常は使用の際に皮膚の角質層を貫通しないが、肌の美容的観点から炎症等の不都合がない限り、一部の微小突起３が角質層を貫通することもあり得る。すなわち、微小突起３により表皮が引き伸ばされて薄くなり、その浸透しやすくなった表皮に活性成分が浸透するが、活性成分の一部が穴の開いた角質から皮膚内に入り込むこともあり得る。

微小突起３の密度に関していうと、典型的には、針の横列について１ｍｍ当たり約１ないし１０の密度が提供される様に間隔が空けられている。一般に、隣接する横列は横列内の針の空間に対して実質的に等しい距離だけ互いに離れており、１ｃｍ^２当たり１００ないし１００００本の針密度を有する。微小突起３の密度は２００〜５０００本でもよいし、３００〜２０００本、あるいは４００〜８５０本でもよい。

基板２あるいは微小突起３の材質としては、シリコン、二酸化ケイ素、セラミック、金属（ステンレス、チタン、ニッケル、モリブテン、クロム、コバルト等）及び合成または天然の樹脂素材等が挙げられるが、微小突起の抗原性および材質の単価を考慮すると、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ乳酸−ｃｏ−ポリグリコリド、プルラン、カプロラクトン、ポリウレタン、ポリ無水物等の生分解性ポリマーや、非分解性ポリマーであるポリカーボネート、ポリメタクリル酸、エチレンビニルアセテート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリオキシメチレン等の合成または天然の樹脂素材が挙げられる。また、多糖類であるヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン、デキストラン、デキストリン若しくはコンドロイチン硫酸、セルロール誘導体等でもよい。

微小突起３の材質は、皮膚上で折れたことを考えると、ポリ乳酸などの生分解性樹脂であってもよい。なお、ポリ乳酸には、ポリＬ−乳酸やポリＤ−乳酸のポリ乳酸ホモポリマ、ポリＬ／Ｄ−乳酸共重合体、およびこれらの混合体等が存在するが、これらのいずれを用いてもよい。また、ポリ乳酸の平均分子量が大きいほどその強度は強くなり、４０，０００〜１００，０００のものを使用することができる。

基板２あるいは微小突起３の製法としては、シリコン基板を用いたウエットエッチング加工又はドライエッチング加工、金属又は樹脂を用いた精密機械加工（放電加工、レーザー加工、ダイシング加工、ホットエンボス加工、射出成型加工等）、機械切削加工等が挙げられる。これらの加工法により、突起部と支持部とが一体に成型される。突起部を中空にする方法としては、突起部を作製後にレーザー加工等で二次加工する方法が挙げられる。

基板２および／または微小突起３上には、活性成分によるコーティング５が施される。本実施形態において、コーティング５は、活性成分と相溶性を有する高分子担体を含むコーティング液が微小突起３および／または基板２の一部又は全面に固着化されたものである。高分子担体としては、例えば後述するカルボキシビニルポリマーやポリエチレンオキサイド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体などが挙げられる。「固着化された」とは、コーティング液が対象物にほぼ一様に付着している状態を保つことをいう。コーティング直後には、風乾、真空乾燥、凍結乾燥またはそれらの組み合わせの既知の乾燥方法で、コーティング液が乾燥状態で固着しているが、経皮投与後は、取り巻く雰囲気と平衡にある水分含量や有機溶媒などを保持することもあるため、乾燥状態で固着しているとは限らない。

コーティング剤は、活性成分と精製水および／またはコーティング担体とを含む。コーティング担体としては、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルメロースナトリウム、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、デキストリン、アラビアゴム、エタノール、イソプロパノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ポリエチレングリコール、安息香酸ベンジル、ゴマ油、ダイズ油、乳酸、ベンジルアルコール、ポリソルベート８０、アンファチオグリセリン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、チオグリコール酸、フェノキシエタノール等がある。

コーティング剤中のコーティング担体の含量は０．１〜７０重量％でもよい。また、液だれすることのないようにある程度の粘性があってもよい。

基板２および／または微小突起３をコーティングするのに使用される液体組成物は、生体適合性の担体、送達されるべき有益な活性成分、および場合によってはいずれかのコーティング補助物質を揮発性液体と混合することにより調製される。揮発性液体は、水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エタノール、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物とすることができる。例えば水を選んでもよい。液体のコーティング溶液もしくは懸濁液は、典型的には、０．１〜６５重量％の有益な生理活性成分濃度を有することができ、その濃度は１〜４０重量％、あるいは１０〜３０重量％でもよい。コーティングは、固着化された状態になりうる。界面活性剤は、双性イオン性、両性イオン性、カチオン性、アニオン性、または非イオン性でありうる。例えば、ツイーン２０およびツイーン８０、他のソルビタン誘導体、例えばラウリン酸ソルビタン、およびアルコキシル化されたアルコール類、例えばラウレス−４でありうる。例えば、より多くの活性成分をコーティング担体に溶解させるために界面活性剤を加えることも有効である。

本実施形態で用いられる活性成分は、特に限定することなく、酸化防止剤、フリーラジカル捕捉剤、保湿剤、脱色素剤、脂肪調節剤、紫外線反射剤、湿潤剤、抗菌剤、アレルギー防止薬、抗ニキビ薬、老化防止薬、しわ防止薬、殺菌剤、鎮痛剤、咳止め薬、かゆみ止めの薬、局所麻酔薬、脱毛防止剤、育毛助成剤、育毛抑制剤、ふけ防止剤、抗ヒスタミン剤、角質溶解薬、抗炎症薬、清涼飲料水、治療薬、抗感染薬、炎症防止剤、制吐薬、抗コリン作用薬、血管収縮薬、血管拡張薬、外傷治癒助剤、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、体臭防止剤、制汗剤、皮膚軟化剤、皮膚の保湿液、柔軟剤、ヘアコンディショナー、毛髪軟化剤、毛髪保湿剤、日焼け剤、美白剤、抗真菌剤、脱毛剤、外用鎮痛薬、反対刺激剤、痔疾薬、殺虫剤、ツタウルシ治療薬、有毒ウルシ治療薬、ヤケド治療薬、抗おむつかぶれ薬、あせも薬、化粧水、ビタミン、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ハーブエキス、レチノイド、フラボノイド、感覚マーカー、スキンコンディショナー、ヘアライトナー、キレート剤、細胞ターンオーバーエンハンサー、着色剤、日焼け防止剤、麻酔薬、免疫賦活剤、滋養薬、水分吸収剤、皮脂吸収剤、及びこれらの混合物からなる群より選択される。

本実施形態で用いられる活性成分は、局所的な皮膚の病気の治療のために、例えば抽出物またはチンキ剤などのような植物の調合液も含むことができる。抽出物またはチンキ剤の例として、オークの樹皮の抽出液、クルミの抽出液、アルニカのチンキ剤、マンサクの抽出物、ヘラオオバコの抽出物、パンジーの抽出物、タイムもしくはセージの抽出物；セントジョーンズワートのチンキ剤、オオハンゴンソウの抽出物、カモミールフラワーの抽出物、もしくはキンセンカのチンキ剤；ひどく疲れた及び傷つけられた皮膚の手入れのための、例えば樺の木の葉の抽出物、イラクサの抽出物、コールズフットの抽出物、ヒレハリソウのチンキ剤、つくしの抽出物、もしくはアロエの抽出物や、トチノキ及びナギイカダの抽出物、アルニカ、キンセンカ、及びトウガラシの抽出物などが挙げられる。

本実施形態で用いられる活性成分として、アミノ酸は、その塩、エステル、またはアシル誘導体のみならず、様々なタンパク質の加水分解から得られるアミノ酸を含む。そのようなアミノ酸薬品の例としては、例えばアルキルアミドアルキルアミン、グルタミン酸ステアリルアセチル、カプリロイルシルクアミノ酸、カプリロイルコラーゲンアミノ酸などの両性アミノ酸；カプリロイルケラチンアミノ酸；カプリロイルエンドウマメアミノ酸；ココジモニウムヒドロキシプロピルアミノ酸シルク；コーングルテンアミノ酸；システイン；グルタミン酸；グリシン；髪ケラチンアミノ酸；例えばアスパラギン酸、スレオニン、セリン、グルタミン酸、プロリン、グリシン、アラニン、ハーフシスチン、バリン、メチオニン、イソロイシン、ロイシン、チロシン、フェニルアラニン、システイン酸、リシン、ヒスチジン、アルギニン、システイン、トリプトファン、シトルリンなどの髪アミノ酸；リシン；シルクアミノ酸；小麦アミノ酸；及びそれらの混合物が挙げられる。

本実施形態で用いられうる活性成分として、ペプチド、ポリペプチド、及びタンパク質は、例えば炭素原子数が少なくとも約１０である長い鎖、及び例えば少なくとも１０００である高い分子量を持つポリマーを含み、それらはアミノ酸の自己縮合によって形成される。そのようなタンパク質の例としては、コラーゲン；デオキシリボヌクレアーゼ；ヨウ素化コーンタンパク質；ケラチン；乳タンパク質；プロテアーゼ；血清タンパク質；シルク；甘扁桃タンパク質；小麦麦芽タンパク質；小麦タンパク質；小麦タンパク質、ケラチンタンパク質のアルファ及びベータへリックス；例えば中間フィラメントタンパク、高硫黄含量のタンパク質、極めて高い硫黄含量のタンパク質、中間フィラメント関連タンパク質、高チロシンタンパク質、高グリシン・チロシンタンパク質、トリコヒアリン、及びそれらの混合物などの髪タンパク質が挙げられる。

本実施形態で用いられうる抗シワ成分の例としては、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、レチノール（ビタミンＡ）、シリビンペプチド類（ＨＴＣコラーゲン、パルミトイルペンタ、ペプチド３、アルジルリン）、アミノ酸類、ヒドロキシプロリン、レチノイン酸トコフェリル、ウルソール酸、ビタミンＣ誘導体、コエンザイムＱ１０、アスタキサンチン、フラーレン、ポリフェノール類、αリポ酸、ダイズエキス、プルラン、活性型イソフラボン、糖類、多糖類、グリセリン、グリセリン誘導体などが挙げられる。しかし、抗シワ成分はこれらに限定されず、混合も考えられる。

本実施形態で用いられうるビタミンの例としては、ビタミンＢ複合体；チアミン、ニコチン酸、ビオチン、パントテン酸、コリン、リボフラビン、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ピリドキシン、イノシトール、カルニチンを含む、例えばビタミンＡパルミテートなどのビタミンＡ，Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｋ及びそれらの誘導体；並びに例えばパンテノール（プロビタミンＢ５）及びパンテノールトリアセテートなどのプロビタミン；並びにこれらの混合物が挙げられる。

本実施形態で用いられうる抗菌物質の例としては、バシトラシン、エリスロマイシン、ネオマイシン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、塩化ベンゼトニウム、フェノール、及びこれらの混合物が挙げられる。

本実施形態で用いられうる皮膚軟化剤及び肌の保湿剤の例としては、鉱油、ラノリン、植物油、イソステアリル酸イソステアリル、ラウリン酸グリセリル、メチルグルセス−１０、メチルグルセス−２０、キトサン、及びこれらの混合物が挙げられる。

本実施形態で用いられうるヘアコンディショナーの例としては、セチルアルコール、ステアリルアルコール、水添ポリデセン、及びこれらの混合物のような脂溶性化合物のみならず、ベヘンアミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリド、塩化トリセチルアンモニウム、水添タロウアミドエチルヒドロキシエチルモニウムメトサルフェート、及びこれらの混合物などの４級化合物が挙げられる。

本実施形態で用いられうる日焼け防止剤の例としては、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、メトキシケイ皮酸オクチル、オキシベンゾン、オクトクリレン、サリチル酸オクチル、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、アミノ安息香酸エチルヒドロキシプロピル、アントラニル酸メンチル、アミノ安息香酸、シノキサート、メトキシケイ皮酸ジエタノールアミン、アミノ安息香酸グリセリン、二酸化チタン、酸化亜鉛、オキシベンゾン、パディメートＯ、赤色ワセリン、及びその混合物が挙げられる。本実施形態で用いられうる日焼け剤はジヒドロキシアセトンである。

本実施形態で用いられうる皮膚美白剤の例としては、ハイドロキノン及びその誘導体、カテコール及びその誘導体、アスコルビン酸及びその誘導体、エラグ酸及びその誘導体、コウジ酸及びその誘導体、トラネキサム酸及びその誘導体、レゾルシノール誘導体、胎盤抽出物、アルブチン、油溶性甘草エキス、並びにこれらの混合物が挙げられる。

本実施形態で用いられうる抗炎症鎮痛薬の例としては、アセトアミノフェン、サリチル酸メチル、サリチル酸モノグリコール、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェナク、アルクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、フェノプロフェン、スリンダク、フェンクロフェナク、クリダナク、フルルビプロフェン、フェンチアザク、ブフェキサマク、ピロキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ペンタゾシン、メピリゾール、塩酸チアラミドなどが挙げられる。本実施形態のパッチと共に用いられうるステロイド性抗炎症鎮痛薬の例としては、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸デキサメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、フルメタゾン、フルオロメトロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾンなどが挙げられる。

本実施形態で用いられうる抗ヒスタミン薬の例としては、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸クロルフェニラミン、マレイン酸クロルフェラミン、塩酸イソチペンジル、塩酸トリペレラミン、塩酸プロメサジン、塩酸メトジラジンなどが挙げられる。本実施形態のパッチと共に用いられうる局所麻酔薬の例としては、塩酸ジブカイン、ジブカイン、塩酸リドカイン、リドカイン、ベンゾカイン、ｐ−ブチルアミノ安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル塩酸塩、塩酸プロカイン、テトラカイン、塩酸テトラカイン、塩酸クロロプロカイン、塩酸オキシプロカイン、メピバカイン、塩酸コカイン、塩酸ピペロカイン、ジクロニン、塩酸ジクロニンなどが挙げられる。

本実施形態で用いられうる殺菌薬及び消毒剤の例としては、チメロザール、フェノール、チモール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロヘキシジン、ポピドンヨード、塩化セチルピリジニウム、オイゲノール、臭化トリメチルアンモニウムなどが挙げられる。本実施形態のパッチと共に用いられうる血管収縮薬の例としては、硝酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸フェニルエフリン、塩酸トラマゾリン、などが挙げられる。本実施形態のパッチと共に用いられうる止血薬の例としては、トロンビン、フィトナジオン、硫酸プロタミン、アミノカプロン酸、トラネキサム酸、カルバゾクロム、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、ルチン、ヘスペリジンなどが挙げられる。

本実施形態で用いられうる化学療法薬の例としては、スルファミン、スルファチアゾール、スルファジアジン、ホモスルファミン、スルフィソキサザール、スルフィソミジン、スルファメチゾール、ニトロフラゾンなどが挙げられる。本実施形態のパッチと共に用いられうる抗生物質の例としては、ペニシリン、メチシリン、オキサシリン、セファロチン、セファロジン、エリスロマイシン、リンコマイシン、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、クロラムフェニコール、カナマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、バシトラシン、シクロセリンなどが挙げられる。

本実施形態で用いられうる抗ウイルス薬の例としては、プロテアーゼ阻害剤、チマジンキナーゼ阻害剤、糖または糖タンパク合成阻害剤、構成タンパク質合成阻害剤、付着及び吸着阻害剤、並びに例えばアシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル、及びガンシクロビルなどのヌクレオシド類似体が挙げられる。

本実施形態で用いられうる発毛又は育毛薬の例としては、ミノキシジル、塩化カルプロニウム、ペンタデカン酸グリセリド、酢酸トコフェロール、ピロクトンオラミン、グリチルリチン酸、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール、センブリ抽出液、セラミド及び前駆体、ニコチン酸アミド及びトウガラシチンキが挙げられる。

本実施形態で用いられうる美容活性成分の例としては、Ｄ−アルファ−トコフェロール、ＤＬ−アルファ−トコフェロール、Ｄ−アルファ−酢酸トコフェリル、ＤＬ−アルファ−酢酸トコフェリル、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＦ及びビタミンＦグリセリド、ビタミンＤ、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、レチノール、レチノールエステル、パルミチン酸レチニル、プロピオン酸レチニル、ベータ−カロチン、コエンザイムＱ１０、Ｄ−パンテノール、ファルネソール、酢酸ファルネシル；必須脂肪酸中に多く含まれているホホバ油及びクロフサフグリ油；５−ｎ−オクタノイルサリチル酸及びそのエステル、サリチル酸及びそのエステル；例えばクエン酸、乳酸、グリコール酸などのアルファ−ヒドロキシ酸のアルキルエステル；アシアチン酸、マデカシン酸、アシアチコシド、ツボクサの総抽出物、ベータ−グリシレチン酸、アルファ−ビサボロール、例えば２−オレオイルアミノ−１，３−オクタデカンなどのセラミド；フィタントリオール、ポリ不飽和必須脂肪酸中に多く含まれている海洋起源のリン脂質、エトキシキン；ローズマリーの抽出物、バルムの抽出物、ケルセチン、乾燥微細藻類の抽出物、例えばステロイド系抗炎症薬などの抗炎症薬、並びに例えばホルモンまたは脂肪及び／もしくはタンパク質の合成による化合物のような生化学的刺激剤が挙げられる。

本実施形態で用いられるビタミンＣは、コラーゲン（結合組織）合成、脂質（脂肪）及び炭水化物の代謝、並びに神経伝達物質の合成を促進する。ビタミンＣはまた、免疫系の最適な維持に必須である。ビタミンＣは、広範囲のガン細胞、特にメラノーマに対して有毒である。メラニン及び他の色素へ変化するチロシンの好気性の活動を触媒するチロシン酸化酵素も、ビタミンＣの存在により活動を妨げられる。ビタミンＣは、多くのウイルス及び細菌の感染に対する免疫反応を触媒することにおいて効果的であることが見出されている。上述した多くの適用に加えて、ビタミンＣはコラーゲン合成及び外傷治療に必須である。本実施形態を適用したパッチは、ビタミンＣ、ビタミンＥ、並びに例えば保湿剤、コラーゲン合成促進剤、及びスクラブ洗顔料のような他の成分の組み合わせを含みうる。

本実施形態における皮膚コンディショナー成分は、鉱物油、ワセリン、植物油（例えば大豆油またはマレイン化大豆油など）、ジメチコン、ジメチコンコポリオール、カチオン性モノマー及びポリマー（例えばグアールヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド及びジステアリルジメチルアンモニウムクロリドなど）、並びにその混合物を含む。実例となる保湿剤は、例えばソルビトール、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ヘキシレングリコール、イソプレングリコール、キシリトール、フラクトース、及びその混合物などのポリオールである。

なお、これらの活性成分は単独で用いても２種類以上併用してもよく、薬学的に許容できる塩であれば、無機塩あるいは有機塩のいずれの形態の活性成分も当然含まれる。また、活性成分はコーティング担体中に包含させるのが基本であるが、コーティング担体中には活性成分を包含させずに、後から、基板２に形成された貫通孔４を介して供給することもできる。また、活性成分を皮膚に直接塗布し、その後皮膚の同じ部分に微小突起付きアレイ１を当てることもできる。この場合には、皮膚を引き伸ばす効果と皮膚上におけるＯＤＴ（密封包袋療法）効果とにより、活性成分の皮膚への浸透を促進させることが可能となる。

アレイ１を用いて投与する際には、アレイ１を固定するための補助器具を用いてもよい。ただし、例えば特表２００４−５１０５３５公報にある高い衝突エネルギーを生み出すようなアレイよりは、手押しによる直接投与の方がよい。アレイ１が皮膚に接するときには、１．０〜１０ｋｇの力で投与され、あるいは１．０〜７ｋｇの力、あるいは１．０〜４ｋｇの力で投与される。また、その力での投与時間はそれほど長くはなく、数秒から長くても１２０分程度である。投与時間は６０分以内でもよいし、１５分以内でもよい。場合によっては１秒未満の瞬間的な投与もあり得る。ただし、その後皮膚に固定して活性成分を投与させ続けることも可能である。

以下、微小突起付きデバイスの実施例を具体的に説明するが、微小突起付きデバイスの構成は下記の実施例に限定されるものではない。

（実施例１）ウサギ皮膚一次刺激性試験
＜操作手法＞
突起の長さが異なる３タイプ（ｈ：７０μｍ、１１０μｍ、１５０μｍ）のポリ乳酸製微小突起付きアレイと、基板のみから成るアレイとを使用した。微小突起を備える３種類のアレイについて、突起の形状はいずれも四角錐であり、突起の密度はいずれも８４１本／ｃｍ^２であった。１８週齢の雌性日本白色種ウサギ(Ｋｂｌ：ＪＷ)の毛を剃った背中の部分に被験物質を３ｋｇの力で５秒間皮膚に押し付けた後に２時間貼付（カバー材有り）した（個体数ｎ＝６）。そして、投与から２時間後に被験物質を剥離し、剥離後０．５，２，２４，４８及び７２時間目に紅斑・痂皮及び浮腫形成について肉眼的に観察し，Ｄｒａｉｚｅらの評価基準（表１）に基づいて採点した。

皮膚一次刺激性の判定は，一次刺激指数（Primary Irritation Index；Ｐ．Ｉ．Ｉ．）を算出し下記のＤｒａｉｚｅの評価基準（表２）を用いることで行った。一次刺激指数は、被験物質（ＭＮ）剥離後０．５時間及び２４時間後における紅斑及び浮腫形成について各個体の平均評点をそれぞれ求め、さらに各群の平均評点総和を求めて個体数で除することにより算出した。

表３に示すように、３種類の微小突起（７０μｍ、１１０μｍ、１５０μｍ）を備えた各アレイと、基板のみのアレイとの全てにおいて皮膚一次刺激性指数（Ｐ．Ｉ．Ｉ）は０．０であった。

（実施例２）ウサギ皮膚潜血試験
＜操作手法＞
突起の長さが１５０μｍのポリ乳酸製微小突起付きアレイを使用した。このアレイにおいて、突起の形状は四角錐であり、突起の密度は８４１本／ｃｍ^２であった。上記実施例１と同様にウサギの皮膚にアレイを押し付け、２時間貼付した後の潜血反応を測定した（個体数ｎ＝６）。潜血の判断基準は、アレイ（ＭＮ）を除去した直後に生理食塩液２０μＬを適用部位に滴下し、試験紙を当てた時の呈色反応により判断した。測定用試験紙は、Pretest II（尿潜血試験紙、和光純薬株式会社製）を用いた。陽性対照として、１８Ｇの針を使って皮膚上に擦過傷を負わせ、同様に試験を行った。

突起物適用群の潜血反応はすべてのウサギにおいて全く認められず、潜血反応は陰性であった。一方、擦過傷を負わせた群については、肉眼では出血はほとんど認められなかったが、試験紙では明らかな着色（青色）が認められた。高さ１５０μｍの微小突起について潜血反応が認められなかったことから、刺激試験で用いた高さ１５０μｍ以下の微小突起については潜血反応が認められないことが予想された。

（実施例３）ウサギ皮膚水分蒸散量（ＴＥＷＬ）測定
＜操作手法＞
突起の長さが異なる３タイプ（ｈ：７０μｍ、１１０μｍ、１５０μｍ）のポリ乳酸製微小突起付きアレイと、基板のみから成るアレイとを使用した。微小突起を備える３種類のアレイについて、突起の形状はいずれも四角錐であり、突起の密度はいずれも８４１本／ｃｍ^２であった。上記実施例１と同様にウサギの皮膚にアレイを押し付けて貼り付け、貼付後２時間前後における水分蒸散量を測定した。皮膚水分蒸散量（ＴＥＷＬ）は皮膚のバリア機能を測定する際の指標であり、角質層のバリア構造が損傷すると損傷部位からの水分蒸散量が増加することが分かっている。

皮膚水分蒸散量の測定は、アレイを適用する前、及び剥離から数分後に行い、VapoMeter（Dlefin社製）を用いて行った。陽性対照群として、高さ５００μｍの相似形の微小突起付きアレイを用い、陰性対照群として、基板のみから成るアレイを用いた。

実験の結果を図４に示す。高さ５００μｍの微小突起付きアレイを用いた場合には明らかな水分蒸散量の上昇が確認された。一方、高さ７０〜１５０μｍの微小突起付きアレイにおいては若干の水分蒸散量の増加が認められたものの、微小突起を備えないアレイにおいても同様の上昇傾向が認められたため、微小突起が水分蒸散量に影響を及ぼさないことが示された。

図４に示すこれらの結果から、この条件下において、高さ７０〜１５０μｍの微小突起付きアレイは皮膚に対して物理的な損傷を与えないことが推察された。

（実施例４）ヒト摘出皮膚インピーダンス測定
＜操作手法＞
突起の長さが異なる３タイプ（ｈ：７０μｍ、１１０μｍ、１５０μｍ）のポリ乳酸製微小突起付きアレイと、基板のみから成るアレイとを使用した。突起の形状はいずれも四角錐であり、突起の密度はいずれも８４１本／ｃｍ^２であった。各アレイをヒト摘出皮膚に３ｋｇの圧で５秒間押し付け、押圧前後の皮膚のインピーダンス値を測定した。皮膚のインピーダンス値は、ＴＥＷＬと同様に皮膚のバリア機能を示す指標で、皮膚が損傷するとインピーダンス値が低下することが分かっている。

皮膚インピーダンス値の測定は、ステンレス基板上に皮膚断片（皮膚厚み約５００μｍ、５ｃｍ×５ｃｍ）を設置し、基板適用部位上に生理食塩液を含浸した径φ１４の円形不織布と径φ１２の銀電極とを設置して、ステンレス基板と銀電極とをＬＣＲ測定器（3522-50、日置電機株式会社）に接続することで行った（測定条件：１Ｖ、１０Ｈｚ）。陽性対照群として、高さ５００μｍの相似形の微小突起付きアレイを用い、陰性対照群として、基板のみから成るアレイを用いた。

実験の結果を図５に示す。高さ５００μｍ微小突起付きアレイを用いた場合には押圧後にインピーダンス値が低下する傾向が認められた。一方、高さ７０〜１５０μｍの微小突起付きアレイにおいては、僅かに低下する傾向が認められたが、低下率と高さに相関性は認められなかった。

（実施例２〜４における皮膚の伸び率について）
＜皮膚が微小突起の側面に完全に沿って伸びた場合＞
この場合について図３（ｃ），（ｄ）を用いて説明する。平常状態において線分ＱＭに沿っている長さｂの皮膚が線分ＰＱに完全に沿って長さａまで引き伸ばされた場合において、その伸び率は微小突起３の長さに関わらずその先端角度αに依存する。下記の表５〜７に示すように、先端角度αが１６，１８，２０度の場合の伸び率は、それぞれ７．１９、６．３７、５．７４であった。

＜皮膚が微小突起の側面に完全に沿わずに伸びた場合＞
この場合について図６を用いて説明する。図６は、微小突起付きアレイの押し付けにより、隣接する微小突起３の間の基板面２ａに皮膚の一部が接し、皮膚が微小突起３の側面に沿わずに伸びた状況を模式的に示している。皮膚が微小突起３間の中点Ｑ’において基板面２ａに接したとすると、平常状態において線分Ｑ’Ｍに沿っている長さｂ’の皮膚は、線分ＰＱ’に沿って長さａ’まで引き伸ばされることになる。微小突起３が３５０μｍ毎に設けられ、微小突起３の先端角度が２０度であるとすると、皮膚の伸び率ａ’／ｂ’は微小突起３の高さに応じて下記表８に示す値となる。

本発明の一側面では、皮膚の角質層の損傷を抑制しつつ、美容を目的とした活性成分を痛みなく且つ確実に皮膚へ投与することができるので、微小突起付きアレイの利便性が格段に高まり、よって産業上の利用可能性がある。

１…微小突起付きアレイ、２…基板、３…微小突起、４…貫通孔、５…コーティング。

Claims (5)

1. 基板と、
   前記基板に設けられ、該基板と接続する底部から先端部に向けて細くなるテーパ状の微小突起と、
   を備え、
   前記微小突起の任意の側面における前記先端部から前記底部までの距離をａとし、該距離を示す第１の線分を前記基板上に投影してなる第２の線分の長さをｂとした場合に、１．０＜（ａ／ｂ）≦７．５の関係が成立し、
   前記微小突起の高さが５０〜３００μｍであり、
   前記先端部が平坦であり、該先端部の面積が２０〜６００μｍ ^２ であり、
   前記微小突起の材質が、平均分子量が４０，０００〜１００，０００であるポリＬ−乳酸である、
   微小突起付きアレイ。
2. 前記微小突起が、皮膚の角質層を貫通せず、当該皮膚を１．０１〜３．０倍伸ばす、
   請求項１に記載の微小突起付きアレイ。
3. 前記微小突起付きアレイを用いた投与が、手押しによる直接投与であり、かつ１．０〜４ｋｇの力で行われる、
   請求項１又は２に記載の微小突起付きアレイ。
4. 前記底部の幅が１０〜２００μｍである、
   請求項１〜３のいずれか一項に記載の微小突起付きアレイ。
5. 前記微小突起の密度が１００〜１００００本／ｃｍ^２である、
   請求項１〜４のいずれか一項に記載の微小突起付きアレイ。

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