TW201103910A - Carbamate and urea inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 - Google Patents

Carbamate and urea inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 Download PDF

Info

Publication number
TW201103910A
TW201103910A TW099117502A TW99117502A TW201103910A TW 201103910 A TW201103910 A TW 201103910A TW 099117502 A TW099117502 A TW 099117502A TW 99117502 A TW99117502 A TW 99117502A TW 201103910 A TW201103910 A TW 201103910A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
compound
optionally substituted
aryl
Prior art date
Application number
TW099117502A
Other languages
English (en)
Inventor
Colin M Tice
Ling-Hang Zhuang
Katerina Leftheris
yuan-jie Ye
Suresh B Singh
David A Claremon
Original Assignee
Vitae Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vitae Pharmaceuticals Inc filed Critical Vitae Pharmaceuticals Inc
Publication of TW201103910A publication Critical patent/TW201103910A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

201103910 六、發明說明： 相關申請案 本申請案主張2009年6月2曰申請之美國臨時申請案 第61/217,593號及2009年6月24曰申請之美國臨時申請 案第6 1/269,406號之權益。這兩件申請案的全部教示係以 引用方式納入本文。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於11)8-羥基類固醇去氫酶第1型 (11/3-HSD1 )之抑制劑、其醫藥組成物及其使用方法。 【先前技術】 糖皮質素，諸如皮質醇（氫皮質酮），為調節脂肪代 謝、功能及分布之類固醇激素，且在碳水化合物、蛋白質 及脂肪代謝中扮演一個角氐。亦P. i：r> g 也丨
(、月虚物曾去呑胁f λλ·τ>、 ....
能。這些受體
接調制轉錄。
-腎上腺（ΗΡΑ)軸驅動）； 伸環含量（主要由下丘腦 (2)循環中之糖皮質素的 歸因於三 腦-垂體 的蛋白質 3 201103910 結合；及（3)標靶組織内之細胞内受體密度。最近，已鑑定 出糖皮質素功能之第四個決定因素：藉由糖皮質素活化及 去活化酶進行之組織特異性前受體代謝。這些丨丨卜羥基類 固醇去氫酶（1 l^HSD )前受體控制酶藉由調節糖皮質素激 素來調制GR及MR之活化。迄今為止，有二種不同的 U-/3-HSD同功異構酶已被選殖且定性：llj3_HSDl (亦稱為 U-/5-HSD 第 1 型、i1/?HScn、HSD11Bh HDL 及 HSD11L) 和11/3-HSD2。11/3-HSD1為從不活性11-酮形式再生活性皮 質醇之雙向氧化還原酶，而lljS_HSD2為藉由將生物學活性 皮質醇轉化為皮質酮來使其去活化之單向去氫酶。 該二種同功異型物係以不同的組織特異性方式表現， 與其生理學角色之差異一致。U&HSD1廣泛分布於大鼠及 人類組織中；酶及相對應mRNA之表現已在人類肝臟、脂 肪組織、肺、睾丸、骨及睫狀體上皮中偵測到。在脂肪組 織中’增加的皮質醇濃度刺激脂肪細胞分化而可能在促進 内臟性肥胖中扮演一個角色。在眼睛中，11沒JJSDi可調節 眼内壓而可能造成青光眼；一些資料指出，丨1jS_hsd1之抑 制可使患有高眼壓之患者的眼内壓下降（K〇televstev等人 (1997)，Proc. Natl. Acad. Sci· USA 94(26) : 14924-9 )。儘 管11/5-HSD1催化Π-/5-去氫及逆u_氧化還原反應二者，但 11 /3-HSD1主要充當完整細胞及組織中之NADpH依賴性氧 化還原酶，催化活性皮質醇自惰性皮質酮之形成（L〇w等 人（1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174 )。對比之下， 110-HSD2表現主要見於礦物性皮質素標靶組織中，諸如腎 4 201103910 臟（皮層及髓質）、胎盤、乙狀結腸及直腸結腸、唾液腺 及結腸上皮細胞系。11卢-HSD2充當催化皮質醇去活化成皮 質酮之NAD依賴性去氫酶（Albiston等人（1994) Mol. Cell. Endocrin. 105 : R11_R17)，且已經證明可保護MR免於糖 皮質素過量（例如，高受體活性皮質醇含量）（Blum，等人 (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75 · 173-216) ° 在1 1/5-HSD1或1 1泛-HSD2基因任一者中之突變導致人 體病變。舉例而言，具有11/3_HSD2突變之個體在此皮質醇 去活化活性方面是不足的，而因此，表現出明顯礦物性皮 質素過量之症候群（亦稱為‘SAME，），其特徵為高血壓、 低鉀血症及鈉滯留（Edwards等人（1988) Lancet 2 : 986-989 ; Wilson 等人（1998) Proc· Natl. Acad. Sci. 95 : 10200-10205 )。類似地，在ii/3-HSDI中及在編碼共定域 之NADPH產生酶，即6-磷酸己醣去氫酶（H6PD )之基因 中的突變’會導致皮質酮還原酶不足（CRD );這些個體表 現出ACTH媒介之雄激素過量（多毛症、月經無規律、雄 激素過多症）’ 一種類似於多囊卵巢症候群（PC〇s )之表 型（Draper 等人（2003) Nat. Genet. 34 : 434-439 )。 值得注意地，ΗΡΑ軸中之内穩定因不足或過度分泌或 作用的破壞分別導致庫欣氏症候群（Cushing's syndrome ) 或艾迪森氏病（Addison’s disease ) ( Miller 及 Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, Felig 及 Frohman 編 (McGraw-Hill，New York)，第 4 版：387-524 )。患有庫欣 氏症候群或接受糖皮質素療法之患者發展成可逆性内臟脂 201103910 肪肥胖。庫欣氏症候群患者之表型密切類似於雷文氏代謝 症候群（Reaven’s metabolic syndrome )(亦稱為 X 症候群 或胰島素抗性症候群）之表型，其症狀包括内臟性肥胖、 葡萄糖不耐、胰島素抗性、高血壓、第2型糖尿病及高脂 血症（Reaven (1993) Ann. Rev· Med. 44 : 121-131 )。儘管 糖皮質素在人類肥胖中之角色尚未充分予以定性，但有大 量證據指出’ 11 /3-HSD1活性在肥胖及代謝症候群中扮演重 要角色（Bujalska 等人（1997) Lancet 349 : 1210-1213 ); (Livingstone 等人（2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask 荨人（2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86 : 1418-1421 ; Lindsay 等人（2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 : 2738-2744; Wake 等人（2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 : 3983-3988)。 來自小鼠轉殖基因模型研究的資料支持脂肪細胞 11心HSD1活性在内臟性肥胖及代謝症候群中扮演一個中樞 角色之饭 s史（Alberts 等人（2002) Diabetologia. 45(11): 15 26-32 )。在轉殖基因小鼠中在aP2啟動子控制下’ 11/3-HSD1在脂肪組織中之過度表現產生顯著類似於人類代 謝症候群之表型（Masuzaki等人（2〇〇1) science 294: 2166-2170 ; Masuzaki 等人（2003) J. Clinical Invest. 112 : 83-90 )。再者，1 1/3-HSD1在這些小鼠中增加的活性極其類 似於在人類肥胖症中所觀察到者（Rask等人（2〇〇1)】Clin. Endocrinol. Metab. 86 : 1418-1421 )。除此之外，來自用藉 由同源重組所產生之Π/5-HSDl不足的小鼠所做研究的資 201103910 料證貫’ Il/?-HSDl之損失導致由於活性糖皮質素含量方面 組織特異性不足所致之胰島素敏感性及㈣糖耐受性方面 (Kotelevstev f Λ(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94 ： 14924-M929 ; Morton 等人（2〇〇1) ; Bi〇i 以⑽ μ : 41293-41300 ; Morton 等人（2004) Diabetes 53 : 93 1-938 )。 公開的資料支持11/3_HSD1之增加的表現促使脂肪組 織中皮質酮局部轉化為皮質醇增加而因此1 1/3_hsdi在軀 幹肥胖之奴病機制和人類代謝症候群之出現中扮演一個角 色的假設（Engeli，等人，（2〇〇4) 〇bes Res 12 · 917)。 因此，113-HSD1為用於治療代謝症候群之有前途藥物標靶 (Masuzaki 等人 ’（2〇〇3) Curr. Drug Targets Immune
Endocr. Metabol. Disord. 3 : 255-62 )。此外，l^-HSDl 活 性之抑制可證明有益於治療許多糖皮質素相關疾患。舉例 而言’ 11心HSD1抑制劑可有效對抗肥胖及/或代謝症候群簇 之態樣’包括葡萄糖不耐症、胰島素抗性、高血糖症、高 血壓及/或咼脂血症（Kotelevstev等人（1997) Proc. Natl.
Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton 等人（2001) J. Biol. Chem. 276 . 41293-41300 ; Morton 等人（2004) Diabetes 53 : 93 1-938 )。除此之外，llj8-HSD1活性之抑制可對胰腺具有 益作用’包括增強葡萄糖刺激之胰島素釋放（Billaudel及
Sutter (1979) Horm_ Metab. Res. 1 1 : 555-560 ; Ogawa 等人 (1992) J. Clin· Invest. 90 : 497-504 ; Davani 等人（2000)】· Biol. Chem. 275 : 34841-34844 )。 此外’鑑於普通認知功能方面之個體間差異已經與長 7 201103910 期暴露於糖皮質素的變化性有關聯（Lupien等人（1998) Nat. Neurosci. 1 : 69-73 )，且導致某些大腦亞區中慢性暴露於 糖皮質素過量之ΗΡΑ軸失調已被推論會造成認知功能衰退 (McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5 ： 205-2 16 ) ’某可能預測11/3-HSD1之抑制會降低在大腦中 暴露於糖皮質素，從而防止糖皮質素對神經元功能之有害 作用，包括認知損傷、癡呆及/或抑鬱症。值得注意地，已 知壓力及糖皮夤素影響s忍知功能（de Quervain等人（1998) Nature 3 94 : 787-790 );且已經證明llj8_HSD1經由其對大 腦中糖皮質素作用之控制’可能對神經毒性有作用（Raj an 等人（1996) Neuroscience 16 : 65-70 ; seckl (2000)
Neuroendocrinol. 18 · 49-99 ) ° 亦有證據證明，糖皮質素和llj3_HSDl在眼内壓（ιορ) 調節方面扮演一個角色（Stokes等人（2000) lnvest. Ophthalmol. V1S. Sci. 41 : 1629-1683 ; Rauz 等人（2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42:2037-2042 );若不加治療， 則高IOP會導致部分視野喪失且最終導致失明。因此，眼 睛中11/3-HSD1之抑制可降低局部糖皮質素濃度及Ι〇ρ，故 11 /3-HSD1因而有可能可用來治療青光眼及其他視力疾患。 轉殖基因aP2-11 /3ΗSD 1小鼠展現高動脈血壓且對飲食 鹽有增加的敏感性。此外，血漿血管收縮素原含量在轉殖 基因小鼠中升高，血管收縮素U及醛固酮亦如此；而且用 血官收縮素II拮抗劑治療小鼠減輕高血壓（Masuzaki等人 (2003) J· Climcal Invest· 1 12 : 83-90 )。此指出高血壓可因 8 201103910 ⑽-細1^性以或m此，n㈣⑴抑制劑可適 用於治療问血壓及南血壓相關心血管疾患。亦預期在成熟 脂肪細胞中11/3-HSD1之如在丨丨、士 he爐、从 ^1 ι抑制減弱纖維蛋白溶酶原活化因 子抑制劑1 ( ΡΑΙ-1 )之分泌， θ ΡΑ1-1為獨立的心金管危 險因子（Halleux 等人（1999、T fMin r a v J· Clin. Endocrinol. Metabl 84 : 4097-4105) ° 糖皮質素可對骨組織有不利作用；且長時間暴露於甚 至中度糖皮質素劑量可導致骨質疏鬆症（CannaHs (Η%)厂
Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447 )。此外，U^HSD1 已經證明會存在於人類原生成骨細胞以及來自成人骨之細 胞的培養物中（Cooper 等人（2000) Bone 27 : 375-381 ) ’ 且1 1/3-HSD1抑制劑卡變諾（carben〇x〇1〇ne )已經證明會減 弱糖皮質素對骨結節形成之負面作用（Beiiows等人（1998) Bone 23 : 119-125)。因此，n^HSD1之抑制被預測會降 低成骨細胞及破骨細胞内之局部糖皮質素濃度，從而各種 形式之骨疾病，包括骨質疏鬆症方面產生有益作用。 1 1 /5-HSD1抑制劑亦可適用於免疫調制。儘管發覺糖皮 質素會抑制免疫系統，但事實上，在ΗΡΑ軸與免疫系統之 間存在複雜的動態相互作用（R00k (1999) Baillier's Clin. Endocrinol. Metabl. 13 : 576-581 )。糖皮質素在調制細胞 媒介之免疫反應與體液免疫反應之間的平衡中扮演一個角 色’同時高糖皮質素活性通常與體液反應相關。因此， 1 1 0-HSD1之抑制可用作使免疫反應向細胞媒介反應轉移之 手'^又。某些疾病狀態’诸如肺結核、麻瘋病（漢森氏病 201103910 (Hanseis disease))及牛皮癬，觸發偏向體液反應之免 疫反應’然而更有效的免疫反應可能是細胞媒介之反應。 因此，11 /5-HSD1抑制劑可適用於治療這類疾病。 已報導糖皮質素抑制創傷癒合，尤其是在患有潰瘍之 糖尿病患者中（Bitar 等人（1999) J. Surg. Res. 82: 234-243 ; Bitar 等人（1999) Surgery 125: 594-601; Bitar (2000) Surgery 127 . 687-695 ’ Bitar (1998) Am. J· Pathol. 152 : 547-554 )。 展現葡萄糖耐受性不良及/或第2型糖尿病之患者通常亦有 創傷癒合不良。已證明糖皮質素會增加感染之危險且延緩 創傷癒合（Anstead (1998) Adv· Wound Care 1 1 : 277-285 )。 此外’在創傷流體中之高皮質醇含量與未癒合創傷之間有 關聯性（歐洲專利申請案第〇 902288號）。最近公開的專 利申請案已指出某些1 1/3-HSD1抑制劑可適用於促進創傷 癒合（PCT/US2006/043,95 1 )。 如本文所證明者，對於抑制11&HSD1之新賴且改良的 藥物有持續的需求。本發明之新穎化合物為有效的 1 1/3-HSD1 抑制劑。 【發明内容】 現在已發現’式I化合物或其醫藥上可接受之趟為有六 的U/MISD1抑制劑。式I及其組成成員在本 " Q T疋我如下：
(R3)m (1)，其中 201103910
Cy是（C7_C丨2)雙環烷基或（c9_c丨2)三環烷基，其中ι_2 個碳原子係視需要被獨立選自於N和〇之雜原子置 換’且其係視需要被〖_3個獨立選自於下列的基團 取代’·鹵素、硝基、氰基、（Cl_c3)烷基、鹵（Ci_c3) 烧基、經基（CVC3)烷基、〇R4、鹵（C|_c3)烷氧基、 N(R4)2、（CH2)XC(=N0H)1S[H2、（CH2)xNR4CON(R4)2、 (CH2)xC0N(R4)2、（CH2)xC02R4、（CH2)xS02N(R4)2、 (CH2)xS02R4、（CH2)xNR4COR4、（CH2)xNR4C02R4、 (CH2)xNR4S02R4、（ch2)xoc( = o)n(r4)2、視需要經 取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取 代之雜環基及視需要經取代之環烷基，其中該芳 基、雜芳基、雜環基及環烧基係視需要被一至三個 由R7所表示之基團取代； B是芳基、雜環基或雜芳基，各視需要被丨_4個由R6 所表示之基團取代； R3是（C^-Cs)烷基、（c2-c8)烯基、（c2-c8)炔基、環烷基 (C〇-C3)烷基、雜環基（C(rC3)烷基、芳基（c〇_c3)烷 基、雜芳基（C〇-C3)烷基或（CH2)xC02R4，各視需要被 1 -4個獨立選自於下列之基團取代；齒素、硝基、 氰基、（CVC3)院基、鹵（Ci-C〗）烧基、鹵（Ci-C〕）烧氧 基、羥基（CVC3)烷基、OR4 、N(R4)2 、 (CH2)xC(=NOH)NH2 、 (CH2)xNR4CON(R4)2 、 (ch2)xc〇n(r4)2、（ch2)xco2r4、（ch2)xso2n(r4)2、 (CH2)xs〇2R4、（Ch2)xNR4COR4、（ch2)xnr4co2r4、 11 201103910 (CH2)xNR4s〇2R4、(CH2)x〇C(=0)N(R^)2、 (ch2)xor4、（ch2)x〇(CH2)xCC)2r4、彳見需要經取代之 芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜 環基及視需要經取代之環烷基，其中芳基、雜芳基、 雜％基及ί哀烷基係視需要被一至三個由R7所表示 之基團取代，其中該（C|_C8)烷基、（C2_C8)烯基、 (c2-c8)炔基、（c3-c8)環烷基、雜環基、雜芳基、環 烷基（C〇-C3)烷基、雜環基（C{rc3)烷基、芳基（c〇_c3) 烷基之烷基部分及雜芳基（C0-C3)烷基係進一步視需 要被側氧基取代； 各R4獨立地為（a)氫；或（b) (C「C丨〇)烷基或芳基（C〇-C3) 院基，各視需要被1 -4個選自於下列之基團取代： 鹵素、（CVC3)烷氧基、（(VC3)烷基、鹵（CVC3)烷基、 鹵（Ci-C3)烧氧基、氰基及硝基； R5是氫或（Ci-C6)烷基； 各R6係獨立地選自於鹵素、硝基、氰基、（Ci-C〗）烷基、 環（C3-C6)烷基、函（(VC3)烷基、羥基（CVC3)烷基、 側氧基、OR4、函（Ci-C3)烷氧基、（CH2)XN(R4)2 ' (CH2)xC(=NOH)NH2 、 (CH2)xNR4CON(R4)2 、 (CH2)xCON(R4)2、（CH2)xC02R4、（CH2)xS02N(R4)2 ' (ch2)xso2r4、（ch2)xnr4cor4、（ch2)xnr4co2r4、 (CH2)xNR4S02R4 ' (CH2)xOC(=0)N(R4)2 、 (CH2)x〇R4、（ch2)xo(ch2)xco2r4、視需要經取代之 芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜 12 201103910 環基及視需要經取代之環烷基，其中該芳基、雜芳 基、雜環基及環烷基係進一步視需要被一至三個由 R7所表示之基團取代； R7是齒素、硝基、氰基、（C|_C3)烷基、_ (Ci_C3)烷基、 環（c3-c6)貌基、（CrCi)烧氧基、！院氣基、 N(R4)2或CON(R4)2，但前提是：當雜芳基、雜環美 和環烧基係被R7取代時，R7亦包括側氧基； X 是 0、1、2 或 3 ; A’ 是鍵、CH2 或-AO-; A是鍵或CH2 ; m 是 0、1、2 或 3 ; η是1、2或3 ; 或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之另一個具體實例為式π與ΙΠ之化合物’或1 醫藥上可接受之鹽： /、
式Π與ΠΙ中的變㈣如上文就式Ϊ所定義者。 本發明之另-個具體實例為醫藥組成物，其包含·· 〇 發明化合物或其醫藥上可接受之鹽；及Η)醫藥上可接受 之載劑或稀釋劑。 本發明之另 —個具體實例為治療患有與 lljS-HSDl 之 13 201103910 活^或表現相關疾病之個體的方法，#包括投予該個體有 效里之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽的步驟。 本發明之另—個具體實例為用於治療患有與11 iS-HSD 1 之活丨生或表現相關疾病之個體的本發明化合物或其醫藥上 可接受之鹽。 本發明之另一個具體實例為本發明化合物或其醫藥上 可接又之鹽用來製造治療患有與11 |8-HSD 1之活性或表現 相關疾病之個體之醫藥品的用途。 本叙明之另—個具體實例為抑制11 /3-HSD 1活性之方 法，其包括投予需要這種處理之哺乳動物有效量之本發明 化合物或其醫藥上可接受之鹽的步驟。 本發明之另一個具體實例為本發明化合物或其醫藥上 可接受之鹽用來製造在需要這種處理之哺乳動物中抑制 110-HSD1活性之醫藥品的用途。 本發明之另一個具體實例為用於在需要這種處理之哺 礼動物中抑制ll/3-HSDi活性之本發明化合物或其醫藥上 可接受之鹽。 【實施方式】 本發明提供為11/3-羥基類固醇去氫酶第丨型 (11 /J-HSD1 )之有效抑制劑的新穎化合物。 關於上述結構式I、II或m令之變數的值及特定值係 在本文中提供： '
Cy是（C7-C丨2)雙環烷基或（C9-C丨2)三環烷基，其中^ 14 201103910 個奴原子係視需要被獨立選自於N和〇之雜原子置換。由 Cy所表示之基團係視需要被丨_3個獨立選自於下列的基團 取代：鹵素、硝基、氰基' (cvc：3)烷基、鹵（Ci_c3)烷基、 羥基（Ci-C3)烷基、〇R4、_ 烷氧基、N(R4)2、 (CH2)xC(=NOH)NH2 (CH2)xNR4CON(R4)2 、 (ch2)xcon(r )2、（CH2)xC02R4、（CH2)xS02N(R4)2、 (ch2)xso2r4、（CH2)xNR4COR4、（CH2)xNR4C02R4、 (ch2)xnr4so2r4、（ch2)x〇c(=o)n(r4)2、由 Ari 所表示之視 需要經取代之芳基、由HetAr!所表示之視需要經取代之雜 芳基、由HetCy!所表示之視需要經取代之雜環基及由cyi 所表示之視需要經取代之環烷基。該由Ar,、HetAri、HetCy, 及匸丫丨所表示之基團係視需要被一至三個由r7所表示之基 團取代。在一個特定具體實例中，Cy是（C7_Ci2)雙環烷基或 (C^-Cq)三環烷基。該由Cy所表示之基團係視需要被1_3 個獨立選自於下列之基團取代：_素、氰基、（Ci_c3)烷基、 il (CVC3)烷基、羥基（C,-(：：()烷基、OR4、N(R4)2、c〇2R4、 ch2co2r4 ; c〇N(R4)2、CH2CON(R4)2、S02N(R4)2、s〇2R4、 NR4COR4、nr4C02r4、NR4S02R4、nr4con(r4)2 及 〇C(=0)N(R4)2。在一個特定具體實例中，Cy是金剛烷基e 在另一個特定實例中’ Cy是2_金剛烷基。在該由Cy所表 示之基團中的金剛烷基係視需要被1 _3個獨立選自於下列 之基團取代：鹵素、氰基、羥基、羥基（Ci_c3)烷基、n(r4)2、 C02R4、c〇N(R4)2、CH2CON(R4)2、S02N(R4)2、s〇2R4、 NR4COR4 及 〇c(=〇)N(R4)2。 15 201103910 B疋芳基、雜銥基或雜芳基，各視需要被1-4個由R6 所表不之基團取代。在一個特定具體實例中，B是雜芳基， 其視需要被1 -4個由R6所表示之基團取代。在一個特定具 體實例中，B是被1-4個由R6所表示之基團取代的呋喃基、 塞'%基、本硫基、°比°各基、聘„坐基、„塞。坐基、p米唾基、。比 唑基、異聘唑基、異噻唑基、聘二唑基、三唑基、噻二唑基、 吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嗒畊基、嘧啶基、吡阱基、苯 并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并 噻唑基、嘌呤基、4H-喹畊基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉 基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2,3-二氫笨并呋喃基、笨并 間二氧雜環戊烯基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并異聘唑基、 苯并腭唑基、苯并噻唑基、D辛啉基、呔畊、喹唑啉基、喹 聘琳基、1，8-嘹啶基、丨，2,3_三唑基、丨，2,4_三唑基、^，心聘 一唑基、1，2,5-噻二唑基、丨，2,5-噻二唑基_ι_氧化物、丨，2,5- 嗔二嗤基-1，1·二氧化物、1，3,4-噻二唑基、ι，2,4-三啡基、 I，3,5-三畊基、四唑基、喋啶基、咪唑并嗒畊基、三唑并吡 咬基味嗤并。比啶基、側氧基二氫咪唑并吡啶基、側氧基二 氮°引°朵琳基。在一個特定具體實例中，Β是芳基，其視需要 被1 -4個由R6所表示之基團取代。在一個特定具體實例中， Β是： (r6)_ ，r6、 /p6^
在另—個特定具體實例中’ Β是側氧基二氫喹啉基。在 16 201103910 一個特定具體實例中，B是雜環基。在另一個特定具體實例 中，B是側氧基二氫°比啶基、側氧基二氬嗒啡基、側氧基二 氫嘧啶基或側氧基二氫吡畊基。 R3 是（Ci-Cg)烧基、（C2-Cs)稀基、（C2-C8)炔基、（c3_c8) 環烷基（c〇-c3)烷基、雜環基（c〇-c3)烷基、芳基（C(rc3)烷基、 雜芳基（C0-C3)烷基或（CH2)xC〇2R4。該由R3所表示之基團係 視需要被1 -4個獨立選自於下列之基團取代：鹵素、硝基、 氰基、（Ci-C3)烷基、鹵（Ci-C3)烷基、鹵（c^cj烧氧基、羥 基（Ci-CJ 烷基、OR4、N(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2 ' (CH2)xNR4CON(R4)2、（CH2)xCON(R4)2、（ch2)xco2r4、 (CH2)xS02N(R4)2、（CH2)xS02R4、（CH2)xNR4COR4、 (ch2)xnr4co2r4、（CH2)xNR4S02R4、（CH2)x0C(=0)N(R4)2、 (CH2)x〇r、（CH2)x〇(CH2)xC02R4、由 Ar丨所表示之視需要 經取代之芳基、由HetAr!所表示之視需要經取代之雜芳 基、由HetCy,*表示之視需要經取代之雜環基及由cyi所 表示之視需要經取代之環烷基。該由Αη、HetAri、Hetcyi 及Cy】所表示之基團係視需要被一至三個由r7所表示之基 團取代，其巾該（Ci-Cs)炫基、（C2_Cs)稀基、（C2_C8)快基、 (C3-c8)環院基、雜環基、雜芳基、（C3_c8)環炫基（Ci-C3)烧 f、雜環基（cvC3)烧基、芳基（CVC3)烧基之烧基部分及雜 方基⑹心烧基係、進—步視需要被側氧基取代。在-個特 ^具體實例中，R3是（Cl_C8)院基、（C2_C8)稀基、（GW块 二（3 C8)%燒基（C〇-C3)貌基、雜環基（c〇-c3)烧基 '芳基 0- 3)貌基或雜芳基（C〇_C3)烧基。該由尺3所表示之基團係 17 201103910 視需要被1 -4個獨立選自於下列之基團取代：鹵素、硝基、 氰基、（CVC3)烷基、鹵（CrCO烷基、鹵（CVC3)烷氧基、羥 基（Ci-C3)烷基 ' OR4、n(R4)2、（ch2)xc(=noh)nh2、 (CH2)xNR4CON(R4)2、（CH2)xCON(R4)2、（ch2)xso2n(r4)2、 (CH2)xS02R4、（CH2)xNR4COR4、（ch2)xnr4co2r4、 (CH2)xNR4S02R4、（CH2)x0C( = 0)N(R4)2、（CH2)xOR4、 (CH2)x〇(CH2)xC〇2R4 、由Ar,所表示之視需要經取代之芳 基、由HetAr!所表示之視需要經取代之雜芳基、由Hetcyi 所表示之視需要經取代之雜環基及由Cyi所表示之視需要 經取代之環烷基。該由Ar! ' HetAr,、HetCy]及Cyi所表示 之基團係視需要被一至三個由R7所表示之基團取代，其中 該（Ci-Cs)烷基、（c2-c8)烯基、（C2-C8)炔基、（c3-c8)環烷基、 雜環基、雜芳基、（Cs-C8)環烷基（CVC3)烧基、雜環基（CVC3) 烧基、芳基（CrC3)烷基之烷基部分及雜芳基（C|_C3)烷基係 進一步視需要被側氧基取代。在一個特定具體實例中，R3 是（Ci-C8)烷基、芳基（C0-C3)烷基或co2r4。各個由R3所表 示之基團係視需要被1 - 4個獨立選自於下列之基團取代：南 素、氰基、（CVC3)烷基、鹵（CVC3)烷基、羥基（c「c3)烷基、 OR4、n(r4)2、co2r4、CH2C02R4、CON(R4)2、CH2CON(R4)2、 S02N(R4)2、S02r4、NR4COR4、NR4C02R4、nr4so2r4、 NR CON(R4)2及0C( = 0)N(R4)2，其中在由R3所表示之基圏 中的（CrC8)烷基及芳基（Ci-CJ烷基之烷基部分係進一步規 需要被側氧基取代。在一個特定具體實例中，r3是C〇2r4、 苯基、（G-C3)烷基或苄基，各個由R3所表示之基團係視需 201103910 要㈣素、石肖基、氰基、（Cl_C3)烧基、自（Ci_C3)燒基、（c】 烷氧基、^(CVC3)烷氧基、N(R4)2或c〇N(R4)2取代在i 個特定具體實例卜R3是苯基、(c,-C3)烧基或节基，各個 由R3所表示之基團係視需要被齒素、硝基、氰基、 烧基、WCl-C3)炫基、（C]_C3)炫氧基、_(Ci_C3)院氧基; N(R4)2 或 CON(R4)2 取代。 各R4獨立地為（a)氫；或⑦）（C|_Ci〇)烷基或芳基 烷基。在由R4所表示之基團中的（Ci_CW烷基和芳基 烷基係視需要被_素、（Cl-CO烷氧基、（Ci_C3)烷基、_ (c\_c\) 烷基、齒（CrC3)烷氧基、氰基或硝基取代。在—個特定具3 體實例中，R4獨立地為氫或（C|_C3)烷基。 R疋氫或（Ci-Ce)烷基。在一個特定具體實例中，R5是 氫。 尺 各R係獨立地選自於函素、硝基、氰基、（c广C3)烷基、 %(c3-c6)烷基、！I (cvc3)烷基、羥基（Cl-c3)烷基、側氧基、 OR4、|| ((VC3)烷氧基、（CH2)xN(r4)2、（CH2)xC(=n〇h)nh2、 (CH2)xNR4CON(R4)2 . (CH2)xCON(R^)2 . (CH2)xC〇2R^ . (CH2)xS02N(R4)2、（ch2)xso2r4、（Ch2)xNR4C〇r4、 (ch2)xnr4co2r4、（ch2)xnr4so2r4、（ch2)x〇c(=〇)n(r4)2、 (CH2)x〇r、（ch2)xO(CH2)xC〇2R4、視需要經取代之芳基、 視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜環基及視需要 、、’1取代之％烧基，其中在由R6所表示之基團中的芳基、雜 芳基、雜環基及環烷基係進一步視需要被一至三個由R7所 表示之基團取代。在一個特定具體實例中，各R6係獨立地 19 201103910 選自於鹵素、氰基、（Ci-CJ烷基、環（c3-c6)烷基、鹵（Cj-Cd 烷基、羥基（CVC3)烷基、側氧基、OR4、鹵（Ci-CJ烷氧基、 (CH2)xN(R4)2 、 (CH2)xCON(R4)2 、 （ch2)xco2r4 、 (ch2)xso2n(r4)2 、(CH2)xS02R4 ' (CH2)xNR4COR4 、 (ch2)xnr4co2r4、（CH2)xNR4S02R4、(CH2)xNR4CON(R4)2 及（CH2)x0C( = 0)N(R4)2。在另一個特定具體實例中，各 係獨立地選自於鹵素 '氰基、（CrCO烷基、環（c3-c6)烷基、 鹵（CVC3)烷基、羥基（C,-C3)烷基、OR4、_ (CVC3)烷氧基、 (CH2)XN(R4)2、（CH2)xC(=NOH)NH2、（CH2)xNR4CON(R4)2、 (ch2)xcon(r4)2、（ch2)xco2r4、（CH2)XS02N(R4)2、 (ch2)xso2r4 、（ch2)xnr4cor4、（ch2)xnr4co2r4、 (ch2)xnr4so2r4 ' (ch2)xoc(=o)n(r4)2、（ch2)xor4、 (CH2)xO(CH2)xC〇2R4 、視需要經取代之芳基 '視需要經取 代之雜芳基、視需要經取代之雜環基及視需要經取代之環 烧基’其中在由R6所表示之基團中的芳基、雜芳基 '雜環 基及環烷基係進一步視需要被一至三個由R7所表示之基團 取代。由R6所表示之例示性芳基、雜環基及雜芳基之後在 這些名詞的定義中敘述。較佳的芳基包括萘基及笨基。較 佳的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、苯硫基' 吡咯基、聘唑 基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異聘唑基、異噻唑基、聘二 唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、吡啶基_N_氧化物、嗒 畊基、嘧啶基、吡畊基、吲D巾基、吲哚基、異吲哚基、苯并 [b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻 唑基、嘌呤基、4H-喹畊基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、 20 201103910 苯并嘆吩基、苯并咳喘基、2,3_二氛苯并咳读基、苯并間二 氧雜環戊稀基、苯㈣σ坐基、十坐基、苯并異^坐基、苯并 聘。坐基、苯并。塞哇基、„辛琳基H啥 7奈咬基、】，2，一、1，〜基、U二二 二、1，2,5“塞二唾基、塞二唾基小氧化物、丨，2,5_ "二：上1_ 一氧化物、i，3,4·噻二唆基、丨，2,4-三畊基、 ;二二基、四。坐基及㈣。較佳的雜環基包括側氧基 氧基二氫吼啡基。 呀土側氧基二虱切基或側 南（c, c 立地選自於_素、硝基、氰基、（Cl.C3)烧基' 心 )烧氧基、N(R4)2及c〇N(RW前提是. $在由R6所表示之基團中的雜芳基 )疋· R7取代時’ R7亦包括側氧基。 …壤烷基係被 疋〇 1、2或3。在—個特定呈 h在一個特定具體實例中，χ θ /、體貫例中’X是0或 令，X是〇。 疋。在一個特定具體實例 Α’ 是鍵、CH24-A〇_e 在― 鍵。在-個特定具體實例中，A，曰、疋具體實例中，A’是 ，，〜A。-。在—個特:H;;:-，具體 在又另—個特定具體實例中，A，^體實例中，A’是-〇·。 體實例中，在由-AO-所表干Μ疋-H2〇“在一個特定具 A是鍵或CH2。在—個;”基團：的0係連接至B。 個特定具體實例中，A是eH 體實例中，A是鍵。在一 21 201103910 m是0、1、2、3或4。在一個特定具體實例中，m是0。 在一個特定具體實例中，m是1。在一個特定具體實例中， m是2。在一個特定具體實例中，m是3。在一個特定具體 實例中，m是4。 η是0、1、2、3或4。在一個特定具體實例中，η是1。 在一個特定具體實例中，η是2。在一個特定具體實例中， η是3。在一個特定具體實例中，η是4。 ρ是0、1、2或3。在一個特定具體實例中，ρ是0或 1 ° X,是Ν或CR5。在一個特定具體實例中，Χι是Ν。在 一個特定具體實例中，X,是CR5。 本發明之第一個具體實例為式IV-XX任一者之化合 物：
22 201103910
ο
(R> ΧΙΙΙ5 XII, 〇
(R3)m XIV,
23 201103910 或其醫藥上可接受之鹽’其中關於式iV_xx中變數的值及 特定值係如上文就式〗、π及ΠΙ所定義者。 本發明之第二個具體實例為式ΐν_χχ任一者之化合 物，其中：
Cy是（CrCu)雙環烷基或（C9_Ci2)三環烷基，其中在該 由Cy所表示之基團中的各（C7_C|2)雙環烷基或（C9_Ci2)三環 烧基係視需要被1 -3個獨立選自於下列的基團取代：鹵素、 氰基' (CVC3)烧基、_ (CVC3)烧基、經基（Ci-CO烧基、OR4、 N(R4)2、co2R4、CH2C02R4 ; c〇N(R4)2、ch2con(r4)2、 S02N(R )2 ' S02R4 ' NR4COR4 ' NR4C02R4 ' NR4S02R4 ' NR CON(R4)2及〇c( = 〇)n(R4)2。或者，Cy是金剛烷基，其 係視需要被1 -3個獨立選自於下列的基團取代：鹵素、氰 基、經基、羥基（CVC3)烧基、N(R4)2、C02R4 ; CON(R4)2、 CH2CON(R4)2、s〇2N(R4)2、s〇2r4、nr4cor4 或 oc(=o)n(r4)2 〇 R3是（Ci-Cs)烧基、芳基（c〇-C3)烷基或C02R4，其中各個 曹 3 由R所表示之基團係視需要被1 _4個獨立選自於下列的基 團取代：鹵素、氰基、（Ci-C3)烷基、鹵（cvc3)烷基、羥基 (CrCs)烧基、OR4、N(R4)2、C02R4、CH2C02R4 ; CON(R4)2、 CH2CON(R4)2、S〇2N(R4)2、s〇2R4、nr4cor4、NR4C02R4、 NR4S02R4、NR4CON(R4)2 及 〇c(=〇)N(R4)2，其中在該由 R3 所表示之基團中的（Cl-(：8)烷基及芳基（c〇_c3)烷基之烷基部 分係進一步視需要被側氧基取代； R4獨立地為氫或（Ci-C〕）烷基；以及 24 201103910 關於式 TVyv <+>+} -XX中其餘變數的值及特定值係如上文就式 1、11及III所定義者。 在啟it具體實例中，R3是苯基、Cl_C3烷基、c〇2R4或 ' v-xx中之其餘變數係如第一和第二具體實例中 斤疋義者。或者，R3是苯基、Ci_C3院基或节基。 在較佳具體實例中，m是0且式IV-XX中之其餘變數係 如第和第二具體實例中所定義者。或者，m是1且y是 苯基、q-C3烷基、Coe4或苄基。在另一個替代選擇中， m是1且R3是苯基、c丨·c3烷基或苄基。 ’ 在較佳具體實例中，在式X、XI和XII中，A是鍵 且式X、XI和XII中之其餘變數係如第一和第二具體實 中或前一段中所定義者。或者，A是鍵且尺3是苯基、
11 · C 烷基、C〇2R4或苄基。在另一個替代選擇中，A是鍵 3 是笨基、Ci-C3烧基或爷基。 本發明之第三具體實例為式ΧΧΙ_χχχχΙΙ任—者之 合物，或其醫藥上可接受之鹽： k
25 XXIV， 201103910
XXXI, XXXII，
26 XXXVII,201103910
ο
ο
ΧΧΧΧΙ 或
ΧΧΧΧΙΙ 〇 其中： R6是鹵 素、硝基、氰基、（CVC3)烷基、環（c3-c6)烷基、 27 201103910 鹵（Ci-CJ烷基 '羥基（Ci-C3)烷基、or4、鹵（cvco烷氧基、 (ch2)xn(r4)2、（ch2)xc(=noh)nh2 ' (ch2)xnr4con(r4)2、 (CH2)xCON(R4)2、（ch2)xco2r4、（CH2)xS〇2N(R4)2、 (CH2)xS02R4、（CH2)xNR4COR4、（ch2)xnr4co2r4 、 (ch2)xnr4so2r4、（ch2)xoc(=o)n(r4)2、（CH2)xOR4、 (CH2)xO(CH2)xC〇2R4、視需要經取代之芳基、視需要經取代 之雜芳基、視需要經取代之雜環基及視需要經取代之環烷 基，其中在該以R6所表示之基團中的芳基、雜芳基、雜環 基及環烷基係進一步視需要被一至三個由R7所表示之基團 取代。或者，R6是鹵素或鹵（Ci-C3)烷基； P 是 0、1、2 或 3 ; Χι是N或CR5。或者’ X,是CR5 ; R5是氫或（CVC6) 院基； 在式 XXXVII-XXXVIII 及 XXXXI-XXXXII 中，R6’是氫 或R6 ; 關於式XXI-XXXXII中其餘變數的值及特定值係如上 文在第一和第二具體實例中所定義者。 在本發明之第四具體實例中，關於式χχ:[_χχχχπ中 之變數的值及特定值有：R6是鹵素、硝基、氰基、（Cl-C3) 烷基 '環（C3-C6)烷基、鹵（CVC3)烷基、羥基（CVC3)烷基、 OR4、鹵（CVC3)烷氧基、（ch2)xn(r4)2、（ch2)xc(=noh)nh2、 (CH2)xNR4CON(R4)2、（CH2)xCON(R4)2、（CH2)xC02R4、 (ch2)xso2n(r4)2、（ch2)xso2r4、（ch2)xnr4cor4、 (ch2)xnr4co2r4、（ch2)xnr4so2r4、（ch2)xoc(=o)n(r4)2、 28 201103910 (ch2)xor4、（CH2)x〇(CH2)xC〇2R4、視需要經取代之芳基、 視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜環基及視需要 經取代之環烧基，其中在以R6所表示之基團中的芳基、雜 芳基、雜環基及環烷基係進一步視需要被一至三個由R7所 表示之基團取代。或者，R6是鹵素或鹵（Cl_C3)烷基； P 是 〇、1、2 或 3 ; χι是N或CR5。或者，X!是CR5 ;
Cy是（CVC丨2)雙環烷基或（CVC〗2)三環烷基，其中在該 由Cy所表示之基團中的各（C7_Ci2)雙環烷基或（c9_C|2)三環 烧基係視需要被1 - 3個獨立選自於下列的基團取代：鹵素、 氰基、（Κ3)烷基、鹵（Ci-CJ烷基、羥基烷基、OR4、 N(R4)2、co2r4、ch2co2r4 ; c〇N(R4)2、CH2CON(R4)2、 S02N(R4)2、s〇2R4、NR4COR4、NR4C02R4、NR4S02R4、 NR4CON(R4)2& 〇c(=〇)N(R4)2 ; R3是（CVCs)烷基、芳基（c0-c3)烷基或co2r4，各個由 R3所表示之基團係視需要被1 -4個獨立選自於下列的基團 取代：鹵素、氰基、（Ci-CJ烷基、鹵（CVC3)烷基、羥基（Ci-CO 烷基、OR4、n(r4)2、co2r4、CH2C02R4 ; CON(R4)2、 CH2CON(R4)2、s〇2N(R4)2、so2r4、NR4COR4、NR4C02R4、 NR4S02R4、NR4CON(R4)2 及 0C(=0)N(R4)2，其中在該由 R3 所表示之基團中的（(^-c8)烷基及芳基（c〇-C3)烷基之烷基部 分係進一步視需要被側氧基取代； R4獨立地為氫或（Ci-C3)烷基； 在式 XXXVII-XXXVIII 和 XXXXI-XXXXII 中 ’R6’是氫 29 201103910 或R6 ; 以及 一關於式χχΐ-χχχχπ中其餘變數的值及特定值係如在 第一、第二、第三或第四具體實例中所定義者。 本發明之第五具體實例為式LXV任一者之 化合物’或其醫藥上可接受之鹽：
^Cy
cr 'N I R7, (R\ ?\ 7 〇 人/Cy (旳。 (R6)
XXXXXIII
R7' (R6) XXXXV )p (R3)n ,Cy (R7)〇 0
R7' (R6), (R3)m 〇 'Cy
XXXXVI >;t (R7 7
cy χχχχνπ
(R3)m
I R7. (R3)m
L 30
XXXXIX 201103910
Cy (R3)n
Cy RT
LVIII 31 201103910 ο
LXIV LXV R6是鹵素 '石肖基、氰基、（C1-C3)烧基、環（C3-C6)烧基、 鹵（(VC3)烷基、羥基（CVC3)烷基、OR4、鹵（CVC3)烷氧基、 (CH2)XN(R4)2、（CH2)xC(=NOH)NH2、（CH2)xNR4CON(R4)2、 (CH2)xCON(R4)2 、(CH2)xC02R4、(CH2)xS02N(R4)2 、 (CH2)xS02R4 、 (CH2)xNR4COR4 、 (CH2)xNR4C02R4 ' 32 201103910 (CH2)xNR4S02R4、（ch2)x〇c(=〇)N(R4)2、（CH2)x〇R4、 (CH2)xO(CH2)xC〇2R4 '視需要經取代之芳基、視需要經取代 之雜芳基、視需要經取代之雜環基及視需要經取代之環烷 基，其中在該以R6所表示之基團中的芳基、雜芳基、雜環 基及環烷基係進一步視需要被一至三個由R7所表示之基團 取代。或者，R6是鹵素或鹵（Ci_C3)烷基； p 是 0、1、2 或 3 ; R7是鹵素、硝基、氰基、（Cl_C3)烷基、鹵（Ci_C3)烷基、 環（C3-C6)烧基、羥基（CVC5)院基、烧氧基、鹵（Ci-CJ 烷氧基、N(R4)2 及 CON(R4)2 ; R7’是 Η 或 R7 ; q是0、1或2 ; 關於式XXXXIII至LXIII中其餘變數的值及特定值係 如在第一和第二具體實例中所定義者。 在本發明之較佳具體實例中，在式XXI_LXIII中，Cy 是金剛烷基，其視需要被一至三個獨立選自於下列的基團 取代：鹵素、氰基、羥基、羥基（C|-C3)烷基、N(R4)2、C〇2R4 ; CON(R4)2、CH2CON(R4)2、S02N(R4)2、s〇2R4、nr4cor4 或0C( = 0)N(R4)2，且關於其餘變數的值及特定值係如在第 一和第二具體實例中所定義者。或者，Cy是金剛烷基，其 視需要經CONH2或羥基取代。 在一個具體實例中，本發明化合物排除 33 201103910
其中tBu〇疋第三丁氧基且Me〇是甲氧基，或其醫_ 醫藥上可接受之鹽。 本發明之特定實例為實施例1 -6中所示之化合物 名词烷基”，單獨使用或作為諸如”烧氧基烷基，，或，，燒 基胺”等較大部分之—八，立 ^ η思才曰具有1 4 〇個碳原子之直鏈 或支鏈煙基團，且舉例來 J术詋包括甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、第二基、 s , ^ 丞異丁基、第三丁基、正戊基、 戊基 '正己基、正庚美 如此類。 ▲正辛基、正壬基、正癸基及諸 名词”環烷基，，意指呈有3】Λ ,,_ 、有10個碳原子之單環狀、雙環 狀或二環狀飽和烴環。雙 m 狀和二環狀環烷基可被稠合或 橋接。環烷基的例子包括環丙 γ 飞 其、# A u 内基、裱丁基、環戍基、環己 土 展庚基、環辛基、雙環丨 m i4 Λ. · ·2]辛基、雙環[2.2.1]庚基、 螺[4.4]壬烷' 金剛基及諸如 ^ , 匕類。除非另外說明，否則經 取代之環烷基的例示取代基包括 ' 述的取代基。 括洗汉所表示之環烷基所敘 稍合環系統有二個具有二 氬奈為柄合雙環狀環系統的— 個共同鄰接環原子 個實例。 的環
34 201103910 橋接環系統有二個具有三或多個共同鄰接環原子的 環。橋接雙環狀環系統的例子包括但不限於：雙環[11〇] 丁烧、雙環[1.2.0]戊烧、雙環[2 2 Q]雙丙基、雙環[3 2 庚 烷、雙環[3.3.〇]辛烧、雙環[42〇]辛院、雙環[221]庚院、 雙環[2.2.2]辛烧、雙環[U.1]辛⑥、雙環[3.2.2]壬烧、雙锋 [3.U]壬烧、雙環[3.3.2]錢、雙環[3 3 3]十_貌、氮雜雙 環[3.3.U壬烧、3_氮雜雙環[3 3丨]壬院、氣雜雙環[3 2 ^辛 院、3 -氮雜雙環[32 11·$· P a /- L ]辛烷、6-氬雜雙環[3.2.1]辛烷和氮雜 雙環[2.2.2]辛烧、2氮雜雙環[22.2]㈣及^氧 [2.2.2]辛烷。 又衣 “芳基，，，單獨使用或如在，，芳基燒基，，、”芳基烧氧基” 或、氧基烧基，，中作為較大部分之一部分，意指㈣員唆 %族方私早環或多環的m例子包括苯基 :，，芳基，，亦，括稠合至非芳族碳環族環或雜環基之苯！ 環，其中S玄芳基係經由笨& 環基附接至分…餘：；'、碳環族環或經由雜 /、餘°卩分。例子包括1，2-二氫喹啉、2 側氧基_1，2-二氫喹啉、2 2 惻氧基吲哚啉、側氧基吲哚啉、吲 嗓琳、苯并[d]味。坐及苯 引 芳族基團”、，，芳基環，，、，，芳二…基W名詞” 換地使用。除非另有敘述:二、”芳基™基”互 包括就由R6所P 關於！取代芳基之例示取代基 由R所表不之雜環基所述之取代基。 “雜”係指環系統中 — 自於N、S及〇之雜/個杈原子成員被至少-個選 個被雜原子置換的碳原子成員。 -有 2、3或4 35 201103910 雜芳基'單獨使用或如在”雜芳基烷基，，或，，雜芳基尸 _土中作為較大部分之— 凡 自於N、〇及S之雜…至4個獨立選 ”原子的5-10貝單價雜芳族單 的環基團。名詞，，雜若美，，玄今紅細人 干I不夕％ 環美之嚴产:亦匕括稠合至非芳族碳環族環或雜 :土 衣”方基環’其中該雜芳基係經由單環雜芳λ 環族環或或經由雜環基附接至分子之其餘； :。雜方基包括吱喃基…塞吩基'苯硫基…比略基、聘唾 :、嗟。坐基、味。坐基 '。比哇基、異聘。坐基、異嘆。坐基、聘 :坐基-唑基、噻二唑基、吡啶基、吡啶基_Ν_氧化物、 :畊基、嘧啶基、吡畊基、吲D巾基、吲哚基、異吲哚基、 本并附味基、苯并_吩基、十坐基、咪哇并[(Μ]。比 啶基、2-側氧基_旧_咪。坐并[4,5_b]D比咬基、苯并。米唾基、苯 开噻唑基：嘌呤基、4H_喹啡基、喹啉基異喹啉基、喹唑 咐基苯并。塞吩基、苯并咬喃基、2,3_二氫苯并。夫。南基、笨 并間一氧雜環戊烯基、苯并咪唾基、十坐基、苯并異聘。坐 基笨并^唑基、苯并噻唑基、D辛啉基、呔啡、喹唑啉基、 喧聘琳基、1，8+定基、三嗤基、u〆·三唑基、^，心 聘二唾基、1，2,5-嗟二唾基、u，％。塞二唾基小氧化物、ΐ 2,5· 噻二唑基二氧化物、1，3,4-噻二唑基、1，2,4-三哄基、 1，3,5-三畊基、四唑基及喋啶基。名詞，’雜芳基”、，，雜芳族，，、，， 雜芳基環雜芳基團”和，’雜芳族基團”係在本文中互換地 使用。”雜芳基烷基，，意指經雜芳基取代之烷基；以及，，雜芳 基烷氧基”意指經雜芳基取代之烷氧基。除非另有敘述，關 於經取代雜環基之例示取代基包括就由R6所表示之雜芳基 36 201103910 所述之取代基。 名詞”雜環基意指含有1至4個獨立選自n、0及S之 雜原子的4、5、6及7員飽和或部分不飽和雜環族環。例 示雜環基包括吡咯啶、吡咯啶-2-酮、1 _甲基吡咯啶_2-酮、 哌啶、哌啶-2-酮、側氧基二氫吡啶基、側氧基二氫嗒畊基、 側氧基二氫嘧啶基、側氧基二氫吡啡基、哌啡、丨_(2,2,2_ 三氟乙基）哌啡、哌啡_2_酮、5,6_二氫嘧啶_4_酮、嘧啶_4· 酮、四氫呋喃、四氫哌喃、硫化伸丁基、四氫硫代哌喃、 異腭唑咬、1,3-二聘α東、匕^二^東、聘烷、-二聘 '元1 ’3 —石爪D山、1，4- _硫卩山、聘嗤咬-2-嗣、咪α坐σ定-2-_ ' 咪。坐咬·2,4-二酮、四氫嘴咬_2(1Η)_晒、嗎琳、Ν_甲基嗎琳、 淋綱1，3-氧氣雜環己烧-2-酮、硫嗎琳、硫嗎琳1，1 _ a二氧化物、四氫-丨，2,5-噻聘唑丨’卜二氧化物、四氫m 噻啡1，1-二氧化物、六氮二氧化物、四氣 ’2’5噻一唑二氧化物及異噻唑啶l，l-二氧化物。除非 :有敘述’關於經取代雜環基之心取代基包括就由尺6所 示之雜環基所述之取代基。 _當用於本文，名詞，，個體，，和，，患者，，可互換地使用，且音 :需要治療之哺乳動物’例如伴侣動4勿（例如犬、猶及諸 此農畜動物（例如牛、豬、馬、綿羊、山羊及諸如 及實驗動物（例如大鼠、小鼠、天竺鼠及諸如此 通吊，個體為需要治療之人類。 在。某些所揭示之化合物可以各種不同的立體異構形式存 體異構物為僅在其空間排列方面不同之化合物。 37 201103910 映^構物為其鏡像不可重疊之立體異構物對，冑常是因為 其，含A有充#手性巾*之經不對稱取代之碳原子。”對映異構 物思谓一對互為鏡像且不可重疊之分子中的一者。非對映 異構物為並非因鏡像相關之立體異構物，最常是因為其含 有二個或以上經不對稱取代之碳原子。結構式中之符號，，*，， 表示手性碳中心的存在。”R，，和”s，，表示一或多個手性碳原 子周圍之取代基的構型。因此，” R”和，，s，，表示一或多個手 性碳原子周圍之取代基的相對構型。 “外消旋體”或”外消旋混合物，，意指等莫耳量之二種對 映異構物的化合物，其中這類混合物不展現光學活性；亦 即’其並不使偏振光平面旋轉。 “幾何異構物”意指在關於碳-碳雙鍵、環烷基環或橋接 雙環系統之取代基原子的位向方面不同之異構物。碳-碳雙 鍵之每一側上的原子（H除外）可呈E(取代基位於碳_ = 雙鍵之相反側上）或Z (取代基位向於同一側）構型。 順式”及”反式” “R”、，，s”、，，s*，，、，，R*，，、，，E” '，，z” 指示相對於核心分子之構型。 本發明之化合物可藉由異構物特異性合成製備為個別 異構物或自異構混合物拆分。習知拆分技術包括使用光學 活性酸形成異構對中之每一異構物之自由驗的鹽（接著是 分級結晶及自由鹼之再生）’使用光學活性胺形成異構對 中之每一異構物之酸形式的鹽（接著是分級結晶及自由酸 之再生）’使用光學純的酸、胺或醇形成異構對中之每一 異構物的S旨或醯胺（接著是層析分離及手性助劑之除去）， 38 201103910 或使用各種不同知名層析法拆分起始物或最終產物之異構 混合物。 田所揭示化&物的立體化學被命名或以結構描緣時， 所'名或描繪之立體異構物相對於其他立體異構物係至少 60重里％、70重量％、8〇重量％、9〇重量％、99重量％ 或99.9重量％純。當單—對映異構物被命名或以結構描綠 時’所描繪或命名之對映異構物係至少6()重量％、7〇重^ %、80重量％、9〇重量％、99重量％或99 $重量％光學 上純的。光學純度重量百分比為對映異構物之重量相對: 對映異構物重量加上其光學異構物重量的比值。 、 :所'示之化合物係被命名或以結構描繪而未指示立 體化千’且該化合物且右$小 . 口物^、有至少-個手性中心時，應瞭解該 ’名或、”口構涵蓋不含相劈+庙 盈个3相對應先學異構物之化合物的一 、異構物、該化合物之外消旋混合物及相 學異構物富含一種對映異構物之混合物。 對應先 體^ 斤揭示之化合物係被命名或以結構描緣而未指示立 予且具有至少二個手性中心 涵苔π人β 愿矂解该命名或結構 兩盍不含其他非對映異 „ 并對映異構物、不含其他非 寸、異構収㈣映異構㈣、非料 0 Μ ΒΦ- S 4Μ. Μ, 穴僻初夂/昆合物、 、、構對之混合物、其中一種 他非對映里糂私达 f映異構物相對於其 種非對： 集之非對映異構物的混合物及其中- 種非對映異構對相對於其他非 /中 異構對的混合物。 冑對為备集之非對映 本發明之化合物可以醫藥上可接 伐又之鹽的形式存在。 39 201103910 對於醫藥用途而言，本發明化合物的鹽係指無毒，，醫藥上玎 接受之鹽”。醫藥上可接受之鹽形式包括醫藥上可接受之酸 性/陰離子或鹼性/陽離子鹽。 馐藥上可接受之酸性/陰離子鹽包括醋酸鹽、苯磺酸 鹽、苯曱酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺 四醋酸鈣、樟腦磺酸鹽 '碳酸鹽' 氣化物、檸檬酸鹽、二 鹽酸鹽、乙二胺四醋酸鹽 '乙二磺酸鹽、依託酸鹽 (estolate )、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽 (glyceptate )、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙内醯胺基苯胂酸 鹽（glycollylarsanilate )、己基間笨二酚鹽、氫溴酸鹽、鹽 酸鹽、羥基奈酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖 酸鹽、蘋果酸鹽、順丁稀二酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、 曱磺酸鹽、曱基硫酸鹽、黏酸鹽（mucate)、萘磺酸鹽、硝 酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖 醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式醋酸鹽、琥珀酸鹽、 硫酸鹽、硫酸氫鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、氣茶鹼酸鹽 (teoclate) '甲苯磺酸鹽及三乙碘化物鹽。 •J·藥上可接受之驗性/陽離子鹽包括鈉、卸、約、鎂、 一乙醇胺、N-甲基-D-葡糖胺、L·離胺酸' L_精胺酸、銨、 乙醇胺鹽、哌啩及三乙醇胺鹽。 下列縮寫具有所指示之意義. 縮寫__多義 氧基羰基 (Boc)20 二碳酸二第三丁酯
Cbz 苄氧羰基 40 201103910
CbzCl DAST DBU DCC DCU DIAD DIEA DMAP DMF DMPU 2,4-DNP DPTBS EA, EtOAc EDC.HC1 Equiv Fmoc Fmoc-OSu HOBt HATU HBTU KHMDS LAH 或 LiAlH, LC-MS LHMDS 氯甲酸苄酯 三氟化二乙胺基硫 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 Ν,Ν’-二環己碳二亞胺 Ν，Ν’-二環己基脲 偶氮二曱酸二異丙酯 Ν,Ν-二異丙基乙基胺 4-(二曱胺基)°比啶 Ν,Ν-二曱基曱醯胺 U-二甲基-3,4,5,6-四氫-2 (1Η)-嘧啶酮 2,4-二硝基苯基肼 二苯基-第三丁基石夕烧基 乙酸乙酯 1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺Ν-曱苯胺 鹽酸鹽 當量 1-[[(9Η-苐-9-基曱氧基)幾基]氧基]-1-[[(911-苐-9-基曱氧基)羰基]氧基]-2,5-吼咯啶二 酉同 1-羥基苯并三唑 六氟磷酸2-(7-氮雜-1Η-苯并三唑-1-基)-1，1，3,3- 四曱基♦尿 六氟磷酸2-( 1H-苯并三唑-1 -基)-1,1，3，3-四曱基錄 六曱基二矽氮鉀 氫化鋁鋰 液相層析-質譜法 六曱基二矽氮鋰 41 201103910 MsCl 曱烧績醯氣 Min 分鐘 MS 質譜 NaH 氫化納 NaHC03 碳酸氫納 NaN3 疊氮化納 NaOH 氫氧化納 Na，2S〇4 硫酸鈉 NMM N-甲基嗎啉 NMP N-曱基吡咯啶酮 Pd2(dba)3 參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) PE 石油醚 Quant 定量產率 Satd 飽和 SFC 超臨界流體層析法 SOCl2 氣化硫醯基 SPA 閃爍近接檢定 SPE 固相卒取 TBS 第三丁基二甲基矽烷基 TBSC1 第三丁基二甲基石夕烧基氣 TEA 三乙胺或Et3N TEMPO 2,2,6,6-四曱基-1-哌啶基氧基自由基 Teoc 卜[2-(三甲基矽烷基)乙氧基羰氧基]-· Teoc-OSu 1-[2-(三曱基矽烷基)乙氧基羰氧基]吡咯啶-2,5- 酮 TFA 三氟乙酸 TFAA 三氣乙酐 42 201103910
Tic 薄層層析法 TMS 三曱基矽烷基 TMSC1 氣三曱基矽烧或三甲基矽烷基氣 tR 滞留時間 TsOH 對曱苯磺酸 合成之一般敘述 式I化合物可藉由若干方法製備。在以下討論中，除非 另有指出，否貝|j Ri、R2、R3、R4、r5、r6、A，、A、B、 m及n具有以上所指示之意義。在下述式i之合成中間物及 終產物含有可能妨礙所要反應的潛在反應性官能基，例如 胺基、羥基、硫醇及羧酸基團的情況中，採用中間物的受 保護形式可為有利者。保護基的選擇、引入及後續除去的 方法係沾§音此技術者所熟知者。（T.W. Greene and P. G. M.
Wiits “Protective Groups in Organic Synthesis” John Wiley & Sons，lnc·，New York 1999 )。這類保護基操縱係在以下 討論中擬用且通常不明確地敘述。一般而言，反應方案中 的試劑係以等莫耳量使用；然而，在某些情況下，可能需 要使用過量之一種試劑來驅動反應完成。當過量試劑可容 易地藉由蒸發或萃取除去時，尤其是這種情況。用來中和 反應混合物中之HC1的鹼通常以稍微至實質的過量（i 〇5_ 5當量）使用。 在第一種方法中’式II化合物可經由式2之環胺與式 3之親電子劑（其中ζι是脫離基’諸如函化物、芳基氧化 43 201103910 物、1 -〇米。坐基及諸如此類）力可、、六以 貝^在了岭性鹼如i-Pr2NEt或不溶性 驗如K2CO3存在下，在條柯、、女為丨, 中，於0 - 100 〇C反應！ _ 24小時而製得
牡啃性/合劑如THF、CH2C12或MeCN B^o 0A-/>NH + II V)n ^人 2 (R3)m cr .Cy 、 0 、 人V. (R3)m ,Cy 式之胺可自式4之文保護胺（其中Z2是諸如Boc、
Teoc'Cbz或諸如此類之胺保護基）經由與式$化合物（其 中B是芳基或雜芳基而73县 了 >元项败 烧磺酸鹽）反應，接著降本 Η〇 伐者除去保濩基Ζ2而製得。 \ 72 Β^Λ ΊΧ Β-——· 。\ (R3)m 而Z疋齒化物 '甲烷磺酸鹽或三氟甲 烧績酸鹽）反廄，姓益„入，…儿„ . V)n 2 (R3)rr 5 其當…鄰位或對位附接至〜有拉電子：團如氛 二二既甲基或諸如此類之芳基或雜芳基時，z3較佳為敦、 :且反應可在諸如㈣之鹼存在下、於〇_ 1〇〇。。 之溫度下、在諸如THF、DMF弋 dmf或DME之溶劑中進行。當b 不帶有拉電子基團時，Z3 銅催化劑及、W 較佳為邊或峨’且反應係在I巴或 劑及適當添加劑的存在下進行。 由親電Γ劑，其中zl是C1者，為氣甲酸醋且係經 之醇與光氣或二光氣在諸如甲苯、CH2C12或THF之 惰性溶劑中、在諸士 渚士比啶之鹼存在下 '於-20。(：至80 〇C, 較佳0 0C至2S。「g批 應0.5小時與24小時之間的時間而製 201103910 得。
HO .cy 6 光氣 Ο
之親電w π κ 1 l —不丞礼冗物者，為碳酸酯 且係經由式6之醇與式7之氣甲酸芳酯在諸如甲苯、CH2Cl2 或THF之惰性溶劑中、在諸如三乙胺之鹼存在下、於〇2〇c 至8〇 °C ’較佳5 %至25 〇c下，反應i小時與24小時之 間的時間而製得。 H、
6 Ο
7
3似地，用羰基二咪唑處理式6之醇提供式3之化合 、”中z是1 -咪唑基。此外，用碳酸二琥珀醢亞胺處理 、 醇提仏式3之化合物，其中z1是琥珀醯亞胺基_丨·氧 fa第二種方法中，式11化合物可經由式8之化合物（其 中z4是脫離基，諸如齒化物、芳基氧化物或吡咯，較佳為 氣化物）與式6之醇在諸如定之溶劑中於Μ _ 15〇 %的 反應製備。
cy (R3)m Π 45 201103910 或者，醇6之烷氧陰離子可使用諸如NaH之強鹼在諸如THF 及DMF之惰性溶劑中形成後與8反應。 式8之中間物，其中Z4是氣者，可經由式2之胺與光 氣或三光氣在諸如°比°定之驗存在下、於_4〇至40 °C，較佳 為0 °C左右’在諸如之CH2C12、THF或MeCN惰性溶劑中 反應30分鐘與24小時之間的時間而製得。 或 三光氣 人 A'-7C^nhV)n (R3)m 2 (R3)m 8 在第二種方法中，式Π化合物，其中b是芳基或雜芳 基者，可經由式5之中間物與式13之胺的反應製備 HO B——Z3 + (R3)m „ (R3)m Π
〇 Β、 (R3)m '0
A
5 ' "" 13 當Β是以鄰位或對位附接至ζ3之帶有拉電子基團如氰 基 '三氟甲基或諸如此類之芳基或雜芳基時，Ζ3較佳為氟 或氯，且反應可在諸如NaH之鹼存在下、於（）_ i〇〇 〇c 之溫度下、在諸如THF、DMF或DME之溶劑中進行。當B 不帶有拉電子基團時，Z3較佳為漠或碘，且反應係在：或 銅催化劑及適當添加劑的存在下進行。 在第四種方法中’式！之化合物可自另—種式工化合物 I備。例如： ⑴其中Cy被⑺此取代之式I化合物，可經LiBH4 46 201103910 處理以提供其中Cy被CH2〇H取代之式I之化合物。 (2) 其中Cy被C〇2Me取代之式I化合物，可經MeMgBf 處理以提供其中Cy被C(Me)2〇H取代之式I化合物。 (3) 其中Cy被C02H取代之式I化合物，可使用例如Edc 與NH3偶合以提供其中Cy被CONH2取代之式j化 合物。 (4) 其中Cy被CONH2取代之式I化合物，可經三氣乙 酐及吡啶處理以提供其中Cy被CN取代之式〗化合 物。 (5) 其中B或R6是《比啶基之式I化合物，可使用例如 m-CPBA將其氧化以提供其中Β或R6是Ν_側氧基 吡啶基之式I化合物。 (6) 其中Β或R6是Ν-側氧基吡啶基之式I化合物，可使 用例如（CF3CO)2〇將其重排以提供其中Β或R6是 2 -側氧基-1,2 -二氫η比咬基之式I化合物。 (7) 其中Β或R6是2-側氧基·1，2-二氫吡啶基之式i化合 物’可使用例如KOt-Bu或CS2C〇3及MeI將其烷 基化以提供其中B或116是丨·曱基側氧基-丨，^ 二氫吡啶基之式I化合物。 在第一種替代方法中’式III化合物可經 與式3之親電子劑（其…脫離基，諸如二物之;: 氧化物、1-咪唑基及諸如此類）在可溶性鹼如卜Pr2NEt或不 溶性鹼如K：2C〇3存在下，在惰性溶劑如丁C1或 MeCN中’於0- 100。(：反應1 — 24小時而製得。2 ' 47 201103910 〔μ + (R3)m
〇 A z* o ，Cy
(R3)n 义。, ,Cy 2· in 式2’之胺可經由以例杯T . Λ 1lT斗.DTT m 1夕J如LiA1H4或BH3.THF還原式4, 之内醯胺類而製得。 V，n (R3)m V)n (R3)m 2, 式2,之胺（其中n = 2或3)可經由式s，之不飽和胺的 催化氰化而製得。
B
5' V)n B- (RJ)n 2' 式5’之胺可經由式6,硼酸酯與式7,化合物（其中z5是 鹵化物、烷基磺酸鹽或函烷基磺酸鹽，較佳為漠、峨戍三 氟曱烧確酸鹽）的Suzuki偶合而製得。
^ πκ ν λ· r η -氣氣甲酸乙酯將式8,之三級胺去苄基作用而製Γ 48 201103910
式8’之三級胺可經由式9’之乙烯基化合物與10,之雙 極性環加成作用而製得。
式2’之二級胺（其中B是在4-位上被R6取代之2-噻 唑基）可經由式11’硫醯胺與式12’鹵甲基酮（其中Z4是 鹵素，較佳為氣或溴）之反應而製得。
S
11· 12， 2. 式2’之二級胺（其中B是視需要經R6取代之2-側氧基 -2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）係經由式13’苯二胺與光 氣、CDI、三光氣或類似試劑之反應而製得。
13' 2. 式13’之苯二胺可經由以式16,之鄰鹵硝基苯（其中Z4 是氟、氣或溴）還原式14’之硝基化合物（其可經由式15’ 49 201103910 胺之SNAr反應製得）而製得。
16· 15. 14· 13 式2’之二級胺（其中B是視需要經R6取代之1H-苯并 [d]咪唑-1-基）可自式13’之苯二胺經由醯化作用得到17’ (其中R6’是烷基或取代烷基），接著使用例如乙酸使之酸 催化環合而製得。
式3之親電子劑，其中Z1是C1者，為氣曱酸酯，且係 經由式18,之醇與光氣、雙光氣或三光氣在諸如曱苯、CH2C12 或THF之惰性溶劑中、在諸如吡啶之鹼存在下、於-20 °C 至80。(：，較佳0。(：至25。(：反應0.5小時與24小時之間 的時間而製得。 H〇/Cy z1A〇/Cy 18· 3 式3之親電子劑，其中Ζ1 =芳基氧化物者，為碳酸酯， 且係經由式18’之醇與式19’之氣甲酸芳酯在諸如曱苯、 50 201103910 CH2C12或THF之惰性溶劑中、在 省如二乙胺之鹼存在下、 於〇 c至80 γ，較佳5 〇C至25 1 η主夕μ认* .. 下’反應1小時與24 小時之間的時間而製得。 H、〇，Cy Ο C|l(XAr 18’ 19-
式18’之醇提供式3之化合 ，用破酸二琥珀醯亞胺處理 其中Ζ1是琥珀醯亞胺基-1- 類似地，用羰基二咪。坐處理 物，其中Z1是1 _ σ米嗤基。此外 式18’之醇提供式3之化合物， 氧基。 在第一種替代方法中，式in化人队^ 化σ物可經由式20,之化 合物（其中Ζ4是脫離基，諸如鹵化物、 ^ 方基氧化物或吡咯， 較佳為氯化物）與式18’之醇在諸知a 旰仕。t如吡啶之溶劑中於50 - °C的反應製備。
0
BfN 人，Cy V. (R3)m ΠΙ 或者，醇18,之烷氧陰離子可使用諸如NaH之強鹼在諸 如THF及DMF之惰性溶劑中形成後與20,反應。 式20’之中間物（其中Z4是氣）可經由式2,之胺與光 氣或二光氣在绪如α比π定之驗存在下、於-40至40 °C,較佳 為〇 0C左右，在諸如CH2C12、THF或MeCN之惰性溶劑中 反應30分鐘與24小時之間的時間而製得。 51 201103910
分析方法 方法1 [LC-MS ( 3分鐘）] 管柱：Chromolith SpeedRod，RP -1 8e，50 X 4.6 mm ;移私 相 毫升/ A : 0.01%TFA/水，B : 0.01%TFA/CH3CN ;流速 分，梯度· 時間(分） A% B% 0.0 90 10 2.0 10 90 2.4 10 90 2.5 90 10 3.0 90 10 LC-MS方法2 ( 16分鐘） 管柱：Chromolith SpeedRod，RP-18e，50 X 4.6 mm ;移執 . 勒相： A:0.01%TFA/水，B:0.01%TFA/CH3CN;流速：1 合 1毫升/ 分；梯度： 時間(分） A% B% 0.0 90 10 14.0 10 90 15.0 10 90 15.1 90 10 16.0 90 10 52 201103910
LC-MS 方法 3 ( 10-80) 管柱 YMC-PACK ODS-AQ > 5〇x2.0mm 5/xm 移動相 A :水（4升） + TFA (1·5 毫升） B:乙腈（4升）+TFA(0_75毫升） 時間(分） A% B% 0 90 10 2.2 20 80 2.5 20 80 流速 1毫升/分 波長 UV 220 nm 烘箱溫度 50 °C MS離子化 ESI LC-MS 方法4 管柱 StableBond SB-C18 3〇x4.6 mm, 1.8 μιη 移動相 流速 A :水+0.1%F3CCO2H B :曱醇 時間(分） A% B% 0.00 90 10 1.80 0 100 2.00 0 100 2.15 90 10 2.35 90 10 波長 1.75毫升/分 管柱 UV 220、230 或 254 nm 製備 製備1 氣曱酸1-(曱氧基羰基）-4-金剛酯 53 201103910
H02C
NaBH4 S0CI2
Me〇2C
三光氣 口比咬
Me02C
步驟1 將粉末狀NaBH4 ( 815毫克，21.5毫莫耳）分成三份小 〜地加至4-側氧基金剛院_ 1 _甲酸（2 09克，1 ο』毫莫耳） 於MeOH ( 1 00毫升）之攪拌溶液中。將混合物於室溫下攪 拌1小時並在減壓下濃縮以除去大部分的曱醇。將殘餘物 用5%HC1水溶液（75毫升）稀釋並用乙醚（2χ 1〇〇毫升） 萃取。將合併的乙醚萃取物用鹽水（25毫升）洗滌並經 MgS〇4脫水。除去溶劑留下粗製4_羥基_ι_金剛烷羧酸（2 36 克’定量），為白色固體。 步驟2 將MeOH ( 50毫升）在冰浴中攪拌冷卻並逐滴添加 S〇Cl2 ( 3毫升，42毫莫耳）。將混合物攪拌丨5分鐘，然 後加到粗製4-羥基-1-金剛烷羧酸（2 36克，12 〇毫莫耳） 於MeOH ( 10毫升）中之攪拌懸浮液裡。將混合物在室溫 下攪拌過夜並濃縮以留下油（2.46克）^在4〇_§矽凝膠柱 上用在己烷中從0-80% EtOAc之梯度洗提層析，提供4-羥 基金剛烷-1-曱酸曱酯（h88克，74% )。 步驟3 使4-經基金剛烷-丨_甲酸甲酯（1〇1克，4 8毫莫耳）與 °比11 定（0.38毫升’ 4.8毫莫耳）於CH2C12 ( 25毫升）中之 授拌溶液在冰浴中冷卻，然後於1 〇分鐘期間逐滴添加三光 氣（〇·48克，1.6毫莫耳）於ch2C12 ( 1〇毫升）之溶液。 54 201103910 讓該冰浴熔化，然後將混合物在室溫下攪拌3小時*。將混 合物蒸發至乾燥，並將殘餘物用Et〇Ac (1〇〇毫升）研製。 將濾液濃縮以提供氯甲酸丨_(甲氧基羰基）_4_金剛酯 克，9 1 % )，為油。 [*在一些實驗中，氣甲酸卜（甲氧基《Μ-金剛醋之溶液係 直接使用。] 製備2 氯曱酸1 -經基-4 -金剛酯
HO
NaBH4
三光氣 吡啶
0 CH2C12 步驟1 將1-羥基-4-金剛烷酮（10 53克，63 4毫莫耳）於 (00毫升）中之攪拌〉谷液在冰浴中冷卻並添加5 χ l-g錠，5.0克，130毫莫耳）。讓冰浴融化並將混合物攪拌 過仗。添加5% HC1水溶液（25毫升）並將混合物濃縮至留 下白色固體。將此物質懸浮於Et〇Ac( 35〇毫升）與 水溶液（100毫升）中並過渡。將遽液的有機層收集起來， 用鹽水洗滌，經Na2S〇4脫水及濃縮以提供1，4-金剛烷二醇 (4.47 克，41% )。 步驟2 使M-金剛院二醇（21〇毫克，丨25毫莫耳）於盔水吨 :定〇毫升）和無水CH2Ci“6毫升）中之溶液在冰浴中冷 部亚於5分鐘期間逐滴添加三光氣(122毫克，0.41毫莫耳) 55 201103910 製備3 氣甲酸2-金剛酯
Cl in題化口物係如在us專利第5270如號實施例Μ之 步驟⑷中所揭示者由2-金剛醇製備，兹將其内容以引用方 式納入。 .製備4 卜曱基-6-(吡咯啶·3_基）噎啉_2(1Η),
步驟1 在配備有蚤式攪拌子之微波小瓶裝入3-(4,4,5,5-四曱 基-1，3,2-二氧雜硼〇東-2_基）_2,5_二氫_1Η•吡咯_丨_甲酸第三 丁酯（107毫克，0.36毫莫耳）、6-溴甲基喹啉-2(1 Η)-酮（104毫克’ 0.44毫莫耳）、Cs2C〇3 ( 236毫克，0.W毫 56 201103910 莫耳）、H2O(0.15毫升）及無水二聘烷（15毫升）。將 混合物用N2喷洗5分鐘並添加pdcl2(dppf) ( 22毫克，〇 〇3 毫莫耳）。將混合物用N2嘴洗5分鐘並在微波爐中於1 1 〇 C加熱1小時h。將混合物用MeOH ( 1毫升）和5% HC1 水溶液（0.1毫升）稀釋，過濾及藉製備型HPLC純化以提 供油狀物（43毫克）。將此物質施於2-g矽凝膠SPE匣並 相繼地用0、25、50、75及100% EtOAc之己烷溶液稀釋（各 1 5毫升）以提供五個洗提份。將洗提份3 - 5收集起來並濃 縮以提供3-(1-曱基-2-側氧基-1，2-二氫喹啉-6-基）-2,5-二氫 -1H-吡咯-1-曱酸第三丁酯（19毫克，16% )。LC-MS方法 1 tR = 1.70 min, m/z = 327. 步驟2 向3-(1-甲基-2-側氧基-1，2-二氫喹啉-6-基）-2,5-二氫 -1H-吡咯-1-曱酸第三丁酯（19毫克，0.088毫莫耳）於EtOH (5毫升）中之攪拌溶液添加10% pd/c (催化量）。將混 合物在1 atm H2下攪拌2小時。將混合物經由矽藻土過濾 並將濾液濃縮至留下棕色油（16_6毫克）。製備型HPLC 提供3-(1-甲基-2-側氧基-1，2-二氫喹啉-6-基）°比咯啶-1-甲酸 第三丁酯（1 毫克，5% )。LC-MS 方法 1 tR = 1.65 min，m/z =329. 步驟3 將3-(卜曱基-2-側氧基-1，2-二氫喹啉-6_基）吡咯啶-1-曱 酸第三丁酯（1毫克）於CH2Cl2 (2毫升）中之攪拌溶液用 4 M HC1之二聘烷溶液（1毫升’ 4毫莫耳）處理。將混合 57 201103910 物於室溫攪拌3小時並濃縮至留下1-曱基-6-(吡咯啶-3-基） 喹啉-2(1H)-酮，為其HC1鹽（1毫克）。LC-MS方法1 tR = 1.48 min, m/z = 229. 製備5 (R)-6-氣-1-曱基-3-(。比洛。定-3-基）-1Η-0米。坐并[4,5-b] Dtb。定 -2(3H)-酮
在厚壁玻璃管中裝入（R)_3_胺基。比咯啶甲酸第 酷（1.35克，7.15毫莫耳）、2,5_二氣基吡啶（ι〇4 克，5.4毫莫耳）、】-Pr2Net( 2 6毫升，14 3毫莫耳）及观 (ίο毫升）。將該管密封並將混合物在油洛中於nc加 熱並攪拌3小時 將混合物濃縮並將殘餘物吸收於Et〇Ac x 40奄升）、飽和 毫升）洗滌，然後 (200毫升）中’用1%HC1水溶液（2 NaHC〇3水溶液（40毫升）及鹽水（4〇 58 201103910 經NazSCU脫水。除去溶劑後提供棕色油（丨.91 )克，將其 在40-g矽匣上層析純化’以〇 - 50% EtOAc之己烷溶液梯 度洗提以k供（R)-3-(5 -氯-3 -硝基D比咬-2-基胺基）。比u各α定 甲酸弟二丁酷（1.57克，85%)，為黃色油。LC-MS方法 1 tR = 2.05 min, m/z = 343, 287. 步驟2 向（R)-3-(5-氣-3-硝基。比啶-2-基胺基比咯啶_i-曱酸第 三丁酯（802毫克，2.34毫莫耳）於MeOH ( 25毫升）與水 (25毫升）中之攪拌溶液添加鐵屑（2.00克，35毫莫耳） 及NhCl ( 1.25克，2.4毫莫耳）。將混合物於回流加熱6 小時，然後經由矽藻土過濾，用Et0Ac洗滌。將濾液濃縮 並將殘餘溶解於CH2C12( 1 50毫升）和1 M NaOH水溶液（50 毫升）中。將層分離並用CHAh ( 50毫升）萃取水層。將 合併的層用鹽水（50毫升）洗滌’經Na2S〇4脫水 及濃縮至留下（R)-3-(3-胺基-5-氯吡啶_2_基胺基）D比咯啶 甲酸第二丁酯（680毫克，93% )，為黑色固體。LC_MS方 法 1 tR = 1.28 min，m/z = 3 13, 257. 步驟3 將（R)-3-(3-胺基-5-氣吼咬-2-基胺基）。比0各。定_ι_曱酸第 三丁酯（680毫克，2.2毫莫耳）與丨七川^ (丨2毫升，6 6 毫莫耳）於CH2C12((50毫升）中之攪拌溶液在冰浴中冷卻 並添加固體三光氣（213毫克’ 〇.72毫莫耳）。讓冰浴融化 並將混合物於室溫授拌過夜。將混合物濃縮至留下黑色固 體’將其藉由在12-g矽匣上層析純化，以〇_ i〇〇%Et〇Ac 59 201103910 之己烷溶液梯度洗提以提供（R)-3-(6-氯-2-側氧基-1H-咪唑 并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基）吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（461毫 克，62% )，為黑色固體。LC-MS 方法 1 tR = 1.65 min，m/z =339, 283. 步驟4 向（R)-3-(6-氣-2-側氧基-1Η-σ米。坐并[4,5-b]0比。定-3(2H)-基）吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（110毫克，0.33毫莫耳）於無 水THF ( 5毫升）中之攪拌溶液添加60% NaH於油中（2〇 毫克’ 0.5毫莫耳）。將混合物於室溫攪拌5分鐘並添加 Mel ( 0.02毫升’ 0.33毫莫耳）。將混合物攪拌過夜，用 EtOAc ( 100毫升）稀釋，用鹽水（2 X 10毫升）洗蘇及經 NazSCU脫水。除去溶劑後留下油狀物（丨丨8毫克），將其 施於2-g矽SPE匣。將該匣相繼地用〇、25、5〇、75及1〇〇 %EtOAc之己烷溶液（各15毫升）洗提以提供5個洗提份。 將洗提份2 & 3收集起來並濃縮以得到⑺卜弘…-氣-丨-曱基 -2-側氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基）吡咯啶_丨_曱酸 第三丁酯（109毫克，95% )，為紅色油。LC_MS方法i tR =1.82 min, m/z = 353, 279. 步驟5 將（R)-3-(6-氣-l·曱基_2_側氧基_1H_咪唑并[4,5_^吡啶 -3叫基)吡咯啶小甲酸第三丁 _ (1〇9毫克）溶解於 CH2C12( 3毫升）中並添加4 M HC1之二聘烧溶液（！毫升， 4毫莫耳）。將混合物於室溫攪拌3小時並濃縮以得到叫卜 氣-1-甲基-3-(。比咯。定.3-基）-1Η.咪。坐并[4,5仲比啶办 201103910 酮，為其 HC1 鹽（78 毫克，87% )。方法1 tR = 〇·77 min，m/z =253. (R) -l-甲基-3-(。比咯啶-3-基）_1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮 係按照類似程序在步驟1使用2-氟硝基苯而製備。 (11)-1-(吼咯啶-3-基）-11^苯并[(1]咪唑-2(311)-酮係按照 類似程序在步驟1中使用2-氟硝基苯並省略步驟4而製備。 (S) -l-(。比咯啶-3-基）-lH-苯并[d]咪唑_2(3H)-酮係按照 類似程序在步驟1中使用（S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁 西旨和2 -氟琐基苯並省略步驟4而製備。 (S)-5-氟-1-(。比咯啶_3-基）-lH-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮係 按照類似程序在步驟1中使用（S)-3-胺基吡咯啶-1 -甲酸第 三丁 S旨和2,5-二氟硝基苯並省略步驟4而製備。 (S)_2-側氧基-1-0比咯啶-3-基）-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪 °坐_5_甲腈係按照類似程序在步驟1中使用（S)-3-胺基吡咯 灾-1-甲酸第二丁酯和4_氟_3_硝基苯甲腈並省略步驟4而 製備。 ⑻2-側氧基_3'(。比咯啶-3-基）-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪 唑甲腈係按照類似程序在步驟1中使用3-氟-4-硝基苯甲 腈並省略步驟4而製備。 (S)-7 -氣-1-(α比吹 *，枝 各。定-3-基）-lH-苯并[d]咪唑-2(3Η)-®]係 按照類似程序在步驄 一 哪1中使用（S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸笫 二丁 S旨和2，6-二翕成— 、为本並省略步驟4而製備。 (R)-7-氣久办 谷口定-3-基）-1Η-苯并[d]咪唑-2(3印-_係 按照類似程序在步驟 ‘‘ 1中使用2,6-二氣硝苯並省略步驟4 201103910 製備。 [4,5-b]吡啶 (R)-6-氯-3-(吡咯啶 _3·基）_ι / 1 η °木η坐并 -2(3Η)-酮係如上所述省略步驟4而製備。 (S)-N-(4-氟-2-硝基苯基）D比咯啶 、知係按照類似程序 在步驟1中使用2,5-二氟硝基苯並省略 ，峪步驟2、3和4而製 備。 製備6
步驟1 向第三丁氧基羰基）吡咯啶-3-甲酸（1〇〇克，4 65 毫莫耳）、N-甲基伸苯基二胺（ 570毫克，4.65毫莫耳）、 i_Pr2NEt ( 2.5 毫升，14.0 毫莫耳）與 Ch2C12 (25 毫升）之 搜拌溶液添加固體HATU ( 1.95克，5.1毫莫耳）。將混合 物搜拌過夜及濃縮至留下栋色油。將此物質吸收於EtOAc (175毫升）中，用飽和NaHC03水溶液（50奄升）及鹽水 (5〇毫升）洗滌，以及經Na2S04脫水。除去溶劑後留下醯 胺產物之粗製混合物（2.82 )克，為棕色油，將其直接用於 下-步驟中。LC-MS 方法 1 tR = 1.37 min，m/z = 321. 62 201103910 步驟2 將得自步驟1 ( 2.82)克之粗產物在冰H〇Ac ( 8〇毫升） 中於70。(：加熱18小時。將混合物濃縮。將殘餘物吸收在
Et〇Ac(2〇〇毫升）中，用鹽水（3〇毫升）、飽和水溶液 NaHC〇3(2x30毫升）及鹽水（30毫升）洗滌及經叫3〇4 脫水。除去溶劑後留下棕色固體，將其藉層析純化’在12_g 石夕凝膠匡上以0-100%Et〇Ac之己烷溶液梯度洗提，得到 3-(1-曱基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）吡咯啶曱酸第三丁酯 步驟3
將3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑_2·基）吡咯啶_丨_曱酸第三 丁酿（93毫克）溶解於CH2C12(3毫升）中並添加4ΜΗ(：ι Z 二腭烷溶液（1毫升）。將混合物於室溫攪拌3小時並濃縮 至留下1-曱基-2十比咯咬-3-基）·1Η_苯并[d]咪唑（1〇3毫 克）， 為紅色固體。LC-MS方法i tR = 0.40 min, m/z = 202 製備7 氯曱酸1 -經基_4_金剛醋
HO
三光氣^ 。比。定
CI 0
I i.69克，1〇.〇毫莫耳）於無 將1，4-二羥基金剛 。比咬（20毫升）與無水CH2Cl2(6〇毫升）中之㈣溶液 冰浴中冷卻，然後於15分鐘期間逐滴添加三光氣（〇 Μ ) 3.3毫莫耳）於無水CH^UO毫升）中之溶液。將混 63 201103910 物在冰浴中攪拌3小時以得到〇. i Μ標題氣甲酸酯溶液’將 其直接使用。 製備8 曱基-1-(3-苯基吡咯啶·3基）丙_2•醇
於_78°C在乾冰/丙酮浴中’向苯乙腈（π 7克，1〇〇 毫莫耳）於無水THF(丨00毫升）中之溶液慢慢添加uhmds 於THF中之溶、液（1 M，2〇〇毫升，毫莫耳）。在添加 之後，將混合物溫熱至室溫’攪拌丨小時，冷卻至_78。〇：， 然後逐滴添加溴乙酸乙冑（32_9克，198毫莫耳）。在添加 之後，將反應混合物於室溫攪拌過夜。當TLC:顯示該苯乙 腈已、左'肖耗，將反應混合物以飽和NH4C1水溶液（1 5 0毫升） 淬滅’然後以Et0Ac(3 X 15〇毫升”取。將合併的有機 層用飽和NaHC〇3水溶液（150毫升）及鹽水（15〇毫升） 洗烏’經NasSCh脫水及濃縮以得到粗製終產物，將其藉層 析純化，在矽凝膠管柱上以PE/Et〇Ac = 5〇:1〜i〇:i洗提以得 到3-氰基_3_苯基戊二酸二乙酯（1〇 6克產率)，為 64 201103910 棕色油。1H NMR (CDC13 400 MHz): θ 7 45 (d，2H)，7 37 (t 2H)，7.28 (t，1H)，4.06 (q，4H)，3.2 (m，4H)，i 12 (t，6H) 步驟2 將3 -鼠基-3-本基戍一酸二乙S旨（8克，27 7毫莫耳） 與雷氏-Νι ( 4 )克於EtOH ( 240毫升）中之混合物在h2氣 氛（50 psi )下於室溫攪拌2天。TLC和LC-MS顯示反應 完全，將反應混合物經由矽藻土過濾，並將濾液在減壓下 浪縮至乾燥。將殘餘物藉層析純化，在石夕凝膠管柱上，以 洗提PE/EtOAc=10:l〜1:8以得到2_(5_側氧基·3_苯基吡咯啶 -3-基）乙酸乙酯（4.8克，產率71% )，為白色固體。,H NMR (CDC13 400 MHz) ： ^ 7.33 (t, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.18 (ds 2H), 5.79 (s, 1H), 3.97-3.88 (m, 3H), 3.72 (d, 1H), 2.86-2.70 (m，4H)，1.03 (t，3h)_ 步驟3 在乾冰/丙酮浴中，於_78〇c，向2_(5_側氧基_3_苯基吡 咯啶-3-基）乙酸乙酯（2.63克，1〇 6毫莫耳）於無水THF (30毫升）中之溶液逐滴添加MeMgBr於乙驗中之溶液（3 Μ，35.5毫升，1〇6毫莫耳）。在添加之後，將反應混合物 溫熱至室溫並攪拌3小時，Tlc顯示起始物已經消耗。將 反應混合物用飽和NIC〗水溶液（6〇毫升）稀釋，然後以 EtOAc萃取（60毫升χ3 ) ^將合併的有機層用鹽水（5〇毫 升）洗務’經Na2S〇4脫水及濃縮至乾燥以得到粗製4-(2-羥基-2-曱基丙基）_4_苯基吡咯啶酮（2.丨7克，產率875 % )，將其直接用於下一步驟而無純化。lH Nmr (CDC13 400 65 201103910 MHz): m7.25 (m，5H)，5 61 (s，br，1H)，3 8〇 3 71 ㈨
2H), 2.83 (s, 2H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 〇 98 3H). ，. U 步驟5 在乾冰/丙酮浴中，於_1(rc，向4_(2羥基_2_曱基丙 基）-4-苯基吡咯啶_2-酮（粗，2 17克，9 3毫莫耳）於無水 THF( 40毫升）之溶液添加LiA1H4( ( 42克，37 3毫莫耳）。
將反應混合物回流過夜。LC_MS顯示製得約9〇%所要產 物。將反應混合物用無水THF (謂毫升）稀釋及經由石夕薄 土過濾。將濾餅以無水THF洗滌數次。將濾液濃縮至乾燥 以得到粗製2-甲基·ι·(3_苯基吡咯啶·3·基）丙_2_醇34 克，67% )，將其直接用於下一步驟而無純化。]Η NMR (CDC13 400 MHz): (5 7.28-7.22 (m，4H)，7.16-7.12 (m，1H), 3.82 (s, br, 1H), 3.24-3.16 (m5 2H), 3.11 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.26-2.13 (m5 2H), 1.98 (s5 2H), 1.09 (s, 3H), l.〇5 (s, 3H). α Η2Ν-Λ
BocN 製備9 (R)-4-(吡啶-4-基）-2-(吡咯啶-2-基）噻。坐 BocN^^j 勞森試劑 ch2ci2 B〇C h2n •Br o
HCI
K2C03, EtOH 5^4
sH
步驟 於室溫，向Boc-D -捕胺酿胺（2·63克，12·3毫莫耳） 66 201103910 於CH2C12 (25毫升）中之攪拌溶液添加勞森試劑（2 73克， ό·75毫莫耳）^將混合物攪拌過夜及濃縮。將油狀殘餘物 藉在40-g矽凝膠匣上層析純化，以〇_2〇%]y[e〇H於CH2C12 中之梯度洗提，以提供硫代胺曱醢基吡咯啶_丨_甲酸第 二丁醋（2.65克，94% )，為黃褐色固體。LC-MS方法1 tR 1-23 min, m/z = 23 1, 173, 13 1. 步驟2 將（R)-2-硫代胺曱醯基吡咯啶_丨_甲酸第三丁酯（373毫 克’ 1.6毫莫耳）、4-(溴乙醯基）吡啶.HBr ( 455毫克，1 6 毫莫耳）、K2C03 ( 224毫克，1.6毫莫耳）與EtOH ( 20毫 升）之授拌混合物於回流加熱4小時。將混合物冷卻及濃 縮。將殘餘物吸收在EtOAc( 90毫升）中，用0.5 M aq NaOH (20毫升）及鹽水（2〇毫升）洗滌，然後經Na2S04脫水。 除去溶劑後留下琥珀色油（410毫克）。將379毫克份的粗 產物藉在1 2-g石夕凝膠匣上層析純化，以〇_ 1 〇〇 % Et〇 Ac之己 烧溶液梯度洗提以提供（R)-2-(4-(吡啶-4-基）噻唑·2_基）吡。各 。定-1-曱酸第三丁酯（ 200毫克，37%)，為黃褐色固體。 LC-MS 方法 1 tR = 1.20 min, m/z = 332. 步驟3 將3 1毫克份得自步驟2的粗產物溶解於ch2C12 ( 3毫 升）並添加4 M HC1之二腭烷溶液（1毫升）。將混合物於 室溫攪拌2小時並濃縮至留下（R)_4-(吡啶-4-基）_2-(吼嘻咬 -2-基）噻唑，為其HC1鹽（35毫克）。LC-MS方法1 tR = 〇 4〇 min，m/z = 232. 67 201103910 (定基）-2-(°比咯啶-3-基）噻唑係按照類似於在步 驟2和3中μ， 尸汁迷的程序從3-硫代胺曱醯基吡咯。定_丨_甲酸第 三丁酯製備。 製備10 (R)-1 -曱基-4-(2十比咯啶_2_基）嗟唑-4-基）。比。定_2(1只）_酮
步驟1 ()2 (4-(。比。定_4_基）。塞。坐-2 -基）。比d各。定_ 1 -甲酸第三 丁 S曰（1.34克，4 〇毫莫耳）於CH2Cl2 ( 4〇毫升）中之攪 拌的冰冷溶液添加固體m-CPBA ( <7% , 1.0〇克，益4毫 莫耳）。讓冰浴融化並將混合物於室溫攪拌過夜。將混合 物用CH2Cl2 (160毫升）稀釋，用飽和NaHC03水溶液（20 毫升）及鹽水（20毫升）洗滌及經Na2S04脫水。除去溶劑 後留下（R)-4-(2-(l-(第三丁氧基羰基）吼咯啶_2_基）噻唑_4_ 基）吡啶1_氧化物與m_cpBA之混合物（17〇)克將其用 於下一步驟中而無純化。LC_MS方法1 tR = 1 37 min，m/z = 348. 步驟2 將得自步驟1之粗製（R)_4_(2_(1_(第三丁氧基羰基）吡 68 201103910 各定2基）噻唑_4_基）吡啶卜氧化物（89〇毫克，2 6毫莫耳） ” Et3N (2.15毫升’ 15.4毫莫耳）於無水THF ( 1〇毫升） 中之搜掉溶液在冰洛中冷卻並添加三氟乙酐（丨〇5毫升， 7.7笔莫耳）。讓混合物溫熱至室溫並攪拌4小時。添加 Me〇H ( 1〇笔升）和2 M aq NaOH ( 10毫升）。將混合物 授拌過週末及濃縮以除去THF和Me〇H。將水性殘餘物以5 HC1水，谷液（20毫升）酸化並以Et〇Ac( 15〇毫升）萃取。 將有機層用鹽水（25毫升）洗務，，經Na2S04脫水及濃縮至 留下黏性棕色固體（U7克）。在12-g石夕凝膠ϋ上層析， 以EtOAc洗提，接著以〇_25%Me〇H於Et〇Ae中之梯度洗 提，以提供（R)-2-(4_(2-側氧基-1，2-二氫吡啶-4-基）噻唑-2-基）吡咯啶-1-曱酸第三丁酯（3 18毫克，36%)，為油狀物。 LC-MS 方法 1 tR = 1.35 min, m/z = 348，292. 步驟3 向（R) 2 (4-(2-側氧基_ 1，2_二氫D比咬_4基）嗟σ坐_2·基）。比 洛咬-1-曱酸第三丁酉旨（318毫克，〇·92毫莫耳）於無水THF (ίο毫升）中之攪拌的冰冷溶液添加固體K〇t_Bu(98毫 克，0.87毫莫耳）。將混合物在冰浴中搜掉1〇分鐘並添加 Mel ( 0.055宅升，〇.87毫莫耳）。將混合物於室溫授掉 小時及濃縮。將殘餘物吸收在EtOAc ( 1 〇〇毫升）中，用飽 和NaHC〇3水溶液（2\1〇毫升）及鹽水（1〇毫升）洗滌， 然後經NaaSCn脫水。除去溶劑後留下棕色糖漿狀物（2乃 毫克），將其藉由在12-g石夕凝膠£上層析純化，以⑽紅 洗提，接著以0-20% MeOH於Et0Ac中之梯度洗提，以提 69 201103910 ^ (61 毫克，19%)和（R)-2-(4-(1-曱基 _2_側 尽 ’—氫。比啶-4-基）噻唑-2-基）吡咯啶_ .曱酸第三丁 酯（1 3 1 毫吉，4 Λ 0/、 九 40% )。LC-MS 方法 1 tR = 147 min, m/z = 362 〇 步驟4 )(4 (1'甲基-2-側乳基-1,2 -二氫。比。定-4 -基）。塞〇>坐 _2_基）吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（131毫克）溶解於CH2C12 (5毫升）中並添加4MHC1之二聘烷溶液（5毫升）。將 混合物於室溫攪拌3小時及濃縮以提供（R)-l-曱基-4-(2-(吡 咯啶-2-基）噻唑_4•基）吡啶_2(1h)_酮HC1鹽（127毫克）， 為灰白色固體。LC-MS 方法 1 U = 〇·4〇 min, m/z = 262. (R)_4-(2-(。比咯啶_2_基）噻唑_4·基）。比啶-2(1H)-酮係按 照類似程序但省略步驟3而製備。 1-甲基-4-(2-(吡咯啶-3-基）噻唑-4-基）吡啶-2(1 H)-g同係 按照類似程序以4_(吡啶_4_基）-2-(°比咯啶-3-基）噻唑開始製 備。 製備1 1 (R)-7-氯-2-甲基-1-(吡咯啶-3_基）-1H_笨并[d]咪唑
步驟1 向如製備6步驟1和2中所述從（R)-3 -胺基吡咯啶· 1 - 70 201103910 甲酸第三丁酯和2,6-二氣硝苯製備之（R)-3-((2-胺基-6-氣苯 基）胺基）。比咯啶-1-甲酸第三丁酯（135毫克，〇 43毫莫耳） 與。比咬（0.105毫升，Μ毫莫耳）於ch2C12 ( 3毫升）中 之攪拌溶液添加乙酐（0.045毫升，〇·48毫莫耳）。將混合 物於至溫授拌過夜’用EtO Ac (100毫升）稀釋，用水（1〇 毫升）及鹽水（10毫升）洗條，然後經Na2S04脫水。除去 溶劑後留下粗製（R)-3-((2-乙醯胺基-6·氣苯基）胺基）吡咯啶 -1-曱酸第三丁酯（148毫克，96%)，為棕色油，其未經 純化即用於下一步驟。LC-MS方法1 tR = 1.67 min，m/z = 354, 298. 步驟2 將粗製（R)-3-((2-乙醯胺基-6-氣苯基）胺基）吡咯啶-1 -曱 酸第三丁酯（148毫克）溶解於冰HO Ac ( 20毫升）中並於 70 ° C加熱1天。將混合物濃縮。將殘餘物吸收在EtOAc (100毫升）中，用飽和NaHC03水溶液（10毫升）及鹽水 (10毫升）洗滌，然後經NazS〇4脫水。除去溶劑後留下棕 色油（133毫克），將其藉在12-g矽凝膠匣上層析純化， 以0- 100%EtOAc之己烷溶液梯度洗提，以提供（r)_3-(7-氣-2-曱基-1H-苯并[d]咪唑-卜基）吼咯啶-1-甲酸第三丁酯 (59 毫克，18% ’ 為棕色油。LC-MS 方法 ltR = 1.42min， m/z = 336. 步驟3 將（R)- 3-(7-氣-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基）吡咯啶·ι_ 曱酸第三丁酯如製備6步驟5中所述者轉化成標題化合物。 71 201103910 (S)-7-氣-2-甲基-1-(峨咯啶-3-基）-lH-苯并[d]^ °坐係按 照類似於上述之程序在步驟1中使用3-((2-胺基-6_氣苯基） 胺基）吡咯啶-1 -甲酸第三丁酯而製備。 (S)-2-曱基-1-(。比咯啶-3-基MH-苯并[d]咪唑_5_曱腈係 按照類似於上述之程序在步驟1中使用（S)- 3-((2-胺基-4-氰基苯基）胺基）吡咯啶-1 -曱酸第三丁酯而製備。 製備12 5-甲基-2-(吡咯啶-3-基）。比啶
步驟1 在N2下向2-溴-5-曱基比啶（17克，1〇毫莫耳）、 2,4,6-三乙烯基-環三石朋氧炫（12〇克，5毫莫耳）與叫叫 (3.73克，35_2毫莫耳）於曱苯（15毫升）/Et〇H ( ι〇毫 二）/ h2〇(5毫升）之搜拌混合物中添加pd_丄⑼〇 毫克’ 0.25毫莫耳將混合物於1〇(rc攪拌過夜。將所 得混合物以水（20毫升）淬滅及 十職及以EtOAc ( 30毫升χ 3) 萃取。將合併的有機層用水（5〇毫 笔开j及鹽水（50毫升） 洗滌，經NaJO4脫水及濃縮。 寸夕戈餘物藉官柱層析純化 72 201103910 (PE:EA = 50:1 )以提供5-甲基-2-乙烯基-吡啶（900毫克， 75.6% )，為黃色油。 步驟2 於（TC，向5-曱基-2-乙烯基°比0定（600毫克’ 1.87毫 莫耳）於無水CH2C12 ( 6毫升）中之授拌溶液添加N-苄基 -1-甲氧基-N-((三曱基矽烷基）甲基）甲胺（1.42克，6.0毫莫 耳）和TFA ( 570毫克，5.0毫莫耳）。將混合物於室溫攪 拌2小時。TLC顯示起始物消失。將混合物以飽和NaHC03 水溶液（15毫升）淬滅及以EtOAc ( 30毫升x 3 )萃取。 將合併的有機層用水（4 0毫升）及鹽水（5 〇毫升）洗務， 經NazSO4脫水及濃縮。將殘餘物藉在矽匣上管柱層析純 化以（PE/EA = 5:1 )洗k以提供2-(1-节基-α比洛。定^·基）_5_ 甲基比啶（450毫克，35%)，為黃色油。 步驟3 、.一〜丞厂：)-甲丞吡啶（2〇〇毫 .79毫莫耳）於無水CH2Cl2 ( 3 $升）中之授掉溶液 ^Et3N(8G毫克，〇·79毫莫耳）和氣甲酸！.氣乙醋（225 應二U毫莫耳）。將混合物於0°C It拌2小時。將反 在真空下濃縮*溶解於 有機溶液用水（20毫升χ 3) 汁）中將 得到粗萝/私，並將合併的水層濃縮以 為固體、去^ 一比咯啶」·基)°比啶（150毫克，82% )， 固體’其未經純化即用於下—舟聰 步驟4 步驟。 於〇。C ’向粗製5 _甲 基-2 (°比。各。定-3-基）。比。定（2〇〇毫 73 201103910 克’ 1_24毫莫耳）於無水ch2C12 ( 4毫升）中之攪拌溶液 添加（Boc)20 ( 432毫克’ 2.0毫莫耳）和Et3N ( 300毫克， 3毫莫耳）。將混合物於室溫攪拌1小時。TLC顯示起始物 消失。將混合物以水（20毫升）淬滅及以Et〇 AC ( 3〇毫升 ?ί3)萃取。將合併的有機層用水（1〇毫升）及鹽水（1〇毫 升）洗蘇’經NajO4脫水及濃縮。將殘餘物藉製備型tlC (PE/EA=1:1)純化以提供3_(5_甲基吡啶_2_基）。比咯啶小 甲酸第三丁醋（85毫克，26%)，為黃色油。 步驟5 於0 c ’向3-(5-曱基吡啶_2_基）吡咯啶-1-甲酸第三丁 知（260毫克’ U毫莫耳）於無水CH2C12 ( 3毫升）中之 攪拌洛液逐滴添加TFA ( 2毫升，2〇%之CHAU溶液）。 將反應混合物於室溫攪拌3小時。TLC顯示起始物消失。 將反應混合物在真空下濃縮以提供粗製5_甲基_2十比咯啶 3基）比啶（170毫克，96% )，其未經純化即用於下—步 驟。 ’ 下列化S物係按照類似於上述之程序製備： 2曱基5_(°比咯啶_3-基）。比啶’在步驟1中使用5-溴_2· 氣0^。定。 3甲基6十比咯啶_3_基），，鄰二啡，在步驟1中使用 -6-曱基嗒井。. 、 4曱基2-(。比咯啶_3_基）嘧啶，在步驟1中使用 甲基嘧啶。 ” 5甲基2-(。比咯啶_3_基）嘧啶，在步驟1中使用氣5- 74 201103910 甲基13密σ定。 5-氟-2-(吡咯啶-3-基）嘧啶，在步驟1中使用2-氯-5-氟 <7密D定。 4,6-二曱基-2-(吡咯啶-3-基）嘧啶，在步驟1中使用2-氣-4,4-二甲基。密。定。 2-(°比咯。定-3-基）-4-(三氟（曱基）°密。定’在步驟1中使用 2-氣-4-(三氟甲基）嘧啶。 .製備13 1,5-二曱基-3-(吡咯啶-3-基）-1Η-吼唑
步驟 在N2下於-78 °C，向3-(曱氧基（曱基）胺曱醯基）吼咯 啶-1-曱酸第三丁酯（2克，7.75毫莫耳）於無水THF ( 10 毫升）中之攪拌混合物添加溴化1 -丙炔基鎂（30毫升，1 5 毫莫耳）。將反應混合物於-78 ° C攪拌0.5小時，讓其慢慢 溫熱至室溫並攪拌另10小時。將混合物以0 ° C的2 N HC1 水溶液（20毫升）淬滅並以EtOAc ( 50毫升X 3 )萃取。 將合併的有機層用水（20毫升）及鹽水（20毫升）洗滌， 經 Na2S04脫水及濃縮。將殘餘物藉製備型 TLC (PE/EA=1:1 )純化以提供3-(丁 -2-炔醯基）。比咯啶-1-曱酸第 75 201103910 三丁酯（1.6克，86%，為白色油。 步驟2 向3 - (1 -侧氧基-丁 - 2 -炔基）-。比。各„定_ 1 -曱酸第三丁醋 (0.8克’ 3.4毫莫耳）於MeOH (20毫升）中之檀掉溶液 添加曱基-肼（5克’ 44毫莫耳）。將混合物於室溫攪拌1 〇 小時。將反應混合物以水（50毫升）淬滅及以ch2C12 ( 50 毫升x3)萃取。將合併的有機層用水（3〇毫升）及鹽水（3〇 毫升）洗務，經N a2 S Ο4脫水及濃縮。將殘餘物藉製備型τ l C (PE/EA=1:1 )純化以提供3-(1，5-二甲基-1H-口比唑-3-基）_ 。比咯啶-1-曱酸第三丁酯（800毫克，88% )，為白色固體。 步驟3 於〇°C，向3-(1，5-二曱基-1H-吡唑-3-基）-吡咯啶·^甲 酸第三丁酯（50毫克，0.19毫莫耳）於無水CH2C12 ( 1毫 升）中之攪拌溶液添加TFA( 2毫升，20%之CH2C12溶液）。 將反應混合物於室溫攪拌3小時。TLC顯示起始物消失。 將反應混合物在真空中濃縮以提供粗製1，5_二曱基比嚷 啶-3 -基-1H-吡唑（33毫克，91 % )，其未經純化即用於下 一步驟。 製備14 4_甲基-2-(吡咯啶-3·基）噻唑
76 201103910 向3-硫代胺甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（100毫克， 0·44毫莫耳）於無水二聘烷（1毫升）中之攪拌溶液添加 1 -氣丙-2-酮（80毫克，0.87毫莫耳）和三乙胺（132毫克， 1.31毫莫耳）。將混合物於室溫攪拌過夜並回流過夜。對 反應混合物添加EtOAc (10毫升），用水（5毫升χ3)及 鹽水（5毫升）洗滌，經NazSO4脫水，過濾，濃縮及藉由 製備型TLC(PE:EA=1:1)純化以得到3_(4_甲基嗟。坐·/基） 吡咯啶-1-曱酸第三丁酯（90毫克，75% )，為黃色油。 步驟2 將3_(4_曱基噻唑-2-基）吡咯啶甲酸第三丁醋（9〇毫 克’ 0.34毫莫耳）於TFA/CH2C12(20%，2毫升）中之溶液 於室溫攪拌丨小時及濃縮以得到4_曱基_2_(咣咯啶_3_基）噻 °坐（55亳克，98% )，為黃色油。 製備14 5 -漠-2 - (°比0各σ定-3 -基）。密0定
BnN^TMS
MgBr pd(PPh3)4
ΟΜθ
Βγ
B〇C2〇 --^
步驟1 50毫 (200
於至溫、在氮氣下，向5 -演-2 -硬哺。定（142克， 莫耳）與Pd(PPh3)4 ( 865毫克’ 0.75毫莫耳）於THF 77 201103910 毫升）中之溶液逐滴添加溴化乙烯基鎂（1 〇〇毫升，丨00毫 莫耳’ 1 Μ於THF中）。將反應混合物加熱至回流歷時2 小時。將形成的混合物以水（2〇〇毫升）淬滅及以Et〇Ac (200毫升χ 3 )萃取。將合併的有機層經硫酸鈉脫水，過 遽及濃縮以提供油狀物’將其藉由製備型管柱層析純化以 提供5-溴_2_乙烯基嘧啶（8克，產率：86% )。 步驟2 - 5 採用類似於製備1 2步驟2 - 5中所述之程序。 製備15 5-曱氧基-2-(吡咯啶_3_基）嘧啶
步驟1 將鋼（362毫券，一 醇（15毫升）中直到心^莫耳）逐份添加至22。“ 2-(1_节 、侍均勻的溶液為止。然後將溶;f 理J …基定（1克…5毫莫耳 理並在密封管中於11〇 Qr u 宅冥耳) 在真空中濃縮。將殘餘物二：24小時。將混合物冷爷 基…3某)“藉由營柱層析純化以提供2-(1 色油。1 '甲氧基㈣⑵〇毫克，27.2%)，為 78 201103910 步驟2 於〇°C’向2-(1-苄基-σ比咯咬_3_基）_5_曱氧基_〇密〇定（1〇〇 毫克’ 0.37毫莫耳）與( 37.6毫克，〇·37毫莫耳）於 CH2Cl2(2it；升）中之溶液逐滴添力σ氣曱酸1·氣乙酯（63.8 毫克’ 〇_45毫莫耳）。將混合物於室溫攪拌2小時。將反 應混合物濃縮以提供粗製5-曱氧基-2-(吡咯啶_3·基）嘧啶 (1〇〇毫克）’將其直接用於下一步驟而無純化。 步驟3 於0°C，向5 -甲氧基-2-(。比鳴·。定_3-基）嘯咬（21〇毫克， 1.17毫莫耳）於無水CH2C12 ( 4毫升）中之攪拌溶液逐滴 添加Et3N( 3 54.5毫克，3.51毫莫耳）及（Boc)2〇( 529毫克’ 2.34毫莫耳）。將混合物於室溫攪拌2小時。TLC顯示起 始物消失。將反應混合物用水（丨〇毫升χ 3 )洗滌，並將合 併的有機層濃縮以得到粗產物，經其藉由製備型TLC純化 以得到3-(5-曱氧基嘧啶_2_基）吡咯啶4·曱酸第三丁酯（15〇 毫克’ 46% )，為固體。 步驟4 於0 C，向3-(5-甲氧基嘧啶_2•基）吡咯啶_丨甲酸第三 丁酷（13毫克，0.047毫莫耳）於無水cH2Ci2(〇 5毫升） 中之溶液添加TFA ( 20%之CH2Cl2溶液，2毫升）。將形 成的溶液於室溫_ 2小時。將反應混合物在真空中濃縮 以得到粗產物（8蒼去1™ 宅兄）將其直接用於下一步驟而無純化。 製備16 79 201103910 2-(吡咯啶-3-基）嘧啶·5 -甲酸甲酯
-ϋϋΐί^ BocN〇-H^-CO〇Me TFA+ HC^~0~COOMe 步驟1 將2-(1-苄基吡咯啶-3_基）_5_溴嘧啶（514毫克，丨62 毫莫耳）、dppp ( 132毫克，0.32毫莫耳）、Et3N ( 360毫 克’ 3_56毫莫耳）與pd ( 〇ac)2 ( 72毫克，0.32毫莫耳） 於MeOH ( 50毫升）和DMSO ( 15毫升）中之混合物在CO (50 psi )下加熱至80度歷時24小時。將反應混合物過濾 並將濾液激縮’以水（20毫升）處理及以EtOAc ( 20毫升X 3)萃取。將合併的有機層濃縮以得到油狀物，將其藉由管 柱層析純化以提供粗製2-(1-苄基吡洛啶基）嘧啶_5_曱酸 甲酯（480毫克，1〇〇% )。 步驟2-4 採用類似於製備1 2步驟3-5中所述之程序。 製備17 (S)-3-羥基-吡咯啶曱酸5-羥基-金剛_2_酯（約1 : 1順式-與反 式-異構物之混合物）
80 201103910 步驟1 :金剛烷-1,4-二醇 將硼氫化鈉（3.00 )克分成三等份添加至在冰浴中冷卻 之5-羥基-金剛烷-2-酮（5.00)克於甲醇（1〇〇毫升）中之溶 液。將混合物在冷卻浴中攪拌丨小時及在室溫攪拌過夜。 添加1 Μ鹽酸並將所得混合物攪拌〇5小時。將混合物濃 縮，然後將水添加至殘餘物，然後將所得混合物以乙酸乙 酯萃取。將合併的萃取物用鹽水洗滌，脫水（MgS〇4)及濃 縮以得到為非對映異構物混合物（大約b丨）之標題化合 物。產率.3·20克（理論值之63% );質譜（ESI+) : m/z = [M + NH4]+。 步驟2 .(幻-3-經基比·定·丨·曱酸5_經基-金剛·2_酿 將溶解於二氣甲燒⑴毫升）中之三光氣（0.58克） 逐滴添加至冷卻至_1(rc之金剛院n (1〇〇)克與〇比 定（10毫升）於二氯曱烷（3〇毫升）中之溶液裡。將溶液 」勺〇 C攪拌2.5小時，然後添加⑺_3_經基·π比咯咬（〇 一升）冑所n夜授拌過夜，Θ時溫熱至室溫。 =用二氣甲烧。。毫升)稀釋並在冰浴中冷卻。添= :L:毫升）並將所得混合物撥掉5分鐘。將有機相分 離並用4 Μ鹽酸和大、、φ γ欠 卜、π 疏鼓和水洗滌。將有機相脫水（MgS04)及遭 產：付到為非對映異構物混合物(大約1:1)之標題化合物。 [M + H]+0.98 克（理論值之 59% );質譜（ESI+) : m/z = 282 實施例 201103910 實施例1 (R)- 3-(3，5-二氟吡啶-2-氧基）吡咯啶-1-甲酸（反式-(1-胺甲 醯基-4-金剛基））酯
1-LiOH
2. NH3i HOBt EDC 3. PrepHPLC
步驟1 於室溫，向（R)-3-羥基吡咯啶-1 _曱酸第三丁酯（丨i ο 克’5.89毫莫耳）與2,3,5-三氟吡啶（〇86克，6.48毫莫耳） 於無水THF ( 20毫升）和無水DMF (4毫升）之攪拌溶液添 加於油中之60% NaH ( 0.35克，8.84毫莫耳）。將混合物 在40 °C油浴中攪拌過夜，冷卻至室溫，用乙鱗（丨75毫升） 稀釋，用水（25毫升）及鹽水（25毫升）洗滌，以及經Na2S〇4 脫水。除去溶劑後留下深色油（1·94)克，將其藉在4〇 g 矽匣上層析純化以〇 - 100%Et〇Ac之己烷溶液梯度洗提以 提供（R)-3-(3,5-二氟吡啶-2-氧基）吡咯啶_丨_甲酸第三丁酯 (0.83 克，47% )。LC-MS 方法！ t _ 】 j ηζ ι tR - 1.85 mm, m/z = 301 0 步驟2 將（R)-3-(3,5<氣。比咬_2_氧基）吼咯啶小甲酸第三丁 克’2·75毫莫耳）溶解於4ΜΗα之二顧溶液（5 毫升’ 200毫莫耳）中並於室溫攪拌過夜。將混合物濃縮至 82 201103910 留下（R)-3,5-二 毫克，定量） 步驟3 氟-2-(吡咯啶_3_氧基）咣啶 ’ LC-MS 方法 1 tR = 0.58 ’為其HC1鹽（722 min, m/z= 201. 向（R) 3,5 _氟_2十比p各咬_3_氧基比啶刚鹽（㈣毫 克，2.28毫莫耳）與心㈣（i 7毫升，9 5毫莫耳）於 2。1: ( 20毫升）中之冰冷溶液添加冰冷的〇 1 μ氯曱酸 1_(甲氧羰基）-4-金剛醋於CH2Cl2(22毫升，22毫莫耳）中 之岭液（如製冑1中所述者製備）。讓混合物溫熱至室溫 並授拌過週末。將混合物濃縮至留下黃色固體，將其溶解 於Et〇Ac(ll〇毫升）中，用5%HC1水溶液毫升）及 廉火（1 0毫升）洗滌，以及經NajO4脫水。除去溶劑後留 下粗製（11)-3-(3,5-二氟D比啶_2_氧基）比咯啶小曱酸（ι_(曱氧 幾基M-金剛基）酉旨（875毫克，88%)，為e與z異構物 之混合物，其未經純化即供使用。 步驟4 向粗製（R)-3-(3,5-二氟吡啶-2-氧基）吡咯啶小甲酸 〇_(甲氧羰基）-4-金剛基）酿（875毫克，2 〇毫莫耳）於Me〇H (6毫升），THF ( 3毫升）和水（3毫升）中之攪拌溶液添 加固體LiOH.H2〇(20〇毫克，4.8毫莫耳）。將混合物於室 溫授拌過夜並添加另外的Li〇H私〇 ( 1〇〇毫克，2 4毫莫 耳）。將混合物攪拌過夜及在減壓下濃縮◊將殘餘物分配 於EtOAc ( 100毫升）和5%HC1水溶液（2〇毫升）之間。 將有機層經Na2S〇4脫水及濃縮至留下（R)_4_(3_(3,5_二氟吼 啶-2-氧基）吡咯啶-i_羰氧基）金剛烷_丨-曱酸（78〇毫克，92 83 201103910 % )’為E與Z異構物之混合物。LC-MS方法1 tR = 1.62 min， m/z = 423 ； tR= 1.72 min, m/z = 423. 步驟5 將（R)-4-(3-(3,5-二氟。比啶_2_氧基比咯啶羰氧基）金 剛烧-1-甲酸（780毫克，185毫莫耳）、H〇Bt.H20 ( 707 毫克’ 4·6毫莫耳）與i-Pr2Net ( 1.2毫升，9.3毫莫耳）於 CH2Cl2( 80毫升）中之溶液在冰浴中冷卻，並添加0.5 Μ NH3 之二聘烧溶液（18·5毫升’ 9.25毫莫耳），接著添加固體 EDC.HC1 ( 885毫克，4·6毫莫耳）。讓冰浴融化並將混合 物於室溫攪拌過夜。將混合物濃縮並將殘餘物吸收在Et〇Ac (100毫升）中，用5%HC1水溶液（1〇毫升）、飽和水溶 液NaHC〇3( 1〇毫升）及鹽水（1〇毫升）洗滌，以及經Na2S〇4 脫水。除去溶劑後留下（R)_3_(3,5_二氟吡啶_2_氧基）π比咯啶 -：1 -甲酸（1 -胺曱醯基-4-金剛基）酯，為Ε與ζ異構物之混合 物（7 1 3毫克）。將較長滯留時間之異構物藉製備型hPlc 分離出來（201毫克）。將此物質溶解於CH2Ci2 (丨〇〇毫升） 中，用1:1飽和NaHC〇3水溶液/鹽水（15毫升）洗滌及經 NazS04脫水。除去溶劑後留下白色固體（丨毫克），將 其進一步藉在12-g矽匣上層析純化以〇 - 1〇%Me〇H之 CH/l2溶液梯度洗提，以提供化）_3_(3,5_二氟吡啶·2氧基） °比咯啶-1-甲酸（反式-(1-胺曱醯基-4-金剛基））酯（i 44毫克， 18%)，為白色固體。LC-MS 方法 2 tR = 71 min，m/z = 422 , 'Η NMR (CD3〇D) 1.50-1.65 (3H), 1.85-2.20 (9H), 2.25 (3H), 3.5-3.9 (4H), 4.78 (s, 1H), 5.61 (br s5 1H), 7.56 (m, 84 201103910 1Η)，7·88 (m，1只） 實施例2 (S)-3-(3,5-二氟D比啶氧基）吡咯啶丨甲酸（反式_(i_胺甲醯 基_4-金剛基））酯
Ό
標題化合物係按照類似於實施例1中所述之程序，在 步驟1中使用（δ)·3_羥基吡咯啶_丨_甲酸第三丁酿製備。 LC-MS ^ ^ 2 tR ^ ? 〇2 m/z = 422 ; 1H NMR (CDC13) 1.35 1.50 (3H)，l 85-2 3〇 (12H), 3 6〇 3 85 (4H)，4.85 (s， lH),5.30(brSslH)j5 59 (brSj2H) 7 22 (m>lH)5 7.83 (m, 1H) 實施例3 夂b]嗒井-6-氧基）吡咯啶-I·甲酸（反式-(1_ 胺甲醯基-4-金剛基））酯
标題化口物係按照類似於實施例1中所述之程序’在 85 201103910 步驟1中使用6-氣咪唑并[l，2-b]”鄰二畊製備。LC-MS方 法 2 tR = 3.78 min, m/z = 426 ; NMR (CD3〇〇)[選擇的共 振]7.44 (d，1H), 8.07 (s, 1H)，8.23 (d，1H)，8.31 (s，1H) 實施例4 (R)-3-(5-(三氟曱基）吡啶_2_氧基）吡咯啶甲酸（反式_(丨_經 基-4-金剛基））酯
標題化合物係按照類似於實施例1步驟1至3中所述 的程序，在步驟1中使用2-氣-5-(三氟甲基）吡啶及在步驟3 中使用氣甲酸1 _羥基_4-金剛酯之溶液（如製備2中所述者 製備）而製備。LC-MS 方法 1 tR = 1.8min, m/z = 427 ; 1 jj NMR (CD3〇D) 1.40-1.55 (3H), 1.70-2.35 (12H), 3.50-3.g〇 (4H), 4.78 (s, 1H), 5.66 (br s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.96 (dj 1H), 8.47 (s, 1H) 實施例 (R)-3-(5-(三氟甲基）。比啶-2-氧基”比咯啶-1-甲酸（反式-(K胺 曱醯基-4 -金剛基））酉旨 86 201103910
不題化α物係按照類似於實施例1中所述之程序，在 步驟1中#用9 €
氣-5-(三氟曱基比啶製備。lC-MS方法2 tR =8·08 min，m/z 二 454 ;巾 NMR (CDC13) I.50·1.60 (3H)， 1.5-2.30 (12H), 3.55-3.80 (4H), 4.86 (s, 1H), 5-28 (br s, 1H), 5.50-5.70 (2H)，6.82 (m，1H)，7.78 (m，1H)，8.43 (s，1H) 實施例6 (S)-3-(5-(三氟曱基）吡啶_2_氧基比咯啶_丨_甲酸（反式-(卜胺 甲醯基-4-金剛基））酯
h2n
T 〇 中戶ff·述之程序’在 第三丁酯及2-氣 _ g.〇7 min, m/z =
標題化合物係按照類似於實施例1 步驟1中使用（S)-3-經基吡咯啶-丨_甲酸 -5-(三氟甲基）°fc。定製備。LC-MS方法2 tR .5-2.30 (12H), 5.50-5.70 (2H), 454 ; 'H NMR (CDC13) 1·5〇-1·6〇 (3H)， 3.55-3.80 (4H)，4.86 (s，1H)，5.28 (br s，1H)， 6.82 (m，1H), 7.78 (m，1H)，8.43 (s，1H) 87 201103910 實施例7 2_笨基吡咯啶甲酸2-金剛酯
將配備有蚤式授拌子之小瓶裝入2-苯基吼略。定（17毫 克’ 0.12毫莫耳）、卜ΡΓ2膽（〇〇3】毫升，〇 17毫莫耳）。 添加氯甲酸2-金剛酯（25毫克，〇 12毫莫耳）於cH2a2( 1 $ 毫升）中之溶液。將混合物攪拌過週末並施用至預先以5 %HC1水溶液（5毫升）潤濕之1〇_mL ChemE丨ut g。將該 匣以乙醚（20毫升）洗提。將洗提液濃縮並將殘餘物藉製 備型HPLC純化以提供標題化合物（24毫克，63% )。lC_ms 方法 2 tR = 11.81 mm，m/z = 326, 4 NMR (CDC13) 0·92 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 1.30-2.20 (14H), 2.32 (m, 1H), 2.50 (br s，1H), 3.64 (m，2H)，4.70-5.10 (2H)，7.18 (m，3H), 7.28 (m, 2H). 實施例8 3 -苯基°比咯啶-1 -甲酸2·金剛酯
ϊ Ο 按照實施例7之程序，使用3 -苯基吡咯啶。1H NMR (CDC13) 1.57 (2Η)，丨.70-2,10 (14Η)，2.28 (m，1Η)， 3.30-4.00 (4H)，4.86 (s，1H)，7.23 (m，3H)，7.35 (m，2H). 88 201103910 實施例9 2-苄基吡咯啶-1 -曱酸2-金剛酯
按照實施例7之程序，使用2-苄基吡咯啶。NMR (CDC13) 1.50-2.20 (18H), 2.61 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.39 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.90 (1H), 7.18 (m, 3H), 7.28 (m, 2H). 實施例10 3 -苄基吡咯啶-1 -甲酸2 -金剛酯
按照實施例7之程序，使用3-苄基吡咯啶。LC-MS方 法 1 tR = 2.48 min，m/z = 340，'H NMR (CDC13) 1.45-2.05 (16Η), 2.44 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 4.82 (s5 1H), 7.18 (m, 3H), 7.28 (m, 2H). 實施例11 4-苯基哌啶-1，4-二甲酸1-(2-金剛基）酯4-曱酯
89 201103910 向4-苯基哌啶-4-曱酸曱酯N_甲苯胺鹽酸鹽（983毫 克’ 3.8毫莫耳）與i-Pr2Net (1.88毫升，10.5毫莫耳）於 CHaCh ( 25毫升）中之攪拌的冰冷溶液添加氣曱酸2_金剛 醋（750毫克’ 3.5毫莫耳）。讓冰浴融化並將混合物於室 溫攪拌過夜。將混合物用乙醚（1 5 〇毫升）稀釋，用5 % HC1 水溶液（2 X 30毫升）和飽和NaHC03水溶液（30毫升） 洗滌及經MgSCU脫水。除去溶劑後留下粗產物（1.37克， 99% ) ’為白色固體。將40毫克份藉製備型HPLC純化以 it供標題化合物（2毫克）。LC-MS方法1 tR = 2.4 min, m/z =398, 'H NMR (CDC13) 1.58 (m, 2H), 1.70-2.10 (14H), 2.56 (d, 2H), 3.10 (br d, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.08 (d, 2H), 4.83 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.36 (m, 4H). 實施例12 2-( 1-(2-金剛烷氧基羰基）-4-鄰曱苯基哌啶-4-基）乙酸
步驟1 將氰乙酸乙酯（3.475毫升，1.3當量）、乙酸胺（1.16 克，0.6當量）、乙酸（1.725毫升，1.2當量）添加至N-Boc-4- 90 201103910 哌啶酮（5克’ 25.1 1毫莫耳）於甲苯（55毫升）中之溶液 裡。將混合物於1 10 °C加熱2小時，於85 加熱過夜， 然後於135 〇C加熱4小時。將混合物用5% aq NaOH ( 15 宅升）、水（1 5宅升）及鹽水（1 〇耄升）洗條，然後經Na2S04 脫水。在過據及濃縮之後’將殘餘物藉在12 〇 - g秒凝膠匣上 層析純化，以5至40% EtOAc之己烷溶液梯度洗提，以提 供4-(1 -氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基）痕咬_ 1 -曱酸第三丁 酯（4.71克，64%)，為灰白色固體。 步驟2 將4-(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基）α底咬_ι -甲酸第 三丁酯（196毫克，0.667毫莫耳）、碘化銅（39毫克，〇 3 當量）與無水THF ( 4毫升）之混合物脫氣並再填充ν2氣 (3 X ) ’然後冷卻至〇 °C。逐滴添加溴化鄰曱苯基鎂之溶 液（2.0M於乙醚中’ 600微升，1.8當量）。將混合物於〇 °C在N2氣保護下攪拌1小時，然後慢慢溫熱至室溫並於室 溫授拌2小時。L C - M S發現反應已完成。將混合物再次冷 卻至 0°C，以 2%aqHCl 泮滅至 ρΗ =〜5，以 EtOAc(3 χ35 毫升）萃取。將合併的有機層用飽和NH4C1 ( 1 〇毫升）及 鹽水（10毫升）洗滌’然後經NkSO4脫水。在過遽及濃縮 之後，將殘餘物藉在12-g矽凝膠匣上層析純化，以〇至3〇 %EtOAc之己烧溶液梯度洗提，以提供4-(1-氰基_2-乙氧某 -2 -側氧基乙基）-4 -鄰甲本基〇底0定-1-甲酸第三丁醋（226毫 克，88% )，為透明油。 步驟3 91 201103910 將4-(1-氰基-2-乙氧基·2-側氧基乙基）_4_鄰甲苯基哌啶 -1-曱酸第三丁酯（ 226毫克，〇·585毫莫耳）與乙酸（2毫 升）、濃硫酸（1毫升）和水（1毫升）混合。將混合物加 熱至140 °C歷時6小時。在冷卻至室溫後，將混合物以5 % NaOH水溶液驗化至pH =〜9。 步驟4 將一部份上述水溶液（含有〜15毫克的2-(4-鄰曱笨基 哌啶-4-基）乙酸，0.064毫莫耳）與氣曱酸2_金剛酯（15毫 克’ 1.1當量）混合。添加i-Pr2Net ( 1〇〇微升，過量）。添 加乙腈以使混合物均勻。在室溫下攪拌1小時之後，將混 合物酸化並藉製備型HPLC純化，以提供2-(1-(2-金剛院氧 基羰基）-4-鄰曱苯基派·啶-4-基）乙酸（4.4毫克）。LC-MS方 法 1 tR = 2.13 min，m/z = 412, iH NMR (CDC13)[選# 的兴 M] 7.14(m, 4Η), 4.82(s, 1H), 3.72(br s, 2H), 2.78(s, 2H), 2.52(s, 3H), 2.46(dt, 2H), 2.0(m, 5H), 1.06(d, 3H). 實施例1 3 3-苄基哌啶·1，3-二甲酸1-(2-金剛基）酿3-乙酯
按照實施例7之程序，使用3-苄基哌啶-3-曱酸乙酯。 LC-MS 方法 2 tR = 12.77 min, m/z = 426, ’H NMR (CDC13) 92 201103910 1.12 (t, 3H), 1.40-2.10 (18H), 2.78 (m, 1H)S 2.89 (m, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.95-4.20 (3H), 4.83 (Sj lH), 7.11 (m, 2H), 7.23 (m, 3H). 實施例1 4 3-乙氧羰基-3-(2-曱氧基苄基）哌啶-l-甲酸1-(2·金剛基）酯
步驟1 3-乙氧基羰基略°定-1·曱酸1-(2-金剛基）唣係按照類似 於實施例7中所述之程序，使用哌啶-3 -曱酸乙|旨製備。 步驟2 於-2(TC在N2下，向二異丙胺（6.3克，62.7毫莫耳） 於無水THF ( 120毫升）中之攪拌溶液添加2 5 M (25_1毫升，62.7毫莫耳）。將所得溶液逐滴添加至3乙 氧基羰基哌啶-1-曱酸1-(2-金剛基）酯（14.〇克，41 8毫莫 耳）於-7(TC之無水THF(170毫升）中之攪拌溶液裡。將 混合物於-70 C搜拌1小時並添加2-甲氧基溴化节基（1 〇 9 克，54.3毫莫耳）。將混合物於室溫攪拌4小時，以_水 淬滅及以CHAh萃取。將有機層經Nadi脫水，濃縮及藉 由管柱層析純化，以提供標題化合物（14 3克，乃％ )曰 201103910 LC-MS 方法 3 tR = 2.04 min, m/z = 456. 實施例1 5 4-((2 -曱氧基-2-側氧基乙氧基）曱基）_4_苯基e底》定-1-甲酸 金剛酯
向4-(羥甲基）-4-笨基哌啶-1-甲酸2_金剛酯（230毫克， 0.62毫莫耳）於無水DMF ( 5毫升）中之攪拌溶液添加於 油中之60% NaH ( 60毫克，2_5毫莫耳）。將混合物於室溫 授拌0.5小時並添加漠乙酸曱醋（〇. 2 4毫升，2 _ 5毫莫耳）。 將混合物在油浴令於50 。(：攪拌4小時。將混合物用乙醚 (90毫升）稀釋’用水（3 X 20毫升）洗滌，經MgS〇4脫 水及濃縮至留下油狀物（ 358毫克）。將此物質藉由管柱層 析在石夕凝膠上純化’以EtOAc之己烷溶液梯度洗提，接著 藉由製備型HPLC純化以提供標題化合物（2〇毫克，7% ), 為油狀物。LC-MS 方法 2 tR = 11.79 min，m/z = 442 實施例16 2-((1-(2-金剛烷氧基羰基）-4-苯基哌啶_4_基）甲氧基）乙酸 94 201103910
HO
向4_((2_甲氧基-2-側氡基乙氧基）甲基）_4_苯基派咬小 甲酸Μ_|(17·5毫克，〇〇4毫莫耳）於thf(〇5毫升） f MeOH( 1毫升）令之搜拌溶液添加h2〇( 8 3毫克， 2毫莫耳）及水（0·5毫升）。將混合物於室溫攪拌18小 時後直接送往製備型HpLC。將得自製備型之產 物（8.3毫克）與Mp_碳酸酿樹脂（75毫克）、Me〇H ( 2 毫升）及CH2C12 (2毫升）一起攪拌22小時。將混合物過 慮並將收集的树脂珠粒再懸浮於2〇: 1 ch2c12/TFA ( 5毫升） 中過夜。將此合物過濾並將濾液濃縮至留下粗製物（2 5毫 克）。將此物質藉由製備型HPLC：純化以提供標題化合物 (0.75 毫克）。LC-MS 方法 1 tR = 2.12 min, m/z = 428. 實施例17 3 - (1 -曱基-2 -側氧基-1，2 -二氫喹琳-6 -基）η比η各咬_ 1 _曱酸2 -金
按照實施例7之程序，使用1-曱基-6-(吡咯啶-3-基）喹 琳-2(1H)-酮。LC-MS 方法 1 tR = 2.04 min, m/z = 407，4 95 201103910 NMR (CDC13) 1.58 (2H), 1.70-2.40 (14H), 3.48 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.35-7.55 (3H), 7.72 (d, 2H). 實施例1 8 4-( 1-(2-金剛烷氧基羰基）哌啶-3-基）苯曱酸
按照實施例7之程序，使用4-(哌啶-3-基）苯曱酸。 LC-MS 方法 1 tR = 2.1 min，m/z = 384, NMR (CDC13) j£^] 4.88 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 8.08 (d, 2H). 實施例19 反式-2-(吡啶-2-基）吡咯啶-1-曱酸1-胺曱醯基-4-金剛酯
步驟1 向2-(吡咯啶-2-基）。比啶（70毫克，0.48毫-莫耳）與 i-Pr2NEt ( 0.5毫升，2.8毫莫耳）於CH2C12 ( 1毫升）中之 96 201103910 攪拌的冰冷溶液添加冰冷的0丨M氣甲酸丨_曱氧羰基_4_金 剛S曰之CH2C12溶液（5毫彳，G 5毫莫耳）。讓混合物溫熱 至室溫並攪拌過夜。將混合物用EtOAc ( 100毫升）稀釋， 用水（2 X 1 〇毫升）及鹽水（j〇毫升）洗滌，然後經如28〇4 脫水。除去溶劑得到粗製2_(吡啶_2_基）吡咯啶_丨_甲酸丨_(曱 氧羰基）-4-金剛酯，為油狀物，其未經純化即供使用。 步驟2 一將得自步驟1之粗製2-(吡啶_2_基）吡咯啶-1-曱酸1_(曱 氧羰基）-4-金剛酯溶解於1:1:2 H2〇/THF/Me〇H(8毫升） :=加UOH.H2〇 (200毫克，4 8毫莫耳），並將所得混 口物至酿攪拌過夜於。將混合物濃縮，酸化及藉製備型 LC '、’屯化。將較長tR的異構物，即反式_4-(2-(°比啶-2-基） 比咯定斂氧基）金剛烷-1·甲酸分離出來（50毫克，28%)， 為固體 ° LC.MS 方法 1 tR = 1.15 min，m/z = 371. 步驟3 知向反式_4-(2-(吡啶-2-基）吡咯啶-1-羰氧基）金剛烷-1-曱 ^ ( 5〇 毫克 ’ G·13 毫莫耳）、H0Bt.H20 ( 104 毫克，0.68 毫莫耳）與i七2Net( Q 25毫升，i 4毫莫耳）於CH2Cl2( 25 耄升）中之攪拌的冰冷溶液添加0.5M NH3之二腭烷溶液 (2·5毫升’ 125毫莫耳），接著添加EDC HCl ( 13〇毫克， 毫莫耳）。讓混合物慢慢溫熱至室溫並攪拌過夜。將 '昆。物’辰鈿及將殘餘物藉製備㉟HPLC純化以提供反式 定2基）比°各D定-1 -甲酸1 -胺曱醯基-4-金剛酯TFA鹽 (3 毫克 ’ 46% ) ’ 為油狀物。LC-MS 方法 2 tR = 3.33 min, 97 201103910 m/z = 370. 實施例20 酸1-胺甲醯 2-(5-(4-氣苯基）-l，3,4-腭二唑-2-基）°比洛定 基-2-金剛酯
I- Afr述_之程序’在 標題化合物係按照類似於實施例1 9中m 步驟1中使用2-(4-氯苯基）_5_(吡咯啶基）_1，3’4_聘一。坐製 備。並未將順式與反式異構物分離。LC-MS方/去tR 6.62 min, m/z = 471 和 tR = 6.90 min, m/z = 471· 實施例2 1 3-(吡啶-4-基）吡咯啶-1-曱酸1-羥基-4_金剛酯
按照類似於實施例19步驟1中所述之裎序，使用氣曱 酸1-羥基-4-金剛酯溶液及3-(4-吡啶基）吡咯啶。標題化合 物係以異構物之混合物分離。LC-MS方法1 tR = 〇.9〇 min m/z = 343, 4 NMR (CD3OD)[選擇的关袭]4.69 (s，〇 5H) 4.78 (s，0.5H)，8.03 (d，2H)，8.78 (d，2H) 實施例22 98 201103910 4-(1-((1-經基-4-金剛燒氧基）幾基）吼咯咬_3_基）。比啶i•氧 化物 ^γ〇γΟ~^Ν'0· ^〇Ζ\/ ο 將3十比。定-4-基）。比心定小曱酸卜經基_4_金剛醋（476 毫克’ 1.39毫莫耳）於CH2Cl2(5Q毫升）之搜拌溶液在冰 浴中冷卻並添加固體m_CpBA (〜7〇% , 342毫克〜1 4毫 莫耳）。讓冰浴融化並將混合物於室溫攪# 2 &。將混合 物用MeOH (50毫升）稀釋並添加AmberlySt A26 〇H. ( $ ) 克。將混合物授拌1小時，過渡及將濾液濃縮i留下黏稍 油（539毫克）。將35·毫克份藉製備型HPLC純化以提供 標題化合物(10.5毫克)，為油狀物。LC_MS方法mo; min, m/z = 359, >H NMR (CDC13) [M ^ ^ ^ M] 4.67 (s, 0.5H), 4.78 (s, 0.5H), 7.58 (d, 2H), 8.38 (d5 2H). 實施例23 反式3 (3甲基_ι，2,4·聘二唑_5_基）吡咯啶_i_甲酸胺甲醯 基-4 -金剛醋
〇 ‘題化合物係按照類似於實施例1 9中所述之程序，在 步驟1中使用3·甲基-5-(吩咯咬-3-基）-1,2,4-躍二唑製備。 將車乂長tR的異構物分離出來。lc_ms方法1 & =丨23 _， m/z = 37S 'u ，Η NMR (CD3〇D) 1.57 (d，2Η)，1.85-2.15 (liH)， 99 201103910 2·25 (m，1H)，2.33 4.79 (s, 1H). (s, 3H)} 2.41 (m, 1H), 2.45-4.95 (5H), 實施例24 3 - (5 - 口密口々 1 、 疋·2-基）吡咯啶-1-曱酸1-羥基-4-金剛酯
心題化。物係按照類似於實施例1 9步驟1中所述之程 序使用1氣曱酸-羥基-4-金剛酯溶液及5-氣-2-(吡咯啶-3-基)嘧啶製備。二種異構物係藉由製備型HPLC:分離。 異構物1 ·反式_3_(5-氣嘧啶-2-基）吡咯啶-1-曱酸1-羥 基-4-金剛酯。LC-MS 方法 1 tR = ι ·5 min，^/ζ = 378， 醒R (CDC13) 1.42 (2H)，1.70-2.40 (14H)，3.55 (m, 1H)， 3.72 (m，3H)，3.90 (m，1H), 4.86 (s, 1H)，8.66 (s，2H). 異構物2:順式-3-(5-氣嘧啶-2-基）吡咯啶-l-曱酸l-羥 基-4-金剛酯。LC-MS 方法 1 tR = i 38 min，m/z = 378， NMR (CDC13) 1.53 (2H), 1.60-2.40 (14H), 3.52 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 4.91 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 8.63 (s, 2H). 實施例25 1-羥基-4-金剛酯 3-(5-甲基-1，3,4-腭二唑-2-基）哌啶q-曱酿
100 201103910 標題化合物係按照類似於實施例1 9步驟1中所述之程 序’使用氯曱酸1-羥基-4-金剛酯溶液及2-曱基-5-(哌啶-3· 基）-1，3,4-腭二唑製備。[e-MS 方法 1 tR = 1.35 min，m/z = 362. 實施例26 3-(5-氣嘧啶-2-基）吡咯啶y-甲酸（丨_胺曱醯基_4-金剛基）酯
標題化合物係按照類似於實施例19中所述之程序，在 步驟1中使用5-氯_2-(吡咯啶-3-基）嘧啶製備。二種異構物 係藉由製備型HPLC分離。 異構物1 :反式_3-(5-氯嘧啶-2-基）吡咯啶-1-曱酸（1-胺 曱醯基-4-金剛基）酯。[e-MS方法1 tR = 1.45 min，m/z = 405, 'H NMR (CDC13) 1.54 (2H), 1.85-2.40 (13H), 3.52 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 5.93 (br s, 1H)，6.54 (br s，1H)，8.64 (s, 2H). 異構物2 :順式_3_(5_氣嘧啶_2_基）。比咯啶-1-甲酸（l-胺 曱醯基-4-金剛基）酯。NMR (CDC13) 1 ·65-1 _90 (m，6H), 1.97-2.40 ( m，9H)，3·43·3 56 (m，1H)，3.60-3.75 (m，3H)， 3.83-3.93 (m，1H)，4.7 8 (s，1H)，5.92 (br s，1H)，6.64 (br s， 1H), 8.63 (ss 2H) 將異構物1藉由在手性〇j管柱上之SFC以含0.05% EhNH之75:25超臨界c〇2/MeOH洗提而進一步分離成其對 101 201103910 應異構體。 異構物la:較短tR之異構物。LC-MS方法3 tR = 1.05 2 min, m/z = 405 ； 'H NMR (CDC13) 1.50 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 2.02 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.88 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 8.63 (m, 2H). 異構物lb:較長tR之異構物。LC-MS方法3 tR = 1.044 min, m/z = 405 ； 'H NMR (CDC13) 1.50 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 2.02 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.22-2.43 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.72 (m5 3H), 3.91 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 5.45-5.70 (d, 2H), 8.63 (m, 2H) 實施例27 4-(2-側氧基吲哚啉-1-基）哌啶-1-曱酸2-金剛酯
按照實施例7之程序，使用1-(哌啶-4-基）叫丨哚啉-2-酮。 LC-MS 方法 1 tR = 2.17 min，m/z = 417, 395, 4 NMR (CDC13) 1.58 (2H), 1.70-2.15 (14H), 2.35 (m, 2H), 2.90 (2H), 3.54 (s, 2H), 4.41 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.23 (m, 2H) 實施例2 8 102 201103910 (R)-3-(6-氣-2-側氧基_ iH-咪唑并[4,5-b]°比。定-3(2H)-基）吡咯 啶-1-曱酸（反式-1-羥基-4-金剛基）酯
步驟1 將二羥基金剛烷（858毫克，5.10毫莫耳）於CH2C12 (30毫升）與無水D比啶（丨〇毫升）中之攪拌溶液在冰塊鹽 浴中冷卻並於5分鐘期間逐滴添加三光氣（500毫克，1.68 毫莫耳）於CH：2C12 ( 1 〇毫升）中之溶液。將混合物在冰浴 中撥拌2 .5小時。將（R)_吡咯啶-3_基胺甲酸第三丁酯（949 毫克’ 5.1毫莫耳）添加至該混合物中。讓冷卻浴失效並將 混合物於室溫攪拌過夜。將混合物濃縮。將殘餘物吸收在 Et〇Ac (100毫升）中並用水（15毫升）及鹽水（15毫升） 洗務’然後經NazSCU脫水。除去溶劑後留下白色泡沫（1 57 ) 克’將其藉在40-g矽凝膠匣上層析純化，以2〇至1〇〇% EtOAc之己燒溶液梯度洗提，以提供二種異構產物。 異構物1 : (R)-3-(第三丁氧基羰基胺基）„比咯啶·〗-甲酸 (順式_1·羥基·4_金剛基）酯（512毫克，26% ) 。LC-MS方 103 201103910 法 1 tR = 1.39 min, m/z = 381 ; NMR (CDCl；〇 [選摩的為 Μ] 1.43 (s, 9Η), 3.23 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 4.22 (1H), 4.63 (1H), 4.73 (s, 1H). 異構物2 : (R)-3-(第三丁氧基羰基胺基）吡咯啶-1-曱酸 (反式-1-羥基-4-金剛基）酯（475毫克，24% ) 。LC-MS方 法 1 tR = 1.45 min, m/z = 381 ; 'H NMR (CDC13)[選择的臭 Μ] 1.44 (s, 9H), 3.25 (dd, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 4.22 (1H), 4.62 (1H), 4.82 (s, 1H). 步驟2 向（R)-3-(第三丁氧基羰基胺基）吡咯啶-l-甲酸（反式- i-羥基-4-金剛基）酯（239毫克，0·63毫莫耳）於CH2C12 ( 15 毫升）中之攪拌溶液添加TFA ( 5毫升）。將混合物於室溫 攪拌2小時及濃縮。將殘餘物溶解於CH2C12 ( 100毫升） 中，用1:1鹽水/飽和NaHC03水溶液洗滌及經Na2S04脫水。 除去溶劑後留下（R)-3·胺基吡咯啶-1 -曱酸（反式-;ι -羥基-4-金剛基）醋（156 毫克，88% )。LC-MS 方法 1 tR = 0.67 min， m/z = 28 1. 步驟3 將（R)-3-胺基。比咯啶-1 -甲酸（反式_ 1 ·經基_4_金剛基）酉旨 (33 毫克，0.12 毫莫耳）、i-pr2Net ( 0.046 毫升，0_26 毫 莫耳）、2,5-二氯-3-硝基。比咬（25毫克，0.13毫莫耳）與 n-PrOH ( 1毫升）之混合物在微波爐中於丨2〇。c加熱2小 時。將反應混合物藉製備型HPLC純化以提供（r)_3-(5-氣-3_ 硝基吡啶-2-基胺基）吡咯啶-1-甲酸（反式_丨_羥基_4•金剛基） 104 201103910 酯（40.1毫克，78% )，為黃色油。LC-MS方法1 tR = ι .77 min, m/z = 439, 437 ； 'H NMR (CDC13) 1.44 (m, 2H) 1.70-2.25 (13H)，2.38 (m，1H)，3.38 (m，1H)，3.63 (m，2H) 3.90 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 8.19 (br s, 1H) 8.39 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 步驟4 向（R)-3-(5-氯-3-石肖基°比咬-2-基胺基）。比嘻σ定-1 _甲酸（反 式-1-經基-4-金剛基）酯（40毫克’ 〇·〇9毫莫耳）於無水 (1毫升）中之攪拌溶液添加SnClK 69毫克’ 0.36毫莫耳 將混合物於80 °C加熱3小時，冷卻，用CHaCh (1〇〇毫升） 稀釋及用1:1飽和NaHC〇3水溶液/鹽水（20毫升）洗滌。 將有機層經NazSO4脫水及濃縮至留下所要的產物（22毫 克）。將水層濃縮並將固體殘餘物以5 % M e Ο Η之C H2 C1 溶液研製。將濾液與得自有機層之產物合併及濃縮以提供 (R)-3-(3-胺基-5-氣吡啶-2·基胺基”比咯啶曱酸（反式 羥基_4_金剛基）酯（5.6毫克，15% >LC-MS方法！ tR = ! 16 min, m/z = 407. 步驟5 將（R)-3-(3-胺基-5-氣吡啶-2-基胺基）吡咯啶_丨_甲酸（反 式-1-羥基-4-金剛基）酿（Η毫克，〇 〇M毫莫耳）與^2脑 (〇.〇1毫升，0.056毫莫耳）於ci^2 ( i毫升）中之冰冷 :攪拌溶液以三光氣（1.5毫克，〇 〇〇5毫莫耳）處理。讓 此合物溫熱至室溫’攪拌過夜及濃縮。將殘餘物藉製備型 HPLC純化以得到標題化合物（1·9毫克，32%，為油狀物。 105 201103910 LC-MS 方法 1 tR [選擇的共振A 4 Ί9 ' 1.43 min, m/z = 433, NMR (CDC13) (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.95 (s> 1H). 實施例29 (R) 3’（6_風小甲基'2-側氧基-1H-味唑并[4,5-b]n比咬_3(2H)_ 基）吡咯啶-1·曱酸（反式-1-胺甲醯基-4-金剛基）酯 0 7 h2n
標題化合物係按照類似於實施例19中所述之程序在 步驟1 +使用⑻.卜氣+甲基 [4,5仲比咬_2(3H)，製備。將較長tR的異構物分離出來。 LC_MS 方法 2 tR = 6.52 她，m/z = 474, iH NMR (CD3〇D) 1·5〇 (2H), 1.70-2.20 (i1H), 2.25 (1H), 2.69 (m, 1H), 3.38 (s 3H), 3.40-4.10 (4H), 4.78 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.92 (s, 1H). 只他1夕όυ 4-(經曱基）-4-^基派咬小曱酸2_金剛酷 HO—^
於室溫下’向4_苯基派。定.Μ·二甲酸M2-金剛基）醋 4-甲酯（1.33克，3.35毫莫耳）與μ_(〇 〇68毫升，^ π 毫莫耳）於無水酬2〇毫升）中之攪拌溶液添加固體LlBH4 106 201103910 (〇·30克，13.4毫莫耳）。將混合物於室溫攪拌4天。將 混合物用5%HC1水溶液（50毫升）稀釋並以乙醚（175毫 升）萃取。將有機層用飽和NaHC〇3水溶液（5〇毫升）洗 滌，經MgS〇4脫水及濃縮以提供粗製標題化合物（丨21) 克’為白色泡沫《將40-毫克份藉由製備型HPLC純化以提 供標題化合物（23毫克）’為白色固體。LC-MS方法1 tR 2.12 min, m/z = 370, ]H NMR (CDC13) 1.58 (4H), 1-70-2.10 (12H), 2.23 (d, 2H), 3.13 (2H), 3.57 (s, 2H), 3.86 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 7.28 (1H), 7.38 (4H). 實施例31 3-(1-曱基-1H-苯并[d]咪唑_2-基）吼咯啶_卜甲酸（反式-1-胺 曱醯基-4-金剛基）酯
標題化合物係按照類似於實施例19中所述之程序，在
實施例3 2 ^酸（1 -胺曱醯基 甲基-1H-苯并[d]咪唑·2基）。比咯啶_ -4 -金剛基）酉旨 107 201103910
標題化合物係按照類似於實施例19中所述之程序，在 步驟1中使用κ甲基_2_(吡咯啶_2_基）_111-笨并[d]咪唑製 備。將E與Z異構物之混合物從步驟3分離出來。LC-MS方 法 2 tR = 2.97 min，m/z = 423. 實施例3 3 2-(笨并[d]"塞。坐基）吡洛啶_卜甲酸（反式_ 1 -胺曱醯基-4-金 剛基）酯
標題化合物係按照類似於實施例19中所述之程序，在 步驟1中使用2-(¾咯啶_2_基）苯并[d]噻唑製備。將較長、 的異構物從步驟3分離出來。LC_MS方法2 tR = 6.82 min， m/z = 426. 實施例33 3-(2-曱基嘧啶基）吡咯啶_丨_甲酸2_金剛酯 按照實施例7之裡序，使用2-甲基-5-(吡咯啶-3-基）嘧 108 201103910 〇定。LC-MS 方法 2 tR = 7.92 min，m/z = 342. 實施例34 3-(5-氣°密啶-2-基）。比咯啶-l-曱酸2-金剛酯
按照實施例7之程序，使用5_氯_2_(吡咯啶_3•基）嘧啶。 LC-MS 方法 1 U = 2.25 min，m/z = 362 ; lH NMR (CDC13) 1.50-1.62 (m，2H)，ι‘7〇_2·〇8 (m，10H)，2.25-2.40 (m, 2H), 3.47-3.58 (m, 1H), 3.68-3.77 (m, 3H), 3.88-3.98 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 8.63 (S} 2H). 實施例35 3-(5-甲基吼啶-2-基）0比咯啶-l-甲.酸胺曱醢基_4_金剛酯
標題化合物係按照實施例19之程序，在步驟1甲使用 5-曱基-2-(吼咯啶比啶製備。分離出二種異構物。 異構物1:反式_3-(5-曱基吡啶-2-基）吡咯啶-1-曱酸1· 胺甲醯基-4-.金剛酯。[e-MS方法3 tR = 0.783 min，m/z = 384.1 ； 'H NMR (CDC13) 1.45 (m, 1H), 1.58 (s, 2H), 1.82 (m5 2H), 1.88 (m, 5H), 1.97 (m, 2H), 2.13 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.45 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.52 (S) 1H), 7.02 (t, 1H), 7.38 (m, 1H) , 8.33 (s, 109 201103910 1H). 異構物2:順式-3-(5-甲基吡啶-2-基）。比咯啶-1-曱酸1-胺曱醯基-4-金剛S旨。LC-MS 方法3 tR = 0.755 min，m/z = 384.1 ； 'H NMR (CDC13) 1.62 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.72 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.17 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 3.45 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.36 (m, 1H) , 8.31 (s，1H). 實施例36 3-(2-曱基嘧啶-5-基）吡咯啶-1-曱酸1-胺甲醯基-4-金剛酯
標題化合物係按照實施例19之程序，在步驟1中使用 2-甲基-5-(吡咯啶-3-基）吡啶製備。將二種異構物分離。 異構物1 :反式-3-(5-甲基吡啶-2-基）。比咯啶-1-曱酸1-胺曱醯基-4-金剛S旨。LC-MS方法3 tR = 0.885 min，m/z = 385.1 ； 'H NMR (CDC13) 1.47 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.92 (m, 5H), 1.96 (m, 3H), 2.13 (s, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 8.48 (d, 2H). 異構物2:順式-3-(5-甲基吡啶-2-基）。比咯啶-1-曱酸1-胺曱醯基-4-金剛S旨。LC-MS方法3 tR = 0.854 min，m/z = no 201103910 407 ； 'H NMR (CDC13) 1.63 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.13 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 8.47 (d, 2H). 實施例37 反式-3-( 6-甲基嗒井-3-基）。比咯啶-1-曱酸1-胺曱醯基-4-金 剛酉旨
標題化合物係按照實施例19之程序，在步驟1中使用 3-曱基-6-(吡咯啶-3-基）”鄰二啡製備。將二種異構物分離。 異構物1 :反式-3-(5-曱基吡啶-2-基）吡咯啶-1-曱酸1-胺曱醯基-4-金剛酉旨。LC-MS方法3 tR = 0.808 min, m/z = 3 85.1 ； 'H NMR (CD3OD) 1.27 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.92 (m, 5H)', 2.04 (m, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 7.51 (m, 2H). 異構物2:順式-3-(5-曱基吡啶-2-基）吡咯啶-1-曱酸1-胺曱醯基-4-金剛酉旨。LC-MS方法3 tR = 0.769 min, m/z = 407 ； 'H NMR (CD3OD) 1.23 (m, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 1.91 (m, 1H), 2.08 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.53 111 201103910 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 7.51 (m5 2H). 實施例3 8 3-(4-曱基嘧啶-2-基）吡咯啶-1-曱酸1-胺曱醯基-4-金剛酯
標題化合物係按照實施例1 9之程序，在步驟1中使用 4-甲基-2-(吡咯啶-3-基）嘧啶製備。將二種異構物分離。 異構物1 :反式-3-(5-甲基吡啶-2-基）。比咯啶-1-曱酸1-胺曱醯基-4-金剛酯。LC-MS方法3 tR = 1.067 min，m/z = 385.3； 'H NMR (CDC13) 1.92 (m, 2H), 1.98 (m, 5H), 2.07 (m, 3H), 2.17 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.42 (m, 2H)S 2.56 (m, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 8.55 (m, 1H). 異構物2:順式-3-(5-曱基吡啶-2-基）。比略啶-1-曱酸1-胺曱醯基-4-金剛酯。LC-MS方法3 tR = 1.022 min，m/z = 385.3； *H NMR (CDC13) 1.74 (m, 2H), 1.87 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.16 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.52 (m, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.73 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 8.54 (m, 1H). 實施例39 3-(5-曱基嘧啶-2-基）。比咯啶-1-曱酸1-胺曱醯基-4-金剛酯 112 201103910
標題化合物係按照實施例1 9之程序，在步驟1中使用 5-曱基-2-(吡咯啶-3-基）嘧啶製備。將二種異構物分離。 異構物1 :反式-3-(5-曱基吡啶-2-基）。比咯啶-1-曱酸1-胺甲醯基-4-金剛酯。LC-MS方法3 tR = 0.882 min，m/z = 385.2 ； ]H NMR (CDC13) 1.52 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.01 (m, 7H), 2.13 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.72 (m, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 8.51 (m, 2H). 異構物2 .順式-3 - ( 5 -甲基0比0定-2 -基）0比洛。定-1 -曱酸1_ 胺曱醯基-4-金剛画旨。LC-MS 方法3 tR = 0·838 min, m/z = 407.2； 'H NMR (CDC13) 1.62 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.17 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.73 (m, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.57 (s5 1H), 8.50 (s, 2H). 實施例40 3-( 1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基比咯啶-1-曱酸1-胺曱醯基-4- 金剛酉旨
標題化合物係按照實施例1 9之程序，在步驟1中使用 113 201103910 1，5-二曱基-3-(吡咯啶-3-基）-1 Η-。比唑製備。將二種異構物分 離。 異構物1 :反式-3-(5-曱基吡啶-2-基）吡咯啶-1-甲酸1-胺甲醯基-4-金剛酯。LC-MS方法3 tR = 0.946 min, m/z = 387.1 ； 'H NMR (CDC13) 1.48 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.89 (m, 5H), 1.95 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.30-3.40 (m, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 5.13 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.78 (m, 1H). 異構物2:順式-3-(5-曱基吡啶-2-基）。比咯啶-1-曱酸1-胺曱醯基-4-金剛酯。LC-MS 方法3 tR = 0.906 min, m/z = 387.1 ； 'H NMR (CDC13) 1.62 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.72 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.96-2.10 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.15 (m, 3H), 3.35 (m, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.74 (m5 1H), 4.73 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.79 (m, 1H). 實施例4 1 3-(5-氟嘧啶-2-基”比咯啶-1-甲酸1-胺曱醯基-4-金剛酯
標題化合物係按照實施例1 9之程序，在步驟1中使用 5-氟-2-(吡咯啶-3-基）嘧啶製備。將二種異構物分離。 異構物1 :反式· 3-(5-曱基吡啶-2-基）。比咯啶-1-曱酸1-胺曱酸基-4-金剛酯。LC-MS方法3 tR = 0.973 min，m/z = 114 201103910 389 ； 'H NMR (CDC13) 1.48 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.91 (m, 4H), 1.97 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.20-2.35 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.61-3.72 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 8.49 (d, 2H). 異構物2 ·順式-3 - (5 -曱基ϋ比11定-2 -基）略。定-1 -甲酸1 _ 胺曱醮基-4-金剛g旨。LC-MS方法3 tR = 0.91 min，m/z = 411.1； 'H NMR (CDC13) 1.62 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.11 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.82 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 5.12 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 8.48 (s, 2H). 實施例42 3-(4-甲基噻唑-2-基）吡咯啶-1-甲酸1-胺曱醯基-4-金剛酯
標題化合物係按照實施例1 9之程序，在步驟1中使用 4-曱基-2-(吡咯啶-3-基）噻唑製備。將二種異構物分離。 異構物1 :反式-3-(4-曱基噻唑-2-基）吡咯啶-1-曱酸1-胺曱醯基-4-金剛醋。LC-MS方法3 tR = 1.127 min，m/z = 390.3； 'H NMR (CDC13) 1.45 (m, 2H), 1.83 (m5 2H), 1.88 (m, 4H), 1.95 (m, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 3.45 (m5 1H), 3.58 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.87 (m5 1H), 4.80 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.59 (s5 1H), 6.72 (s, 1H). 115 201103910 異構物2:順式-3-(4-曱基噻唑-2-基）。比咯啶-1-甲酸1-胺曱醯基-4-金剛酉旨。LC-MS方法3 tR = 0.928 min，m/z = 390 ； 'H NMR (CDC13) 1.65 (m, 1H), 1.73 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 1.96 (τη, 1H), 2.04 (m, 2H), 2.13 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.33 (m, 4H), 3.43 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 6.72 (s, 1H) 實施例4 3 3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基）。比咯啶-1-曱酸1-胺甲醯基-4-金剛
標題化合物係按照實施例1 9之程序，在步驟1中使用 4,6-二曱基-2-(吡咯啶-3-基）嘧啶製備。將二種異構物分離。 異構物1 :反式-13-(4,6-二曱基嘧啶-2-基）。比咯啶-1-曱 酸-胺曱醢基-4-金剛酉旨。LC-MS方法3 tR = 0.82 1 min，m/z = 399 ； 'H NMR (CDC13) 1.48 (m, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.38 (m, 6H), 3.31 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 6.86 (m, 1H). 異構物2:順式-3-(4,6-二曱基嘧啶-2-基）吡咯啶-1-曱酸 1-胺曱酸基-4-金剛自旨。LC-MS方法3 tR = 0.799 min，m/z = 116 201103910 399.2； 'H NMR (CDC13) 1.36 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.13 (m, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.38 (m5 6H), 3.43 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.73 (s5 1H), 5.22 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 6.83 (m, 1H). 實施例44 3-(5-曱氧基嘧啶-2-基）。比咯啶-1-曱酸1-胺曱醯基-4-金剛酯
標題化合物係按照實施例1 9之程序，在步驟1中使用 5-曱氧基-2-(吡咯啶-3-基）嘧啶製備。將二種異構物分離。 異構物1 :反式-3-(5-甲基吡啶-2-基）。比咯啶-1-曱酸1-胺曱醢基-4-金剛酉旨。LC-MS 方法3 tR = 0·97 min，m/z = 401.1 ； 'H NMR (CDCI3) 1.44 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.89 (m, 5H), 1.92 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.63 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.79 (s, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 8.29 (s, 2H). 異構物2:順式-3-(5-甲基吡啶-2-基）吼咯啶-1-甲酸1-胺曱醯基-4-金剛醋。LC-MS方法3 tR = 0.92 min, m/z = 423.1 ； ]H NMR (CDC13) 1.63 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.63 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.76 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 8.28 (s, 2H). 117 201103910 實施例45 2-(5-氣嘧啶-2_基）吡咯啶_丨_甲酸丨_胺曱醯基·4_金剛阁
標題化合物係按照實施例19之裎序，在步驟丨中使用
4-((3-(5-氣〇密咬_2_基）。比洛咬-1 -羰基）氧基）金剛烧·_ 1 _曱酸 實施例46
將貫施例26步驟2的產物藉由製備型HPLC分離成二 種異構物。 異構物1 :反式-4-((3-(5-氣鳴咬-2-基）^比嘻咬-1-獄基） 氧基）金剛烷-1-甲酸。LC-MS方法·〗tR = 163 min，m/z = 406； Ή NMR (CD3〇D) 1.52-1.62 (m, 2H), 1.90-2.15 (m, ΠΗ), 2.20-2.35 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 3.45-3.95 (m, 5H), 4.78 (s, 1H), 8.77 (s, 2H). 異構物2 :順式-4-((3 -(5 -氣啦咬_2-基）D比咯。定_卜羰基） 氣基）金剛烧-1 -曱酸。LC-MS方法1 tR = 1.52 min, m/z = 406； Ή NMR (CD3OD) 1.70-2.00 (m, 9H)5 2.10-2.50 (m, 6H), 3.45-3.95 (m, 5H), 4.77 (s, 1H), 8.76 (s, 2H). 118 201103910 實施例47 3-( 5-胺甲醯基嘧啶-2-基）。比咯啶-1-甲酸1-胺甲醯基-4-金 剛酯
標題化合物係按照實施例1 9之程序，在步驟1中使用 2-(吼咯啶-3-基）嘧啶-5-曱酸甲酯製備。將二種異構物分離。 異構物1:順式-3-(5-曱基吡啶-2-基）。比咯啶-1-甲酸1-胺甲醯基-4-金剛酉旨。LC-MS方法3 tR = 0.828 min，m/z = 436.1 ； 'H NMR (CD3OD) 1.72 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 2.17 (m, 4H), 2.34 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.81-3.99 (m, 3H), 4.79 (s, 1H), 9.16 (s, 2H). 異構物2:反式-3-(5-曱基吡啶-2-基）吼咯啶-1-曱酸1-胺曱酸基-4-金剛S旨。LC-MS 方法3 tR = 0.845 min, m/z = 436 ； 'H NMR (CD3OD) 1.61 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.05 (m, 5H), 2.16 (m, 4H,) 2.35 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.81-3.99 (m, 3H), 4.82 (m, 1H), 9.16 (m, 2H). 實施例48 3-( 4-(三氟曱基）嘧啶-2-基）吡咯啶-1-曱酸1-胺曱醯基-4-金 剛酯 119 201103910
標題化合物係按照實施例19之程序，在步驟1中使用 2-(。比咯啶-3-基）-4-(三氟曱基）嘧啶製備。將二種異構物分 離。 異構物1 :反式-3-( 4-(三氟甲基）嘧啶-2-基）。比咯啶-1-曱酸1-胺曱醯基-4-金剛酯。LC-MS方法3 tR = 1.236 min， m/z = 439.3 ； 'H NMR (CDC13) 1.48 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.88 (m,4H), 1.95 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 3.48 (m5 1H), 3.68 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.88 (m, 1H,), 4.79 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 7.46 (t, LH), 8.89 (t, 1H). 異構物2 :順式-3-( 4-(三氟曱基）嘧啶-2-基）吡咯啶-1-甲酸1-胺甲醯基-4-金剛酯。LC-MS方法3 tR = 1.1 13 min， m/z = 461 ； 'H NMR (CDC13) 1.63 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.11 (m, 4H), 2.35 (m, 2H)， 3.48 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.77 (s，1H)，5.16 (m, 1H)，5.51 (m, 1H)，7.45 (t, 1H)，8.88 (t, 1H). 實施例49 反式-3-(2-羥基-2-曱基丙基）-3-苯基吡咯啶-1··曱酸1-胺曱 醯基-4-金剛酯 120 201103910
標題化合物係按照實施例19之程序，在步驟丨中使用 2曱基1 (3笨基吡咯啶·3基）丙_2醇製備。方法^ tR 152 職，m/z = 441 ;】H NMR (CD3〇D) 0.74 (d，3H)， (d, 3H), 1.45，! 67 (mj 2H) 1.85-2.38 (m, 15H),.94 3.08 (m, ih)，3 35_3 6〇 (m，2H)，4 i8_ 4 32 (爪，lH), 4.73-4.82 (m5 1 H), 7.1 8-7.40 (m, 5H). 實施例5 0 (R)-2-(4十比。定.4_基）嗔。坐_2基）〇比-C^yo 咯啶-1-曱酸2-金剛酯
si N
5物係按照實施例7之程序，使用（R)-4-(0比。定-4- 基）_2令匕°各。定基）°塞。坐製備。LC-MS方* i tR= i.53 min， m/z = 4 1 0. 實施例5 1 -(4十比啶+基)噻唑_2_基)吡咯啶]€τγ\. 甲酸2 -金剛酷 標題化合物係按照實
S
Ν 施例7之程序，使用4-(吡啶-4- 121 201103910 基）-2-(°比略咬-3-基）噻唑製方法1 tR = 1.53 min， m/z = 410 ； 'H NMR (CD3OD) 1.53-1.68 (m5 2H), 1.75-2.15 (m, 12H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.44-2.57 (m, 1H), 3.50-4.10 (m，5H)，4.81 (s，1H)，8.54 (d，2H)，8.66 (s，1H)，8.83 (d, 2H). 實施例52 (R)-4-(2-(l-((2-金剛烧氧基）幾基）„比。各。定_2_基）嗟。坐_4基） 吡啶1 -氧化物
將2-(4-(。比。定-4-基）。塞唑-2-基）>比洛。定-1-曱酸酯（22毫 克’ 0.054毫莫耳）於dCl2 ( 5毫升）中之攪拌溶液以 m-CPBA ( 15毫克，重量％，却〇61毫莫耳）處理。將 混合物於室溫授拌1 8小時。將chemElut匣以飽和NaHC03 水溶液（5毫升）潤濕並讓其靜置5分鐘。將反應混合物施 用至該匠並以CHzCh ( 50毫升）洗提。將洗提液濃縮以提 供油狀物（23毫克），將其藉由製備型HPLC純化以提供 標題化合物（7.4毫克’ 32%，為油狀物。LC-MS方法1 tD =1.75 min, m/z = 426. 實施例53 122 201103910 ()((曱基-2-側氧基_1，2 -二氫°比。定-4-基）σ塞哇_2_基） 。比ί各。定-1 -曱酸2 -金剛画旨
-j;® /» 不 s物係按照實施例7之程序，使用（R)_ i _曱基 -4 - (2 - (°比略哈、，
基）。塞口坐-4 -基）0比 11 定- 2(1Η)-_ 製備。LC-MS 方法1 t R = 1只） ·82 mm, m/z = 440. 實施例5 4 (R)-反式-2-(4 h v 側氧基_1，2-二氫吡啶-4-基）噻唑_2_基）吡 °各。定-1-甲酸1-胺甲醯基-4-金剛酯
⑻ΓίΓ，合物係按照實施例19之程序，在步驟1中使用 τ Γ Μς . ~2-基）噻唑-4-基）°比啶-2(1Η)-酮製備。
Ll-Mb 方法 2 t 二 〇r、r，西』 R ' 4.6 min, m/z = 469； 'h NMR (CD3〇D, 40 L遇摩的另恭 x] 6-90-7.96 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.46 (d5 1 H)，8.04 (s, i h) 實施例55 (R)_ 反式-2-(4j 3 -曱基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶_4_基）噻唑 123 201103910 -2-基）。比咯啶-1-曱酸1-胺甲醯基-4-金剛酯
標題化合物係按照實施例19之程序，在步驟1中使用 (R)-l-曱基-4-(2-(。比咯啶-2-基）噻唑-4-基）吼啶-2(1H)-酮製 備。LC-MS 方法 2 tR = 4.93 min, m/z = 483 ; 1H NMR (CD3OD，50oC)[選 #的臭振]3.58 (s，3Η)，4.77 (s，1H), 5.25-5.35 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.00 (s，1H). 實施例5 6 反式-3-(4-(1-曱基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基）噻唑-2-基） 吡咯啶-1 -曱酸1 -胺曱醯基-4-金剛酯
標題化合物係按照實施例1 9之程序，在步驟1中使用 1-曱基-4-(2-(吡咯啶-3-基）噻唑-4-基）吼啶-2(1H)-酮製備。 LC-MS 方法 2 tR = 5.23 min，m/z = 483 ; 4 NMR (CD3OD) 1.50-163 (m, 2H), 1.80-2.20 (1 1H), 2.22-2.38 (m, 1H), 2.40-2.55 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.45-4.00 (5H), 4.80 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.08 (s, 1H). 124 201103910 實施例57 3-(5-(1-甲基-2-側氧基·12_盘 ，—虱比定-4-基）嘧啶基）吡咯 啶-1-甲酸1·胺甲醯基_4_金剛
廣。Η 一 -光氣
Pcf(dppf)CI2 KOAc
NH3, HOBt, EDC, i-Pr2NEt
步驟1 按照類似於實施例19步驟丨中所述之程序使用$ =…-基)…提叫漠⑽基)…」 甲文1 (甲氧％基）金剛-4 _酯。 步驟2 將3-(5-漠嘧。定_2_基）11比咯咬_丨甲酸 I醋（以毫克，0.05毫莫耳）、4碰i甲(甲其^基）金剛 酮（25毫克，01毫草耳、 基W〇H)· .1 耄莫耳）、4,4,4,，4,，5,5,5，，5'-八曱基 _2 2'-聯似2_二氧雜㈣）（381毫克，⑶毫莫耳$ π·
毫克〇.5毫莫耳）與pd(dPPf)Cl2 ( 1毫克，0.001毫 莫耳）於DMS0 (5毫升）中之溶液在氮氣下加熱至100 C 歷日^ 2小時°將反應混合物以水處理並以EtOAc ( 1 0毫升X 125 201103910 3萃取）。將合併的有機層經硫酸鈉脫水，過濾及濃縮以提 供油狀物’將其藉由製備型TLC純化以提供3-(5-(1_甲基_2_ 側氧基-1，2-二氫。比。定-4-基）鳴。定-2-基）》比〇各。定甲酸ι_(甲 氧羰基）金剛-4 -醋（36毫克，36%)。 步驟3 向3-(5-(1-甲基_2_側氧基_丨，2_二氫吡啶_4•基）嘧啶·2· 基）吡咯啶-1-甲酸1-(曱氧羰基）金剛_4-g旨（36毫克，〇〇73 毫莫耳）&Me〇H(6毫升）/水（2毫升）中之溶液添加 Li〇H(22毫克，〇_73毫莫耳）。將反應混合物加熱至回流 1小時。將形成的混合物濃縮以得到油狀物，將其藉〇 5 Μ HC1調整ΡΗ = 5並以EtOAc ( 1〇毫升χ 3)萃取。將合併 的有機層經硫酸鈉脫水，過濾及濃縮以提供4((3_(5_(卜甲 基-2-側氧基_i，2_二氫吡啶-4-基）嘧啶_2_基）吡咯啶j _羰基） 氧基）金剛烷-1-甲酸（20毫克，55% )。 步驟4 將4-((3-(5·(1-曱基_2_側氧基_1;2_二氫吡啶_心基）嘧啶 -2-基）吡咯啶-丨-羰基）氧基）金剛烷_丨-曱酸（2〇毫克’ 毫莫耳）、时31(11.3毫克，〇.〇8毫莫耳）、]£1)(：1(165 毫克，0.08毫莫耳）與i-Pr2NEt ( 27毫克，〇 21毫莫耳） 於一氣甲烷（5毫升）中之溶液在氨氣下攪拌過夜將反應混 合物濃縮以提供油狀物，將其藉由鹼性製備型Ηριχ純化以 提供二種異構物： 異構物1:反式-3-(5-(1-曱基-2-側氧基1,2-:氫吡啶_心 基）嘧啶-2-基）吡咯啶-1-曱酸丨_胺曱醯基·4•金剛酯。（1.5毫 126 201103910 克，產率：7.5%) LC-MS 方法 3 tR = 0.771 min, m/z = 478.2 ; 1H NMR (CDC13) 1.19 (m，1H)，1.41 (m，1H)，1·58 (m，1H)，1.82 (m，2H)，1.89 (m，3H)，】93 (m，2H)，，2 li (m， 4H)，2.31 (m，1H)，3.46 (m，1H)，3.57 (s，3h), 3.66 (m，1H)， 3.72 (m，2H)，3.88 (m，1H)，4.79 (s，1H), 5.11 (m, 1H), 5.51 (m，1H)，6.30 (m，1H)，6.73 (d，ih)，7.37 (d，1H)，8.81 (d， 2H) 異構物2:順式-3-(5·(1_甲基_6_側氧基。，^二氫吡啶-3-基）嘧啶-2-基）吡咯啶-1-曱酸丨_胺曱醯基_4_金剛酯（0.7毫 克 ’ 3.5% )。LC-MS 方法 3 tR = 〇 753 min，m/z = 478.2， NMR (CDC13) 1.28 (m, 2H)，1.38 (m, 1H)，1.62 (m，1H)， 1.72 (s，3H)，1·78 (s，ih)，l 95 (m，2H), 215 (m，3H)，2.33 (m，1H)，3.48 (m，1H)，3.55 (s，3H), 3 65 (m，1H), 3.72 (m， 2H)，3.89 ㈤，1H)，4·77 (s，1H)，5.13 (m，1H)，5.52 (m，1H), 6.32(d，1H)，6.72(S，1H)，7 38 (d，ih) 8 8〇(s，2H). 3-(5-(1-曱基-6- 實施例5 8 基）〇密σ定-2 -基）0比11 各 ，6'二氫D比°定-3 -基）0治 丨 '胺甲醯基-4-金剛酿
才票題化合物係按 (Γ照類似於實施例5 7中所 1 _曱基。此。定·2(1 Η)-_製儀 步驟2中使用5 -填 物分離。 中所述之程序’在 划减·。將二種異構 127 201103910 異構物1:反式-3-(5-(1-甲基-6·側氧基-1，6-二氫吡啶-3-基）嘧啶-2-基”比咯啶-i_曱酸i_胺曱醯基_4_金剛酯。LC-MS 方法 3 tR = 0.829 min, m/z = 478.3 ; h NMR (CDC13) 1.53 (m, 2H), 1.89-2.09 (m, 9H), 2.13 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.73 (m, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 8.72 (d, 2H) 異構物2:順式-3-(5-(1-甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-4-基）嘧啶-2-基比咯啶曱酸ι_胺曱醯基-4·金剛酯。LC-MS 方法 3 tR = 〇·778 min，m/z = 478.1 ; 4 NMR (CDC13) 1.71 (m5 2H), 1.83 (m, 6H), 2.02 (m, 1H), 2.16 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 3.52 (ms iH), 3.63 (s, 3H), 3.71 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.83 (s, 1H)5 5.19 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 8.74 (s, 2H). 實施例5 9 (R)_ 3-(7-氣-2-曱基_1H-苯并[d]咪唑-1-基）。比咯啶-1-甲酸 胺甲醯基-4-金剛酯
標題化合物係按照實施例1 9之程序，在步驟1中使用 (R)-7-氣-2-甲基·ι_(β比咯啶-基）-1Η-苯并[d]咪唑製備。將 產物以順式與反式異構物之混合物分離。LC_M S方法 = 4.53 min, m/z = 457 ； tR = 4.78 min, m/z = 457. 128 201103910 實施例60 (S)-反式-3-(2 相，^ U側氣基_2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑_〗·基）吡咯 啤~ 1 -甲酸1 -胺甲醯基-4-金剛酯 h2n
丁題化s物係按照實施例19之程序，在步驟1中使用 (S)-1 _(。比 〇各 σ定
'基）-1Η-苯并[d]咪唑- 2(3Η)-酮製備。[e-MS 方法 1 tR = ] 1 , min? m/z = 425 ； H NMR (CD3OD) 1 · 5 0 -1 · 6 5 (πι ) tr、 5 2ίί)5 1.85-2.20 (m3 11H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2 54-2 72 ( ' tm，1H)，3.45-4.05 (m，4H)，4.83 (s，1H)， 5.08-5.19 (m i tr\ 、，1H)，7.08-7.14 (m，3H)，7.16-7.21 (m，1H). 實施例6 1 (R)-反式-3-0 扣，_ 側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-丨_基）吡咯 啶-1 -甲酸卜胺甲醯基-4-金剛酯 〇
〇 ^題化合物係按照實施例1 9之程序，在步驟1中使用 (R) 1 (°比P各°定基）-1Η-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮製備。LC-MS 法 2 tR = 5.15 min，m/z = 425 ;】H NMR (CDCl3) 145」6〇 (m，2H) 1 、 ^^2.40 (m，12H)，2.60-2.74 (m，1H)，3.48-3.61 (m，1H)，4-80'4.95 (m? 3H)s 4.89 (s, 3H), 5.07-5.20 (m, 1H), 5.68 (br s ί tt、 V ，1H)，5.89 (br s, 1H), 7.01-7.17 (m，4H)， 129 201103910 9.37-9.47 (m，1只） 實施例62 (R) -反式- 3- (3•田 w 曱基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]。米唑-卜 基）。也°各。定-1 -曱酸1 -胺曱醯基-4-金剛酯 0
^題化合物係按照實施例19之程序，在步驟1中使用 (R) -1·曱基·3·(π咯啶-3-基）-1Η-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮製
備 MS 方法 1 tR = 1.38 min, m/z = 439 ; 1H NMR (CD3OD) 1.5〇-ι 65 2Η)> ! δ5.2 35 (m, 12Η), 2.55-2.70 (m，1Η)，3.41 (s，3Η)，3.45-3.65 (m, 1Η), 3.75-4.00 (m，3Η)， 4.82 (S，1H)，5.07-5.18 (m, 1H)，7.10-7.22 (m，4H). 實施例63 (S) -反式-3-(5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基） 吡咯啶-1 -甲酸1 -胺甲醯基-4-金剛酯 〇
0 F 標題化合物係按照實施例1 9之程序，在步驟1中使用 (S)-5-氟小（吡咯啶-3-基）-1Η-苯并[d]咪唑- 2(3H)-酮製備。 LC-MS 方法 2 tR = 5.45 min, m/z = 443 ; NMR (CD3OD， 130 201103910 40 2C) 1.48-1.63 (m, 2H), 1.85-2.20 (m, 11H), 2.23-2.38 (m, 1H), 2.50-2.70 (m, 1H), 3.45-3.65 (m, 1H), 3.72-3.98 (m, 3H), 4.82 (s, 1H), 5.00-5.15 (m, 1H), 6.77-6.88 (m, 2H), 7.02-7.10 (m, 1H). 實施例64 (S)-反式-3-(5-氰基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）吡咯啶-1 -曱酸1 -胺曱醯基-4-金剛酯
標題化合物係按照實施例1 9之程序，在步驟1中使用 (S)-2-側氧基-1-(。比咯啶-3-基）-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-曱腈製備。LC-MS 方法 1 tR = 1.23 min, m/z = 450; 4 NMR (CD3〇D) 1.50-1.65 (m, 2H), 1.80-2.20 (m, 11H), 2.25-2.38 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 1H), 3.45-4.05 (m, 4H), 4.83 (s, 1H), 5.05-5.18 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.43-7.47 (d5 1H). 實施例65 (R)-反式-3-(6-氰基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）。比咯啶-1-曱酸1-胺曱醯基-4-金剛酯
N 131 201103910 標題化合物係按照實施例丨9之程序，在步驟1中使用 (R)'2-側氧基_3_(。比^各咬_3_基）_2,3-二氫_ih_苯并[d]味唑-5-甲腈製備。LC-MS方法i tR= 1.23 min, m/z = 450； 'H NMR (CD3〇D) 1.52-1.67 (m, 2H), 1.85-2.20 (m, 11H), 2.25-2.38 (m，1H)，2.53-2.70 (m，1H), 3.45-4.05 (m，4H)，4.83 0, 1H)， 5.04-5.17 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.56 (s, 1H). 實施例6 6 (R)-反式-3-(5-氰基-2·侧氧基-2,3-二氫-1H-苯并[(1]咪嗤-1· 基）吡咯啶-1 -曱酸1 -胺曱醯基-4-金剛酯
步驟1 將（R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸1-(甲氧羰基）金剛-4-酯 HC1 鹽（166 毫克 ’ 0·46 毫莫耳）（如 WO 2009/13 1669 中 所述者製備）、4-氟硝基笨曱腈（115毫克’ 0.69毫莫耳）、 132 201103910 i-Pr2NEt ( 0.25毫升，1.4毫莫耳）與n_pr〇H ( 3毫升）之 洱合物在微波爐中於1 20 ° C加熱1小時。將混合物用EtO Ac (100毫升）稀釋，用水（10毫升）、2% HC1水溶液（10 毫升）及鹽水（10毫升）洗滌，然後經Na2S04脫水。除去 溶劑後留下橙色油（293毫克），將其藉由製備型HPLC純 化以提供（R)-3-((4-氰基-2-硝基苯基）胺基）D比咯啶_丨_曱酸 1 -(甲氧羰基）金剛-4-酯（80毫克，37% )，為黃色油。LC-MS 方法 1 tR = 1.93 min，m/z = 469. 步驟2 將（R)-3-((4-氰基-2-硝基苯基）胺基）D1^a各咬_ι-甲酸 1-(甲氧幾基）金剛-4 -醋（80毫克，0.17毫莫耳）、鐵粉（143 毫克，2.56毫莫耳）、NH4C1 (91毫克，1.71毫莫耳）、 H2〇 ( 5毫升）與MeOH ( 5毫升）之攪拌混合物於回流加 熱4小時。將混合物經由矽藻土過濾，用Et〇Ac和MeOH 洗務。將濾液濃縮。將水相殘餘物以K2C03鹼化並以CH2C12 (100毫升）萃取。將有機層用鹽水（1〇毫升）洗滌，經 Na2S〇4脫水及濃縮以提供粗製胺基_4氰基苯基） 胺基）吡咯啶-1-曱酸(曱氧羰基）金剛_4_酯（75毫克，定 罝），將其用於下一步驟中而無純化。lC_MS方法丄tR = 1 -73 min, m/z = 439. 步驟3 向（R)-3-((2-胺基-4-氰基苯基）胺基）吡咯啶_丨·甲酸 卜（甲氧羰基）金剛-4-S旨（75毫克，017毫莫耳）與i_pr2NEt (0.095毫升，0.53毫莫耳）於CH2Cl2 ( 5毫升）中之攪拌 133 201103910 17·5毫克，0.06毫莫耳） 讓混 的冰冷溶液添加三光氣 ，用EtOAc ( 90毫升）稀 、飽和NaHC03水溶液（15 合物慢慢溫熱至室溫，攪拌過夜 釋，用5%HC1水溶液（15毫升） 毫升）及鹽水（15毫升）洗滌，然後經Na2s〇4脫水。除去 溶劑後提供（R)-3-(5-氰基_2，氧基_2,3_二氮_1H苯并⑷。米 坐卜基比略咬-1-曱酸1_(曱氧幾基）金剛·4醋（78毫克， 94%) 4C-MS 方* ltR=l65_，m/z = 465 步驟4和5
才木用類似於實施例19步驟2和3中所述之程序，以提 供標題化合物。LC_MS方法"r = 123 _，m/z = 45〇; lH >JMR (CD3〇d) ι.5〇·ι·65 (m，2Η)，185_2·20 (m, 11H), 2.26-2.38 (m, lH), 2.57-2.72 (mj 1H), 3.50-4.05 (m, 4H), 4-84 (s, 1H), 5.07-5.18 (m, 1H), 7.32-7.48 (m, 3H). 實施例6 7 (S)-反式-3-(7-氣_2_側氧基_2,3二氫_1H-苯并[d]咪唑_丨_基） 。比°各啶-1-曱酸丨_胺曱醯基_4_金剛酯 0
標題化合物係按照實施例19之程序，在步驟1中使用 (S)-7-氣-1_(°比咯啶-3-基）-1Η-笨并[d]咪唑-2(3Ή)-酮製備。 LC-MS 方法1 tR = ! 47 min，m/z = 459 ; 4 NMR (CD3OD) 1.50-1.65 (m, 2}i)> j 8〇.2 2〇 (m, 11H), 2.22-2.38 (m, 1H), 134 201103910 2.70-2.90 (m, )，3.42-3.62 (m，^ 7n τ on ( ^ 3.95-4.15 (m , ^ 、，⑴），3.7G-3.90 (m，2H)， ’ H) 4.80 (s， 1H") 5 78 <: on / , 6.93-7.08 (m，3K) h 5.78-5.90 (m, iH), 實施例68 (R)-反式-3-(7_ 氣 i _側氧基-2,3-二氫_1H_笨并[d]咪唑美 0比d各。令， 土 ； 定-1-甲酸1-胺甲醯基_4_金剛酯 〇
標題化合物係 ⑻-…照實施例:9之程序’在步驟1中使用 LC-MS方法i t 1基）·1Η_本开[d]°米唾-2(3H)-_製備。 1.49-1.62 (m 2hV ^47 = 459 ： 'H NMR ^CD3〇D) ,71-2,S (m ^1·85-2·15 5.78-5.89 (mslH) }，3·45'4,15 (mS 4HX 4·81 H)，6.98-7.09 (m, 3H). 實施例69 (R)-反式-3-(6-翕。 。比、 '側氧基_1H_咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基） 比咯啶-1-甲酸1-胺甲醯基金剛酯 0
135 201103910 製備。LC-MS 方法 1 tR = 1.35 min, m/z = 460. 實施例70 (S)-反式-3-(5-氰基-3-曱基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并[d] 咪唑-1-基）吡咯啶-1-甲酸1-胺甲醯基-4-金剛酯
將（S)-反式-3-(5-氰基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d] 咪唑-1-基）吡咯啶-1-曱酸1-胺甲醯基-4-金剛酯（13毫克， 0.029 毫莫耳）、Cs2C03 (10.5 毫克，0.033 毫莫耳）、Mel (0.01毫升，0.16毫莫耳）與MeCN (2毫升）之攪拌混合 物於回流加熱2小時。將反應混合物藉由製備型HPLC純化 以提供標題化合物（8.1毫克，60% )，為白色固體。LC-MS 方法 2 tR = 5.7 min，m/z = 464; 4 NMR (CD3OD) 1.50-1.65 (m, 2H), 1.85-2.20 (m, 11H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.55-2.68 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.45-4.05 (m, 4H), 4.84 (s, 1H), 5.10-5.22 (m, 1H), 7.38-7.41 (d, 1H), 7.48-7.53 (d, 1H), 7.58 (s, 1H). 實施例71 (S)-反式-3-(7-氣-3 -曱基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪 唑-1 -基）°比咯啶-1 -曱酸1 -胺曱醯基-4-金剛酯 136 201103910
標題化合物係按照實施例7〇之程序，使用（s)_反式_ 3-(7-氣-2-側氧基_2,3_二氫_1H_苯并[d]咪唑_丨_基比咯啶―卜 甲酸1-胺曱醯基-4-金剛酯製備。LC-MS方法2 tR = 7.2 min， m/z = 473 ； 'H NMR (CDC13) 1.45-1.60 (m, 2H), 1.80-2.25 (m, 12H), 2.85-3.00 (m? iH), 3.38 (s, 3H), 3.43-3.62 (m, 1H), 3.78-3.90 (m> 2H), 3.95-4.15 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.75-5.90 (m, 1H), 6.08 (br S) iH), 6.87-6.92 (m5 1H)S 7·02·7·12 (m，2H)，7.41 (br s，1H). 實施例72 (S)-反式-3-(5-氟_3_(2_曱氧基-2-側氧基乙基）·2-側氧基 2,3-二氫·1Η-苯并[d]咪唑-1-基）吡咯啶-1-曱酸1-胺曱醯基 -4-金剛酯
標題化合物係按照實施例70之程序’使用（S)-反式 -3-(5-氟-2-側氧基_2,3_二氫_1H_苯并[d]咪唑_丨_基）。比咯啶 -1·甲酸1-胺曱醯基_4_金剛酯和溴乙酸曱酯製備。lc_ms方 法 1 tR = 1.45 min，m/z = 515 ;NMR (CDC13) 1.40-1.55 (m, 2H), 1.80-2.28 (m, 13H), 2.45-2.62 (m, 1H), 3.40-3.52 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.73-3.82 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.99-5.13 (m3 1H), 5.58-5.68 (m, 2H), 6.60-6.66 (m, 137 201103910 1H)，6.72-6.82 (m，1H)，6.87-6.97 (m，ιΗ) 實施例73 (S)-反式-3-(5-氟-3·(2,基乙基）·2·側氧基_2,3_l苯并⑷ 味咬-1-基）》略咬+甲酸卜胺甲醯基_4_金剛酉旨
h2n
將⑻-反式-M5_氟-3_(2_甲氧基_2_側氧基乙基）_2側氧 基-2,3-二氫_1Η·苯并刚吐小基）n比咯。定小甲酸丄胺甲酿 基-4-金剛醋（13毫克，〇〇25毫莫耳）於無水㈠毫升） 中之授拌冷液在冰洛中冷卻並添加2 M L邮4之THF溶液 (1毫升’ 2毫莫耳）。將混合物攪拌3小時並添加水（〇 5 毫升）。將混合物濃縮，用5% HC1水溶液（〇.5毫升）和
Me〇H ( 2毫升）稀釋，然後過濾。將濾液藉由製備型HPLC 純化以提供標題化合物（6毫克，48%，為固.體。LC-MS方 法1 tR = 1.26 min，m/z = 487 ; NMR (CDC13) 1.44-1.60 (m, 2H), 1.70-2.35 (13H), 2.58 (m, 1H), 3.48-3.59 (m, 1H)S 3.77-3.90 (m，3H)，3.9〇_4.〇5 (m，4H)，4.89 (s，1H)， 5.05-5.20 (m，1H)，5 7〇 (s，1H)，5 80 (s，1H)，6.78-6.83 (m， ⑴)，6.83-6.91 (m，ih)，6.92-6.98 (m，1H). 實施例74 (S)_ 3·(5·氟-2 -甲基-1 H-苯并[d]D米唑_卜基）°比咯啶-1 _曱酸1_ 138 201103910 胺曱醢基-4-金剛酯
步驟1 採用類似於實施例19步驟1之程序，使用（S)-N-(4-氟-2-硝基苯基）吡咯啶_3·胺以提供（3S)-3-((4-氟-2-硝基苯 基）胺基）°比咯啶-1-曱酸1-(曱氧羰基）金剛.4-酯。LC-MS方 法 1 tR = 2.07 min, m/z = 462. 步驟2 採用類似於實施例66步驟2之程序，以提供（3S)-3-((2-胺基-4-氟苯基）胺基）吡咯啶_丨-曱酸ι_(甲氧羰基）金剛 H LC-MS 方法！ tR = I?? min, m/z 二 432 步驟3 採用類似於製備丨丨步驟1之程序。lc_ms方法i tR = 1.72 min, m/z = 474 步驟4 抓用類似於製備11步驟2之程序，以提供（3 S)-3-(5- 氣2甲基_1H_笨并[d]咪唆-1·基）°比咯。定-1-曱酸1-(曱氧羰 基）金剛-4-酯。I r A/rc七、++ -MS 方法 1 tR = ι·37 min, m/z = 456. 步驟5 採用類似於貫施例19步驟1之程序，以提供 139 201103910 4-(((S)-3-(5-氟-2-甲基_1H-苯并[d]咪唑卜基）吡咯啶·丨_羰 基）氧基）金剛烧小甲酸。LC_MS方法！ tR= i 17min，m/z = 442. 步驟6 採用類似於實施例19步驟2之程序，以提供標題化合 物。製備型HPLC提供二種異構物。 異構物1.(8)-反式-3-(5-氟-2-甲基_11苯并[(1]咪唑-1- 基）吡咯啶-1-曱酸1-胺曱醯基_4_金剛酯dLC_ms方法2tR = 3.83 mm5 m/z = 441 ； Ή NMR (CD3OD) 1.50-1.70 (m, 2H), 1.80-2.25 (m, 11H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.65-2.80 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 3.55-3.75 (m, 1H), 3.90-4.20 (m, 3H), 4.84 (s, 1H), 5.48-5.58 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.84-7.92 (m, 1H). 異構物2 : (S)-順式-3-(5-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑_i· 基）吡咯啶-1 -曱酸1-胺甲醯基_4_金剛酯。LC-MS方法2 tR = 3.93 min, m/z = 441 ； 'h NMR (CD3OD) 1.60-2.25 (m, 13H), 2.55- 2.65 (m, 1H), 2.65-2.80 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.55- 3.75 (m, 1H), 3.85-4.15 (m, 3H), 4.83 (s, 1H), 5.48-5.57 (m, 1H)，7.35-7.42 (m，ih)，7.56-7.60 (m，1H)， 7.84-7.92 (m, 1H). 實施例75 (S)- 3-(5-氰基-2-曱基-1H-苯并[d]〇米。坐-1-基）吼σ各咬_1_甲酸 1 -胺甲醯基-4-金剛酯 140 201103910
標題化合物係按照實施例 19之程序，在步驟1中使用 (S)-2_甲基_1-(°比咯啶-3-基）-1Η-苯并[d]咪唑-5 -甲腈製備》 將產物以順式與反式異構物之混合物分離。LC-MS方法2 tR 4.37 m/z - 448 ; tR = 4.54 min, m/z= 448. 貫施例7 6 ()3 (7氣2_甲基-1 H-苯并[<5]咪吐· 1 -基）0比略。定-1 _曱酸 胺曱醯基-4-金剛酯
標題化合物& > 承按照實施例19之程序，在步驟1中使用 (S)-7-氣-2-曱基〆 (nttD各咬-3 -基）-1Η-本并[d]°米嗤製備。 LC-MS 方法 1 t !·2 min, m/z = 457 ； 'H NMR (CD3OD) 1.53 1.67 (m，2H) i ’ J，U5-2.20 (m，11H)，1.81-1.87 (m，1H)， 1.87-1.93 (m，1H) (， ’， )，2.96 (s，3H)，3.55-4.25 (m，4H)，4.85 (s， 1H)，5.85-6.00 (m > 1H)5 7.54-7.7.60 (m, 1H), 7.66-7.70 (d, 1H)，7.73-7.77 (d，lH) 貫施例7 7 (Λ)-3-(5-氰式 y 〜 土 -側氧基- 2H-。比。定-卜基）-11比洛咬-卜曱酸 1 -經基·金剛-2、輜（ ， 、'勺1 · 1順式與反式異構物之混合物） 141 201103910
°Ύ Ο
CN 於室皿下，將偶氮二曱酸二乙酯（4〇%之甲苯溶液， I.7毫升）添加至（S)-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸5-羥基-金剛-2-酯（約1 · 1順式與反式異構物之混合物，〇 5〇克）、6_側 氧基-1，6-二氫H3_甲腈（〇22克）、三苯膦（〇97克） 與四氫呋喃（1〇毫升）之混合物中。將所得混合物攪拌2 小時，然後濃縮。將殘餘物在矽凝膠上層析（乙酸乙酯/甲 醇95:5_> 80:20)，然後在逆相上層析（HPLC，含1 36% 三氟乙酸之乙腈/水）以得到標題化合物，為二種非對映 構物之混合物（順式/反式大約1 ·丨）。產率： ' 、、 毫克（理論 值之 1%) ’ LC (方法 1): tR= l.〇3/l.〇6min;皙 質谱（ESI+): m/z = 384 [M + H] + . 實施例78 曱酸5_ (i?)-3-(4-氰基-2-側氧基-2H-吡啶-1-基）-吡咯。定_ i _ 羥基-金剛-2 -酯 〇
CN
CN 標題化合物係按照類似於實施例77中所述夕扣— 、序，從 (<S) - 3 -經基-〇比〇各。定-1 -甲酸5 -經基-金剛-2 -酉旨（的】· 1 . 1順式 與反式異構物之混合物）和2 -側氧基-1，6 -二氫_啡 比啶·4-甲腈 142 201103910 製備’將異構物藉由逆相上HPLC分離（含1.36%三氟乙 酸之乙腈/水）。 異構物1:廣式_(及）_3-(4-氰基-2-側氧基-2H-吼咬_ 1 _基）_ °比洛咬-1 -曱酸5 -羥基_金剛_2_酿（含異構物2大約3 :1之混 合物）：產率：理論之2% ; LC-MS方法4 tR = 1 .〇3 min ; 質譜（ESI+) : m/z = 384 [M + H] + . 異構物2:及4-(及）-3-(4-氰基-2-側氧基-2H-吡啶-i_基）_ 。比洛啶-1 -甲酸5·羥基-金剛烷-2-g旨（3 ):產率：理論值之 2% , LC-MS 方法 4 tR = 1.06 min ;質譜（ESI+) : m/z = 384 [M+H] + . 實施例79 (β)-3-(4-氰基-吡啶_2_氧基）_吡咯啶-1-曱酸5-羥基·金剛·2-
標題化合物係從實施例78中所述之程序以副產物分離 出來。產率：理論之6% ; LC-MS方法4 tR = 1.29 min ;質 譜（ESI + ) : m/z = 384 [Μ + Η] + · 生物試驗實施例1 11/3-HSD1之微粒體製備被本發明化合物抑制之作用基 本上如先前所述者測量（K. Solly等人，High-Throughput Screening of 11- Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format, Assay Drug Dev 143 201103910
Technol 3 (2005) 3 77-3 84 )。所有反應均於室溫下在％孔 透明撓性PET Microbeta板（perkinElmer )中進行。首先， 將 49 微升基質溶液（50 mM HEPES, pH 7.4、1〇〇 mM Kc卜 5 mM NaCn、2mM MgCl2、2mM NADPH 及 160 ιιΜ [3H]皮質 酮（1C"毫莫耳））混合在1微升於DMSO中之測試化合 物’其在0_ 1 mM開始以半對數增量（8點）稀釋。在10 分鐘預培養之後，添加50微升含有從過度表現人類 11沒-HSD1之CHO細胞分離之微粒體的酶溶液（1 〇_2〇微克 /耄升總蛋白質）’然後將該等板於室溫下培養9 〇分鐘。藉 由添加50微升在Superblock緩衝液（Bio-Rad)中含有10 μΜ 1 8/3-甘草酸、經5毫克/毫升蛋白質Α塗佈之YSi SPA珠粒 (GE Healthcare)及3.3微克/毫升抗皮質醇抗體（East c〇ast Biologies)之SPA珠粒懸浮液終止反應。然後將板於室溫 下震盪120分鐘，然後在Microbeta板讀取器上測量對應於 [3H]皮質醇之SPA信號。 生物試驗實施例2 1 1 /3-HSD1被本發明化合物抑制之作用係在全細胞中測 量如下。用於檢定之細胞可得自二個來源：得自Zen-Bio 公司之完全分化的人類網膜脂肪細胞；及得自Lonza Group 有限公司之人類網膜前脂肪細胞。得自Zen-Bio公司之分化 前網膜脂肪細胞係以於96孔板中購買且在從前驅體前脂肪 細胞分化後至少兩週將其用於該檢定。Zen_Bi〇藉由用成脂 與生脂激，素（人類胰島素、地塞米松（地塞米松）、異丁 144 201103910 基曱基黃嘌呤及PPAR-γ促效劑）補充培養基來誘導前脂肪 細胞分化。於37°c、5%C〇2下將細胞維持於全脂肪細胞培 養基（DMEM/Ham 氏 F-12 ( 1:1，v/v) ' HEPES pH 7 4 胎牛血清、青黴素、鏈黴素及兩性黴素B，由zen_Bi〇公司 供應）中。 於37°C、5% C02下，將前脂肪細胞（購自[⑽以Gr〇up 有限公司）置於在補充有胎牛血清、青黴素及鏈黴素（由 Lonza供應）之前脂肪細胞生長培養基_2中的培養物中。藉 由將胰島素、地塞米松、吲哚美辛（ind〇methaein )及異丁 基-曱基黃嘌呤（由Lonza供應）添加至前脂肪細胞生長培 養基-2中來使前脂肪細胞分化。然後使細胞暴露於分化因 子歷時7天，此時細胞被分化且準備進行檢定。在執行檢 定前一天，將分化之網膜脂肪細胞轉移至無血清且無酚紅 之培養基中做過仪培養。以20〇微升之總體積執行檢定。 將細胞與含有0.1% (V/V)DMS0及各種濃度之測試化合物 之無血清、無酚紅的培養基一起預培養，然後在至少1小 時後添加於乙醇中之[3H]皮質_ ( 5〇 Ci/毫莫耳，ARC公司） 以獲得100 nM之最終皮質酮濃度。然後將細胞於37它、5 %C〇2下培養3_4小時。陰性對照組係在無放射性基質之情 況下培養且在培養結束時接受相同量之[3H]皮質酮。[3h]皮 質醇之形成係藉由在閃爍近接檢定（spA) +分析25微升 之各上清液來監測。（s〇lly，κ等人，Ass”以叫
TechnoK 2005, 3, 377_384 )。許多本發明化合物在此檢定 中顯示顯著的活性。 145 201103910 生物試驗實施例3
純化11冷-HSD1被式I化合物抑制的作用係使用閃爍 近接檢定測量《所有反應均於室溫下在96孔撓性Micr〇beta 反應板中進行。首先，將1微升0.1 mM式I化合物溶液在 DMSO中混合，在1 μΜ最終濃度開始以半對數增量（8點） 稀釋。對此點添加50微升的基質溶液（50 mM HEPES，pH
7_4、100 mM KC1、5 mM NaC卜含 20μΜ 3H 皮質酮之 2 mM
MgCl2、1 mM NADPH)。在10分鐘培養之後，添加5〇微 升含有20 nM重組1 1 β-HSD 1 (在E.coli中表現，且親合性 純化）之酶溶液。然後將反應培養9 0分鐘，並藉由添加5 〇 微升SPA珠粒混合物（1 8-冷-甘草酸，1 〇 μΜ最終、經5毫 克/毫升蛋白質Α塗佈之YSi SPA珠粒及1微克/毫升α_皮質 醇抗體（East Coast Biologies ))終止。將板於室溫下震盪 120分鐘，然後在wallac Microbeta上測量對應於3h皮質 醇的放射性。 化合物 生物試驗實施例1 IC50 範 圍3 ΙΟΟηΜ下之 平均抑制％ ICs〇 (nM) 實施例1 ++ 95.53 1.54 實施例2 ++ 96.20 0.68 實施例3 ++ 92.10 6.39 實施例4 ++ 90.28 2.63 貫施例5 ++ 94.90 0.99 實施例6 ++ 96.93 0.54 146 201103910 化合物 生物試驗貫施例1 生物試驗實 施例3 ic5〇 範圍a 100 nM 下 111 nM 下 IC5〇 (nM) 之平均抑制 % 之平均抑制 % IC50範圍a 實施例7 ++ 實施例8 ++ 實施例9 ++ 實施例10 實施例11 ++ 86.3 6.65 ++ 實施例12 + 實施例13 實施例14 ++ 87.6 7.15 ++ 實施例15 ++ 80.6 5.39 實施例16 ++ 72.3 43.78 實施例17 ++ 94.2 1.96 實施例18 ++ 82.2 27.79 實施例19 ++ 93.2 6.74 實施例20 # 28.6 100.00 實施例21 ++ 81.4 20.78 實施例22 # 3.7 100.00 實施例23 ++ 79.3 17.62 實施例24異 構物1 ++ 98.6 2.29 實施例24異 構物2 # 34.7 100.00 實施例25 ++ 69.9 39.46 實施例26 ++ 94.5 1.12 實施例26異 構物la ++ 102.6 1.15 EXAMPLE 異構物lb ++ 84.2 1.91 實施例26異 構物2 實施例27 # 26.3 >100 ++ 147 201103910 實施例28 ++ 84.8 3.69 實施例29 ++ 99.2 1.00 實施例30 ++ [80.1]b 13.22 實施例30 ++ 87.4 4.44 實施例31 ++ 44.1 91.7 實施例32 ++ 94.7 1.08 化合物 生物試驗實施例1 IC5〇範圍a 100 nM下之平 均抑制％ ic5〇 (nM) 實施例33 ++ 84.0 7.46 實施例34 ++ 96.8 0.52 實施例35異構物1 ++ 91.6 1.61 實施例35異構物2 # 8.1 >100 實施例36異構物1 ++ 59.1 83.73 實施例36異構物2 # 1.5 >100 實施例37異構物1 ++ 76.6 16.26 實施例37異構物2 # 13.3 >100 實施例38異構物1 ++ 93.1 3.34 實施例38異構物2 # 10.7 >100 實施例39異構物1 ++ 59.7 2.99 實施例39異構物2 # 1.8 >100 實施例40異構物1 ++ 90.8 6.88 實施例40異構物2 # 5.2 >100 實施例41異構物1 ++ 92.3 2.99 實施例41異構物2 ++ 69.0 48.80 實施例42異構物1 ++ 91.8 2.08 實施例42異構物2 # 21.8 >100 實施例43異構物1 ++ 86.5 5.72 實施例43異構物2 # -1.8 >100 實施例44異構物1 ++ 95.2 3.11 實施例44異構物2 # 2.4 >100 實施例45 ++ 87.5 13.49 148 201103910 實施例46異構物1 # 22.4 >100 實施例46異構物2 # 3.8 >100 實施例47異構物1 # 6.1 >100 實施例47異構物2 ++ 55.6 91.6 實施例48異構物1 ++ 94.5 2.70 實施例48異構物2 # 16.1 >100 實施例49 ++ 91.6 2.07 實施例50 ++ 98.2 0.91 實施例51 ++ 96.8 0.70 實施例52 ++ 95.1 1.19 實施例53 ++ 95.8 0.47 實施例54 ++ 95.4 2.67 實施例55 ++ 93.1 2.07 實施例56 ++ 96.7 1.95 實施例57異構物1 ++ 65.0 50.5 實施例57異構物2 # 18.1 >100 實施例58異構物1 ++ 69.4 33.3 實施例58異構物2 # 3.8 >100 實施例59 ++ 96.7 1.92 實施例60 ++ 93.9 0.76 實施例61 ++ 89.9 4.17 實施例62 ++ 92.7 3.07 實施例63 ++ 91.2 1.01 實施例64 ++ 94.2 1.71 實施例65 ++ 69.0 33.10 實施例66 ++ 93.9 2.48 實施例67 ++ 97.7 0.68 實施例68 ++ 96.9 0.46 實施例69 ++ 97.0 1.04 實施例70 ++ 91.3 3.14 實施例71 ++ 96.6 0.67 實施例72 ++ 84.9 7.11 實施例73 ++ 93.0 4.52 149 201103910 實施例74異構物1 ++ 91.9 2.22 實施例74異構物2 ++ 83.2 16.61 實施例75 ++ 39.1 5.03 實施例76 ++ 93.6 1.11 3 ++ 表示 IC5〇 = <100 nM，+ 表示 IC50 = 1 〇〇 - 1000 nM， # 表不 IC5Q > 100 nM，-表示 IC50 > 1000 nM ； 1 ’劑量=63 nM。 生物試驗實施例4 11 /5 -HSD1被測試化合物活體外抑制之作用係藉由 HTRF(均相時差式螢光）技術（cisbi〇 international，France ) 偵測由人類肝微粒體自皮質酮生成之皮質醇來測定。簡言 之’將化合物在37°C下在含有NADPH ( 200 # M)及皮質 明（80 nM )之 Tris 緩衝液（2〇 mM Tris，5 mM EDTA ( pH 6.〇 ))中培育1小時。然後，藉由涉及兩種Htrf結合物： 與XL665連接之皮質醇與以銪穴狀化合物標記之抗皮質醇 抗體的競爭免疫檢定來偵測反應中生成之皮質醇。偵測反 應之培育期通常為2小時。皮質醇之量係藉由讀取孔之時 差式螢光來測定（Ex 320/75 nm ; Em 615/8·5 nm 和 665/7.5 nm)。隨後計算二發射信號之比值（Em665* 1〇〇〇〇/Em615)。 母一檢定含有以媒劑對照替代化合物培育作為未受抑制之 皮質醇生成之對照（100%CTL.;，高值，）和以甘珀酸培育作 2凡全受抑制之酶及皮質醇背景之對照（0% CTL ;，低值，）。 每檢定亦含有皮質醇之校準曲線以將螢光數據轉換成皮 質醇濃度《各化合物之抑制百分比（％ CTL )係相對於甘珀 150 201103910 酸信號來測定並產生ic5〇曲線。 化合物 生物試驗實施例4 IC5〇 ΓηΜΊ 實施例77 >10000 實施例78異構物1 >10000 實施例78異構物2 1168 實施例79 >10000 本發明之化合物適用於改善 θ S可有效治療疾病狀況之疾患或疾病。因此，本發明之化 合物可用於治療或預防糖尿病、肥胖症、代謝症候群支症 狀、葡萄糖不耐、高血糖症、高血壓、高脂血症、胰島素 抗性、心血管疾病、血脂異常、動脈粥樣硬化、脂肪代謝 障礙、骨質疏鬆症、青光眼、庫欣氏症候群、艾迪森氏病、 與糖皮質素療法相關之内臟脂肪肥胖、抑鬱症、焦慮、卜 :海”’犬氏病（Alzheimer•“―咖）、癡呆、認知衰退包 = 衰退）、多囊卵巢症候群、不育症及性 的功能且因此可用二it物調制免疫系統之B及T細胞 疾H甘用H諸如肺結核、麻m牛皮癬之 其他^用於促進創傷癒合，尤其在糖尿病患者中。 下列各疾病所rrsDw#性有關之疾病或疾患包括選自由 高膽固醇血/ 組者：月1質失調、高甘油三酿血症、 α予血症、低HDL含量、宾τ ητ人曰 胰腺炎、腹部肥 ° 3置、血管再狹窄、 肥胖、神經退化性疾病、相細 砷經病、糖尿病、冠心病、中η、視韻病、腎病、 病中風、周邊血管疾病、庫欣氏 151 201103910 症候群、高胰島素血症、病#疾病及乂症候群。 所揭示之化合物可單獨使用（亦即作為單一療 以與另一種可有效治療上述適應症任-者之治療劑；i或 用二或者，本發明之醫藥組成物可包含本發明;匕合:使 醫藥鹽作為該醫藥組成物中之唯一醫藥活性劑。㈣:其 :丨：:抑：劑可單獨使用或以與一或多種用於治：： "月曰異吊、心血管疾病、高血愿、肥胖症、癌症或 月光眼之其他藥劑的組合療法使用。 ^ s 物可！或除了本發明化合物之外，本發明之醫藥組成 二合物之醫藥上可接受之鹽或這種化合物 :則樂“樂上活性的代謝物及其-或多種醫藥上可 =之載劑。或者’本發明之醫藥組成物可包含本發明化 5物或其醫藥鹽作為該醫藥組成物中之唯-醫藥活性劑。 本發明包括用於治療或改善有需要個體中u々_hsdi 媒介之疾患的治療方法，其包括投予有需要之個體有效量 本發月化D物’或其對映異構物、非對映異構物或醫藥 上可接受之鹽或其組成物。當用於本文，”治療”包括治療性 與預防性處理兩者》治療性處理包括減少與疾病或病狀相 哥之症狀及/或延長患有.該疾病或病狀之個體的壽命。預防 性處理包括延緩處於發展疾病或病狀之危險中的個體之該 疾病或病&之發作或降低個體接著會在處於發展疾病或病 狀之危險中的個體體内發展疾病或病狀之可能性。 本發明之一具體實例包括以與一或多種用於治療糖尿 病、血脂異常、心血管疾病、高血壓、肥胖症、癌症或青 152 201103910 光眼之其他藥劑的組合療法投予抑制1 1冷_HSD 1之本發明 化合物或其組成物。用於治療糖尿病之藥劑包括姨島素， 诸如 Humulin® (禮來（Eli Lilly) ) 、Lantus® (赛諾菲安 萬特（Sanofi Aventis ) ) 、Novolin® (諾和諾德（Novo
Nordisk))及 Exubera® (輝瑞（pfizer) ) ; PPAR 足效 劑’諸如Avandia® (順丁烯二酸羅格列酮（r〇sigHtiz〇ne maleate)，GSK)及 Actos® (吡格列酮（pi〇glitaz〇ne) N_ 甲苯胺鹽酸鹽’武田（Takeda) /禮來）；磺醯脲類，諸如 Amaryl®(格列美腺（glimepiride )，赛諾菲安萬特）、以讣他⑧ (優降糖（glyburide )，赛諾菲安萬特）、 Micronase®/Glynase® (優降糖，輝瑞）及 Glucotrol®/Glucotrol XL® (格列吡啡（glipizide)，輝瑞）； 美格替耐（meglitinides)，諸如 Prandin®/N〇v〇N〇rm@ (瑞 格列奈（repaglinide )，諾和諾德）、Stadix@ (那格列奈 (nateglinide)，諾華（Novartis))及 GIufast⑧（米格列 奈（mitiglinide )，武田）；雙胍類，諸如 Glucophase®/Glucophase XR®(二甲雙胍鹽酸鹽（metf〇rmin HC1 ) ’必治妥施貴寶（Bristol Myers Squibb ))及⑴爾加⑧ (一曱雙胍鹽酸鹽，Depomed );。塞哇。定二酮；支鏈殿粉類 似物、GLP-1類似物；DPP_IV抑制劑，諸如（西 他列汀（sitagliptin )，默克（Merck ) ) ; ptb_ib 抑制劑； 蛋白激酶抑制劑（包括AMP活化蛋白激酶抑制劑）；升糖 素拮抗劑、肝糠合成酶激酶_3万抑制劑；葡萄糖_6_磷酸酶 抑制劑，肝糖磷酸化酶抑制劑；葡萄糖鈉共轉運體抑制劑 153 201103910 及 α - 葡糖 苦酶抑 制 劑 ， 諸 如 Precose®/Glucobay®/Prandase®/Glucor® (阿卡波糖 (acarbose ) ’拜耳（Bayer ))及 Glyset® (米格列醇 (miglitol) ’輝瑞）。用於治療血脂異常及心血管疾病之 藥劑包括司他汀（statin )、非貝特（fibrate )及依折麥布 (ezetimbe)。用於治療高血壓之藥劑包括α -阻斷劑、万_ 阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、利尿劑、血管收縮素轉化酶 (ACE)抑制劑、雙重ACE與中性肽鏈内切酶（ΝΕΡ )抑 制劑、血管收縮素-受體阻斷劑（ARB )、醛固酮合成酶抑 制劑' 醛固酮-受體拮抗劑或内皮素受體拮抗劑。用於治療 肥胖症之藥劑包括奥利司他（〇rlistat )、芬特明 (phentermine )、諾美婷（sibutramine )及利莫納班 (rimonabant) ° 本發明之一具體實例包括以與一或多種其他丨1点 -HSD1抑制劑（無論這類抑制劑是否也是本發明化合物或 不同類別/種類的化合物）或與諸如下列之組合產品之組合 療法投予抑制1 1万-HSD1之本發明化合物或其組成物： Avandamet® (二曱雙胍鹽酸鹽與羅格列酮順丁烯二酸鹽， GSK) iAvandaryl® (格列美脲與及羅格列酮順丁烯二酸 鹽，GSK) ;Metaglip® (格列吡畊與二甲雙胍鹽酸鹽，必 治妥施貴寶）；及GlUC〇vance®(優降糖與二曱雙胍鹽酸鹽， 必治妥施貴寶）。 本發明之化合物可以廣泛不同的經口及非經腸劑型製 備及投予。因此，本發明之化合物可藉由注射，亦即以靜 154 201103910 脈内、肌肉内、皮内、皮下、十二指腸内或腹膜内方式投 予。另外’本發明之化合物可經鼻内或透皮投予。對於熟 習此項技術者將顯而易見的是，下列劑型可包含作為活性 成份之本發明化合物或本發明化合物之相對應醫藥上可接 受之鹽。 就從本發明之化合物製備醫藥組成物而言，醫藥上可 接觉之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散劑、錠 劑、藥丸、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑 可為或夕種亦可充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、 懸汁劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料之物質。 在政《I清況下，载劑為與細碎活性成份混合之細碎固體。 在叙州方面，活性成份係與具有必要黏合性質之載劑
散劑及錠劑較佳含有約百分之一至約
口投藥之活性忐m^ 言有約百分之一至約百分之七十的活 反酸鎂、硬脂酸鎖、滑石、糖、乳糖、 明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基 可可脂及諸如此類。錠劑、散劑、 條、膠囊及藥丸可用作含有適合經
讓其冷卻而藉此凝固。 液體形式製劑包括溶液、 將諸如脂肪酸甘油酯混合物或可可 然後藉由攪拌使活性成份均勻地分 k均質混合物倒入合宜大小之模具 、懸浮液、保留灌腸劑及乳液， 155 201103910 例如水或丙二醇水溶液。钛M阻、+ 就非經腸注射而言，液體製劑可 以溶液形式調配於聚乙二醇水溶液尹。 適合經口投藥之水溶液可藉由將活性成份溶解於水中 且按需要添加適當著色劑、香料、穩定劑及增稠劑來製備。 ^ 口投㈣水性懸浮液可藉由將細碎活性成份與諸如天然 :戈合成樹膠'樹脂'甲基纖維素、幾甲基纖维素納及其他 知名懸浮劑之黏性物質分散於水中來製備。 、 醫=物較佳係呈單位劑型。以這種形式， =…有適量活性成份之單位劑量。該單位劑型可為 匕裝製劑，該包裝含有於小瓶 ”、、 劑、散劑及膠囊。又，中之離放罝的例如贫 ^ 〇 ^ , "位劑型可為錠劑、扁囊劑、膠 囊或口含劑本身’或其可為膠 的任一者。 、里呈包裝形式之此等形式中 單位劑$製劑中之活性成 100〇.〇毫克、較佳從約01…广、力0.1毫克至約 然而，劑量可視患者之，灰、00毫克變動或調整。 用之化合物而m 而’所治療病狀之嚴重性及所採 、亿口物而變化。就特定 不 術之技能範圍内。又， ，、疋適备劑量係在此項技 容的治療劑。 右 ，醫藥組成物可含有其他相 在治療性處理中或作為 皰中皮質醇製造之抑㈣的^ 11㈣D1之抑制劑或細 文所揭示之固體劑型以每曰劑量，：性成份較佳係以如上 奴予’其中該劑量係每 之 本說明書中所提及之所右人 -人或1以上。 有么開案、專利及專利申請案 156 201103910 均以引用方式納入本文申，該引用的程度就如同每件個別 公開案或專利申請案係具體且個別地被指定為已經以引用 方式納入一般。應瞭解本文所述之實施例及具體實例僅供 例不之用，且應瞭解在不悖離所附申請專利範圍之適當範 疇或清楚含義的情況下，本發明容許修改、變化及變更。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 157

Claims (1)

  1. 201103910 七、申請專利範圍： 1. 一種式I之化合物：
    (I)，其中 Cy是（CVCu)雙環烷基或（C9-C12)三環烷基，其中1-2個碳 原子係視需要被獨立選自於N和Ο之雜原子置換，且其 係視需要被1 - 3個獨立選自於下列的基團取代：_素、硝 基、氱基、（CVC3)烷基、鹵（cvcd烷基、羥基（CVC3)烷 基、OR4、il (CVC3)烷氧基、N(R4)2、（CH2)xC( = N〇H)NH2、 (CH2)xNR4CON(R4)2、（CH2)xCON(R4)2、（ch2)xco2r4、 (CH2)xS02N(R4)2、（CH2)xS02R4、（CH2)xNR4COR4、 (CH2)xNR4C02R4 、 (CH2)xNR4S02R4 、 (CH2)x0C( = 0)N(R4)2、視需要經取代之芳基、視需要經取 代之雜芳基、視需要經取代之雜環基及視需要經取代之 環烷基，其中該芳基、雜芳基、雜環基及環烷基係視需 要被一至三個由R7所表示之基團取代； B疋芳基、雜ί哀基或雜芳基，各視需要被i _4個由R6所表 示之基團取代； R 疋（C^-Cs)院基、（c2-c8)烯基、（C2_C8)炔基、環烧基（c〇_c3) 烷基、雜環基（cvc3成基、芳基（c〇_C3)院基、雜芳基（c〇C3) 烧基或（CH2)xC〇2R4’各視需要被1-4個獨立選自於下列 取代：氰基、（CrC诚基4(c,-c3) 烧基'函（C】-C3)烧氧基、經基（C|_C3)燒基、〇r4、n(r4)2、 158 201103910 (CH2)xC(=NOH)NH2 、 (CH2)xNR4CON(R4)2 、 (CH2)xCON(R )2 v (CH2)xC02R4 > (CH2)xS02N(R4)2 ^ (CH2)xS02R4、（CH2)xNR4COR4、（CH2)xNR4C〇2R4、 (ch2)xnr4so2r4、（Ch2)x〇c(=o)n(r4)2、（CH2)x〇R4、 (CH2)xO(CH2)xC〇2R4、視需要經取代之芳基、視需要經 取代之雜芳基、視需要經取代之雜環基及視需要經取代 之環烷基，其中芳基、雜芳基、雜環基及環烷基係視需 要被一至三個由R7所表示之基團取代，其中該（C]_C8)烷 基、（c2-c8)烯基、（c2-c8)炔基、（C3-C8)環烷基、雜環基、 雜芳基、環烷基（Cq-C3)烷基、雜環基（Cg_c3)烷基、芳基 (C0-C3)烷基之烷基部分及雜芳基（Cg_c3)烷基係進一步視 需要被側氧基取代； 各R4獨立地為（a)氫；或(Cl_ClQ)烷基或芳基（Cq_c3)烷 基，各視需要被1 -4個選自於下列之基團取代：齒素、 (CVC3)烷氧基、（c丨-c3)院基、鹵（c丨-C3)烷基、鹵（C丨_c3) 烷氧基、氰基及硝基； 各R6係獨立地選自於鹵素、硝基、氰基、（Ci_C3)烷基、環 (C3_C：6)院基、齒（CVC3)烧基、經基（CVC3)烧基、側氧基、 OR4 、 _ (Ci-C3)烷氧基、（ch2)xn(r4)2 、 (CH2)xC(=NOH)NH2 、 (CH2)xNR4CON(R4)2 、 (CH2)xCON(R4)2 > (CH2)xC02R4 > (CH2)xS02N(R4)2 ^ (CH2)xS02R4、（CH2)xNR4COR4、（ch2)xnr4co2r4、 (CH2)xNR4S02R4 , (CH2)x0C(=0)N(R4)2 > (CH2)x〇R4 . (CH2)xO(CH2)xC〇2R4、視需要經取代之芳基、視需要經 159 201103910 取：之雜芳基、視需要經取代之雜環基及視需要經取代 之衣貌基’其中該芳基、雜芳基、雜環基及環烧基係進 R7=素、絲、氛基、(⑽院基、南⑽完基、環 (3- 6)M、（Ci-c3)院氧基、鹵（Cl_c3)燒氧基、N(R4) =(R4):，但前提是：當雜芳基'雜環基和環院基係2 被R取代時，尺7亦包括側氧基； X 是 0、1、2 或 3 ; A疋鍵、CH2或-A〇_，其中〇係連接至B ; A是鍵或CH2 ; m是〇、1、2或3 ;且 η是1、2或3 ; 或其醫藥上可接受之鹽； 但前提是： 式I化合物不是：
    或其醫藥上可接受之鹽。 ， 2.如申請專利範圍第丨項之化合物，其中該化合 式者： 為下 160 201103910
    〇/Cy 或其醫藥上可接受之鹽。 3.如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物為下 式者：
    (III)， 或其醫藥上可接受之鹽。 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中該化合物為下 式者： 〇
    (R3)m 或其醫藥上可接受之鹽。 5.如申請專利範圍第3項之化合物，其中該化合物為下 式者： 〇
    (R3)m 或其醫藥上可接受之鹽。 161 201103910 6. 如申請專利範圍第2-5項中任一項之化合物，其中 Cy是（C7-C12)雙環烷基或（C9-C12)三環烷基，其视需要被1-3 個獨立選自於下列的基團取代：鹵素、氰基、（(^-(：3)烷 基、函（C1-C3)烧基、經基（C1-C3)烧基、〇R4，N(R4)2、 co2r4、ch2co2r4; con(r4)2、ch2con(r4)2、so2n(r4)2、 so2r4、nr4cor4、nr4co2r4、nr4so2r4、nr4con(r4)2 及 oc(=o)n(r4)2 ; R3是（CrCs)烷基、芳基（C〇-C3)烷基或C02R4，各視需要被 1-4個獨立選自於下列之基團取代：鹵素、氰基、 烷基、鹵（CVC3)烷基、羥基（(VC3)烷基、OR4、N(R4)2、 co2r4、CH2CO2R4 ; con(r4)2、CH2CON(R4)2、 S02N(R4)2、S02R4、NR4COR4、NR4C02R4、NR4S02R4 ' NR4CON(R4)2 及 0C(=0)N(R4)2，其中該（CVCs)烷基及芳 基（C()-C3)烷基之烷基部分係進一步視需要被側氧基取 代；且 R4獨立地為氫或（c^-co烷基。 7. 如申請專利範圍第2-6項中任一項之化合物，其中 Cy是金剛烷基，其視需要被1_3個獨立選自於下列之基團 取代：鹵素 '氰基、羥基、羥基（C/C3)烷基、N(R4)2、 co2r4 ; CON(R4)2、CH2CON(R4)2、so2n(r4)2、so2r4、 NR4COR4或〇c(=〇)N(R4)2，其中各R4獨立地為氫或 (Ci-CJ烷基。 8. 如申請專利範圍第2_7項中任一項之化合物，其中m 是0 0 162 201103910 式者 9:·如U利範圍第2項之化合物，其中該化合物為下 A>-人/CyV\J (R3)m 或其醫藥上可接受之鹽。 10 ·如申請專利範圍第9 下式者： 項之化合物，其中該化合物 為 X (R3)m 或其醫藥上可接受之鹽。 1 1 ·如申請專利範圍第1 〇 下式者： 項之化合物，其中該化合物為
    或其醫藥上可接受之鹽。 12.如申請專利範圍第9_u 1項中任一項之化合物，其中 Cy是（C7-C12)雙環烷基或（c c e 12)二裱烷基，其視需要被1 _3 個獨立選自於下列的基團& 图取代：鹵素、氰基、（CVC3)烷 基、鹵（CrC3)烷基、羥基（Ci_C3)炫基、〇R4,N(R4)2、 C02R4、CH2C02R4; CON(R4)2、CH2CON(R4)2、S02N(R4)2、 so2r4、nr4cor4、nr4co2r4、NR4S02R4、nr4con(r4)2 及 oc(=o)n(r4)2 ; 163 201103910 R3是（CVCs)烷基、芳基（c〇-C3)烷基或C〇2R4，各視需要被 1-4個獨立選自於下列之基團取代：鹵素、氰基、（C|_C3) 烧基、烷基、羥基（CVC3)烷基、OR4、N(R4)2、 CO2R、CH2C02R4; CON(R4)2、CH2CON(R4)2、S02N(R4)2、 so2r4、nr4cor4、nr4co2r4、NR4S02R4、NR4CON(R4)2 及〇C(=〇)N(R4)2，其中該（CVCO烷基及芳基（c0-c3)烷基 之烧基部分係進一步視需要被側氧基取代；且 R4獨立地為氫或（c!-c3)烷基。 13·如申請專利範圍第12項之化合物，其中 Cy是金剛烧基’視需要被丨_3個獨立選自於下列的基團取 代：画素、氰基、羥基、羥基（Ci_C3)烷基、n(R4)2、C02R4 ; CON(R4)2、CH2CON(R4)2、s〇2N(R4)2、SO2R4 ' NR4C〇R4 或〇C(=0)N(R4)2,其中各R4獨立地為氫或（Cl_C3)烷基。 14.如申請專利範圍第9_13項中任一項之化合物，其中 R是笨基、Ci-C3烧基或苄基。 1 5.如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物為 下式者：
    或其醫藥上可接受之鹽。 1 6.如申請專利範圍第1 5項之化合物，其中該化合物為 下式者： 164 201103910
    或其醫藥上可接受之鹽。 下式者： 17·如申請專利範圍第15項之化合物，其中該化合物為
    或其醫藥上可接受之鹽。 1 8.如申請專利範圍第丨5 _丨7項中任一項之化合物，其 中 〃 Cy是（CVCu)雙環烷基或（c9_Ci2)三環烷基，其視需要被ι_3 個獨立選自於下列的基團取代：鹵素、氰基、（Ci-Cj烷 基、i (cvc^)烷基、羥基烷基、〇r4，n(r4)2、 C02R4、CH2C02R4 ; CON(R4)2、CH2CON(R4)2、 S02N(R4)2、s〇2R4、nr4cor4、nr4co2r4、NR4S02R4、 NR4CON(R4)2 及 0C( = 0)N(R4)2 ; R3是（CrC8)烷基、芳基（C0-C3)烷基或C02R4，各視需要被 1-4個獨立選自於下列之基團取代：鹵素、氰基、（Ci_c3) 烷基、齒（CVC3)烷基、羥基（CrCO烷基、OR4、N(R4)2、 C02R4、CH2C02R4 ； CON(R4)2、CH2CON(R4)2、 S02N(R4)2、S02R4、NR4COR4、nr4co2r4、nr4so2r4、 NR4CON(R4)2 及 0C(=0)N(R4)2，其中該（(VC8)烷基及芳 基（cG-c3)烷基之烷基部分係進一步視需要被側氧基取 165 201103910 代；且 R4獨立地為氫或（C^Cs)烷基。 19. 如申請專利範圍第18項之化合物，其中 Cy疋金剛烷基，視需要被丨_3個獨立選自於下列的基團取 代：il素、氰基、羥基、羥基（c! _C3)烷基、n(r4)2 ' c〇2r4 ; CON(R )2、CH2CON(R4)2、s〇2N(R4)2、s〇2R4、NR4COR4 或0C(=0)N(R4)2，其_各R4獨立地為氫或（c丨_c3)烷基。 20. 如申請專利範圍第15_19項中任一項之化合物，其 中A是鍵。 21. 如申請專利範圍第15_2〇項中任一項之化合物，其 中r3是苯基、Ci_C3烷基、C02R4或苄基。 22·如申請專利範圍第2項之化合物，其中B是雜芳基， 視需要被1 -4個由R6所表示之基團取代；其中各R(5係獨立 地選自於ii素、氰基、（Cl_c3)烷基、環（C3_c6)烷基、函（C|_c3) 烷基、羥基（CVC3)烷基、側氧基、0R4、鹵（Ci_c3)烷氧基、 (CH2)xN(R4)2 、 （CH2)xCON(R4)2 、 (CH2)xC02R4 、 (CH2)xS02N(R4)2 、（CH2)xS02R4、(CH2)xNR4COR4 ' (CH2)xNR4C02R4、（CH2)xNR4S02R4、（CH2)xNR4CON(R4)2 及（ch2)xoc(=o)n(r4)2。 '2 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中B是芳基， 視需要被1 -4個由R6所表示之基團取代；其中各R6係獨立 地選自於鹵素、氰基、（CVC3)烷基、環（c3-c6)烷基、鹵（CVC3) 烷基、羥基（Ci-CJ烧基、側氧基、OR4、鹵（C 烷氧基、 (CH2)xN(R4)2 、 (CH2)xCON(R4)2 、 (CH2)xC02R4 、 166 201103910 (CH2)xS02N(R4)2 、（CH2)xS02R4 、(CH2)xNR4COR4 、 (CH2)xNR4C02R4 ' (CH2)xNR4S02R4 ' (CH2)xNR4CON(R4)2 及（ch2)xoc(=o)n(r4)2。 24.如申請專利範圍第22項之化合物，其中該化合物為 下式者：
    ，其中 X1 是 N 或 CR5 ; R是鼠或（Ci_C6)烧基； R6是鹵素、氰基、（CVC3)烷基、環（C3-C6)烷基、鹵（Ci-CQ 烷基、羥基（(VC3)烷基、OR4、鹵（CVCJ烷氧基、 (CH2)XN(R4)2、（CH2)xC(=NOH)NH2、（CH2)xNR4CON(R4)2、 (CH2)xCON(R4)2、(CH2)xC02R4、（ch2)xso2n(r4)2、 (CH2)xS02R4、(CH2)xNR4COR4、（ch2)xnr4co2r4、 (ch2)xnr4so2r4、（CH2)x0C(=0)N(R4)2、（CH2)xOR4、 (CH2)xO(CH2)xC〇2R4、視需要經取代之芳基、視需要經取 代之雜芳基、視需要經取代之雜環基或視需要經取代之 環烷基，其中該芳基、雜芳基、雜環基及環烷基係進— 步視需要被一至三個由R7所表示之基團取代；且 p 是 0、1、2 或 3 ; 或其醫藥上可接受之鹽。 25.如申請專利範圍第24項之化合物其中該化合物為 167 201103910 下式者：
    或其醫藥上可接受之鹽。 26.如申請專利範圍第24項之化合物，其中該化合物為 下式者：
    或其醫藥上可接受之鹽。 27. 如申請專利範圍第24項之化合物，其中： Χι 是 CR5 ; 或其醫藥上可接受之鹽。 28. 如申請專利範圍第23項之化合物，其中該化合物為 下式者：
    R6是南素 '氰基、（Cl_c3)烷基、環（C3-c6)烷基、_ (Cl_C3) 烧基、羥基（CVC3)烷基、OR4、鹵（CVC3)烷氧基、 (CH2)XN(R4)2、（CH2)xC(=NOH)NH2、（ch2)xnr4con(r4)2、 (CH2)xCON(R4)2 > (CH2)xC02R4 ' (CH2)xS02N(R4)2 . (CH2)xS02R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4C02R4、 201103910 (ch2)xnr4so2r4、（ch2)x0C(=0)n(r4)2、（CH2)x〇r4、 (CH2)x〇(CH1)xC〇1R4、視需要經取代之芳基、視需要經取 代之雜芳基、視需要經取代之雜環基及視需要經取代之 環烷基，其中該芳基、雜芳基、雜環基及環烷基係進一 步視需要被一至三個由R7所表示之基團取代；且 P 是 0、1、2 或 3 ; 或其醫藥上可接受之鹽。 29.如申請專利範圍第28項之化合物，其中該化合物 下式者：
    或其醫藥上可接受之鹽 30.如申請專利範圍 下式者： 如申請專利範圍第28項之化合物 其中該化合物為
    169 1 1項之化合物，其中該化合物為 201103910
    (R3)m ，其中 R6是鹵素、氰基、（CVCO烷基、環（C3-C6)烷基、鹵（CVCO 烷基、羥基（Ci-CJ烷基、OR4、鹵（CVC3)烷氧基、 (CH2)XN(R4)2、（CH2)xC(=NOH)NH2、（CH2)xNR4CON(R4)2、 (CH2)xCON(R4)2、(ch2)xco2r4、(CH2)xS02N(R4)2、 (CH2)xso2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4C02R4、 (CH2)xNR SO2R4 ' (CH2)xOC(=〇)N(R4)2 ' (CH2)xOR4 ' 、視需要經取代之芳基、視需要經取
    (ch2)xo(ch2)xco2r4、視需 代之雜芳 環烷基， 步視需要 lyjc Jt. J12J P 是 0、1、2 或 3 ; 或其醫藥上可接受之鹽。
    32.如申請專利範圍第31 下式者： 項之化合物， 其·中該化合物為
    或其醫藥上可接受之鹽。 3 3 ·如申請專利範圍第： R6是齒素或齒（Cl-c3)烷基； 32項之化合物 ，其中： 170 201103910 « 或其醫藥上可接受之鹽。 34.如申請專利範圍第22-32項中任一項之化合物，其 中： Cy是（C^-Cu)雙環烷基或（C9-C12)三環烷基，其視需要被1-3 個獨立選自於下列的基團取代：鹵素、氰基、烷 基、鹵（CVC3)烷基、羥基（CVC3)烷基、OR4，N(R4)2、 co2r4、ch2co2r4; con(r4)2、ch2con(r4)2、so2n(r4)2、 so2r4、nr4cor4、nr4co2r4、nr4so2r4、nr4con(r4)2 及 oc(=o)n(r4)2 ; R3是（CrCs)烷基、芳基（c〇-c3)烷基或co2r4，各視需要被 1-4個獨立選自於下列之基團取代：鹵素、氰基、（Ci_c3) 烷基、鹵（CVC3)烷基、羥基（C,-C3)烷基、OR4、N(R4)2、 co2r4、ch2co2r4; con(r4)2、CH2CON(R4)2、S02N(R4)2、 so2r4、nr4cor4、nr4co2r4、NR4S02R4、NR4CON(R4)2 及0C(=0)N(R4)2，其中該（c]-c8)烷基及芳基（C(rC3)烷基 之烷基部分係進一步視需要被側氧基取代； R4獨立地為氫或（C】-C3)烷基。 R6是鹵素、氰基、（CVC3)烷基、環（c3-c6)烷基、鹵（CVC3) 烷基、羥基（Ci-CO烷基、側氧基、OR4、（CH2)XN(R4)2、 C02R4、CH2C02R4; CON(R4)2、CH2CON(R4)2、S02N(R4)2、 so2r4、nr4cor4、nr4co2r4、nr4so2r4、NR4CON(R4)2 及 oc(=o)n(r4)2。 3 5 ·如申睛專利範圍第2 2 - 3 4項中任一項之化合物，其 中 171 201103910 Cy是金剛烷基，其視需要被1 _3個獨立選自於下列的基團 取代：鹵素、氰基、羥基、羥基（CVC3)烷基、N(R4)2、 co2r4 ; CON(R4)2、CH2CON(R4)2、so2n(r4)2、so2r4 ' NR4COR4或0C( = 0)n(r4)2，其中各r4獨立地為氫或 (CVC3)烷基。 36. 如申請專利範圍第22-35項中任一項之化合物， 丹 中Cy是金剛烷基，其視需要被CONH2或羥基取代。 37. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化人 選自下列式者： σ 4
    172 201103910
    H〇\>
    或其醫藥上可接受之鹽。 其中該化合物為 38.如申請專利範圍第1項之化合物， 下式者： 173 201103910
    ,Cy cr 或其醫藥上可接受之鹽。 為 39.如申請專利範圍第38項之化合物，其中該化合物 下式者： 〇 .Cy (R3)m ? 或其醫藥上可接受之鹽。 40.如申請專利範圍第39項之化合物，其中該化合物為 下式者： 人 0 Xy B^1^7 (R3)m ) 或其醫藥上可接受之鹽。 41.如申請專利範圍第38_4〇項中任一項之化合物，其 中 Cy疋（CVC〗2)雙環烷基或（eve丨2)三環烧基，其視需要被1-3 個獨立選自於下列之基團取代：鹵素、氰基' (Ci_c3)烷 基、iKCj-cj烷基、羥基（Ci-c〗）烷基、or4，n(r4)2、 co2r4、ch2co2r4; con(r4)2、ch2con(r4)2、so2n(r4)2、 so2r4、nr4cor4、nr4co2r4、nr4so2r4、nr4con(r4)2 174 201103910 % 及 oc(=o)n(r4)2 ; R3是（Ci-Cg)烧基、芳基（C〇-C3)烧基或C02R4，各視需要被 1-4個獨立選自於下列之基團取代：鹵素、氰基、（Ci-Cj) 烷基、鹵（CVC3)烷基、羥基（Ci-C3)烷基、OR4、N(R4)2、 co2r4、ch2co2r4; CON(R4)2、CH2CON(R4)2、S02N(R4)2、 so2r4、nr4cor4、nr4co2r4、nr4so2r4、nr4con(r4)2 及oc(=o)n(r4)2，其中該（CVCs)烷基及芳基（c〇_c3)烷 基之烷基部分係進一步視需要被側氧基取代；且 R4獨立地為氫或（C^-CO烷基。 42·如申請專利範圍第38-41項中任一項之化合物，其 中 Cy是金剛烷基，其視需要被1 ·3個獨立選自於下列之基團 取代：鹵素、氰基、羥基、羥基（(^-〇：3)烷基、N(R4)2、 C02R4 ； CON(R4)2 , CH2CON(R4)2 ^ so2N(R4)2 ^ so2r4 > NR4COR4或〇C( = 〇)N(R4)2，其中各r4獨立地為氫或 (CVCO烷基。 43. 如申清專利範圍第38_42項中任一項之化合物，其 中m是0。 44. 如申請專利範圍第38項之化合物，其中該化合物為 下式者：
    或其醫藥上可接受之鹽。 175 201103910 45 ·如申請專利範圍第44項之化合物，其中該化合物為 下式者：
    或其醫藥上可接受之鹽。 46·如申請專利範圍第44_45項中任一項之化合物，其 中 Cy是（C^c,2)雙環烷基或（C9_Ci2)三環烷基，其視需要被ι_3 個獨立選自於下列之基團取代：鹵素、氰基、（Ci_c3)烷 基、-(CVCO燒基、經基（c^-C；))烧基、〇R4，N(R4)2、 CO2R4、CH2C02R4; CON(R4)2、CH2CON(R4)2、so2n(r4)2、 SO2R4、nr4cor4、nr4co2r4、nr4so2r4、nr4con(r4)2 及 〇c(=〇)n(r4)2 ; R3是（CrC8)烷基、芳基（Co-C3)烷基或C〇2R4，各視需要被 1-4個獨立選自於下列之基團取代：鹵素、氰基、（Ci_c3) 炫•基、_(Ci-C3)焼基、經基（Ci-C〕）烧基、OR4、N(R4)2、 co2R4、ch2co2r4; CON(R4)2、CH2CON(R4)2、s〇2N(R4)2、 so2r4、nr4cor4、nr4co2r4、nr4so2r4、NR4CON(R4)2 及oc(=o)n(r4)2，其中該（Cl-C8)烷基及芳基（c〇_c3)烷基 之烧基部分係進一步視需要被側氧基取代；且 R獨立地為氫或（C1-C3)烧基。 47.如申請專利範圍第46項之化合物，其中 cy是金剛烷基’其視需要被1 -3個獨立選自於下列之基團 176 201103910 取代：鹵素、氰基、羥基、羥基（cvc3)烷基、n(r4)2、 co2r4 ; c〇N(R4)2、ch2con(r4)2、so2N(R4)2、s〇2R4、 NR4COR4或OC(=0)N(R4)2’其中R4獨立地為氫或（c”c 烷基。 3 48.如申請專利範圍第44_47項中任一項之化合物，其 中R3是苯基、Ci-Cj烷基或苄基。 4 9.如申請專利範圍第3 8項之化合物，其中該化合 下式者·
    或其醫藥上可接受之鹽。 50.如申請專利範圍第49項之化合物，其中該化合物 下式者：
    或其醫藥上可接受之鹽。 其中該化合物為 5 1 ·如申請專利範圍第49項之化合物， 下式者：
    177 201103910 或其醫藥上可接受之鹽。 52_如申請專利範圍第49·51項中任一項之化合物，其 中 Cy是（CVCu)雙環烷基或（cvc,2)三環烷基，其視需要被1-3 個獨立選自於下列之基團取代：齒素、氰基、（Ci_C3)烷 基、鹵（(VC3)烧基、羥基（Ci_c3)烧基、〇r4，n(r4)2、 CO2R4、CH2C02R4; CON(R4)2、CH2c〇N(R4)2、s〇2N(R4)2、 so2R、nr4cor4、nr4co2r4、NR4S02R4、NR4CON(R4)2 及 oc(=o)n(r4)2 ; R3是（c!-c8)烷基、芳基（CVC3)烷基或c〇2R4，各視需要被 1-4個獨立選自於下列之基團取代：鹵素、氰基、（Ci_c3) 烧基 ' li (CVC3)烷基、羥基（CVC3)烷基、or4、N(R4)2、 CO2R4、ch2co2r4 ; CON(R4)2、CH2CON(R4)2、so2n(r4)2、 SO2R ' NR COR4 ' NR4C02R4 ' NR4S02R4 ' NR4CON(R4)2 及0C( = 0)N(R4)2’其中該（CVC8)烷基及芳基（C〇_c3)烷基 之烷基部分係進一步視需要被側氧基取代；且 R4獨立地為氫或（C^-CO烷基。 5 3.如申請專利範圍第5 2項之化合物，其令 Cy是金剛烷基’其視需要被1 -3個獨立選自於下列之基團 取代：鹵素、氰基、羥基、羥基烧基、N(R4)2、 C02R4 ; con(r4)2、ch2con(r4)2、so2N(R4)2、so2R4、 NR4COR4或0C( = 0)N(R4)2，其中各R4獨立地為氫或 (Ci-C3)烷基。 54.如申請專利範圍第49-53項中任一項之化合物，其 178 201103910 中R疋笨基、C丨-C3烷基、c〇2R4或苄基。 55.如申請專利範圍第38項之化合物，其中b是雜芳 基’視需要被1-4個由R6所表示之基團取代；其中各R6係 環（c3-c6)烷基、 獨立地選自於鹵素、氰基、（Ci_C3)烷基、 1KCVC3)烧基、經基（Cl_c3)烧基、側氧基、〇r4、函（κ3) 烧氧基、（CH2)XN(R4)2、（CH2)xCON(R4)2、（CH2)XC02R4、 (ch2)xso2n(r4)2 、（Ch2)xS〇2r4、（CH2)xNR4C〇r4 、 (CH2)xNR C02R4、（CH2)xNR4S02R4、（ch2)xNR4CON(R4)2 及（ch2)xoc(=o)n(r4)2。 56.如申請專利範圍第38項之化合物，其中B是芳基， 視需要被1 - 4個由R6所表示之基團取代；其中各R6係獨立 地選自於鹵素、氰基、（C1-C3)烧基、環（C3-C6)烧基、鹵（C1-C3) 烷基、羥基（Ci-C3)烷基、側氧基、OR4、鹵烷氧基、 (CH2)xN(R4)2 、 (CH2)xCON(R4)2 、 (CH2)xC02R4 、 (CH2)xS02N(R4)2、(CH2)xS02R4、(CH2)xNR4COR4 、 (ch2)xnr4co2r4、（CH2)xNR4S02R4、（Ch2)xNR4CON(R4)2 及（CH2)x0C(=0)N(R4)2。 5 7 ·如申請專利範圍第5 5項之化合物，其中該化合物為 下式者：
    ，其中 X，是 N 或 CR5 ; R5是氫或（CVC6)烷基； 179 201103910 R6是鹵素、硝基、氰基' (C^-CO烷基、環（C3-C6)烷基、鹵 (CVC3)烷基 '羥基（CVC3)烷基、OR4、鹵（Ci-Cs)烷氧基、 (CH2)XN(R4)2、（ch2)xc(=noh)nh2、（CH2)xNR4CON(R4)2、 (CH2)xCON(R4)2、（ch2)xco2r4、（ch2)xso2n(r4)2、 (ch2)xso2r4、（ch2)xnr4cor4、（ch2)xNR4C〇2R4、 (ch2)xnr4so2r4、（Ch2)xOC(=〇)N(R4)2、（CH2)xOR4、 (CH2)x〇(CH2)xC〇2R4、視需要經取代之芳基、視需要經取 代之雜芳基、視需要經取代之雜環基及視需要經取代之 環烷基’其中該芳基、雜芳基、 、雜環基及環烷基係進一
    p 是 0、1、2 或 3 ; 或其醫藥上可接受之鹽。 下式者： 58·如申請專利範圍第57項之化合物，其中該化合物為
    或其醫藥上可接受之鹽。 57項之化合物’其中該化合物為 59.如申請專利範圍第 下式者：
    或其醫藥上可接受之鹽。 180 201103910 60. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中： X,是 CR5 ; 或其醫藥上可接受之鹽。 61. 如申請專利範圍第56項之化合物，其中該化合物為 下式者：
    ，其中 R6是齒素、硝基、氰基、（Ci_C3)烷基、環（C3_C6)烷基、鹵 (c,-c3)烧基、羥基（Ci_C3)烷基、〇R4、ώ (Ci_c3)烷氧基、 (CH2)XN(R4)2、（CH2)xC(=NOH)NH2、（CH2)xNR4CON(R4)2、 (CH2)xCON(R4)2 . (CH2)xC02R4 > (CH2)xS02N(R4)2 . (CH2)xS02R4、（ch2)xNR4COR4、（ch2)xnr4co2r4、 (CH2)xNR4S02R4、（CH2)x〇C(=〇)N(R4)2、（CH2)xOR4、 (CH2)x〇(CH2)xC〇2R4、視需要經取代之芳基、視需要經取 代之雜芳基、視需要經取代之雜環基及視需要經取代之 環烧基’其中該芳基、雜 雜芳基、雜環基及環烷基係進一
    P 是 0、1、2 或 3 ; 或其醫藥上可接受之鹽。 62.如申請專利範圍第61項之化合物，其中該化合物為 下式者： 181 201103910
    或其醫藥上可接受之鹽。 63.如申請專利範圍第61項之化合物，其中該化合物為 下式者：
    或其醫藥上可接受之鹽。 64.如申請專利範圍第55項之化合物，其中該化合物為 下式者：
    (R3)m ，其中 R是鹵素、頌基、氰基、（C1-C3)烧基、鹵（Ci_C3)烧基、經 基（CVC3)烷基、OR4、齒（c,-c3)烷氧基、（CH2)XN(R4)2、 (CH2)xC(=NOH)NH2 、 （ch2)xnr4con(r4)2 、 (CH2)xCON(R4)2、(CH2)xC02R4、(CH2)xS02N(R4)2、 (CH2)xS02R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4C02R4、 (ch2)xnr4so2r4、（ch2)xoc(=o)n(r4)2、（ch2)xor4、 (CH2)xO(CH2)xC〇2R4、視需要經取代之芳基、視需要經取 代之雜芳基、視需要經取代之雜環基及視需要經取代之 環烷基，其中該芳基、雜芳基、雜環基及環烷基係進— 182 201103910 步視需要被一至三個由R7所表示之基團取代；且 P 是 〇、1、2 或 3 ; 或其醫藥上可接受之鹽。 65 ·如申請專利範圍第64項之化合物，其中該化合物為 下式者： ‘
    或其醫藥上可接受之鹽。 66. 如申請專利範圍第65項之化合物，其中·· R6是鹵素或_ (CVCJ烷基； 或其醫藥上可接受之鹽。 67. 如申凊專利範圍第55-65項中任一項之化合物，其 中 Cy是（CVC!2)雙環烧基或（c9_Ci2)三環烷基，其視需要被ι_3 個獨立選自於下列之基團取代：齒素、氰基、（Ci_c3)烷 基、鹵（C,-C3)烷基、羥基（q-CO烷基、OR4,N(R4)2、 co2r4、ch2co2r4; CON(R4)2、CH2CON(R4)2、S02N(R4)2、 so2r4、nr4cor4、nr4co2r4、nr4so2r4、NR4CON(R4)2 及 oc(=o)n(r4)2 ; R3是（CVCs)烷基、芳基（c〇-c3)烷基或C02R4，各視需要被 1-4個獨立選自於下列之基團取代：鹵素、氰基、（Ci_c3) 烷基、鹵（CVC3)烷基、羥基（Ci-Ca)烷基、OR4、N(R4)2、 co2r4、ch2co2r4; CON(R4)2、CH2CON(R4)2、S02N(R4)2、 183 201103910 S02R4、NR4COR4、NR4C02R4、NR4S02R4、NR4CON(R4)2 及0C(=0)N(R4)2，其中該（Ci-Cs)烷基及芳基（c〇-c3)烷基 之烷基部分係進一步視需要被側氧基取代； R4獨立地為氫或（C^-CO烷基；且 R6是ii素、氰基、烧基、鹵（CVC3)烧基、羥基（C|-C3) 烷基、侧氧基、OR4、（ch2)xn(r4)2、co2R4、ch2C02r4 ; con(r4)2、ch2con(r4)2、so2n(r4)2、so2R4' NR4c〇R4、 nr4co2r4 ' nr4so2r4、NR4CON(R4)2 及 〇c(=0)N(R4)2。 68_如申請專利範圍第55·67項中任一項之化合物，其 Cy是金剛烷基’其視需要被i·3個獨立選自於下列之基團 取代：函素、氰基、羥基、羥基（CrCd烷基、N(R4)2、 co2r4 ； CON(R4)2 . CH2CON(R4)2 > S〇2N(R4)2 , s〇2R4 . NR4COR4或oc( = 0)n(r4)2，其中各r4獨立地為氫或 (G-C3)烷基。 69. 如申請專利範圍第38·68項中任一項之化合物，其 中Cy是金剛烷基，其視需要被c〇NH2或羥基取代。 70. 如申請專利範圍第38項之化合物’其中該化合物為 選自下列式者： ^
    184 201103910
    185 ΙΓ 201103910
    186 201103910
    187 201103910 Ο
    或其醫藥上可接受之鹽。 q 項甲任一項之化合物合 2途’其係、用於製造治療患有與n^HSD1之活性或表赶 有關疾病之個體的醫藥品。 72種如申請專利範圍第"〇項中任一項 用途’其係用於剪#力Φ ^> 9' 沒HSn卜 讀處理之哺乳動物中抑制！ 点-HSDl活性之醫藥品。 1 73·一種醫藥組成物，其 或稀釋劑，·u i 、匕3 .1}4樂上可接受之裁劑 合物；或其醫藥…" 固弟1 70項中任一項之化 樂上了接受之鹽、對妙里娃此J· 了映異構物或非對映異構 188 201103910 物。 74. 如申請專利範圍第73項之醫藥組成物，其係用於治 療患有與11 /5 -HSD1之活性或表現有關疾病之個體。 75. 如申請專利範圍第73項之醫藥組成物，其係用於在 需要這種處理之哺乳動物中抑制1 1冷-HSD 1活性。 76. —種式I化合物之用途，其係用於製造治療患有與 1 1点-HSD 1之活性或表現有關疾病之個體的醫藥品，
    Cy是（CVC丨〇雙環烷基或（Cg-C丨2)三環烷基，其中u個碳 原子係視需要被獨立選自於N和〇之雜原子置換，且其 係視需要被1 -3個獨立選自於下列的基團取代：鹵素、硝 基、氰基、（CVC3)烧基、烧基、經基（q-CO烧 基、OR、自（Ci-C3)燒氧基、n(R4)2、（ch2)xC(=NOH)NH2、 (ch2)xnr4con(r4)2、（Ch2)xCON(r4)2、（CH2)xC〇2R4、 (ch2)xso2n(r4)2、（CH2)xS〇2R4、（CH2)xNr4c〇r4、 (CH2)xNR4C02R4 、 (CH2)xNR4S02R4 、 (CH2)xOC(-〇)N(R4)2、視需要經取代之芳基、視需要經取 代之雜芳基、視需要經取代之雜環基及視需要經取代之 %烷基’其中該芳基、雜芳基、雜環基及環烷基係視需 要被一至二個由R7所表示之基團取代； B疋芳基雜壌基或雜芳基，各視需要被丨_4個由R6所表 示之基團取代； 189 201103910 R 是（Ci-Cg)烧基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基' 環烷基（cg-C3) 院基、雜環基（C〇-C3)烷基、芳基（C0-C3)烷基、雜芳基（c0-C3) 烧基或（CH2)xC〇2R4 ’各視需要被1 _4個獨立選自於下列 之基團取代：鹵素、硝基、氰基、（Cl_C3)烷基、鹵（Ci_c3) 烷基、鹵（CVC3)烷氧基、羥基（Cl_c3)烷基、〇r4、n(r4)2、 (CH2)xC( = NOH)NH2 、 (CH2)xNR4CON(R4)2 、 (ch2)xcon(r4)2、（ch2)xco2r4、（ch2)xso2n(r4)2、 (ch2)xso2r4、（ch2)xNR4COR4、（CH2)xNR4C02R4、 (CH2)xNR4S02R4 、 (CH2)x0C( = 0)N(R4)2 、 (CH2)x〇C( = 〇)N(R4)2、（ch2)xor4、（ch2)xo(ch2)xco2r4、 視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要 經取代之雜環基及視需要經取代之環烷基，其中芳基、 雜芳基、雜環基及環烷基係視需要被一至三個由R7所表 示之基團取代，其中該（C|_C8)烷基、（C2_C8)烯基、（C2_C8) 炔基、（C3-Cs)環烷基、雜環基、雜芳基、環烷基（C()_C3) 烧基、雜環基（C〇-C3)烷基、芳基（CG-C3)烷基之烷基部分 及雜芳基（C〇-C3)烷基係進一步視需要被側氧基取代； 各R4獨立地為（a)氫；或（b) (CVCio)烷基或芳基（CQ-C3)烷 基’各視需要被1 -4個選自於下列之基團取代：鹵素、 (Ci-CO貌氧基、（C|_C3)烷基、鹵烷基、鹵 烷氧基、氰基及硝基； 各R係獨立地選自於鹵素、硝基、氰基、（Ci-C^)烷基、鹵 (C|-C3)貌基、經基（Ci_c3)烧基、側氧基、〇r4、齒（Ci_c3) 炫氧基、（CH2)XN(R4)2 、 （CH2)xC(=NOH)NH2 、 190 201103910 (CH2)xNR4CON(R4)2、（CH2)xCON(R4)2、（ch2)xco2r4、 (CH2)xS02N(R4)2 、(CH2)xS02R4 、(CH2)xNR4COR4 、 (CH2)xNR4C02R (CH2)xNR4S02R (ch2)xoc(=o)n(r4)2、（ch2)xor4、（ch2)xo(ch2)xco2r4、 視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要 經取代之雜環基及視需要經取代之環烷基，其中該芳 基、雜方基、雜環基及環棵基係進一步視需要被一至三 個由R7所表示之基團取代； R7是鹵素、硝基、氰基、（Cl_C3)烷基、鹵（C| C3)烷基、環 (c3-c6)烧基、（c,_C3)烧氧基、i(Ci_c3)烧氧基 ' n(r4)2 或CON(R )2，但前提是：當雜芳基、雜環基及環烷基係 被R7取代時，R7亦包括側氧基； X 是 0、1、2 或 3 ; A’是鍵、CH2 或-a〇_ A是鍵或CH2 ; 其中0係連接至B ; m是0、1、2或 出疋 v A 一\ ， 日 η是1、2或3 ; 或其醫藥上可接受之鹽 77.—種式ϊ化合物 處理之哺乳動物中抑制 化合物之用途，其係用於製造在需要這種 卜抑制U/3-HSD1活性之醫鱗品。
    (R3)m (I)，其中 191 201103910 Cy是（CVC丨2)雙環烧基或（C9_C|2)三環烷基，其中ι_2個碳 原子係視需要被獨立選自於N和〇之雜原子置換，且其 係視需要被1 -3個獨立選自於下列的基團取代：鹵素' 硝基、氰基、（C丨-C3)烷基、鹵（Cl-C3)烷基、羥基（C丨 烧基、OR4 、鹵（Ci_C3)烷氧基 ' N(r4)2 、 (CH2)xC(=NOH)NH2 、 (CH2)xNR4CON(R4)2 、 (CH2)xCON(R4)2、（ch2)xC02R4、（CH2)xS02N(R4)2 ' (CH2)xS02R4、（CH2)xNR4COR4、（ch2)xnr4co2r4、 (ch2)xnr4so2h4、（CH2)x0C(=0)N(R4)2、視需要經取代 之芳基 '視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜環 基及視需要經取代之環烷基，其中該芳基、雜芳基、雜 環基及環烷基係視需要被一至三個由R7所表示之基團 取代； B是芳基、雜環基或雜芳基，各視需要被丨_4個由R6所表 示之基團取代； R3 是（Ci-Cs)烧基、（c2-c8)烯基、（c2-c8)炔基、環烷基（C〇-C3) 烧基、雜環基（C0-C3)烷基、芳基（Cg_c3)烷基、雜芳基 (C〇-C3)烧基或（CH2)xC〇2R4，各視需要被1·4個獨立選自 於下列之基團取代：鹵素、硝基、氰基' (Ci_C3)烷基' _(<^-(：3)炫基 ' 11((:,-(:3)烧氧基、經基（OC3)烧基、 OR4、n(r4)2、（ch2)xc(=noh)nh2、（CH2)xNR4CON(R4)2、 (CH2)xCON(R4)2、（CH2)xC02R4、（CH2)xS02N(R4)2、 (CH2)xS02R4 ' (CH2)xNR4COR4 s (CH2)xNR4C02R4 ' (CH2)xNR4S02R4 、 (CH2)x0C(=0)N(R4)2 、 192 201103910 (CH2)x〇c(=〇)N(R4)2、（CH2)x〇R4、（CH2)x0(CH2)xC02R4、 視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要 經取代之雜環基及視需要經取代之環烷基，其中芳基、 雜芳基、雜環基及環烷基係視需要被一至三個由R7所表 不之基團取代，其中該（Cl_Cs)烷基、（C2_C8)烯基、（C2_C8) 炔基、（CVCs)環烷基、雜環基、雜芳基、環烷基（c〇 C3) 烷基、雜環基（CG-C3)烷基、芳基（Cq_C3)烷基之烷基部分 及雜芳基（Cq-C3)烷基係進一步視需要被側氧基取代； 各R4獨立地為（a)氫；或（1)) (Ci_Cw)烷基或芳基（Cq-C3)烷 基’各視需要被1 -4個選自於下列之基團取代：齒素， (CVC3)烧氧基，（Cl_c3)貌基、_(Ci-c3)烧基、函 烷氧基、氰基及硝基； 各R係揭立地選自於鹵素、硝基、氰基、（Ci_C3)烷基、鹵 (CVCs)烧基、經基（Ci_C3)烧基、側氧基、〇r4、_ (Ci_c3) 烷氧基、（CH2)XN(R4)2、（CH2)xC(=N〇H)NH2、 (CH2)xNR4CON(R4)2 > (CH2)xCON(R4)2 ^ (CH2)xC02R4、 (CH2)xS02N(R4)2 , (CH2)xS02R4 ' (CH2)xNR4COR4 ' (〇Η2)χΝΚ4802^ (CH2)xNR4C02R4 (CH2)x0C(=0)K(R4)2. (CH2)xOR4^ (CH2)x0(CH2)xC02R4 ' 視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要 經取代之雜環基及視需要經取代之環烷基，其中該芳 ^雜每基雜環基及環烧基係進一步視需要被一至三 個由R7所表示之基團取代； R疋_素、硝基、I基、（cvc3)烧基、ii (cvc3)烧基、環 193 201103910 (c3-c6)烷基、（Ci-C3)烷氧基、鹵（C|_C3)烷氧基、n(r4)2, 或C〇N(R L，但前提是：當雜芳基、雜環基及環烷基係 被R7取代時，R7亦包括側氧基； X 是 0、1、2 或 3 ; A’是鍵' CH2或-AO-，其中〇係連接至b ; A是鍵或CH2 ; m是〇、1、2或3 ;且 η是1、2或3 ; 或其醫藥上可接受之鹽。 78·一種醫藥組成物，其包含：i)醫藥上可接受之載劑 或稀釋劑；以及Π)式I化合物：
    CT ,Cy (I)，其中 Cy是（CVC,2)雙環烷基或（C9_Ci2)三環烷基，其中1_2個碳 原子係視需要被獨立選自於N和〇之雜原子置換，且其 係視需要被1 -3個獨立選自於下列的基團取代：鹵素、硝 基、氰基、（q-cj烷基、鹵（Ci_C3)烷基、羥基（C「C3)烷 基、OR、i (C|-C3)院氧基、N(R4)2、（CH2)xC(=N〇H)NH2、 (CH2)xNR4CON(R4)2 > (CH2)xCON(R4)2 ' (CH2)xC02R4 ' (CH2)xS02N(R4)2、（CH2)xS02R4、（ch2)xnr4 COR4、 (CH2)xNR4C02R4 、 (CH2)xNR4S02R4 、 (CH2)x0C(=0)N(R4)2、視需要經取代之芳基、視需要經取 代之雜芳基、視需要經取代之雜環基及視需要經取代之 194 201103910 環院基，其中該芳基、雜芳基、雜環基及環院基係視需 要被一至三個由R7所表示之基團取代； B是芳基、雜環基或雜芳基，各視需要被卜4個自r6所表 示之基團取代； R3 是（(VCs)院基、（C2-C8)稀基、（c2_C8)炔基、環烧基（c〇 C3) 烷基、雜裱基^-匚3)烷基、芳基（Cg_C3)烷基、雜芳基（C『C3) 烷基或（CH2)xC〇2R4，各視需要被卜4個獨立選自於下列 之基團取代：鹵素、硝基、氰基、（C1_C3)烧基、函（C1_C3) 烷基、ii (C丨-c3)烷氧基、羥基（c丨_c3)烷基、〇r4、n(r4)2、 (CH2)xC(=NOH)NH2 、 (CH2)xNR4CON(R4)2 、 (CH2)xCON(R4)2、（CH2)xC02R4、（CH2)xS02N(R4)2、 (CH2)xS02R4、（ch2)xNR4COR4、（CH2)xNR4C02R4、 (CH2)xNR4S02R4 、 (CH2)x0C( = 0)N(R4)2 、 (CH2)x〇C( = 〇)N(R4)2, (CH2)x〇R4> (CH2)x0(CH2)xC02R4 > 視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要 經取代之雜環基及視需要經取代之環烷基，其中芳基、 雜芳基、雜環基及環烷基係視需要被一至三個由R7所表 不之基團取代，其中該（Ci-c8)烷基、（c2-c8)烯基、（c2-c8) 块基、（C^-C：8)環烷基、雜環基、雜芳基、環烷基（c〇_c3) 貌基、雜環基（CQ-C3)烷基、芳基（CG-C3)烷基之烷基部分 及雜芳基（CG-c3)烷基係進一步視需要被側氧基取代； I R獨立地為（a)氫；或（b) (CVCW烷基或芳基（CQ-C3)烷 基’各視需要被1-4個選自於下列之基團取代：ii素、 (ci-c3)院氧基、（Ci_c3)烧基、i(Ci_c3)烧基、i(Ci_C3) 195 201103910 统氧基、氰基及硝基； 各R6係獨立地選自於鹵素、硝基、氰基、（G-co烷基、鹵 (C|-C3)烷基、羥基（C「C3)烷基 '側氧基、OR4、函（Ci-Cj) 烷氧基、（CH2)XN(R4)2 、（CH2)xC(=NOH)NH2 、 (ch2)xnr4con(r4)2、（ch2)xcon(r4)2、（ch2)xco2r4、 (ch2)xso2n(r4)2、（ch2)xso2r4、（CH2)xNR4COR4、 (CH2)xNR4C02R4 、 (ch2)xnr4so2r4 、 (ch2)xoc(=o)n(r4)2、（CH2)xOR4、（CH2)x0(CH2)xC02R4、 視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要 經取代之雜環基及視需要經取代之環烷基，其中該芳 基、雜方基、雜壤基及環烧基係進一步視需要被一至三 個由R7所表示之基團取代； R7是鹵素、硝基、氰基、（C丨-C3)烷基、鹵（C丨_c3)烷基、環 (C3-C6)烧基、（Ci-CO烧氧基、i(Cl_C3)貌氧基 ' n(r4)2 或con(r4)2 ’但前提《：當雜芳基、雜環基及環烧基係 被R7取代時，R7亦包括側氧基； X 是 0、1、2 或 3 ; A’是鍵、CH2或·Α〇-，其中0係連接至B A是鍵或CH2 ; m是0 ' 1、2或3 ;且 η是1、2或3 ; ' ·吁切％非對映異構ί 79.如申請專利_78項之醫藥組成物，直係 療患有與U^HSD1之活性或表現有關疾k㈣ 196 201103910 80.如申請專利範圍第78項之醫藥組成物，其係用於在 需要這種處理之哺乳動物中抑制1 1 yS -HSD 1活性。 八、圖式： (無） 197
TW099117502A 2009-06-02 2010-06-01 Carbamate and urea inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 TW201103910A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21759309P 2009-06-02 2009-06-02
US26940609P 2009-06-24 2009-06-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201103910A true TW201103910A (en) 2011-02-01

Family

ID=42315408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099117502A TW201103910A (en) 2009-06-02 2010-06-01 Carbamate and urea inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9163012B2 (zh)
EP (1) EP2438043A1 (zh)
JP (1) JP5850459B2 (zh)
AR (1) AR076936A1 (zh)
TW (1) TW201103910A (zh)
WO (1) WO2010141424A1 (zh)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2697147A1 (en) 2007-07-26 2009-02-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
US8440658B2 (en) 2007-12-11 2013-05-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200934490A (en) 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5490020B2 (ja) 2008-01-24 2014-05-14 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状カルバゼート及びセミカルバジドインヒビター
WO2009102460A2 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5538365B2 (ja) 2008-05-01 2014-07-02 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
CA2722427A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5390610B2 (ja) 2008-07-25 2014-01-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤の合成
RU2539979C2 (ru) 2008-07-25 2015-01-27 Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1
CA2729998A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2744946A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
UA109255C2 (ru) 2009-04-30 2015-08-10 Берінгер Інгельхайм Інтернешнл Гмбх Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1
AR076936A1 (es) 2009-06-02 2011-07-20 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores de carbamato y urea de la 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
JP5656986B2 (ja) 2009-06-11 2015-01-21 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １，３−オキサジナン−２−オン構造に基づく１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
US8552212B2 (en) 2009-11-05 2013-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chiral phosphorus ligands
WO2011149822A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives
JP5860042B2 (ja) 2010-06-16 2016-02-16 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換５、６及び７員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用
EP2585444B1 (en) 2010-06-25 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders
CA2806655A1 (en) 2010-07-28 2012-02-02 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines
CA2813671A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
EA024890B1 (ru) 2011-04-07 2016-10-31 Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх Имидазопиридазины в качестве ингибиторов akt киназы
EP2996692B1 (en) 2013-05-14 2021-06-30 Medizinische Hochschule Hannover Means and methods for treating cancer
EP3235813A1 (en) 2016-04-19 2017-10-25 Cidqo 2012, S.L. Aza-tetra-cyclo derivatives
CN115340481A (zh) * 2022-08-08 2022-11-15 广州谷森制药有限公司 一种采用固载镍催化工业化生产氘代医药中间体的方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270302A (en) 1988-12-21 1993-12-14 Abbott Laboratories Derivatives of tetrapeptides as CCK agonists
US5912114A (en) 1997-09-12 1999-06-15 Johnson & Johnson Medical, Inc. Wound diagnosis by quantitating cortisol in wound fluids
TWI221102B (en) 2002-08-30 2004-09-21 Sumitomo Heavy Industries Laser material processing method and processing device
CA2509711A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
TW200510405A (en) * 2003-05-13 2005-03-16 Schering Corp Bridged n-arylsulfonylpiperidines as gamma-secretase inhibitors
WO2008001817A1 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 Asahi Glass Company, Limited Liquid crystal composition, liquid crystal optical element, and method for manufacturing liquid crystal optical element
EP2064187A2 (en) * 2006-08-25 2009-06-03 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
US7638541B2 (en) * 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
WO2009001817A1 (ja) 2007-06-27 2008-12-31 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. １１β－ＨＳＤ１阻害活性を有する化合物
WO2009020140A1 (ja) * 2007-08-06 2009-02-12 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. アダマンチルウレア誘導体
CA2702946A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 Northeastern University Monoacylglycerol lipase inhibitors for modulation of cannabinoid activity
TW200944526A (en) 2008-04-22 2009-11-01 Vitae Pharmaceuticals Inc Carbamate and urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
AR076936A1 (es) 2009-06-02 2011-07-20 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores de carbamato y urea de la 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010141424A1 (en) 2010-12-09
US9163012B2 (en) 2015-10-20
AR076936A1 (es) 2011-07-20
JP2012528865A (ja) 2012-11-15
JP5850459B2 (ja) 2016-02-03
US20110053943A1 (en) 2011-03-03
EP2438043A1 (en) 2012-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201103910A (en) Carbamate and urea inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
KR102433280B1 (ko) Apj 효능제로서의 6-히드록시-4-옥소-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복스아미드
KR102066336B1 (ko) 심혈관 장애의 치료에 사용하기 위한 4-히드록시-3-(헤테로아릴)피리딘-2-온 apj 효능제
JP5653907B2 (ja) １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１のカルバマート及び尿素阻害剤
JP5451752B2 (ja) １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
JP5696037B2 (ja) １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
EP1615878B1 (en) Compounds, compositions and methods of treatment for heart failure
AU2007219236B2 (en) Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
KR20110098827A (ko) 키나제 억제제로서 유용한 카르바졸 카르복스아미드 화합물
TW200946520A (en) Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200911796A (en) Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW201004946A (en) Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CN102281919A (zh) 二酰基甘油酰基转移酶的抑制剂
TW200934490A (en) Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW201725203A (zh) 作為ａｐｊ受體促效劑之雜芳基羥基嘧啶酮
CA2693214A1 (en) Beta carboline derivatives as antidiabetic compounds
EA034857B1 (ru) 2,4-дигидроксиникотинамиды как агонисты apj
JP2012506375A (ja) ２，５−二置換ピペリジンオレキシン受容体アンタゴニスト
EA011086B1 (ru) Производные пролина и их применение в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv
TW201305135A (zh) 作為ｃｒｔｈ２拮抗劑之喹唑啉酮－型化合物
KR20090021192A (ko) 피페리딘 또는 피롤리딘의 우레아 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도
US20210309633A1 (en) Indazole carboxamides as kinase inhibitors
KR20110117235A (ko) Ｎｋ3 수용체 길항제로서 피페리딘 유도체
BR112021004385A2 (pt) 1h-indazol carboxamidas como inibidores de proteína quinase de interação com o receptor 1 (ripk1)
JP2017122103A (ja) うつ病、糖尿病及びパーキンソン病のような幾つかの障害の処置において使用するためのｔａａｒ調節薬としてのピラゾールカルボキサミド誘導体