TW201138859A

TW201138859A - Oral rehydration solutions comprising dextrose

Info

Publication number: TW201138859A
Application number: TW099138865A
Authority: TW
Inventors: Steven T Luebbers; Julie Chio; Pedro A Alarcon
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2009-12-11
Filing date: 2010-11-11
Publication date: 2011-11-16
Also published as: CO6541623A2; WO2011071684A1; MX2010000660A; US20110142962A1; AR079375A1

Description

201138859 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本文所揭示内容係關於口服復水溶液，及以該等口服復水溶液預防因發燒導致之脫水症之用途。本文所揭示之該等口服復水溶液可包含約12 mEq/L至約18 mEq/L之鈉、約 5 g/L至約90 g/L之葡萄糖、鋅來源、及小於約25 mEq/L之轉檬酸鹽。口服復水溶液之pH可藉由調整該等口服復水溶液中之葡萄糖含量來控制，從而調配包含較低濃度檸檬酸鹽之口服復水溶液。【先前技術】就成人及兒童消費而言，縱觀歷史，果汁已成為受歡迎之飲料。除了其可口性之外，果汁因其含有維生素、礦物質、抗氧化物質及其他成分而認為具有營養價值。然而，果汁之一個缺點為其高含糖量及卡路里。果汁之此高含糖量亦導致健康專家不鼓勵其用於維持含水或用於口服之復水療法（ORT)中之用途。

葡萄糖無法再有效地被吸收，排出。當口服液之葡萄糖濃度增加可改善鈉吸收。在較高之濃度下，及收，導致鈉與水吸收淨減少。 J5l903.doc 201138859 際上，葡萄糖濃度提高會增加腸道中之滲透負載，此點驅使水自血液中排出。此點導致流體及電解質之淨損失，進一步使脫水症惡化。因此，ORS可用以彌補與急性感染性腹瀉及/或嘔吐相關之々IL體及電解質損失，以治療因運動、海拔變化、或發燒導致之血鈉過低或脫水，且可維持健康之含水程度。實際上，尤其在發展中國家，使用0RT顯著降低了與腹瀉相關之死亡率。世界衛生組織（WHO)已推薦2種0RS配方。最初之配方具有濃度為111 mEq/L之葡萄糖、濃度為9〇 mEq/L之鈉、濃度為20 mEq/L之钟、濃度為80 mEq/L之氣化物、及濃度為30 mEq/L之鹼。最近之配方具有濃度為75 mEq/L之葡萄糖、及濃度為75 mEq/L之鈉。美國有許多種提供以補充水之形式銷售之飲料。該等飲料包括 Pedialyte® 及 Rehydralyte®(Abbott Laboratories; Abbott Park, 111.) ； Enfalyte®(Mead Johnson & Company; Evansville, Ind.) ; CeraLyte®(Cera Products，Inc.，Columbia, Md.);及 Liquilytes®(Gerber Products Company; Parsippany， N.J.)。亀目前可獲得之口服復水溶液一般包含相當高量之檸檬酸鹽，亦即，約30 mEq/L至約40 mEq/L，或甚至更高。口服復水溶液中擰檬酸鹽之主要來源為檸檬酸，其通常係加至 ORS，使ORS之pH調節至所期望程度》然而，ORS中之高濃度檸檬酸鹽可能對一些患者產生某些不希望之效應。例 151903.doc 201138859 士投與具有同/農度檸檬酸鹽之〇RS給未患腹渴及代謝性 g夂中毒之兒里’可能使該等患者之酸·鹼平衡產生負效應。因此，期望提供降低檸檬酸鹽總含量之具有所期望pH 之 ORS 〇當今，已出人意料地發現，可藉由調整〇Rs中之葡萄糖 s里及使〇RS經過加熱滅菌（諸如殺菌爸(retort)滅菌）來控制及調節ORS的pH »經由葡萄糖控制〇RS的pH，要達到此相同pH時所需之檸檬酸鹽量較少，即可製得具有所期望 pH之ORS。亦出人意料地發現，利用較低葡萄糖濃度所達到ORS的pH降幅大於使用較高葡萄糖濃度時。【發明内容】本文揭示内容係關於口服復水溶液’及以口服復水溶液預防因發燒導致之脫水症之用途。在一態樣中，口服復水溶液包含約12 mEq/L至約18 mEq/L之鈉、約5 g/L至約90 g/L之葡萄糖、鋅來源、及小於約25 mEq/L之檸檬酸鹽，其中該口服復水溶液已經過加熱滅菌。本文揭示内容進一步係關於一種製備口服復水溶液之方法。該方法包括將適量水、葡萄糖、納來源 '及鋅來源組合形成包含約12 mEq/L至約18 mEq/L之納、約11 g/L至約 60 g/L之葡萄糖、鋅來源、及小於約25 mEq/L之檸檬酸鹽之口服復水溶液；然後’使該口服復水溶液進行加熱滅菌。本文揭示内容進一步係關於一種預防脫水症之方法。該方法包括製備一種包含約12 mEq/L至約18 之鈉、約 151903.doc

S 201138859 11 g/L至約60 g/L之葡萄糖、鋅來源、及小於約25 mEq/L 之檸檬酸鹽之口服復水溶液，其中該口服復水溶液已經過加熱滅菌；然後’經口投與該經滅菌之口服復水溶液給處於發展成脫水症風險之個體。已出人意料地發現，含約12 mEq/L至約18 mEq/L鈉之口服復水溶液的pH可藉由調整存於該口服復水溶液中之葡萄糖的量’及使該ORS經過加熱滅菌（諸如殺菌釜滅菌）來控制》特定言之，含有葡萄糖之〇RS在滅菌之後的pH低於該 ORS滅菌之前之pH »已進一步發現，滅菌之後之pH之降幅顯著取決於ORS中葡萄糖含量，且較少量之葡萄糖實際上即可造成較大pH降幅。藉由調整滅菌前之〇RS中葡萄糖含量，可調配具有所期望pH且包含較低量檸檬酸鹽之口服復水溶液。【實施方式】本文揭示内容係關於含有鈉、葡萄糖、及鋅來源之口服復水溶液’及以該等口服復水溶液用於預防因發燒及/或其他與腹瀉及嘔吐無關t醫學病症戶斤導致之脫水症之用途。本内容亦揭示製備口服復水溶液之方法，包括控制口服復水溶液pH之方法本文所揭示之口服復水溶液及方法

於後文。

大之嬰兒’約8至約12個月大之嬰兒， •兒，約4至約8個月出生時小於2,500克 151903.doc 201138859 低出生體重嬰兒，及小於約37週孕齡(一般，約26週至約34週孕齡）之早產兒。文中所用術語「兒童」或「兒童 (群)j係指12歲以下之兒童’且包括約12個月至約12歲之兒里文中所用術語「成人」係指成人及約12歲及年齡更大之兒童。 1毫W量」（mEq)係指由離子於指定體積中之濃度所測和·之冷液中離子數。此測量值以毫當量/升（mEq/L)之數值表不。毫當量可經過mEq乘以該礦物質原子量後，再由該數值除以該礦物質之原子價，而換算成毫克。本申凊案中所提及任何數字範圍均應視為由形容詞「約」修飾。除非另外指冑’否則文中所用之所有百分比、份數及比率係按總溶液之重量計。所有與所示成分相關之該等重量均以活性含量為基礎’因此除非另外指定，否則不包括可能包括於市售物質中之溶劑或副產物。不s疋否明確揭示，文中所用之數字範圍意欲包括包含於該範圍内之每個數字及數集。此外，該等數字範圍應可支持與4範圍内任一數字或數集相關之請求項。例如，揭不1至10應解釋為支持範圍2至8、3至7、5至6、1至9、3,6 至4.6、3.5至9.9等等。本說明書或請求項中所提及任何電解質含量應指〇rs中電解質之最終;農度。自來水通常包含殘餘納、&，等等。 =此’在本申請案t , 15 mEq鈉之數值意指〇以中之鈉總 3量等於1 5 mEq，其中考慮到鈉之添加量及用於製備〇rs 151903.doc 201138859 之水中之鈉含量兩者。此點適用於所有電解質(包括礦物質鋅）。除非另外指定或在引用之内容中有清楚之相反說明，否則，本内容所提及所有單數特徵或限制應包括對應之複數特徵或限制，且反之亦然。除非另外指定或在引用之内容中有清楚之相反說明否則，文中所用方法或製程步驟之所有組合可依任何順序進行。本文所揭示之口服復水溶液亦可能實質上不含有文中所述之任何《要或所選擇之基本成分或„，但限制條件為其餘溶液仍應包含文中所述之所有必要之成分或性質。在本文中，除非另外指定，否則術語「實質上沒有」意指所選擇溶液中視需要選用之成分含量小於功能量，該等^ 需要或所選擇之基本成分一般小於01重量％，且亦包含〇重量％。本文所揭示之口服復水溶液及對應之製法可包括以下 (由以下組成，或基本上由以下組成）：本文所揭示之基本要素及限制，及文中所述或適於σ服復水應用之任何其他或視需要選用之成分、組分、或限制。口服復水溶液實施例葡萄糖本文所揭示之口服復水溶液包含葡萄糖。本文所揭示之 ORS中之s玄葡萄糖含量可為約5 g/L至約9〇 g/L(包括約i i g/L至、力6〇 g/L，或約11 g/L至約36 g/L，或約丨丨g/L至約24 151903.doc 201138859 g/L，或約 24 g/L至約 60 g/L) » 於ORS中包含如前文所述含量之葡萄糖時，可使所調配之ORS具有所期望之pH(例如，約3.0至約5.5之pH)，然而’檸檬酸的用量少於原本要達到此所期望pH時所需之用量。如上所述，ORS的pH通常藉由添加例如約〇.5 g/L至約 2 g/L之檸檬酸量至該〇rs來控制。然而，包含該等檸檬酸含量之ORS可能導致該ORS中檸檬酸鹽濃度成為不期望之高濃度。例如’典型之ORS的檸檬酸鹽含量係約1〇 mEq/L 至約40 mEq/L，且更典當為約30 mEq/L至約40 mEq/L。雖然包含該等濃度之檸檬酸鹽之ORS可刺激鈉及氣離子之腸道吸收’且可滿意地修正與嚴重脫水症相關之急性腹瀉之代謝性酸中毒’但若投與未患腹瀉及代謝性酸中毒之兒童時’則其可能對該等患者之酸-鹼平衡產生副效應。當今已驚訝地發現’可藉由調整該ORS中之葡萄糖含量，及使該ORS經過加熱滅菌製程（諸如殺菌釜滅菌、無菌滅菌、或熱充填滅菌製程）來控制〇RS的pH。特定言之，在本文所揭示之一實施例中，含葡萄糖之〇RS在殺菌釜滅菌之後具有較低之pH ’且殺菌釜滅菌之後之pH顯著降幅取決於該ORS中葡萄糖含量。針對含有15 mEq/L之鈉及約5 g/L至約90 g/L之葡萄糖之口服復水溶液而言’滅菌前〇RS的pH與滅菌後〇rs的pH相差約0.11至約〇·23。出人意料地發現，滅菌後之pH較大降幅與葡萄糖濃度增加無關。反而當〇RS包含較低濃度之葡萄糖時’滅菌前與滅菌後pH之間相差較大。特定言之，約 151903.doc 201138859 11 g/L至約36 g/L(pH降幅約〇·18至約0.23)，且更特定言之約11 g/L至約24 g/L(pH降幅約0.21至約0.23)之葡萄糖濃度導致含15 mEq/L鈉之ORS在滅菌之後之pH降幅最顯著。因含約1 5 mEq/L鈉之口服復水溶液包含約5 g/L至約90 g/L之葡萄糖’使得滅菌後之pH下降，因此本文所揭示之 • 口服復水溶液中之檸檬酸含量可比原本要達到此相同pH水平時之所需量減少。例如，本文所揭示之口服復水溶液較佳僅包含約0.3 g/L至約2.0 g/L之檸檬酸，且更常包含約 0.4 g/L至約1.6 g/L之檸檬酸。本文所揭不之口服復水溶液可包含小於約25 mEq/L之才寧檬酸鹽，或小於約20 mEq/L之檸檬酸鹽，或小於約1〇 mEq/L之檸檬酸鹽，或小於約8 mEq/L之檸檬酸鹽，或小於約5 mEq/L之檸檬酸鹽。該等量包括來自任何來源之檸檬酸鹽，包括檸檬酸；可水解成檸檬酸或檸檬酸根離子之檸檬酸酯；或檸檬酸鹽（檸檬酸鉀、檸檬酸鈉、及其組合物）。應瞭解，較高pH之溶液中通常檸檬酸鹽量較低。納來源本文所揭示之口服復水溶液進一步包含納。該等口服復水溶液中之鈉可呈鹽之陽離子形式存在。合適鈉來源之實 • 例包括氣化納、填酸鈉、檸檬酸納、碳酸納、碳酸氫鋼、氫氧化納、及其組合物。

典型用於口服復水溶液中之鈉離子量可以有廣泛變化。例如，典型之口服復水溶液包含約30 mEq/L至約95 mEq/L 之鈉。相對地，本文所揭示ORS之鈉含量宜為約1 〇 mEq/L 151903.doc 201138859 至’力20 mEq/L ’較佳為約12 mEq/L至約1 8 mEq/L，更佳為 14 mEq/L至約16 mEq/L，且又更佳為約15 mEq/L，其為適於投與幼小嬰兒的量。辞來源除了葡萄糖及鈉之外，本文所揭示之口服復水溶液進一步包含鋅來源。本文所揭示ORS中所含之鋅可幫助支持兒童免疫系統。鋅之來源一般不具關鍵性。任何適於人類食用之鋅鹽均可用於本文所揭示之口服復水溶液^合適鋅來源之實例包括葡萄糖酸鋅、疏酸鋅、氣化鋅、擰檬酸鋅、碳酸氫鋅、碳酸辞、氫氧化鋅、乳酸鋅、乙酸鋅、氟化鋅、溴化鋅' 續酸鋅、及其組合物。用於本文所揭示口服復水溶液之鋅量可以有廣泛變化。例如，本文所揭示0RS中，每升〇RS可包含約丨8 mg至約 99 mg鋅’一般為約丨.8 mg/L至約5 mg/L，約】8 mg/L至約 3 mg/L，或約 1.8 mg/L至約 2.2 mg/L。水本文所揭示ORS進一步包含水。〇RS中之水含量可以變化。水之合適量很容易由熟習此項相關技術者確定，且在與其他ORS組分組合之情況下，應足以形成具有前文所述含量之鈉、葡萄糖、及鋅之ORS。視需要之組分除了鈉、葡萄糖、及鋅來源之外，本文所揭示之口服復水溶液可包含食品與藥物管理局針對美國所出售口服復水 151903.doc • 12- 201138859 調配物所要求之所有必需電解質及必需含量，此外，除了葡萄糖（dextrose)之外，口服復水溶液可包含碳水化合物來源’諸如葡萄糖（glucose)或果糖。在一些實施例中，本文所揭不之口服復水溶液可包含水、葡萄糖、鋅離子、鈉離子、鉀離子、氣離子、及檸檬酸根離子。口服復水溶液可含有卸離子來源。〇RS中之鉀可以離子存於液體中，且可與鹽達到平衡。鉀鹽之實例包括氣化鉀、磷酸鉀、檸檬酸鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、及其組合。存於ORS中之鉀含量可以廣泛變化。然而，按照一般原則，0RS —般含有約1〇 mEq/L至約3〇 mEq/L之鉀，或約15 mEq/L至約25 mEq/L之钟。口服復水溶液一般亦含有氯化物來源。〇RS中之氣化物可以離子存於液體中，且可與鹽達到平衡。適合氯化物鹽之實例包括（但不限於）氯化鈉、氣化鉀、氯化妈、氯化鎂、及其組合。0RS中之氯化物含量可以變化。一般， 0RS包含氯化物含量約30 mEq/L至約80 mEq/L，但可包含氯化物含量低達約15 mEq/L。口服復水溶液亦可視需要包括葡萄糖以外之碳水化合物來源。任何適用於口服復水溶液之碳水化合物均可用於本揭示之口服復水溶液。該等碳水化合物可為簡單及/戋複雜之碳水化合物（包括單醣、雙醣、寡醣、及多餹適合碳水化合物之特定實例包括（但不限於）葡萄糖、果寡醣、半乳寡醣、果糖及葡萄糖聚合物、玉米糖漿、高果糖玉米糖漿、蔗醣、麥芽糖糊精、乳糖、麥芽糖、直鏈澱粉、肝 151903.doc -13- 201138859 糖、半乳糖、阿洛糖、阿卓糖、甘露糖' 古洛糖'艾杜糖、塔羅糖、核糖、阿拉伯糖、來蘇糖、木糖、赤蘚糖、蘇糖、及其組合。較佳，該等碳水化合物為單獨葡萄糖，或葡萄糖與麥芽糖糊精組合。計畫用於治療患有急性腹瀉之兒童之〇RS中之碳水化合物濃度一般介於約11 g/L至約25 g/L(約1重量％至約25重量。/。）之間。該等濃度足以使與葡萄糖偶合之鈉吸收量達到最尚。用於急性腹瀉時，一般不需要過量之碳水化合物，因為未吸收之碳水化合物可能加劇流體及電解質流失，導致滲透性腹I相反，在投與患有發燒但沒有腹渴之兒童之本文所揭示口服復水溶液中’可提高碳水化合物濃度，以提供足夠的卡路里來預防酮症。例如，本文所揭示口服復水溶液中之碳水化合物濃度可至高達約6重量〇/〇。本文所揭示之口服復水溶液可包含一或多種其他組分。 ORS或ORM中之其他組分之實例包括矯味劑、著色劑、防腐劑、賦形劑、膠凝劑、不消化寡醣、胺基酸、鈣、維生素呂養補充°°、及其組合物。較佳地’ 〇RS或〇RM中任何其他組分含量應使主要組分仍介於所期望之範圍内。尤其在兒里族群中’可存在矮味劑來增加或修飾口服復水溶R香味’或提高其可口性。合適橋味劑之實例包括菌香油1桂油、香草油、香輕、可可、巧克力、薄荷醇、葡萄、混合果汁調味劑、泡泡糖調味劑、薄荷油、冬月油丁香/由$桂葉油、菌香油、按樹油、百里香油、雪松葉油、肉豆謹油、鼠尾草油、苦杏仁油、桂皮油、柑 151903.doc •14- 201138859 橘油（諸如檸檬油、桔子油、酸橙油及葡萄柚油）、及果香香精（包括蘋果、梨、桃子、漿果'野生漿果、棗子、藍葛、奇異果、草每、覆盆子、^兆、李子、鳳梨、及杏桃）。亦可添加人工甜味劑，以增補香味。0RS中甜味劑之濃度可為0·01至0.5克/升（g/L) »適用的人工甜味劑包括糖精、努特拉代糖（nutrasweet)、蔗糖素、阿斯巴甜 (aspartame)、乙醯磺胺酸·Κ(3α_κ)、及其類似物。較佳地，該甜味劑為氣化蔗醣。氣化蔗醣為由氣（C1)置換該糖分子中3個羥基（〇Η)製得之無卡路里甜味劑。該等氣原子係緊結合於該糖分子，因此使其特別安定。認為此安定性可阻止身體消化該分子，從而使得該等氣化糖分子可完整不變通過身體排出。該氣化製程可製得糖之多種異構體，此點取決於反應條件及其他變數。蔗糖素為藉由氣化製程製得之其中一種異構體之俗名。認為蔗糖素之甜度比糖高約600倍，且在口中具有中等強度之甜度及相當長效之甜味。調配物中包含之甜味劑可讓0Rsf葡萄糖或類似碳水化合物的含量減少。較佳地，經增甜之〇RS包含濃度減少之葡萄糖或類似碳水化合物（例如，約1 2至約1 8重量％)(葡萄糖為67至100 mEq/L)。減少葡萄糖或類似碳水化合物含量之ORS可提供營養效益，以及改善患者或消費者之接受度。減少葡萄糖含量可提供卡路里較低之ORS。市面上供兒里用之食品（包括小兒ORS)—般包含果糖替代（或額外加 151903.doc •15· 201138859 至）葡萄糖，因為如此可提高受兒童喜愛之甜度。存在著色劑可增加或修飾口服復水溶液之顏色。著色劑之實例包括FD&C紅色3號、FD&C紅色20號、FD&C黃色6 號、FD&C藍色2號、D&C綠色5號、FD&C橙色5號、D&C 紅色8號、焦糖、氧化鐵、顏料、染料、色料、二氧化鈦、葡萄皮提取物、甜菜紅粉末、β胡蘿蔔素、胭脂樹提取物、胭脂紅、薑黃、辣椒、及其類似物。可存在防腐劑以提供預包裝ORS之較長存放期，或延長 ORS之可飲用壽命。合適防腐劑之實例包括（但不限於）山梨酸鉀及苯曱酸鈉。膠凝劑可存於ORS中’以使該ORS可呈凝膠（諸如流態凝膠或自撐式凝膠）形式。尤其在兒童族群中，〇RS凝膠可改善患者食用ORS之順應性。膠凝化復水溶液描述於以引用方式併入本文之美國專利第6,572,898號。〇RS中之膠凝劑含量可為約0.05至約50%(w/w；)。不消化寡酿可視需要包含於ORS中。不消化寡醣可為胃腸道提供效益。例如，不消化寡醣可幫助抑制致病生物 (諸如難難梭菌（Clostridium difficile))之生長，且/或選擇性促使非致病微生物菌叢生長。合適不消化寡醣之實例包括果寡聽（FOS) '半乳寡醣（GOS)、菊糖（諸如菊粉 (raftilose))、及木寡醣。若患者發燒但沒有腹瀉，不消化寡醣（例如F0S或GOS)可支持GI健康且可提供免疫效益。 ORS中之不消化寡醣含量可為約1 g/L至約8 g/L。鈣或含鈣物質亦可包含於本文所揭示之〇RS。合適含鈣 151903.doc 201138859 物質之實例包括氣化鈣、氧化鈣、氫氧化鈣、碳酸鈣、正磷酸鈣（包括磷酸一鈣、磷酸二鈣及磷酸三鈣）、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣、檸檬酸鈣、乙酸鈣、抗壞血酸鈣、酒石酸約、蘋果酸鈣及其混合物。〇RS中之鈣含量可為約5 mEq/L至約 30 mEq/L，約 1〇 mEq/L至約 25 mEq/L，或約 15 mEq/L至約 20 mEq/L。製備方法本文所揭示之ORS可採用習此相關技術者習知之技術製得。例如，ORS製法可例如：經由乾混法組合該〇RS之非 3水（即「乾燥」）組分，且使該等乾燥組分分散於適量水中’得到具有本文所述合適濃度組分之液體。或者，可分開添加该等乾燥組分中之一者或多者至水中。〇RS可視情況加熱至合適溫度，以使所有組分溶解，包裝，然後滅菌達到相關技術悉知之食品級標準。口服復水溶液一般係藉由殺菌爸滅菌、無菌滅菌、或熱充填滅菌進行加熱滅菌。在一態樣中，製備〇RS2方法進一步包括先調整ORS中葡萄糖含量後再減菌，以調節該 ORS 的 pH。種典型的殺菌釜滅菌法包括將0RS引入金屬或塑膠容器，使該容器密封，然後使該經密封之容器加熱一段時間’並達収以滅菌之溫度。無菌滅菌包括使金屬或塑膠容器及⑽分開進行滅菌，然後在淨室環境中組合該經滅工之容器及ORS，並將該容器密封。在熱充填滅菌中，在容器中填充ORS，繼而於高於室溫之製造溫度下進行密 151903.doc 17 201138859 封。更特疋s之’在殺菌爸滅菌法中’ 〇RS通常係經預熱，然後充填於乾淨的罐内’密封，而後置於蒸汽室内，通常於約12TC下滅菌約15至約45分鐘。然後，使此批料冷卻，繼而在殺菌爸中填充另一批新批料。雖然因與高溫有關而必需使用耐熱塑膠（或另一種耐熱材料），但是由於滅菌係在充填之後進行，可省略無菌處理之需要。在一項特定殺菌釜滅菌實施例中，利用靜水壓塔方法且包括使經密封之容器在滅菌器内，慢慢依序通過加熱及冷卻區域輸送。該等區域之大小可對應不同處理階段所需求之溫度及維持之時間期變化。在無菌滅菌法中，〇RS係經滅菌且容器係個別進行滅菌。例如，該ORS可利用加熱製程進行滅菌。容器可經由過氧化氫喷於該容器内壁，然後使此内壁乾燥而進行滅菌。一旦容器及ORS皆已滅菌後，即於淨室環境中將〇RS 引入該容器内，繼而將該容器密封。熱充填滅菌方法單獨可用以滅菌高酸產品（約低於pH “)。在熱充填滅菌中’容器填充〇RS且該容器係於約 180°F密封。然後，該經充填之容器底蓋翻轉㈣_咖_

end)旋轉以使熱〇RS接觸所有表面，最後使其保持熱狀態約5至H)分鐘以殺死所有活菌微生物。於低pH可存活之微生物為黴菌（moids)及酵母。若產品為低酸產品（約大於pH 4:6)則熱充填滅菌無法達成充分滅菌。採用最終滅菌法殺死在pH 4.6以上可能存活之有害生物。最終減菌法係使 151903.doc 201138859 產品及容器溫度升高至等同25〇〇F之溫度相當於至少3分鐘之時間，更常10分鐘以上，殺死可能存活之生物，其係利用已建立之操作法，以產品溫度變化為函數，計算滅菌處理時間而確定。可使用滅菌器及超過250〇F之產品溫度而顯著縮短產品及容器保持於高溫之時間。通常使用滅菌器及最好超過250°F之產品溫度，以縮短滅菌處理時間。產品形式 ORS可包裝於容器（諸如玻璃或塑膠瓶、塑膠袋、或紙盒）中。在一個實例中，0RS可由水與其餘〇RS組分組合’ 攪拌及/或加熱混合物以溶解組分，然後將該〇RS包裝於容器中形成。該ORS可在包裝之前或之後，諸如藉由上述殺菌釜、無菌、或熱充填滅菌進行滅菌^ 〇RS可包裝於包括氧障壁、氧清除劑、及/或紫外線輻射障壁之容器中^ 〇rs 之單包裝可含有單份，諸如U液體盎司（η 〇z ) (0 35 L) 或1 L。ORS之單包裝可含有多份，諸如多份12液體盎司 (〇·35 L)或 1 L。 ORS亦可呈非液態形式包裝，但限制條件為〇RS已經歷加熱滅菌。在一實例中，〇RS可包裝成含上述一或多種膠凝劑之凝膠形式。在另一實例中，〇RS可包裝成冷凍溶液。例如，冷凍狀0RS可呈冰塊、於棒上之冰（即「冷凍棒」）、碎冰、或刨冰之形式。尤其在小兒群體中，冷凍狀ORS有利於改善患者食用〇RS之順應性。例如，冷凍狀 ORS揭示於以引用方式併入本文之美國專利第5,869,459 號。 151903.doc •19· 201138859 使用方法本文所揭不之口服復水溶液可用於預防個體（特定言之發燒之個體）罹患脫水症。因此，在—態樣中，本文所揭示内容係關於一種預防發燒導致脫水症之方法。該方法包括經口投與本文所揭示之ORS給處於發展出脫水症風險之個體，或更特定言之處於因發燒或其他不包括腹瀉或嘔吐之疾病而發展出脫水症風險之個體。例如，該個體可為嬰兒、兒童、或成人，然而，較佳為兒童。該方法可進一步包括利用文中所述方法中之任—者製備本文所揭示之 ORS。投與個體之ORS的量可不同。一般，根據個體體重及/或年齡’每4至6小時可投與約200 mL至約400 mL之ORS。每 4至6小時可投與之〇rs的例示性劑量包括：針對體重小於約5.5 kg或至多約6個月大之個體投與約2〇〇1111^至約4〇〇 mL ’·針對體重約5.5 kg至約9.5 kg或約6至約12個月大之個體投與約400 mL至約600 mL ;針對體重約9.5 kg至約13 kg 或約12個月至約3歲之個體投與約600 mL至約800 mL ;針對體重約13 kg至約20 kg或約3歲至約8歲之個體投與約8〇〇 mL至約1〇〇〇 mL ;針對體重約20 kg至約40 kg或約8歲至成年之個體投與約1000 mL至約2000 mL;或針對體重約4〇 kg以上之個體或成年人之個體投與約2000 mL至約4000 mL。根據患者喜愛，ORS可依多種不同形式投與。例如，若其為冷凍狀（例如冷凍棒），則一些兒童會更喜愛食用 151903.doc -20· 201138859 ORS。若患者期望此種選擇，則此種方法得到之〇rs可呈冷凍狀ORS形式投與。合適之產品形式之其他實例述於本文中’諸如液體及凝膠。實例以下貫例係說明本文所揭示之一或多個特定實施例。出 • 示該等實例僅爲說明目的，而不應視為限制本文所揭示内容’因為可在不偏離本文所揭示之精神及範圍下，進行其許多修改。實例1至6 以下實例說明包含15 mEq/L鈉及不同量葡萄糖之口服復水溶液。表1所示之該等組分經組合形成具有1 5 mEq/L 鈉，但不含葡萄糖之原液。例示性口服復水溶液係藉由將葡萄糖、無水檸檬酸、及/或水依表2A與2B所示之用量加至該原液後製得。表1 : 15 mEq/L之原液組分量水（lb) 65.5 檸檬酸鉀（g) 31.6 氯化鈉（g) 25.5 葡萄糖酸鋅（g) 0.433 總重量（lb) 65.63 151903.doc -21 · 201138859 表2A: 口服復水溶液組分實例1 實例2 實例3 實例4 實例5 實例6 15 mEq原液(lb) 9.3 9.3 9.3 9.3 9.3 9.3 葡萄糖單水合物 (S) 292.6 234.1 175.5 117 78 53.5 無水#檬酸(g) 3.9 3.9 3.9 3.9 3.9 3.9 水(g) .. 60 136 195 235 258 總重量(lb) 10 10 10 10 10 10 Na 總量(mEq/L) 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 K總量(mEq/L) 9.6 9.6 9.6 9.6 9.6 9.6 Cl 總量(mEq/L) 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 檸檬酸鹽總量 (mEq/L) 23.5 23.5 23.5 23.5 23.5 23.5 葡萄糖總量(g/L) 60.0 48.0 36.0 24.0 16.0 11.0 表2B: 口服復水溶液組分實例7 實例8 實例9 實例10 實例11 實例12 15 mEq原液(lb) 9.3 9.3 9.3 9.3 9.3 9.3 葡萄糖單水合物(g) 292.6 234.1 175.5 117 78 53.5 無水檸檬酸(g) 3:74 3.71 3.73 3.67 3.69 3.66 水(g) — 60 136 195 235 258 總重量(lb) 10 10 10 10 10 10 Na 總量(mEq/L) 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 K總量(mEq/L) 9.6 9.6 9.6 9.6 9.6 9.6 Cl 總量(mEq/L) 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 檸檬酸鹽總量(mEq/L) 23.0 22.9 22.9 22.7 22.8 22.7 葡萄糖總量(g/L) 60.0 48.0 36.0 24.0 16.0 11.0 151903.doc -22· 201138859 實例7 在該實例中’測定實例1至6之口服復水溶液之殺菌釜滅菌之前及之後的pH ’且與對照組口服復水溶液之殺菌爸滅菌之前及之後的pH進行比較。該等對照組口服復水溶液係依表3所示的量組合該等組分製得。表3:對照組口服復水溶液組分對照组1 對照组2 對照组3 對照组4 對照組5 對照组6 對照組7 水(lb) 9.3 9.3 9.3 9.0 9.1 9.2 9.9 氯化納 (g) 8.2 9.3 7.9 3.9 3.9 3.9 3.9 檸檬酸鉀 (g) 4.6 10.2 6.8* 4.6 4.6 4.6 4.6 檸檬酸鈉，二水合物(g) 0.2 5.1 13.0 0 _ 0 0 0 葡萄糖單水合物 (g) 292.6 292.6 292.6 439.1 390.1 341.6 24.5 無水檸檬酸(g) 12.2 12.2 12.2 3.9 3.9 3.9 4.0 葡萄糖酸鋅(g) 0.066 0.066 0.066 0.066 0.066 0.066 0.066 ' 總重量 (lb) 10 10 "io ' 10 "ίο 10 鈉總量 (mEq/L) 30 45 60 15 15 15 ----- 15 葡萄糖總量(g/L) 60 60 60 90 — 80 70 "------ 5 -- ____ *使用氣化鉀代替檸檬酸鉀實例1至6及對照組i至7之σ服復水溶液的pH係在使該等口服復水溶液進行殺㈣滅菌處理之前及之後測得。結果陳述於表4。 151903.doc •23· 201138859

表4:殺菌釜滅菌之前及之後的pH 口服復水溶液納(mEq/L) 葡萄糖殺菌釜滅菌之前的 pH 殺菌釜滅菌之後的 pH 殺菌釜滅菌之前與之後的pH 間之差值(Δ) 實例1 15 60 4.16 4.03 0.13 實例2 15 48 4.11 4.00 0.11 實例3 15 36 4.20 4.02 0.18 實例4 15 24 4.17 3.94 0.23 實例5 15 16 4.18 3.97 0.21 實例6 15 11 4.17 3.94 0.23 對照組1 30 60 4.08 3.86 0.22 對照組2 45 60 4.18 4.00 0.18 對照組3 60 60 4.16 3.98 0.18 對照組4 15 90 4.14 3.98 0.16 對照組5 15 80 4.12 4.00 0.12 對照組6 15 70 4.18 3.99 0.19 對照組7 15 5 4.11 3.94 0.17 由表3可見，在殺菌釜滅菌之後，所有口服復水溶液顯示pH下降。以線性回歸分析應用於含1 5 mEq/L鈉之口服復水溶液之殺菌爸滅菌之前與之後的pH間之差值（Δ)，且結果示於圖1。由圖1可見，殺菌爸滅菌之前與之後的pH間之差值（△)一般趨於更大（即殺菌釜滅菌處理之後，pH降幅更大），因為就含15 mEq/L鈉之口服復水溶液而言，ORS中葡萄糖的量減少。含15 mEq/L鈉及11至36 g/L葡萄糖之ORS 之殺菌釜滅菌之前與之後的pH差值係類似或大於針對含 30-60 mEq/L鈉之對照組口服復水溶液觀察到之差值。 151903.doc -24- 201138859 結論本文中之數據顯示’在含15 mEq/L鈉之口服復水溶液中，殺菌釜滅菌之後之ORS的pH可藉由調整該〇RS中之葡萄糖含量來控制。令人驚訝地發現’當與含丨5 mEq/L鈉之 ORS中之較低葡萄糖濃度比較時，在殺菌釜滅菌之後，較 • 高葡萄糖濃度不會造成較大之pH降幅。此數據亦指示，包含15 mEq/L鈉及11至36 g/L葡萄糖之口服復水溶液在殺菌爸滅菌之前與之後的pH間之差值（△)係類似或大於針對含較高量鈉（3 0-60 mEq/L)之口服復水溶液觀察到的差值。【圖式簡單說明】圖1為顯示含15 mEq/L鈉及不同葡萄糖含量之口服，复溶液進行殺菌爸滅菌之後之pH變化（△)，及如眚彳, ；如貫例7中討論之該等結果之線性回歸線之圖形。 151903.doc -25-

Claims

201138859 七、申請專利範圍： 1· 一種口服復水溶液，其包含約12 mEq/L至約18 mEq/L之納’約5 g/L至約90 g/L之葡萄糖（dextrose);鋅來源；及小於約25 mEq/L之檸檬酸鹽，其中該口服復水溶液已加熱滅菌。 2. 如請求項1之口服復水溶液，其中該口服復水溶液包含約11 g/L至約60 g/L之葡萄糖。 3. 如請求項1之口服復水溶液，其中該口服復水溶液包含約11 g/L至約36 g/L之葡萄糖。 4. 如請求項1之口服復水溶液，其中該口服復水溶液包含約1 ·8 mg/L至約99 mg/L之鋅。 5. 如請求項1之口服復水溶液，其中該口服復水溶液已使用殺菌釜（retort)滅菌、無菌滅菌、或熱充填滅菌進行滅菌》 6. 如請求項5之口服復水溶液，其中該口服復水溶液具有約3.0至約5.5之pH。 7. 如請求項5之口服復水溶液，其中滅菌前之口服復水溶液之pH與滅菌後之口服復水溶液之pH之間相差約〇. 1 8至約 0.23。 8. 如請求項1之口服復水溶液，其中該口服復水溶液包含約0·3 g/L至約2.0 g/L之檸檬酸。 9. 如請求項1之口服復水溶液，其進一步包含約1 〇 mEq/L 至約30 mEq/L之鉀及約30 mEq/L至約80 mEq/L之氣化物0 151903.doc 201138859 10.如請求項1之口服復水溶液’其進一步包含至少一種選自由以下組成之群之組分：矯味劑、著色劑、防腐劑、賦形劑、膠凝劑、不消化募醣、胺基酸、約、維生素、營養補充品、及其組合。 11 · 一種製造口服復水溶液之方法，其包含：將適量水、葡萄糖、鈉來源、及鋅來源組合形成包含約12 mEq/L至約18 mEq/L之鈉、約11 g/L至約60 g/L之葡萄糖、鋅來源、及小於約25 mEq/L之檸檬酸鹽之口服復水溶液，·及將該口服復水溶液加熱滅菌。 12. 如請求項11之方法，其進一步包含在滅菌前調節口服復水浴液中葡萄糖量來調節該經滅菌之口服復水溶液之 pH。 13. —種預防脫水之方法，其包含：裝備一種包含約I2 mEq/L至約1 8 mEq/L之納、約11 g/L至約60 g/L之葡萄糖、鋅來源、及小於約25 mEq/L之才宁樣酸鹽之口服復水溶液，其中該口服復水溶液已加熱滅菌；及經口投與該經滅菌之口服復水溶液給有發生脫水風險之個體。 14·如請求項13之方法，其中該個體為兒童。 15. 如請求項13之方法，其中該經滅菌之口服復水溶液包含約Π g/L至約36 g/L之葡萄糖。 16. 如請求項13之方法，其中該個體罹患發燒。 17. 如明求項16之方法’其中該口服復水溶液包含約！ 5 mEq/L之納。 151903.doc 201138859 18. 19. 20. 21. 一種口服復水溶液’其包含約15 mEq/L之鈉；約5 g/L至約90 g/L之葡萄糖；鋅來源；及小於約25 mEq/L之捧樣酸鹽，其中該口服復水溶液已加熱滅菌。如請求項1 8之口服復水溶液，其中該口服復水溶液包含約11 g/L至約60 g/L之葡萄糖。如請求項1 8之口服復水溶液，其中該口服復水溶液已使用殺菌釜滅菌、無菌滅菌、或熱充填滅菌進行滅菌》如請求項18之口服復水溶液，其中該口服復水溶液具有約3.0至約5.5之pH。 151903.doc