EA034857B1 - 2,4-дигидроксиникотинамиды как агонисты apj - Google Patents

2,4-дигидроксиникотинамиды как агонисты apj Download PDF

Info

Publication number
EA034857B1
EA034857B1 EA201890858A EA201890858A EA034857B1 EA 034857 B1 EA034857 B1 EA 034857B1 EA 201890858 A EA201890858 A EA 201890858A EA 201890858 A EA201890858 A EA 201890858A EA 034857 B1 EA034857 B1 EA 034857B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carbonyl
dimethoxyphenyl
butyl
diol
pyridin
Prior art date
Application number
EA201890858A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201890858A1 (ru
Inventor
Соонг-Хоон Ким
Ханьгуан Дж. Чао
Хизер Финли
Цзи Цзян
Джеймс А. Джонсон
Р. Майкл Лоуренс
Майкл С. Майерс
Моник Филлипс
Георг О. Тора
Вей Мэн
Original Assignee
Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Маерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Маерс Сквибб Компани
Publication of EA201890858A1 publication Critical patent/EA201890858A1/ru
Publication of EA034857B1 publication Critical patent/EA034857B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

В изобретении предусматриваются соединения формулы (I)где все переменные имеют значение по определению в данном описании, и фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащая любые из этих новых соединений, способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества указанной фармацевтической композиции, и применение указанных соединений для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Description

Перекрёстные ссылки на родственные заявки
Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент США № 62/241367, поданной 14 октября 2015 г., и предварительной заявки на патент США № 62/270659, поданной 22 декабря 2015 г.
Область техники, к которой относится изобретение
В настоящем изобретении предусматриваются новые 2,4-дигидроксиникотинамиды и их аналоги, которые являются APJ агонистами, композиции, содержащие их, и способы их применения, например, для лечения или профилактики сердечной недостаточности, атеросклероза, ишемической болезни сердца и родственных заболеваний.
Сведения о предшествующем уровне техники
Сердечная недостаточность (HF) и связанные с ними осложнения составляют основное бремя болезней в развитых странах с частотой случаев 5,700,000 в одних только Соединённых Штатах (Roger, V.L. et al., Circulation, 125(1):e2-e220 (2012)). Несмотря на значительные успехи, достигнутые в последние два десятилетия, прогноз остаётся неудовлетворительным, с долей выживших лишь ~50% в течение 5 лет после постановки диагноза (Roger V.L. et al., JAMA, 292(3): 344-350 (2004)). Помимо низкой выживаемости пониженное качество жизни и периодически повторяющееся стационарное лечение говорят о явной неудовлетворённой медицинской потребности в разработке новых способов лечения.
HF представляет собой клинический синдром, характеризующийся неспособностью сердца обеспечить достаточное поступление крови и кислорода, соответствующее метаболическим потребностям органов тела. Основные симптомы, ассоциируемые с HF, включают одышку вследствие отёка лёгких, усталость, пониженную переносимость физических нагрузок и отёк нижних конечностей. Этиология HF является весьма сложной со множеством ассоциированных с этим синдромом факторов риска и возможных причин.
Среди основных причин HF поражение коронарных артерий и сердечная ишемия, острый инфаркт миокарда, наследственные кардиомиопатии и хроническая неконтролируемая гипертония (артериальная гипертензия). HF может развиваться либо в виде острого (нарушение функции при постмиокардиальном инфаркте), либо в виде хронического заболевания, характеризующегося долговременным неадекватным ремоделированием, гипертрофией и кардиальной дисфункцией сердечной ткани (например, вследствие неконтролируемой долговременной гипертонии). В соответствии с диагностическими показателями и с типом дисфункции желудочка HF подразделяют на две основных группы, HF со сниженной фракцией выброса (HFrEF) или HF с сохранённой фракцией выброса (HFpEF). Оба типа ассоциированы со сходными объективными и субъективными симптомами, но отличаются типом нарушения функции желудочка (Borlaug B.A. et al., Eur. Heart J., 32(6): 670-679 (2011)).
APJ рецептор (APLNR) и его эндогенный пептидный лиганд апелин подразумеваются в качестве важных модуляторов сердечно-сосудистой функции и кандидатов на терапевтическое воздействие при HF (см. обзор Japp, A.G. et al., Biochem. Pharmacol, 75(10): 1882-1892 (2008)).
Доказательства, полученные на преклинических моделях заболевания и на людях, страдающих сердечной недостаточностью, наводили на мысль о том, что апелин и APJ агонизм являются благотворными при HF. У мышей с отсутствием гена апелина или APJ гена наблюдали нарушенную сократительную способность миоцитов (Charo D.N. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol, 297(5):H1904-H1913 (2009)). У мышей, лишённых гена апелина (КО), с возрастом развивается прогрессирующая кардиальная дисфункция, и они становятся более восприимчивыми к HF на модели поперечного сужения аорты (ТАС) (Kuba K. et al., Circ. Res., 101(4):e32-42 (2007)). Функциональное нарушение при хронической HF является результатом продолжительной нагрузки на сердце и связано с неадекватным ремоделированием сердца, проявляющимся гипертрофией сердца, сильным воспалением и интерстициальным фиброзом, которые в конечном счёте приводят к ослаблению деятельности сердца.
Однократное введение апелина повышает минутный сердечный выброс (минутный объём сердца) у грызунов в обычных условиях, а также на моделях сердечной недостаточности (Berry, M.F., Circulation, 110(11 Suppl. 1):II187-II193 (2004)). Повышенный сердечный выброс является результатом непосредственного увеличения сократимости миокарда и уменьшенного общего периферического сопротивления сосудов в артериальном и венозном ложе (Ashley E.A., Cardiovasc. Res., 65(l):73-82 (2005)). Уменьшение сопротивления сосудов приводит к пониженной преднагрузке и постнагрузке на сердце и тем самым к меньшей рабочей нагрузке (Cheng, X. et al., Eur. J. Pharmacol., 470(3): 171-175 (2003)). Аналогично исследованиям на грызунах однократное вливание апелина здоровым людям и больным с сердечной недостаточностью вызывает сходные гемодинамические реакции с повышенным сердечным выбросом и повышенной сосудорасширяющей реакцией в периферических и коронарных артериях (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16): 1818-1827 (2010)).
Механизмы, лежащие в основе инотропного действия апелина, не очень хорошо изучены, но, повидимому, отличны от механизмов действия применяемых в клинической практике β ^адренергических агонистов (добутамина) ввиду отсутствия повышения частоты сердечных сокращений. Сосудорасширяющее действие апелина осуществляется главным образом через пути эндотелиальной синтазы оксида
- 1 034857 азота (Tatemoto K., Regul. Pept., 99(2-3):87-92 (2001)). Апелин индуцируется в условиях гипоксии, стимулирует ангиогенез и, как было доказано, ограничивает размер инфаркта миокарда на моделях ишемииреперфузии (Simpkin J.C., Basic Res. Cardiol., 102(6): 518-528 (2007)).
Помимо вышеуказанных исследований по оценке однократного введения апелина, некоторые исследования однозначно продемонстрировали положительное воздействие пролонгированного введения апелина на многих моделях хронической HF у грызунов, включая ангиотензин II модель, ТАС модель и модель Dah1 солечувстительных крыс (Siddiquee K. et al., J. Hypertens., 29(4):724-731 (2011); Scimia, M.C. et al, Nature, 488(7411): 394-398 (2012); Koguchi W. et al., Circ. J., 76(1): 137-144 (2012)). В этих исследованиях пролонгированная инфузия апелина снижала гипертрофию миокарда и фиброз миокарда и ассоциировалась с улучшением деятельности сердца.
Г енетические данные также свидетельствуют о том, что полиморфизмы в APJ гене ассоциируются с более медленным прогрессированием HF (Sarzani R. et al., J. Card. Fail., 13(7):521-529 (2007)). Важно отметить, что хотя экспрессия APJ и апелина может уменьшаться или заметно колебаться с прогрессированием HF, сердечно-сосудистые гемодинамические эффекты апелина поддерживаются у пациентов с развившейся HF, получающих стандартное лечение (Japp A.G. et al., Circulation, 121(16): 1818-1827 (2010)).
Таким образом, имеется значительное количество доказательств того, что агонизм APJ рецептора играет кардиозащитную роль при HF и мог бы принести пользу HF пациентам. Очень короткий период полужизни апелина в кровотоке ограничивает его терапевтическую полезность и, следовательно, необходимы агонисты APJ рецептора с улучшенным фармакокинетическим профилем и профилем передачи сигнала, при сохранении или повышении благоприятного воздействия эндогенного агониста APJ рецептора апелина.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предусматриваются 2,4-дигидроксиникотинамиды и их аналоги, которые применимы в качестве агонистов APJ рецепторов, включая их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или их сольваты.
В настоящем изобретении также предусматриваются способы и интермедиаты для получения соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
Также в настоящем изобретении предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
Соединения по изобретению можно применять для лечения и/или профилактики различных заболеваний или нарушений, ассоциированных с APJ, таких как сердечная недостаточность, коронарная болезнь, кардиомиопатия, диабет, и близкие состояния, включая, но без ограничения, острый коронарный синдром, ишемию миокарда, гипертензию (артериальную гипертонию), лёгочную гипертензию, коронароспазм, спазм сосудов головного мозга, синдром ишемии/реперфузии, стенокардию, болезнь с преимущественным поражением почек, метаболический синдром и инсулинорезистентность.
Соединения по изобретению можно применять в терапии.
Соединения по изобретению можно применять для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики различных заболеваний или нарушений, ассоциированных с APJ.
Соединения по изобретению можно применять самостоятельно, в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с одним или более других агентов.
Другие признаки и преимущества изобретения будут очевидны из нижеприведённого подробного описания и формулы изобретения.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
I. Соединения по изобретению
Согласно первому аспекту в настоящем изобретении предусматривается, помимо прочего, соединение формулы (I)
(alk)o.2
или его фармацевтически приемлемая соль, где alk обозначает С^алкил;
цикл В представляет собой С6-12арил;
R1 независимо выбран из галогена,-(CH2)nORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, C1-4алкила,замещённого 0-3Re;
R2 независимо выбран из C1-5алкила, замещённого 0-3 Re; C1-5 алкенила, замещённого 0-3Re, С612арила, замещённого 0-3 Re, С5-12гетероциклила, замещённого 0-3 Re, и С3-6 циклоалкила, замещённого 03Re; при условии, что когда R2 обозначает C1-5 алкил, метиленовое звено, за исключением одного звена,
- 2 034857 связанного с пиридиновым циклом, может быть заменено на атомы О, N и S;
R3 и R4 независимо выбраны из Н, C1-5 алкила, замещённого 0-3 R6; -(СН2)п-Сз_6 карбоциклила, замещённого 0-3 R6, и -(СН2)„-гетероциклила, замещённого 0-3 R6;
при условии, что R3 и R4, оба, не обозначают Н;
или же, R3 и R4 совместно с атомом азота, с которым они оба связаны, образуют гетероциклическое кольцо или спирогетероциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и 0-4 гетероатома, выбранные из N, NR5a, О и S, и замещённое 0-5 R5;
R5 в каждом случае независимо, выбран из ОН, =O, галогена, -(CH2)nNRaS(O)pRc, -(CR7R7)n-C3-10 карбоцикла, -(CR7R7)n-гетероцикла, и каждый замещён 0-3 R6;
R5a в каждом случае независимо, выбран из -C(=O)ORb, C(=O)NRaRa, -S(O)PRc, -(CR7R7)n-C3-10 карбоцикла, -С(=О)-Сз-10 карбоцикла, -(CR7R7)n-гетероцикла, -^^^гетероцикла, причём каждый замещён 0-3 R6;
R6 независимо выбран из Н, галогена, =O, -(CH2)nORb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRa C(=O)ORb, -(CH2)nNRaS(O)pRc, C1-5 алкила, замещённого 0-3 Re, (СЩ)пСз-6 карбоциклила, замещённого 0-3 Re, С6-12арила;
R7 в каждом случае независимо, выбран из Н, C1-4алкила и (СН2)п-Сз-12 карбоциклила, замещённого 0-3 Re;
Ra в каждом случае независимо, выбран из Н, C1-6алкила, замещённого 0-5 Re, C2-6 алкенила, замещённого 0-5 Re, C2-6 алкинила, замещённого 0-5 Re, -(СН;)||-С.'3-|0карбоциклила. замещённого 0-5 Re, и -(СНЩ-гетероциклила, замещённого 0-5 Re; или
Ra и Ra совместно с атомом азота, с которым они оба связаны, образуют гетероциклическое кольцо, замещённое 0-5 Re;
Rb в каждом случае независимо выбран из Н, C1-6 алкила, замещённого 0-5 Re и -(СН2)пгетероциклила, замещённого 0-5 Re;
Rc в каждом случае представляет собой гетероциклил, замещённый 0-5 Re;
Re, в каждом случае независимо, выбран из Н, C1-6 алкила, замещённого 0-5 Rg, -(СН2)п-С4-6гетероциклила, -(СНЩ-арила, F, Cl, Br, CN, =O, -(CH2)nORf и -(CH2)nNRfRf;
Rf в каждом случае независимо выбран из Н, С^алкила, необязательно замещённого галогеном и ОН;
Rg в каждом случае независимо выбран из Н, F, Cl, Br, CN, ОН, C1-5 алкила, необязательно замещённого галогеном и ОН;
n независимо выбран из нуля, 1, 2, 3 и 4 и р в каждом случае независимо выбран из нуля, 1 и 2, где гетероциклильная группа или гетероциклил означает устойчивую 3-, 4-, 5-, 6- или 7членную моноциклическую или бициклическую группу или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14-членную полициклическую гетероциклическую группу, которая содержит углеродные атомы и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предусматривается соединение, выбранное из нижеприведённого списка:
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(4-метоксибензоил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (1);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидрокси-Ы-метил-Н-(4-фенилбутил)пиридин-3-карбоксамид (2);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(1-метил-Н-имидазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-
2,4-диол (3);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-гидрокси-4-(пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-
2,4-диол (4);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(3-пропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (5);
6-бутил-3-[4-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (6);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{4-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]пиперазин-1-карбонил}пиридин-
2,4-диол (7);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (8);
6-бутил-3-{3-[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ил]пирролидин-1карбонил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (9);
метил №(4-{4-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-карбонил]пиперазин-1ил} фенил)карбамат (10);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{4-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбонил}пиридин-2,4-диол (11);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (12);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-карбонил}пиридин-2,4-диол (13);
3-(4-бензилпиперидин-1-карбонил)-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (14);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидрокси-Ы-метил-Н-[2-(пиридин-2-ил)этил]пиридин-3
- 3 034857 карбоксамид (15);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(дифенилметил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (16);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(4-метил-1Н-имидазол-5-ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин2,4-диол (17);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (18); 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(2-метоксифенил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (19);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{4-[3-(фуран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]пиперидин-1-карбонил}пиридин-2,4-диол (20);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(пиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (21); 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (22); 6-бутил-3-[4-(2-хлорфенил)пиперидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (23);
4- {1-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-карбонил]пиперидин-4-ил}бензамид (24);
5- (2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-[(3Б)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (25);
-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3 -[(3R)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил] пиридин-2,4диол (26);
6- бутил-Н-[2-(4-хлорфенил)этил]-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидрокси-Ы-метилпиридин-3-карбоксамид (27);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[(3R)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (28); 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[(3Б)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (29); 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2,4-диол (30);
6-бутил-3-{4-[(4-хлорфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол (31);
3-[4-( 1,3-бензоксазол-2-ил)пиперидин-1 -карбонил] -6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол (32);
Ы-бензил-6-бутил-5-(2,6- диметоксифенил)-2,4-дигидрокси-Ы-пропилпиридин-3-карбоксамид (33); 6-бутил-3-[3 -(3 -хлорфенил)азетидин-1 -карбонил] -5 -(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (34); 6-бутил-3-[3-(2-хлорфенил)пирролидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (35); 6-бутил-3-[3-(3-хлорфенил)пирролидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (37); 6-бутил-3-[3 -(3 -хлорфенил)пирролидин-1-карбонил] -5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (3 8); 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (39); 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (40);
3-(4-бензоилпиперазин-1-карбонил)-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (41); 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(3-фторбензоил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (42); 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{4-[(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}пиридин-2,4диол (43);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{4-[(2-фторфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}пиридин-2,4диол (44);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{4-[(3-фторфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}пиридин-2,4диол (45);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-карбонил)пиридин-2,4-диол (46); 6-бутил-3-[4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-
2,4-диол (47);
3-[4-( 1,3-бензотиазол-2-ил)пиперидин-1 -карбонил] -6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол (48);
3-[4-( 1,2-бензотиазол-3 -ил)пиперазин-1-карбонил] -6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол (49);
1'-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-карбонил]-1,2-дигидроспиро[3,1бензоксазин-4,4'-пиперидин]-2-он (50);
3-[4-(1,3-бензоксазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол (51);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(1-фенил-Ш-1,2,3 4-тетразол-5-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (52);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(1-фенил-1Ы-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-1,4-диазепан-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (53);
3-[4-( 1,3-бензотиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил] -6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол (54);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -[4-(1Н-имидазол-4-ил)пиперидин-1 -карбонил] пиридин-2,4-диол (55);
6-бутил-3-[4-(3-хлорфенил)пиперидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (56); 6-бутил-3-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (57);
- 4 034857
6-бутил-3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (58);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (59);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (60);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (61);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-(4-фенилпиперидин-1-карбонил)пиридин-2,4-диол (62);
6-бутил-3-(4-циклогексилпиперазин-1-карбонил)-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (63);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -({3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил}карбонил)пиридин-2,4-диол (64);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(6-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (65);
1-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-карбонил]-2',3'-дигидро-1'Н-спиро [пиперидин-4,4'-хинолин] -2'-он (66);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-
2.4- диол (67);
6-бутил-3-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (68);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{4-[3-(пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбонил}пиридин-2,4-диол (69);
6-(этоксиметил)-5-(4-фтор-2,6-диметоксифенил)-3-[(3Я)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]пиридин-
2.4- диол) (70);
6-бутил-5-(3-фтор-2,6-диметоксифенил)-3-[(3К)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (71);
6-бутил-3-[3-(2-хлорфенил)пирролидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (72);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил)(3-(5-хлорпиридин-2-ил)пирролидин1-ил)метанон (74);
6-бутил-3-[3-(5-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол (75);
3-[3-(5-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)пиридин-2,4-диол (76);
3-[3-(5-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)пиридин-2,4-диол (77);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[3-(3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4диол (78);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[3-(5-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4диол (79);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[3-(5-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4диол (80);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[3-(3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4диол (81);
6-бутил-3-[3 -(3,5-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-
2.4- диол (82);
6-бутил-3-[3 -(3,5-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-
2,4-диол (83);
3-[3 -(3,5-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)пиридин-2,4-диол (84);
3-[3 -(3,5-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)пиридин-2,4-диол (85);
(5-(2,6-диметоксифенил)-6-(4-фторфенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил)(3-(2-фторфенил)пирролидин-1-ил)метанон (86);
(3-(3,5-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)(5-(2,6-диметоксифенил)-6-(4-фторфенил)-2,4дигидроксипиридин-3-ил)метанон (87);
5-(2,6-диметоксифенил)-3-{4-[(3-фторфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}-6-(2-метоксиэтил)пиридин-2,4-диол (88);
5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-{4-[(2-фторфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}пиридин-2,4-диол (89);
5- (2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-{4-[(3-фторфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}пиридин-2,4-диол (90);
6- (этоксиметил)-3-{4-[(3-фторфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}-5-(2-метоксифенил)пиридин-
2,4-диол (91);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-(4-феноксипиперидин-1-карбонил)пиридин-2,4-диол (92);
6-бутил-3-{4-[(2,4-дихлорфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-
2,4-диол (93);
6-бутил-3-{4-[(2,3-дихлорфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин- 5 034857
2,4-диол (94);
N-(2-{ 1-[6-бутил-5 -(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3 -ил] -N-метилформамидо}этил)бензамид (95);
6-бутил-5-(2,5-диметоксифенил)-3-[(38)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (96);
6-бутил-5-(2,5-диметоксифенил)-3-[(3И)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (97);
№{1-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-карбонил]азетидин-3-ил}бензамид (98);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидрокси-№метил-№(2-феноксиэтил)пиридин-3-карбоксамид (99);
6-бутил-3-{4-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-карбонил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-
2,4-диол (100);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(пиридин-2-илметил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (101);
6-бутил-№{2-[(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)амино]этил}-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидрокси№метилпиридин-3-карбоксамид (102);
6-бутил-3-{4-[(2,3-дихлорфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}-5-(2,5-диметоксифенил)пиридин-
2,4-диол (103);
3-{4-[(2,3-дихлорфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксифенил)пиридин-2,4-диол (104);
6-бутил-3-[4-(5-хлорпиридин-2-карбонил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-
2,4-диол (105);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{4-[(2-метилфенил)метил]пиперидин-1-карбонил}пиридин-2,4диол (106);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(4-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиперазин-1-карбонил)пиридин-2,4-диол (107);
6-бутил-3-{4-[(2,3-Дифторфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-
2,4-диол (108);
6-бутил-3-[4-(циклогексилметил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (109);
6-бутил-3-{4-[(2,3-дифторфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}-5-(2,5-диметоксифенил)пиридин-
2,4-диол (110);
6-бутил-3-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (111);
6-бутил-3-{4-[(2,3-дихлорфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}-5-(2,3-диметоксифенил)пиридин-
2,4-диол (112);
3-{4-[(2-бром-5-фторфенил)метил]пиперидин-1-карбонил}-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (113);
3-{4-[(2,3-дифторфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)пиридин-2,4-диол (114);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{3-[(3-фторпиридин-2-ил)окси]азетидин-1-карбонил}пиридин-
2,4-диол (115);
6-бутил-3-{3-[(2,3-дифторфенил)метокси]азетидин-1-карбонил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-
2,4-диол (116);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-№[2-(2-фторфенил)этил]-2,4-дигидрокси-№пропилпиридин-3карбоксамид (117);
№{1-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-карбонил]азетидин-3-ил}-2,3дифторбензол-1-сульфонамид (118);
6-бутил-3-[4-(2,3-дифторбензоил)пиперазин-1 -карбонил] -5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (119);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{4-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]пиперазин-1-карбонил}пиридин-2,4-диол (120);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{4-[(2-фтор-3-метилфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}пиридин-2,4-диол (121);
6-бутил-3-{4-[(2,5-дифторфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-
2,4-диол (122);
6-бутил-3-{4-[(6-хлорпиридин-2-ил)метил]пиперазин-1-карбонил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (123);
5- (2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-[3-(3-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4диол (124);
6- циклопентил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[3 -(3 -фторфенил)пирролидин-1 -карбонил] пиридин-2,4диол (125);
5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4- 6 034857 диол (126);
5- (2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4диол (127);
3-[3 -(3,5-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-(3 -метоксифенил)-6-(2-метил- 1,3-тиазол-
4-ил)пиридин-2,4-диол (128);
3-[3 -(3,5-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-(3 -метоксифенил)-6-(2-метил- 1,3-тиазол-
4-ил)пиридин-2,4-диол (129);
6- бутил-3-[3 -(5 -хлор-3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-(2,6-диметоксифенил)-4-гидрокси-1,2-дигидропиридин-2-он (130);
3-[3-(2,4-дифторфенил)пирролидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-4-гидрокси-1,2-дигидропиридин-2-он (131);
3-[3-(2,4-дифторфенил)пирролидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-4-гидрокси-1,2-дигидропиридин-2-он (132);
3-[3-(2,6-дифторфенил)пирролидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-4-гидрокси-1,2-дигидропиридин-2-он (133);
3-[3-(2,6-дифторфенил)пирролидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-4-гидрокси-1,2-дигидропиридин-2-он (134);
6-бутил-3-[3 -(5 -хлор-3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-(2,6-диметоксифенил)-4-гидрокси-1,2-дигидропиридин-2-он (135);
3-[(3Б)-3-(бензилокси)пирролидин-1-карбонил]-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (136);
3-[(3 S)-3 -(бензилокси)пирролидин-1-карбонил] -5 -(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)пиридин-
2,4-диол (137);
6-бутил-5-(3-этилфенил)-4-гидрокси-3-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}1,2-дигидропиридин-2-он (138);
2- [3 -(2-бутил-5 -{4-[(2,3-дифторфенил)метил]пиперазин-1 -карбонил}-4,6-дигидропиридин-3 -ил)фенил]ацетонитрил (139);
6-бутил-3 -[3-(3,5 -дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-[3 -(пропан-2 -ил) фенил] пиридин-
2,4-диол (140);
6-бутил-3 -[3-(3,5 -дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-[3 -(пропан-2 -ил) фенил] пиридин-
2,4-диол (141);
6-бутил-3-[3 -(3,5-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-(3 -метоксифенил)пиридин-2,4диол (142);
6-бутил-3-[3 -(3,5-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-(3 -метоксифенил)пиридин-2,4диол (143);
6-бутил-3-[3 -(3,5-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-[3 -(гидроксиметил)фенил]пиридин-2,4-диол (144);
3- {2-бутил-5-[3 -(3,5-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -4,6-дигидропиридин-3 -ил}-Ы(пропан-2-ил)бензамид (145);
3-{2-бутил-5-[3-(3,5-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-4,6-дигидропиридин-3-ил}-Ы(пропан-2-ил)бензамид (146);
6-бутил-3 -[3-(3,5 -дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-[3 -(гидроксиметил)фенил] пиридин-2,4-диол (147);
6-бутил-3-[(3И)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]-5-[3-(пропан-2-ил)фенил]пиридин-2,4-диол (148);
5-(2,6-диметоксифенил)-6-[(этиламино)метил] -3-[3 -(3 -фторфенил)пирролидин-1 -карбонил]пиридин-2,4-диол (149);
5-(2,6-диметоксифенил)-6-[(этиламино)метил]-3-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (150);
5- (2,6-диметоксифенил)-6-[(этиламино)метил]-3-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (151);
метил ^)-(2-(6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-3 -циклогексилпропаноил)глицинат (152);
6- бутил-3-[4-(2,3-дихлорбензоил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (153);
6-бутил-3-{4-[(2,3-дифторфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}-5-(2,3-диметоксифенил)пиридин-
2,4-диол (154).
Изобретение может быть воплощено в других конкретных формах без отступления от его сущности и его существенных особенностей. Настоящее изобретение также охватывает все комбинации альтернативных аспектов изобретения, указанных в настоящей заявке. Само собой разумеется, что все варианты настоящего изобретения можно использовать в сочетании с другим вариантом для описания дополнительных вариантов настоящего изобретения. Также предполагается, что любые элементы (включая определения отдельных переменных) изобретения можно объединять со всеми возможными другими элемен- 7 034857 тами из любых вариантов для описания дополнительных вариантов. В настоящем изобретении также предусматривается соединение формулы I или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль и, соответственно, фармацевтически приемлемый носитель.
Согласно другому варианту соединения по настоящему изобретению имеют значения EC50 < 10 мкМ, определённые анализом APJ hcAMP, раскрываемым в настоящей заявке, предпочтительно значения EC50 <5 мкМ, более предпочтительно значения EC50 < 1 мкМ, ещё более предпочтительно значения EC50 мкм < 0.5 мкМ, ещё более предпочтительно, значения EC50 < 0.1 мкМ, ещё более предпочтительно, значения EC50 < 0.01 мкМ.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предусматриваются соединения, выбранные из любой подгруппы списка соединений, приведённого в настоящей заявке.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предусматриваются соединения, выбранные из подгруппы, в которой диапазон эффективных концентраций ЕС50 APJ hcAMP (циклического аденозинмонофосфата (АМФ) человеческого APJ рецептора) составляет А.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предусматриваются соединения, выбранные из подгруппы, в которой диапазон эффективных концентраций ЕС50 APJ hcAMP составляет В.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предусматриваются соединения, выбранные из подгруппы, в которой диапазон эффективных концентраций ЕС50 APJ hcAMP составляет С.
II. Другие варианты изобретения
Согласно другому варианту в настоящем изобретении предусматривается фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно другому варианту в настоящем изобретении предусматривается применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль для лечения сердечнососудистых заболеваний.
Согласно другому варианту в настоящем изобретении предусматривается способ лечения сердечнососудистых заболеваний, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение по настоящему изобретению.
Примеры заболеваний или нарушений, ассоциированных с активностью APJ и апелина, которые можно предупреждать, модулировать или лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают, но без ограничения, коронарную болезнь сердца, инсульт, сердечную недостаточность, систолическую сердечную недостаточность, диастолическую сердечную недостаточность, сердечную недостаточность у больных сахарным диабетом, сердечную недостаточность с сохранённой фракцией выброса, кардиомиопатию, инфаркт миокарда, дисфункцию левого желудочка после инфаркта миокарда, гипертрофию сердца, ремоделирование сердца, ремоделирование сердца после инфаркта или после операции на сердце и пороки сердца.
Настоящее изобретение может быть воплощено в других конкретных формах без отступления от его сущности и его существенных особенностей. Настоящее изобретение также охватывает все комбинации предпочтительных аспектов изобретения, указанных в настоящей заявке. Само собой разумеется, что все варианты настоящего изобретения можно использовать в сочетании с другим вариантом для описания дополнительных вариантов настоящего изобретения. Также предполагается, что любой отдельный элемент вариантов изобретения сам по себе представляет собой независимый вариант изобретения. Также любой элемент варианта изобретения можно объединять со всеми возможными другими элементами из любых вариантов для описания дополнительных вариантов.
III. Химические соединения
По всему описанию и в прилагаемой формуле изобретения приведённая химическая формула или название охватывают все стерео и оптические изомеры и их рацематы в случаях, где такие изомеры существуют. Если не указано иное, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы входят в объём изобретения. Многие геометрические изомеры по С=С двойным связям, C=N двойным связям, циклическим системам и т.п. также могут присутствовать в соединениях, и все такие устойчивые изомеры рассматриваются в настоящем изобретении. Цис- и транс- (или Е- и Z-) геометрические изомеры соединений по настоящему соединению описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены в виде оптически активных или рацемических форм. Оптически активные формы можно получать разделением рацемических форм или синтезом из оптически активных исходных веществ. Считается, что все процессы получения соединений по настоящему изобретению и полученные при этом интермедиаты являются частью настоящего изобретения. Если получают энантиомерные или стереомерные продукты, их можно разделять обычными методами, например, хроматографией или фракционной кристаллизацией. В зависимости от условий процесса конечные продукты по настоящему изобретению получают либо в свободной (нейтральной) форме, либо в форме соли. Как свободная форма, так и соли
- 8 034857 этих конечных продуктов входят в объём изобретения. По желанию одну форму соединения можно превратить в другую форму. Свободное основание или кислоту можно превратить в соль; соль можно превратить в свободное соединение или в другую соль; смесь изомерных соединений по настоящему изобретению можно разделить на индивидуальные изомеры. Соединения по настоящему изобретению, в свободной форме или в виде солей, могут существовать в различных таутомерных формах, в которых атомы водорода переносятся на другие фрагменты молекул, а химические связи между атомами молекул соответствующим образом сдвигаются (перегруппировываются). Следует иметь в виду, что все таутомерные формы, если они могут существовать, включены в настоящее изобретение.
Предполагается, что в контексте данной заявки термин алкил или алкилен включает как разветвлённые, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие указанное число атомов углерода. Например, предполагается, что Q-Q2 алкил или C1.12 алкил (или алкилен) включает C1, C2, С3, С4, C5, С6, С7, C8, C9, С10, С11 и Ci2 алкильных групп; С4-С18 алкил или С4-18 алкил (или алкилен) включает С4, С5, С6, C7, C8, С9, C10, С11, C12, С13, C14, C15, C16, Ci7 и Ci8 алкильных групп. Также, например, C1 - С6 алкил или C1-6 алкил означает алкил, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов. Алкильные группы могут быть незамещёнными или по меньшей мере один атом водорода может быть замещён другой химической группой. Примеры алкильных групп включают, но без ограничения, метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил) и пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил). Если употребляется С0 алкил или С0 алкилен, это означает непосредственную связь.
Считают, что алкенил или алкенилен включает углеводородные цепи как линейной, так и разветвлённой конфигурации, содержащие указанное число углеродных атомов и одну или более, предпочтительно от одной до двух, углерод-углеродных двойных связей, которые могут находиться в любом положении вдоль цепи, обеспечивающем устойчивость молекулы. Например, считают, что 'Ό2-Ο6 алкенил или С2-6 алкенил (или алкенилен) включает С2, С3, С4, С5 и С6 алкенильные группы. Примеры алкенильных[ групп включают, но без ограничения, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2-метил-2-пропенил и
4-метил-3 -пентенил.
Алкинил или алкинилен включает углеводородные цепи либо линейной, либо разветвлённой конфигурации, содержащие одну или более, предпочтительно, от одной до трёх, углерод-углеродных тройных связей, которые могут находиться в любом положении вдоль цепи, обеспечивающем устойчивость молекулы. Например, С2 - С6 алкинил или С2-6 алкинил (или алкинилен) включает С2, С3, С4, C5 и С6 алкинильные группы, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил.
Применяемый в данной заявке термин углеводородная цепь включает алкил, алкенил и алкинил, если не указано иное.
Термин алкокси или алкилокси относится к -О-алкильной группе. Например, Q-Сб алкокси или C1-6 алкокси (или алкилокси) включает C1, C2, С3, С4, C5 и С6 алкоксигруппы. Примеры алкоксигрупп включают, но без ограничения, метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси) и трет-бутокси. Аналогично, алкилтио или тиоалкокси означает алкильную группу по определению выше с указанным числом углеродных атомов, связанных атомом серы; например -S- и этил-S-.
Галоид или галоген включает фтор, хлор, бром и иод. Предполагается, что галогеналкил включает как разветвлённые, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие указанное число углеродных атомов, замещённых 1 или более атомов галогенов. Примеры галогеналкилов включают, но без ограничения, фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлорпропил. Примеры галогеналкила включают также фторалкил, который охватывает как разветвлённые, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие указанное число углеродных атомов, замещённых 1 или более атомов фтора.
Галогеналкокси или галогеналкилокси означает галогеналкильную группу по определению выше с указанным числом углеродных атомов, связанных через кислородный мостик. Например, предполагается, что C1-6 галогеналкокси включает C1, C2, С3, С4, C5 и С6 галогеналкоксигруппы. Примеры галогеналкоксигрупп включают, но без ограничения, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и пентафторэтокси. Аналогично, галогеналкилтио или тиогалогеналкокси означает галогеналкильную группу по определению выше с указанным числом углеродных атомов, связанных через атом серы (серный мостик); например, трифторметил-S- и пентафторэтил-S-.
Термин циклоалкил относится к циклизованным алкильным группам, включая моно-, би- или полициклические системы. Например, считают, что С3-С6циклоалкил, или С3-6 циклоалкил включает С3, С4, C5 и С6 циклоалкильные группы. Примеры циклоалкильных групп включают, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и норборнил. Разветвлённые циклоалкильные группы, такие как 1-метилциклопропил и 2-метилциклопропил, включены в определение циклоалкил. Термин циклоалкенил относится к циклизованным алкенильным группам. Предполагается, что С4-6 циклоалкенил включает С4, C5 и С6 циклоалкенильные группы. Примеры циклоалкенильных групп включают, но без ограничения, циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.
- 9 034857
Полагают, что в данном контексте карбоцикл, карбоциклил или карбоциклический остаток означает любое устойчивое 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное моноциклическое кольцо (систему) или бициклическую систему, или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членную бициклическую или трициклическую углеводородную систему, причём каждая из этих систем (колец) может быть насыщенной, частично насыщенной, ненасыщенной или ароматической. Примеры таких карбоциклов включают, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклобутил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан (декалин), [2.2.2]бициклооктан, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидрофуранил (тетралин). Как показано выше в данном описании, мостиковые циклы также включены в определение карбоцикла (например, [2.2.2]бициклооктан). Если не указано иное, предпочтительные карбоциклы представляю собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, инданил и тетрагидронафтил. Когда употребляется термин карбоцикл, предполагается, что он включает арил. Мостиковый цикл образуется, когда один или более, предпочтительно, от одного до трёх, углеродных атомов связывают два не прилегающих углеродных атома. Предпочтительные мостики представляют собой один или два углеродных атома. Следует отметить, что мостик всегда превращает моноциклическое кольцо в трициклическую систему. Когда цикл становится мостиковым, заместители, перечисленные для цикла, могут присутствовать в мостике.
В контексте настоящей заявки предполагается, что термин бициклический карбоцикл или бициклическая функциональная группа означает устойчивую 9- или 10-членную карбоциклическую систему, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из углеродных атомов. Из двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой бензольное кольцо (цикл), конденсированное со вторым кольцом, и второе кольцо является 5- или 6-членным углеродным циклом, который является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным. Бициклическая карбоциклическая группа может быть связана со своей боковой группой по любому углеродному атому, если при этом образуется устойчивая структура. Бициклическая карбоциклическая группа по данному описанию может замещаться по любому углеродному атому, если полученное соединение является устойчивым. Примерами бициклической карбоциклической группы являются, но без ограничения, нафтил, 1,2-дигидронафтил, 1,2,3,4тетрагидронафтил и инданил.
Арильные группы относятся к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородам, включающим, например, фенил и нафтил. Арильные группы широко известны и описаны, например, в кратком химическом словаре Lewis, R.J., ed., Rowley's Condensed Chemical Dictionary, 15th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (2007). С6-10 арил относится к фенилу и нафтилу.
Термин бензил в контексте настоящей заявки относится к метильной группе, в которой один из атомов водорода замещён на фенильную группу.
Предполагается, что в контексте настоящей заявки термин гетероцикл, гетероциклил или гетероциклильная группа означает устойчивую 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую или бициклическую группу или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-или 14-членную полициклическую гетероциклическую группу (систему), которая является ненасыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной и которая содержит углеродные атомы и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S; и включает любую полициклическую группу, где любые из гетероциклических колец по определению выше конденсированы с бензольным кольцом. Г етероатомы азота и серы, необязательно, могут быть окисленными (т.е. N^-О и S(O)p, где р означает 0, 1 или 2). Атомы азота могут быть замещёнными или незамещёнными (т.е. N или NR, где R обозначает Н или другой заместитель, по определению). Гетероциклическое кольцо может быть связано с боковой группой по любому гетероатому или углеродному атому, если при этом образуется устойчивая структура. Гетероциклические кольца по настоящему изобретению могут быть замещены по углеродному или азотному атому, если при этом образуется устойчивое соединение. Атом азота в гетероцикле, необязательно, может быть кватернизован. Когда общее число атомов S и О в гетероцикле превышает 1, предпочтительно, чтобы эти гетероатомы не прилегали друг к другу (не были соседними).
Предпочтительно, чтобы общее число атомов S и О в гетероцикле не превышало 1. Когда употребляют термин гетероцикл, предполагается, что он включает гетероарил.
Примеры гетероциклов включают, но без ограничения акридинил, азетидинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2дитиазолил, дигидрофуро[2,3-Ъ]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, имидазолопиридинил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Hиндолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридинил, изоксазолил, изоксазолопиридинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолопиридинил,
- 10 034857 оксазолидинилпиримидинил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолопиридинил, пиразолил, пиридазинил, пиродооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидонил, 2Н-пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Шхинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетразолил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиазолопиридинил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил,
1,3,4-триазолил и ксантенил. Также включены конденсированные циклические и спироциклические соединения, содержащие, например, вышеприведённые гетероциклы.
Примеры от 5- до 10-членных гетероциклов включают, но без ограничения, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил, триазолил, бензимидазолил, 1Н-индазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензтетразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензизотиазолил, изатиноил, изохинолинил, октагидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, изоксазолопиридинил, хиназолинил, хинолинил, изотиазолопиридинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, имидазолопиридинил и пиразолопиридинил.
Примеры от 5- до 6-членных гетероциклов включают, но без ограничения, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил. Также включены конденсированные циклические и спироциклические соединения, содержащие, например, вышеприведённые гетероциклы.
В контексте настоящей заявки предполагается, что термин бициклический гетероцикл или бициклическая гетероциклическая группа означает устойчивую 9- или 10-членную гетероциклическую систему, которая содержит два конденсированных цикла и состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Из двух конденсированных колец (циклов) одно кольцо является 5- или 6-членным моноциклическим ароматическим кольцом, представляющим собой 5-членное гетероарильное кольцо (цикл), 6-членное гетероарильное кольцо (цикл) или бензольное кольцо, каждое из которых конденсировано со вторым кольцом. Второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным и содержит 5-членный гетероцикл, 6-членный гетероцикл или карбоцикл (при условии, что первое кольцо не является бензольным кольцом, когда второе кольцо представляет собой карбоцикл).
Бициклическая гетероциклическая группа может быть связана с боковой группой по любому гетероатому или углеродному атому, если при этом образуется устойчивая структура. Бициклическая гетероциклическая группа по настоящему изобретению может быть замещена по углеродному или азотному атому, если при этом образуется устойчивое соединение. Если общее число атомов S и О в гетероцикле превышает 1, предпочтительно, чтобы эти гетероатомы не прилегали друг к другу (не были соседними). Предпочтительно, чтобы общее число атомов S и О в гетероцикле не превышало 1.
Примеры бициклической гетероциклической группы включают, но без ограничения, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 2,3дигидробензофуранил, хроманил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил и 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил.
В контексте настоящей заявки термин ароматическая гетероциклическая группа или гетероарил означает устойчивую моноциклическую или полициклическую группу, которая включает по меньшей мере один гетероатом в цикле, такой как атом серы, кислорода или азота. Гетероарильные группы включают, но без ограничения, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолинил, изохинолинил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пирролил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, бензодиоксоланил и бензодиоксан. Гетероарильные группы являются замещёнными или незамещёнными. Атом азота является замещённым или незамещённым (т.е. N или NR, где R означает Н или иной заместитель, по определению). Гетероатомы азота и серы могут, необязательно, быть окисленными (т.е. N^-О и S(O)p, где р означает 0, 1 или 2).
Примеры от 5- до 6-членных гетероарилов включают, но без ограничения, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, имидазолил, имидазолидинил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил.
Под определение гетероцикла подпадают мостиковые гетероциклы. Мостиковый цикл наблюдается тогда, когда один или более, предпочтительно, от одного до трёх атомов (а именно, С, О, N или S) связывают два не прилегающих (не соседних) атома углерода или азота. Примеры мостиковых групп в цикле
- 11 034857 (мостиков) включают, но без ограничения, один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и группу углерод-азот. Следует отметить, что мостик всегда превращает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо (трициклическую систему). Если цикл является мостиковым, заместители, перечисленные для цикла, могут также присутствовать в мостике.
Термин противоион употребляется для описания отрицательно заряженного иона (частицы), такого как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат или сульфат, или положительно заряженного иона (частицы), такого как ион натрия (Na+), калия (K+), аммония (RnNHm+, где n=0-4 и m=0-4) и т.п.
Если в циклической структуре имеется цикл, изображённый пунктиром, это указывает на то, что циклическая структура может быть насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной.
В контексте настоящей заявки термин аминозащитная группа означает любую группу для защиты аминогруппы, известную в области органического синтеза, устойчивую к действию восстановителясложноэфирной группы, дизамещённого гидразина, R4-M и R7-M, нуклеофила, восстановителя на основе гидразина, активатора, сильного основания, пространственно затруднённого амина-основания и циклизующего агента. Такие аминозащитные группы, отвечающие этим критериям, включают группы, перечисленные в фундаментальных руководствах Wuts P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007) и The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, vol. 3, Academic Press, New York (1981), содержание которых включено в настоящее изобретение посредством отсылки. Примеры аминозащитных групп включают, но без ограничения, следующие: (1) ацильные группы, такие как формил, трифторацетил, фталил и п-толуолульфонил; (2) ароматические карбаматы, такие бензилоксикарбонил (Cbz) и замещённые бензилоксикарбонилы, 1-(п-бифенил)-1-метилэтоксикарбонил и 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc); (3) алифатические карбаматы, такие как трет-бутилоксикарбонил (Boc), этоксикарбонил, диизопропилэтоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил и аллилоксикарбонил; (4) циклические алкилкарбаматы, такие как циклопентилоксикарбонил и адамантилоксикарбонил; (5) алкилсодержащие группы, такие как трифенилметил и бензил; (6) триалкилсилан, например триметилсилан; (7) тиолсодержащие группы, такие как фенилтиокарбонил и дитиасукциноил и (8) алкилсодержащие группы, такие как трифенилметил, метил и бензил; и замещённые алкилсодержащие группы, такие как 2,2,2-трихлорэтил, 2-фенилэтил и трет-бутил и триалкилсиланы, такие как триметилсилан.
Как отмечается в настоящей заявке, термин замещённый означает, что по меньшей мере один атом водорода заменён на неводородную группу, при условии, что сохраняются нормальные валентности и что замена даёт в результате устойчивое соединение. В данном контексте двойные связи в цикле представляют собой двойные связи, образованные между двумя соседними атомами в цикле (например, С=С, C=N или N=N).
В тех случаях, когда в соединениях по настоящему изобретению имеются атомы азота (например, аминогруппы), их можно превращать в N-оксиды обработкой окислителем (например, mCPBA и/или пероксидами водорода) с образованием других соединений по изобретению. Таким образом, полагают, что указанные и заявленные атомы азота охватывают как указанный азот, так и его производное - N-оксид (N^G).
Когда переменное встречается более одного раза в любом компоненте или в формуле соединения, его определение в каждом случае является независимым от его определения в каждом другом случае. Так, например, если показано, что группа имеет 0-3 заместителя R, то эта группа, необязательно, может иметь вплоть до трёх заместителей R, и в каждом случае R выбран независимо от определения R.
Если показано, что связь с заместителем пересекает связь между двумя атомами в цикле, то такой заместитель может быть связан с любым атомом в цикле. Когда заместитель перечисляется без указания атома, по которому такой заместитель связан с остальной частью молекулы соединения с данной формулой, то такой заместитель может быть связан по любому атому в таком заместителе.
Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только, если такие комбинации дают в результате устойчивые соединения.
Выражение фармацевтически приемлемый применяется в данной заявке по отношению к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые, по результатам тщательной медицинской клинической оценки, пригодно для применения в контакте с тканями людей и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции и/или без другого нарушения или осложнения, соразмерного с адекватным соотношением польза/риск.
В контексте настоящей заявки выражение фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрываемых соединений, исходное соединение для которых модифицируют, получая его кислотно-аддитивные или основно-аддитивные соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но без ограничения, соли минеральных или органических кислот с основными группами, такими как амины; и соли щелочных металлов или органических групп с кислотными группами, такими как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, полученного, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная (соляная), бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная,
- 12 034857 пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изэтионовая и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно синтезировать из исходного соединения, которое содержит основную или кислую группу, обычными химическими методами. Как правило, такие соли можно получать по реакции этих соединений в виде свободной кислоты или свободного основания со стехиометрическим количеством соответствующего(ей) основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в их смеси; обычно предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечень соответствующих солей представлен в учебнике-справочнике Allen, Jr., L.V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012), содержание которого включено в настоящее изобретение посредством отсылки. Соединения формулы I могут также иметь форму пролекарства. Любое соединение, которое превращается in vivo с образованием биоактивного вещества (т.е. соединения формулы I), является пролекарством в пределах объёма и в соответствии с сущностью изобретения. Различные формы пролекарств хорошо известны в уровне техники. Примеры таких пролекарственных производных см.:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), и Widder, K. et. al, eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, Design and Application of Prodrugs, Krosgaard-Larsen P. et. al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard H. et al., J. Pharm. Sci, 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull, 32:692 (1984) и
f) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), vol. 47, Wiley-VCH (2011).
Соединения, содержащие карбоксигруппу, могут образовывать гидролизуемые в физиологических условиях сложные эфиры, которые служат в качестве пролекарств, поскольку гидролизуются в организме, давая соединения формулы I как таковые. Такие пролекарства, предпочтительно, вводят перорально, так как во многих случаях гидролиз происходит главным образом под влиянием пищеварительных (расщепляющих) ферментов. Парентеральное введение можно применять в тех случаях, когда сам сложный эфир является активным, или когда гидролиз происходит в крови. Примеры гидролизующихся в физиологических условиях сложных эфиров соединений формулы I включают C1-6алкиловый, Q ^алкилбензиловый, 4-метоксибензиловый, инданиловый, фталиловый, метоксиметиловый, C1-6 алканоилоксиС1-6алкиловый (например, ацетоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый, или пропионилоксиметиловый), C1-6 алкоксикарбонилокси-С1-6алкиловый (например, метоксикарбонилоксиметиловый или этоксикарбонилоксиметиловый, глицилоксиметиловый, фенилглицилоксиметиловый, (5-метил-2-оксо-1,3Диоксолен-4-ил)-метиловый) и другие общеизвестные сложные эфиры, гидролизующиеся в физиологических условиях, применяемые, например, в случае пенициллинов и цефалоспоринов. Такие сложные эфиры можно получать обычными методами, известными в уровне техники.
Получение пролекарств хорошо известно в уровне техники и описано, например, в руководствах: King F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd Edition, reproduced (2006)); Testa B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd Edition, Academic Press, San Diego, CA (2008).
Предполагается, что настоящее изобретение включает все изотопы атомов, входящих в состав соединений по настоящему изобретению. Изотопы включают атомы, имеющие один и тот же атомный номер, но разные массовые числа. Например, но без ограничения, изотопы водорода включают дейтерий и тритий. В ядре дейтерия содержится один протон и один нейтрон, и масса дейтерия вдвое больше массы обычного водорода. Дейтерий может быть представлен такими символами, как 2Н или D. Термин дейтерированный в данном контексте, как таковой в применении к модификации соединения или группы, относится к замене одного или более атомов водорода, который(е) связан(ы) с атомом (атомами) углерода, на атом дейтерия. Изотопы углерода включают 13С и 14С.
Меченные изотопами соединения по изобретению, как правило, можно получать обычными методами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными способам по настоящему описанию, применяя подходящий меченный изотопом реагент вместо немеченого реагента, используемого в других случаях. Такие соединения имеют различные области применения, например, в качестве стандартов и реагентов при определении способности потенциального фармацевтического соединения связываться с целевыми белками или рецепторами, или для визуализации соединений по настоящему изобретению, связанных с биологическими рецепторами, in vivo или in vitro.
Термин сольват означает физическую ассоциацию соединения по настоящему изобретению с одной или более молекул растворителя, либо органического, либо неорганического. Эта физическая ассо
- 13 034857 циация включает водородную связь. В некоторых случаях сольват можно выделять, например, когда одна или более молекул растворителя включена в кристаллическую решётку кристаллического твёрдого вещества. Молекулы растворителя в сольвате могут иметь регулярное расположение и/или неупорядоченное расположение. Сольват может содержать либо стехиометрическое, либо не стехиометрическое количество молекул растворителя. Термин сольват охватывает как сольваты в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Примеры сольватов включают, но без ограничения, гидраты, этанолаты, метанолаты и изопропанолаты. Методы сольватации обычно известны в уровне техники.
Ниже даются сокращения, применяемые в настоящей заявке: 1 х означает однократно, один раз, 2 х означает дважды, 3 х означает трижды, °С означает градусы Цельсия, экв означает эквивалент или эквиваленты, г означает грамм или граммы, мг означает миллиграмм или миллиграммы, л означает литр или литры, мл означает миллилитр или миллилитры, мкл означает микролитр или микролитры, N означает нормальный, М означает молярный, ммоль означает миллимоль или миллимоли, мин означает минуту или мин, ч означает час или ч, rt означает комнатная температура, RT означает время удерживания, атм означает атмосфера, psi означает фунт на квадратный дюйм, конц. означает концентрированный, концентрат, aq означает водный, нас или насыщ означает насыщенный, MW означает молекулярная масса, Тпл означает температура плавления, MS или Mass Spec означает масс-спектрометрия, ESI означает масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением, HR означает высокое разрешение, HRMS означает масс-спектрометрия высокого разрешения, LCMS означает жидкостная хроматография/масс-спектрометрия, HPLC означает высокоэффективная жидкостная хроматография, жидкостная хроматография высокого давления, RP HPLC означает обращённо-фазовая HPLC, TLC или tlc означает тонкослойная хроматография, NMR, ЯМР означает спектроскопия ядерного магнитного резонанса, означает ядерный эффект Оверхаузера при ЯМР-спектроскопии, 1Н означает протон, 5 означает дельта, s означает синглет, d означает дублет, t означает триплет, q означает квартет, m означает мультиплет, br означает уширенный, Hz означает герц и α, β, R, S, E, Z и ее означают стереохимические обозначения, известные специалисту в данной области техники.
АсОН или НО Ас уксусная кислота
ACN ацетонитрил
Aik алкил
ВВгз трибромид бора
- 14 034857
Bn бензил
Вос /пре/и-бугилоксикарбопил
ВОР реагент бензотриазол-1 -илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат
Ви бутил
z-Bu изобутил
/-Ви /ире/и-бутил
Г-ВиОН /ире/и-бугапол
uBuLi н-бутиллитий
Cbz карбобензилокси
CDCI3 дейтерохлороформ
CD3OD дейтерометанол
CH2CI2 дихлорметан
CH3CN ацетонитрил
СНС1з хлороформ
СО2 диоксид углерода
DCM Дихлорметан
DIEA, DIPEA или основание Хюнига диизопропилэтиламин
DMF д иметил ф ормамид
DMSO диметилсульфоксид
EDC 1-этил-3-(З-диметиламинопропил)карбодиимид
Et этил
EtsN или TEA триэтиламин
Et2O диэтиловый эфир
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
HCl хлористоводородная (соляная) кислота
HOAT 1-гидрокси-7-азабензотриазол
HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография
K2CO3 калия карбонат
K2HPO4 калия гидрофосфат
LCMS жидкостная хроматография масс-спектрометрия
- 15 034857
LiHMDS лития бис(триметилсилил)амид
LG уходящая группа
Me метил
МеОН метанол
MgSO4 магния сульфат
MsOH или MSA метилсульфокислота
NBS N-бромсукцинимид
NaCl натрия хлорид
Na2CO3 натрия карбонат
NaHCO3 натрия бикарбонат
NaOH натрия гидроксид
Na2SO4 натрия сульфат
NH3 аммиак
NH4C1 аммония хлорид
NH4OAc аммония ацетат
PdCb(dppf) [1,Г-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)
Pd(OAc)2 палладия(П)ацетат
Pd(PPh3)4 тетракис(трифенилфосфии)иалладий(0)
PG защитная группа
Ph фенил
Pr пропил
z-Pr изопропил
z-PrOH or IPA изопропанол
Rt время удерживания
SiO2 кремния диоксид
SFC сверхкритическая флюидная хроматография
TEA триэтиламин
TFA трифторуксусная кислота
THF тетрагидрофуран
TiCl4 титана тетрахлорид
T3P® циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты
Соединения по настоящему изобретению можно получать различными способами, известными специалисту в области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать способами, описанными ниже, совместно с синтетическими методами, известными в области синтетической органической химии, или их вариантами, что должно быть ясно специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают, но без ограничения, способы, описанные ниже. Реакции осуществляли в растворителе или в смеси растворителей, подходящих для используемых реагентов и материалов и применимых для осуществляемых превращений. Специалисты в области органического синтеза понимают, что функциональная группа, присутствующая в молекуле, должна соответствовать предполагаемым превращениям. Иногда требуется решение изменить порядок стадий синтеза или предпочесть одну конкретную схему синтеза другой, чтобы получить нужное соединение по изобретению.
Новые соединения по данному изобретению можно получать, применяя реакции и методики, описанные в данном разделе. Также следует понимать, что в представленном ниже описании методов синтеза все предлагаемые условия реакции, включая выбор растворителя, атмосфера реакции, температура реакции, продолжительность эксперимента и способы обработки выбраны таким образом, чтобы соответствовать стандартным условиям для данной реакции, что conditions standard for that reaction, which легко поймёт специалист в данной области. Ограничения для заместителей, совместимых с условиями
- 16 034857 реакции, будут очевидны для специалиста в данной области, и в этом случае следует применять иные методы.
Синтез
Соединения формулы (I) можно получать с применением иллюстративных способов, описанных в нижеприведённых схемах и в демонстрационных примерах, а также в релевантных опубликованных литературных методиках, которые используют специалисты в данной области. Типичные методики и реагенты для этих реакций представлены ниже и в демонстрационных примерах. Введение защитной группы и её снятие (депротекция) в представленных ниже способах можно осуществлять методами, хорошо известными в области органического синтеза (см., например, справочник Wuts, P.G.M. et. al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)). Общие методы органического синтеза и превращений функциональных групп представлены в книгах: Trost B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, New York, NY (2007); Katritzky A.R. et al, eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999), и в приведённых в них ссылках.
Соединения (I) можно получать, как представлено на схеме 1.
Схема 1
Gia Gib G1c
На стадии 1 получают соединения формулы G1b конденсацией сложного эфира формулы G1a с кислотой R2CO-LG, где LG обозначает уходящую группу (такую как галогены и т.п.). Предпочтительными растворителями являются простые эфиры (такие как тетрагидрофуран, диоксан и т.п.) и полярные апротонные растворители (например, ^^диметилформамид). Предпочтительными основаниями являются амиды металлов (например, такие как бис(триметилсилил)амид лития и диизопропиламид лития и т.п.) и гидриды металлов (такие как гидрид натрия и т.п.).
На стадии 2 получают соединения формулы G1c по реакции конденсации соединений формулы G1b с аммиаком. Предпочтительными источниками аммиака являются аммиак (газ) или его соли (такие как ацетат аммония, формиат аммония и т.п.). Предпочтительными растворителями являются спирты (такие как метанол, этанол и т.п.).
На стадии 3 получают соединения пиридина формулы G1d из соединений формулы G1c по реакции конденсации с производными малоновой кислоты RhOCOCH2CO-LG, где LG обозначает уходящую группу (такую как галогены или алкоксиды, например, этоксид и т.п.) в присутствии основания. Процесс можно осуществлять в одну стадию или постадийно. Предпочтительными растворителями на первой стадии двухстадийного процесса являются галогенированные растворители (такие как DCM и т.п.), простые эфиры (такие как тетрагидрофуран, диоксан и т.п.) и вода. Предпочтительными основаниями на первой стадии двухстадийного процесса являются третичные амины (например, TEA, DIEA и т.п.) и карбонаты, бикарбонаты, гидроксиды щелочных металлов (такие как карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия и т.п.). Предпочтительными растворителями на второй стадии и в одностадийном процессе являются спирты (такие как МеОН и EtOH и т.п.). Предпочтительными основаниями на второй стадии и в одностадийном процессе являются алкоксиды щелочных металлов (такие как этоксид натрия и т.п.).
На стадии 4 получают соединения формулы (I) из соответствующих сложных эфиров формулы G1d по реакции с аминами NHR3R4. Предпочтительными условиями реакции является нагревание при повышенной температуре (например, от 100 до 160°С) в микроволновом реакторе, а предпочтительными растворителями являются этанол и DMF. Или же соединения формулы (I) можно получать из соответствующих сложных эфиров Формулы G1d и аминов NHR3R4 в присутствии катализатора. Предпочтительными катализаторами являются 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAT) и трет-бутоксид циркония (IV) (Zr(OtBu)4), а предпочтительным растворителем является толуол.
Способ, альтернативный способу получения соединений формулы G1d, представленному на схеме 1, показан на схеме 2.
- 17 034857
Схема 2 м (alk)0-2
I
G1d
На стадии 1 получают соединения формулы G2b из соединений формулы G2a (полученных, как описано в MW2007/197478), где LG обозначает уходящую группу (такую, как галогены, предпочтительно, бром). Предпочтительные реагенты для включения в уходящую группу представляют собой источники брома (такие как элементарный бром и NBS и т.п.). Предпочтительными растворителями являются галогенированные растворители (такие как DCM и т.п.).
На стадии 2 получают соединения формулы G1d по реакции сочетания металлоорганического реагента M-(alk)o-2-®-(R1)i-4 с соединением формулы G2b.
Металлоорганический реагент M-(alk)o-2-®-(R1)i-4, предпочтительно получают реакцией алкилбороновой кислоты или её эфира B(OR)2-(alk)0-2-®-(R1)i-4;, R = н или алкил, в присутствии соединения переходного металла в качестве катализатора (такого как Pd(PPh3)4 и Pd(OAc)2 и т.п.). Предпочтительными растворителями являются простые эфиры (такие как тетрагидрофуран, диоксан и т.п.), апротонные растворители (такие как толуол и т.п.) и вода. Предпочтительными основаниями являются карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов (такие как карбонат натрия, бикарбонат натрия и т.п.).
Или же соединения формулы G1c, см. Схему 1, можно получать, как описано на схеме 3.
Схема 3
На стадии 1 соединения формулы G3b получают бромированием сложного эфира формулы G3a. Предпочтительными источниками брома являются элементарный бром и NBS и т.п. Предпочтительными растворителями являются простые эфиры (такие как тетрагидрофуран, диоксан и т.п.). Предпочтительными основаниями являются амиды металлов (например, такие как бис(триметилсилил)амид лития и диизопропиламид лития и т.п.) и гидриды металлов (такие как гидрид натрия и т.п.).
На стадии 2 соединения формулы Glc получают из соединений формулы G3b конденсацией с нитрилом R2-CN в присутствии переходного металла. Переходным металлом является цинк, и можно применять сокатализатор (оксид цинка, алкилсульфоновые кислоты и т.п. Можно применять инертные растворители, такие как простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диоксан и т.п.) и апротонные растворители (такие как толуол и т.п.), предпочтительно, реакцию проводят без растворителей (с реагентами в чистом виде).
IV. Биологические свойства
APJ рецептор был открыт в 1993 г. как орфанный рецептор, сопряжённый с G белком (GPCR), а впоследствии было обнаружено, что он распознаёт апелиновый пептид в качестве его эндогенного лиганда. Он принадлежит к классу A GPCRs и имеет классическую структуру - 7-трансмембранных доменов, демонстрирующую максимальную гомологию с последовательностью AT1-рецептора ангиотензина (обзор см. Pitkin S.L. et al., Pharmacol. Rev., 62(3):331-342 (2010)). APJ экспрессируется в самых различных периферических тканях и в CNS (ЦНС) и демонстрирует сравнительно высокий уровень экспрессии в плаценте, миокарде, эндотелиальных клетках кровеносных сосудов, клетках гладких мышц, а также в кардиомиоцитах (Kleinz J.M. et al., Pharmacol. Ther., 107(2): 198-211(2005)). Пептид апелин первоначально идентифицировали в экстракте бычьего желудка, и до сих пор он остаётся единственным известным эндогенным лигандом и агонистом APJ рецептора (Tatemoto K. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 255: 471-476 (1998)). Тканевая экспрессия гена апелина зеркально отражает паттерн экспрессии APJ и, как было предположено, действует аутокринным или паракринным образом, и часто приводится в качестве примера системы апелин-APJ . Ген апелина кодирует пептид-предшественник из 77 аминокислот, который расщепляется с образованием зрелого секретированного пептида, претерпевающего последующее протеолитическое расщепление с образованием более коротких С-концевых фрагментов. Апелин-36, -17 и -13 представляют собой главные активные формы, причём пироглутаматный апелин-13 является самой устойчивой и самой распространённой формой в сердечной ткани (Maguire J.J. et. al., Hypertension, 54(3): 598-604 (2009)). У апелина наблюдается очень короткий период полужизни в кровотоке, предположительно менее 5 мин (Japp A.G. et al., Circulation, 121(16): 1818-1827 (2010)).
Известно, что активация APJ рецептора замедляет стимулируемое форсколином повышение уровней циклического AMP (cAMP), чувствительное к коклюшному токсину, что указывает на связывание с
- 18 034857
Gi белками. Сообщают, что аффинность связывания апелина и величины ЕС50 в анализе сАМР лежат в субнаномолярном диапазоне (обзор см. Pitkin, S.L. et al., Pharmacol. Rev., 62(3):331-342(2010)). Помимо ингибирования сАМР активация APJ рецептора ведёт также к пополнению β-аррестина, интернализации рецептора и активации внеклеточно регулируемых киназ (ERKs) (обзор см. Kleinz J.M. et al., Pharmacol. Ther., 107(2): 198-211 (2005)). Какой из этих механизмов передачи сигнала способствует модуляции последующих физиологических эффектов апелина, в настоящее время неясно. Показано, что APJ рецептор взаимодействует с AT1 рецептором. Хотя апелин не связывает AT1, а ангиотензин II не связывает APJ, было высказано предположение (постулировано), что некоторые виды физиологической активности апелина опосредуются, по меньшей мере частично, функциональным антагонизмом пути ангиотензина II и AT1 рецептора (Chun, A.J. et al, J. Clin. Invest, 118(10): 3343-3354 (2008)).
Также желательно и предпочтительно найти соединения с предпочтительными и улучшенными характеристиками по сравнению с известными агентами для лечения HF, в одной или более нижеприведённых категорий, которые даны в качестве примеров, но не с целью ограничения: (а) фармакокинетические свойства, включая биодоступность при пероральном приёме, период полужизни и клиренс; (b) фармацевтические свойства; (с) требования к дозировке; (d) факторы, которые снижают отношение пиковой к наименьшей остаточной концентрации лекарства в плазме крови; (е) факторы, которые повышают концентрацию активного лекарства на рецепторе; (f) факторы, которые снижают предрасположенность к лекарство-лекарственным взаимодействиям; (g) факторы, которые снижают возможность вредных побочных эффектов, включая селективность по отношению к другим биологическим мишеням; и (h) улучшенный терапевтический индекс.
В данном контексте термин пациент охватывает все виды млекопитающих.
В данном контексте термин субъект относится к любому человеческому или нечеловеческому организму, которому могло бы принести пользу лечение агонистом APJ. Примеры субъектов включают людей любого возраста с повышенным риском (с факторами риска) развития сердечной недостаточности и её осложнений, стенокардии, ишемии, ишемии сердечной мышцы, инфаркта миокарда, реперфузионного повреждения, рестеноза после ангиопластики, гипертонии, сосудистых осложнений диабета, ожирения или эндотоксемии, инсульта, а также атеросклероза, болезни коронарных артерий, острого коронарного синдрома и/или дислипидемии.
В данном контексте лечение или терапия охватывает лечение болезненного (патологического) состояния у млекопитающего, в частности у человека, и включает: (а) ингибирование болезненного состояния, т.е. прекращение его развития; и/или (b) ослабление болезненного состояния, т.е. инициирование регрессии болезненного состояния.
В данном контексте профилактика означает профилактическое лечение болезненного состояния с целью уменьшить и/или минимизировать риск его возникновения и/или уменьшить риск рецидива болезненного состояния посредством введения пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Пациентов для профилактического лечения можно отбирать с учётом факторов, заведомо повышающих риск клинического патологического состояния по сравнению с общей популяцией. Для проведения профилактического лечения патологическое состояние может уже присутствовать или ещё не присутствовать. Профилактическое лечение можно разделить на (а) первичную профилактику и (b) вторичную профилактику. Первичная профилактика определяется как лечение с целью уменьшить или минимизировать риск болезненного состояния у пациента, которое ещё не имеет клинических проявлений, тогда как вторичная профилактика определяется как минимизация или уменьшение риска рецидива или второго рецидива того же самого или аналогичного клинического болезненного состояния.
В данном контексте предупреждение, предотвращение охватывает превентивное лечение субклинического болезненного состояния у млекопитающего, в частности у человека, направленное на уменьшение возможности возникновения клинического болезненного состояния. Пациентов для превентивного лечения отбирают с учётом факторов, заведомо повышающих риск возникновения клинического патологического состояния по сравнению с общей популяцией.
Предполагается, что терапевтически эффективное количество включает количество соединения по настоящему изобретению, которое, при индивидуальном введении или при введении в комбинации, эффективно модулирует APJ и/или предупреждает или лечит расстройства, перечисленные в настоящей заявке. В применении к комбинации термин относится к общему количеству активных ингредиентов, которые дают превентивный (профилактический) или терапевтический эффект при совместном, последовательном (серийном) или одновременном введении.
А. Методы анализа
Анализ внутриклеточного накопления сАМР
Для определения активности соединений использовали клетки HEK293, устойчиво экспрессирующие человеческий APJ рецептор. Культивированные клетки выделяли и ресуспендировали в буфере для анализа сАМР методом гомогенной разрешённой во времени флуоресценции (HTRF) (Cisbio cat; #62AM4PEJ). Анализ проводили в 384-луночных планшетах (Perkin-Elmer; cat #6008289) согласно про
- 19 034857 токолу анализа, предоставленному производителем. Серийные разведения соединения вместе с аналитическим буфером, содержащим 0.2 нМ IBMX и 2 мкМ форсколина, добавляли в каждую лунку, содержащую 5,000 клеток, и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляли сАМР D2 реагент в буфере для лизиса с последующим добавлением EuK антитела (Cisbio; cat #62AM4PEJ) и инкубировали в течение 60 мин. С помощью флуориметра измеряли коэффициент флуоресцентной эмиссии. Внутриклеточные концентрации сАМР (стимулированное соединением ингибирование опосредованного форсколином продуцирования сАМР) рассчитывали экстраполяцией стандартной кривой с использованием известных концентраций сАМР. Значения EC50 получали аппроксимацией данных к сигмоидальной кривой концентрация-эффект с изменяемым наклоном. Максимальное достигаемое ингибирование индуцированных форсколином уровней cAMP (Ymax) для каждого соединения выражали в процентах относительно ингибирования в результате использования пироглутаматного пептида апелина-13 ((Pyr1)апелин-13), которое принимают за 100%.
Соединения по примерам, раскрываемые ниже, тестировали в APJ in vitro анализах, описанных выше, и было обнаружено, что они обладают активностью циклического AMP человеческого APJ (hcAMP). Значение EC50 для каждого соединения представлено в конце описания примеров.
Соединения по настоящему изобретению обладают активностью в качестве агонистов APJ рецептора и, следовательно, могут применяться при лечении заболеваний, ассоциированных с APJ активностью. Соответственно, соединения по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, предпочтительно, людям, для лечения различных заболеваний и расстройств, включая, но без ограничения, лечение, предупреждение или замедление прогрессирования сердечной недостаточности, болезни коронарных артерий, заболевания периферических кровеносных сосудов, атеросклероза, диабета, метаболического синдрома и его осложнений, гипертонии (артериальной гипертензии), лёгочной гипертензии, цереброваскулярных болезней, мерцательной аритмии, стенокардии, инсульта, инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, реперфузионного повреждения, рестеноза после ангиопластики, сосудистых осложнений при диабете и ожирении.
Биологическая активность приведённых в примерах соединений по настоящему изобретению, определённая описанным выше анализом, представлена в конце каждого примера. APJ cAMP EC50 активность колеблется в следующих диапазонах: А = 0.01 - 10 нМ; В = 10.01 - 100 нМ; С = 100.01 - 300 нМ.
V. Фармацевтические композиции, составы и комбинации
Соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться для любой из целей, описанных выше, любым подходящим методом, например, пероральным, например, в виде таблеток, капсул (каждая из которых включает составы с пролонгированным и замедленным высвобождением), драже, порошков, гранул, эликсиров, настоек, суспензий (включая наносуспензии, микросуспензии, высушенные распылением дисперсии), сиропов и эмульсий; подъязычным; трансбуккальным; парентеральным способом, таким как подкожная, внутривенная, внутримышечная или внутригрудинная инъекция, или путём инфузии (например, в виде стерильных водных или неводных растворов для инъекций или суспензий); назальным способом, включая введение через назальные мембраны, например, при помощи спрея для ингаляции; топическим, например в виде крема или мази; или ректальным, например в виде суппозиториев. Соединения могут вводиться в отдельности, но обычно вводятся вместе с фармацевтическим носителем, подобранным на основании выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Термин фармацевтическая композиция означает композицию, содержащую соединение по изобретению с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем. Термин фармацевтически приемлемый носитель относится к среде, обычно принятой в данной области техники для доставки биологически активных агентов животным, в частности млекопитающим, включая адъювант, эксципиент или носитель, такой как разбавители, консервирующие агенты, наполнители, агенты, регулирующие текучесть, дезинтегрируюшие агенты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые вещества, отдушки, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, смазывающие агенты и распределяющие агенты, в зависимости от метода введения и вида лекарственных форм.
Фармацевтически приемлемые носители подбираются в зависимости от ряда факторов, хорошо известных среднему специалисту в данной области. Эти факторы включают, но без ограничения, вид и природу активного агента для составления рецептуры; вид субъекта, которому должна вводиться композиция, содержащая агент; намеченный путь введения композиции и терапевтическое показание для лечения. Фармацевтически приемлемые носители включают как водные, так и неводные жидкие среды, а также различные твёрдые и полутвёрдые лекарственные формы. Такие носители могут включать ряд различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному агенту, при этом такие дополнительные ингредиенты включают в состав по различным причинам, например, для стабилизации активного агента, связующих и т. п., хорошо известных среднему специалисту в данной области. Описание подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, влияющих на их выбор, можно найти в различных легко доступных источниках, таких как, например, Allen, Jr., L.V. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012).
Режим дозирования соединений согласно настоящему изобретению будет, конечно, зависеть от из- 20 034857 вестных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного агента и метода и пути его введения, вида, возраста, пола, здоровья, медицинского состояния и веса реципиента; природы и степени серьёзности симптомов; типа сопутствующего лечения; частоты лечения; метода введения, почечной и печёночной функций пациента и желательного эффекта.
Исходя из общего руководства, ежедневную пероральную дозу каждого активного ингредиента, используемого по назначению, выбирают в интервале между примерно 0.001 и примерно 5000 мг в день, предпочтительно между примерно 0.01 и примерно 1000 мг в день и наиболее предпочтительно между примерно 0.1 и примерно 250 мг в день. При внутривенном введении наиболее предпочтительные дозы находятся в интервале от примерно 0.01 до примерно 10 мг/кг/мин во время инфузии с постоянной скоростью. Соединения по изобретению могут вводиться однократно ежедневно или общая дневная доза может вводиться в виде разделённых доз два, три или четыре раз в день.
Обычно соединения по изобретению вводятся в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, эксципиентами или носителями (вместе называемыми в данной заявке фармацевтическими носителями), выбранными с учётом намеченной формы введения, например, в виде пероральных таблеток, капсул, эликсиров и сиропов, и в соответствии с обычной фармацевтической практикой.
Лекарственные формы (фармацевтические композиции), подходящие для введения, могут содержать от примерно 1 до примерно 2000 мг активного ингредиента на единицу дозирования. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно содержится в количестве от примерно 0.1-95% в расчёте на общий вес композиции.
Типичная капсула для перорального введения содержит по меньшей мере одно из соединений согласно настоящему изобретению (250 мг), лактозу (75 мг) и стеарат магния (15 мг). Смесь пропускают через сито 60 меш и упаковывают в желатиновые капсулы No. 1.
Типичный препарат для инъекции готовят путём асептического помещения по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему изобретению (250 мг) в пробирку, асептического замораживаниясушки и герметизации. Для применения содержимое пробирки смешивают с 2 мл физиологического раствора для получения препарата для инъекций.
Настоящее изобретение включает в свой объём фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, терапевтически эффективное количество одного из соединений по изобретению, одного или в комбинации с фармацевтическим носителем. Соединения по изобретению могут применяться в отдельности, в комбинации с другими соединениями по изобретению, или в комбинации с одним или более другим(и) терапевтическим(и) агентом(ами), например агентами, используемыми при лечении сердечной недостаточности, или с другим фармацевтически активным материалом.
Соединения по изобретению могут применяться в комбинациями с другими APJ агонистами или с одним или более подходящими терапевтическими агентами, пригодными для лечения упомянутых выше заболеваний, включая агенты для лечения сердечной недостаточности, антигипертензивными агентами, антиатеросклеротическими агентами, антидислипидемическими агентами, антидиабетическими агентами, антигипергликемическими агентами, антигиперинсулинемическими агентами, антитромботическими агентами, антиретинопатическими агентами, антинейропатическими агентами, антинефропатическими агентами, антиишемическими агентами, агентами от ожирения, антигиперлипидемическими агентами антигипертриглицеридемическими агентами, антигиперхолестеролемическими агентами, антирестенотическими агентами, антипанкреатическими агентами, агентами, снижающими содержание липидов, аноретическими агентами, агентами, улучшающими память, агентами против слабоумия, агентами, способствующими улучшению познавательных способностей, подавителями аппетита и агентами для лечения заболеваний периферических артерий.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с дополнительным (-и) терапевтическим(и) агентом(ами), выбранными из одного или более, предпочтительно, из одного-трёх, следующих терапевтических агентов для лечения сердечной недостаточности и ишемической болезни сердца: АСЕ ингибиторы, β-блокаторы, диуретики, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, ингибиторы ренина, блокаторы кальциевых каналов, антагонисты рецептора ангиотензина II, нитраты, препараты дигиталиса, инотропные агенты и агонисты β-рецепторов, антигиперлипидемические агенты, агенты, повышающие HDL в плазме, антигиперхолестеролемические агенты, ингибиторы биосинтеза холестерина (такие как ингибиторы HMG СоА редуктазы), агонист LXR, пробукол, ралоксифен, никотиновая кислота, ниацинамид, ингибиторы абсорбции холестерина, секвестранты жёлчных кислот (такие как анионообменные смолы или четвертичные амины (например, холестирамин или колестипол), индукторы рецепторов липопротеинов низкой плотности, клофибрат, фенофибрат, бензофибрат, ципофибрат, гемфибризол, витамин B6, витамин В12, витамины-антиоксиданты, агенты против диабета, ингибиторы агрегации тромбоцитов, антагонисты рецепторов фибриногена, аспирин и производные фибриновой кислоты.
Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или более, предпочтительно одним-тремя антидиабетическими агентами в зависимости от желательной цели терапии. Исследования показывают, что модуляция диабета и гиперлипидемии может быть усовершен- 21 034857 ствована добавлением второго агента при осуществлении терапевтического режима. Примеры антидиабетических агентов включают, но без ограничения, сульфонмочевины (такие как клорпропамид, толбутамид, ацетогексамид, толазамид, глибурид, гликлазид, глиназа, глимепирид и глипизид), бигуаниды (такие как метформин), тиазолидиндионы (такие как циглитазон, пиоглитазон, троглитазон и росиглитазон, и родственные сенсибилизаторы инсулина, такие как селективные и неселективные активаторы PPARa, и PPARy; дегидроэпиандростерон (называемый также DHEA, или его конъюгированный сульфатный эфир, DHEA-SO4); антиглюкокортикоиды; ингибиторы TNFa; ингибитор дипептидилпептидазы IV (DPP4) (такой как ситаглиптин, саксаглиптин), агонисты или аналоги GLP-1 (такие как экзенатид), ингибиторы α-глюкозидазы (такие как акарбоза, миглитол и воглибоза), прамлинтид (синтетический аналог человеческого гормона амилина), другие стимуляторы секреции инсулина (такие как репаглинид, гликвидон и натеглинид), инсулин, а также терапевтические агенты, описанные выше для лечения сердечной недостаточности и атеросклероза.
Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или более, предпочтительно, одним-тремя следующими агентами от ожирения, выбранными из фенилпропаноламина, фентермина, диэтилпропиона, мазиндола, фенфлурамина, дексфенфлурамина, фентирамина, агонистов вз-адренергических рецепторов; сибутрамина, ингибиторов желудочно-кишечных липаз (таких как орлистат) и лептины. Другие агенты, используемые для лечения ожирения и связанных с ним расстройств включают нейропептид Y, энтеростатин, холецитокинин, бомбесин, амилин, рецепторы гистамина Н3, модуляторы рецепторов дофамина D2, меланоцит-стимулирующий гормон, кортикотропинвысвобождающий фактор, галанин и гамма-аминомасляную кислоту (GABA).
Вышеуказанные другие терапевтические агенты, когда их применяют в комбинации с соединениями по изобретению, можно использовать, например, в тех количествах, которые указаны в Physicians' Desk Reference (Настольном справочнике врача,), как указано выше для пациентов, или как определяет средний специалист в данной области.
Особенно в случае однократной лекарственной формы имеется возможность, что между соединёнными активными ингредиентами происходит химическое взаимодействие. По этой причине, когда соединение согласно данному изобретению и второй терапевтический агент соединяются в единичной стандартной лекарственной форме, рецептура составляется так, что, хотя активные ингредиенты соединены в единичной стандартной лекарственной форме, физический контакт между активными ингредиентами минимизируется (то есть, уменьшается). Например, один активный ингредиент может иметь энтеропокрытие. При наличии энтеропокрытия на одном из активных ингредиентов можно не только свести к минимуму контакт между соединёнными активными ингредиентами, но также регулировать высвобождение одного из этих компонентов в желудочно-кишечном тракте таким образом, что один из этих компонентов не высвобождается в желудке, но высвобождается в кишечнике. Один из активных ингредиентов также может иметь покрытие из материала, который влияет на пролонгированное высвобождение в желудочно-кишечном тракте и также служит для минимизации физического контакта между соединёнными активными ингредиентами. Далее компонент пролонгированного высвобождения может дополнительно содержать энтеропокрытие таким образом, что высвобождение этого компонента возникает только в кишечнике. Ещё один подход включает образование комбинированного продукта, в котором один компонент имеет покрытие из полимера с пролонгированным высвобождением и/или полимера с высвобождением в кишечнике, и другой компонент также покрыт полимером, гидроксипропилметилцеллюлозой (НРМС) с низкой вязкостью, или другими подходящими материалами, известными из уровня техники, для того, чтобы разделить активные компоненты в ещё большей степени. Полимерное покрытие служит для образования дополнительного барьера для взаимодействия с другим компонентом.
Эти, а также другие пути минимизации контакта между компонентами комбинированных продуктов по данному изобретению, независимо от того, применяются они в виде единичной стандартной лекарственной формы или вводятся в виде отдельных форм, но в одно и то же время одним и тем же образом, являются очевидными для специалистов в данной области, ознакомившихся с данной заявкой.
Соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться в отдельности или в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Термины введённый в комбинации или комбинированная терапия означают, что соединение согласно настоящему изобретению и один или более дополнительных терапевтических агентов вводятся совместно млекопитающему, которое подвергается лечению. При введении в комбинации каждый компонент может быть введён в одно и то же время или последовательно в любом порядке в разные моменты времени. Таким образом, каждый компонент может быть введён отдельно, но достаточно близко по времени, чтобы обеспечить желательный терапевтический эффект.
Соединения согласно настоящему изобретению полезны также как стандартные или референсные соединения, например, как стандарт качества или контроля, в процессе тестов или анализов с участием APJ рецептора и активности апелина. Такие соединения могут быть представлены в коммерческом наборе, например, для применения при фармацевтическом исследовании, использующем APJ и апелин или активность при сердечной недостаточности. Например, соединение по данному изобретению может быть
- 22 034857 использовано как референсное при проведении анализа для сравнения его известной активности с соединением с неизвестной активностью. Это даст возможность экспериментатору убедиться в том, что анализ был проведён правильно и даст основу для сравнения, особенно, если испытуемое соединение было производным референсного соединения. При создании новых методов анализа или протоколов соединения по данному изобретению могут быть использованы для испытания их эффективности.
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для диагностических анализов, ассоциированных с APJ и апелином.
Настоящее изобретение охватывает также изделие. Используемый в данной заявке термин изделие включает, но без ограничения, наборы и упаковки. Согласно данному изобретению изделие включает: (а) первый контейнер; (b) фармацевтическую композицию, расположенную в первом контейнере, при этом композиция содержит первый терапевтический агент, включающий соединение по данному изобретению или его фармацевтически приемлемую соль; и (с) листовку-вкладыш в упаковку, указывающий, что фармацевтическая композиция может быть использована для лечения и/или профилактики ряда заболеваний или расстройств, ассоциированных с APJ и апелином (как указано ранее). Согласно другому варианту листовка-вкладыш в упаковку указывает, что фармацевтическая композиция может быть использована в комбинации (как указано ранее) со вторым терапевтическим агентом для лечения и/или профилактики ряда заболеваний или расстройств, ассоциированных с APJ и апелином. Изделие может также содержать: (d) второй контейнер, где компоненты (а) и (b) расположены в этом втором контейнере и компонент (с) расположен внутри или снаружи этого второго контейнера. Выражение расположены в первом и втором контейнерах означает, что соответствующий контейнер включает содержимое в пределах его границ.
Первый контейнер представляет собой ёмкость, используемую для помещения фармацевтической композиции. Этот контейнер может служить для изготовления, хранения, перевозки и/или индивидуальной/массовой продажи. Первый контейнер может быть флаконом, сосудом, пробиркой, колбой, шприцем, тюбиком (например, для приготовления крема) или любым другим контейнером, применяемым для изготовления, размещения, хранения или распределения фармацевтического продукта.
Второй контейнер используют для помещения первого контейнера и, необязательно, листовкивкладыша в упаковку. Примеры второго контейнера включают, но без ограничения, коробки (например, картонные или пластиковые), ящики, картонки, пакеты (например, бумажные или пластиковые пакеты), мешки и сумки. Листовка-вкладыш в упаковку может быть физически прикреплена к внешней стороне первого контейнера при помощи липкой ленты, клея, степлера или другим методом прикрепления, или она может располагаться внутри второго контейнера без физического прикрепления к первому контейнеру. Альтернативно, листовка-вкладыш в упаковку располагается снаружи второго контейнера. При расположении снаружи второго контейнера предпочтительно, чтобы листовка-вкладыш была физически прикреплена при помощи липкой ленты, клея, степлера или другим методом прикрепления. Альтернативно, она может прилегать или касаться наружной стороны второго контейнера, не будучи прикреплённой физически.
Листовка-вкладыш в упаковку является этикеткой, ярлыком, маркировочным знаком и т.п., которые содержат информацию, относящуюся к фармацевтической композиции, расположенной в первом контейнере. Информация обычно определяется надзорным органом, управляющим областью, где должно продаваться изделие (например, Управлением США по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (United States Food and Drug Administration)). Предпочтительно, чтобы листовкавкладыш конкретно содержала указания о назначениях, для которых фармацевтическая композиция была одобрена. Листовка-вкладыш может быть изготовлена из любого материала, на котором можно прочесть информацию, содержащуюся на ней или в ней. Предпочтительно, если листовка-вкладыш является запечатываемым материалом (например, бумагой, пластиком, картоном, фольгой, наклеиваемой бумагой или пластиком и т.д.), на котором формируется желательная информация (например, печатается или наносится).
Другие признаки настоящего изобретения станут очевидными из следующего описания примерных вариантов, которые приведены для иллюстрации данного изобретения и не ограничивают это изобретение.
VI. Примеры
Следующие примеры приведены как иллюстративные, отражающие частичный объём и конкретные варианты данного изобретения и не предназначены для ограничения объёма изобретения. Сокращения и химические символы имеют своё обычное и принятое значение, если не указано иное. Если не указано иное, соединения, описанные в данной заявке, были получены, выделены и охарактеризованы с использованием схем и других методов, описанных в данной заявке, или могут быть получены этими же методами.
Поскольку средний специалист в данной области знает, что молекула пиридона может подвергаться таутомеризации с образованием его кето- и енольных форм, как показано на следующем уравнении, где R1,R2, R3 И R4 указаны выше, данная заявка охватывает все возможные таутомеры, даже когда структура описывает только один из них.
- 23 034857
Описание аналитических методов LCMS:
Метод А: Колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1 х 50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN:вода с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN:вода с 10 мМ NH4OAc; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем выдержка 0.75 мин при 100% В; скорость истечения: 1.11 мл/мин; детекция: УФ при длине волны 220 нм.
Метод В: Колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1 х 50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN:вода с 0.1% TFA; подвижная фаза В: 95:5 ACN:вода с 0.1% TFA; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем выдержка 0.75 мин при 100% В; скорость истечения: 1.11 мл/мин; детекция: УФ при длине волны 220 нм.
Метод С: Колонка: PHENOMENEX® Luna 3 мкм С18 (2.0 х 30 мм); подвижная фаза А: 10:90 МеОН:вода с 0.1% TFA; подвижная фаза В: 90:10 МеОН:вода с 0.1% TFA; градиент: 0-100% В в течение 2 мин, затем выдержка 1 мин при 100% В; скорость истечения: 1 мл/мин; детекция: УФ при длине волны 220 нм.
Метод D: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1 х 50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: вода с 0.1% TFA; подвижная фаза В: ACN с 0.1% TFA; градиент: 2-98% В в течение 1 мин, затем выдержка 0.5 мин при 98% В; скорость истечения: 0.8 мл/мин; детекция: УФ при длине волны 220 нм.
Метод Е: Колонка: Phenomenex Luna 3 мкм С 18(2) 2.0 х 30 мм; подвижная фаза А: 10:90 МеОН:вода с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 90:10 МеОН:вода с 10 мМ NH4OAc; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; скорость истечения: 1.11 мл/мин; детекция: УФ при длине волны 220 нм.
Пример 1. 6-Бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(4-метоксибензоил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол
Соединение 1с Соединение 1d
О
Пример 1
Соединение 1а. Этил 2-(2,6-диметоксифенил)ацетат
К раствору 1,3-диметоксибензола (3.3 мл, 25 ммоль) в THF (40 мл) по каплям добавляли 2.5 М nBuLi в гексане (10 мл, 25 ммоль) в течение 10 мин, затем смесь перемешивали в течение 2 ч. Медленно добавляли измельчённый йодид меди(Х) (2.38 г, 12.5 ммоль), затем перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч, она становилась гомогенной. Полученную смесь охлаждали до -78°С, затем по каплям добавляли этилбромацетат (2.8 мл, 25 ммоль) в течение 20 мин. Удаляли холодную баню и давали смеси нагреться до комнатной температуры. Реакцию гасили добавлением воды, затем добавляли Et2O и фильтровали смесь через целит. Фильтрат разбавляли 1.5N K2HPO4 и экстрагировали при помощи Et2O (2х). Соединённые органические экстракты промывали рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-15% EtOAc/гексан с получением соединения 1а (4.8 г, выход 86%) в виде светло-коричневого масла, которое затвердевало при стоянии. LCMS (Метод Е) Rt = 1.90. MS m/z = 225.1 (М+Н).
1Н NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.23 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3h).
Соединение 1b. Этил 2-(2,6-диметоксифенил)-3-гидроксигепт-2-еноат
К раствору соединения 1a (1.50 г, 6.7 ммоль) в THF (14 мл) при -78°С по каплям добавляли 1.0 М LHMDS в THF (16.7 мл, 16.7 ммоль) и перемешивали смесь в течение 10 мин. Удаляли холодную баню и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждали до -78°С, затем по каплям добавляли валерилхлорид (1.34 мл, 11.0 ммоль) и давали смеси нагреться до 0°С и перемешивали в течение 15 мин. Реакцию гасили добавлением насыщенного NH4Cl и экстрагировали при помощи EtOAc (3х). Соединённые органические экстракты промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на сили- 24 034857 кагеле, элюируя смесью 0-30% EtOAc/гексан с получением изомерной смеси Соединения 1b (1.80 г, выход 88%) в виде прозрачного бесцветного масла. LCMS (Метод С) Rt = 2.21. MS m/z = 309.1 (М+Н).
1H NMR основного изомера (400 MHz, CDCl3) δ 13.22 (s, 7.26-7.22 (m, 1H), 6.56 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.14 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 5H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.22-1.17 (m, 2H), 1.14 (t, J=l2 Hz, 3H), 0.77 (t, J=7.3 Hz, 3H).
Соединение 1с. Этил 3-амино-2-(2,6-диметоксифенил)гепт-2-еноат
К смеси соединения 1b (1.8 г, 5.9 ммоль) и формиата аммония (1 г, 29 ммоль) в абсолютном этаноле (35 мл) добавляли молекулярные сита, затем нагревали при кипении в течение 10 ч. Давали смеси нагреться до комнатной температуры, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и экстрагировали при помощи EtOAc (3х). Экстракты сушили (Na2SO4), отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-35% EtOAc/гексан с получением соединения 1с (1.2 г, выход 68%) в виде прозрачного бесцветного масла. LCMS (Метод С) Rt = 1.84 мин. MS m/z = 308.1 (М+Н).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.05 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.75 (s,6H), 1.98-1.88 (m,2H), 1.43-1.31 (m, 2H), 1.18 (dt, J=15.0, 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.73 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Соединение 1d. Этил 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксиникотинат
К раствору соединения 1с (1.20 г, 4.0 ммоль) в смеси DCM (20 мл) и 1N NaHCO3 (24 мл, 24 ммоль) по каплям добавляли раствор этилмалонилхлорида (1.5 мл, 12 ммоль) в DCM (5 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Смесь разбавляли DCM, слои разделяли и водный слой экстрагировали при помощи DCM (2х). Соединённые органические экстракты промывали насыщенным NH4Cl и рассолом и сушили (Na2SO4), отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в абсолютном EtOH (20 мл), затем добавляли 2.5М этоксида натрия в этаноле (6.4 мл, 16 ммоль) и перемешивали смесь в течение 24 ч, образовывался осадок. Смесь выпаривали досуха при пониженном давлении, затем разбавляли насыщенным NH4Cl и водный слой экстрагировали при помощи DCM (3х). Соединённые экстракты промывали рассолом, сушили (Na2SO4), декантировали и концентрировали при пониженном давлении, используя целит. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 575% EtOAc/DCM с получением соединения 1d (0.52 г, выход 35%) в виде твёрдого продукта белого цвета. LCMS (Метод С) Rt = 1.95 мин. MS m/z = 376.1 (М+Н).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.30 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.09 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.37-1.23 (m, 5H), 1.12-0.99 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Пример 1. 6-Бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(4-метоксибензоил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол
К суспензии соединения 1d (25 мг, 0.067 ммоль) в этаноле (0.5 мл) добавляли (4метоксифенил)(пиперазин-1-ил)метанон, НС1 (21 мг, 0.080 ммоль). Полученную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали методом обращённо-фазовой хроматографии HPLC с получением соединения по примеру 1 (28 мг, выход 77%). LCMS (Метод С) Rt = 1.79 мин, m/z = 550.1 (М+Н).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.33 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (s, 6H), 3.57 (br. s., 8H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.31 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.09-0.99 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.3 Hz, 3H). Человеческий APJ cAMP EC50 диапазон эффективных концентраций С.
Соединения по примерам 2-7, 10-34 и 41-69 были получены по общей методике, описанной в примере 1.
- 25 034857
Таблица 1
Пр# Структура Название NMR R1(mhh) метод M+H APJ cAMP ECso (hM)
2 ϊ yr 6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)-2,4цигидрокси-N-метил-N (4-фенилбутил)пиридин3-карбокасамид Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.16 (br. s., 3H), 6.68 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.44 (d, J=4.3 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.53 (br. s„ 4H), 1.28 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.04 (d, J=6.7 Hz, 2H), 0.62 (t, J=7.0 Hz, 3H) 1.93 A 493.1 c
3 ГХ°Х> 6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)-3 -[4-( 1 метил-1 Н-имид азол-2ил)пиперазин-1 карбонил]пиридин-2,4циол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=14.6 Hz, 2H), 6.69 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.57 (s, 3H), 3.47 3.38 (m, 6H), 3.21 (br. s., 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.10 - 0.97 (m, 2H), 0.63 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.27 A 496.1 c
4 ОН О ϊι1 /ГУ L и Хд 6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)-3-[4гидрокси-4-(пиридин-3 - ил)пиперидин-1 карбонил]пиридин-2,4циол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 1H), 7.34 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 9H), 3.49 (br. s„ 1H), 2.17 - 1.99 (m, 4H), 1.74 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.37-1.21 (m, 2H), 1.15 - 0.97 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.24 A 508.4 c
5 —Г'Су •χτ' 6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)-3 -[4-(3 пропил-1,2,4-оксадиазол- 5 -ил)пиперидин-1 карбонил]пиридин-2,4циол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.45 - 3.28 (m, 2H), 3.09 (br. s., 2H), 2.66 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 4H), 1.83 1.65 (m, 4H), 1.38 - 1.25 (m, 2H), 1.10 - 1.02 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.66 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.61 A 525.5 в
6 ГГГ и “ 6-бутилЗ-[4-(5хлорпиридин-2ил)пиперазин-1 карбонил]-5-(2,6циметоксифенил)пиридин -2,4-диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) d 8.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.57 (br. s„ 4H), 3.44 (br. s„ 4H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.37 - 1.22 (m, 2H), 1.12 - 0.95 (m, 2H), 0.64 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.65 A 527.4 в
7 6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)-3 - {4- [4(2- метоксиэтокси)фенил]пиперазин-1- карбонил} пиридин-2,4- циол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.03 (d, J=4.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.64 (d, J=4.3 Hz, 4H), 3.45 (br. s., 4H), 3.31 (s, 2H), 3.22 - 3.06 (m, 3H), 2.08 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.38 - 1.25 (m, 2H), 1.13 - 1.03 (m, 2H), 0.66 (t, J=7.2 Hz, 3H) 1.54 A 566.3 с
10 Уш V метил М-(4-{4-[6-бутил-5(2,6-диметоксифенил)-2,4цигидроксипиридин-3 карбонил]пиперазин-1ил } фенил )карбамат Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.24 (m, 3H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.64 (s, 3H), 3.55 - 3.40 (m, 4H), 3.23 - 3.07 (m, 4H), 2.08 (br. s., 2H), 1.37 - 1.24 (m, 2H), 1.13 - 1.02 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.42 A 565.3 в
И ОН О \ УС ^УС. С. /ν\ /ν\ ζ:χ1ζΧ ^Л^У XJ 6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)-3 - {4-[3(трифторметил)пиридин2-ил]пиперазин-1карбонил}пиридин-2,4циол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (br. s., 1H), 8.10 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.51-3.39 (m, 4H), 3.24 (br. s„ 4H), 2.08 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.30 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.12 - 0.98 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.2 Hz, 3H) 1.77 В 562.3 в
12 6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)-3-[4-(2метоксифенил)пиперазин1 -карбонил]пиридин-2,4циол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 6.90 (br. s., 2H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, 6H), 3.51 - 3.29 (m, 4H), 3.00 (br. s„ 4H), 2.08 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 2H), 1.11 - 1.01 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.61 A 522.5 А
13 ггх 6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)-3 - {4- [4(трифторметил)пиримицин-2-ил]пиперазин-1 карбонил}пиридин-2,4циол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.08 7.00 (m, 1H), 6.69 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.85 (br. s„ 6H), 3.68 (s, 6H), 3.48 - 3.33 (m, 2H), 2.13 2.02 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 2H), 1.11 - 0.95 (m, 2H), 0.64 (t, J=7.2 Hz, 3H) 1.76 A 562.4 В
14 \ / 3 -(4-бензилпиперидин-1 карбонил)-6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)пиридин -2,4-диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.36 - 7.23 (m, 3H), 7.21-7.11 (m, 3H), 6.74 - 6.64 (m, 2H), 3.66 (s, 6H), 3.51-3.34 (m, 5H), 2.78 (br. s„ 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.75 (br. s„ 1H), 1.58 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.18 (d, J=12.2 Hz, 2H), 1.09 - 1.01 (m, 2H), 0.63 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.91 A 505.4 А
- 26 034857
15 ОН О ЬГ ^>1 гχ ii 6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидрокси-N-метил-N 2-(пиридин-2ил)этил ] пиридин-3 карбоксамид ХН NMR (500MHz, DMSO-66) δ 8.61 (br. s., 1H), 8.18 (br. s„ 1H), 7.81 (br. s„ 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.34 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.67 (br. s., 6H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 3.24 - 3.02 (m, 2H), 2.89 (br. s., 2H), 2.13 1.99 (m, 2H), 1.38 - 1.19 (m, 2H), 1.14 - 0.99 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.2 Hz, 3H) 1.37 A 466.4 A
16 ^ύόΟΧ) V ό 6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3-[4'дифенилметил)пиперазин-1 -карбонил]пиридин2,4-диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (d, J=7.0 Hz, 4H), 7.32 (t, J=7.3 Hz, 5H), 7.24 7.18 (m, 2H), 6.69 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.38 (br. s„ 1H), 3.65 (s, 6H), 3.48 (br. s„ 4H), 2.38 (br. s., 4H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.35-1.21 (m, 2H), 1.06 - 0.99 (m, 2H), 0.63 (t, J=7.2 Hz, 3H) 2.04 A 582.4 A
17 он о ϊι1 / ''ΧΧΧΧΧΧΧ XX 6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3-[4-(4метил-1 Н-имид азол-5 ил)пиперидин-1 карбонил]пиридин-2,4диол 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 1H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.18 - 2.88 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.68 (m, 4H), 1.35 1.20 (m, 2H), 1.14-1.01 (m, 2H), 0.66 (t, J=7.2 Hz, 3H) 1.20 A 495.3 В
18 /Xs. /Х\ ___________ rr ьг η \ L ,n vu Ol ' V ' ’ 6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3-[4-(4метоксифенил)пиперазин1 -карбонил]пиридин-2,4диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.77 3.57 (m, 10H), 3.15 (br. s., 4H), 2.09 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 1.14-1.00 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.60 A 522.3 B
19 ОН О II и ^OH s. /°\ Xx /°\ / Xj i 6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3-[4-(2метоксиф енил)пиперидин-1-карбонил]пиридин2,4-диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 6H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 3.01 2.84 (m, 2H), 2.06 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.72 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.61 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.29 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.10 - 0.99 (m, 2H), 0.63 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.86 A 521.3 B
20 „XXX'V Г ; 6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3 - {4-[3^фуран-2-ил)-1 Н-пиразол5 -ил ] пиперидин-1 карбонил}пиридин-2,4диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (s, 1H), 7.33 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.76 - 6.63 (m, 3H), 6.55 (br. s„ 1H), 6.32 (s, 1H), 3.69 (s, 6H), 3.52 (br. s., 1H), 3.08 - 2.85 (m, 4H), 2.08 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.97 (d, J=11.9 Hz, 2H), 1.66 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 1.110.97 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.58 A 547.2 B
21 .^juXCv χαχ Ό XX 6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3-[4(пиридазин-3ил)пиперазин-1карбонил]пиридин-2,4диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.34 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.74 (br. s., 6H), 3.50 (br. s., 8H), 2.15 - 1.96 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 1.12-1.02 (m, 2H), 0.66 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.26 A 494.0 C
22 ^XjQh Yj ' и' 6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3-[4пиридин-4-ил)пиперазин1 -карбонил]пиридин-2,4диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.22 7.15 (m, 2H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.80 (br. s., 4H), 3.69 (s, 6H), 3.62 - 3.42 (m, 4H), 2.18 2.03 (m, 2H), 1.38 - 1.23 (m, 2H), 1.13 - 0.97 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.10 A 493.2 C
23 OH 0 .. , I I. O®\ 6-бутил-3-[4-(2хлорфенил)пиперидин-1 карбонил]-5-(2,6циметоксифенил)пиридин -2,4-диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.33 (br. s., 2H), 7.23 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.63 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.71 - 3.57 (m, 6H), 3.33 (br. s„ 2H), 3.18 (br. s„ 2H), 1.97 (br. s„ 2H), 1.81 - 1.53 (m, 4H), 1.36-1.19 (m, 3H), 1.12 - 0.98 (m, 2H), 0.66 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.90 A 525.1 B
24 i. 1. N^Nn |1 .0,____ / \ ^5x /S. _______ XX X 4- {1 -[6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)-2,4дигидроксипиридин-3 карбонил]пиперидин]-4ил} бензамид Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.24 (br. s., 1H), 6.69 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.41 (br. s„ 4H), 3.32 (br. s„ 1H), 2.38 - 2.22 (m, 2H), 2.07 (br. s„ 2H), 1.30 (br. s„ 2H), 1.05 (br. s„ 2H), 0.64 (br. s„ 3H) 1.37 A 534.1 В
25 г i *0 ^VjX Xj 5- (2,6-диметоксифенил)- 6- (этоксиметил)-3-[(38)-3фенилпирролидин-1 карбонил]пиридин-2,4циол XH NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (d, J=7.9 Hz, 5H), 7.26 (br. s„ 1H), 6.72 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.91 (br. s., 2H), 3.69 (br. s., 6H), 3.43 (br. s., 5H), 3.26 (br. s., 2H), 2.28 (br. s., 1H), 2.12 - 1.95 (m, 1H), 0.98 (br. s„ 3H) 1.46 A 479.2 B
26 он о У' |1 j Y^Cj о V\ / \ XX 5- (2,6-диметоксифенил)- 6- (этоксиметил)-3-[(ЗК)3-фенилпирролидин-1 карбонил]пиридин-2,4циол XH NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (d, J=7.9 Hz, 5H), 7.26 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.91 (br. s„ 3H), 3.68 (s, 7H), 3.48 (br. s., 3H), 3.26 (br. s., 2H), 2.28 (br. s., 1H), 2.07 (s, 1H), 0.98 (br. s., 3H) 1.53 A 479.1 B
- 27 034857
27 Γ ί ΓΊΓ хОх 6-6yrHji-N-[2-(4хлорфенил)этил] -5 -(2,6циметоксифенил)-2,4цигидрокси-Nметилпиридин-3 карбоксамид Y NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.36 - 6.99 (m, 7H), 6.70 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.65 (br. s., 6H), 2.91 (s, 2H), 2.83 (br. s„ 2H), 2.55 (s, 3H), 2.08 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 2H), 1.14 - 0.97 (m, 2H), 0.67 (t, J=6.9 Hz, 3H) 2.08 C 499.2 В
28 I JL ζΥθ (j 6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)-3-[(ЗК)3-фенилпирролидин-1 карбонил]пиридин-2,4циол Y NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.21 (m, 6H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.53 - 3.18 (m, 6H), 2.26 (br. s„ 1H), 2.07 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.34-1.21 (m, 2H), 1.07 (br. s., 2H), 0.65 (d, J=2.6 Hz, 3H). 2.01 C 477.2 A
29 CW 0 Χχ V ^4^x^X'^/^sVX^OH о A ^o V 6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)-3 -[(3 S)3-фенилпирролидин-1 карбонил]пиридин-2,4циол Y NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.18 (m, 6H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.35 - 3.74 (m, 4H), 3.68 (s, 6H), 3.43 (br. s„ 2H), 2.27 (br. s„ 1H), 2.08 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.37 - 1.25 (m, 2H), 1.06 (d, J=7.0 Hz, 2H), 0.65 (br. s., 3H). 2.00 C 477.2 A
30 ^Vj0Cv . Yr U 'V' 6-бутил-5-(2,6циметокифенил)-3 -(4фенилпиперазин-1 карбонил)пиридин-2,4циол Y NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 6.81 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.25 - 3.18 (m, 8H), 2.08 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.31 (quin, J=7.6 Hz, 2H), 1.12-1.02 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.3 Hz, 3H). 1.79 C 492.2 В
31 ν' 6-бутил-3-{4-[(4хлорфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}-5-(2,6циметоксифенил)пирицин-2,4-диол Y NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (br. s., 5H), 7.32 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.25 (br. s„ 4H), 3.67 (s, 6H), 3.42 (br. s„ 4H), 2.06 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.32 - 1.19 (m, 2H), 1.11 - 0.96 (m, 2H), 0.63 (t, J=7.2 Hz, 3H) 0.73 D 540.6 A
32 ОН 0 .«W Vx V 3 - [4-( 1,3 -бензоксазол-2ил)пиперидин-1 карбонил]-6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)пирицин-2,4-диол Y NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (t, J=8.7 Hz, 2H), 7.42 - 7.23 (m, 3H), 6.69 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.46 - 3.30 (m, 2H), 3.12 (br. s„ 2H), 2.56 (s, 1H), 2.14 (d, J=11.3 Hz, 2H), 2.06 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.87 (br. s„ 2H), 1.38 - 1.24 (m, 2H), 1.12 - 1.01 (m, 2H), 0.66 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.95 C 532.2 В
33 ΟΗ 0 '-он > М-бспзил-6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)-2,4 цигидрокси-Nпропилпиридин-3 карбоксамид Y NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.21 (m, 6H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.73 - 4.42 (m, 2H), 3.67 (br. s„ 6H), 3.13 (br. s„ 2H), 2.07 (br. s., 2H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.37-1.21 (m, 2H), 1.06 (d, J=6.4 Hz, 2H), 0.72 (br. s„ 3H), 0.65 (br. s., 3H) 0.92 D 479.6 C
34 iQT kX' ' 6-бутил-3-[3-(3хлорфенил)азетидин-1 карбонил]-5-(2,6циметоксифенил)пиридин -2,4-диол Y NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.29 (m, 5H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.75 - 4.35 (m, 2H), 4.09 - 3.86 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.49 3.39 (m, 1H), 2.10 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.37 1.21 (m, 2H), 1.15 - 1.03 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.2 Hz, 3H) 2.10 A 497.2 A
41 ОН О XX LX ^0H Χχ Q 3 -(4-бензоилпиперазин-1 карбонил)-6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)пиридин -2,4-диол Y NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.42 (m, 5H), 7.33 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.44 - 3.29 (m, 8H), 2.07 (br. s., 2H), 1.38 - 1.22 (m, 2H), 1.15 - 0.95 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.0 Hz, 3H) 1.78 C 520.1 A
42 он о kJ Ут ό. 6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)-3 -[4-(3 фторбензоил)пиперазин1 -карбонил]пиридин-2,4циол Y NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 4H), 6.70 (d, 1=8.3 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.06 (br. s., 2H), 1.31 (br. s„ 2H), 1.12 - 0.99 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.3 Hz, 3H). 1.81 C 538.1 A
43 _Year Yr 6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)-3 - {4- [(4- фторфенил)метил]пипера- зин-1 -карбонил}пиридин- 2,4-диол Y NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.15 (br. s., 2H), 6.69 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.48 (br. s„ 6H), 2.39 (br. s„ 4H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.28 (d, J=7.7 Hz, 2H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.63 (t, J=7.3 Hz, 3H) 0.72 D 524.4 A
44 aj&CO 6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)-3 - {4[(2фторфенил)метил]пиперазин-1 -карбонил}пиридин2,4-диол Y NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 6.68 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.56 (s, 2H), 3.44 (br. s„ 4H), 2.43 (br. s„ 4H), 2.05 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.10 - 0.98 (m, 2H), 0.63 (t, J=7.2 Hz, 3H) 0.71 D 524.4 A
- 28 034857
45 Ν^ >Г Ъ0 6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)-3-{4[(3фторфенил)метил]пиперазин-1 -карбонил}пиридин2,4-диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.28 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.08 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, >8.5 Hz, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.52 (s, 2H), 3.46 (br. s„ 4H), 2.41 (br. s„ 4H), 2.05 (t, >7.4 Hz, 2H), 1.35 - 1.23 (m, 2H), 1.09 0.98 (m, 2H), 0.63 (t, J=7.2 Hz, 3H) 0.72 D 524.4 A
46 ОН О 'и4 I^OH о 6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)-3-(4гидрокси-4фенилпиперидин-1 карбонил)пиридин-2,4циол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (d, >7.6 Hz, 2H), 7.31 (t, >7.6 Hz, 3H), 7.24 7.15 (m, 1H), 6.68 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 6H), 3.54 - 3.44 (m, 4H), 2.09 - 1.92 (m, 4H), 1.62 (d, >13.1 Hz, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 2H), 1.08 - 0.96 (m, 2H), 0.63 (t, J=7.2 Hz, 3H) 1.60 В 507.2 В
47 ^^uX 6-бутил-3-[4-(4хлорфенил)-4гидроксипиперидин-1 карбонил]-5-(2,6циметоксифенил)пиридин -2,4-диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, >8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (t, >8.3 Hz, 1H), 6.68 (d, >8.3 Hz, 2H), 3.65 (s, 6H), 3.53 (br. s„ 4H), 2.10 - 1.90 (m, 4H), 1.59 (d, >12.5 Hz, 2H), 1.33 - 1.22 (m, 2H), 1.12 0.96 (m, 2H), 0.62 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.53 A 541.3 В
48 ОН О 1\Г ^XLI G ХОХ s)=\ \J 3 - [4-( 1,3-бензотиазол-2ил)пиперидин-1 карбонил]-6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)пиридин -2,4-диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, >7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.52 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.31 (t, >8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, >8.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.49 - 3.29 (m, 4H), 3.07 (br. s„ 1H), 2.15 (d, >11.3 Hz, 2H), 2.06 (t, >7.8 Hz, 2H), 1.83 (br. s., 2H), 1.38 - 1.24 (m, 2H), 1.13 - 0.97 (m, 2H), 0.64 (t, >7.3 Hz, 3H) 1.73 A 549.2 В
49 ^UUXC χχ^ XX) Yr 3 - [4-( 1,2-бензотиазол-Зил)пиперазин-1карбонил]-6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)пирицин-2,4-диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, >8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (t, >7.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.33 (t, >8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, >8.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.52 (br. s., 4H), 3.42 (br. s., 4H), 2.13 2.01 (m, 2H), 1.42 - 1.28 (m, 2H), 1.14 - 1.01 (m, 2H), 0.66 (t, >7.3 Hz, 3H) 1.73 A 549.4 A
50 ^xj0c С ^XX 4y > Г-[6-бутил-5-(2,6циметоксидифенил)-2,4цигидроксипиридин-3 карбонил] -1,2-дигидроспиро [3,1 -бензоксазин4,4'-пиперидин]-2-он Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.18 (m, 3H), 7.05 (t, >7.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, >8.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.53 - 3.42 (m, 4H), 2.16-1.97 (m, 6H), 1.39 1.23 (m, 2H), 1.12 - 0.98 (m, 2H), 0.65 (t, >7.3 Hz, 3H) 1.44 A 548.2 В
51 ^ЛХС 'и' Νχ>=\ vx 3 - [4-( 1,3 -бензоксазол-2ил)пиперазин-1 карбонил]-6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)пиридин -2,4-диол 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (d, >7.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.18 (t, >7.6 Hz, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 1H), 6.71 (d, >8.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 12H), 3.55 - 3.41 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.37 - 1.24 (m, 2H), 1.13 - 1.01 (m, 2H), 0.66 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.57 A 533.4 В
52 ОН О Ν^^Υ*^ ‘Ν' ,^χίΐ L χχ X L> 6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)-3 -[4-( 1 фенил-1Н-1,2,3,4гетр азол-5-ил1)пиперазин1 -карбонил]пиридин-2,4циол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.72 - 7.54 (m, 5H), 7.30 (t, >8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, >8.5 Hz, 2H), 3.64 (s, 6H), 3.53-3.41 (m, 4H), 3.22 (br. s., 4H), 2.03 (t, >7.6 Hz, 2H), 1.32-1.18 (m, 2H), 1.08 - 0.95 (m, 2H), 0.62 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.50 A 560.2 А
53 OH 0 ί I ( ХЭН \_ χχ ~Xo \^N d 6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3 -[4-( 1 фенил-1Н-1,2,3,4тетразол-5-ил)-1,4диазепан-1карбонил]пиридин-2,4диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, >17.7 Hz, 5H), 7.42 - 7.28 (m, 1H), 6.70 (d, >8.5 Hz, 2H), 3.65 (s, 6H), 3.54 - 3.28 (m, 6H), 2.07 (m, 2H), 1.74 (2H), 1.55 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.07 (m, 2H), 0.65 (t, 3H) 1.52 A 574.4 В
54 OH 0 Ν^^γ^ ^N^ \^JLX к/ Vх X 3 - [4-( 1,3-бензотиазол-2ил)пиперазин-1карбонил]-6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)пиридин -2,4-диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, >7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, >8.2 Hz, 1H), 7.39 7.24 (m, 2H), 7.10 (t, >7.5 Hz, 1H), 6.71 (d, >8.5 Hz, 2H), 3.78 - 3.60 (m, 12H), 3.50 (d, >7.6 Hz, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.32 (quin, >7.5 Hz, 2H), 1.12 - 0.99 (m, 2H), 0.66 (t, >7.3 Hz, 3H) 1.55 В 549.4 В
55 X4NZ ί Ί L >он XOX 1 NH N^=-/ 6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3-[4(1Н-имидазол-4- ил)пиперидин-1 карбонил]пиридин-2,4диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.31 (t, >8.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.68 (d, >8.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 6H), 3.50 (br. s., 1H), 2.98 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.05 (t, >7.6 Hz, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.54 (d, >10.4 Hz, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 2H), 1.09 - 0.94 (m, 2H), 0.63 (t, >7.3 Hz, 3H) 1.19 A 481.3 В
56 OH 0 N^X X Cl 6-бутил-3-[4-(3хлорфенил)пиперидин-1 карбонил]-5-(2,6диметоксифенил)пиридин -2,4-диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.17 (m, 5H), 6.69 (d, >8.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.50 (br. s„ 1H), 3.06 - 2.76 (m, 4H), 2.05 (t, >7.6 Hz, 2H), 1.79 (d, >11.3 Hz, 2H), 1.65 (d, >10.4 Hz, 2H), 1.36 - 1.20 (m, 2H), 1.13 0.97 (m, 2H), 0.65 (t, >7.3 Hz, 3H) 2.00 В 525.2 В
- 29 034857
57 ОН О лХ L 1 ^ххх хэ 'XX ° 6-бутил-З-[4-(2хлорфенил)пиперазин-1 карбонил]-5-(2,6циметоксифенил)пиридин -2,4-диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 7.16 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.07 (t, J=7.6 Hz, IH), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.49 (4H), 3.07 2.95 (m, 4H), 2.07 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.38 1.24 (m, 2H), 1.14 - 0.98 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.90 В 526.3 В
58 Р' 6-бутил-З-[4-(3хлорфенил)пиперазин-1 карбонил]-5-(2,6циметоксифенил)пиридин -2,4-диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (t, J=8.2 Hz, IH), 7.24 (t, J=8.2 Hz, IH), 7.01 6.89 (m, 2H), 6.82 (d, J=6.7 Hz, IH), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.40 (4H), 3.26 (4H), 2.09 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 1.12 - 1.01 (m, 2H), 0.66 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.90 В 526.2 В
59 \ X /Ν\ А'А , · 6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)-3-[4(пиридин-2-ил)пиперазин1 -карбонил]пиридин-2,4циол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J=3.4 Hz, IH), 7.63 - 7.49 (m, IH), 7.33 (t, J=8.2 Hz, IH), 6.86 (d, J=8.5 Hz, IH), 6.74 6.66 (m, 3H), 3.69 (s, 6H), 3.63-3.41 (m, 8H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.32 (quin, J=7.5 Hz, 2H), 1.15 - 1.00 (m, 2H), 0.66 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.45 A 493.3 В
60 χΧ^ и 10 6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)-3 -[4-(3 фенил-1,2,4-тиадиазол-5ил)пиперазин-1 карбонил]пиридин-2,4циол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.17 - 8.03 (m, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.34 (t, J=8.2 Hz, IH), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 10H), 3.53 - 3.43 (m, 4H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.39 - 1.24 (m, 2H), 1.13 - 1.01 (m, 2H), 0.66 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.78 A 576.4 в
61 ОН О N^ ^Х ^/ΧΧ^Χ^ΌΗ ν ***^\ УК XX 6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)-3-[4(пирролидин-1 ил)пиперидин-1 карбонил]пиридин-2,4циол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (t, J=8.2 Hz, IH), 6.70 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 5H), 3.49 (br. s., IH), 3.05 - 2.85 (m, 2H), 2.65 (br. s., 3H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 3H), 1.73 (br. s„ 4H), 1.47 (d, J=9.8 Hz, 2H), 1.31 (quin, J=7.5 Hz, 2H), 1.12-1.01 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.13 A 484.5 в
62 \ /_ οχχ ο ο )=ο 6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3-(4фенилпиперидин-1 карбонил)пиридин-2,4диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.09 (m, 6H), 6.67 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.66 (s, 6H), 3.47 (br. s„ IH), 3.02 - 2.69 (m, 4H), 2.02 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.66 (d, J=11.6Hz, 2H), 1.36- 1.24 (m, 2H), 1.13 1.00 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.81 A 491.4 в
63 .../.Ji,.X L 1 Χ^Χ 6-бутил-3-(4циклогексилпиперазин-1 карбонил)-5-(2,6диметоксифенил)пиридин -2,4-диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (t, J=8.4 Hz, IH), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.59 - 3.09 (m, 10H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.94 (br. s„ 2H), 1.80 (br. s„ 2H), 1.60 (d, J=12.2 Hz, IH), 1.38-1.19 (m, 6H), 1.13 1.03 (m, 3H), 0.65 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.29 A 498.5 в
64 iV^cvQ ^^\Х^Х^\0Н 0-/ χχχ 6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3-({ЗНспиро[2-бенофуран-1,4'пиперидин]-1'ил } карбонил )пиридин2,4-диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.26 (m, 4H), 7.23 (d, J=4.6 Hz, IH), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.50 - 3.37 (m, 4H), 2.13 - 1.92 (m, 4H), 1.69 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.31 (quin, J=7.5 Hz, 2H), 1.12 - 0.98 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.2 Hz, 3H) 1.69 A 519.2 в
65 ОН 0 1 Τ ι 1 ^° U^ Q 6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)-3-[4-(6фтор-1,2-бензоксазол-З ил)пиперидин-1 карбонил]пиридин-2,4циол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, IH), 7.69 (d, J=7.0 Hz, IH), 7.38 - 7.23 (m, 2H), 6.70 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.52 - 3.33 (m, 4H), 3.10 (br. s., IH), 2.06 (d, J=7.9 Hz, 4H), 1.91 (br. s„ 2H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.11 - 0.99 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.45 A 550.2 в
66 χχΧγ ^ΧΗ χ^χ X 1-[6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)-2,4цигидроксипиридин-3 карбонил] -2',3 '-дигидро1 Ή-спиро [пиперидин-4,4'хинолин]-2'-он Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, IH), 7.01 (t, J=7.5 Hz, IH), 6.91 (d, J=7.6 Hz, IH), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.53 - 3.39 (m, 7H), 2.67 (s, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.62 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.31 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.13 1.02 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.45 A 546.3 в
67 XXq /0ΊΓχ ν χχ 6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)-3 -[4-(5 фенил-1 Н-пиразол-3 ил)пиперидин-1 карбонил]пиридин-2,4циол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.46 - 7.27 (m, 4H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.52 (s, IH), 3.69 (s, 6H), 3.57 3.33 (m, 2H), 3.08 - 2.84 (m, 3H), 2.16 - 1.93 (m, 4H), 1.68 (d, J=10.1 Hz, 2H), 1.43 - 1.24 (m, 2H), 1.12 - 0.98 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.64 A 555.1 с
68 ^-Да?О /ох^Сх°\ 'χζ^ и 6-бутил-З-[4-(4хлорфенил)пиперазин-1 карбонил]-5-(2,6диметоксифенил)пиридин -2,4-диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (t, J=8.4 Hz, IH), 7.26 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.69 (s, 5H), 3.57 - 3.40 (m, 7H), 3.21 (br. s., 4H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 2H), 1.13-1.00 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.78 A 526.2 в
- 30 034857
6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)-3-{4-[3(шгридин-3-ил)-1,2,4оксадиазол-5ил] пиперидин-1 кар бонил } пиридин-2,4циол 'Н NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.79 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 1H), 6.74 6.60 (m, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 5H), 3.56 - 3.05 (m, 3H), 2.16 (d, J=13.1 Hz, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.91 (s, 11H), 1.42 - 1.22 (m, 3H), 1.16 - 1.01 (m, 2H), 0.66 (t, J=7.3 Hz, 3H)
Пример 70. 6-(Этоксиметил)-5-(4-фтор-2,6-диметоксифенил)-3-[(3К)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол)
Соединение 70а. 4-Фтор-2,6-диметоксибензальдегид
К перемешиваемому раствору 1-фтор-3,5-диметоксибензола (3.00 г, 19.2 ммоль) в дихлорметане (45 мл) медленно добавляли 1.0 М раствор TiCl4 в дихлорметане (38.4 мл, 38.4 ммоль) при 0°С в течение 15 мин. Смесь охлаждали до -78°С и по каплям обрабатывали дихлор(метокси)метаном (2.26 мл, 25.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78 °С в течение 30 мин и давали нагреться до 0°С. Через 1 ч смесь выливали в холодный разбавленный раствор HCl и водную фазу экстрагировали при помощи этилацетата (2х). Органические фракции соединяли, сушили над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 0-30% ACN/DCM с получением соединения 70а (1.60 г, выход 45%) в виде твёрдого вещества белого цвета. MS m/z = 184.9 (М+Н).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.91 (s, 6H)
Соединение 70b. (4-Фтор-2,6-диметоксифенил)метанол
К суспензии соединения 70а (2.52 г, 13.7 ммоль) в этаноле (60 мл) при 0°С добавляли боргидрид натрия (0.35 г, 9.1 ммоль). Удаляли ледяную баню и продолжали перемешивание в течение 20 мин. Смесь охлаждали до 0°С, затем гасили реакцию добавлением насыщенного раствора хлорида аммония. Полученную суспензию концентрировали и снова растворяли в смеси EtOAc/вода. Полученные слои разделяли, и органическую фракцию промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 70b (2.3 г, 90%) в виде твёрдого вещества белого цвета, которое использовали без дальнейшей очистки.
LCMS (Метод С) Rt = 1.38 мин.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.33 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.74 (m, 2H), 3.85 (s, 6H)
Соединение 70с. 4-Фтор-2,6-диметоксибензилметансульфонат
К раствору соединения 70b (2.3 г, 13 ммоль) в дихлорметане (80 мл) добавляли TEA (3.5 мл, 25 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали мезилхлоридом (7.4 мл, 0.095 моль) в дихлорметане (25 мл). Через 30 мин смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и органическую фазу промывали водой (3 х 50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 70с (2.7 г, выход 82%), которое использовали без дальнейшей очистки.
LCMS (Метод С) Rt = 1.64 мин.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.23 (s, 1Н), 6.20 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.78 (s, 6H)
Соединение 70d. 2-(4-Фтор-2,6-диметоксифенил)ацетонитрил
К раствору соединения 70с (2.7 г, 10 ммоль) в DMF (40 мл) добавляли цианид натрия (1.0 г, 20 ммоль) и перемешивали смесь в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой (800 мл) и экстрагировали при помощи 30% этилацетата в гексане (3 х 200 мл). Соединённые органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% этилацетата в гексане, получали соединение 70d (1.8 г, выход 88%).
LCMS (Метод С) Rt = 1.57, MS m/z = 196.0 (М+Н).
1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.67 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.65 (s, 2H)
- 31 034857
Соединение 70е. Этил 2-(4-фтор-2,6-диметоксифенил)ацетат
В раствор соединения 70d (1.75 г, 8.97 ммоль) в EtOH (40 мл) барботировали газообразный HCl в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой (50 мл) и нагревали при 40°С в течение ночи. После охлаждения до rt реакционную смесь экстрагировали при помощи этилацетата (3 х 50 мл). Соединённые органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 70е (1.6 г, выход 76%).
LCMS (Метод С) Rt = 1.86. MS m/z = 243.1 (М+Н).
1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.58 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.05 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.49 (s, 2H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H)
Пример 70. 1-({5-[6-(Этоксиметил)-5-(4-фтор-2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-1,2-дигидропиридин-2-он
Соединение по примеру 70 получали из соединения 70е, используя способ, описанный в примере 1 (12%).
LCMS (Метод С) Rt = 1.86 мин, m/z = 497.1 (М+Н).
1Н NMR (400 MHz, хлороформ-d) δ 7.33 (m, 5H), 6.38 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.54 (m, 3Н), 2.44-2.28 (m, 2H), 1.24 (t, J=6.8 Hz, 3H). Человеческий APJ cAMP EC50 диапазон эффективных концентраций В.
Пример 71. 6-Бутил-5-(3-фтор-2,6-диметоксифенил)-3-[(3R)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол
Со единение Id Со единение 71а Соедин ени е по Прим еру 71
Соединение 71а. Этил 6-бутил-5-(3-фтор-2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксиникотинат
К раствору соединения 1d (650 мг, 1.73 ммоль) в DMF (7.5 мл) при 0°С медленно добавляли 1хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана бис(тетрафторборат), №хлорметил-№-фтортриэтилендиаммония бис(тетрафторборат) (F-TEDA, 613 мг, 1.73 ммоль). После перемешивания в течение 1 мин при 0°С удаляли ледяную баню и перемешивание продолжали при rt в течение 16 ч. Смесь разбавляли EtOAc, органическую фазу промывали водой (3х), затем рассолом и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный твёрдый продукт растирали с EtOAc (3х). полученный продукт выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 0-100% этилацетата в гексане с получением Соединения 71а (170 мг, выход 25%) в виде твёрдого вещества белого цвета.
LCMS (Метод С) Rt = 1.75. MS m/z = 394.1.0 (М+Н).
1Н NMR (400 MHz, CDCls) δ 7.10 (dd, J=11.2, 9.2 Hz, 1H), 6.69-6.54 (m, 1H), 4.41 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.82 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.35 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.52 (td, J=7.5, 2.5 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.78 (t, J=7.3 Hz, 3H)
Пример 71. 6-Бутил-5-(3-фтор-2,6-диметоксифенил)-3-[(3R)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол
Соединение по примеру 71 было получено из соединения 71а по способу, описанному в примере 1 (13%).
LCMS (Метод С) Rt = 2.04 мин, m/z = 495.1 (М+Н).
1Н NMR (400 MHz, хлороформ-d) δ 7.33 (m, 5H), 6.38 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.54 (m, 3Н), 2.44-2.28 (m, 2H), 1.24 (t, J=6.8 Hz, 3H). Человеческий APJ cAMP EC50 диапазон эффективных концентраций А.
Пример 72. 6-Бутил-3-[3-(2-хлорфенил)пирролидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин2,4-диол
Соединение Id Соединение по Примеру 72
Соединение по примеру 72 получали из соединения 1d и 3-(2-хлорфенил)пирролидина по общей методике, описанной в примере 1. Рацемическое соединение разделяли, используя хиральную SFC (сверхкритическую флюидную) хроматографию (колонка: Chiralpak OD-H, 30 х 250 мм, 5 мкм, колонка: Chiralpak OD-H, 30 х 250 мм, 5 мкм, подвижная фаза: 35% МеОН/65% СО2, скорость потока: 85 мл/мин, 150 бар, 40°С, детекция при длине волны: 220 нм, ввод пробы: 0.5 мл из ~6.5 мг/мл в MeOH:ACN (1:1)). Были выделены два пика. Соединение по примеру 72 (выход 42%) обозначали как пик 2 (пик 2, время удержания = 13.6, хиральная аналитическая HPLC: колонка: Chiralpak OD-H, 4.6 х 250 мм, 5 мкм, под- 32 034857 вижная фаза: 35% МеОН/65% СО2, скорость потока: 2.0 мл/мин, 150 бар, 40°С, детекция при длине волны: 220 нм, ввод пробы: 10 мкл из ~1 мг/мл в МеОН). LCMS (Метод С) Rt = 2.07 мин, m/z = 511.1 (М+Н).
1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (br. s., 2H), 7.34 (dd, J=14.3, 6.9 Hz, 3H), 6.71 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.91 (br. s., 1H), 3.69 (br. s., 6H), 2.26 (br. s., 1H), 2.08 (br. s., 3H), 1.50 (br. s., 2H), 1.38-1.21 (m,2H), 1.07 (br. s., 2H), 1.00-0.84 (m,2H), 0.65 (br. s., 3Н). Человеческий APJ cAMP EC50 диапазон эффективных концентраций А.
Следующие соединения по примерам 8, 9, 35 и примерам 37-40 были получены по общей методике, описанной в примере 72.
Таблица 2
Пр # Структура Название Хиральная HPLC время удерживания (мин) NMR Rt(MHH) метод M+H APJ cAMP ECso (nM)
8 О он о 6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3 - [2-(пиридин-2илпирролидин-1 карбонил]пиридин- 2,4-диол рацемический 'Н NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.24 (m, 5H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.93 - 3.79 (m, 1H), 3.69 (s, 6H), 3.43 (br. s., 1H), 3.34 (br. s., 1H), 2.27 (br. s., 2H), 2.15 - 1.92 (m, 4H), 1.33 - 1.20 (m, 2H), 1.07 (br. s., 2H), 0.66 (br. s., 3H) 1.74 A 477.4 A
9 II Ί ГУЛ 1 1 СУ 6-бутил-3-{3-[4-(2хлор-4-метокси-5метилфенил)-5метил-1,3 -тиазол-2ил]пирролидин-1 карбонил}-5-(2,6диметоксифенил)пиридин-2,4-диол рацемический 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.95 - 3.79 (m, 6H), 3.73 - 3.58 (m, 6H), 3.39 - 3.22 (m, 1H), 2.26 (br. s.,3H), 2.15 (br. s., 3H), 2.09 (br. s., 2H), 1.32 (br. s.,2H), 1.09 (br. s.,2H), 0.66 (br. s., 3H) 2.20 A 652.4 A
35 Г i X J \qh и 6-бутил-3-[3-(2хлорфенил)пирролидин-1 -карбонил] -5(2,6диметоксифенил)пиридин-2,4-диол Rt = 10.05 (пик 1) Chiralpak OD-H, 4.6 х 250 мм, 5 микрон, Подвижная фаза: 35% МеОН / 65% СО2, скорость потока: 2.0 мл/мин, 150 бар, 40 ° С, детекция при длине волны 220нм 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.40 - 7.26 (m,3H), 6.71 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.93 (br. s„ 1H), 3.69 (br. s., 6H), 2.26 (br. s., 1H), 2.09 (br. s.,3H), 1.50 (br. s., 2H), 1.31 (br. s.,2H), 1.07 (br. s., 2H), 0.96 (br. s., 2H), 0.65 (br. s., 3H 2.07 C 511.1 A
37 CI I 1/UU |Г^ 6-бутил-3-[3-(3хлорфенил)пирролидин-1 -карбонил] -5(2,6диметоксифенил)пиридин-2,4-диол Rt= 19.39 (пик 1) Chiralpak OD-H, 4.6 х 250 мм, 5 микрон, Подвижная фаза: 35% МеОН / 65% СО2, скорость потока: 2.0 мл/мин, 150 бар, 40 ° С, детекция при длине волны 220нм 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.24 (m, 5H), 6.70 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.90 (br. s., 1H), 3.68 (br. s., 13H), 2.27 (br. s., lH),2.09(br. s.,2H), 1.31 (br. s., 2H), 1.07 (br. s.,2H), 0.64 (br. s., 3H) 2.09 C 511.1 A
- 33 034857
38 CI Г ί /^0 |j^ /0ΊΓχ 6-бутил-3-[3-(3хлорфенил)пирролидин-1 -карбонил] -5(2,6диметоксифенил)пиридин-2,4-диол Rt= 21.82 (пик 2) Chiralpak OD-H, 4.6 х 100 мм, 3 микрон, Подвижная фаза: 35 % МеОН /65 % СОг, скорость потока: 0.8 мл/мин, 2000 ф/дюйм2, 45 ° С, длина волны: 220 нм 'Н NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.26 (m, 5H), 6.71 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.90 (br. s., 1H), 3.68 (br. s., 6H), 2.28 (br. s., lH),2.09(br. s.,2H), 1.31 (br. s., 2H), 1.07 (br. s.,2H), 0.65 (br. s., 3H) 2.09 C 511.1 A
39 V 6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3[3-(4фторфснил(пирролидин- 1 карбонил]пиридин2,4-диол Rt = 21.82 (пик 1) Chiralpak OD-H, 4.6 х 100 мм, 3 микрон, Подвижная фаза: 35% МеОН /65% СОг, скорость потока: 0.8 мл/мин, 2000 ф/дюйм2, 45 ° С, длина волны: 220 нм Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (br. s., 3H), 7.16 (br. s., 2H), 6.70 (br. s., 2H), 3.94- 3.86 (m, 1H), 3.68 (br. s., 6H), 2.26 (br. s., 1H), 2.08 (br. s., 3H), 1.38 - 1.20 (m, 5H), 1.07 (br. s., 2H), 0.87 (br. s., 1H), 0.65 (br. s., 3H) 1.99 C 495.1 A
40 0H 0 II 6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3[3-(4фторфенил (пирролидин-1карбонил] пири-дин2,4-диол Rt = 15.66 (пик 2) Chiralpak OD-H, 4.6 х 100 мм, 3 микрон, Подвижная фаза: 35 % МеОН /65 % СОг, скорость потока: 0.8 мл/мин, 2000 ф/дюйм2, 45° С, длина волны: 220 нм Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44- 7.26 (m, ЗН), 7.17 (br. s.,2H), 6.71 (2H), 3.92 (br. s., lH),3.69(br. s., 6H), 2.27 (br. s., lH),2.09(br. s., 3H), 1.361.21 (m, 5H), 1.08 (br. s., 2H), 0.88 (br. s., 1H), 0.66 (br. s., 3H) 1.99 C 495.1 A
Пример 74. (6-Бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил)(3-(5-хлорпиридин-2ил)пирролидин-1 -ил)метанон
Соединение ?4а Соединение ?4Ь
С
Соединение по Примеру 74
Соединение 74а. трет-Бутил 3-(5-хлорпиридин-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1карбоксилата (106 мг, 0.360 ммоль), 2-бром-5-хлорпиридина (76 мг, 0.40 ммоль), карбоната цезия (350 мг, 1.10 ммоль) и PdCl2(dppf)-CH2Cl2(18 мг, 0.022 ммоль) в диоксане (2.4 мл) и воде (0.5 мл) дегазировали и нагревали при 90°С в течение 14 ч. Полученную смесь разбавляли EtOAc, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% смеси EtOAc/гексан с получением соединения 74а (50 мг, 0.18 ммоль, выход 50%) в виде твёрдого продукта жёлтого цвета.
1Н NMR (400 MHz, хлороформ-d) δ 8.62-8.41 (m, 1H), 7.82-7.57 (m, 1H), 7.40-7.16 (m, 1H), 6.60-6.32 (m, 1H), 4.60-4.49 (m, 2H), 4.41-4.27 (m, 2H), 1.52-1.45 (m, 9H).
Соединение 74b. трет-Бутил 3-(5-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат
Смесь соединения 74а (530 мг, 1.90 ммоль) и 5% Rh/C (390 мг, 0.190 ммоль) в EtOH (8 мл) перемешивали в атмосфере водорода (из баллона) в течение 4 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% смеси EtOAc/гексан, с последующей хиральной SFC препаративной HPLC (колонка: Chiralpak IC, 30 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/0.1% DEA/90% СО2; скорость потока: 85 мл/мин,
- 34 034857
150 бар, 40°С; длина волны: 220 нм) и получали соединение 74b (обозначено как пик 1, 110 мг, выход
21%). Время удерживания пика 1 = 11.87 мин (Chiralpak IC, 4.6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10%
IPA/0.1% DEA/90% СО2; скорость потока: 2.0 мл/мин, 150 бар, 40°С; длина волны: 220 нм. LCMS (Метод
В) Rt = 0.96 мин, m/z = 283.2 (М+Н).
1Н NMR (400 MHz, хлороформ-d) δ 8.52 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.97-3.29 (m, 5H), 2.34-2.05 (m, 2H), 1.50-1.44 (m, 9H).
Соединение 74с. трет-Бутил 3-(5-хлорпиридин-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат
Соединение 74b (110 мг, 0.38 ммоль) и 4N смесь HCl/диоксан (1.0 мл, 4.0 ммоль) перемешивали при rt в течение 5 ч. Смесь разбавляли этиловым эфиром, остаток собирали путём фильтрования, получали соединение 74с (89 мг, 0.35 ммоль, выход 91%) в виде твёрдого продукта белого цвета. LCMS (Метод В) Rt = 0.47 мин, m/z = 183.1 (М+Н).
1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.24-6.97 (m, 1H), 6.83-6.56 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.54 (br. s., 2H), 1.85-1.57 (m, 1H), 1.53-1.14 (m, 1H).
Пример 74. (6-Бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил)(3-(5-хлорпиридин-2ил)пирролидин-1-ил)метанон
Соединение по примеру 74 получали (выход 35%) из соединения 1d и соединения 74с по способу, описанному в примере 1. LCMS (Метод В) Rt = 0.89 мин, m/z = 512.3 (М+Н).
1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (br. s., 1H), 7.92-7.83 (m, 1H), 7.51-7.38 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.69 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.66 (br. s., 10H), 2.89 (s, 1H), 2.35-2.17 (m, 1H), 2.08 (br. s., 3H), 1.37-1.22 (m, 2H), 1.08-0.98 (m, 2H), 0.69-0.50 (m, 3Н). Человеческий APJ cAMP EC50 диапазон эффективных концентраций А.
Следующие соединения по примерам 75-87 были получены по общей методике, описанной в примере 74.
Таблица 3
Пр# Структура Название Хиральный аминный интермедиат с временем удерживания (мин) NMR Rt(MHH) метод M+H APJ cAMP EC50 (nM)
75 n if Ч MeO^Jx^OMe 6-бутил-3-[3-(5хлорпиридин-2ил)пирролидин-1 карбонил]-5-(2,6диметоксиф енил)пири дин-2,4-диол Ν=\ Р| Rt = 2.84, изомер 2) Whelko (4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 10 % IPA/90 % СО2; скорость. потока: 3.0 мл/мин, 140 бар, 40 ° С; длина волны: 220 нм. Щ NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (br. s., 1H), 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.51 7.38 (tn, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.69 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.66 (br. s., 10H), 2.89 (s, 1H), 2.35 - 2.17 (tn, 1H), 2.08 (br. s., 3H), 1.37 - 1.22 (tn, 2H), 1.08 - 0.98 (m, 2H), 0.69 0.50 (m, 3H) 0.89 A 512.3 A
76 ОН 9 1 1 л /NA-CI N || Ч /ΆΑ Μθχ/0χΑΑ0Η^ MeO^Jx^OMe 3 -[3 -(5 -хлорпирилин2-ил)пирролидин-1 карбонил]-5-(2,6диметоксифенил)-6(этоксиметил)пиридин-2,4-диол Rt = 3.85, изомер 1) Whelko (4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 10 % IPA/90 % СО2; скорость потока: 3.0 мл/мин, 140 бар, 40 0 С; длина волны: 220 нм. Щ NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (br. s., 1H), 7.88 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.50 7.39 (tn, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.70 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.89 (br. s„ 2H), 3.67 (br. s„ 6H), 3.33 - 3.19 (m, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.34 - 2.23 (tn, 1H), 2.16 - 1.92 (m, 1H), 0.97 (br. s., 3H) 0.81 A 514.3 A
- 35 034857
77 он 9 N^\ N |f N Ме^О^ХАон^ MeO^Jx^OMe u 3 -[3 -(5 -хлорпиридин2-ил)пирролидин-1 карбонил]-5-(2,6циметоксифенил)-6(этоксиметил)пирицин-2,4-диол N^\ г. Rt = 2.84, (изомер 2) Whelko (4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 10 % IPA/90 % СО2; скорость, потока: 3.0 мл/мин, 140 бар, 40 0 С; длина волны: 220 нм. ХН NMR (500MHz, DMSO-66) δ 8.57 (br. s., 1H), 7.88 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.50 7.39 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.70 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.89 (br. s., 2H), 3.67 (br. s., 6H), 3.33 - 3.19 (m, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 1.92 (m, 1H), 0.97 (br. s„ 3H) 0.81 A 514.3 A
78 OH 0 N || nAAJ MexZxAAOH U / MeO^Jx^OMe V 6-бутил-5-(2,6циметоксифенил)-3 - [3 (3 -фторпиридин-2ил)пирролидин-1 карбонил]пиридин-2,4циол zUQ Вос—N^Jj J Rt = 5.15, (изомер 2) Whelko (4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 10 % IPA/90 % СО2; скорость . потока: 3.0 мл/мин, 140 бар, 40 0 С; длина волны: 220 нм. Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.71 (br. s„ 1H), 7.47 7.37 (m, 1H), 7.33 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.68 (s, 11H), 3.58 (s, 1H), 2.32 - 2.02 (m, 4H), 1.37 - 1.22 (m, 2H), 1.14 - 0.94 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.0 Hz, 3H) 0.87 A 496.3 A
79 он 0 F N^Nf N'X\-4^j7 Mex^AA0H U MeO^Jx^OMe u 6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3 - [3 (5 -фторпиридин-2ил)пирролидин-1 карбонил]пиридин-2,4диол Boc-N J Rt = 4.37, (изомер 1) Whelko (4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 10 % IPA/90 % СО2; скорость потока: 3.0 мл/мин, 140 бар, 40 0 С; длина волны: 220 нм. Ή NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (br. s., 1H), 11.64 - 10.86 (m, 1H), 8.52 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.59 (m, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 1H), 7.31 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.90 - 3.31 (m, 5H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.07 (br. s„ 3H), 1.39 - 1.22 (m, 2H), 1.14 - 0.92 (m, 2H), 0.63 (t, J=7.3 Hz, 3H) 0.86 A 496.3 A
80 OH 0 F N if'N'N-A-Μθχ^ΑΑ0Η^ MeO^Jx^OMe V 6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3 - [3 (5 -фторпиридин-2ил)пирролидин-1 карбонил]пиридин-2,4диол Boc-N J Rt = 4.89, (изомер 1) Whelko (4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 10 % IPA/90 % СО2; скорость потока: 3.0 мл/мин, 140 бар, 40 0 С; длина волны: 220 нм. Ή NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (br. s., 1H), 11.64 - 10.86 (m, 1H), 8.52 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.59 (m, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 1H), 7.31 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.90 - 3.31 (m, 5H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.07 (br. s„ 3H), 1.39 - 1.22 (m, 2H), 1.14 - 0.92 (m, 2H), 0.63 (t, J=7.3 Hz, 3H) 0.86 A 496.3 A
81 ΪΗ 2 N^\ n меч ΑΛ„,,'—' / V OH F MeO.Jx.OMe ЦГ 6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3 - [3 (3 -фторпиридин-2ил)пирролидин-1 карбонил]пиридин-2,4диол /ЦЭ Boc-N J 1 Rt = 4.80, (изомер 1) Whelko (4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 10 % IPA/90 % СО2; скорость потока: 3.0 мл/мин, 140 бар, 40 0 С; длина волны: 220 нм. Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.47 7.37 (m, 1H), 7.33 (t, >8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.68 (s, 11H), 3.58 (s, 1H), 2.32 - 2.02 (m, 4H), 1.37 - 1.22 (m, 2H), 1.14 - 0.94 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.0 Hz, 3H) 0.87 A 496.3 A
82 он ο ρ Ν |f Μθχ^χΑΛ0Η^-/ MeO.Jx.OMe kJ 6-бутил-3-[3-(3,5дифторпиридин-2ил)пирролидин-1 карбонил]-5-(2,6диметоксиф енил)пири дин-2,4-диол >orF Boc-N Τ Τ Rt = 4.80, (изомер 1) Whelko (4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 10 % IPA/90 % СО2; скорость потока: 3.0 мл/мин, 140 бар, 40 0 С; длина волны: 220 нм. Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.78 8.23 (m, 1H), 7.90 (br. s„ 1H), 7.31 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.67 (br. s., 11H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.07 (br. s„ 3H), 1.30 (br. s„ 2H), 1.06 (d, J=7.0 Hz, 2H), 0.82 - 0.56 (m, 3H) 0.89 A 514.3 A
- 36 034857
83 он о N Ν || ΝΛ— MeO^xk^OMe 6-бутил-3-[3-(3,5-дифторпиридин-2ил1)пирролидин-1 карбонил]-5-(2,6циметоксиф енил)пири цин-2,4-диол Вос—Т Rt = 3.86, (изомер 2) Whelko (4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 10 % IPA/90 % СО2; скорость потока: 3.0 мл/мин, 140 бар, 40 0 С; длина волны: 220 нм. Щ NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.78 8.23 (m, 1H), 7.90 (br. s., 1H), 7.31 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.67 (br. s., 11H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.07 (br. s., 3H), 1.30 (br. s„ 2H), 1.06 (d, J=7.0 Hz, 2H), 0.82 - 0.56 (m, 3H) 0.89 A 514.3 A
84 он о N f Μθ^ο^ΑΟΗ>-ν γ МеО^У-ОМе и 3-[3-(3,5цифторпиридин-2ил)пирролидин-1 карбонил]-5-(2,6циметоксифенил)-6(этоксиметил)пирицин-2,4-диол уСГ Вос—N J 1 Rt = 4.80, (изомер 1) Whelko (4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 10% IPA/90 % СО2; скорость потока: 3.0 мл/мин, 140 бар, 40 0 С; длина волны: 220 нм. Щ NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (br. s., 1H), 7.87 (br. s., 1H), 7.33 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.98 3.46 (m, 10H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 0.97 (t, J=6.6 Hz, 3H) 0.83 A 516.0 A
85 ΪΗ1 n*Vf N If Me^O_AICOH^/ MeO>xkxOMe u 3-[3-(3,5дифторпиридин-2ил)пирролидин-1 карбонил]-5-(2,6диметоксифенил)-6(этоксиметил)пиридин-2,4-диол Boc-N^J Т Rt = 3.86, (изомер 2) Whelko (4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 10 % IPA/90 % СО2; скорость потока: 3.0 мл/мин, 140 бар, 40 0 С; длина волны: 220 нм Щ NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (br. s., 1H), 7.87 (br. s., 1H), 7.33 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.98 3.46 (m, 10H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 0.97 (t, J=6.6 Hz, 3H) 0.83 A 516.0 A
86 OH 0 p=\ МеСХ^гЦдЭМе u (5-(2,6диметоксифенил)-6-(4фторфенил)-2,4дигидроксипири-дин3-ил)(3-(2фторфенил)пирролидин-1 -ил)метанон АО Cbz-N J Rt= 10.65 (изомер 1) Chiralpak IF, 4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 15 % IPA/90 % СО2; скорость потока: 2.0 мл/мин, 150 бар, 40 ° С, длина волны: 220 нм. Щ NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.127.22 (m, 5H), 7.00-7.05 (m, 2H), 6.53 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.92 (br s, 1H), 3.77 (br s, 1H), 3.64 (br s, 2H), 3.56 (s, 6H), 3.403.45 (m, 1H), 2.27 (br s, 1H), 2.07 (br s, 1H) 1.62 A 532.9 A
87 ΪΗ £ n*Vf _ Ν^/ΑνΛΑ J MeO^JxJDMe u (3-(3,5дифторпиридин-2ил)пирролидин-1 - ил)(5-(2,6диметоксифенил)-6-(4фторфенил)-2,4дигидроксипири-дин3-ил)метанон аА Boc-N^J Т Rt = 3.86, изомер 2) Whelko (4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 10 % IPA/90 % СО2; скорость потока: 3.0 мл/мин, 140 бар, 40 0 С; длина волны: 220 нм. Щ NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.18 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (br s, 2H), 7.02 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.753.88 (m, 2H), 3.58-3.66 (m, 3H), 3.53 (s, 6H), 2.28 (br s, 1H), 2.14 (br s, 1H) 1.53 A 552.1 A
Следующие соединения по примерам 88-123 и примерам 153-154 были получены по общей методике, описанной в примере 1.
- 37 034857
Таблица 4
Пр# Структура Название NMR Rt(MHH) метод M+H Чело веч. cAMP ECso
88 ОН О Ащд и 5-(2,6-диметоксифенил)-3 {4-[(3фторфенил)метил] пи-перазин-1 карбонил}-6-(2-метоксиэтил)пиридин2,4-диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.29 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.10 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.54 (s, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.58-2.54 (m, 3H), 2.43 (br. s., 4H), 2.39 (br s, 1H), 2.35 (t, J=7.2 Hz, 2H) 1.39 A 526.3 C
89 ОН О N If П H \χ·14 u 5-(2,6-диметоксифенил)-6- (этоксиметил)-3-{4-[(2фторфенил)метил]пипера-зин-1 карбонил} пиридин-2,4-диол 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J=8.3 Hz, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.58 (s, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 4H), 2.45 (br. s., 4H), 1.92 (s, 2H), 0.99 (t, J=6.9 Hz, 3H) 1.47 A 526.1 A
90 'TX 5-(2,6-диметоксифенил)-6(этоксиметил )-3 - {4- [ (3 фторфенил)метил] пи-перазин-1 карбонил} пиридин-2,4-диол 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.31 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.68 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 4H), 2.41 (br. s., 4H), 1.91 (s, 2H), 0.99 (t, J=7.0 Hz, 3H) 1.82 A 526.1 В
91 OH 0 6-(этоксиметил)-3-{4-[(3фторфенил)метил] пи-перазин-1 карбонил}-5-(2метоксифенил)пиридин-2,4-диол 'Н NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.26 (m, 2H), 7.21 - 6.90 (m, 7H), 4.02 - 3.81 (m, 2H), 3.69 (s, ЗН), 3.52 (s, 2H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 4H), 1.90 (s, 4H), 0.98 (t, 7=6.9 Hz, ЗН) 1.39 A 496.1 В
92 u 6-бутил-5-(2,6-диметоксиф енил)-3 -(4феноксипиперидин-1 карбонил)пиридин-2,4-диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.56 - 7.20 (m, 3H), 7.11 - 6.84 (m, 3H), 6.68 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.62 (br. s., 1H), 3.74 - 3.45 (m, 6H), 2.54 (s, 4H), 2.10 - 1.91 (m, 4H), 1.64 (br. s„ 2H), 1.27 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.09 - 0.94 (m, 2H), 0.62 (t, J=7.1 Hz, 3H) 0.94 D 507.4 A
93 7CI N Y N Cl Me0^C0Me u 6-бутил-3-{4-[(2,4-дихлорфенил)метил]пиперазин-1 -карбонил} -5-(2,6диметоксифенил)-пиридин-2,4-диол 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.66 (s, 6H), 3.49 (m, 2H), 2.53 - 2.39 (m, 8H), 2.05 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.38 - 1.20 (m, 2H), 1.13 - 0.96 (m, 2H), 0.63 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.66 A 574.0 A
94 OH 0 PPCI nAA7 \l—' Cl MeO^J^QMe u 6-бутил-3-{4-[(2,3-дихлорфенил)метил]пиперазин-1 -карбонил} -5-(2,6диметоксифенил)пи-ридин-2,4-диол 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.62 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.15 (m, 2H), 6.68 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.77-3.66 (m, 1H), 3.65 (s, 6H), 3.63-3.49 (m, 1H), 2.59 - 2.38 (m, 8H), 2.04 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.38 - 1.21 (m, 2H), 1.10 - 0.96 (m, 2H), 0.62 (t, J=7.3 Hz, 3H) 0.94 A 574.0 A
- 38 034857
95 он О у/, „XA-JyU MeOxJxJDMe и N-(2- {1 -[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипиридин-3-ил] -Nметил формамид о} -этил)бензамид 'Н NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.32 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.67 - 3.45 (br s, 6H), 2.93 (br. s., 3H), 2.55 (s, 2H), 2.07 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 1.22 (s, 2H), 1.11 - 0.98 (m, 2H), 0.63 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.42 A 508.2 В
96 он 0 /===4 νΑΑν^...·Ο Μθχ/\ΑΑ0ΗΑ ме0Д ^OMe 6-бутил-5-(2,5-диметоксифенил)-3- ’(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 карбонил] пиридин-2,4-диол 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (d, J=6.6 Hz, 4H), 7.24 (br. s., 1H), 7.03 - 6.85 (m, 2H), 6.66 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (br. s., 3H), 2.55 (s, 4H), 2.36 - 1.92 (m, 4H), 1.35 (br. s., 2H), 1.23 (s, 1H), 1.09 (br. s., 2H), 0.66 (br. s„ 3H) 1.76 A 477.4 A
97 ОН О Me^xJ<y0H^ МеО^А. т 1 х^ОМе 6-бутил-5-(2,5-диметоксифенил)-3- J3 R )-3-фенилпирролидин-1 карбонил] пиридин-2,4-диол 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (d, J=6.6 Hz, 4H), 7.24 (br. s., 1H), 7.03 - 6.85 (m, 2H), 6.66 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (br. s., 3H), 2.55 (s, 4H), 2.36 - 1.92 (m, 4H), 1.35 (br. s., 2H), 1.23 (s, 1H), 1.09 (br. s., 2H), 0.66 (br. s., 3H) 1.76 A 477.4 A
98 ОН О Ν u Ме^^хСДон МеО_Л_ОМе SI XT N- {1 -[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)- 2,4-дигидроксипиридин-З- карбонил]азетидин-3-ил} бензамид 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 14.94 - 14.57 (m, 1H), 11.81 - 10.94 (m, 1H), 9.25 - 8.85 (m, 1H), 8.05 - 7.81 (m, 2H), 7.62 - 7.45 (m, 3H), 7.41 - 7.22 (m, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.81 - 4.57 (m, 2H), 4.47 - 4.26 (m, 2H), 4.13 - 3.95 (m, 1H), 3.69 (s, 6H), 2.17 - 1.99 (m, 2H), 1.41 1.24 (m, 2H), 1.14 - 0.98 (m, 2H), 0.66 (s, 3H) 0.88 D 506.3 A
99 OH 0 N^AN^OPh .. II J Me MeO^J\.OMe u 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4цигидрокси-N- мет ил-N-(2 феноксиэтил)пиридин-3-карбоксамид Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.22 (m, 3H), 6.92 (t, J=7.2 Hz, 3H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.13 (br. s., 2H), 3.64 (br. s., 6H), 3.02 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.06 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 1.12 - 0.98 (m, 2H), 0.64 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.64 A 481.0 В
100 он ο Η’ νΧαν^λ Xn Me<X0^OMe XT 6-бутил-3-{4-[(5-хлорпиридин-2ил)окси)]пиперидин-1 -карбонил} -5 (2,6-диметоксифенил)-пиридин-2,4циол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (br. s., 1H), 7.78 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.65 (s, 6H), 3.29 (br. s., 1H), 2.55 (s, 4H), 2.13-1.94 (m, 4H), 1.69 (br. s., 2H), 1.33 - 1.27 (m, 2H), 1.10 - 0.98 (m, 2H), 0.63 (t, J=7.2 Hz, 3H) 1.78 A 542.1 A
101 OH 0 Q Me^JiXP '*oA.OMe XT 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4(пиридин-2-илметил)пиперазин-1 карбонил] пиридин-2,4-диол 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 2H), 6.68 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.65 (s, 6H), 3.63-3.39 (m, 1H), 2.55 (s, 4H), 2.45 (br. s., 4H), 2.13 1.99 (m, 2H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 1.11 - 0.94 (m, 2H), 0.62 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.23 A 507.0 A
102 9H 9 Me^j00e ^J0C| MeO^Jx.OMe Xj 6-бутил-К-{2-[(5-хлор-3-фторпиридин2-ил)амино]этил}-5-(2,6циметоксифенил)-2,4-дигидрокси-Кметилпиридин-3-карбоксамид Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.74 (m, 1H), 7.56 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.64 (br. s., 6H), 3.48 (br. s., 2H), 2.91 (br. s., 3H), 2.55 (s, 2H), 2.03 (d, J=7.5 Hz, 2H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 1.12 - 0.99 (m, 2H), 0.64 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.65 A 533.1 В
- 39 034857
103 ОН О С| MeCLjX Ll ^OMe 6-бутил-З-{4-[(2,3-дихлорфенил)мегил] пиперазин-1 -карбонил} -5-(2,5циметоксифенил)-пиридин-2,4-диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.65 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.25 (m, 1H), 7.05 - 6.80 (m, 2H), 6.62 (d, >2.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.70 (m, 2H), 3.68 (br s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.55 (s, 4H), 2.46 (br. s., 4H), 2.23 - 2.02 (m, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 2H), 1.12 - 0.99 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.93 A 574.4 A
104 ОН О С3~с| nAA,/ ci Ме---О^САОН MeO%s^OMe V 3- {4-[(2,3-дихлорфенил)мегил] пиперазин-1 -карбонил} -5-(2,6циметоксифенил)-6- (этоксиметил)пиридин-2,4-диол 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, >7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, >7.8 Hz, 1H), 7.34 (t, >8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, >8.4 Hz, 2H), 3.80 - 3.53 (m, 8H), 3.23 (q, >6.9 Hz, 2H), 3.05 - 2.85 (m, 4H), 2.55 (s, 4H), 1.15 (t, >7.3 Hz, 2H), 0.96 (t, >7.0 Hz, 3H) 1.65 A 576.3 A
105 он О N0 N-Z О МеО^ХлЭМе V 6-бутил-3 - [4-(5-хлорпиридин-2карбонил)пиперазин-1 -карбонил] -5(2, 6-диметоксиф енил)пиридин-2,4циол 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.85 - 8.53 (m, 1H), 8.15 - 7.95 (m, 1H), 7.75 - 7.59 (m, 1H), 7.42 - 7.22 (m, 1H), 6.69 (d, >8.3 Hz, 2H), 3.63 (br. s., 6H), 2.55 (br. s, 8H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 1.12 - 0.98 (m, 2H), 0.62 (t, >7.0 Hz, 3H) 1.43 A 555.1 A
106 ОН о О у—' Me МеСкХ^ОМе и 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{4[(2-метилфенил)ме-тил]пиперидин-1 карбонил} пиридин-2,4-диол 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (t, >8.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.02 (m, 4H), 6.69 (d, >8.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 6H), 2.78 (br. s., 1H), 2.60 - 2.43 (m,4H), 2.27 (s, 3H), 2.05 (t, >7.4 Hz, 2H), 1.74 (br. s., 1H), 1.59 (d, >12.5 Hz, 2H), 1.36 - 1.14 (m, 5H), 1.11 - 0.98 (m, 2H), 0.64 (t, >7.2 Hz, 3H) 2.07 A 519.4 A
107 OH 0 / CF3 4'A—' MeOxXsXOMe kJ 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-(4{[3-(трифторметил)фе- нил] метил} пиперазин-1 - карбонил)пиридин-2,4-диол 'Н NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.82 (dd, >16.7, 7.7 Hz, 2H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.33 (t, >8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, >8.4 Hz, 2H), 4.42 (br. s., 2H), 3.63 (br. s., 6H), 2.63 2.42 (m, 8H), 2.07 (t, >7.8 Hz, 2H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 1.10 - 0.99 (m, 2H), 0.62 (t, >7.3 Hz, 3H) 1.827 A 574.9 C
108 OH о N—' F MeO^J^OMe u 6-бутил-З-{4-[(2,3-дифторфенил)метил] пиперазин-1 -карбонил} -5-(2,6диме-токсифенил)пиридин-2,4-диол 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (t, >8.3 Hz, 2H), 7.27 - 7.08 (m, 2H), 6.68 (d, >8.3 Hz, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 6H), 3.65 (m, H), 3.51 - 3.25 (m, 4H), 2.42 (br. s., 4H), 2.04 (t, >7.6 Hz, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 1.13 - 0.95 (m, 2H), 0.62 (t, >7.3 Hz, 3H) 1.39 В 542.4 A
109 OH 0 /--. νΧή' \ MeO^Jx^OMe u 6-бутил-З - [4-(циклогексилметил)пиперазин-1 -карбонил]-5-(2,6диметоксифенил)-пиридин-2,4-диол 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (t, >8.3 Hz, 1H), 6.69 (d, >8.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 6H), 2.55 (s, 4H), 2.34 (br. s., 4H), 2.14 - 1.97 (m, 4H), 1.73 (d, >12.3 Hz, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 3H), 1.48 (br. s., 1H), 1.34 - 1.25 (m, 2H), 1.24 1.10 (m, 3H), 1.10 - 0.99 (m, 2H), 0.83 (q, >11.0 Hz, 2H), 0.64 (t, >7.3 Hz, 3H) 1.40 В 512.2 В
110 он о (Jf N^k^l/ 4N—' F MeCxX L 1 6-бутил-З-{4-[(2,3-дифторфенил)метил] пиперазин-1 -карбонил} -5-(2,5диметоксифенил)-пиридин-2,4-диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (q, >8.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 7.04 - 6.86 (m, 2H), 6.65 (d, >2.9 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.43 (br. s., 4H), 2.24 - 2.02 (m, 2H), 1.34 (quin, >7.4 Hz, 2H), 1.13 - 0.99 (m, 2H), 0.66 (t, >7.3 Hz, 3H) 1.59 A 542.1 A
- 40 034857
6-бутил-3-{4-[(2,3-дихлорфенил)мегил] пиперазин-1 -карбонил} -5-(2,3диметоксифенил)-пиридин-2,4-диол
6-бутил-3-[4-(циклопропилмегил)пиперазин-1 -карбонил]-5-(2,6циметоксифенил)-пиридин-2,4-диол
3-{4-[(2,3-дифторфенил)мегил] пиперазин-1 -карбонил} -5-(2,6диметоксифенил)-6этоксиметил)пиридин-2,4-диол
3-{4-[(2-бром-5-фторфенил)метил]пиперидин-1 -карбонил} -6-бутил-5 (2,6-диметоксифенил)-пиридин-2,4диол
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{3[(3-фторпиридин-2-ил)окси]азетидин1-карбонил} пиридин-2,4-диол
6-бутил-3-{3-[(2,3-дифторфенил)метокси]азетидин-1 -карбонил} -5-(2,6диметоксифенил)-пиридин-2,4-диол 'Н NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H),
3.08 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.53 (d, J=19.7 Hz, 8H), 2.08 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.44 - 1.23 (m, 2H), 1.15
- 0.96 (m, 3H), 0.75 - 0.58 (m, 5H), 0.38 (d, J=3.8 Hz, 2H) 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.72 - 7.53 (m, 2H), 7.43 (br. s., 1H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.68 (d, J=6.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (br. s., 2H), 2.56 - 2.43 (m, 8H), 2.07 (br. s., 2H), 1.44 - 1.30 (m, 2H), 1.14 - 1.00 (m, 2H), 0.67 (t, J=7.3 Hz, 3H)
1.82 А
574.14
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 1H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 6H), 2.66 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.05 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.89 (d, J=18.3 Hz, 1H), 1.58 (d, J=12.2 Hz, 2H), 1.28 (d, J=7.2 Hz, 4H), 1.13 - 0.98 (m, 2H), 0.64 (t, J=7.3 Hz, 3H)__________________________
Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.63 - 7.49 (m, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 3H), 6.70 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.33 (br. s., 2H), 3.67 (br s, 6H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.61 - 2.42 (m, 8H), 0.97 (t, J=6.9 Hz, 3H)
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-К-[2(2-фторф енил)этил ] -2,4-дигидрокси-N пропилпиридин-3 -карбоксамид
N- {1 -[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)2,4-дигидроксипиридин-Зкарбонил] азетидин-ил} -2,3 дифторбензил-1 -сульфонамид 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.08 (br. s., 1H), 6.69 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.40 (br. s., 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.50 (br. s., 1H), 4.39 (br. s., 1H), 4.02 (br. s., 1H), 3.71 3.45 (m, 6H), 2.08 (br. s., 2H), 1.29 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.14 - 0.96 (m, 2H), 0.63 (t, J=6.8 Hz, 3H) Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (q, J=8.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.28 - 7.15 (m, 1H), 6.69 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.42 (br. s., 2H), 4.26 (br. s., 2H), 3.81 (br. s., 1H), 3.66 (s, 6H), 2.08 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.39 - 1.22 (m, 2H), 1.12 - 0.97 (m, 2H), 0.64 (t, J=7.3 Hz, .3H)__________________________________________ 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.21 (m, 2H), 7.10 (br. s., 3H), 6.66 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.60 (br. s., 6H), 3.32 (br. s., 2H), 2.93 2.72 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.05 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.52 (br. s., 2H), 1.29 (br. s., 2H), 1.06 (d, J=6.4 Hz, 2H), 0.93 - 0.70 (m, 3H), 0.65 (t, J=6.7 Hz, 3H)____________________________________ 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.96 - 7.74 (m, 1H), 7.62 (br. s., 1H), 7.43 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.19 (br. s., 3H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.65 (s, 6H), 3.47 (br. s., 1H), 2.06 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.38 - 1.22 (m, 2H), 1.11 - 0.97 (m, 2H), 0.63 (t, J=7.3 Hz, 3H)
- 41 034857
119 Ме0\<Л^'0Ме и 6-бутил-3-[4-(2,3-дифторбензоил)пиперазин-1 -карбонил] -5-(2,6циметоксифенил)-пиридин-2,4-диол 'Н NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.64 - 7.44 (m, 1H), 7.31 (d, J=7.9 Hz, 3H), 6.69 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.59 (br s, 6H), 2.55 (s, 8H), 2.06 (br. s., 2H), 1.27 (br. s., 2H), 1.04 (br. s., 2H), 0.71 0.53 (m, 3H) 1.57 В 556.4 A
120 Г-У MeCNxkxOMe U 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{4- [ (3 -фторпиридин-2 ил)метил]пиперазин-1 карбонил} пиридин-2,4-диол Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 1H), 7.35 7.25 (m, 1H), 6.68 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.79 (br. s., 2H), 3.64 (br s, 6H), 2.55 (s, 4H), 2.46 (br. s., 4H), 2.04 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.37 - 1.18 (m, 2H), 1.10 - 0.95 (m, 2H), 0.61 (t, J=7.3 Hz, 3H) 0.68 D 525.08 A
121 он ° nPAA СД-Ме МеО^УоМе 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{4[(2-фтор-3-метилфенил)метил]пиперазин-1 -карбонил} пиридин-2,4-диол 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.55 (br. s., 2H), 2.55 (s, 4H), 2.43 (br. s., 4H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.41 - 1.20 (m, 2H), 1.11 - 0.96 (m, 2H), 0.64 (t, J=7.2 Hz, 3H) 1.66 A 538.4 A
122 MeCcJ^OMe и 6-бутил-3-{4-[(2,5-дифторфенил)мегил] пиперазин-1 -карбонил} -5-(2,6циметоксиф енил)пи-ридин-2,4-диол 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.06 (m, 4H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.67 (br s, 6H), 2.55 (s, 4H), 2.45 (br. s., 4H), 2.05 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.38 - 1.21 (m, 2H), 1.15 - 0.94 (m, 2H), 0.64 (t, J=7.2 Hz, 3H) 1.60 A 542.4 A
123 ?н н ΖΛ МеО^У^ОМе и 6-бутил-З-{4-[(6-хлорпиридин-2ил)метил]пиперазин-1 -карбонил} -5 (2,6-диметоксиф енил)пи-ридин-2,4диол 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.66 (s, 6H), 2.55 (s, 4H), 2.46 (br. s., 4H), 2.04 (d, J=7.7 Hz, 2H), 1.42 - 1.18 (m, 2H), 1.13 - 0.94 (m, 2H), 0.62 (t, J=7.2 Hz, 3H) 1.46 A 541.3 A
153 он о УР# | им О CI МеоУхТЭМе и 6-бутил-3-[4-(2,3-дихлорбензоил)пиперидин-1 -карбонил] -5-(2,6циметоксифенил)пи-ридин-2,4-диол 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 7.44 (br. s., 1H), 7.38 (br. s., 1H), 7.24 (t, 7=8.2 Hz, 1H), 6.76 - 6.52 (m, 2H), 3.67 (br s, 6H), 3.17 (d, 7=7.4 Hz, 4H), 2.53 (d, 7=19.1 Hz, 4H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.36 - 1.18 (m, 2H), 1.03 (br. s., 2H), 0.62 (br. s., 3H) 1.63 A 588.1 A
154 ОН 0 F ΕΎ|1 МеоРх. Y J| МеСГ^^ 6-бутил-З-{4-[(2,3-дифторфенил)мегил] пиперазин-1 -карбонил} -5-(2,3циметоксифенил)-пиридин-2,4-диол 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 2H), 7.12 - 6.94 (m, 2H), 6.66 (d, 7=6.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (br s, 3H), 3.56 (br. s., 4H), 2.55 (s, 2H), 2.42 (br. s., 4H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.35 (d, 7=6.6 Hz, 2H), 1.14 - 1.01 (m, 2H), 0.66 (t, 7=7.2 Hz, 3H) 1.55 A 542.0 A
Следующие соединения по примерам 124-129 были получены по общей методике, описанной в примере 74.
- 42 034857
Таблица 5
Пр/ Структура Название Хиральный аминный интермедиат со временем удерживания (мин) NMR Rt(MHH) метод M+H Чело веч. cAMP EC50
124 F ОН 0 psk n^V^nxN----v_# и 5-(2,6-диметоксифенил)-6(этоксиметил)-З - [3 -(3 фторфенил)пир-ролидин-1 карбонил]пири-дин-2,4диол γΑ Cbz-N J F Rt = 10.72 (изомер 2) Whelk-0 1 (R,R), 4.6 x 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 15 % IPA/85 %CO2; скорость потока: 2.0 мл/мин, 150 бар, 40 ° С, длина волны: 220 нм 'Н NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.28 (m, 2H), 7.15 (br. s.,2H), 7.05 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.88 (br. s., 1H), 3.69 (br s, 6H), 3.59- 3.50 (m, 1H),, 3.42 (br s, 1H), 3.24 (brs, 2H), 3.16 (br s, 1H), 2.56-2.53 (m, 3H), 2.26 (br s, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 0.00- 0.93 (m = 3H) 1.44 A 497.3 A
125 он 0 <=А [ΤΥγΌΗ z°u 4 6-циклопентил-5-(2,6диметоксифенил)-3 - [3 -(3 фторфенил)пирро-лидин-1 карбонил]пиридин-2,4диол Rt = 10.72 (изомер 2) Whelk-0 1 (R,R), 4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 15 % IPA/85 %СО2; скорость потока: 2.0 мл/мин, 150 бар, 40 ° С, длина волны: 220 нм Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J=8.2 Hz, lH),7.17(br. s., 3H), 7.06 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.2 Hz, 3H), 3.65 (br. s., 1H), 3.40 (br. s., 1H), 2.51 (br. s., 6H), 2.43 (br. s., 2H), 2.25 (br. s., 2H), 2.01 (br. s.,2H), 1.66 (br. s., 5H), 1.59 (br. s.,3H), 1.33 (br. s., 3H) 1.79 A 507.1 В
126 ОН 0 F\==\ ^ΆΑη V 5-(2,6-диметоксифенил)-6(этоксиметил)-З - [3 -(2фторфенил)пирро-лидин-1 карбонил ] пиридин-2,4 диол АО Cbz-N J Rt= 10.65 (изомер 2) Chiralpak IF, 4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 15 % IPA/9 0% СО2; скорость потока 2.0 мл/мин, 150 бар, 40 ° С, длина волны: 220 нм Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.38 (m, 1H), 7.36 7.25 (m, 2H), 7.22-7.12 (m, 2H), 6.70 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.88 (br. s., 2H), 3.74 - 3.35 (m, 5H), 3.28-3.18 (m, 2H),2.51 (br. s., 6H), 2.33 - 2.16 (m, 1H), 2.17- 1.77 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.0 Hz, 3H) 0.89 D 497.4 A
127 ОН 0 F\-=x о хУо+> ,ОД.О, 5-(2,6-диметоксифенил)-6(этоксиметил)-З - [3 -(2фторфенил)пирро-лидин-1 карбонил ] пиридин-2,4 диол АО Cbz-N 1 Rt= 10.65 (изомер 1) Chiralpak IF, 4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 15 % IPA/90 % СО2; скорость потока: 2.0 мл/мин, 150 бар, 40 ° С, длина волны: 220 нм Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.38 (m, 1H), 7.36 7.25 (m, 2H), 7.22-7.12 (m, 2H), 6.70 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.88 (br. s., 2H), 3.74 - 3.35 (m, 5H), 3.28-3.18 (m, 2H),2.51 (br. s.,6H), 2.33-2.16 (m, 1H), 2.17- 1.77 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.0 Hz, 3H) 0.89 D 497.4 A
128 ΛνΧ Μθγ/Ν'Ργ'0Η s СА 3 - [3 -(3,5 -дифторпиридин- 2-ил)пирролидин-1 карбонил]-5-(3метоксифенил)-6-(2-метил- 1.3- тиазол-4-ил)пиридин- 2.4- диол Вос-1\| / F Rt = 4.80, (изомер 1) Whelko (4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 10 % IPA/90 % СО2; скорость потока: 3.0 мл/мин, 140 бар, 40 0 С; длина волны: 220 нм. Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (br. s., 1H), 8.05 - 7.82 (m, 1H), 7.39-7.16 (m, 1H), 6.93 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.85 6.57 (m, 3H), 4.14-3.70 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.42 (br. s., 2H), 2.63 (br. s., 3H), 2.34 2.09 (m, 2H) 1.37 A 525.2 В
129 он ° Άτ n MeAzNyPC°H s οι ^OMe 3 - [3 -(3,5 -дифторпиридин2-ил)пирролидин-1 карбонил]-5-(3метоксифенил)-6-(2-метил- 1.3- тиазол-4-ил)пиридин- 2.4- диол Boc-n7/ VJ F Rt = 3.86, (изомер 2) Whelko (4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 10 % IPA/90 % СО2; скорость потока: 3.0 мл/мин, 140 бар, 40 0 С; длина волны: 220 нм. JH NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (br. s., 1H), 8.05 - 7.82 (m, 1H), 7.39-7.16 (m, 1H), 6.93 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.856.57 (m, 3H), 4.14-3,70 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.42 (br. s., 2H), 2.63 (br. s„ 3H), 2.34 2.09 (m, 2H) 1.37 A 525.2 A
- 43 034857
Пример 130. 6-Бутил-3 - [3 -(5 -хлор-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)-4-гидрокси-1,2-дигидропиридин-2-он
ОН О ОН
Соединение Id Соединение по Примеру 130
1-Гидрокси-7-азабензотриазол (НОАТ, 6.5 мг, 0.048 ммоль) и трет-бутоксид циркония (IV) (0.02 мл, 0.05 ммоль) добавляли к соединению 1d и 5-хлор-3-фтор-2-(пирролидин-3-ил)пиридину (полученному из хирального трет-бутил 3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата с использованием общей методики, описанной при получении соединения 74с, изомера 2, Rt = 8.20, хиральная аналитическая HPLC: Whelko (4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 10% IPA/90% СО2; скорость потока 3.0 мл/мин, 140 бар, 40°С; длина волны: 220 нм) в среде толуола (1.5 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С. Через 16 ч давали реакционной смеси охладиться и разбавляли IN HCl (4 мл), экстрагировали с помощью DCM (3х5 мл), соединённые органические части сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали методом препаративной LC/MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% TFA; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% TFA; градиент: 20-60% в течение 25 мин, затем выдержка 5 мин при 100% В; скорость истечения: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желательный продукт, соединяли и концентрировали с получением соединения по примеру 130 (13 мг, выход 31%). LCMS (Метод D) Rt = 0.98, m/z = 530.0 (М+Н).
1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (br. s., 1H), 8.06 (br. s., 1H), 7.32 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.93-3.70 (m, 2H), 3.65-3.38 (m, 3H), 2.35-2.22 (m, 1H), 2.18-1.96 (m, 3H), 1.33-1.24 (m, 2H), 1.14-0.98 (m, 2H), 0.64 (t, J=6.6 Hz, 3Н). Человеческий APJ cAMP EC50 диапазон эффективных концентраций А
Следующие соединения по примерам 131-137 были получены по общей методике, описанной для получения соединения по примеру 130.
Таблица 6
Пр# 131 Структура он 0 Ме^О^^СонС_/ Г MeO^Jx^OMe ХУ Название 3-[3-(2,4цифторфенил)пирролидин-1 карбонил]-5-(2,6диметоксифе-нил)6-(этоксиметил)-4гидрокси-1,2цигидропири-дин-2он Хиральный аминный интермедиат со временем удерживания (мин) Boc-N Τ Т F Rt = 2.53 (изомер 1) Chiralpak IC, 4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 10 % IPA/90 % СОг; скорость потока: 3.0 мл/минп, 140 бар, 45 0 С; длина волны: 220 нм NMR Н NMR (500MHz, метанол-с14) δ 7.49 7.34 (m, 2Н), 6.96 (br. s., 2Н), 6.75 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.75-3.69 (m, 5H), 3.42 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.21 - 2.10 m, 1H), 1.15 (br. s., 3H) Rt 1 Гмин) k 7 i Метод ( M+H 190 D 515.2 Чело веч cAMP ec50 A
132 ОН ° /=SV-F Μθ^ο^γ<ΟΗν-/ > МеО^+^ОМе 3-[3-(2,4дифторфенил)пирролидин-1карбонил]-5-(2,6диметоксифе-нил)6-(этоксиметил)-4гидрокси-1,2дигидропири-дин-2он Boc-N / Т vJ F Rt = 2.78 (изомер 2) Chiralpak IC, 4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 10 % IPA/90 % СО2; скорость потока: 3.0 мл/мин, 140 бар, 45 0 С; длина волны: 220 нм 'H NMR (500MHz. мстанол-64) δ 7.49 7.34 (m, 2H), 6.96 (br. s., 2H), 6.75 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.86 - 3.58 (m, 11H), 3.42 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.15 (br. s.,3H) 0.90 D 515.2 A
133 он о FY=\ те MeOxJxJDMe ХУ 3-[3-(2,6дифторфенил)пирролидин-1 карбонил]-5-(2,6диметоксифе-нил)6-(этоксиметил)-4гидрокси-1,2дигидропири-дин-2он оэ Boc-N [ Т Rt = 4.85, (изомер 2) Whelko (4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 10 % IP А/ 90% СОг; скорость потока: 3.0 мл/мин, 140 бар, 40 0 С; длина волны: 220 нм. 'H NMR (500MHz, метанол-64) δ 7.40 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 6.99 (t, J=8.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.01 -3.59(m, 11H), 3.543.37 (m, 2H), 2.56 2.38 (m, 1H), 2.36 2.16 (m, 1H), 1.15 (br. s., 3H) 0.89 D 515.1 A
- 44 034857
134 ОН О nAA'n^vAA Ме^О^СДон^-/ И MeO^J\JDMe 3-[3-(2,6дифторфенил)пирролидин-1 карбонил]-5-(2,6диметоксифе-нил)6-(этоксиметил)-4гидрокси-1,2дигидропири-дин-2он AQ Вос—Т Rt = 4.11, (изомер 1) Whelko (4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 10 % IPA/90 % СОг; скорость потока: 3.0 мл/мин, 140 бар, 40 0 С; длина волны: 220 нм. Ή NMR (500MHz метанол-04) δ 7.40 (s 1Н), 7.36 - 7.26 (m 1H), 6.99 (t, J=8.5 Hz 2H), 6.74 (d, J=8.4 Hz 2H), 4.07 (s, 2H), 4.01 - 3.59 (m, 11H), 3.543.37 (m, 2H), 2.56 2.38 (m, 1H), 2.36 2.16 (m, 1H), 1.15 (br s„ 3H) 0.89 D 515.1 A
135 ?Н X N^y-CI Г МеоМ^ОЫе ХУ 6-бутил-3-[3-(5хлор-3фторпиридин-2ил)пирролидин-1 карбонил]-5-(2,6диметоксифе-нил)4-гидрокси-1,2дигидропири-дин-2он ААС1 Вос—ν 1 J F Rt = 6.80, (изомер 1) Whelko (4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 10 % IPA/90 % СО2; скорость потока: 3.0 мл/мин, 140 бар, 40 0 С; длина волны: 220 нм. Щ NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (br. s., 1H) 8.06 (br. s., 1H), 7.32 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.70 (d,J=8.4 Hz, 2H), 3.93 -3.38(m, 11H), 2.352.22 (m, 1H), 2.18 1.96 (m, 3H), 1.33 1.24 (m, 2H), 1.14 0.98 (m, 2H), 0.64 (t J=6.6 Hz, 3H) 0.98 E 530.0 A
136 МеО^У^ЮМе V 3-[(3S)-3- (бензилокси)пирролидин-1карбонил]-6-бутил5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4циол Хиральный коммерческий реагент Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.67 - 7.16 (m, 7H), 6.69 (d, J=7.8 Hz, 2H), 4.51 (br. s.,2H), 4.27-4.14 (m, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 4H), 2.55 (s, 6H), 2.16 - 1.89 (m, 4H), 1.39 - 1.24 (m, 2H), 1.07 (d, J=7.2 Hz, 2H), 0.64 (t, J=7.2 Hz, 3H) 1.93 В 507.1 A
137 ОН О МеО^У^ЮМе и 3-[(3S)-3- (бензилокси)пирролидин-1карбонил]-5-(2,6циметоксифе-нил)б-(этоксиметил)пиридин-2,4-диол Хиральный коммерческий реагент Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.52 7.19 (m, 6H), 6.85 6.50 (m, 2H), 4.63 4.41 (m, 2H), 4.20 (br. s., 1H), 3.90 (s, 2H), 3.78 - 3.52 (m, 10H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.11 1.93 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.0 Hz, 3H) 0.94 D 507.1 В
Пример 138. 6-Бутил-5 -(3 -этилфенил)-4-гидрокси-3- {5- [(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил] -1,3,4оксадиазол-2-ил} -1,2-дигидропиридин-2-он
Соединение 138а. Этил 5-бром-6-бутил-2,4-дигидроксиникотинат
Бром (0.55 мл, 11 ммоль) добавляли к соединению 138а (1.7 г, 7.1 ммоль), полученному, как описано в заявке WO 2007/197478), в DCM (40 мл). Через 15 мин реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% смеси метанол/DCM с получением соединения 138b (2.2 г, выход 99%) в виде твёрдого продукта белого цвета. LCMS (Метод D) Rt = 0.90 мин, m/z = 320.0 [М+Н]+.
1Н NMR (500 MHz, CDCI3) δ 14.28 (s, 1Н), 12.09-11.75 (m, 1H), 4.45 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.95-2.71 (m, 2H), 1.80- 1.64 (m, 2H), 1.52- 1.37 (m, 5H), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Соединение 138b. Этил 6-бутил-4-гидрокси-5-(3-изопропилфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3карбоксилат
Соединение 138а (100 мг, 0.31 ммоль), (3-изопропилфенил)бороновую кислоту (77 мг, 0.47 ммоль) и Pd(PPb3)4 (110 мг, 0.094 ммоль) в смеси 2М Na2CO3 (2 моль)/ диоксан (4 мл) промывали азотом и нагревали до 100°С. Через 2 ч реакционную смесь отфильтровывали, разбавляли смесью DMF/метанол и очищали, используя обращённо-фазовую HPLC (Phenomenex Luna AXIA 5 мкм С18, 30x100 мм, 30-100% В в
- 45 034857 течение 10 мин, выдержка в течение 5 мин, растворитель А: 90% вода/10% метанол/0.1%ТРЛ, растворитель В: 90% метанол/10% вода/0.1% TFA, скорость потока 40 мл/мин; детектор при длине волны 254 нм), выделяли соединение 138b (25 мг, выход 22%).
LCMS (Метод D). Rt = 1.05, m/z = 384.0 [М+Н]+.
1Н NMR (500 MHz, хлороформ-d) δ 7.50-7.35 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 1H), 7.15-6.96 (m, 2H), 4.48 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.97 (dt,J=13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.48 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.45 (t, J=6.6 Hz, 3H), 1.34-1.21 (m, 8H), 0.81 (t, J=7.3 Hz, 3H).
Пример 138. 6-Бутил-5-(3 -этилфенил)-4-гидрокси-3- {5- [(2-метил- 1,3-тиазол-4-ил)метил] -1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,2-дигидропиридин-2-он
Соединение по примеру 138 получали из соединения 138b, используя способ, описанный в примере 1 (8.5%). LCMS (Метод Л). Rt = 2.23, m/z = 524.0 [М+Н]+.
1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.35-7.15 (m, 5H), 7.08-6.92 (m, 2H), 3.26-3.02 (m, 2H), 2.98-2.76 (m, 1H), 2.53 (m, 8H), 2.19 (br. s., 2H), 1.47-1.33 (m, 2H), 1.28-1.14 (m, 6H), 1.13-1.01 (m, 2H), 0.66 (t, J=7.2 Hz, 3Н). Человеческий APJ cAMP EC50 диапазон эффективных концентраций А.
Следующие соединения по примерам 139-147 были получены по общей методике, описанной в примерах 138 и 74.
Таблица 7
ахиральный
4.80, (изомер 11
Whelko (4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 10 % IPA/90 %
СОг; скорость потока:
3.0 мл/мин, 140 бар, 40
С; длина волны: 220
4.80, (изомер 1)
Whelko (4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 10 % IPA/90 %
СОг; скорость потока:
3.0 мл/мин, 140 бар, 40
С; длина волны: 220
3.86, (изомер 2)
Whelko (4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 10 % IPA/90 %
СО2; скорость потока:
3.0 мл/мин, 140 бар, 40
С; длина волны: 220
6-бутил-З- 3-(3,5ди фторпиридин-2 6-бутил-З- 3-(3,5дифторпиридин-2ил (пирролидин-1 карбонил I -5 -13 -(пропан2ил)ф енил 1 пи-ридин-2,46-бутил-З- 3-(3,5лифторпири-дин-2ил (пирролидин-1 карбонил 1-5-(3метоксифен-ил)пиридин2,4-диол
2- 3- 2-бутил-5- 4- (2,3дифторфенил)метил I пиперазин-1 карбонил}-4,6дигидроксипиридин-3 ил )ф енил 1 ацето-нитрил
Хиральныи аминныи интермедиат с временем удерживания
DMSO-d6) δ 7.59 - 7.01 m, 7H), 4.51 -4.23 (m,
2H), 4.06 (s, 2H), 2.53 (m,
8H), 2.30-2.14 (m, 2H),
1.50 - 1.33 (m, 2H , 1.13 1.00 (m, 2Η), 0.68 (t, J=7.3
Hz, ЗН)
DMSO-d6) δ 8.48 (br. s..
1H), 7.90 (br. s., 1H), 7.41
- 7.25 (m, 1H), 7.20 (d,
J=7.4 Hz, 1H , 7.10-6.94 m, 2H), 4.06 - 3.29 (m,
5H , 2.98-2.81 (m, 1H ,
2.33 -2.04 (m, 4H), 1.39 br. s.,2H), 1.20 (d, J=6.8
Hz, 6H), 1.08 (d, J=6.9 Hz.
2H), 0.71 -0.59 (m, 3H
H NMR 500MHz,
DMSO-d6) δ 8.48 (br.s.,
IH), 7.90 (br. s„ 1H), 7.41
7.25 (m, IH), 7.20 (d,
1=7.4 Hz, IH), 7.10-6.94 m, 2H), 4.06 - 3.29 (m, )H), 2.98-2.81 (m, IH),
2.33 -2.04 m, 4H , 1.39 br. s., 2H), 1.20 (d, J=6.8
Hz, 6H), 1.08 (d, J=6.9 Hz,
2H), 0.71 - 0.59 (m, 3H
H NMR 500MHz,
DMSO-d6) δ 8.47 (br.s.,
IH), 8.02 - 7.76 (m, IH),
7.31 (s, IH), 7.01 -6.83 m, IH), 6.84 - 6.62 (m,
2H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (br.
., 5H), 2.25 (br. s„ 4H).
.39 (br. s.,2H), 1.10 (d,
J=6.9 Hz, 2H), 0.68 (t,
J=6.8 Hz, 3H
Ή NMR (500MHz.
Ή NMR (500MHz.
ил )пирролидин-1 - 46 034857
143 OH ΊίΓ О OH ox χτ 6-бутил-3-[3-(3,5дифторпиридин-2ил1)пирролидин-1 карбонил]-5-(3-метоксифенил)пиридин-2,4-диол Вос—N / Т хТ F Rt = 3.86, (изомер 2) Whelko (4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 10 % IPA/90 % СОг; скорость потока: 3.0 мл/мин, 140 барг, 40 0 С; длина волны: 220 нм. Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (br. s„ 1H), 8.02 - 7.76 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.01 -6.83 (m, 1H), 6.84- 6.62 (m, 2H), 3.74 (s,3H), 3.53 (br. s., 5H), 2.25 (br. s., 4H), 1.39 (br. s.,2H), 1.10 (d, J=6.9 Hz, 2H), 0.68 (t, J=6.8 Hz, 3H) 1.88 В 484.0 A
6-бутил-3-[3-(3,5- n*Yf JH NMR (500MHz,
дифторпиридин-2- DMSO-d6) δ 8.47 (br.s.,
ил)пирролидин-1 - Вос—N / Т vT F Rt = 1H), 7.88 (br. s., 1H), 7.38
Vl! к арб они л] - 5 - [ 3 - (ги д олкси- 3.86, (изомер 2) -7.17(m, 2H), 7.13-6.96
γ Ν метил)фенил] -пиридин- Whelko (4.6 х 250 мм, 5 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.89 1.27
144 Me он 2,4-диол микрон; подвижная (s, 5H), 2.32 - 2.03 (m, A A
фаза: 10 % IPA/90 % 4H), 1.39 (br. s.,2H), 1.10 484.2
Ц1 -/OH СОг; скорость потока: (br. s., 2H), 0.68 (br. s.,
3.0 мл/мин, 140 бар, 40 0 С; длина волны: 220 нм. 3H)
3-{2-бутил-5-[3-(3,5- ГТ ‘HNMR (500MHz,
ди фторпири-дин-2- j. IJ DMSO-d6) δ 8.48 (br. s.,
ил)пирроли-дин-1 - Boc-hl / Х-Т F Rt = 1H), 8.22 (d, J=7.6 Hz,
XF карбонил]-4,6- 3.86, (изомер 2) 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.83
OH дигидроксипи-ридин-3 - Whelko (4.6 х 250 мм, 5 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.72 (br.
145 Me^ Oh ил}-Х-(пропан-2- ил)бензамид микрон; подвижная фаза: 10 % IPA/90 % s., 1H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1.62 A A
0 H СОг; скорость потока: 1H), 4.11 (d, J=6.4 Hz, 539.2
s' 3.0 мл/мин, 140 бар, 40 1H), 3.96 - 3.36 (m, 5H),
0 С; длина волны: 220 2.24 (d, J=7.3 Hz, 4H),
нм. 1.41 (br. s.,2H), 1.22- 1.06 (m, 8H), 0.67 (t, J=7.2 Hz, 3H)
3-{2-бутил-5-[3-(3,5- XNMR (500MHz,
ди фторпири-дин-2- Ίί l| DMSO-d6) δ 8.48 (br. s.,
ил)пирролидин-1 - ВОС-ISI / F Rt = 1H), 8.22 (d, J=7.6 Hz,
,F карбонил]-4,6- 4.80, (изомер 1) 1H), 7.91 (br. S„ 1H), 7.83
OH 0 - Ar J дигидроксипи-ридин-3 - Whelko (4.6 x 250 мм, 5 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.72 (br.
146 Me^ 'Ύ Мн ил}-Х-(пропан-2- ил)бензамид микрон; подвижная фаза: 10 % IPA/90 % s., 1H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1.62 A A
6 Η СОг; скорость потока: 1H), 4.11 (d, J=6.4 Hz, 539.2
3.0 мл/мин, 140 бар, 40 1H), 3.96 - 3.36 (m, 5H),
° С; длина волны: 220 2.24 (d, J=7.3 Hz, 4H),
нм. 1.41 (br. s.,2H), 1.22- 1.06 (m, 8H), 0.67 (t, J=7.2 Hz, 3H)
6-бутил-3-[3-(3,5дифторпиридин-2 -
147
ил)пирролидин-1 карбонил]-5-[3(гидроксимегил) фенил]пи-ридин-2,4диол
4.80, (изомер 1)
Whelko (4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 10 % IPA/90 % СОг; скорость потока: 3.0 мл/мин, 140 бар, 40 0 С; длина волны: 220 'HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (br.s., 1H), 7.88 (br. s., 1H), 7.38 -7.17(m, 2H), 7.13-6.96 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.89 (s, 5H), 2.32 - 2.03 (m, 4H), 1.39 (br. s.,2H), 1.10 (br. s., 2H), 0.68 (br. s., 3H)
1.27 A
484.2 нм.
Пример 148.
2,4-диол
Соединение ил)метанон
6-Бутил-3-[(3К)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]-5-[3-(пропан-2-ил)фенил]пиридин-
148а. (И)-(5-бром-6-бутил-2,4-дигидроксипиридин-3-ил)(3-фенилпирролидин-1Соединение 148а получали из соединения 138b, используя способ, описанный в примере 1 (выход 35%). LCMS (Метод D). Rt = 0.97, m/z = 421.0 [М+Н]+.
1Н NMR (400 MHz, хлороформ-d) δ 7.45-7.21 (m, 5Н), 4.10-3.64 (m, 4Н), 3.42 (br. s., 1Н), 2.91-2.74
- 47 034857 (m, 2H), 2.37 (br. s., 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.71 (quin, J=7.6 Hz, 2H), 1.46 (dq, J=14.8, 7.4 Hz, 2H), 1.06-0.89 (m, 3H).
Пример 148. 6-Бутил-3-[(3К)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]-5-[3-(пропан-2-ил)фенил]пиридин-
2,4-диол
Соединение по примеру 148 получали из соединения 148а, используя способ, описанный в примере 138 (выход 4%). LCMS (Метод D). Rt = 2.31, m/z = 459.0 [М+Н]+.
1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.42-7.18 (m, 7H), 7.10-6.98 (m, 2H), 3.89-3.32 (m, 4H), 2.90 (br. s., 1H), 2.24 (br. s., 3H), 2.11-1.90 (m, 1H), 1.40 (br. s., 2H), 1.26-1.14 (m, 7H), 1.08 (br. s., 2H), 0.66 (br. s., 3Н). Человеческий сАМР ЕС50 диапазон эффективных концентраций А.
Пример 149. 5-(2,6-Диметоксифенил)-6-[(этиламино)метил]-3-[3-(3-фторфенил)пирролидин-1 карбонил]пиридин-2,4-диол
Соединение 149а. трет-Бутил (2-(1Н-имидазол-1-ил)-2-оксоэтил)(этил)карбамат
Карбонилдиимидазол (176 мг, 1.10 ммоль) добавляли к 2-((трет-бутоксикарбонил)(этил)амино)уксусной кислоте (200 мг, 0.98 ммоль) в THF (10 мл) при комнатной температуре. Через 18 ч реакционную смесь промывали H2O, органическую фракцию отделяли и сушили над MgSO4, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении, получали соединение 149а в виде масла жёлтого цвета (220 мг, выход 88%).
LCMS (Метод Е) Rt = 1.57 мин, m/z = 252.2 [М+Н]+.
1Н NMR (500 MHz, хлороформ-d) δ 8.24 (br. s., 1H), 7.52 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.21-7.09 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.45 (br. s., 1H), 3.47 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.43-3.28 (m, 1H), 1.52 (s, 5H), 1.45 (d, J=5.0 Hz, 1H), 1.40 (br. s., 3H), 1.24-1.08 (m, 3H)
Соединение 149b. Этил 4-((трет-бутоксикарбонил)(этил)амино)-2-(2,6-диметоксифенил)-3оксобутаноат
LiHMDS (1.0 мл, 1.0 ммоль, 1 М раствор в THF) добавляли к соединению 1а (160 мг, 0.71 ммоль) в
THF (1 мл), охлаждённому до -78°С. Через 10 мин реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли диэтилцинк (2 М раствор,
0.5 мл, 1 ммоль). Затем реакционной смеси давали нагреться до -20°С в течение 40 мин. Добавляли соединение 149а (217 мг, 0.856 ммоль) в THF (0.5 мл) и через 20 мин реакционную смесь разбавляли 1N
HCl, экстрагировали при помощи DCM (2х), сушили над MgSO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали методом гель-хроматографии на силикагеле, получали Соединение 149b (70 мг, выход 24%). LCMS (Метод Е) Rt = 2.02 мин, m/z = 410.4 [М+Н]+.
1Н NMR (500 MHz, хлороформ-d) δ 7.32-7.10 (m, 1H), 6.65-6.41 (m, 2H), 5.07-5.06 (m, 1H) 4.22-3.98 (m, 2H), 3.97-3.84 (m, 2H), 3.77-3.56(m,6H), 3.32-2.88 (m,2H), 1.45-1.31 (m, 9H), 1.21-1.01 (m, 4H), 1.010.77 (m, 3H).
- 48 034857
Соединение 149с. Этил 6-(((трет-бутоксикарбонил)(этил)амино)метил)-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4дигидроксиникотинат
Соединение 149с получали из соединения 149b с выходом 17%, используя общую методику, описанную в примере 1. 5421LCMS (Метод Е) Rt = 0.95 мин, m/z = 477.3 [М+Н]+.
1Н NMR (500 MHz, хлороформ-d) δ 7.39 (t, J=8.4 Hz, 1Н), 6.66 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.46 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.06 (br. s., 2H), 3.89-3.67 (m, 6H), 3.07 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.47-1.41 (m, 3H), 0.91 (t,J=7.0 Hz, 3H).
Соединение 149d. Трет-Бутил ((3-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-(3-фторфенил)пирролидин-1карбонил)-4,6-дигидроксипиридин-2-ил)метил)(этил)карбамат
Соединение 149d получали из соединения 149с и 3-(3-фторфенил)пирролидина (полученного из хирального трет-бутил 3-(3-фторфенил)пирролидин-1-карбоксилата с использованием общей методики, описанной при получении соединения 74с, изомера 2, Rt=10.72, хиральная аналитическая HPLC: Whelko (4.6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% IPA/90% СО2; скорость потока: 3.0 мл/мин, 140 бар, 40°С; длина волны: 220 нм), используя способ, описанный в примере 1 (выход 8%). LCMS (Метод A) Rt=1.96 мин, m/z=596.0 [М+Н]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.28 (br. s., 1H), 7.19 (br. s., 1H), 7.15 (br. s., 1H), 7.06 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.76-6.61 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.65 (br. m., 3Н), 2.89-2.73 (m, 3H), 2.51 (br. s., 6H), 2.26 (br. s., 1H), 1.98-1.89 (br. т., 2Н), 1.33-1.26 (br. m., 9H), 0.75 (br. s., 3H)
Пример 149. 5 -(2,6-Диметоксифенил)-6-[(этиламино)метил]-3- [3 -(3 -фторфенил)пирролидин-1 карбонил]пиридин-2,4-диол
TFA (0.1 мл) добавляли к соединению 149d (12 мг, 0.020 моль) в DCM (1 мл) при комнатной температуре. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали методом препаративной LC/MS при следующих условиях: колонка: XBridge C18, 19 х 200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0-100% В в течение 15 мин, затем 3 мин выдержка при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин, получали соединение по примеру 149 (2.5 мг, 25%). LCMS (Метод A) Rt = 1.094 мин, m/z = 496.4 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.44-7.27 (m, 2H), 7.18 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.07 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.68 (br s, 6H), 3.17 (br s, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.40-2.14 (m., 3H), 2.13-1.95 (m, 1H), 1.90 (br s, 3H), 0.85 (br s, 3Н). Человеческий APJ cAMP EC50 диапазон эффективных концентраций С.
Следующие соединения по примерам 150 и 151 получали по общим методикам, описанным в примерах 149 и 74.
Таблица 8
Пр# Структура Название Хиральный аминный интермедиат со временем удерживания (мин) NMR Rt (мин) Метод M+H Чело -веч. cAMP ECso
150 он о Н nA'OAJ /οχΑχ^-°χ и 5-(2,6-диметоксифенил)-6-[(этил амино)метил]-3-[3-(2фторфенил) пирролидин-1 -карбонил] пиридин2,4-диол СО Cbz-N Ύ Rt = 10.65 (изомер 1) Chiralpak IF, 4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 15%1РА /90 % СО2; скорость потока: 2.0 мл/мин, 150 бар, 40 °C, длина волны: 220 нм 'Н NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (br. s., 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.19 (t, J=7.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.67 (br. s., 6H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H) (2.33 (br s, 2H), 2.25 (br. s., 1H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.91 (br s, 3H), 0.88-0.81 (m, 3H) 1.26 В 495.9 В
151 ОН О н ЛАуАт X^Nx4>y0H 5-(2,6-диметокси фенил)-6-[(этил амино)метил] -3-[3-(2-фтор фенил) пирролидин-1 карбонил] пири-дин-2,4-диол Rt = 10.65 (изомер 2) Chiralpak IF, 4.6 х 250 мм, 5 микрон; подвижная фаза: 15 % IPA /90 % СО2; скорость потока: 2.0 мл/мин, 150 бар, 40 °C, длина волны: 220 нм Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (br. s., 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.23-7.12 (m, 2H), 6.70 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.69 (brs, 6H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.34 (br s, 2H), 2.34 (br s, 2H), 2.25 (br s, 1H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.90 (br s, 3H), 0.88-0.81 (m, 3H) 1.10 A 496.3 В
- 49 034857
Пример 152. Метил (8)-(2-(6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-3-циклогексилпропаноил)глицинат
Соединение 152а. Метил (Б)-2-(6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбоксамидо)-3-циклогексилпропаноат
К перемешиваемому раствору соединения 1d (50 мг, 0.13 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли (Б)-метил
2-амино-3-циклогексилпропаноат (30 мг, 0.16 ммоль) и Et3N (0.037 мл, 0.27 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 150° в герметичном реакционном сосуде при микроволновом облучении в течение 1 ч, давали охладиться до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и разбавляли EtOAc. Органический слой промывали 0.1М HCl, сушили над MgSO4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем (12 г) и элюировали 0-100% EtOAc в гексане. Фракции, содержащие соединение 152а, собирали в виде прозрачной жидкости и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением соединения 152а в виде бесцветного масла (30 мг, выход 44%). LCMS (Метод А) время удерживания = 2.50 мин, m/z = 514.9 (М+Н).
1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.34 (t,J= 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d,J= 8.5 Hz, 2H), 4.51-4.55 (m, 1H), 3.66 (s, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.14 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.54-1.76 (m, 7h), 1.28-1.36 (m, 3H), 1.04-1.24 (m, 5H), 0.86-1.01 (m, 2H), 0.64 (t,J= 7.3 Hz, 3H).
Соединение 152b. ^)-2-(6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3карбоксамидо)-3-циклогексилпропановая кислота
К перемешиваемому раствору соединения 152а (25 мг, 0.049 ммоль) в THF (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (6.1 мг, 0.15 ммоль) в воде (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 ч, затем концентрировали в вакууме и разбавляли EtOAc. Органический слой промывали 0.1М HCl (рН = 4). Водный слой экстрагировали при помощи EtOAc (5х). Соединённые органические слои сушили над MgSO4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением соединения 152b (23 мг, выход 95%) в виде твёрдого продукта белого цвета. LCMS (Метод А) время удерживания = 1.72 мин, m/z = 501.0 (М+Н).
1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.34 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.38-4.45 (m, 1H), 3.68 (s, 6H), 2.14 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.55-1.79 (m, 7H), 1.28-1.40 (m, 3H), 1.05-1.23 (m, 5H), 0.86-1.01 (m, 2H), 0.66 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
Пример 152. Метил ^)-(2-(6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-3-циклогексилпропаноил)глицинат
К перемешиваемому раствору соединения 152b (30 мг, 0.060 ммоль) в THF (3 мл) добавляли ВОР (29 мг, 0.066 ммоль) и Et3N (0.025 мл, 0.18 ммоль). Через 15 мин добавляли метил 2-аминоацетата гидрохлорид (9.0 мг, 0.072 ммоль) в THF (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором NH4Cl. Органический слой сушили над MgSO4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом препаративной LC/MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19 х 200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 40-80% В в течение 20 мин, затем 5 мин выдержка при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие соединение 152, собирали и сушили в центрифуге. Остаток затем очищали методом препаративной LC/MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19 х 200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 40-80% В в течение 19 мин, затем 5 мин выдержка при t 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие соединение 152 (16 мг, 50%), соединяли и сушили в центрифуге. LCMS (Метод A) Rt = 2.18 мин, m/z = 572.5 [М+Н]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (br s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.57 (br s, 1H), 3.83-3.89 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.63 (s, 3H), 2.14 (br s, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.511.70 (m, 5H), 1.27-1.40 (m, 3H), 1.05-1.26 (m, 5H), 0.89-0.97 (m, 2H), 0.64 (t, J=7.3 Hz, 3Н). Человеческий
- 50 034857
сАМР диапазон эффективных концентраций А.

Claims (7)

1. Соединение формулы (I) (alk)o-2
или его фармацевтически приемлемая соль, где alk обозначает О1.6алкил;
цикл В представляет собой С6-12арил;
R1 независимо выбран из галогена, -(С1 IrOR', -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, С1-4 алкила, замещённого 0-3 Re;
R2 независимо выбран из C1-5 алкила, замещённого 0-3 Re, C1-5 алкенила, замещённого 0-3 Re, С6-12арила, замещённого 0-3 Re, С5-12гетероциклила, замещённого 0-3 Re, и С3-6 циклоалкила, замещённого 0-3 Re; при условии, что когда R2 обозначает C1-5 алкил, метиленовое звено, за исключением одного звена, связанного с пиридиновым циклом, может быть заменено на атомы О, N и S;
R3 и R4 независимо выбраны из Н, C1-5 алкила, замещённого 0-3 R6; -(СН2)п-С3-6 карбоциклила, замещённого 0-3 R6, и -(СН2)п-гетероциклила, замещённого 0-3 R6;
при условии, что R3 и R4, оба, не обозначают Н или же R3 и R4 совместно с атомом азота, с которым они оба связаны, образуют гетероциклическое кольцо или спирогетероциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и 0-4 гетероатома, выбранные из N, NR5a, О и S, и замещённое 0-5 R5;
R5 в каждом случае независимо выбран из ОН, =O, галогена, -(CH2)nNRaS(O)pRc, -(CR7R7)n-C3-10 карбоцикла, -(CR7R7)n-гетероцикла и каждый замещён 0-3 R6;
R5a в каждом случае независимо выбран из -C(=O)ORb, C(=O)NRaRa, -S(O)pRc, -(CR7R7)n-C3-10 карбо77 цикла, -С(=О)-С3-10 карбоцикла, -(CR R ^-гетероцикла, -С(=О)-гетероцикла, причём каждый замещён 0-3 R6;
R6 независимо выбран из Н, галогена, =O, -(CH2)nORb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)nNRaS(O)pRc, C1-5 алкила, замещённого 0-3 Re, (СН2)п-С3-6 карбоциклила, замещённого 0-3 Re, С6-12арила;
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, C1-4 алкила и (СН2)п-С3-12 карбоциклила, замещённого 0-3 Re;
Ra, в каждом случае независимо выбран из Н, ^^алкила, замещённого 0-5 Re, C2-6 алкенила, замещённого 0-5 Re, C2-6 алкинила, замещённого 0-5 Re, -(СН^-С^^карбоциклила, замещённого 0-5 Re, и -(СН^-гетероциклила, замещённого 0-5 Re; или
Ra и Ra совместно с атомом азота, с которым они оба связаны, образуют гетероциклическое кольцо, замещённое 0-5 Re;
Rb в каждом случае независимо, выбран из Н, C1-6 алкила, замещённого 0-5 Re и -(СН2)пгетероциклила, замещённого 0-5 Re;
Rc в каждом случае представляет собой гетероциклил, замещённый 0-5 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из Н, C1-6 алкила, замещённого 0-5 Rg, -(СН^-С^гетероциклила, -(СН^-арила, F, Cl, Br, CN, =O, -(CH2)nORf и -(CH2)nNRfRf;
Rf в каждом случае независимо выбран из Н, С1-5алкила, необязательно замещённого галогеном и ОН;
Rg в каждом случае независимо выбран из Н, F, Cl, Br, CN, ОН, C1-5 алкила, необязательно замещённого галогеном и ОН;
n независимо выбран из нуля, 1, 2, 3 и 4 и р в каждом случае независимо выбран из нуля, 1 и 2, где гетероциклильная группа или гетероциклил означает устойчивую 3-, 4-, 5-, 6- или 7членную моноциклическую или бициклическую группу или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14-членную полициклическую гетероциклическую группу, которая содержит углеродные атомы и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S.
2. Соединение по п.1, которое выбрано из
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(4-метоксибензоил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (1); 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидрокси-М-метил-М-(4-фенилбутил)пиридин-3-карбоксамид (2);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин- 51 034857
2,4-диол (3);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-гидрокси-4-(пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин2,4-диол (4);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(3-пропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (5);
6-бутил-3-[4-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол (6);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{4-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]пиперазин-1-карбонил}пиридин-
2,4-диол (7);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (8); 6-бутил-3-{3-[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ил]пирролидин-1-карбонил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (9);
метил Ы-(4-{4-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-карбонил]пиперазин-1ил}фенил)карбамат (10);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{4-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбонил}пиридин-2,4-диол (11);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (12);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-карбонил}пиридин-2,4-диол (13);
3- (4-бензилпиперидин-1-карбонил)-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (14);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидрокси-Ы-метил-Н-[2-(пиридин-2-ил)этил]пиридин-3-карбоксамид (15);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(дифенилметил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (16); 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(4-метил-1Н-имидазол-5-ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-
2,4-диол (17);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (18); 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(2-метоксифенил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (19); 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{4-[3-(фуран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]пиперидин-1-карбонил}пиридин-2,4-диол (20);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(пиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (21); 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (22); 6-бутил-3-[4-(2-хлорфенил)пиперидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (23);
4- {1-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-карбонил]пиперидин-4-ил}бензамид (24);
5- (2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-[(3Б)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (25);
5- (2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-[(3К)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (26);
6- бутил-Н-[2-(4-хлорфенил)этил]-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидрокси-Ы-метилпиридин-3карбоксамид (27);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[(3И)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (28); 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[(3Б)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (29); 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2,4-диол (30); 6-бутил-3-{4-[(4-хлорфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол (31);
3-[4-( 1,3-бензоксазол-2-ил)пиперидин-1 -карбонил] -6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол (32);
М-бензил-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидрокси-Ы-пропилпиридин-3-карбоксамид (33); 6-бутил-3-[3 -(3 -хлорфенил)азетидин-1 -карбонил] -5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (34); 6-бутил-3-[3-(2-хлорфенил)пирролидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (35); 6-бутил-3-[3-(3-хлорфенил)пирролидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (37); 6-бутил-3-[3 -(3 -хлорфенил)пирролидин-1-карбонил] -5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (3 8); 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (39); 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (40);
3-(4-бензоилпиперазин-1-карбонил)-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (41); 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(3-фторбензоил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (42); 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{4-[(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}пиридин-2,4диол (43);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{4-[(2-фторфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}пиридин-2,4диол (44);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{4-[(3-фторфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}пиридин-2,4диол (45);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-карбонил)пиридин-2,4-диол (46);
- 52 034857
6-бутил-3-[4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин2,4-диол (47);
3-[4-( 1,3-бензотиазол-2-ил)пиперидин-1 -карбонил] -6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол (48);
3-[4-(1,2-бензотиазол-3 -ил)пиперазин-1-карбонил] -6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол (49);
1 '-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3 -карбонил]-1,2-дигидроспиро [3,1бензоксазин-4,4'-пиперидин]-2-он (50);
3-[4-( 1,3-бензоксазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил] -6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол (51);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(1-фенил-1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (52);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(1-фенил-1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-1,4-диазепан-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (53);
3-[4-( 1,3-бензотиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил] -6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол (54);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -[4-(1Н-имидазол-4-ил)пиперидин-1 -карбонил] пиридин-2,4-диол (55);
6-бутил-3-[4-(3-хлорфенил)пиперидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (56);
6-бутил-3-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (57);
6-бутил-3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (58);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (59);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (60);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (61);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-(4-фенилпиперидин-1-карбонил)пиридин-2,4-диол (62);
6-бутил-3-(4-циклогексилпиперазин-1-карбонил)-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (63);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -({3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил}карбонил)пиридин-2,4-диол (64);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(6-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (65);
1-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-карбонил]-2',3'-дигидро-1'Н-спи- ро [пиперидин-4,4'-хинолин] -2'-он (66);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-
2.4- диол (67);
6-бутил-3-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (68);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{4-[3-(пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбонил}пиридин-2,4-диол (69);
6-(этоксиметил)-5-(4-фтор-2,6-диметоксифенил)-3-[(3Я)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]пиридин-
2.4- диол) (70);
6-бутил-5-(3 -фтор-2,6-диметоксифенил)-3-[(3И)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил] пиридин-2,4-диол (71);
6-бутил-3-[3-(2-хлорфенил)пирролидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (72);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил)(3-(5-хлорпиридин-2-ил)пирролидин1-ил)метанон (74);
6-бутил-3-[3-(5-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол (75);
3-[3-(5-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)пиридин-2,4-диол (76);
3-[3-(5-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)пиридин-2,4-диол (77);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[3-(3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4диол (78);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[3-(5-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4диол (79);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[3-(5-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4диол (80);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[3-(3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4диол (81);
6-бутил-3-[3 -(3,5-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-
2.4- диол (82);
- 53 034857
6-бутил-З -[3-(3,5 -дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5 -(2,6-диметоксифенил)пиридин2,4-диол (83);
3-[3 -(3,5-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)пиридин-2,4-диол (84);
3-[3 -(3,5-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)пиридин-2,4-диол (85);
(5-(2,6-диметоксифенил)-6-(4-фторфенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил)(3-(2-фторфенил)пирролидин-1-ил)метанон (86);
(3-(3,5-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)(5-(2,6-диметоксифенил)-6-(4-фторфенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил)метанон (87);
5-(2,6-диметоксифенил)-3 -{4-[(3 -фторфенил)метил]пиперазин-1 -карбонил} -6-(2-метоксиэтил)пиридин-2,4-диол (88);
5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-{4-[(2-фторфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}пиридин-2,4-диол (89);
5- (2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-{4-[(3-фторфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}пиридин-2,4-диол (90);
6- (этоксиметил)-3 -{4-[(3 -фторфенил)метил] пиперазин-1 -карбонил} -5-(2-метоксифенил)пиридин-
2,4-диол (91);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-(4-феноксипиперидин-1-карбонил)пиридин-2,4-диол (92);
6-бутил-3-{4-[(2,4-дихлорфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-
2,4-диол (93);
6-бутил-3-{4-[(2,3-дихлорфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-
2,4-диол (94);
N-(2-{ 1-[6-бутил-5 -(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3 -ил] -N-метилформамидо}этил)бензамид (95);
6-бутил-5-(2,5-диметоксифенил)-3-[(38)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (96);
6-бутил-5-(2,5-диметоксифенил)-3-[(3И)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (97);
№{1-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-карбонил]азетидин-3-ил}бензамид (98);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидрокси-№метил-№(2-феноксиэтил)пиридин-3-карбоксамид (99);
6-бутил-3-{4-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-карбонил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-
2,4-диол (100);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[4-(пиридин-2-илметил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (101);
6-бутил-№{2-[(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)амино]этил}-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидрокси№метилпиридин-3-карбоксамид (102);
6-бутил-3-{4-[(2,3-дихлорфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}-5-(2,5-диметоксифенил)пиридин-
2,4-диол (103);
3-{4-[(2,3-дихлорфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксифенил)пиридин-2,4-диол (104);
6-бутил-3-[4-(5-хлорпиридин-2-карбонил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-
2,4-диол (105);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{4-[(2-метилфенил)метил]пиперидин-1-карбонил}пиридин-2,4диол (106);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(4-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиперазин-1-карбонил)пиридин-2,4-диол (107);
6-бутил-3-{4-[(2,3-дифторфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-
2,4-диол (108);
6-бутил-3-[4-(циклогексилметил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (109);
6-бутил-3-{4-[(2,3-дифторфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}-5-(2,5-диметоксифенил)пиридин-
2,4-диол (110);
6-бутил-3-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (111);
6-бутил-3-{4-[(2,3-дихлорфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}-5-(2,3-диметоксифенил)пиридин-
2,4-диол (112);
3-{4-[(2-бром-5-фторфенил)метил]пиперидин-1-карбонил}-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (113);
3-{4-[(2,3-дифторфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)пиридин-2,4-диол (114);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{3-[(3-фторпиридин-2-ил)окси]азетидин-1-карбонил}пиридин- 54 034857
2,4-диол (115);
6-бутил-3-{3-[(2,3-дифторфенил)метокси]азетидин-1-карбонил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин2,4-диол (116);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-Н-[2-(2-фторфенил)этил]-2,4-дигидрокси-Ы-пропилпиридин-3карбоксамид (117);
Ы-{1-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-карбонил]азетидин-3-ил}-2,3дифторбензол-1-сульфонамид (118);
6-бутил-3-[4-(2,3-дифторбензоил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (119);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{4-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]пиперазин-1-карбонил}пиридин-2,4-диол (120);
6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{4-[(2-фтор-3-метилфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}пиридин-2,4-диол (121);
6-бутил-3-{4-[(2,5-дифторфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-
2,4-диол (122);
6-бутил-3-{4-[(6-хлорпиридин-2-ил)метил]пиперазин-1-карбонил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (123);
5- (2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-[3-(3-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4диол (124);
6- циклопентил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[3 -(3 -фторфенил)пирролидин-1 -карбонил] пиридин-2,4- диол (125);
5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4диол (126);
5- (2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4диол (127);
3-[3 -(3,5-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-(3 -метоксифенил)-6-(2-метил- 1,3-тиазол-
4-ил)пиридин-2,4-диол (128);
3-[3 -(3,5-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-(3 -метоксифенил)-6-(2-метил- 1,3-тиазол-
4-ил)пиридин-2,4-диол (129);
6- бутил-3-[3 -(5 -хлор-3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-(2,6-диметоксифенил)-4гидрокси-1,2-дигидропиридин-2-он (130);
3-[3-(2,4-дифторфенил)пирролидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-4-гидрокси-1,2-дигидропиридин-2-он (131);
3-[3-(2,4-дифторфенил)пирролидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-4-гидрокси-1,2-дигидропиридин-2-он (132);
3-[3-(2,6-дифторфенил)пирролидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-4-гидрокси-1,2-дигидропиридин-2-он (133);
3-[3-(2,6-дифторфенил)пирролидин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-4-гидрокси-1,2-дигидропиридин-2-он (134);
6-бутил-3-[3 -(5 -хлор-3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-(2,6-диметоксифенил)-4гидрокси-1,2-дигидропиридин-2-он (135);
3-[(38)-3-(бензилокси)пирролидин-1-карбонил]-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (136);
3-[(3 S)-3 -(бензилокси)пирролидин-1-карбонил] -5 -(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)пиридин-
2,4-диол (137);
6-бутил-5-(3-этилфенил)-4-гидрокси-3-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}1,2-дигидропиридин-2-он (138);
2- [3 -(2-бутил-5 -{4-[(2,3-дифторфенил)метил]пиперазин-1 -карбонил}-4,6-дигидропиридин-3 -ил)фенил]ацетонитрил (139);
6-бутил-3 -[3-(3,5 -дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-[3 -(пропан-2 -ил) фенил] пиридин-
2,4-диол (140);
6-бутил-3 -[3-(3,5 -дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-[3 -(пропан-2 -ил) фенил] пиридин-
2,4-диол (141);
6-бутил-3 -[3-(3,5 -дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-(3 -метоксифенил)пиридин-2,4диол (142);
6-бутил-3-[3 -(3,5-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-(3 -метоксифенил)пиридин-2,4диол (143);
6-бутил-3-[3 -(3,5-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-[3 -(гидроксиметил)фенил]пиридин-2,4-диол (144);
3- {2-бутил-5-[3-(3,5-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-4,6-дигидропиридин-3-ил}-Ы(пропан-2-ил)бензамид (145);
3-{2-бутил-5-[3-(3,5-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-4,6-дигидропиридин-3-ил}-Ы- 55 034857 (пропан-2-ил)бензамид (146);
6-бутил-З -[3-(3,5 -дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -5-[3 -(гидроксиметил)фенил] пиридин-2,4-диол (147);
6-бутил-3-[(3И)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]-5-[3-(пропан-2-ил)фенил]пиридин-2,4-диол (148);
5-(2,6-диметоксифенил)-6-[(этиламино)метил] -3-[3 -(3 -фторфенил)пирролидин-1 -карбонил]пиридин-2,4-диол (149);
5-(2,6-диметоксифенил)-6-[(этиламино)метил]-3-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (150);
5- (2,6-диметоксифенил)-6-[(этиламино)метил]-3-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2,4-диол (151);
метил (Б)-(2-(6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-3 -циклогексилпропаноил)глицинат (152);
6- бутил-3-[4-(2,3-дихлорбензоил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (153);
6-бутил-3-{4-[(2,3-дифторфенил)метил]пиперазин-1-карбонил}-5-(2,3-диметоксифенил)пиридин-
2,4-диол (154), или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1 или 2 или его фармацевтически приемлемую соль.
4. Применение соединения по любому из пп.1 или 2 для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
5. Применение композиции по п.3 для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
6. Способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.3.
7. Способ по п.6, в котором указанные сердечно-сосудистые заболевания представляют собой коронарную болезнь сердца, инсульт, сердечную недостаточность, систолическую сердечную недостаточность, диастолическую сердечную недостаточность, сердечную недостаточность у больных сахарным диабетом, сердечную недостаточность с сохранённой фракцией выброса, кардиомиопатию, инфаркт миокарда, дисфункцию левого желудочка после инфаркта миокарда, гипертрофию сердца, ремоделирование сердца, ремоделирование сердца после инфаркта или после операции на сердце и пороки сердца.
EA201890858A 2015-10-14 2016-10-13 2,4-дигидроксиникотинамиды как агонисты apj EA034857B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562241367P 2015-10-14 2015-10-14
US201562270659P 2015-12-22 2015-12-22
PCT/US2016/056769 WO2017066402A1 (en) 2015-10-14 2016-10-13 2,4-dihydroxy-nicotinamides as apj agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201890858A1 EA201890858A1 (ru) 2018-09-28
EA034857B1 true EA034857B1 (ru) 2020-03-30

Family

ID=57178558

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201890858A EA034857B1 (ru) 2015-10-14 2016-10-13 2,4-дигидроксиникотинамиды как агонисты apj

Country Status (20)

Country Link
US (1) US10392347B2 (ru)
EP (1) EP3362442B1 (ru)
JP (1) JP6837482B2 (ru)
KR (1) KR20180067599A (ru)
CN (1) CN108368087B (ru)
AU (1) AU2016340264B2 (ru)
BR (1) BR112018007395A2 (ru)
CA (1) CA3001974A1 (ru)
CL (1) CL2018000953A1 (ru)
CO (1) CO2018004968A2 (ru)
EA (1) EA034857B1 (ru)
ES (1) ES2774945T3 (ru)
IL (1) IL258577B (ru)
MX (1) MX2018004344A (ru)
PE (1) PE20181197A1 (ru)
SG (1) SG10201908839QA (ru)
TW (1) TW201720796A (ru)
UY (1) UY36949A (ru)
WO (1) WO2017066402A1 (ru)
ZA (1) ZA201802451B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE050317T2 (hu) 2015-05-20 2020-11-30 Amgen Inc APJ receptor triazol agonistái
MA41562B1 (fr) 2015-06-03 2019-05-31 Bristol Myers Squibb Co Agonistes d'apj 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one a utiliser dans le traitement de troubles cardio-vasculaires
KR20180086251A (ko) 2015-12-04 2018-07-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 아펠린 수용체 효능제 및 사용 방법
AR107061A1 (es) 2015-12-16 2018-03-14 Bristol Myers Squibb Co Heteroarilhidroxipirimidinonas como agonistas del receptor de apj
EA037162B1 (ru) 2016-03-24 2021-02-12 Бристол-Маерс Сквибб Компани 6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксамиды в качестве агонистов apj
US9988369B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the APJ receptor
EP3468952B1 (en) * 2016-06-14 2020-11-25 Bristol-Myers Squibb Company 4-hydroxy-3-sulfonylpyridin-2(1h)-ones as apj receptor agonists
KR102384668B1 (ko) 2016-06-14 2022-04-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Apj 효능제로서의 6-히드록시-5-(페닐/헤테로아릴술포닐)피리미딘-4(1h)-온
US10669258B2 (en) 2016-10-14 2020-06-02 Bristol-Myers Squibb Company 3-sulfonyl-5-aminopyridine-2,4-diol APJ agonists
MA46824A (fr) 2016-11-16 2019-09-25 Amgen Inc Composés de triazole substitués par alkyle en tant qu'agonistes du récepteur apj
WO2018093579A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
US10689367B2 (en) 2016-11-16 2020-06-23 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the APJ receptor
US10736883B2 (en) 2016-11-16 2020-08-11 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the APJ receptor
EP3541804A1 (en) 2016-11-16 2019-09-25 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
US11046680B1 (en) 2016-11-16 2021-06-29 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as APJ receptor agonists
WO2019089335A1 (en) 2017-11-03 2019-05-09 Amgen Inc. Fused triazole agonists of the apj receptor
US11807624B2 (en) 2018-05-01 2023-11-07 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the APJ receptor

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015188073A1 (en) * 2014-06-06 2015-12-10 Research Triangle Institute Apelin receptor (apj) agonists and uses thereof

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH602664A5 (en) 1973-06-14 1978-07-31 Sandoz Ag 2-Tert. amino-alkylamino-pyrimidine derivs.
ZA835878B (en) * 1982-08-23 1985-03-27 Warner Lambert Co Cardiotonic agents
GB2263639A (en) 1992-01-28 1993-08-04 Merck & Co Inc Substituted pyrimidinones as neurotensin antagonists
DE4425616A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Basf Ag Hydroxypyridoncarbonsäureamide, deren Herstellung und Verwendung
CZ298812B6 (cs) 1996-07-01 2008-02-13 Dr. Reddy's Laboratories Limited Azolidindionové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetu a příbuzných nemocí
US6943173B2 (en) 2000-07-18 2005-09-13 Neurogen Corporation 5-substituted 2-aryl-4-pyrimidinones
TW200300349A (en) 2001-11-19 2003-06-01 Sankyo Co A 4-oxoqinoline derivative
CA2485148A1 (en) 2002-05-09 2003-11-20 Cytokinetics, Inc. Pyrimidinone compounds, compositions and methods
JP2005530806A (ja) 2002-05-23 2005-10-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 有糸分裂キネシン阻害薬
JP2004339159A (ja) 2003-05-16 2004-12-02 Sankyo Co Ltd ４−オキソキノリン誘導体を含有する医薬組成物
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1682534A2 (en) 2003-11-03 2006-07-26 Cytokinetics, Inc. Pyrimidin-4-one compounds, compositions, and methods
WO2005060654A2 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US7732613B2 (en) 2005-09-14 2010-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
WO2007037543A1 (ja) 2005-09-29 2007-04-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ビアリールアミド誘導体
NZ568666A (en) 2005-11-30 2011-09-30 Vertex Pharma [1,2,4]Triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole derivative as inhibitors of c-Met
EP2016056A4 (en) 2006-04-21 2010-11-10 Univ Boston IONIC VISCOELASTIC AND VISCOELASTIC SALTS
JP2007308441A (ja) * 2006-05-22 2007-11-29 Sumitomo Chemical Co Ltd 含複素環化合物及びその用途
WO2008052861A2 (de) 2006-10-10 2008-05-08 Proionic Production Of Ionic Substances Gmbh & Co Keg Verfahren zur herstellung von 1,3 -hetero-aromatischen carbonaten
ES2527722T3 (es) 2006-10-10 2015-01-28 Proionic Gmbh & Co Kg Método para reaccionar 2-carboxilatos 1,3-heteroaromáticos con agua
CL2008000065A1 (es) 2007-01-12 2008-09-22 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de glicina n-sustituida, inhibidores de hif prolil hidroxilasas; su proceso de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de la anemia.
US8314087B2 (en) 2007-02-16 2012-11-20 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use
CA2722308C (en) 2008-04-15 2024-02-27 Rfs Pharma, Llc. Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
US20110253929A1 (en) 2008-12-22 2011-10-20 Basf Se Mixtures of hydrophobic and hydrophilic ionic liquids and use thereof in liquid ring compressors
WO2010132999A1 (en) 2009-05-21 2010-11-25 Chlorion Pharma, Inc. Methyl sulfanyl pyrmidmes useful as antiinflammatories, analgesics, and antiepileptics
US9212130B2 (en) 2010-08-10 2015-12-15 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising the same
WO2012163489A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Merck Patent Gmbh Compounds containing hydrido-tricyano-borate anions
JP2014522570A (ja) 2011-05-31 2014-09-04 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 電解質配合物
US20140005181A1 (en) * 2012-06-21 2014-01-02 Sanford-Burnham Medical Research Institute Small molecule antagonists of the apelin receptor for the treatment of disease
WO2014004676A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of faah inhibitors as neuroprotective agents in the cns
SG11201501051UA (en) * 2012-09-21 2015-03-30 Sanofi Sa Benzoimidazole-carboxylic acid amide derivatives as apj receptor modulators
DE102012021452A1 (de) 2012-10-31 2014-04-30 Merck Patent Gmbh Salze mit Trihydroperfluoralkoxybutansulfonat- oder Trihydroperfluoralkoxypropansulfonat-Anion
JP6410790B2 (ja) 2013-03-14 2018-10-24 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２調節因子およびその使用方法
WO2014207100A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 Basf Se A process for coating paper with cellulose using a solution containing cellulose
CA2916653C (en) 2013-06-27 2017-07-18 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
WO2015079028A1 (de) 2013-11-29 2015-06-04 Vtu Holding Gmbh Verrfahren zum aushärten eines klebstoffs mittels mikrowellenbestrahlung
WO2015184011A2 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Sanford-Burnham Medical Research Institute Agonists of the apelin receptor and methods of use thereof
WO2016074757A1 (de) 2014-11-11 2016-05-19 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von mono- und bis(perfluoralkyl)fluorophosphatsalzen und deren säuren
AU2016252686B2 (en) 2015-04-24 2019-03-14 Shionogi & Co., Ltd. 6-membered heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising same
HUE050317T2 (hu) 2015-05-20 2020-11-30 Amgen Inc APJ receptor triazol agonistái
MA41562B1 (fr) 2015-06-03 2019-05-31 Bristol Myers Squibb Co Agonistes d'apj 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one a utiliser dans le traitement de troubles cardio-vasculaires
KR101711744B1 (ko) 2015-07-16 2017-03-02 경희대학교 산학협력단 옥사디아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 전자수송층
EP3380970B1 (en) 2015-11-24 2023-01-04 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Novel azole derivatives as apelin receptor agonist
KR20180086251A (ko) 2015-12-04 2018-07-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 아펠린 수용체 효능제 및 사용 방법
AR107061A1 (es) 2015-12-16 2018-03-14 Bristol Myers Squibb Co Heteroarilhidroxipirimidinonas como agonistas del receptor de apj
EA037162B1 (ru) 2016-03-24 2021-02-12 Бристол-Маерс Сквибб Компани 6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксамиды в качестве агонистов apj
KR102384668B1 (ko) 2016-06-14 2022-04-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Apj 효능제로서의 6-히드록시-5-(페닐/헤테로아릴술포닐)피리미딘-4(1h)-온
EP3468952B1 (en) 2016-06-14 2020-11-25 Bristol-Myers Squibb Company 4-hydroxy-3-sulfonylpyridin-2(1h)-ones as apj receptor agonists
US10669258B2 (en) 2016-10-14 2020-06-02 Bristol-Myers Squibb Company 3-sulfonyl-5-aminopyridine-2,4-diol APJ agonists

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015188073A1 (en) * 2014-06-06 2015-12-10 Research Triangle Institute Apelin receptor (apj) agonists and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAO, JIANGANG; LI, HENING; CHEN, LINXI: "Targeting Drugs to APJ Receptor: The Prospect of Treatment of Hypertension and Other Cardiovascular Diseases", CURRENT DRUG TARGETS, BENTHAM SCIENCE PUBLISHER,, US, vol. 16, no. 2, 1 February 2015 (2015-02-01), US, pages 148 - 155, XP009191040, ISSN: 1389-4501 *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2774945T3 (es) 2020-07-23
JP2018530591A (ja) 2018-10-18
IL258577B (en) 2020-07-30
EA201890858A1 (ru) 2018-09-28
ZA201802451B (en) 2020-01-29
JP6837482B2 (ja) 2021-03-03
PE20181197A1 (es) 2018-07-23
KR20180067599A (ko) 2018-06-20
CA3001974A1 (en) 2017-04-20
CO2018004968A2 (es) 2018-10-10
MX2018004344A (es) 2018-05-01
WO2017066402A1 (en) 2017-04-20
BR112018007395A2 (pt) 2018-10-23
AU2016340264B2 (en) 2021-01-07
AU2016340264A1 (en) 2018-05-31
TW201720796A (zh) 2017-06-16
EP3362442B1 (en) 2020-01-29
US10392347B2 (en) 2019-08-27
CN108368087B (zh) 2022-04-12
EP3362442A1 (en) 2018-08-22
CL2018000953A1 (es) 2018-08-24
US20180297954A1 (en) 2018-10-18
CN108368087A (zh) 2018-08-03
IL258577A (en) 2018-05-31
SG10201908839QA (en) 2019-10-30
UY36949A (es) 2017-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA034857B1 (ru) 2,4-дигидроксиникотинамиды как агонисты apj
KR102433280B1 (ko) Apj 효능제로서의 6-히드록시-4-옥소-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복스아미드
JP6948322B2 (ja) Ａｐｊ受容体のａｐｊアゴニストとしてのヘテロアリールヒドロキシピリミジノン
KR102384668B1 (ko) Apj 효능제로서의 6-히드록시-5-(페닐/헤테로아릴술포닐)피리미딘-4(1h)-온
CN110072850B (zh) 3-磺酰基-5-氨基吡啶-2,4-二醇apj激动剂
US8530648B2 (en) Diaza-spiro[5.5]undecanes
JP2018535999A (ja) アペリン受容体アゴニストおよびその使用方法
US20160297797A1 (en) Dihydropyrazole gpr40 modulators
KR20150082616A (ko) 디히드로피라졸 gpr40 조절제
US20120101110A1 (en) Diaza-spiro[5.5]undecanes
US11008317B2 (en) Triazolopyridine inhibitors of myeloperoxidase and/or EPX

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM