TW201125858A - Cyclohexane derivatives and uses thereof - Google Patents

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TW201125858A
TW201125858A TW099141930A TW99141930A TW201125858A TW 201125858 A TW201125858 A TW 201125858A TW 099141930 A TW099141930 A TW 099141930A TW 99141930 A TW99141930 A TW 99141930A TW 201125858 A TW201125858 A TW 201125858A
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doc
amine
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David Barnes
Gregory Raymond Bebernitz
Scott Louis Cohen
Robert Edson Damon
Robert Francis Day
Monish Jain
Rajeshri Ganesh Karki
Louise Clare Kirman
Tajesh Jayprakash Patel
Brian Kenneth Raymer
Herbert Franz Schuster
Wei Zhang
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Novartis Ag
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201125858 六、發明說明： 【先前技術】 在哺乳動物體内，乙醯CoA羧基酶（ACC)以兩種同功酶 之形式存在。ACC 1 —般表現於所有組織中，但其在脂質 生成組織（諸如肝臟及脂肪組織）中表現較高。ACC2高度表 現於肌肉组織中且在肝臟組織中以較小程度表現。 ACC在脂質代謝中具有重要作用。丙二醯c〇a，即acc 催化反應之產物，經由直接抑制肉鹼十六醯基轉移酶 l(CPT-l)來抑制粒線體脂肪酸氧化，且因此控制肝臟及骨 路肌中碳水化合物與脂肪酸氧化利用之間的轉換。丙二醯 CoA亦為脂質重新合成中之關鍵中間物。當代謝燃料較低 時’ ACC因磷酸化而轉變且結果丙二醯c〇A含量降低，從 而提高脂肪酸氧化且降低用於脂肪酸合成之Ατρ的消耗， 引起ATP產生β因此’除抑制脂肪酸合成外，經由acc抑 制來降低丙二醯CoA含量亦可提供提高脂肪酸利用之機 制。 藉由在肝臟中降低脂肪酸重新合成及提高脂肪酸氧化， 長期投與ACC抑制劑可耗盡肝臟三酸甘油酯及其他病理學 脂質物質，使得肝功能及肝胰島素敏感性改良。亦可預期 富含三酸甘油酯之脂蛋白（VLDL)的分泌減少，因此降低 動脈粥樣硬化之風險。 因此，有效及同時治療與代謝症候群相關之多種風險因 素的良好耐受之藥劑將對與肥胖症、高血壓、糖尿病及動 脈粥樣硬化相關之心血管疾病的預防及治療具有顯著影 152157.doc 201125858 代謝症候群（亦稱為胰島素抗性症候群、症候群x)為常 見臨床病症，其定義為存在提高之胰島素濃度結合其他病 症，包括内臟性肥胖症、高脂血症及血脂異常、高血糖 症、高血壓，及有時高尿酸血及腎功能異常。 許多人認為代謝症候群為2型糖尿病、男性肥胖症 (android obesity)、血脂異常及高血壓之常見基本缺陷，其 導致一系列此等疾病。此症候群具有特殊意義，因為其已 顯示為2型糖尿病與動脈粥樣硬化之前因其中心血管事 件造成兩個群體中之大部分死亡。 據估計，僅在美國即有超過1〇,〇〇〇萬人罹患一些形式之 代謝症候群。 2型糖尿病為西方世界嚴重及盛行之疾病，其在美國影 響約1，300萬人，以及推測5〇〇萬人患有未經診斷之2型糖 尿病及另外1，400萬人患有葡萄糖耐受性異常。 預測表明，在美國2型糖尿病之發病率截至2〇1〇年將提 冋至超過2,500萬人，且在全世界截至2025年將提高至超 過30,000萬人。在美國與2型糖尿病相關之每年直接醫學 成本為顯著的，其主要由高血糖症相關併發症（諸如視網 膜病、腎病變、周邊神經病及心血管、周邊血管及腦血管 疾病）之治療成本所致D儘管2型糖尿病之病因尚未鑑別 出’但公認其為多基因疾病，特徵在於肌肉、脂肪及肝臟 中胰島素作用之多種缺陷，及胰腺胰島素分泌缺陷。然 而’不明確此等缺陷各對2型糖尿病之病原學的相對重要 152157.doc 201125858 性。 儘管早已發現姨島素且其隨後廣泛應用於糖尿病治療 中且後來發現碩醯脲、雙胍及噻唑啶二酮（諸如曲格列 酮（tr〇giitaz〇ne)、羅格列酮（rosig丨itaz〇ne)或吡格列酮 (pi〇gmazone))且其用作經口降血糖劑，但目前認為此等糖 尿病治療為不適當的。使用胰島素通常需要多次日劑量。 確定胰島素之適當劑量需要頻繁評估尿或血液中之糖。投 • 肖過量劑量之胰島素會引起低血糖症，其影響介於適度血 糖異常至昏迷或甚至死亡之範圍内。2型糖尿病之治療通 常由膳食、運動、經口降血糖劑（例如噻唑啶二酮）及在較 嚴重情況下胰島素之組合組成。然而，臨床上可得之降血 糖劑可具有限制其使用之副作用。此外，在使用目前療法 之情況下，少至26%之2型糖尿病患者達到目標控制。 肥胖症為重大健康風險，其導致死亡率及2型糖尿病、 高血壓及血脂異常之發病率提高。其為美國可預防死亡之 φ 第二大病因，且造成每年超過3〇〇,〇〇〇例死亡。在美國， 超過50%之成年人口過重，且幾乎1/4人口被認為肥胖 (BMI大於或等於30)。此外，在美國，肥胖症盛行率在以 往10年中已提高約50%。在大多數西歐國家，成人肥胖症 盛行率為10%-25°/〇。儘管大多數肥胖症發生於工業化世 界，尤其發生於美國及歐洲，但肥胖症盛行率在日本亦在 提高。肥胖症發病率之上升已促使WH〇承認肥胖症為重要 疾病。兩種最近市售之抗肥胖劑，即羅氏鮮 (XeniCal)(〇rlistat/R〇Che)及西布曲明（Meridia)(ReductU/ 152157.doc -5- 201125858 BASF)僅顯示適度功效（羅氏鮮）且在安全性/副作用方面受 到關注（分別地，羅氏鮮-腸胃且西布曲明-高血壓作用）， 限制了其使用。 因此，儘管存在多種抗動脈粥樣硬化、肥胖症及糖尿病 療法’但在此技術領域中持續需要且持續搜尋替代療法。 非酒精性脂肪肝病（NAFLD)及更多病理學肝臟病症、非 酒精性脂肝炎（NASH)係由於肝臟中脂肪累積而產生。一 些程度之NAFLD影響高達三分之一之一般群體。在特定胰 島素抗性中’ 2型糖尿病、肥胖症' 高三酸甘油酯血症及 雌性性別係獨立地與NAFLD相關。NAFLD見於3 (M〇〇〇/0患 有一或多種代謝異常之個體中且見於大部分患有2型糖尿 病之個體中^ NAFLD不僅見於成人，而且存在於肥胖/糖 尿病兒童及青少年中。具有人類免疫缺乏病毒或正針對人 類免疫缺乏病毒進行治療之患者產生NAFLD之風險亦大得 多。最近研究表明NAFLD進展至NASH可導致高達40%患 者中肝臟纖維組織發展（纖維化）或5_10%患者中發生硬 化。目前治療為有限的’主要依賴於運動及體重減輕。 此外，在患有NAFLD及胰島素抗性之患者中’重新脂質 生成可提供總肝臟脂質之高達25%。已注意，NAFLD患者 與對照個體相比具有實質上提高之ACC1與ACC2的mRNA 含量。 認為動脈粥樣硬化（動脈疾病）為美國及西歐之主要死 因。熟知導致動脈粥樣硬化及閉塞性心臟病之病理學順 序。此順序中之最早階段為在頸動脈、冠狀動脈及腦動脈 152157.doc 201125858
以及主動脈中形成「脂肪條紋」。由於存在脂質沈積物（主 要見於動脈及主動脈之金管内膜層之平滑肌細胞及巨喧細 胞内），此等病變為黃色。此外，假設脂肪條紋中所見之 大多數膽固醇又引起由累積之血管内膜平滑肌細胞組成之 「纖維斑塊」發展，該等血管内膜平滑肌細胞載滿脂質且 由細胞外脂質、膠原蛋白、彈性蛋白及蛋白聚糖包圍。此 等細胞外加基質形成纖維蓋’其覆蓋細胞碎片及更多細胞 外脂質之較深沈積物。脂質主要為游離及酯化之膽固醇。 纖維斑塊緩慢形成，且可能遲早變得鈣化及壞死，從而進 展為「複雜病變」’其造成動脈閉塞，及傾向於引起附壁 血栓形成及動脈肌肉痙攣（晚期動脈粥樣硬化之特徵）。已 公認高脂血症為引起由動脈粥樣硬化所致之心血管疾病 (CVD)之主要風險因素。近年來，醫療職業之領導者已重 申降低血漿膽固醇含量，及尤其低密度脂蛋白膽固醇作為 預防CVD之必需步驟。現已知「正常」之上限顯著低於此 前所瞭解。因此，大部分西方人口現已意識到處於尤其高 之風險下。其他獨立風險因素包括葡萄糖不耐受、左心室 肥厚、高血壓及男性化（being of the male sex)。心血管疾 病在糖尿病個體中尤其盛行，至少部分因為在此群體中存 在多種獨立風險因素。因此，在一般群體中及尤其在糖尿 病個體中高脂血症之成功治療具有異常的醫學重要性。 在半個多世紀以前，首次證明腫瘤組織中之脂肪酸合成 係以極高速率發生。許多研究已證明，在腫瘤細胞中，儘 管提供足夠營養’但幾乎所有脂肪酸均來源於重新合成。 152157.doc 201125858 另外’過表現脂肪酸合成酶（FAS)(負責重新合成脂肪酸之 酶）之腫瘤與具有正常FAS含量之腫瘤相比顯示侵襲性生物 學行為，表明FAS過表現賦予選擇性生長優勢。 【發明内容】 本發明係關於作為乙醯-輔酶A羧基酶（ACC)抑制劑之化 合物、含有此等抑制劑之醫藥組合物及此等抑制劑治療哺 乳動物（包括人類）中例如代謝症候群、糖尿病、肥胖症、 月曰肪肝病、動脈粥樣硬化、心血管疾病及癌症之用途。 出於本發明之目的’抑制ACC意謂僅抑制ACC2、僅抑 制ACC1，或抑制。抑制ACC之任一同功酶 應有利地影響與代謝症候群相關之異常。較佳地，ACC抑 制劑應抑制該酶之兩種同功異型物。 因此’在一個態樣中’本發明提供式⑴化合物：
(I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為 CH、CR1 或 N ; q及η各自獨立地為〇、1、2、3或4;
Ll 為·NHS〇2_、_S〇2NH·、·ΝΗ802ΝΗ-或·ΝΪΚ：(0)ΝΗ-; R母次出現時獨立地為羥基、硝基、函基、羧基、曱醯 基、Cw烷基、（：3·8環烷基、c27烯基、C2 7炔基、Cl·?烷氧 152157.doc 201125858
基、Cm烷硫基、（：3_8環烷氧基、雜環基氧基、C6_1Q芳氧 基、胺基、Cw烷基胺基、二（Cw烷基）胺基、（：6·10芳基、 3至10員雜環基、5至10員雜芳基、Cw烷醯基、Cw烷氧幾 基、Cw烷醯氧基、Cl_7烷基醯胺基、（：6·1()芳基醯胺基、雜 環基醯胺基、胺甲醯基、N-C!··/烷基胺甲醯基、ν，Ν-二 (Cw烧基）胺甲醯基、Cl·7烷氧基醯胺基、Cl_7烷基脲基及 C6-H)芳基脲基’其中R1視情況在一或多個碳原子上經一或 多個獨立選擇之R〗3取代；且其中當R1包含含有4士之雜 環基或雜芳基時’ -NH-基團之氫可視情況經(^_7烷基置 換，且其中當R1包含含有_N=、_3_或兩者之雜環基或雜芳 基時，-N=可經·〇·取代且-S-基團可經一或兩個=〇基團取 代； R2每次出現時獨立地選自由以下組成之群：羥基、氰 基、Ci_7院基、C〗··；院氧基、c2_7稀基 '胺基、烧基胺 基、二（C!.7烷基）胺基、Cl_7烷基醯胺基、7烷氧羰基胺 基，或不相鄰碳原子上之兩個或兩個以上R2基團一起形成 C,·4伸烷基橋；其中R2每次出現時可獨立地視情況經一或 多個鹵基取代； R2'為氫或R2 ;或 R2·與一或多個R2基團形成Ci4伸烷基橋；或 R與R可連接形成5員雜環基螺帛，其彳視情況經一或 多個Cw烷基取代； R3選“以下組成之群：Ci7院基、&環烧基、k。芳 基、5至㈣料基或3至1G員雜環基，其巾R3視情況在- 152157.doc 201125858 或夕個碳原子上經一或多個獨立選擇之rM取代；且其中 當R3為包含-NH-之雜芳基或雜環基時，_NH_基團之氫可視 情況經烷基置換；且其中當R3為包含-N=、或兩者 之雜芳基或雜環基時，_N=可經·〇_取代且_s_基團可經—或 兩個=0基團取代； R4為氫、Cw烷基或胺甲醯基，其中烷基可視情況經一 或多個可獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氘、 沒基、胺基、函基、敌基、Ci 7烧氧基、Ci 7烧氧幾基、鱗 醯氧基、具有1至3個胺基酸之肽烷醯氧基，其中烷 醯氧基可視情況經一或多個羧基、胺基、N_Ci6烷基胺 基、N，N-二（C】·6烷基）胺基或胺基酸側鏈取代； R5為氫或Cw烧基； R6為氫或cU7烷基；或 R與R4或R5中任-者可連接形成3至7貝雜環基，其中雜 裱基可視情況在一或多個碳上經一或多個Rls取代；且其 中當雜環基包含视時，•基團之氫可視情況經r16置 換，且其中當雜環基包含_；^=、_s_或兩者時，可經 取代且-S-基團可經一或兩個=〇基團取代； R〗3每次出現時獨立地為氣、齒基、經基、側氧基 (_)、幾基、Cl.7院基、c3-8環烷基、一燒氧基、Ce 基、3至10員雜環基、5至1〇員雜芳基、胺基、c】_7烧 基3、二（Cw烷基）胺基、Cw烷氧羰基、胺甲醯基，其中 R13視情況在-或多個碳原子上經—或多個獨立選擇之Ri7 取代；且其中當R13為包含·ΝΗ·之雜環基或雜芳基時， 152157.doc •10- 201125858 -NH-基團之氫可視情況經Ci_7烷基置換；且其中當^3為包 含-N=、-S-或兩者之雜環基或雜芳基時，七=可經_〇取代 且-S-基團可經一或兩個=〇基團取代； R〗4每次出現時獨立地為鹵基； R15每次出現時獨立地選自由以下組成之群：羥基、側 氧基羧基、Cl-7烷基及Cw烷氧羰基；或相鄰碳原子上之 兩個R15可形成稠合笨基； R16每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C17烷醯 基、Cm芳基羰基、雜芳基羰基、Ci·7烷氧羰基、5至1〇員 雜芳基及（^·7烷基磺醯基，其中R!6可視情況經一或多個獨 立地選自由以下組成之群的取代基取代：羧基、胺基、 C!-7烷基胺基、二（Cl_7烷基）胺基及c】_7烷氧羰基丨且 R17每次出現時獨立地選自氰基、齒基、羥基、羧基' C】-7烷基、Cw烷氧基、胺基、Ci7烷基胺基、二（CM烷基） 胺基、Cw烧氧幾基、3至1〇員雜環基，其令r17可視情況 在一或多個碳原子上經一或多個獨立選擇之鹵基、三氟甲 基、羧基或Cm烷氧羰基取代；且其中當尺丨7為包含_nh_之 雜環基時，-NH-基團之氫可視情況經Ci·7烷基置換；且其 中當R〗7為包含-N=、-S-或兩者之雜環基時，_N=可經_〇·取 代且-S-基團可經一或兩個=〇基團取代。 在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含式⑴ 化口物，或其醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之 賦形劑或載劑。在另一態樣中，本發明係關於此醫藥組合 物作為藥物之用途。在-個實施财，該藥物用於治療個 I52l57.doc -II - 201125858 體中由乙醯CoA羧基酶抑制介導之病症或疾病。 在另一態樣中’本發明係關於醫藥組合物，其包含治療 有效量之式（I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，與治療 有效量之以下各者組合：胰島素、胰島素衍生物或模擬 劑；腺島素促泌素；促胰島素磺醯脲受體配位體；PPAr 配位體；胰島素增敏劑；雙胍；α·葡糖苷酶抑制劑；GLP-1、GLP-1類似物或模擬劑；DPPIV抑制劑；HMG-CoA還 原酶抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑；FXr或Lxr配位體； 消膽胺（cholestyramine);袪脂乙酯製劑（fibrate);菸鹼 酸，或阿司匹靈（aspirin)。在另一態樣中，本發明係關於 此醫藥組合物作為藥物之用途。在一個實施例中，該藥物 用於治療個體中由乙醯CoA羧基酶抑制介導之病症或疾 病0 在另態樣中’本發明係關於一種抑制乙醯c〇A羧基酶 活性之方法，其包含使乙醯c〇A羧基酶源與式⑴化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽接觸。 在另一態樣中，本發明係關於一種治療哺乳動物中由乙 醯C〇A絲酶抑制介導之疾病或病狀的方法，其包含投與 有^要之哺乳動物治療有效量之式⑴化合物，或其醫藥學 上可接受H —個實施射，疾病或病狀為代謝症候 群、症候群X、糖尿病、胰島素抗性、㈣㈣受性降 低、非胰島素依賴性糖尿病、„型糖尿病、㈣糖尿病、糖 尿病吐併發症、體重異常或瘦素相關疾病。在另—實施例 中’疾病或病狀為胰島素抗性、葡萄糖耐受性降低、非騰 152157.doc 201125858 島素依賴性糖尿病、π型糖展病或工型糖尿病。在另—實施 例中疾病或病狀為代謝症候群，其中代謝症候群為血脂 、申肥胖症、胰島素抗性、高血壓、微量白蛋白尿'高 展酸血症（hyperuricaemia)或高凝血狀態。在另—實施例 中，疾病或病狀為體重異常且體重異常為肥胖症、過重、 惡病質或厭食症。 在另—態樣中，本發明係關於式⑴化合物或其醫藥學上 可接受之鹽用作藥物之用途。 在另一態樣中，本發明係關於式⑴化合物或其醫藥學上 可接受之鹽的用途，其用於製備供治療個體中由乙酿c〇a 缓基扭抑制介導之病症或疾病的醫藥組合物。 定義 為達成解釋本說明書之目的，除非另有規定，否則將應 用以下定義，且適當時以單數形式使用之術語亦將包括複 數形式’且反之亦然。 基團中必要之碳原子數使用字首Ci6、c14等來表示。 舉例而言，可具有一至六個碳之烷基可指定為「C16烷 基」。同樣地’具有六至十個碳原子之芳基可指定為C610 芳基。 如本文所用’術語「烷基」係指具有1至2〇個碳原子之 完全飽和分支鏈或非分支鏈烴部分。在一個實施例中，烷 基係指具有1至16個碳原子、1至i 〇個碳原子、1至7個碳原 子或1至4個碳原子之烴部分。烷基之代表性實例包括（但 不限於）甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁 152157.doc -13· 201125858 基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戍基、正己 基、3-甲基己基、2,2_二？基戊基、2，一基戊基、正庚 基、正辛基、正壬基、正癸基及其類似基團。 如本文所用，術語「伸烷基」係指具有1至2〇個碳原子 之如上文所疋義之二價烷基。在一個實施例中，伸烷基係 指具有1至16個碳原子、1至10個碳原子、丨至？個碳原子或 1至4個碳原子之部分。伸烷基之代表性實例包括（但不限 於）亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、 伸第二丁基、伸異丁基、伸第三丁基、伸正戊基、伸異戊 基、伸新戊基、伸正己基、3_甲基伸己基、2,2_二甲基伸 戊基、2,3-二甲基伸戊基、伸正庚基、伸正辛基、伸正壬 基、伸正癸基及其類似基團。 如本文所用，術語「函烷基」係指經一或多個如本文所 定義之齒基取代的如本文所定義之貌基。齒燒基可為單齒 烷基、二鹵烷基或多齒烷基（包括全鹵烷基卜單齒烷基可 在院基内具有一個蛾、漠、氣或氟。二鹵烧基及多函烧基 可在貌基内具有兩個或兩個以上相同齒原子，或不同函基 之組合。多齒院基通常含有至多12，或1〇，或8，或6，或 4，或3，或2個齒基。齒烷基之非限制性實例包括氟曱 基一氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氣曱基、三氯甲 基、五氟乙基、七氣丙基、二氣氣甲基、二氯氣甲基、二 氣乙基、一氟丙基 '二氯乙基及二氯丙基。全鹵烷基係指 所有氫原子均經!|原子置換之烷基。 術語「烯基」係、指可為分支鏈或非分支鍵且具有至少一 152157.doc 201125858 個碳碳雙鍵之單僧 早彳貝达。術語「C2_C6烯基」係指星 六個碳原子且包含至，丨、 /、有一至 3至夕一個碳碳雙鍵之單價烴。 限制性實例包括乙怯1 邱丞之非 基。貫】匕括乙烤基、丙_2♦卜基及卜甲基丙+稀小 術”。絲」係指可為分支鍵或非分支鍵且具有至+ — 個碳碳參鍵之單價煙。術語「c2_c6快基」係指具有二 六個碳原子且包合5 ,卜 ，1 ^ 匕δ至乂 —個碳碳參鍵之單價烴。
實例為乙炔基。 厌k基之 一術m芳基」係指在環部分中具有6-20個碳原子之芳 煙基。芳基通常為單環 _ 矢 平衣雙壞或二環。在一個實施例中， 芳基為單環或雙環且含有 负〇主ί0個妷原子。芳基之實例包 括苯基、蔡基及贫其。& f & ϊ '"基方基亦包括芳族烴，其若與另—部 分之連接點在芳族環上，則盥另一 只J興力非方族％稠合，諸如 1，2,3,4-四虱奈-5-基、1只-節_5-其》1〇1/ 卜 暴及1，2,3,4-四氫唆琳·7_ 基。 如本文所用，術語「烷氧基」係指烷基_〇_，其卡烷某 係如上文歧義。烧氧基之代表性實例包括（但不限於^ 氡基、乙氧基、丙氧基、2_丙氧基、正丁氧基、第三丁氧 基、正戊氧基、正己氧基、2_甲基_丙氧基及其類似基團。 院氧基通常具有約1 -7 ’更佳約1 _4個碳。 如本文所用，術語「烧硫基」係指炫基如其中院基 係如上文所定義。烧硫基之代表性實例包括（但不限於）甲 硫基、乙硫基、丙硫基、2_丙硫基、正丁硫基、第三丁硫 基、正戊硫基、正己硫基、2-甲基-丙硫基及其類似基團。 152157.doc -15- 201125858 烷硫基通常具有約1-7，更佳約1-4個碳。 如本文所用，術語「雜環基（heter〇CyC】yi)」或「雜環 (heterocyclo)」係指飽和或不飽和非芳族環或環系，例如 其為3、4、5、6或7員單環、7、8、9、10、11或12員雙環 或10、11、12、13、14或15員三環系且含有至少一個選自 〇、S及N之雜原子，其中N&s亦可視情況氧化至各種氧化 態。在一個實施例中，雜環基具有3至10個環成員。雜環 基可在雜原子或碳原子處連接。雜環基可包㈣合環或橋 聯％以及螺％。雜環之實例包括四氫吱喃（thf)、二氣咬 喃、1，4-二。惡烷、嗎啉、Μ·二嗟烷 '派嘻、哌咬、U·二 氧雜環戊⑬、㈣咬、喷唾琳、^各琳、料咬、四氣派 喃、二氫哌喃、氧硫雜環戊烷、二硫雜環戊烷、以·二噁 烧、1，3-二》g燒、氧硫，山、硫代嗎琳及其類似物。雜環基 亦包括非芳族雜環系’其若與另一部分之連接點在非芳族 環上，則與另—芳族環稠合，諸如^3,4.四氯喧〇若琳小 基及1，2,3,4-四氫。比啶幷[3,2_b]n比嗪_丨·基。 如本文所用，術語「碳環基」係指具有Μ個碳原子之 飽和或不飽和單環、雙環或三環非芳族烴基。在—個實施 例中，碳環基係指具有3個與9個之間的環碳原子或3個與7 個之間的環碳原子之環狀烴基。在—較佳實施财，碳環 基為具有3至7個碳原子之單環烴。例示性單環碳環基包括 (但不限於）環丙基、環·^、環戊基、環戊婦基、環己其 及環己烯基及其類似基團。例示性雙環碳環基包括二 [mm基、十氮蔡基、雙環己基、雙環[22 ι]庚 J52J57.doc -16· 201125858 基 雙環[2.2.1]庚烯基、雙環[2.2_2]辛基及其 例示性三環碳環基包括金剛烷基、十二滸 類似基團。 ^戊一稀幷苯 (dodecahydros-indacene)及其類似基團。0 “ 灭裱基亦包括非 芳族烴環’其若與另一部分之連接點在非芸 f方私ί衣上，則與 芳族環稠合，諸如1，2,3,4-四氫萘-ΐ_基、# 、 1H- ip -2-基及 5，6，7，8 -四氮哇嚇· - 5 -基。
術s吾「碳環基」涵蓋環院基。術語「環燒義 3-12個碳原子之飽和單環、雙環或三環煙基。 J係指具有 在一個實施 例中，環烷基係指具有3個與9個之間的環碳原子或3個與7 個之間的環碳原子之飽和環狀烴基。在—較佳實施例中'， 環烷基為具有3至7個碳原子之單環烴。例示性單環環烷基 包括（但不限於）環丙基、環丁基 '環戍基、環己基及其類 似基團。例示性雙環環烷基包括雙環[2 21]庚基、十氫萘 基、雙ί衣[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2 2 2]辛基
及其類似基團《例示性三環環烷基包括金剛烷基' 二環戊二烯幷苯及其類似基團。 如本文所用，術語「雜芳基」係指具有丨至8個選自Ν、 〇或S之雜原子的5_14員單環或雙環或三環芳族環系。雜芳 基通常為5-10員環系（例如5_7員單環或8_1〇員雙環）。典型 雜芳基包括2-噻吩基或3·噻吩基、呋喃基、D比咯基、咪唑 土比全基、售嗤基、異0塞0全基、嗯。坐基、異"惡唾基、三 唑基、四唑基、2_、3_或吡啶基、噠嗪基、吡嗪基 '嘧啶 基' 喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、吲哚啉基、苯并[b]噻 % 苯并呋喃及其類似基團。雜芳基亦包括芳族雜芳基 152157.doc -17- 201125858 環，其若與另一部分之連接點在雜芳族環上，則與另一与 芳族環稠合’諸如5,6,7,8_四氫㈣_4_基及四氣^ 咬幷[2,3-1?]°比嗪-8-基。 如本文所用，術語「函素」或「齒基」係指氣、氣 及峨。 、 如本文所用，術語「芳氧基」係指芳基，其中芳義 係如上文所定義。芳氧基實例為苯氧基β Α 如本文所用，術語「環烷氧基」係指環烷基_〇_，其中 環炫基係如上文所定義。環烧氧基之代表性實例包括環戊 氧基及環己氧基。 如本文所用，術語「雜環基氧基J係指雜環基_〇_，其 中雜環基係如上文所定義。雜環基氧基之代表性實例包括 哌嗪-4-基氧基、哌嗪_3_基氧基及其類似基團。 如本文所用，「胺基」係指-ΝΗ2。術語「Ν_烷基胺基」 係才Β 個虱經烧基置換之胺基。舉例而言，N-C 1_7烧基胺 基係指一個氫已經具有1至7個碳原子之烷基置換的胺基。 代表性N_Ci-7烷基胺基包括Ν-甲胺基、Ν-乙胺基、Ν-異丙 胺基及其類似基團。術語「N，N•二（烷基）胺基」係指兩個 氫已經可能相同或不同之烷基置換之胺基。舉例而言， N，N-二（C!·7烷基）胺基係指兩個氫已經可能相同或不同的 具有1至7個碳原子之烷基置換之胺基。代表性N，N-二（Cu 炫基）胺基包括N，N-二甲胺基、N-甲基-N-乙基-胺基、N-異丙基-N-乙基-胺基及其類似基團。 如本文所用，「胺甲醯基」係指-C(0)NH2。術語「N-(烷 152l57.doc •18- 201125858 基）-胺甲酿基」係指一個氫經炫基置換之胺甲醯基。舉例 而言’ N-(C|·7烧基）-胺甲酿基係指一個氫已經具有^至7個 碳原子之烧基置換的胺甲酿基。代表性N-(C].7院基）_胺甲 酿基包括N-甲基胺甲醯基、N-異丙基-胺曱醯基及其類似 基團。術語「N，N-二（烷基）-胺甲醯基」係指兩個氫已經可 能相同或不同之烷基置換的胺甲醯基。舉例而言，N，N_二 (Ci·7院基）-胺甲酿基係指兩個氣已經可能相同或不同的目 籲 有1至7個碳原子之烷基置換之胺曱醯基。代表性N，N_: (Cw烷基）-胺甲醯基包括n，N-二甲基胺甲醯基、N_甲基_N_ 異丙基-胺甲醯基及其類似基團。 術語「烷基醯胺基J係指具有式_NHC(0)_Ri之基團，其 中R1為烷基。舉例而言，Cl·7烷基醯胺基係指具有一至七 個碳原子之烷基醯胺基，諸如丁醯胺基（butyramid〇)及其 類似基團。 術語「芳基醯胺基」係指具有式_NHC(C))_Rn之基團， φ 其中R11為芳基。舉例而言，CVm芳基醯胺基係指具有六至 十個碳原子之芳基醯胺基，諸如苯甲醯胺基及其類似基 團。 術。每「雜環基醯胺基」係指具有式_NHC(〇)_Rm之基 團，其中R為雜環基。雜環基醯胺基之實例包括哌啶-1 -甲醯胺基、哌啶_3·甲醯胺基及其類似基團。 術语「烷醯基」係指具有式-C(〇)-Ri之基團，其中Ri為 烧基舉例而S，Cw烧醯基係指具有一至七個碳原子之 烧酿基’諸如乙醯基、異丙基-羰基及其類似基團。 152157.doc -19- 201125858 術語烧醯氧基」係指具有式-〇(：(0)-Ι^之基團，其中Ri 為烧基。舉例而言，Cl_7烷醯基係指具有一至七個碳原子 之烧酿氧基’諸如乙氧基羰氧基、異丙氧基羰氧基及其類 似基團。 術語「烧氧羰基」係指具有式_C(〇)_〇Ri之基團，其中Ri 為烧基°舉例而言，cK7烷氧羰基係指具有一至七個碳原 子之烧氧幾基’諸如甲氧羰基、第三丁氧羰基及其類似基 團。 術語「烧氧基醯胺基」係指具有式·NHC(〇)-〇Ri之基 團’其中R1為烷基，舉例而言，Cl_7烷氧醯胺基（Cl_7 alkoxamido)係指具有—至七個碳原子之烷氧基醯胺基，諸 如甲氧魏基胺基、第三丁氧羰基胺基及其類似基團。 術語「烷基脲基」係指具有式_ΝΗ(：(〇)-ΝΗΙ^2基團， 其中R1為烷基。舉例而言，CN7烷基脲基係指具有一至七 個碳原子之烷基脲基，諸如N，·甲基脲基、N，·（第三丁基 脲基及其類似基團。 術語「芳基脲基」係指具有式_NHC(〇)-NHRn2基團， 其中R"為芳基。舉例而言，C6_1()芳基脲基係指具有六至十 個碳原子之芳基脲基，諸如N，_苯脲基、N，_(萘_3_基）_脲基 及其類似基團。 術語「烷基磺醯基」係指具有式_s(〇)2Ri之基團，其中 R1為烷基。舉例而言，Ci·7烷基磺醯基係指具有一至七個 奴原子之烷基磺醯基，諸如曱磺醯基、第三丁基磺醯基及 其類似基團。 152157.doc -20- 201125858 術語「側氧基」係指雙鍵結之氧取代基（亦即=〇)。 術語「膦醯氧基」係指具有下式之基團：
OH 其可為中性（如所不）或單陰離子或二陰離子，視使其形成 或使其溶解之介質的pH值而定。 術語「胺基酸」包括天然及合成心胺基酸或[胺基酸， • 諸如丙胺酸、半胱胺酸、3,5·二溴酪胺酸、3,5-二碘酪胺 酸、麵醯胺酸、甘胺酸、孿-二甲基甘胺酸、組胺酸、羥 基離胺酸、異白胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯 胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、曱狀腺素、色胺酸、酪胺酸、纈 胺酸、α-胺基丁酸、β-丙胺酸。另外，當胺基酸具有對掌 中心時，側鏈可來自胺基酸之D4L異構體。術語「胺基 酸側鏈」係指天然存在之胺基酸的側鏈。 式⑴涵蓋式（II)至（V)及（IA)至（IVA)。因此，片語「式⑴ 籲 化合物」包括式（11)至（V：)及（IA>至（IVA)化合物。 「前藥」意謂表示可在生理學條件下或藉由溶劑分解而 轉化為本發明之生物學活性化合物的化合物。因此，術住 「前藥」係指本發明化合物之醫藥學上可接受之代謝前驅 體。當投與有需要之個體時，前藥可為非活性的，但活體 内轉化為本發明之活性化合物。例如藉由在血液中水解或 在腸管或肝臟中轉化，前藥通常快速活體内轉化，得到本 發明之母體化合物。前藥化合物經常提供在哺乳動物生物 152157.doc • 21 - 201125858 體中溶解性、組織相容性或延遲釋放方面之優勢（參見 Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985),第 7-9、21-24 頁，（Elsevier, Amsterdam))。 關於前藥之討論提供於Higuchi，T.等人，「pr0-drugs as Novel Delivery Systems，」A.C.S. Symposium Series，第 14 卷’及Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B. Roche 編，Anglican Pharmaceutical Association arid Pergamon Press, 1987 中 ° 「醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑」包括（不 限於）任何佐劑、載劑、賦形劑、滑動劑、甜味劑、稀釋 劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑（flavor enhancer)、界 面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、 溶劑或乳化劑，其已經美國食品及藥物管理局（United States Food and Drug Administration)核准，可接受其用於 人類或家畜。 「醫藥學上可接受之鹽」包括酸加成鹽與鹼加成鹽。 「醫藥學上可接受之酸加成鹽」係指保留游離鹼之生物 效用及特性，合乎生物學上或其他方面需要，且與無機酸 (諸如（但不限於）鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、填酸及其類 似物）及有機酸（諸如（但不限於）乙酸、2,2·二氯乙酸、己二 酸、海藻酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯項酸、苯甲酸、4_ 乙醯胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦_10_磺酸、癸酸、己酸、 辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、十二基硫 酸、乙烷-1，2·二磺酸、乙烷磺酸、2·羥基乙烷磺酸、甲 152157.doc •22· 201125858 酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡糖庚酸、葡萄 糖酸、葡糖酸·酸、麩胺酸、戊二酸、2-側氧基-戊二酸、甘 油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂 酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲烷磺酸、 黏液酸、萘_i，5_二磺酸、萘_2_磺酸、卜羥基_2_萘曱酸、 菸鹼酸、油酸、乳清酸、乙二酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙 酸、焦麵胺酸、丙酮酸、水楊酸、4-胺基水楊酸 '癸二 酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、對曱苯項酸、三 氟乙酸、十一碳烯酸及其類似物）形成之鹽。 「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」係指保留游離酸之生物 效用及特性’合乎生物學上或其他方面需要之鹽。此等鹽 係由無機鹼或有機鹼與游離酸加成而製備。衍生自無機鹼 之鹽包括（但不限於）鈉、鉀、經、錢、鈣 '鎂、鐵、鋅、 銅、錳、鋁鹽及其類似物。較佳無機鹽為銨、鈉、鉀、鈣 及鎮鹽。衍生自有機鹼之鹽包括（但不限於）以下之鹽：一 級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺（包括天然存在之經 取代之胺）、環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如氨、異丙 胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇 胺、丹醇（deanol)、2_二曱胺基乙醇、2_二乙胺基乙醇、二 環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因 (procaine)、海卓胺（hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、苄苯 乙胺、苄星青黴素（benzathine)、乙二胺、葡糖胺、曱基還 原葡糖胺、可可豆鹼、三乙醇胺、緩血酸胺、嘌呤、哌 嗪、哌啶、沁乙基哌啶、多元胺樹脂及其類似物。尤其較 152157.doc •23· 201125858 佳有機驗為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己 胺、膽驗及σ加啡驗。 結晶通常Μ本發明化合物之溶劑合物。如本文所用， 術語「溶劑合物」係指包含一或多個本發明化合物之分子 與一或多個溶劑分子之聚集體。溶劑可為水，在該情況下 溶劑合物可為水合物。或者，溶劑可為有機溶劑。因此， 本發明化合物可以水合物（包括單水合物、二水合物半 =物料水合物、三水合物四水合物及其類似物） 形式以及相應溶劑化形式存在。本發明化合物可為真正的 =劑合物’而在其他狀況下，本發明化合物可能僅保留不 疋的水或為水加一些不定溶劑之混合物。 〜本發明化合物係以游離形式、以其鹽形式、或以其前藥 竹生物形式獲得。當驗性基團與酸性基團存在於同一分子 中時，本發明化合物亦可形成内鹽，例如兩性離子分子。 /匕外’本發明化合物（包括其鹽）亦可以其水合物形式獲 得，或包括用於其結晶之其他溶劑。 醫藥組合物」係指本發明化合物與此項技術中公認用 於將生物學活性化合物傳遞至哺乳動物（例如人類）之介質 的調配物4類介質包括其所有醫藥學上可接受之載劑、 稀釋劑或賦形劑。 本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可含有一或多個 不對稱中dm此可產生對映異構體、非對映異構體及其 他立體異構形式，其可根據絕對立體化學而定義為抑或 ⑺或針對胺基酸定義為（D)_或（L)“本發明意謂包括所 152157.doc • 24 · 201125858
有此等可能異構體，以及其外消旋及光學純形式。光學活 !生（）及（）⑻-及⑺…或（D)·及（L)_異構體可使用對掌性 合成組7L或對掌性試劑來製備，或使用習知技術來解析。 最終產物或中間物之任何所得外消旋體均可藉由已知方 法’例如藉由分離用光學活性酸或驗獲得之其非對映異構 鹽’轉放光學活性酸性或驗性化合物而解析為光學對映 體°羊5之，鹼性部分因此可用以將本發明化合物解析為 其：學對映體’例如藉由將與光學活性酸(例如酒石酸、 一苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二_0,0，_對甲笨甲 酿基酒石gt、杏仁酸、蘋果酸或樟腦_ i績酸）形成之鹽分 步結晶來達成。亦可藉由對掌性層析，例如使用對掌^ 附劑之高壓液相層析（HPLC)解析外消旋產物。 「立體異構體」係指由相同鍵所鍵結之相同原子構成但 具有不同三維結構之化合物，其不可互換。本發明涵蓋各 種立體異構體及其混合物且包括「對映異構體」，對映異 構=係指分子互為不可重疊之鏡像的兩種立體異構體。、、 當本文所述之化合物含有㈣雙鍵或其他幾何不對稱令 心時’且除非另有Μ ’否則該等化合物意欲包㈣與之幾 何異構體。同樣地，亦意欲包括所有互變異構形式。 本發明包括所有醫藥學上可接受之經同位素標記之 化合物’其或多個原子經具有相同原子序’作原子質 量或質量數不同於自然界令通常所見之原子 的原子標記。 要文 適於包括在本發明化合物 中之同位素的實例包含氫同位 152157.doc -25- 201125858 素’諸如2H及3H;碳同位素，諸如HC、13c及"c;氣同位 素’諸如36C1 ;氟同位素，諸如uF ;碘同位素，諸如123工 及1251;氣同位素，諸如％及％;氧同位素諸如15〇、 17〇及丨80·’磷同位素，諸如32p;及硫同位素諸如35卜 經諸如氛（亦即2H)之較重同位素增濃可得到由較大代謝穩 疋性產生之某些治療優勢’例如活體内半衰期增加或劑量 需求降低，且因此可能在一些情況下為較佳。經同位素標 記之式（I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技 術製備，或使用適當的經同位素標記之試劑代替先前所用鲁 之非標記試劑藉由類似於附隨實例及製備章節中所述方法 之方法製備。 如本文所用，術語「疾病」及「病狀」可互換使用，或 其不同之處可flb在於特定的病（malady)或病狀可能不具有 已知病原體（使得病原尚未研究出）且因此其尚未被認為是 一種疾病而僅被認為是一種不當病狀或症候群，其中一組 或多或少特定之症狀已由臨床醫師鑑別出。 術語本發明化合物之「治療有效量」係指引發個體之生籲 物或醫學反應（例如降低或抑制酶或蛋白質活性，或改善 症狀、緩解病狀、減緩或延遲疾病進展、或預防疾病等） 的本發明化合物之量。在一個非限制性實施例中，術語 「治療有效量」係指當投與個體時有效達成以下之本發明 化合物之量：（1)至少部分緩解、抑制、預防及/或改善 由ACC2介導，或（ii)與ACC2活性相關，或（iii)特徵在於 ACC2活性異常之病狀或病症或疾病；或（2)降低或抑制 152157.doc -26 - 201125858 ACC2活性；（3)降低或抑制ACC2表現。在另一非限制性實 施例中’術語「治療有效量」係指當投與細胞、或組織、 或非細胞生物物質、或介質時有效達成以下之本發明化合 物之量：至少部分降低或抑制ACC2活性；或至少部分降 低或抑制ACC2表現。 如本文所用，術語「患者」係指動物。動物較佳為哺乳 動物。個體亦指例如靈長類動物（例如人類）、牛、綿羊、
山羊、馬、狗、貓、兔 '大鼠、小鼠、魚、鳥禽及其類似 物。在一較佳實施例中，個體為人類。 如本文所用，術語「抑制（inhibiti(Winhibiting)」係指 減少或抑制（suppression)既定病狀、症狀或病症或疾病， 或顯著降低生物活性或過程之基線活性。 如本文所用，在一個實施例中，術語「治療」任何疾病 或病症係指改善疾病或病症（亦即減緩或停滞或減少疾病 或至y種其臨床症狀之發展）。在另一實施例中，「治 療」係扎緩解或改善至少一個物理參數，包括患者可能不 可辨別之物理參數。在又—實施例中，「治療」係指物理 上（例如穩定化可辨別症狀）、生理學上（例如穩定化物理參 數）或在此兩方面調節疾病或病症。在又一實施例中，「治 療」係指預防或延遲疾病或病症之發作或發展或進展。 如本文所用，除非本文中另有規定或上下文明確抵觸， 否則將本發明上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文 一」、「該/該等」及類似術語視為涵蓋單數 152157.doc -27- 201125858 除非本文中另外規定或上下文另有明顯抵觸，否則本文 所述之所有方法均可以任何適合順序來進行。使用本文提 供之任何及所有實例或例示性語言（例如「諸如」）均僅意 欲較好地說明本發明，且不會對另外所主張之本發明範疇 造成限制。 【實施方式】 本發明之實施例 在整個本說明書中及在以下申請專利範圍中，除非上下 文另有所需’否則將詞「包含」視為意味包括所述整數或籲 步驟，或整數或步驟之群，但不排除任何其他整數或步 驟’或整數或步驟之群。 在一態樣中’本發明提供式⑴化合物： (R1)q (R2)n
(I)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為 CH、CR1或 N ; q及η各自獨立地為〇、1、2、3或4 ; L!^-NHS〇2- ' -S02NH- ' -NHS02NH-4-NHC(0)NH-； R1每次出現時獨立地為經基、石肖基、_基、叛基、甲酿 基、c,-7烷基、C3-8環烷基、C2 7烯基、c"烘基、一烷氧 基、c丨.7烷硫基、C3_8環烷氧基、雜環基氧基、c6_丨。芳氧 152157.doc •28· 201125858 基、胺基、CV7烷基胺基、二（Cw烷基）胺基、c6.10芳基、 3至10員雜環基、5至10員雜芳基、C〗-7烷醯基、Ci.7烷氧羰 基、Cm烷醯氧基、Cl.7烷基醯胺基、C6_1Q芳基醯胺基、雜 環基醯胺基、胺甲醯基、N-Cu烷基胺甲醯基、Ν,Ν-二 (Gw烧基）胺曱醯基、Cl_7烷氧基醯胺基、C].7烷基脲基及 C6-10芳基脲基’其中R1視情況在一或多個碳原子上經一或 多個獨立選擇之R〗3取代；且其中當尺1包含含有小^之雜
%基或雜芳基時’ _NH_基團之氩可視情況經C】7烷基置 換，且其中當Ri包含含有·Ν=、_s•或兩者之雜環基或雜芳 土時 N "T經- Ο取代且-基團可經一或兩個=〇基團取 代； R每次出現時獨立地選自由以下組成之群：羥基、氰 基Ci_7烷基、C!·7烷氧基、C2·7烯基、胺基、Cm烷基胺 (C】·7烷基）胺基、Ci_7烷基醯胺基、Cl.7烷氧羰基胺 基，或不相鄰碳原子上之兩個或兩個以上R2基團一起形成 CN4伸烧基橋；其中r2每次出現時可獨立地視情況經一或 多個自基取代； R2、氫或R2 ;或 或多個R2基團形成C,4伸烧基橋；或 R與R可連接形成5員雜環基螺環，其可視情況經一或 多個烧基取代； R3係選自由以下组忐 芳基、5至!。員雜芳=群：Cl·7院基、C3觀^ 一或多個碳原子上員雜環基，其中R3視情況在 上‘—或多個獨立選擇之取代；且其 152157.doc •29· 201125858 中當R3為包含_NH•之雜芳基或雜環基時，_NH_基團之氫可 視情況經ci-7烷基置換；且其中當R3為包含-N=、-S-或兩 者之雜芳基或雜環基時，_N=可經·〇·取代且-S-基團可經一 或兩個=〇基團取代； R為氫、Cw烷基或胺曱醯基，其中烷基可視情況經一 或多個可獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氘、 羥基、胺基、函基、羧基、Ci·7烷氧基、Ci 7烷氧羰基、膦 酿氧基 '具有1至3個胺基酸之肽及Cl_7烷醯氧基，其中烷 酿氧基可視情況經一或多個羧基、胺基、n_Ci_6烷基胺 基、N，N-二（C】·6院基）胺基或胺基酸側鍵取代； R5為氫或Cw烷基； R6為氫或Cw炫基；或 R6與R4或R5中任一者可連接形成3至7員雜環基，其中雜 環基可視情況在一或多個碳上經一或多個R】5取代；且其 中當雜環基包含-NH-時，-NH-基團之氫可視情況經R〗6置 換，且其中當雜環基包含_N=、_s_或兩者時，_N=可經_〇· 取代且-S-基團可經一或兩個=〇基團取代； R13每次出現時獨立地為氘、齒基、羥基、側氧基、綾 基、Cw烷基、（：3-8環烷基、Cw烷氧基、芳基、3至 ίο員雜環基、5至10員雜芳基、胺基、Ci 7烷基胺基、二 (C,.7烷基）胺基、Cl·7烷氧羰基、胺甲醯基，其中Rn視情 況在一或多個碳原子上經一或多個獨立選擇之Rn取代； 且其中當R13為包含·ΝΗ·之雜環基或雜芳基時，_ΝΗ·基團 之氫可視情況經Ci·7烷基置換；且其中當厌!3為包含_Ν=、 152157.doc •30· 201125858 -s-或兩者之雜環基或雜芳基時，_N=可經_〇·取代且美 團可經一或兩個=〇基團取代； R14每次出現時獨立地為鹵基； R15每次出現時獨立地選自由以下組成之群：羥基、側 氧基缓基Cl·7院基及C!.7燒氧幾基；或相鄰碳原子上之 兩個R15可形成稠合笨基；
R16每次出現時獨立地選自由以下組成之群：Cw烷醯 基、芳基羰基、雜芳基羰基、Ci_7烷氧羰基、$至丨〇員 雜芳基及(^_7烷基磺醯基，其中Rl0可視情況經一或多個獨 立地選自由以下組成之群的取代基取代：羧基胺基、 1 7烧基胺基一（Ci_7烧基）胺基及c17烧氧幾基；且 R17每次出現時獨立地選自氰基、_基、羥基、羧基、 C】-7烷基Cw烷氧基、胺基、Ci·7烷基胺基、二（Cl 7烷基） 胺基、Cl·7烷氧羰基、3至10員雜環基，其中Rn可視情況 在或夕個碳原子上經一或多個獨立選擇之齒基、三氣甲 基L羧基或Cl·4烷氧羰基取代；且其中當R17為包含AH·之 雜二基7時-NH-基團之氫可視情況經〔Μ炫基置換；且其 中田R為包含_N=、_s-或兩者之雜環基時’ ·Ν=可經取 代且-S-基團可經一或兩個=〇基團取代。 在一個實施例中，式⑴化合物係由式⑻表示： (R1)
(Π) 152157.doc -31 - 201125858 其中 R〗每次出現時獨立地選自鹵基、羥基、硝基、Cl_7烷 基、C丨·7烧氧基、-NH-C(〇)R9、c2_7炔基、c3.7環烷基、C3.7 環烷氧基、c!·7烷氧羰基、Ci 7烷醯基、Cw烷基醯胺基、 胺基、N-C,.7烧基胺基、N，N•二（Ci7烷基）胺基、Ci7烧氧 羰基胺基、苯氧基、3至7員雜環基、3至7員雜環基氧基' 3至7員雜環基醯胺基、及Cl_7烷硫基；其 中R1可視情況在一或多個碳原子上經一至三個獨立選擇之 R13取代； R每次出現時獨立地選自氰基、胺基、羥基、Cm烷基 及C2_4稀基； η為0或1 ; R2a為氫、氰基、胺基、羥基、cN4烷基或c2-4烯基； R9每次出現時獨立地選自Cw烷基、苯基及苯曱基，其 中R9可視情況在一或多個碳原子上經一至三個獨立選擇之 R13取代； 每次出現時獨立地選自氫、Ci·7烷基、苯基及笨曱 基，其中R可視情況在一或多個碳原子上經一至三個獨 立選擇之R13取代； R13每次出現時獨立地選自由以下組成之群：齒基、 氘、羥基、側氧基、胺基、Cw烷基、Ci 7烷氧 1-7^¾ 氧幾基、c3.7環烧基、Cl-7烧氧基Ci 7烧基、Ci 7院基續酿 基’及視情況經齒基、氰基取代之笨基；且 其餘變數係如對式（I)所定義； 152157.doc -32- 201125858 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一個實施例中，式⑴化合物係由式（III)表示： (R2a)n
/r3 '〇 WR2a，N-<
R6 R (HI) 其中
衣為C6-10芳基或C^Q雜芳基，其中A環可視情況經一 個獨立選擇之Ri7取代；且當八環為包含AH·之雜環基 =，-NH-基團之氫可視情況經烷基置換；且其中當a S 3 N 、_s•或兩者之雜環基時，可經_〇-取代 且-S-基團可經一或兩個=〇基團取代； q為0或1 ; R〗a為齒基、C!-4烷基或C,_4烷氧基； R2a每次出現時獨立地選自氰基、胺基、經基、Ci4炫基 及C2-4稀基； η為0或1 ; R為氫、氰基、胺基、Μ基、Ci 4燒基或&稀基；且 其餘變數係如對式⑴所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一個實施例中，式⑴化合物係由式（IV)表示：
152157.doc -33 201125858 其中 B環為視情況在一或多個碳原子上經一至三個獨立選擇 之R15取代的C2-1()雜環基環；且其中當雜環基包含-NH-時’ -NH-基團之氫可視情況經r!6置換；且其中當雜環基 包含-N=、或兩者時，·Ν=可經-CT取代且-S-基團可經一 或兩個=0基團取代； R2a每次出現時獨立地選自氰基 '胺基、羥基、CN4烷基 及C2-4稀基； η為0或1 ;且 其餘變數係如對式⑴所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一個實施例中，式⑴化合物係由式（V)表示：
其中： 虛線為單鍵或雙鍵； U及V各自獨立地為N、cr1ir12或cr11 ; R及R每次出現時獨立地為氫或烷基；且 其餘變數係如對式（I)所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在個實施例中，式（I)化合物具有式（IA)之立體化學組 態： 】52】57.doc -34· 201125858
在一個實施例中，式（II)化合物具有式（IIA)之立體化學 組態：
在一個實施例中，式（III)化合物具有式（ΙΙΙΑ)之立體化 學組態：
(ΙΙΙΑ)。
在—個實施例中’式（I)化合物具有式（IVA)之立體化學 組態：
x y 、（IIA)或（IVA)化合物 、、（Π) :個：：例中，Rl每次出現時獨立地選自氟、氯、漠、 I:,異丙基、第三丁基、曱氧基、乙氧基、異丙 152l57.doc 土氧基、甲氧基甲基、環戊氧基、三氟曱基、三氟 -35 · 201125858 氧基、1-羥基-1-甲基-乙基、硝基、胺基、N-甲胺基、 Ν，Ν·二甲胺基、N-(三氘甲基）-N-(2-羥乙基）-胺基、N-乙胺 基、N-丙胺基、正丙胺基、2-胺基乙硫基、苯基醯胺基、 2-氰基苯基-乙快基、3-經基•丁-1-快-1-基、4-經基-戊-1-炔-1-基、5-羥基-戊-1-炔-1-基、乙醯基、乙醯胺基、胺曱 醯基、乙氧羰基、f氧羰基胺基、（第三丁氧羰基）·甲氧 基、3-曱基-氧雜環丁 -3-基、氧雜環丁 -3-基氧基、N·-甲 基-脲基、N·-乙基-脲基、Ν'-苯基-脲基、Ν’-(1·苯基-乙 基）-脲基、哌啶-1-甲醯胺基、環丙基-乙炔基、2-側氧基 (Ν-吡咯啶基）、2-甲氧基甲基-(Ν-吡咯啶基）、2-(甲氧羰 基）-乙基、2-曱氧基-乙氧基、甲氧羰基-甲氧基及環丙 基。 在式（I)、（II)、（IV)、（V)、（ΙΑ)、（ΙΙΑ)或（IVA)化合物之 另一實施例中’ q為1且R1為三氟甲基。 在式（III)或（IIIA)化合物之一個實施例中，a環為苯基、 吡唑基、吡啶基、噁唑基、嘧啶基、噻唑基、吡咯基、四 唑基、咪唑基、噠嗪基、》比嗪基或丨，2,4_噁二唑基，其各 自可視情況經一至三個獨立選擇之R17取代；且當A環為包 含-NH-之雜環基時，_NH_基團之氫可視情況經烷基置 換，且其中當A環為包含-N=、-S-或兩者之雜環基時，_N= 可經-〇·取代且-S-基團可經一或兩個=〇基團取代。 在式（III)或（IIIA)化合物之另一實施例中，A環選自： 152I57.doc • 36 · 201125858 Λ2 —ό—KNJ IKNQ 、 、 、 6 -ώΛίΛ ώ-φΗλιΛΙ -54¾Χ3Λ1 -ιώΑ) ·δΛX., -ό -ΛΙώΛ一 -ιό,Ηζ! -ΙΑ 及 其各自可視情況經一至三個獨立選擇之Rn取代。 在式（I)、（II)、（III)、（IV)、（v)、（IA)、（IIA)、（ΠΙΑ)或 (IVA)化合物之-個實施例中，Rl7每次出現時獨立地選自 鹵基、C〗_4烷基、Cl 4烷氧基、鹵基Cm烷基、羧 基_(cr r )a-、Cw烧氧艘基、經基_(CR,R，丄、 氰基-(CR，R")a-、_(CR，R”）a_NRl8Rl9、羧基 _(cm〇、 籲 Cm 院氧 Μ 基-(CR，R”）a_〇_ 1 & (cR|R")a 〇_、〇· (CR’R”)a-NRl8Rl9、胺甲醯基炫基）胺甲醯基' N，N-二（CN4燒基）胺甲醯基、氧雜環丁基、環丙基、⑼吼 咯咬基）m、（Ν^略咬基）_Ci•道&基、（n_嗎琳 基烧基、（N-嗎啉基）_Ci_4烷氧基' s，s。側氧基硫代 (N-嗎淋基）-Cl•道基、（N_派嗪基）〜院基其中氧雜環 丁基、環丙基、N-吼略咬基、N_嗎琳基、琉代（n_嗎琳基) 及Ν·°底嗓基每次出現時可視情況經-至三個獨立地選自以 152157.doc -37- 201125858 下之取代基取代·胺基、_基、C^4院基、三氟曱基、羧 基、乙氧羰基及甲氧羰基； R·及R"每次出現時獨立地為氫、_基、Cl_4烷基或胺 基； R18及R19每次出現時獨立地選自氫、C1-4烷基、匚以烷氧 幾基C!-4烧基及叛基Ci .4烧基； a為0、1、2或 3。 在式（I)、（II)、（III)、（iv)、（V)、（ΙΑ)、（IIA)、（IIIA)或 (IVA)化合物之另一實施例中，R17每次出現時獨立地選自 氟、氣、甲基、甲氧基、羥曱基、羧基、乙氧羰基、缓甲 基、2-羧乙基、2-(乙氧羰基）·乙基、2-羧基-2-甲基丙基、 叛基曱氧基、2 -緩基-2 -胺基-乙基、胺基-(甲氧幾基）_甲 基、N，N-二曱胺基、胺甲醯基、三氟甲基、3_甲基-氧雜 環丁-3 -基、1-經基-1-曱基-乙基、1-胺基環丙基、氰基_二 氟·甲基、胺基甲基、2-胺基乙基、2-胺基-1，1-二氟·乙 基、3,3-二氟（N-吡咯啶基）甲基' (N-嗎啉基）甲基、2-(N-嗎琳基）-乙基、2-(N-嗎琳基）-乙氧基、2-(3,3-二氟（N-°比0各 啶基））-乙基、2-(3,3-二氟（N-吡咯啶基）)-乙氧基、2_(2_羧 基-(N- °比B各0定基）)-乙氧基、2-[2-(乙氧幾基）-(N- 比略咬 基）]-乙氧基、Ν-(乙氧基羰基甲基）-Ν-甲基-胺基-曱基、2-[Ν-(乙氧基羰基甲基）-Ν-甲基-胺基]•乙基、Ν-(羧甲基）·胺 基-甲基、Ν-(羧甲基）-Ν-甲基-胺基-甲基、2-[Ν-(羧甲基） -Ν-甲基·胺基]-乙基、2-[Ν-(羧曱基）-胺基]-乙基、2-(Ν，Ν-二甲胺基）-乙氧基、S，S-二側氧基-硫代（Ν-嗎啉基）-曱基、 152157.doc -38 · 201125858 2 (S’S·—側氧基_硫代（N-嗎啉基）)-乙基、2-(S，S-二側氧基-爪代（N-嗎啉基…乙氧基、2·(3·三氟甲基_(^哌嗪基乙 基及2-(3-二氟甲基_(Ν_哌嗪基）)乙氧基。 在式（I)、（II)、（III)、（v)、（ΙΑ)、（ΠΑ)或（mA)化合物 之個實施例中，R6為氫且R4為未經取代之Cw烷基。 在式（I)、（II)、（III)、（V)、（IA)、（11入）或（ΠΙΑ)化合物 之另一實施例中，R6為氫且R4為經羥基取代之cN7烷基。 在式（I)、（II)、（III)、（V)、UA)、（IIA)或（IIIA)化合物 之另一實施例中，R6為氫且R4為卜羥基-乙基或丨羥基· 甲基-乙基。 在式（I)、（II)、（III)、（V)、（IA)、（IIA)或（IIIA)化合物 之另實施例中，R為II且R4為經一至三個獨立地選自以 下之取代基取代的Cw烷基：氘、齒基、胺基、羧基、甲 氧Μ基、第三丁氧羰基及c,-4烷氡基。 在式（IV)或（IVA)化合物之一個實施例中，B環為
其各自視情況在一或多個碳原子上經一至三個獨立選擇之 R15取代；且其中當雜環基包含-NH-時，-NH-基團之氫可 視情況經R16置換；且其中當雜環基包含_s·時，其可經一 或兩個=0基團取代。 152157.doc -39· 201125858 在式（IV)或（IVA)化合物之_--個實施例中，Ri5每次出現 時獨立地選自羥基、側氧基、甲基、叛基及甲氧羰基。 在式（IV)或（IVA)化合物之一個實施例中，Ri6每次出現 時獨立地選自吡啶-2-基、乙醯基、苯甲醯基、吡啶_2_基 羰基、吡啶-3-基羰基、吡啶-4-基羰基、丨_側氧基_4_羧基_ 丁 -1-基、卜側氧基-3,3-二甲基-4-羧基·丁 - i_基、ν,Ν-二甲 胺基-乙酿基、乙氧羰基、第三丁氧羰基及甲磺醯基。 在式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)、（ΙΑ)、（ΙΙΑ)、（ΙΙΙΑ)或 (IVA)化合物之一個實施例中，R3為苯基或吡啶基，其中 R3視情況在一或多個碳原子上經一至三個獨立選擇之R〗4 取代，且其中當尺3為》比咬基時，·Ν=可經_〇-取代。 在式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)、（ΙΑ)、（ΙΙΑ)、（ΠΙΑ)或 (IVA)化合物之一個實施例中，R3未經取代。舉例而言， R3係選自：
在式⑴、（II)、（III) ' (IV)、（v)、（IA)、（IIA)、（IIIA)或 (IVA)化合物之另一實施例中，r3經一個r14取代；且r1 4係 選自由氟、氣及溴組成之群。 在式⑴、（II)、（III) ' (IV)、、（IA)、（IIA)、（IIIA)或 (IVA)化合物之另一實施例中，r3為4氟苯基。 在式⑴、（II)、（III)、（IV)、、（ΙΑ)、（ΙΙΑ)、（ΙΠΑ)或 (IVA)化合物之一個實施例中，χ為ch。 152157.doc •40· 201125858 在式⑴、（Η)、（III)、（IV)、（V)、（ΙΑ)、（IIA)、（ΠΙΑ)或 (IVA)化合物之另一實施例中，X為CR1。 在式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)、（ΙΑ)、（IIA)、（IIIA)或 (IVA)化合物之另一實施例中’ X為N。 在式（I)化合物之一個實施例中’化合物具有式（IA)之立 體化學組態： (R2)n
R6 r5 (ΙΑ) 在式（I)化合物之另一實施例中’化合物具有式（IIA)之 立體化學組態：
在式（I)化合物之另一實施例中’化合物具有式（ΙΙΙΑ)之 立體化學組態： (R23)n
f R3 N—\ r6 R4 (IIIA)。 在式（I)化合物之另一實施例中’化合物具有式（IVA)之 立體化學組態： I52157.doc 201125858
(IVA)。 在另一實施例中，式（I)化合物係選自實例，或其醫藥學 上可接受之鹽。 本發明化合物適用作與ACC2抑制相關之疾病或病狀的 預防性及治療性處理。 因此，作為另一態樣，本發明係關於一種治療與ACC2 抑制相關之疾病或病狀的方法，其包含投與有效治療量之 式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)、（ΙΑ)、（IIA)、（IIIA)或 (IVA)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。 式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)、（IA)、（IIA)、（IIIA)或 (IVA)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽可適用於治療代 謝病症或病狀，代謝性酸中毒或酮病、反應性低血糖症、 高姨島素血症（hyperinsulinaemia)、葡萄糖代謝病症、胰 島素抗性、代謝症候群、不同來源之血脂異常、動脈粥樣 硬化及相關疾病、肥胖症、高血壓、慢性心臟衰竭、水腫 及高尿酸血症。 式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)、（IA)、（IIA)、（IIIA)或 (IVA)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽可例如用以治療 各種疾病或病症，諸如1型糖尿病、2型糖尿病、高脂血 症、特發性1型糖尿病、潛伏型成人自體免疫糖尿病、早 發型2型糖尿病、青春期發作型非典型糖尿病、青年人熟 發型糖尿病（maturity onset diabetes of the young)、營養不 152157.doc -42- 201125858
良相關糖尿病及蛀娠性糖尿病、冠心病'缺血性中風、血 管成形術後再狹窄、周邊血管疾病、動脈阻塞性疾病、間 歇性跛行、心肌梗塞、血脂異常、混合型血脂異常、餐後 脂血、葡萄糖耐受性異常病狀、空腹血漿葡萄糖異常病 狀、代謝性酸中毒、酮病、關節炎、骨質疏鬆症、糖尿病 性高血壓、家族性乳糜微粒血症候群、充血性心臟衰竭、 左心室肥厚、周邊動脈疾病、糖尿病性視網膜病、糖尿病 之其他眼科併發症、黃斑退化、白内障、糖尿病性腎病 變、糖尿病性足潰瘍、腎小球硬化、慢性腎衰竭、糖尿病 性神經病、周邊血管病變、周邊血管病變壞疽、導致截肢 代謝症候群、症候群 冠心病、其他急性及 血栓形成、動脈粥樣 之微血管病變、癌症、癌症死亡、 X、％ 文症候群（Reaven syndrome)、 亞急性形式冠狀動脈缺血、心絞痛、 硬化、心肌梗塞、短暫性缺血性發作、中風、血管再狹 窄、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、高胰島素血症、 高脂血症 '高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、高血壓、 過度心血管發病率，及糖尿病中之心血管性死亡、非 膽固醇提高、肌膽固醇降低、三酸甘油酿提高、高密度 月:蛋白較低、低密度脂蛋白較高、胰腺炎、胰島素抗性、 葡萄糖代謝異常、葡萄糖耐受性異常病狀、肥胖症、中心 型肥胖、非酒精性脂肪肝病、勃起困冑、皮膚及結締Μ 病症、足潰瘍及潰癌性結腸炎、内皮功能異常及血管順應 性異常、特徵在於低骨質之病狀（例如骨質減少、骨質疏 鬆症、類風濕性關節炎、骨關節炎、牙周病、牙槽骨損 152157.doc •43· 201125858 失、截骨術損失、兒童特發性骨質流失、佩吉特氏病 (Paget s d1Sease)、由轉移性癌症造成之骨質流失、溶骨病 變、脊椎彎曲症及身高變矮（1〇ss 〇f height))、神經退化性 疾病、神經性病症、發作、周邊感覺神經病、脂質失調、 認知障礙(學習及記憶病狀)及癡呆。 亦公<4代謝疾病對其他生理學系統施加負面影響。因 此：多種疾病病況（例如！型糖尿㉟型糖以、葡萄糖 耐受性不足、胰島素抗性、高血糖症、高脂血症、高三酸 甘油醋血症、高膽固醇灰症、血脂異常、肥胖症或心血管 疾病（「症候群X」中））或明確繼發於糖尿病之繼發性疾病 (例如腎病、周邊神經病）經常存在共發[因此，預期糖 尿病性病狀之有效治療又有益於此等互連之疾病病況。 在一個實施例中，式⑴、（II)、（III)、（IV)、、 (ΪΑ) (IIA)、（IIIA)或（IVA)化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽可適用於治療選自i型及2型糖尿病，或糖尿病之併發 症的病症。 在另—實施財，本發明提供一種治療代謝症候群（諸 如症候群X、糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖耐受性降低、 非胰島素依賴性糖尿病、„型糖尿病、㈣糖尿病、糖尿病 性併發症、體重異常或瘦素相闕疾病）之方法，其包含投 與有需要之哺乳動物治療有效量之式（Ι)、（π)、（ΠΙ)、 (ν) (V)、（ΙΑ)、（ΙΙΑ)、（ΠΙΑ)或（IVA)化合物，或其醫藥 學上可接受之鹽。在另-實施例中，代謝症候群為▲脂異 常、肥胖症、胰島素抗性、高血塵、微量白蛋白尿、高尿 152l57.doc -44· 201125858 酸血症或高凝jk狀態。 在另一實施例中，本發明提供一種治療胰島素抗性、葡 萄糖耐受性降低、非胰島素依賴性糖尿病、II型糖尿病或I 型糖尿病之方法，其包含投與有需要之哺乳動物治療有效 量之式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)、（ΙΑ)、（IIA)、（IIIA)或 (IVA)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明提供一種治療體重異常（諸如 肥胖症、過重、惡病質或厭食症）之方法，其包含投與有 需要之哺乳動物治療有效量之式（I)、（II)、（ΠΙ)、（IV)、 (V)、（IA)、（IIA)、（IIIA)或（IVA)化合物，或其醫藥學上可 接受之鹽。 式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)、（IA)、（IIA)、（IIIA)或 (IVA)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽亦可適用於預防β-細胞退化（諸如姨腺β細胞之細胞〉周亡或壞死）、適用於改良 或恢復胰腺細胞功能、增大胰腺β細胞之數目及尺寸、適 用作利尿劑或抗高血壓藥且適用於預防及治療急性腎衰 竭。 作為ACC反應之產物，丙二醯CoA為FAS之受質，且預 期ACC之抑制將引起癌細胞（尤其含有過表現FAS或ACC之 細胞的腫瘤，包括前列腺癌及乳癌）受到選擇性破壞，或 該等癌細胞之增殖減少。 式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)、（IA)、（IIA)、（IIIA)或 (IVA)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽可與另一藥理學 活性化合物或與兩種或兩種以上其他藥理學活性化合物有 152157.doc -45- 201125858 用地組合以用於療法中。舉例而言，式（ϊ)、（Η)、（ΠΙ)、 (IV)、（V)、（ΙΑ)、（ΙΙΑ)、（ΙΙΙΑ)或（IVA)化合物，或其醫藥 學上可接受之鹽可與一或多種治療先前所列病症之藥劑組 合來同時、依次或分別投與。 在一個實施例中，其他治療劑為另一抗肥胖劑、減食慾 劑、食慾抑制劑及相關藥劑。膳食及/或運動亦可具有協 同效應。抗肥胖劑包括（但不限於）脂蛋白元—B分泌/微粒體 三酸甘油酯轉移蛋白（apo_B/MTP)抑制劑、MCR-4促效 劑、膽囊收縮素-A(CCK-A)促效劑、血清素及去甲腎上腺 素再吸收抑制劑（例如西布曲明（sibutramine))、擬交感神 經劑、β3腎上腺素激導性受體促效劑、多巴胺促效劑（例 如漬麥角環肽（bromocriptine))、黑色素細胞促素受體類似 物、類大麻酚1受體拮抗劑[例如W02006/047516中所述之 化合物）、黑色素濃集激素拮抗劑、輕子（lept〇n)(〇B蛋 白）、瘦素類似物、瘦素受體促效劑、甘丙胺素拮抗劑、 脂肪酶抑制劑（諸如四氫利普司他汀（tetrahydr〇Hpstatin)， 亦即羅氏鮮）、減食慾劑（諸如鈴蟾素促效劑）、神經肽_¥拮 抗劑、擬曱狀腺素劑、去氫表雄固酮或其類似物、糖皮質 激素受體促效劑或拮抗劑、食慾素受體拮抗劑、尿皮質素 (urocortin)結合蛋白拮抗劑、升糖素樣肽_丨受體促效劑、 睫狀神經營養因子（諸如Ax〇kineTM)、人類野鼠色相關蛋白 (AGRP)、胃内激素受體拮抗劑、組織胺3受體拮抗劑或反 促效劑、神經調節肽U受體促效劑、去腎上腺素性減食慾 劑（例如苯丁胺、馬吲哚（mazind〇l)及其類似物）及食慾抑制 152157.doc -46· 201125858 劑（例如安非他W (bupropion))。 當本發明化合物與其他療法結合投與時，共投與化合物 之劑量當然將視所用輔藥（co-drug)之類型、所用特定藥 物、所治療之病狀等而變《組合製劑或醫藥組合物可包含 如上定義之本發明化合物或其醫藥可接受之鹽，及至少一 種選自以下之其他活性成分： a)抗糖尿病劑，諸如胰島素、胰島素衍生物及模擬劑； 腺島素促泌素’諸如續醢脲，例如格列n比嗪（Glipizide)、 格列本脲（glyburide)及瑪爾胰（Amaryl);促胰島素磺醯脲 受體配位體’諸如美格替奈（meglitinide)，例如那格列奈 (nateglinide)及瑞格列奈（repagiinide);騰島素增敏劑，諸 如蛋白質酪胺酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制劑，諸如卩1^_ 112 ; GSK3(肝糖合成酶激酶-3)抑制劑，諸如SB-517955、 SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441 及 NN-57-05445 ; 膽固醇酯轉移蛋白質抑制劑（CETP抑制劑）；RXR配位體， 諸如GW-0791及AGN-194204 ;鈉依賴性葡萄糖共轉運體 抑制劑，諸如T-1 095 ;肝糖碟酸化酶A抑制劑，諸如BAY R3401 ;雙胍，諸如二甲雙胍；α_葡糖苷酶抑制劑，諸如 醣祿（acarbose) ; GLP-1(升糖素樣肽-1)、GLP-1類似物， 諸如腸促胰島素類似物-4(Exendin-4)及GLP-1模擬劑； DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，諸如DPP728、LAF23 7(維 格列汀（vildagliptin)-WO 00/34241 之實例 1)、MK-0431、 沙格列汀（saxagliptin)、GSK23A ; AGE 破碎劑（AGE breaker) ; °塞。坐咬_衍生物（格列酮（glitazone))，諸如°比格 152157.doc • 47- 201125858 列酮、羅格列酮或fi^-l-{4-[5-曱基-2-(4-三說曱基-苯基）-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺醯基}-2,3-二氫-1//-吲哚-2-甲酸（專 利申請案WO 03/043985中所述，作為實例4之化合物19); 非格列酮型PPAR/y促效劑，例如GI-262570 ;單醯基甘油0-醯基轉移酶2抑制劑（MGAT-2)抑制劑；二酿基甘油乙酿基 轉移酶（DGAT)抑制劑，諸如WO 2005044250、WO 2005013907、WO 2004094618 及 WO 2004047755 中所揭示 者； b)降血脂劑，諸如3 -經基-3 -曱基-戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀（lovastatin)及相關化合 物（諸如美國專利第4,231，938號中所揭示者）、匹伐他汀 (pitavastatin)、辛伐他汀（simvastatin)及相關化合物（諸如 美國專利第4,448,784號及第4,450，171號中所揭示者）、普 伐他(pravastatin)及相關化合物（諸如美國專利第 4,346,227號中所揭示者）、西立伐他汀（cerivastatin)、美伐 他汀（mevastatin)及相關化合物（諸如美國專利第3,983，140 號中所揭示者）、維羅他汀（velostatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)、達伐他；丁（dalvastatin)、阿托伐他汀 (atorvastatin)、羅素他；丁（rosuvastatin)及相關 士他汀 (statin)化合物（美國專利第5,753,675號申所揭示）、瑞伐他 汀（rivastatin)、甲經戊酸内醋衍生物（mevalonolactone derivative)之。比°坐類似物（如美國專利第4,613,610號中所揭 示）、甲羥戊酸内酯衍生物之茚類似物（如PCT申請案WO 86/03488中所揭示）、6-[2-(經取代吡咯-1-基）-烷基）哌喃-2- 152157.doc -48- 201125858 酮及其衍生物（如美國專利第4,647,576號中所揭示）、瑟爾 氏 SC-453 55(Searle’s SC-453 5 5)(3-經取代戊二酸衍生物）二 氯乙酸鹽、甲羥戊酸内酯之咪唑類似物（如PCT申請案WO 86/07054中所揭示）、3-羧基-2-羥基-丙烷-膦酸衍生物（如 法國專利第2,596,393號中所揭示）、2,3-雙取代吡咯、呋喃 及嗟吩衍生物（如歐洲專利申請案第0221025號中所揭示）、 甲羥戊酸内酯之萘基類似物（如美國專利第4,686,237號中 所揭示）、八氫萘（諸如美國專利第4,499,289號中所揭示）、 美維諾林（mevinolin)(洛伐他汀）之酮類似物（如歐洲專利申 β青案第0，142，146 A2號中所揭示）、及啥琳及β比咬衍生物 (美國專利第5,506,219號及第5,691，322號中所揭示）。另 外’適用於本文之適於抑制HMG CoA還原酶之一元膦酸 化合物揭示於GB 2205837中；角鯊烯合成酶抑制劑； FXR(法尼酯X受體（farnes〇id χ代(^扒〇1))及1^11(肝χ受體） 配位體；消膽胺；接脂乙酯製劑；於驗酸及阿司匹靈； c)抗肥胖劑或食慾調節劑，諸如CB 1活性調節劑、黑素 皮質素受體（MC4R)促效劑、黑色素濃集激素受體（Mchr) 拮抗劑、生長激素促泌素受體（GHSR)拮抗劑、甘丙胺素 受體調節劑、食慾素拮抗劑、CCK促效劑、GLp—丨促效 劑’及其他前升糖素原來源肽；ΝΡΥ1或Νργ5拮抗劑、 ΝΡΥ2及ΝΡΥ4調節劑、促皮質素釋放因子促效劑、組織胺 受體-3(Η3)調節劑、ap2抑制劑、ppAR/y調節劑、ppAR§調 節劑 '乙醯C〇A羧基酶（ACC)抑制劑、ΐΐ-β-HSD-i抑制 劑、脂聯素受體調節劑；β3腎上腺素促效劑，諸如 152157.doc -49- 201125858 AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或 CP331648 (PHzer)或如美國專利第5,541，204號、第5,770,615號、第 5,491，134號、第5,776,983號及第5,488,064號中揭示之其 他已知β3促效劑；曱狀腺受體β調節劑，諸如WO 97/21993(U· Cal SF)、WO 99/00353(KaroBio)及 GB98/ 284425(KaroBio)中揭示之曱狀腺受體配位體；如WO 2005011655中揭示之SCD-1抑制劑；脂肪酶抑制劑，諸如 羅氏鲜或ATL-962(Alizyme);血清素受體促效劑（例如 BVT-933(Biovitrum));單胺再吸收抑制劑或釋放劑，諸如 芬氟拉明（fenfluramine)、右芬氟拉明（dexfenfluramine)、 氟伏沙明（fluvoxamine)、氟西汀（fluoxetine)、帕羅西汀 (paroxetine)、舍曲林（sertraline)、對氣苯丁胺、氣福雷司 (cloforex)、氣特胺（clortermine)、匹西雷司（picilorex)、西 布曲明、右旋安非他命（dexamphetamine)、苯丁胺、苯丙 醇胺或馬吲哚；減食慾劑，諸如托吡酯 (topiramate)(Johnson & Johnson); CNTF(睫狀神經營養因 子）/Axokine®(Regeneron)、BDNF(腦來源神經營養因子）、 瘦素及痩素受體調節劑、苯丁胺、瘦素、溴麥角環肽、右 旋安非他命、安非他命、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲 明、羅氏鮮、右芬氟拉明、馬吲哚、苯丁胺、苯雙甲嗎 (phendimetrazine)、二乙胺苯丙酮、氟西汀、安非他_、 托吡酯、二乙胺苯丙酮、苄非他明、苯丙醇胺或依考匹泮 (ecopipam)、麻黃素（ephedrine)、偽麻黃驗 (pseudoephedrine)； 152157.doc -50- 201125858 d)抗尚血壓劑’諸如環利尿劑（i〇〇p diuretic)，諸如依他
尼酸（ethacrynic acid)、咬喃苯胺酸（furosernide)及托西邁 (torsemide);利尿劑，諸如噻嗪衍生物、氣噻嗪、氫氯噻 嗪、胺氣吡脒（amiloride);血管收縮素轉化酶（ACE)抑制 劑’諸如貝那普利（benazepril)、卡托普利（captopril)、依 那普利（enalapril)、福辛普利（fosinopr⑴、賴諾普利 (lisinopril)、莫西普利（moexiprii)、培哚普利 (perinodopril)、喹那普利（quinaprii)、雷米普利（ramipril) 及群多普利（trandolapril) ; Na-K-ATPase膜泵之抑制劑，諸 如地高辛（digoxin);中性肽鏈内切酶（NEP)抑制劑，例如 塞奥芬（thiorphan)、特塞奥芬（terteo-thiorphan)、 SQ29072 ; ECE抑制劑，例如 SLV306 ; ACE/NEP抑制劑， 诸如奧馬曲拉（omapatrilat)、山帕曲拉（sampatrilat)及法西 多曲（fasidotril);血管收縮素π拮抗劑，諸如坎地沙坦 (candesartan)、依普羅沙坦（eprosartan)、厄貝沙坦 (irbesartan)、洛沙坦（losartan)、替米沙坦（telmisartan)及 纈沙坦（valsartan)，尤其纈沙坦（valsartan);腎素抑制劑， 諸如阿利吉舍（aliskiren)、特拉吉命（terlakiren)、地替吉舍 (ditekiren)、RO 66-1132、RO-66-1168 ; β-腎上腺素激導 性受體阻斷劑，諸如醋丁洛爾（acebutolol)、阿替洛爾 (atenolol)、倍他洛爾（betaxolol)、比索洛爾（bisoprolol)、 美托洛爾（metoprolol)、納多洛爾（nadolol)、普萘洛爾 (propranolol)、索他洛爾（sotalol)及噻嗎洛爾（timolol);心 肌收縮劑’諸如地高辛、多巴酚丁胺（dobutamine)及米力 152157.doc •51 - 201125858 農（milrinone);釣通道阻斷劑，諸如胺氣地平 (amlodipine)、苄普地爾（bepridil)、地爾硫卓（diltiazem)、 非洛地平（felodipine)、尼卡地平（nicardipine)、尼莫地平 (nimodipine)、确苯地平（nifedipine)、尼索地平 (nisoldipine)及維拉帕米（verapamil);醛固酮受體拮抗劑； 醛固酮合成酶抑制劑；及雙ET/AII拮抗劑，諸如W〇 00/01389中所揭示者； e) HDL提高化合物，諸如於驗、祛脂乙醋製劑（例如諾衡 (Lopid)、其他）及士他汀； f) 膽固醇吸收調節劑，諸如Zetia®及KT6-971 ; g) Apo-Al類似物及模擬劑； h) 凝血酶抑制劑，諸如希美加群（Ximelagatran); i) 酸' 固嗣抑制劑’諸如阿那曲唾（anastrazole)、法曲坐 (fadrazole)、依普利酮（epleren〇ne); j) 血小板凝集抑制劑，諸如阿司匹靈、硫酸氫氣吡格雷 (clopidogrel bisulfate)； )雌激素睪固酮、選擇性雌激素受體調節劑、選擇性 雄激素受體調節劑； 1)化干冶療劑，諸如芳香酶抑制劑，例如弗隆 ( )抗雌激素、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶π 抑制劑、微營法,地為,_ w 劑、燒基化劑、抗贅生性抗代謝物、鉑 a降低蛋白激酶活性之化合物，諸如PDGf受體酪 胺夂激酶抑制劑’較佳為伊馬替尼（Imatinib)({N-{5-[4-(4· 曱土（ 〇底秦基）·甲基）·苯甲醯基醯胺基]-2·曱基苯基}-4-152157.doc •52. 201125858 (3-吡啶基）·2-嘧啶-胺})(歐洲專利申請案ΕΡ-Α-0 564 409中 所述，作為實例21)或4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑·：[-基）_5_ 三氟甲基-苯基]-3-(4-0比咬-3-基-嘴咬-2-基胺基）-苯甲醯胺 (專利申請案WO 04/005281中所述，作為實例92); m)與5-HT3受體相互作用之藥劑及/或與5-HT4受體相互 作用之藥劑，諸如替加色羅（tegaserod)(美國專利第 55 10353號中所述，作為實例13)、順丁烯二酸氫替加色羅 (tegaserod hydrogen maleate)、西沙必利（cisapride)、西蘭 司瓊（cilansetron); η)治療於草濫用之藥劑，例如於驗受體部分促效劑、次 氣化安非他酮（亦以商標Zyban®已知）及终驗替代療法； 〇)治療勃起困難之藥劑，例如多巴胺激導劑，諸如阿樸 嗎啡（apomorphine)、ADD/ADHD 藥劑（例如 Ritalin⑧、 Strattera®、Concerta®及 Adderall®); P)治療酒精中毒（alcoholism)之藥劑，諸如類鴉片拮抗劑 (例如納曲嗣（naltrexone)(亦以商標Re Via®已知）及納美芬 (nalmefene))、雙硫侖（disulfiram)(亦以商標 Antabuse® 已 知），及阿坎酸（acampr〇sate)(亦以商標Campra丨⑧已知）。另 外’亦可共投與減少戒酒症狀之藥劑，諸如苯并二氮呼、 卜阻斷劑、可樂定（clonidine)、痛痙寧（carbamazepine)、 普瑞巴林（pregabalin)及加巴喷丁（gabapentin) (Neurontin®); q)適用之其他藥劑，包括消炎劑（例如C〇x_2抑制劑）； 抗抑鬱劑（例如鹽酸氟西汀（Prozac®));認知改良劑（例如 152157.doc •53· 201125858 鹽酸冬尼培嗤（donepezil hydrochloride)(Aircept®)及其他 乙醯膽鹼酯酶抑制劑）；神經保護劑（例如美金剛 (memantine)); 抗精神病藥物（例如齊拉西酮 (ziprasidone)(Geodon®) 、 利培酮（risperidone) (Risperdal®)，及奥氮平（olanzapine)(Zyprexa®)); 或在各情況下，其醫藥學上可接受之鹽；及視情況選用之 醫藥學上可接受之載劑。 在一個實施例中，其他治療劑係選自DPP4抑制劑、腎 素抑制劑、血管收縮素2受體阻斷劑、HMG-co-A還原酶抑 制劑' GLP模擬劑、PPAR-促效劑、β-2血管收縮素受體阻 斷劑、ACE抑制劑、菸鹼、格列本脲、腸促胰島素類似 物、二甲雙胍及利尿劑。 此等組合在療法中可提供顯著優勢，包括協同活性。 本發明亦關於一種醫藥組合物，其包含式（I)、（II)、 (III)、（IV)、（V)、（ΙΑ)、（ΙΙΑ)、（ΙΙΙΑ)或（IVA)化合物，或 其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。 在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式 (I)、（II)、（III)、（IV)、（V)、（ΙΑ)、（ΙΙΑ)、（ΙΙΙΑ)或（IVA) 化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之 載劑。醫藥組合物可調配用於特定投藥途徑，諸如經口投 與、非經腸投與及直腸投與等。另外，本發明之醫藥組合 物可以固體形式構成，包括膠囊、錠劑、丸劑、顆粒劑、 散劑或栓劑，或以液體形式構成，包括溶液、懸浮液或乳 液。醫藥組合物可經受諸如滅菌之習知醫藥操作及/或可 152157.doc • 54· 201125858 含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑，以及佐 ▲ 防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑及緩衝劑等。 膠：藥組合物通常為包含活性成分以及以下之錠劑及明膠 a) 稀釋劑’例如乳糖、右旋糖、嚴糖、甘露糖醇 糖醇、纖維素及/或甘胺酸； 一
b) 潤滑劑，例如二氧化石夕、滑石、硬脂酸其鎮鹽或軒 鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑，亦包含 C)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、 基纖維素、m甲基纖維素鈉及/或聚w料㈣:必^ 時，包含 # d) 崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽，或發 混合物；及/或 ‘ e) 吸收劑、著色劑、香料及甜味劑。 根據此項技術中已知之方法，錠劑可塗膜或包覆腸溶包 衣0 供經口投與之適合組合物包括有效量之本發明化合物， 呈錠劑、π含錠、水性或油,㈣浮液、可分散散劑或顆粒 劑、_乳液、硬膠囊或軟膠囊，或糠漿或驰劑之形式。意欲 供經口使用之組合物係根據製造醫藥組合物之技術中已知 之任何方法來製備’且此等組合物可含有一或多種選自由 味劑調味劑、著色劑及防腐劑組成之群的藥劑，以提 供醫藥學上Β ^ 美繞且適口之製劑。錠劑含有活性成分與醫藥 可接又之適用於製造錠劑之無毒賦形劑混合。此等賦 152I57.doc •55· 201125858 、磷 海藻 及潤 形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖 酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑’例如玉米澱粉或 酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠（acacia); 滑劑’例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石〃錠劑未包覆包^ 或藉由已知技術包覆包衣，以延遲胃腸道中之崩解及 收’且藉此提供長期持續作用。舉例而言，可採用諸如單 硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之延時物質。供經口使用 之調配物可以硬明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與情性
固體稀釋劑（例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土）混合， σ 攻*从軟 明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與水或油介質（例如花 生油、液體石蝶或橄揽油）混合。 某些可注射組合物為水性等張溶液或懸浮液，且栓劑宜 自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或: 有佐劑’諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、促進： 解劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。另外，其亦可含=
其他治療上有價值之物質。該等組合㈣分別根據習二混 合法、造粒法或塗佈法來製備，且含有約q i_75%或含有 約1-50%活性成分。 供經皮施用之適合組合物包括有效量之本發明化合物鱼 載劑。載劑包括可吸收的藥理學上可接受之溶劑，以幫助 穿過宿主皮膚。舉例而言’經皮裝置呈包含以下之端帶的 形式：襯底部件、含有化合物及視情況選用的載劑之儲集 層、為長期在控制及預定速率下向宿主皮膚傳遞化合物而 視情況選用之速率控制障壁，及將裝置固定於皮膚之構 152I57.doc -56· 201125858 件。 供局部施用（例如至皮膚及眼睛）之適合組合物包括水溶 液、懸汁液、軟膏劑、乳膏劑、凝膠或可喷灑調配物，例 如以便藉由噴霧劑或其類似物傳遞。此等局部傳遞系統將 尤其適於施用皮膚，例如用於治療皮膚癌，例如以防曬 霜洗劑、喷霧劑及其類似物之形式用於預防性用途。其 因此尤其適於局部使用，包括此項技術中熟知之化妝品、 鲁；调配物。其可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑 及防腐劑。 如本文所用，局部施用法亦可關於吸入或鼻内施用◊其 宜以乾粉（單獨、混合物（例如與乳糖之乾捧合物），或例如 與磷脂之混合組分粒子）形式自乾粉吸入器傳遞或呈氣 霧劑喷霧形式，自加壓容器、果、喷灌器、霧化器或喷霧 器（使用或不使用適合之推進劑）傳遞。 因為水可促進某些化合物降解，所以本發明進一步提供 #包含本發明化合物作為活性成分之無水醫藥組合物及劑 型。 本發明之無水醫藥組合物及劑型可使用無水成分或含低 水分成分，及低水分或低濕度條件來製備。可製備及儲存 無水醫藥垣合物，使得其保持無水性質。因此，較佳使用 已知防止受潮之材料封裝無水组合物，使得其可包括於適 套組中。適合封裝之實例包括(但不限於)密閉 ’泊、塑勝、單位劑量容器(例如小瓶)、發泡包裝及條帶包 152157.doc -57· 201125858 本發明進一步提供包含一或多種降低作為活性成分之本 發明化合物之为解速率的試劑之醫藥組合物及劑型。此等 试劑在本文中稱作「穩疋劑」，包括（但不限於）抗氧化劑 (諸如抗壞血酸）、pH緩衝劑或鹽緩衝劑等。 本發明之醫藥組合物或組合對於約5〇_7〇 kg之個體可呈 約1-1000 mg活性成分，或約i_5〇〇 mg或約mg或約^ 150 mg或約0.5-100 mg，或約mg活性成分之單位劑 量。化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量係視個 體物種、體重、年齡及個別病狀、所治療之病症或疾病或 其嚴重度而定》—般技術之醫師、臨床醫師或獸醫可輕易 確疋預防、治療或抑制病症或疾病進展所必需之各活性成 分之有效量。 宜使用哺乳動物（例如小鼠、大鼠、狗、猴）或經分離器 官、組織及其製劑，在活體外及活體内測試中證明上述劑 量特H。本發明化合物可以溶液（例如較佳為水溶液）形式 活體外施用，及例如以懸浮液形式或於水溶液中經腸、非 經腸（宜靜脈内）活體内施用。活體外劑量可介於約1〇·3莫 耳濃度與10 9莫耳濃度之間。視投藥途徑而定，活體内治 療有效里可在約〇 U00 mg/kg之間，或約11〇〇 mg/kg之間 的範圍内。 通用合成態樣 在本文範疇内，除非上下文另外指示，否則僅將不為本 發明化合物之特定所需最終產物之組分的可輕易移除之基 團指定為「保護基」。此等保護基對官能基之保護、保護 152157.doc • 58 · 201125858 基本身及其裂解反應例如描述於標準參考文獻中，諸如j. F. W. McOmie，「Protective Groups in Organic Chemistry」，
Plenum Press, London and New York 1973 ° 具有至少一個成鹽基團之本發明化合物之鹽可以本身已 知之方式製備。舉例而言，可例如藉由用金屬化合物（諸 如適合有機羧酸之鹼金屬鹽，例如2-乙基己酸之鈉鹽）、有 機鹼金屬或鹼土金屬化合物（諸如相應氫氧化物、碳酸鹽 或*反酸氫鹽，諸如鈉或卸之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫 鹽）、相應約化合物或氨或適合之有機胺處理本發明化合 物來形成具有酸基之該等化合物之鹽，較佳使用化學計量 之量或僅少量過量之成鹽劑^本發明化合物之酸加成鹽係 以常用方式，例如藉由以酸或適合陰離子交換試劑處理該 等化合物而獲得。可例如藉由例如以弱鹼中和鹽（諸如酸 加成鹽）至等電點，或藉由以離子交換劑處理來形成含有 酸性及鹼性成鹽基團（例如游離羧基及游離胺基）之本發明 化合物之内鹽。 孤可以*用方式轉化為游離化合物；金屬鹽及銨鹽可例 、適。觳處理來轉化，且酸加成鹽例如以適合鹼性劑 理來轉化。 、根據本發明可獲得之異構體混合物可以本身已知之方式 刀離成個別異構體；非對映異構體可例如藉由在多相溶劑 混合物之間公邮 $ — '、再結晶及/或層析分離（例如在石夕膠上）或 二。 逆相官柱中壓液相層析來分離，且外消旋體可例 〃光干純成鹽試劑形成鹽及分離因此可獲得之非對 I52157.doc -59- 201125858 映異構體的混合物（例如藉助於分步結晶，或藉由光學活 性管柱物質層析）來分離。 中間物及最終產物可根據標準方法來處理及/或純化， 例如使用層析法、分配法、（再）結晶及其類似方法。 以下一般適用於上文及下文中提及之所有方法。 所有上述方法步驟均可在本身已知之反應條件（包括特 定提及之反應條件）下進行，溶劑或稀釋劑（包括例如對所 用试劑呈惰性且溶解所用試劑之溶劑或稀釋劑）不存在或 通常存在，催化劑、縮合劑或中和劑（例如離子交換劑， 諸如陽離子交換劑，例如呈H+形式，視反應及/或反應物 之性質而不存在或存在，在低溫、常溫或高溫下（例如 在約-loot至約19(rC之溫度範圍内，包括例如約贼至 約。150t ’例如在-80。(：至_6代下，在室溫下，在镇至 40 C下或在回流溫度下），在大氣屋下或在封閉容器中（適 當時處於壓力下）’及/或在惰性氛圍中（例如在氬氣或氮氣 氛圍下）。 在反應之所有階&，所形成之異構體混合物均可分離為 個別異構體’例如非對映異構體或對映異構體，或異構體 之任何所需混合物’例如非對映異構體之外消旋體或混合 物’例如類似於在「其他方法步驟」下所述之方法。〇 除非在方法描述中另外規定，否則可從t選擇適用於任 何特定反應之彼等溶劑的溶劑包括特定提及之溶劑，或例 如水；醋，諸如低碳烷基-低碳烷酸醋，例如乙酸乙醋； 趟’諸如脂族醚，例如乙醚’或環醚，例如四氫呋喃或二 152157.doc 201125858 。惡院，液體芳族煙，纯l 1 妒 、 本或甲苯丨醇類，諸如曱醇、乙 „ ^ ^ 転，腈，诸如乙腈；鹵代烴，例如-氣 甲烷或氯仿；醯胺，諸 ^ ^ ^ 甲基甲醯胺或二曱基乙醯胺； 诸如雜環氮驗，例如㈣或N_甲基料綱；幾 酉:酐，諸如低魏料，例如乙料；環烴、直鏈煙 支鏈烴’諸如環己烷、 "己烷或異戊烷、甲基環己烷丨或彼 等〉合劑之混合物，你| 1 > 例如水溶液。此等溶劑混合物亦可用於
例如藉由層析或分配實現之處理。 化合物（包括其鹽）亦可以水合物形式獲得，或其晶體可 例如包括用於結晶之溶劑。可存在不同結晶形態。 本發明亦關於以下形式之方法：其中使用可在方法之任 何階段以中間體形式獲得之化合物作為起始物質及進行剩 餘方法步驟，或其中起始物質在反應條件下形成或以衍生 物形式使用’例如以經保護形式或以㈣式使用，或藉由 本么月方法可獲得之化合物係在方法條件下產生且當場經 進一步處理。 般而a，用於合成本發明化合物之起始物質、構築嵌 段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑為市售的或可 藉由一般技術者已知之有機合成方法（H〇uben_Weyl第4 版。1952, Methods of Organic Synthesis，Thieme,第 21 卷） 製得。 式⑴、（II)、（III)、（IV)、（V)、（IA)、（IIA)、（IIIA)或 (IVA)化合物通常可根據下文提供之流程製備。 製備方法 152157.doc •61 - 201125858 在另一態樣中’本發明提供製備式⑴化合物之方法。下 文詳述之流程展示合成式（I)化合物之通用流程。在下文流 程中所述之反應中，任何所存在之反應性基團，諸如羥 基、胺基、羰基或亞胺基均可在反應期間經習知保護基 (諸如三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、苯甲基、 縮醛、縮酮等）保護’其在反應之後再裂解。 以下流程代表用以合成本申請案中之化合物的通用程 序。 流程1 ·
其中R2’為氫或R2 ;或 R2'與一或多個R2基團形成伸烷基橋：且 Pg為保護基》 流程I提供一種製備本發明化合物（其中"為_s〇2NH_且 R2為氫或R2 ’或R2·與一或多個R2基團形成C14伸烷基橋） 之方法。在流程I中，使用標準醯胺形成條件使反式胺基 環己烷甲酸（i)(其中胺基係用諸如B〇c保護基之胺保護基保 護）與胺（ii)縮合以產生胺基經保護之反式胺基環己烷甲醯 152157.doc •62· 201125858 胺㈣。移除胺保護基以提供反式胺基 ㈣，接著使其與適當苯伽氯⑺錢存在下縮合甲= 本發明化合物⑼。此流程中之雜氣為市售的或如:程1 中所示自市售磺酸或苯胺製備。 最終產物中之R4R3_R5含有游離驗性贿2之實例可經由 保護胺（例如Μ、接著脫除保護基（作為最終步驟）來製 備’或可以可在最終步驟中還原為胺之硝基的形式存在。
最，.·、產物中之R或R\R5含有叛酸之實例可自相應醋、接 著進行酯水解作為最終步驟來製備。此變化可適用於任何 以下通用合成流程。
流程2 (R% 〇r (v) SOzCI +
/P9
其中R2’為氫或R2:或 R2’與一或多個R2基團形成C伸烷基橋；且 Pg為保護基。 流程II提供一種製備本發明化合物（其中"為_s〇2NH_且 R2為氫或R2，或R2'與一或多個R2基團形成Cl 4伸烷基橋） 之替代性方法。在流程Π中，使苯磺醯氣（v)與曱酸基經保 護之反式胺基環己烧曱酸（vi)(例如呈酯形式，諸如曱酯） 縮合’形成項醯胺（vii)。處理續醯胺（νπ)以移除甲酸保護 152157.doc -63- 201125858 基（例如可用鹼處理酯以形成甲酸），形成曱酸（viii)。接著 使用標準醯胺形成條件使曱酸（viii)與胺（ii)縮合以形成本 發明化合物（la)。 流程3
可藉由在0°C下以硝酸鈉之乙酸/HC1/H20溶液處理苯胺 (ix)，接著用二氧化硫/乙酸及CuCl處理將苯胺轉化為苯磺 醯氣（v)。 流程4
(iv) Ο
其中R2’為氫或R2 ;或 r2'與一或多個r2基團形伸烷基橋。 152157.doc -64- 201125858 脲可根據流程4藉由使硝基苯磺醯氣（x)與反式胺基環己 烷甲醯胺（iv)反應而形成。在一個實施例中，胺基環己烷 甲醯胺之鹽，諸如鹽酸鹽（iv)可用以形成一個R1為硝基之 式（lb)化合物。可藉由在鈀/碳催化劑存在下以曱酸銨之乙 醇溶液處理式（lb)化合物而將硝基轉化為胺基以形成一個 R1為胺之式（Ic)化合物。接著以異氰酸酯處理胺化合物（Ic) 以形成一個R1為脲之式（Id)化合物。
流程5
NH2 1.三光氣 2.—級胺 或二級胺 二噁烷 R2'為氫或R2 ;或
R2'與一或多個R2基團形成(：^伸烷基橋；且 R7每次出現時獨立地為氫、C,7烷基、C37環烷基、。芳基、 雜環基或雜芳基；或 兩個R7與其所連接之氮合起來形成雜環基。 如流程5中所示，可藉由以三光氣（亦即雙（三氯曱基）碳 酸酯））處理胺（Ic)，接著以一級胺或二級胺處理以形成脲 (Ie)而將一個R1為胺基之本發明化合物（Ic)轉化為一個R1為 脲之本發明化合物（Ie)。 152157.doc -65- 201125858 流程6
Pd(dppf)Cl2DCM 2M NajC〇3 DMF, 160C,20分鐘，微波
⑽
其中： X1為鹵基或三氟曱磺酸酯； R2"為氫或R2 ;或 —或多個R2基團形成C伸炫基橋； R^C2-7烯基、L。芳基或雜芳基；且 R*0每次出現時獨立地為氫或烷基；或 兩個R20與其所連接之氧及硼原子合起來形成環狀基困 可使用鈴木偶合反應（Suzuki coupling re act ion)將本發明 化合物（If)之鹵基或三氟甲磺酸酯Ri取代基轉化為烯基、 芳基或雜芳基。在流程6中所示之一種方法中，在鈀催化 劑及驗存在下以具有芳基、雜芳基或烯基取代基之_酸或 酉明酸酯（xi)處理具有自基或三氟甲磺酸酯基之本發明化合 物（If)以形成具有芳基、雜芳基或烯基取代基之本發明化 合物（Ig)。 流程7
152157.doc •66· 201125858 如流程7中所示，亦可藉由在鈀催化劑及鹼存在下以雙 (酉明酸酯）處理本發明化合物（If)之鹵基或三氟甲磺酸酯R1取 代基而將化合物（If)轉化為麵酸酯。可接著以芳基鹵化 物、雜芳基鹵化物或乙烯基li化物處理自朋酸酯，形成具有 芳基、雜芳基或烯基取代基之本發明化合物（Ig)。 流程8
X1為鹵基或三氟曱磺酸酯； R2'為氫或R2 ;或 R2’與一或多個R2基團形成C14伸烷基橋；且 R為C17烯基、Cw。芳基或雜芳基。 如流程8中所示，亦可藉由在催化劑及驗存在下以1 -炔烴處理本發明化合物（If)而使該鹵化物之iS基或三氟甲 磺酸酯R1取代基轉化，得到具有炔基取代基之本發明化合
物（Ih) 〇 流程9 〇
PB 1)LDA, THF R2'-!
2)移除曱酸保護基 1)鄰笨二曱醯亞胺 PPh3, DIAD THF,室溫 2)移除醇保護基
152157.doc •67 201125858
其中： R2·為烷基或烯基； R2’與一或多個R2基困形成L伸烷基橋。 R取代基為烷基或烯基之本發明化合物可使用上述磺醯 氣偶合反應自流程9中製備之中間物製備。醇及甲酸基經 保遵之4-羥基環己烷甲酸（xiii)係用強鹼（例如LDA)去質子 化，且所得酯烯醇鹽係用烷基或烯丙基齒化物烷基化。接拳 著將醇脫除保護基以形成化合物（xW)。如下將化合物 轉化為胺：與鄰苯二曱醯亞胺進行光延反應（Mitsunobu reaction)，接著將甲酸脫除保護基以形成化备物（u)。藉 由X乙一酿氣處理將化合物（χν)之甲酸轉化為酸氯化物。 氯化物（xvi)與胺（ϋ)偶合’形成醢胺（χνϋ)，以肼處理 以移除鄰笼-m Μ 州本一甲醯亞胺基團且得到游離胺（xviii)。如先前 流程所述，所值一 A 4 物0 流程10
作件胺與芳基磺醯氣縮合可提供本發明化合 _
三氟乙酸酐 THF (**) 152157.doc • 68 - 201125858
(COOH相對NHS02R呈反式）
如流程10中所見，R2’為氰基之本發明化合物可藉由以 HATU及氣化敍將式（xix)之甲酸轉化為醯胺（XX)來製備。 可藉由以三氟乙酸酐處理將醯胺（XX)轉化為氰基，得到化 合物（xxi)。可藉由在強鹼存在下以C02處理將甲酸基添加 至化合物（xxi)中以形成化合物（xxii) ^可使用標準醢胺偶 合反應使化合物（xxii)與胺（Π)偶合以形成Rr為氰基之本發 明化合物（Ij)。 流程11
(xxiv) (Ik) 1中所示，為螺内酿胺（spirolactam)類似物之本 物可藉由使用臭氧及聚苯乙烯-三苯膦將稀丙基 .Μ丨丨丨）轉化為適當醛或酮（xxiv)來構築。化人 ㈣)之還原性胺化及環化接著可用以形成本發明之：内 152157.doc -69· 0 201125858 醯胺（Ik)。 流程12
THF, -78C
LDA
如流程12中所示，螺内酯類似物可如下構築：以強鹼 (諸如LDA)處理環己烷曱酸酯（xxv)以形成烯醇鹽，可將烯 醇鹽添加至環氧化物（xxvi)中，接著環化形成化合物 (xvii)。如流程9中所示，所得經保護之醇可脫除保護基且 轉化為胺。如流程1中所示，可使胺與磺醯氣化合物偶合 以形成本發明化合物。 流程13 LDA及
1〇-(樟腦基磺醞基)-噁吖丙啶 (χχνΗΙ) P:2 混合) 1. 酯水解 2. 醢胺形成 3. 移除酵保護基
I52l57.doc -70- 201125858 R2'為羥基之本發明化合物可如流程13中所示來製備。以 強鹼（諸如LDA及10-(樟腦基磺醯基）噁吖丙啶）處理醇經保 護之4-經基環己烧甲酸酯（xxviii)以添加經基且形成化合物 (xxix)。使用上述方法將化合物（xxix)之酯水解為酸且得到 醯胺，接著移除醇保護基以形成化合物（XXX)。使苯磺醯氣 (v)與苯甲胺反應，接著與Boc酐反應，接著移除苯甲基以 形成化合物（xxxi)。接著使化合物（XXX)與化合物（xxxi)經 由光延反應來偶合，接著移除Boc基團以形成R2’為羥基之 本發明化合物。 以下特定實例意欲說明本發明而不限制其範疇。 例證 利用多種方法分析藉由以上方法製備之化合物以測定身 分及純度。此等方法包括NMR、質譜分析及HPLC。使用 多種HPLC方法，且其描述於下表中。 表1 : HPLC方法 方法 描述 A 管柱 SunFire C18 2〇χ4.6 mm j 3.5 μιη 柱溫 40°C 溶離劑 A : H20，B :乙腈，兩者均含有0.1%TFA 流動速率 3.0 mL/min 梯度 5-100% B，在4.0分鐘内(Al)或 15-90% B，在4.0分鐘内(A2) B 管柱 SunFire Cl8 2〇x4.6 nim j 3.5 μιη 柱溫 室溫 溶離劑 A : H20，B :乙腈，兩者均含有0.1%TFA 流動速率 3.0 mL/min 梯度 5-50% B，在4.0分鐘内(Bl)或 10-70% B，在4.0分鐘内(B2) 152157.doc 71 201125858 C 管柱 Waters X Terra Cl 8 30χ3 mm > 2.5 μιη 柱溫 室溫 溶離劑 A : Η20(含有5%乙腈及0.05%TFA)，Β :乙腈(含有0.05%TFA) 流動速率 0.7 mL/min 梯度 在1.5分鐘内10-95%B，接著95%B並保持1分鐘 D 管柱 Phenomenex Luna C8 5〇χ5 mm » 4.6 μπι 柱溫 室溫 溶離劑 A : Η20，Β :乙腈，兩者均含有0.1%TFA 流動速率 3 mL/min 梯度 10-100%Β，在15分鐘内 E 管柱 Waters Atlantis Cl8 15〇x4.6mm » 5.0 μπι 柱溫 室溫 溶離劑 A : H20，Β :乙腈，兩者均含有0.1%TFA 流動速率 1.4 mL/min 梯度 0-95% Β，在19分鐘内 表2 :常用縮寫 縮寫 描述 AcCN 乙腈 Bn 苯曱基 Boc 第三丁氧羰基 CAN 硝酸飾敍 DCC 1，3-二環己基碳化二亞胺 DCE 二氣乙烷 DCM 二氣甲烷 Pd(dppf)Cl2 二氯化Ι,Γ-雙(二苯膦基)二茂鐵鈀 DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯 DIPEA 二異丙基乙胺 DMAP Ν，Ν-二甲基吡啶-4-胺 DMF Ν，Ν-二甲基曱醯胺 DMSO 二曱亞颯 EDCI 1-乙基-3-(3-二曱胺基丙基)碳化二亞胺 152157.doc •72· 201125858
Et20 乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 Ex. 實例 h 小時 HATU 六氤磷酸2-(1Η-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1，3,3,-四曱錁 HOBt N-羥基苯并三唑 HPLC 向效液相層析 HV 高真空 Intermed. 中間物 LC-MS 或 LCMS 液相層析-質谱分析 LDA 二異丙基胺化鋰 MeOH 甲醇 min 分鐘 mL 毫升 MS-Es 電喷霧質譜分析 NMM N-甲基嗎啉 O/N 隔仗 Pd2(dba)3 參(二亞苄基丙酮)二鈀(〇) Phos X 2-二環己基膦基-2',4'，6'-三異丙基聯苯 rt 室溫 sat'd 飽和 S.M. 起始物質 TBAF 氟化四丁銨 TFA 三氟乙酸 TFAA 三氟乙酸酐 THF 四氩°夫喃 tR 滯留時間 Xphos 2-二環己基膦基_2'，4'方-三異丙基聯苯 Xantphos 4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二曱基二苯并哌喃 152157.doc -73- 201125858 中間物 中間物1 :反式4-(4-氣-3-硝基苯基磺酿胺基）環已烷甲酸 甲酯
將溶解有碳酸氫納（521 mg，6.20 mmol)之最少量水添加 至反式胺基-甲酯環己烷鹽酸鹽（600 mg，3 1〇 mm〇l)之 THF漿料中。將混合物攪拌幾分鐘，接著添加4_氣_3_硝基 苯磺醯氣（793 mg，3.10 mmol)，且攪拌反應液歷經週末。 以EtOAc稀釋反應液且以！ N Na〇H將？11值調節至9。分離 各層且以鹽水洗滌有機層丨次，接著經硫酸鎂乾燥，過 濾，且濃縮得到呈棕褐色固體狀之標題化合物（1〇42 mg， 2.77 mmo卜 89%產率）。[M-H]= 375.1 藉由類似於製備_間物丨所用方法之方法，使用反式胺 基-甲S曰環己烷鹽酸鹽及指定之起始苯磺醯氯製備下表中 所列之中間物。 152I57.doc • 74· 201125858
152157.doc -75- 201125858
中間物10 :反式4-(3-胺基_4_氣-笨基磺醢胺基）環己烷甲 酸甲酯
將辞粉（1345 mg，20.57 mmol)添加至室溫下反式4_(4_ 氣-3 -硝基苯基續醯胺基）環己烧甲酸甲酯（中間，775 mg，2.057 mmol)之乙酸（15·20〇 ml)溶液中。將反應液加 熱至50°C隔夜’經矽藻土過濾且以乙酸沖洗。在真空下在 6〇°C下移除乙酸，且使殘餘物在Et〇Ac/飽和NaHC03之間 分配。以第二份EtOAc萃取水層，且合併有機層，接著以 鹽水沖洗1次，經MgS04乾燥，過濾，且濃縮得到呈固體 狀之標題化合物（670 mg，1.932 mmol，94%產率）。MS MH+ 347.1 中間物11 :反式4-(3-胺基-4-甲基-苯基磺酿胺基）環己烷-甲酸甲酯 h3c h2n
Ιο 152157.doc -76· 201125858 反式4-(3-胺基-4-甲基-苯基績醯胺基）環己炫* -甲酸甲酯 係藉由類似於製備中間物1 〇所用方法之方法使用反式4-(3-硝基-4-甲基-苯基磺醯胺基）環己烷-曱酸曱酯（中間物5)作 為起始物質來製備。MS MH+ 327.2 中間物12 :反式4-(4-氯-3-(乙胺基）苯基磺醢胺基）環己烷 甲酸甲酯
向圓底燒瓶中饋入反式4-(3-胺基-4-氣苯基磺醯胺基）環 己烷曱酸曱酯（中間物10，333 mg，0.922 mmol)及乙酸 (52.1 μΐ，〇·922 mmol)，接著饋入三乙醯氧基硼氫化鈉 (293 mg，1.383 mmol)之 DCE(9217 μΐ)溶液，且攪拌反應 液隔夜。以DCM/飽和NaHC〇3稀釋反應液，且分離有機層 且經MgS〇4乾燥，接著過濾且在Bi〇tage 25S管柱上層析， 得到標題化合物（224 mg，0.598 mmol，64.8°/。產率）。
Rf(5〇% Et〇Ac/ 庚炫）：sm=0.43 ;產物=0.58。Ms MH+=375.2 下表中之中間物係藉由類似於製備中間物12所用方法之 方法使用指定起始物質製備。 152157.doc -77· 201125858
中間物15 :反式4-(4-氣-3-(乙胺基）苯基磺醯胺基）環己烷-甲酸
將反式4-(4-氯-3-(乙胺基）苯基磺醯胺基）環己烷-曱酸甲 酯（中間物 12，220 mg，0.552 mmol)之 1/1/1 THF/MeOH/1 N LiOH溶液升溫至45°C隔夜。將反應液冷卻至室溫，接著 以1 N HC1酸化至pH 3，且以多倍體積之EtOAc萃取。經硫 酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈無色固體 狀之標題化合物（169 mg，0.468 mmol，85 %產率）。MS MH+361.2 152157.doc -78- 201125858 下表中所列之中間物係藉由類似於製備中間物1 5所用方 法之方法使用指定酯來製備。
152157.doc •Ί9- 201125858
中間物25 : 4-苯基-噁唑 Ο \=Ν 將漠苯乙酮（595 mg，2.99 mmol)與曱醯胺（1781 μΐ， 44.8 mmol)組合且在130 °C下加熱90分鐘。冷卻反應液，接 著以乙酸乙酯及水稀釋，且以乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾 燥有機層，過遽且濃縮。藉由Biotage 25M管柱層析，使 用含5-8%乙酸乙酯之庚烷梯度純化濃縮物，得到4-苯基-。惡0坐（1 70 mg，1 · 17 mmol)。產物之TLC(含5%乙酸乙醋之 庚烷）：Rf=0.28。 中間物26 : 4-噁唑-4-基-苯磺醯氣
152157.doc -80- 201125858 在〇°C下將4-苯基-噁唑（中間物25，550 mg，3.79 mmol) 溶解於最少量之二氯甲烷中且緩慢添加至氯磺酸（2.537 mL，3 7.9 mmol)中。在〇-5°C下攪拌反應混合物20分鐘， 接著升溫至室溫’接著升溫至45。(：且攪拌2小時。將反應 混合物冷卻至室溫且謹慎傾於冰水上。以乙酸乙酯萃取水 層’經硫酸鈉乾燥’且濃縮’得到粗4-噁唑-4-基-苯續醯 氣。起始物質及產物在20% EtOAc/庚炫i中分別且有 Rf=0.47及Rf=0_23之Rf值。藉由以乙酸乙酯/庚烷溶離之 Biotage 25M管柱層析純化粗產物，得到4-噁唑_4_基_苯績 醯氣（212 mg，0.870 mmol)。MH+=244.2。 中間物27 :製備内部噁唑化合物
中間物28 :反式4· 〇
'Cl
thf/h2o 152157.doc -81 · 201125858
將含4-。惡》坐·4-基-苯績醯氣（中間物26，203 mg，0.833 mmol)之1.0 ml THF添加至反式4-胺基-環己烷曱酸曱酯 (161 mg，0.833 mmol)及碳酸氫鈉（14〇 mg，1.666 mmol)於 約2.5 mL 3:1 THF:H2〇中之漿料中。在室温下攪拌反應液 16小時，接著LCMS表明反應已完成且得到質量離子為 MH+ 365.2之單一化合物’表明其為所需甲酯。添加1 μ
LiOH(4166 μΐ ’ 4_17 mmol)，且在50°C下加熱反應液隔 夜。LCMS表明甲酯水解為質量離子為MH+ 35 1.2之單一化 合物，與所需甲酸一致。以1 N HC1將pH值調節至3且以乙 酸乙酯萃取反應液。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮， 得到反式4-((4-噁唑-4·基）-苯基磺醯胺基）_環己烷甲酸（245 mg，0.699 mmol)。LCMS [Μ+Η] = 351·0 中間物29 : (*S)-5-異丙基嗎啉-3-酮
向氫化鈉（2.59 g，64.8 mmol)於甲苯（90 mL)中之冰冷的 經攪拌懸浮液中逐滴添加（S)-2-胺基-3-甲基丁 -1-醇（3 g， 29.1 mmol)之甲苯（60 mL)溶液。接著將反應液升溫至室溫 且逐滴添加氣乙酸乙酯（3.56 g，29.1 mmol)之曱苯（16 mL) 溶液。在氮氣下將所得混合物加熱至回流並保持2〇小時， 152157.doc -82- 201125858 接著在真空下濃縮。藉由急驟層析法純化殘餘物，得到 2.8 g產物。MS MH+=144.20 下表中之中間物係藉由與製備中間物33之方法類似的方 法，使用氯乙酸乙酯及指定起始物質來製備。 中間物 結構 S.M. MSMH+ 30 9 人0 (S)-2-胺基-2-笨基乙醇 31 9 VH 〇 1-笨乙烧-1,2-二胺 177.1 32 9 VH 〇 (S)-l-苯乙烷-1，2-二胺 177.1 33 Cl VH 〇 1-(4·氮-苯基)乙烧-1，2·二胺 34 ?f3 Hi[*人1 VH 〇 (8)-3,3,3-二說-丙烧-1，2-二胺 191.1 152157.doc -83- 201125858
在〇°C下將（S)-5-異丙基嗎啉-3-酮（中間物29，2.8 g， 19.56 mmol)之THF(12 mL)溶液歷經20分鐘逐滴添加至氮 35 λ SrNH 0 1-苯丙炫rl，2-二胺 ——*---- 36 0 0« (R>2-胺基-2-苯基乙醇 中間物37 : (5>3-異丙基嗎啉 化經鋁（2 Μ於THF 中，19.5 mL，39.1 mm〇i)之thf(30 mL) 溶液中。添加之後，移除冰浴，且將反應液加熱至回流並
保持18小時。在冰浴中冷卻反應液且用水（1 5 mL)&2 M 氫氧化鈉水溶液（3 mL)淬滅。在室溫下攪拌所得混合物1 ’且在真空下濃縮有機 MS MH+=l3〇.3〇 間物37之方法類似的方 小時且過濾。以乙酸乙酯洗滌固體 溶液，得到呈油狀之產物（2.13 g)。 下表中之中間物係藉由與製備中 法使用指定起始物質來製備。 152I57.doc -84- 201125858 中間物 結構 S.M. 38 中間物39 中間物39 : 3-氣-4-(三氟甲基）苯-1·磺酿氣
νη2
1) NaN〇2,Ac〇K HCI( Η,Ο 2) S〇2/AcOH/CuCI 0°C·室溫 Ο
將3 -氣-4-(三氟甲基）苯胺（1 g，5.11 mmol)溶解於 AcOH(72 ml)及濃鹽酸（12 M)(19.6 ml)中。將反應液冷卻 至0C，接著添加亞石肖酸鈉（0.353 g，5.11 mmol)iH2〇(5.2 ml)溶液，且在〇°c下攪拌反應混合物10分鐘，接著緩慢添 加至Ac0H/S02/CuC1(175 ml)冷溶液中。添加之後，反應 混合物變成亮綠色’接著在丨小時後褪色為較淺色。保持 反應液攪拌歷經週末’接著在真空中濃縮為黃色粗油狀 物’將其溶解於EtOAc(300 ml)中且以H20(2x300 ml)洗 務。在真空中濃縮EtOAc層且經由梯度為含5-20% EtOAc 之庚院的biotage SP1管柱40+M正相層析來純化，得到呈 淡育色油狀之標題化合物（68〇 mg，43 8%)。LcmS (R-S03')=259.1 152157.doc 85- 201125858 中間物40 : 6·(三氟甲基）咕啶_3_磺醯氣
標題化合物係藉由類似於製備中間物39所用方法之方 法，使用6-(三氟曱基）吡啶3_胺作為起始物質來製備。 LCMS (R-S03 )=226.2。 中間物“：反式4_(W小苯基乙基胺甲醜基）環己基·胺基 甲酸第三丁酯
乂Λ'α — 將反式4-第三丁氧基羰基胺基_環己烷甲酸（5 §，2〇5 mm〇1)溶解於THF中，向其中添加三乙胺（3爪“。將反應 混合物冷卻至ot，且逐滴添加氯甲酸異丁酯（2 8 g，2〇 7 mmol)之THF溶液。在室溫下攪拌所得白色懸浮液”分 鐘’此後逐滴添加（R)-l_苯基乙胺（29 g，2〇5 _叫之 THF溶液。接著在室溫下㈣反應混合物4小時，此後lc_ MS顯示-個對應於所需產物之主峰。濃縮反應混合物， 且用水（250 mL)稀釋殘餘物。過濾所得白色沈澱物，以乙 趟洗務’得到乾燥白色固體反式4_(w]•苯基乙基胺甲酿 基）環己基胺基甲酸第三丁酯（5.2 g)。 152157.doc -86 - 201125858 中間物42 :反式4-((R)-l-(4-氟苯基）乙基胺曱醯基）環己基 胺基甲酸第三丁酯
F 將反式4-(第三丁氧基羰基胺基）環己烷曱酸（10.2 g，42 mmol)、HATU(24 g，63 mmol)及 N，N-二異丙基乙胺（22 ml，126 mmol)溶解於THF(3 50 ml)中。在室溫下攪拌反應 混合物30分鐘，接著添加（R)-l-(4-氟-苯基）-乙胺（6.3 ml， 46 mmol)。在室温下攪拌反應液隔夜。LCMS表明反應已 完成，且將其在真空中濃縮。將濃縮物溶解於1 Μ NaOH(500 ml)及EtOAc(100 ml)中且攪拌1小時。藉由過濾 收集所形成之沈澱物且以1 M NaOH:EtOAc(4:l)洗滌，且 乾燥得到呈白色固體狀之標題化合物（14.8 g，97%)。 LCMS [M+H]=365.3 中間物43係藉由與製備中間物42之方法類似的方法製 備。 中間物 結構 S.M. MS MH+ 43 0 = 〇 r^Y 人 ΛανΧ3 η Τ； Η (R)-l-(atb^-3-基)-乙胺 348.2 152157.doc -87 - 201125858 中間物44 :反式4-胺基苯基乙基）環己烷甲醢胺 鹽酸鹽
將反式4_((R)-1-苯基乙基胺甲醯基）環己基胺基甲酸第三 丁酯（中間物41，5.2 g)溶解於DCM(50 mL)中，向其中添 加三氟乙酸。在室溫下授拌所得混合物45分鐘。物質之 LC-MS顯示一個對應於所需產物之主峰。接著濃縮反應混 合物，得到透明油狀物。接著將油狀物溶解於乙醚（2〇〇 mL)中’向其中添加HC1(乙醚中之2 Μ溶液）（20 mL)。在室 溫下攪拌所得混合物2小時，產生白色沈澱物，藉由過濾 收集該白色沈澱物且以乙醚（4.1 g)洗蘇。 中間物45 :反式4-胺基氟苯基）乙基）環己烷 甲醯胺鹽酸鹽
迅妝T醮卷）艰已基胺基甲 74 g ’ 4.77 mmol)溶解於DCM(45 在室溫下攪拌反應混合物隔夜。 使其處於真空中。將粗物質溶解 ml) _ 且添加 TFA(5 ml)。在宕、、田 τ i丨 r· a . )社至^瓜下攪拌反應混合物隔夜 LCMS表明反應已完成且使装步 几人1之再處於真空中。將粗物皙澄 •M· I52I57.doc 201125858 於乙喊（200 ml)中’接著添加2 M HC1(乙醚溶液，2〇 ml), 且在室溫下攪拌混合物2小時。藉由過濾收集所形成之沈 澱物且以乙醚洗滌，得到呈白色粉末狀之標題化合物（1 Μ g，87%)。LCMS [M+H]=265_3 中間物46 :反式4_胺基吹啶_3_基）乙基）環己烷 甲醯胺鹽酸鹽 0
h2n
中間物46係使用與製備中間物44及45所用之方法類似的 方法’使用中間物43作為起始物質來製備。 中間物47 : (S)-2·(第三丁氧基羰基胺基）_2_苯乙酸甲酯
將（s)-苯基甘胺酸曱酯鹽酸鹽（30 0 g，149〇 mm〇丨）於無 水二氣甲烷（3 00 mL)中之經攪拌懸浮液在冰水浴中冷卻至 5 c。將氨鼓泡通過懸浮液並保持約1〇分鐘。在室溫下攪 拌反應混合物20分鐘，之後經由矽藻土墊過濾懸浮液。以 二氣甲烷（2x100 mL)洗滌矽藻土墊^濃縮經合併之濾液， 仔到略微混濁之油狀物。將油狀物溶解於無水乙腈（25〇 152157.doc -89· 201125858 mL)中且向其中添加b〇c2〇(35.7 g，164 mmol)。輕微加熱 反應混合物且觀察到一些氣體逸出。在室溫下攪拌反應混 合物30分鐘’之後以甲苯（250 ml)稀釋。在旋轉蒸發器上 移除溶劑，得到黏性白色晶體固體。以10% EtOAc/庚烧 (200 mL)濕磨且攪拌隔夜。經由玻璃粉過濾懸浮液。以冷 的10% EtOAc/庚烷（2><5〇 mL)洗滌固體，接著在室内真空 下乾燥，得到白色固體（34.5 g，87%)。 中間物48 : (S)-2-羥基-2-甲基-1-苯基丙基胺基甲睃第三丁酯
將（S )-2-(第二丁氧基幾基胺基）_2_苯乙酸甲醋（中間物 47，25.0 g , 94.0 mm〇l)之無水THF(300 mL)溶液在冰浴中 在氮氣氣圍下冷卻至0 °C。經由加料漏斗向此經授拌之略 微混濁溶液中逐滴添加MeMgBr(377.0 mL，377.0 mmol)。 在0 C下攪拌反應混合物1 〇分鐘’之後移除冷卻浴且在 室溫下攪拌反應混合物。3小時後，用飽和水溶液 (25 mL)淬滅反應混合物，且在室溫下攪拌所得懸浮液。 經由矽藻土墊過濾懸浮液，接著以THF(3x5〇 mL)洗滌。濃 縮經合併之濾液，得到淺黃色固體。將此固體溶解於 EtOAc(25 mL)中且升溫至約50t。大部分固體溶解。在劇 烈攪動下，歷經30分鐘經由加料漏斗以緩慢穩定液流添加 152157.doc -90· 201125858 庚烷（250 mL)。將所得懸浮液緩慢冷卻至室溫，接著進一 步以庚烷（250 mL)稀釋。在下攪拌懸浮液3小時，接著 經由玻璃粉過濾。打碎濾餅且以冷的5% Et〇Ac/庚烷 (2x100 mL)洗滌。在真空下乾燥固體，得到白色固體（18 〇 g，72%)。 t間物49 : (S)-l-胺基-2-甲基-1·苯基丙_2_醇之鹽酸鹽
向（S)-2-羥基-2-甲基·笨基丙基胺基曱酸第三丁酯（中 1物48 17.0 g，64.1 mmol)於甲苯（85 mL)中之經搜拌懸 浮液中添加濃鹽酸（26.3 mL，320.0 mmol)。使反應混合物 升溫至約55eC。在幾分鐘内，反應混合物變成褐色且固體 φ 緩漫溶解。在5 5 C下授拌兩相溶液2小時，之後濃縮反應 &物件到褐色固體。以5%異丙醇之乙醚（200 mL)溶液濕 磨且在至溫下攪拌懸浮液隔夜。經由玻璃粉過濾所得懸浮 液。打碎濾餅且以乙醚（2x25 mL)洗滌，接著在室内真空 下乾燥’得到呈灰白色固體狀之產物（12.2 g，94%)。 中間物50: (S)-l-胺基-2-甲基-1-苯基丙-2-醇
|fj B0C2〇. MeCN f J
MeMgBr,THF,0°C 丫 切人C〇2CH3 SOWMeOH/C 至^溫㈣人! 152157.doc -91 - 201125858 (S)-l-胺基-2-甲基-1-苯基丙-2-醇之製備係自（s)_2·胺基· 2-苯乙酸甲酯，根據Rikimaru，K.等人，办心咖^ 2〇〇4 (6)， 909-917中製備此化合物之程序來進行。MS ΜΗ+ 166 2 中間物SI : (1R，2R)-1-苯丙烷-1,2-二醇
WwOH/水 將 AD 混合物 p(Aldrich 目錄號 392766)(6.44 g，4.60 mmol)懸浮於水（50 ml)及t-buOH(50 ml)中，且將所得漿料 冷卻至〇°C。接著直接添加反式甲基β苯乙烯（Aldrich)(0.6 mL，4.60 mmol) ’且在〇°C下授拌反應混合物6小時，同時 謹慎監測溫度。此時’ TLC顯示2個點，其中一者對應於 起始物質（藉由UV可見，Rf 0.8，於1:1 EtOAc/庚烷中）。 另一更具極性之點（藉由ΚΜη04可見，Rf 0.35，於1:1 EtOAc/庚烷中）較弱。因此，使反應混合物升溫至室溫隔 夜。此時，TLC僅顯示更具極性之點。經由添加固體亞硫 酸鈉（6 g)淬滅反應混合物。接著添加水以稀釋混合物底部 之固體。此溶液之pH值為14。以EtOAc萃取水溶液（3次）。 以鹽水洗滌經合併之有機層’經MgS〇4乾燥，過濾且濃 縮，得到透明可動油狀物。經由以10-100% EtOAc/庚烷溶 離之Biotage自動化急驟管柱層析4〇M純化此物質。彙集相 關溶離份且濃縮，得到透明黏性油狀物，在高真空下乾 燥。乾燥物質之質量=1.67 g(定量產率+溶劑）。 152157.doc •92- 201125858 ]H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ ppm 0.82 (d, /=6.32 Hz, 3 H) 3.57-3.70 (m, J=6.28, 6.28, 6.28, 6.28, 4.42 Hz, 1 H) 4.28 (dd, J=6A9, 4.17 Hz, 1 H) 4.60 (d, 7=4.29 Hz, 1 H) 5.17 (d, /=4.04 Hz, 1 H) 7.17-7.27 (m, 2 H) 7.27-7.38 (m, 3 H) 中間物52 : (1R，2R)-1-苯丙烷-1，2-二醇之亞磺酸酯
將（1R，2R)-1-苯丙烷-1，2-二醇（中間物 5i，5.46 g，35_9 mmol)溶解於三乙胺（15 ml，i〇8 mmol)及 DCM(75 ml)中。 將此混合物冷卻至〇°C。接著逐滴添加亞硫醯氣（3.93 ml， 53.8 mmol)之DCM(25 ml)溶液，在添加時反應混合物變成 褐色且有氣體劇烈逸出。在〇它下攪拌混合物45分鐘。此 時，使用1:1庚烷/EtOAc之TLC顯示另一比起始物質更非極 性之點’因此濃縮反應混合物以移除大部分Dcm，且在冷 水與Et；jO之間分配殘餘物。以1 M hci、飽和NaHC03溶液 及鹽水洗滌有機層，接著經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮得到 褐色油狀物。經由以2-50% Et〇Ac/庚烷溶離之Bi〇tage自動 化急驟管柱層析（330 g管柱）純化此物質。彙集相關溶離份 且濃縮’得到褐色可動油狀物，|高真空下乾燥。乾燥物 質之質量為6.98 g(98%產率卜物質為關於亞颯之非對映異 構體的1:1混合物。 152157.doc -93· 201125858 NMR (400 MHz，DMSO-Α) δ ppm 1.44 (dd，/=12.00, 6.19 Hz, 3 H) 4.63 (dq, /=8.97, 6.19 Hz, 0.5 H) 4.76-4.88 (m, 0.5 H) 5.23 (d, /=9.60 Hz, 0.5 H) 5.60 (d, 7=9.09 Hz, 0.5 H) 7.42-7.51 (m, 3 H) 7.53-7.57 (m, 2 H) 中間物53 : (1S，2R)-1-疊氮基-1-苯基丙-2-醇
將中間物52(1.57 g，7.92 mmol)溶解於DMF中且添加固 體疊氮化鈉（2.059 g，31.7 mmol)。在80°C下加熱反應混合 物6小時。TLC顯示2個點，其中一者對應於起始物質且另 一者為更具極性之點。將反應混合物傾入水中且以Et2〇(3 次）萃取。以鹽水洗滌經合併之有機層，經MgS〇4乾燥， 過濾且濃縮，得到黃色油狀物，將其儲存於冰箱中隔夜。 經由以10-100% EtOAc/庚烷溶離之Bi〇tage自動化急驟管柱 層析40M純化油狀物。彙集相關溶離份且濃縮，得到透明 油狀物’纟高真空下乾燥。乾燥物f之質量為i %以％% 產率）。 巾 NMR (400 MHZ，氣仿 δ ppm i 21 (d，J=6 32 Hz，3 Η) 1.71 (s, 1 Η) 3.96-4.04 (m, 1 Η) 4.50 (d, J=5.8l Hz i H) 7.35-7.46 (m, 5 H) ’ 152157.doc -94· 201125858 中間物S4 : (lS，2R)-2-羥基-1_苯基丙基胺基甲酸第三丁酯
將（1S，2R)-1-疊氮基-1-苯基丙-2-醇（中間物53，ι32 φ 呵，0.745 mmol)溶解於MeOH(5 ml)中，向其中添加 B〇C2〇(0_346 ml ’ 1.490 mmoip在室溫下攪拌反應混合物 5分鐘，之後以n2沖洗。接著添加pd/(^5〇 ，〇 47() mmol)且再次用&沖洗反應混合物，接著置於Η〗氣球下且 劇烈攪拌隔夜。此時，LC-MS顯示一個對應於所需產物之 主峰。因此，經由針筒過濾器過濾反應混合物且濃縮濾 液’得到透明油狀物，其開始固化。經由以_ 1〇〇% EtOAc/庚烷溶離之Biotage自動化急驟管柱層析丨2M純化此 φ 物質。彙集相關溶離份且濃縮，得到疏鬆白色固體，在高 真空下乾燥。乾燥物質之質量=134 mg(71%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.44 (dd, /=12.00, 6.19 Hz, 3 H) 4.63 (dq, /=8.97, 6.19 Hz, 0.5 H) 4.76-4.88 (m, 0.5 H) 5.23 (d, J=9.60 Hz, 0.5 H) 5.60 (d, J=9.09 Hz, 0.5 H) 7.42-7.51 (m, 3 H) 7.53-7.57 (m，2 H)，第三 丁基與 4·32處之峰呈旋轉異構關係，在4 32右方的415處具有成 比例之微弱多重峰’但該峰與4 32處之多重峰整合為^ 體。 152157.doc 95· 201125858 中間物55 · (1S，2R)-1-胺基-1-苯基丙-2-醇之鹽酸鹽
將（lS，2R)-2 -經基-1-苯基丙基胺基曱酸第三丁 g旨（中間物 54，134 mg，0.533 mmol)溶解於DCM(5 ml)中，向其中添 加TFA(1 m卜12.98 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3〇分 鐘’之後LC-MS顯示一個對應於所需產物之主峰。因此濃 縮反應混合物且在高真空下乾燥殘餘物以移除大部分 TFA。將所得油狀物溶解於THF(5 ml)中，向其中添加HC1 溶液（2 Μ於乙醚中）（1 ml，32.9 mmol)。未發生沈澱，因 此濃縮混合物以得到白色固體。在高真空下乾燥此物質， 接著溶解於水中且凍乾。乾燥物質之質量為63 mg(63〇/〇產 率）。 !H NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 0.93 (d, J=6.〇6 Hz, 3 H) 4.16 (d，*7=4.80 Hz，2 H) 5.38 (br. s·，1 H) 7 34-7 52 (m, 5 H) 8.65 (br. s.5 2 H) 中間物56 : (lr，4r)-4-胺基環己烷甲酸甲酯
152157.doc •96- 201125858 將（lr，4r)-4-(第三丁氧基羰基胺基）環己烷曱酸（25 g， 103 mmol)溶解於MeOH(250 ml)中，向其中依次添加22_ 二曱氧基丙烧（10.70 g，12.63 ml，1〇3 mmol)及 2 M HC1 之 乙醚（51 ml ’ 103 mmol)溶液❶在室溫下攪拌反應混合物隔 夜，接著濃縮且以乙醚（100 ml)處理殘餘物。過濾所得白 色懸浮液’接者乾燥’得到白色粉末（16· 8 g，84%產率）。 lH NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ ppm 1.31-1.42 (m, 4 Η) 1.89-2.01 (m, 4 Η) 2.20-2.31 (m, 1 Η) 2.95 (br. s., 1 H) 3.59 (s, 3 H) 8.13 (br. s., 2 H) 中間物57 : (lr，4r)-4-(4-(三氟甲基）苯基磺醯胺基）_環己烷 甲酸甲酯
將（lr，4r)-4-胺基環己烷曱酸甲酯（中間物56，9.5 g，49 mmol)溶解於DCM(100 ml)中，向其中添加DIPEA(21.42 ml ’ 15.85 g ’ 123 mmol)。授拌反應混合物5分鐘，接著添 加4-(三氟曱基）苯-1-磺醯氯（12 g，49 mmol)，且在室溫下 攪拌混合物2小時，接著濃縮移除DCM。接著添加1 M HC1 且以EtOAc萃取反應混合物。以飽和NaHC03、鹽水洗滌有 機層，經MgS04乾燥，過濾且濃縮，得到淡黃色固體（15.4 g-86%產率）。 152157.doc •97· 201125858 !H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.14 (d, /=3.28 Hz 1 H) 1.16-1.24 (m，2 H) 1.25-1.35 (m，1 H) 1.65 (dd «7=12.88, 2.78 Hz, 2 H) 1.79 (d，J=2.53 Hz，1 H) 1.82 (br s., 1 H) 2.18-2.33 (tt, /=11.62, 3.54 Hz, 1 H) 2.92-3.05 (m •7=11.01，11.01，7.36，3.88，3.88 Hz，1 H) 3.49-3.60 (功，3 H) 7.94-8.06 (m，5 H) 中間物58 : (lr，4r)-4-(4-(三氟甲基）苯基磺醢胺基）-環已境 甲酸
HC1酸化混合物’接著以Et〇Ac萃取 層’過濾’且濃縮，得刭格A油肿On 將（lr，4r)-4-(4-(三氟甲基）苯基磺醯胺基）_環己烷甲峻甲 醋（中間物57 ’ 10 g ’ 27 mmol)溶解於EtOH(150 ml)中，向 其中添加氫氧化鈉溶液（20.45 ml，2.5 Μ，41.1 mmol)。在 45°C下攪拌反應混合物隔夜，接著濃縮且添加水。以！ μ 嘗M JitUAC卒取。經心仍4乾燥有機 得到橙色油狀物。添加乙醚及庚烷， 且過滤所得灰自色si體且乾燥得到米色粉末（8 8g，92%產
152157.doc •98· 201125858 5 Η) 12.04 (br. s·，1 Η) 中間物59 :經同位素標記之（S)-l-胺基-2-甲基-1-苯基丙-2-醇
經同位素標記之（s)-l-胺基-2-甲基-1-苯基丙-2-醇係藉由 與製備中間物50所用之方法類似的方法，使用相應經同位 素標記之起始物質來製備。MS MH+ 174.3 中間物60 : (R)-3-羥基-1-苯基丙基胺基甲酸第三丁酯（典 型Boc保護法）
將（R)-3-胺基·3 -苯基丙 J•醇（5〇〇 mg，2.66 mmol)及 Et3N(741 μΐ ’ 5.32 mmol)溶解於 DCM(15 ml)中。添加二碳 酸二第三丁酯且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。當反應完 成（如LCMS指示）時，在真空中濃縮，且經由管柱層析、 使用biotage SP1 25 + S管柱、用含50% Et〇Ac之庚烷的梯度 (由TLC計算）來純化。合併產物溶離份且濃縮，得到呈透 明油狀物之標題化合物（578 mg，87%)。lcms = 152157.doc -99- 201125858 [M+H]=252.29 中間物61 : (R)-3-甲氧基-1-苯基丙基胺基甲酸第三丁酯 (典型〇-烷基化法）
在氮氣下在〇°C下將（R)-3-羥基-1-苯基丙基胺基曱酸第 三丁醋（中間物60，258 mg，1.03 mmol)溶解於THF中。添 加NaH且在0°C下攪拌反應混合物1〇分鐘。添加Mel且在室 溫下攪拌反應混合物30分鐘，接著用飽和Na2S04水溶液淬 滅且以Et20萃取。經MgS04乾燥有機層，過濾且在真空中 濃縮。經由管柱層析，使用biotage SP1 25+M管柱，用含 50% EtOAc之庚烷的梯度（由TLC計算）純化粗物質。合併 產物溶離份且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物（78 mg，29%)。LCMS = [M+H] = 266 中間物62 : (R)-3-甲氧基-1-苯基丙-1-胺（典型Boc脫除保護 基法）
將（R)-3-曱氧基-1-苯基丙基胺基曱酸第三丁酯（中間物 61，78 mg，0.294 mmol)溶解於 DCM(4.5 ml)中且添加 TFA(0.5 ml)。當LCMS表明反應已完成時，在室溫下攪拌 152157.doc -100- 201125858 反應混合物1小時。在真空中濃縮反應混合物，且粗產物 未經進-步純化即繼續用於下—步中（G 294 _Q1)。LCMS [M+H] = 166 中間物63 : 3-(4-溴苯基）丙酸甲酯
°°^ HCI,二嗔炫 ~ΜθΟΗ Βγ 在室溫下將HC1之二噁烷溶液（4 Μ，61丨mL)添加至3_ 鲁（4_溴笨基）丙酸之甲醇（6〇 mL)溶液中。攪拌反應液18小 時，接著在真空下濃縮《藉由石夕膠急驟層析，使用〇 5〇% 乙酸乙酯·正庚烷梯度純化粗產物，得到5.丨g呈無色油狀 物之產物。 中間物64 :反式N-((R)-l-(4-氟笨基）乙基）_4-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）苯基磺醯胺基）環己烷甲醯胺
將反式4-(4-溴-苯磺醯胺基）-環己烷甲酸[(R)_ 1-(4-氟-苯 基）-乙基]-醯胺（實例 115，100 mg，0.206 mmol)、 Pd(dppf)Cl2.DCM(8.5 mg’ 0.01 mmol)、乙酸卸（61 mg， 152157.doc -101 - 201125858 0.618 mmol)及 4,4,5,5,4’，4'，5’，5’-八曱基-[2,2，]二[[1，3,2]二 氧侧味基](54 mg，0.207 mmol)在 N2 下溶解於 DMF(2-3 ml) 中且在140°C下微波處理混合物30分鐘，之後LCMS表明反 應已完成。將粗反應混合物繼續用於下一步中，假定 100%轉化為所需產物（0.206 mmol)。 中間物65 : (lr，4r)-4-(2,3,3-三甲基丁 -2-基氧基）環己烷甲 酸乙酯
TBS
將4-經基環己烧甲酸乙酯（Aldrich)(10 g，58.1 mmol)溶 解於DMF(75 ml)中，向其中依次逐份添加固體狀第三丁基 二甲基矽烷基氣（TBSC1，9.63 g，63.9 mmol)及咪唑（4.74 g，69.7 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著傾入 水中且以EtOAc萃取（2次）。以鹽水洗滌經合併之有機物， 接著經MgS04乾燥，過濾且濃縮，得到透明油狀物。經由 以2-20% EtOAc/庚烷溶離之急驟管柱層析65i純化此物 質。彙集相關溶離份且濃縮，得到透明油狀物，在高真空 下乾燥隔夜。 乾燥物質之質量=2.34 g(14%產率）。 】H NMR (400 MHz, DMSO〇 δ ppm -0.04-0.05 (m, 9 H) 152157.doc -102- 201125858 〇.77-0·89 (m，13 Η) 1.07-1.17 (m，5 Η) 1.18-1.28 (m，1 Η) 1.29-1.41 (m，1 η) 1.43-1.56 (m, 6 Η) 1.68-1.85 (m，4 Η) 2·19 (U，J=11.37, 3.60 Ηζ，0.5 Η) 2.30 (tt, J=9.92, 3.66 Hz, 1 Η) 3.48-3.60 (m} 〇.5 H) 3.80-3.90 (m, 1 H) 3.96-4.06 (m, 3 H)(順式與反式異構體之未知混合物） 中間物66 : 4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）-1-甲基環己烷 甲酸乙酯
鲁 丫CC>2Et ^ THF
TBS〜 —°"3丨 _ TBSO^-J 將二異丙胺（2.91 m卜20.42 mmol)溶解於THF(20 ml)中 且在N2下冷卻至-78°C。接著緩慢添加nBuLi(2.7 Μ於己烷
中）（7.56 rrd，20.42 mmol)溶液且在-78。(：下攪拌所得LDA 溶液ίο分鐘。接著快速逐滴添加（lr，4r)_4_(2 3 3三曱基 丁 -2-基氧基）環己烷甲酸乙酯（中間物65，2 34 g，8 17 mmol)之THF(30 ml)溶液且在_78t：下攪拌反應混合物U、 鲁 時。接著經由注射器直接添加Mel(l.788 nU，28.6 mmol) 且使反應混合物升溫至室溫隔夜，接著藉由將其添加至飽 和氣化銨溶液中來淬滅。以EtOAc萃取所得混合物次）。 以鹽水洗滌經合併之有機物，經MgS〇4乾燥，過減且濃 縮，得到粉紅色油狀物，在高真空下乾燥丨小時。乾燥物 質之質量為1.32 g(53%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm -0.〇6-〇.〇5 (m, 8 H) 0.77-0.89 (m, 11 H) 1.03-1.10 (m, 4 H) 1.13-1.23 (m, 8 H) 152157.doc •103- 201125858 1.39-1.56 (m5 1 Η) 1.65 (t, /=3.92 Hz, 1 H) 1.96 (br. s., 0.5 H) 2.00 (t, /=3.92 Hz, 2 H) 3.62 (br. s., 1 H) 3.75-3.81 (m, 0.5 H) 4.07 (q, ·7=7.16 Hz，3 H)(順式與反式異構體之未知 混合物） LCMS [M+H]=301.3 中間物67 : 4-羥基-1-甲基環己烷甲酸乙酯 广\，C02Et JBAF,THF| 广s，C02Et TBSO*^^ 將4-(第三丁基二曱基矽烧基氧基）_1_甲基環己烧甲酸乙 酯（中間物 66，1.32 g，4.39 mmol)溶解於 THF(25 ml)中， 向其中添加氟化四丁録（TBAF，於THF中1 Μ溶液）（7.34 ml，7.34 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著濃 縮且在EtOAc/水之間分配殘餘物。反萃取水層，且經 MgS〇4乾燥經合併之有機物，過濾且濃縮，得到褐色油狀 物。經由以2-50% EtOAc/庚烷溶離之急驟管柱層析純化此 物質。彙集相關溶離份且濃縮，得到797 mg透明油狀物 (97%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.06 (s, 3 H) 1.18 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.12-1.20 (m, 2 H) 1.21-1.32 (m, 2 H) 1.61-1.73 (m, 2 H) 1.96-2.06 (m, 2 H) 3.36 (dt, 7=9.47, 4.74 Hz, 1 H) 4.08 (q, ./=7.07 Hz, 2 H) 4.45 (br. s., 1 H) LCMS [M+H] = 187.4 152157.doc -104- 201125858 中間物68 : (1Γ，4Γ)·4-疊氮基-1-甲基環已烷甲酸乙酯
將4·羥基-1-曱基環己烷曱酸乙酯（中間物67，272 mg， 1.460 mmol)溶解於THF(10 ml)t，向其中添加三苯膦（8〇4 mg，3.07 mmol)、DIAD(0.596 ml，3.07 mm〇1)，及二苯基 碟醢基疊氮化物（DPPA ’ 844 mg，3.07 mm〇i)之 thf( 10 ml)溶液。在40°C下加熱反應混合物隔夜，接著濃縮且經 由以1 0-5 0% EtOAc/庚烧溶離之急驟管柱層析直接純化。 彙集相關溶離份且濃縮，得到1 53 mg黃色/撥色油狀物 (50%產率）。 H NMR (400 MHz,氣仿-ί/) δ ppm 1.21 (s，3 Η) 1 27 (t •7=7.07 Hz, 3 H) 1.54-1.63 (m，2 H) 1.64-1.78 (m，4 η) ι·89 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 1.93 (dd, 7=11.87, 5.31 Hz, 1 H) 3.63 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 4.16 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 中間物69 : (lr，4r)_4-胺基-1-甲基環己烷甲酸乙醋 152157.doc •105· 201125858
將（lr，4r)-4-疊氮基-1-曱基環己烷曱酸乙酯（中間物68 ’ 1 g，4.73 mmol)懸浮於 MeOH(50 ml)及 1 M HC1(15 ml)中， 接著向其中添加Pd/C(500 mg，4.70 mmol)。用N2沖洗反應 混合物’接著在^氣球下劇烈攪拌2小時。2小時後，經由 針筒過濾器過濾反應混合物且濃縮濾液以移除大部分
Me0H。將剩餘水冷凍及凍乾成質量為949 mg(90%產率）之 黏性粉紅色固體。 'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.12-1.15 (m, 3 H) 1-17 (t5 /=7.07 Hz, 3 H) 1.56-1.71 (m, 2 H) 1.65 (d, 7=7.71 Hz, 4 H) 1.75-1.79 (m, 2 H) 3.02 (br. s., 1 H) 4.07 (q, ^=7.16 Hz, 2 H) 8.20 (br. s., 2 H) 中間物70 :(“，打)·^甲基_4_(4_(三氟甲基）苯基磺醯胺基） 環己烷甲酸乙酯
152157.doc -106- 201125858 將（lr，4r)-4-胺基-1-曱基環己烷甲酸乙酯（中間物69，949 mg，4.28 mmol)懸浮於DCM(50 mi)中，向其中添加 DIPEA(2.243 ml ’ 12.84 mmol) 〇添加對三氟甲笨續醯氣 (Oakw〇〇d)(1047 mg ’ 4.28 mmol)之 DCM(50 ml)溶液。在 室溫下授拌反應混合物隔夜，接著濃縮，且將殘餘物吸附 於二氧化矽上，且經由以10-100% EtOAc/庚烷溶離之急驟 管柱層析來純化。彙集相關溶離份且濃縮，得到透明油狀 黏性固體，在高真空下乾燥《乾燥物質之質量為738 mg(44°/。產率）。 !H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.07 (s, 3 H) 1.13 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.31-1.53 (m, 6 H) 1.58-1.68 (m> 2 H) 3.11 (d, /=7.58 Hz, 1 H) 4.02 (q, /=7.16 Hz, 2 H) 7.94-8.07 (m，5 H) 中間物71 : (lr，4r)-l-甲基-4-(4-(三氟甲基）苯基磺醯胺基） 環己烷甲酸
將（lr，4r)-l-甲基-4-(4-(三氟曱基）苯基磺醯胺基）環己烷 曱酸乙酯（中間物70，738 mg，1.876 mmol)溶解於EtOH(5 ml)中，向其中添加NaOH(l Μ溶液）(9.38 ml，9·38 mmoip在50°C下加熱反應混合物隔夜，接著濃縮，且經 由添加1 M HC1將殘餘物酸化至pH 1。以EtOAc萃取水性混 152157.doc -107- 201125858 合物（2次）’且經MgS〇4乾燥經合併之有機物，過濾且壤 縮，得到白色固體（603 mg-88%產率）。 H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 1.06 (s，3 H) 1.36 (t，《7=8.53 Ηζ，1 Η) 1.30-1.39 (m，1 Η) 1.40 (br. s.，1 Η) 1.40-1.50 (m, 4 Η) 1.55-1.66 (m, 1 Η) 3.11 (dt, /=7.36, 3.5g
Hz，1 H) 7.90-8.05 (m，5 H) 12.13 (br. s·，1 H) 中間物72 : 4_(1，3-二側氧基異丨哈琳_2_基）_i_甲基環己燒 甲酸乙酯
將4-羥基-1-曱基環己烧甲酸乙酯（中間物67，930 mg， 4.99 mmol)、三苯膦（3.143 g，11.98 mmol)及鄰苯二曱醯 亞胺（882 mg，5_99 mmol)溶解於60 mL THF中。接著添加 DIAD(2.33 mL，11.98 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合 物隔夜。在真空下濃縮混合物，且使用乙酸乙酯/庚烷梯 度對殘餘物進行石夕膠層析。獲得呈透明油狀之標題化合物 (1 g)。LCMS [M+H]=316.3 中間物73 : 1-烯丙基-4-(1,3-二侧氧基_ι，3-二氫-異吲哚_2-基）-環己烷甲酸乙酯
152157.doc -108 - 201125858 ‘題化合物係藉由與製備中間物72所用之方法類似的方 法使用1 -烯丙基-4-羥基環己烧曱酸乙酯（中間物99)作為 起始物質來製備。 中間物74 : 4-(1,3-二側氧基異吲哚啉_2_基）_ι甲基環己烷 甲酸 &
將4-(1,3-二側氧基異吲哚啉_2_基）_卜曱基環己烷甲酸乙 酯（中間物72，900 mg，2.85 mmol)添加至含6 Μ鹽酸水溶 液（0.951 mL，5.71 mmol)之乙酸（5 mL)中。將反應混合物 加熱至90°C並保持48小時，接著在真空下濃縮。將殘餘物 溶解於最小體積之乙酸乙酯中且有白色固體沈澱。藉由過 濾收集固體’以乙腈洗滌且乾燥，提供呈白色固體狀之產 物酸（475 mg)。LCMS [Μ-Η]=286·3 # 中間物75 : 4-(13-二側氧基異吲哚啉-2-基）-1-甲基環己羰 基氣
將4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基）-1-甲基環己烷曱酸（中 間物 74 ’ 220 mg ’ 0.7 86 mmol)溶解於〇CM(5 mL)中，且緩 慢添加乙二醯氣（146 mg，0.1 mL，1.149 mmol)，接著添 152l57.doc •109· 201125858 加一滴DMF。在室溫下攪拌混合物2〇分鐘，接著在真空下 濃縮，提供呈黃色固體狀之產物，按原樣用於下一步中。 中間物76 : (R)-4-(l，2-二側氧基異吲哚啉_2基）_Ν (1·(4氟 苯基）乙基）-甲基環己烷甲酿胺
胺，胡尼希鹼 DCM,室溫
將（R)-l-(4-氟苯基）乙胺（0.335 ml, 2.477 mmol)及胡尼 希鹼（Hunig’s Base)(1.442 ml，8·26 mmol)溶解於 DCM(10 ml)中。攪拌混合物1 〇分鐘，接著添加4_( 1，3-二側氧基異 吲哚啉-2-基）-1-甲基環己羰基氣（中間物69，505 mg， 1.652 mmol)之DCM溶液。在室溫下攪拌24小時。LCMS表 明反應已完成。因此，以H20、鹽水及DCM洗滌混合物， 在真空中濃縮。經由計算TLC條件為含40% EtOAc之庚烷 的SP1 Biotage管柱40 + S正相層析純化粗物質，得到呈白色 固體狀之產物（345 mg，51%)。LCMS [M+H]=409.2 中間物77 : (R)-4-胺基-N-(l-(4-氟苯基）乙基）-1-甲基環己 烷甲醯胺
F
F 152157.doc •110- 201125858 將肼（0.207 ml，4·22 mmol)添加至（R)-4-(l，2-二側氧基 異°弓丨°朵琳-2-基）-N-(l -(4-氟苯基）乙基）-甲基環己烧甲醯胺 (中間物 76，345 mg，0.845 mmol)之 EtOH(50 ml)溶液中且 在A下在80°C下使反應混合物回流24小時^ LCMS表明反 應已完成且將混合物冷卻至室溫。冷卻時析出白色固體。 在真空中將混合物濃縮為白色固體，且將粗物質溶解於 DCM中’且經燒結漏斗過濾。以DCM洗滌白色固體多 次，得到呈乳白色固體狀之產物（213 mg，91%)。LCMS [M-H]=277.4 中間物78 : 4-(第三丁基·二甲基-矽烷基氧基•羥基·環己 烷甲酸乙酯
如製備中間物66之程序中所述製備4·(第三丁基二甲基 矽烷基氧基）環己烷曱酸乙酯之烯醇鹽（2.5幻，接著按照 Franklin Davis 等人，乂叙 CAew s〇c μ%，mm ; 7W. Z 扣· 1990, 37(47)，6823 中所述之條件以（ir)_()_(i〇)_ (樟腦基《基g)it行處理1用含g_i〇%乙 酸乙酯之庚烷之梯度溶離的層析得到 丨1于到非對映異構體之3:2 混合物（A:B)(58%)。MS MH+ 303.4 中間物79:4_(第三丁基-二甲基，燒基氧基經基環己 烷甲酸 152157.doc • 111 - 201125858
藉由在室溫下將4-(第三丁基-二曱基·矽烷基氧基羥 基-環己烷甲酸乙酯（中間物78，1.3 5 g)添加至45 ml 1 Μ LiOH之1:1 THF:MeOH溶液中使該化合物水解成酸。將1)11 值調節至3且以乙酸乙酯萃取混合物。經硫酸鈉乾燥有機 層’過濾’且濃縮’得到標題化合物。MS ΜΗ+ 275.4 中間物80 : 4-(第三丁基-二甲基_矽烷基氧基）羥基_環己 烷甲酸[(R)-l-(4-氟-苯基）-乙基】·醯胺
使用如實例1中所述之標準HATU偶合程序，使4-(第三 丁基-二甲基-矽烷基氧基）-1-羥基-環己烷甲酸（中間物79， 115 g)與（R)-l-(4-氟·苯基）·乙胺（640 mg)偶合，得到標題 化合物之非對映異構體之3:2混合物（A:B)(44%)。 中間物81 : 4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）-1-羥基-N-(l-苯基乙基）環己烷甲醢胺
152157.doc •112· 201125858 中間物81可藉由與自中間物79製備中間物8〇所用之方法 類似的方法，使用1 -苯基-乙胺作為起始物質來製備。 中間物82 : 1，4-二羥基-環己烷甲酸[(R)_1(4氟苯基乙 基卜醯胺
H,r HO’ 7
?〇H Ο //12 V ch3 ΝΗ-17 扣\ 21—22/ \\ \ / 25=24 23
F 27 以1.0 Μ TBAF之THF(3.0 ml)溶液處理4-(第三丁基-二甲 基-石夕炫基氧基）-1-經基-環己院甲酸[(r)_1_(4_氟-笨基）_乙 基]-醯胺（中間物80 ’ 700 mg)16小時。濃縮反應液以減少 THF體積，接著以乙酸乙酯稀釋。依次以水、鹽水洗膝有 機層一次，接著過濾且經硫酸鈉乾燥。將所得殘餘物懸浮 於最少量之二氣曱烷中且藉由過濾分離所得沈澱物，得到 M-二羥基-環己烷曱酸[(R)-i-(4·氟-苯基）-乙基]-醯胺之單 一非對映異構體（132 mg)。MS MH+ 282.4 基於NMR指定立體化學。H-1不顯示軸向J偶合（axial J_ coupling)，因此其必須處於赤道位置。R〇ESY顯示自Η-1〇 至Η-2/Η-6之透過空間相關性（through space correlation)， 表示經基為轴向。 152157.doc • 113· 201125858 中間物83 : (1，4-二Μ基·Ν-(1-苯基乙基）環己烧甲酿胺
(1’4-一經基-N-(l-苯基乙基）環己烷曱醯胺可藉由類似於 製備中間物82所用方法之方法，使用中間物81代替中間物 72作為起始物質來製備。 中間物84 : N'苯甲基_4·(三氟甲基）苯續醯胺
使用與製備中間物丨所用條件類似之條件使4_(三氟甲基） 苯-1·續酿氣（1 gm)與苯甲胺偶合。層析純化得到N_苯甲 基·4_(二氟甲基）苯磺醯胺（77〇 mg)。依據以含30%乙酸乙 酉曰之庚燒溶離的TLC，Rf=〇.3 8。MS MH+ 316.2 中間物85 · 苯甲基-4-(噁唑-4-基）苯磺醯胺
N笨甲基-4-(。惡唑-4-基）苯績醯胺可藉由類似於製備中 間物84所用方法之方法，使用中間物％作為起始物質來製 152157.doc -114· 201125858 備。 中間物86:苯甲基（4-(三氟甲基）苯磺醯基）胺基甲酸第三 丁酯
在〇°C下依次以二碳酸二第三丁酯（877 mg)、4_二甲胺基 °比咬（45 mg)處理N-苯曱基-4-(三氟曱基）苯磺醯胺（中間物 84 ’ 768 mg)之THF(8 ml)溶液。移除冰/水浴且攪拌溶液18 小時。移除揮發物且在含20-100%乙酸乙酯之庚烷中層析 粗產物’得到標題化合物（990 mg)。MS MH+ 360.2(減去 B〇c片段）。 t間物87 :苯甲基（4_(噁唑_4_基）苯磺醯基）胺基甲酸第三 丁酯
苯甲基（4-(噁唑_4_基）苯磺醯基）胺基曱酸第三丁酯可藉 由與製備中間物86所用方法類似之方法，使用中間物85作 為起始物質來製備。 152l57.doc • 115· 201125858 中間物88 : 4-(三氟甲基）苯磺醯基胺基甲酸第三丁酯
4-(三氟曱基）苯磺醯基胺基甲酸第三丁酯係藉由與Tet. Lett. 2004，45，8483-8487中揭示之方法類似的方法製備。 使苯甲基（4-(三氟曱基）苯磺醯基）胺基曱酸第三丁酯（中間 物 86 ’ 520 mg)在 20 wt0/〇 Pd(〇H)2(52 mg)上在 1:1:1 甲醇：乙 醇：乙酸乙酯（8 ml)中氫化（1 atin H2)16小時。經矽藻土過 濾反應液且濃縮得到標題化合物（407 mg)。MS M-H 324.3 中間物89 : 4-(噁唑-4-基）苯磺醯基胺基甲酸第三丁酯
4-(噁唑-4-基）苯磺醯基胺基甲酸第三丁酯可藉由與製備 中間物88所用方法類似之方法，使用中間物87作為起始物 質來製備。 中間物90 : (lS，4s)-4-((R)-l-(-4-氟苯基）乙基胺甲醢基）-4-羥基環己基（4-(三氟甲基）苯磺醯基）胺基甲酸第三丁酯
152157.doc -116· 201125858 依次將三苯膦（79 mg)、40 wt%偶氮二甲酸二乙酿 (DEAD)之甲苯（131 mg)溶液添加至4·(三氟甲基）苯磺醯基_ 胺基曱酸第三丁酯（中間物88，75 二羥基-環己 烷甲酸[(R)-l-(4-氟-苯基）-乙基]-醯胺（中間物82 , 65 mg) 之室内漿料中，且攪拌反應液16小時。濃縮反應液且用含 20-100%乙酸乙酯之庚烷的梯度溶離來層析，得到含有所 需產物之混合溶離份（5 5 mg)。將粗物質懸浮於2 · 〇 mL 1 〇% 水之乙腈溶液中，且進行逆相層析（含25_1〇〇% ACCN之 水，Phenomenx Gemini Axia C18 3〇xl〇〇 mm)歷經 12分鐘 運作。束乾所需溶離份，得到標題化合物（4 mg)。MS ΜΗ 586.96 中間物91 :乙酸4-(第三丁氧基羰基胺基苯基乙基胺甲 醯基）環己酯
依次將乙酸（0.107 ml’ 1.87 mmol)、α·甲基苯甲基月卡 (0.248 g，1.87 mmol)添加至（4-側氧基_環己基）_胺基甲酸 第三丁醋（0.400 g ’ 1.87 mmol)之二氯甲烷（187 ml)溶液中 且在環境溫度下攪拌混合物3天。[按照〇sip〇va等人，
Synthesis (2007) 131，compound 15j]移除揮發物且在正相 152157.doc •117- 201125858
Biotage上使用含20%乙酸乙酯之庚烷層析殘餘物，得到乙 酸4-第三丁氧羰基胺基_ι_(ι_苯基-乙基胺甲醢基環己酯 (390 mg)。LCMS M+H=405.3。 中間物92 : 4-胺基-1-羥基-N-(l-苯基乙基）環己烷甲醯胺
步驟1 :將5 N氫氧化鈉（2_86 ml)添加至乙酸4-(第三丁氧 基羰基胺基）-1-(苯基乙基胺甲醯基）環己酯（中間物91，390 mg)之曱醇（5 ml)溶液中。當藉由LCMS判斷反應完成時， 將其用1 N HC1淬滅至pH 7，接著以乙酸乙酯萃取。經硫 酸鈉乾燥有機物’過濾且濃縮為328 mg粗物質固體。藉由 使用含50°/。乙酸乙酯之庚烷的TLC，主要點具有Rf=0.36。 粗產物未經進一步純化即用於下一步中。LCMS M+H=363.1。 步驟2:將三氟乙酸（1.5 ml)添加至粗[4-羥基-4·(1-苯基-乙基胺曱醯基）-環己基]-胺基曱酸第三丁酯（320 mg)之二氯 甲烷（6.0 ml)溶液中。藉由LCMS判斷反應在少於90分鐘内 完成。以二氣曱烷稀釋反應液且使用5 N氫氧化鈉淬滅至 pH 12。以兩倍體積之二氣曱烷萃取粗產物，經硫酸鈉乾 燥’過濾且濃縮為4-胺基-1-羥基-環己烷曱酸（1_苯基-乙 152157.doc -118· 201125858 基）-酿胺（210 mg)。LCMS M+H=263.2 » 中間物93 : (R)_i_(1_(4-氟苯基）乙基胺甲酿基）-4-側氧基環 己基胺基甲酸第三丁酯
使用如實例1甲所述之HATU程序使1-(第三丁氧基羰基 胺基）-4-側氧基環己烧甲酸（750 mg)與（Κ〇-1·(4-氟> 笨基）乙 胺偶合。使用含15_80%乙酸乙酯之庚烷的梯度溶離來層析 粗物質，得到標題化合物（9〇〇 mg)。MS ΜΗ+3 79.3 中間物94 : (R)-4-(苯甲基胺基）-1-(1-(4-氟苯基）乙基胺甲 醢基）環己基胺基甲酸第三丁酯
使用苯甲胺、乙酸及三乙醯氧基硼氫化鈉，藉由已知方 法（J_ Org. Chem. 1996，<57，3849)對（R)-l-(l-(4-氟笨基）乙 基胺甲醯基）-4-側氧基環己基胺基曱酸第三丁酯（中間物 152157.doc •119· 201125858 93，400 mg)進行還原性胺化。使用含〇至8〇/0甲醇之二氣甲 烷（含有0.5%氫氧化銨作為改質劑）的梯度溶離來層析粗產 物。將所需溶離份濃縮為（R)-4-(苯曱基胺基氟苯 基）乙基胺甲酿基）¾己基胺基甲酸第三丁醋之順式：反式異 構體的2:1混合物（395 mg)。 藉由逆相製備型層析’使用Phenomenex Gemini Axia C18 30x100 mm、含30_100%乙腈之水（含有5 mM氫氧化 銨），經若干次注射（在40 ml/min下）來分離順式/反式異構 體（390 mg)。第一異構體（「順式」）在約7 〇〇分鐘時溶離 且第二異構體在7.65分鐘時溶離。將所需溶離份凍乾至乾 燥且基於NMR研究指定立體化學。舉例而言，在下文所示 之「順式」異構體中：H-15顯示與軸向質子H-2/H-6之通 過空間偶合（through space coupling)，表明其為軸向的。 H-2/H-6顯示具有大j偶合之四重線形，表明仏丨亦為軸向 的。得到92 mg「順式」異構體及178 mg「反式」異構 體。「順式_1與「反式」異構體之MS M+ : 470.4)
152157.doc 201125858 中間物95 : {4-胺基-氟-苯基）_乙基胺曱醯基】_ 環己基}-胺基甲酸第三丁酯
在 1 atm鼠氣下使用 10% Pd/C(26 mg，Degussa 型E101 • NE/W 50%濕）使（R)-4-(苯甲基胺基氟苯基）乙基 胺甲醯基）環己基胺基曱酸第三丁醋（中間物94，「順式」異 構體’ 87 mg)氫化16小時。經矽藻土過濾反應液，得到{4· 胺基-1-[(R)-1-(4-氟-苯基）-乙基胺甲醯基]環己基卜胺基甲 酸第三丁酯（70 mg)。MS MH+380.4 中間物96 : (ls，4S)-l-((R)-l-(4-氟苯基）乙基胺甲醯基）-4· (4-(三氟甲基）苯基磺醯胺基）環己基胺基甲酸第三丁酯
(ls，4S)-l-((R)-l-(4-氟笨基）乙基胺曱醯基）·4-(4-(三氟甲 基）苯基續酿胺基）環己基胺基甲酸第三丁酯係自中間物95 及4-三氟甲基笨確醯氣，使用針對中間物1所述之續酿氣 偶合程序來製備。MS MH+588.3 152157.doc • 121 - 201125858 中間物97 : (ls,4S)-l-((R)-l-(4-氟苯基）乙基胺甲醯基）-4_ (4-(噁唑_4_基）苯基磺醯胺基）環己基胺基甲酸第三丁酯
(】s，4S)-l -((R) -1-(4 -氟苯基）乙基胺甲酿基）-4-(4-(°惡u坐-4-基）苯基磺醯胺基）環己基胺基曱酸第三丁酯係使用與製備 中間物96所用方法類似之方法，使用中間物95及中間物26 作為起始物質來製備。MS MH+587.4 中間物98 : 1-烯丙基-4-(第三丁基-二甲基·矽烷基氧基）_環 己烷甲酸乙酯
將4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基環己烷甲酸乙酯 (5·3 g ’ 18.50 mmol)之 THF(56 ml)溶液冷卻至-78°C，接著 緩慢添加六曱基二矽烷胺化鉀（KHMDS)(74.0 ml，37.0 mmol)(〇.5 Μ於甲苯中），且在-78°C下攪拌反應混合物1〇分 鐘’接著升溫至0°C並保持5分鐘且向下冷卻回-78。(：。經 由注射器添加3-溴·丙烯（2.401 m卜27.8 mmol)，且將反應 混合物在-78°C下再保持10分鐘，隨後使其升溫至室溫隔 152157.doc -122- 201125858 仪。用氣化敍水溶液淬滅反應混合物，且在減壓下移除揮 發性溶劑。以乙醚自水萃取產物且濃縮。在bi〇tage SP1 上’在管柱65ι上’使用含5-35% EtOAc之庚烷的梯度，用 25X150管來純化粗油。因為產物並#uv活性，所以其藉 由碘染色來偵測。產物為透明油狀物（4 88 g，71%)。 LCMS [M+H]=327.2 中間物99 : 1-稀丙基-4·經基-環己燒甲酸乙酯
0H
1烯丙基-4-經基-環己炫曱酸乙酯係藉由使用與製備中 間物67所用方法類似之方法將中間物％脫除保護基來製 備0 下表中之中間物可藉由與製備中間物84所用方法類似之 方法’使用苯甲胺及指定起始物質來製備。 ---- 中間物 結構 S.M. 100 ------ 4-吡唑幷-笨績醯氣 101 4-苯基-笨確酿氣 下表中之中_可藉由與製備中間物86所用方法類似之 152157.d〇c -123 - 201125858
下表中之中間物可藉由與製備中間物88所用方法類似之 方法，使用指定起始物質來製備。
下表中之中間物可藉由與製備中間物90所用方法類似之 方法，使用指定起始物質來製備。 中間物 結構 S.M. 106 1 o 中間物99及中間物104 107 ρ^χ3 °x 0 中間物99及中間物88 152157.doc •124· 201125858 中間物108 : 4-(4-(1Η-»Λ唑-1-基）苯基磺醯胺基）-1-烯丙基 環己烷甲酸乙酯
使用標準TFA之二氣甲烷溶液的條件（參看實例177)將中 間物106脫除保護基，得到標題化合物。LCMS [M+H]=418.0 下表中之中間物可藉由與製備中間物108所用方法類似 之方法，使用指定起始物質來製備。
中間物111 : 4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基）-1-(2-側氧基 丙基）環己烷甲酸乙酯
152157.doc -125- 201125858 在氧氣（氣球）下攪拌CuCl(147 mg、1.484 mmol)及 PdCl2(46.1 mg、0.26 mmol)於 DMF(24 ml)及水（4 ml)中之 混合物3小時。添加1-稀丙基-4-(l，3-二側氧基-1，3-二氫-異 吲哚-2-基）-環己烷曱酸乙酯（中間物73，362 mg，1.06 mmol)之DMF(16 ml)溶液，且在室溫下在〇2下攪拌混合物 66小時。LCMS顯示100%轉化為產物且以水及1 μ HC1稀 釋反應混合物’接著以乙酸乙酯萃取（3次）。以水、鹽水洗 滌有機層，乾燥（MgS〇4)，過濾且在真空中濃縮，得到呈 黃色油狀之標題化合物（4 10 mg，> 100%)，其未經進一步 純化即用於下一步中。LCMS [M+H]=358.3 中間物112 : 4·胺基-i_(2_側氧基丙基）環己烷甲酸乙酯
中間物112可自中間物U1使用與製備中間物77所用方法 類似之方法製備。 中間物113 : 4-(4-(噁唑-4-基）苯基磺醯胺基側氧基 丙基）環己烧甲酸乙酯 Λ〇
中間物113可藉由與製備中間物1所用方法類似之方法 使用中間物112及中間物26作為起始物質來製備。 152157.doc 201125858 中間物114 : 1-(2-側氧基-乙基）-4-(4-吡唑-1-基-苯磺醯胺 基）-環己烷甲酸乙醋
使〇3在-78。(：下通過4-(4-(1Η·吡唑-1-基）苯基磺醯胺基） -1-烯丙基環己烷甲酸乙酯（中間物108，285 mg，0.683 mmol)之DCM(5.988 ml)溶液直至出現藍色為止。將溶液保 持在-78°C下且使〇2氣體通過直至顏色褪至無色為止（約20 分鐘）。使反應混合物升溫15分鐘，且TLC(含20% EtOAc 之庚烷，碘染劑）表明反應完成。接著藉由添加聚苯乙烯 三苯膦（PS-PPh3，4982 mg，6.83 mmol)使臭氧化物經浮滅/ 還原，且使反應混合物震盪隔夜，接著經由玻璃粉過濾且 以DCM洗滌珠粒。收集DCM濾液及洗滌液且在真空中濃 縮，得到呈白色固體狀之標題化合物（286 mg，1〇〇%)。 LCMS [M+H] = 420.l 中間物115 : 1-(2-側氧基-乙基）-4-(4-三氟甲基-苯磺醯胺 基）-環己烷甲酸乙酯
152157.doc -127- 0 201125858 1-(2-側氧基-乙基）_4_(4_三氟甲基-苯磺醯胺基）_環己烷 曱酸乙酯係藉由與製備中間物114所用方法類似之方法， 使用中間物1〇9作為起始物質來製備。lCMS [MH]=42〇 〇 中間物116 ·· 4-(l，3-二側氧基-1，3_二氫_異吲哚·2·基 ((E)-丙烯基）_環己烷甲酸乙酯 NPhth
NPhth
將1-稀丙基-4-(1，3_二側氧基氫_異吲哚_2基）環 己院曱酸乙醋（中間物73，975 mg’ 2.86 溶解於具有 回流冷凝器之圓底燒瓶中之乙醇(13 9〇〇 mL)中。向燒瓶中 饋入氣化铑（111)(32.5 mg，0.143 mmol)，且將反應混合物 加熱至75t：且㈣18小時，接著過遽且在真空中濃縮，得 到呈褐色油狀之標題化合物（965 mg，99%)，其未經進一 步純化即用於下-一步中。 中間物U7 : (Ε)·4·胺基小（丙小稀基）環己烧甲酸乙酿
中間物117係自中間物116， 使用與製備中間物77所用條 152157.doc 201125858 件類似之標準鄰苯二甲醯胺脫除保護基條件來製備。 中間物118 : 1-((E)-丙烯基）_4_(4_三氟甲基·笨磺醯胺基） 環己烷甲酸乙酯
中間物118係藉由與製備中間物1所用方法類似之方法， 使用中間物117及4-三氟甲苯磺酿氣作為起始物質來製 備。LCMS [Μ+Η]=420·2 中間物119 : 1-((Ε)-丙烯基）-4-(4-nt嗪-1-基-苯磺醯胺基） 環己烷甲酸乙酯
1-((E)-丙烯基）-4-(4-吡嗪-1-基-笨磺醢胺基）-環己烷甲酸 乙酯係藉由與製備中間物118所用方法類似之方法，使用 中間物117及4-吡唑-1基-苯磺醯氣作為起始物質來製備。 LCMS [M-H]=418.3 152157.doc •129· 201125858 中間物120: 1-甲酿基-4_(4_三氟甲基-苯項醯胺基）_環己燒 甲酸乙酯
使03在-78。(：下通過1-((E)-丙烯基）-4-(4-三氟甲基-苯磺 醯胺基）-環己烷甲酸乙酯（中間物118，965 mg，2.83 mmol)之DCM(3〇 ml)溶液並持續12分鐘。將溶液保持在 -78 °C下且使〇2氣體通過其中並持續1〇分鐘。由LCMS監測 反應。當無起始物質存在時，使反應混合物升溫15分鐘。 接著藉由添加PS-PPh3(負載=2.34 mmol/g)(6040 mg，14.13 mmol)使臭氧化物經淬滅/還原，且使溶液震盪隔夜。經由 玻璃粉過渡反應且以DCM洗滌珠粒。在真空中濃縮dcm 濾液及洗滌液’得到呈棕褐色固體狀之標題化合物（85〇 mg，91%)。LCMS [Μ-Η]=406.2 中間物121 : 1-甲醯基-4-(4-吡唑-1-基-苯磺酿胺基）_環己烷 甲睃乙酯
152157.doc •130- 201125858 甲酿基基.苯續醯胺基）_環己垸甲酸乙酿 係藉由與製備中間物丨20所用方法類似之方法，使用中間 物119作為起始物質來製備。LCMS [Μ·Η]=404.2 中間物122 · 4-乙氧基_3·甲基·ν_(4_側氧基環己基）苯確酿胺 η >Γ°γΝΗ 在室溫下經由加料漏斗將三氟乙酸（13 13 i刈 mmol)添加至4-側氧基環己基胺基甲酸第三丁酯（i8i7 g , 8.52 mm〇l)之DCM(34.1 ml)溶液中。攪拌反應液3 5小時， 接著濃縮且將殘餘物置於真空下3〇分鐘。將殘餘物懸浮於 DCM(34.1 ml)中且在冰/水浴中冷卻。添加N_甲基嗎啉 (20·61 ml ’ 187 mmol)，接著添加固體4_乙氧基_3曱基苯 ㉟醯氣（2.0 g，8.52 mmol)，且移除冰/水浴。攪拌7〇小時 後，LCMS指示一些產物質量。將反應液置於水浴中且使 用3 N鹽酸（水溶液）將pH值調節至3。分離所得各層，且用 二氣甲烷進行第二次水性萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有 機物，得到2.9 g粗油狀物。TLC(含5〇%乙酸乙酯之庚 烧）：指示主產物在Rf=〇.4〇 ’次要點在Rf=〇 58及 Rf=0.12。藉由TLC產生之梯度對粗物質進行Bi〇tage
40M 層析’得到4-乙氧基-3-曱基-N-(4-側氧基環己基）笨磺醯胺 (650 mg，2.087 mmol)。LCMS [M+H]=312 3 〇 152157.doc 131 201125858 中間物123 : 4_(三氟甲基）-Ν-(4·側氧基環己基）苯磺醯胺
中間物123係藉由與製備中間物122之方法類似的方法， 使用4-三I曱基苯磺醯氯代替4_乙氧基_3_甲基苯磺醯氣來 製備。 中間物124 : N-(4-胺基-4-氰基環己基）-4-乙氧基-3-甲基苯 磺醯胺
依次將濃氫氧化銨水溶液（28-30%):水（1606 μΐ，6.26 mmol)之1:1混合物、氣化銨（223 mg，4.17 mmol)添加至 4-乙氧基-3-曱基-N-(4-側氧基環己基）苯磺醯胺（中間物122， 650 mg ’ 2.087 mmol)之甲醇溶液中。攪拌反應液幾分 鐘，接著一次性添加氰化鉀（272 mg，4.17 mmol)。18小時 後，以二氣甲烷及5 N氫氧化鈉稀釋反應液，接著添加水 以使水層pH值為】2。以二氯甲烷萃取水層五次。TLC(含 50°/。乙酸乙酯之庚烧）表明存在少量起始物質，但主要uv 點係剛離開基線。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且 濃縮，得到粗N-(4-胺基-4-氰基環己基）-4-乙氧基-3-甲基 苯磺醯胺（770 mg ’ 2.282 mmol)，其未經進一步純化即使 152157.doc -132- 201125858 用。LCMS [M+H] = 338.3。
中間物125係藉由與製備中間物124之方法類似的方法， 使用4-(三氟曱基）-Ν·(4_側氧基環己基）苯磺醯胺（中間物 123)作為起始物質來製備 中間物126 : N-(l-氰基_4_(4·乙氧基_3_甲基笨基磺醯胺基) 環己基）乙醯胺
將乙酿氣（0.106 g，1.356 mmol)之二氣甲烷（1 溶液 添加至室溫下N-(4-胺基-4-氰基環己基）-4-乙氧基·3_曱基 本續醯胺（中間物124，0.366 g，1.085 mmol)之二氣曱烧（9 ml)溶液中，且攪拌反應液18小時。以二氯甲烷稀釋反應 液且以兩倍體積之飽和碳酸氫鈉沖洗β經硫酸鎮乾燥有機 物，過濾且濃縮，得到464 mg粗膜。TLC(含50%乙酸乙酯 之庚烷）指示主要點Rf=〇_〇7(藉由UV)。藉由TLC產生之梯 度對粗產物進行Biotage 25S層析’得到呈無色固體狀之N· (1-氰基-4-(4-乙氧基-3-甲基苯基磺醯胺基）環己基）-乙醯胺 (320 mg ’ 0.843 mmol)。碳-13 NMR顯示腈在 119.1 ppm處 152157.doc •133· 201125858 之特徵簽名，以及與芳基醚鄰位之芳族碳在11〇.7 ppm處 之信號；另外，在169.7 ppm及160.97 ppm處之峰表示芳基 醚之醯胺及原位碳（ipso-carb〇n)(沒有指明）。lcms [M+H]=380.2。 令間物127 ·· N-(l-氰基_4_(4_三氟甲基苯基續酿胺基）·環己 基）乙醯胺
中間物127係藉由與製備中間物126之方法類似的方法， 使用N-(4-胺基-4-氰基環己基）·4_三氟甲基苯磺醯胺（中間 物125)作為起始物質來製備。 中間物128 : Ν·(1-氰基_4_(4_乙氧基_3_甲基苯基磺醯胺基 環己基）甲醯胺
中間物128係自中間物124 ’藉由與製備中間物126之方 法類似的方法，使用曱醯氣代替乙醯氯作為起始物質來製 備。 下表中之中間物係藉由與製備中間物1所用方法類似之 方法，使用中間物69及指定起始物質來製備。 152157.doc •134- 201125858 中間物 結構 S.M. 129 ( 4-氯-3 -确基-苯續酿氣 130 v。X H 中間物26
下表中之中間物可藉由與製備中間物1所用方法類似之 方法，使用中間物69及指定起始物質來製備。 中間物 结構 S.M. 131 a) 〇><Χ> 4-乙氧基-3-甲基_苯磺醯氣 132 F3C/^ 0. V-\ N^ v° 中間物39 133 oJ 0 ^r0x- v 4十比唑-1-基)-苯磺醯氯 152157.doc -135- 201125858 下表中之中間物係藉由與製備中間物58所用方法類似之 方法，使用指定起始物質來製備。
152157.doc -136- 201125858 139 ~~~~~^— 0. 中間物133 + Μ#140 : (lr，4r)-4-(4-(三氟甲基）苯基磺醯胺基）環己烷 甲醢胺
HATU Dipea NH4CI OMF
F
、人NH 4-(4_三氟曱基-苯磺醯胺基）-環己烷甲醯胺係根據實例1 中之方法製備。MS MH+ 351.2 中間物141 : ν·((1γ，4γ)·4_氰基環己基）_4_(三氟甲基）苯磺 醮胺
向含4-(4-三氟甲基-苯磺醯胺基環己烷曱酸（中間物 刚’ 80 mg，0.228咖叫之i mL τρΗρ中添加三氟乙酸酐 (O.OWml’ 0.685 mm〇l)且在室溫下攪拌反應液3〇分鐘。添 加水且以乙轉萃取混合物。、經硫酸鈉乾燥有機層，過渡且 濃縮，得到76 mg(100%)N-(4-氰基_環己基）_4_三氟甲基·笨 磺醯胺。MS MH- 331.2 152157.doc -137· 201125858 t間物142 : (Is,4s)小氱基-4-(4-(三氟甲基）苯基磺醯胺基） 環己烷甲酸
在&下在-78°C下向含二異丙胺（71.7 μ卜0.503 mmol)之 1 mL THF 中添加正 丁基鋰（16 μ THF)(314 μΐ，0.503 mmol)。在-78°C下攪拌混合物30分鐘。在-78°C下將Ν-(4-氰基-環己基）-4-三氟甲基-苯磺醯胺（中間物14ι，76 mg， 0.229 mmol)之1 mL THF溶液添加至混合物中且使其升溫 至〇°C ’接著在0°C下攪拌30分鐘。將混合物冷卻至-78°C 且在-78°C下使C〇2氣體鼓泡30分鐘（自隔片針狀排氣）。 LCMS與1:1比率之起始物質與目標產物（呈3:1比率）一致。 在真空下移除溶劑且依次添加5 mL乙醚、10 mL 1 N HC1。混合物以EtOAc萃取且以鹽水洗滌》經硫酸鈉乾燥 有機層’過濾且真空濃縮，溶解於2 mL乙腈與0.5 mL水 中’且以0·45μ PTFE過濾器過濾，且藉由以5-1〇〇〇/。 ACN/H2O(0.1% ΝΗ4ΟΗ)溶離之C8管柱HPLC純化，得到^ 氰基-4-(4-三氟曱基-苯磺醯胺基環己烷甲酸之2種異構體 (30 mg第一溶離峰及4 mg第二溶離峰）。MS MH- 374.9 中間物143 : 4-(4-(三氟甲基）苯基磺醯胺基）雙環【2.2.2]辛 烷-1·甲酸甲酯 152157.doc •138· 201125858
4-(4-(三氟甲基）苯基磺醯胺基）雙環[2.2.2]辛烷-1-曱酸 甲酯係自4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-曱酸甲酯及4-三氟曱苯 磺醯胺，使用與製備中間物1所用方法類似之方法來製 備。 中間物144 : 4-(4-(三氟甲基）苯基磺醯胺基）雙環[2.2.2】辛 烷-1-甲酸
中間物144係使用對於製備中間物15所述之方法，使用 中間物143作為起始物質來製備。 中間物145 : 4-(4-(三氟甲基）苯基磺酿胺基）-金剛烷-1-甲 酸甲酯
4-(4-(三氟曱基）苯基磺醯胺基）-金剛烷-1-曱酸曱酯係自 4-胺基-金剛烷-1 -甲酸曱酯及4-三氟甲苯磺醯胺，使用與 152157.doc -139- 201125858 製備中間物1所用方法類似之方法來製備。 中間物146 : 4-(4-(三氟甲基）苯基磺醮胺基）_金剛烷甲酸
中間物146係使用對於製備中間物15所述之方法，使用 中間物145作為起始物質來製備。 實例 本發明之特定化合物可經由如實例1中所示使反式4·(笨 基磺醯胺基）環己烷-甲酸或反式4-(吡啶基磺醯胺基）環己 烷-甲酸與一級胺或二級胺偶合之醯胺偶合反應來製備。 或者’本發明之特定化合物可如實例2(方法A)或實例 2(方法B)中所示藉由使反式4-胺基-環己烷甲醯胺與苯磺醯 氣或°比°定基續醯氯偶合來製備。 實例1 . (lr，4S)-N-((S)-2-經基-2-甲基小苯丙基）_4_(4·(三 氟甲基）苯基磺醯胺基）環己烷甲醯胺
將（lr，4r)-4-(4-(三氟曱基）笨基項酿胺基）_環己院甲酸（中 間物58，4 g，Π.3 8 mmol)、（S)-l-胺基·2_甲基-卜苯基芮 152157.doc •140. 201125858 -2-醇鹽酸鹽（中間物49，2.342 g，11.61 mmol)及 DIPEA(3.24 g’ 4.37 m 卜 25·〇5 mmol)溶解於 DMF(20 ml) 中且冷卻至oc。接著添加固體狀HATU(519 g，13 66 mmol)且使反應混合物升溫至室溫並保持3小時以上。接著 將反應混合物緩慢傾入0.5 M Ηα⑽叫中且以⑽心萃
取兩次。以水及鹽水洗滌經合併之有機物，接著經WO 乾燥。經由以丙酮/庚烧溶離之急驟管桂層析純 4
質。彙集相關溶離份且濃縮，得到白色 于 走、„ 體(3.5產 4 NMR (400 MHz，DMSO-叫 δ ppm 〇 % r y5 (s, 3 H) l.o,
(s, 3 H) 1.10-1.32 (m, 4 H) 1.34 (br. s , T ’’ I H) 1.53 (d •7=12.38 Hz，1 H) 1.71 (d，*/=6.06 Hz, 1 m l a l 66 (d, J=16.6-
Hz, 2 H) 2.18 (t, J=11.49 Hz, 1 H) 2.96 (dA \ a, J=\ 1.12, 3 7c
Hz, 1 H) 4.43 (br. s., 1 H) 4.66 (d, J=9.6〇 Hz . m ^
z，1 H) 7 1 S 7.31 (m，5 H) 7.88-8.04 (m，6 H) M+H=499.3 己烷甲酸 實例2 :反式4-(4-羥基_3_甲氧基_苯磺醯胺基卜環 [(R)-l-(4-氟-苯基）·乙基】·醯胺 方法A :
152157.doc 201125858 將反式4-胺基-N-((R)-l-(4·氟苯基）乙基）環己烷甲醯胺鹽 酸鹽（中間物45，200 mg，0.66 mmol)及 Et3N(371 μ 卜 2.66 mmol)溶解於DCM(10 ml)中。添加4-經基-3-甲氧基-苯績 醯氣（178 mg，0.798 mmol) ’且在室溫下攪拌反應混合物3 小時，之後LCMS表明反應已完成。在真空中濃縮混合 物’且經由製備型HPLC(150 mm，C8 luna，運作15_20分 鐘，含10。/。-100% MeCN之水（含有〇·ι% TFA))逆相層析來 純化粗物質。凍乾含有產物之溶離份，得到呈白色固體狀 之標題化合物（14 mg，0.031 mmol) 〇 MS MH+ 45 1 1 實例2 ·反式4-(4-羥基-3-甲氧基-苯續酿胺基）_環己燒甲酸 [(R)-l-(4-氟-苯基）-乙基】-醯胺 方法B :
•預梦炫化（Pre-silylate)
將N，N'-雙三甲基矽烷基脲（209 mg，1·〇2 mmol)添加至 4-經基-3-甲氧基本項酿氯（445 mg’ 2.0 mmol)之二氣甲烧 (6 ml)溶液中。在室溫下攪拌反應液3〇分鐘，接著以二氣 甲烷（6 ml)稀釋且過濾。向濾液中添加N，N_二異丙基乙 胺，接著添加反式4-胺基-環己烷甲酸·笨基）_ 乙基]-醯胺（中間物45 ’ 529 mg，2.0 mmol)。使反應液在 室溫下授拌隔夜’接著添加飽和碳酸氫納溶液，且搜拌混 合物10分鐘。再以二氯甲烷稀釋反應液且分離各層。經 152157.doc •142· 201125858
MgS04乾燥有機層，過濾且濃縮，得到粗殘餘物。使用階 式梯度（〇%、1.5%、3°/〇)對粗物質進行Biotage 40S管柱層 析，得到標題化合物。MS MH+ 45 1.1 下表中之化合物係藉由與實例1、實例2(方法A)或實例 2(方法B)中所述之方法類似的方法（如下表中指定）使用適 當起始物質來製備。在下表中，除非另作說明，否則質量 離子係以質子化形式給出（MH+)。
實例 結構 以下之方法 MS
6 f 實例 1 513.0
152157.doc -143- 201125858
152157.doc • 144· 201125858
152157.doc -145- 201125858
152157.doc •146- 201125858
22 ΒΓΠ/』 D1 9, 丫。 ό 實例1 613.0 23 F>l〇L/^Q:名 0 OH 實例1 610.0 24 1 0 0 Η •U。 實例1 473.0 25 UL/° 0 U 〇 實例1 471.1 26 0 ' 實例1 581.0 27 ；>v,八 /\y^ 0 H 0 Μ 實例1 461.0 152157.doc -147- 201125858 28 F^〇L。 。丫 v 實例1 568.0 29 ΒΌ^£Τ、1§ ° H U 實例1 585.0 30 :>Vi。。又又 ^Λ<νΧ^ 〇γ° Y 實例1 596.0 31 。n:《 刀 O丫 V 實例1 596.0 32 F>IAc〇t0丫。 V 實例1 548.0
152157.doc -148· 201125858
33 α 又含。 0 Η Υ 實例I 630.0 34 Vx。Γτ、1? W刀Ο丫 Υ 實例1 586.0 35 力1SY。 Υ 實例1 605.0 (Μ+ΝΗ4)+ 36 义八 〇ο ^Π/。γύΆ 0 Η 實例1 495.0 37 〇ό Υΐ。η.Ά 0 Η 實例1 525.0 152157.doc -149- 201125858 38 ό uS 實例1 525.0 39 FJ ρ F ul/ η ΑΛ 0 Η 實例1 496.0 40 實例1 523.0 41 :Vl 〇 ηΑ$ 0 ΟΗ 實例1 638.0 42 ΗΟ^^Ο 實例1 539.0 43 0 Η 實例1 507.1
152157.doc -150- 201125858
44 0 實例1 600.0 45 0 實例1 601.0 46 0 實例1 601.0 47 W§y〇 0 實例1 601.0 48 f^Cl。。义2 ^Ν/Α 0 實例1 574.0 49 。人 / H 0Η 實例1 527.0 152157.doc 151 · 201125858 50 :^〇兔 實例1 573.0 51 %減。 -—O’ 實例1 537.0 52 : --0 實例1 539.0 53 HO’ 實例1 525.0 54 。9 〇 〇 〇 r^V^N人 C1U H 實例1
152157.doc •152· 201125858
55 〇ό \=^Ν 實例1 514.0 56 \=^Ν 實例1 472.2 57 〇/γα^ \=^Ν 1 實例1 595.3 58 V』 \^Ν 實例1 480.3 59 cr0" 丫; 實例1 595.0 152157.doc -153· 201125858
152157.doc •154· 201125858
152157.doc -155- 201125858 71 :义 ό a。# /、入^ 實例1 489.0 72 實例1 509.0 73 0 Η 實例1 483.0 74 9 χ,Ο^^ 實例2Α 450.0 75 實例2Α 524.0 152157.doc -156· 201125858
152157.doc •157· 201125858 84 。9 %； 0八 / 實例1 541.2 85 實例2A 449.2 86 實例2A 491.4 87 實例2A 453.1 88 實例2A 448.1 89 實例2A 432.1 90 實例2A 453.0 152157.doc -158- 201125858
91 實例2A 472.9 92 F 實例2A 473.1 93 實例2A 463.1 94 人汐;£1¾ 實例2A 463.1 95 實例2A 437.1 96 實例2A 446.1 97 0 二 ν Π 人 JJ H 實例2A 436.1 152157.doc -159- 201125858 98 F 實例2A 456.0 99 、γ^σΙΛα γγ-oAJ Η 實例2A 564.2 (M+離子） 100 :丫。〜 實例2A 523.0 101 0 二 0 實例2A 477.2 102 實例2A 433.1 103 f :1¾ 實例2A 447.1 104 0 實例2A 447.1
152157.doc -160· 201125858
105 α\ 〆 實例2A 106 實例2A 107 丫各〇人όα 刀Η 人 實例2A 476.1 108 實例2A 109 FJ ，觀 實例2A 110 實例2A 493.1 111 ν/τΊ .Aj H 實例1 497.1 152157.doc -161 - 201125858 112 實例2Α 462.3 113 〇 三 ν° 丫u 认 1 實例2Α 450.2 114 實例2Α [Μ+Η]= 440.02 115 實例2Α [Μ+Η]= 484.90 116 實例2Α 433.2 117 f ΐΛα 實例2Α 433.2 118 V:"isXa 實例2Α 489.1 152157.doc -162- 201125858
119 實例2A 488.2 120 義 0 實例2A 491.2 121 實例2A 483.1 122 :抑 /° 實例2A 479.1 123 ^刀人sACX ：Y〇^H F 實例2A 507.0 124 v^cO^Ck 、XJ H 實例2A 514.9 125 、XJ H 實例2A 464.1 152157.doc -163 - 201125858 126 實例2Α 478.1 127 0 Η 實例2Α 496.0 128 實例2Α 446.1 129 F ^〇ο1Λα 0 Η 實例2Α 503.0 130 Ad 0 Η 實例2Α 419.1 131 ό./ 0 Η 實例2Α 439.0 132 ^αΐΛα 0 Η 實例2Α 419.1 133 0 Η 實例2Α 439.0 152157.doc -164- 201125858
134 實例2A 491.1 135 eco 人 κΛα ^NXJ H Η 實例2A 462.2 136 ^〇U Η ο 實例2A 507.1 137 ;^〇Μα 實例2A 492.1 138 w<;X)'"vO Η 實例1 422.1 139 實例1 463.3 140 WisA〇 實例2A 445.3 141 實例2A 475.3 152157.doc -165· 201125858 142 0 - 實例2Α 143 實例2Α 465.0 144 ^VY〇rf 實例2Α 520.0 145 rrX'TD H rrF y ^·τΝγ^ /〇 實例2Α 435.0 146 、。胸 實例2Α 435.0 147 σχχ。 // ΧΝΗ °ό. ，sAa 實例2Α 492.0 152157.doc -166- 201125858
148 實例2A 491.0 149 丫及H 實例2A 150 ，γΥσ 實例2A 445.0 151 實例2A 541.0 152 Z NH 〇T。 實例1 507.0 153 Br 實例2A 497.1 152157.doc •167- 201125858 154 \XT 實例2Α [M+H]= 498.9 155 ηνΑ X。 實例2A [M+H]= 518.9 156 »ηχ^ ν « 0 實例1 510.0 157 FVl η-^Λ VH 0 實例1 510.0 152157.doc -168 - 201125858
158 0 實例1 500.0 159 。9 V° i V \=^Ν 實例1 509.3 160 〇 Βν^ι 八 La ^Ci/ η·' 〇Η 0 實例1 522.0 161 ° H I 實例1 524.0 162 γΝΗ 0 實例1 547.0 152157.doc •169- 201125858 163 ___«^OH cr^ 實例1 470.3 164 OH 。J 彳〇0人^0 c/7" 實例1 484.2 165 vnxX0H \=-N 實例1 498.3 166 n>ca'1》 «cA1" 實例1 484.0 167 。9. ^^N 實例1 484.0 168 實例1 482.0 152157.doc •170· 201125858 169 實例1 476.1 170 實例1 實例 171 : (11*，48)-〜（（18,21^)-2-羥基-1-笨丙基）-4-(4_(三氟 甲基）苯基磺醢胺基）環己烷甲醯胺
將（lr，4r)-4-(4-(三氟甲基）苯基磺醯胺基）_環己烷甲酸（中 間物58，5 g，14 mmol)懸浮於DCM(150 ml)中，向其中添 加2 Μ乙二醯氣溶液（10.67 ml，21 mmol)及2滴DMF。在 3 5 °C下加熱反應混合物1小時。初始白色的多泡懸浮液變 成透明淺黃色溶液（約30-45分鐘）。接著冷卻反應混合物且 濃縮為淺黃色蠟狀固體。在〇°C下將此物質溶解於30-40 ml DCM中且逐滴添加至（1S，2R)-1-胺基-1-苯基丙-2-醇鹽酸鹽 (中間物 55 ’ 2.67 g，14 mmol)及 DIPEA(7.36 g，9.94 ml， 56 mmol)之150 ml DCM溶液中。添加完成後，移除冰浴且 在室溫下攪拌反應液1小時。接著濃縮反應混合物且以乙 152157.doc • 171 - 201125858 酸乙醋處理殘餘物’接著以1 M HC1(水溶液）洗滌，接著 以飽和NaHCOd水溶液）及鹽水洗滌》經MgS04乾燥經合併 之有機物，過濾且濃縮，得到膠狀固體。經由以純乙酸乙 酯溶離之急驟層析純化此物質，得到白色泡沫。以乙驗滿 磨此物質，且過濾，得到白色粉末（3.82 g，50%產率）。 NMR (400 MHz，DMSOO δ ppm 0.97 (d，《7=6.32 Hz， 3 H) 1.09-1.31 (m, 4 H) 1.54-1.70 (m, 4 H) 2.09 (ddd, 7=11.62, 8.46, 3.16 Hz, 1 H) 2.95 (td, J=7.26, 3.66 Hz, 1 H) 3.75 (d, 7=6.06 Hz, 1 H) 4.60 (d, 7=5.56 Hz, 2 H) 7.18 (td, /=5.49, 3.16 Hz, 1 H) 7.23-7.28 (m, 4 H) 7.94 (d, 7=7.33 Hz, 1 H) 7.96-8.04 (m, 5 H) M+H=485.3 實例172 : (R)-3-苯基-3-((lr，4R)-4-(4-(三氟甲基）苯基磺醯 胺基）環己烷甲醢胺基）丙睃
標題化合物係藉由以NaOH水溶液處理實例76，使用與 製備中間物58所用方法類似之方法來製備。ms 499.0。 實例 173 · (S)-2,2-二甲基-3-苯基-3-((ir，4S)_4-(4-(三氟甲 基）苯基磺酿胺基）環己烷甲醯胺基）丙酸 152157.doc • 172- 201125858
標題化合物係藉由以水溶液處理實例84，使用與製備中 間物58所用方法類似之方法來製備。MS MH+ 5 27.2 實例 174 : (lr，4S)-N-((S)-3-羥基-2,2-二甲基-1-苯丙基）-4- (4-(三氟甲基）苯基磺醯胺基）環己烷曱醯胺
藉由以LiAlH4還原實例173製備標題化合物。 下表中之實例175及176係藉由攪拌指定起始物質與濃 HBr之乙酸溶液，接著蒸發至乾燥來製備。 實例 結構 S.M. MS MH+ 175 Χλ/η 〇 0 Η 實例68 470.0 I52157.doc -173· 201125858
實例177 : 4·氣-3-乙胺基-N-【反式4-((S)-2-苯基-哌嗪-1-羰 基）環己基】苯績醢胺
將（S)-4-(反式4-(4-氯-3·(乙胺基）苯基磺醯胺基）環己烷 羰基）-3-苯基哌嗪-1-甲酸第三丁酯（實例1，77 mg，0.127 mmol)於20% v/v TFA/DCM中攪拌隔夜。以dCM及水稀釋 反應液，且以1 N NaOH將pH值調節至13。分離各層，且 濃縮有機層且在逆相 Phenomenex Gemini Axia C18 3〇χΐ〇〇 # mm管柱上使用含AcCN之水（含有5爪肘氫氧化銨） 之梯度來層析。凍乾產物’得到標題化合物(3ι 5吨， 0.62 mmol) 〇 MS MH+ 505.4。 下表中之化合物係藉由與如實例177中所述之—脫除保 護基類似之方法自適當.經保護之起始物質製備。 I52157.doc •J74 201125858
實例 結構 MS 178 Wn 495.2 179 Cl 0 Η 530.0 180 Cl 0 Η 530.0 181 人S 0 Η 486.0 182 F>J 〇 0 ^nh 0 H 496.0 152157.doc -175- 201125858
152157.doc 176- 201125858
152157.doc 177· 201125858 191 。9 519.4 192 。9 ν γί.Ά Η2Ν'Ίι^Τ" 477.1 193 ν jTT、、\人1 \—N 495.0 194 511.4 195 .。„ Q 心抑方 0 152157.doc •178· 201125858
實例201 : N-(反式4-((S)-2-側氧基-4-苯基噁唑啶-3-羰基） 環己基）-4-(三氟甲基）苯磺醯胺
曱笨J10C，隔夜
Et3N 特戊醢氣
152157.doc -179- 201125858 向反式4-(4-(三氟甲基）苯基磺醯胺基）環己烷甲酸（中間 物 18 ’ 110 mg，0.313 mmol)、（S)-4-苯基噁唑啶-2-酮（25.5 mg ’ 0.157 mmol)於甲苯（2 ml)中之混合物中添加三乙胺 (〇·〇87 rrU’ 0.626 mmoip將混合物加熱至80°C，獲得溶 液。將特戊酿氣（0.039 ml ’ 0.313 mmol)之甲苯（1 ml)溶液 添加至反應混合物中，且在攪拌下將其加熱至11〇它並保 持18小時。反應混合物接著以1 μ HC1稀釋且以DCM萃 取《乾燥（MgS04)DCM層，接著過濾且在真空中濃縮為棕 褐色固體。經由biotage SP1正相層析法（使用25+M管柱且 計算梯度為含50% EtOAc之庚烷）純化粗物質，得到呈白色 固體狀之標題化合物（8 mg，10%)。MS MH+ 497.2 實例202 : N-反式4-((S)-4·異丙基-2-侧氧基噁唑啶·3·羰基） 環己基-4-(三氟甲基）苯磺醢胺
才示？化合物係藉由與製備實例13 8所用方法類似之方 法’使用反式4-(4-(三氟甲基）苯基績酿胺基）環己烧甲酸 (中間物18)及（S)-4-異丙基噁唑啶-2-酮作為起始物質來製 備。MS MH+ 463.1 實例203 :反式4·(4-胺基苯基項酿胺基氟苯 基）乙基環己烷甲醯胺 152157.doc -180· 201125858
將反式4-(4-硝基-苯磺醯胺基）-環己烷甲酸[(R)-1-(4-氟-苯基）-乙基]-醯胺（實例113，0.3 g，0.667 mmol)懸浮於 EtOH(15 ml)中，向其中依次添加曱酸銨（0.253 g，4.0 mmol)及Pd/C(0.1 5 g)。在回流下加熱反應混合物2小時， 此時LC-MS展示一個對應於所需產物之峰。經由石夕藻土過 濾反應混合物且濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合 物（0.249 g-89%產率）。 下表中之化合物係藉由與製備實例203所用方法類似之 方法，使用指定起始物質來製備。
實例 結構 S.M. MS MH+ 204 0 = T νη2 實例74 205 乂 實例225 464.1 206 實例108 434.1 152157.doc -181 - 201125858
207 〇 Η 實例106 208 0 Γ v TT H 實例79 209 0 s 實例78 210 0 = v 實例81 ' ----L 實例211 :反式5-(N-(反式4-((R)-l-(4-氟苯基）乙基胺甲酿 基）環己基）胺磺醯基）_2·甲基苯基胺基甲酸甲酯
將氣曱酸曱醋（13.08 mg，0.138 mmol)添加至〇。〇下反气 4-(3-胺基-4-甲基-苯磺醯胺基）-環己烷甲酸[(r)]·^•氣笨 基）-乙基]-酿胺（實例206，50 mg，0.115 mm〇i)及吡咬 (12.13 μΐ ’ 0·150 mmol)之DCM溶液中。攪拌反應液五分 鐘，接著移除冷卻浴，且使反應液在室溫下攪拌16小時。 152157.doc •182· 201125858 將反應液濃縮為殘餘物，以乙酸乙酯稀釋。以t n hci、 飽和碳酸氫鈉及鹽水連續洗蘇乙酸乙酿溶液，接著經硫酸 鈉乾燥有機層，過濾且濃縮，得到標題化合物（27 mg) ^ MS MH+ 492.1 實例212及213係使用標準醯胺形成條件自指定起始物質 製備。 實例 結構 S.M. MS 212 0 : V λ xy 丫。 ^ Η 實例205 462.3 213 〇 Γ ν o-<jaν f 實例205 524.4~~ 實例214 :反式N-((R)-l-(4-氟苯基）乙基）_4_(4_苯脲基）笨 基磺醯胺基）環己烷甲醯胺
將反式4-(4胺基苯基磺酿胺基）-N-((R)-1 -(4-氟苯基）乙基 環己烷-甲醯胺（實例203，0.045 g，0.107 mmol)溶解於 DCM(5 ml)中，向其中依次添加 DIPEA(0.037 ml，〇.215 mmol)及異氰酸苯酯（0.011 ml，0.107 mmol)。在室溫下搜 掉反應混合物1小時，之後LC-MS顯示一個對應於所需產 152157.doc -183- 201125858 物之主峰。濃縮反應混合物且經由Biotage自動化急驟管柱 層析（12M，以溶離10-100% EtOAc/庚烷）純化殘餘物。彙 集相關溶離份且濃縮，得到呈棕褐色固體狀之標題化合物 (0.01266 g-15%產率）。MS MH+ 539.4 實例215 : N-(4-(N-(反式4-((R)-l-(4·氟苯基）乙基胺甲醢 基）環己基）胺項酿基）苯基）派咬_1_甲酿胺
將二光氣（〇 〇11 g，0.0357 mmol)溶解於二 °惡统（5 ml) 中’向其中添加反式4-(4胺基苯基磺醯胺基）-N-((R)-i_(4-氣苯基）乙基環己烷·甲醯胺（實例2〇3，〇·〇5 g，0119 mmol)及 DIPEA(0.041 m 卜 0.238 mmol)之二噁烷（5 ml)溶 液。在至溫下授拌反應混合物5分鐘，之後添加β辰咬（〇.〇 12 ml ’ 0.119 mmol) ’且在回流下加熱混合物隔夜。lc-MS指 不一個對應於所需產物之主峰，且將反應混合物濃縮為殘 餘物。經由製備型 HPLC(10-80-100% ACN/水/0.1% TFA)純 化殘餘物’且將相關溶離份冷凍及凍乾，得到呈白色粉末 狀之標題化合物（0.00475 g· 10%產率）。MS MH+ 531.2 以下腺衍生物係藉由與製備實例214或215所用方法類似 之方法’使用指定起始物質來製備。 152157.doc 201125858
實例 結構 S.M. MS 216 〇 Η Η 實例204及異氰酸 乙酯 491.1 217 9 。： 實例205及異氰酸 笨酯 539.2 218 〇^La 實例207及異氰酸 曱酯 478.1 219 5 ΗΝ^^Ο 0i/ // ^ΝΗ °ό_ 實例205、光氣及 (R)· 1 -苯基-乙胺 567.0 實例220 :反式4-(4_環戊氧基_3_甲氧基-苯磺醯胺基）-環己 烷甲酸[(R)-l-(4-氟-苯基）·乙基]-酿胺
HO
Br 0
KjCOj/DMF
^ο、、Ά 152157.doc -185- 201125858
將環戊基溴（10.45 mg，0.07 mmol)添加至反式4-(4-羥 基-3-曱氧基-苯磺醯胺基）-環己烷曱酸[(R)-1-(4-氟·苯基）-乙基]-醯胺（實例2，31.6 mg，0.07 mmol)及碳酸鉀（19.4 mg，0.14 mmol)之二甲基曱醯胺（700 μΐ)溶液中。在50°C 下加熱反應液16小時，冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋且以 1 ·· 1水：鹽水沖洗。濃縮有機層且藉由逆相層析純化，接著 珠乾’得到標題化合物（18 mg，0.035 mmol)。MS MH+ 519.1 實例221 :反式N-((R)-l-(4-氟苯基）乙基）-4-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯基磺醯胺基）環己烷甲醯胺
將反式N-((R)-l-(4-氟苯基）乙基）-4-(4-羥基-3-甲氧基苯 基續酿胺基）環己烧甲醯胺（實例2，14 mg，0.03 1 mmol)、 2-碘丙烷（4 μΐ，0.037 mmol)、K2C03(21 mg，0.155 mmol) 及碘化四丁銨（TBAI，3 mg，催化劑）溶解於DMF(0.5 ml) 中且在室溫下在氮氣下攪拌反應液15小時。LCMS表明反 應已完成，且經由製備型HPLC(150 mm，C8 luna，運作 152157.doc •186- 201125858 15-20 分鐘，含 l〇%_100% MeCN 之水（含有 0.1% TFA))逆相 層析來純化粗物質。凍乾含有產物之溶離份，得到呈白色 固體狀之標題化合物（6.4 mg，42%)。MS MH+ 493.1 實例222 :反式N-((R)-l_(4-氟苯基）乙基）-4-(4-(甲氧基甲 基）苯基-磺醢胺基）環己烷甲醯胺
反式N-((R)-1_(4-氟苯基）乙基）_4-(4-(甲氧基曱基）苯基_ 磺酿胺基）環己烷甲醯胺係自反式N-((r)-1-(4-氟苯基）乙 基）-4-(4-(溴甲基）苯基磺醯胺基）環己烷曱醯胺（實例153)， 使用 Synthetic Communications 1993，23("<5入 749-756，B.
Ortiz等人中揭示之方法來製備。Ms MH+ 449.2 實例223 :反式4-(5-溴-6-曱氧基比啶-3-項醢胺基）-環己燒 甲酸[(R)-l-(4-氣-苯基）-乙基]-酿胺
將反式4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺醯胺基）-環己烷曱酸[(R)-1-(4 -氟-本基）-乙基]_ 醯胺（實例 144，484 mg，0.933 mmol) 溶解於 NaOMe 之 MeOH溶液（0.5 Μ，28 m 卜 13.99 mmol) 中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。LCMS表明反應已完 成且將其在真空中濃縮’接著溶解於EtOAc中，且經由管 I52157.doc •187· 201125858 柱層析（使用biotage SPl，40+M管柱，含50% EtOAc之庚 烷作為計算梯度）純化，得到呈白色固體狀之標題化合物 (313 mg，65%)。[Μ+Η] = 516·0 下表中之化合物係藉由與製備實例223之方法類似的方 法，使用指定起始物質來製備。 實例 結構 S.M. MSMH+ 224 實例105 及 NaOEt 484.0 225 實例106 及 NaOEt 494.1 實例226及227係使用與製備實例235所用方法類似之方 法，使用指定起始物質來製備。 實例 結構 S.M. MS MH+ 226 分;d AN入〆 Η 實例105 及乙胺 483.0 227 0 \ 實例114 及2-曱氧基 曱基°比0各0^ 152157.doc •188· 201125858 實例228係藉由以3-羥基-氧雜環丁烷置換實例109之氟 基來製備。 實例 結構 S.M. MS MH+ 228 實例109 477.1
實例229係使用指定起始物質藉由布赫瓦爾德偶合反應 (Buchwald coupling reaction)來製備。 實例 結構 S.M. MS MH+ 229 人一 實例114 491.2 實例230 : (lr，4R)-4-(5,6-二乙烯基吡啶-3-磺醯胺基）-N-((R)-l-(4-氟苯基）乙基）環己烷甲醯胺
將（lr,4R)-4-(5-溴-6-氯。比啶-3-磺醯胺基）-N-((R)-l-(4-氟 苯基）乙基）環己烷曱醯胺（實例144，0.5 g，0.967 mmol)、 Pd(dppf)Cl2(〇.〇71 g，0.0967 mmol)、Cs2C03( 1 ·26 g，3.87 152157.doc -189- 201125858 mmol)及乙烯基三氟硼酸鉀（0.194 g，1.45 mm〇1)溶解於 DME(8 ml)及水（4 mi)中。在130它下在微波中加熱反應混 合物10分鐘。LC-MS展示許多峰，其中一者對應於所需產 物。過濾反應混合物，且濃縮濾液且在高真空下乾燥隔 夜。經由以50-100% EtOAc/庚烷溶離之急驟管柱層析純化 所得褐色固體《彙集相關溶離份且濃縮，得到桃色泡沐 (0.074 g)。 實例 231 : (lr，4R)-4-(5,6-二乙基吡啶-3-磺醯胺基）_N-((R)_ 1-(4-氟苯基）乙基）環己烷甲醯胺
將（lr，4R)-4-(5,6-二乙烯基吡啶-3-磺醯胺基）-N-((R)-1-(4-氟笨基）乙基）環己烷曱醯胺（實例230，74 mg，0.162 mmol)溶解於EtOH(15 ml)中且以N2沖洗。添加鈀/碳（50 mg，0.047 mmol)且再次以N2沖洗反應混合物。接著將反 應混合物置於H2氣球下且劇烈攪拌45分鐘。LC-MS展示一 個對應於所需產物之主峰，因此經由針筒過濾器過濾反應 混合物且濃縮濾液，得到黃色油狀物《歷經20分鐘經由以 10-100% MeCN/0.1% TFA溶離之逆相HPLC純化油狀物。 將相關溶離份冷凍且凍乾，得到44 mg(47.3%產率）^ MS MH+462.1 152157.doc •190· 201125858 實例232 : (lr，4R)-4-(4-(環丙基乙炔基）苯基磺醢胺基）N_ ((R)-l-(4-氟苯基）乙基）環己烷甲醢胺
將（lr，4R-4-(4-溴苯基磺醯胺基）_N_((R)-i_(4_氟笨基）乙 基）環己烷甲醯胺（實例115，1〇〇 mg，0.207 mm〇1)、
Pd(PPh3)2Cl2(14.52 mg ’ 0.021 mmol)及 Cul(5.91 mg， 0.031 mmol)添加至微波小瓶中，向其中添加環丙基乙炔 (16.41 mg ’ 0.248 mmol)之 2-曱基 THF(3 ml)溶液。接著添 加二異丙胺（2 ml，14.03 mmol)且在9(TC下在微波中加熱 反應混合物10分鐘。LC-MS展示大部分混合物仍為起始物 質’但亦存在較小產物峰。因此，再在90°C下加熱反應混 合物30分鐘。LC-MS展示無其他變化，因此過濾、反應混合 物且濃縮滤液，得到深褐色油狀物。將此物質吸附於二氧 化矽上且經由以10-100% EtOAc/庚烷溶離之Biotage自動化 急驟管柱層析12M來純化。彙集相關溶離份且濃縮，得到 棕褐色固體，在高真空下乾燥。此物質之LC-MS顯示其為 起始物質與產物之混合物，因此物質經由以40-75-1 00% MeCN/0.1% TFA溶離之逆相HPLC再純化20分鐘（C8 Luna 150 mm)。將相關溶離份冷凍及凍乾，得到8.88 mg(9%產 率）所需產物。MS MH+ 469.1 152157.doc -191 - 201125858 實例 基)-…((妗) •反式4-(5-(二甲胺基）-6-甲氧基0比咬·3 -項酿胺 .(4-氟苯基）乙基）環己烷甲醯胺
y 4-(5-溴-6-曱氧基-吡啶-3-磺醯胺基）-環己烷曱酸 ’將反& 氟-苯基）_乙基]-醯胺（實例223，65 mg ’ 0.126 [(R)-l-(4 咿 / 甲胺之THF 溶液（2 Μ，63 0 μΐ，1.26 mmol)、 mmol) ' 〆 pd2(dba)3(l2 mg，0.013 mmol)、X-phos(6 mg，0.013 mmol)、第三 丁醇納（61 mg ’ 〇*63 mmo1)溶解於DMF(2 ml) 中。在180°C下微波處理反應混合物15分鐘，之後LCMS表 明反應已完成。混合物以H2〇稀釋且以EtOAc萃取（3次）。 將經合併之有機層在真空中濃縮為黃色油狀物，經由使用 biotage SP1、25+M管柱、以含80% EtOAc之庚烷作為等度 梯度的管柱層析來純化。在真空中濃縮含有產物之溶離 份，且經由製備型HPLC(150 mm，C8 luna，運作15_2〇分 鐘，含10%-1〇〇%1^(^之水（含有〇1%117八)）逆相層析再 純t收集含有產物之溶離份且綠得到呈自色固體狀 之枯題化合物（25.3 mg，28%)。MS MH+ 479.1 下表中之化合物係藉由與製備實例233所用方法類似之 方法，自指定起始物質製備。 152157.doc 201125858
實例 結構 S.M. MSMH+ 234 0 亏 實例223 465.2 i L Γ " T 1 、人J 實例235 :反式心(5-漠_6-(二甲胺基）-»it咬-3-績醯胺基）-環 己烧甲酸[(R)-l-(4-氟-苯基）_乙基】_酿按
將反式4-(5-溴-6-氯比咬-3-績醯胺基）-環己烧曱酸[(R)-1·(4-氟-苯基）-乙基]-醯胺（實例 241，300 mg，0.580 mmol) 溶解於 NMP(3 ml)中。依次添加 DIPEA(202 μΐ，1.16 mmol)、二曱胺之 THF溶液（2 Μ，0.87 ml，1.74 mmol)。 在160°C下微波處理反應混合物15分鐘，之後LCMS表明反 應已完成。混合物以EtOAc稀釋且以H20洗滌。在真空中 濃縮有機層且經由使用biotage SP1、12+M管柱、以含50% EtOAc之庚烷作為計算梯度的管柱層析來純化，得到呈白 色固體狀之標題化合物（258 mg，84%)。MS MH+ 529.9 下表中之化合物係藉由與製備實例235所用方法類似之 方法，自指定起始物質製備。 152157.doc -193- 201125858 實例 結構 S.M. MSMH+ 235 、Ν^Ν』 ι 實例114 449.1 實例237 :反式4-(4-(5-甲基·”比啶-3-基）-苯磺醯胺基）-環己 烷甲酸[(R)-l-(4-氟-苯基）-乙基]-醯胺
將反式4-(4-溴·苯磺醯胺基）-環己烷甲酸[(R)-l-(4-氟·苯 基）-乙基]-醯胺（實例 115，100 mg，0.206 mmol)、 Pd(dppf)Cl2.DCM(34 mg，0.04 mmol)、2 M Na2C03(l ml，2.06 mmol)及 5-甲基-3-0比咬 _酸（51 mg，0.37 mmol) 在N2下溶解於DMF(l-2 ml)中。在160°C下微波處理反應混 合物20分鐘，之後LCMS表明反應已完成。混合物以 EtOAc稀釋且以H20洗滌（2次）。在真空中濃縮有機層，且 粗物質經由使用1)丨(^86 8?125+8管柱、梯度為含80-100〇/〇 EtOAc之庚烷的管柱層析來純化。合併產物溶離份且漢 152157.doc -194- 201125858 縮，得到呈白色固體狀之標題化合物（44 mg，43°/〇) ° MS MH+ 496.1 實例238 :反式4-(4-(3-甲基-吡啶-4-基）-3-甲基·苯磺醯胺 基）-環己烷甲酸[(R)-l-(4-氟-苯基）-乙基】-醯胺
將反式4-(4-溴-3-甲基-苯磺醢胺基）-環己烷甲酸[(R)_ ΙΟ-氟-苯基 ）-乙基]-醯胺 （實例 154 ， 100 mg ， 0.201 mmol) 、 Pd(dppf)Cl2-DCM(33 mg，0.04 mmol)、2 M Na2C〇3(l ml，2.01 mmol)及 2-甲基-4-口比咬酉朋酸（41 mg，0.302 mmol) 在N2下溶解於DMF(1 ml)中。在160°C下微波處理反應混合 物20分鐘，之後LCMS表明反應已完成。混合物以EtOAc 稀釋且以Ηβ洗滌（2次）。在真空中濃縮有機層，且粗物質 經由使用biotage SP1 25 + S管柱、梯度為100% EtOAc之庚 烷的管柱層析來純化。合併產物溶離份且濃縮，得到呈白 色固體狀之標題化合物（31 mg，30%)。MS MH+ 510.1 實例239 :反式4-(4-(3-甲基-吡啶-4-基）-3-氣-苯磺醯胺 基）-環己烷甲酸[(R)-l-(4-氟-苯基）-乙基】-醢胺 152157.doc •195· 201125858
在N2下將反式4-(4-溴-3-氣-苯磺醯胺基）-環己烷曱酸 [(R)-l-(4-氟-苯基）-乙基]-醢胺（實例 155，100 mg，0.193 mmol)、Pd tetrakis(45 mg，0.039 mmol)、Na2C03(52 mg，4.83 mmol)及 2-曱基-4-°比咬酉朋酸（34 mg，0.251 mmol) 溶解於EtOH(4 ml)及甲苯（4 ml)中且將混合物回流隔夜。 LCMS表明反應已完成，且將其在真空中濃縮，接著溶解 於EtOAc中且以Ηβ洗滌（2次）。在真空中濃縮有機層，且 粗物質經由使用biotage SP1 25 + S管柱、梯度為含8〇-1〇〇〇/0 EtOAc之庚烷的管柱層析來純化。合併產物溶離份，且在 製備型HPLC(150 mm，C8 luna，運作 15-20分鐘，含1〇%_ 100% MeCN之水（含有0.1% TFA))上再純化，接著陳乾， 得到呈白色固體狀之標題化合物（27 mg，MS MH+ 530.1 實例240 :反式4-(6-(吡唑-1-基）-吡啶-3-橫醢胺基）_環己烷 甲酸[(R)-l-(4-氟-苯基）·乙基】-醯胺 152157.doc •196· 201125858
將反式4-(6-氣-吡啶-3-磺醯胺基）·環己烷甲酸[(R)-1-(4-氟-苯基）-乙基]-醯胺（實例114，1〇〇 mg，0.225 mmol)、吡 〇坐（70 mg，0·91 mmol)、Pd2(dba)3(25 mg，0.025 mmol)、 Xantphos(20 mg，0.05 mmol)、第三丁醇鈉（108 mg，1.125 mmol)溶解於曱苯（1 ml)及第三丁醇（3 ml)中。在160°C下 微波處理反應混合物5分鐘，之後LCMS表明反應已完成。 以DCM及MeCN稀釋反應液且經由注射器過濾，在真空中 濃縮為黃色油狀物。經由逆相層析法純化粗物質且;東乾， 得到呈白色固體狀之標題化合物（15 mg，14%)。 [M+H]=472.08 實例241 ··反式4-(4-(咪唑-1-基）-苯磺醮胺基）·環己烷甲酸 【(R)-l-(4-氟-苯基）-乙基】-醢胺
152157.doc •197- 201125858 將反式4-(4-溴-苯磺醯胺基）-環己烷曱酸[(R)_i_(4-氟·苯 基）-乙基]-醯胺（實例 115，80 mg，0.166 mmol)、味坐（14 mg，0.199 mmol)、聚乙二醇（30 mg)、Cs2C03(76 mg， 0.232 mmol)及氧化銅11(2 mg，0.01 mmol)稱量於微波小瓶 中。以N2沖洗小瓶，添加NMP且在200°C下微波處理反應 混合物。20分鐘之後，以EtOAc(50 ml)稀釋反應混合物且 經由矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液且使殘餘物通過等度 梯度為含10% MeOH之EtOAc的25 + S biotage管柱。合併產 物溶離份且濃縮。粗物質經由製備型HPLC(150 mm，C8 1\1113，運作15-20分鐘，含1〇%-1〇〇%?^01<[之水（含有〇1% TFA))逆相層析來再純化，且凍乾含有產物之溶離份，得 到呈白色固體狀之標題化合物（6.3 mg)。MS MH+ 471«1 實例242 :反式4-(4-(咪唑_2_基）-苯磺醯胺基）-環已烷甲酸 [(R)-l-(4-氟·苯基）-乙基】-醯胺
在A下將反式N-((R)-l-(4-氟苯基）乙基）-4-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼崠-2-基）苯基磺醯胺基）環己烷曱醯胺（中間 物 64，0.206 mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(19 mg，0 〇23 mmol)、2 M Na2C〇3(〇.57 ml，1.14 mmol)及 2-漠-味。坐（17 152157.doc -198- 201125858 mg’ 0.114 mmol)溶解於DMF(2 ml)中，且在160°C下微波 處理混合物20分鐘，之後LCMS表明反應已完成。以DCM 及MeOH稀釋混合物且經由針筒過濾器過濾。接著使濾液 通過等度梯度為含10% MeOH之EtOAc的40+S biotage管 柱，且合併產物溶離份且濃縮。粗物質經由製備型 HPLC(150 mm，C8 luna，運作 15-20 分鐘，含 10%-100% MeCN之水（含有0.1% TFA))逆相層析來再純化，且凍乾含 有產物之溶離份，得到呈白色固體狀之標題化合物（4.2 mg，3%)。MS MH+ 471.1 下表中之化合物係使用與實例237至242中所示之鈴木偶 合反應類似的方法來製備。
實例 結構 LCMS 243 516.1 244 500.0 245 F 500.0 152157.doc •199- 201125858 246 500.2 247 1 512.2 248 ο 525.0 249 539.2 250 .r〇a°r" 0 553.2 251 525.0 152157.doc -200- 201125858
252 553.0 253 0 °\ 555.2 254 512.2 255 256 '\J 486.0 257 479.0 152157.doc -201 - 201125858 258 464.0 259 479.0 260 497.0 261 497.0 262 ecQ'^Ck 482.0 263 ^οΛΛχχ νχτ^ 555.0 264 人i 0 Η 578.0
152157.doc -202· 201125858
265 HsN M hXlf 567.0 266 H2N °rS H ul 〇 H F 568.0 267 Z K 536.0 268 568.0 269 568.0 270 〇 l Ο H 568.0 271 。 λ〇μ 0 H 579.0 152157.doc -203 - 201125858 272 581.0 273 607.0 274 〇 Η 久 563.0 275 0 η，ΐ$ WNX) ΗΑ 0 Η 505.0 276 次、Ν’ 、Ν’ 0 Η 485.1 277 ^==·Ν 486.1
152157.doc •204- 201125858
278 N/V0>"^0 vJ 472.2 279 498.3 280 v η'、Ί YV〇r^ H〇 508.0 281 497.2 282 W'lsAa OnAJ 471.1 152157.doc - 205 - 201125858 283 502.1 284 482.1 285 470.1 286 VNH 473.1 287 472.1 288 α^" N 482.2 289 v/7" 496.1
152157.doc 206· 201125858
290 500.2 291 \n/ 496.1 292 512.1 293 496.1 294 n><灯 Ί of7" 496.2 295 aW^xx 07 1 525.1 152157.doc -207- 201125858
152157.doc •208· 201125858
302 550.1 303 482.1 304 / 485.2 305 ^〇ΧΛ〇 Ν J 478.1 306 w<：X)XsAaf 496.1 307 x^cMa <Τ^ 488.2 152157.doc •209- 201125858 308 〇 = 516.0 309 0 r v 500.1 310 y9^h 514.1 311 510.2 312 514.1 313 ^χχΜο 479.2
152157.doc .210- 201125858
314 〇 /0H ^><力 sA0 ν-^ 494.0 315 〇 /〇η ίΛ0 494.0 316 483.2 317 CYo- 483.2 318 483.2 319 n^aJ η 483.3 152157.doc -211 - 201125858 320 0 r v 483.2 321 人 497.2 322 o^" 471.1 323 502.1 324 0^01¾ 482.1 325 〇 = v o 553.1 326 /^N ΧΧ(χ)人广〇 z、n八/ 〆 454.2
152157.doc •212· 201125858
327 502.0 328 fcMa H 487.0 329 cx^cMx 482.2 330 知xMx 511.2 331 、〇/ 551.0 332 OH 540.0 152157.doc 213- 201125858 333 534.0 334 531.0 335 Νγ^ 531.0 336 485.0 337 537.0 338 485.0 339 485.0 340 499.0
I52157.doc •214- 201125858
341 485.0 342 N·^ 499.0 343 499.0 344 499.0 345 499.0 346 丫w 485.0 347 F F 556.0 348 h2n^ 510.0 152157.doc -215- 201125858 349 νη2 524.0 350 481.0 351 叫 499.0 352 510.0 353 丫 # ψ/ nf 560.0 354 600.0 355 νη2 560.0
152157.doc -216- 201125858
356 0丫 580.0 357 「>〇,丫， 600.0 358 /AW F 614.0 359 0^αίΥσ· 580.0 360 jO 丫 νσ 595.0 361 ^αίΥσ 595.0 152157.doc •217· 201125858 362 V 0 611.0 363 611.0 364 , 568.0 365 1 569.0 366 产W NH A。人。 610.0 367 611.0
152157.doc -218- 201125858
368 V OH 582.0 369 582.0 370 568.0 371 HN^ V OH 568.0 372 严丫 Γ HO^^O 582.0 373 丫 583.0 374 642.0 152157.doc -219- 201125858 375 hn\J F1、F 662.0 376 0 642.0 377 产Όγνα· J 662.0 378 jO 丫 f 524.0 379 山^O.W 596.0 380 iP 629.0
152157.doc -220- 201125858
381 630.0 382 658.0 383 η 678.0 384 :w^° 丫 β 601.0 385 〇〜。产丫#’ 611.0 386 。，〇^° 丫 W 629.0 387 601.0 388 629.0 389 581.0 390 512.0 391 581.0 152157.doc -221 - 201125858 392 也。〆¥ 639.0 393 〇〜。产W . 667.0 394 0.^^' 667.0 395 0 Η 507.0 396 °^cO忍 0 Η 525.0 397 0 Η 522.0 398 〜CO忍 0 Η 522.0
152157.doc •222· 201125858
399 忍 0 Η 538.0 400 0 Η 525.0 401 0 Η 539.0 402 0 Η 538.0 403 忍 0 Η 508.0 404 0 Η 511.0 152157.doc -223 - 201125858 405 0 Η 536.0 406 0 Η 577.4 407 χ：^ Ο Η 576.0 408 V』 562.0 409 V：^g 0 Η 561.0 410 Χ：,〇4 579.0
152157.doc -224· 201125858
411 562.0 412 542.0 413 。rr名 4人。丫。 。η 6 682.0 414 Η。人A。 ο Q D 人 δ 丫、 654.0 415 H〇J^n 〇 Q ^/；X)A〇r … Y 674.6 (M-H) 416 0 H 594.0 152157.doc -225 - 201125858 417 0 Η 577.0 418 0 Η 577.0 419 0 Η 577.0 420 F 、c〇召 i κ 〇h 595.0 421 O H〇X^S 577.0
152157.doc •226· 201125858
422 0 Η 605.0 423 … Υ 646 (Μ-Η) 424 /、人〉。丫 °\ 0 704.3 425 / 426 Λα〇>ν〇χ?γ 0 / 676.3 427 ΥΝΗ 0 532.0 152157.doc 227- 201125858 428 0 518.0 429 ν 0 519.0 430 0 536.0 431 S^NH OH | 552.0 432 0 533.0 152157.doc -228- 201125858
433 γΝΗ 0 533.0 434 0 549.0 435 γΝΗ 0 549.0 436 、Λ乃 0 536.0 437 Ν^α。rrl2 /c^ γΝΗ 0 550.0 152157.doc -229- 201125858 438 Ο 522.0 439 0 532.0 實例440 :反式4-【4-(2·溴-乙醢基）-苯磺醯胺基】-環己烷甲 酸[(R)-l-(4·氟-苯基）_乙基卜酿胺 ο ο 在至溫下將二漠化四丁鈹（216 mg，0.447 mmol)添加至 反式4-(4-乙醯基-苯磺醯胺基環己烷甲酸氟-苯 基）-乙基]-醯胺（實例 104，194 mg，0.434 mmol)之 DCM/MeOH(2/l，1.45 ml)溶液中。攪拌反應液16-40小 時，接著濃縮且使其在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間分 配。經硫酸鎂乾燥有機層，且濃縮為粗產物，在使用乙酸 乙酯/庚烷作為溶離劑之Biotage 40S管柱上層析，得到標 題化合物（122 mg，0.232 mmol)。 152I57.doc • 230- 201125858 實例441 :反式4-(4-噁唑-4-基-苯磺醢胺基）-環己烷甲酸 [(R)-l_(4-氟-苯基）_乙基卜醯胺
製備反式4-[4-(2-溴-乙醯基）-苯磺醯胺基]-環己烷甲酸 [(R)_l-(4-氟-苯基）_ 乙基]-醯胺（實例 440，45 mg，0.086 mmol)於甲醯胺（57.9 mg，1.285 mmol)中之漿料且浸入 13 0°C油中並保持90分鐘。將反應液冷卻至室溫且將殘餘 物稀釋於10%水之乙腈溶液中，且在鹼性逆相條件下在 Phenomenex Gemini Axia C18 30x100 mm(15-100%)上層析 12分鐘，tr 7.05分鐘。；東乾含有產物之溶離份隔夜，得到 標題化合物（16 mg，0.034 mmol)。 實例442 : 4-(4-(N-(反式4-((R)-l-(4-氟苯基）乙基胺甲醯基） 環己基）胺項酿基）苯基）吼咬1-氧化物
將六水合單過氧鄰苯二曱酸鎂（66.8 mg，0.135 m m ο 1)懸 浮於MeOH(0.5 ml)中且冷卻至〇°c。逐滴添加反式4_(4-吡 啶-4-基-苯磺醯胺基）-環己烷甲酸[(尺卜丨气仁氟-苯基）_乙 基]-醯胺（實例 284，50 mg，〇_〇97 mmol)之DCM(0.5 ml)溶 液且使反應混合物在23°C下攪拌隔夜。LCMS表明反應已 152157.doc -231- 201125858 完成，且將混合物在真空令濃縮為殘餘物，殘餘物經由製 備型 HPLC(15〇 mm，C8 luna，運作 ι5·2〇分鐘含 1〇%_ UK)% MeCN之水（含有（M。/。TFA))逆相層析來純化。象乾 含有產物之溶離份隔夜，得到標題化合物（1() mg，21%)。 MS MH+ 498.1 實例 443 : (18,48)-Ν-((Κ)-Μ4_ 氟苯基）乙基）4 羥基·4 (4_ (三氟甲基）苯基磺醯胺基）環己烷甲醢胺
使用k準TFA之一氣曱院溶液的條件（參看實例17 7)將 (lS，4s)-4-((R)-l-(-4-氟苯基）乙基胺甲醯基）_4_羥基環己基 (4-(三氟甲基）苯績醯基）胺基甲酸第三丁酯（中間物9〇，4 mg)脫除保護基’得到標題化合物（2.4 mg)。MS MH+ 488.9 實例444 : 1-羥基-4-(4-(噁唑-4-基）苯基磺醢胺基）-Ν-(1-苯 基乙基）環己烷甲醯胺
中間物92 將4-噁唑-4-基-苯磺醯氯（中間物26，71.5 mg)添加至4-胺基-1-羥基-N-(l-笨基乙基）環己烷甲醯胺（中間物92，70 •232 · 152157.doc 201125858 mg)及二異丙基乙胺（0.103 ml)之二氣甲烷（27爪丨）溶液 中。16小時後，以二氯曱烷稀釋反應液，使用1 N鹽酸沖 洗一次，接著使用飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗一次。經硫酸 鈉乾燥有機物，過慮且濃縮為126 mg粗固體。藉由製備型 驗性逆相層析分離標題化合物，得到1 -經基-4-( 4-(11惡吐-4 · 基）苯基磺醯胺基）-Ν-(1-笨基乙基）環己烷曱醯胺之兩種異 構樣本。產量為4.5 mg。 歷經 8 分鐘使用 Waters Xbridge C18 100M.6 mm、含 40- 75%甲醇之水（含有5 mM氫氧化銨）的鹼性逆相分析型層析 表明>97%之純度。 LCMS M+H=470.0 下表中之化合物係藉由與製備實例444所用方法類似之 方法，使用指定起始物質來製備。 實例 --- 結構 S.M. MS 445 為 F 中間物92及4-三氟甲 基-苯磺醯氣 470.9 實例446 : (1MS)_1-胺基-N_((R)小（4·氟苯基）乙基）·4(4-(二氟甲基）苯基項酿胺基）環己炫甲醯胺
152157.doc -233 - 201125858 (ls，4S)-l-胺基-N-((R)-l-(4-氟苯基）乙基）-4-(4-(三氟甲 基）苯基續酿胺基）環己烧甲酿胺係使用實例177中所述之 Boc脫除保護基法自中間物96製備。MS MH+ 488.3 實例 447 : (ls，4S)-l-胺基-N-((R)小（4-氟苯基）己基）-4-(4-(兔嗤-4-基）苯基罐酿胺基）環己燒甲酿胺
(Is，4S )-1-胺基-N-((R)-1-(4- 苯基）乙基）-4-(4-(°惡0坐-4- 基）苯基續醯胺基）環己烷曱醯胺係使用實例177中所述之 Boc脫除保護基法自中間物97製備。MS MH+ 487.3 實例448 : (lr，4S)-N-((S)-2-羥基-2-甲基-1-苯丙基）-1-甲基-4-(4-(三氟甲基）苯基磺醯胺基）環己烷甲醯胺
將（lr，4r)-l-甲基-4-(4-(三氟甲基）苯基磺醯胺基）環己烷 甲酸（中間物 71，603 mg，1.650 mmol)懸浮於DCM( 10 ml) 中’向其中依次添加乙二醯氣（DCM中之2 Μ溶液）（0.825 ml，1.650 mmol)及1滴DMF。在室溫下攪拌反應混合物約 15分鐘。接著濃縮反應混合物，得到黃色固體，在高真空 152157.doc •234· 201125858 下乾燥。接著將此物質再溶解於DCM( 10 ml)中，向其中添 加（S)-l-胺基-2-甲基-1-苯基丙_2_醇（中間物49，359 mg， 1.650 mm〇l)及 DIPEA(0.865 w，4 % 随〇1)之 DCM(i〇 的 溶液。在室溫下攪拌反應混合物丨小時，接著濃縮且經由 以UM00% EtOAc/庚烷溶離之急驟管柱層析純化殘餘物。 彙集相關溶離份且濃縮，得到白色泡沫，在高真空下乾燥
隔夜。接著以己烷濕磨此物質且過渡，得到白色粉末(4 i 9 mg-50%產率）。 !H NMR (400 MHz, DUSO-dA Ά Λ ’ ^6) δ ppm 〇 91 (Sj 3 Η) 1.05 (s, 3 Η) 1.11 (s, 3 Η) 1.33 (d J=q q〇 u ^ 5 J y·98 Hz, 2 H) 1.41 (br. s., 2 H) 1.50 (br. s., 2 H) 1.62 (t j=q λΊ „ J 9.47 Hz, 2 H) 3.09 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 4.61 (s, 1 HW ^ 4.66 (d, /=8.84 Hz, 1 H) 7.15-7.30 (m, 6 H) 7.94 (d, J=7 9n ^ , 、，J 7.20 Hz，1 h) 7.96-8.05 (m，4 H) M+H=513.3 饞 下表中之化合物係藉由與劁供每/ 罾 兴製備貫例448所用方法類似之 方法，使用適當起始物質來製備。
152157.doc -235 - S 201125858 450 CXX H 中間物134及 (R)-l-(4·氟苯 基)乙胺 451 F 中間物71及 (R)-l-(4-氟苯 基)乙胺 487.1 452 OH 中間物71及(S)-2-胺基-2-苯基 乙醇 486.0 453 Xrsss-N 中間物135及 (R)小(4-氟苯 基)乙胺 484.0 454 OH \-^N 中間物135及 (S)-2-胺基-2-苯 基乙醇 484.0 455 OH 汐、N/ o 中間物135及 (S)-2-胺基-2-苯 基乙醇 483.4
下表中之化合物可藉由與製備實例448所用方法類似之 方法，使用適當起始物質來製備。 152157.doc •236- 201125858 實例 结構 S.M. MS 456 中間物137及 〇1)-1·(4-氟 本基）乙胺 477.3 457 中間物138及 叫1-(4-氟 笨基)乙胺 521.1 458 〇 中間物139及 (R)-l-(4-氟 苯基)乙胺 485.2 實例459 : (lr，4S)-l氰基-N_((s)-2-經基-2·甲基-1-苯丙基）· N-甲基-4-(4-(三氟甲基）苯基磺醯胺基）環己烷甲醯胺
1-氰基-4-(4-三氟甲基-苯磺醯胺基）-環己烷甲酸（(s)_2_ 羥基-2-甲基-1 -苯基-丙基）-醯胺係根據實例1中之方法，使 用巾間物142作為起始物質來製備。MS MH- 522.0 實例460及461係藉由與劁供a 、表備實例1所用方法類似之方 法’使用指定起始物質來製備 152157.doc '237- 201125858 實例 結構 S.M. MS 460 XF 中間物144 499.1 461 中間物146 525.0
下表中之實例462係自中間物139及（R)-l-(4-氟苯基）乙 胺，使用與製備實例1所用方法類似之方法製備。 實例 結構 S.M. MS 462 0 NH 成 F 513.2
實例463 : (R)-N-(l-側氧基-2-(1-苯基乙基）-2-氮雜螺[4.5】 癸-8-基）-4-(1Η-吼唑-1-基）苯磺醢胺 152157.doc -238- 201125858
將1 -(2-側乳基-乙基）-4-(4 - °比。坐-1 -基-苯項酿胺基）-ί哀己 烷曱酸乙酯（中間物114，40 mg，0_095 mmol)及（R)-l-苯基 乙胺（0.036 ml，0.286 mmol)溶解於 DCE(2 ml)中。依次添 加 MgS〇4(20-30 mg)及 NaBH(OAc)3(60.6 mg ，0.286 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著再添加 DCE，且在50°C下加熱反應混合物隔夜。在真空中濃縮反 應混合物，且將粗物質溶解於DCM中，且以水洗滌（2 次）。在真空中濃縮有機層，且所得粗油狀物係經由正相 層析（使用biotage SP1(具有25 + S管柱），使用含50% EtOAc 之庚烷的TLC計算梯度）來純化，得到呈白色固體狀之作為 95%「反式」（如上所示）:5%「順式」之混合物的標題化合 物（29 mg，64%)。MS MH+ 479.1 下表中之實例係藉由與製備實例463所用方法類似之方 法，使用指定起始物質來製備。 實例 結構 S.M. MSMH+ 464 0 Η 中間物115及(R)-l-苯基-乙胺 481.1 152157.doc -239- 201125858
下表中之實例可藉由與製備實例463所用方法類似之方 法，使用指定起始物質來製備。 實例 結構 S.M. MS MH+ 466 \=N 中間物113及(R)-l-苯基-乙 胺 494.2
實例467 : N-((5r，8r)-3-環己基-4-側氧基-2,3-二氮雜螺 [4.5】癸-1-烯-8-基）-4-(三氟甲基）苯磺醢胺
將1-甲醯基-4-(4-三氟甲基-苯磺醯胺基）-環己烷曱酸乙 酯（中間物120，100 mg，0.245 mmol)及環己基肼（111 mg，0.736 mmol)溶解於 2-丙醇（2 ml)及濃硫酸（2.000 ml) 中。在70°C下攪拌混合物18小時，且藉由LCMS觀察產 物。反應混合物以NaOH(l M)鹼化，且以DCM萃取（2次）。 152157.doc -240- 201125858 合併DCM層且在真空中濃縮為棕褐色固體，經由正相層析 (biotage SP1，25+M管柱，使用含50°/〇 EtOAc之庚烷的計 算梯度）純化，得到呈白色固體狀之標題化合物（12 mg， 11%)，其為非對映異構體之9:1混合物。[Μ+Η]=45 8·2 下表中之實例係藉由與製備實例467所用方法類似之方 法，使用指定起始物質來製備。 實例 結構 S.M. MS MH+ 468 中間物121及 苯甲基肼 464.0 469 yX) 中間物121及 1-苯基-乙基 肼 478.2 470 w jCP 中間物121及 異丙基肼 416.3 實例471 : 4-乙氧基-3-甲基-Ν-(2-甲基-4-側氧基-1,3-二氮 雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基）苯磺醯胺
152157.doc •241 - 201125858 依次將5 N氫氧化鈉（320 ", mm〇1)、5〇%過氧化氫 水溶液（157 μΐ，2.55 mmol)添加至N-(l-氰基_4_(4-乙氧 基-3-甲基本基確酿胺基）環己基）乙醢胺（中間物us，242 mg，0.638 mmol)之乙醇（6.4 ml)溶液中。將反應液加熱至 80°C並保持三小時。LCMS指示約3:1之產物：起始物質（藉 由共注射）。反應液以水稀釋且以四倍體積乙酸乙醋萃 取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機物，過濾且濃縮為226 mg 粗物質。TLC(含10%甲醇之乙酸乙酯）：起始物質以為 0.66 ;主要點Rf=0.25。在以含0-100%乙酸乙酯之（含1〇0/〇 甲醇之乙酸乙酯）溶離的Biotage 12M上層析粗物質，得到
呈灰白色固體狀之產物（117 mg，0.308 mmol)。LCMS
[Μ+Η]=380·2。 實例472 : 4-乙氧基-3-甲基-Ν-(4-側氧基-1，3-二氮雜螺 [4.5]癸-1-烯-8-基）苯磺醢胺
實例472係自中間物128藉由與製備實例471所用方法類 似之方法製備。 實例473 : Ν-(2-甲基-4-側氧基-1,3-二氮雜螺【4.5】癸-1-稀· 8-基）-4-(三氟甲基）苯磺醢胺
152157.doc •242· 201125858 實例473係自中間物127藉由與製備實例471所用方法類 似之方法製備。 實例474 : 4-乙氧基_3_甲基·Ν·(2_甲基-4·側氧基_3 (1笨基 乙基）_1，3·二氮雜螺[4.5】癸-1-烯-8-基）苯磺醯胺
在至溫下將氫化鈉（4.74 mg，0.119 mmol)添加至4·乙氧 基_3_甲基_N_(2-甲基_4_側氧基“少二氮雜螺[4 癸]_ 烯-8-基）笨磺醯胺（實例471，3〇 mg，〇 〇79 _〇丨）之dmf (988 μΐ)洛液中。攪拌反應液5分鐘接著添加（1溴乙基） 苯（16.18 μ卜〇.i19 mmol)之2〇〇 y 〇1^1?溶液且在室溫下 攪拌反應液隔夜。16小時後，LCMS&HpLC表明約4:1之 產物··起始物質。反應液以飽和碳酸氫鈉稀釋且以多倍體 積之乙酸乙S旨萃取。以鹽水沖洗經合併之有機物i次且經 硫酸納乾燥。TLC(乙酸乙醋.)得到產物（Rf 〇·38)及起始物 質（在基線上）。藉由手動步驟（梯度為7_1〇〇%价編庚烧） 在Biotage 12S上層析粗物質，得到呈灰白色固體狀之產物 (21 mg)。LCMS [M+H] = 484.2。 例473所用方法類似之方 下表中之實例係藉由與製傷實 法，使用指定起始物質來製備。 152157.doc •243- 201125858
實例 477 : 4-側氧基-4-((S)-2-苯基-2-((lr，4S)-4-(4-(三氟甲 基）苯基磺醯胺基）環己烷甲酿胺基）乙氧基）丁酸鉀
152157.doc -244· 201125858 步驟2 實例477 Ο 步驟1 : 將4-氣-4-側氧基丁酸苯甲酯（48.2 mg，0.213 mmol)溶解 於DCM(5 ml)中，向其中添加（lr，4S)-N-((S)-2-經基-1-苯基 乙基）-4-(4-(三氟曱基）苯基磺醯胺基）環己烷甲醯胺（實例 66，100 mg，0.213 mmol)及 DIPEA(74.2 μΐ，0.425 mmol) 於DCM(5 ml)中之懸浮液。在室溫下攪拌所得懸浮液1小 時。此時，LC-MS顯示一個對應於起始物質之主峰，因此 添加2 ml乙腈，接著所有物質均溶解。在室溫下攪拌反應 混合物歷經週末’接著濃縮’且經由以1 〇_ 1 〇〇% EtOAc/庚 烷溶離之Biotage自動化急驟管柱層析12Μ純化殘餘物。彙 集相關溶離份且》農縮，得到呈白色黏性固體狀之丁二酸苯 甲基（S)-2-苯基-2-((lr，4S)-4-(4-(三氟甲基）苯基磺醯胺基） 環己烷甲酿胺基）乙酯，在高真空下乾燥。乾燥物質之質 量=24 mg(l 7%產率）。 M+H=661.1 4 NMR (400 MHZ，DMSO-A) δ ppm υ] 33 (m，6 H) 1.66 (d, 7=9.09 Hz, 4 H) 2.06 (td, J=ll.75, 3.28 Hz, 1 H) 2.53-2.61 (m, 3 H) 2.96 (td, J=7A5, 3.54 Hz, 1 H) 4.02- 4.18 (m, 2 H) 5.02-5.10 (m, 3 H) 7.23-7.39 (m, 10 H) 7.94 (s, 1 H) 7.95-8.04 (m, 4 H) 8.23 (d, /=8.59 Hz, 1 H) 步驟2 : 152157.doc •245· 201125858 將丁二酸苯曱基（S)-2-苯基-2-((lr，4S)-4-(4_(三氟曱基）苯 基磺酿胺基）環己烷曱醢胺基）乙酯（24 mg，0.036 mmol)溶 解於MeOH(10 ml)中且以n2沖洗。接著添加Pd/C(10 mg， 0.094 mmol)且再次以乂沖洗反應混合物’接著置於出氣 球下且劇烈攪拌30分鐘。接著經由針筒過濾器過濾反應混 合物，且濃縮濾液，得到透明黏性固體。接著將此物質 (16 mg，0.028 mmol)懸浮於水（2 ml)中’向其中添加 KOH(0.1 Μ溶液）(0.280 ml，0.028 mmol)。音波處理混合 物5分鐘’之後將其冷康及珠乾，得到呈疏鬆固體狀之‘ 側氧基-4-((S)-2-苯基-2-((lr，4S)-4-(4-(三氟甲基）苯基磺醯 胺基）環己烷甲醯胺基）乙氧基）丁酸鉀（12.37 mg，72%產 率）。 !H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.10-1.31 (m, 2 Η) 1.20 (dd, /=16.55, 10.23 Hz, 2 H) 1.59 (br. s.5 1 H) 1.62 (d, /=2.53 Hz, 3 H) 2.06 (td} /=6.25, 3.16 Hz, 2 H) 2.15-2.29 (m, 3 H) 2.93 (d, 7=3.54 Hz, 1 H) 3.83 (dd, J=10.99, 4.67 Hz, 1 H) 4.52 (dd, 7=10.99, 3.92 Hz, 1 H) 5.06 (dt, 7=8.59, 4.29 Hz, 1 H) 7.22 (d, 7=7.33 Hz, 1 H) 7.28 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 7.33-7.39 (m, 2 H) 7.90-8.04 (m, 5 H) 9.05 (d, J=8.84 Hz, 1 H) M+H=571.0 HPLC (Luna 10-100) RT=8.928分鐘 實例478 :磷酸單（S)-2-苯基-2-((lr，4S)-4-(4·(三氟甲基）苯 基磺醯胺基）環己烷甲醢胺基）己酯（呈二鉀鹽形式） 152157.doc -246- 201125858
標題化合物係如下所述來製備：Miller，Christa等人， Water-Soluble Phosphate Prodrugs of 1-Propargyl-8-styrylxanthine Derivatives, A-Selective Adenosine Receptor
Antagonists. Journal of Medicinal Chemistry. 43{3): 440-448, 2000 ° 户臂勿J .·磷酸二第三丁基（S)-2-苯基-2-((lr，4S)-4-(4-(三氟甲基）苯基續醯胺基）環己烧曱酿胺基）乙醋： M+H=663.4 ]H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.09-1.27 (m, 4 H) 1.33 (d, /=9.85 Hz, 18 H) 1.36 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 1.65 (d, 7=8.84 Hz, 3 H) 2.07 (td, 7=11.68, 2.91 Hz, 1 H) 2.97 (td 7=7.26, 3.66 Hz, 1 H) 3.92 (qd, ./=6.65, 3.79 Hz, 2 H) 5.〇3 (d，/=8.08 Hz，1 H) 7.22-7.35 (m, 5 H) 7.94 (d，*7=7.33 Hz 1 H) 7.96-8.04 (m, 4 H) 8.26 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 實例478 :磷酸單（S)-2-苯基-2-((lr，4S)-4-(4-(三敦甲基）苯 基磺醯胺基）環己烷曱醯胺基）乙酯（呈二鉀鹽形式） M+H=551.1 】H NMR (400 MHz,氧化氘）δ ppm 1.11-1.33 (m，6 H) 152157.doc •247- 201125858 (Si 1 Η) 1.67 (d, 7=3.79 Hz, 1 Η) 1.75 (br. s., 2 H) 3.28 Hz, 1 H) 2.78 (d, /=4.04 Hz, 1 H) 3.81 (ddd, 1.65 2*23 (t, ^ 10.93 ,
Hz ，"26, 6.32 Hz，1 H) 3.92 (ddd，《7=10.80, 5.24, 4.93 7.24-7.37 (m, 6 H) 7.79 (d, /=8.34 Hz, 2 H) 7.90 (d，h .34 Hz，2 H) HPLC (Luna 10-100) RT=7.68分鐘 實例47Q . (f ···
y · 2-胺基-3_ 甲基丁酸（S)-((S)-2-苯基 _2-((lr，4S)-4- 甲基）苯基磺醯胺基）環己烷甲醯胺基）乙酯）鹽酸鹽
步驟1 :中間物B 將（lr，4S)-N-((S)-2-羥基-1-苯基乙基）-4-(4-(三氟甲基）苯 基磺醯胺基）環己烷曱醯胺（實例66，250 mg，0.531 mmol) 懸浮於THF(5 ml)中，向其中添加（S)-2-(苯曱氧羰基胺基）_ 3-甲基 丁酸針（515 mg，1.063 mmol，如Mo/ecw/ej (2008) Η: 348-359中所述來製備）之THF(5 ml)溶液，接著添加 DMAP(0.649 mg，5·31 μιηοΐ)。在室溫下攪拌反應混合物 隔夜，接著濃縮，且經由以10-100% EtOAc/庚烷溶離之 152157.doc -248· 201125858
Biotage自動化急驟管柱層析（40 g isco管柱）純化殘餘物。 彙集相關溶離份且濃縮，得到呈白色固體狀之2-(笨曱氧幾 基胺基）-3-曱基丁酸（S)-((S)-2-苯基-2-((lr，4S)-4-(4-(三氟 曱基）笨基磺醯胺基）環己烷甲醯胺基）乙酯）（311 mg，83% 產率）。 M+H=704.5 *H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0.77 (dd, J=12.25 6.95 Hz, 5 H) 0.88 (t, J=7.07 Hz, 1 H) 1.09-1.31 (m, 4 H) 1.36 (br. s_，1 H) 1.64 (d, «7=10.86 Hz, 4 H) 1.94 (dq J=13.26, 6.61 Hz, 1 H) 2.05 (t, 7=13.14 Hz, 1 H) 2.92 (br. s.，1 H) 2.96 (dd, «7=11.24，3.66 Hz，1 H) 3.93 (dd，《7=8.34, 6.06 Hz, 1 H) 4.13 (d, /=4.80 Hz, 1 H) 4.98-5.06 (m, 1 H) 5.02 (d, /=4.04 Hz, 1 H) 5.11 (td, 7=8.08, 5.05 Hz, 1 H) 7.22-7.39 (m, 10 H) 7.62 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.93-8.04 (m, 4 H) 8.25 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 步驟2 : 將2-(笨曱氡羰基胺基）-3-曱基丁酸（（lr，4S)-4-(4-(三氟曱 基）苯基磺醯胺基）環己烷甲醯胺基）乙酯）（中間物B，311 mg，0.442 mmol)懸浮於Et〇Ac(20 ml)中且以N2沖洗。接 著緩慢添加Pd/C( 100 mg’ 0.940 mmol)且再次以沖洗反 應混合物，接著在Kb氣球下劇烈攪拌2小時。接著經由針 筒過濾器過濾反應混合物，且濃縮濾液，得到灰白色固 體。將此物質吸附於二氧化石夕上且經由依次以5〇_ i 〇〇%
EtOAc/庚烷及0-20% MeOH/EtOAc溶離之Bi〇tage自動化急 152157.doc •249· 201125858 驟管柱層析（4〇 g isco管柱）純化。彙集相關溶離份且濃 縮，得到151 mg白色固體。接著將此物質溶解於THF(1〇 ml)中’向其中添加hc1(2 Μ於乙醚中）（5 ml，10.00 mmol)。未發生沈澱，因此濃縮混合物且在高真空下乾燥 殘餘物30分鐘，接著將此物質溶解於水/ACN中，冷凍及 凍乾，得到呈白色疏鬆固體狀之2·胺基_3·甲基丁酸（s)_ ((S)-2-苯基-2_((lr，4S)-4-(4-(三氟甲基）苯基磺醯胺基）環己 烧甲酿胺基）乙g旨）鹽酸鹽（120 mg，45 %產率）。 H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.86 (t, J=7.07 Hz, 6 H) 1.11-1.35 (m, 4 H) 1.66 (d, /=10.61 Hz, 4 H) 2.05 (dd, 7=13.89, 2.53 Hz, 1 H) 1.99-2.07 (m, 1 H) 2.08 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 2.96 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 4.37 (dd, 7=10.99, 8.46 Hz, 1 H) 5.16 (td, /=8.46, 5.05 Hz, 1 H) 7.25-7.37 (m, 5 H) 7.96 (s, 1 H) 7.97-8.05 (m, 2 H) 7.98 (d, /=8.34 Hz, 2 H) 8.29 (br. s., 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.31 (d, /=9.09 Hz, 2 H) M+H=570.3 HPLC (Luna) RT=8.053 分鐘 實例480-488中之前藥係藉由與製備實例479所用方法類 似之方法，使用適當經CBZ保護之胺基酸來製備。 實例 480 : 2-甲胺基-3-甲基丁酸（S)-((S)-2-苯基-2-((ir，4S)_ 4-(4-(三氣甲基）苯基磺醯胺基）環己烷甲醯胺基）乙酯）鹽酸鹽
152157.doc -250- 201125858 M+H=584.3 'H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 0.90 (dd, 7=18.57, 6.95 Hz, 6 H) 1.12-1.36 (m, 5 H) 1.66 (d, /=11.62 Hz, 4 H) 2.06-2.24 (m, 2 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.97 (dd, 7=10.74, 3.41 Hz, 1 H) 3.89 (br. s., 1 H) 4.28-4.39 (m, 2 H) 5.21 (td, /=8.34, 5.05 Hz, 1 H) 7.25-7.41 (m, 5 H) 7.96-8.05 (m, 5 H) 8.45 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 9.15 (br. s., 2 H)
HPLC (Luna 10-100) RT=8.021 分鐘 實例 481 : 2-胺基-丙酸（S)-((S)-2-苯基-2-((lr，4S)-4-(4-(三 氟甲基）苯基磺醯胺基）環己烷甲醯胺基）乙酯）鹽酸鹽
H V/NH Ο Μ+Η=542·3 'Η NMR (400 MHz, DMSO-t/6) δ ppm 1.11-1.35 (m, 3 Η) 1.28 (d, 7=7.07 Hz, 4 Η) 1.59-1.73 (m, 4 Η) 1.99-2.14 (m, 1 Η) 2.96 (br. s., 1 Η) 4.03 (q, J=7.16 Hz, 1 H) 4.23 (d, 7=5.05 Hz, 1 H) 4.34 (dd, /=11.12, 7.83 Hz, 1 H) 5.15 (td, /=8.15, 4.93 Hz, 1 H) 7.23-7.37 (m, 4 H) 7.23-7.37 (m, 7=8.78, 4.33, 4.33, 4.04 Hz, 1 H) 7.93-8.05 (m, 2 H) 8.01 (d, J=9.85 Hz, 3 H) 8.33 (d, /=8.59 Hz, 3 H) HPLC (Luna 10-100) RT=7.712分鐘 152157.doc -251 - 201125858 實例 482 : 2-胺基-4-甲基戊酸（S)-((S)-2-苯基-2-((lr，4S)-4-(4·(三氟甲基）苯基磺酿胺基）環己烷甲醯胺基）乙酯）鹽酸鹽
M+H=584.3 】H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 0.76 (dd，J=6.57, 5.31 Hz, 3 H) 0.88 (dd, J=11.87, 6.57 Hz, 3 H) 0.81-0.91 (m, 2 H) 1.10-1.33 (m, 5 H) 1.54-1.73 (m, 4 H) 1.99-2.13 (m, 1 H) 2.96 (br. s., 1 H) 3.21 (dd, J=8.59, 5.81 Hz, 1 H) 4.02-4.18 (m, 2 H) 5.10 (td, J=8.40, 5.18 Hz, 1 H) 7.22-7.35 (m, 5 H) 7.94 (br. s., 1 H) 7.95-8.04 (m, 4 H) 8.20 (br. s., 2 H) 8.25 (d, J=8.59 Hz, 1 H) HPLC (Luna 10-100) RT=8.235 分鐘 實例 483 : 2-胺基-2-甲基丙酸（S)-2-苯基-2-((lr，4S)-4-(4-(三氟甲基）苯基磺酿胺基）環己烷甲醯胺基）乙酯）鹽酸鹽
M+H=556.3 *Η NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.11-1.26 (m, 3 H) 1.35 (d, /=1.52 Hz, 6 H) 1.27-1.37 (m, 1 H) 1.66 (t, 152157.doc •252· 201125858 /=12.38 Hz, 4 Η) 2.11 (t, /=11.87 Hz, 1 H) 2.97 (dd, /=10.99, 3.66 Hz, 1 H) 4.24-4.34 (m, 2 H) 5.20 (s, 1 H) 7.24-7.31 (m, 1 H) 7.34 (d, 7=4.55 Hz, 3 H) 7.31-7.36 (m, 1 H) 7.96-8.05 (m, 5 H) 8.40 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.47 (br. s., 2 H)
HPLC (Luna 10-100) RT=7.787分鐘 實例484 : 2-胺基-3-(4-羥基苯基）丙酸（S)-((S)-2-苯基-2-((lr，4S)-4-(4-(三氟甲基）苯基磺醢胺基）環己烷甲醯胺基） 乙酯）鹽酸鹽
M+H=634.4
NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ ppm 1.15 (br. s., 4 H) 1.64 (br. s., 4 H) 2.09 (br. s., 1 H) 2.87 (dd, 7=9.22, 6.44 Hz, 2 H) 2.97 (m, 1 H) 4.15 (br. s., 1 H) 4.25 (dd, /=5.81, 3.28 Hz, 2 H) 5.15 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 6.85 (d, /=8.34 Hz, 2 H) 7.25-7.37 (m, 2 H) 7.33 (d, /=2.02 Hz, 3 H) 7.95-8.05 (m, 5 H) 8.17-8.25 (br. s., 2H) 8.32 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 9.40 (s, 1 H) HPLC (Luna 10-100) RT=8.021 分鐘 實例 485 : 2-胺基-3-苯基丙酸（S)-((S)-2-苯基-2-((lr，4S)-4· (4-(三氟甲基）苯基磺醯胺基）環己烷甲醢胺基）乙酯）鹽酸鹽 152157.doc - 253 - 201125858
F F
0 M+H=618.4 】H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 1.10-1.35 (m.，4 H) 1.64 (d, /=9.85 Hz, 4 H) 2.02-2.11 (m, 1 H) 2.90-3.05(m, 3 H) 4.25 (d, J=6.32 Hz, 3 H) 5.09-5.15 (m, 1 H) 7.08 (dd, /=7.20, 1.89 Hz, 2H) 7.25-7.37 (m, 8 H) 7.93-8.05 (m, 5 H) 8.31 (d，*7=8.84 Hz, 1 H) 8.35 (br s·，2H)。 HPLC (Luna 10-100) RT=8.437分鐘 實例486 : ((S)-2-胺基-3-甲基丁酿胺基）-3-甲基丁酸（S)-((S)-2-苯基-2-((lr，4S)-4-(4-(三氟甲基）苯基磺醯胺基）環己 烷甲醢胺基）乙酯）鹽酸鹽
M+H=669.5 ]Η NMR (400 MHz, DMS0-J6) δ ppm 0.73-0.85 (m, 6H) 0.86-0.98 (m, 6 H) 1.10-1.35 (m, 4 H) 1.65 (br. s., 4 H) 1.95- 2.10 (m, 3 H) 2.96 (br. s., 1 H) 3.67-3.76 (m, 1 H) 4.08-4.35 (m，3H) 5.02-5.14 (m，1 H) 7.24-7.36 (m, 5 H) 7.95- 8.12 (m, 7 H) 8.28 (d, J=8.59 Hz, 0.5H) 8.38 (d, 152157.doc -254· 201125858 /=8.34 Hz, 0.5 Η) 8.52 (d, J=7.83 Hz, 0.5 H) 8.72 (d, /=8.08 Hz, 0.5 H) ° HPLC (Luna 10-100) RT=8.373 分鐘 實例 487 :咕咯啶-2-曱睃（S)-((S)-2-苯基-2-((lr,4S)-4-(4-(三氟甲基）苯基磺酿胺基）環己烷甲醢胺基）乙酯）鹽酸鹽
M+H=568.4
*Η NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.10-1.35 (m, 4H) 1.66 (m, 4 H) 1.78-1.91 (m, 3 H) 2.06-2.19 (m, 2 H) 2.97 (d, /=7.33 Hz, 1 H) 3.12-3.23 (m, 2 H) 4.24-4.37 (m, 3 H) 5.15 (td, /=8.02, 5.43 Hz, 1 H) 7.20-7.30 (m, 1 H) 7.30-7.40 (m, 4 H) 7.93-8.06 (m, 6 H) 8.37 (d, /=8.59 Hz, 1 H) HPLC (Luna 10-100) RT=7.819分鐘 實例 488 : 2-胺基 _3-羥基丙酸（S)-((S)-2-苯基-2-((lr，4S)-4-(4-(三氟甲基）苯基磺醯胺基）環己烷甲醯胺基）乙酯）鹽酸鹽
M+H=558.1 'H NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 1.14-1.35 (m, 4H) 152157.doc - 255 - 201125858 1.61-1.73 (m, 4 Η) 2.03-2.15 (m, 1 Η) 2.97 (dd, 7=10.86, 3.79 Hz, 1 H) 3.72 (t, /=4.17 Hz, 2 H) 4.07 (br. s., 1 H) 4.21-4.32 (m, 2 H) 5.07-5.19 (m, 1 H) 5.57 (t, 7=4.93 Hz, 1 H) 7.23-7.31 (m, 1 H) 7.31-7.38 (m, 4 H) 7.94-8.06 (m, 4 H) 8.33-8.45 (m, 4 H) HPLC (Atlantis 0-95) RT=10.11 分鐘 實例 489 : (R)-2-胺基-5-側氧基-5-((S)-2-苯基-2-((lr，4S)-4-(4-(三氟甲基）苯基磺醯胺基）環己烷甲醢胺基）乙氧基）戊 酸鹽酸鹽
步驟2 TFA/DCM
實例489 步驟1 :將（lr，4S)-N-((S)-2-羥基-1-苯基乙基）-4-(4-(三氟 甲基）苯基磺醯胺基）環己烷甲醯胺（實例66，100 mg， 0.212 mmol)懸浮於THF(5 ml)中’向其中依次添加（s)_5第 152157.doc -256· 201125858 三丁氧基-4·(第三丁氧基羰基胺基）_5_側氧基戊酸酐（88 mg ’ 0.149 mmo卜如从(2〇〇8) /叉 348_359 中所述 來製備）之 THF(5 ml)溶液及 DMAP(1.708 mg，0.014 mmol)。在室溫下授拌反應混合物隔夜，接著濃縮，且經 由以10-100。/。EtOAc/庚烷溶離之Biotage自動化急驟管枉層 析（40 g isco管柱）純化殘餘物。彙集相關溶離份且濃縮， 得到呈白色固體狀之2-(第三丁氧基羰基胺基）戊二酸〇}· 第三丁基5-((S)-2-笨基-2-((lr,4S)-4-(4-(三氟甲基）苯基磺 醯胺基）環己烷曱醯胺基）乙酯）（140 mg，87%產率）。 M+H=756.5 'Η NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.11-1.30 (m, 6 H) 1.36 (d, /=3.28 Hz, 18 H) 1.59-1.76 (m, 4 H) 1.85 (dd, /=8.59, 7.07 Hz, 1 H) 2.21-2.40 (m, 3 H) 2.89-3.02 (m, 1 H) 3.80 (dd, 7=7.96, 3.66 Hz, 1 H) 4.00-4.10 (m, 1 H) 4.03 (d, 7=7.07 Hz, 1 H) 5.07 (td, J=8.59, 5.05 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.26 (dd, 7=6.06, 2.53 Hz, 1 H) 7.28-7.35 (m, 4 H) 7.95 (s, 1 H) 7.96-8.04 (m, 1 H) 8.00 (d, J=9.60 Hz, 2 H) 8.23 (d, /=8.59 Hz, 1 H) 步驟2:將2-(第三丁氧基羰基胺基）戊二酸（S)-l-第三丁 基5-((S)-2-苯基-2-((lr,4S)-4-(4-(三氟甲基）苯基磺醯胺基） 環己烷甲醯胺基）乙酯）（140 mg，0.185 mmol)溶解於 DCM(5 ml)中，向其中添加TFA(1 mL，12.98 mmol)。在室 溫下攪拌反應混合物隔夜，接著濃縮，且經由製備型 HPLC，使用 20-100% MeCN/水/0.1% TFA 之梯度（150 mm 152157.doc -257- 201125858 C8 Luna管柱）來純化殘餘物。將含有產物之溶離份冷滚及 凍乾，得到白色疏鬆固體。將此物質溶解於最少量之THF 中且添加2 M HC1之乙醚溶液。濃縮混合物且將殘餘物溶 解於水中，冷凍及凍乾，得到呈白色固體狀之（R)_2_胺基_ 5·側氧基-5-((S)-2-苯基-2-((lr，4S)-4-(4-(三氟甲基）苯基續 醯胺基）環己烷甲醯胺基）乙氧基）戊酸鹽酸鹽（35 mg , 3〇% 產率）。 Μ+Η=600·3 !H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.13-1.37 (m, 4 H) 1.57-1.75 (m, 4 H) 1.90-2.12 (m, 3 H) 2.42 (dd, /=9.35 6.32 Hz, 2 H) 2.97 (d, 7=7.07 Hz, 1 H) 3.93 (br. s., 1 H) 4.11 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 4.17 (d, /=5.05 Hz, 1 H) 5.08 (tdj ^=8.34, 5.31 Hz, 1 H) 7.23-7.36 (m, 5 H) 7.96-8.05 (m, 2 H) 7.98 (d, J=8.84 Hz, 3 H) 8.27-8.43 (m, 3 H) 13.92 (br. s·, 1 H) HPLC (Luna 10-100) RT=7.701 分鐘 實例490中之前藥係藉由與製備實例489所用方法類似之 方法，使用適當Boc經保護之胺基酸來製備。 實例490 : 3-胺基丙酸（S)-2-苯基-2-((ir，4S)_4_(4 (三氟甲 基）苯基磺醯胺基）環己烷甲醯胺基）乙酯）里酸鹽
152157.doc •258- 201125858 Μ+Η=542·3 Η NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.13-1.36 (m, 4 Η) 1·67 (br. s.，4 Η) 2.02-2.13 (m，1 Η) 2.60 (t，《/=7.20 Hz, 2 H) 2.97 (d, J=5.56 Hz, 3 H) 4.11 (dd, 7=10.86, 8.34 Hz, 1 H) 4.17-4.27 (m, 1 H) 5.11 (td, J=8.40, 5.18 Hz, 1 H) 7.24-7.37 (m, 5 H) 7.80 (br. s., 2 H) 7.93-8.05 (m, 5 H) 8.31 (d, /=8.59 Hz, 1 H)
HPLC (Luna 10-100) RT=7.659分鐘 其他NMR資料 下表列出本發明之特定化合物的H1 NMR資料。 實例 H1 NMR 72 'H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 1.1 (m, 2H), 1.7-2.1 (m, 5H), 3.1 (m, 3H), 4.35 (d, 1H), 5.6 (m, 1H), 5.95 (d, 1H), 7.25-7.45 (m, 5H), 7.73 (d, 2H), 7.95 (d, 2H) 339 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d ppm 1.08-1.30 (m, 7H), 1.60-1.70 (m, 4H), 1.97-2.03 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.85-2.91 (m, 1H), 4.79-4.86 (m, 1H), 7.07-7.12 (m，2H)，7.25-7.28 (m，2H)，7.61 (s, 1H)，7.77-7.83 (m，4H)，8.08-8.10 (m, 1H)» 359 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d ppm 1.15-1.31 (m, 7H), 1.61-1.73 (m, 4H), 1.99-2.05 (m, 1H), 2.86-2.97 (m, 1H), 3.10-3.19 (m, 2H), 3.63-3.69 (t, 2H), 3.96-3.99 (m, 2H), 4.41-4.42 (m, 2H), 4.79-4.86 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.65-7.66 (m, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.88-7.94 (m, 6H), 8.11-8.13 (m, 1H)，10.09 (br, 1H)。 370 NMR (400 MHz, d6-DMSO) d ppm 1.15-1.24 (m, 4H), 1.27 (d, 3H), 1.6-1.7 (m, 4H), 2.2 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.70-7.72 (m, 2H), 7.87-7.88 (m, 4H), 8.1 (4 2H)。 378 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d ppm 1.14-1.31 (m, 7H), 1.61-1.72 (m, 4H), 1.99-2.05 (m, 1H), 2.89-2.93 (m, 3H), 3.08-3.12 (m, 2H), 4.79-4.86 (m,lH), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.70-7.79 (m, 6H), 7.87 (m, 4H)，8.10-8.12 (m, 1H)。 385 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d ppm 1.15-1.24 (m, 4H), 1.24-1.26 (d, 3H), 1.63-1.67 (m, 4H), 2.32-2.34 (m, 2H), 2.90 (m, 2H)S 3.25 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.4 (br s, 1H), 4.83 (m, 1H), 7.08-7.16 (m, 4H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.68-7.69 (d, 2H), 7.75-7.77 (d, 2H), 8.10-8.12 (d, 2H), 9.85 (br s, 1H) 152157.doc - 259- 201125858 395 'H NMR (400 MHz, d6-DMS0) d ppm 0.94 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.1-1.4 (m, 4H), 1.5-1.7 (m, 4H), 2.2 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 4.4 (s, 1H), 4.6 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.9 (m, 2H) 406 'H NMR (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.24-1.43 (m, 2H), 1.43-1.70 (m, 4H), 1.70-1.95 (m, 4H), 2.40-2.52 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.60-2.71 (m, 2H), 4..09 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 5.27 (br s, 1H), 5.84 (br s, 1H), 7.11-7.25 (m, 3H), 7.28-7.41 (m, 4H), 7.61 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.87-7.99 (m5 2H) 410 'H NMR (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.77-0.79 (m, 2H), 1.01-1.18 (m, 2H), 1.25-1.48 (m, 3H), 1.53 (d, 1H), 1.71-1.98 (m, 3H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.21-2.33 (m, 1H), 2.35-2.55 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.58-3.85 (m, 2H), 5.08 (dd, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.78 (t, 2H), 7.85-7.92 (m, 2H) 414 'H NMR (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.83-1.75 (m, 4H), 1.75-1.95 (m, 2H), 2.06 (s, 2H), 2.28-2.80 (m, 2H), 2.99 (t, 2H), 3.15-3.24 (m, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.64-4.15 (m, 2H), 5.31-5.77 (m, 1H), 6.61-6.75 (m, 2H), 6.75-6.85 (m, 1H), 7.18-7.47 (m, 6H), 7.50-7.68 (m, 2H), 7.68-8.00 (m, 2H), 8.02-8.17 (m, 1H) 419 'H NMR (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.24-1.39 (m, 2H), 1.39-1.58 (m, 2H), 1.68-1.85 (m, 4H), 2.51-2.55 (m, 4H), 2.94-2.98 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.67-3.77 (m, 2H), 3.84-3.88 (m, 1H), 4.43-4.46 (m, 1H), 5.55 (br s, 1H), 7.15-7.37 (m, 5H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.77-7.79 (m, 2H) 7.90-7.92 (m, 2H) 'H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 1.4 (m, 4H), 1.9 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.0-4.2 (m，1H)，4.6 (m, 1H)，4_7 (m，1H)，5.1 (br s，1H)，5.4 (br s，1H)，6_0 (br s, 1H)，6.8 (br s, 1H), 7.55-7.68 (m, 7H), 7.82-7.84 (m, 2H), 7.97-7.99 (m, 2H), 8.18-8.20 (m,2H) 428 NMR (400 MHz, d6-DMSO) d ppm 0.82-1.73 (m，8H)，2.24-2.29 (m, 1H)， 2.86- 2.96 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.68-3.94 (m, 1H), 4.15-4.34 (m, 1H), 5.36-5.55 (m, 1H), 7.15-7.45 (m, 6H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.69 (br, 1H), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.86- 7.89 (m，4H), 8.02-8.06 (m, 1H)。
實例528:乙醢CoA羧基酶檢驗 化合物對乙醯CoA羧基酶之抑制作用可使用以下測試程 序來證明。 將編碼人類乙醯CoA羧基酶2(ACC2，GenBank寄存號 NM_001093)之胺基酸144至2458的cDNA選殖於 pFastBacl(Invitrogen; Carlsbad，CA)之<Sa//及位點中。 使用所得質體產生重組ACC2桿狀病毒，根據Bac-to-Bac桿 152157.doc •260· 201125858 狀病毒表現系統手冊（Invitrogen)中之方案，使該病毒擴增 並滴定效價。使用經滴定之病毒感染在Ex-Cell 420無血清 培養基（JRH Biosciences; Lenexa，Kansas)中生長之Sf9細 胞。感染後48小時，收集細胞且儲存在-80°C下直至純化 為止。使用硫酸銨沈澱及陰離子交換層析來純化ACC2。
如下進行酶促檢驗：將30 pL反應緩衝液（100 mM HEPES(pH 7.5)、20 mM MgCl2、20 mM檸檬酸鉀、2 mM DTT)添加至384孔微量滴定盤中，接著添加2 μί測試化合 物（或100% DMSO對照物）。將ACC2蛋白（10 μί 50 ηΜ操作 溶液）添加至培養盤中，在室溫下培育15分鐘。添加30 μί 受質溶液（50 μΜ乙醯 CoA、120 μΜ ATP、2 mM KHC03)以 起始反應，該等反應係以6%乙酸（40 gL)淬滅。藉由 LC/MS/MS，使用配置有四個二元果（Agilent Technologies; Palo Alto，CA)、雙臂自動取樣器（Leap Technologies; Cary, NC)及一個 Quattro Micro三重四極質譜儀（Waters, Milford, MA)(均藉由 Aria 軟體 1.5 版（Cohesive Technologies; Franklin, MA)來運作）之 Cohesive Technologies LX Series 多工LC/MS/MS系統來偵測ACC催化之丙二醯CoA之形 成。將四個樣本注射（20 μι)於四個Phenosphere NEXT C1 8 3〇x2 mm 5 μιη管柱（Phenomenex; Torrance，CA)上，藉由四 個分別運作相同梯度（通過管柱轉換歧管，其具有一個出 口安裝於電喷霧（ESI)源）之個別泵溶離。以5 mM乙酸銨 (pH 4.5)(緩衝液A)及100%乙腈（緩衝液B)經由階式梯度溶 離丙二醯CoA。將氬氣用作碰撞氣體且經由MRM偵測監測 152157.doc -261 - 201125858 乂 下物質.丙二醯 C〇a(853.8>346.9)，内標（A: [13C3]-丙 一醯CoA，857>35 0)。在此檢驗中，丙二醯c〇A之偵測下 限為0.3 μΜ。 本發明化合物可例如具有在1〇〇〇 ηΜ以下，尤其在1〇〇 ηΜ以下，最佳在1〇 ηΜ以下之ICs❶值。在上述檢驗中評估 下表中之實例，其結果整理於下文中。 實例 Ι€50(μΜ) 1 0.025 72 0.094 171 0.090 339 0.025 359 0.052 370 0.010 378 0.010 385 0.010 395 0.010 406 0.055 410 0.090 414 0.010 419 0.025 428 0.770 448 0.040
可見本發明化合物適用作ACC2抑制劑且因此適用於治 療由ACC2介導之疾病及病狀，諸如本文揭示之代謝病 症0 應瞭解，僅以實例之方式描述了本發明且在保持於本發 明之範疇及精神内的同時可產生修改。 152157.doc -262-

Claims (1)

  1. 201125858 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物：
    (I) 或其醫藥學上可接受之鹽’其中： X為 CH、CR1 或 n ;
    q及η各自獨立地為〇、1、2、3或4 ; L1 為-NHS02-、_s〇2NH-、-NHS02NH-或-NHC(0)NH-; R每次出現時獨立地為羥基、硝基、齒基、羧基、曱 醯基、Cl·7烷基、c3.8環烷基、c2_7烯基、C2 7炔基、Ci 7 烷氧基、Cl.7烷硫基、CM環烷氧基、雜環基氧基、C610 :氧基、胺基、Cu烧基胺基、二（Ci7烧基）胺基、c6|〇 芳基3至10員雜環基、5至1〇員雜芳基、Ci-7烷醯基、 1-7烷氧羰基、(:…烷醯氧基、。丨7烷基醯胺基、芳 基醯胺基、雜環基醯胺基、胺甲醯基、N_Ci_7烷基胺曱 醯基、N，N-二（(：1·7燒基）胺甲醯基、烧氧基酿胺基、 1 7烧基脲基及Cq。芳基脲基，其中r1視情況在—或多 個碳原子上經—或多個獨立選擇之R13取代；且其中當Ri 匕3 3有-NH-之雜環基或雜芳基時，該_nh_基團之氫可 視情況經匕成基置換；且其中伙包含含有养、^ 或兩者之雜％基或雜芳基時，該如可經_〇·取代且該 基團可經一或兩個=〇基團取代； 152157.doc 2 201125858 R每次出現時獨立地選自由以下組叙群··經基、氛 基c,-7烷基、Ci 7烷氧基、c27烯基、胺基、烷基 胺基、二（Cl_7烷基）胺基、c h·7烷基醯胺基、C丨.7烷氧羰 土胺基，或不相鄰碳原子上之兩個或兩個以上R2基團一 起形成C丨·4伸烷基橋；其中r2| 丹T R母次出現時可獨立地視情 況經一或多個齒基取代； R2、氫或R2 ;或 R與一或多個R2基團形成匕4伸烷基橋；或 R、R6可連接形成5員雜環基螺環，其可視情況經-或多個C〗-7烷基取代； R3係選自由以下組成之群：C丨·7烷基、C"環烷基、 C6-i〇芳基、5至10員雜芳基或3至1〇員雜環基其中R3視 情況在一或多個碳原子上經一或多個獨立選擇之RM取 代’·且其中當R3為包含·ΝΗ_之雜芳基或雜環基時，該 -NH-基團之氫可視情況經Ci·7烷基置換；且其中當r3為 包含-N=、_S-或兩者之雜芳基或雜環基時，該·1^=可 經-0取代且該-S-基團可經一或兩個=〇基團取代； R4為氫、CM烷基或胺甲醯基，其中該烷基可視情況 經一或多個可獨立地選自由以下組成之群的取代基取 代：氘、羥基、胺基、鹵基、羧基、Ci 7院氧基、Ci 7烧 氧羰基、膦醯氧基、具有1至3個胺基酸之肽及Cw烷醯 氧基，其中該烷醯氧基可視情況經一或多個羧基、胺 基、N-C!.6烷基胺基、n，N-二（C!·6烷基）胺基或胺基酸側 鏈取代； I52157.doc -2· 201125858 r5為氫或Ci_7烷基； R為氫或Cy烷基；或 :R、R4或R5中任一者可連接形成3至7員雜環基其中 該雜％基可視情況在一或多個碳上經一或多個R15取代； 且其中當該雜環基包含-NH.時，該.而_基團之氫可視情 兄a R置換；且其中當該雜環基包含_N=、-s_或兩者 時，該可經^取代且該_s_基團可經—或兩個=〇基團
    Rl3每次出現時獨立地為氘、齒基、羥基、側氧基 '羧 基、c“7院基、C3_8環院基、Ci 7烧氧基、心。芳基、3至 員雜環基、5至Π)請芳基、胺基、Ci•成基胺基、二 (ci-7烷基）胺基、Ci.7烷氧羰基、胺甲醯基，其中r1 3視情 况在一或多個碳原子上經一或多個獨立選擇之取代； 其中田R為包含-NH-之雜環基或雜芳基時，該_NH_ =團之氫可視情況經C〗_7烷基置換；且其中當r13為包 含-N=、或兩者之雜環基或雜芳基時，該_N=可經_〇 取代且該-S-基團可經一或兩個=〇基團取代； R14每次出現時獨立地為鹵基； 一 R15每次出現時獨立地選自由以下組成之群：羥基、側 氧基、羧基、c〗_7烷基及Cl-7烷氧羰基；或相鄰碳原子上 之兩個R15可形成稠合苯基； W每次出現時獨立地選自由以下組成之群：ci顧 基、C6.1Q芳基幾基、雜芳基幾基、q成氧幾基、$㈣ 員雜芳基及C丨-7烷基磺醯基’其中Rl6可視情況經一或多 152157.doc 201125858 個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：羧基、胺 基、^·7烧基胺基、二（Cl-7烧基）胺基及CM院氧幾基；且 R17每次出現時獨立地選自氰基、齒基、羥基、羧基、 Cw烷基、CU7烷氧基、胺基、Ci7烷基胺基、二（Ci7烷 基）胺基、Cw烷氧羰基、3至1〇員雜環基，其中r17可視 情況在一或多個碳原子上經一或多個獨立選擇之函基、 三氟甲基、羧基或Cm烷氧羰基取代；且其中當Rn為包 含-NH-之雜環基時，該_NH_基團之氫可視情況經Cw烷 基置換；且其中當為包含：N=、-8_或兩者之雜環基 時，該-N-可經-〇取代且該_s_基團可經一或兩個基團 取代。 2.如》月求項1之化合物，其中該化合物係根據式（〖I):
    其中 R1每次出現時獨立地選自鹵基、羥基、硝基、Ci 7烷 基、C〗_7烷氧基、-NH-C(0)R9、c2_7炔基、〇3.7環烷基、 C3·7環烷氧基、Cm烷氧羰基、Cw烷醯基、（:17烷基醯 胺基、胺基、N-Cw烷基胺基、N，N-二（Cl_7烷基）胺基、 Ci·7院氧羰基胺基、苯氧基、3至7員雜環基、3至7員雜 環基氧基、3至7員雜環基醯胺基、_NH-C(0)NHR1(^ Cu 烧硫基’其中R1可視情況在一或多個碳原子上經一至三 152157.doc •4· 201125858 個獨立選擇之R13取代； R2a每次出現時獨立地選自氰基、胺基、羥基、Ci 4燒 基及C2-4稀基； η為0或1 ; R2a為氬、氰基、胺基、羥基、c^.4烷基或c2-4烯基； R9每次出現時獨立地選自Cw烷基、苯基及笨曱基， 其中R可視情況在一或多個碳原子上經一至三個獨立選 擇之R13取代； R每次出現時獨立地選自氫、C〗-7烷基、苯基及苯曱 基，其中R可視情況在一或多個碳原子上經一至三個獨 立選擇之R13取代；且 R每次出現時獨立地選自由以下組成之群：函基、 氘、羥基、側氧基、胺基、Cl·7烷基、Ci 7烷氧基、ci 7 烷氧羰基、C3·7環烷基、Cl.7烷氧基Ci·7烷基、Ci7烷基 磺醯基，及視情況經齒基、氰基取代之苯基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 3，如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其 中R每次出現時獨立地選自氟、氣、溴、甲基、乙基、 異丙基、第三丁基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基、苯氧 基、曱氡基甲基、環戊氧基、三氟曱基、三氟曱氧基、 1-羥基-1-甲基·乙基、硝基、胺基、N-甲胺基、N，N-二 甲胺基、N-(三氘甲基）_N_(2_羥乙基）_胺基、沭乙胺基、 N-丙胺基、正丙胺基、2_胺基乙硫基、苯基醯胺基、2_ 氛基苯基·乙炔基、3·羥基·丁-^炔-^基、4_羥基戊 152I57.doc 201125858 炔-1-基、5-羥基-戊-丨·炔基、乙醯基、乙醯胺基、胺 甲酿基、乙氧羰基、甲氧羰基胺基、（第三丁氧羰基）·甲 氧基、3-甲基-氧雜環丁 _3_基、氧雜環丁 _3_基氧基、N，_ 甲基-脲基、N1-乙基-脲基、N，_苯基·脲基、N,_(1苯基_ 乙基）_脲基、哌啶甲醯胺基、環丙基·乙炔基、2-側氧 基（N比略咬基）、2-曱氧基甲基_(n_d比略D定基）、2_(曱氧 羰基）-乙基、2-甲氧基_乙氧基、甲氧幾基_甲氧基及環丙 基。 4.如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其 中q為1且R1為三氟甲基。 5_如請求項1之化合物，其中該化合物係根據式⑴ (R2a)n
    、b Ά (III) 其中 A環為Cm芳基或雜芳基，其中A環可視情況經一 至三個獨立選擇之Ri7取代；且當A環為包含·NH_之雜環 基時，該-NH-基團之氫可視情況經Ci_7烷基置換；且其 中當A環為包含-N=、-S-或兩者之雜環基時，該-N==可 經-0-取代且該基團可經一或兩個=〇基團取代； q為0或1 ; R a為產基、Ci_4院基或cN4院氧基； R2a每次出現時獨立地選自氰基、胺基、羥 土 11 _4 規 152157.doc 201125858 基及C2-4烯基； 打為〇或1 :且 R2a為氫、氰基、胺基、羥基、Cw烷基或c2_4烯基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 6. 如請求項5之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A %為笨基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、嘧啶基、噻唑 基、°比咯基、四唑基、咪唑基、噠嗪基、^比嗪基或 ’2’4惡—嗤基，其各自可視情況經一至三個獨立選擇 之R取代；且當a環為包含_NH-之雜環基時，該_nh-基 團之氫可視情況經Cl.7垸基置換；且其中當賴為包含 、-S-或兩者之雜環基時 其圍签砰，該-N-可經-〇·取代且該-S-土團可經一或兩個=〇基團取代。 7.如請求項5或6之化合物， ,A 戎具醫樂學上可接受之越，其 中A環選自： 牧又iI 六
    152157.doc 201125858 其各自可視情況經一至三個獨立選擇之R!7取代。 8.如請求項5或6之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其 中R17每次出現時獨立地選自鹵基、Cm烷基、Cl 4烧氧 基、商基C,.4烷基、羧基-((:^乂…匕^烷氧羰基 -(CR'R")a_、羥基 _(CR，R")a•、氰基-(CR，R")a_ 、-(CR’R")a_NR〗8Ri9、羧基 _(CR，R")a〇、a 4 貌氧羰基 -(CR’R")a-〇·、經基_(CR'R")a_〇-、_〇_(CR,R")a_NRl8Rl9、 胺甲醯基、NJC,·4烷基）胺曱醯基、ν，Ν·二（Cw烷基）胺 曱酿基、氧雜環丁基、環丙基、（N_ „比略咬基4烧 基、（Ν-吡咯啶基）_Cl_4烷氧基、（Ν_嗎啉基）_Cw烷基、 (Ν-嗎啉基）_Cl.4烷氧基、s，s_二側氧基硫代（ν嗎啉基） -Cm烷基、（Ν_哌嗪基烷基，其中氧雜環丁基、環 丙基、N-吡咯啶基、N_嗎啉基、硫代（N_嗎啉基）及N_哌 嗪基每次出現時可視情況經一至三個獨立地選自以下之 取代基取代：胺基、齒基、Cm烷基、三氣甲基、羧 基、乙氧羰基及甲氧羰基； R·及R"每次出現時獨立地為氫、_基、Ci4炫基或胺 基； 1-4院基、C!_4烧 R及R19每次出現時獨立地選自氫、C 氧羰基Cm烷基及羧基Ci 4烷基； a為 0、1、2或 3。 9.如請=項5或6之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽， 中R17每次出現時係獨立地選自敗、氣、甲義、甲氧爲 經甲基、敌基、乙氧幾基、敌甲基、2也基邻 152157.doc 201125858 羰基）-乙基、2-羧基-2-甲基丙基、羧基甲氧基、2-羧 基-2-胺基-乙基、胺基-(甲氧羰基）-甲基、N，N-二甲胺 基、胺甲醯基、三氟甲基、3-曱基-氧雜環丁-3-基、1-羥 基-1-甲基-乙基、1-胺基環丙基、氰基-二氟-曱基、胺基 曱基、2-胺基乙基、2-胺基-1,1-二氟-乙基、3,3-二氟（N-吡咯啶基）曱基、（N-嗎啉基）曱基、2-(N-嗎啉基）-乙基、 2-(N-嗎淋基）-乙氧基、2-(3,3-二氟（N-0比0各咬基）)-乙基、 2-(3,3-二氟（N-吡咯啶基））-乙氧基、2-(2-羧基-(N-吡咯啶 基））-乙氧基、2-[2-(乙氧羰基）-(N-〇比咯啶基）]-乙氧基、 N-(乙氧基羰基曱基）-N-甲基-胺基-甲基、2-[N-(乙氧基 羰基甲基）-N-曱基-胺基]-乙基、N-(羧甲基）-胺基-甲基、 N-(敌甲基）-N-甲基-胺基-曱基、2-[N-(缓甲基）-N-曱基-胺基]-乙基、2-[N-(羧甲基）-胺基]_乙基、2-(N,N-二曱胺 基）_乙氧基、S,S-二側氧基-硫代（N-嗎啉基）-曱基、2-(s，s-二側氧基_硫代（Ν·嗎啉基）)·乙基、2_(s，s•二側氧基_ 硫代（N-嗎啉基）)_乙氧基、2_(3_三氟甲基气义哌嗪基））· 乙基及2-(3-三氟甲基-(N-略嗪基））-乙氧基。 1〇,如請求項1、2、5及ό中任一項之化合物，或其醫藥學上 可接受之鹽，其中R6為氫且R4為未經取代之Cl7烷基。 11.如印求項丨、2、5及6中任一項之化合物，或其醫藥學上 可接笑之鹽，其中R6為氫且R4為經羥基取代之Cm烷 基。 12_如請求項1、2、5及ό中任一項之化合物，或其醫藥學上 可接受之鹽’其中R6為氫且以為卜羥基-乙基或丨_羥基-^ 152157.doc 201125858 曱基-乙基。 13. 如請求項1、2、5及6中任一項之化合物，或其醫藥學上 可接受之鹽’其中R6為氫，且R4為Cl_7烷基，其經—至 三個獨立地選自氘、齒基、胺基、羧基、甲氧羰基、第 三丁氧羰基及Cm烷氧基之取代基取代。 14. 如β青求項1 ' 2、5及6中任一項之化合物，其中該化合物 係根據式（IV):
    再中 Β環1為視情況在一或多個碳原子上經一至三個獨立選 擇之R15取代的C2.】0雜環基環；且其中當該雜環基包含 -NH-時，該_NH_基團之氫可視情況經r]6置換；且其中 w該雜環基包含-N=、_8_或兩者時，該·Ν=可經七取代 且該S-基團可經—或兩個基團取代； ^每次出現時獨立地選自氰基、胺基、經基、Cl.4院 基及C2_4烯基；且 η為0或1 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 15.如請求項丨、2、5 夂6中任一項之化合物，或其醫藥學上 可接受之鹽，其中B環為 152I57.doc 201125858
    其各自視情況在一或多個碳原子 ^ 、土 至二個獨立遗 擇反取代；且其中當該雜環；a xm + 长基包含-nh-時，該_NH_ 基團之氫可視情況經R丨6置換
    俠，且其中當該雜環基包含 -S-時，其可經一或兩個=〇基團取代。 16·如請求们、2、5及6中任一項之化合物或其醫藥學上 可接受之鹽’其中R、次出現時獨立地選自經基、側氧 基、甲基、羧基及甲氧羰基。 17_如明求項丨、2、5及6中任一項之化合物或其醫藥學上 可接又之鹽，其中Ri6每次出現時獨立地選自吡啶_2_ 基乙醯基、苯甲醯基、吡啶-2-基羰基、吡啶-3-基羰 基、°比啶_4-基羰基、卜側氧基-4-羧基-丁-1-基、1-側氧 基-3,3-二甲基-4-羧基-丁-卜基、N，N•二甲胺基-乙醯基、 氧％基、第二丁氧幾基及甲續醯基。 18·如凊求項1之化合物，其中該化合物具有式（V):
    152157.doc 201125858 虛線為單鍵或雙鍵； u及v各自獨立地為N、cr11r124Cr";且 R及R12每次出現時獨立地為氫或C17烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 、 5、6及18中任一項之化合物，或其醫藥
    學上可接受之鹽’其中R3為笨基或吡啶基，*中R3視情 况在或多個碳原子上經一至三個獨立選擇之Rl4取代； 且其中备R為吡啶基時，該_N=可經_〇·取代。 2〇.如喷求項1、2、5、6及18中任一項之化合物，或其醫藥 子上可接受之鹽，其中R3未經取代。 2 1.如清求項1、2、 學上可接受之鹽 、6及18中任一項之化合物，或其醫藥 其中R3係選自：
    22·如請求
    [唄1、2、5、6及18中任一項之化合物，或其醫藥 子上可接受之鹽’其中尺3經一個Rl4取代；且Rl4係選自 由氟、氣及溴組成之群 23.如請求項】、。 ^ 1 2、5、6及18中任一項之化合物’或其醫藥 學上可接受之鹽，其中尺3為4.說苯基。 2 4 ·如請灰jg 1 巧1、2、5、6及18中任一項之化合物，或其醫藥 學上可接受之鹽，其中X為CH。 25.如請求 巧1、2、5、6及18中任一項之化合物，或其醫藥 學上可接受之鹽，其中X為CRl。 152157.doc •12· 201125858 26. 如請求項1、2、5、6及18中任 學上可接受之鹽，其中X為N。 一項之化合物，或其醫 藥 27·如明求項1之化合㉗’或纟醫藥學上可接受之鹽，其中 該化合物具有式（IA)之立體化學組態：
    如吻求項2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 該化合物具有式（IIA)之立體化學組態： 28.
    (R1)
    (IIA)。 29.如請求項5之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 該化合物具有式（ΠΙΑ)之立體化學組態：
    (R2a)n
    (ΠΙΑ) 〇 ，其中 30.如請求項14之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽 該化合物具有式（IVA)之立體化學組態：
    31.如請求項丨之化合物，其中該化合物係選自實例】至 152157.doc •13· 201125858 490， 或其醫藥學上可接受之鹽。 32·如請求項1、2、5、 式⑴化合物，或其 物。 6、18、27、28、29及 31 tb v t任一項之 醫藥學上可接受趟 又&盟其適用作藥 33. —種醫藥組合物，其包含： 如請求項1至3 1中任—瑁之仆人仏上 接受之鹽；及 項之化a物，或其醫藥學上可 醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。 34. —種醫藥組合物，其包 丹匕3 /0療有效量之如請求項丨至31 中任一項之化合物，或盆< I醤樂學上可接受之鹽，與治療 有效1之以下各者組合：胰島音、 胰馬素胰島素衍生物或模擬 劑；姨島素促泌素；促姨島素續醯脲受體配位體；PPAR 配位體；胰島素增敏劑；雙脈；α_葡糖芽酶抑制劑； GUM、GUM類似物或模擬劑；Dppiv抑制劑，舰 C〇A還原酶抑制劑；角装烯合成酶抑制齊! ； FXR或LXR 配位體；消膽胺（ch〇lestyramine);祛脂乙醋製劑 (fibrate);菸鹼酸（nic〇tinic acid);或阿司匹靈 (aspirin)。 35.如請求項33或34之醫藥組合物，其適用作藥物。 36‘ 一種抑制乙醯C〇a羧基酶活性之方法，其包含： 使乙醯CoA缓基酶來源與如請求項丨至3丨中任一項之化 合物’或其醫藥學上可接受之鹽接觸。 37. —種如請求項1至31中任一項之式⑴化合物或其醫藥學 上可接受之鹽的用途，其用於製備供治療個體中可由乙 152157.doc •14- 201125858 醯CoA羧基酶抑制作用介導之病症或疾病的醫藥組合 物。 3 8. —種如請求項33或34之醫藥組合物的用途，其用於製備 供治療個體中可由乙醯CoA羧基酶抑制作用介導之病症 或疾病的藥物。 39. 如請求項3 7或3 8之用途’其中該病症或疾病為代謝症候 群、症候群X、糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖耐受性降 φ 低 '非胰島素依賴性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、 糖尿病性併發症、體重異常或痩素相關疾病。 40. 如請求項37或38之用途，其中該病症或疾病為胰島素抗 性、葡萄糖耐受性降低、非胰島素依賴性糖尿病、 糖尿病或I型糖尿病。 4 1.如凊求項3 9之用途，其中該代謝症候群為血脂異常、肥 胖症、胰島素抗性、高血壓、微量白蛋白尿、高尿酸血 症或南凝灰狀態。 • 42.如請求項39之用途，其中該體重異常為肥胖症、過重、 惡病質或厭食症。 152157.doc 15· 201125858 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    R6 Rs (I) 152157.doc -2-
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