TW201002313A - Antipruritic and analgesic medicine containing oxybuprocaine for external use - Google Patents

Description

201002313 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關對皮膚搔癢及疼痛具有極佳的治療效 果’配合奧布卡因（oxybuprocaine)或藥學上可接受鹽類作 爲有效成分的外用劑、及使用該外用劑之皮膚疼痛及搔癢 的治療方法。 【先前技術】 自古以來，配合以利度卡因（lido caine)爲首之各式各 樣的局部麻醉劑之外用劑的開發一直被硏究著，並有發表 關於具備優異鎭痛作用、或局部麻醉作用的外用劑之報告 (例如專利文獻1至3)。 該等外用劑係適用於緩和帶狀疱疹或帶狀疱疹後神經 痛等持續性疼痛的外用劑（專利文獻1、3)，或緩和穿刺時 疼痛的外用劑（專利文獻2)，並非爲對皮膚疼痛以及搔癢的 外用劑。 有提案對於皮膚疼痛或搔癢，利用局部麻醉劑的止癢 作用，以含有局部麻醉劑的製劑，但是現況則幾乎未見關 於兼具高藥效與安全性之外用劑的報告。 例如專利文獻4雖然提案有用於減輕局部麻醉劑的副 作用，而含有局部麻醉劑與維生素E、以及角鯊烯之鎭痛、 止癢用外用劑，但爲了減輕局部麻醉劑的副作用，故配合 有比較多量的維生素E，對皮膚的安全性不能說是充分。 因此，現狀是謀求對皮膚疼痛或搔癢爲安全，且更有 效的鎭痛、止癢用外用劑的開發。 -4- 201002313 [專利文獻1]日本特開平4-305523號公報 [專利文獻2]日本特開平6-145〇51號公報 [專利文獻3]日本特開平μ—〗47”〗號公報 [專利文獻4]日本特開平10_316564號公報 【發明内容】 [發明欲解決課題] 本發明係以解決上述問題者，其目的爲提供一種配合 局部麻醉劑、副作用少、對皮膚疼痛及搔癢具優異治療效 果的鎭痛、止癢用外用劑。 本發明人等爲解決上述課題，經戮力檢討，比較硏究 各種局部麻醉劑之鎭痛、止癢效果，結果首先發現在局部 麻醉劑中，奧布卡因具極高之鎭痛、止癢作用，藉由配合 奧布卡因或藥學上可接受鹽類的有效成分作爲外用劑，使 用於皮膚上，可確認對皮膚疼痛及搔癢具有極高的治療效 果。 亦即，本發明人首先發現調製含有局部麻醉劑之奧布 卡因的鎭痛、止癢用外用劑，將該製劑適用於伴有疼痛或 搔癢的皮膚患部時，可確認具有極高的鎭痛·止癢效果，於 是完成本發明。 [解決課題之手段] 因而本發明之基本態樣爲一種鎭痛、止癢用外用劑’ 其特徵爲配合奧布卡因或藥學上可接受鹽類作爲活性成 分。 上述鎭痛、止癢用外用劑較佳爲相對於製劑全重量’ 201002313 奧布卡因或藥學上可接受鹽類之含量爲0.1至60重量％， 更佳爲相對於製劑全重量’奧布卡因或藥學上可接受鹽類 之含量爲1至40重量％ ’最佳爲相對於製劑全重量’奧布 卡因或藥學上可接受鹽類之含量爲5至30重量％。 又本發明具體言之，係上述鎭痛、止癢用外用劑，其 爲軟膏劑、液劑、懸浮劑、乳劑、洗液劑、敷劑、帶劑、 噴霧劑或外用粉劑之製劑形態的外用劑。 本發明最佳態樣之一爲一種鎭痛、止癢用外用劑，其 形態爲在膠黏軟膏中含有5至30重量％之奧布卡因或藥學 上可接受鹽類的帶劑形態。 又本發明之其他態樣爲一種鎭痛、止癢用外用劑，其 係使用於皮膚疼痛及搔癢之治療的含有上述奧布卡因或藥 學上可接受鹽類，進而爲一種使用含有上述奧布卡因之鎭 痛、止癢用外用劑於皮膚疼痛及搔癢之治療方法。 [發明效果] 本發明之鎭痛、止癢用外用劑，藉由配合奧布卡因作 爲活性成分，對皮膚之疼痛及搔癢顯現出優異的治療效 果。具體言之，對伴隨異位性皮膚炎、濕疹、接觸性皮膚 炎、脂漏性皮膚炎、蓴麻疹、嬰兒苔蘚、蟲咬傷、皮膚搔 癢症、尿毒症、慢性腎功能衰竭等代謝性疾病、糖尿病等 內分泌疾病等的搔癢，以及伴隨切創傷、術後創傷、熱傷 創等的伴隨皮膚創傷之搔癢等搔癢的疾病、伴隨慢性風濕 性關節炎、變形性關節炎、腰痛症等慢性疼痛、肩關節周 圍炎或肌腱炎等炎症性疾病、手術或外傷等所致疼痛等疼 201002313 痛的疾病、或對於神經因性疼痛極具效果。 亦即，根據本發明，係提供具有各種劑型之外用劑， 對皮膚之各式各樣的疼痛及搔癢具充分治療效果、副作用 非常少、對疼痛及搔癢之治療極爲有用，其在醫療上有極 大的價値。 【實施方式】 (實施發明之最佳態樣） 本發明所提供的外用劑中，配合奧布卡因作爲活性成 分，係開發作爲局部麻醉劑，具有表面、浸潤、傳導麻醉 作用，主要使用於眼科領域之表面麻醉等的藥物。 本發明係如上述，爲一種鎭痛、止癢用外用劑，其基 本特徵爲配合此種奧布卡因或藥學上可接受鹽類作爲活性 成分。 其配合量因作爲外用劑的劑型而異，不能一槪而作限 定，只要是可發揮鎭痛•止癢效果目的之足夠量即可。具 體言之，相對於製劑全重量，配合〇. 1至60重量％，較佳 爲配合1至40重量％，更佳爲配合5至30重量％。 此外，上述製劑全重量係指本發明之外用劑若爲敷劑 時，表示軟膏全重量，若爲帶劑時，表示黏著劑全重量之 意。 配合量若多於60重量％時，將難以保持外用劑的物 性，即使配合更多的量，亦不能期望效果的增大。又配合 量若小於0.1重量％時，並無法充分發揮奧布卡因所具有之 鎭痛·止癢作用’而無法獲得鎭痛•止癢效果的目的。 201002313 本發明所提供的外用劑方面，若爲可於皮膚局部表面 直接投服有效成分之劑形則無特別限定，例如可調製成軟 膏劑、液劑（懸浮劑、乳劑、洗液劑等）、敷劑、帶劑、噴 霧劑及外用粉劑等製劑使用。 於調製該等製劑之際，除了作爲活性成分的奧布卡因 以外’通常可適當選擇用來調製外用劑所使用的各種配合 成分。 在此種成分方面，在軟膏劑•霜劑•凝膠劑·洗液劑 之情形，可例舉白色凡士林、黃色凡士林、羊毛脂、白蠟、 鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、硬化油、凝膠化烴、聚乙二醇、 流動石臘、角黨嫌等基劑；油酸、肉豆蔑酸異丙酯、三異 辛酸甘油酯、克膚適（crotamiton)、癸二酸二乙酯、己二酸 二異丙酯、月桂酸己酯、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪族醇、 植物油等溶劑及溶解補助劑；生育酚衍生物、L -抗壞血酸、 二丁羥甲苯、丁羥苯甲醚等抗氧化劑；對羥苯甲酸酯等防 腐劑；甘油、丙二醇、玻璃糖醛酸（hyaluronic )鈉等保濕 (， 劑；聚氧乙烯衍生物、脂肪酸甘油酯、脂肪酸蔗糖酯、脂 肪酸山梨聚糖酯、脂肪酸丙二醇酯、卵磷脂等界面活性劑； 羧乙烯聚合物、黃原膠（xanthan gum)、羧甲基纖維素、羧 甲基纖維素鈉鹽類、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素等增 黏劑等。 進而’可依照期望配合穩定劑、保存劑、吸收促進劑、 pH調整劑、其他適當的添加劑。 又’爲敷劑之情形時’可例舉聚丙烯酸、聚丙烯酸共 201002313 聚物等膠黏劑；硫酸鋁、硫酸鉀鋁、氯化鋁、偏矽酸鋁酸 鎂鹽、二羥鋁乙酸酯等交聯劑；聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯啶酮、明膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素' 羧甲基 纖維素鈉鹽類、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素等增黏劑； 甘油、聚乙二醇（macrogol)、丙二醇、l，3-丁二醇等多價醇 類；聚氧乙烯衍生物等界面活性劑；1-薄荷醇（menthol)等 香料；對羥苯甲酸酯等防腐劑；精製水等。 進而，可依照期望配合穩定劑、保存劑、吸收促進劑、 pH調整劑、其他適當的添加劑。 在爲帶劑之情形，可配合苯乙烯•異戊二烯·苯乙烯 嵌段共聚物（SIS嵌段共聚物）或丙烯酸樹脂等黏著劑；脂環 族飽和烴系樹脂、松香系樹脂、萜烯（terpene)系樹脂等膠 黏劑樹脂；液態橡膠、流動石臘等軟化劑；二丁羥甲苯等 抗氧化劑；丙二醇等多價醇；油酸等吸收促進劑；聚氧乙 烯衍生物等界面活性劑、其他適當的添加劑。 又，亦可添加如聚丙烯酸鈉或聚乙烯醇般之可含水的 高分子與少量精製水作爲含水帶劑。 在此情形，亦可進而依照期望配合穩定劑、保存劑、 吸收促進劑、pH調整劑、其他適當的添加劑。 在噴霧劑之情形，可配合：軟膏劑•霜劑•凝膠劑· 懸浮劑•乳劑•液劑及洗液劑等用於調製之白色凡士林、 黃色凡士林、羊毛脂、白蠟、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、 硬化油、凝膠化烴、聚乙二醇、流動石臘、角鯊烯等基劑； 油酸、肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯、癸二酸異丙酯、 201002313 三異辛酸甘油酯、克膚適、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯、 脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪族醇、植物油等溶劑及溶解補助 劑；生育酚衍生物、L-抗壞血酸、二丁羥甲苯、丁羥苯甲 醚等抗氧化劑；對羥苯甲酸酯等防腐劑；甘油、丙二醇、 聚玻璃糖醛酸鈉等保濕劑；聚氧乙烯衍生物、脂肪酸甘油 酯、脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸山梨聚糖酯、脂肪酸丙二醇酯、 卵磷脂等界面活性劑；羧乙烯聚合物、黃原膠、羧甲基纖 維素、羧甲基纖維素鈉鹽類、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖 ' 維素等增黏劑；進一步可配合各種穩定劑、緩衝劑、矯味 劑、懸浮化劑、乳化劑、芳香劑、保存劑、溶解補助劑、 其他適當的添加劑。 在外用粉劑之情形，可配合馬鈴薯澱粉、米澱粉、玉 米澱粉、滑石、氧化鋅等賦形劑或其他適當的添加劑。 在該情形，亦可一步依照期望配合各種穩定劑、保存 劑、吸收促進劑、其他適當的添加劑。 調製本發明所提供外用劑的方法並無特別限定，可使 、用製造通常外用劑的方法，例如因應所期望之劑形，能充 分捏合各成分及因應必要之基劑成分之方法。 又，在調製敷劑以及帶劑時，可藉由將已捏合之混合 物於剝離紙上延展、乾燥，進一步與柔軟的支持體貼合， 裁切成所期望的大小來調製。 本發明所提供的外用劑，若爲例如軟膏劑、液劑（懸浮 劑、乳劑、洗液劑等）、噴霧劑及外用粉劑時，可藉由以塗 布於皮膚患部而直接使用的方式，或將其塗布或浸漬於布 -10- 201002313 等支持體上而使用之方式’等通常的使用方法作使用。 又，在敷劑或帶劑時，可藉由將該等製劑直接黏貼於 皮膚患部的方法來使用。 本發明所提供的外用劑，依劑形其使用時間則有異， 但在例如爲帶劑、敷劑等黏貼劑的情形時，在黏貼皮膚後 於15分鐘至1小時左右可顯現出鎭痛•止癢的效果，又即 使於剝離黏貼劑之後，其效果亦可持續。 又，在軟膏劑、懸浮劑、乳劑、洗液劑等液劑的情形， 亦以塗佈於皮膚表面等的方式而使用，於使用後於15分鐘 至1小時左右，可顯現出鎭痛•止癢效果。 [實施例] 茲以實施例及試驗例說明本發明所提供之含奧布卡因 的外用劑如下，但本發明並不限定於該等實施例。 眚施例1辛3 : 依照下述表一所示處方，添加苯乙烯•異戊二烯•苯 乙烯嵌段共聚物（SIS嵌段共聚物）、脂環族飽和烴系樹脂、 氫化松香甘油酯、流動石臘、聚丁烯、抗氧化劑等，於甲 苯中使其混合溶解，於該混合物中投入奧布卡因並混合， 將充分捏合所得混合物於剝離紙上延展後，將甲苯乾燥， 與柔軟的支持體貼合，裁切成所期望的大小而獲得帶劑。 [:卜，較例1辛2 : 依照表一所示處方，添加苯乙烯•異戊二烯，苯乙烯 嵌段共聚物（SIS嵌段共聚物）、脂環族飽和烴系樹脂、氫化 松香甘油酯、流動石臘、聚丁烯、抗氧化劑等，於甲苯中 -11 - 201002313 使其混合、熔融，將該混合物於剝離紙上延展後’使甲苯 乾燥，貼合於柔軟的支持體，裁切成所期望大小而獲得帶 劑。 【表一】 配合成分 實施例 ___ 比較例 ---- 1 2 3 1 2 —— 奧布卡因 5 15 30 - __—— SIS嵌段共聚物 20 3 0 39 20 30 脂環族飽和烴樹脂 30 - 30 - 氫化松香甘油酯 - 40 30 - 40 聚丁烯 10 - 10 - 流動石臘 34 14 - 39 29 二丁羥甲苯 1 1 1 1 1 單位：重量份 實施例4至5 ： 依照表二所示處方，將奧布卡因溶解於丙二醇，將該 溶解物與如表二所示之其他成分捏合至成爲均一止，獲得 含藥物基劑。將該含藥物基劑延展於不織布上，貼附聚丙 稀製襯料，裁切成所期望大小，獲得敷劑。 -12- 201002313 配 合成分 實 施例 4 5 奧布卡因 1 5 丙二醇 5 10 蓖麻油 0.5 1 甘油 15 15 聚丙烯酸 4 4 聚丙烯酸部分中和物 5 5 羧甲基纖維素鈉 4 4 氫氧化鋁 0.5 0.5 偏矽酸鋁酸鎂鹽 0.03 0.03 酒石酸 0.5 0.5 乙二胺四乙酸(edetate)二鈉 0.04 0.04 精製水 殘留量 殘留量 單位：重量份 試驗例一：使小鼠進行止癢作用的藥理試驗 在雄性d d y系小鼠頸部後側，將溶解於生理食鹽水的奧 布卡因溶液，以10毫克/公斤的用量經皮投與後，進行皮下 投與使化合物48/80成爲1〇〇μ§/隻，使其引起搔癢。在引起 搔癢後30分鐘’觀察小鼠的搔抓動作，測定搔抓次數。 對照群係採用僅投與生理食鹽水的群組（對照群），以及 經腹腔內投與使抗組織胺藥之賽浦希他定（Cypr〇heptadine) 201002313 成爲1毫克/公斤的群組（活性對照群）。 其結果如下述表三所示。 【表三】 試驗群 試驗例數 搔抓次數 (平均±標準誤差） 對照群（生理食鹽水投與群組） 6 110.0±19.1 活性對照群（賽浦希他定 6 76.7±2 1 .3 (cyproheptadine)投與群組） 奧布卡因投服群組 6 45.8±18·9* :p<〇.〇5(與對照群比較） 由表中所示結果亦可明顯得知，皮下投服本發明含奧 布卡因水溶液，相較於對照群（生理食鹽水投服群組）可強 烈抑制搔抓動作，又亦較抗組織胺藥之賽浦希他定投服群 (活性對照群）更能抑制搔抓動作，顯現出優異的止癢效果。 試驗例2:使用大鼠進行鎭痛作用之藥理試驗 使用痛覺反應測量計（Analgesy meter)在Wistar系雄 性大鼠（4週大）的右足底測定疼痛臨界値後，將試驗物質黏 貼於右足底。使用實施例2及比較例2之帶劑作爲試驗物 質。 黏貼4小時後去除試驗物質，於右足皮下注射啤酒酵 母懸浮液0. 1毫升。在啤酒酵母懸浮液注射1小時後、2 小時後及3小時後測定右足底的疼痛臨界値，以試驗物質 黏貼前之疼痛臨界値計算出疼痛臨界値率（疼痛臨界値 比）。此外，疼痛臨界値率（疼痛臨界値比）係準照下述式。 -14- 201002313 疼痛臨界値比=(啤酒酵母處置後疼痛臨界値/啤酒酵 母處置前疼痛臨界値）xl〇〇 將不黏貼試驗物質的無處置群作爲對照群。 其結果如下述表四所示。 【表四】 試驗群 (試驗物質） 試驗例數 疼痛臨界値比(平均±標準誤差） 注射啤酒酵母 1小時後 2小時後 3小時後 對照群 (無處置群組） 8 0.47±0.08 0.52±0.05 0.48±0.06 實施例2 8 0.68±0.06 (43.5) 0.63±0.04 (20.1) 0.67 士 0.06 (40.0) 比較例2 8 0.60±0.06 (26.6) 0_50±0.04 (-4.3) 0.61 土 0_04 (25.9) ()表示相對於對照群的上昇率。 由表中所示結果亦可明顯得知，配合有奧布卡因之帶 劑的實施例2，相較於不配合奧布卡因之帶基劑的比較例 2，顯現出高度鎭痛效果。 試驗例3 : 關於本發明之鎭痛、止癢用外用劑的藥理效果，係對 受試者（男性志願者10名）進行黏貼試驗。 [試驗方法] 於受試者1 0名（男性）之上臂內側，黏貼本發明帶劑的 實施例1及實施例3各帶劑，以及比較例1及比較例2各 帶劑。於黏貼6小時後剝離帶劑，將剝離部位以注射針（2 1 量度（gauge))給予刺激（穿刺）’以感官試驗對此時的鎭痛效 -15- 201002313 果進行評價。 此外，刺激的評價基準如下。 - :不感到疼痛 + :感到輕微疼痛 ++ :感到強烈疼痛 [結果] 其結果如下述表五所示。 【表五】 評價基準 實施例1 實施例3 比較例1 比較例2 - 7名 1〇名 0名 0名 + 3名 0名 〇名 0名 ++ 〇名 〇名 10名 10名 如表五所示結果可明顯得知，在實施例1及實施例3 之黏貼，其爲配合奧布卡因之本發明帶劑，顯現出高度鎭 痛效果，而比較例1及比較例2之黏貼，其並無配合奧布 卡因，則無法顯現出鎭痛效果。 [產業上可利用性] 如上述本發明可提供具有各種劑型的外用齊If , 各式各樣疼痛及搔癢具充分治療效果、副作用# m >、胃 疼痛及搔癢之治療爲有效。 因此，在至今的外用劑尙無安全且具效果優胃 止癢作用的情況下，本發明具有極大的醫療價値。 -16- 201002313 【圖式簡單說明】 te 〇

/»\N 【主要元件符號說明】

Claims (1)

1. 201002313 七、申請專利範圍： 1. 一種鎭痛、止癢用外用劑，其特徵爲配合奧布卡因 (oxybuprocaine)或藥學上可接受鹽類作爲活性成分。 2. 如申請專利範圍第1項之鎭痛、止癢用外用劑，其中相 對於製劑全重量，奧布卡因或藥學上可接受鹽類的含量 爲0. 1至6 0重量％。 3 ·如申請專利範圍第1項之鎭痛、止癢用外用劑，其中相 對於製劑全重量，奧布卡因或藥學上可接受鹽類的含量 爲1至4 0重量％。 4 .如申請專利範圍第1項之鎭痛、止癢用外用劑，其中相 對於製劑全重量，奧布卡因或藥學上可接受鹽類之含量 爲5至3 0重量％。 5 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之鎭痛、止癢用外 用劑，其製劑形態爲軟膏劑、液劑、懸浮劑、乳劑、洗 液（lotion)劑、敷劑、帶劑、噴霧劑或外用粉劑。 6 如申請專利範圍第1項之鎭痛、止癢用外用劑，其形態 爲在黏著劑中含有5至30重量％奧布卡因或藥學上可接 受鹽類之帶劑形態。 7.—種使用於皮膚疼痛及搔癢之治療之鎭痛、止癢用外用 劑，其含有如申請專利範圍第1至6項中任一項記載之 奧布卡因或藥學上可接受鹽類。 8 . —種使用鎭痛 '止癢用外用劑於治療皮膚疼痛及搔癢之 方法，其含有如申請專利範圍第1至6項中任一項記載 之奧布卡因或藥學上可接受鹽類。 -18- 201002313 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 组。 /\w 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：