TW201016656A - Thermal salt splitting of ammonium carboxylates - Google Patents

Description

201016656 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種自通式如下的羧酸銨製造羥基殘酸 之方法 R1 R3--C02-NH， ❿ R2 (I) 其中R1、R2和R3各自獨立地爲H、OH、（CrQ) _院基 (其視情況地經羥基取代）、（CrC6 )-烯基（其視情況 地經羥基取代）、（C , -C6 )-烷氧基（其視情況地經經基 取代）、（Ci-C6)-院硫基-(Ci-C6)-院基（其視情況地 經羥基取代）、（C6-C1G )-芳基（其視情況地經經基取 代）、（Ct-C^ )-芳烷基（其視情況地經羥基取代）、 (Cs-C5 )-雜芳基（其視情況地經羥基取代），前提爲至 少一羥基存在於至少一R1、R2和R3基團中， 其係藉加熱包含羧酸銨的水性起始溶液，以藉羧酸銨的熱 分解反應形成羥基羧酸和氨，及同時移除至少一部分的自 由水和自溶液形成的氨並藉此而得到包含羥基羧酸的產物 部分。 【先前技術】 通式如下的羥基羧酸 201016656 R1

R3--C02H R2 (II) 例如羥乙酸、乳酸或2-羥基異丁酸，在藥物化學、農業 化學和聚合物化學領域中是重要的起始物，且用於以工業 規模合成中間產物（例如，丙烯酸衍生物），且另作爲食 品和動物飼料添加劑。羥基羧酸會受到化學合成或生物技 術方法（如，使用微生物，糖或澱粉的發酵作用）或腈的 酵素水解作用之影響。 當通式（I)中的取代基R1、R2和R3彼此不同且不 是co2h時，化合物有兩種光活性形式（鏡像異構物）存 在。在化學合成中通常僅得到兩種鏡像異構物中的一種消 旋物的同時，生物技術方法中常有一種鏡像異構物大量過 量。較佳地，此處，藉由適當選擇微生物或酵素，可選擇 形成的鏡像異構物。在生物技術方法中，得到的羧酸通常 爲羧酸銨的水溶液形式。酵素反應的發酵液或反應溶液中 的羧酸銨含量取決於使用的方法，但在許多情況中，不會 超過10重量％且通常甚至低得多（EP 1 466 984 Al、US 6 93 7 155' US 7 198 927 B2 )。 以前技術揭示用以自對應的羧酸銨之水溶液製造自由 的羥基羧酸的一系列方法，例如，陽離子性或陰離子性離 子交換層析法、電滲析、以反應性溶劑萃取或以無機酸將 發酵液加以酸化及藉濃縮、結晶或蒸餾進行羧酸的後續分 離（Joglekar 等人，Separation and Purification -6 - 201016656

Technology, 2006，52，1-17)。這些方法中之多者具有與 工業規模產製羥基羧酸相關的決定性缺點。一些方法花費 極高，特別是與自生物技術方法得到的溶液中之羧酸銨濃 度相當低有關，一些則是須要昂貴和有缺點傾向（fault-prone ) 的 設備和 / 或 因使用 額外化 學品而 生成大 量的副 產物（其須被棄置或以複雜的方法回收）。例如，當羧酸 銨以無機酸加以酸化或在離子交換層析法的情況中，形成 另 的。 酸i) 羧 C 。 基式 本羥據 成由根 置自此 棄到， 的得氨 外錶和 額酸酸 成羧由 造的自 其應成 ， 對解 鹽相分 機其熱 無自銨 量酸 大羧 係 法 方 R1— R1- R3--C02-NH4+ -^ R3--C02H + NH3 R2 R2 (i) US 6 291 708 B1描述一種方法，其中銨鹽水溶液與 @ 適當的醇混合且此醇-水混合物於之後在提高壓力下加熱 以使得銨鹽熱分解成自由酸和氨。同時，適當氣體作爲輸 送劑地與醇-水混合物接觸，以驅離包含氨、水和一部分 醇的氣體產物流，且至少10 %的醇留在液相中並與自由酸 反應以形成相對應的酯。此方法的缺點包括須要額外的化 學品（醇和氣體作爲輸送劑）及形成的自由羧酸部分轉化 成酯，此酯必須經水解以得到自由羧酸。 US 2003/0 029711 A1描述一種用以得到有機酸的方法 ，尤其是自銨鹽水溶液，藉添加作爲輸送劑的烴而得到有 201016656 機酸的方法。加熱此混合物提供包含由有機酸和輸送劑所 組成之共沸物的氣體產物流。欲自此產物流分離酸，須進 行進一步的步驟，如，縮合反應和額外的蒸餾處理。此外 ，此方法亦須要添加額外的化學品（輸送劑），其使得方 法的花費明顯較高，用於工業規模更是如此。 EP 0 8 84 3 00 A1描述一種用以自相對應的銨鹽得到 〇：-羥基羧酸的二階段法，其中，在第一步驟中，銨鹽的 水溶液以此形式或在適當的有機溶劑（例如，二甲苯、甲 苯或甲氧苯）中加熱，以形成低分子量多-α -羥基羧酸和 ，除了自由水以外，亦移除單體型α-羥基羧酸轉化成多-ct-羥基羧酸和氨的縮合反應所形成的水的一部分。然後 ，在第二程序步驟中，必須再添加水及加熱所得水溶液以 將多- α-羥基羧酸水解成單體型α-羥基羧酸。如同額外 的程序步驟，此方法的進一步缺點在於添加輸送劑（共沸 劑）及在沒有共沸試劑加至水溶液時，須大幅降低壓力（ 當有機輸送劑分佈時，基本上低於0.002*105Pa)，及在 水溶液中的羧酸銨須具有高起始濃度（當未使用輸送劑時 ，含量超過8 0重量％ )。 —相關方法述於WO 2006/0 69129 A1。此處，在第一 步驟中，極實質上地自羧酸銨水溶液移除自由水並藉此得 到無水的羧酸銨。此然後在獨立程序步驟中在減低壓力下 加熱至1〇〇至140°C，其中發生鹽的熱分解反應，形成的 氨於減低壓力下移除，且藉此得到多羥基酸、羥基羧酸的 低聚物、銨鹽的低聚物和未轉化的羧酸銨之產物混合物。 -8- 201016656 此產物混合物隨後必須在進一步程序步驟中與水摻合並加 熱以便水解。此方法中，也須製備極實質上無水的鹽，該 鹽僅能在獨立的程序步驟中熱分解。此外，也須要用於水 解反應的另一獨立的程序步驟。 WO 00/59847描述一種自羥基羧酸的銨鹽水溶液製備 羥基羧酸之方法。由於用於含水鹽分解之水溶液中的銨鹽 濃度必須超過6 0重量％，所以所述方法亦須要獨立程序 φ 步驟用以濃縮銨鹽水溶液，且須要進一步的獨立程序步驟 用於銨鹽的熱分解反應，此步驟亦須另外使用輸送劑移除 形成的氣。 另見於許多文獻方法的問題首先是經由在反應中形成 的羧酸與類似地釋出的氨之縮合反應，形成大量的羥羧醯 胺，此根據式（i i )： R1 R1 R3--C02H + NH3-► R3--CONH2 + H2〇

R2 R2 (Π). 此外，光活性羥基羧酸的銨鹽反應（特定言之，在強 酸或鹼和提高溫度之反應）的情況中，有立體中心之表異 構化作用的風險，根據反應條件，此會導致形成消旋混合 物的立體資訊完全遺失。因此，本發明的目的係提供一種 得到自羥基羧酸的銨鹽水溶液得到自由羥基羧酸的方法， 其中不須在獨立程序步驟中濃縮水溶液，且銨鹽的熱分解 作用和自水溶液移除形成的氨和自由水可以取而代之地在 未添加有機溶劑作爲輸送劑的單一程序步驟中進行。 -9- 201016656 令人驚訝地，現已發現，藉加熱該水溶液，藉其銨鹽 水溶液之熱鹽分解得到羥基羧酸，其中銨鹽含量低於60 重量％ ’此同時使得至少一部分的自由水和形成的氨被移 除，且完全不須使用有機溶劑或惰性氣體作爲輸送劑。 【發明內容】 因此’本發明提供一種自通式如下的羧酸銨製造羥基 羧酸（以α -和沒-羥基羧酸爲佳）之方法 R1 R3--C02* NH4+ R2 0) 其中R1、R2和R3各自獨立地爲H、OH、（K6)-烷基 (其視情況地經羥基取代）、（C i - C 6 )-烯基（其視情況 地經羥基取代）、（) ·烷氧基（其視情況地經羥基 取代）、（CrCe)-烷硫基-(Κ6)-烷基（其視情況地 φ 經羥基取代）、（C6-C1())-芳基（其視情況地經羥基取 代）、（C7-C12 )-芳烷基（其視情況地經羥基取代）、 (C3-C5 )-雜芳基（其視情況地經羥基取代），前提爲至 少一羥基存在於至少一R1、R2和R3基團中， 包含下列步驟： 加熱包含羧酸銨的水性起始溶液，以藉羧酸銨的熱分解反 應形成羥基羧酸和氨，及同時移除至少一部分的自由水和 自溶液形成的氨並藉此而得到包含羥基羧酸的產物部分， -10- 201016656 其特徵在於 起始溶液中的銨鹽含量低於60重量％’銨鹽的熱分解及 自由水和形成的氨之移除在一程序步驟中進行’銨鹽之轉 化超過20莫耳％，較佳超過30莫耳％，更佳超過50莫耳 %，尤佳超過75莫耳％ ’特別極佳爲超過90莫耳％ ’特 別是超過9 5莫耳％，且未使用醚、醇或烴作爲輸送劑。 ^ 【實施方式】 較佳地，在熱鹽分解之前，無進一步的起始溶液濃縮 〇 特別佳地，使用該方法製造α -羥基羧酸羥乙酸（ R^R^H ； R3=OH )、乳酸(R'=CH3 ； R2 = H ； R3 = 〇H )、 檸檬酸（= ； r3 = 〇h )、酒石酸（ RJ=CHOHCOOH ; R2 = H ； R3 = OH ) 、2-羥基異 丁酸（ R'=R2 = CH3 ； R3 = 〇H) 、2-羥基-2 -苯基丙酸(R'=CH3 ； φ R2 = Ph ; R3 = OH )和 4 -甲基硫丁酸（RUcHaCHbSCHs ; R2 = H ; R3 = OH )，特別佳者爲2-羥基異丁酸，及製造召· 羥基羧酸 3-羥丙酸（RLCHaOH ; R2 = H ; R3 = H) 、3-羥丁 酸（R]=CH2OHCH3 ； R2 = H ； R3 = H ) 、3-羥戊酸（

Ri = CH2OHCH2CH3 ； R2 = H ； R3 = H ) 、3-羥己酸（ R1=CH2〇HCH2CH2CH3 ； r2 = h ； R3 = H ) 、3-經庚酸（ R1=CH2OHCH2CH2CH2CH3 ； r2 = h ; R3 = H ) 、3-羥辛酸( R1=CH2〇HCH2CH2CH2CH2CH3 ； R2 = H ; R3 = H )和 3-羥基 異丁酸（R1 = CH2OH ·’ R2 = CH3 ; R3=H )，特別佳者是 3-羥 *11- 201016656 ' 基異丁酸。 本發明的前後文中’ “自由水”是指在水溶液中作爲溶 劑的水，其不同於基本上可藉羥基羧酸縮合形成多-羥基 羧酸而形成的水。本發明的一個優點在於，不同於其他方 法，羥基羧酸的銨鹽’在熱鹽分解的期間內，不須先大程 度地轉化成（低分子量）多羥基羧酸，自此，自由的羥基 羧酸僅可藉獨立程序步驟中的水解反應得到。 加熱方法取決於所用的設備/裝置且可，例如，藉加 熱浸浴、可控制溫度的反應器護套或藉由令起始溶液與已 加熱的氣流接觸’而進行。較佳地，使用停留時間短且表 面積大的設備，例如，薄膜蒸發機、短路徑蒸發機、落膜 (falling-film )蒸發機。取決於所用的壓力，選擇溫度以 發生熱鹽分解情況及儘可能減少副產物（如’羧醯胺）之 形成。較佳地，同時藉蒸餾移除反應期間形成的自由水和 氨的至少一部分。適當的溫度和壓力範圍及熱處理所須的 期間可由嫻於此技藝者定出’例如，藉偵測形成的氨量或 H 反應溶液的溫度變化。 —較佳體系中，反應溶液的溫度是70至3 00°C ’ 80 至250 °C更佳，特別是1〇〇至220 °C且120至200 °C更佳 〇 另一較佳體系中，包含羧酸銨的起始水溶液之加熱在 減低的壓力下進行。本發明的前後文中’減低的壓力是指 壓力低於lxl〇5Pa，以低於〇.9xl〇5Pa爲佳且低於0·8χ l〇5Pa更佳且低於0.7xl05Pa特別佳° -12· 201016656 較佳地，選擇壓力、溫度和設備之組合’以使得起始 水溶液在反應設備中的停留時間短。 本發明的前後文中，輸送劑係有機溶劑（其與水或熱 鹽分解期間形成的組份共沸）和惰性氣體或有機溶劑之蒸 汽（其用以驅離形成的氨和/或水蒸汽（載氣））二者。 較佳地，本發明的前後文中，未使用有機溶劑或有機胺作 爲輸送劑或萃取劑。進一步較佳地，未使用惰性氣體作爲 Φ 輸送劑以移除氨或水。 反之，在較佳體系中，使用空氣作爲載氣。 較佳體系中，起始溶液中的銨鹽濃度低於5 0重量％ ，以低於30重量％爲佳，特別是低於20重量％且低於15 重量％更佳。 所用的起始水溶液可爲用以製備羥基羧酸銨溶液的發 酵液或酵素反應的反應溶液，其可視情況而定地在用於根 據本發明之方法之前經部分純化。用於酵素液之部分純化 φ 的方法爲嫻於此技藝之人士已知者且包括，例如，過濾或 離心以移除細胞材料。此情況中，因爲發酵法之結果，所 以起始液可含有微量的有機溶劑，但未將有機溶劑加至水 溶液中作爲輸送劑或萃取劑。本發明的前後文中，微量的 有機溶劑是指可能以發酵法中的副產物形式形成的有機溶 劑（例如’乙醇）’以羧酸銨量計，其在起始溶液中的比 例以低於1 0莫耳％爲佳’低於5莫耳％較佳，低於2重量 %特別佳且低於1莫耳％更佳。 此外’該起始溶液亦可自其他來源得到，例如，藉聚 -13- 201016656 合物（如，聚乳酸）的降解反應。 本發明的另一重要觀點在於產物部分中的羥基羧醯胺 的比例’以羥基羧酸衍生物總量計，低於2 5莫耳％，低 於15莫耳％較佳，特別是低於7.5莫耳％，且低於1莫耳 %更佳。本發明的前後文中，瞭解羥基羧酸衍生物是指自 由的羥基羧酸、低聚和多羥基羧酸、羥基羧酸的銨鹽和羥 基羧醯胺。 較佳體系中，在整體方法期間內（即，在起始溶液、 熱鹽分解期間內的反應溶液和所得產物部分）的銨鹽含量 低於60重量％，以低於50重量％爲佳，低於30重量％更 佳，低於20重量％特別佳且低於1 5重量％特別佳。當R1 、R2和R3彼此不同且不是COOH時，較佳體系中，以所 用之羧酸銨的鏡像異構過量計，所得自由的羥基羧酸的表 異構化程度低於50%，低於25%較佳，低於10%更佳，且 低於5%特別佳。 所得產物部分可以未進一步純化地轉化成轉化產物。 較佳者見於本發明的前後文中，例如，^-和々-羥基羧酸 之脫水反應轉化成丙烯酸衍生物，其中通式（II)的羥基 羧酸，其中α-羥基羧酸（其中RkCCi-Ce)-烷基或（ C7-C12)-芳烷基和 R2 = H、（C^-Ce) ·烷基或（C7-C12) -芳烷基和R3 = 〇H)和石-羥基羧酸（其中RLCCpCe)-烷 基-OH或（C7-C12 )-芳烷基-OH，而R2和R3相同或相異 且獨立地爲H、（C】-C6)-烷基或（C7-C12)-芳烷基）。 用以將α ·和Θ -羥基羧酸脫水成丙烯酸衍生物的一系列方 -14- 201016656 法爲嫻於此技藝之人士已知者；它們述於，例如， PCT/EP2007/055394 ' US 3,666,805 和 US 5,225,594。 根據本發明之方法可進一步包含一或多個用以自產物 部分純化和分離羥基羧酸的後續步驟。適當的程序步驟包 • 括濃縮，結晶化，離子交換層析法，電滲析，以反應性及 亦以惰性溶劑萃取，和藉羥基羧酸與適當醇之酯化反應而 純化，所得酯之後續蒸餾和酯轉化成自由酸的後續水解反 φ 應，及這些步驟之組合。存在於產物部分中的副產物可以 在熱鹽分解中形成之自由羥基羧酸之分離前或後移除，或 者例如藉羥基羧醯胺和低聚或多羥基羧酸的酵素或化學水 解而轉化成羥基羧酸。由於產物部分因熱鹽分解而使得所 含的銨鹽和水量明顯比起始溶液來得少，所以這些後續選 用程序步驟中所須的化學品量和所得的廢料（例如，在酸 性操作情況中，無機鹽）的量明顯比自前未經根據本發明 之方法進行熱處理的起始溶液純化和分離的情況中來得少 ❹ 實例 實例1 : 2-羥基異丁酸銨之熱分解，本發明 配備Liebig冷凝管並有真空幫浦經由洗瓶連接至該 Liebig冷凝管的圓底瓶中先引入20.5 3克約11重量％的 2-羥基異丁酸銨水溶液（A-2HIBA )。於攪拌時且在減低 的壓力（p = 0.5xl05Pa)下，此溶液在油浴中加熱至140°C ，自由水蒸餾出且同時熱鹽分解。蒸餾期間內，圓底瓶中 -15- 201016656

的物質降至2.86克。180分鐘之後’反應終了。藉凱氏（ Kj eldahl )分析測定氣濃度。在圓底瓶中可偵測到氨量爲 初時引入的約49質量％ (0·32克）。在餾出液和洗瓶中 可偵測到其餘的氨。藉HPLC分析，可偵測圓底瓶中的2-羥基異丁酸濃度（自由酸和鹽形式）。自此，可藉化學計 量分析之助地測定自由酸和鹽之間的比。實驗開始時引入 的2-羥基異丁酸之約48莫耳％以鹽形式存在，且約51莫 耳％以自由酸形式存在。僅能偵測到微量醯胺。自由酸轉 化率和產率皆約5 1莫耳％。 實例2 : 2·羥基異丁酸銨之熱分解，本發明 配備Liebig冷凝管並有真空幫浦經由洗瓶連接至該 Liebig冷凝管的圓底瓶中先引入20.03克約11重量％的 2-羥基異丁酸銨水溶液（A-2HIBA )。於攪拌時且在減低 的壓力（p = 0.8xl05Pa)下，此溶液在油浴中加熱至160°C ，自由水蒸餾出且同時熱鹽分解。蒸餾期間內，圓底瓶中 的物質降至2.51克。180分鐘之後，反應終了。藉凱氏（ Kjeldahl )分析測定氨含量。在圓底瓶中可偵測到氨量爲 初時引入的約44質量％ (0.32克）。在餾出液和洗瓶中 可偵測到其餘的氨。藉HP LC分析，可偵測圓底瓶中的2-羥基異丁酸濃度（自由酸和鹽形式）。自此，可藉化學計 量分析之助地測定自由酸和鹽之間的比。實驗開始時引入 的2-HIBA之約42莫耳％以鹽形式存在，且約51莫耳％ 以自由酸形式存在。實驗開始之前引入的2-羥基異丁酸 -16- 201016656 5莫耳％反應得到所不欲的醯胺 銨量的約 的鹽之轉化率約56莫耳％， 听不欲的醯胺。此實驗中引入 自由酸的產率約51莫耳％。

，非本發明 異丁酸銨、21.6克氫氧化銨和61克水彼此於穩定攪拌下 φ 在燒杯中混合。此建立PH 7.5。此溶液相當於約65重量 %2-羥基異丁酸銨溶液。 、氫氧化銨和水，製 。此處，約35.9克2-羥基 下列步驟係以WO 〇〇/59847的反應性蒸發爲基礎： 約10.8克的此溶液引至圓底瓶中並在油浴中加熱。油浴 中的溫度調整至1 8 0 °C並維持恆定。洗瓶和真空幫浦經由 Liebig冷凝管連接。系統壓力調整至0.05xl05pa並維持 恆定。此實驗於10分鐘之後終了且藉HPLC分析圓底瓶 中的剩餘溶液。發現在這些反應條件下形成大量酸胺。分 參 析的2-經基異丁酸錢（自由酸形式、鹽形式和酿胺形式 )中之約9%以醯胺形式存在。 -17-

Claims (1)

1. 201016656 七、申請專利範園： 1.一種自如下通式的羧酸銨製造羥基羧酸（以α-和 羥基羧酸爲佳）之方法 R1 r3 C〇2 nh4+ R2 (Ο ❹ 其中R1、R2和R3各自獨立地爲Η、oh、（ -烷基 (其視情況地經羥基取代）、（c〆c 6 ) ·烯基（其視情況 地經羥基取代）、-烷氧基（其視情況地經羥基 取代）、（C^Ce)-烷硫基-(Cl_c6)-烷基（其視情況地 經羥基取代）' (C6-C1G)-芳基（其視情況地經羥基取 代）、（C 7 - C 1 2 )-芳院基（其視情況地經經基取代）、 (C3_C5 )-雜芳基（其視情況地經羥基取代），前提爲至 少一羥基存在於至少一 R1、R2和R3基團中， 〇 包含下列步驟： 加熱包含羧酸銨的水性起始溶液，以藉羧酸銨的熱分解反 應形成羥基羧酸和氨，及同時移除至少一部分的自由水和 自溶液形成的氨並藉此而得到包含羥基羧酸的產物部分， 其特徵在於 起始溶液中的銨鹽含量低於60重量％，銨鹽的熱分解及 自由水和形成的氨之移除在一程序步驟中進行，銨鹽之轉 化超過20莫耳％，且未使用醚、醇或烴作爲輸送劑（ entraining agent )。 -18- 201016656 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中反應溶液的溫 度是70至300°C » 3. 如申請專利範圍第1項之方法’其中包含羧酸銨的 水性起始溶液之加熱於減低壓力下進行。 4. 如申請專利範圍第1項之方法’其中未使用有機溶 劑作爲輸送劑。 5 ·如申請專利範圍第1項之方法’其中未使用惰性氣 體作爲用以移除氨和水的輸送劑。 6.如申請專利範圍第1項之方法，其中起始溶液中的 銨鹽濃度低於5 0重量％。 7 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中水性起始溶液 是用以製備羥基羧酸銨的發酵液或酵素反應之反應溶液， 其可視情況地事先經部分純化。 8 .如申請專利範圍第7項之方法，其中因爲發酵法， 所以起始溶液可含有微量的有機溶劑，但未添加有機溶劑 作爲輸送劑。 9 .如申請專利範圍第1項之方法，其中以羥基羧酸衍 生物總量計，產物部分中的羥基羧醯胺的比例低於25莫 耳％。 1 0.如申請專利範圍第1項之方法，其中總方法期間 內的銨鹽含量低於60重量％。 11.如申請專利範圍第1項之方法，其中當R1、R2和 R3彼此不同且非COOH時，表異構化程度低於50%。 1 2 .如申請專利範圍第1項之方法，其中所得產物部 -19- 201016656 分未進一步純化地轉化成轉化產物，以轉化成丙烯酸衍生 物爲佳。 13.如申請專利範圍第1至12項中任一項之方法，其 中該方法可進一步包含一或多個後續的程序步驟用於羥基 羧酸之純化及自產物部分分離。

   -20- 201016656 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無

   五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式·· R1 R3--C〇2'NH4+ G R2 (I) -4-