TW201100398A - Substituted indolo-pyridinone compounds - Google Patents

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201100398 六、發明說明： 相關申請案 本申請案主張在2009年3月31日提出申請之美國臨 時申請案第6 1/ 1 65,045號之利益，在此以引用方式將其全 部內容併入本文。 【發明所屬之技術領域】. 〇 本發明關於經取代之吲哚-吡啶酮化合物及合成這些 化合物之方法。本發明亦關於含有經取代之吲哚-吡啶酮 化合物之醫藥組成物，及藉由將這些化合物或醫藥組成物 投予需要彼等之對象而治療細胞增殖病症（諸如癌症）之方 法。 【先前技術】 癌症爲美國的第二大死因，僅次於心臟疾病（Cancer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc.)。 儘管癌症的診斷及治療新近有進展，若早期發現癌症，則 可以手術及放射療法治癒，但是用於轉移性疾病的目前藥 物治療大部分爲緩和且很少提供長期療癒。即使有新穎化 學療法上市，但仍持續需要有效於單一療法或與現有藥劑 組合的新穎藥物作爲治療頑強腫瘤的第一線療法，以及作 爲第二線和第三線療法。 癌細胞在定義上係爲異質性的。例如，在單一組織或 細胞類型內’多發性突變''機制〃可能造成癌症發生。如 -5- 201100398 此異質性時常存在於取自起源於不同個體的相同組織及相 同類型之腫瘤的癌細胞之間。常觀察到與一些癌症有關聯 的突變"機制"在組織類型彼此之間可能不同（例如，造 成結腸癌所常觀察到的突變"機制〃與造成白血病所常觀 察到的突變^機制"可能不同）。因此常難以預測特別的 癌症對特別的化學治療劑是否有反應（Bast等人之Cancer Medicine 5th edition, B. C. Decker Inc., Hamilton, Ontario) ° 調節正常細胞生長及分化的細胞訊號轉導路徑的組份 在失調時可造成細胞增殖病症及癌症的發生。細胞傳訊蛋 白質突變可引起此等蛋白質在細胞週期期間以不當的水平 或不當的時間表現或活化，其依此可造成無法控制的細胞 生長或細胞-細胞附接性質的改變。例如，經由受體及配 位子二者的突變、基因重排、基因擴增及過度表現的受體 酪胺酸激酶失調已發現與人類癌症的發生及進展有關連。 類胰島素生長因子（亦稱爲體介素）包括類胰島素生長 因子-1(10?-1)及類胰島素生長因子-11(1〇?-11)。這些生長 因子係藉由與稱爲類胰島素生長因子受體-1 (IGF-1R)之共 有受體結合而在各種細胞類型（包括腫瘤細胞）上行使細胞 分裂活性。IGF與IGF-1R之交互作用藉由觸發酪胺酸殘 基上的受體之自體磷酸化而活化該受體。一經活化時， IGF-1 R便使細胞內標靶磷酸化，以活化細胞傳訊路徑。 此受體活化對腫瘤細胞生長刺激及存活具有關鍵性。

許多證據跡象顯示IGF-I、IGF-II及彼等受體IGF-1R -6- 201100398 爲惡性表現型的重要中介者。已發現1GF-Ι之血漿水平爲 攝護腺癌風險最有力的預報者’且類似的流行病硏究認爲 血漿IGF-I水平與乳癌、結腸癌及肺癌風險強烈相關。 類胰島素生長因子受體-I的過度表現亦在許多癌細胞 株及腫瘤細胞中得到證明。IGF-1R過度表現於40%之所 有乳癌細胞株中及1 5 %之肺癌細胞株中。在乳癌腫瘤組織 中，IGF-1R過度表現6-14倍且IGF-1R與正常組織相比 〇 展現出超過2-4倍之激酶活性。 而且，已有報導結腸直腸癌顯現大爲提高的IGF-1R 水平。初期子宮頸癌細胞培養物及子宮頸癌細胞株與正常 的外子宮頸細胞相比分別顯露出3-及5-倍的IGF-1R過度 表現。在滑膜肉瘤細胞中的IGF-1R表現亦與侵襲性表現 型有關聯。 因此，IGF-1R活性的抑制作用代表治療或預防人類 癌症及其他增殖疾病生長之有用的可能方法。據此，需要 ❹ 用於調控IGF-1R及治療增殖病症（包括癌症）之新化合物 及方法。本發明滿足這些需要。 【發明內容】 本發明部分提供式I、II或III之經取代之吲哚-吡啶 酮化合物及製備式I、II或III化合物之方法： 201100398

W'X 及 Y 獨立爲 H、C(0)R4、NR"C(0)R7、 (CH2)p，NR5r6、未經取代或經取代之烷基' 羥基' 鹵素、未經取代或經取代之Cs-C6芳基、包含i-4個選自 N ' 0及s的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經 取代或經取代之C3-Ce碳環或包含1-4個選自N、o及s 的雜原子之未經取代或經取代之雜環； z 爲 Η、C(0)R4、NR"C(0)R7、-(CH2)P-NR5R6 ' 未經 取代或經取代之c ! - c6烷基、羥基、鹵素、未經取代或經 取代之Cs-C6芳基 '包含1_4個選自N、〇及S的雜原子 之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之c3_ C6碳環或包含1-4個選自N、0及S的雜原子之未經取代 或經取代之雜環，或2；與R2 一起形成可隨意地包含 個選自N及0的額外雜原子之、至7_員環； R1爲Η、鹵素、未經取代或經取代之C5_ClQ芳基、 包含1 -4個選自N、〇及s的雜原子之未經取代或經取代 之雜芳基、未經取代或經取代之C3_Ci()碳環或包含1_4個 選自N、0及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環； R2爲Η或未經取代或經取代客Cl-C6烷基，或R2與 Z —起形成可隨意地包含個選自N & 〇的額外雜原子 之5-至7-員環； -8- 201100398 R2a、R3及R3a獨立爲Η或未經取代或經取代之CVCe 烷基； R4及R7獨立爲NR5R6或〇R8 ; R5及R6各自獨立爲Η、未經取代或經取代之 烷基' 未經取代或經取代之C5-Ci〇芳基、包含1-4個選自 N、0及S的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經

取代或經取代之c^-c!。碳環、包含1_4個選自N、0及S 〇 的雜原子之未經取代或經取代之雜環或-(CH2)n-R9，或R5 及R6與彼等所連接的氮原子一起形成可隨意地包含1_2 個選自N及Ο的額外雜原子且可隨意地經取代之5_至7_ 員環； R爲Η、未經取代或經取代之Ci_C6烷基、未經取代 或經取代之C5_c1Q芳基、包含Μ個選自N、〇及s的雜 原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之

C3-Ci。碳環、包含w個選自“勺雜原子之未經 取代或經取代之雜環或_(CH2)n_R9 ; R9爲未經取代或經取代之C2_C6稀基、未經取代或經 取代之c2-c6块基、未經取代或經取代之c5_Ci。芳基、包 含1-4個選自]^、〇及呂的雜 子之未經取代或經取代之 雑方基、未經取代或經取代之c”ci。碳環、包含w 自N、〇及s的雜序去總m 进 原子之未經取代或經取代之雜 取代或經取代之q-c,俨氫：a： 未糸工 ^ 兀 胺基、未經取代或經取代 之C丨-C 6烷基胺某、古滅 ΐ取ft： 基未經取代或經取代之二（Cl_c彳户： 基、未經取代或經取代之 ）烷基月女 卿之c”Cl。芳氧基、未經取代或經取 201100398 代之Ci-C6院硫基、未經取代或經取代之醯基或醯胺； 每個R1()獨立爲羥基、鹵素、未經取代或經取代之 ch-C6烷基、未經取代或經取代之c5_Cl。芳基、包含ι·4 個選自Ν、〇及S的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基 、未經取代或經取代之C3_Ciq碳環、包含1_4個選自Ν、 〇及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環、未經取代或 經取代之Ci-C6烷氧基、胺基、未經取代或經取代之Cl_ 院基胺基、未經取代或經取代之二（Ci_c6)烷基胺基、 未經取代或經取代之C5-C1Q芳氧基、未經取代或經取代之

Cj-Ce院硫基、未經取代或經取代之醯基、醯胺、硝基或 氰基； R11爲Η或未經取代或經取代之Cl-C6烷基； P 爲 0、1、2、3、4、5或6; η 爲 1、2、3、4、5 或 6;及 m 爲 0、1、2、3、4 或 5。 本發明亦提供包含一或多種式I、II或III化合物及 一或多種醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物。 本發明亦提供治療細胞增殖病症之方法，其係藉由將 治療有效量之式I、II或III化合物或其醫藥上可接受之 鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物與醫藥上可接受之載 劑的組合投予需要彼等之對象，致使病症得以治療。 本發明亦提供治療癌症之方法，其係藉由將治療有效 量之式I、II或III化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥 、代謝物、類似物或衍生物與醫藥上可接受之載劑的組合 -10- 201100398 投予需要彼等之對象，致使癌症得以治療。 本發明亦提供選擇性誘發癌前細胞或癌細胞的細胞死 亡之方法，其係藉由將細胞與有效量之式I、II或III化 合物或其醫藥上可接受之鹽類、前藥、代謝物、類似物或 衍生物與醫藥上可接受之載劑的組合接觸，致使接觸細胞 造成選擇性誘發癌前細胞或癌細胞的細胞死亡。 除非另有其他定義，否則在本文所使用的所有技術及 〇 科學術語具有一般熟諳屬於本發明之技藝者共同瞭解的意 義。在說明書中，單數形式亦包括複數，除非在上下文中 另有其他明確的指定。雖然與那些本文所述者類似或同等 的方法和材料可用於本發明的實施或測試中，但是適合的 方法和材料說明於下。將本文所述之所有發表案、專利申 請案、專利和其他參考文件倂入以供本文參考。本文引述 之參考文件不被承認爲所主張之本發明的先前技藝。在有 抵觸的情況下，將對照本發明說明書，包括定義。另外， G 材料、方法和實例只做爲例證而已，並不意欲爲限制。 本發明的其他特色和優點將從下列的詳細說明和申請 專利範圍明白。 本發明的詳細說明 本發明提供新穎經取代之吲哚-吡啶酮化合物，製造 化合物之合成方法，含有該等化合物之醫藥組成物，及化 合物的各種用途。 本發明提供式I化合物： -11 - 201100398

或其鹽或酯，其中： W、x 及 Y 獨立爲 H、c(〇)R4、nr11c(〇)r7 _ (CH2)P-NR R6、未經取代或經取代之Ci_c6烷基、羥基、 齒素、未經取代或經取代之C5_Ce芳基、包含個選自 N、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經 取代或經取代之CyC6碳環或包含丨_4個選自]^、〇及s 的雜原子之未經取代或經取代之雜環； z 爲 Η、C(0)R4、nr11c(〇)r7、 （CH2)p nr5r6 未經 取代或經取代t C”C6烷基、羥基、鹵素、未經取代或經 取代之C5_C0芳基、包含1-4個選自N、〇 & 3的雜原子 之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之c3_ 6碳環:¾包3 1-4個選自N、〇及s的雜原子之未經取代 或經取代之雜環，或z與R2 一起形成可隨意地包含^2 個選自N及〇的額外雜原子之5_至7員環； R爲Η、鹵素、未經取代或經取代之C 5 - C , 〇芳基、 包曰1 _4個进自Ν、0及s的雜原子之未經取代或經取代 之雜芳基、未經取代或經取代之C3_Ciq碳環或包含id個 選自N、0及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環； R爲H或未經取代或經取代之Ci-C6烷基，或R2與 Z —起形成可隨意地包含丨_2個選自〇的額外雜原子 之5-至7-員環； R爲H或未經取代或經取代之C! -C6烷基； -12- 201100398 R4及R7獨立爲NR5r6或ORs ; R5及R6各自獨立爲Η、未經取代或經取代之Cl-c6 院基、未經取代或經取代之C5_C1()芳基、包含個選自 Ν、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經 取代或經取代之C3-C1G碳環、包含1-4個選自Ν、Ο及S 的雜原子之未經取代或經取代之雜環或_(CH2)n_R9，或R5 及R6與彼等所連接的氮原子一起形成可隨意地包含 〇 個選自N及Ο的額外雜原子且可隨意地經取代之5至7_ 員環； R爲Η、未經取代或經取代之c t-C6烷基、未經取代 或經取代之C5-ClQ芳基、包含1-4個選自N、0及s的雜 原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之 C3-ClG碳環、包含i·4個選自N、0及S的雜原子之未經 取代或經取代之雜環; 〇 R9爲未經取代或經取代之C2_C0烯基、未經取代或經 取代之C2_C6炔基、未經取代或經取代之C5-C1Q芳基、包 1 、已 _4個璉自N、〇及s的雜原子之未經取代或經取代之 雜方基、未經取代或經取代之C3-C1G碳環、包含丨_4個選 N、0及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環、未經 取代或經取代t c丨_c6烷氧基、胺基、未經取代或經取代 Ci-c0烷基胺基、未經取代或經取代之二（Ci_c〇烷基胺 基未經取代或經取代之c5_Ci。芳氧基、¥經取代或經取 之C1_C6焼硫基、未經取代或經取代之醯基或醯胺； R爲η或未經取代或經取代之Ci_C6烷基； -13- 201100398 P 爲 0、1、2、3、4、5或6:及 11 爲 1、2、3、4、5 或 6。 例如，X爲Η。 例如’ W爲η。 例如，Υ爲Η。 例如，γ爲C(0)R4。 例如’ Y爲C(0)R4，其中R4爲NR5R6。 例如，Y爲C(0)R4，其中R4爲OR8。 例如’ Y爲C(0)R4，其中R4爲OR8，且另外其中R8 爲未經取代或經取代之Cl_c6烷基。 例如 ’ Y 爲-(CH2)P-NR5R6。 例如，Y爲-(CH2)p-NR5R6，其中R5爲未經取代或經 取代之C 1 - c 6烷基。 例如’ Y爲_(CH2)p-NR5R6，其中R5爲經未經取代或 經取代之胺基取代之C 1 - C 6烷基。 例如，Z爲Η。 例如，Ζ與R2 —起形成可隨意地包含1-2個選自Ν 及0的額外雜原子之5-至7-員環。 例如，Ζ與R2 —起形成沒有額外雜原子之6 -員環。 例如，ρ爲0、1、2或3。 例如，ρ爲3。 例如，R1爲Η。 例如，R1爲氟、氯、溴或碘。 例如，R1爲溴。 -14- 201100398 例如，R爲c s - c! ο芳基，且可隨意地經取代。 例如’ R1爲未經取代之苯基。 例如，R1爲經—或多個選自下列之基團取代之苯基： 淫基、鹵素、未經取代或經取代之Ci_C6烷基、未經取代 或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之κι〇芳 氧基、未經取代或經取代之Cl_c6烷硫基、未經取代或經 取代之Cl_C6烷基亞磺醯基、未經取代或經取代之Ci_Ce 〇院基擴醯基、胺基、未經取代或經取代2 Ci_c^基胺基 '未經取代或經取代之二（cl_ce)烷基胺基、硝基、氰基、 未經取代或經取代之醯基、未經取代或經取代之Cl-C6烷 基羰基、未經取代或經取代之Cl_c0烷氧基羰基、醯胺、 未經取代或經取代之Cl_C6烷基胺基羰基、未經取代或經 取代之二（Cl-C6)烷基胺基羰基、未經取代或經取代之c5_ Cl0方基、包含1-4個選自N、〇及s的雜原子之未經取 代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3_C1G碳環及 包含1-4個選自N、〇及s的雜原子之未經取代或經取代 之雜環’且每個取代基可相同或不同。 ^如’ R1爲經—或多個選自下列之基團取代之苯基： 未,經取代或經取代之直鏈或支鏈Ci-C6烷基，且每個取代 基可相同或不同。 Μ & ’ R1爲經—或多個選自下列之基團取代之苯基： 未經取代或經取代之甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基， 且母個取代基可相同或不同。 -15- 201100398 例如’ R1爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 三氟甲基及三氟乙基，且每個取代基可相同或不同。 例如’ R1爲經一或多個選自下列之基團取代之苯棊： 未經取代或經取代之甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基 ’且每個取代基可相同或不同。 例如’ R1爲經一或多個可隨意地經取代之苯氧基取代 之苯基。 例如’ R1爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 氟、氯、溴及碘，且每個取代基可相同或不同。 例如’ R1爲經一或多個氟原子取代之苯基。 例如，R1爲經一或多個氯原子取代之苯基。 例如’ R1爲經一或多個選自C5_Cl()芳基之基團取代 之苯基’且芳基可隨意地經取代，且每個取代基可相同或 不同。 例如’ R 1爲經一或多個未經取代之苯基取代之苯基。 例如’ R1爲經一或多個經取代之苯基取代之苯基，每 個經取代之苯基可相同或不同，且進一步經一或多個選自 下列之基團取代：羥基、鹵素（氟、氯、溴或碘）、未經取 代或經取代之Ci-C6院基（甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、正己 基、三氟甲基、三氯甲基等）及未經取代或經取代之Cl-c6 院氧基（甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等）。 例如’ R1爲選自下列之雜芳基：呋喃基、耻略基、噻 吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基 '異噁唑基、三哩基、嚼 -16- 201100398 二唑基、異噁二唑基、噻二唑基、四唑基' 吡淀基、耻拼 基、嘧啶基、嗒哄基、喹啉基、異唾啉基、嘿玲基、π引探 基、察陡基、去氮雜嘿啼基、丨喂哄基、苯並H惡哗基、苯 並二Β惡哩基、苯並噻哩基、苯並咪哩基、苯並噻吩基、甲 二氧基苯基、苯並呋喃基和類似物，且可隨意地經取代。 例如，R1爲吲哚基，且可隨意地經取代。 例如，R 1爲苯並噻吩基，且可隨意地經取代。 〇 例如，R1爲唾啉基，且可隨意地經取代。 例如’ R1爲喹啉基、苯並噻吩基或二氫吡咯並唾啉基 ，且可隨意地經取代。 例如，R1爲選自下列之雜環··吡咯啶基、咪唑啶基、 吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃 基、哌啶基、哌哄基及嗎啉基和類似物，且可隨意地經取 代。 例如’ R1爲哌啶基，且可隨意地經C5-C1Q芳基-Ci-Cfi Ο 烷基' c5-c1D芳基磺醯基或c5-c1()芳基羰基取代。 例如，R1爲未經取代或經取代之1 -哌啶基。 例如，R1爲未經取代或經取代之4-哌啶基。 例如’ R1爲經C5-C1()芳基-Ci-Ce；烷基取代之哌啶基 例如，R1爲經C5-C1Q芳基磺醯基取代之哌啶基。 例如，R 1爲經C 5 - C , 〇芳基羰基取代之哌啶基。 例如，R2爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基或正己基，且可 -17- 201100398 隨意地經取代；。 例如’ R2爲Η。 例如’ R3爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基或正己基，且可 隨意地經取代。 例如，R3爲η。 例如’ R4爲NR5R6。 例如’ R5及R6爲Η。 例如，汉5及R6中之一爲Η，而另一者爲未經取代或 經取代之C^-C：6烷基、未經取代或經取代之c5_c1()芳基、 包含1 -4個選自N、〇及s的雜原子之未經取代或經取代 之雜芳基、未經取代或經取代之C3_Cig碳環、包含“4個 選自N、0及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環或_ (CH2)n-R9。 例如，R5及R0中之一爲未經取代或經取代之甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、 正戊基、ϋ二戊基或正己基，而另—者爲未經取代或經取 代之CrC6烷基' 未經取代或經取代之q c"芳基、包含 W個選自N、0 & S的雜原子之未經取代或經取代之： 芳基、未經取代或經取代之c3_ClQ碳環 N、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代 R9。 、包含1-4個選自 之雜環或-(CH2)n- 基 -18- 201100398 例如’ Rs爲經一或多個選自下列之基團取代之支鏈 C^-Ce烷基：羥基、鹵素、胺基、未經取代或經取代之Cl_ Ce烷氧基、未經取代或經取代之c5_Cl()芳基、包含ι_4 個選自N、〇及s的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基 、未經取代或經取代之C3-Cl❶碳環及包含1-4個選自N、 〇及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環。 例如’ R5爲經包含Ϊ _4個選自N、〇及S的雜原子之 〇 未經取代或經取代之雜環取代之C^-Ce烷基。 例如’ R5爲經取代或未經取代之嗎啉環取代之Cl_c6 烷基。 例如’ R5爲經未經取代或經取代之C i -c6烷基胺基取 代之C!-C6院基。 例如’ R5爲經包含1-4個選自Ν、Ο及S的雜原子之 未經取代或經取代之雜環取代之Ci C6烷基。 例如’ R5爲經未經取代或經取代之哌啶環取代之C!-〇 c6院基。 例如’ R5爲經未經取代或經取代之吡咯啶環取代之 C「C6烷基。 伊1如’ R5爲經未經取代或經取代之嗎啉環取代之Cl_ C6 ·院基。 J如’ R5爲經包含1_4個選自N、〇及s的雜原子之 未經取代或經取代之雜芳基取代之LG烷基。 口 R爲經未經取代或經取代之咪唑環取代之C i -C 6院基。 "19- 201100398 例如’ R5爲經未經取代或經取代之吡啶環取代之C 1 -C6烷基。 例如’ R5爲包含I-4個選自Ν、Ο及S的雜原子之未 經取代或經取代之雜環。 例如，R5爲經取代或未經取代之哌啶環。 例如’ R5爲經未經取代或經取代之苯氧基取代之Cl-C6烷基。 例如’ R5爲經未經取代或經取代之C 5 - C i 〇芳基取代 之C 1 - C 6院基。 例如’ R5爲經未經取代或經取代之苯基取代之Cl_C6 烷基。 例如’ R5爲經鹵基取代之苯基取代之Cl_c6烷基。 例如’ R5爲經氟基取代之苯基取代之C , - c6烷基。 例如’ R5爲經氯基取代之苯基取代之Cl-c6烷基。 例如，R5爲經未經取代或經取代之c i _ c ό烷氧基取代 之苯基取代之C^-Ce烷基。 例如，R5爲經未經取代或經取代之c t _ c ^烷氧基取代 之烷基。 例如，R5爲經甲氧基取代之Cl_c6烷基。 例如，R5爲C5_C1Q芳基，且可隨意地經取代。 例如’ R5爲未經取代之苯基。 例如，R5爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基. 羥基、鹵素、未經取代或經取代t Ci_C6烷基、未經取代 或經取代之Ci-c：6烷氧基、未經取代或經取代之κ -20- 201100398 硫基、未經取代或經取代之 1 尻基亞磺醯基、未經取 代或經取代之院某確硫 、 烷基磺醯基、胺基、未經取代或經取 代之q c6烷基胺基、未經取代或經取代之二烷 基胺基、硝基、氰基、未經取代或經取代之醯基、未經取 代或經取代之C,_r Ο 6院基幾基、未經取代或經取代之Cl-C6院氧基擬基 '醢胺、未經取代或經取代之Ci-h院基胺 基擬基$經取代或經取代之：⑽@^ 未經取代或經取代之C5_Ci。芳基、包含Η㈣自N、〇 及S的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或 經取代之C5-Cl()碳環及包含個選自N、0及S的雜原 子之未經取代或經取代之雜環’且每個取代基可相同或不 同。 例如’ R5爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 未經取代或經取代之甲基、乙基 '正丙基、異丙基、正丁 基、第—丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基， 〇且每個取代基可相同或不同。 例如’ R5爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 二氣甲基及三氯甲基，且每個取代基可相同或不同。 例如’ R5爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 未經取代或經取代之甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基 ’且每個取代基可相同或不同。 例如，R5爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 氣、氣、溴及碘，且每個取代基可相同或不同。 例如，R5爲選自下列之雜芳基：呋喃基、吡略基、噻 201100398 吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噁 二唑基、異噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡哄 基、嘧啶基、嗒哄基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、吲哄 基、萘啶基、去氮雜嘌呤基、吲哚哄基、苯並噁唑基、苯 並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲 二氧基苯基、苯並呋喃基和類似物，且可隨意地經一或多 個選自下列之基團取代：羥基、鹵素、未經取代或經取代 之c i - C6烷基、未經取代或經取代之c i - C6烷氧基、未經 取代或經取代之烷硫基、未經取代或經取代之Cl-Ce烷基亞磺醯基、未經取代或經取代之d-C6烷基磺醯基 、胺基、未經取代或經取代之Ci-Ce烷基胺基、未經取代 或經取代之二-(Ci-C：6)烷基胺基、硝基、氰基、未經取代 或經取代之醯基、未經取代或經取代之烷基羰基、 未經取代或經取代之C 1 - C6院氧基幾基、驢胺、未經取代 或經取代之C^C6烷基胺基羰基、未經取代或經取代之二_ (Ci-C6)院基胺基羰基、未經取代或經取代之C5-C1Q芳基 '包含1-4個選自N、0及S的雜原子之未經取代或經取 代之雜芳基、未經取代或經取代之C3_C1Q碳環及包含l 4 個選自N、〇及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環， 且每個取代基可相同或不同。 例如，R5爲吡啶基，且可隨意地經取代。 例如，R5爲C3_C1Q碳環，且可隨意地經取代。 例如’ R5爲環丁基、環戊基或環己基，且可隨意地轉 一或多個選自下列之基團取代：羥基、鹵素、未經取代或 -22- 201100398 經取代之c 1_ c 6院氧基、胺基、未經取代或經取代之c ι. C6院基S女基、未經取代或經取代之·—'-(Ci-Ce)院基胺基、 硝基、氰基及未經取代或經取代之醯基。 例如，R5爲環丁基。 例如，R5爲選自下列之雜環··吡咯啶基、味唑陡基、 啦哩啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、三唑啶基、四氫咲喃 基、哌啶基、哌哄基及嗎啉基，且可隨意地經一或多個選 〇 自下列之基團取代：羥基、鹵素、未經取代或經取代之 h-C6院基、未經取代或經取代之Cl_Ce烷氧基、胺基、 未粒取代或經取代之C 1 - C 6院基胺基、未經取代或經取代 之二-(q-C6)烷基胺基、硝基、氰基及未經取代或經取代 之酸基’且每個取代基可相同或不同。 例如，R5爲哌畊基。 例如’ R5爲經未經取代或經取代之C5_Cl()芳基取代 之哌哄基。

Q 例如’ R5爲經鹵基取代苯基取代之哌哄基。 例如’ R5爲經未經取代或經取代之Cl_C6烷基取 哌阱基。 例如’ R5爲哌啶基’且可隨意地經取代。

例如’ R5及R6中之一爲-(CH2)n-R9，而另—者爲H 或未經取仵$ , … 乂代或經取代之C!-C6烷基。 例J &Π ’ R5及R6二者相同或不同，且爲_(CH2)n_R9。 -23- 201100398 例如，R9爲未經取代或經取代之甲胺基、乙胺基、朽 胺基或異丙胺基。 例如，R9爲未經取代或經取代之二甲胺基、二乙胺基 、二丙胺基或二異丙胺基。 例如，R9爲未經取代或經取代之甲氧基、乙氧基、_ 氧基或異丙氧基。 例如，R9爲未經取代或經取代之苯氧基。 例如，R9爲Cs-C丨。芳基，且可隨意地經取代。 例如，R9爲未經取代之苯基。 例如，R9爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基. 經基 '鹵素、未經取代或經取代之Cl_C6烷基、未經取代 或經取代之Ci-C6烷氧基、未經取代或經取代之Cl_C6^ 硫基、未經取代或經取代之Cl-C6烷基亞磺醯基、未經取 代或經取代之C ! - c6烷基磺醯基、胺基、未經取代或經取 代之Ci-C6烷基胺基、未經取代或經取代之二_(Ci_c6)烷 基胺基、硝基、氰基、未經取代或經取代之醯基 '未經取 代或經取代之烷基羰基、未經取代或經取代之C卜 Q烷氧基羰基、醯胺、未經取代或經取代之Ci C6烷基胺 基羰基、未經取代或經取代之二_(Ci_C6m基胺基羰基、 未I取代或經取代之C5-Cl。芳基、包含1-4個選自N、〇 及S的雜原子之未經&代或經取代之雜芳基、#經取代或 糸3取代之C3-CI()碳環及包含個選自N、〇及s的雜原 子之未經取代或經取代之雜環’且每個取代基可相同或不 同。 -24- 201100398 例如’ R9爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 未經取代或經取代之甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基， 且每個取代基可相同或不同。 例如’ R9爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 甲基及三氯甲基，且每個取代基可相同或不同。 W ’ R9爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： Ο 未經取代或經取代之甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基 ’且每個取代基可相同或不同。 例如’ R9爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基·· 氟、氯、溴及碘，且每個取代基可相同或不同。 例如，R9爲選自下列之雜芳基：呋喃基、吡咯基、噻 吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噁 一哩基 '異噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡阱 基、喃陡基、嗒哄基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、吲哚 〇 . 基、萘陡基、去氮雜嘌呤基、吲哚哄基、苯並噁唑基、苯 並一噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲 二氧基苯基、苯並呋喃基和類似物，且可隨意地經一或多 個選自下列之基團取代：羥基、鹵素、未經取代或經取代 之CrC6焼基、未經取代或經取代之Cl_c6烷氧基、未經 取代或經取代之C i - C 6烷硫基、未經取代或經取代之c 1 _ 院基亞擴醯基、未經取代或經取代之Cl_c6烷基磺醯基 、胺基、未經取代或經取代之Ci_c0烷基胺基、未經取代 或經取代之二-(Ci-C6)烷基胺基、硝基、氰基、未經取代 -25- 201100398 或經取代之醯基、未經取代或經取代之烷基羰基、 未經取代或經取代之c 1 -c 6院氧基親基、醯胺、未經取代 或經取代之CrCe烷基胺基羰基、未經取代或經取代之二_ (Ci-C6)烷基胺基羰基、未經取代或經取代之C5_ClQ芳基 、包含1-4個選自N、0及S的雜原子之未經取代或經取 代之雜芳基、未經取代或經取代之C3-c1()碳環及包含1-4 個選自Ν、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環， 且每個取代基可相同或不同。 例如，R9爲吡啶基或咪唑基，且可隨意地經取代。 例如，R9爲C3-C1()碳環，且可隨意地經取代。 例如，R9爲環丁基、環丙基、環戊基或環己基，且可 隨意地經一或多個選自下列之基團取代：羥基、鹵素、未 經取代或經取代之CrC6烷基、未經取代或經取代之c Ce烷氧基 '胺基、未經取代或經取代之Cl_Cfi燒基胺基、 未經取代或經取代之二-(Q-C6)烷基胺基、硝基、氯g及 未經取代或經取代之醯基，且每個取代基可相同或不同。 例如’ R9爲選自下列之雜環：吡咯啶基、咪哩陡基、 呖哩陡基、噁唑啶基、異噁唑啶基、三唑啶基、 U氣咲喃 基、哌卩定基、哌哄基及嗎啉基，且可隨意地經〜 4多個選 自下列之基團取代：羥基、鹵素、未經取代或經取代之 G-C6院基、未經取代或經取代之Cl_c6烷氧基 - 、您 妝基、 未經取代或經取代之C ! 烷基胺基、未經取代或終取代 之二-(q-C6)烷基胺基 '硝基、氰基及未經取代或經取 之醯基’且每個取代基可相同或不同。 -26- 201100398 例如，R9爲2-吡咯啶基。 例如，R9爲4-哌畊基。 例如，R9爲哌啶基、嗎啉基或吡咯啶基，且可隨意地 經取代。 例如，R9爲嗎啉基，且可隨意地經取代。 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成可隨 意地包含1-2個選自N及〇的額外雜原子之5_至7_員環 〇 ’且該環可隨意地經取代。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成選自 哌啶、哌哄及嗎啉之環，且可隨意地經一或多個選自下列 之基團取代：未經取代或經取代之Cl_c6烷基、未經取代 或經取代之醯基、未經取代或經取代之C , -C6烷基羰基、 未經取代或經取代之Cl_C6烷氧基羰基、未經取代或經取 代之C5-C1Q芳基、包含1_4個選自N、〇及S的雜原子之 未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3-Cl0 Ο 碳環及包含1-4個選自N、0及S的雜原子之未經取代或 經取代之雜環，且每個取代基可相同或不同。 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成選自 脈陡、贩哄及嗎啉之環’且經一或多個選自下列之基團取 代·甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、 第二丁基、正戊基、第二戊基及正己基，且每個取代基可 相同或不同。 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成選自 贩陡 '峨哄及嗎啉之環’且經一或多個選自甲基或乙基之 -27- 201100398 基團取代，其中甲基或乙基進一步經下列之基團取代：苯 基、包含I-4個選自N、0及S的雜原子之未經取代或經 取代之雜芳基（呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪哩 基、噁唑基、異噁哇基、三唑基、噁二唑基、異噁二唑基 、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡哄基、嘧啶基、嗒哄基 等。碳環（環丁基、環戊基、環己基等）及包含ι_4 個選自Ν、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環（吡 咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、 三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌哄基、嗎啉基等）。 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成選自 哌啶、哌哄及嗎啉之環，且經一或多個選自甲基或乙基之 基團取代’其中甲基或乙基進一步經嗎琳或卩比陡取代。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成選自 哌啶、哌哄及嗎啉之環，且經未經取代或經取代之C i - C 6 烷氧基羰基取代。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成選自 哌啶、哌哄及嗎啉之環，且經哌啶、哌阱或嗎啉取代。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成選自 峨啶、峨哄及嗎啉之環，且經苯基取代，該苯基可隨意地 經一或多個基團取代，每個基團可相同或不同且選自未經 取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之Cl_C6 烷氧基、羥基及鹵素。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成選 自哌啶、哌哄及嗎啉之環，且經下列之基團取代：呋喃基 -28- 201100398 、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基 、三唑基、噁二唑基、異噁二唑基、噻二唑基、四唑基、 吡啶基、吡哄基、嘧啶基、嗒哄基、喹啉基、異喹啉基、 嘌呤基、吲哚基、萘啶基、去氮雜嘌呤基或吲哚哄基。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成經取 代之哌啶環，其中在哌啶環上的任何兩個相鄰的取代基與 彼等所連接的原子一起形成可隨意地包含1_2個選自N及 0 〇的雜原子之5-或6-員環。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成經取 代之哌啶環，其中在哌啶環上的任何兩個相鄰的取代基與 彼等所連接的原子一起形成苯環，且該苯環可隨意地經― 或多個基團取代，每個基團可相同或不同且選自未經取代 或經取代之C t - C 6烷基、未經取代或經取代之c i - C 6烷氧 基、經基及鹵素。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成6_員 〇 環’其可隨意地包含1_2個選自N及〇的額外雜原子且可 隨意地經取代。 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成哌哄 環，且可隨意地經取代。 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子—起形成經未 經取代或經取代之C5 - C i 〇芳基取代之哌哄環。 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子—起形成經鹵 基取代之苯基取代之哌哄環。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成經未 -29- 201100398 經取代或經取代之c i - c 6烷氧基羰基取代之哌哄環。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成經包 含1-4個選自N、〇及S的雜原子之未經取代或經取代之 雜芳基取代之哌哄環。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成經未 經取代或經取代之吡哄環取代之哌哄環。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成經未 經取代或經取代之CrG烷基取代之哌阱環。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成經包 含I·4個選自N、0及S的雜原子之未經取代或經取代之 雜環取代之C^-Cs烷基取代之哌哄環。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成經包 含I-4個選自N、0及S的雜原子之未經取代或經取代之 雜芳基取代之d-Q烷基取代之哌哄環。 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子—起形成經包 含1-4個選自N、〇及δ的雜原子之未經取代或經取代之 雜環取代之哌哄環。 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子—起形成經未 經取代或經取代之哌啶環取代之哌哄環。 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子〜起形成哌啶 環’其可隨意地經取代。 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子〜起形成經未 糸二取代或經取代之c5_c1Q芳基取代之哌啶環。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子〜起形成經未 -30- 201100398 經取代或經取代之苯基取代之哌啶環。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子—起形成經未 經取代或經取代之C1_ce烷氧基取代之苯環取代之哌畊環 〇 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成經連 接在兩個相鄰的原子上經稠合的未經取代或經取代之苯基 取代之哌陡環。 〇 例如，R4爲OR8。 例如，R8爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基或正己基，且可 隨意地經取代。 例如’ R8爲甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。 例如，R11爲Η。 例如’ R11爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基 、第一丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基或正己基’且 〇 可隨意地經取代。 本發明亦提供式II化合物：

或其鹽或酯，其中： Υ 爲 c(〇)r4、nr"c(o)r7、-(CH2)p-NR5R6、未經取 c3-c6 代或經取代之c t _ c 6烷基、羥基、鹵素、未經取代或經取 代之Cs-C：6芳基、包含卜4個選自N'〇及s的雜原子之 未經取代或經取代之雜芳基 '未經取代或經取代之 -31 - 201100398 碳環或包含1-4個選自N、〇及S的雜原子之未經取代或 經取代之雜環； R1爲Η '鹵素 '未經取代或經取代之c5-C1Q芳基、 包含卜4個選自N、〇及3的雜原子之未經取代或經取代 之雜芳基、未經取代或經取代之C3_ClQ碳環或包含1_4個 選自Ν、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環； R2爲Η或未經取代或經取代之Cl_c6烷基，或R2與 Z —起形成可隨意地包含〖_2個選自〇的額外雜原子 之5-至7-員環； R3爲Η或未經取代或經取代之c i _ c 6烷基； R4及R7獨立爲NR5r6或〇r8 ; R及R各自獨从爲H、未經取代或經取代之C丨_ c 6 院基、未經取代或經取代之C5_CiQ芳基、包含1-4個選自 N、〇及S的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經 取代或經取代之C”Cl。碳環、包含1-4個選自[。及s

的雜原子之未經取代或經取代之雜環或_(CH2)n_R9,或rS 及R6與彼等所連接的氮原子一起形成可隨意地包含^ 個漣自N & 〇的額外雜原子之5_至7_員環且該環可隨意 地經取代； 以爲未Μ代或經取代之院基 '未經取代 或經取代之C5-C1Q芳基、包含 笆曰I-4個枭自N、◦及S的雜 原子之未經取代或經取佧 取代之雑方基、未經取代或經取代之 C3-Ciq 碳環、包含 很μ 個選自Ν、〇及S的雜原子之未經 取代或經取代之雜環或_(CH2K_r9 ; -32- 201100398 ' R爲未經取代或經取代之c2_C6烯基、未經取代或經 取代之C2-C6炔基、未經取代或經取代之c5_ClQ芳基、包 含1-4個選自ν' 〇及s的雜原子之未經取代或經取代之 雜方基、未經取代或經取代之C3.C1Q碳環、包含1_4個選 自N、〇 & S㈤雜原子之未經取代或經取代之雜環未經 取代或經取代之C, r C6院氧基、胺基、未經取代或經取代 之烷基胺基、未經取代或經取代之二（ci_c6)烷基胺 〇基未經取代或經取代之c”Ci〇芳氧基、未經取代或經取 代之CrC：6烷硫基、未經取代或經取代之醯基或醯胺； R11爲Η或未經取代或經取代之c丨_C6烷基； P 爲 〇、1、2、3'4、5或6;及 η 爲 1、2、3、4、5 或 6。 例如，Υ爲C(〇)R4。 例如，Y爲C(〇)R4，其中r4爲nr5r6。 例如，Y爲C(0)R4 ’其中R4爲〇r8。 Ο 例如，γ爲C(〇)R4，其中r4爲or8，且另外其中、 爲未經取代或經取代之Ci-Cs烷基。 例如，Y 爲-(CH2)p-NR5R6。 例如’ Y爲-(CH2)P-NR5W，其中r5爲未經取代或經 取代之c i - C 6烷基。 例如’ Y爲-(CH2)p-NR5R6 ’其中r5爲經未經取代或 經取代之胺基取代之Cf-q烷基。 例如，P爲〇、1、2或3。 例如，P爲3。 -33- 201100398 例如，R1爲Η。 例如’ R1爲氟、氯、溴或碘。 例如，R1爲溴。 例如’ R1爲C5 - C ! 〇芳基，且可隨意地經取代。 例如’ R 1爲未經取代之苯基。 例如，R1爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 羥基、鹵素 '未經取代或經取代之Ci_C6烷基、未經取代 或經取代之Ci-C6烷氧基、未經取代或經取代之C5_Ci〇芳 氧基、未經取代或經取代之C1_ce烷硫基、未經取代或經 取代之CpCe烷基亞磺醯基、未經取代或經取代之 烷基磺醯基、胺基、未經取代或經取代之Ci_Ce烷基胺基 、未經取代或經取代之二烷基胺基、硝基、氰基、 未取代或經取代之醯基、未經取代或經取代之C ^ _ c 6烷 基羰基、未經取代或經取代之Ci_c6烷氧基羰基、醯胺、 未絰取代或經取代之C 1 - C 6烷基胺基羰基、未經取代或經 取代之—_(Cl_C6)烷基胺基羰基、未經取代或經取代之c5-ci〇方基、包含1-4個選自N、〇及S的雜原子之未經取 代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之c3-c1()碳環及 包含1 '4個選自N、0及S的雜原子之未經取代或經取代 之雜環’且每個取代基可相同或不同。 例如’ R1爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基·· 未經取代或經取代之直鏈或支鏈Ci_c6烷基，且每個取代 基可相同或不同。 例如’ R 1爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： -34- 201100398 未經取代或經取代之甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基， 且每個取代基可相同或不同。 例如，R 1爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 三氟甲基及三氟乙基，且每個取代基可相同或不同。 例如，R1爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 未經取代或經取代之甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基 〇 ’且每個取代基可相同或不同。 例如，R1爲經一或多個可隨意地經取代之苯氧基取代 之苯基。 例如’ R1爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 讓、氯、溴及碘，且每個取代基可相同或不同。 例如’ R1爲經一或多個氟原子取代之苯基。 例如，R1爲經一或多個氯原子取代之苯基。 例如，R1爲經一或多個選自C5_Cl{)芳基之基團取代 〇 之本基’且芳基可隨意地經取代，且每個取代基可相同或 不同。 例如，R 1爲經一或多個未經取代之苯基取代之苯基。 例如，R1爲經一或多個經取代之苯基取代之苯基，每 個經取代之苯基可相同或不同，且進一步經一或多個選自 下列之基團取代：羥基、鹵素（氟、氯、溴或碘）、未經取 代或經取代之Ci-C6院基（甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、第—丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、正己 基、二氟甲基、三氯甲基等）及未經取代或經取代之C1-C6 -35- 201100398 烷氧基（甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等）。 例如，R1爲選自下列之雜芳基：呋喃基、吡咯基、噻 吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噁 二唑基、異噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡畊 基、嘧啶基、嗒哄基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、吲哚 基、萘啶基、去氮雜嘌呤基、吲哚哄基、苯並噁唑基、苯 並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲 二氧基苯基、苯並呋喃基和類似物，且可隨意地經取代。 例如，R1爲吲哚基，且可隨意地經取代。 例如，R1爲苯並噻吩基，且可隨意地經取代。 例如’ R1爲喹啉基，且可隨意地經取代。 例如，R1爲喹啉基、苯並噻吩基或二氫吡咯並喹啉基 ，且可隨意地經取代。 例如，R1爲選自下列之雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、 吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃 基、哌陡基、哌哄基及嗎啉基和類似物，且可隨意地經取 代。 例如，R 1爲哌啶基， 且可隨意地經C5-C1()芳基- C^-Ce 烷基、C5-c1Q方基磺醯基或c5_Ci()芳基羰基取代。 例如，R 1爲未經取代或經取代之丨_哌啶基。 例如， 例如，：

烷基取代之哌啶基 例如，R 1爲經C 5 - c 〇芳基磺醯基取代之哌啶基。 -36- 201100398 例如’ R1爲經c5-c1()芳基羰基取代之哌啶基。 例如，R2爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基或正己基’且可 隨意地經取代^。 例如’ R2爲Η。 例如，R3爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基或正己基’且可 0 隨意地經取代。 例如，R3爲Η。 例如，R4爲NR5R6。 例如，R5及R6爲Η。 例如，R5及R6中之一爲Η，而另一者爲未經取代或 經取代之烷基、未經取代或經取代之c5-c1()芳基、 包含1 -4個選自N、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代 之雜芳基、未經取代或經取代之C3-C1Q碳環、包含1-4個 〇 選自N、〇及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環或-(CH2)n，R9。 例如’ R5及R6中之一爲未經取代或經取代之甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、 正戊基、第二戊基或正己基，而另一者爲未經取代或經取 代之Ci-C6烷基、未經取代或經取代之c5-C1Q芳基、包含 1-4個選自N、〇及S的雜原子之未經取代或經取代之雜 芳基、未經取代或經取代之C3 -C1Q碳環、包含1 -4個選自 N、〇及s的雜原子之未經取代或經取代之雜環或-(C H 2) n - -37- 201100398 例如，R5爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈Ci-Ce烷 基。 例如’ R5爲經一或多個選自下列之基團取代之支鏈 C pC6烷基：羥基 '鹵素、胺基、未經取代或經取代之Cl-C6院氧基、未經取代或經取代之C5-C1Q芳基、包含1-4 個選自N、0及S的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基 、未經取代或經取代之C3-C1Q碳環及包含1_4個選自N、 〇及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環。 例如’ R5爲經包含I -4個選自N ' Ο及S的雜原子之 未經取代或經取代之雜環取代之Ci_C6烷基。 例如，R5爲經取代或未經取代之嗎咻環取代之c i _c6 院基。 例如’ R5爲經未經取代或經取代之

Ci-C6烷基胺基取 N、0及S的雜原子之 艾代之雜環取代之Cl_c6烷基。

爲經未經取代或經取代之哌啶環取代之C

爲經未_代或,經取代之卩比咯ϋ定環 取代之

例如， R5爲經包含1-4個選自 Ν、0及S的雜原子之 -38- 201100398 未經取代或經取代之雜芳基取代之Ci_c6烷基。 例I如’ R5爲經未經取代或經取代之咪唑環取代之C J -C6院基。 例如’ R5爲經未經取代或經取代之吡啶環取代之C 1 _ C 6燒基。 例如’ R5爲包含1_4個選自N、〇及s的雜原子之未 '經取代或經取代之雜環。 例如，R5爲經取代或未經取代之哌啶環。 例如’ R5爲經未經取代或經取代之苯氧基取代之C j _ C 6燒基。 例如’ R5爲經未經取代或經取代之C5_Cl〇芳基取代 之Ci_C6烷基。 例如’ R5爲經未經取代或經取代之苯基取代之Cl_c6 院基。 例如，R5爲經鹵基取代之苯基取代之ei_C6烷基。 例如’ R5爲經氟基取代之苯基取代之C i _C6烷基。 例如，R5爲經氯基取代之苯基取代之ei_C6烷基。 例如’ R5爲經未經取代或經取代之Ci_C6烷氧基取代 之苯基取代之Cl_c6烷基。 例如’ R5爲經未經取代或經取代之Cl-C6烷氧基取代 之Ci_C6烷基。 例如’ R5爲經甲氧基取代之C i _ c 6烷基。 例如’ R5爲C5-Clc芳基，且可隨意地經取代。 例如’ R5爲未經取代之苯基。 -39- 201100398 例如’ R5爲經—或多個選自下列之基團取代之苯基： 羥基鹵素、未經取代或經取代之C 1 _C6烷基、未經取代 或經取代之C,’C6烷氧基、未經取代或經取代2 C丨-C6烷 硫基、未經取代或經取代之Ci_c6烷基亞磺醯基、未經取 代或k取代之Cl-C6烷基磺醯基、胺基、未經取代或經取 代之Ci-C6烷基胺基' 未經取代或經取代之烷 基胺基 '硝基、氰基、未經取代或經取代之醯基、未經取 代或經取代之烷基羰基、未經取代或經取代之C1_ C6院氧基鐵基、酸胺、未經取代或經取代之Ci-c6烷基胺 基幾基、未經取代或經取代之二-(Q-Cd烷基胺基羰基、 未經取代或經取代之C5_CiQ芳基、包含1_4個選自N、〇 及s的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或 經取代之碳環及包含1-4個選自Ν、Ο及S的雜原 子之未經取代或經取代之雜環，且每個取代基可相同或不 同。 例如’ R5爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 未經取代或經取代之甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基’ 且每個取代基可相同或不同。 例如’ R5爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 三氣甲基及三氯甲基，且每個取代基可相同或不同。 例如’ R5爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 未'經取代或經取代之甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基 ’且每個取代基可相同或不同。 -40- 201100398 例如，R5爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 氟、氯、溴及碘，且每個取代基可相同或不同。 例如，R5爲選自下列之雜芳基：呋喃基、吡咯基、噻 吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基' 三唑基、嚼 二唑基、異噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡哄 基、嘧啶基、嗒阱基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、吲晚 基、萘啶基、去氮雜嘌呤基 '吲哚哄基、苯並噁唑基、苯 〇 並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲 二氧基苯基、苯並呋喃基和類似物，且可隨意地經一或多 個選自下列之基團取代：羥基、鹵素、未經取代或經取代 之（^-C6烷基、未經取代或經取代之d-C6烷氧基、未經 取代或經取代之Ci-Cg烷硫基、未經取代或經取代之Ci_ Ce烷基亞磺醯基、未經取代或經取代之Cl-C6烷基磺醯基 、胺基、未經取代或經取代之Cl-C：6烷基胺基、未經取代 或經取代之一-(C 1 _ c 6)院基胺基、硝基 '氰基、未經取代 Ο 或經取代之醯基、未經取代或經取代之C^-Ce烷基羰基、 未經取代或經取代之q-C6烷氧基羰基 '醯胺、未經取代 或經取代之C! - C 6烷基胺基羰基、未經取代或經取代之二 (Ci-C6)烷基胺基羰基、未經取代或經取代之C5_CiQ芳基 、包曰I-4個選自>1、〇及s的雜原子之未經取代或經取 代之雜芳基、未經取代或經取代之C3_CiG碳環及包含 個選自N、0及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環， 且每個取代基可相同或不同。 例如，R5爲吡啶基，且可隨意地經取代。 -41 - 201100398 例如，R5爲Cs-C丨〇碳環，且可隨意地經取代。 例如，R5爲環丁基、環戊基或環己基，且可隨意地經 一或多個選自下列之基團取代：羥基、鹵素、未經取代或 經取代之CkC6烷氧基、胺基、未經取代或經取代之Ci· C6烷基胺基、未經取代或經取代之二院基胺基、 硝基、氰基及未經取代或經取代之醯基。 例如，R5爲環丁基。 例如’ R5爲選自下列之雜環：吡咯啶基、咪哩陡基、 口比哩D定基、嚼哩陡基、異囉哩陡基、三哩陡基、四氮咲喃 基、哌啶基、哌哄基及嗎啉基，且可隨意地經〜或多個選 自下列之基團取代：經基、鹵素、未經取代或經取代之 G-C6烷基、未經取代或經取代之Ci_C6烷氧基、胺基、 未經取代或經取代之Cl_C6烷基胺基、未經取代或經取代 之二-(h-Ce)烷基胺基、硝基、氰基及未經取代或經取代 之醯基’且每個取代基可相同或不同。 例如，R5爲哌哄基。 例如，R5爲經未經取代或經取代之c5_c哲 之哌哄基。 u方基取代 例如，R5爲經鹵基取代苯基取代之哌畊基。 例如，R5

Cs烷基取代之

爲經未經取代或經取代之C 哌哄基。 例如 ’ R5爲哌啶基， 例如

’且可隨意地經取代。 R6 中之一爲 _(CH2)n_R9， 代之Ci-c6烷基。 〜者爲Η -42- 201100398 例如’ R5及R6二考相同或不同，且爲-(CH山_R9。 例如，η爲1、2或3。 例如，η爲3。 例如，R9爲未經取代或經取代之甲胺基、乙胺基、芮 胺基或異丙胺基。 例如，R9爲未經取代或經取代之二甲胺基、二乙胺基 、二丙胺基或二異丙胺基。 〇 例如，r9爲未經取代或經取代之甲氧基、乙氧基、丙 氧基或異丙氧基。 例如’ R9爲未經取代或經取代之苯氧基。 例如，R9爲C5-C1G芳基，且可隨意地經取代。 例如’ R9爲未經取代之苯基。 例如，R9爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基. 羥基、齒素、未經取代或經取代之C〗_C6烷基、未經取代 或經取代之Ci-C6烷氧基、未經取代或經取代之Ci_C6烷 硫基、未經取代或經取代之C1_C6院基亞擴醯基、未經取 代或經取代2 G-C6院基磺醯基、胺基、未經取代或經取 代之CrC6烷基胺基、未經取代或經取代之二烷 基胺基、硝基、氰基、未經取代或經取代之醯基、未經取 代或經取代之G-C6烷基羰基、未經取代或經取代之 C6烷氧基羰基、醯胺、未經取代或經取代之C1C6烷基胺 基羰基、未經取代或經取代之二_ (C t _ C 6)烷基胺基羰基、 未經取代或經取代之C5-Cl ◦芳基、包含1-4個選自N、〇 及S的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或 -43- 201100398 經取代之C3-C1{)碳環及包含1_4個選自N、0及s的雜原 子之未經取代或經取代之雜環，且每個取代基可相同或不 同。 例如’ R9爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基·· 未經取代或經取代之甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基， 且每個取代基可相同或不同。 例如’ R9爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基·· 三氟甲基及三氯甲基，且每個取代基可相同或不同。 例如，R9爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 未經取代或經取代之甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基 ，且每個取代基可相同或不同。 例如’ R9爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 氟、氯、溴及碘，且每個取代基可相同或不同。 例如，R9爲選自下列之雜芳基：呋喃基、吡咯基、噻 吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、嚼 二唑基、異噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、耻哄 基、喃π定基、塔哄基、嗤琳基、異唾琳基、嘿玲基、α引哄 基、萘D疋基、去氮雜嘌哈基、卩引哄哄基、苯並嚼哩基、苯 並二噁唑基 '苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲 二氧基苯基、苯並呋喃基和類似物，且可隨意地經一或多 個選自下列之基團取代··經基、鹵素、未經取代或經取代 之Ci-C6烷基、未經取代或經取代之Cl_c0烷氧基、未納 取代或經取代之c! - c6院硫基、未經取代或經取代之c -44 - 201100398 • C6烷基亞磺醯基、未經取代或經取代之Ci_C6烷基磺醯基 _、胺基、未經取代或經取代之Cl_C6烷基胺基、未經取代 或經取代之二-(q-C6)烷基胺基、硝基、氰基、未經取代 或經取代之酸基、未經取代或經取代之C i _ c6烷基羰基、 未經取代或經取代之Cl-C6烷氧基羰基、醯胺、未經取代 或經取代之C i -ce烷基胺基羰基、未經取代或經取代之二-(Ci-C6)烷基胺基羰基、未經取代或經取代之C5_Ci〇芳基 〇 、包含U4個選自N、0及S的雜原子之未經取代或經取 代之雜芳基、未經取代或經取代之C3_C1()碳環及包含 個選自N、〇及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環， 且每個取代基可相同或不同。 例如，R9爲吡啶基或咪唑基，且可隨意地經取代。 例如，R爲C3 - C i 〇碳環，且可隨意地經取代。 例如，R9爲環丁基、環丙基、環戊基或環己基，且可 隨意地經一或多個選自下列之基團取代：羥基、鹵素、未 Ο 經取代或經取代之C i - c 6烷基、未經取代或經取代之c 1 _ C6烷氧基、胺基、未經取代或經取代之Ci_C6烷基胺基、 未經取代或經取代之二-(C1_C6)烷基胺基、硝基、氰基及 未經取代或經取代之醯基，且每個取代基可相同或不同。 例如，R9爲選自下列之雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、 吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃 基、哌啶基、哌畊基及嗎啉基，且可隨意地經一或多個選 自下列之基團取代：羥基、鹵素、未經取代或經取代之 Q-C6烷基、未經取代或經取代之Ci_C6烷氧基、胺基、 -45- 201100398 未纪取代或經取代之C 1 -C 6烷基胺基、未經取代或經取代 之一 -(Ci-C6)烷基胺基、硝基、氰基及未經取代或經取代 之酿基’且每個取代基可相同或不同。 例如’ R9爲2-吡略啶基。 例如，R9爲4-哌畊基。 例如’ R9爲峨淀基、嗎啉基或吡略陡基，且可隨意地 經取代。 例如，R9爲嗎啉基，且可隨意地經取代。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成可隨 意地包含1-2個選自N及〇的額外雜原子之5_至7_員環 ’且該環可隨意地經取代。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成選自 哌啶、哌阱及嗎啉之環，且可隨意地經一或多個選自下列 之基團取代：未經取代或經取代之Cl_C6烷基、未經取代 或經取代之醯基、未經取代或經取代之C i _ c 6烷基羰基、 未經取代或經取代之c ! - C 6烷氧基羰基、未經取代或經取 代之C5-C1Q芳基、包含1_4個選自N、〇及s的雜原子之 未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之c3_c10 碳環及包含個選自N、〇及S的雜原子之未經取代或 經取代之雜環，且每個取代基可相同或不同。 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成選自 脈陡、峨哄及嗎啉之環’且經一或多個選自下列之基團取 代·甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、 第二丁基、正戊基、第二戊基及正己基，且每個取代基可 -46- 201100398 相同或不同。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成選自 哌啶、哌哄及嗎啉之環，且經一或多個選自甲基或乙基之 基團取代，其中甲基或乙基進一步經下列之基團取代·’苯 基、包含1-4個選自N、0及S的雜原子之未經取代或經 取代之雜芳基（呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑 基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噁二唑基、異噁二唑基 〇 、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡哄基、嘧啶基、嗒哄基 等）、c3-c1。碳環（環丁基' 環戊基、環己基等）或包含1-4 個選自N、0及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環（吡 咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、 三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌哄基及嗎啉基等）。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成選自 哌啶、哌畊及嗎啉之環，且經一或多個選自甲基或乙基之 基團取代，其中甲基或乙基進一步經嗎啉或吡啶取代。 ^ 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成選自 呢陡、哌哄及嗎啉之環’且經未經取代或經取代之Cl-C6 烷氧基羰基取代。 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成選自 哌陡、哌阱及嗎啉之環，且經哌啶、哌哄或嗎啉取代。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成選自 峨陡、哌哄及嗎啉之環，且經苯基取代，該苯基可隨意地 経或多個基團取代’每個基團可相同或不同且選自未經 取代或經取代之c 1 - c6烷基、未經取代或經取代之c i _ c 6 -47- 201100398 院氧基、羥基及鹵素。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成選自 哌啶、哌哄及嗎啉之環，且經下列之基團取代：呋喃基、 吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、 三唑基、噁二唑基、異噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡 啶基、吡哄基、嘧啶基、嗒哄基、喹啉基、異喹啉基、_ 呤基、吲哚基、萘啶基、去氮雜嘌呤基或吲哚畊基。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成經取 代之哌啶環，其中在哌啶環上的任何兩個相鄰的取代基與 彼等所連接的原子一起形成可隨意地包含1-2個選自N及 〇的雜原子之5-或6-員環。 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成經取 代之哌啶環’其中在哌啶環上的任何兩個相鄰的取代基與 彼等所連接的原子一起形成苯環’且該苯環可隨意地經〜 或多個基團取代’每個基團可相同或不同且選自未經取代 或經取代之C ! - C 6院基、未經取代或經取代之c i - C 6院氧 基、羥基及鹵素。 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成6_員 環’其可隨意地包含1_2個選自N及〇的額外雜原子且可 隨意地經取代。 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成哌畊 環’且可隨意地經取代。 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成經未 經取代或經取代之C5-C1Q芳基取代之哌哄環。 -48 - 201100398 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成經鹵 基取代之苯基取代之哌哄環。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成經未 經取代或經取代之Ci-Ce烷氧基羰基取代之哌哄環。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成經包 含1-4個選自N、0及S的雜原子之未經取代或經取代之 雜芳基取代之哌哄環。 Ο 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成經未 經取代或經取代之吡哄環取代之哌哄環。 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子〜起形成經未 經取代或經取代之（^-(：6烷基取代之哌畊環。 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子〜起形成經包 含I-4個選自N、◦及S的雜原子之未經取代或經取代之 雜環取代之Ct-Ce烷基取代之哌哄環。 例如’ R及R6與彼等所連接的氮原子起形成經包 Ο 含1-4個選自N、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之 雜芳基取代之烷基取代之哌哄環。 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子〜起形成經包 含1 -4個選自N、0及S的雜原子之未經取代或經取代之 雜環取代之哌哄環。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子〜起形成經未 經取代或經取代之哌啶環取代之哌畊環。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子〜起形成哌啶 環’其可隨意地經取代。 -49- 201100398 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成經未 經取代或經取代之C5_Cl()芳基取代之哌啶環。 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成經未 糸莖取代或經取代之苯基取代之哌啶環。 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成經未 經取代或經取代之Cl_C6烷氧基取代之苯基取代之哌哄環 〇 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成經連 接在兩個相鄰的原子上經稠合的未經取代或經取代之苯環 取代之哌啶環。 例如，R4爲OR8。 例如’R8爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基或正己基，且可 隨意地經取代。 例如’ R8爲甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。 例如，R1 1爲Η。 * 例如’ R11爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基 、第二丁基、第三丁基' 正戊基、第二戊基或正己基，且 可隨意地經取代。 本發明亦提供式III化合物：

-50- 201100398 或其鹽或酯，其中： R及R獨立爲H或未經取代或經取代之（^-(^烷 基； R及R6各自獨立爲H、未經取代或經取代之Cl_c6 烷基、未經取代或經取代之C5_ClQ芳基、包含1-4個選自 N、0及S的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經 取代或經取代之C3_ClG碳環、包含1-4個選自1<[、〇及s Ο 的雜原子之未經取代或經取代之雜環或_(CH2)n_R9，或R5 及R與彼等所連接的氮原子—起形成可隨意地包含 個選自N及0的額外雜原子且可隨意地經取代之5至7_ 員環；

R爲未經取代或經取代之C2 - C 6烯基、未經取代或經 取代之CyC6炔基、未經取代或經取代之c5_ClQ芳基、包 含I-4個選自N、〇及s的雜原子之未經取代或經取代之 雜方基、未經取代或經取代之C3_CiQ碳環、包含1_4個選 自N、〇及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環、未經 取代2 取代之c ι _ c 6院氧基、胺基、未經取代或經取代 之C 1 C6院基胺基、未經取代或經取代之二（C i _ C 6)烷基胺 基、未經取代或經取代之C5_C1Q芳氧基、未經取代或經取 代之C1-C6烷硫基、未經取代或經取代之醯基或醯胺； 每個R1Q獨立爲羥基、鹵素、未經取代或經取代之 Cl_Ce院基、未經取代或經取代之c5-c1()芳基、包含丨_4 個選自N、0 & s的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基 未^取代或經取代之C3-C10碳環、包含1-4個選自n、 -51 - 201100398 〇及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環、未經取代或 經取代之Ct-C6烷氧基、胺基、未經取代或經取代之Cl-C6烷基胺基、未經取代或經取代之二（Ci-cy院基胺基、 未經取代或經取代之C5_C1()芳氧基、未經取代或經取代之 Ci-C6院硫基、未經取代或經取代之酿基、醯胺、硝基或 氰基； η 爲 1、2、3、4、5 或 6;及 m 爲 0、1、2、3、4或5。 例如，R2a爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基 、第二丁基 '第三丁基、正戊基、第二戊基或正己基，且 可隨意地經取代。 例如’ R2a爲Η。 例如R爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基 第 丁基第二丁基、正戊基、第—戊基或正己基，且 可隨意地經取代。 例如’ R3a爲Η。 例如’ R5及r6爲Η。 例如’ R & r6中之一爲Η，而另—者爲未經取代或. 經取代之Cl'C6烷基、未經取代或經取代之C5-Cl。芳基、 包含二_4個選自N、〇 & s的雜原子之未經取代或經取代 :雜芳基、未輕取代或經取代之c”Ci。碳環、包含“個 選自N、〇 & S的雜原子之未經取代或經取代之雜環或 (CH2)n-R9。 例如，R5及 R中之一爲未經取代或經取代之甲基、 -52- 201100398 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、 正戊基、第二戊基或正己基，而另一者爲未經取代或經取 代之c j - C 6烷基、未經取代或經取代之c 5 - C ! 〇芳基、包含 1-4個選自Ν、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之雜 芳基、未經取代或經取代之C3-C1()碳環、包含1-4個選自 Ν、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環或_(cH2)n_ R! Ο 例如 基 ’ R5爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈Cl_c6烷 例如，R5爲經一或多個選自下列之基團取代之支鏈 c〗-ce烷基：羥基、鹵素、胺基、未經取代或經取代之c^ 烷氧基、未經取代或經取代之C5_CiQ芳基、包含 Ο 自N 〇及s的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基 ，取代或經取代之C3-C1Q碳環及包含個選自N、 及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環。 去裡：如，Μ爲經包含“4個選自N、〇 & S的雜原子之 ，、|代或經取代之雜環取代之烷基。 烷基仞如，R5爲經取代或未經取代之嗎啉環取代之Cl-C6 R5爲經未經取代或經取代之C〖-C6烷基胺基取 例如， 烷基 代之 例如，U 5 _ 政爲經包含1 - 4低Iή Μ /Λ ΤΑ。 未經取件π 個選自Ν、〇及§的雜原子之 茕經取代之雜環取代之Cl_C6烷基。 例如，ΰ 5 爲經未經取代或經取代之哌啶環取代之Cl_ -53- 201100398 c6烷基。 例如，R5爲經未經取代或經取代之啦咯啶環取代之 Q-C6烷基。 例如，R5爲經未經取代或經取代之嗎啉環取代之 c6烷基。 例如，R爲經包a I'4個選自N、〇&s的雜原子之 未經取代或經取代之雜芳基取代之Ci_C6院基。 例如，R爲經未經取代或經取代之咪唑環取代之C1 _ C 6院基。 例如’ R5爲經未經取代或經取代之吡啶環取代之C , _ C 6院基。 例如，R爲包含I·4個選自N、〇及s的雜原子之未 經取代或經取代之雜環。 例如’ R5爲經取代或未經取代之哌啶環。 例如，R5爲經未經取代或經取代之苯氧基取代之C i _ C6烷基。 例如，R爲經未經取代或經取代之C 5 _ c i (j芳基取代 之CVC6烷基。 例如，R5爲經未經取代或經取代之苯基取代之C 1 -C6 烷基。 例如，R5爲經鹵基取代之苯基取代之d-Q烷基。 例如，R5爲經氟基取代之苯基取代之d — Q烷基。 例如，R5爲經氯基取代之苯基取代之烷基。 例如，R5爲經未經取代或楗取代之烷氧基取代 201100398 之苯基取代之Cl-C6院基。 例如，R5爲經未經取代或經取代之C , -C6烷氧基取代 之c H - C 6院基。 例如，R5爲經甲氧基取代之Ci-Ce烷基。 例如，R5爲C5-C1()芳基，且可隨意地經取代。 例如，R5爲未經取代之苯基。 例如，R5爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 〇 羥基、鹵素、未經取代或經取代之C i -c6烷基、未經取代 或經取代之Ci-Ce烷氧基、未經取代或經取代之Cl_c6烷 硫基、未經取代或經取代之CrQ院基亞磺醯基、未經取 代或經取代之C ! -C6烷基磺醯基、胺基、未經取代或經取 代之烷基胺基 '未經取代或經取代之二_(Cl_C6)烷 基胺基、硝基、氰基、未經取代或經取代之醯基、未經取 代或經取代之烷基羰基、未經取代或經取代之 C6烷氧基羰基、醯胺、未經取代或經取代之Cl_C6烷基胺 〇 基擬基、未經取代或經取代之二-(Ci-Cd烷基胺基羰基、 未經取代或經取代之C5-C1G芳基、包含1-4個選自N、0 & s的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或 經取代之C3-C1Q碳環及包含1-4個選自Ν、Ο及S的雜原 + t $，經取代或經取代之雜環，且每個取代基可相同或不 同。 Μ如’ R5爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 未經取代或經取代之甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基， -55- 201100398 且每個取代基可相同或不同。 例如’ R5爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 三氟甲基及三氯甲基，且每個取代基可相同或不同。 例如’ R5爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 未經取代或經取代之甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氣基 ’且每個取代基可相同或不同。 例如，R5爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 氟、氯、溴及碘’且每個取代基可相同或不同。 例如，R5爲選自下列之雜芳基：呋喃基、吡咯基、嚷 吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噁 二唑基、異噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡哄 基、嘧啶基、嗒哄基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、吲哚 基、萘啶基、去氮雜嘌呤基、吲哚畊基、苯並噁唑基、苯 並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲 二氧基苯基、苯並呋喃基和類似物，且可隨意地經一或多 個選自下列之基團取代：羥基、鹵素、未經取代或經取代 之C^-C6烷基、未經取代或經取代之Ci_C6烷氧基、未輕 取代或經取代之Cl-C6烷硫基、未經取代或經取代之c C6烷基亞磺醯基、未經取代或經取代之Ci_C6烷基磺醯基 、胺基、未經取代或經取代2 Ci_c6烷基胺基、未經取代 或經取代之二也〜院基胺基、硝基、氰基、未經取代 或經取代之酸基、未經取代或經取代2 自基鑛基、 :經取代或經取代2 Cl-c6院氧基簾基、醯胺、未經取代 或經取代之Cl-C6烷基胺基羰基、未經取代或經取代之二、 -56- 201100398 (Ci-C；6)烷基胺基羰基、未經取代或經取代之c5_Cl〇芳基 、包含1-4個選自N、〇及S的雜原子之未經取代或經取 代之雜方基、未經取代或經取代之C3-C1()碳環及包含1-4 個選自Ν、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環， 且每個取代基可相同或不同。 例如’ R5爲吡啶基，且可隨意地經取代。 例如’ R5爲C3 - C ! 〇碳環，且可隨意地經取代。 Ο 例如’r5爲環丁基、環戊基或環己基，且可隨意地經 一或多個選自下列之基團取代：羥基'鹵素、未經取代或 經取代之c 1 - c6院氧基、胺基、未經取代或經取代之c 1 _ C6烷基胺基、未經取代或經取代之二_(Cl_C6)院基胺基、 硝基、氰基及未經取代或經取代之醯基。 例如，R5爲環丁基。 例如，R5爲選自下列之雜環：吡咯啶基、咪哩D定基、 吡唑啶基、噁唑啶基、異噁哇啶基、三唑啶基、四氯咲喃 〇 基、哌啶基、哌哄基及嗎啉基，且可隨意地經—或多個選 自下列之基團取代：羥基、鹵素、未經取代或經取代之 山-。烷基、未經取代或經取代之匕-〜烷氧基、胺基 未經取代或經取代之CrC6烷基胺基、未經取代或經& # 之二-(Ct-C6)烷基胺基、硝基、氰基及未經取代戌終取代 之醯基，且每個取代基可相同或不同。 例如，R5爲哌畊基。

例如，R5爲經未經取代或經取代之C5-C 1 °方基取代 之哌哄基。 -57- 201100398 例如’ R5爲經鹵基取代苯基取代之哌哄基。 例如’ R5爲經未經取代或經取代之C ! - C 6烷基取代之 哌哄基。 例如’ R5爲哌啶基’且可隨意地經取代。 例如’ R5及R6中之一爲-(CH2)n-R9。 例如，R5及R6二者相同或不同，且爲_(CH2)n_R9。 例如，η爲1、2或3。 例如，η爲3。 例如，R9爲未經取代或經取代之甲胺基、乙胺基、丙 胺基或異丙胺基。 例如，R9爲未經取代或經取代之二甲胺基、二乙胺基 、二丙胺基或二異丙胺基。 例如，R9爲未經取代或經取代之甲氧基、乙氧基、丙 氧基或異丙氧基。 例如，R9爲未經取代或經取代之苯氧基。 例如’ R9爲Cs-Cic)芳基’且可隨意地經取代。 例如’ R9爲未經取代之苯基。 例如，R9爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 羥基、鹵素、未經取代或經取代之Ci_Cs烷基、未經取代 或經取代之Cl-c：6烷氧基、未經取代或經取代之Ci C6烷 基、未經取代或經取代之ct _c0烷基亞磺醯基、未經取 、'或崆取代之c M c 6烷基磺醯基、胺基、未經取代或經取 弋之烷基胺基、未經取代或經取代之二烷 基胺基、硝基、氰基、未經取代或經取代之醯基、未經取 -58- 201100398 代或經取代之Ci-Cii烷基羰基 '未經取代或經取代之Cl_ c6烷氧基羰基、醯胺、未經取代或經取代之C^-Ce烷基胺 基羰基、未經取代或經取代之二-(Ci-Ce)烷基胺基羰基、 未經取代或經取代之C5-C1Q芳基、包含1-4個選自N、0 及S的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或 經取代之C3-C1Q碳環及包含1-4個選自N、0及S的雜原 子之未經取代或經取代之雜環，且每個取代基可相同或不 〇 同。 例如，R9爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 未經取代或經取代之甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基， 且每個取代基可相同或不同。 例如，R9爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 三氟甲基及三氯甲基，且每個取代基可相同或不同。 例如，R9爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 〇未經取代或經取代之甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基 ’且每個取代基可相同或不同。 例如，R9爲經一或多個選自下列之基團取代之苯基： 氟、氯、溴及碘，且每個取代基可相同或不同。 例如，R9爲選自下列之雜芳基：呋喃基、吡咯基、噻 吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噁 二唑基、異噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡畊 基、嘧啶基、嗒畊基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、吲哚 基、萘啶基、去氮雜嘌呤基、吲哚哄基、苯並噁唑基、苯 -59- 201100398 並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並唾吩基、甲 二氧基苯基、苯並呋喃基和類似物，且可隨意地經一或多 個選自下列之基團取代：羥基、鹵素、未經取代或經取代 之Ci-C6烷基、未經取代或經取代之CrC6烷氧基、未輕 取代或經取代之Crq烷硫基、未經取代或經取代之Cp C6烷基亞磺醯基、未經取代或經取代之Ci-Ce烷基磺酿基 、胺基、未經取代或經取代之Ci-CU烷基胺基、未經取代 或經取代之二-(山-C：6)烷基胺基、硝基、氰基、未經取代 或經取代之醯基、未經取代或經取代之CpC6烷基羰基、 未經取代或經取代之C^-C：6烷氧基羰基、醯胺、未經取代 或經取代之Ci-Ci烷基胺基羰基、未經取代或經取代之二_ (CrC6)烷基胺基羰基、未經取代或經取代之C5-C1()芳基 '包含1-4個選自N、〇及s的雜原子之未經取代或經取 代之雜芳基、未經取代或經取代之c3-c1()碳環及包含 個選自N、0及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環， 且每個取代基可相同或不同。 例如’ R9爲吡啶基或咪唑基，且可隨意地經取代。 例如’ R9爲C3-C1Q碳環，且可隨意地經取代。 例如’ R9爲環丁基、環戊基或環己基’且可隨意地經 或多個選自下列之基團取代：羥基、鹵素、未經取代戌 經取代之CrC6烷基、未經取代或經取代之Cl_C6烷氧基 、胺基、未經取代或經取代之Cl_C6烷基胺基、未經取代 次絰取代之一 -(C ! - C6)院基胺基、硝基、氰基及未經取代 或經取代之醯基，且每個取代基可相同或不同。 -60- 201100398 例如’ R9爲選自下列之雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、 吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、三唑啶基 '四氫呋喃 基、哌u定基、哌哄基及嗎啉基，且可隨意地經一或多個選 自下列之基團取代：羥基、鹵素、未經取代或經取代之 q-C6院基、未經取代或經取代之Ci_c6烷氧基、胺基、 未經取代或經取代之C i - C 6院基胺基、未經取代或經取代 之二-(κό)烷基胺基、硝基、氰基及未經取代或經取代 〇 之醯基’且每個取代基可相同或不同。 例如’ R9爲哌啶基、嗎啉基或吡咯啶基，且可隨意地 經取代。 例如’ R9爲嗎啉基’且可隨意地經取代。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子—起形成可隨 意地包含1-2個選自Ν & 0的額外雜原子之5_至7_員環 ，且該環可隨意地經取代。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成選自 〇哌啶、哌哄及嗎啉之環，且可隨意地經一或多個選自下列 之基團取代：未經取代或經取代之Cl_c6烷基 '未經取代 或經取代之驢基、未經取代或經取代之Ci_C6烷基羰基、 未經取代或經取代之Ci_C6烷氧基羰基、未經取代或經取 代之CS-C1Q芳基、包含1-4個選自N、〇及s的雜原子之 未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之c3-c10 碳環及包含I-4個選自N、◦及S的雜原子之未經取代或 經取代之雜環，且每個取代基可相同或不同。 例如’R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成選自 -61 - 201100398 哌啶、哌哄及嗎啉之環’且經一或多個選自下列之基團取 代：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、 第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基’且每個取代基可 相同或不同。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成選自 哌啶、哌畊及嗎啉之環’且經一或多個選自甲基或乙基之 基團取代，其中甲基或乙基進一步經下列之基團取代：苯 基、包含1_4個選自N、0及S的雜原子之未經取代或經 取代之雜芳基（呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑 基' 噁唑基、異噁唑基、三唑基、噁二唑基、異噁二唑基 、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒阱基 等。碳環（環丁基、環戊基、環己基等）或包含1-4 個選自N、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環（吡 咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、 三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌哄基及嗎啉基等）。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成選自 哌啶、哌哄及嗎啉之環，且經一或多個選自甲基或乙基之 基團取代，其中甲基或乙基進一步經嗎啉或吡啶取代。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成選自 哌啶、哌哄及嗎啉之環，且經未經取代或經取代之 烷氧基羰基取代。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成選自 哌啶、哌哄及嗎啉之環，且經哌啶、哌畊或嗎啉取代。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成選自 -62- 201100398 哌啶、哌哄及嗎啉之環’且經苯基取代’該苯基可隨意地 經一或多個基團取代，每個基團可相同或不同且選自未經 取代或經取代之C 1 - C 6院基、未經取代或經取代之C I - C6 烷氧基、羥基及鹵素。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成選自 哌啶、哌哄及嗎啉之環’且經下列之基團取代：呋喃基、 吡咯基 '噻吩基、啦唑基、咪哗基、嚷嗤基、異嚼哩基、 0 三唑基、噁二唑基、異噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡 啶基、吡哄基、嘧啶基、塔'畊基、喹啉基、異喹啉基、嘌 呤基、吲哚基、萘啶基、去氮雜嘌呤基或吲哚畊基。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成經取 代之哌啶環，其中在哌啶環上的任何兩個相鄰的取代基與 彼等所連接的原子一起形成可隨意地包含1-2個選自N及 Ο的雜原子之5-或6-員環。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成經取 〇 代之哌啶環，其中在哌啶環上的任何兩個相鄰的取代基與 彼等所連接的原子一起形成苯環，且該苯環可隨意地經一 或多個基團取代，每個基團可相同或不同且選自未經取代 或經取代之C^-Ce烷基、未經取代或經取代之Ci-Cs烷氧 基、羥基及鹵素。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成6-員 環，其可隨意地包含1-2個選自N及Ο的雜原子且可隨意 地經取代。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成哌哄 -63- 201100398 環’且可隨意地經取代 例如，R5及R5與 經取代或經取代之c5_e 例如’ R5及R6與 彼等所連接的氮原子一起形成經 ίο芳基取代之哌哄環。 彼等所連接的氮原子一起形成經 未 鹵 基取代之苯基取代之哌哄環。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子—起形成經未 經取代或經取代之Cl_c6烷氧基羰基取代之哌哄環。 例如’R及R6與彼等所連接的氮原子一起形成經包 含1-4個選自N、〇及S的雜原子之未經取代或經取代之 雜芳基取代之哌哄環。 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子—起形成經未 經取代或經取代之吡阱環取代之哌畊環。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子〜起形成經未 ，經取代或經取代之C i -C6烷基取代之哌畊環。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子〜起形成經包 含〗_4個選自N、0及S的雜原子之未經取代或經取代之 雜環取代之C丨-C6烷基取代之哌哄環。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子〜起形成經包 含1 ~4個選自N、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之 雜芳基取代之Cl_C6烷基取代之哌哄環。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子〜起形成經包 含丨-4個選自N、0及S的雜原子之未經取代或經取代之 @環取代之哌哄環。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子〜起形成經未 -64- 201100398 經取代或經取代之哌啶環取代之哌哄環。 例如’R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成哌啶 環’其可隨意地經取代。 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成經未 經取代或經取代之c5_c1Q芳基取代之哌啶環。 例如’ R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成經未 經取代或經取代之苯基取代之哌啶環。 例如，R5及R6與彼等所連接的氮原子—起形成經未 糸3取代或經取代之ci_C6烷氧基取代之苯基取代之哌畊環 〇 例如，m爲0、1、2或3。 例如，m爲0。 例如，m爲1。 例如，m爲2。 例如，每個獨立爲未經 獨立爲未經取代或經取代之直鏈或支 乙基、正丙基、異丙基 正戊基、第二戊基或正 例如，每個R10獨立爲甲基、 、正丁基、第二丁基、第三丁基、 己基’且可隨意地經取代。 例如，每個 u 例如，每個 乙氧基、丙氧基或異丙氧基。

甲氧基、

例如’每個R1»獨立爲氟。 -65- 201100398 例如，每個R1()獨立爲氯。 例如，每個R1()獨立爲C5-C1Q芳基，且可隨意地經取 代。 例如，每個R1·3獨立爲苯基。 例如，每個R1<}獨立爲經一或多個選自下列之基團取 代之苯基：羥基、鹵素（氟、氯、溴或碘）、未經取代或經 取代之烷基（甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基 、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、正己基、3 氟甲基、三氯甲基等）及未經取代或經取代之C^-C：6烷氧基 (甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等）。 例如’兩個相鄰的R1Q基團與彼等所連接的碳原子〜 起形成可隨意地包含選自N及Ο的雜原子之5-至7-員環 ’且該環可隨意地經取代。 例如’兩個相鄰的R1Q基團與彼等所連接的碳原子〜 起形成未經取代或經取代之吡咯環。 例如’兩個相鄰的R1。基團與彼等所連接的碳原子〜 起形成未經取代或經取代之噻吩環。 例如’兩個相鄰的rig基團與彼等所連接的碳原子〜 起形成未經取代或經取代之苯環。 例如’每個Ri〇可相同或不同。 本發明的代表性化合物包括表1中所陳列之化合物。 -66- 201100398

-67- 201100398 zx Q 广i oX° °f。 00 CO 寸 zr b X ° /° zx U. 寸 O) o

-68- 201100398

-69- 201100398 0 o i 嗜 U- zx o o \ / 2— 0 u. CO σ>

-70 - 201100398

-71 - 201100398

-72- 201100398 zx O ^ & 0 £5 〇 ΙΩ o p 2工 Q °〇S： 0 ά -73- 201100398

-74- 201100398

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-76- 201100398

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如本文所使用的''、烷基"、'''C1、c2、c3、c4、c5* c6烷基〃或"Ci-Ce烷基〃意欲包括q、c2、c3、c4、c5 或c6直鏈（線性）飽和脂族烴基及C3、c4、c5或c6支鏈飽 和脂族烴基。例如，Ci-Ce烷基意欲包括C!、C2、C3、C4 、c5及C6烷基。烷基的實例包括具有從1至6個碳原子 -81 - 201100398 的部分’諸如（但不限於此）甲基、乙基、正丙基、異丙基 、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基或正 己基。 在某些具體例中，直鏈或支鏈烷基具有6個或更少的 碳原子（例如，直鏈的，支鏈的C3-C6)，而在另一具 體例中，直鏈或支鏈具有4個或更少的碳原子。 "雜烷基"爲具有氧、氮、硫或磷原子置換一或多個 烴主鏈碳原子的如上述定義之烷基。 如本文所使用之術語"環烷基〃、"C3、C4、C5、C6 、〇7或C8環烷基〃或>C3-C8環烷基〃意欲包括具有從3 至8個碳原子於彼之環結構中的烴環。在一個具體例中， 環烷基具有5或6個碳於環結構中。 術語&經取代之烷基"係指具有取代基置換一或多個 在烴主鏈的一或多個碳上的氫原子之烷基部分。此等取代 基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧 基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基 、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺 基羰基、二烷基胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基 、膦酸基（phosphonato)、亞磷酸基（phosphinato)、胺基（包 括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基 芳基胺基）、醯胺基（包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、 胺甲醯基及脲基）、眯基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳 硫基、硫羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸基 (suflonato)、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰 -82- 201100398 基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。環 院基可進一步被例如上述取代基取代。 '"院基芳基〃或^ 芳烷基〃部分爲經芳基取代之烷基（例如，苯甲基（苄基）) 〇 除非碳數量另有指明’否則"低碳烷基"包括具有從 1至6個碳原子，或在另一具體例中從1至4個碳原子於 其主鏈結構中的如上述定義之烷基。"低碳烯基"及"低 Q 碳炔基〃具有例如2至6個或2至4個碳原子的鏈長度。 "烯基"包括具有類似於上述烷基的長度及可能的取 代作用的不飽和脂族基團，但是含有至少一個雙鍵。例如 ，術語"烯基"包括直鏈烯基（例如，乙烯基、丙烯基、 丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸 烯基）、支鏈烯基、環烯基（例如，脂族）（例如，環丙烯基 、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基）、經烷基 或烯基取代之環烯基及經環烷基或環烯基取代之烯基。在 G 某些具體例中，直鏈或支鏈烯基具有6個或更少的碳原子 於其主鏈中（例如，直鏈的C2-C6，支鏈的c3-c6)。同樣地 ’環烯基可具有從5至8個碳原子於彼之環結構中，而在 一個具體例中，環烯基具有5或6個碳原子於環結構中。 術語A C2-C6〃包括含有2至6個碳原子的烯基。術語、、 Cs-Ce〃包括含有3至6個碳原子的烯基。 "雜烯基〃包括具有氧、氮、硫或磷原子置換一或多 個烴主鏈碳的如上述定義之烯基。 術語 '"經取代之烯基〃係指具有取代基置換一或多個 -83- 201100398 在一或多個烴主鏈碳原子上的氫原子之烯基部分。此等取 代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰 氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸 基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基 胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸 基、膦酸基、亞磷酸基、胺基（包括烷基胺基、二烷基胺 基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯胺基（包 括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、脒 基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸基、硫酸 基、烷基亞磺醯基、磺酸基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基 、三氟甲基、氰基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部 分。 "炔基〃包括具有類似於上述烷基的長度及可能的取 代作用的不飽和脂族基團，但是含有至少一個參鍵。例如 ’"炔基〃包括直鏈炔基（例如，乙炔基、丙炔基、丁炔 基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基 )、支鏈炔基及經環烷基或環烯基取代之炔基。在某些具 體例中，直鏈或支鏈炔基具有6個或更少的碳原子於其主 鏈中（例如’直鏈的C2-C6，支鏈的C3-C6)。術語' C2-C6 "包括含有2至6個碳原子的炔基。術語、c3_c6"包括 含有3至6個碳原子的炔基。 '"雜炔基〃包括具有氧、氮、硫或磷原子置換一或多 個烴主鏈碳的如上述定義之炔基。 術語、經取代之炔基〃係指具有取代基置換一或多個 -84- 201100398 在一或多個烴主鏈碳原子上的氫原子之炔基部分。此等取 代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基幾 氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸 基、烷基羰基 '芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基 胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸 基、膦酸基、亞磷酸基、胺基（包括烷基胺基、二烷基胺 基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯胺基（包 Ο 括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、脒 基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸基、硫酸 基、烷基亞磺醯基、磺酸基、胺磺醯基、磺醯胺基'硝基 、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或 雜芳族部分。 ''芳基〃包括具有芳香性之基團，包括具有至少一個 芳族環的*共軛〃或多環系統。實例包括苯基、苄基等。 "雜芳基〃爲具有從1至4個雜原子於環結構中的如 ◎ 上述定義之芳基’且亦可稱爲、芳基雜環〃或、雜芳族， 。如本文所使用之術語★雜芳基〃意欲包括穩定的5-、6-或7-員單環或7-、8-、9-、1〇_、1卜或12_員雙環芳族雜 環狀環’其係由碳原子及一或多個獨立選自氮、氧及硫的 雜原子所組成’例如1個或1_2個或1_3個或丨_4個或1-5個或1-6個雜原子，或例如ι、2、3、4、5或6個雜原 子。氮原子可經取代或未經取代（亦即N或NR，其中R爲 Η或其他如定義之取代基）。氮及硫雜原子可隨意地被氧 化（亦即Ν— Ο及S(0)p，其中p=1或2)。應注意S與〇原 -85- 201100398 子在芳族雜環中的總數不超過1個以上。 雜芳基的實例包括妣略、咲喃、噻吩、噻哩、異唾哩 、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、異噁唑、啦陡、啦哄 、嗒畊、嘧啶和類似物。 此外，術語"芳基"及 ''雜芳基〃包括多環芳基及雜 芳基，例如三環、雙環，例如萘、苯並噁唑、苯並二噁唑 、苯並噻唑、苯並咪唑、苯並噻吩、甲二氧基苯基、喹啉 、異喹啉、萘啶、吲哚、苯並呋喃、嘌呤、去氮雜嘌呤、 吲哚哄。 在多環芳族環的情況中，環中僅一個必須爲芳族（例 如2,3-二氫吲哚），雖然所有的環可爲芳族（例如，喹啉）。 亦可將第二個環稠合或橋連。 芳基或雜芳基芳族環可在一或多個環位置上被如上述 之此等取代基取代，例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基 、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳 氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、烷基胺基羰基、芳烷基 胺基羰基、烯基胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基 羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷硫基羰基、 磷酸基、膦酸基、亞憐酸基、胺基（包括烷基胺基、二烷 基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯胺 基（包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基） 、脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸基、 硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸基、胺磺醯基、磺醯胺基、 硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳 -86- 201100398 族或雜方族部分。亦可將芳基與不爲芳族的脂環狀或雜環 狀環稠合或橋連，以形成多環系統（例如，四氫萘、甲二 氧基苯基）。 如本文所使用的"碳環〃或、、碳環狀環〃意欲包括具 有經指明之碳數量的任何穩定單環、雙環或三環狀環，任 一者可爲飽和、不飽和或芳族。例如，C3_Cl4碳環意欲包 括具有 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13 或 14 個 〇 碳原子的單環、雙環或三環狀環。碳環的實例包括（但不 限於此）環丙基、環丁基 '環丁烯基、環戊基、環戊稀基 、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環 辛基、環辛稀基、環辛一嫌基、弗基、苯基、萘基、二氫 茚基、金剛烷基及四氫萘基。橋連環亦包括在碳環的定義 中，包括例如[3.3.0]雙環辛院、[4.3.0]雙環壬院、[440] 雙環癸烷及[2·2.2]雙環辛烷。當一或多個碳原子連結兩個 不相鄰的碳原子時’則發生橋連環。在一個具體例中，橋 〇 環具有1或2個碳原子。應注意橋總是將單環狀環轉化成 二環狀環。當環被橋連時，以環引述之取代基亦可出現在 橋上。亦包括稠合環（例如，萘基、四氫萘基）及螺旋環。 如本文所使用的"雜環〃包括含有至少一個環雜原子 (例如’ N、〇或S)的任何環結構（飽和或部分不飽和）。雜 環的實例包括（但不限於此）嗎啉、吡咯啶、四氫噻吩、哌 啶、哌哄及四氫呋喃。 雜環基團的實例包括（但不限於此）吖啶基、吖辛因基 (azocinyl)、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並硫代呋喃基 -87- 201100398 、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並噁唑啉基、苯並噻唑基 、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑 基、苯並咪唑啉基、咔唑基、4 aH-咔唑基、咔啉基、色滿 基、色烯基、噌咐基、十氫喹啉基、211，611-1,5,2-二噻哄 基、二氫呋並[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咕基、咪唑啶 基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基 (indolenyl)、吲哚啉基、吲哚哄基、吲哚基、3H·吲哚基 、靛紅酿基（isatinoyl)、異苯並呋喃基、異色滿基、異Π引 唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異 噁唑基、甲二氧基苯基、嗎啉基，萘啶基、八氫異喹啉基 、噁二唑基、1，2,3-噁二唑基、1，2,4-噁二唑基、1，2,5-噁 二唑基、1，3,4-噁二唑基、1，2,4-噁二唑-5(4H)-酮、噁唑啶 基、噁唑基、羥吲哚基、嘧啶基 '啡啶基、啡啉基、啡哄 基、啡噻哄基、啡噁噻基、啡噁哄基、酞哄基、哌畊基、 哌啶基、哌啶酮基、4 -哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤 基、吡喃基、吡哄基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、 嗒哄基、吡啶並噁唑基、吡啶並咪唑基、吡啶並噻唑基、 吡啶基（pyridinyl)、吡啶基（pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基 、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、 4H-喹啉哄基、喹噁啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫 異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基' 6H-1,2,5-噻二畊基、 1，2,3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑基、1，2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩並噻唑基、噻 吩並噁唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三哄基、1,2,3-三 -88- 201100398 唑基、1，2,4-三唑基、1，2,5-三唑基、I,3,4-三唑基及二苯 並哌喃基。 如本文所使用之術語"經取代之〃意謂在特許原子上 的任何一或多個氫原子被選自指定的基團置換，其先決條 件係不超過特許原子的正常價數，且取代造成穩定的化合 物。當取代基爲酮基（亦即=〇)時，則置換在原子上的2個 氫原子。酮基取代基不存在於芳族部分上。如本文所使用 〇 的環雙鍵爲在兩個相鄰的環原子之間形成的雙鍵（例如， C = C、C = N或N = N)。、穩定的化合物"及a穩定的結構 "意指具有足夠的強度從反應混合物得以分離爲有用的純 度且調配成有效力的治療劑之化合物。 當與取代基連接的鍵經顯示與連接在環中的兩個原子 的鍵相交時’則此取代基可與環中任何原子鍵結。當取代 基經陳列而未指示此取代基係經由何原子與既定化學式之 化合物的其餘部分鍵結時，則此取代基可經由此式中任何 Ο 原子鍵結。取代基及/或變體的組合受到許可，但僅在此 等組合造成穩定的化合物時。 當任何變體（例如，R i Q)在化合物的任何構造或化學式 中出現一次以上時’則其在各出現場合的定義與其在每次 其他出現場合的定義無關。因此’例如若基團經顯示被〇_ 2個Rio部分取代時’則該基團可隨意地被至多兩個 部分取代且R1(>在各出現場合係獨立選自Rl()之定義。取 代基及/或變體的組合亦受到許可，但僅在此等組合造成 穩定的化合物時。 -89 - 201100398 術語經基（hydroxy或hydroxyl)〃包括具有- OH或- CT之基團。 如本文所使用的"鹵基〃或"鹵素〃係指氟基、氯基 、溴基及碘基。術語"全鹵化〃通常係指其中所有的氫原 子被鹵素原子置換的部分。 術語"羰基"或 ''羧基〃包括含有碳以雙鍵與氧原子 連接的化合物及部分。含有羰基的部分之實例包括（但不 限此）醛、酮、羧酸、醯胺、酯、酐等。 "醯基〃包括含有醯基（-C(O)-)或羰基的部分。'經 取代之醯基〃包括其中氫原子中之一或多者被例如下列基 團置換的醯基：烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、 芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷 基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰 基、二烷基胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦 酸基、亞磷酸基、胺基（包括烷基胺基、二烷基胺基、芳 基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）' 醯胺基（包括烷基 羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、脒基、亞 0女基、氫(硫基、院硫基、芳硫基、硫竣酸基、硫酸基、院 基亞磺醯基、磺酸基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟 甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族 部分。 "芳醯基〃包括具有與羰基結合的芳基或雜芳族部分 的部分。芳醯基的實例包括苯基羧基、萘基羧基等。 ''烷氧基烷基〃、"烷基胺基烷基〃及''硫烷氧基烷 -90 - 201100398 基〃包括其中氧、氮或硫原子置換一或多個烴主鏈碳原子 的如上述定義之烷基。 術語 ''烷氧基（alkoxy或alkoxyl)"包括與氧原子共價 連結的經取代及未經取代之烷基、烯基及炔基。烷氧基 (alkoxy groups或 alkoxyl radicals)的實例包括（但不限於 此）甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧 基。經取代之烷氧基的實例包括鹵代烷氧基。烷氧基可被 〇 下列基團取代：諸如烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧 基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基 、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺 基羰基、二烷基胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基 、膦酸基、亞磷酸基、胺基（包括烷基胺基、二烷基胺基 、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）' 醯胺基（包括 烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、脒基 、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸基、硫酸基 〇 、烷基亞磺醯基、磺酸基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、 三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜 芳族部分。經鹵素取代之烷氧基的實例包括（但不僅限於） 氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲 氧基及三氯甲氧基。 術語~醚"或烷氧基〃包括含有氧與兩個碳原子或 雜原子鍵結之化合物或部分。例如，術語包括、烷氧基烷 基〃 ’其係指與氧原子（其與烷基共價鍵結）共價鍵結之烷 基、烯基或炔基。 -91 - 201100398 術語"酯〃包括含有碳或雜原子與氧原子（其與羰基 的碳鍵結）鍵結之化合物或部分。術語 >酯"包括烷氧基 羧基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧 基羰基、戊氧基羰基等。 術語"硫烷基〃包括含有烷基與硫原子連接之化合物 或部分。硫烷基可被下列基團取代：諸如烷基、烯基、炔 基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧 基、芳氧基羰氧基、羧酸基、羧基酸、烷基羰基、芳基羰 基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基 羰基、烷硫基羰基、烷氧基、胺基（包括烷基胺基、二烷 基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯胺 基（包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基） 、脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸基、 硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸基、胺磺醯基、磺醯胺基、 硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳 族或雜芳族部分。 術語&硫羰基"或"硫羧基〃包括含有碳以雙鍵與硫 原子連接之化合物及部分。 術語"硫醚"包括含有硫原子與兩個碳原子或雜原子 鍵結之部分。硫醚的實例包括（但不限於此）烷硫基烷基、 烷硫基烯基及烷硫基炔基。術語％烷硫基烷基〃包括具有 烷基、烯基或炔基與硫原子（其與烷基鍵結）鍵結之部分。 同樣地，術語Α烷硫基烯基〃係指其中烷基、烯基或炔基 與硫原子（其與烯基共價鍵結）鍵結之部分，及 ''烷硫基炔 -92- 201100398 基"係指其中烷基、烯基或炔基與硫原子（其與炔基共價 鍵結）鍵結之部分。 如本文所使用的&胺〃或^胺基〃包括其中氮原子與 至少一個碳或雜原子共價鍵結之部分。 >烷基胺基〃包括 其中氮與至少一個烷基結合之化合物基團。烷基胺基的實 例包括苄基胺基、甲基胺基、乙基胺基及苯乙基胺基。" 二烷基胺基"包括其中氮原子與至少兩個額外的烷基結合 Ο 之基團。二烷基胺基的實例包括（但不限於此）二甲基胺基 及二乙基胺基芳基胺基〃及、二芳基胺基〃分別包括 其中氮與至少一個或兩個芳基結合之基團。"烷基芳基胺 基〃、"烷基胺基芳基〃或★芳基胺基烷基"係指與至少 一個烷基及至少一個芳基結合之胺基。"烷胺基烷基"係 指與氮原子結合之烷基、烯基或炔基，此氮原子亦與烷基 結合。"醯胺基"包括其中氮與醯基結合之基團。醯胺基 的實例包括（但不限於此）烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、 〇 胺甲醯基及脲基。 術語^醯胺"或^胺基羧基"包括含有氮原子與羰基 或硫羰基的碳結合之化合物或部分。該術語包括"烷胺基 羧基〃，其包括與胺基結合之烷基、烯基或炔基，此胺基 係與羰基或硫羰基的碳結合。該術語亦包括'、芳基胺基羧 基〃 ’其包括與胺基結合之芳基或雜芳基部分，此胺基係 與羰基或硫羰基的碳結合。術語"烷基胺基羧基"、、烯 基胺基羧基〃、A炔基胺基羧基〃及W芳基胺基羧基〃包 括其中烷基、烯基、炔基及芳基分別與氮原子結合之部分 -93- 201100398 ，此氮原子依次與羰基的碳原子結合。醯胺可經取代基取 代，諸如直鏈烷基、支鏈烷基、環烷基、芳基、雜芳基或 雜環。醯胺基團上的取代基可進一步經取代。 含有氮的本發明化合物可藉由以氧化劑（例如3 -氯過 氧苯甲酸（m-CPBA)及/或過氧化氫）處理而轉化成N_氧化 物，以供給本發明的其他化合物。因此，在以價數及結構 允許時，則考慮所有顯示且主張的含氮化合物，以包括如 顯示之化合物和其N-氧化物衍生物（可將其表明爲 或N + -CT)二者。此外，在其他的實例中，在本發明化合物 中的氮可轉化成N-羥基或N-烷氧基化合物。例如，N —經 基化合物可藉由將親體胺以氧化劑（諸如，m - C P B A)氧化而 製備。在以價數及結構允許時，則亦考慮所有顯示且主張 的含氮化合物，以涵蓋如顯示的化合物和其N-羥基（亦即 N-OH)與N-烷氧基（亦即N-OR，其中R爲經取代或未經取 代之Ci-C6院基、Ci-C6嫌基、Ci-C6炔基、3-14 -員碳環或 3-14員雜環）衍生物。 在本發明說明書中，化合物的結構式代表在一些情況 中以方便起見的某些異構物，但是本發明包括所有的異構 物，諸如幾何異構物、以不對稱碳爲基準的光學異構物、 立體異構物、互變異構物及類似物。另外，以化學式代表 的化合物可以晶體多形現象存在。應注意的是任何晶體形 式、晶體形式混合物或其無水物或水合物包括在本發明的 範圍內。此外，由本發明化合物在活體內降解所產生所謂 的代謝物包括在本發明的範圍內。 -94- 201100398 "異構現象〃意謂具有相同的分子式，但是彼等原子 的鍵結順序或彼等原子在空間中排列不同的化合物。原子 在空間中排列不同的異構物被稱爲"立體異構物〃。彼此 不爲鏡像的立體異構物被稱爲 '' 非鏡像異構物〃，而彼此 鏡像不可重疊的立體異構物被稱爲 ''鏡像異構物〃或有時 被稱爲光學異構物。含有等量的對立手性之個別鏡像異構 物形式的混合物被稱爲"外消旋性混合物"。 0 與四個不相同的取代基鍵結之碳原子被稱爲&手性中 心。 "手性異構物"意謂具有至少一個手性中心的化合物 。具有超過一個手性中心的化合物可以個別的非鏡像異構 物或以稱爲"非鏡像異構物混合物"的非鏡像異構物之混 合物存在。當有一個手性中心存在時，則立體異構物可以 該手性中心的絕對組態（R或S)特徵化。絕對組態係指與 手性中心相連的取代基之空間排列。與手性中心相連的取 代基之考量係依照 Sequence Rule of Cahn，Ingold and Prelog· (Cahn 等人之 Angew. Chem. Inter. Edit. 1 966，5, 3 8 5; errata 511； Cahn 等人之 Angew· Chem. 1 966，78，413 ;Cahn and Ingold, J Chem. Soc. 19 51 (London), 612； Cahn 等人之 Experientia 1 95 6，12,8 1; Cahn, J Chem. Educ. 1 964, 41, 1 1 6)分等級。 "幾何異構物〃意謂彼等的存在歸因於雙鍵周圍旋轉 受阻的非鏡像異構物。該等組態係根據 Cahn-Ingold-Prelog規則在名字上以字首順式和反式，或Z和E區別， -95- 201100398 其標示基團係在分子雙鍵的相同面或對立面上。 此外’在本發明所討論的結構及其他化合物包括所有 的其限制構形異構物。'"限制構形異構物〃爲其中兩種異 構物的原子在空間排列不同的立體異構物類型。限制構形 異構物的存在歸因於大基團在中心鍵周圍旋轉受阻所引起 的限制旋轉。此等限制構形異構物典型地以混合物存在， 然而，由於層析技術的新近進展，已有可能在選擇性情況 下分離兩種限制構形異構物之混合物。 "互變異構物"爲平衡存在且可輕易地從一種異構物 形式轉化成另一種形式的二或多種結構異構物中之一。此 轉化造成伴隨有相鄰的共軛雙鍵轉換的氫原子正式遷移。 互變異構物係以互變異構物組於溶液中的混合物存在。在 固體形式中，經常以一種互變異構物佔優勢。在其中互變 異構化有可能的溶液中，互變異構物達成化學平衡。互變 異構物的真實比率係取決於許多因素而定，包括溫度、溶 劑及pH。以互變異構化作用可互相轉化的互變異構物之 槪念被稱爲互變異構現象。 在有可能的互變異構現象的各種類型之中，常觀察到 兩種類型。在酮基-烯醇互變異構現象中發生電子及氫原 子的同步位移。環-鏈互變異構現象係由於糖鏈分子中的 醛基（-CHO)與相同分子中的羥基（-OH)中之一反應而引起 ，得到以葡萄糖展現的環（成環狀）形式。 常見的互變異構物對爲：酮-烯醇、醯胺-腈、內醯胺-內醯亞胺、在雜環狀環中的醯胺-醯亞胺酸互變異構現象（ -96- 201100398 例如，在核鹼基中，諸如鳥嘌呤、胸腺嘧啶及胞嘧陡）' 胺-烯胺及烯胺-烯胺。 應瞭解本發明化合物可描述爲不同的互變異構物。亦 應瞭解當化合物具有互變異構物形式時，則所有的互變異 構物形式意欲包括在本發明的範圍內，且化合物的命名未 排除任何互變異構物形式。 術語％晶體多形物"、"多形物〃或"晶體形式"意 〇 謂其中化合物（或其鹽或溶劑合物）可以不同的晶體堆積排 列而結晶的晶體結構，所有的結構皆具有相同的元素組成 。不同的晶體形式經常具有不同的X-射線繞射圖案、紅 外線光譜、熔點、密度硬度、晶體形狀、光學和電性質、 穩定性及溶解度。再結晶溶劑、結晶速度、貯存溫度及其 他因素可引起一種晶體形式成爲優勢。化合物的晶體多形 物可藉由在不同的條件下結晶而製備。 另外，本發明化合物，例如化合物的鹽類可以水合或 〇 非水合（無水）形式或以具有其他溶劑分子的溶劑合物形式 存在。水合物的非限制性實例包括單水合物、二水合物等 。溶劑合物的非限制性實例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑 合物等。 "溶劑合物〃意謂含有化學計量或非化學計量溶劑之 溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有捕陷固定的莫耳比 之溶劑分子於結晶固態中的傾向，因此形成溶劑合物。若 溶劑爲水’則所形成的溶劑合物爲水合物，若溶劑爲醇， 則所形成的溶劑合物爲醇合物。水合物係藉由令一或多個 -97- 201100398 水分子與一分子物質組合而形成，其中水保留其分子態爲 h2o。 如本文所使用之術語"類似物"係指結構上彼此相似 的化學化合物，但組成略微不同（如以不同元素的原子或 在特殊的官能基存在下置換一個原子，或以另一官能基置 換一個官能基）。因此，類似物爲具有相似或可相比的功 能及外觀，但不具有參考化合物的結構或起源之化合物。 如本文所定義之術語"衍生物〃係指具有共同的核心 結構且被各種如本文所述之基團取代之化合物。例如，以 式I代表的所有化合物爲經取代之吲哚-吡啶酮化合物，且 具有式I作爲共同核心。 術語"生物電子等排體"係指原子或原子組與另一廣 義上相似的原子或原子組交換所生成之化合物。生物電子 等排體置換的目標係產生具有與親體化合物相似的生物性 質之新穎化合物。生物電子等排體置換可以物理化學或拓 樸學爲基準。羧酸生物電子等排體的實例包括（但不限於 此）醯基磺醯亞胺、四唑、磺酸酯及膦酸酯。參見例如 Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1 996 o 本發明意欲包括出現在本發明化合物中之原子的所有 同位素。同位素包括那些具有相同的原子數，但是不同的 質量數之原子。以一般的實例說明而非限制的氫同位素包 括氘及氚，而碳的同位素包括C-13及C-14。 2 .經取代之吲哚-吡啶酮化合物之合成 -98- 201100398 本發明提供用於合成式I-ΠΙ化合物之方法。本發明 亦提供根據如實例中所示之下列流程用以合成各種經揭示 之本發明化合物的詳細方法。 在整個說明中，在說明組成物爲具有、包括或包含特 殊的組份時，預期組成物亦於基本上由或由所引述之組份 所組成。同樣地，在說明方法或過程爲具有、包括或包含 特殊的過程步驟時，該過程亦於基本上由或由所引述之處 〇 理步驟所組成。再者，應瞭解步驟的次序或執行某些作用 的次序不重要，只要本發明仍維持爲可操作。而且，可同 時進行二個或多個步驟或作用。 本發明的合成過程可容許各種廣泛的官能基，因此可 使用各種經取代之起始材料。在整個過程結束或接近結束 時，此過程通常提供所欲最終化合物，雖然在某些實例中 可能希望進一步將化合物轉化成其醫藥上可接受的鹽、酯 或前藥。 〇 本發明化合物可藉由使用那些熟諳此技藝者已知或按 照本文指導而爲熟諳的技術人員明白的標準合成方法和程 序使用商業上可取得的起始材料、文獻中已知的化合物或 從可輕易製備的中間物以各種方式製備。用於製備有機分 子及官能基轉變和操作的標準合成方法和程序可從相關的 科學文獻或從此領域中標準的工具書獲得。雖然不限於任 何一或數種來源’但是典型的工具書，諸如Smith，Μ. Β.， March, J·, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John -99- 201100398

Wiley & Sons: New York, 2001 ;及 Greene, T. W·，Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition，John Wiley & Sons: New York，1 999(倂入本文以 供參考）爲有用且爲那些此技藝者已知經認可的有機合成 參考工具書。下列的合成方法說明係經設計以例證用於製 備本發明化合物的通用程序’並非限制。 本發明化合物可以那些熟諳此技藝者熟悉的各種方法 方便地製備。具有式I-III的本發明化合物可根據下列程 序從商業上取得的起始材料或使用文獻程序可製備的起始 材料而製備。這些程序顯示本發明的代表性化合物之製備 作用。 3 .治療方法 本發明提供用於治療需要彼等之對象中的細胞增殖病 症之方法，其係藉由將治療有效量之本發明化合物，或其 醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物投 予需要此治療之對象。細胞增殖病症可爲癌症或癌前症狀 。本發明進一步提供本發明化合物，或其醫藥上可接受之 鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物用於製備有用於治 療細胞增殖病症之醫藥劑的用途。 本發明亦提供用於防護需要彼等之對象免於細胞增殖 病症之方法，其係藉由將治療有效量之本發明化合物，或 其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物 投予需要此治療之對象。細胞增殖病症可爲癌症或癌前症 -100- 201100398 狀。本發明亦提供本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽 、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物用於製備有用於預防 細胞增殖病症之醫藥劑的用途。 如本文所使用之a需要彼等之對象〃爲具有細胞增殖 病症之對象，或以相對於全部族群而具有增加發展出細胞 增殖病症風險之對象。需要彼等之對象可具有癌前症狀。 較佳地，需要彼等之對象患有癌症》"對象〃包括哺乳類 〇 動物。哺乳類動物可爲例如任何哺乳類動物，例如人類、 靈長類動物、鳥類、小鼠、大鼠、家禽、狗、貓、牛、馬 、山羊、駱駝、綿羊或豬。哺乳類動物較佳爲人類。 如本文所使用之術語"細胞增殖病症"係指其中未經 調節或不正常生長或二者的細胞可造成非所願之症狀或疾 病發展，其可爲或可不爲癌症。本發明示例的細胞增殖病 症包含其中細胞分裂失調的各種症狀。示例的細胞增殖病 症包括（但不限於此）贅瘤、良性腫瘤、惡性腫瘤、癌前症 〇狀、原位腫瘤、有包膜腫瘤、轉移性腫瘤、液體腫瘤、固 體腫瘤、免疫性腫瘤、血液學腫瘤、癌症、癌、白血病、 淋巴瘤、肉瘤及快速分裂細胞。如本文所使用之術語"快 速分裂細胞〃被定義成以超過或比在相同組織內相鄰或並 置的細胞之間所預期或觀察之速度更快的速度分裂之任何 細胞。細胞增殖病症包括初癌症狀或癌前症狀。細胞增殖 病症包括癌症。較佳地，本文所提供之方法被用於治療或 減輕癌症徵候。術語"癌症〃包括固體腫瘤以及血液學腫 瘤及/或惡性腫瘤。1初癌細胞〃或'''癌前細胞〃爲表明 -101 - 201100398 細胞增殖病症爲初癌症狀或癌前症狀之細胞。A癌細胞 (cancer cell)〃 或、癌性細胞（cancerous cell) 〃爲表明細 胞增殖病症爲癌症之細胞。任何可重現的測量方式可用於 確認癌細胞或癌前細胞。癌細胞或癌前細胞可藉由組織樣 品（例如，生物檢體樣品）的組織學分類或分級確認。癌細 胞或癌前細胞可經由使用適當的分子標記物確認。 示例的非癌症狀或病症包括（但不限於此）類風濕性關 節炎、發炎、自體免疫疾病、淋巴增殖症狀、肢端肥大症 、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、痛風、其他關節性症狀、 敗血症、敗血性休克、內毒性休克、革蘭（gram)陰性敗血 症、毒性休克症候群、氣喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性 阻塞性肺疾病、慢性肺發炎、發炎性腸病、克隆氏 (Crohn’s)病、牛皮癖、濕疹、潰瘍性結腸炎、胰纖維化、 肝纖維化、急性和慢性腎疾病 '腸躁症、熱病、血管再狹 窄症、大腦瘡疾、中風和局部缺血傷害、神經創傷、阿耳 滋海默氏病（Alzheimer’s disease)、 亨爾頓氏病 (Huntington’s disease)、帕金森氏病（Parkinson’s disease) 、急性和慢性疼痛、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、慢性心 臟衰竭、急性冠狀動脈症候群、惡病體質、瘧疾、麻瘋、 萊什曼原蟲病、萊姆（Lyme)病、萊特氏（Reiter's)症候群 、急性滑膜炎、肌肉退化、滑囊炎、肌腱炎、腱滑膜炎、 椎間盤赫尼亞、破裂或椎間盤突出症候群、骨硬化症、血 栓、血管再狹窄症、矽肺病、肺肉瘤、骨再吸收疾病（諸 如骨質疏鬆症）、接枝對宿主反應、多發性硬化症、狼瘡 -102- 201100398 、纖維肌痛、AIDS和其他病毒性疾病（諸如帶狀疱疹、單 純疱疹I或II、流行性感冒病毒和細胞巨病毒）及糖尿病 〇 示例的癌症包括（但不限於此）腎上腺皮質癌、AIDS相 關癌症、AIDS相關淋巴瘤、直腸癌、肛門癌、肛道癌、 闌尾癌、兒童小腦星狀細胞瘤、兒童大腦星狀細胞瘤、基 底細胞癌、皮膚癌（非黑色素癌）、膽管癌、肝外膽管癌、 〇 肝內膽管癌、膜性囊癌（bladder cancer)、膀胱癌 (uringary bladder cancer)、骨頭和關節癌症、骨肉瘤和惡性纖維組 織球瘤 '腦癌、腦部腫瘤、腦幹膠質細胞瘤、小腦星狀細 胞瘤、大腦星狀細胞瘤/惡性神經膠質瘤' 室管膜細胞瘤 、髓質母細胞瘤 '天幕上原始性神經外胚細胞腫瘤、視覺 路徑和腦下垂體之腦神經膠質瘤、乳癌、支氣管腺瘤/類 癌、類癌腫瘤、胃腸道癌、神經系統癌症、神經系統淋巴 瘤、中樞神經系統癌症、中樞神經系統淋巴瘤、子宮頸癌 〇 、兒童癌症、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病、 慢性骨髓增殖病症、結腸癌、直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤 、淋巴贅瘤、覃狀肉芽腫、Seziary症候群、子宮內膜癌 、食道癌、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝 外膽管癌、眼癌、眼內黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、膽囊 癌、胃（gastric)(胃（stomach))癌、胃腸道類癌、胃腸道間 質瘤（GIST)、生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、妊娠滋 養層細胞神經膠質瘤、頭癌和頸癌、肝細胞（肝）癌、何杰 金（Hodgkin)淋巴瘤、咽下癌、眼內黑色素瘤、眼癌、胰小 -103- 201100398 島細胞腫瘤（內分泌胰腺瘤）、卡波西（Kaposi)肉瘤、腎癌 、腎細胞癌、腎癌、咽喉癌、急性淋巴球性白血病、急性 骨髓性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病 、絲狀細胞白血病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞 肺癌' 小細胞肺癌、AIDS相關淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤 、原發性中樞神經系統淋巴瘤、沃登斯翠（Waldenstram)巨 球蛋白血症、髓母細胞瘤、黑色素瘤、眼內（眼睛）黑色素 瘤、梅克爾（Merkel)細胞癌、惡性間皮瘤、間皮瘤 '轉移 性鱗癌頸部癌、口腔癌、舌癌、多發性內分泌贅瘤症候群 、蕈狀肉芽腫、骨髓增生異常症候群、骨髓增生異常/骨 髓增殖性疾病、慢性粒細胞白血病、急性髓系白血病、多 發性骨髓瘤、慢性骨髓增殖病症、鼻咽癌、神經母細胞瘤 、口癌、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、低惡性 度卵巢腫瘤、胰臟癌、胰小島細胞胰臟癌、鼻寶和鼻腔癌 、甲狀旁腺腫瘤、陰莖癌、咽喉癌、嗜鉻細胞瘤、松果體 母細胞瘤和天幕上原始神經外胚層腫瘤、腦下垂體腫瘤、 形質細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、攝護腺 癌、直腸癌、腎盂癌和輸尿管癌、泌尿上皮癌、視網膜母 細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾腺癌、尤文（ewing)家族腫瘤、卡 波西肉瘤、軟組織肉瘤、子宮癌、子宮肉瘤、皮膚癌（非 黑色素瘤）、皮膚癌（黑色素瘤）、梅克爾細胞皮虜癌、小腫 癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃（胃）癌、天幕上原始神 經外胚層腫瘤、睪九癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤和胸腺癌 、甲狀腺癌、腎盂和輸尿管與其他的泌尿器官的移行細胞 -104- 201100398 癌、妊娠滋養細胞腫瘤、尿道癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤 、子宮肌瘤、陰道癌、外陰癌及威爾姆氏（Wilm’s)腫瘤。 "血液系統的細胞增殖病症"爲包含血液系統細胞之 細胞增殖病症。血液系統的細胞增殖病症可包括淋巴瘤、 白血病、骨髓贅瘤、胖細胞贅瘤、骨髓發育不良、良性單 株球蛋白症、類淋巴肉芽腫病、類淋巴丘診病、真性紅血 球增多症、慢性骨髓細胞白血病、原因不明性骨髓化生及 Q 原發性血小板增多症。血液系統的細胞增殖病症可包括血 液系統細胞的增生、發育不良及化生。較佳地，本發明組 成物可用於治療選自本發明的血液癌症或本發明的血液細 胞增病症的癌症。本發明的血液癌症可包括多發性骨髓瘤 、淋巴瘤（包括何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、兒童淋 巴瘤及淋巴細胞起源與皮膚起源的淋巴瘤）、白血病（包括 兒童白血病、絲狀細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、急 性骨髓細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓細胞 〇 白血病、慢性骨髓性白血病和胖細胞白血病）、骨髓贅瘤 及胖細胞贅瘤。 "肺的細胞增殖病症"爲包含肺細胞的細胞增殖病症 。肺的細胞增殖病症可包括影響肺細胞的所有形式之細胞 增殖病症。肺的細胞增殖病症可包括肺癌、肺的初癌症狀 或癌前症狀、肺的良性生長或病灶、肺的惡性生長或病灶 及在除了肺以外的身體組織與器官中的轉移性病灶。較佳 地，本發明組成物可用於治療肺癌或肺的細胞增殖病症。 肺癌可包括所有形式之肺癌。肺癌可包括惡性肺贅瘤、原 -105- 201100398 位癌、典型類癌瘤及非典型類癌瘤。肺癌可包括小細胞肺 癌（"SCLC〃）、非小細胞肺癌（"NSCLC")、鱗狀細胞癌 、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺鱗狀細胞癌及間質瘤。 肺癌可包括 '"結痂癌〃、支氣管肺泡癌、巨細胞癌、紡錘 狀細胞癌及大細胞神經內分泌癌。肺癌可包括具有組織學 及超微結構異質性（例如，混合型細胞類型）的肺贅瘤。 肺的細胞增殖病症可包括影響肺細胞的所有形式之細 胞增殖病症。肺的細胞增殖病症可包括肺癌、肺的癌前症 狀。肺的細胞增殖病症可包括肺的增生、化生及發育不良 。肺的細胞增殖病症可包括石棉誘發之增生、鱗狀細胞化 生及良性反應性間質化生。肺的細胞增殖病症可包括以層 狀鱗狀上皮置換柱狀上皮及黏膜發育不良。暴露於吸入有 害的環境媒介（諸如香煙及石棉）的個體可增加發展出肺的 細胞增殖病症之風險。可使個體易發展出肺的細胞增殖病 症的先前肺疾病可包括慢性間質肺病、壞死性肺病、硬皮 病、類風濕病、肉狀瘤病、間質性肺炎、肺結核、重複性 肺炎、特發性肺纖維化、肉芽腫、矽肺病、纖維硬化之肺 泡炎及何杰金病。 "結腸的細胞增殖病症〃爲包含結腸細胞的細胞增殖 病症。較佳地，結腸的細胞增殖病症爲結腸癌。較佳地， 本發明組成物可用於治療結腸癌或結腸的細胞增殖病症。 結腸癌可包括所有形式之結腸癌。結腸癌可包括偶發性和 遺傳性結腸癌。結腸癌可包括惡性結腸贅瘤、原位癌、典 型類癌瘤及非典型類癌瘤。結腸癌可包括腺癌、鱗狀細胞 -106 - 201100398 癌及腺鱗狀細胞癌。結腸癌可與選自遺傳性非息肉症結腸 直腸癌、家族性腺瘤息肉症、嘉氏（Gardner’s)症候群、皮 捷（Peutz-Jeghers)症候群、透氏（Turcot's)症候群及幼年型 息肉症之遺傳性症候群有關聯。結腸癌可由選自遺傳性非 息肉症結腸直腸癌、家族性腺瘤息肉症、嘉氏症候群、皮 捷症候群、透氏症候群及幼年型息肉症之遺傳性症候群引 起。 〇 結腸的細胞增殖病症可包括影響結腸細胞的所有形式 之細胞增殖病症。結腸的細胞增殖病症可包括結腸癌、結 腸的癌前症狀、結腸的腺瘤性息肉及結腸的復發性病灶。 結腸的細胞增殖病症可包括腺瘤。結腸的細胞增殖病症可 以結腸增生、化生及發育不良爲特徵。可使個體易發展出 結腸的細胞增殖病症的先前結腸疾病可包括先前結腸癌。 可使個體易發展出結腸的細胞增殖病症的目前疾病可包括 克隆氏病及潰瘍性結腸炎。結腸的細胞增殖病症可與在選 Ο 自p53、ras、FAP及DCC之基因中的突變有關聯。由於 在選自p53、ras、FAP及DCC之基因中有突變存在，故 個體可具有升高發展出結腸的細胞增殖病症之風險。 >胰臟的細胞增殖病症〃爲包含胰臟細胞的細胞增殖 病症。胰臟的細胞增殖病症可包括影響胰臟細胞的所有形 式之細胞增殖病症。胰臟的細胞增殖病症可包括胰臟癌、 胰臟的1初癌症狀或癌前症狀、胰臟的增生和胰臟的發育不 良、胰臟的良性生長或病灶、胰臟的惡性生長或病灶及在 除了胰臟以外的身體組織與器官中的轉移性病灶。胰臟癌 -107- 201100398 包括所有形式之胰臟癌。胰臟癌可包括乳管腺癌、腺鱗狀 細胞癌、多形性巨細胞癌、黏液性腺癌、類蝕骨巨細胞癌 、黏液性囊腺癌、腺泡癌、未分類的大細胞癌、小細胞癌 、胰母細胞癌、乳突狀贅瘤、黏液性囊腺瘤、乳突狀囊性 贅瘤及漿液性囊腺瘤。胰臟癌亦可包括具有組織學及超微 結構異質性（例如，混合型細胞類型）的胰臟贅瘤。 "攝護腺的細胞增殖病症'爲包含攝護腺細胞的細胞 增殖病症。攝護腺的細胞增殖病症可包括影響攝護腺細胞 的所有形式之細胞增殖病症。攝護腺的細胞增殖病症可包 括攝護腺癌、攝護腺的初癌症狀或癌前症狀、攝護腺的良 性生長或病灶、攝護腺的惡性生長或病灶及在除了攝護腺 以外的身體組織與器官中的轉移性病灶。攝護腺的細胞增 殖病症可包括攝護腺增生、化生及發育不良。 >皮膚的細胞增殖病症'爲包含皮膚細胞的細胞增殖 病症。皮虜的細胞增殖病症可包括影響皮膚細胞的所有形 式之細胞增殖病症。皮膚的細胞增殖病症可包括皮膚的初 癌症狀或癌前症狀、皮膚的良性生長或病灶、黑色素瘤、 惡性黑色素瘤和皮膚的其他惡性生長或病灶及在除了皮膚 以外的身體組織與器官中的轉移性病灶。皮膚的細胞增殖 病症可包括皮膚的增生、化生及發育不良。 >卵巢的細胞增殖病症〃爲包含卵巢細胞的細胞增殖 病症。卵巢的細胞增殖病症可包括影響卵巢細胞的所有形 式之細胞增殖病症。卵巢的細胞增殖病症可包括卵巢的初 癌症狀或癌前症狀、卵巢的良性生長或病灶、卵巢的惡性 -108- 201100398 生長或病灶及在除了卵巢以外的身體組織與器官中的轉移 性病灶。卵巢的細胞增殖病症可包括卵巢細胞的增生、化 生及發育不良。 "乳房的細胞增殖病症"爲包含乳房細胞的細胞增殖 病症。乳房的細胞增殖病症可包括影響乳房細胞的所有形 式之細胞增殖病症。乳房的細胞增殖病症可包括乳癌、乳 房的初癌症狀或癌前症狀、乳房的良性生長或病灶、乳房 〇 的惡性生長或病灶、及在除了乳房以外的身體組織與器官 中的轉移性病灶。乳房的細胞增殖病症可包括乳房的增生 、化生及發育不良。 乳房的細胞增殖病症可爲乳房的癌前症狀。本發明組 成物可用於治療乳房的癌前症狀。乳房的癌前症狀可包括 非典型的乳房增生、原位乳管癌（DCIS)、乳管內癌、原位 乳小葉癌（LCIS)、乳小葉贅瘤及0期或0級的乳房生長或 病灶（例如，〇期或0級乳癌或原位癌）。乳房的癌前症狀 Ο 可根據美國癌症聯合委員會（American Joint Committee on Cancer)(AJCC)公認的TNM類別體系分期，其中將原發性 腫瘤（T)評等爲T0或Tis期；其中將區域淋巴結（N)評等爲 N0期；且其中將遠端轉移（M)評等爲M0期。 乳房的細胞增殖病症可爲乳癌。較佳地，本發明組成 物可用於治療乳癌。乳癌包括所有形式之乳癌。乳癌可包 括原發性上皮乳癌。乳癌可包括其中涉及乳房的其他腫瘤 (諸如淋巴瘤、肉瘤或黑色素瘤）之癌症。乳癌可包括乳房 肉瘤、乳房的乳管癌、乳房的乳小葉癌、乳房的未分化癌 -109· 201100398 、乳房的葉狀柄囊肉瘤、乳房的血管肉瘤及乳房的原發性 淋巴瘤。乳癌可包括I、π、IIIA、IIIB、IIIC及IV期乳 癌。乳房的乳管癌可包括侵襲性癌、具有主要管內組份的 原位侵襲性癌、發炎性乳癌及具有選自粉刺、黏液（膠體） 、髓質、具有淋巴細胞浸潤的髓質、乳突狀、纖維硬化和 管狀的組織學類型之乳房的乳管癌。乳房的乳小葉癌可包 括具有主要原位組份的侵襲性乳小葉癌、侵襲性乳小葉癌 及浸潤性乳小葉癌。乳癌可包括巴吉特氏（Paget's)病、具 有乳管內癌的巴吉特氏病及具有侵襲性乳小葉癌的巴吉特 氏病。乳癌可包括具有組織學及超微結構異質性（例如， 混合細胞型）的乳房贅瘤。 較佳地，本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前 藥、代謝物、多形物或溶劑合物可用於治療乳癌。欲治療 之乳癌可包括家族性乳癌。欲治療之乳癌可包括偶發性乳 癌。欲治療之乳癌可發生於男性對象中。欲治療之乳癌可 發生於女性對象中。欲治療之乳癌可發生於停經前女性對 象或停經後女性對象中。欲治療之乳癌可發生於等於或大 於30歲之對象或少於30歲之對象中。欲治療之乳癌可發 生於等於或大於50歲之對象或小於50歲之對象中。欲治 療之乳癌可發生於等於或大於70歲之對象或小於70歲之 對象中。 可將欲治療之乳癌定型，以確認在BRCA1、BRCA2、 或p53中的家族性或自發性突變。可將欲治療之乳癌定型 爲具有HER2/neu基因擴增、過度表現HER2/neu或具有 -110- 201100398 低、中或高水平HER2/neu表現。可將欲治療之乳癌對選 自雌激素受體（ER)、黃體素受體（PR)、人表皮生長因子受 體-2、Ki-67、CA15-3、CA 27-29 及 c-Met 之標記物定型 。可將欲治療之乳癌定型爲ER-未知、ER-豐富或ER-匱乏 。可將欲治療之乳癌定型爲ER-陰性或ER-陽性。乳癌之 ER-定型可藉由任何可重現的方式執行。乳癌之ER定型可 如Onkologie 27: 1 75-1 79 (2004)中所述執行。可將欲治療 〇 之乳癌定型爲PR-未知、PR-豐富或PR-匱乏。可將欲治療 之乳癌定型爲PR-陰性或PR-陽性。可將欲治療之乳癌定 型爲受體陽性或受體陰性。可將欲治療之乳癌定型爲與 CA 15-3或CA 27-29或二者的血液水平上升有關聯。 欲治療之乳癌可包括侷限性乳房腫瘤。欲治療之乳癌 可包括與陰性前哨淋巴結（SLN)生物檢體有關聯的乳房腫 瘤。欲治療之乳癌可包括與陽性前哨淋巴結（SLN)生物檢 體有關聯的乳房腫瘤。欲治療之乳癌可包括與一個或多個 〇 陽性腋下淋巴結有關聯的乳房腫瘤，其中腋下淋巴結已藉 由任何適用方法分期。欲治療之乳癌可包括已定型爲具有 淋巴結陰性狀態（例如，淋巴結陰性）或淋巴結陽性狀態（例 如’淋巴結陽性）的乳房腫瘤。欲治療之乳癌可包括已轉 移至身體其他區域的乳房腫瘤。可將欲治療之乳癌分類爲 已轉移至選自骨骼、肺、肝或腦之區域的乳癌。可將欲治 療之乳癌根據選自轉移性、偈限性、區域性、局部區域性 、局部惡化性、遠端、多中心、兩側、單側 '對側、新診 斷、復發及無法手術之特徵分類。 -111 - 201100398 本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝 物、多形物或溶劑合物可在相對於全部族群而具有增加發 展出乳癌風險之對象中治療或預防乳房的細胞增殖病症， 或治療或預防乳癌。相對於全部族群而具有增加發展出乳 癌風險之對象爲具有乳癌家族史或個人病史之女性對象。 相對於全部族群而具有增加發展出乳癌風險之對象爲在 BRCA1或BRCA2或二者中具有生殖系列突變或自發性突 變之女性對象。相對於全部族群而具有增加發展出乳癌風 險之對象爲具有乳癌家族史及在BRCA1或BRCA2或二者 中具有生殖系列突變或自發性突變之女性對象。相對於全 部族群而具有增加發展出乳癌風險之對象爲大於30歲、 大於40歲、大於50歲、大於60歲、大於70歲、大於80 歲或大於90歲之女性。相對於全部族群而具有增加發展 出乳癌風險之對象爲患有非典型乳房增生、原位乳管癌 (DCIS)、乳管內癌、原位乳小葉癌（LCIS)、乳小葉增生或 乳房之〇期生長或病灶（例如，〇期或〇級乳癌或原位癌） 之對象。 可將欲治療之乳癌根據史考夫-布姆-瑞查森（Scarff-Bloom-Richardson)系統以組織學分級，其中乳房腫瘤已以 1、2或3的有絲分裂計數分數；1、2或3的核多形性分 數；1、2、或3的細管形成分數；及介於3與9之間的史 考夫-布姆-瑞查森總分評等。可將欲治療之乳癌根據乳癌 治療的國際共識評審（International Consensus Panel on the Treatment of Breast Cancer)以選自 1 級、1-2 級、2 級、 -112- 201100398 2 - 3級或3級之腫瘤等級評等。 可將欲治療之癌症根據美國癌症聯合委員會 (AJCC)TNM類別系統分期，其中將腫瘤（T)評等成TX、T1 、T1 mic ' T1 a ' Tib、Tic、T2、T3、Τ4、T4a、T4b、T4c 或T4d期；且其中將區域淋巴結（N)評等成NX、NO、N1 、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3b 或 N3c 期；且其中將遠 端轉移（M)評等成MX、MO或Ml期。可將欲治療之癌症 〇 根據美國癌症聯合委員會（AJCC)類別分爲I期、IIA期、 IIB期、IIIA期、IIIB期、IIIC期或IV期。可將欲治療之 癌症根據AJCC類別評等爲GX級（例如，無法評估的等級 )、1級'2級、3級或4級。可將欲治療之癌症根據pNX 、pNO、pNO(I-)、PN0(I + )、PNO(mol-)、PN0(mol + )、PN1 、PN 1 (mi)、PN 1 a、PN 1 b、PN 1 c、pN2、pN2a、pN2b、 pN3、pN3a、pN3b 或 pN3c 的 AJCC 病理類別（pN)分期。 欲治療之癌症可包括經測定小於或等於約2公分直徑 〇 的腫瘤。欲治療之癌症可包括經測定從約2至約5公分直 徑的腫瘤。欲治療之癌症可包括經測定大於或等於約3公 分直徑的腫瘤。欲治療之癌症可包括經測定大於5公分直 徑的腫瘤。欲治療之癌症可藉由顯微外觀分類爲完全分化 、中度分化、不良分化或未分化。欲治療之癌症可藉由關 於有絲分裂計數（例如，細胞分裂數量）或核多形性（例如， 細胞改變）的顯微外觀分類。欲治療之癌症可藉由與壞死 面積有關聯（例如，瀕死細胞或變性細胞的面積）的顯微外 觀分類。欲治療之癌症可分類爲具有異常的染色體核型、 -113- 201100398 具有異常的染色體數目或具有一或多個外觀異常的染色 。欲治療之癌症可分類爲非整倍體、三倍體、四倍體或 有變更倍體的染色體。欲治療之癌症可分類爲具有染色 轉位或整個染色體刪除或倍增，或一部分染色體刪除、 增或擴增區。 欲治療之癌症可藉由DNA細胞計量術、流動細胞 量術或影像細胞計量術評估。欲治療之癌症可定型爲在 胞分裂的合成期（例如，在細胞分裂的S期）具有10%、 %、30%、40%、50%、60% ' 70%、80% 或 90% 細胞 欲治療之癌症可定型爲具有低的S-期區分或高的S-期 分。 如本文所使用之"正常細胞"爲不可分類爲"細胞 殖病症〃的部分之細胞。正常細胞缺乏可能造成非所願 症狀或疾病發展的失調或異常生長或二者。較佳地，正 細胞具有正常起作用的細胞週期檢查點控制機制。 如本文所使用之a接觸細胞"係指其中化合物或其 物質組成物與細胞直接接觸或足夠接近的狀況，以誘發 胞中的所欲生物效應。 如本文所使用之"候選化合物"係指已於或將於一 多項試管內或活體內生物檢定法中測試的本發明化合物 或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑 物’以測定該化合物是否可能在細胞、組織、全身、動 或人體中引出由硏究員或臨床醫師尋求的所欲生物或醫 反應。候選化合物爲本發明化合物，或其醫藥上可接受 體 nS. 具 體 倍 計 細 20 〇 區 增 的 常 他 細 或 > 合 物 學 之 -114- 201100398 鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物。生物或醫藥反應 可爲癌症的治療。生物或醫學反應可爲細胞增殖病症的治 療或預防。試管內或活體內生物檢定法可包括（但不限於 此）酵素活性檢定法、電泳位移檢定法、報導基因檢定法 、試管內細胞存活率檢定法及本文所述之檢定法。 如本文所使用之 ''單一療法〃係指將單一活性化合物 或治療性化合物投予有需要彼等之對象。較佳地，單一療 Ο 法包含投予治療有效量之活性化合物。例如，癌症單一療 法係以本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代 謝物、類似物或衍生物中之一投予需要癌症治療之對象。 可將單一療法與組合療法作對照，其中組合療法係投予多 種活性化合物之組合’較佳地組合的每個組份係以治療有 效量存在。在一個觀點中，以本發明化合物，或其醫藥上 可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物的單一療 法比組合治療更有效於誘發所欲生物效應。 Ο 如本文所使用之"治療（treating或treat)〃說明以對 抗疾病、症狀或病症爲目的來管理與照護病人，且包括投 予本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物 、多形物或溶劑合物來減輕疾病、症狀或病症的徵候或倂 發症’或消除疾病、症狀或病症。 本發明化合物’或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝 物、多形物或溶劑合物亦可用於預防疾病、症狀或病症。 如本文所使用的*預防（preventing或prevent)〃說明降低 或消除疾病、症狀或病症的徵候或倂發症之肇始。 -115- 201100398 如本文所使用之術語 '"減輕〃想要說明使病症的症候 或徵候嚴重性降低之方法。重要的是症候或徵候可減輕而 未消除。在較佳的具體例中，本發明醫藥組成物的投予造 成症候或徵候的消除，然而不要求消除。期望以有效劑量 降低症候或徵候的嚴重性。例如，可使發生在多重位置上 病症（諸如癌症）的症候或徵候減輕，該減輕係假設在多重 位置中至少一個位置內的癌症嚴重性降低時。 如本文所使用之術語$嚴重性〃想要說明癌症從癌前 或良性狀態轉變成惡化狀態的可能性。另一選擇地或另外 ，嚴重性想要說明根據TNM系統（由國際抗癌聯盟（UICC) 及美國癌症聯合委員會（AJCC)所接受）或以其他技藝認可 之方法的癌症期。癌症期係指以諸如原發性腫瘤的位置、 腫瘤尺寸、腫瘤數目及淋巴結牽連（癌症擴散至淋巴結中） 之因素爲基準的癌症程度或嚴重性。另一選擇地或另外， 嚴重性想要說明以技藝認可之方法的癌症分級（參見美國 癌症硏究中 心（National Cancer Institute)， www. cancer, gov)。腫瘤分級爲用於以癌細胞在顯微鏡下觀 察多麼異常及腫瘤可能以多快生長和擴散爲角度分類癌細 胞之系統。在測定腫瘤分級時，考慮許多因素，包括細胞 結構及生長圖案。用於測定腫瘤分級的特殊因素隨每種癌 症類型而改變。嚴重性亦說明組織分級，亦稱爲分化，其 係指多少腫瘤細胞相似於相同組織類型的正常細胞（參見 美國癌症硏究中心，W w w. c a n c e r. g ο V)。此外，嚴重性說明 核分級，其係指腫瘤細胞中的核尺寸和形狀及分裂的腫瘤 -116- 201100398 細胞百分比（參見美國癌症硏究中心，www.cancer.gov)。 在本發明的另一觀點中，嚴重性說明腫瘤分泌生長因 子、降解細胞外基質、血管新生化、喪失與並置組織的黏 著性或轉移的程度。而且，嚴重性說明原發性腫瘤轉移的 位置數目。最後，嚴重性包括治療不同類型及位置的腫瘤 困難度。例如，無法手術的腫瘤，具有較大的多發性身體 系統發作的那些癌症（血液和免疫性腫瘤）及最抗拒傳統治 〇 療的那些癌症被認爲最嚴重。在該等情況中，延長對象的 生命期望及/或減輕疼痛、降低癌細胞比例或限制細胞於 一個系統中及改進癌症期/腫瘤分級/組織分級/核分級被認 爲是減輕癌症的症候或徵候。 如本文所使用之A徵候〃被定義爲疾病、生病、受傷 的徵兆或某些事物使身體不健全。徵候係由體驗徵候的個 體感覺或注意到，但是可能不容易由其他人注意到。其他 人被定義爲非健康護理的專業人員。 Ο 如本文所使用之"症候"亦被定義爲某些事物使身體 不健全的徵兆。但是症候被定義爲可由醫師、護士或其他 專業人員觀察的事物。 癌症爲可引起幾乎任何症候或徵候的疾病群組。症候 及徵候將取決於癌症位置、癌症尺寸及對鄰近器官或結構 有多大影響而定。若癌症擴散（轉移）時，則徵候可出現在 不同的身體部位中。 當癌症生長時，其開始推動鄰近器官、血管及神經。 此壓力產生癌症的一些症候徵候。若癌症係在重要區域中 -117- 201100398 ，諸如腦的某些部位，甚至最小的腫瘤可引起早期徵候。 但是一些癌症在不引起任何徵候的地方開始，直到癌 症長到非常大爲止。例如，胰臟癌經常不長到大至足以從 體外感覺到。一些胰臟癌不引起徵候，直到其開始在鄰近 的神經周圍生長爲止（此引起背痛）。其他在膽管周圍生長 ，其阻斷膽汁流動且造成已知爲黃疸的皮膚黃化。胰臟癌 經此時間引起這些症候或徵候，其經常已達到後期。 癌症亦可引起諸如發燒、疲勞或體重減輕的徵候。此 同能因爲癌細胞用掉太多身體的能量供給或釋出改變身體 機制的物質。或者癌症可引起免疫系統以產生這些徵候的 方式反應。 有時癌細胞釋出物質至血液中，其引起經常想不到由 癌症造成的徵候。例如，一些胰臟癌可釋出引起在腿部靜 脈中發展出血凝塊的物質。一些肺癌製造似激素物質，其 影響血液鈣水平、影響神經和肌肉且引起虛弱和眩暈。 癌症呈現許多在有各種癌細胞亞型存在時發生的一般 症候或徵候。大多數患有癌症的人在其患病的某些時間會 減輕體重。無法解釋（非故意）的10磅或更多體重減輕可能 是癌症的第一症候，特別是胰臟癌、胃癌、食道癌或肺癌 〇 發燒最常見於癌症，但是更常見於後期疾病。幾乎所 有患癌症的病患在某些時間會發燒，尤其若癌症或其治療 影響免疫系統及使身體更難抗爭感染時。發燒較不常爲癌 症的早期症候，諸如白血病或淋巴瘤。 -118- 201100398 疲勞可爲癌症進展時的重要徵候。雖然其可能發生在 早期癌症中，諸如白血病，或者若癌症正引起不間斷的血 液損失時，如在一些結腸癌或胃癌中。 疼痛可爲一些癌症的早期徵候，諸如骨癌或睪九癌。 但是疼痛最常是後期疾病的徵候。 一些內癌與皮膚癌（見下一段）可一起引起可看見的皮 膚症候。這些變化包括皮膚看起來較深（色素沉著）、黃色（ 〇 黃疸）或紅色（紅斑）、搔癢或頭髮過度生長。 另一選擇地或另外，癌症亞型呈現特殊的症候或徵候 。腸習慣或膀胱功能的改變可能象徵爲癌症。長期便秘， 腹瀉或糞便尺寸改變可爲結腸癌的症候。排尿疼痛、血尿 或膀胱功能改變（諸如頻尿或太少排尿）可能與膀胱癌或攝 護腺癌有關。 皮膚狀態或新皮膚狀態的外觀改變可能象徵爲癌症。 皮膚癌可能出血且看似不會痊癒的傷痕。在嘴巴中長期持 Ο 續的傷痕可能爲口腔癌，尤其在抽煙、嚼煙草或常飲酒的 病患中。在陰莖或陰道上的傷痕可能爲感染或早期癌症。 不尋常的出血或不尋常的排洩可能象徵爲癌症。不尋 常的出血可發生在早期或後期癌症中。在唾液（痰）中的血 液可爲肺癌的症候。在糞便中的血液（或深色或黑色糞便） 可爲結腸或直腸的症候。子宮頸癌或子宮內膜（子宮內襯） 癌可引起陰道出血。血尿可爲膀胱癌或腎臓癌的症候。從 乳頭出血可爲乳癌的症候。 在乳房或身體其他部位中的增厚或團塊可能象徵有癌 -119- 201100398 症存在。許多癌症可經由皮膚感覺，大部分在乳房、 、淋巴結（腺體）及身體的軟組織中。團塊或增厚可爲 的早期或末期症候。任何團塊或增厚可能象徵爲癌症 其若爲新形成或尺寸生長的團塊或增厚時。 消化不良或吞嚥麻煩可能象徵爲癌症。雖然該等 常具有其他原因’但是消化不良或吞嚥麻煩可爲食道 胃癌或咽喉（喉嚨）的症候。 疣或黑痣的新近改變可能象徵爲癌症。在色彩、 或形狀改變或失去其明確邊緣的任何疣、黑痣或斑點 可能發展出癌症。例如，皮膚病灶可爲黑色素瘤。 持續咳嗽或嘶啞可能象徵爲癌症。不斷的咳嗽可 肺癌的症候。嘶啞可爲咽喉（喉頭）癌或甲狀腺癌。 雖然上述所列之症候或徵候爲癌症更常見的症候 候，但是仍有許多其他不常見且未列於此的症狀或徵 然而，所有以技藝認可之癌症症候及徵候由本發明所 且包含。 治療癌症可造成腫瘤大小縮減。腫瘤大小的縮減 稱爲 '' 腫瘤消退'。在治療後的腫瘤大小相對於其治 的大小較佳地縮減5%或更多；腫瘤大小更佳地縮減 或更多，更佳地縮減20%或更多，更佳地縮減30% 多，更佳地縮減40%或更多，甚至更佳地縮減50% 多，而最佳地縮減大於%或更多。腫瘤大小可藉由 可重現的測量方式測量。腫瘤大小可以腫瘤直徑測量 治療癌症可造成腫瘤體積縮減。在治療後的腫瘤 睪九 癌症 ，尤 徵候 癌、 尺寸 象徵 能爲 或徵 候。 預計 亦可 療前 10% 或更 或更 任何 〇 尺體 -120- 201100398 積相對於其治療前的大小較佳地縮減或更多；腫瘤體 積更佳地縮減10%或更多；更佳地縮減20%或更多’更 佳地縮減30%或更多’更佳地縮減40%或更多’甚至更 佳地縮減50%或更多，而最佳地縮減大於75%或更多。 腫瘤體積可藉由任何可重現的測量方式測量。 治療癌症可造成腫瘤數目縮減。在治療後的腫瘤數目 相對於治療前的數目較佳地縮減5%或更多’更佳地腫瘤 ❹ 數目縮減10%或更多，更佳地縮減20%或更多’更佳地 縮減30%或更多，更佳地縮減40%或更多’甚至更佳地 縮減50%或更多，而最佳地縮減大於75%°腫瘤數目可 藉由任何可重現的測量方式測量。腫瘤數目可藉由裸眼目 測或以特定放大倍率計數腫瘤來測量。較佳地’特定放大 倍率爲 2x、3 X ' 4x ' 5 x ' 10x 或 50x。 治療癌症可造成在原發性腫瘤位置遠端的其他組織或 器官中之轉移病灶數目縮減。在治療後的轉移病灶數目相 Ο 對於治療前的數目較佳地縮減5 %或更多，更佳地轉移病 灶數目縮減10%或更多，更佳地縮減20%或更多’更佳 地縮減30%或更多，更佳地縮減40%或更多，甚至更佳 地縮減50%或更多，而最佳地縮減大於75%。轉移病灶 數目可藉由任何可重現的測量方式測量。轉移病灶數目可 藉由裸眼目測或以特定放大倍率計數轉移病灶來測量。較 佳地，特定放大倍率爲2x、3x、4x、5x、l〇x或50x。 治療癌症可造成經治療之對象族群與接受單獨載劑之 族群相比的平均存活時間增加。較佳地平均存活時間增加 -121 - 201100398 超過30天；更佳地超過60天；更佳地超過90天；而最 佳地超過1 20天。增加族群的平均存活時間可藉由任何可 重現的方式測量。增加族群的平均存活時間可例如藉由在 以活性化合物開始治療後計算族群的平均存活長度來測量 。增加族群的平均存活時間亦可例如藉由在以活性化合物 的第一回合治療完成後計算族群的平均存活長度來測量。 治療癌症可造成經治療之對象族群與未經治療之對象 族群相比的平均存活時間增加。較佳地平均存活時間增加 超過30天；更佳地超過60天；更佳地超過90天；而最 佳地超過1 20天。增加族群的平均存活時間可藉由任何可 重現的方式測量。增加族群的平均存活時間可例如藉由在 以活性化合物開始治療後計算族群的平均存活長度來測量 。增加族群的平均存活時間亦可例如藉由在以活性化合物 的第一回合治療完成後計算族群的平均存活長度來測量。 治療癌症可造成經治療之對象族群與接受不是本發明 化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物 或衍生物的藥物之單一療法之族群相比的平均存活時間增 加。較佳地平均存活時間增加超過3 0天；更佳地超過60 天；更佳地超過90天；而最佳地超過120天。增加族群 的平均存活時間可藉由任何可重現的方式測量。增加族群 的平均存活時間可例如藉由在以活性化合物開始治療後計 算族群的平均存活長度來測量。增加族群的平均存活時間 亦可例如藉由在以活性化合物的第一回合治療完成後計算 族群的平均存活長度來測量。 -122- 201100398 治療癌症可造成經治療之對象族群與接受單獨載 族群相比的死亡率降低。治療癌症可造成經治療之對 群與未經治療之族群相比的死亡率降低。治療癌症可 經治療之對象族群與接受不是本發明化合物，或其醫 可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物的藥物 一療法之族群相比的死亡率降低。較佳地死亡率降低 2% ;更佳地超過5% ;更佳地超過10% :而最佳地 〇 25%。降低經治療之對象族群的死亡率可藉由任何可 的方式測量。降低族群的死亡率可例如藉由在開始以 化合物治療後計算每單位時間與疾病有關的死亡平均 。降低族群的死亡率亦可例如藉由在以活性化合物的 回合治療完成後計算每單位時間與疾病有關的死亡平 S。 治療癌症可造成腫瘤生長速率下降。在治療後的 生長速率相對於治療前的腫瘤生長速率較佳地下降至 Ο % ;腫瘤生長速率更佳地下降至少ίο%，更佳地下降 20%，更佳地下降至少30%，更佳地下降至少40% 佳地下降至少50%，甚至更佳地下降至少50%，而 地下降至少75%。腫瘤生長速率可藉由任何可重現的 方式測量。腫瘤生長速率可根據每單位時間改變的腫 徑來測量。 治療癌症可造成減少腫瘤再生長。在治療後的腫 生長較佳地少於5 % ;腫瘤再生長更佳地少於1 0 % ; 地少於20% ;更佳地少於30% ;更佳地少於40% ; 劑之 象族 造成 藥上 之單 超過 超過 重現 活性 數目 第一 均數 腫瘤 少5 至少 ，更 最佳 測量 瘤直 瘤再 更佳 更佳 -123- 75% 201100398 地少於50% ;甚至更佳地少於50% ;而最佳地少於 。腫瘤再生長可藉由任何可重現的測量方式測量。腫 生長可例如藉由測量在治療後先前腫瘤縮小後增加的 直徑來測量。減少腫瘤再生長顯示治療停止後腫瘤無 發。 治療或預防細胞增殖病症可造成細胞增殖速率下 在治療後的細胞增殖速率較佳地下降至少5% ;更佳 少10% ;更佳地至少20% ;更佳地至少30% ;更佳 少40% ;更佳地至少50% ;甚至更佳地至少50% ; 佳地至少75%。細胞增殖速率可藉由任何可重現的測 式測量。細胞增殖速率可例如藉由測量每單位時間在 樣品中分裂細胞的次數來測量。 治療或預防細胞增殖病症可造成增殖細胞比例減 在處理後的增殖細胞比例較佳地減少至少5 % ;更佳 少10% ;更佳地至少20% ;更佳地至少30% ;更佳 少40% ;更佳地至少50% ;甚至更佳地至少50% ; 佳地至少75%。增殖細胞比例可藉由任何可重現的測 式測量。較佳地增殖細胞比例係例如藉由定量在組織 中相對於未分裂細胞數目的分裂細胞數目來測量。增 胞比例可等於有絲分裂指數。 治療或預防細胞增殖病症可造成細胞增殖區或區 小縮減。在治療後的細胞增殖區或區段大小相對於治 的其大小較佳地縮減至少5 % ;更佳地縮減至少1 〇 % 佳地縮減至少20% ;更佳地縮減至少30% ;更佳地 瘤再 腫瘤 法復 降。 地至 地至 而最 量方 組織 少 〇 地至 地至 而最 量方 樣品 殖細 段大 療前 :更 縮減 -124- 201100398 至少40% ;更佳地縮減至少50% ;甚至更佳地縮減至少 50% ;而最佳地縮減至少75%。細胞增殖區或區段大小可 藉由任何可重現的測量方式測量。細胞增殖區或區段大小 可以細胞增殖區或區段直徑或寬度測量。 治療或預防細胞增殖病症可造成具有異常外觀或形態 的細胞數目或比例減少。在治療後具有異常形態的細胞數 目相對於治療前的該數目較佳地減少至少5 % ;更佳地減 ❹ 少至少10% ;更佳地減少至少20% ;更佳地減少至少30 % ;更佳地減少至少40% ;更佳地減少至少50% ;甚至 更佳地減少至少50% ;而最佳地減少至少75%。異常的 細胞外觀或形態可藉由任何可重現的測量方式測量。異常 的細胞形態可藉由顯微術測量，例如使用反相組織培養顯 微鏡。異常的細胞形態可呈現核多形性形式。 如本文所使用之術語a選擇性地 < 意謂傾向在一族群 中發生的頻率比在另一組族群中更高。相比的族群爲細胞 〇族群。較佳地，本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、 前藥、代謝物、多形物或溶劑合物選擇性地作用於癌細胞 或癌前細胞上，但不作用於正常細胞上。較佳地，本發明 化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物 或溶劑合物選擇性地調控一種分子標靶（例如，標靶激酶） ’但不顯著地調控另一分子標靶（例如，非標靶激酶）。本 發明亦提供一種選擇性地抑制酵素（諸如激酶）活性之方法 。若一個事例在族群Α中比在族群Β中更頻繁地發生超過 2倍時，則較佳地該事例係相對於族群B而選擇性地發生 -125- 201100398 於族群A中。若一個事例在族群A中更頻繁地發生超過5 倍時，則該事例係選擇性地發生。若一個事例在族群A中 比在族群B中更頻繁地發生超過1 0倍時，則該事例係選 擇性地發生；更佳地在族群A中比在族群B中更頻繁地超 過50倍；甚至更佳地超過100倍；而最佳地超過1 000倍 。例如，若癌細胞的細胞死亡比正常細胞更頻繁地發生超 過2倍時，則細胞死亡可謂選擇性發生於癌細胞中。 本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝 物、多形物或溶劑合物可調控分子標靶（例如，標靶激酶） 活性。調控係指刺激或抑制分子標靶活性。若本發明化合 物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶 劑合物刺激或抑制分子標靶活性至少2倍相對於在相同條 件下但僅缺乏該化合物存在下的分子標靶活性時，則該化 合物較佳地調控分子標靶活性。若本發明化合物，或其醫 藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物刺激 或抑制分子標靶活性至少5倍，至少1 0倍，至少20倍， 至少50倍，至少1 〇〇倍相對於在相同條件下但僅缺乏該 化合物存在下的分子標靶活性時，則該化合物更佳地調控 分子標靶活性。分子標靶活性可藉由任何可重現方式測量 。分子標靶活性可於試管內或活體內測量。例如，分子標 靶活性可藉由酵素活性檢定法或DNA結合檢定法而於試 管內測量’或分子標靶活性可藉於檢定報導基因的表現而 於活體內測量。 若本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代 -126- 201100398 謝物、多形物或溶劑合物的添加不刺激或抑制分子標靶活 性大於10%相對於在相同條件下但僅缺乏該化合物存在下 的分子標靶活性時，則該化合物不顯著地調控分子標靶活 性。 如本文所使用之術語"同功酵素選擇性〃意謂與第二 同功型酵素相比優先抑制或刺激第一同功型酵素（例如， 與激酶同功酵素β相比優先抑制或刺激激酶同功酵素α) 〇 。較佳地’本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥 '代謝物、多形物或溶劑合物論證與達成生物效應所需之 劑量有最少4倍差異’較佳爲1〇倍差異，更佳爲50倍差 異。本發明化合物’或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝 物、多形物或溶劑合物較佳地論證跨越抑制範圍的此差異 ’且對感興趣之分子標靶的差異係以IC5()(亦即5〇%之抑 制作用）示例。 本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝 Ο 物、多形物或溶劑合物投予需要彼等之細胞或對象可造成 感興趣之激酶活性的調控作用（亦即刺激或抑制作用）。 本發明提供評定本發明化合物，或其醫藥上可接受之 鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物的生物活性之方法 。在一種方法中，可利用以酵素活性爲基準之檢定法。在 一種特殊的酵素活性檢定法中，酵素活性係來自激酶。如 本文所使用之、激酶〃係指催化r -磷酸酯從ATP轉移至 蛋白質及肽中的Ser/Thy或Tyr之側鏈上的羥基且最終涉 入各種重要的細胞功能控制（或者最顯著地控制：訊號轉 -127- 201100398 導、分化及增殖）的大型類別酵素。評估在人體中有約 2，000種不同的蛋白質激酶，雖然每—種該等激酶使特別 的蛋白質/肽基質磷酸化，但是該等全部以高保存袋結合 相同的第二基質ATP。約50%已知的致癌基因產物爲蛋白 酪胺酸激酶（PTK)，且已證明該等激酶活性造成細胞轉變 。所檢定之激酶較佳爲酪胺酸激酶。 由本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代 謝物、多形物或溶劑合物所引起的酵素活性改變可以所揭 示之檢定法測量。酵素活性的改變可以某些基質的磷酸化 作用程度的改變特徵化。如本文所使用之t磷酸化作用" 係指添加磷酸基團至基質（包括蛋白質及有機分子）中且扮 演調節蛋白質生物活性的重要角色。所檢定且測量之磷酸 化作用較佳地包含添加磷酸基團至酪胺酸殘基中。基質可 爲狀或蛋白質。 在一些檢定法中使用免疫試劑，例如抗體和抗原。可 在一些檢定法中使用螢光測量酵素活性。如本文所使用之 ''螢光"係指一種方法，由於以相同分子吸收較高能量的 入射質子而使分子經由此方法發射質子。用於評定經揭示 之化合物的生物活性之特殊方法說明於實例中。 如本文所使用之c-Met活性係指由c-Met進行的任何 生物功能或活性。例如，c-Met的功能包括下游標靶蛋白 質的磷酸化作用。C-Met的其他功能包括自動磷酸化作用 、配接子蛋白質（諸如 Gab-1、Grb-2、She、SHP2及 c-Cbl)的結合及訊號轉導子（諸如Ras、Src、PI3K、PLC-γ、 -128- 201100398 STATs、ERK1和2及FAKL)的活化作用。 本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝 物、多形物或溶劑合物投予需要彼等之細胞或對象造成細 胞內標靶（例如，基質）活性的調控作用（亦即刺激或抑制作 用）。許多細胞內標靶可以本發明化合物調控，包括（但不 限於此）配接子蛋白質（諸如Gab-1、Grb-2、She、SHP2及 c-Cbl)及訊號轉導子（諸如 Ras、Sre、PI3K、PLC-γ、 0 STATs、ERK1 和 2 及 FAK)。 活化係指將物質組成物（例如，蛋白質或核酸）處於適 合進行所欲生物功能之狀態。能夠被活化的物質組成物亦 具有未活化狀態。經活化之物質組成物可具有抑制或刺激 的生物功能或二者。 升高係指增加物質組成物（例如，蛋白質或核酸）的所 欲生物活性。升高可經由增加物質組成物的濃度而發生。 如本文所使用之 ''細胞週期檢査點路徑〃係指涉及細 〇胞週期檢查點之調控的生化路徑。細胞週期檢査點路徑可 對包含細胞週期檢查點的一或多個功能具有刺激或抑制效 應或二者。細胞週期檢查點路徑係由至少兩種物質組成物 所組成，較佳爲蛋白質，二者促成細胞週期檢查點之調控 。細胞週期檢查點路徑可透過細胞週期檢查點路徑中之一 或多個成員的活化作用而活化。細胞週期檢查點路徑較佳 爲生化傳訊路徑。 如本文所使用之''、細胞週期檢查點調節劑〃係指可至 少或部分在細胞週期檢査點之調控上起作用的物質組成物 -129- 201100398 。細胞週期檢查點調節劑可對包含細胞週期檢查點的一或 多個功能具有刺激或抑制效應或二者。細胞週期檢查點調 節劑可爲蛋白質或不爲蛋白質。 治療癌症或細胞增殖病症可造成細胞死亡’且較佳地 細胞死亡造成族群中的細胞數目減少至少10%。更佳地’ 細胞死亡意謂減少至少20% ;更佳地減少至少30% ;更 佳地減少至少40 % ;更佳地減少至少5 0 % ;最佳地減少 至少75%。在族群中的細胞數目可藉由任何可重現的方式 測量。在族群中的細胞數目可藉由螢光活化之細胞分選 (FACS)、免疫螢光顯微術和光顯微術測量。'測量細胞死亡 之方法顯示於 Li等人之 Proc Natl Acad Sci ϋ S A. 100(5): 2674-8, 2003。在一個觀點中，細胞死亡係由細胞 凋亡而發生。 有效量之本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前 藥、代謝物、多形物或溶劑合物較佳地對正常細胞不具有 顯著的胞毒性。若投予治療有效量之化合物不誘發大於10 %之正常細胞的細胞死亡，則治療有效量之化合物對正常 細胞不具有顯著的胞毒性。若投予治療有效量之化合物不 誘發大於10%之正常細胞的細胞死亡，則治療有效量之化 合物不顯著地影響正常細胞的存活。在一個觀點中，細胞 死亡係由細胞凋亡而發生。 以細胞與本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前 藥、代謝物、多形物或溶劑合物接觸可在癌細胞中選擇性 地誘發或活化細胞死亡。以本發明化合物，或其醫藥上可 -130- 201100398 接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物投予需要彼 等之對象可在癌細胞中選擇性地誘發或活化細胞死亡。以 細胞與本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代 謝物、多形物或溶劑合物接觸可在受細胞增殖病症影響的 一或多個細胞中選擇性地誘發細胞死亡。以本發明化合物 ，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑 合物投予需要彼等之對象可在受細胞增殖病症影響的一或 Ο 多個細胞中選擇性地誘發細胞死亡。 本發明關於一種藉由將本發明化合物，或其醫藥上可 接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物投予需要彼 等之對象而治療或預防癌症之方法，其中投予本發明化合 物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶 劑合物造成一或多種下列作用：細胞在細胞週期的G1期 及/或S期聚積，經由癌細胞的細胞死亡而正常細胞中沒 有顯著的細胞死亡量的胞毒性，在具有治療指數至少2之 〇 動物中的抗腫瘤活性，及細胞週期檢査點的活化作用。如 本文所使用之"治療指數"爲最大耐受劑量除以有效劑量 〇 一般熟諳此技藝者可參考在本文所討論之已知技術或 同等技術之詳細說明的一般參考工具書。該等工具書包括 Ausubel 等人之 Current Protocols in Molecular Biology， John Wiley and Sons， Inc. (2005) ; Sambrook 等人之

Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press，Cold Spring Harbor，New York -131 - 201100398 (2000) ； Coligan 等人之 Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N. Y· ; Enna 等人之 Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N. Y. ； Fingl 等人之 The Pharmacological Basis of Therapeutics ( 1 9 7 5), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition ( 1 990)。當然亦在達成或使 用本發明的觀點時參考這些工具書。 如本文所使用之"組合療法"或"共同療法"包括投 予本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物 、多形物或溶劑合物及至少第二劑，該第二劑爲意欲從這 些治療劑的共同作用提供有利效應的特殊治療制度的一部 分。有利的組合效應包括（但不限於此）從治療劑組合而得 到的藥物動力學或藥力學共同作用。該等治療劑的組合投 予典型地經限定的期間內進行（取決於所選擇之組合而經 常爲數分鐘、數小時、數天或數週）。 >組合療法"可意 欲（但是通常不意欲）包含投予二或多個該等治療劑，該等 治療劑爲分開的單一療法制度的一部分，其附帶或任意地 造成本發明的組合。 "組合療法"意欲包含以連續方式投予該等治療劑（ 其中每一治療劑以不同的時間投予），及以實質上同時的 方式投予該等治療劑或治療劑中之至少兩者。實質上同時 投予可例如藉由將具有固定比率之每一治療劑的單一膠囊 ，或以多個每一治療劑的單一膠囊投予對象而實現。每一 治療劑的連續投予或實質上同時投予可藉由任何適當的途 -132- 201100398 徑達成，包括（但不限於此）口服途徑、靜脈內途徑、肌肉 內途徑及經由黏膜組織直接吸收。治療劑可以相同的途徑 或不同的途徑投予。例如，經選擇組合之第一治療劑可經 靜脈內注射投予，而組合的其他治療劑可經口服投予。另 一選擇地’例如所有的治療劑可經口服投予或所有的治療 劑可經靜脈內注射投予。投予治療劑的順序沒有嚴格的要 求。 Ο "組合療法"亦包含投予如上述之治療劑與其他生物 活性成分及非藥物療法（例如，手術或照射治療）的進一步 組合。在組合·療法進一步包含非藥物治療時，非藥物治療 可在任何適合的時間進行，只要達成來自治療劑與非藥物 治療組合的共同作用之有利效應。例如，在適當的情況中 ’當非藥物治療暫時從投予治療劑撤出（或許數天或甚至 數週）時，仍達成有利效應。 本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝 〇 物、類似物或衍生物可與第二化學治療劑組合投予。第二 化學治療劑（亦被稱爲抗贅瘤劑或抗增殖劑）可爲烷化劑、 抗生素、抗代謝物、排毒劑、干擾素、多株或單株抗體、 EGFR抑制劑、HER2抑制劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑、 激素、有絲分裂抑制劑、Μ Τ Ο R抑制劑、多激酶抑制劑、 絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、 VEGF/VEGFR抑制劑、紫杉烷或紫杉烷衍生物、芳香化酶 抑制劑、蒽環素（anthracycline)、微管耙定藥物、拓樸異 構酶毒性藥物、分子標靶或酵素抑制劑（例如，激酶抑制 -133- 201100398 劑）、胞苷類似藥物或在 www.cancer.org/docroot/cdg/ cdg_0. asp中所列之任何化學治療抗贅瘤或抗增殖劑。 示例之烷化劑包括（但不限於此）環磷醯胺 (cyclophosphamide) (Cytoxan ; Neosar)、瘤可寧 (chlorambucil) (Leukeran)、美法侖（melphalan) (Alkeran) 、卡莫司汀（carmustine) (BiCNU)、白消安（busulfan) (Busulfex)、洛莫司汀（lomustine) (CeeNU)、甲氮咪胺 (dacarb azine) (DTIC-Dome)、 草酸舶（oxaliplatin) (Eloxatin)、卡莫司汀（carmustine) (Gliadel)、伊佛司費酿 胺（ifosfamide) (Ifex)、二氯甲基二乙酸（mechlorethamine) (Mustargen)、白消安（busulfan) (Myleran)、卡波銷 (carboplatin) (Paraplatin)、順氯胺銷（cisplatin) (CDDP; Platinol)、替莫哩胺（temozolomide) (Temodar)、噻替哌 (thiotepa) (Thioplex)、苯達莫司汀（bendamustine) (Treanda)或鏈脲佐菌素（streptozocin) (Zanosar)。 示例之抗生素包括（但不限於此）阿黴素（doxorubicin)( 亞德里亞黴素（Adriamycin))、微脂體包覆的阿黴素 (doxorubicin liposomal) (Doxil)、麥妥忍隆（mitoxantrone) (Novantrone)、博萊黴素（bleomycin) (Blenoxane)、道諾黴 素（daunorubicin) (Cerubidine)、微脂體包覆的道諾徽素 (daunorubicin liposomal) (DaunoXome)、達堤諾徽素 (dactinomycin) (Cosmegen)、伊皮魯賓辛（epirubicin) (Ellence)、伊達魯必辛（idarubicin) (Idamycin)、普里卡黴 素（plicamycin) (Mithracin)、自力黴素（mitomycin) -134- 201100398 (Mutamycin)、戊斯達汀（pentostatin) (Nipent)或斐阿黴素 (valrubicin) (Valstar)。 示例之抗代謝物包括（但不限於此）氟尿嘧啶 (fluorouracil) (Adrucil)、卡派司塔賓（capecitabine) (Xeloda)、羥基尿素（Hydrea)、锍基嘌呤（Purinethol)、培 美曲塞（pemetrexed) (Alimta)、氟達拉賓（fludarabine) (Fludara)、奈拉濱（nelarabine) (Arranon)、克勞翠賓 〇 (cladribine) (Cladribine Novaplus)、 克 羅拉賓 (clofarabine) (Clolar)、阿糖胞苷（cytarabine) (Cytosar-U) 、地西他濱（decitabine) (Dacogen)、微脂體包覆的阿糖胞 苷（DepoCyt)、經基尿素（Droxia)、普拉曲莎（pralatrexate) (Folotyn)、氟克期尿苷（floxuridine) (FUDR)、吉西他汀 (gemcitabine) (Gemzar)、克勞翠賓（cladribine) (Leustatin) 、 氟達拉賓（fludarabine) (Oforta)、 甲胺喋玲 (methotrexate) (MTX; Rheumatrex)、甲胺喋卩令（Trexall)、 Ο 硫鳥嚷 D令（thioguanine) (Tabloid)、TS-1 或阿糖胞苷 (Tarabine PFS)。 示例之排毒劑包括（但不限於此）阿米弗斯汀 (amifostine) (Ethyol)或美司鈉（mesna) (Mesnex)。 示例之干擾素包括（但不限於此）干擾素Q： -2b(Intron A)或干擾素 a -2a(Roferon-A)。 示例之多株或單株抗體包括（但不限於此）曲妥珠單抗 (trastuzumab) (Herceptin)、歐法妥莫單抗（ofatumumab) (Arzerra)、貝伐西珠單抗（bevacizumab) (Avastin)、瑞妥 -135- 201100398 昔單抗（rituximab) (Rituxan)、西妥昔單抗（cetuximab) (Erbitux)、帕尼妥珠單抗（panitumumab) (Vectibix)、妥西 塔莫單抗（tositumomab)/碘131妥西塔莫單抗（B exxar)、阿 侖妥莫單抗（alemtuzumab) (Campath)、伊比妥莫單抗 (ibritumomab) (Zevalin ; In-111 ; Y-90 Zevalin)、吉妥珠 單抗（gemtuzumab) (Mylotarg)、艾庫珠單抗（eculizumab) (Soliris)或迪諾珠單抗（denosumab)。 示例之EGFR抑制劑包括（但不限於此）吉非替尼 (gefitinib) (Iressa)、拉帕替尼（lapatinib) (Tykerb)、西妥 昔單抗（cetuximab) (Erbitux)、埃羅替尼（erlotinib) (Tarceva)、帕尼妥珠單抗（panitumumab) (Vectibix)' PKI-166、卡奈替尼（canertinib) (CI- 1 033)、馬妥珠單抗 (matuzumab) (Emd7200)或 EKB-569。 示例之HER2抑制劑包括（但不限於此）曲妥珠單抗 (trastuzumab) (Herceptin)、拉帕替尼（lapatinib) (Tykerb) 或 AC-480。 組蛋白去乙醯酶抑制劑包括（但不限於此）伏立諾他 (vorinostat) (Zolinza)。 示例之激素包括（但不限於此）他莫昔芬（tamoxifen) (Soltamox ; Nolvadex)、雷洛昔芬（raloxifene) (Evista)、 甲地經孕酮（megestrol) (Megace)、亮丙瑞啉（leuprolide) (Lupron ； Lupron Depot ； Eligard ; Viadur)、氟維司群 (fulvestrant) (Faslodex)、來曲哩（letrozole) (Femara)、曲 普瑞啉（triptorelin) (Trelstar LA ; Trelstar Depot)、依西 -136- 201100398 Ο

美坦(exemestane) (Aromasin)、 葛賽寧(goserelin) (Z ο 1 a d e x)、拜克羅米特（b i c a 1 u t a m i d e) (C a s o d e x)、阿納托 哩（anastrozole) (Arimidex)、戴甲睾酮（fluoxymesterone) (Androxy ; Halotestin) 、 甲羥 助孕酮 (medroxyprogesterone) (Provera ； Depo-Provera)、雌莫司 汀（estramustine) (Emcyt)、拂劫聪（flutamide) (Eulexin)、 托落邁芬（toremifene) (Fareston)、迪蓋瑞利（degarelix) (Firmagon)、尼魯酿胺（nilutamide) (Nilandron)、阿泊利克 斯（abarelix) (Plenaxis)或睪內酯（testolactone)(Teslac)。 示例之有絲分裂抑制劑包括（但不限於此）太平洋紫杉 醇（paclitaxel) (Taxol ; Onxol ; Abraxane)、朵西塔賽 (docetaxel) (Taxotere)、文克利司汀（vincristine) (Oncovin ;Vincasar PFS)、文布拉司汀（vinblastine) (Velban)、伊 妥普賽（etoposide) (Toposar; Etopophos ； VePesid)、坦尼 普賽（teniposide) (Vumon)、伊沙匹隆（ixabepilone) (Ixempra)、諾可達左（nocodazole)、伊普席龍（epothilone) 、長春拉賓（vinorelbine) (Navelbine) 喜樹驗 (camptothecin) (CPT) ' 愛萊諾替康（irinotecan) (Camptosar)、托泊替康（topotecan) (Hycaxntin)、安薩克林 (amsacrine)或片螺素（lamellarin)D (LAM-D)。 示例之MTOR抑制劑包括（但不限於此）依維莫司 (everolimus) (Afinitor)或西羅莫司（temsirolimus) (Torisel)、 雷帕霉素（rapamune)、 瑞達羅莫司 (ridaforolimus)或 AP23573 ° -137- 201100398 示例之多激酶抑制劑包括（但不限於此）索拉非尼 (sorafenib) (Nexavar)、蘇伊馬替尼（sunitinib) (Sutent)、 BIBW 2992、E7080、Zd6474、PKC-412、莫替沙尼 (motesanib)或 AP24534 ° 示例之絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑包括（但不限於此）鲁 伯斯塔（ruboxistaurin)、伊利盧（eril)/伊舒地爾鹽酸鹽 (easudil hydrochloride)、福拉平多（flavopiridol)、希利西 力（seliciclib) (CYC202 ； Roscovitrine)、SNS-032 (BMS-3 87032)、Pkc412、拜由斯達汀（bryostatin)、KAI-9803、 SF1126、VX-680、Azdll 52、Arry- 1 42886 (AZD-6244)、 SCIO-469、GW68 1 323 ' CC-401、CEP-1 347 或 PD 3 3299 1 o 示例之酪胺酸激酶抑制劑包括（但不限於此）埃羅替尼 (erlotinib) (Tarceva)、吉非替尼（gefitinib) (Iressa)、依馬 替尼（imatinib) (Gleevec)、索拉非尼（sorafenib) (Nexavar) 、蘇伊馬替尼（sunitinib) (Sutent)、曲妥珠單抗 (trastuznmab) (Herceptin)、貝伐單抗（bevacizumab) (Avastin)、瑞妥昔單抗（rituximab) (Rituxan)、拉帕替尼 (lapatinib) (Tykerb)、西妥昔單抗（cetuximab) (Erbitux)、 帕尼妥珠單抗（panitumumab) (Vectibix)、依維莫司 (everolimus) (Afinitor)、阿侖妥莫單抗（alemtuzumab) (Campath)、吉妥珠單抗（gemtuzumab) (Mylotarg)、西羅莫 司（temsirolimus) (Torisel)、帕哩帕尼（pazopanib) (Votrient)、達沙替尼（dasatinib) (Sprycel)、尼羅替尼 -138- 201100398 (nilotinib) (Tasigna)、凡特尼布（vatalanib) (Ptk787 ; ZK2225 84)、CEP-701、SU5614、MLN518、XL999、VX-322 > Azd0530、BMS-3 54825、SKI-606 CP-690、AG-490 、WHI-P154、WHI-P131、AC-220 或 AMG 8 8 8。 示例之VEGF/VEGFR抑制劑包括（但不限於此）貝伐西 珠單抗（bevacizumab) (Avastin)、索拉非尼（sorafenib) (Nexavar)、蘇伊馬替尼（sunitinib) (Sutent)、來尼珠單抗 〇 (ranibizumab)、培加尼布（pegaptanib)或凡狄替尼 (vandetinib)。 示例之微管靶定藥物包括（但不限於此）太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、 朵西塔賽（docetaxel)、 文克利司汀 (vincristin)、文布拉司汀（vinblastin)、諾可達左 (nocodazole)、伊普席龍（epothilones)及那福濱（navelbine) 〇 示例之拓樸異構酶毒性藥物包括（但不限於此）坦尼普 Ο 賽（teniposide)、伊妥普賽（etoposide)、亞德里亞黴素 (adriamycin)、喜樹鹼（camptothecin)、道諾黴素 (daunorubicin)、達堤諾黴素（dactinomycin)、麥妥忍隆 (mitoxantrone)、安薩克林（amsacrine)、伊皮魯賓辛 (epirubicin)及伊達魯必辛（idarubicin)。 示例之紫杉醇或紫杉醇衍生物包括（但不限於此）太平 洋紫杉醇（paclitaxel)及多嫌紫杉醇（docetaxol)。 示例之一般化學治療抗贅瘤的抗增殖劑包括（但不限 於此）阿楚它胺（altretamine) (Hexalen) '異維甲酸 -139- 201100398 (isotretinoin) (Accutane ; Amnesteem ; Claravis ; Sotret) 、特汀若因（tretinoin) (Vesanoid)、阿扎胞音（azacitidine) (Vidaza)、博特渣米（bortezomib)(Velcade)、天冬醯胺酸酶 (Elspar)、左密哗（levamisole) (Ergamisol)、米托坦 (mitotane) (Lysodren)、 普魯 味 肼（procarbazine) (Matulane)、培門冬酶（pegaspargase) (Oncaspar)、丹尼白 素二非朵（denileukin diftitox) (Ontak)、P卜吩姆（porfimer) (Photofrin)、醒白素（aldesleukin) (Proleukin)、來那度胺 (lenalidomide) (Revlimid) 貝司羅丁 （bexarotene) (Targretin)、沙利竇邁（thalidomide) (Thalomid)、西羅莫 司（temsirolimus) (Torisel)、三氧化二砷（Trisenox)、維替 泊芬（verteporfin) (Visudyne)、含羞草鹼（Leueenol)、（1M 泰高復〇68&£111：)-0.4厘5-氯-2,4-二羥基嘧啶-1]^氧酸鉀 (potassium oxonate))或羅法史塔汀（lovastatin)。 在另一觀點中，第二化學治療劑可爲細胞介素，諸如 G-CSF(粒狀細胞群落刺激因子）。在另一觀點中，本發明 化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物 或衍生物可與照射療法組合投予。照射療法亦可與本發明 化合物及本文所述爲多重劑療法之一部分的另一化學治療 劑組合投予。在又另一觀點中，本發明化合物，或其醫藥 上可接受之鹽、前藥、代謝物 '類似物或衍生物可與下列 標準的化學治療組合物組合投予：諸如（但不限於此）CMF ( 環磷醯胺、甲胺喋呤與5-氟尿嘧啶）、CAF (環磷醯胺、亞 德里亞黴素與5_氟尿嘧啶）、AC(亞德里亞黴素與環磷醯胺 -140- 201100398 )、FEC(5-氟尿嘧啶、伊皮魯賓辛與環磷醯胺）、ACT或 ATC(亞德里亞黴素、環磷醯胺與太平洋紫杉醇）、瑞妥昔 單抗（rituximab)、Xeloda (卡派司塔賓（capecitabine))、順 氯月女鉑（Cisplatin) (CDDP)、卡波鉑（Carboplatin)、TS-1(1 -0.4: 1之莫耳比的泰高復（tegafur):吉美司特（gimestat) :草醯紳（otastat potassium))、喜樹驗（Camptothecin)-ll (CPT-11 ' 愛萊諾替康（irin〇tecan)或 Camptosar™)或 O CMFP (環磷醯胺、甲胺喋呤、5 -氟尿嘧啶與普尼松 (prednisone)) ° 在較佳的具體例中，本發明化合物，或其醫藥上可接 受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物可與酵素抑制 劑投予，諸如受體或非受體激酶。本發明的受體及非受體 激酶爲例如酪胺酸激酶或絲胺酸/蘇胺酸激酶。本發明的 激酶抑制劑爲小分子多核酸、多肽或抗體。 示例之激酶抑制劑包括（但不限於此）貝伐西珠單抗 〇 (Bevacizumab)(標革巴 VEGF)、BIBW 2992(標革巴 EGFR 和 Erb2)、西妥昔單.抗（Cetuximab)/Erbitux (標祀 Erbl)、依馬 替尼（Imatinib)/Gleevic(標靶 B cr - AM)、曲妥珠單抗 (Trastuzumab)(標靶 Erb2)，吉非替尼（Gefitinib)/Iressa(標 耙EGFR)、來尼珠單抗（Ranibizumab)(標耙VEGF)、培力口 尼布 （Pegaptanib)(標靶 VEGF)、埃羅替尼 (Erlotinib)/Tarceva(標祀 Erbl)、尼羅替尼（Nilotinib)(標耙 Bcr-Abl)、拉帕替尼（Lapatinib)(標革巴 Erbl 和 Erb2/Her2)、 GW-57201 6/拉帕替尼二甲苯擴酸鹽（lapatinib ditosylate)( -141 - 201100398 標 |G HER2/Erb2)、帕尼妥珠單抗（panjtumumab)/Vectibix( 標靶 EGFR)、凡狄替尼（Vandetinib)(標靶 RET/VEGFR)、 E7080(包括 RET和 VEGFR的多重標靶）、賀癌平 (Herceptin)(標靶 HER2/Erb2)、PKI-166(標靶 EGFR)、卡 奈替尼（Canertinib)/CI-l〇33(標靶 EGFR)、蘇伊馬替尼 (Sunitinib)/SU-11464/Sutent(標靶 EGFR 和 FLT3)、馬妥珠 單抗（Matuzumab)/Emd7200(標靶 EGFR)、EKB-569(標靶 EGFR)、Zd6474(標靶 EGFR 和 VEGFR)、PKC-412(標靶 VEGR 和 FLT3)、凡特尼布（Vatalanib)/Ptk7 8 7/ZK222584( 標靶 VEGR) ' CEP-701(標靶 FLT3)、SU5614(標靶 FLT3) 、MLN518(標靶 FLT3)、XL999(標靶 FLT3)、VX-3 22(標靶 FLT3)、Azd053 0(標靶 SRC)、B M S - 3 5 4 8 2 5 (標靶 SRC)、 SKI-606(標靶 SRC)、CP-690(標靶 JAK)、AG-490(標靶 JAK)、WHI-P154(標靶 JAK)、WHI-P131(標靶 JAK)、索拉 非尼（sorafenib)/Nexavar(標 |E RAF 激酶、VEGFR-1、 VEGFR-2 ' VEGFR-3 ' PDGFR-/S、KIT ' FLT-3 和 RET)、 達沙替尼（Dasatinib)/Sprycel (BCR/ABL 和 Src)、AC-220( 標靶Flt3)、AC-480(標靶所有的HER蛋白質，"panHER ")、莫替沙尼二磷酸鹽（Motesanib diphosphate)(標耙 VEGF1-3、PDGFR 和 c-kit)、迪諾珠單抗（Denosumab)(標 靶 RANKL，抑制 SRC)、AMG88 8(標靶 HER3)及 AP24534( 包括Flt3的多重標靶）。 示例之絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑包括（但不限於此）雷 帕霉素（Rapamune)(標靶 mTOR/FRAPl)、狄羅莫司 -142- 201100398 (Deforolimus)(標祀 πιΤOR)、卓定康（Certican)/ 依維莫司 (Everolimus))(標 mTOR/FRAP 1) 、 AP23 573 (標耙 mTOR/FRAPl)、伊利盧（eril)/伊舒地爾鹽酸鹽（fasudil hydrochloride)(標靶 RHO)、福拉平多（Flavopiridol)(標靶 CDK)、希利西力伯（Seliciclib)/CYC202/Roscovitrine (標 靶 CDK)、SNS-032/BMS-3 87032(標靶 CDK)、魯伯斯塔 (Ruboxistaurin)(標靶 PKC)、Pkc4 1 2(標耙 PKC)、拜由斯 〇 達汀（Bryostatin)(標靶 PKC)、K AI-98 03 (標靶 PKC)、 SF1126(標靶 PI3K)、VX-680(標靶極光（Aurora)激酶）、 Azdll52(標靶極光激酶）、Arry- 1 42886/AZD-6244(標靶 MAP/MEK)、SCIO-469(標耙 Μ AP/MEK)、GW6 8 1 3 2 3 (標祀 ΜΑΡ/ΜΕΚ)、CC-40 1 (標靶 JNK)、CEP -1 3 47 (標耙 JNK)及 PD 3 3 299 1 (標靶 CDK)。 4.醫藥組成物 〇 本發明亦提供包含式Ι-ΙΙΙ化合物與至少一種醫藥上 可接受之賦形劑或載劑組合的醫藥組成物。 "醫藥組成物〃爲具有適合投予對象之形式的含有本 發明化合物之調配物。在一個具體例中，醫藥組成物呈散 裝或單位劑量形式。單位劑量形式爲任何各種形式，包括 例如膠囊、IV袋、錠劑、在氣霧劑吸入器上的單泵劑量 或小瓶。在單位劑量組成物中的活性成分（例如，所揭示 之化合物或其鹽、水合物、溶劑合物或異構物之調配物） 含量爲有效量且根據所涉及之特別治療而變動。一般熟諳 -143- 201100398 此技術者將理解有時必需取決於病患年齡和症狀而進行按 慣例的劑量變化。劑量亦取決於投予途徑而定。可預計各 種途徑，包括口服、肺、直腸、非經腸、穿透皮膚、皮下 、靜脈內、肌肉內、腹膜內、吸入、頰內、舌下、胸膜內 、椎管內、鼻內和類似途徑。用於局部或穿透皮膚投予本 發明化合物的劑型包括粉劑、噴霧劑、膏劑、漿劑、霜劑 、乳劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。在一個具體例中’ 活性化合物係在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑及任何 有必需的保存劑、緩衝劑或推進劑混合。 如本文所使用之詞句 > 醫藥上可接受的〃係指在健全 的醫學判斷範圍內適合與人類及動物組織接觸使用而沒有 過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，具有相 稱合理的效益/風險比的此等化合物、材料、組成物、載 劑及/或劑型。 "醫藥上可接受之賦形劑"意謂有用於製備通常爲安 全、無毒性且既不爲生物學上亦不爲其他方面不希望的醫 藥組成物之賦形劑，且包括可接受爲獸醫使用以及人類醫 藥使用的賦形劑。如說明書及申請專利範圍中所使用之w 醫藥上可接受之賦形液〃同時包括一或一種以上此類賦形 劑。 將本發明的醫藥組成物調配成與其意欲之投予途徑可 相容。投予途徑的實例包括非經腸，例如，靜脈內、皮膚 內、皮下、口服（例如’吸入）、穿透皮膚（局部）及穿透黏 膜投予。用於非經腸、皮膚內或皮下施予的溶液或懸浮液 -144 - 201100398 可包括下列組份：無菌稀釋劑，諸如注射用水、食鹽水溶 液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑； 抗細菌劑’諸如苄醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸 如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸； 緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，及張力調節劑 ，諸如氯化鈉或葡萄糖。pH可以酸或鹼調整，諸如以鹽 酸或氫氧化鈉。非經腸製劑可封裝於玻璃或塑膠所製成之 0 安瓶、可棄式注射器或多劑小瓶中。 本發明化合物或醫藥組成物可以許多目前用於化學治 療的熟知方法投予對象。例如，用於治療癌症的本發明化 合物可直接注射於腫瘤中、注射於血流或體腔中，或以口 服或以貼片經由皮膚施予。所選擇之劑量應足以構成有效 治療但又不會過高而引起不可接受之副作用。疾病狀態（ 例如，癌症、初癌及類似疾病）及病患健康較佳地應在治 療期間和治療後一段合理的期間內密切地監控。 ^ 如本文所使用之術語 ''治療有效量〃係指用於治療、 改善或預防經確認之疾病或症狀或展現可偵測之治療或抑 制效應之醫藥劑量。效應可藉由此技藝中已知的任何檢定 方法偵測。用於對象的精確有效量將取決於對象體重、身 材和健康；症狀本性和程度；及經選擇用於投予之治療或 治療組合而定。用於既定情況的治療有效量可藉由在臨床 醫師的技巧及判斷範圍內按慣例經驗來決定。在較佳的觀 點中，欲治療之疾病或症狀爲癌症。在另一個觀點中，欲 治療之疾病或症狀爲細胞增殖病症。 -145- 201100398 任何化合物的治療有效量可在例如贅瘤細胞的細胞培 養檢定法中或經常在大鼠、小鼠、兔、狗或豬的動物模式 中初步評估。動物模式亦可用於測定適當的濃度範圍及投 予途徑。此等資訊接著可用來測定投予人類的有用劑量及 途徑。治療/預防效力及毒性可在細胞培養物或實驗動物 中以標準的醫藥程序測定，例如ED5◦(在50%之族群中有 療效的劑量）及LD5Q(對50%之族群的致死劑量）。在毒性 與療效之間的劑量比率爲治療指數，且可以LD5C/ED5()之 比率表示。以展現大的治療指數之醫藥組成物較佳。劑量 可取決於所使用之劑型、病患敏感度及投予途徑而在此範 圍內變動。 劑量及投予係經調整以提供足夠的活性劑水平或維持 所欲效應。可列入考慮的因素包括病況嚴重性、對象的一 般健康狀況、對象年齡、對象體重和對象性別、飲食、投 予時間和頻率、藥物組合、反應敏感度及對治療的耐受性 /反應。長效醫藥組成物可取決於特別的調配物之半生期 及清除率而以每3至4天、每週或每兩週投予一次。 含有本發明活性化合物的醫藥組成物可以一般已知的 方式製造，例如以習知的混合、溶解、造粒、糖衣錠製造 、磨光、乳化、囊封、捕捉或凍乾法方式。醫藥組成物可 以習知方式使用一種或多種醫藥上可接受之載劑調配，該 載劑包含促使活性化合物加工成可於醫藥使用的製劑之賦 形劑及/或輔助劑。當然，適當的調配物係取決於所選擇 之投予途徑而定。 -146- 201100398 適合於注射使用的醫藥組成物包括即席製備無菌可注 射溶液或分散液的無菌水性溶液（於此可溶於水）或分散液 及無菌粉末。適合於靜脈內投予的載劑包括生理食鹽水、 制囷水、Cremophor EL™(BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸 鹽緩衝食鹽水（PB S)。在所有情況中，組成物必須爲無菌 且應爲以易注射性存在的程度之流體。其在製造及貯存條 件下必須爲安定的且必須以對抗微生物（諸如細菌和真菌） 〇 的污染作用予以保存。載劑可爲含有例如水、乙醇、多元 醇（例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇和類似物）及其適 合的混合物之溶劑或分散介質。適當的流動性可例如藉由 使用包膜（諸如卵磷脂），藉由在分散液的情況中維持必需 的粒徑及藉由使用界面活性劑而維持。預防微生物作用可 藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑而達成，例如對羥苯甲酸酯 、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞和類似物。在許多情況 下，較佳的是在組成物中包括等張劑（例如、糖）、多元醇（ 〇 諸如甘露醇、山梨醇）、氯化鈉。延長可注射組成物的吸 收可藉由在組成物中包括延遲吸收之劑而引起，例如單硬 脂酸鋁和明膠。 無菌可注射溶液可藉由將活性化合物以必需的量與若 必需時的上述列舉之成分中之一或其組合倂入適當的溶劑 中及接著過濾滅菌而製備。通常分散液係藉由將活性化合 物倂入含有基本分散介質及來自那些上述列舉之必需的其 他成分的無菌媒劑中而製備°在用於製備無菌可注射溶液 之無菌粉末的情況中’製備方法爲真空乾燥及凍乾’得到 -147- 201100398 所 可以以作 外 上。且用 額 藥劑倂用 何 醫錠合使 任 的成劑可 的 用縮形亦 液 食壓賦物 溶 可或與成 之 或內物組 濾 劑囊合服 過 釋膠化口 菌 稀膠性。 無 性明活用 經 惰於將使 前 括裝可式 先 包封，形 其 常可的囊 自通等目膠 來。物彼爲或 上末成。予錠 加粉組劑投形 分之服載療菱 成分口 之治、 性成 受服劑 活欲 接口錠 爲漱口水的流體載劑製備，其中在流體載劑中的化合物係 經口施予且漱口，並吐出或吞嚥。醫藥上可相容之黏合劑 及/或佐劑材料可包括爲組成物的一部分。錠劑、九劑、 膠囊、菱形錠和類似物可含有任何下列成分或類似本性之 化合物：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形 劑，諸如澱粉或乳糖；崩散劑，諸如藻酸、普姆膠 (Primogel)或玉米澱粉；潤滑劑諸如硬脂酸鎂或史特羅 (Sterotes);助滑劑，諸如膠體二氧化矽；甜味劑，諸如蔗 糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷、柳酸甲酯或柳橙口味。 以吸入投予之化合物係以氣溶膠噴霧形式從含有適合 的推進劑（例如，氣體，諸如二氧化碳）或霧化劑之加壓容 器或配送器輸送。 全身性投予亦可以穿透黏膜或穿透皮膚的方式。適合 於穿透障壁的穿透劑用於穿透黏膜或穿透皮膚投予的此調 配物中。此等穿透劑通常爲此技藝中已知，且包括例如用 於穿透黏膜投予的清潔劑、膽鹽及梭鏈孢酸（fusidic acid) 衍生物。穿透黏膜投予可經由使用鼻噴霧劑或栓劑而實現 。穿透皮膚投予之活性化合物係經調配成通常爲此技藝中 -148- 201100398 已知的軟膏、油膏、凝膠或霜劑。 活性化合物可以利用防護其免於從身體快速消除的醫 藥上可接受之載劑來製備’諸如控制釋放調配物，包括植 入劑及微囊封裝輸送系統。可使用生物可降解且生物可相 容之聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠 原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。此等調配物之備製方法爲那 些熟諳此技藝者顯而易見。材料亦可從Alza Corporation 〇 及Nova Pharmaceuticals，Inc·於商業上獲得。微脂體懸浮 液（包括以抗病毒抗原之單株抗體靶定受感染之細胞的微 脂體）亦可用作爲醫藥上可接受之載劑。這些製劑可根據 那些熟諳此技藝者已知的方法製備，例如於美國專利案第 4,522,8 1 1號中所述。 尤其有利於調配容易投予且劑量均勻的單位劑型之口 服或非經腸組成物。如本文所使用之單位劑型係指適合作 爲用於欲治療之對象的單一劑量的物理分立單位；每個單 〇 位含有與必需之醫藥載劑結合的經計算以產生所欲療效之 預定量活性化合物。本發明的單位劑型規格係由且直接取 決於活性化合物的獨特特徵及欲達成之特別療效而指定。 在治療應用中，在影響所選擇之劑量的其他因素中， 依照本發明所使用之醫藥組成物劑量係取決於劑；受藥病 患的年齡、體重和臨床症狀；及投予治療的臨床醫師或執 業醫師之經驗和判斷而變動。通常劑量應足以造成腫瘤生 長減慢且較佳爲消退，且亦較佳地引起癌症完全消退。劑 量可從每天約0.01毫克/公斤至每天約5000毫克/公斤爲 -149- 201100398 範圍。在較佳的觀點中，劑量可從每天約1毫克/公斤至 每天約1000毫克/公斤爲範圍。在一個觀點中，劑量係在 約0.1毫克/天至約50公克/天；約0.1毫克/天至約25公 克/天；約0.1毫克/天至約10公克/天；約〇.1毫克/天至 約3公克/天；或約〇.1毫克/天至約丨公克/天之範圍內， 其爲單次、多次或連續劑量（該劑量可以公斤計之病患體 重、以平方公尺計之體表面積及以歲計之年齡而調整）。 有效量之藥劑係提供如臨床醫師或其他合格觀察員所註明 客觀可確認之改善。例如，在病患中的腫瘤消退可參考腫 瘤直徑測量。腫瘤直徑縮減表示消退。消退亦藉由停止治 療後腫瘤不再復發來表示。如本文所使用之術語、、劑量有 效方式〃係指在對象或細胞中產生所欲生物效應之活性化 合物量。 醫藥組成物可與投予指示一起包括於容器、包裝或配 送器內。 本發明化合物能夠進一步形成鹽類。亦將所有這些形 式預計於所主張之本發明範圍內。 如本文所使用之 '' 醫藥上可接受之鹽類〃係指本發明 化合物的衍生物，其中親體化合物係製成其酸或鹼鹽而予 以修改。醫藥上可接受之鹽類的實例包括（但不限於此）基 本殘基之無機或有機酸鹽，諸如酸性殘基（諸如羧酸和類 似物）之胺、鹼或有機鹽。醫藥上可接受之鹽類包括例如 從無毒性無機或有機酸所形成之親體化合物的習知的無毒 性鹽或四級銨鹽。例如，此等習知的無毒性鹽包括（但不 -150- 201100398 限於此）該等從選自下列的無機和有機酸所衍生者：2-乙醯 氧基苯甲酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸 、苯甲酸、雙碳酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷 二磺酸、1，2-乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄庚酸、葡萄糖 酸、麩胺酸、乙醇酸 '乙二醇對胺苯胂酸、己基間苯二酚 酸、哈胺酸（hydrabamic)、氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、羥 基順丁烯二酸、羥萘酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、月 〇 桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、萘 磺酸（napsylic)、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯基乙 酸、磷酸、聚半乳糖酸、丙酸、柳酸、硬脂酸、鹽基性酢 酸（subacetic)、琥珀酸、胺磺酸、磺胺酸、硫酸、單寧酸 、酒石酸、甲苯磺酸及最常出現的胺酸，例如甘胺酸、丙 胺酸、苯基丙胺酸、精胺酸等。 醫藥上可接受之鹽類的其他實例包括己酸、環戊烷丙 酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羥苯甲醯基）苯甲酸、肉桂酸 Ο 、4-氯苯磺酸、2_萘磺酸、4_甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲 基雙環[2.2.2]-辛_2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸 、第三丁基乙酸、黏康酸和類似物。本發明亦包含當親體 化合物中存在的酸性質子以金屬離子（例如，鹼金屬離子 '鹼土金屬離子或銨離子）置換；或與有機鹼（諸如乙醇胺 '二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺和 類似物）配位時所形成的鹽。 應瞭解所有述及之醫藥上可接受之鹽類包括相同的鹽 之溶劑加成形式（溶劑合物）或晶體形式（多形物），如本文 -151 - 201100398 定義。 本發明化合物亦可製備成酯，例如醫藥上可接受之酯 。例如，在化合物中的羧酸官能基可轉化成其對應酯，例 如甲酯、乙酯或其他酯。在化合物中的醇基亦可轉化成其 對應酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其他酯。 本發明化合物亦可製備成前藥，例如醫藥上可接受之 前藥。術語"前藥（pro-drug及prodrug)"可交換使用且係 指活體內釋出活性親體藥物的任何化合物。因爲已知前藥 會增強藥劑的許多所欲特性（例如，溶解度、生物利用率 、製造等），所以本發明化合物可以前藥形式輸送。因此 ，本發明意欲涵蓋目前主張之化合物的前藥、輸送前藥之 方法及含有前藥之組成物。a前藥〃意欲包括任何共價鍵 結之載劑，在此等前藥投予對象時於活體內釋出本發明的 活性親體藥物。在本發明中的前藥係藉由修改在化合物中 存在的官能基而製備，以此方式使修改物以按慣例的操作 或於活體內裂解成親體化合物。前藥包括其中羥基、胺基 、氫硫基、羧基或羰基與任何基團鍵結的本發明化合物， 其可於活體內裂解，分別形成游離羥基、游離胺基、游離 氫硫基、游離羧基或游離羰基。

前藥的實例包括（但不限於此）在本發明化合物中的羥 基官能基之酯（例如，乙酸酯、二烷基胺基乙酸酯、甲酸 酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物）及胺甲酸酯（例如 ，N，N-二甲基胺基羰基）；羧基官能基之酯（例如，乙酯、 嗎啉乙醇酯）；胺基官能基之N-醯基衍生物（例如，N-乙H -152- 201100398 基）、N-曼尼希（Mannich)鹼 '雪夫（Schiff)鹼及烯胺酮；酮 和醛官能基之肟、縮醛、縮酮及烯醇酯；和類似物，參見 Bundegaard, H., Design of Prodrugs, pl-92, Elesevier, New York-Oxford ( 1 98 5)。 化合物’或其醫藥上可接受之鹽類、酯或前藥係經口 服、鼻、穿透皮膚、肺、吸入、頰內、舌下、腹膜內、皮 下、肌肉內、靜脈內、直腸 '胸膜內、椎管內及非經腸投 〇 予。在一個具體例中，化合物係經口服投予。熟諳此技藝 者將理解某些投予途徑的優點。 使用化合物的劑量制度係依照各種因素選擇，包括病 患類型、物種、年齡、體重、性別和醫學症狀；欲治療之 症狀嚴重性：投予途徑；病患的腎和肝功能；及所使用之 特別化合物或其鹽。一般熟諳的臨床醫師或獸醫師可輕易 測定且配出用於預防、反擊或遏止症狀進展所必需之藥物 有效量。 Ο 用於調配及投予本發明所揭示之化合物的技術可於

Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)中發現。 在具體例中，本文所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽類 係用於與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑組合的醫藥製劑中 。適合的醫藥上可接受之載劑包括惰性固體塡充劑或稀釋 劑及無菌水性或有機溶液。化合物係以足以提供在本文所 述範圍內的所欲劑量之量存在於此等醫藥組成物中。 在本文所使用之所有百分比及比率係以重量計，除非 -153- 201100398 另有指示。本發明的其他特色及優點係從不同的實例顯而 易見。所提供之實例例證有用於實施本發明的不同組份及 方法。不以實例限制所主張之本發明。熟諳此技藝者可以 本發明爲基準確認且使用有用於實施本發明的其他組份及 方法。 【實施方式】 實例 通用程序A: 3-(3-苯基-1H-吲哚-2-基）-1Η-吡啶-2-_ 之合成 -154- 201100398 Ο 流程

在二嚷焼中的4NHC1 70。。· 16 小時

❹ 步驟1:3-(2，2-二溴乙烯基）-4-硝基苯甲酸甲酯（1)之合成（ 參閱 Journal of Organic Chemistry (2007)，72(4), 1 34 1 - 1 346) Ο

MeO 將在二氯甲烷（50毫升）中的三苯膦（12·44公克，475 毫莫耳）之溶液在〇°C及氮氣下逐滴添加至二氯甲烷（50毫 升）中的3-甲醯基-4-硝基苯甲酸甲酯（23.7毫莫耳）及四溴 化碳（8.66公克，26.1毫莫耳）之溶液中。將反應在〇。〇下 -155- 201100398 攪拌1小時且接著允許溫熱至室溫。形成少量白色固體。 將溶液濃縮成30毫升且接著過濾。將有機溶劑在減壓下 濃縮。將粗產物以快速管柱層析術（Si02，在己烷中的1〇 % EtOAc作爲溶析劑）純化，以供給成爲淺黃褐色固體獲 得的3-(2,2-二溴乙烯基）-4-硝基苯甲酸甲酯（32公克，74 %) ； 400MHz ^NMR (CDC13) 8.26 (brs,lH), 8.12-8.18 (m，2H)，7.75 (s，lH)，3.98 (s，3H)。 步驟2: 4-胺基-3-(2,2-二溴乙烯基）苯甲酸甲酯（2)之合成

將3-(2,2-二溴乙烯基）-4-硝基苯甲酸甲酯（12.4毫莫 耳）與l%Pt-C[V](0_40公克）之混合物在50 psii H2下經 隔夜氫化。將觸媒經由矽藻土澱過濾而移除。獲得成爲淡 黃色固體的所欲產物4-胺基-3-(2,2-二溴乙烯基）苯甲酸甲 酯（28.4 公克，96%); 400MHz iHNMR (DMS0-d6) 7.88 (d,J=l .57Hz, 1 H), 7.62-7.59 (d d, J = 2.3 4,8.6 0Hz, 1 H), 7.44 (s, 1H), 6.64-6.67 (d,J = 8.60Hz,lH), 3.72 (s,3H); LCMS: 335 [M+H]。 步驟3 : 2-(2-甲氧基吡啶-3-基）-1Η-吲哚-5-羧酸甲酯（3)之 合成 -156- 201100398 ο

將4-胺基-3_(2,2-二溴乙烯基）苯甲酸甲酯（10.8毫莫 耳）、2 -甲氧基-3 -吡啶硼酸（2.46公克，16·2毫莫耳）、 Pd(〇Ac)2(73 毫克，0.32 毫莫耳）、S-Phos(0.266 公克， 0_65毫莫耳）及K3P〇4(無水，11.45公克，54.1毫莫耳）裝 Ο 入三頸圓底燒瓶中。將固體混合物以氮氣沖洗，接著添加 甲苯（5〇毫升）及水（1毫升）。將所得混合物在室溫下攪拌 5分鐘且在1 〇〇 °C下加熱1 6小時。將混合物以乙酸乙酯 (1〇〇毫升）及水稀釋，將有機層分離且經硫酸鈉乾燥。接 著將混合物過濾且濃縮，得到粗產物，將其以矽膠層析術 (在己烷中的10% EtOAc)純化。獲得成爲黃褐色固體的所 欲產物2-(2-甲氧基吡啶-3-基）-1Η-吲哚-5-羧酸甲酯（8.22 公克，64%);熔點=1 45 - 1 47 °C ; WNMR (400MHz，CDC13) Ο δ 9.84 (s，lH)， 8.45 - 8.34 (m，lH)， 8.13 (m，2H)， 7.91 (dd,J=l .6,8.6Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6Hz, 1 H), 7.10-6.96 (m,2H), 4.40-4.32 (m,0H), 4.18 (s,3H), 3.94 (s,3H); LCMS: 284 [M + H]。 步驟4: 2-(2-甲氧基吡啶-3-基）-1Η-吲哚-5-羧酸（4)之合成 0

201100398 將氫氧化鋰（0.30公克，1.25毫莫耳）及水（10毫升）添 加至甲醇（1〇〇毫升）中的2-(2-甲氧基吡啶-3-基）-11^-吲哚-5-羧酸甲酯（1.0公克，0.3 54毫莫耳）之懸浮液中。將反應 在80°C下加熱隔夜。反應未完成，所以添加更多氫氧化鋰 (0.10公克，0.42毫莫耳）且持續加熱4小時。允許反應冷 卻且在室溫下攪拌隔夜。將反應濃縮成約15毫升且添加 溶解在10毫升水中的1公克檸檬酸。將固體過濾，以水 (2 5毫升）清洗且在高真空及5〇°C下乾燥。獲得成爲白色固 體的所欲產物且不以任何純化而用於下一反應中（0.9公克 ，94 % )。400MHz ^NMR (DMSO-d6) δ 12.56 (bs，lH)， 11.69 (s,lH), 8.30-8.12 (m,3H), 7.75 (d d, J= 1 . 6 H z, 8.5 H z, 1H), 7.50 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.24-7.09 (m,2H), 4.06 (s,3H) 。LCMS: 269 [M + H]。 步驟5: 2-(2 -甲氧基吡啶-3-基）-N-(3 -嗎啉基丙基） 哚-5-羧醯胺（5)之合成

將HBTU(1.20公克，0.317毫莫耳）及N，N_:異丙基 乙胺（0.70毫升’ 0.519公克’ 0.402毫莫耳）添加至二甲基 甲醯胺（5毫升）中的2-(2-甲氧基吡啶-3-基）_1H_卩引哄_5_竣 酸（0.850公克’ 0.317毫莫耳）之溶液中。允許反應混合物 -158- 201100398 攪拌5分鐘且添加3-嗎啉基丙烷-1-胺（0.59毫升）。允許反 應在室溫下攪拌2小時。反應係藉由添加水（25毫升）及碳 酸氫鈉飽和溶液（25毫升）而中止且以EtOAc(2x50毫升）萃 取。將有機萃取物合倂，以食鹽水（1x25毫升）清洗，經硫 酸鈉乾燥且濃縮。將粗產物以快速管柱層析術（Si02，100 % EtOAc至EtOAc中的3% MeOH)純化，得到成爲白色固 體的所欲產物（1.09公克’ 87%)。熔點=224-225 °C ; 〇 400MHz *HNMR (DMSO-d6) δ 11.55 (s，lH)， 8.36 (t,J = 5.4Hz, 1 Η), 8.23 (d d, J = 1.6 Η z, 7.6 Hz, 1 Η), 8.17 (dd,J = 2.0Hz,5.2Hz, 1H), 8.11 (s,lH), 7.65 (dd,J = 2Hz, 8.4Hz,lH), 7.47 (d,J = 8.4Hz,lH), 7.18-7.12 (m,2H), 4.06 (s,3H), 3.60-3.56 (m,4H), 3.3 5-3.27 (m,2H), 2.38-2.31 (m,6H), 1.76-1.6 6 (m，2H); LCMS: 3 95 [M + H]。如通用程序〇中所述之 水解作用提供表2中的化合物55。 Ο 步驟6 : 3-溴-2-(2-甲氧基吡啶-3-基）-N-(3-嗎啉基丙基 1H-吲哚-5-羧醯胺（6)之合成

將在100毫升THF中的2-(2-甲氧基吡啶-3-基） 嗎啉基丙基）-1Η-吲哚-5-羧醯胺（〇.85〇公克，〇.2l5毫莫耳 )之懸浮液加熱至60°C，直到溶解爲止。將N_溴琥珀醯亞 -159- 201100398 胺（0.406公克，0.263毫莫耳）添加至溶液中且允許反應攪 拌1·5小時。反應未完成，所以連續添加更多N-溴琥珀醯 亞胺（0.062公克，0.35毫莫耳；0.040公克，0.022毫莫耳 )，且將反應在每次添加之後再攪拌10分鐘。在完成時， 將反應濃縮且將50毫升EtOAc及100毫升水添加至殘餘 物中。將有機物分離，以水（50毫升）及食鹽水（25毫升）清 洗且濃縮。使用未進一步純化之粗產物。LCMS: 473 [M+H]。 步驟7: 3-溴-2-(2-甲氧基吡啶-3-基）-5-(3-嗎啉基丙基胺 甲醯基）-1Η-吲哚-1-羧酸第三丁酯（7)之合成

將N，N-二異丙基乙胺（0.614公克，0.827毫升，0.475 毫莫耳）、4 -二甲基胺基吡啶（0.058公克，0.048毫莫耳）及 二碳酸二-第三丁酯（1.66公克，0.760毫莫耳）添加至粗3-溴-2-(2 -甲氧基吡啶-3_基）-N-(3 -嗎啉基丙基）-1Η -吲哚- 5- 羧醯胺（0.900公克，〇.19〇毫莫耳）之溶液中。允許反應在 室溫下攪拌5小時。反應係藉由添加水（50毫升）而中止。 將有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物 以快速管柱層析術（Si02，100%EtOAc至EtOAc中的3% MeOH)純化，得到成爲白色固體的所欲產物（0.930公克， -160- 201100398 85% )。LCMS: 573 [M + H]。

步驟8: 2-(2-甲氧基吡啶-3-基）-5-(3-嗎啉基丙基胺甲醯基 )-3-苯基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯（S)之合成

將Pd(PPh3)4(43毫克，0.03 8毫莫耳）添加至二噁烷（3 毫升）及水（1毫升）中的3-溴-2-(2-甲氧基吡啶-3-基）-5-(3- 嗎啉基丙基胺甲醯基）-1Η-吲哚-1-羧酸第三丁酯（0.38毫莫 耳）、苯基硼酸（69毫克，0.57毫莫耳）、Cs2CO3(0.18公克 ，0.57毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在i〇〇°C下加熱至 多3小時。反應混合物係藉由添加乙酸乙酯（1 5毫升）及飽 Q 和NaHCO3(10毫升）而中止。將乙酸乙酯層分離且以食鹽 水（10毫升）清洗，以Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮，得到粗 產物。將粗產物使用快速管柱層析術（S i 〇2，在己烷中的5 % EtOAc至己烷中的10% EtOAc)純化。獲得成爲淺黃色固 體的所欲產物2-(2_甲氧基吡啶-3-基）-5-(3-嗎啉基丙基胺 甲醯基）-3-苯基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯（0.017公克，47 % ) ； 400MHz 1 HNMR (DMSO-d6) δ 8.57 (t，J = 5.2 Η ζ, 1 Η)， 8.24 (d,J = 8.8Hz,lH), 8.17 (dd, J= 1 ·2Ηζ,4.4Ηζ, 1 Η), 8.10- 7.98 (m,lH), 7.92 (dd, J= 1.2 Hz, 8.4Hz, 1 Η), 7.45 (dd,J = 1.6Ηζ,7.6Ηζ,1Η), 7.40-7.23 (m,3H), 7.23-7.19 (m,lH), -161 - 201100398 6.94-6.89 (m，lH)，3·87 (s，3H)，3.57-3.50 (m，4H)，3.34- 3.25 (m，2H)，2.3 5-2.28 (m,6H), 1.71-1-62 (m,2H), 1.24 (s，9H); LCMS: 571 [M + H]。如實例33中所述之水解作用 提供表2中的化合物1。 步驟9: N-(3-嗎啉基丙基）-2-(氧代-i，2-二氫吡啶-3-基）-3-苯基-1H-吲哚-5-羧醯胺（9)之合成

將在二噁烷中的4N HC1(10毫升）中的2-(2-甲氧基吡 啶-3-基）-5-(3-嗎啉基丙基胺甲醯基）-3-苯基-1H-吲哚-1-羧 酸第三丁酯（〇.23毫莫耳）之溶液在70°C下搖動隔夜。將反 應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在二氯甲烷（2〇毫 升）及水性NaHC03(l 5毫升）中。將二氯甲烷層分離，使用 Na2S04乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。將粗產物以使用 TFA作爲修改劑之反相HPLC純化。獲得成爲黃色固體的 所欲產物（〇_129 公克，78%); 400MHz iHNMR (DMSO-d6) 5 12.137 (s，lH)， 11.79 (s，lH)， 10.78 (bs，lH)， 8.58 (t,J = 5.6Hz, 1H), 8.02 (s,lH), 7.8 3 -7.63 (m,lH), 7.61-7.26 (m58H), 6.15 (t, J = 6.7 Η z, 1 H), 5.81-5.71 (m,lH), 4.01-3.61 (tn,5H), 3.61-3.25 (m,5H), 3.21-2.94 (m,4H), 2.04-1.87 (m，2H); LCMS: 45 6 [M + H]。 通用流程B: 3-[3-(哌啶-4-基）-1Η-吲哚-2-基]-1H-吡 -162- 201100398 啶-2-酮之合成

流程2

胡尼氏 (Hunig’s)驗， CH2CI2,室溫

步驟1: 3-(1-苄基-1,2,3,6 -四氫-吡啶-4 -基）-2-(2 -甲氧基-吡啶-3-基）-1Η-吲哚（10)之合成 -163- 201100398

(10) 將 1-苄基-哌啶-4-酮（1.10公克，5.82毫莫耳）及 H3P〇4(4毫升）添加至乙酸（12毫升）中的2-(2-甲氧基-吡 啶-3-基）-1Η-吲哚（0·43公克，1.94毫莫耳）之溶液中。將 反應在1 〇〇 °C下攪拌3小時。將反應冷卻至室溫，倒入冰 /NH4OH中且過濾。將固體以水清洗且溶解在二氯甲烷中 。將粗產物以快速管柱層析術（Si〇2，在己烷中的66% EtOAc)純化。獲得成爲黃褐色固體的所欲產物（0.64公克 ，83%)。LCMS: 396.75 [M + H]。 步驟2: 2-(2-甲氧基-吡啶-3-基）-3-哌啶-4-基-1H-吲哚（11) 之合成

將3-(1-苄基-1,2，3,6-四氫-吡啶-4-基）-2-(2-甲氧基-吡 啶-3-基）-1Η-吲哚（0.53 公克 ’ 1.34 毫莫耳）、10%pd/C(50 毫克）及甲酸銨（〇·85公克，13.4毫莫耳）組合在甲醇（1〇〇 毫升）中且在6 0 °C下加熱2小時。將反應冷卻，經由矽藻 -164- 201100398 土過濾且將濾餅以甲醇清洗。將溶劑在減壓下移除’得到 成爲黃色泡沬狀固體的所欲產物（〇.56公克’定量）’其可 以未進一步純化而用於下一反應中或以反相層析術純化。 熔點=1 10-1 15 〇C ; 400MHz 1HNMR (DMSO-d6) <5 11.11 (s，lH， Π引 哚 -NH)， 8.58 (brs，1 H，NHHC1)， 8.48 (brs，1H，NHHC1 ), 8.26 (dd，J ! =2.0 Hz，J2 = 4 · 8 Hz，1 H)，7.84 (d，J = 8.4Hz，lH)， 7.75 (d d，J ! = 2 · 0 H z，J 2 = 7.6 Η z, 1 H)， 7.35 ❹ （d，J = 8.0Hz，lH)， 7.14 (d d, J i = 5.2 H z, J2 = 7.6 Η z, 1 H), 7.10 (m，lH)，7.00 (m，lH)，3.94 (s，3H)，3.37 (m，2H)，2.96 (m，2H)，2.83 (m，lH)，2.34 (m，2H)，1.82 (m，2H); LCMS: 3 08.65 [M + H]。 步驟3: 3-(1-节基-哌陡-4 -基）-2-(2 -甲氧基-耻陡-3-基）_ 1H-吲哚（12)之合成

將二異丙基乙胺（0.22毫升’ 125毫莫耳）添加至二氯 甲烷（5毫升）中的2-(2-甲氧基-吡啶-3_基）_3_哌啶-4_基_ 1H -吲哚（0.13公克，0.42毫莫耳）之懸浮液中，接著添加 卞基溴（0.075公克，0.44毫莫耳）。將反應在室溫下攪拌2 小時’接著添加乙酸乙醋及水。將有機層分離且以水清洗 -165- 201100398 ，使用Na2S04乾燥，過濾且濃縮。將粗產物以快速管柱 層析術（Si 02，100% EtO Ac)純化。獲得成爲黃色固體的所 欲產物（0.080 公克，48 % )。熔點=97-101 °C ; 400MHz JHNMR (DMS0-d6) 10.99 (s, 1H), 8.24 (dd, J ! = 7.2 H z, J2 = 2.0Hz, 1H), 7.70 (m,2H), 7.34-7.24 (m,6H), 7.13 (dd,J1 = 7.6Hz,J2 = 5.2Hz,lH), 7.07 (m, 1H), 6.98 (m，lH)， 3.86 (s，3H)，3.48 (s，2 H)，2 · 9 2 (m，2 H)，2.5 6 (m，1 H)，2 · 1 5 (m，2H)，1.93 (m，2H)，1.64 (m，2H); LCMS: 3 98.76 [M + H]。 步驟4 : 3 - [ 3 - (1 -苄基-哌啶-4 -基）-1 H -吲哚-2 -基]-1 H -吡啶-2_酮（13)之合成

化合物3-[3-(1-苄基-哌啶-4-基）-1Η-吲哚-2-基]-1H-吡 啶-2-酮係使用如實例9中所槪述之條件合成。將粗產物以 快速管柱層析術（在EtOAc中的5%MeOH至EtOAc中的 10% MeOH)純化。獲得成爲黃色固體的所欲產物3-[3-(卜 苄基-哌啶-4-基）-1Η-吲哚-2-基]-1H-吡啶-2-酮（0.047公克 ，71%)。熔點= 1 3 5 - 1 3 9 °C; 400MHz iNMR (DMSO-fU) 11.90 (s, 1 Η), 10.88 (s，lH)，7.68 (d,J = 8.0Hz，lH)，7.47 (m,2H), 7.35 (m,5H), 7.25 (m,lH), 7.03 (m,lH), 6.93 (m,lH), 6.34 (d d, J ! = J2 = 6.4 Hz, 1 H), 3.50 (s,2H), 2.92 -166 - 201100398 1.67 (m,2H), 2.69 (m,2H), 2.18 (m,2H), (m,2H); LCMS: 3 84.74 [M + H] 〇 步驟5 : 3-(1-本擴酿基-峨淀-4-基）-2-(2 -甲氧基_耻陡_3_基 )-1 Η -吲哚（1 4)之合成

將苯基磺醯氯（52微升，0.41毫莫耳）添加至二氯甲院 (10毫升）及二異丙基乙胺（〇·20毫升，毫莫耳）中的2_ (2-甲氧基-吡啶-3-基）-3-哌啶-4-基）-1Η-吲哄（0·12公克， 0.39毫莫耳）之溶液中。將反應在室溫下攪拌4小時且藉 由添加水而中止。將有機層分離’以水性氫氧化鈉及食鹽 水清洗，經Na2S〇4乾燥’過濾且濃縮。將粗產物以快速 層析術（Si02，在己烷中的30% EtOAc)純化，得到成爲白 色固體的所欲產物（0.042公克，24%);熔點=231-234 °C; 400MHz *HNMR (DMSO-d6) δ . 1 1 ·〇〇 (s，lH)， 8.20 (dd,Ji = 0.8Hz,J2 = 4.8Hz, 1H), 7.77 (m,3H), 7.66 (m,3H), 7.29 (m,2H), 7.07 (m,2H), 6.92 (m,lH), 3.84 (m,5H), 2.56 (m，lH), 2,42 (m，2H)，2.00 (m，2H), 1.66 (m,2H); LCMS: 448.69 [M + H]。 -167- 201100398 實例6: 3-[3-(l -本擴酸基-峨陡-4-基）-lH-D引噪_2_基]-1H-吡啶-2 -酮（1 5 )之合成

化合物3-[3-(1-苯磺醯基-哌啶-4 -基）-1H_吲哚_2_基]_ 1 Η _吡啶-2 -酮係如實例9中所述而合成。獲得成爲黃色固 體的所欲產物（〇.010公克’ 32%);熔點=215-217 °C; 400MHz !HNMR (DMSO-d6)5 : 1 1 · 8 5 (s，1 Η)，1 0 · 9 0 ( s，1 Η )， 7.66-7.8 3 (m,5H), 7.46 (dd, J , = 2.0Hz, J 2 = 7.2 Hz, 1 Η), 7.41 (dd5J1 = 2.0Hz,J2 = 6.〇Hz,lH), 7.30 (m,2H), 7.02 (m,lH), 6.88 (m,lH), 6.28 (dd,J! = J2 = 6.4Hz, 1H), 3.85 (m,2H), 2.68 (m,lH)s 2.38 (m,2H), 2.06 (m,2H), 1.72 (m,2H); LCMS: 434.67 [M + H]。 在表2中的化合物係使用通用流程A製備。 -168- 201100398 表2

結構 IUPAC名稱 熔點 (°C) m/z (M+H) + 1 0^0¾} 0’ N-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-(2-氧 代-1,2-二氫吡D定_3_基)-3-苯 基-IH-Ι^陳·5_羧醯胺 238-244 457 2 0 Ν-[3-(二乙基胺基)丙基]-2-(2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)-3-苯 基-1Η-吲昏5-羧酿胺 190-198 443 3 αΛα?ρ 〇/ 2-(2-氧代-1,2-二氫吡陡-3-基 )-3-苯基-Ν-哌啶-4-基-1Η-吲 哚-5-羧醯胺 233-236 413 4 。φ 〇/ 2-(2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基 )-3-本基-Ν-(峨Π定-4-基甲基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺 189-191 427 5 °^νΧο?ρ ο N-[2-(l-甲基吡咯H定-2-基） 乙基]-2-(2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)-3-苯基-1Η-Π引哄-5-錢醯胺 185-188 441 -169- 201100398 6 CJ—N 斗[3-(111-咪唑-1-基)丙基]-2-(2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)_ 3-苯基-1H-吲哚-5-羧醯胺 153-157 438 7 N-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-(2-氧 代-1，2-二氫卩比陡-3-基)-1-苯 基-5,6-二氫-4H-吡咯並[ 3,2，l-ij]喹啉-8-羧醯胺 151-158 497 8 3-(5,6-二氫-犯-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-2-基)-N-(3-嗎啉-4-基 丙基)-2-(2-氧代-1,2-二氫吡 啶-3-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺 181-189 536 9 λΧ 0 3-聯苯-4-基-2-(2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)-1Η-吲哚-5-羧酸甲酯 >300 421 10 F 。φ 0 N-(2,4-二氟节基)-2-(2-氧代-1,2-二氫吡陡-3-基)-3-苯基 -1H-吲哚-5-羧醯胺 456 11 /°αΛα^> a N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-2-(2-氧代-1,2-二氫_定-3-基)-3-苯基-1H-吲哚-5-羧醯胺 402 -170 - 201100398

12 σΛα?ρ 0’ Ν-(2-氯苯基)-2-(2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-3-苯基-1Η-吲哚-5-羧醯胺 >300 440 13 N-(3-氟苯基)-2-(2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)-3-苯基-1H-吲哚-5-羧醯胺 176-182 424 14 3-(5-{[4-(2-氟苯基)哌哄-1-基]鑛基} -3 -苯基-1Η-Π弓丨噪 -2_基账症-2(1H)-酮 493 15 σΛα?ρ σ N-(2-氟苯基)-2-(2-氧代-1,2 ~~~*氨卩比陡-3-基)-3-本基-1H-D引除-5-殘醯胺 >300 424 16 0’ N-甲基-N-(2-甲基苯基)-2-(2-氧代-1,2-二氫吡H定-3-基)-3-苯 基-1H-卩引哚-5-羧醯胺 216-220 434 17 oW-p ο 3-[3-苯基-5-(峨1 -基羯 基)-1Η-吲哚-2-基] 吡啶-2(1H)-酮 182-186 399 -171 - 201100398 18 0 N-(2-氯-4-氟苯基)-2-(2-氧代 -1,2-二氫吡啶-3-基)-3-苯基 -1H-吲哚-5-羧醯胺 458 19 、手 N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)乙基 ]-2-(2-氧代-1，2_ 二氫吡啶-3-基)-3-苯基-1H-吲哚_5_羧醯胺 494 20 。’ N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-(2-氧 代-I,2-二氫吡α定-3-基)-3_苯 基-1Η-吲哚-5-羧醯胺 438 21 3-{5-[(6,7-二甲氧基-3,4-二氫 異唾琳-2( 1Η)-基)裁基]-3 -苯基-1Η-吲哚-2-基} 吡陡-2(1Η)-酮 506 22 a Ν-(3-氯苯基)-2-(2-氧代-1,2 -二氫吡啶-3-基)-3-苯基-1Η-眄隱-5-羧醯胺 244-250 440 23 0’ Ν-甲基-2-(2-氧代-1，2-二氫吡 啶-3-基)-3-苯基-Ν-(2-苯乙 基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺 448 -172 - 201100398

24 4-{[2-(2-氧代-1,2-二氫吡 Β定-3-基)-3-苯基-1Η-吲哚-5-基] 羰基}哌哄-1-羧酸乙酯 471 25 σ〇ΝΐΌ^} 3-{3-苯基-5-[(4-吡哄-2-基哌 哄-1 -基)撰基]-1Η-卩引除-2-基}吡啶-2(1Η)-酮 477 26 0’ Ν-環丁基-2-(2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基>3-苯基-1Η-吲哚-5-羧醯胺 384 27 0 Ν-[3-(二甲基胺基)丙基]-Ν -甲基-2-(2-氧代-1,2-二氫吡 啶-3·基)-3-苯基-1Η-吲哚-5-羧醯胺 125-128 429 28 (^CyCO 3-[5-(3,4-二氫異喹啉-2(1Η)-基羰基)-3-基]-3-苯基-1Η-吲 哚-2-基]吡啶-2(1Η). 171-177 446 29 0 Ν-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-1,2-__•氯眼;fl定-3-基)-3-本基_ 1H-吲哚-5-羧醯胺 279-283 436 -173- 201100398 30 0 Ν-[3-(__甲基胺基)丙基]-2-(2-氧代-1,2-二氫吡β定-3-基)-3-苯 基-1H-D引哄-5-羧醯胺 143-145 415 31 2-(2-氧代-1，2-二氫吡陡-3-基 )-Ν-(2-苯氧基乙基)-3-苯基-1Η-吲哚-5-羧醯胺 450 32 1 ο Ν-(3,4-二甲氧基节基)-2-(2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-3-苯基-1Η-Ε哚-5-羧醯胺 480 33 J 3-聯苯-4-基-N-甲基-2-(2-氧 代-1,2-二氫吡陡-3-基)-N-(吡啶_3-基甲基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺 92-97 511 34 ‘ J 0 3-聯苯-4-基-N-(2,4-二氟苄基 )-2-(2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺 532 35 α:\*> σ 3 -聯本-4-基-N-(2-氯本基)-2_ (2-氧代-1，2-二氫_定-3-基)-1H-吲哚-5-羧醯胺 290-293 516

-174- 201100398

36 3-(3-聯本-4-基-5- {[4-(2-贏本 基瓣哄-1-基]羰基}-1Η-吲哚-2-基)吡啶-2(1Η). 137-144 569 37 3-(3-聯苯-4-基-5-{[4-(2-嗎啉 -4-基乙基)峨哄-1 -基]裁基}-1Η-吲哚_2_基)吡啶-2(1Η)-酮 588 38 J 〇nXo>p 3-[3-聯苯-4-基-5-〇lJg 啶-1-基羰基)-1Η-吲哚_2·基] 吡啶-2(1Η). 170-182 474 39 0’ 3-聯本-4-基-2-(2-氧代-1，2-— 氫吡啶-3-基)-Ν-(2-吡啶-2-基乙基)-1Η-卩引噪-5-羧醯胺 511 40 G Ν-苄基-3-聯苯-4-基-2-(2-氧 代-1，2-二氫_定-3-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺 496 41 J (XOXcvp 3-(3-聯苯-4-基-5- {[4-(吡啶-2-基甲基)哌哄-1-基]羰基}-1Η-吲探-2-基)吡啶-2(1Η)-酮 566 -175- 201100398 42 3-聯本，4-基-2-(2-氧代-1，2-_. 氫吡卩定-3-基)-Ν-(耻卩定-2-基 甲基)-1Η-Π弓丨哄_5_殘醯胺 123-127 497 43 0 3-聯苯-4-基-Ν-甲基-2-(2-氧 代-1，2-二氫吡啶-3-基)-Ν-(2-苯乙基)-1Η-Π引略5-殘醯胺 136-141 524 44 4- {[3-聯苯-4-基-2-(2-氧代-1，2-二氫吡陡-3-基)-讯-吲哄- 5- 基]羰基}哌哄-1-羧酸乙酯 547 45 3-{3-聯苯-4-基-5-[(4-吡哄-2-基峨哄-1 -基)簾基]-1 Η-ΰ引除-2-基}吡11 定-2(1Η)-酮 289-296 553 46 j 0 3-聯苯-4-基-Ν-[3-(二甲基胺 基)丙勤-N-甲基-2-(2-氧代 -1,2-二氫吡陡-3-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺 505 47 {^X)yCO 3-[3-聯苯-4-基-5-(3,4-二氫異 喹啉-2(1Η)-基羰基)-1Η-吲 哚-2-基]耻陡-2(1Η)-酮 101-110 522 -176- 201100398

48 0 3-聯苯-4-基-N-(4-甲氧基苯基 )-2-(2-氧代-1,2-二氫吡陡-3-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺 154-162 512 49 J 0' 3-聯苯-4-基-N-[3-(二甲基胺 基)丙基]-2-(2-氧代-1,2-二氫 吡啶-3-基HH-吲哚-5-羧醯胺 491 50 3-(3-耳餘苯-4-基-5-{[4-(1-甲基 哌啶-4-基)哌哄小_ 簾基}-1Η-吲哚-2-基） 吡D定-2(1H)-酮 572 51 σ。〜 3-聯本-4-基-2-(2-氧代-1,2-一 氫吡啶-3-基)-N-(2-苯氧基 乙基)-1Η-11引除-5-殘醯胺 147-153 526 52 X)\5>-p σ 3-{3-聯苯-4-基-5-[(4-甲基哌 哄-1 -基)鑛基]-1H-D引噪-2-基}吡陡-2(1H)-酮 489 53 J σ 3-[3-聯苯-4-基-5-({[3-(二甲 基胺基)丙基](甲基)胺基} 甲基)-1Η-吲哚-2-基] 吡啶-2(1H)-酮 100-104 491 -177- 201100398 54 0 3-[3-聯苯-4-基-5-({[3-( 二甲基胺基)丙基]胺基} 甲基) 1 H-卩引¢^-2-基] 吡啶-2(1H)-酮 160-166 477 55 ο…JWp N-(3-嗎琳-4-基丙基)-2-(2-氧 代-1,2-二氫吡啶-3-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺 130-132 381 56 cr^c^p 3 -漠-N-(3 -嗎琳-4-基丙基)-2_ (2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-羧醯胺 138-142 459 57 N-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-(2-氧 代-1,2-二氣(]比Η定-3-基)-3 -(4-苯氧基苯基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺 121-123 549 58 3 -(2-甲基苯基)-N-(3 -嗎啉-4-基丙基)-2-(2-氧代-1,2-二氫吡卩定_3_基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺 471 59 。少1 Q 3-(3,4-二氯苯基)-N-(3-嗎啉 _4_基丙基)-2-(2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-出-吲哚-5-羧醯胺 135-138 525 -178- 201100398

60 cr^A^> 3-(2,5-二氟苯基)-N-(3-嗎啉 -4-基丙基)-2-(2-氧代-1，2-二氫吡陡-3-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺 493 61 cr^^x^p 3-(3,4-二氟苯基)-N-(3-嗎啉 -4-基丙基)-2-(2-氧代-l,2-二氫吡啶-3-基)-lH-吲哚-5-羧醯胺 493 62 0^0^) 3-(3-氯苯基)-N-(3-嗎啉-4-基 丙基)-2-(2-氧代-1,2-二氫吡 陡-3-基)-1Η-吲卩朵-5-駿酸胺 491 63 cr^c^p or 3-(3-甲氧基苯基)-N-(3-嗎啉 -4-基丙基)-2-(2-氧代-l，2-二氫吡啶-3-基)-lH-吲哚-5-羧醯胺 487 64 0’ H5-異丙基-2-甲氧基苯基)_ N-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-(2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-羧醯胺 529 65 0^0^) 3-(4-乙基苯基)-N-(3-嗎啉-4-SMS)-2-(2-ftf^-1,2-二氫吡卩定-3-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺 143-145 485 -179- 201100398 66 cr^O^p 3-(4-異丙氧基苯基)-N-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-(2-氧代 -1,2-二氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-羧醯胺 140-143 515 67 cr^O^) 3-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(3-嗎 啉-4-基丙基)-2-(2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺 489 68 O — 0 3-(4-氟苯基)-N-(3-嗎啉-4-基 丙基)-2-(2-氧代-1，2-二氫吡 啶-3-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺 475 69 。Φ O〜 0 3-(4-氯苯基)-N-(3-嗎啉-4-基 丙基)-2-(2-氧代-1,2-二氫吡 啶-3-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺 491 70 o〜Λ^) 3-(3,5-二甲基苯基)-N-(3-嗎 琳-4-基丙基)-2-(2-氧代-1，2-二氫吡 ί定-3-基)-1H -吲哚-5-羧醯胺 115-120 485 71 〇 cr< 〇〜Λα^> 0 3-(3-異丙基苯基)-Ν-(3-嗎啉 1，2-二氫吡啶-3基)-1H-吲哚-5,羧醯胺 89-92 499 -180- 201100398

72 3-(4-甲基苯基)-N-(3-嗎啉-4_ 基丙基)-2-(2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺 152-154 471 73 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-(2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-111-吲哚-5-羧醯胺 517 74 3-(1-苯並噻吩-3-基)-N-(3-嗎 琳-4-基丙基)-2-(2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-1Η-吲哚_ 5-羧醯胺 513 75 3-(3,5-二氟苯基)-N-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-(2-氧代-l，2-二氫吡啶-3-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺 125-130 525 76 cr^o^p 0 3-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-(2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺 509 77 3-(2,4-二氟苯基)-N-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-(2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺 493 -181 - 201100398 78 〇 Or 3-(3-甲基苯基)-N-(3-嗎啉-4_ 基丙基)-2-(2-氧代-1,2-二氫吡陡-3-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺 120-122 471 79 。φ 3-(4-乙氧基苯基)-N-(3-嗎琳-4-基丙基)-2-(2-氧代-l，2-二氫吡卩定-3-基)-1Η_ 吲哚-5-羧醯胺 143-145 501 80 、0 3-(4-甲氧基苯基)-N-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-(2-氧代-l，2-二氫吡啶-3-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺 487 81 3-(2,4-二甲氧基苯基)-N-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-(2-氧代-1,2-二氫吡陡-3-基)-1H-吲哚-5-羧醯胺 517 82 〇 Or cr^o^p 3-(3-氟苯基)-N-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-(2-氧代-l，2-二氫吡啶-3-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺 475 83 Ni〇 3_(3_嗎琳-4-基丙基)-2-(2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基） -3-喹啉-6-基-1H-吲哚-5-羧醯胺 508

-182- 201100398

在表3中的化合物係使用通用流程B中所述之方法製

表3 結構 IUPAC名稱 熔點 (°C) m/z(M +H)+ 85 3-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-1Η-吲 哚-2-基]吡D定-2(1Η)-酮 135-139 384 86 0 3-{3-[1-(苯基磺醯基)哌啶-4-基]-1Η-吲噪-2-基} 吡Β定-2(1Η)-酮 215-217 434 87 όυΌ 〇& 〇/ 3-[3-(1-苯酿基哌D定冰基)-1Η-D 引 〇朵-2-基]BjtD疋-2( 1 Η)-嗣 294-296 398 -183- 201100398 88 0 3-{3-[1-(1-萘甲基)哌 D定-4-基]-1H-D引除-2-基} 205-206 434 0 吡啶-2(1H)-酮 IGFR1活性檢定 檢定經揭示之化合物抑制類胰島素生長因子受體· l(IGFRl)之能力。將Nunc Maxisorb培養盤以鏈黴親和素 (streptavidin)塗覆，每槽孔以100微升在DPBS中的1微 克/毫升之鏈黴親和素培育隔夜。在實驗之前，將培養盤 以 TBST(3x200微升）清洗且藉由添加 150微升 5% BSA/TBST阻斷至少1小時。將培養盤以TBST(3x200微 升/槽孔）清洗且在捕捉步驟之前立即處於乾燥狀態。 經揭示之試驗物件及對照組（星形孢菌素 (Staurosporine))係使用下列的檢定緩衝液製備成@3X所欲 最終濃度（在10%甘油/水中的50 mM Tris-HCl、0.02毫克 /毫升之 BSA、10 mM MgCl2、0.1 mM Na3V04、1 mM EGTA ' 12.5 /zM ATP、0.0 1 % NP-40 ' 1 mM DTT)。將 20 微升試驗化合物（或對照組）、20微升IGF1R(0.33毫微克/ 微升之最終濃度）及20微升Pyk-2(0.05毫微克/微升之最 終濃度）快速添加在反應培養盤中。將培養盤培育1小時 〇 將5 0微升從反應培養盤轉移至鏈黴親和素塗覆之培 養盤中。將捕捉培養盤在室溫下培育3 0分鐘，接著以 TBST清洗3次。將在2% BSA/TBST中以1: 3000稀釋之 -184- 201100398 細胞傳訊抗磷酸酪胺酸以1 〇〇微升/槽孔添加至捕捉培養 盤中。將培養盤在室溫下培育1小時，接著以TBST清洗 6次。將在2%BSA/TBST中以1 : 4000稀釋之經鹼性磷酸 酶標誌之山羊抗小鼠抗體以1 00微升/槽孔添加至捕捉培 養盤中。將培養盤在室溫下培育1小時，接著以TBST清 洗6次。 藉由添加1〇〇微升/槽孔之Attophos試劑（6毫克/10 〇 毫升）而開始螢光讀出。在Perkin Elmer Envision系統 上進行讀取。表2顯示經取代之吲哚-吡啶酮化合物之物 理數據及IGFR1抑制活性。 MTS檢定模式 將細胞維持在37°C，5% C02下以1%胎牛血清、青 黴素/鏈黴素及防治黴（fungizone)(Invitrogen)補充之 DMEM培養基中。將細胞以每槽孔3000個接種在96槽孔 〇 組織培養盤中且在37°C下培養18小時。將試驗化合物溶 解在DMSO中且稀釋成300X，接著在DMEM中以1 : 40 稀釋。將細胞以試驗化合物培育72小時，接著以四唑鎩 化合物（3-(4,5-二甲基噻唑-2-基）-5-(3 -羧基甲氧基苯基）-2-(4-磺苯基）-2H-四唑鑰，內鹽；MTS)及電子偶合試劑吩哄 硫酸甲酯（phenazine methosulfate)(PMS)培育 4 小時。MTS 係藉由細胞中的去氫酶經化學還原成甲臢（formazan)。化 合物在此檢定法中抑制細胞生長的能力與代謝活性細胞中 所發現的去氫酶酵素活性減低有關。甲臢吸收度的測量係 -185- 201100398 使用ENVISION™(Perkin Elmer)微型盤讀取機在492奈米 下評定。經計算的IC5〇値爲引起50%之吸收度下降的試 驗化合物濃度。本發明化合物抑制各種癌細胞生長。將本 發明化合物的數據顯示於表4中。 -186- 201100398

表4 :生物活性 MTS細胞殺死(％抑制)@10“Μ ; Α=80-100%抑制；Β=50-79%抑 制；0<50%抑制 IGF-1R, PCTINH (30 "M), ELISA 化合物編號 DLD- 1 KATO III MDA- MB-231 NCI- H1299 1 A A A A A 2 B A B B A 3 ΝΑ NA NA NA B 4 ΝΑ NA NA NA A 5 Β A B A C 6 Β A B A NA 7 C C C NA NA 8 A A A A B 9 C C C C C 10 A A C A A 11 Β A c B A 12 A A B A C 13 A A B A B 14 B A NA B A 15 A A B B A 16 B A C B A 17 B A C A A 18 B B C A C 19 A A A A A 20 A A A A A 21 B A NA A C 22 A A B B B 23 A A A A A 24 B A NA B A 25 B A NA B A 26 A A A A A 27 B A B B A 28 A A NA A A 29 B A C A A 30 A A A A A 31 B A C A A 32 B A C A A 33 A A A A C 34 B A B B NA 35 C C C C C 36 C C B C C 37 A A A A A 38 A A A A C 39 A A A A B 40 C C C B C 41 A A B A B 42 A A A A C -187- 201100398

43 B B C B c 44 B A A A B 45 B A A A B 46 A A A A A 47 B B C C NA 48 B B NA B C 49 A A A A NA 50 A A A A B 51 C C B C C 52 A A A A A 53 A A A A C 54 B C B C C 55 NA C C NA A 56 C c C C A 57 A A A A A 58 C C C C A 59 B A C B B 60 B A B A A 61 A A A A A 62 A A A A A 63 B A B A A 64 C C C C A 65 A A B A A 66 B A A A A 67 B A B A A 68 C C C B A 69 C C B C A 70 A A A A A 71 A A A A NA 72 B A C A A 73 C C C C A 74 B A B B A 75 A A A A NA 76 A A A A C 77 C C C C A 78 B C C B A 79 A A A A A 80 B A B B A 81 C C NA C A 82 B A C A A 83 A A A A A 84 B A B B A 85 C C C NA NA 86 C C C C NA 87 C C A C NA 88 A C A c C -188-

Claims (1)

1. 201100398 七、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物：

   或其鹽或醋，其中： w、x 及 Y 獨立爲 H、C(0)R4、NrHcCCOR7、. 0 (CH2)p_NR5r6、未經取代或經取代之Ci-Cs烷基、羥基、 鹵素、未經取代或經取代之C5_C6芳基、包含丨_4個選自 N、0及S的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經 取代或經取代之C3-Ce碳環或包含1-4個選自N、〇 & s 的雜原子之未經取代或經取代之雜環； z 爲 Η、C(0)R4、NRhc(〇)r7、_(CH2)p_nr5r6、未經 取代或經取代之C 1 - C6烷基、羥基、鹵素、未經取代或經 取代之Cs-Ce芳基、包含個選自N、〇 & s的雜原子 〇 之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之c 3 _ CS碳環或包含i-4個選自N、〇 & s的雜原子之未經取代 或經取代之雜環，或Z與R2—起形成可隨意地包含 個選自N及Ο的額外雜原子之5_至7-_環； R1爲Η、鹵素、未經取代或經取代之c5_Ci()芳基、 包a 1 - 4個選自N、〇及s的雜原子之未經取代或經取代 之雜芳基、未經取代或經取代之C3_Ci()碳環或包含1-4個 選自N、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環； R2爲Η或未經取代或經取代之Ci_C6烷基，或R2與 Z —起形成可隨意地包含1-2個選自n及〇的額外雜原子 -189- 201100398 之5-至7-員環； R3爲Η或未經取代或經取d-C6烷基； R4及R7獨立爲>^5尺6或〇r8 ; R及R各自獨立爲H、未經取代或經取代之Ci-Ce 院基、未經取代或經取代之C5_Ci。芳基、包含“個選自 N、。及S的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經 取代或經取代之C3-ClQ碳環、包含個選自N、〇及S 的雜原子之未經取代或經取代之雜環或_(CDn_R9，或R5 及R與彼等所連接的氮原子一起形成可隨意地包含 個選自N及0的額外雜原子且可隨意地經取代之5_至7_ 員環； R8爲Η、未經取代或經取代之Ci Cfi烷基、未經取代 或經取代之C5-C1G芳基、包含丨_4個選自N、〇及s的雜 原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之 C3-C1Q碳環、包含個選自>1、〇及8的雜原子之未經 取代或經取代之雜環或_(CH2)n-R9 ; 以爲未經取代或經取代之C2_Ce烯基、未經取代或經 取代之crq炔基、未經取代或經取代之C5_Ci。芳基包 含1-4個選自N、〇及S的雜原子之未經取代或經取代之 雜方基、未經取代或經取代之C3_C1G碳環、包含個選 自N、〇及s的雜原子之未經取代或經取代之雜環、未經 取代或經取代之Cl_C6垸氧基、胺基、未經取代或經取代 之Ci-C6烷基胺基、未經取代或經取代之二烷基胺 基、未經取代或經取代之C5-ClG芳氧基、未經取代或經取 -190- 201100398 烷硫基、未經取代或經取代之醯基或醯胺； R爲Η或未經取代或經取代之烷基； P 爲 〇、1、2、3、4、5或6;及 n 爲 1、2、3、4、5 或 6。 2. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其中γ爲 c(〇)R4’ w、x 及 ζ 各自爲 h，r2&r3 各自爲 H Rl. 未經取代或經取代之CS_C1Q芳基，且尺4爲NR5R6，另外 〇其中該R5爲未經取代或經取代之Cl_C6烷基。 3. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其中γ爲 ()R贾、：^及2各自爲11，112及113各自爲11，111爲 未経取代或經取代之Cs-Ciq芳基，且R4爲NR5R6，另外 其中該R5爲未經取代或經取代之C5_ci(>芳基。 4·—種式II化合物： R1

   或其鹽或酯，其中： Y 爲 c(o)R4、nrHc^cor7、_(CH2)p_NR5R6、未經取 代或經取代之c i - C6烷基、羥基、鹵素、未經取代或經取 代之C5_C6方基、包含1_4個選自n、〇及s的雜原子之 未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之c3_c6 碳環或包含1_4個選自N、0及S的雜原子之未經取代或 經取代之雜環； R1爲H'鹵素、未經取代或經取代之C5-C1Q芳基、 包含1 -4個選自N、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代 -191 - 201100398 之雜方基、未經取代或經取代之C3_CiQ碳環或包含1_4個 選自Ν、Ο及s的雜原子之未經取代或經取代之雜環； R爲Η或未經取代或經取代之Cl_c6烷基，或R2與 Z —起形成可隨意地包含ι_2個選自N & 〇的額外雜原子 之5-至7-員環； R爲Η或未經取代或經取代之c 1 _ c 6烷基； R4及R7獨立爲\115汉6或or8; 烷基 R5及 、未經 R6各自獨立爲H、未經取代或經取代之Cl-c6 取代或經取代之C5_CiQ芳基、包含1-4個選自 N、0及S的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經 取代或經取代之c^-c,。碳環、包含ι_4個選自N、〇及3 的雜原子之未經取代或經取代之雜環或_(CH2)^r9，或汉5 及R6與彼等所連接的氮原子一起形成可隨意地包含i_2 個選自U 〇的額外雜原子之5_至7_員環且該環可隨意 地經取代； R8爲H、未經取代或經取代之Ci_C6烷基、未經取代 或經取代之C5-C10芳基、包含1-4個選自N、〇&s的雜 原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之 C 3 - C丨。碳環、包含I __ 4偏、观h 經 曰1 4個进自Ν、〇及s的雜原子之未 取代或經取代之雜環或_(CH2)n_R9 ; '未經取代或經 C5_C1〇芳基、包 取代或經取代之 、包含I-4個選 R爲未經取代或經取代之C2-C6烯基 取代之C2-C6炔基' 未經取代或經取代之 曰1-4個選自N、0gl 3的雜原子之未經 雜芳基、未經取魏經取代2 C3-Cl。碳環 -192- 201100398 自N、〇及s的雜原子之未經取代或經取代之雜環、未經 取代或經取代之c,-C6烷氧基、胺基、未經取代或經取代 之Ci-C6烷基胺基、未經取代或經取代之二烷基胺 基未經取代或經取代之C5 - C〗〇芳氧基、未經取代或經取 代之C^-C6烷硫基、未經取代或經取代之醯基或醯胺； Rl1爲Η或未經取代或經取代之Cl_c6烷基； 卩爲0、1、2、3、4、5或6;及 n 爲 1、2、3、4、5 或 6。 5 ·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中 γ爲 e(〇)R4，且R2及R3各自爲Η。 6·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中Ri爲未經 取代或經取代之C 5 - C i Q芳基。 7·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中尺4爲 NRSr6’且另外其中該R5爲未經取代或經取代之^-0：6烷 基。 8 .根據申請專利範圍第6項之化合物，其中R4爲 N R 5 6 R ’且另外其中該R5爲未經取代或經取代之C5-C10 芳_。 9· 一種式III化合物：

   ，其中： 或其鹽或酯 -193- 201100398 R2a及R3a獨立爲Η或未經取代或經取代之Ci-q烷 基； R5及R6各自獨立爲H、未經取代或經取代之Cl-C6 烷基、未經取代或經取代之C5-C1Q芳基、包含1-4個選自 Ν、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經 取代或經取代之C3_Ci〇碳環、包含1-4個選自N、〇及s 的雜原子之未經取代或經取代之雜環或_(CH2)n-R9，或R5 及R6與彼等所連接的氮原子一起形成可隨意地包含1_2 個選自N及Ο的額外雜原子且可隨意地經取代之5_至7_ 員環； K爲禾經取代或 ‘ …Η 士 /1、'丨、工叫久I、淡 取代之CrC6炔基、未經取代或經取代之C5_CiQ芳基、 含1_4個培自N、〇及s的雜原子之未經取代或經取代 雜芳基、未經取代或經取代之c3_Ci。碳環、包含14個 自n、o&sm原子之未經取代或經取代之雜環、未 取代或經取代之C丨-C 6烷氧基、胺某、|纟 肢盎未經取代或經取 之Ci-c：6烷基胺基、未經取代或經取代之二烷基 基、未經取代或經取代之C5-Cln苦每| ^ 5 1Q方氧基、未經取代或經 ”C6院硫基、未經取代或經取代之醯基或醯胺； 每個R1G獨立爲羥基、鹵 .w 図素、未經取代或經取代 :c6院基、未經取代或經取代之C5_Ci。芳基、 個選自N、0及s的雜原子經 ^ <未經取代或經取代之雜芳. 、未經取代或經取代之c3_Cl。碳環、包含 自； …的雜原子之未經取代或：… τ工取代之雜環、未經取 -194- 201100398 經取代之c i - C6烷氧基、胺基、未經取代或經取代之c 1 _ C6烷基胺基、未經取代或經取代之二（Cl_c6)烷基胺基、 未經取代或經取代之C5 - c j 0芳氧基、未經取代或經取代之 Cj-C6烷硫基、未經取代或經取代之醯基、醯胺、硝基或 氣基； η 爲 1、2、3、4、5 或 6;及 m 爲 0、1、2、3、4或5。 10.根據申請專利範圍第9項之化合物，其中y及 R3a各自爲Η。 1 1 .根據申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中m爲1 或2’且每個r1q獨立爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、正己 基甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氟^、氯、溴、 碘或未經取代或經取代之苯基》 1 2 ·根據申請專利範圍第10項之化合物，其中m爲〇 Ο ’且R5爲未經取代或經取代之甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基 、正己基或包含1 ·4個選自N、0及S的雜原子之未經取 代或經取代之雜環。 1 3 .根據申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中m爲0 ，且 R5 爲 _(cH2)n_R9。 14.根據申請專利範圍第10項之化合物，其中m爲0 ’且R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成可隨意地包 # 1_2 @^1自N及〇的額外雜原子且可隨意地經取代之 -195- 201100398 6-員環。 1 5.根據申請專利範圍第1 0項之化合物，其中m爲0 ，且R5及R6與彼等所連接的氮原子一起形成未經取代或 經取代之峨哄或峨陡環。 16.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由 下列所組成之群組：

   -196- 201100398

   及其醫藥上可接受之鹽類。 1 7. —種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1項之 化合物及醫藥上可接受之載劑。 18.根據申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其係用 於治療細胞增殖病症。 19.根據申請專利範圍第18項之醫藥組成物，其中該 細胞增殖病症爲癌症。 2 0. —種選擇性誘發癌前細胞或癌細胞的細胞死亡之 方法，其係藉由將細胞和與醫藥上可接受之載劑組合的有 效量之申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物接觸，使得接觸細胞 -197- 201100398 造成選擇性誘發癌前細胞或癌細胞的細胞死亡。 -198- 201100398 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 Ο 201100398 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學

   I) -4 -