TW201022246A - Melanocortin receptor agonists - Google Patents

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TW201022246A TW098137194A TW98137194A TW201022246A TW 201022246 A TW201022246 A TW 201022246A TW 098137194 A TW098137194 A TW 098137194A TW 98137194 A TW98137194 A TW 98137194A TW 201022246 A TW201022246 A TW 201022246A
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Sang-Dae Lee
Sang-Pil Moon
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Sung-Pil Choi
Hyun-Ho Lee
Dong-Sup Shim
Soo-Yong Chung
Hyun-Min Lee
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Description

201022246 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域] 本發明係關於對黑素皮質素（me 1 anocort iη)受體具有 良好促效活性之下述式1化合物、或其醫藥上可接受之鹽 或異構物：
其中R1、R2、R3、R4及R5係如下文所定義。 本發明亦關於製備上述式1化合物之方法。 本發明亦關於包含上述式1化合物作為活性成分之黑 素皮質素受體促效性組成物，尤其是預防及治療肥胖、糖 尿病、發炎或勃起功能障礙之組成物。 【先前技術】 、 於黑素皮質素家族中已選殖並鑑別出5種受體益 ❹此等G-蛋白偶合受體（GPCR)刺激許多不同組織中之cAMp 訊息轉導（transduction)路控，而調控廣泛之生理功能。 黑素皮質素1受體（MC1R)主要於黑色素細胞、單核球細胞 及肥大細胞中表現，以調控頭髮及皮膚的色素沉著以及阻 斷發炎。MC2R於脂肪細胞及腎上腺細胞中表現，以在腎上 腺中調控類固醇生成。MC3R存在於腦、下視丘、心臟、腸 及胎盤中，且與能董之體内平衡（homeostasis)及發炎相 關。MC4R只於腦中表現’且控制攝食行為、能量之體内平 衡以及勃起功能。MC4R基因剔除（knock-out)小鼠顯示攝 94763 3 201022246 食過多（hyperphasia)及肥胖之表現型。MC5R可於廣泛組 “ 織中被發現，且被認為在外分泌腺體系統中扮演一角色。 基於黑素皮質素受體之眾多生理功能，已設計並合成 · 出許多化合物，以尋求強效的促效劑及拮抗劑。早期之實 例為依據内生性促效劑諸如MSH而鑑別出之合成胜肽及胜 肽類似物。此等胜肽促效劑已被使用來定出此等受體之功 月匕特性。NDP-MSH為MC1R、3R、4R及5R之極強效、非選 擇性促效劑，且曾報導其在大鼠模型中會減少食物之攝取 及體重之增加。環狀七胜肽MT-II為一種具有類似非選擇 _ 性特性（p r 〇 f i 1 e)之促效劑，其治療用途已在治療勃起功能 障礙之臨床試驗中獲得證實。 已報導黑素皮質素受體之小分子促效劑在治療肥胖、 ’ 性功能障礙或發炎之藥物實驗中具有顯著活性。舉例而 言，已鑑別出一系列強效且具選擇性之MC4R促效劑，其中 一者證實對於增強小鼠之勃起反應具有顯著效果（/. CAe/n· 2002，45，4849)。亦已鑑別出許多MC4R促效劑， ❹ 其在大鼠模型中顯現出降低食慾之活性以及抗肥胖之效果 (召j.oor《. fed. Oze/n. Lett. 2005，15，171 ’ 化〇呵· jfed Chem. Lett. 2005, 15, 3430 » Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005，15，3501)。此外，Merck & Co. Inc.已對各種作為 MCR促效劑之化合物提出專利申請案（WO 01/55109、W0 01/ 70337 、 WO 01/70708 、 WO 02/081443 、 WO 02/15909 、 WO 02/067869 、 WO 02/068387 、 WO 02/068388 、 WO 2004/ 087159 、 WO 2004/078716 、 WO 2004/078717 、 WO 2006/ 4 94763 201022246 ‘ 019787 、 WO 2006/020277 、 WO 2007/041052 、 WO 2007/ 04106卜 WO 2007/047496)。 * 其他製藥公司亦對各種小分子MCR促效劑提出專利申 ，請（W0 02/059095， W0 02/059107， W0 02/059117， W0 02/ 059108, WO 02/085925, WO 03/009847, WO 03/009850, W0 02/018327, W0 2005/040109, W0 2005/047251, W0 2005/ 077935, W0 2005/077935, W0 2006/072393, W0 2007/ 015157, W0 2007/015162, JP 2007131570, W0 2007/096186, ® W0 2007/096763, WO 2007/141343, WO 2008/039418, WO 2008/007930)。 亦已報導MCIR選擇性小分子促效劑在急性小鼠模型 中顯現抗發炎功效（J. Med· Chem. 2003，46，1123)。 鑑於上述各種醫藥化合物之缺點尚未解決，在本技藝 中仍持續需要具有改良之藥理特性的小分子MCR促效劑及 醫藥組成物。因此’本發明之目的在於提供適用於治療肥 ❹胖、糖尿病、勃起功能障礙及發炎之新賴化合物。 【發明内容】 前述之胜肽MCR促效劑由於其分子特性，在使用作為 口服投藥用藥物上具有嚴格限制。因此，為了使用作為藥 劑，大多數最新報導之非胜肽類小分子MCR促效劑都會在 口服吸收性、血腦障壁滲透性以及功效方面加以改良。 因此，本發明之目的在於提供具有新穎結構之非胜肽 小分子MCR促效劑’其可用於預防及治療肥雖 > 糖尿病、 勃起功能障礙以及發炎。 5 94763 201022246 詳言之，本發明之目的在於提供_MCRs具有絕隹促效 作用（尤其是選擇性地對MC4R具有絕佳促效作用）的式 胜肽化合物，或其醫藥上可接受之鹽或異構物。 · 本發明之另一目的在於提供製備式丨化合物之方法。 本發明之另一目的在於提供黑素皮質素受體促效性組 成物，其包含式1化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構 物作為活性成份，以及醫藥上可接受之載劑。 尤其，本發明之組成物在預防及治療肥胖、糖尿病、
勃起功能障礙以及發炎上具有強效作用。 Q 【實施方式】 本發明供下式1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽 或異構物：
其中 R表示氫’或表示G-Go-烷基、c3-c7-環烷基、c6-u-芳基、 雜環基或雜芳基，其各者係未經取代或經選自下列所組成 群組之至少一個取代基取代：鹵素、胺基、Ci_C4_烷基、三 氟甲基、羥基、G-C4-烷氧基、氰基以及側氧基； 1"^ 2 K表示苯基或六員雜芳基，其各者係未經取代或經選 自下列所組成群組之取代基早-或二—取代：齒素、經基、 燒基、C1-C4-烧氧基、氰基以及胺基； 94763 6 201022246 R3表示氫，或表示Cl-Ce_烷基或&吒 京 Τ基、二虱甲基、經基以及胺基； 代二=·ΓΓ環烧基或單環雜環基，其各者係未經取 代次、選自下列所組成群組之取代 素、祕、d絲、三氟-取代··函 〇 基;或者表示苯基或六員雜芳基，其“:::氧 選自下列所組成群組之取代基單—或二取代或經 Ci-p «- λ, 一 一取代.鹵素、經基、 ^/、三氣甲基、燒氧基以及胺基；以及 表不C】备烧基、二氣甲基、三氣甲基、 :胺基、n烧基）胺基、苯基、 下二雜環基’其中烷基係未經取代或經選自 個取代基取代:氟、經基、疏基' 酶基==:胺基、乙酿基胺基、氰基、胺甲 ϋ未γ 土 以及側氧基，以及苯基或雜芳美俜 ®未鉍取代或經選自下列所紐 方基係 代：齒素、祕、甲基成群組之取代基早-或二-取 於本發明式⑴化合物心 當單獨使用或與「烧氧基」Ά基的疋義中，術語「燒基」 鏈烴基。術語「環烧基」i:使用時，意指直鏈或分支 己基。 衣不飽和之脂肪族環，其包含環 萘基t了方基」表不6至10員芳香族基，其包含苯基、 術§吾「雜芳基」表示含有 1至4個選自氮原子、氧原 94763 7 201022246 子及硫原子所組成群組之雜原子的 要與苯并或cw環烧基铜合。單至6員環，其可視需 限於：噻唑、噚唑、噻吩、呋喃衣雜方基之實例為，但不 吡唑、三唾、噻二嗤、四唾、胛二、:咯、味唑、異曙唾、 吡畊及其類似基團。雙環雜关吡啶、嗒畊、嘧啶、 >、购吩督夫==-’但不限^ 噚吐、苯并嗔唾、苯并H 本开啊、苯并異 嗓+、π夫喃并对及其類似基團。* 4異啥琳、 術語「雜環」表示含有1 5 9 Μ 及硫原子所組成群組之雜原子的=氮原子、氧原子 . p ^ 至8貝環，其可視需要 與本并-或C3-C8-環院基稠合，且 個雙鍵之不飽和形式。其之實例為，但== :團硫一 一…一:及類: 有下為其中各代號具 表示氫、甲基、乙基、三氟乙基、丙基、異丙基、 ^ iT基'第二丁基'環丙基、環丁基、環戊基或環 己二，或者表示苯基、糾似、咪姆基、包琳基、 四虱哌喃基、四氫硫代哌喃基、咪唑基，唑基、噻唑基、 比坐，二唾基、0比咬基、嘧咬基、旅唆基或塔哄基，其 各者係未經取代或經選自下列所組成群級之取代基取代： 鹵素甲基、氰基、側氧基以及經基，且更佳地，Rl表示 異丙基、第三丁基或環丙基；或者表示苯基、四氫哌喃基、 94763 8 201022246 *噻唾基、㈣基、♦定基或塔哄基，其各 ^ 經選自下列所組成群組之取代基取代=取 •以及羥基， ^基、氰基 、 ii) R2表示苯基’其絲經取代或經選自下 群組之取代基單-或二—取代：氣、氯、澳、 及 基，且更佳地，R2表示4-氯苯基或2,4、二氟苯基，及甲 ⑴）R表示氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、 ❹ R異:Ϊ:第3基、環丙基、環丁基或環戊基，且更佳I R表不虱、甲基、乙基或異丙基， 4 4^V) ^示環戊基、環己基、環庚基、4-甲基環己基、 氟甲基I 基、4~氟環己基、4’4~二氟環己基或4_三 ^〖，或者表示苯基’鮮基係未經取代或經選 以Γ甲成群組之取代基單—或二-取代：氟、氯、甲基 _ 土，且更佳地，R4表示環己基、4-曱基環己基、 ，，二甲5基環己基、4, 4-二氟環己基或2,4-二氟苯基， _ v) R5表示甲基、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、 乙氧基甲基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、-CH2CH2〇H、 -CH(CH3)CH2〇H > -C(CH3)2CH2〇H > -C(CH3)(CH2〇H)2 ^ ~C(CH3)2 CMMe、—c(CH3)2CH2〇Et、苯基、噚唑琳基、咪唑啉基、噻 唑啉基、四氫哌喃基、咪唑基、噚唑基、噻唑基、吡唑基、 土 夫喃基、四里*0夫喃基、二氳π夫喃基、四.氫旅喃基·、 吡啶基或哌啶基，且更佳地，R5表示異丙基、第三丁基、 -C(CH3)2CH2〇h、呋喃基或四氫呋喃基。 本發明之式1化合物中的最佳化合物為其中各代號具 94763 9 201022246 有下述意義者： #Rl表示異丙基、第三丁基或環丙基；或者表示苯基、 四風略味基、嗟唾基、D比咬基、射基或塔哄基，其各者 係未經取代或經選自下列所組成群組之取代基取代：齒 . 素、甲基、氰基以及羥基， R2表示4-氯苯基或2, 4-二氟苯基， R3表示氫、甲基、乙基或異丙基， R4表示環己基、4-甲基環己基、4, 4-二曱基環己基、 4’4-二氟環己基或2, 4-二氟苯基，以及 ❹ R5表示異丙基、第三丁基、_c(CH3)2CH2〇H、呋喃基或 四氫呋喃基。 本發明式1之代表化合物包含下文所列舉之化合物： ， 第三丁基_4-(4一氯苯基） ' 比咯啶-3-基]羰基卜5-[ (4-甲基哌畊-1—基）羰基]吡咯啶 -3-基卜‘(4,4_二曱基環己基）乙醯胺； ^ ^[(35*’ 5幻_卜（[(3叉 4们-1-第三丁基-4-(2, 4-二氟 苯基）吡咯啶基]羰基卜5-(哌哄-1-基羰基）吡咯啶-3~ ❹ 基]一^(4, 4-二曱基環己基）乙醯胺； —(2H-{(3s，5«-H [⑽，切-l-第三丁基_4-(4-氯 苯基）吡咯啶_3_基]羰基丨―5_[(4-甲基哌哄-1-基）羰基]吡 咯啶~3-基}-#_(4, 4-二甲基環己基）四氫呋喃_2_甲醯胺； 第三丁基_4_(4_氯苯基） 比咯啶~3~基]羰基卜5_[ (4—曱基哌哄-1-基）羰基]吡咯啶 3-基}-^(4, 4-二曱基環己基）-3-羥基_2, 2_二甲基丙醯 94763 10 201022246 * 胺； #-{(3S，4i?M-第三 丁基一4-(2, 4-二氟 '* 苯基）D比咯啶_3_'基]羰基}-5-[(4-甲基哌哄-i_基）羰基]吡 - 洛11 定-3-基}-#-(4,4-二甲基環己基）乙酿胺； #-{(35, 4i?)-l-第三丁基_4_(；2, 4-二氟 苯基>比咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-乙基派卩井-i_基）羰基]吡 咯啶-3-基}-#-(4,4-二曱基環己基）乙醯胺； i\M(35, 55)4-(1:(35^ 第三丁基—4_(2, 4-二氟 ❹苯基）吡咯啶-3-基]羰基卜5-[(4-異丙基哌畊基）羰基] 〇比洛°定-3_基}-#-(4, 4-二甲基環己基）乙酿胺； 趴{(3& 55)-1-(1:(35, 4/0-1-第三丁基_4_(4_氯苯基） .°比咯唆_3_基]羰基卜5-[(4-乙基哌畊-1-基）羰基]吡咯啶 -3_基}-#-(4,4-二甲基環己基）乙酿胺； ΛΜ(3& 55)-1-(1:(35, 4i?)-卜第三丁基一4_(4一氯苯基；) 吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-異丙基哌畊_丨_基）羰基]吡咯 ❹啶-3-基}-#-(4,4-二曱基環己基）乙醯胺； #-{(35, 55)-1-(1:(35^ 4i?)-l-第三丁基_4_(4_氯苯基） 〇比洛咬-3-基]幾基}-5-[(4-甲基旅π井-1-基）幾基]β比咯唆 -3-基}-#-(4,4-二甲墓環己基）-2,2-二甲基丙醯胺； 1{(3夂 550-1-^(3^ 4i?)-l-第三丁基 _4_(2,4_ 二氟 苯基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌啡基）羰基]吡 咯啶-3-基}-#-(4, 4-二甲基環己基）一2, 2_二甲基丙醯胺； (2S)-#-{ (35, 55)-1-^(35, 第三丁基_4_(4一氯 苯基）吡咯啶-3-基]羰基}-5_[(；4-乙基哌明:_丨_基）羰基]吡 94763 11 201022246 p各唆-3-基}~Ί(4, 4-二甲基環己基）四氫咳η南-2-甲醯胺； (25)-1-((35, 55·)-1-{ [(3S1，4i?)-l-第三丁基-4-(4-氯 苯基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[ (4-異丙基哌畊-1-基）羰基] 吡咯啶-3-基}-#-(4,4-二曱基環己基）四氩呋喃_2一甲醯 胺； (25〇-#-{(35, 55)-卜{[(35·，4i〇-l-第三丁基-4-(2, 4- 二氟苯基）°比嘻唆-3-基]裁基}-5-[(4-甲基派哄-1-基）幾 基]吡咯啶-3-基}-趴（4,4-二曱基環己基）四氫呋喃_2一甲 醯胺； ❹ AM(3S，55)-1-( [(3叉 4i?)-l -第三丁基-4-(2, 4-二氟 苯基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌畊-1-基）羰基]吡 咯啶-3-基}-#-（4, 4-二曱基環己基）一3_羥基一2, 2_二甲基 丙醢胺； ' (2«-#-{(35, 5S)-1-{[(3S，第三丁基-4-(4-氯 苯基）吡咯啶-3-基]羰基卜5-[(4-甲基哌畊-1-基）羰基]吡 咯啶-3-基}-#一（廣-4-曱基環己基）四氫呋喃_2_曱醯胺； ^{(35, 5»-1-{[(35, 4允)-1-第三丁基_4-(4-氯苯基） 吡咯啶~3~基]羰基卜5_[(4-甲基哌畊-1-基）羰基]吡咯啶 3基}~2,2-二曱基-ΛΚ廣-4-甲基環己基）丙醯胺； —忾35：，55〇-l-{[(3*S，4i?)-l-第三丁基_4_(2, 4_二氟 苯基）吡咯啶-3—基]羰基卜5-[(4-甲基哌畊_丨_基）羰基]吡 嘻咬3基}_2, 2-二曱基-iV-(膺-4-甲基環己基）丙酿胺； 口 ^〇\5幻-1-{[(3&4幻-1-第三丁基_4_(4_氯苯基） 比咯啶-3~基]羰基}-5-[(4-甲基哌哄_丨-基）羰基]吡咯啶 94763 12 201022246 * -3_基卜3-羥基-2, 2-二甲基-AK赝-4-甲基環己基）丙醯 胺； • U(3S，5«-：l-{[(3S，4i?)-l_第三丁基-4-(2,4-二氟 * 本基）°比p各咬-3-基]幾基}-5-[(4-甲基旅D井-1-基）幾基]^比 咯啶-3-基}-3-羥基-2, 2-二甲基-JV-(廣-4-曱基環己基）丙 醯胺； (25)-^(35,55)-1-^(35,4^-1-第三丁基-4-(2,4-一氟苯基）°比嘻咬-3-基]幾基}-5-[ (4-甲基η底哄-1-基）幾 ® 基]D比嘻咬~3-基卜(廣-4-甲基環己基）四氫π夫喃-2-曱醢 胺； (250-^((35, 5«-1-{ [(3S，第三丁基-4-(4_氯 . 苯基）°比°各咬-3-基]幾基}-5-[(4-乙基旅哄-1-基）幾基]π比 11 各咬-3-基}-#-(廣-4-甲基環己基）四氫吱喃-2-甲酿胺； (25')-#-{(35,515)-1-{[(315,4开)-1-第三丁基—4-(4-氯 苯基）β比咯唆-3-基]幾基}-5-[ (4-異丙基α底π井-1-基）戴基] ❹ °比洛咬-3-基}-#-(膺-4-曱基環己基）四氫呋喃_2—甲醯胺； #-{(35*，550-1-(1^3^ 第三丁基-4-(2, 4_二氟 苯基）°比洛唆-3-基]獄基}-5-[ (4-曱基旅π井-1-基）幾基]η比 咯啶-3-基}-#-(膚-4-甲基環己基）-3-糠酿胺（furamide); (2及)-#-{(3及 5S〇-l-{[(3S，4i〇-l-第三丁基_4-(4-氯 苯基）°比嘻咬-3-基]幾基}-5-[(4-甲基n辰明：_卜基）幾基]吼 洛°定-3-基}-#-(順-4-曱基環己基）四氫呋喃一2一曱醯胺； #-{(3义 55)-1-(1:(3^ 第三丁基_4_(4_氯苯基) 。比哈咬-3-基]羰基}-5-[(4-曱基派π井-1 —基）魏基]比洛咬 94763 13 201022246 -3-基}-#-(4,4-二氟環己基）-2,2-二甲基丙醯胺； · #-{(3>$，55·)-1-{[(3>5, 4i?)-l-第三丁基_4_(4_氣苯基） 吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌哄-卜基）羰基]吡咯啶 . -3-基}-#-(4,4-二氟環己基）乙醯胺； #-{(3S，55)-:1-(1:(35, 4i?)-l-第三丁基_4-(4-氣苯基） 吡咯啶-3-基]羰基}-5-[ (4-乙基哌畊-1 -基）羰基]吡洛啶 -3-基}-#-(4,4-二氟環己基）乙醯胺； #-{(3叉 55·)-：1-{[(35, 4i?)-卜第三丁基_4—(4-氯苯基） 吡咯啶-3-基]羰基卜5-[(4-異丙基旅π井-1-基）羰基]n比哈 ® 啶-3-基}-#-(4,4-二氟環己基）乙醯胺； #-{(35·，5*S)-l-{ [(351，4i?)-l -第三丁基 _4—(2, 4-二氟 苯基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌哄_ι_基）羰基]0比 » 洛咬-3-基}-^~(4, 4-二氟環己基）-2, 2-二甲基丙醯胺； (25)-1-((35, 55〇-卜{ [(3S1，4β)-1-第三丁基_4-(4-氯 苯基）啦咯唆-3-基]羰基}-5-[(4-甲基旅卩井_ι_基）羰基]吼 嘻咬-3-*}-ΑΚ4,4-二氟環己基）四氫呋喃_2_曱醯胺； (25)-1-((35, 5允)-1-{[(35, 第三丁 基_4_(2, 4-一氟苯基）σ比嘻唆_3-基]幾基}-5-[(4-甲基τ!辰哄_ι_基）幾 基]0比咯啶_3-基}-#-(4,4-二曱基環己基）四氩吱喝_2_甲 醯胺； iV~{(3>S，5i?)-1-{ [ (35, 4β)-1-第三丁基 _4_(2 4-二氣 苯基）β比咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌d井_丨_基）裁基]吡 咯啶-3-基}-2,2-二曱基-ΛΚ贗-4-甲基環己基）丙醯胺； (2幻-#-{(35, 5/?)-1-{ [ (35, 4i?)-l-第三丁 基_4_(4—氣 94763 14 201022246 苯基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌明:_丨_基）羰基]吡 嘻疋3基}-#-(4, 4-一曱基環己基）四氫〇夫喃_2_曱醯胺； • (2«-^{(3S，5«-l-{[(3S，4i?)-i-第三丁基_4_(4一氣 苯基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌卩井_丨_基）羰基]% 咯啶-3-基卜#-(廣-4-曱基環己基）四氫呋喃_2—甲醯胺； #-{(35, 5i?M-{[(3*S，4允)-1-第三丁基_4_(4_氯苯基） 吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-曱基哌啡-1—基）羰基]吡咯啶 _3一基卜3—羥基一2, 2-二甲基-iV-(廣-4-甲基環己基）丙醯 以胺； ^~{(3& 5^?)-卜{[(3>5, 4i?)-l-第三丁基_4_(4_氣苯基） 吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-曱基哌哄-1 —基）羰基]吡咯啶 -3·基}-W-(廣-4-甲基環己基）乙醯胺； AM(3>S，5i?)-l-{ [(3>$，4i?)-l -第三丁基—4_(2, 4-二氟 笨基；Kb嘻啶-3-基]羰基卜5-[ (4-甲基τι底卩井-1-基）羰基]„比 嘻咬-3-基}-#-(膚-4-曱基環己基）乙酿胺； ❿ AM(3S，5i?)-l-{[(3S，4i?)-l-第三丁基_4—(4-氯苯基） 吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-異丙基哌π井_1_基）羰基]吡咯 °疋-3-基丨(廣-4-甲基環己基）乙酿胺； (2/?)-#-{(3叉 5i?)-l-{ [(35, 4i?)-l-第三丁基-4-(4-氯 笨基）各咬-3-基]魏基} -5- [ (4-甲基娘u井—1 _基）羰基]„比 11 各啶-3-基}-#-(廣-4-甲基環己基）四氫呋喃_2_甲醯胺； (25)-1-((35, 5«S)-l-{ [(35, 4i?)-4-(4-氯苯基）-1~(四 氫~2丑-旅喃-4-基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌 口井-1-基）羰基]吡咯啶-3-基}-#-(4, 4-二曱基環己基）四氫 94763 15 201022246 呋喃-2-f醯胺； (251)-_/V-{(351，4i?)-4-(4-氣苯基）-1-環 丙基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌畊-1-基）羰基]吡 咯啶-3-基}-#-(4, 4-二甲基環己基）四氫呋喃-2-甲醯胺； (25)-^(35, 5«-卜{[(3S1, 4«-4-(4-氣苯基）-1-(6-甲基嗒畊-3-基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌畊-1- 基）羰基]吡咯啶-3-基}-#-(4, 4-二甲基環己基）四氫呋喃 -2-甲醯胺；
(2«-#-{(3叉 5«-1-{[(3叉 4«-4-(2, 4-二氟苯基） -1-(6-氯嗒畊-3-基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌 哄-1-基）幾基>比洛咬-3-基廣-4-甲基環己基）四氫 呋喃-2-甲醯胺； (2«-i\M(3S，5»-1-{ [(35, 4i?)-4-(2, 4-二敗苯基） -1，6-二氫嗒畊-3-基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌 哄-1-基）幾基]比嘻咬-3-基}-#—(4, 4-二曱基環己基）四氫 咬°南-2-曱酿胺；
(25〇-#-{(3>5, 4i?)-4-(4-氣苯基）-卜苯 基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-曱基哌π井基）羰基]吡咯 咬-3-基}-#-(順-4-曱基環己基）四氫呋„南_2—甲醯胺； (25)-^-((35, 55〇-1-{ [(35, 4i〇-4-(2, 4-二氟苯美） -1~(四氫-2丑-旅喃-4-基）吼咯啶-3-基]羰基卜5_[(4_異丙 基哌畊-1-基）羰基]吡咯啶-3-基}-#-(4,4-二曱基環己基） 四氫呋喃-2-曱醯胺； (25·)-#-{(35, 55〇-1-{ [(3S，4i〇-4-(2, 4-二氤笑其、 94763 16 201022246 • -1-(四氫-25-硫代哌喃-4-基）吡咯啶-3-基]羰基卜5-[(4-異丙基α底哄-1-基）獄基]σ比嘻°定-3-基}(4, 4-二甲基環 • 己基）四氫呋喃-2-甲醯胺； ~ (35, 5S)-l-{ [ (35, 4i?) - 4-(4-氯苯基）-1-(四氫 - 2开-〇底喃-4-基）n比洛咬-3-基]幾基}-5-[ (4-甲基π辰哄-1-基）羰基]0比咯啶-3-基卜AK4, 4-二甲基環己基）一3一經基 -2, 2-二甲基丙醯胺； #-{(3& 5·5Μ-{[(35：，4^-4-(4-氯苯基）-卜（四氫 ® 一2丑_〇底味-4-基）0比洛〇定-3-基]幾基丨-5-[(4-曱基娘哄_1_ 基）羰基]D比咯啶-3-基}-#-(4, 4-二氟環己基）-2, 2~二甲基 丙醯胺； (250-1-((35, 55)-:1-{[(3叉 4i?)-4-(4-氯苯基）-；[一（四 氫-2丑-哌喃-4-基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基0辰 哄-1-基）羰基]°比咯啶-3-基}-#-(4, 4-二氟環己基）四氫咬 喃-2-曱醯胺； ❹ （2>S)-iV-{(3S’ 5i〇-l-{ [(35’ 4允)-4-(2, 4-二 I 笨基） -1-(四氳-2丑-哌喃-4-基）吼略咬-3-基]羰基}-5~[ (4-異丙 基哌畊-1-基）羰基]吡咯啶-3-基}-#-(4, 4-二甲基環己美） 四氫呋喃-2-甲醯胺； AM(3S·，55〇-1-{[(35, 4i?)-4-(2, 4-二氟苯基卜（四 氫-2丑-〇底喃-4-基）n比咯咬-3-基]羰基}-5-[(4-甲基派 哄-1-基）羰基]吡咯啶-3-基}-2, 2-二甲基-#-(廣__4_$基 環己基）丙醯胺； #-{(3S，5/?)-；1-{[(35, 4i?)-4-(4-氯苯基）-1 —(四氫 94763 17 201022246 -2及-哌喃-4-基）吡咯咬-3-基]羰基卜5-[(4-甲基哌哄-1-基）羰基]吡嘻唆-3-基}-#-(4-甲基環己基）乙酿胺； (25·)·Ί-{(35·，5/?)-卜{[(3及 4i?)-4-(4-氯苯基）-1-環 丙基吡嘻啶-3-基]幾基}-5-[(4-甲基派α井-1-基）幾基]«比 咯啶-3_基}-#-(4, 4-二甲基環己基）四氫呋喃_2-f醯胺； (2«-ΛΜ(35·，5«-1-{[(35；4Λ>)-4-(4-氯苯基）-1-環 丙基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-曱基哌卩井-i_基）羰基]吡 洛咬-3-基}-#-(順^-4-甲基環己基）四氫π夫喃_2_甲醯胺； (25·)~ΛΜ(35·，4i?)-4-(4-氯苯基）-1-環 ❹ 丙基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌畊―丨―基）羰基]吡 洛咬-3-基丨-_/V-(廣-4-甲基環己基）四氫π夫喃一2_甲酿胺； #-{(35, 55)-1-((:(35, 4i?)-4-(4-氣苯基）-1-環丙基吼 咯啶-3-基]羰基卜5-[(4-甲基哌D井-1—基）羰基]吡咯啶_3_ 基}-#-(4, 4-二曱基環己基）-3-羥基-2, 2-二甲基丙醯胺； 趴{(3父 55)-:1-((:(35, 4i?)-4-(4-氯苯基）-i-環丙基〇比 咯啶-3-基]羰基卜5-[(4-甲基哌哄-卜基）羰基]吡咯啶_3_ 基卜ΛΚ廣-4-曱基環己基）-3-羥基-2, 2-二曱基丙醯胺； 55)-1 -{[(%，4i?)一卜環丙基_4_(2, 4_二氟苯 基）°叫唆-3-基]幾基卜5-[(4-曱基⑽井—卜基）幾基]吼咯 啶-3-基卜ΛΚ膺-4-曱基環己基）—3_羥基_2, 2_二甲基丙醯 胺； 5S〇-l-{ [ (¾ 4i?)-4-(4-氣苯基）—卜環丙基吼 洛咬-3-基]羰基卜 基(4, 4-二氟環己基）_3一羥基_2, 2_二曱基丙醯胺； 94763 18 201022246 * #一{(35<，5充)—卜{[(35，切+ (4-氯苯基）-卜異丙基吼 洛咬-3-基]幾基卜5-[(4-甲基哌哄]-基）幾基]π比咯啶_3_ ^ 基卜ΛΚ赝-4-甲基環己基）乙醯胺； #-{(35·，5S)-l-{[(35·，4i?)-4-(4-氯苯基）_卜（6一甲基 嗒畊-3-基）吡咯啶-3-基]羰基卜5-[(4_曱基哌畊基）羰 基]吡咯啶_3-基}-ΑΚ4, 4-二甲基環己基）一2, 2_二曱基丙 醯胺； #一{(351’ 55<)_卜{[(3父 40-4-(4-氯苯基）-ΐ-吡咬一2~ 基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-曱基哌畊基）羰基]吡咯 啶-3-基4-二甲基環己基）_2, 2一二甲基丙醯胺； (25)-ΛΜ(35, 5«5)-卜{ [(3叉 4i?)-4-(4-氯苯基）-i-口比 啶-2-基吡咯啶-3-基]羰基卜5_[(4_甲基哌哄_丨_基）羰基] 吡洛啶-3-基卜#-(4, 4-二甲基環己基）四氫呋喃_2_曱醯 胺； (2«-趴{(3及 5S)-卜{[(3戈4友)-4-(2,4-二氟苯基） ❹_1’ 6-二氫嗒畊-3-基吡咯啶-3-基]羰基卜5一 [ (4_甲基哌 哄-1-基）幾基]t各唆-3-基}-#-(贗-4_甲基環己基）四氫 呋喃-2-甲醯胺； iH (3叉 5·5)-1-{ [ (3叉 4i?)-4-(4-氯苯基）-卜嘧啶一2一 基吡咯啶-3—基]羰基卜5-[(4-甲基哌畊-1-基）羰基]吡咯 啶-3-基}-ΛΚ4, 4-二甲基環己基）—2, 2-二甲基丙醯胺； (2«-#-{(3叉 5»-1-{[(35, 4«-4-（2, 4-二氟苯基） _1_吡啶一2一基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌哄y一基） 羰基]吡咯啶-3-基} (膺-4-甲基環己基）四氫呋喃_2_甲 94763 19 201022246 醯胺； * (25*)-iV-{(35, 4i?)-4-(4~氣苯基）_ι_(5_ 氰基吡啶-2-基）吡咯啶-3-基]羰基卜5_[(4—甲基哌畊_丨_ s 基）羰基]吡咯啶-3-基卜#-(廣-4-甲基環己基）四氫呋喃 -2-甲醯胺； iV-{(3iS, 55)-1-(((35, 4i?)-4-(4-氣苯基3_嗟 嗤-2-基）σ比鳴咬-3-基]羰基丨-5- [ (4-甲基D辰啡一 1 一基）幾基] 吡咯啶-3-基}-ΛΚ4, 4-二曱基環己基）_2, 2—二甲基丙醯 胺； ❹ (25〇-ΛΗ(35·，55·)-1-{[(35, 4^-4-(4-氯苯基）-1-(2- 甲基本基）σ比嘻唆-3-基]幾基}-5-[(4-曱基π辰d井_ι_基）獄 基]吡略啶-3-基}-#-(膺-4-甲基環己基）四氫呋喃_2一甲醯 胺； (25)-1-((35, 5S)-1-{[(3S，4i?)-4_(4-氯苯基）-1-(1-甲基6侧氧基-1，6_ —風11备哄_3-基）ntb鳴定-3 -基]獄基} -5-[(4-甲基哌啡-1-基）羰基]吡咯啶_3_基膺一4_曱 基環己基）四氫呋喃-2-曱醯胺； (2幻-#-{(3叉 5S)-l-{ [(35, 4充)-4-(4-氯苯基）-1-(6-側氧基-1，6-二氫嗒哄-3-基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4- 甲基哌畊-1 ~基）羰基]吡咯啶-3-基} -ΛΚ膺-4-甲基環己基） 四氫吱喃~2~曱酿胺； 4«-卜第三丁基-4-(4-氯 苯基洛啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌畊-1-基）羰基]吡 洛咬―3一基卜ΛΚ膺-4-曱基環己基）四氫呋喃-2-曱醯胺； 20 94763 201022246 . (2i5)_#_{(351，55)-1-{[(3S，45)-1-第三丁基-4-(4-氯 苯基）°比咯啶-3-基]羰基}-5-[ (4-甲基哌卩井—i-基）羰基]吡 . 咯啶-3-基}-#-(膺-4-甲基環己基）四氫呋喃一2一甲醢胺； ~ (2·5)-ΛΜ(3Χ，5>SM-{ [(3叉 4/?)-卜第三丁基-4-(4-氯 苯基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[ (4-甲基哌畊-1-基）羰基]吡 略咬-3-基}-#-(贗_4-曱基環己基）四氫呋喃_2_曱醯胺； (2S)-#-{(3S，5幻-l-{ [(3S，4i?)-l-第三丁基-4-(4-氯 苯基）吡咯啶_3_基]羰基丨-5-[(4-曱基哌畊-1-基）羰基]吡 17各0定-3-基}-#-(2, 4-二氟苯基）四氫咬喃_2_甲蕴胺； ΛΚ(3& 55)-:1-( [(35·’4«-1-第三丁基_4_(4_氯苯基） 吡咯啶-3-基]羰基}-5-(哌啡-1-基羰基）吡咯啶_3_基]_#一 (2,4-二氟苯基）-2-甲基丙酿胺； #-{(3*5’ 5«S)-1-{[(3S，4i?)-l-第三丁基_4_(4_氯苯基） 吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌哄_1_基）羰基]吡嘻啶 -3-基}-#-(2,4-二氟苯基）-2-甲基丙酿胺； ❿ 〜"{(艰5l5)_1_{[(3S，4及M-第三丁基-4-(4-氯苯基） 吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌u井―丨―基）羰基]吡咯啶 _3-基}-#-(2,4-二氟苯基）-2,2-二甲基丙醯胺； ΛΚ(3叉 5«-1-{[(3S·，4i?)-l-第三丁基-4-(4-氯苯基） 吡咯啶-3-基]羰基}-5-(哌哄-1-基羰基）吡咯啶_3_基] (2，.4-·一氣本基）-2，2-二甲基丙酿胺； AH(3S，55)-1-(((35, 4i?)-l-第三丁基-4-(2, 4-二氟 苯基）吡咯啶-3 -基]羰基} - 5 - [ (4 -甲基旅畊_ 1<ΓΤ基）態基]吡 咯啶-3-基}-#-(2, 4-二氟笨基）_2, 2_二甲基丙醯胺； 94763 21 201022246 ΑΜ(35, 5幻-卜{[(3叉 4i?)-：l-第三丁基-4-(4-氯苯基） 吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-曱基哌畊-1-基）羰基]吡咯啶 _3_基}_#_(2，4_二氣苯基）_2_糖酿胺，以及 AM(3S，5幻-卜{[(3& 第三丁基-4-(2, 4-二氟 苯基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-曱基哌畊-1-基）羰基]吡 嘻咬_3-基}_#_(2，4_二氣苯基）_2_糖酿胺。 本發明之化合物亦可形成醫藥上可接受之鹽。此等醫 藥上可接受之鹽包含與酸形成之酸加成鹽，該酸含有醫藥 上可接受之陰離子以形成無毒性酸加成鹽，其包含例如， 無機酸諸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸等； 有機羧酸諸如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、 三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸等； 磺酸諸如曱磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或萘磺酸等；且更 佳為與硫酸、曱磺酸或氳鹵酸等形成之酸加成鹽。本發明 之式1化合物可藉由習知方法轉化為其鹽類。 本發明之化合物可具有不對稱碳中心，因而可呈R或 S異構物形式、消旋物、非鏡像異構物混合物以及個別的 非鏡像異構物。本發明涵蓋所有此等異構物形式及混合物。 於另一態樣中，本發明提供一種製備式1化合物之方 法，其包括使式2化合物與式3化合物進行醯胺偶合之步 驟：
22 94763 201022246
其中R1、R2、R3、R4及R5係如上文所定義。 再者，本發明提供一種製備式1化合物之方法，其包 括下述步驟：使式2’化合物與式3化合物進行醯胺偶合以 形成式Γ化合物；然後再將式Γ化合物去保護 (deprotecting): 〇 P -nQ^oh R2 (2’）
其中 R1表示氳， R2、R3、R4及R5係如上文所定義，以及 23 94763 201022246 P表示胺基保護基，較佳為第三丁氧基羰基（Boc)、苯 甲基氧基羰基（0乜2)或苐基曱氧基羰基（Fmoc)。 此外，本發明提供一種製備式1化合物之方法，其包 括下述步驟：將上述方法中之式Γ化合物或式2,化合物去 保護’然後再i)與Ci-Ci。-烧基、C3-C·?-環烧基或包含侧氣 基取代基之雜環進行還原胺化反應（reductive amination)，或 合： ii)與芳基齒化物或雜芳基鹵化物進行偶
其中
R1表示G-G。-烧基、C3-C7-環烷基、C6_Cl。-芳基、雜環 或雜芳基，其係未經取代或經選自下列所組成群組之至少 一個取代基取代：鹵素、胺基、Cl-C4—烷基、彡氟曱基、= 基、Ci-C4-烷氧基、氰基以及側氧基，以及 R2、R3、R4、R5及P係如上文所定義。 本發明之上述方法較佳係在不會對反應造成不良影響 之習知溶劑中進行，且特佳為使用選自下列所組成鮮組之 —種或多種溶劑’但並不限於此：二甲基曱醯胺、二曱基 94763 24 201022246 * 乙醯胺、四氫呋喃、二氯甲烷以及氯仿。 胺基之去保護反應可在強酸諸如鹽酸（HC1)、三氟乙酸 • (TFA)等存在下，或在胺驗諸如三乙胺、二異丙基乙基胺 _ (DIPEA)等存在下進行’或藉由氫化作用進行。具體反應條 件記載於 T. W. Green & G. M. Wuts，.Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7， pp 309-405 。 此外，適用於偶合反應之已知偶合劑為，但不限於： 碳二亞胺諸如二環己基碳二亞胺（DCC)、1-(3-二曱基胺基 ® 丙基）-3-乙基碳二亞胺（EDC)、1，Γ -二羰基二咪唑（CDI) 等與1-羥基苯并三唑（Η0ΒΤ)或1-羥基-7-氮雜苯并三唑 (Η0ΑΤ)之組合；或雙-(2-側氧基-3-卩等唾β定基）-膦酿氯 (B0P-C1 » bis-(2-oxo-3~oxazolidinyl)-phosphinic acid chloride)、二苯基磷醯基疊氮化物（DPPA)、N-[二曱基胺 基-1H-1，2, 3-三唑并[4, 5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-曱基三 曱銨乙内酯（HATU ; N-[dimethylamino-lH-l，2, 3-triazol ❹[4, 5-b]e比咬-l-ylmethylene]-N-methylmethanaminum) 等。 依據本發明方法所製備之式1化合物可藉由習知方法 轉化為其鹽類。 於本發明方法之上述反應完成之後，可將產物以習知 後處理方法（例如層析、再結晶等）分離及純化。 本發明化合物對黑素皮質素受體具有強促效作用，因 此本發明提供一種黑素皮質素受體促效性組成物，其包含 作為活性成分之式1化合物或醫藥上可接受之鹽或異構 25 94763 201022246 二以及醫藥上可接受之載劑 成物在預防及治療妒晚± 0之’本發明之組 (但7於此）上具有' ^病以及發炎 在。.==物二臨床9的投予時，較佳之每曰劑量 單劑或分為數劑。不過，=/kg)體重之範圍内，且其可呈 使用之特定化合物、體重、=別之特定劑量可依所 性而異。 ^速率、樂物混合以及病況之嚴重 本發明化合物之投予途徑可视目沾 射、經口及經鼻投衫純，然 ^中以注 後腹腔内及直腸之途徑進行投予皮膚、腹腔内、 注射製劑（例如，無菌注 〇 依據已知之方法，使用適當分散用^水性或油性懸浮液）可 備。適用於此目的之溶劑為:散^濕潤劑或懸浮劑而製 液）以及等張NaCl溶液。習慣格氏溶液（Ringer，S溶 ⑴㈣仙作為溶劑或懸浮介=用無菌非揮發性油 ^包括旨）均可使用於此目的，且脂肪酸諸 如油酸亦可使用作為注射製劑。
口服投予用之固體劑型A 及粒劑，尤其以膠囊劑及餘ί囊劑、鍵劑、丸劑、粉劑 1較為適用。錠劑及丸劑較佳 係I備為具有腸衣。固體劑】 物與一種或多種惰性稀釋齊^藉由將本發明之式1化合 及載劑（例如，潤滑劑如硬脂 f糖、孔糖、殿粉等） 鑷、崩解劑、黏結劑等）混 94763 26 201022246 • 合而製備。 本發明係藉由下列製備例及實施例更詳細說明，然而 * 本發明之範圍並不受其任何形式之限制。 •下列製備例及實施例中所使用之縮寫如下所示：
Ac :乙醯基 AcOH :乙酸 (Ac)2〇 :乙酸酐 Bn :苯曱基 ® n-Bu :正丁基 t-Bu :第三丁基 Bu : 丁基 BOC(Boc):第三丁氧基羰基 c-Hex :環己基 c-Bu :環丁基 c-Pen :環戊基 0 c-Pr :環丙基 CS2CO3 :碳酸絶
CuS(V5H2〇 :硫酸銅（II)五水合物 DAST :三氟化二乙胺基硫 DCE :二氯乙烷 DCM :二氯甲烷 diMe :二甲基 diF :二氟 DIPEA :二異丙基乙基胺 27 94763 201022246 DMAP : 4-二曱基胺基吡啶 DMF : N，N-二曱基曱醯胺 DMS0 :二曱亞砜 EDC: 1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
Et :乙基
EtOAc :乙酸乙酯
Et2〇 :乙醚 HC1 :鹽酸 H2O2 :過氧化氫
Hex :正己烧 Η0ΒΤ:羥基苯并三唑 HBTU: 2-(1丑-苯并三唑-1-基）-1，1，3, 3-四曱基脲鏽六 氟磷酸鹽 i-Pr :異丙基 i-Bu :異丁基 K2CO3 :碳酸钟 LHMDS :雙（三曱基矽烷基）胺基鋰
LiBH4 :棚氫化裡
LiCl :氯化鋰
LiOH:氫氧化鋰
Me :曱基
MeOH :曱醇 MTBE :曱基第三丁基醚 MgSCU :硫酸鎂 28 94763 201022246
NaBHr硼氫化鈉
NaBH3CN :氰基硼氫化鈉
NaBH(0Ac)3 :三乙醯氧基硼氫化鈉
NaI〇4 :偏過蛾酸鈉
NaOtBu:第三丁醇納
NaOH :氳氧化鈉
NaNs :疊氮化納 Os〇4 :四氧化锇 Pyr :〇比〇定 Ph : 苯基 Pr : 丙基 t-Bu :第三丁基 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 詳言之，於下述製備例及實施例中，本發明化合物係 根據下列合成步驟（反應圖A及B)製備 29 94763 201022246 [反應圖A]
p:保護基 30 94763 201022246 [反應圖B]
N3
LiOH
HBTU DIPEA
NaOSu Pd2(dba)3 配位子 R4—X (X = Br,l)
中間物A1化合物之製備方法如下： 製備例1 : (2·5,45)-1-Βοο-4-胺基吡咯啶-2-羧酸甲酯 ⑩ 步驟A : (4i?)-：l-Boc-4-羥基-L-脯胺酸 將（4/?)-羥基-L-脯胺酸（5. 08公克（g)，38. 77毫莫耳 (mmol))溶於 IN NaOH (40 毫升（ml))及 1，4-二噚烷（40 ml) 中，並於0°C將二碳酸二第三丁酯（9. 3g，42. 6 mmol)滴加 至所得溶液中。於室溫攪拌該反應混合物8小時，於真空 濃縮，使用1NHC1酸化，並以EtOAc萃取。使用鹽水洗滌 有機萃取物，經MgS〇4乾燥，過濾，並於真空濃縮，得到標 題化合物（8. 84g，99 %)。 MS[M+H] = 232 (M+1) 31 94763 201022246 步驟β : (25, 4i?)-l~Boc-4-羥基吡咯啶—2-羧酸曱酯 將步驟A所獲得之（4i?)-i~Boc-4-羥基-L-脯胺酸（8 g， 34. 63 mmol)溶於 DMF (80 mi)中，於其中添加 K2C〇3 (14 g， 101 mmol) ’ 並於 0°C 滴加碘曱烷（2.6 ml，51.9 mmol)。 使反應混合物於室溫攪拌5小時，於真空濃縮，並以EtOAc 萃取。使用水及鹽水洗滌有機萃取物，經MgS〇4乾燥，過濾， 並於真空濃縮，得到標題化合物（8.0 g，95 %)。 MS[M+H] = 246 (M+1) 步驟C: GSjiO-l-Boc-klX甲基磺醯基）氧基]吡咯 啶-2-羧酸曱酯 將步驟B所獲得之（2S, 4i?)-l-Boc-4-羥基吡咯啶-2-幾酸甲酯（8 g，32. 65 mmol)溶於DCM (80 ml)中，於其中 添加TEA (11. 99 ml, 81. 56 mmol)，並於0°C滴加甲磺醯 氯（3. 77 ml, 48. 9 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌3小 時後，使用1NHC1、飽和NaHC〇3水溶液以及鹽水洗滌有機 萃取物，經MgS〇4乾燥，過濾，並於真空濃縮，得到標題化 合物（9. 4 g，90 %)。 MS[M+H] = 324 (M+1) 步驟D : (25, 4S)-l-Boc-4-疊氮基吡咯啶-2-羧酸甲酯 將步驟C所獲得之甲基確醯基） 氧基]吡咯啶羧酸甲酯（9 g，27. 86 mmol)溶於DMF (8〇 ml)中，於其中添加 NaNs (2. 7 g，41. 79 mmol) ’ 並於 9〇。〇 攪拌10小時。於真空濃縮反應混合物’並以EtOAc萃取。 使用鹽水洗蘇有機萃取物，經MgS〇4乾燥，過滤，並於真空 32 94763 201022246 濃縮。將殘留物以管柱層析法（沖提液，Et〇Ac/Hex=1/4) 純化’得到標題化合物（6 g，80 。 MS[M+H] = 271 (M+1) 步驟E . (25^45)-1-600-4-胺基。比p各咬_2_緩酸甲醋 將步驟D所獲得之（2& 4S)-卜Boc_4_疊氮基吡咯啶 -2-羧酸曱酯（6 g，22.22 ramol)溶於 THF (15 mL)中，並 於0至5°C將三甲基膦（2. 36 ml，26.64 mmol)滴加至其中。 使反應混合物於室溫授拌2小時，於真空濃縮，使用飽和 NaHC〇3鹼化’並以EtOAc萃取兩次。於真空濃縮有機萃取 物，得到呈油狀物之標題化合物（5 34 g，98 5 %)。 MS[M+H] = 245 (M+1) 製備例2 · (2i?，4S)-l-Boc-4-胺基》*略唆_2_叛酸甲酯 標題化合物係依據製備例丨之相同程序，由〈4们_羥基 -D-脯胺酸製得。 MS[M+H] = 245 (M+1) 〇製備例3 . (25, 4i?)-l-Boc-4-胺基吼洛唆_2一叛酸甲輯 標題化合物係依據製備例丨之相同程序，由（4幻_羥基 -L-脯胺酸製得。 MS[M+H] = 245 (M+1) 中間物A2化合物之製備方法如下： 製備例4 : 4,4-二甲基-環己酮 將4,4-二甲基-環己烯-1一酮（5§，4〇.3削1〇1)置於氫 反應容器中，添加正戊烷（15 ml)，並將pd/c (5〇〇呢）添 加至/、_中.將虱反應谷器以氫氣加壓（25 *旁/平方英寸 94763 33 201022246 (psi))，並使反應進行30分鐘。反應完成後’使用梦藻土 將固體狀物質過濾出，並將濾液於真空濃縮’得到標題化 合物（5 g，98 %)。 MS[M+H] = 127 (M+1) 製備例5 : 4,4_二氟-環己酮 步驟A : 8, 8-二氟-1，4-二氧雜螺[4. 5]癸烷（8,8-difluoro-1,4-dioxospiro[4. 5]decane) 將市售之1，4-環己二酮-單-伸乙基縮酮（25 g，160 mmol)溶於 DCM(500 ml)中，並於 Ot：滴加 DAST(52g，2.0 mmol)。將反應混合物緩慢加熱至室溫，並攪拌至反應完成 為止。以TLC確認所有反應物消失後，將反應溶液添加至 飽和NaHC〇3水溶液（7〇〇ml)中以終止反應，並使用DCM萃 取。以飽和NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌有機萃取物，經MgS〇4 乾燥’過濾，並於真空濃縮。所得之殘留物未經進一步純 化即使用於下一反應。 步驟β : 4, 4-二氟-環己酮 將步驟Α所獲得之8, 8-二氟-1，4-二氧雜螺[4. 5]癸烷 溶於丙嗣（90 ml)及3N HC1 (900 ml)中，並攪拌至反應完 成為止。接著，使用DCM萃取反應混合物，以鹽水洗滌， 經MgS〇4乾燥，過濾，並於真空濃縮。所得之殘留物經進一 步純化即使用於下一反應。 MS[M+H] , 135 (M；〇 非市售之中間物A3化合物的製備方法如下： 製備例6 : (2s)、四氫吱味u基氣 34 94763 201022246 將（2S)-四氫咬ϋ南—2-叛酸（25 g，0.215莫耳（m〇i))溶 於DCM (25 ml)中，使該溶液冷卻至0。〇，並於其中滴加草 1 醯氯（43. 7 g，〇· 344 mol)。將 DMF (50 微升（#【））添加 - 至反應混合物中，並使反應混合物於室溫攪拌1〇小時。接 著，於20至30°C真空濃縮反應混合物，直至反應混合物 之殘留物體積變為約30 ml為止。將反應混合物於約J50 至160°C加熱，並以80至10(TC之内部溫度於真空蒸餾， 得到標題化合物（24 g，82. 8 %)。 製備例7 : (2J?)-四氫呋喃-2-羰基氣 標題化合物係依據製備例6之相同程序，由四氫 吱11 南-2-敌酸製得。 製備例8 :四氫呋喃_3-羰基氣 將四氫呋喃-3-羧酸（25 g，0. 215 mol)溶於DCM (25 mi) 中，使該>谷液冷卻至，並於其中滴加草醒氯（43.7 g， 0·344 mol)。將DMF (50/α1)添加至反應混合物中，並使 ❿反應混合物於室溫攪拌10小時。接著，於2〇至3(rc真空 濃細反應混合物，直至反應混合物之殘留物體積變為約3〇 ml為止。所得之殘留物未經進一步純化即使用於下一反應。 製備例9: 3-呋喃曱醯氣 將 3-呋喃甲酸（25 g，0.192 mol)溶於 DCM (25 ml) 中’使該溶液冷卻至〇°c，並滴加草醯氣（39. 〇 g，〇. 3〇7 mol) °將DMF (50# 1)添加至反應混合物中，並使反應混 合物於室溫攪拌1〇小時。接著，於20至3(TC真空濃縮反 應混合物’直至反應混合物之殘留物體積變為約3〇 ml為 35 94763 201022246 止。所得之殘留物未經進一步純化即使用於卞—反應。 製備例10 : 2,2-二曱基-3-乙醯基氧基丙釀氣 步驟A : 2, 2-二甲基-3-乙醯基氧基丙酸 將2,2-二曱基-3-經基丙酸（11.8 g，1〇〇丽〇1)溶於 D比啶（30 mL)中，並使反應溶液冷卻至0°C。緩慢滴加乙酿 氣（11.8 g，15.0 mmol) ’接著將温度提升至室溫，並使反 應溶液於室温攪拌3小時。反應完成後，添加in HC1 (30 mL)以調整pH為3至4，然後再使用EtOAc萃取反應混合 物。以IN HC1洗滌有機萃取物4至5次，經MgSCh乾燥， 並於真空濃縮，得到標題化合物（15. 2 g，95. 0 %)。 MS[M+H] = 161 (M+1) 步驟B : 2, 2-二甲基-3-乙醯基氧基丙醯氯 將步驟A之產物2,2-二甲基-3-乙醯基氧基丙酸 (11.% g，80 mm〇i)溶於苯（1〇〇 mL)中，並使反應溶液冷 卻至0 C ’接著再緩慢滴加草醯氯（15. 0 g，120 mmol)。3 小時後，於真空移除溶劑，並使反應混合物於真空蒸餾’ 得到標題化合物。 MS[M+H] = 179 (M+l) 中間物A4化合物之製備方法如下： 製備例11 · 及)-i_第三丁基_4_(2,4-二氟苯基）*比洛 啶一 3-羧酸 ‘題化合物係依據W0 2004/09126中所述之步驟製得。 製傍例12: (35,4/?)+第三丁基_4_(4_象輩基）吼洛咬-3-綾酸 94763 201022246 標題化合物係依據製備例11之相同程序，由市售之 2-溴-1-(4-氯笨基）乙酮製得。 製備例 13· (3lSl，4i?)-l-Boc-4-(2,4-二氟苯基）β比洛唆~3-羧酸 步驟A : (4i?)-4-(2, 4-二氟苯基比嘻唆-3-甲腈 將依據W0 2004/09126中所述之步驟製得的（4i?)-l-第三丁基_4-(2,4-二氟苯基比咯啶-3-曱腈（4 g，15. 15 匪〇1)溶於DCE (10 ml)中，並於0°C滴加氯甲酸1-氯乙酯 (2.45 ml, 22. 68 mmol)。使反應溶液加熱至70°C，維持 此溫度’並以2小時滴加溶於DCE (1〇 mi)中之1，8-雙（二 甲基胺基）萘（4. 87 g，22. 72 mmol)。反應完成後，添加甲 醇（10ml) ’維持溫度，再攪拌反應混合物1小時，並於真 空濃縮。所得之殘留物未經進一步純化即使用於下一反應。 MS[M+1] = 209 (M+1) 步驟B: (4i?)-l-B0C-4-(2,4-二氟苯基）吡咯啶一3一曱 腈 將步驟A所獲得之（4i?)-4-(2, 4-二氟苯基）吡洛唆_3_ 甲腈、DMAP (1. 8 g，15. 15 mmol)以及 TEA (5. 56 ml，15. 15 mmol)溶於DCM (10 ml)中，並於〇°C滴加二碳酸二第三丁 酯（4. 9 g，22. 7 mmol)。使反應混合物於室溫攪拌8小時， 於真空濃縮，並以EtOAc萃取。使用1NHC1及鹽水洗滌有 機萃取物，經MgS〇4乾燥，於真空濃縮，並藉由管杈層析法 (沖提液：EtOAc/Hex = 1/6)純化’得到標題化合物（3. 3g， 步驟A及B之總產率：72 °/〇。 94763 37 201022246 MS[M+H] = 309 (M+l) 步驟 C : (3S^，4i?)-l-Boc-4-(2,4-二氟苯基）吡咯啶-3- 羧酸 將步驟B所獲得之（4^-l-B0C-4-(2, 4-二氟苯基）吡 咯啶-3-甲腈（3.3 g, 10.6 mmol)溶於乙醇（10 ml)中，添 加6N NaOH溶液（5 ml)，並於70°C攪拌4小時。反應完成 後，移除溶劑，使用乙醚稀釋反應混合物，將該有機溶液 充分酸化，並以6NHC1洗滌。使用鹽水洗滌所得之有機溶 液，經MgS〇4乾燥，並於真空濃縮，得到標題化合物（3. 43 g， 99. 0 %)。 MS[M+1] = 328 (M+1) 製備例14: (3S，4i?)-l-Boc-4-(4-氣苯基）吡咯啶-3-羧酸 標題化合物係依據製備斜13之相同程序，由製備例 12所獲得之4-氯苯基吡咯啶-3-甲腈中間物製得。 MS[M+1] = 326 (M+1) 製備例15: (3i?，4i?)-l-第三丁基-4-(4-氣苯基）l^比洛咬-3-羧酸 步驟A :(3/?，4i?)-l-第三丁基-4-(4-氯苯基）吡咯啶-3- 甲腈 將該依據W0 2004/09126中所述之方法製得的3-·[第 三丁基[(2iS)-2-(4-氯苯基）-2-經基乙基]-胺基}丙猜（5 g， 17. 80醒〇1)溶於THF (27 mL)中。使反應混合物冷卻至 -20°C或更低，並於其中添加氯二乙基磷酸酯（2.69 ml， 18. 70 mmol)。將反應溫度維持於12至18°C，期間以2小 38 94763 201022246 時滴加1MLHMDS W.4mi，37·38_υ。反應完成後， 添加水（45 mL)並同時將溫度維持於15艺或更低。使所得 混合物攪拌30分鐘，並以EtOAc萃取。將所萃取之有機溶 液於真空濃縮，並以管柱層析法（沖提液：Et〇Ac/Hex = 1/3) 純化，得到標題化合物（〇. 5 g，1〇. 69 。 MS[M+1] = 263 CM+1) 步驟B: (3i?，第三丁基-4-(4-氯苯基）吡咯啶-3- 羧酸 將濃HC1 (10mL)添加至由步驟a所獲得之（3i?，4允)-1-第三丁基-4-(4-氯苯基）°比略嚏-3-曱腈（0.4 g, 1.52 mmol) 中，並使該混合物於ll〇°C攪拌5小時。反應完成後，使 該混合物冷卻為20至25°C，並於真空濃縮。再使用EtOAc 將該混合物於真空濃縮3次。將EtOAc添加至殘留物中， 攪拌該混合物3至4小時，並過濾，得到標題化合物（〇. 27 g，62. 95 %)。 MS[M+1] = 282 (M+1) 製備例16: (35, 4«-l-第三丁基-4-（4-氣苯基）吡咯啶-3-羧酸 步驟A: (3又45·)-1-第三丁基-4-(4-氯苯基）吡咯啶一3一 甲腈 依據製備例15之步驟Α的相同蘀序，使第三丁基 [(2i?)-2-(4-氯笨基）-2-羥基乙基]-胺基丨丙腈（5 §，17.80 mmol)(其係依據W0 2004/09126中所述之方法以三步驟由 甲基-3,3-二苯基四氫-吡咯[1，2_(：][1，3’2]曙〇坐棚 94763 39 201022246 烧製得）反應’而得到標題化合物（0.6 g，12.82 9〇。 - MS[M+1] = 263 (M+1) 步驟B: (3叉45)-1-第三丁基-4_(4-氯苯基）吼洛唆-3- . 羧酸 , 將濃HC1 (10 mL)添加至由步驟A所獲得之（351, 4^5)-1-第三丁基-4-(4-氯苯基）吡咯啶-3-曱腈（〇. 4 g，1. 52 mmol) 中，並使該混合物於110°C授拌5小時。反應完成後，使 該混合物冷卻至20至25°C，並於真空濃縮。再使用DCM 將該混合物於真空濃縮2至3次。將DCM添加至殘留物中， Θ 攪拌該混合物3至4小時’並過濾，得到標題化合物（〇. 19 g，44. 30 %)。 MS[M+1] = 282 (M+1) 製備例17: (35,4^)-4-(4-氣笨基）-1-(6-甲基塔哄-3-基） 吡咯啶-3-羧酸 步驟A : (3S, 4/?)-4-(4-氯苯基）吡咯啶-3-羧酸甲酯 將製備例14所獲得之（3S，4i?)-l_B0C-4-(4-氯苯基） 於 0比咯啶-3-羧酸（0. 70g，2. 15 mmol)溶於 DCE (3 ml)中， 滴加4NHC1 (3 ml)，並於室溫攪拌2小時。將MeOH (5 ml) 添加至反應溶液中。接著，於室溫攪拌反應溶液3小時， 並於真空濃縮。將DCE (2ml)及EtOAc (l〇ml)添加至所得 殘留物中。然後，於室溫攪拌反應混合物1小時，並過濾， 得到標題化合物（0.46 g, 90.0 %)。 MS[M+1] = 240 (M+1) 步驟B: (3& 4/?)-4-(4-氯苯基）-1-(6-曱基嗒畊-3-基） 40 94763 201022246 ' °比咯啶-3-羧酸甲酯 將步驟A之產物（35,4β)-4-(4-氣笨基）n比哈唆3 , 酸曱酯（0.46 g，1.92 mmol)溶於二噚燒（2 mn ^、竣 )T。添加 01卩£八（1.34 1111，7.67 111111〇1)及3-氯-6~'甲基0艾卩井（〇^ 5. 76 mmol)。使反應於180°C以微波進行5分鐘。接著 將反應混合物於真空濃縮。將Et0Ac添加:所$得殘^物 中。使用EtOAc稀釋該混合物，以水洗滌，並藉由管柱層 析法（沖提液：EtOAc/Hex = 1/2)純化，得到標題化合物 ® (0.48 g, 75 °/〇) 〇 MS[M+H] = 332 (M+1) 步驟C: (35, 4/0-4-(4-氯苯基）-1-(6-甲基哌畊-3-基） 〇比哈咬-3-緩酸 將步驟B之產物（3>S，4i?)-4-(4-氯苯基）-1-(6-甲基嗒 畊-3-基）吡咯啶-3-羧酸甲酯（0.48 g，1.45 mmol)溶於 MeOH (4 ml)及水（0. 4 ml)中，並添加 LiOH (0. 1 g，4. 18 ❹ mmol)。於室溫攪拌反應混合物3小時，並於真空濃縮。以 水稀釋所得之殘留物。將IN HC1 (4. 18 ml)添加至稀釋之 混合物中。接著，使用DCE/MeOH (10/1)萃取反應混合物3 次。將有機萃取物以MgS〇4乾燥，並於減壓下濃縮，得到標 題化合物（〇. 32 g，70 %)。 MS[M+H] = 318 (M+1) 製備例18: (3反4^-4-(4-氣苯基）-ΐ-(ι，3_噻唑-2-基）吡 咯啶-3-羧酸 步驟A : (351，4/0-4-(4-氯苯基）-卜（1，3-噻唑-2-基） 41 94763 201022246 吡咯啶-3-綾酸曱酯 將製備例Π之步驟A的產物（35,4^-4-(4〜氣笨 吼洛唆-3-羧酸曱酯（0.46 g，1.92 mmol)溶於1，4〜 (2 ml)中。添加 DIPEA (1. 34 ml, 7. 67 mmol)及 填〜1 3 噻唑（1. 57 g，9. 6 mmol)。使反應以微波於180°C進行2〇 分鐘。接著，將反應混合物於真空濃縮。使用EtOAc稀釋 所得之殘留物，以水洗滌，並藉由管柱層析法（沖提液： EtOAc/Hex = 1/3)純化，得到標題化合物（0. 15 g，25 %)。
MS[M+H] = 325 (M+l) Q 步驟 B : (351，4i?)-4-(4-氣苯基）-1-(1, 3-d塞β坐-2-基） 吡咯啶-3-羧酸 標題化合物（0. 10 g，70 %)係依據製備例17之步驟c 的相同程序，由步驟A之產物（3S，4i?)-4-(4-氯苯基）-1〜 (1，3-噻唑-2-基）吡洛啶-3-羧酸曱酯（0. 15 g，0. 46 mmol) 製得。 MS[M+H] = 311 (M+l) 製備例19 : (3&4i?)-4-(2,4-二氟苯基）-卜（6-氣嗒啡® 基）吡咯啶-3-羧酸 步驟A : (3S, 4/?)-4-(2,4-二氟苯基比咯啶-3-羧酸曱 酯 標題化合物（0.46 g，90 %)係依據製備例Π之步騍A 的相同程序，由製備例13之產物（3S, 4i?)-l-Boc-4-(2,4~ 二氟苯基）吡咯啶-3-羧酸（0.70 g, 2. 15 mmol)製得。 MS[M+1] = 242 (M+l) 42 94763 201022246 步驟 B : (35, 4况)-4-(2, 4-二 II苯基）_l-(6-氯塔哄_3_ 基）〇比略咬-3-幾酸甲酯 ‘ 將步驟A之產物（3父4«-4-(2,4-二氟苯基）吡咯唆 ’ _3-叛酸甲酯（〇. 46 g，1. 91 mmol)溶於二曙烧（2 ml)中。 添加 DIPEA (1. 33 mL，7. 64 mmol)及 3, 6-二氯嗒卩井（1. 42 g， 9.55 mmol)。使反應以微波於i2〇°c進行5分鐘以及於 150°C進行1〇分鐘。接著，將反應混合物於真空濃縮。使 ❹用EtOAc稀釋所得之殘留物，以水洗滌，並藉由管柱層析 法（沖提液：EtOAc/Hex = 1/5)純化’得到標題化合物（〇 44 g，65 %)。 MS[M+H] = 354 (M+1) 步驟C : (3S1，4允)_4-(2, 4-二氟苯基）-卜（6_氯嗒哄一3_ 基）α比洛咬-3 -叛酸 標題化合物（0.3G g，70 %)係依據製備例I?之步驟匸 的相同程序，由步驟B之產物（35, 4i?)-4-(2, 4-二氣苯基） ❿ -1-(6-氯塔哄-3-基）吼洛〇定-3-竣酸甲酯製得。 MS[M+H] = 340 CM+1) 製備例20 : (3S，4i?)-4-(4-氯苯基）-1-(6-氫塔哄_3_基）咕 咯啶-3-羧酸 標題化合物（0. 30 g，70 %)係依據製備例μ之相同程 序’由製備例14之產物（35, 4i?)-l~Boc-4-(4-氯苯基）π比p各 啶-3-羧酸製得。 MS[M+1] = 242 (M+1) 製備例 21 : (3iS，4i?)-4-(4-氣苯基）-1-(1，6-二氳塔哄_3_ 94763 43 201022246 基）吡咯啶-3-羧酸 步驟人.（35|，4疋)-4-(4-氣苯基）-1-(1，6-二氫11荅哄_3_ 基）°比咯啶-3-羧酸曱酯 將由製備例20所得之中間物（35,4^)-4-(4-氯苯基） -1-(6-氯嗒畊-3-基）吡咯啶-3-羧酸曱酯（1.0 g，2.84 mmol)溶於 MeOH (5 mL)中。添加 1，4-環己二烯（2 27 g 28. 4 mmol)及10% Pd/C (1. 0 g)。使反應混合物於室溫擾 拌10小時’並於真空濃縮。使用EtOAc稀釋所得之殘留物， 並通過石夕藻土過濾。將濾液於真空濃縮，並藉由管柱層析 法（沖提液：EtOAc/Hex = 1/2)純化，得到標題化合物（〇. 72 g，80 %)。 步驟 B : (3S，4i?)-4-(4-氯苯基6-二氫嗒畊-3- 基）吼哈咬-3_叛酸 標題化合物（0.48 g，70 %)係依據製備例17之步驟C 的相同程序，由步驟A之產物（35, 4i?)-4-(4-氯苯基）-1-(1，6-二氫嗒畊_3_基）吡咯啶_3_羧酸酯（0.72 g，2.27 mmol)製得。 MS[M+H] = 304 (M+l) 製備例 22: (3<S，4i?)-4-(4-氣苯基）-1-(6-側氧基-l，6-二 氫塔明：〜3-基）n比哈淀-3-叛跋 步驟 A : (35, 4/0-4-(4-氯苯基）-1-(6-側氧基-1，6-二 氫塔啡~3-基）吡咯啶-3-羧酸曱酯 將AcOH(4 ml)添加至由製備例20所得之中間物（3S1，4i?) 一4-(4~氣苯基）-1-(6-氯嗒畊-3-基）吡咯啶-3-羧酸曱酯 44 94763 201022246 (1.0 g，2.84 mmol)中。使反應以微波於2〇〇°c進行5分 鐘，並於真空濃縮。使用Et0Ac稀釋所得之殘留物，並以 ‘水洗滌。將有機溶液於真空濃縮，並藉由管柱層析法（沖提 ， 液：Et0Ac/Hex = 1/1 乂純化，得到標題化合物（0. 7Θ g，80 %)。 ’ MS[M+H] = 334 (M+1) 步驟 B : (3*S，4i?)-4-(4-氯苯基）4-(6-側氧基6_二 氫塔哄-3-基）°比洛咬-3-缓酸
〇 標題化合物（0.51 70 «係依據製備例17之步驟C 的相同程序，由步驟A之產物（3&4及)_4_(4_氯苯基M_ (6-侧氧基-1，6-二風°荅哄-3-基）η比4唆_3_叛酸甲醋（〇. π g，2. 28 mmol)製得。 MS[M+H] = 320 (M+1) 製備例23: (3叉4充)-4-(4-氣苯基甲基侧氧基 -1，6-二氫塔哄-3-基）°比嘻唆-3-繞酸 〇 步驟A : (3叉4i?)-4-(4-氣苯基卜卜^-曱基_6—侧氧基 -1，6-二氫塔哄-3-基）0比嘻唆-3·'竣酸甲酉旨 將由製備例22步驟A所獲得之（3iS，4们_4-(4-氯苯基） _1-(6-側氧基-1，6-— 合哄·~3~基）t»比洛唆-3-叛酸甲醋溶 於 DMF (5 ml)中。添加 Cs2C〇3 (1· u g，3 41 mmol)，並 滴加蛾曱烧（0. 71 mL，11. 40 mm〇i)。使反應混合物於2〇 至30°C攪拌2小時’並於真空濃縮。使用EtOAc稀釋所得 之殘留物，以水洗滌，並藉由管柱層析法（沖提液：Et〇Ac/
Hex = 1/1)純化，得到標題化合物（〇 55 g，70 %)。 94763 45 201022246 MS[M+H] = 348 (M+l) 步驟B : (35, 4们-4-(4-氯苯基）-1-(1-甲基-6-侧氧基 -1，6-二氫嗒啡-3-基）吡咯啶-3-羧酸 標題化合物（0. 37 g，70 %)係依據製備例17之步驟C 的相同程序，由步驟A之產物（35, 4/0-4-(4-氯苯基）-卜 (1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫嗒畊-3-基）吡咯啶-3-羧酸曱 酯（0.55 g，1.58 mmol)製得。 MS[M+H] = 334 (M+1) 藉由反應圖A之程序所合成的實施例化合物如下： 實施例 1 : ^{(3又5«-1-{[(35,4]?)-1-第三丁基-4-(4-氣 苯基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌畊-1-基）羰基]吡 咯啶-3-*}-N-(4,4-二甲基環己基）乙醯胺TFA鹽
步驟A: (2叉4»-l-B0C-4-[(4, 4-二曱基環己基）胺基] 吡咯啶-2-羧酸曱酯 * 將製備例1所獲得之（2^,450-1:-600-4-胺基吡咯啶 -2-羧酸甲酯（1.07 g，4.38 mmol)以及4, 4-二甲基環己酮 (0.66g, 5.25 mmol)溶於 DCE (10ml)中，並於室溫將 NaBH (0Ac)3(1.39 g，6.57丽〇1)添加至其中。使反應混合物於 室溫攪拌4小時後，以飽和NaHCCh水溶液萃取有機萃取 46 94763 201022246 • 物。使萃取之有機溶液經MgS〇4乾燥，過濾，並於真空濃縮。 將所得之殘留物以管柱層析法（沖提液：Et〇Ac/Hex = 1/2) 純化’得到標題化合物（1. 16 g，75 。 - MS[M+H] = 355 (M+1) 步驟B : (2SU5V1-B0C-4-[乙醯基（4, 4-二甲基環己 基）胺基]°比略咬-2-叛酸甲醋 將步驟A所獲得之（25,45)-:1-60(:-4-1:(4, 4-二曱基環 己基）胺基]°比洛咬-2-叛酸甲醋（1. 〇1 g，2. 84 mmol)溶於 〇 口比咬（5 mL)中，並於室溫將Ac2〇 (134此，ι4·2〇 mm〇1) 添加至其中。將反應溶液加熱至90〇c並攪拌2小時。反應 元成後’添加CuS〇4 · 5H2〇水溶液，並以EtOAc萃取該溶液。 使萃取之有機溶液經MgS〇4乾燥，並於真空濃縮。將所得之 殘留物以管柱層析法（沖提液：EtOAc/Hex = 1/1)純化，得 到標題化合物（〇. 98 g，87 。 MS[M+H] = 397 (M+1) ❹ 步驟C: (4>S)-l-B0C-4-[乙醯基（4,4-二甲基環己基） 胺基]-L-脯胺酸 將步驟6所獲得之（25,45)-1-80(：-4-[乙醯基（4,4-二 甲基環己基）胺基]吡咯啶-2-羧酸甲酯（0.98 g，2. 47.mmol) 溶於 MeOH (8mL)及水（1. 6 mL)中。於 0 至 5°C 將 LiOH (〇. 18 g，7. 52丽〇1)添加至其中。使反應混合物於室溫攪拌3小 時後，於真空濃縮，使用水稀釋所得之殘留物，並以Et0Ae 萃取該溶液。使用鹽水洗滌該萃取之有機溶液，經MgS〇4 乾燥’並於真空濃縮，得到標題化合物（0.92 g，97 %)。 94763 47 201022246 MS[M+H] = 383 (M+l) . 步驟D: (25·，4^-11004-[乙醯基（4, 4-二甲基環己 基）胺基]-2-[ (4-甲基哌D井-1-基）羰基]吡咯啶 將步驟（：所獲得之（45')-1咄0(：-4-[乙醯基（4,4-二甲 基環己基）胺基]-L-脯胺酸（0.92 g，2. 41 mmol)溶於mf (10 mL)中，並於其中添加DIPEA (1〇5此，6 〇1咖〇1)。 再依序於其中添加1-甲基哌畊（0.32 mL，2 89 mm〇i)及 HBTU (〇· 91 g，2.41 mmol)。使反應溶液於室溫鮮2小 時後，將該溶液於真空濃縮。使用Et〇Ac稀釋殘留物，並 ❿ 以飽和NaHC〇3水溶液洗滌。使萃取之有機溶液經对妓⑴乾 燥，於真空濃縮，並藉由管柱層析法（eluent : MC/Me〇H = 10/1)純化’得到標題化合物（1.06 g，95 。 MS[M+H] = 465 (M+1) 步驟 E : N-(4,4-二甲基環己基）一n_{(3S，5iS)_5_[(4_ 甲基σ底哄-1-基）Μ基]π比略咬-3-基}乙酿胺 將步驟D所獲得之（2S，4«-1-B0c_4_[乙醯基（4,4—二 〇 甲基環己基）胺基]-2-[(4-甲基哌n井基）羰基]吡咯啶 (1.06 g，2. 28 mmol)溶於DCM (1 mL)中，並於其中滴加 4M HC1 (1 mL)。使反應溶液於室溫攪拌1小時後，將溶液 於真空濃縮。使殘留物於真空濃縮’得到標題化合物（83〇 mg, 99. 8 %)。 MS[M+H] = 365 (M+1) 步驟 F : N-{(3iS, 5S)-l-{ [(3S，4况)-1-第三丁基-4-(4-氯苯基）π比洛咬-3-基]数基}-5-[ (4-曱基旅d井-1-基）幾基] 94763 48 201022246 ， 吡咯啶-3-基}-1(4,4-二曱基環己基）乙醯胺TFA鹽 將步驟E所獲得之N-(4, 4-二甲基環己基）-N-{(35·，551) -5-[(4-曱基哌畊-1-基）羰基]吡咯啶-3-基}乙醯胺（0. 83 ^ g，2. 28 mmol)溶於DMF (5 mL)中，並於其中添加DIPEA (0. 99 mL，5. 69 mmol)。再依序於其中添加得自製備例10 之（3S1，4/?)-卜第三丁基-4-(4-氯苯基）吼咯啶-3-羧酸 (0.64 g，2.28 mmol)以及 HBTU (0.86 g，2.28 mmol)。 使反應溶液於室溫攪拌2小時後，將該溶液於真空濃縮。 ® 使用EtOAc稀釋殘留物，並以飽和NaHC〇3水溶液洗滌。使 萃取之有機溶液經MgS〇4乾燥，於真空濃縮，並藉由HPLC 純化，得到標題化合物之TFA鹽（1. 22 g，85 °/〇。 MS[M+H] = 628 (M+1) !H NMR (500 MHz, DMSO-de, 140°C) 5 7.44-7.31 (m, 4H), 4.78-4.68 (br, 1H), 3.94-3.56 (m, 10H), 3.43-3.26 (m, 3H), 3.24-3.03 (m, 5H), 2.78 (s, 3H), 2.42- φ 2.33 (m, 1H), 2. 24-2. 12 (br, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.87- 1.75 (m, 1H), 1.69-1.57 (br, 1H), 1.49-1.20 (m, 6H), 1.39 (s, 9H), 0.92, 0.90 (2s, 6H) 實施例2:1^-[(35,5«-1-{[(315,4/?)-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基）°比洛唆-3-基]叛基}-5-(旅哄-1-基叛基）e比洛咬 - 3-基]-N-（4, 4-二甲基環己基）乙酿胺TFA鹽 49 94763 201022246
' 之TFA鹽 ' 步驟人.（25,415)-110〇4-[乙醯基（4,4-二曱基環己 基）胺基]-2-(哌畊-1—基羰基）吡咯啶 將實施例1之步驟C所獲得的[乙醯基 (4,4_一曱基環己基）胺基]—L-脯胺酸（〇· 92 g，2.41 mmol) ^ 溶於DMF (10就）中，並於其中添加DIpEA (1〇5 mL，6. 〇1 mmol)。再依序於其中添加哌畊（〇 25g，2. 89丽〇1)及HBTU (0· 91 g’ 2· 41 mm〇i)。使反應溶液於室溫擾拌2小時後， 將該溶液於真空濃縮。使用EtOAc稀釋殘留物，並以飽和 NaHCOs水溶液洗滌。使萃取之有機溶液經啦5〇4乾燥，並於 真空濃縮。將殘留物以管柱層析法（沖提液：虹y=丨〇/】） 純化，得到標題化合物（1. 01 g，93 °/〇。 MS[M+H] = 451 (Μ+1) Ο 步驟 B : N-(4, 4-二甲基環己基）-^^(35,55)-5-（哌 口井一1_基叛基）π比洛咬—基]乙酿胺 依據實施例1之步驟Ε的相同程序，使得自步驟Α之 (2«S，4SM-B0C-4-[乙醯基（4, 4-二曱基環己基）胺基]-2-(哌畊-1-基羰基）吡咯啶（1.01 g，2.24 mmol)反應，以得 到標題化合物（t84 mg，99.8 %)。 MS[M+H] = 351 (Μ+1) 50 94763 201022246 • 步驟（：：1[(319,551)-卜{[(3&4们-：1-第三丁基-4- (2, 4-二氟苯基）π比洛咬-3-基]幾_基}-5-(旅哄-1-基裁基） ·. 吡咯啶-3-基]-N-(4,4-二甲基環己基）乙醯胺TFA鹽 - 將步驟B所獲得之N-(4,4-二甲基環己基）-N-[(3S；55〇 -5-(π辰哄-1-基幾基）〇比洛咬-3-基]乙醢胺（784 mg, 2. 24 mmol)溶於DMF (5 mL)中，並於其中添加DIPEA (0. 98 mL， 5. 59 mmol)。再依序於其中添加得自製備例11之（35, 4/?) -1-第三丁基-4-(2, 4-二氟苯基）吡咯啶-3-羧酸（0. 63 g， ® 2. 24 mmol)及 HBTU (0. 85 g，2. 24 mmol)。使反應溶液於 室溫攪拌2小時後，將該溶液於真空濃縮。使用EtOAc稀 釋殘留物，並以飽和NaHC〇3水溶液洗滌。使萃取之有機溶 液經MgS〇4乾燥，並於真空濃縮。將殘留物以HPLC純化， 得到標題化合物之TFA鹽（1.20 g, 87%)。 MS[M+H] = 616 (M+l) 沱 NMR (500 MHz，DMS0-d6，140°C) (5 7. 64-7.50 (m， φ 1H), 7.11-6.96 (m, 2H), 4. 77-4. 64 Cbr, 1H), 4.04-3.48 (m, 11H), 3.46-3. 17 (m, 4H), 3. 17-3. 01 (m, 4H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2. 26-2. 12 (br, 1H), 1.97(s, 3H), 1.88-1.72 (m, 1H), 1.68-1.50 (br, 1H), 1.49-1.20 (m, 6H), 1.38 (s, 9H), 0.91 (s, 6H) 實施例 3 : (25)-Ν-{(35,5»-1-{[(35,4«-1-第三丁基Μ-Ο-氣苯基 ）吼咯啶-3-基] 羰基 }-5-[(4-曱 基哌畊-1-基） 羰 基]0比洛咬-3_基}-N-(4, 4-二曱基環己基）四氮咬味-2-曱 醯胺TFA鹽 51 94763 201022246
步驟 A: (25：，4S)-l-B0C-4-{(4, 4-二曱基環己基）[(2« -四氫呋喃-2-基羰基]胺基}吡咯啶-2-羧酸甲酯 將實施例1之步驟A所獲得的（25,45)-1-B0C-4-[(4, 4-二甲基環己基）胺基]吡咯啶-2-羧酸曱酯（1. 〇1 g， 2.84 mmol)溶於 DCE (5 mL)中。於其中添加 TEA (5 mL) 及 DMAP (0· 34 g，2. 84 mmol)。將得自製備例 6 之（2S1)- 四氫呋喃-2-幾基氯（1. 14 g，8. 52 mmol)添加至其中。於 室溫授摔反應溶液2小時，並完成反應後，使該溶液於真 空濃縮。將飽和NaHC〇3水溶液添加至剩餘溶液中，並以 EtOAc萃取該溶液。使用IN HC1溶液洗滌該萃取之有機溶 液，經MgS〇4乾燥，於真空濃縮，並藉由管柱層析法（沖提 液：EtOAc/Hex = 1/4)純化，得到標題化合物（丨〇5 g犯 «。 ’ MS[M+H] = 453 (M+1) 步驟 B: (4S)-l-B0C-4-{(4,4-二甲基環己基 四氫呋喃-2-基羰基]胺基}-L-脯胺酸 依據實施例1之步驟C的相同程序，使得自步驟a (2S，4S)-卜B0C-4-{(4,4-二曱基環己基）[(215)_四氫咳喃 -2-基羰基]胺基卜比咯啶-2-羧酸曱酯（1.05 g，2 32 94763 52 201022246 反應’以得到標題化合物（0.99 Ρ n/、 呂，y ί %) ° MS[M+H] = 439 (M+l) 步驟（:：（2^45)-1^00-4〜{u K4,4~二甲基環己基）[(2« 四氩呋喃-2-基羰基]胺基卜2〜「c4田甘〆π 、 -, 〇比洛咬 甲基哌畊—卜基）羰基] 依據實施例1之步驟D的相回岛产 子目问程序，使得自步驟Β之 (4»-l-B0C-4-{(4, 4-二甲基環己其、「r〇。、 衣匕基）[(2*5)-四氫呋喃-2- 基幾基]胺基}-L-脯胺酸（0. 99 g 、
Os’ U6 ramol)反應，以得 到標題化合物（1. 12g，95 %)。 MS[M+H] = 521 (M+l) 步驟 D :⑽-N-(4, 4-二曱基環己基）_n_K3s，55)_5_ [(4-甲基哌畊-卜基)羰基]吡咯啶{基}錢呋喃_2_甲醯 胺 依據實施例1之步驟E的相同程序，使得自步驟€之 (25, 4»-l-B0C-4-{(4, 4-二甲基環己基）[(2iS)一四氫呋喃 ❿―2—基羰基]胺基卜2_[(4_甲基哌啡-1-基）羰基]吡咯啶 (1.12 g，2.15 mmol)反應’以得到標題化合物（9〇3呢， 99. 8 %)。 ， MS[M+H] = 421 (M+1) 步驟 E: (25)4-((35, 第三丁基 -4-(4-氯苯基）0比咯咬-3-基]幾基}-5-[(4-甲基〇底哄-1-基） 幾基]π比洛〇定-3_基}_N_(4, 4-一曱基環己基）四氫咬味_2_ 曱醯胺TFA鹽 依據實施例1之步驟F的相同程序，使得自步驟〇之 94763 53 201022246 (2«-Ν-(4,4-二甲基環己基）_N_{(3iS，5iS)-5-[(4-曱基哌 哄-1-基）羰基]吡咯啶-3-基}四氫呋喃-2-甲醯胺（903呢， 2. 15 mmol)以及得自製備例12之（3叉4/?)_卜第三丁基一4_ (4-氯苯基比洛咬-3-羧酸反應’以得到標題化合物之tfa 鹽（1· 25 g，85 %)。 MS[M+H] = 684 (M+1) 'H NMR (500 MHz, DMSO-de, 140°C) δ 7.43-7.31 (m, 4H), 4.80-4.68 (br, 1H), 4.49 (dd, /= 6.15, 6.1 Hz, 1H), 3. 92-3. 57 (m, 12H), 3.57-3.46 (m, 1H), 3.41-3.28 (m, 2H), 3.28-3. 17 (m, 1H), 3.12-2.92 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.24-2.14 (br, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.96-1.77 (m, 5H), 1.75-1.62 (m, 1H), 1.62-1.46 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.37-1.24 (m, 1H), 0.92, 0.90 (2s, 6H) 實施例 4 : [{(35,55)-1-^(35,4^-1-第三丁基-4-(4-氯 苯基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌畊-1-基）羰基]吡 咯啶-3-基}-N-(4, 4-二曱基環己基）-3-羥基-2, 2-二甲基 丙醯胺TFA鹽
步驟 A : 乙醯氧基）-2, 2-二曱 54 94763 201022246 . 基丙醯基](4, 4-二甲基環己基）胺基}吡咯啶-2-羧酸甲酯 將實施例1之步驟A所獲得的（25, 4^)-1^004- - [(4, 4-二甲基環己基）胺基]。比咯咬-2-幾酸甲酯（1. 〇1 g， - 2. 84 mmol)溶於 DCE (5 mL)中。於其中添加 TEA (5 mL) 及DMAP (0. 34 g，2. 84 mmol)，再於其中添加得自製備例 10之2,2-二甲基-3-乙醯基氧基丙醯氯（1.01 g，5.68 mmol)。將反應溶液加熱至90°C並攪拌48小時。反應完成 後，於真空移除溶劑。將飽和NaHC〇3水溶液添加至剩餘溶 ❹液中，並以EtOAc萃取該溶液。使用1NHC1溶液洗滌該萃 取之有機溶液’經MgS〇4乾燥，於真空濃縮，並藉由管柱層 析法（沖提液：EtOAc/Hex = 1/4)純化，得到標題化合物 (0. 88 g，63 %)。 MS[M+H] = 497 (M+1) 步驟B : (4S)-l-B0C-4-[(4,4-二曱基環己基）（3-羥基 -2,2-二曱基丙酿基）胺基]-L-辅胺酸 參 將步驟A所獲得之（25,4«-1-Β0(：-4-{[3-(乙醯氧基） -2, 2-二甲基丙醯基](4, 4-二甲基環己基）胺基}吡咯啶-2-羧酸甲酯（0.88 g，1.77 mmol)溶於 MeOH (8 mL)及水（1.6 mL)中。於其中添加NaOH (213 mg，5. 31 mmol)。使反應 溶液攪拌12小時。反應完成後，將反應溶液於真空濃縮’ 使用IN HC1酸化，並以EtOAc萃取。使用in HC1溶液洗 滌該萃取之有機溶液’經MgS〇4乾燥，並於真空濃縮，得到 標題化合物（0.74 g，95 %)。 MS[M+H] = 441 (M+1) 55 94763 201022246 步驟 C: (25,45)-1-6004-1:(4, 4-二曱基環己基）（3一 羥基-2,2-二甲基丙醯基）胺基]-2-[(4-曱基哌畊一1_基）羰 基]°比嘻咬 依據實施例1之步驟D的相同程序，使得自步驟B之 (4«-1-80(：-4-[(4, 4-二曱基環已基）（3一羥基_2, 2_二甲基 丙醯基）胺基]-L-脯胺酸（0.74 g，i.68醒〇1)反應，以得 到標題化合物（0.83 g，95 %)。 MS[M+H] = 523 (M+l) 步驟D : N-(4,4-二甲基環已基）_3_羥基一2 2_二曱基 -N-{(35, 55)-54(4-甲基旅畊-1-基）羰基]吡咯咬_3_基} 丙醯胺 依據實施例1之步驟E的相同程序，使得自步驟c之 (2S1，4»S)-l-B0C-4-[(4, 4-二甲基環己基）（3-經基一2, 2-二 曱基丙醯基）胺基]-2-[(4-甲基派哄-1-基）幾基]β比洛咬 (0.83 g，1.59 mmol)反應，得到標題化合物（on 99. 8%)。 MS[M+H] = 423 (M+1) 步驟 E : Ν-{(35,5«-1-{[(3及 4们-卜第三丁基-4-(4-氯苯基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌n并-1—基）羰基] 吼咯啶-3-基}-卜（4, 4-二甲基環己基）-3-羥基-2, 2-二甲 基丙醯胺TFA鹽 依據實施例1之步驟F的相同程序，使得自步驟D之 N-(4, 4-二曱基環己基）-3-羥基-2, 2-二曱基-N-{(3S1，5S) -5-[(4-甲基哌啡一 1-基）羰基]吡咯啶-3-基}丙醯胺（〇. 67 56 94763 201022246 . g，1.59 mmol)以及得自製備例12之（3jS，4i?)-卜第三丁基 -4-（4-氯苯基）吡咯咬-3-幾酸反應’得到標題化合物之TFA ” 鹽（0. 92 g，85 %)。 ^ MS[M+H] = 686 (M+1) H NMR (500 MHz, DMS0-d6, 140°C) δ 7.43-7 31 (m 4H), 4.78-4.68 (br, 1H), 3.94-3.55 (m, 10H), 3.44-3.26 Cm, 3H), 3.24-2.91 (m, 7H), 2.78 (s, 3H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.23-2.11 (br, 1H), 1.85-1.73 (m, 1H), ❹ 1.68-1.56 (br，1H)，1.47-1.18 (m, 6H>, 1.39 (s，9H), 1. 14 (s, 6H), 〇. 92, 0.90 (2s, 6H) 實施例5至15 依據實施例1至4之相同程序’使製備例1至23之化 合物反應，以得到下列實施例之化合物。 57 94763 201022246
實施例 R2' R3 R5 MS (M+l) 5 2,4-:F Me Me 630 6 2,4-二卩 Et Me 644 7 2,4-:F i-Pr Me 658 8 4-C1 Et Me 642 9 4-C1 i-Pr Me 656 10 4-C1 Me t-Bu 670 11 2,4-:F Me t-Bu 672 12 4-C1 Et 698 13 4-C1 i-Pr 712 14 2,4-:F Me 686 15 2,4-:F Me C(CH3)2CM)H 688 實施例5 (TFA鹽） 'H NMR (500 MHz, DMSO-de, 140°C) (5 7.66-7.53 (m, 1H), 7. 12-6. 97 (m, 2H), 4. 76-4. 64 (br, 1H), 4.04-3.80 (m, 3H), 3.80-3.56 (m, 7H), 3.45-3.27 (m, 3H), 3.27- 3.17 (m, 1H), 3.17-3.02 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.46- 2.35 (m, 1H), 2. 23-2. 12 (br, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.85- 58 94763 201022246 * 1.73 (m, 1H), 1.64-1.50 (br, 1H), 1.47-1.20 (m, 6H), 1.38 (s, 9H), 0.91 (s, 6H) * 實施例7 (TFA鹽） ^ !H NMR (500 MHz, DMSO-de, 140°C) 5 7.65-7.54 (m, 1H), 7.10-6.97 (m, 2H), 4. 77-4. 66 (br, 1H), 4.03-3.80 (in, 3H), 3.80-3.60 (m, 7H), 3.47-3.27 (m, 4H), 3.27-3.19 (in, 1H), 3.19-3.02 (m, 4H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2. 23-2. 12 (br, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.86-1.73 (m, 1H), ® 1.67-1.55 (br, 1H), 1.47-1.20 (m, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.27, 1.25 (2s, 6H), 0.91 (s, 6H) 實施例8 (TFA鹽） 4 丽R (500 MHz, DMS0-d6，140°C) (5 7. 43-7. 33 (m， 4H), 4.78-4.68 (br, 1H), 3. 93-3.56 (m, 10H), 3.43-3.26 (m, 3H), 3.23-3.03 (m, 7H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.22-2.11 (br, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.87-1.76 (m, 1H), φ 1.69-1.57 (br, 1H), 1.48-1.20 (m, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.24 (t, 3H), 0.92, 0.90 (2s, 6H) 實施例11 (TFA鹽） 4 NMR (500 MHz, DMSO-d6，14(TC) 6 7. 66-7. 56 (m， 1H), 7.10-6.98 (in, 2H), 4.77-4.67 (br, 1H), 4.07-3.91 (m, 2H), 3.89-3.57 (m, 8H), 3.57-3.46 (m, 1H), 3.44-3.28 (m, 2H), 3.20-3.04 (m, 5H), 2.78 (s, 3H), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.17-2.06 (br, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.66-1.54 (br, 1H), 1.49-1.18 (m, 6H), 1.39 (s, 59 94763 201022246 9H), 1. 16 (s, 9H), 0.92 (s, 6H) 實施例16:(2«-心{(3&515)-1-{[(3*5,4«-1_第三丁基一4-(4-氣苯基）e比洛咬-3-基]叛基}-5-[(4-曱基旅哄-i-基）叛 基]*比嘻唆-3-基}-卜（順-4-甲基環己基）四氫咬味-2-甲酿 胺HC1里
步驟A . (25^45)-1 _B0C_4_[(順-4_曱基環己基）胺基] 咐咯啶-2-羧酸曱酯 將製備例1所獲得之（25<，45|)-1_8〇(3_4-胺基°比嘻咬 -2-羧酸甲酯（1.07 g，4. 38 mmol)以及4-甲基環己酮溶於 DCE (30 mL)中，並於室溫將 NaBH(0Ac)3(l. 39 运，6. 57 mmol) 添加至其中。使反應溶液於室溫攪拌4小時後，於其中添 加飽和NaHC〇3水溶液，並以DCM (50 mL· X 2)及EtOAc萃 ❹ 取該溶液。使用鹽水洗滌該萃取之有機溶液，經MgS〇4乾 燥，過渡，並於真空濃縮。藉由管柱層析法（沖提液： EtOAc/Hex = 1/2)自所得殘留物分離順_及反_化合物，以 得到標題化合物（0.84 g，57 %)。 MS[M+H] = 341 (M+1) 步驟 B: (25, 4*S)-l-B〇C-4〜{(順-4-曱基環己基）[(25)- 四氫°夫喃-2-基幾基]胺基}°比〃各咬—2-致酸曱酉旨 60 94763 201022246 依據貫施例3之步驟A的相’同程序，使得自步驟a之 (25, 45)-1-300-4-[(順_4-甲基環己基）胺基]u比嘻0定一2一竣 酸甲酯（0. 84 g，2. 49 mmol)反應’以得到標題化合物（〇. 92 g，87 «。 MS[M+H] = 439 (M+1) 步驟C : (4W-1-B0C-4-K順-4-甲基環己基）[(250-四 氫呋喃-2-基羰基]胺基卜L-脯胺酸 依據實施例1之步驟C的相同程序，使得自步驟B之 (2叉4«-l-B0C-4-{(順-4-甲基環己基）[(250-四氫呋喃 -2-基羰基]胺基}吡咯啶-2-羧酸甲酯（0.92 g，2. 10 mmol) 反應，以得到標題化合物（〇· 85 g，95 °/〇。 MS[M+H] = 425 (M+1) 步驟 D: (2S1，4>S)-：l-B0C-4-K順-4-甲基環己基）[(2S1)-四氮α夫味_2_基幾基]胺基}[(4·甲基旅哄-1-基）备_基] 〇比嘻唆 依據實施例1之步驟D的相同程序，使得自步驟c之 (4*S)-l-B0C-4-{(順-4-甲基環己基）[(2幻-四氫呋喃_2-基 羰基]胺基}-L-脯胺酸（0.85 g，2. 〇〇随〇1)反應’以得到 標題化合物（0. 95 g，94 W。 MS[M+H] = 507 (M+1) 步驟 Ε: (25·)-Ν-(順-4-甲基環己基）-Ν-{(35·，5·5)-5-[(4-甲基哌畊-1-基）羰基]吡咯啶~3-基}四氫呋喃-2_甲醯 胺 依據實施例1之步驟Ε的相同程序，使得自步驟D之 61 94763 201022246 (251，4S)-卜B0C-4-{(順-4-甲基環己基）[(2s)-四氫呋喃 -2-基羰基]胺基}-2-[ (4-甲基哌哄-1 -基）羰基]„比咯啶 (0.95 g，1.87 mmol)反應，以得到標題化合物（〇 76 g， 99· 8 %)。 MS[M+H] = 407 (M+1) 步驟 F: (2SVN-K3S，第三丁基 -4-(4-氯苯基）吡咯啶-3-基]羰基卜5_[(4_甲基哌畊基） 羰基；比咯啶-3-基}-卜（順-4-曱基環己基）四氫呋喃_2一曱 醯胺TFA鹽 依據實施例1之步驟F的相同程序，使得自步驟β之 (2lS)一Ν—(順一4_ 曱基環己基）-Ν-{(35·, 55·)-5-[(4-甲基哌 哄-1-基）幾基]°比嘻唆-3-基}四氫π夫喃_2—曱醯胺（〇. 76 g， 1. 87 mmol)以及得自製備例a之（3叉4们-1_第三丁基-4_ (4-氯苯基）吡咯啶_3_羧酸反應，以得到標題化合物（11() g，88 %)。 MS[M+H] = 670 (M+1) 步驟 G: (25)^-((3^ 第三丁基 一4一（4_氯苯基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌畊-1-基） 羰基]吡咯啶-3-基}-N一（順一4_曱基環己基）四氫呋喃—2_甲 醯胺HC1鹽 將步驟F所獲得之化合物的TFA鹽以IN NaOH鹼化， •^以EtOAc萃取。使此有機溶液經MgS〇4乾燥，於真空濃 縮並於其中添加4M HC1/二噚烷。將反應溶液於室溫攪 拌1小時’並於真空濃縮而未經進一步純化，得到HC1鹽。 62 94763 201022246 NMR (500 MHz, DMSO-de, 140°C) (5 7.54-7.22 (m, 4H), 4.79-4.65 (br, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 3.96-3.58 (m, 10H), 3.58-3.37 (m, 2H), 3.37-3.22 (m, 2H), 3.22-2.94 (m, 5H), 2.73 (s, 3H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.43-2.27 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.97-1.74 (m, 5H), 1.61-1.44 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.37-1.22 (m, 3H), 0.95 (s, 3H) 實施例17至25 依據實施例1至4之相同程序，使製備例1至23之化 合物反應，以得到下列實施例之化合物。 ❿ 63 94763 201022246
實施例 R2. R3 R5 MS (M+l) 17 4-C1 Me t-Bu 656 18 2, 4-二 F Me t-Bu 658 19 4-C1 Me c(ch3)2ch2〇h 672 20 2, 4-二 F Me c(ch3)2ch2〇h 674 21 2,4cF Me 672 22 4-C1 Et 684 23 4-C1 i-Pr 七） 698 24 2, 4-二 F Me 668 25 4-Cl Me 670 實施例17 (TFA鹽） }H NMR (500 MHz, DMSO-de, 140°C) 5 7.44-7. 29 (m, 4H), 4. 79-4. 67 (br, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.86-3.47 (m, 10H), 3.43-3.28 (m, 2H), 3.18-2.99 (m, 5H), 2.75 (s, 3H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.66-1.48 (m, 5H), 1.43-1.18 (m, 2H), 1. 39 (s, 9H), 1. 15 (s, 9H), 0. 98 (d, 3H) 64 94763 201022246 實施例 26: N-{(3S，5«-l-{[(3S，4i?)-l-第三丁基_4_(4— 氯苯基）β比嘻咬-3-基]幾基}-5-[(4-甲基旅哄基）叛基] 0比嘻唆-3-基}-N-(4, 4-二氟環己基）-2, 2-二甲基丙 TFA鹽
之TFA鹽 步驟 Α: (2ι5,45)-1-Β00-4-[(4,4-二氟環己基）胺美] °比咯啶-2-羧酸曱酯 將製備例1所獲得之（25,451)-1-6〇(：~4〜胺基11比1?各0定 -2-羧酸曱酯（29 g，120 mmol)以及製備例5所獲得之4 4一 二氟-環己酮（19.31 g，144 mmol)溶於DCE中。於其中添 加NaBH(OAc)3(37 g，180 mmol)。使反應溶液於室溫授掉 6小時。反應完成後，將溶液於真空濃縮，並於其中添加 ® NaHC〇3水溶液。使用EtOAc萃取該溶液，經MgS〇4乾燥，於 真空濃縮’並藉由管柱層析法（沖提液：EtOAc/Hex = 1/4) 純化，以得到分離自（2叉4S)-l-B0C-4-[(4,-氟環己-3-烯 -1-基）胺基]吡咯啶-2-羧酸曱酯之標題化合物（23. 66 g， 55 %)。 MS[M+H] = 363 (M+1) 步驟 Β· (25,45)-1400-4-((4, 4-二敦環己基）（2,2-二甲基丙醯基）胺基]»比洛咬-2-叛酸曱酯 65 94763 201022246 將步驟A所獲得之（25, 45)-：1-β〇(：-4-[(4, 4-二氟環己 基）胺基]吡咯啶-2-羧酸甲酯（1. 〇3 g，2. 84 mmol)溶於DCE (5 mL)中，並於其中添加 TEA (5 mL)及 DMAP (0. 36 g，2. 84 mmol)。再於其中添加市售之新戊酿氯（1〇3忌，852 mmol)。將反應溶液加熱至90。(：並攪拌24小時。反應完成 後，於真空移除溶劑，並添加飽和NaHC〇3水溶液。使用EtOAc 萃取該溶液。以IN HC1溶液洗滌該萃取之有機溶液，經 MgS〇4乾燥，於真空濃縮，並藉由管柱層析法（沖提液： EtOAc/Hex = 1/4)純化’得到標題化合物（1. 〇4 g，82 %)。 MS[M+H] = 447 (M+1) 步驟 C : (4幻-1-80(：-4-[(4, 4-二氟環己基）（2, 2-二甲 基丙醯基）胺基]-L-脯胺酸 依據實施例1之步驟C的相同程序，使得自步驟B之 (2及4«-l-B0C-4-[(4, 4-二氟環己基）（2, 2-二甲基丙醯基） 胺基]吡咯啶-2-羧酸曱酯（1. 02 g，2. 32 mmol)反應，以得 到標題化合物（0. 95 g，95 %)。 MS[M+H] = 433 (M+1) 步驟 D: (2lS，4«-l-B0C-4-[(4,4-二氟環己基）（2,2-二甲基丙醯基）胺基]-2-[(4-甲基哌畊-l-基）羰基]吡咯啶 依據實施例1之步驟D的相同程序，使得自步驟C之 (4«-l-B0C-4_[(4, 4-二氟環己基）（2, 2-二曱基丙醯基）胺 基]-L-脯胺酸（0.95 g，2. 2 mmol)反應，以得到標題化合 物（1. 05 g，93 °/〇。 MS[M+H] = 515 (M+1) 66 94763 201022246 ' 步驟 E:N-(4, 4-二氟環己基）-2, 2-二甲基-N__[(351，5幻 -5-[(4-甲基哌啡—丨-基）羰基]吡咯啶基丨丙醯胺 1 依據實施例1之步驟E的相同程序，使得自步驟 (2S1，45·)-1-Β0〇4-[(4, 4-二氟環己基）（2,2-二曱基丙醢基） 胺基]-2-[(4-甲基哌畊-i一基）羰基]吡咯啶（1〇5 g，2. 〇4 mmol)反應，以得到標題化合物（845呢，99. 9 %)。 MS[M+H] = 415 (M+1) ❹ 步驟 F : N-K3S1，5S)-1-{[(3SUi?)-l-第三丁基-4-(4- 氯苯基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-曱基哌啡-1-基）羰基] 吡咯啶-3-基}-N-(4, 4-二氟環己基）-2, 2-二甲基丙醯胺 TFA鹽 依據實施例1之步驟F的相同程序，使得自步驟E之 N-(4, 4-一氟環己基）一2, 2-二曱基-N-{(3«S，5S)-5_[(4-甲 基0辰畊-1-基）羰基]吡咯啶_3-基}丙醯胺（845呢，2·04 mmol)以及得自製備例12之（35, 4i?M-第三丁基-4-(4-氯 _ 苯基）吡咯啶-3-羧酸反應，以得到標題化合物之TFA鹽 (1. 18 g，85 %)。 MS[M+H] = 678 (M+1) !H NMR (500 MHz, DMSO-de, 140°〇 <5 7.42-7.30 (m, 4H)，4.80-4.70 (br，lH)，3.91-3.82(m，lH)，3.82_3.55 (m, 10H), 3.39-3.28 (m, 2H), 3. 24-3. 12 (m, 1H), 3.02-2-85 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.22-2*13 (br, 1H), 2.13-1.81 (m, 6H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.56-1.48 (m，1H)，1.38 (s, 9H), 1.17 (s, 9H) 67 94763 201022246 實施例27至31 依據實施例1至4、26之相同程序，使製備例1至23 之化合物反應，以得到下列實施例之化合物。
實施例 R2' R3 R5 MS (M+l) 27 4-C1 Me Me 636 28 4-C1 Et Me 650 29 4-C1 i-Pr Me 664 30 2,4-二卩 Me t-Bu 680 31 4-C1 Me 692 實施例 32: (2«-Ν-{(35,5«-1-{[(3·5,4«-1-第三丁基 -4-(2,4-二氟苯基）"比咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌 畊-1-基）羰基]吡咯啶-3-基}-卜（4,4-二甲基環己基）四氫 呋喃-2-甲醯胺TFA鹽
之TFA鹽 步驟 A: (2i?，45·)-1-Β0Ο4-[(4, 4-二曱基環己基）胺基] 68 94763 201022246 • 吡咯啶-2-羧酸曱酯 將製備例2所獲得之（2^45)-1300-4-胺基吡咯。定 -2-羧酸甲酯（1. 〇7 g，4. 38 mmol)以及4, 4-二甲基環己酮 "(〇. 66 S，5. 25 mmol)溶於 DCE (20 mL)中，並於室溫將 NaBH(0Ac)3(1.39 g，6.57 mmol)添加至其中。使反應溶液 於室溫攪拌4小時’並以DCM (50 mL X 2)及EtOAc萃取。 使用鹽水洗滌該萃取之有機溶液，經MgS〇4乾燥，過濾，並 ❹於真空濃縮。將所得之殘留物藉由管柱層析法（沖提液，
EtOAc/Hex = 1/2)純化，得到標題化合物（1. 16 g，75 %)。 MS[M+H] = 355 (M+1) 步驟 B: (2/?，4>S)-l-B0C-4-{(4, 4-二曱基環己基）[(2S) -四氩呋喃-2-基羰基]胺基}吡咯啶-2-羰酸甲酯 依據實施例3之步驟A的相同程序，使得自步驟A之 (2i?，4«-l-B0C-4-[ (4, 4-二甲基環己基）胺基]吡咯啶-2-叛酸甲醋（1.16 g，3.27 mmol)反應，以得到標題化合物 ❿（1.21 g， 82 « 。 MS[M+H] = 453 (M+1) 步驟 C: (4»S)-l-B0C-4-{(4,4-二甲基環己基）[(2ι5)_ 四氫呋喃-2-基羰基]胺基}-D-脯胺酸 依據實施例1之步驟C的相同程序，使得自步驟B之 (2允，45)-1-800-4-{(4, 4-二甲基极己基）[(2k$)-四氫 〇夫喃 -2-基幾基]胺基卜比洛咬-2-叛酸曱醋（1.21 g，2.67 mmol) 反應，以得到標題化合物（1. 14 g，97 %)。 MS[M+H] = 439 CM+1) 69 94763 201022246 步驟 D: (2/?，45·)-1_Β0〇4~{(4, 4-二甲基環己基）[(2>S) -四氫吱喃-2-基叛基]胺基卜2-[(4-甲基哌畊_丨_基）羰基] 0比洛咬 依據實施例1之步驟D的相同程序，使得自步驟c之 (45·)-1-Β0Ο4-{(4, 4-二曱基環已基）[(25·)一四氫呋喃 _2_ 基裁基]胺基}-D-脯胺酸（1.14 g，2.60 mmol)反應，以得 到標題化合物（1.29 g，95 %)。 MS[M+H] = 521 (M+1) 步驟 E : (2«-Ν-(4,4-二甲基環己基）_N一{(3(S，5们一5_ [(4-甲基哌畊-1-基）羰基]吡咯啶_3_基丨四氫呋喃_2_甲醯 胺 依據實施例1之步驟E的相同程序，使得自步驟D之 (2i?，4S)-：l-B0C-4-{(4’4-二曱基環己基）[(25>)_四氫呋喃 -2-基羰基]胺基}-2-[ (4-甲基哌哄基）羰基]吡咯啶 (1.29 g，2.48 mmol)反應，以得到標題化合物（1〇4 g 99. 8 %)。 ’ MS[M+H] = 421 (M+1) 步驟 F: 第三丁基 -4-(2, 4-二氟苯基）吼咯啶基]羰基卜5_[ (4_甲基哌 畊-1-基）羰基]吡咯啶-3-基}~^-(4, 4-二甲基環己基）四氫 呋喃-2-曱醯胺TFA鹽 依據實施例1之步驟F的相同程序，使得自步騍E之 (25·)-Ν-(4, 4-二曱基環己基）-N一5及)甲基哌 哄-1-基）羰基]吡咯啶-3-基}四氫呋喃_2_甲醯胺（1. 94763 70 201022246 .2.47 mmol)以及得自製備例u三丁基 -4-(2’4-二氟苯基）吡咯啶_3_羧酸反應，以得到標題化^ ’ 物（1.44 g，85 %)。 — MS[M+H] = 686 (M+1) !H NMR (500 MHz, DMSO-de, 140°C) (5 7.63-7.53 (m, 1H)，7. 08-6. 98 (m，2H), 5.08-4. 98 (br，1H)，4.51 (dd, J = β.Ί, 6.15 Hz, 1H), 4. 19-4.08 (m, 1H), 3.96-3.86 ❹（m，lH)，3.82-3.66 (m，9H)，3.66_3.53(m，2H)，3.53- 3. 42 (m, 1H), 3. 34 (dd, J = 11. 6, 11. 0 Hz, 1H), 3. 23- 3.13 (m, 1H), 3.13-3.00 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.66- 2.56 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 1H), 1.63-1.49 (m, 1H), 1.45-1.24 (m, 7H), 1.38 (s, 9H), 0.90 (s, 6H) 實施例33至40 依據實施例1至4之相同程序，使製備例1至23之化 ❹合物反應，以得到下列實施例之化合物。 71 94763 201022246
實施例 R2， R3 R4 R5 MS (M+l) 33 2, 4-二 F Me 順-4-Me-c-Hex t-Bu 658 34 4-C1 Me 4, 4-二 Me-c-Hex 684 35 4-C1 Me -4-Me-c-Hex 670 36 4-C1 Me 順-4-Me-c-Hex C(CH3)2CH2〇H 672 37 4-C1 Me 順-4-Me-c-Hex Me 614 38 2, 4-二 F Me 順-4-Me-c-Hex Me 616 39 4-C1 i-Pr 順-4-Me-c-Hex Me 642 40 4-C1 Me 順-4-Me-c-Hex 670 實施例 41 : (2«4-{(35,5«-1-{[(35,4]?)-4-(4-氯苯基) -1-(四氫-2H-旅嚼-4-基）〇比哈咬-3-基]幾_基}-5-[(4-甲基 旅哄-1-基）叛基]〇比洛咬-3-基}-N_(4, 4-二甲基環己基）四 氫呋喃-2-曱醯胺TFA鹽
步驟 A : 1400(3^45)-3-(4-氯苯基）-4-({(2«S，450 -4-{(4, 4-二曱基環己基）[(25〇-四氫呋喃-2-基羰基]胺 72 94763 201022246 . 基卜2_[(4—甲基哌哄-1-基）羰基]吡咯啶-1-基}羰基>比咯 啶 “ 將實施例3之步驟D所獲得的（2«-N-(4,4-二甲基環 <己基）_N_{(3lS’ 5幻一5-[ (4-曱基哌畊-卜基）羰基]吡咯二 -3-基}四氳呋喃-2-甲醯胺（9〇3 mg, 2. 15 mmol)溶於dmf (5 mL)中。於其中添加DIPEA (〇. 94 mL，5. 37咖〇1)後，再 於其中添加得自製備例14之（3夂4i?)-l-B0C-4-(4-氯苯基） 吡咯啶_3_羧酸（〇. 70 g，2. 15 mmol)以及 HBTU (〇. 81 g 2. 15 mmol)。將反應溶液攪拌2小時’並於真空濃縮。使 用EtOAc稀釋殘留物，並以飽和NaHC〇3水溶液洗務。使萃 取之有機溶液經MgS〇4乾燥，並於真空濃縮。將所得之殘留 物以管柱層析法（沖提液，DCM/MeOH = 15/1)純化，得到標 題化合物（1. 33 g，85 %)。 MS[M+H] = 728(M+1) 步驟 B:(2«-^{(35,55)-卜{[(3及4«-4-(4-氯苯基） ❹吼咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-曱基哌啡-1-基）羰基]吡洛咬 -3-基}-?»1-(4, 4-二曱基環己基）四氫吱响-2-甲醯胺 將步驟A所獲得之l-B0C-(3/?，4«-3-(4-氯苯基）一4_ ({(25, 45)-4-{(4, 4-二甲基環己基）[(2S)-四氫吱喃_2-基 幾基]胺基}-2-[(4-曱基痕明^1-基）羰基]π比洛咬_1_基}叛 基）吡咯啶（1.33 g，1.83 mmol)溶於DCM (1 mL)中，並於 其中滴加4M HC1 (1 mL)。使反應溶液於室溫授拌1小時， 並於真空濃縮，得到標題化合物（1. 14 g，99. 8 %)。 MS[M+H] = 628 (M+1) 94763 73 201022246 步驟C. 一{[⑽導4-(4-氯苯基） -1 -（四星-2HK4-基）鱗咬_3_基]幾基}_5_[(4_甲基 哌哄-卜基Μ基]鱗咬|基卜N_(4,4_二甲基環己基）四 氫呋喃-2-甲醯胺TFA鹽 將步驟B賴得之⑽|K3S·，⑹+丨咖，切+ (4-氯笨基）鱗咬-3-基]縣卜5_[(4_甲基轉_卜基）幾 基]鱗唆-3-基}-fK4, 4-二甲基環己基）四氫n夫喃_2一甲 酿胺（1.14g’ 1.81_1)及四氫鲁㈣+酮（〇 34mL， 3.62腿⑷溶於DCE (10 mL)中，並於室溫將隨（〇Ac)3 (0· 58 g，2. 74 mmol)添加至其中。使反應溶液於室溫攪拌 2小時後，添加飽和NaHC〇3水溶液，並以Et〇Ac萃取該溶 液。使賴水洗賴萃取之有機轉，經邮⑴錢，過滤， 並於真空濃縮。將所得之殘留物以HPLC純化，得到標題化 合物之 TFA 鹽（1.16g，90%)。 MS[M+H] = 712 (M+l) H NMR (500 MHz, DMSO-de, 140°C) d 7.42-7.29 (m 4H), 4.81-4.70 (br, 1H), 4.50 (dd, /=6.75, 6. 7 Hz, 1H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3. 89-3. 54 (m, 12H), 3.54-3.20 (m, 7H), 3.16-2.94 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.27-2.12 (br, 1H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.94-1.76 (m, 4H), 1.74-1.62 (m, 3H), 1.48-1.20 (m, 6H), 0.93, 0.90 (2s, 6H) 實施例 42 : (2«-N-K3S，5«-1-{[(3s，4J?)_4_(4_氣苯基） -1 -環丙基吡咯啶-3-基]羰基卜5>[(4—甲基哌畊_丨_基）羰 94763 74 201022246 基]吡咯啶-3-基卜恥（44_二 醯胺TFA鹽 * ^ 甲基環己基）四氩吱味-2-甲
之TFA鹽 將實施例41之击膝D <
{[ (3S1，4i?)-4-(4m )斤獲得的（2SVN—丨（35, 55)-1_ ㈣+基^定令基跑卜5—[(4_甲基 氫七南-2-甲醯胺(1 广_(4,4_二甲基環己基)四 中。於其中添加i、·叉=·81_υ溶於職⑽⑹ 乙軋基％丙氧基三甲基矽烷（0. 47 2.=圓υ以*NaBH3CN⑽呢，3 63咖υ。於添加觸 媒置之乙酸後’使反應溶液於咖麟2小時^反應完成 後’將該/容液於真空濃縮。使用EtQAe稀釋殘留物，並以 飽和NaHC〇3水丨谷液洗務。使萃取之有機溶液經啦如4乾燥， 並於真空濃縮。將所得之殘留物以HPLC純化，得到標題化 合物之 TFA 鹽（1. 03 g，85 %)。 MS[M+H] = 668 (M+1) !H NMR (500 MHz, DMSO-de, 140°C) 5 7.44-7.24 Cm, 4H), 4.80-4.71 (br, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.95-3.38 (m, 13H), 3.38-3.20 (m, 2H), 3.20-2.89 (m, 6H), 2.74, 2. 72 (2s, 3H), 2.64-2.49 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.25-2. 10 (m，1H), 2. 10-1.96 (m，1H)，1.96-1.76 (m， 75 94763 201022246 201022246 62-1. 46 (m, 3H), 1. 46-1. 20
哄-1-基）幾基]轉咬+基卜N_(4,4_二甲基環己基）四氮 呋喃-2-甲醢胺TFA鹽 3H)，1.76-1.62 (m，2H)，] (m，3H)，0. 93，0· 90 (2s，
之TFA鹽 將實施例3之步驟D所獲得的⑽_心(4,4_二甲基環 己基）-Ν-{(35·，55)-5-[(4、甲基娘哄+基）幾基]η比咯咬 3基}四氫呋喃-2-曱醯胺（9〇3mg，2. 15mm〇1)溶於⑽ mL)中。於其中添加DIPEA (〇 94此，5 38難〇1)，再依 序添加得自製備例17之（3S，4i?)-4-(4-氯苯基）-1-(6一曱 基嗒啡―3-基）吡咯啶-3-羧酸（0.68 g，2,15丽〇1)以及 HBTU (0· 82 g，2. 15 mmol)。使反應溶液於室溫擾拌2小 時，並於真空濃縮。使用EtOAc將殘留物溶解，並以飽和 NaHC〇3水溶液及水洗滌。使萃取之有機溶液經Mgs〇4乾燥， 並於真空濃縮。將所得之殘留物以HPLC純化，得到標題化 合物之 TFA 鹽（1. 31 g，85 %)。 MS[M+H] = 668 (M+1) NMR (500 MHz, DMSO-de, 140°C) δ 7.55-7.49 (m, 1H), 7.43-7.30 (m, 4H), 7.29-7.23 (m, 1H), 4.84-4.73 94763 76 201022246 • (br, 1H), 4.55 (dd, J - r 7ς 6.75, 6.1 Hz，1H)，4. 14-3.79 (m， 5H)， 3.79-3.62 7tI、 3. 22-3. 03 (m，4I〇，2 Y8 CS qin 3. 62 3. % (m，4H)， 9 , 、 A 78 (s，3H)，2.52-2.42 (m，1H)， ^ 2-46 (s, 3H), 2.21-2 l〇 rhr (- 2 ^7-1·86 (ffl> 1HX 6H) . h 12 (m，6H), 0.95，0.92 (2s， = : = (2«IU3S，⑹十u(3s,4i〇+(2 4一二氣 ❹ 基爾-l m—基）”1^—3—嶽基卜5_[(4_甲 四氫外2-甲酿胺ΓΓ3—基一（順一4 一甲基環己基）
之TFA鹽 之^據實施例1之步驟F的相同程序，使得自實施例16 之步驟E的（2«-N-(順-4-甲甚护口 i、x 二甲基爾+續基]轉‘基二：= 胺（〇·76 g，U7 mmol)以及得自製備例19的⑽身4_ (2,4-二氟苯基）—卜（6_氯。轉|基）対咬_3_叛酸反 應’以得到標題化合物（1.2〇 g，88幻。 MS[M+H] = 728 (M+1) !H NMR (500 MHz, DMSO-de, 140°C) d 7 51-7 42 (m 1HX ,37(, !HX ,05-B.94(m, 3H), , 8〇-, 72 (L； 1H), 4.53 (dd, /=6.75, 6.1Hz, 1H), 4. 08-3. 87 (m, 94763 77 201022246 5H), 3.80-3.66 (m, 7H), 3.63-3.48 (m, 4H), 3 22-2.93
Cm, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.42-2.36 On, 1H), 2 25-2.16 (br，1H)，2.10-2.01 (m，1H)，m 76(m，6H), 1 64一 1.47 (m，4H)’ 1.40-1.30 (m，2H)，0.98 (d，3H) 實施例45:⑽[⑽,終4_(2 4_二氟 苯基：K1H㈣-3-基轉咬_3_基]叛基卜5_[(4_甲 基娘哄-1-基）擬基]η比洛咬+基4一二甲基環己基） 四氫呋喃-2-甲醢胺TFA奧
依據實施例1之步驟F的相同程序，使得自實施例3 之步驟 D 的（2«-N-(4,4-二甲基環己基）_n_{(3S，5iS)一5_ [(4~甲基哌畊-1—基）羰基]吡咯啶_3_基丨四氫呋喃_2_甲醯 胺（903 mg, 2. 15 mmol)以及得自製備例 21 的（3«S，4i?)-4- (4*~氯笨基）-1-( 1，6-二氩嗒哄-3-基）吼咯啶-3-羧酸反 應’以得到標題化合物（1.34 g, 88 。 MS[M+H] = 708 (M+1) 'H NMR (500 MHz, DMSO-de, 140°C) δ 8.57-8.52 (d, 1H)> 7.57-7.43 (m, 2H), 7. 22-7. 14 (m, 1H), 7.08-6.97 (m» 2H), 4.84-4.72 (br, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.15-4-°l (m, 3H), 4.01-3.88 (m, 2H), 3.83-3.45 (m, 11H), 78 94763 201022246 3.25-3.07 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2. 27-2. 14 (br, 1H), 2. 11-2. 01 (ra, 1H), 1.99-1.74 (m, 6H), 1. 65-1.47 (in, 4H), 1. 40-1. 30 (m, 1H), 0.94, 0.92 (2s, 6H) 實施例 46: (251)4-{(315,5«-1-{[(315,4«-4-(4-氣苯基） -1-苯基°比哈咬-3-基]幾基卜5-[(4-甲基旅哄-1-基）幾基] 0比洛咬-3-基}-?^-(順-4-甲基環己基）四氫吱喃-2-甲醯胺 TFA鹽
步驟 A : ：L-BOC-(3i?，4»-3-(4-氯苯基）-4-(((25,45) -4-{(順-4-甲基環己基）[(2«-四氫呋喃-2-基羰基]胺基} -2- [(4-曱基旅卩井-1-基）幾基]σ比嘻咬-l-基}幾基）π比嘻0定 ❿ 依據實施例1之步驟F的相同程序，使得自實施例16 之步驟Ε的（2«-Ν-(順-4-甲基環己基）-N-{(3S^，51S)-5-[(4-曱基哌畊-l-基）羰基]吡咯啶-3_基}四氳呋喃-2-曱醯 胺（0. 76 g，1.87 mmol)以及得自製備例 14 的（3S，4i?)-l-B0C-4-(4-氯苯基）吡咯啶-3-羧酸反應，以得到標題化合物 (1. 18 g，88 %)。 MS[M+H] = 714 (M+1) 步驟 Β:(25·)-Ν-{(35, 氯苯基） 79 94763 201022246 吡咯啶-3-基]羰基}-5_[(4_甲基哌哄基）羰基]吡咯啶 . -3-基}-N-(順-4-甲基環己基）四氫呋喃_2_甲醯胺 將步驟A所獲得之pboc—q兄4W_3_(4_氯苯基）_4_ ({(2S，4«-4-{(順-4-甲基環己基）[(25·)_四氫呋喃一2_基 〜 羰基]胺基}-2-[(4-甲基哌哄-卜基）羰基]吡咯啶基}羰 基）吡咯啶（1. 18 g，1. 65 mmol)溶於DCM (1 inL)中。於其 中滴加4M HC1 (1 mL)。使反應溶液於室溫攪拌1小時， 並於真空濃縮’得到標題化合物（1.01 g，99.8%)。 MS[M+H] = 614 (M+1) ❹ 步驟 C: (25·)-Ν-{(35, 4i?)-4-(4-氣苯基） 1本基°比洛咬-3-基]徵基}-5-[(4-曱基α辰哄-1-基）幾基] 吡咯啶-3-基}-卜（順-4-甲基環己基）四氫呋喃_2-甲醯胺 TFA鹽 將步驟 β 所獲得之（（25)-^-((35,55)-1-(1^(35,4/0 _4-（4-氯本基）〇比嘻咬-3-基]幾基}-5-[(4-甲基〇底〇井-1-基） 羰基]吨洛11定-3-基}-卜（順-4-甲基環己基）四氫π夫喃_2_曱 ❹ 醯胺（1· 01 g，1. 64 mmol)溶於曱苯（10 mL)中。於其中添 加第三丁醇鈉（0 18 g, 1.87 mmol)、2-(二-第三丁基麟基） 聯苯（42 mg，0. 14 mmol)、參（二-苯亞曱基丙酮）_二把（〇) (80 mg, 0.09 mmol)以及溴苯（29 mg, 1.87 mmol)，並於 ll〇°C攪拌10小時。反應完成後，使用矽藻土濾取固態狀 物質。以EtOAc稀釋反應溶液，並以飽和鼬肊〇3水溶液洗 滌。使有機層經MgS〇4乾燥，並於真空濃縮。將殘留物以 HPLC純化，得到標題化合物（0. 89 g，78 %)。 94763 80 201022246 • MS[M+H] = 690(M+1) !H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 140°C) 5 7.75-7.64 (m, ' 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.40-7.27 * (m, 3H), 7. 24-7. 10 (m, 1H), 4. 92-4. 83 (br, 1H), 4.56-4.45 (m, 1H), 4.15-3.80 (m, 5H), 3.80-3.44 (m, 11H), 3.25-3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.99-1.74 (m, 6H), 1.65-1.47 (m, 4H), 1.41-1.29 (in, 2H), 0.98 (d, ® 3H) 實施例47至73 依據實施例1至4、41至46之相同程序，使製備例1 至23之化合物反應，以得到下列實施例之化合物。 81 94763 201022246
實施例 R1 R2. R3 R4 R5 MS (M+l) 47 Ο 2,4-二 F i-Pr 4, 4-二 Me-c-Hex s 742 48 2, 4-二 F i-Pr 4, 4-二 Me-c-Hex s 758 49 ο 4-C1 Me 4, 4-二 Me-c-Hex C(CH3)2CM)H s 714 50 ο 4-C1 Me 4,4-二 F-c-Hex t-Bu s 706 51 ο 4-Cl Me 4, 4-二 F-c-Hex 七） s 720 52 。〇 2, 4-二 F i-Pr 4, 4-二 Me-c-Hex R 742 53 ο 2, 4-二 F Me 順-4-Me-c-Hex t-Bu s 686 54 ο 4-C1 Me 順-4-Me-c-Hex Me R 642 55 c-Pr 4-C1 Me 4, 4_ 二 Me-c-Hex R 668 56 c-Pr 4-C1 Me 順-4-Me-c-Hex s 654 57 c-Pr 4-Cl Me 順-4-Me-c-Hex R 654 58 c-Pr 4-C1 Me 4, 4-二 Me-c-Hex C(CH3)2CH2〇H s 670 59 c-Pr 4-Cl Me 順-4-Me-c-Hex C(CH3)2CH2〇H s 656 60 c-Pr 2, 4-二 F Me 順-4-Me-c-Hex C(CH3)£H2〇H s 658 61 c-Pr 4-Cl Me 4, 4-二 F-c-Hex C(CH3)2CH2〇H s 678 62 i-Pr 4-Cl Me 順-4-Me-c-Hex Me R 600 63 N-N 4-Cl Me 4, 4-二 Me-c-Hex t-Bu s 706 82 94763 201022246 64 4-Cl Me 4, 4-二 Me-c-Hex t-Bu S 691 65 4-C1 Me 4, 4-二 Me-c-Hex S 705 66 rv- N—N 2, 4-二 F Me 順-4-Me-c-Hex s -694 67 〇r- ^N 4-Cl Me 4, 4-二 Me-c-Hex t-Bu s 692 68 Qr- [N 2, 4-二 F Me 順-4-Me-c_Hex s 693 69 4-Cl Me 順-4-Me_c-Hex s 716 70 \n 4-Cl Me 4, 4-二 Me-c-Hex t-Bu s 697 71 4-Cl Me 順-4-Me-c-Hex s 704 72 〇=c~y-^ /N_N 4-Cl Me 順-4_Me-c-Hex s 722 73 K_N 4-Cl Me 順-4-Me-c-Hex s 708 實施例48 (TFA鹽） 沱丽R (500 MHz, DMS0-d6，14(TC) (5 7·6卜7.48 (m， 1H), 7.08-6.95 (m, 2H), 4.79-4.69 (br, 1H), 4.51 (dd, /=6.15, 6.1Hz, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.81-3.56 (m, 9H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.33-3.23 (m, 2H), 3.23-3.11 (m, 3H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.44-2.30 (m, 3H), 2. 26-2. 13 (br, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.96-1.64 (in, 7H), 1.45-1.20 (m, 6H), 1.27, 83 94763 201022246 1.26 (2s, 6H), 0.92, 0.90 (2s, 6H) 實施例56 (TFA鹽） !H NMR (500 MHz, DMSO-de, 140°C) 5 7.43-7.24 (m, 4H), 4.81-4.70 (br, 1H), 4. 28-4. 20 (m, 1H), 3.95-3.38 (m, 13H), 3. 38-3. 19 (m, 2H), 3.19-2.89 (m, 6H), 2.74, 2.72 (2s, 3H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.26-2.10 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.97-1.77 (m, 3H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.62-1.46 (m, 3H), 1.46-1.20 (m, 4H), 0.95 (d, 3H), 0.81-0.56 (m, 3H) 實施例61 (TFA鹽） ]H NMR (500 MHz, DMSO-de, 140°C) (5 7.36-7.28 (m, 4H), 4.79-4.70 (m, 1H), 3.88-3.57 (m, 8H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.32-3.16 (m, 3H), 3.16-2.96 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.24-2.12 (br, 1H), 2.12-1.82 (m, 6H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 1H), 1.28-1.17 (m, 1H), 1.14 (s, 6H), 0.80-0.70 (m, 2H), 0.70-0.62 (m, 2H) 實施例63 (TFA鹽） NMR (500 MHz, DMSO-de, 140°C) (5 7.53-7.48 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 1H), 4.82-4.70 (br, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.79-3.62 (in, 7H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.42-3.30 (m, 1H), 3.22-3.02 (m, 84 94763 201022246 • 4H), 2.77 (s, 3H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.20-2.09 (br, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.82-1.70 (br, ' 1H), 1.51-1. 12 (m, 6H), 1. 17 (s, 9H), 0.95, 0.92 (2s, — 6H) 實施例64 (TFA鹽） 4 腿R(500 MHz，DMS〇-d6，140°C) 5 8. 5-8. 0(m，1H)， 7.64-7.56 (m, 1H), 7.42-7.25 (m, 4H), 6.69-6.60 (m, 2H), 4.81-4.70 (br, 1H), 4.04-3.92 (m, 3H), 3.87-3.66 ® (m, 6H), 3.66-3.45 (m, 4H), 3.45-3.32 (m, 1H), 3.24- 3.04 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.52-2.40 (m, 1H), 2. 20-2.07 (br, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.84-1.70 (br, 1H), 1.52-1. 12 (m, 6H), 1. 17 (s, 9H), 0.94, 0.92 (2s, 6H) 實施例66 (TFA鹽） ]H NMR (500 MHz, DMSO-de, 140°C) (5 8.55-8.50 (d, φ 1H), 7.56-7.43 (m, 2H), 7. 20-7. 13 (m, 1H), 7.08-6.96 (m, 2H), 4.82-4.71 (br, 1H), 4.56-4.50 (m, 1H), 4.15-4.01 (m, 3H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.83-3.45 (m, 11H), 3.25- 3.07 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2. 27-2. 14 (br, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.99-1.74 (m, 6H), 1.65-1.47 (m, 4H), 1.41-1.29 (m, 2H), 0. 97 (d, 3H) 實施例 74: (2»-Ν-{(3·5,5«-1-{[(3/?，4«-卜第三丁基 -4-(4-氣苯基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-曱基哌畊-1-基） 85 94763 201022246 羰基]吡咯啶-3-基卜N-(順甲基環己基）四氫呋喃一2_甲 醯胺TFA鹽
之TFA鹽 依據實施例1之步驟F的相同程序，使得自實施例16 之步驟E的（250-N-(順-4-甲基環己基）_n_{(3iS，5iS)_5_ [(4-甲基哌畊-1-基）羰基]吡咯啶一3_基}四氫呋喃_2一曱醯 胺（0.76 g，1.87 mmol)以及得自製備例15的（3亿4幻_卜 第三丁基-4-(4-氯苯基）吡咯啶-3-羧酸反應，以得到標題 化合物（1. 10 g，88 «。 MS[M+H] = 670 (M+1) ^ NMR (500 MHz, DMS0-d6, 140°C) δ 7.42-7 21 (m 4Η), 4. 70-4. 19 (m，2Η), 3.90-3. 78 (m，1Η)，3.78-3 68 (id，3H)，3.68_3.48 (in，. 6H)，3.42-2.95 (m，5jj) 2 87 (s，3H)，2.70-2.54 (in，4H)，2.34-2. 13 (m，2H) 2 08- 1.卯（m，1H)，1.95-1.78 (m，5H)，1.75-1.65 (m，1H) 161-1.47 (m，4H)，1.42 (s，9H)，1.37-1.20 (m，3H): !·〇〇 (s, 3H) 實施例 75: -1 〜第三丁基_4_ (4~氣笨基）吼咯咬-3-基]叛基}-5-[(4-曱基娘哄—卜基）叛 基]吡咯啶(順-4-甲基環己基）四氫咬味_2_甲酿 94763 86 201022246 ’ 胺TFA鹽
依據實施例1之步驟F的相同程序，使得自實施例16 ，步驟E的咖1(順+?基環己基⑽，处5_ ❿[(4-曱基树-卜基）縣]n比心定—3_基}四氮咬喃_2_甲酿 胺（0.76 g，l.Wmmol)以及得自製備例16的⑽45)_卜 第三丁基-4-(4-氯苯基）鱗唆_3_魏反應，以得到標題 化合物（1.10 g，88 %)。 MS[M+H] = 670 (M+1) !H NMR (500 MHz, DMSO-de, 140°C) (5 7.39-7.28 (m, 4H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 3.92-3.82 Cm, 2H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.73-3.59 (m, 8H), 3.50- ❿ 3.36 (m，2H), 3.25-3. 18 (m，1H)，3.18-3.04 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1*95-1.79 (m, 5H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.62-1.46 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.39-1.25 (m, 3H), 1.00 (d, 3H) 實施例 76:(2S)_N-{(3i?, 5·5)-1_{[(3·5,4/?)-1-第三丁基-4-(4-氣苯基）0比洛喊-3-基]羰基}-5-[ (4-甲基旅哄-1-基）叛 基]°比洛咬-3-基}_N-（順·"4_甲基環己基）四氮咬淹~2_甲斑 胺TFA鹽 87 94763 201022246
步驟A : (2S1，4i?)-1-B0C-4-[(順-4-甲基環己基）胺基]π比洛 啶-2-羧酸甲酯 依據實施例16之步驟Α的相同程序，使得自製備例3 之（2>S，4i?)-l-Boc-4-胺基吡咯啶-2-羧酸曱酯（1.07 g， 4. 38 mmol)反應，以得到標題化合物（0.84 g，57 %)。 MS[M+H] = 341 (M+1) 步驟 B: (25, 4i?)-l-B0C-4-{(順-4-甲基環己基）[(2«-四氩呋喃-2-基羰基]胺基}吡咯啶-2-羧酸曱酯 依據實施例3之步驟A的相同程序，使得自步驟A之 (2S1，4i?)-l-B0C-4-[(順-4-甲基環己基）胺基]π比洛0定-2-緩 酸甲酯（0.84 g, 2. 49 mmol)反應，以得到標題化合物（0.92 g，87 %)。 MS[M+H] = 439 (M+1) 步驟 C ·· (4i?)-l-B0C-4-{(順-4-曱基環己基）[(25*)-四 氫咬喃_2-基幾基]胺基} -L-捕胺酸 依據實施例1之步驟C的相同程序，使得自步驟B之 (2S1，4i?)-l-B0C-4-{(順-4-曱基環己基）[(2S1)-四氳咬喃 -2-基羰基]胺基}吡咯啶-2-羧酸曱酯（0. 92 g，2. 10 mmol) 反應，以得到標題化合物（0. 85 g, 95 °/〇)。 88 94763 201022246 . MS[M+H] = 425 (M+l) 步驟 D: (251，4i?)-l_B0C-4-{(順-4-曱基環己基）[(25«)_ - 四氫吱喃_2-基凝基]胺基卜2~[(4-曱基底畊_i_基）幾基] - D比洛咬 依據實施例1之步驟D的相同程序，使得自步驟匸之 (4A〇-；l-BOC-4-{(順-4-甲基環己基）[(2幻一四氫呋喃一2一基 羰基]胺基卜L-脯胺酸（0.85 g，2.00 mm〇i)反應，以得到 標題化合物（0. 95 g，94 %)。 ❿ MSCM+H] = 507 (M+1) 步驟E: (2«-N-(順-4-甲基環己基）一N_{(3亿55)_5、 [(4-曱基旅哄-卜基）幾基]鱗唆_3_基}四氣咬淹_2—甲醯 胺 依據貫施例1之步驟E的相同程序，使得自步驟D之 (2⑽)-卜BOC-4-{(順-4-甲基環己基M⑽―四&。夫喃 _2-基羰基]胺基}-2-[(4-曱基哌哄~丨_基）羰基]吡咯啶 φ (0. 95 g，丨· 87丽〇1)反應’以得到標題化合物（〇. 76 g， 99. 8 %)。 ’ MS[M+H] = 407 (M+1) 步驟 F: (2»l{(3i?，5«-H[(3s，聲卜第三丁基 -4-(4-氯苯基）㈣咬|基]縣卜5〜[(4_甲基旅哄_卜基) Μ基]吼嘻咬-3-基卜N-(順-4-甲基環己基）四氮咬喃—2_甲 醯胺TFA鹽 依據實施例1之步驟F的相同程序，使得自步驟E之 (2«-N-(順-4-甲基環己基）|_，5糾_[(4_甲基料 94763 89 201022246 -卜基)羰基]吡咯啶-3-基}四氫呋喃+甲醯胺(〇.7“， l87 _υ以及得自製備例12之⑽，聲卜第三丁基_4_ (4_氯苯基）岭定相岐應，叫龍軌合物（1.10 g，88 %)。 MS[M+H] = 670 (M+1) H 臓（5〇0 驗，_~d6，140。〇 5 7.37-7 29 (m， 4H), 5. 06-4. 98 (br, 1H), 4.52-4.47 (., lH), 4.32-3.40 (m, 12H), 3.36-3.26 (m, 2H), 3.20-3. 07 (m, 5H), 2.80
(s, 3H), 2.59-2.48 (in, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.98- 1.90 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 6H), 1.61-1.46 (m, 4H), 1.39 (s’ 9H), 1.44-1.24 (m，3h)，0.94 (d，3H) 藉由反應圖B之程序所合成的實施例化合物如下： 實施例 77:(2·9)-Ν-{(3反 55·)~·ΐ-{[(3ι5,4β)一 1 一第三丁基_4_ (4-氯苯基）吡咯啶-3-基]羰基卜5_[(4_甲基哌畊_丨_基）羰 基]批嘻唆-3-基卜Ν-(2,4-二氟苯基）四氫w_2_甲酿胺 TFA鹽
h 之TFA鹽 步驟A : (25, 4S)-l-B〇c-4-疊氮基吨《各唆-2-羧酸 將製備例1之步驟D所獲得的（2ι5,45·Μ-Βο<3-4-疊氮 基口比洛啶_2_缓酸曱醋（10 g，37 mmol)溶於MeOH (100 mL) 90 94763 201022246 * 及水（10〇 mL)中。於其中添加 LiOH (2. 5 g，111 mmol)。 使反應溶液於室溫攪拌3小時，於真空濃縮，並以1N jjCl 酸化。使用EtOAc萃取該溶液。以鹽水洗滌該萃取之有機 " 溶液，經MgS〇4乾燥，並於真空濃縮，得到標題化合物（9. 5 g，95 ° MS[M+H] = 257 (M+1) 步驟B: (2叉4S*)-l-Boc-4-疊氮基-2-[(4-甲基哌η井〜卜 基）幾基]π比嘻咬 ® 將步驟Α所獲得之（25·，45〇-：1-Βοπ4-疊氮基吡咯咬 -2-羧酸（9. 5 g，35 mmol)溶於DMF (30 mL)中。於其中添 加DIPEA (1. 15 mL，6. 70 mmol)後，再依序於其中添加卜 曱基哌哄（5.81 mL，52.5mmol)、H0BT (7 g，52. 5 mmol) 以及EDC (10.2 g，52. 5 mmol)。使反應溶液於室溫攪掉 12小時，並於真空濃縮。使用EtOAc稀釋殘留物，並以飽 和NaHC〇3水溶液、水以及1NHC1洗滌。使萃取之有機溶液 φ 經MgS〇4乾燥，並於真空濃縮。將殘留物以管柱層析法（沖 提液：MC/MeOH= 10/1)純化，得到標題化合物（n. 67g，93 MS[M+H] = 339 (M+1) 步驟 C: (25,451)-l_Boc-4-胺基_2~[(4-曱基〇底明 基）幾基]吼略唆 將步驟B所獲得之（2>S，4S)-l-Boc-4~疊氮基 曱基0底口井-1-基）幾基]σ比洛咬（11.67 g，34. 48 mmol)溶於 THF (30 mL)中。於 0 至 5°C 將三甲基膦（3. 40 mL，38. 37 mmQl) 94763 91 201022246 滴加至其中。使反應溶液於室溫攪拌2小時，於真空濃縮， ， 並以飽和NaHC〇3水溶液驗化。使用EtOAc萃取該溶液兩 次，並於真空濃縮’得到油狀之標題化合物（10. 61 g，98. 5 、 %)。 _ MS[M+H] = 313 (M+1) 步驟0:(2父4^)-1-6〇(：-4-[(2,4-二氟苯基）胺基]-2- [(4-曱基β底哄-1 -基）幾基]11比洛咬 將步驟C所獲得之（25^45)-1^0(2-4-胺基-2-[(4-甲 基旅畊-1-基）幾基]π比嘻唆（10.61 g，33.96 mmol)溶於甲 © 苯（100 mL)中。於其中添加第三丁醇鈉（3.73 g，38. 81 mmol)、2-(二第三丁基膦基）聯苯（863 mg, 2.89 mmol)、 參（二-苯亞曱基丙酿I)-二纪（0)(1. 73 g，1.93 mmol)以及 卜溴-2, 4_二氟苯（7.48 g，38.81 mmol)，並使反應溶液於 110°C攪拌10小時。反應完成後，使用矽藻土自反應溶液 濾取固體狀物質。以EtOAc稀釋反應溶液，並以水洗條。 使萃取之有機溶液經MgSCU乾燥，於真空濃縮，並藉由管桂 層析法（沖提液·· MC ·· MeOH = 10/1)純化’得到標題化合物 〇 (11.24 g，78 %)。 MS[M+H] = 425 (M+1) 步驟 E : (25, 4$)-l-Boc-4-{(2, 4-二氟苯基）[(2s)-四 氫咬π南-2_基裁基]胺基}-2-[ (4-曱基β底卩井-1-基）幾基]吼 咯啶 依據實施例3之步驟Α的相同程序，使得自步驟d之 (2S1，[(2, 4_二氟苯基）胺基]-2-[(4-曱基π辰 94763 92 201022246 哄_1-基）比洛咬（11.24 g，26.48 mmol)反應，以得 到標題化合物（11. 76 g，85 %)。 MS[M+H] = 523 (M+1) ^ 步驟 F : 二氟苯基）-N-{(3>S，5>S)-5-[(4~ 曱基略畊-1-基）裁基>比咯啶-3-基}四氫呋喃_2一甲醯胺 依據實施例1之步驟E的相同程序，使得自步驟£之 4-二氟苯基）[(2幻—四氫呋喃__2〜基 羰基]胺基丨-24(4-甲基哌13井-1-基）羰基]吡咯啶（11. 76 g 22. 50 ππηο 1)反應，以付到標題化合物（Q.^g.g 99 8 y) MS[M+H] = 423 (M+1) ° 步驟 G : (25·)-Ν-{[(3叉 55)-1-((:(3^ 4幻—卜第三丁美 -4-(4-氯苯基）吡咯啶-3-基]羰基卜5_[(4_曱基哌阱”〜二 羰基]吡咯啶-3-基]-N-(2,4-二氟苯基）四氫呋喃= 胺TFA鹽 T ^ 依據實施例1之步驟F的相同程序，使得自 基）羰基]吡洛啶-3-基}四氫呋喃-2-甲醢胺（9. 49 SZ 2 4 6 mmol)反應，以得到標題化合物（13. 1〇 g，85 %)。 . MS[M+H] = 686 (M+1) 'H NMR (500 MHz, DMSO-de, 140°C) 7.41-7 9o '·(m 5H>, 7.27-7.21 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 4.79^ ， (br, 1H), 4.57-4.45 (br, 1H), 4.06-4.00 (m, ΐΗχ g * ?1 3.67 (m，5H)，3. 67-3.50 (m，7H)，3.39-3. 17 (m 3 ， 2. 91-2. 72 (m，3H)，2.59 (s，3H)，1.96-1.89 (队’ 94763 93 201022246 1.89-1.80 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 1H), 1. 37 (s, 9H), 1.35-1. 23 (m, 1H) 實施例78至84 依據實施例77之相同程序，使製備例1至23之化合 物反應，以得到下列實施例之化合物。
F 實施例 R2' R3 R5 MS (M+l) 78 4-C1 H i-Pr 644 79 4-C1 Me i-Pr 658 80 4-Cl Me t-Bu 672 81 4-C1 H t-Bu 658 82 2, 4-二 F Me t-Bu 674 83 4-C1 Me 682 84 2, 4-二 F Me 684 實施例82 (TFA鹽） JH NMR (500 MHz, DMSO-de, 140°C) (5 7.63-7.50 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7. 28-7. 18 (m, 1H), 7.15-6.98 (m, 3H), 4. 77-4. 66 (br, 1H), 4.54-4.40 (br, 1H), 4.01-3.89 (m, 1H), 3.82-3.53 (m, 8H), 3.40-3.26 (m, 2H), 94 94763 201022246 * 3.17-2.97 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.48-2.32 (m, 1H), 1.53-1.21 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.95 (s, 9H) 一 實施例83(TFA鹽） - !H NMR (500 MHz, DMSO-de, 140°C) δ 7.48-7.44 (m, 1H), 7.43-7.30 (m, 5H), 7. 26-7. 18 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.38-6.34 (m, 1H), 6.30-6.25 (m, 1H), 4.86-4.75 (br, 1H), 4.71-4.59 (br, 1H), 3.88-3.50 (m, 8H), 3.41-3.20 (m, 3H), 3.11-2.92 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), ® 2.62-2. 46 (m，1H)，1.73-1.63 (m，1H)，1.44-1.32 (m, 1H)，1.38 (s，9H) 本發明化合物之生理活性係依據下文所說明之方法A 及B，藉由測量黑素皮質素受體（MCR)之促效活性及結合活 性來進行評價。 A.螢光素酶（Luciferase)分析 用於測量本發明化合物之MCR促效活性的方法之一為 φ 測量標識基因（例如，螢光素酶）之表現量，該標識基因之 表現量會隨著細胞中cAMP之含量的增加而成比例地增加。 首先，在 CRE(cAMP 反應單元（cAMP response element)) 控制下構築表現各亞型之MCR基因與螢光素酶基因 (CRE-LUC)的持續表現HEK (人類胚胎腎臟細胞）細胞株 (HEK MCIR-Luc、MC3R-Luc、MC4R-Luc 或 MC5R-Luc)。使用 選擇性培養基將上述細胞株於6% C〇2蒙氣下以37°C培養於 培養箱中，該選擇性培養基為含有10%熱去活性 (heat-inactivated)胎牛血清（Gibco/BRL)、100 單位/毫 95 94763 201022246 升（unit/ml)青黴素（Gibco/BRL)、100 unit/ml 鏈黴素 - (Gibco/BRL)、以及200微克/毫升（#g/ml)建那黴素 (geneticin)(G418)(Gibco/BRL)之 DMEM (Dulbecco’s 〜
Modified Eagles Medium)。當細胞覆蓋培養皿（直徑為1〇〇 * 毫米（mm))之總表面積的70%時，使用1〇 ml不含Ca++及 Mg++之磷酸鹽緩衝鹽水溶液（PBS)清洗一次’接著再於其中 添加含有0. 05%胰蛋白酶以及0. 53mM EDTA之3ml PBS溶 液。將胰蛋白酶/EDTA溶液移除後，使細胞株於恆溫培養 箱中以37°C培養1分鐘，接著再懸浮於10ml選擇性培養 ❹ 基中’然後以1500 rpm離心5分鐘。將上澄液丢棄並使沉 澱之細胞再懸浮於不含酚紅之5ml選擇性培養基中。將所 得之細胞懸浮液接種於冷光儀（Costar)用之96孔培養盤 的各孔中，使各孔之濃度為：5xl04細胞/100// 1培養基， 接著再於6% c〇2蒙氣下以37°C於培養箱中培養18小時。 使用上述培養基逐步稀釋MCR促效劑（實施例化合物），在 DMS0之最終濃度不超過1%的條件下處理細胞，並於6%c〇2 蒙氣下以37它培養5小時。然後，將50# 1 Bright-Glo ❹ (Promega)添加至各孔中。使處理之細胞於室溫靜置15分 鐘後，使用冷光儀（Victor)測量各孔之冷光。將該逐步稀
釋之促效劑所誘生的冷光量轉換為相對於10 μ M NDP-MSH 處理所誘生的冷光量之百分比（％)值。EC”係指可誘生各促 效劑最大冷光之50%的各促效劑之濃度，此值係藉由統計 軟體（Prizm)測量。 B· cAMP累積分析 94763 96 201022246 用於測量本發明化合物之MCR促效活性的另一方法為 測量細胞中cAMP之增加量。 ^ 首先，將表現各亞型之MCR基因的持續表現HEK (人 - 類胚胎腎臟細胞）細胞株（HEK MCIR-Luc、MC3R-Luc、 MC4R-Luc或MC5R-Luc)接種於冷光儀（Costar)用之24孔培 養盤的各孔中，使各孔之濃度為：2xl05細胞/lml培養基， 接著再於6% C〇2蒙氣下以37°C於培養箱中培養24小時。 ©自各孔移除培養基，然後以0. 5ml冷DMEM沖洗一次。使用 含有500 //M IBMX (異丁基曱基黃嘌呤）之200/z 1 DMEM逐 步稀釋MCR促效劑（實施例化合物），在DMS0之最終濃度不 超過1%的條件下處理細胞，並於6% C〇2蒙氣下以37。(：培 養30分鐘。接著，使用AmershamcAMP分析套組（TRK432) 測量各細胞中之cAMP量。
更詳言之’係將14. 4/x 1之6M PCA (60%)添加至各孔 中’使其於冰中靜置10分鐘，並自各孔中取2〇〇# 1樣品 魯轉移至微量離心管。於其中添加11 // 1之5M K0H/1M Tris 以進行中和，並於12, 〇〇〇rpm離心1分鐘。取50 v 1上澄 液，於其中添加50// 1之3h標記CAMP (0. 9微微莫耳（pm〇i)， 0·〇25微居里（/zCi))以及loovi之結合蛋白，並搖動5 丨 秒鐘。使經處理之樣品於冰中靜置2小時後，於其中添加 !〇〇" 1之炭，並於4°C以12, OOOrpm離心3分鐘。取2〇〇/z 1 上/丑液轉移至閃爍計數瓶（scintillation viai)。將5mi 閃爍劑（scintillant)添加至瓶中，並測量放射性。將該逐 步稀釋之促效劑所誘生的c—AMp量轉換為相對於1〇#M 97 94763 201022246 NDP_MSH處理所誘生的c-AMP量的％值。EC5〇係指可誘生各 促效劑最大C-AMP量之5〇%的各促效劑之濃度，此值係藉 由統計軟體（Pri2m)測量。 依據上文所說明之方法的測量結果，本發明之實施例 化合物對各MCR顯現促效活性。尤其，本發明化合物對MC4R 顯現絕佳之促效活性’其ECso值為〇. 0001 至0. 1 “Μ。 具體而言’本發明實施例卜2、3、4、8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17、18、19、2〇、2卜 22、23、24、26、 30、32、34、35、36、37、38、39、41、43、45、49、50、 52、53、54、58、59、60、65、66、68、69、72、73、78、 80 81及82之化合物顯現的EC”值係介於〇. 1至1〇 ηΜ 之範圍内；實施例5、6、7、3卜33、42、44、46、47、 48、51、55、56、57、62 ' 63、64、74、77、79 及 83 之 化合物顯現的ECs°值係介於1〇至1〇〇 ηΜ之範圍；實施例 27' 28' 29' 70、76及84顯現的EC5D值係介於100至1〇〇〇 獻範圍；以及實施例67、71及75顯現的阢50值係介於 1000至10000恤之範圍。 、舉例而s，代表性化合物之比活性係代表性化合物之 比活性係列述於下表中： 94763 98 201022246 實施例 Ε〇5〇 (nM) 實施例 Ε〇5〇 (nM) 1 10 26 6 2 6 32 4 3 3 41 3 4 0. 2 43 10 16 0.4 45 8 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 無。 99 94763

Claims (1)

  1. 201022246 七、申請專利範圍： 1. 一種式1化合物、 或其醫藥上可接受之鹽或異構物 0 R1〜如
    R2 0.
    Ο N- R崎 、N—阳 (1) 其中 R1表示氫，或矣_ r r 不 Cl一Ci。-烷基、c3-C7-環坑基、 C6-Cl。-方暴、雜環或雜# ώ ^ X雜方基，其各者係未經取代或經選 自下列所組成群組之 之至少一個取代基取代：齒素、胺 基、G-C4-烷基、r _田甘 一既甲基、羥基、Cl_C4_烧氧基、氰基 以及側氧基； R表示本基或，、員雜芳基，其各者係未經取代或經 選自下列所組成群組之取代基單_或二—取代：鹵素、經 基、C:-C4-烧基、CA-烧氧基、氰基以及胺基； R3表示氫，或表示Cl_Ce_烷基或C3_C7_環烷基，其 各者係未經取代或經選自下列所組成群組之取代基取 代·齒素、甲基、三氟曱基、經基以及胺基； R4表示CH：7-環烷基或單環雜環，其各者係未經取 代或經選自下列所組成群組之取代基單-或多-取代：鹵 素、經基、匕-C4-烷基、三氟甲基、G-Cr烷氧基以及侧 氧基；或者表示苯基或六員雜芳基，其各者係未經取代 或經選自下列所組成群組之取代基單-或二-取代：鹵 素、經基、G-C4-烷基、三氟甲基、G-C4-烷氧基以及胺 100 94763 201022246 基；以及 環烷基、：基二氟甲基、三氟甲基、c3-c8~ 苯基、單環二芳λ 4二基胺基、二（Cl_C4一烧基）胺基、 經選自下射絲絲經取代或 基、疏基、個取代基取代：氣、經 美、 u烷氧基、乙醯氧基、胺基、乙醯基胺 :苯基或雜基夫：甲基胺甲醯基以及侧氧基，以 之取代基單二土二糸取取代幸或經選自下列所組成群組 甲氧基以及胺基一。.南素、經基、甲基、三氟甲基、 2·=利範圍第1項之式1化合物、或其醫藥上可接 c物，其中’R1表示氫、曱基、乙基1 基、環丁基、環戊基或環已基 第：:基_ 參 基、料琳基、嘆㈣基、四A 本基;^琳 =絲、㈣、糾=代2 土、喷唆基"紋基或娜基，其各者 疋 選自下列所組成群組之取代基取代：甲代^ 側氧基以及羥基。 I甲丞氮基、 3.式1化合物、或其醫藥上可接 異構物’其中’R1表示異丙基、第三丁 土，或者表不本基、四氫㈣基、㈣基“比唆 /基或塔哄基，其各者係未經取代或經選自 成群組之取代基取代：㈣、甲基、氰基以及經基 94763 101 201022246 4. 如申請專利範圍第1項之式1化合物、或其醫藥上可接 * 受之鹽或異構物，其中，R2表示苯基，其係未經取代或 經選自下列所組成群組之取代基單-或二-取代：氟、 〜 氯、溴、曱氧基以及甲基。 〜 5. 如申請專利範圍第4項之式1化合物、或其醫藥上可接 受之鹽或異構物，其中，R2表示4-氯苯基或2, 4-二氟 苯基。 6. 如申請專利範圍第1項之式1化合物、或其醫藥上可接 受之鹽或異構物，其中，R3表示氫、曱基、乙基、丙基、 ❹ 異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基或 環戊基。 7. 如申請專利範圍第6項之式1化合物、或其醫藥上可接 受之鹽或異構物，其中，R3表示氫、曱基、乙基或異丙 基。 8. 如申請專利範圍第1項之式1化合物、或其醫藥上可接 受之鹽或異構物，其中，R4表示環戊基、環己基、環庚 Λ 基、4-甲基環己基、4, 4-二曱基環己基、4-氟環己基、 4,4-二氟環己基或4-三氟曱基-環己基；或者表示苯 基，該苯基係未經取代或經選自下列所組成群組之取代 基單-或二-取代：氟、.氯、曱基以及曱氧基。 9. 如申請專利範圍第8項之式1化合物、或其醫藥上可接 受之鹽或異構物，其中，R4表示環己基、4-曱基環己基、 4, 4-二曱基環己基、4, 4-二氟環己基或2, 4-二氟苯基。 10. 如申請專利範圍第1項之式1化合物、或其醫藥上可接 102 94763 201022246 * 受之鹽或異構物，其中，R5表示甲基、三氟曱基、羥基 曱基、甲氧基曱基、乙氧基甲基、丙基、異丙基、異丁 一 基、第三 丁基、-CH2CH2〇H、-CH(CH3)CH2〇H、-C(CH3)2CH2 - OH、-C(CH3)(CH2〇H)2、-C(CH3)2CH2〇Me、-C(CH3)2CH2〇Et、 苯基、曙唆琳基、咪吐琳基、雀唆淋基、四氳旅喃基、 σ米0坐基、曙°坐基、°塞11坐基、°比β坐基、三β坐基、咬喃基、 四氫咬喃基、二氫吱喃基、四氳σ辰喃基、σ比咬基或略0定 基。 ® 11.如申請專利範圍第10項之式1化合物、或其醫藥上可 接受之鹽或異構物，其中，R5表示異丙基、第三丁基、 -C(CH3)2CH2〇H、呋喃基或四氳呋喃基。 12. 如申請專利範圍第1項之式1化合物、或其醫藥上可接 受之鹽或異構物，其中， R1表示異丙基、第三丁基或環丙基；或者表示苯 基、四氫σ辰喃基、喧n坐基、π比π定基、β密唆基或塔哄基， _ 其各者係未經取代或經選自下列所組成群組之取代基 取代：鹵素、曱基、氰基以及羥基； R2表示4-氯苯基或2, 4-二氟苯基； R3表示氳、曱基、乙基或異丙基； R4表示環己基、4-甲基環己基、4, 4-二甲基環己 基、4, 4-二氟環己基或2, 4-二氟苯基；以及 R5表示異丙基、第三丁基、-C(CH3)2CH2〇H、呋喃基 或四氫呋喃基。 13. 如申請專利範圍第12項之式1化合物、或其醫藥上可 103 94763 201022246 接党之鹽或異構物，其中，該式丨化合物係選自下列所 組成之群組： 趴{(35； 5ν9)-1-{[(35·，4及)-1-第三丁基-4-(4-氯苯 基）比洛咬-3-基]幾基}-5-[(4-甲基娘哄-1 一基）幾基] 吡咯啶-3-基}-#-(4,4-二甲基環己基）乙醯胺； #-[(35·，55·Μ-{[(35·，4i?)-l-第三丁基-4-(2, 4-二 氟苯基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-(哌畊-1-基羰基）β比咯 咬-3-基]-i\r-(4,4-二甲基環己基）乙醯胺； {(351，5«-1-{[(3& 4«-1_ 第三丁基-4— 〇 (4-氯本基）n比嘻唆_3一基]羰基卜5-[ (4-甲基旅哄-1-基） 羰基]吡咯啶-3-基}-#-(4, 4-二曱基環己基）四氫呋喃 -甲醯胺； AM (3S1，55)-1-{[(3«S，4i?)-l-第三丁基-4-(4-氯苯 基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[ (4-曱基哌哄—1 -基）羰基] 吡咯啶—3_基卜#_(4, 4一二曱基環己基）_3_羥基_2, 2一二 曱基丙醯胺； ‘{(35； 5S1)-卜{[(351，4/?)-1-第三丁基—4-(2, 4-二 P 氟本基）°比洛唆-3-基]幾基}-5-[(4-曱基派π井-1—基）幾 基]0比嘻咬-3-基}-#-(4,4-二曱基環己基）乙醯胺； #-{(3S，55)-:1-(1:(35, 4幻-1-第三丁基·_4_(2,4_二 Λ求基）π比洛咬-3-基]獄基}-5-[ (4-乙基n底π井-1-基）幾 基]°比咯啶-3-基}-#-(4,4-二甲基環己基）乙醯胺； AM(35, 第三丁基·_4_(2,4__二 氟笨基）吼洛咬-3-基]幾基}-5-[ (4-異丙基n底D井—1—基） 94763 104 201022246 叛基>比嘻咬-3-基}|(4, 4_二甲基環己基）乙醯胺； #-{(3叉 55)-1-(1:(35, 4i?)-l-第三丁基-4-(4-氯苯 基）°比哈咬_3—基]羰基}-5-[(4-乙基哌哄-1-基）羰基] 吡咯啶-3-基}-#-(4,4-二甲基環己基）乙醯胺； #_{(3叉 5S)-1-{[(3S，第三丁基-4-(4-氯苯 基）吼洛咬-3-基]羰基}-5_[ (4-異丙基哌畊基）羰基] 吼嘻咬-3-基}-#-(4,4-二甲基環己基）乙醯胺； #-{(35, 55)-1-^(35, 4i?)-l-第三丁基-4-(4-氯苯 基）吡咯啶-3一基]羰基}-5-[(4_甲基哌畊-1-基）羰基] 吡咯啶-3-基}-AK4, 4-二甲基環己基）-2, 2-二甲基丙 醯胺； 氟苯基）°比略啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌哄-1-基）羰 基]吡咯啶-3-基}-#-(4, 4-二甲基環己基）-2, 2-二甲基 丙酿胺； (2«-#-{(3叉 55)-1-(1:(35,4^-1-第三 丁基一4-(4一氯苯基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-乙基哌哄-卜基） 幾基>比嘻啶-3-基}-#-(4, 4-二甲基環己基）四氫呋。南 -2-甲醯胺； 5«-卜{ [(3叉 4/0-卜第三 丁基一4一 (4-氯本基>比嘻唆_3_基]幾基丨_5_[(4-異丙基娘0井一1 _ 基）幾基]°比咯啶-3-基}-ν-(4, 4-二曱基環己基）四氫吱 **南-2-甲酿胺； (2SW-K3S，5幻-1-{ [(35, 4»-1_ 第三丁基 _4_ 94763 105 201022246 (2,4-二氟苯基）〇比略咬-3-基]幾基}-5-[(4-甲基〇底 * 哄-1-基）幾基]0比嘻0定-3-基}-#-(4, 4~二曱基環己基） 四氫0夫喃-2-甲醯胺； u ΛΜ(35, 5S〇-l-{ [ (3S1，第三丁基-4-(2, 4-二 、 氣本基）°比嘻唆-3-基]幾基}·_5-[(4-曱基η底哄_ι_基）幾 基]吡咯啶-3-基}-#-(4, 4-二甲基環己基）一3_羥基 -2,2-二曱基丙醯胺； (25)-^-((35, 5S)-1-{[(3S，4/?)-1-第三 丁基一4_ (4-氣苯基）吡咯啶-3-基]羰基卜5-[(4-甲基哌畊—丨-基）❹ 羰基]吡咯啶-3-基}-#-(赝-4-曱基環己基）四氫呋喃 -2-曱醯胺； #-{(3»S, 5«S)-l-{ [ (3S1，4i?)-l-第三丁基—4-(4-氯苯 基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4一甲基哌啡基）羰基]
    #-{(3及5«-1-{[(35,4幻-1-第三丁基一4_(2,4_二 氟苯基）料咬-3-基]幾基}-5-[(4_曱基旅啡+基）Μ Ο 基 >叫咬-3-基卜2, 2-二甲基|(順+甲基環己基） #-{(3及 5«-1-{[(35； 第三丁g 二丁基-4-(4-氯苯
    基）丙醯胺； ΛΜ (3& 5>S)-l-{ [ (3父 4/?)-卜第三 二丁基〜4_(2, 4-二 94763 106 201022246 氟苯基）°比洛°定-3-基]幾基}-5-[ (4-甲基井_1_基）幾 基]0比咯啶-3-基}-3_羥基-2, 2-二曱基(廣_4_甲基 環己基）丙醯胺； (2S〇-iV-{ (3S1，5S)-l-{ [ (35, -第三 丁美一4_ (2，4-一敗本基）0比洛π疋基]幾基}—5—[(4_甲美旅 哄-1-基）羰基]°比洛°定-3-基}-#-(廣-4-曱基環己美）四 氫呋喃-2-曱醯胺； (25)-·/ν~{ (3S1，5S)-l-{ [ (35, 4i?)-l -第三丁 基 _4__ (4-氯苯基）《比咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-乙基哌哄_ι_基） 幾基 >比咯啶-3-基}-#-(贗-4-曱基環己基）四氫吱喃 -2-甲醯胺； (25)-^((35, 5幻-1-{[(35, 第三丁基 _4_ (4-氯苯基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4_異丙基哌畊一卜 基）幾基]π比咯啶-3-基}-#-(廣-4-甲基環己基）四氫吱 喃-2-甲醯胺； #-{(35·，第三丁基-4〜（2 4-二 氟苯基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌哄〜丨—基）羰 基]吡咯啶-3-基}-#-(廢-4-甲基環已基）-3__糠醯胺 (-3-furamide); (2i?)-_AM(3»S，5S)-1-{ [(3S1，第三丁基 _4_ (4-氯苯基）吡咯啶-3—基]羰基卜5_[(4_甲基哌哄—卜基） 羰基]吡咯啶-3 -基卜#-(膺-4 -曱基環己基）四氫呋喃 -2-甲醯胺； #-{(3«S’ SSM-HOS，第三丁基-4~(4-氯苯 94763 107 201022246 t 基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌口并一卜基）幾基1 吡咯啶一3一基卜#一（4, 二氟環己基）-2, 2_二甲基丙醯 胺； #-{(35； 第三丁基_4_(4_氯苯 、 基）吡咯啶-3-基]羰基}-5- [ (4-甲基哌π井一；[_基）羰基] 吡咯啶-3-基}-#-(4,4-二氟環己基）乙醯胺； #-{(35*，55)-:1-(1^(3^ 第三丁基_4_(4一氯苯 基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-乙基哌哄-丨一基）羰基] ϋ比洛咬-3-基}-#-(4, 4-二氟環己基）乙酿胺； ❹ ΛΗ (35, 第三丁基-4-(4-氯苯 基）吼咯咬-3-基]羰基}-5-[(4-異丙基派卩井-1—基）幾基] 0比嘻咬-3-基}-]^-(4,4-二氟環己基）乙醯胺； #-{(35, 55)-1-{[(3叉 4i?)-l-第三丁基_4-(2, 4-二 氟苯基）π比嘻咬-3-基]幾基}-5-[(4-曱基α辰啡_ι_基）幾 基]吡咯啶-3-基}_#-(4, 4-二氟環己基）-2, 2-二曱基丙 醯胺； (2S)-iV-{ (35, 5S)-l-{ [ (35, 4i?)-l-第三丁基—4- ^ (4-氯苯基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-曱基哌n并一1一基） 羰基]吡咯啶-3-基}-#-(4, 4-二氟環己基）四氫吱0南_2_ 甲醯胺； (250-^((35, 5i?)-l-{ [(3«S, 4们-卜第三丁基 _4_ (2,4-二氟苯基）〇比洛咬-3-基]幾基}-5-[(4~甲基〇辰 口并-1-基）幾基]α比哈咬-3-基}-#-(4, 4-二甲基環己基） 四氫呋喃-2-甲醯胺； 94763 108 201022246 U(351，5i?)-l-{ [(3S，4及)-1-第三丁基一4_(2 4-二 氟苯基）吡0各啶-3-基]羰基}-5-[(4-曱基旅[[井-i_基）幾 基]〇比洛唆-3_基} -2, —甲基-iV-(顺'-4-甲基環己美） 丙醯胺； (4-氯苯基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[ (4-甲基哌哄―卜基） 羰基>比咯啶-3-基}-#-(4, 4-二曱基環己基）四氫咳鳴 -2-甲醯胺； (25)-1-((35, 5i?)-l-{ [(3S，第三 丁基一4一 (4-氯本基）〇比嘻咬-3-基]裁基}-5-[(4-甲基a辰哄_ι_基） 羰基]吡咯啶-3-基卜#-(贗-4-甲基環己基）四氫呋喃 -2-甲醯胺； #-{(35·，4i?)-l-第三丁基_4一（4-氯苯 基）咄咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌畊一卜基）羰基] 吼洛咬-3-基}-3-羥基-2, 2-二甲基(廣一4-曱基環己 基）丙酿胺； 趴{(3及 5i?)-l-{[(35； 4皮)-1-第三丁基一4-(4-氯苯 基）吡咯啶-3一基]羰基卜5-[(4-甲基哌畊一卜基）羰基] 吡咯啶一3~基丨-ΛΚ贗-4-甲基環己基）乙醯胺； # {(35, 5i?)-l-{ [(3S1，4i?)-l-第三丁基_4-(2, 4-二 氟苯基）吡咯啶-3-基]羰基卜5-[(4-甲基哌畊-1—基）羰 基]比洛啶_3__基卜#_(膚_4_甲基環己基）乙醯胺； 黍K3叉5i?)-l-{[(3*S，4i?)-卜第三丁基_4—(展？氯苯 基）比心疋一3~基]幾基卜5_[(4-異丙基0底D井-1-基）幾基] 94763 109 201022246 吼咯啶-3-基}-#-(膺-4-甲基環己基）乙酿胺； . (2允)-·/ν~{ (3S，5i?)-l-{ [ (3叉 4i?)-l-第三丁基 (4-氣苯基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌啡_1_基） — 羰基]吡咯啶-3-基卜#-(廣-4-甲基環己基）四氫呋喃 、 -2-曱醯胺； (25)-^-((35, 5>S)-1-{[(3叉 4i?)-4-(4-氯苯基）_1一 (四氫-2扒哌啥-4-基）吼咯啶-3-基]幾基卜一甲基 旅哄-1-基）幾基]β比略唆-3-基}-#-(4, 4-二甲基環己某） 四氫吱π南-2-曱醯胺； ❹ (2SyN-{(3S, 55')-1-{[(35, 4^)-4-(4-^^^)-1- 環丙基吡咯啶-3-基]羰基卜5-[ (4-曱基哌啡-丨—基）羰 基]吡咯啶-3-基}-^(4, 4-二曱基環己基）四氫呋喃_2_ 曱醯胺； (25)-^^(3夂 5S)-l-{ [(35,4^0-4-(4-氯苯基）-i-(6-甲基嗒哄-3-基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌 畊-1-基）羰基]吡咯啶-3-基}-^(4, 4-二甲基環己基） 四氫呋喃-2-曱醯胺； P (2»S)-#-{ (3S, 5>S)-l-{ [ (35, 4i?)-4-(2, 4-二敗苯基） -1-(6-氣嗒畊-3-基）吼咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基 σ底哄-1 _基）無·基]0比π各°定_3-基} (廣-4-甲基環己基） 四氫吱喃-2-曱醢胺； (2«-ΑΗ(3叉 5幻-1-{[(35, 4幻-4-(2, 4-二氟苯基） -1，6-二氫嗒畊-3-基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[ (4-甲基 哌畊-1-基）羰基]吡咯啶-3-基}-#-(4, 4-二甲基環己基） 94763 110 201022246 · ψ ， 四虱°夫锋-2-甲醢胺； (2S)-AM(3S·’ 5幻-l-{ [(3& 4i?)-4~(4-氯苯基）-1- ▲ 苯基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌哄基）羰基] J 吡咯啶~3一基卜#-(赝-4-甲基環己基）四氫呋喃_2_甲醯 胺； (25)-1-1(35, 5S1)-卜{[(3S1，4«-4-(2, 4-二氟苯基） -1-(四氫~2iT-娘喃-4-基）D比嘻唆-3-基]幾基卜5-[(4-異丙基哌畊-1-基）羰基 >比咯啶-3-基}-#-(4, 4-二曱基 ® 環己基）四氫咬喃-2-甲酿胺； (2幻-^{(3& 5¾-卜{[(3\4i?)-4-(2,4—二氟苯基） -1-(四氫-2及-硫代哌喃-4-基）吡咯啶_3_基]羰基卜5_ [(4-異丙基Π辰哄_1_基）幾基]π比略咬—基}_|—(4, 4_二 甲基環己基）四氫呋喃-2-甲醯胺； W-{(3iS，55〇-1-{[(35·，4i?)-4-(4-氯苯基）-1-(四氫 -2丑-哌喃-4-基）吡咯啶-3-基]羰基卜5_[ (4_甲基哌 轉哄-1-基）幾基]吼洛咬-3-基}-#-(4, 4-二甲基環己基） 1 -3-羥基-2, 2-二甲基丙醯胺； AM(3S，5S)-1-{[(3S，4i?)-4-(4-氯苯基）-1-(四氫 -2丑-哌喃-4-基）吡咯啶-3-基]羰基卜5-[ (4-甲基哌 哄-1-基）裁基]〇比洛《定-3-基4-二氟環己基） -2, 2-二曱基丙酿胺； (2幻-#-{(3«5, 5*5)-1-{[(35, 4i?)-4-(4-氣笨基）一1一 (四氫-2丑-哌喃-4-基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[ (4-甲基 哌畊-1-基）羰基]吡咯啶-3-基卜iV-(4, 4-二氟環己基） 94763 111 201022246 四氫呋喃-2-甲醯胺； (25^-((35, 5i?)-l-{ [ (35, 4i?)-4-(2, 4-二氟苯基） -1-(四氫-2丑-哌喃-4-基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[ (4-異丙基哌畊-1-基）羰基]吡咯啶-3-基}-趴（4, 4-二甲基 %己基）四氮咬喃-2-甲酿胺； AM(3>S，5幻-1-{[(35, 4i?)-4-(2, 4-二氟苯基）-1-(四氫-2丑-哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-曱基 哌哄-1-基）羰基]吡咯啶—3-基}-2, 2-二曱基4-曱基環己基）丙醯胺； 5«-1-{[(3叉 4i?)-4_(4_氯苯基）_卜（四氫 -2丑-哌喃-4-基）吡咯啶_3一基]羰基卜卜[(4_曱基哌 畊-1-基）羰基]吡咯啶-3-基}-^(4-曱基環己基）乙醯 胺； 5幻~i〜{[(3iS，4i?)—4_(4_氯苯基）一卜 環丙基吡咯啶-3-基]羰基卜5_[(4_甲基哌畊_丨_基）羰 基]吡咯啶-3-基}-^(4,4-二甲基環己基）四氫呋喃_2_ 甲醯胺； (25)-iV-{(35, 55)-1-{[(35> 4i?)-4-(4-|L^A)-l- 環丙基吡咯啶-3-基]羰基卜5_[(4_甲基哌啡基）羰 基]吡咯啶_3-基}-^(礴-4-甲基環己基）四氫呋喃_2_ 曱醯胺； (25)-iV-{(35, 5i?)^iM[(35> 4^)-4-(4-^^^)-1-環丙基吡咯啶_3-基]羰基}_5_[(4_甲基哌哄基）羰 基]吡咯啶-3-基}-#-(賓_4—甲基環己基）四氫呋喃_2_ 94763 112 201022246 甲醯胺； #-{(35, 5幻-:1-^(35,4/0-4-(4-氯苯基）-卜環兩 - 基ϋ比哈°定-3-基]幾基丨-5-[(4-甲基派哄-1-基）幾基]呢 - 嘻β定-3-基}-iV-(4, 二甲基環己基）-3-經基-2, 2-二甲 基丙醯胺； #-{(3叉5幻-1-{[(3父4们-4-(4-氯苯基）-1-環丙 基°比洛咬-3-基]幾基}-5-[ (4-甲基派n井-1—基）幾基]0比 17各咬-3-基}-#-(廣-4-甲基環己基）-3-經基_2, 2-二甲 费 基丙酿胺； #-{ (35, 55〇-1-{ [(3>5, 4及)-1-環丙基-4-(2, 4-二敦 苯基）°比洛咬-3-基]幾基}-5-[ (4-甲基d辰啡_ι_基）幾基] 〇比洛〇定-3-基}-#-(赝-4-曱基環己基）-3-經基一2, 2-二 甲基丙醯胺； #-{(35, 4i?)-4-(4-氯苯基）-1-環丙 基°比嘻咬-3-基]戴基}-5-[(4-甲基旅π井-1-基）羰基]0比 洛β定-3-基}-·/ν-(4, 4-二氟環己基）-3-經基一2, 2-二曱基 丙醯胺； AM(35·，5i?)-l-{[(35, 4/0-4-(4-氯苯基）-i-異丙 基°比嘻唆-3-基]羰基}-5-[(4-甲基旅D井-i_基）魏基]吼 洛唆-3-基}-#-(膺-4-曱基環己基）乙酿胺； ΛΜ(35, 5·5)-1-{[(35, 4i?)-4-(4-氯笨基）一卜（6-甲 基塔哄-3-基）σ比洛0定-3-基]叛基}-5-[(4-甲基派哄-1 一 基）叛基]0比洛咬-3-基}-#-(4, 4-二甲基環己基）_2, 2- 二甲基丙醯胺； 94763 113 201022246 i\M(3>S’ 5S0-1-{[(3S，4i?)-4-(4-氣苯基）-1-« 比啶 一 -2-基0比洛0定-3-基]幾基}-5-[ (4-曱基派n井-i-基）戴基] 吼咯啶-3-基}-#-(4, 4-二甲基環己基）-2, 2-二甲基丙 〜 醯胺； (25)-#-{(35, 55)-1-(((35, 4i?)-4-(4-氯苯基）-1_ 吡啶-2-基吡咯啶-3-基]羰基卜5-[(4-甲基哌畊-1-基） 羰基]吡咯啶-3-基}-#-(4, 4-二曱基環己基）四氫呋喃 -2-曱醯胺； (25)-^^(35, 55〇-1_{[(35, 4i?)-4-(2, 4-二氟苯基）❹ -1，6-二氫嗒畊-3-基吡咯啶-3-基]羰基}一5_[(4-甲基 0底哄-1-基）幾基]η比嘻咬—3-基卜(順_4〜曱基環己基） 四氫呋喃-2-曱醯胺； F{(3S，5S)-1-{[(3S，4i?)-4-(4-氣苯基 Μ-嘧啶 -2-基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌啡_丨_基）羰基] 吡咯啶-3-基}~/^-(4, 4-二甲基環己基）—2, 2_二曱基丙 醯胺； (25〇-#-{(35, 55)-1-(((35, 4i?)-4-(2, 4-二氟笨基）^ -1-吡啶-2-基吡咯啶-3-基]羰基卜5一[(4〜甲基哌哄 基）羰基]吡咯啶-3-基}-#-(順-4-曱基環己基）四氫呋 喃-2-甲醯胺； (2S〇-AM(3S，5幻+{[(35, 4i?)-4-(4-氣苯基)—卜 (5-氰基吡啶-2-基）吡咯啶-3—基]羰基K5_[(4_甲基哌 畊-1-基）羰基]吡咯啶-3-基卜#-(順-4-甲基環己基）四 氫咬α南-2-甲酿胺； 94763 114 201022246 ' 4i?)-4-(4-氯苯基）-1 - (1，3-嗟 嗤-2-基）吼咯啶-3-基]羰基}一5-[(4_甲基哌畊一；!一基） - 羰基]吡咯啶-3-基}-#-(4, 4-二甲基環己基）-2, 2-二甲 j 基丙醯胺； (250-^((35, 5S1)-卜{[(35, 4i?)-4-(4-氯苯基）-卜 (2-甲基本基）°比洛咬-3-基]幾基}-5-[(4-甲基派D井-1 — 基）羰基；l·比咯啶-3-基卜(贗-4-甲基環己基）四氫咬 喃-2-曱醯胺； # 550-1-(1:(35, 4i?)-4-(4-氯苯基）-1- (1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫嗒畊-3-基）吡咯啶-3-基] 羰基}-5-[(4-曱基哌哄-1-基）羰基]吡咯啶_3一基}_#_ (廣-4-曱基環己基）四氫吱喃-2-曱醯胺； (2«-#-{(35, 55)-1-(1:(35, 4i?)-4-(4_氯苯基）-卜 (6-侧氧基-1，6-二氫嗒畊-3-基）D比咯啶-3-基]羰基} -5-[(4-曱基0底哄-1-基）羰基]〇比咯啶一3一基}-#-(廣-4-曱基環己基）四氫呋喃-2-曱醯胺； (2S)-AH(3S，5>S)-l-{[(3i?，第三丁基-4-(4-氯苯基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌畊-1-基） 羰基]吡咯啶-3-基}-#-(順-4-甲基環己基）四氫呋喃 -2-甲醯胺； (25)-^-((35, [(3S1，4«S)-1-第三丁基 Ι Ο-氯苯基 ） 吡咯啶-3-基] 羰基 }-5-[ (4-曱 基哌畊-1-基） 羰基]吡咯啶-3-基}-#-(赝-4-曱基環己基）四氫呋喃 -2-曱醯胺； 115 94763 201022246 (2S)-#-{(3i?，550-1-(1:(3^ 4i?)-l-第三丁基 _4_ 、 (4-氯苯基）°比略咬-3-基]羰基}-5-[(4_曱基哌哄一卜基） 羰基]吡咯啶-3-基卜K廣-4-甲基環己基）四氫呋喃 〜 -2-曱醯胺； (25〇-ΑΜ(35, 55〇-卜{[(35, 4i?)-l-第三丁基 _4_ " (4-氯苯基）〇比洛唆-3-基]幾基}-5-[(4-曱基旅哄一 ι_基） 獄基 > 比洛咬-3-基}-^(2,4-二氟苯基）四氫呋喃_2一$ 醢胺； iH(3S，聲卜第三丁基_4_(4_氣苯. 基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-(哌畊-1-基羰基）吡咯啶_3_ 基]~Ί(2,4-·一氟本基）_2-曱基丙酿胺； #-{(35·，4β)-1〜第三丁基_4_(4一氣苯 基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4~曱基哌哄_]μ基）羰基] 吡咯啶-3-基}-#-(2,4-二氟苯基）_2-曱基丙醯胺； ‘K3S，5«-l-{[(3S，4i?)~ 卜第三丁基 _4—(f 氯笨 基）吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌啡_丨_基）羰基] 吡咯啶一3_基卜趴（2,4_二氟苯基）_2, 2一二甲基丙醯 p ^[(3&5«-1-{[(35,4/〇-卜第三丁基—4_(4一氯苯 ' 基）吡咯啶-3-基]羰基卜5-(哌啡〜丨―基羰基）吡咯啶_3_ 基]#~(2,4-一氟本基）-2,2-二甲基丙醯胺； ^ 趴{(3&5«-1-{[(3& 伙)~1〜第三丁基_4_(2,4_二 齓苯基）吡咯啶-3-基]羰基}-5~[(4-甲基哌哄―卜基）羰 基>比咯啶-3-基}-ΛΚ2,4-二氟笨基）_2,2_二甲基丙醯 胺； 94763 116 201022246 i #-^((35,550-1-(((315, 4i?)-l-第三丁基-4-(4-氯苯 基）σ比17各0定-3-基]裁基}-5-[(4-曱基0底哄-1-基）獄基] - σ比嘻咬_3_基丨_·/ν~(2，4_二氣苯基）-2_糖酿胺；以及 ► 1 N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1_ 第三丁基 _4-(2,4-二 氣苯基）β比11各咬-3-基]裁基}-5-[(4-曱基旅哄基）幾 基]吡咯啶-3-基}4-(2, 4-二氟苯基）-2-糠醯胺。 14. 一種黑素皮質素受體促效性組成物，其包含作為活性成 分之如申請專利範圍第1項之式1化合物、或其醫藥上 © 可接受之鹽或異構物，以及醫藥上可接受之載劑。 15. 如申請專利範圍第14項之黑素皮質素受體促效性組成 物，其係用於預防及治療肥胖。 16. 如申請專利範圍第14項之黑素皮質素受體促效性組成 物，其係用於預防及治療糖尿病。 17. 如申請專利範圍第14項之黑素皮質素受體促效性組成 物，其係用於預防及治療發炎。 18. 如申請專利範圍第14項之黑素皮質素受體促效性組成 物，其係用於預防及治療勃起功能障礙。 117 94763 201022246 四、指定代表圖··本案無圖式。 (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    2 94763
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