TW200948365A - Fused bicyclic pyrimidine compounds as aurora kinase inhibitors - Google Patents

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200948365 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種式（I)之稠合雙環嘧啶化合物，尤指 一種適用於抑制極光激酶活性、治療癌症之稠合雙環嘧啶 5 化合物。 本案根據主張2008年4月30日申請之美國臨時申請案 第61/049,063號，其中全部内容合併於此以供參酌。 ❹ 【先前技術】 10 在調節各種不同細胞功能（如分化、增生、遷移及凋亡） 的細胞訊息途徑中，蛋白激酶扮演重要的角色》由於蛋白 激酶失去調節作用時牵涉許多疾病（包含癌症），因此蛋白激 酶在癌症治療上成為受注目的治療目標。 ' 激光激酶（Aurora kinases)屬於絲胺酸/蘇胺酸激酶的 15 子類（subclass) ’其涉及調控有絲分裂，現已知有a、B及C @ 三種異構體，其中極光激酶A涉及中心體的成熟與分離作 用、雙極紡錘艎的組裝作用、以及有絲分裂的啟動作用， 而極光激酶B及C則參與染色體分離及細胞分裂的精確控 制。失去調節的極光激酶活性，已知與導致腫瘤形成之遺 20 傳上不穩定、中心體功能缺失、紡錘體組裝、染色體排列、 以及細胞分裂有關。舉例而言，在各種癌症包含乳癌及大 腸直腸癌中，極光激酶A及B兩者的含量皆有提高的現象， 也因此極光激酶抑制劑做為抗癌藥物的發展受到高度關 200948365 【發明内容】 本發明基於發現某種稠合雙環嘧咬化合物可以抑制極 光激酶（如極光激酶A、極光激酶B、及或極光激酶C)’使得 5 這些藥物能夠應用於治療極光激酶所引導的病症’例如癌 在一態樣中，本發明關於一種式⑴之呋喃嘧咬 (furanopyrimidine)或吡咯嘧啶（pyrrolopyrimidine)化合物：

10 在式1中，兩個…-鍵結装中一者為單鍵，另一者為雙鍵； X!為Ο或NRaaX2為CR2，或者Χι為CR2且X2為Ο或NRa，其 中Ra為H、烷基、烯基、炔基、芳基、或雜芳基；Y及Z各 自為Ο、S、或NRb，其中Rb為H、烷基、烯基、炔基、芳基、 雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、氰基、 15 或N02 ; 1^及112各自為H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳 基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、_素、氰基、 硝基、0RC、0C(0)Rc、C(0)Rc、C(0)0Rc、C(0)NRcRd、 NRcRd 、NHC(0)Rc 、NHC(0)NRcRd 、NHC(S)Rc 、 NHC(0)0Rc、S03Rc、或 S02NRcRd，其令匕及!^各自為H、 20 烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜 環烷基、或雜環烯基；或者1^及112與其兩者所鍵結的碳原 200948365 子成為環烯基、雜環烯基、芳基、或雜芳基；r3&r4各自 為Η、_素、硝基、氰基、胺基、羥基、烷氧基、芳氧基、 烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基、 或雜芳基；Α為亞芳基或雜亞芳基；Β為〇、S、或NRe，其 5 中R<^H、烷基、烯基、或炔基；c為〇、S、亞烷基、或NRf， 其中Rf為Η、烷基、烯基、或炔基；或者β及c與其兩者所 鍵結的碳原子成為雜環烷基、或雜環烯基；D為Η、烷基、 ❹ 稀基、块基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、 或雜環烯基；或者C及D兩者成為雜環烷基、雜環烯基、芳 10 基、或雜芳基；以及η為0、1、2、3、或4» 上述呋喃嘧啶或吡洛嘧啶化合物其中之一子集，包括 Χι為Ο或ΝΗ且X2為CR_2的化合物。這些化合物中，可為 - H、烷基、炔基、芳基（例如經羥基或烷氧基選擇性取代之 、 苯基）、或雜芳基的化合物；R2可為Η、烷基、炔基、鹵素、 15 务基（例如經經基、炫•氧基、或酿基胺（acylamino)選擇性 取代之苯基）、或雜芳基；R3及Κ·4各自可為Η ; Y可為NH ; Z 可為0;Α可為苯基；β及C各自可為NH;D可為烷基、芳基、 雜芳基、或環炫基；或η可為2。 呋喃嘧啶或吡咯嘧啶化合物其中之另一子集，包括Ri 20 為Η、烧基、快基、芳基、或雜芳基的化合物。這些化合物 中’R〖可為經羥基、或烧氧基選擇性取代之苯基；r2可為Η、 烷基、炔基、滷素、芳基（例如經羥基、烷氧基、或醯基胺 選擇性取代之苯基）、或雜芳基；I及以各自可為Η; γ可為 5 200948365 NH; Z可為Ο; A可為苯基；B及C各自可為NH; D可為烧基、 芳基、雜芳基、或環烷基；或η可為2» 呋喃嘧啶或吡咯嘧啶化合物其中還有另一子集，包括Ζ 為Ο且Β及C各自為ΝΗ的化合物。這些化合物中，&可為η、 5 烧基、炔基、芳基（例如經經基或烧氧基選擇性取代之苯 基）、或雜芳基的化合物；R2可為Η、烷基、炔基、函素、 芳基（例如經羥基、烷氧基、或醯基胺選擇性取代之苯基）、 或雜芳基；R3及Κ·4各自可為Η ; Υ可為ΝΗ ; Ζ可為〇 ; Α可為 苯基；B及C各自可為NH;D可為烷基、芳基、雜芳基、或 10 環烷基；或η可為2。 呋喃嘧啶或吡咯嘧啶化合物其中再一子集，包括；^為 CR2且Χ2為0、或ΝΗ的化合物’以及Ri及1<_2與其兩者所鍵結 的破原子成為環稀基、雜環稀基、芳基、或雜芳基的化合 物。 15 「烷基」一詞係指直鏈或支鏈之單價碳氫基團，其包 含1-20個碳原子（如：Cl_ClQ)。烷基舉例包括，但不限於： 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁 基。「亞烧基」一詞係指直鏈或支鏈之二價碳氩基團，其 包含1-20個碳原子（如：Cl_Cl〇)e亞烷基舉例包括，但不限 20 於：亞甲基及亞乙基。「烯基」一詞係指直鏈或支鏈之單 償或二價碳氫基團，其包含2_2〇個碳原子（如：C2_CM及一 個以上的雙鍵。烯基舉例包括，但不限於：乙烯基、丙烯 基、亞丙烯基、烯丙基0丨15^)及14_丁二烯基。「炔基」一 詞係指直鏈或支鏈之單價或二價碳氫基團，其包含2_2〇個 200948365 5 10 15 Ο 20 碳原子（如：C2-C1())及一個以上的參鍵。炔基舉例包括，但 不限於：乙炔基、乙亞炔基、1-丙炔基、1_及2_丁炔基、及 1-甲基-2-丁炔基。「烷氧基」一詞係指_〇_烷基基團。烷氧 基舉例包括，但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異 丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、及第三丁氧 基。「烷胺基」一詞係指-N(R)-烷基，其中R可為η、烷基、 烯基、炔基、環烷基、環烯基、異環烷基、異環烯基、芳 基或雜芳基。 「環烷基」一詞係指單價或二償飽和碳氫環結構，其 具有3至30個碳原子（如：CVCu)。環烷基及亞環烷基舉例 包括，但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、亞環戊烯基、 環己基、亞環己烯基、環庚基、及環辛基。「環烯基」一 詞係指單價或二價非芳香性碳氫環結構，其具有3至30個碳 原子（如：C3-C12)及一個以上的雙鍵，舉例包括：環戊烯基、 環己烯基及環庚烯基。「雜環烷基」一詞係指單價或二價 非芳香性5-8員單環結構、8-12員雙環結構、或11-14員三環 結構，其具有一個以上的雜原子（如〇、N、S或Se)。雜環烷 基及亞雜環烷基舉例包括，但不限於：哌嗪基 (piperazinyl)、°比哈院基（pyrrolidinyl)、二 <*惡烧基 (dioxanyl)、嗎淋基（morpholinyl)及四氫咬味基 (tetrahydrofuranyl)。「雜環稀基」一詞係指單價或二價非 芳香性5-8員單環結構、8-12員雙環結構、或11-14員三環結 構，其具有一個以上的雜原子（如0、N、S或Se)及一個以上 的雙鍵。 7 200948365 5 10 15 20

㈣悉^」—詞係指單價C6單環狀芳香環結構、Cl❶雙環 結構、C"三環狀芳香環結構。芳基舉例包括，但 ::於：苯基、萘基及蒽基。「亞芳基」-詞係指二價C6 單環狀芳香環結構、C1。雙環狀芳香環結構、c14三環狀芳香 環結構。「芳氧基」一詞係指_0•芳基。「芳胺基」一詞係 指-N(R)-芳基，其中R可為H、燒基稀基炔基、環烧基、 環烯基、雜環烧基、雜環稀基、芳基、或雜芳基。「雜芳 基」闲係指單價芳香性5-8員單環結構、8-12員雙環結構、 或11-14員三環結構，其具有一個以上的雜原子（如〇、n、s 或Se) »雜芳基舉例包括，但不限於：吡啶基、呋 味基（furyl)、咪唾基（imidaz〇iyi)、苯並味峻基 (benzimidazolyl)、嘴啶基（pyrimidinyl)、噻吩基（thienyl)、 "t 淋基（quinolinyl)、吲哚基（ind〇lyi)及噻唑基（thiazolyl)。 亞雜芳基」一詞係指二價芳香性5_8員單環結構、8-12員 雙環結構、或11-14員三環結構，其具有一個以上的雜原子 (如 Ο、N ' S或 Se)。

上述之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯 基、雜環烯基、烷胺基、芳基、雜芳基、亞烷基、亞芳基、 及亞雜芳基，可包括經取代及未經取代之兩種基困。在烷 胺基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、芳基、亞 芳基、雜芳基、及亞雜芳基上之取代基舉例包括，但不限 於：CVC〗。烷基、CVC〗。烯基、C2-C1G炔基、C3-C2G環烷基、 C3-C2〇環烯基、CVCzo雜環烷基、CVCzo雜環烯基、CVC^o 烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、胺基、CrCw 8 200948365 烷胺基、芳胺基、羥基、鹵素、氧代（〇=)、硫代（s=)、硫基 (thio)、矽烷基（silyl)、（VCw烷硫基、芳硫基、CVCh)烷磺 醯基（alkylsulfonyl)、芳績酿基（arylsulfonyl)、醯基胺 (acylamino ’ RC(0)NR’-，其中R及R’分別可為Η、烧基、稀 5 基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基 或雜芳基）、胺基醯（aminoacyl，NRR’C(O)-)、胺基硫醯 (aminothioacyl)、脉基（amidino)、硫醇基（mercapto)、醢胺 基（amido，NRR’C(O)-)、硫脲基（thioureido)、琉氰酸基 (thiocyanato)、續醯胺基（sulfonamido)、胍基（guanidine)、 10 脲基（ureido)、腈基、硝基、醯基、硫醯基、酿氧基（acyloxy)、 腺基（carbamido)、氧甲酿基（carbamyl)、叛基（carboxyl)及叛 酸酯基。另一方面，在烷基、烯基、炔基、或亞烷基上之 可能取代基，包括烷基除外之所有上述取代基。環 烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基亦可 15 互相稠合。 ❹ 在另一態樣中，本發明關於一種式⑴之噻吩嘧啶 (thienopyrimidine)化合物：

在式（I)中，兩個----鍵結其中一者為單鍵，另一者為雙鍵； 乂1為8且X2為CR2，或者Χι為CR2且X2為S ; Y及Z各自為〇、 S、或NRb，其中Rb為Η、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳 9 20 200948365 基、環烧基、環稀基、雜環烧基、雜環稀基、或氰基；尺 及R2各自為快基、芳基、雜芳基、NRcRd、、 NHC(0)NRcRd、或 NHC(S)Rc，其中Rc&Rd各自為 H、烧基、 烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、 5 或雜環稀基，或者Ri及R·2與其兩者所鍵結的碳原子成為環 烯基、雜環烯基、芳基、或雜芳基；&及&各自為H、幽素、 硝基、氰基、胺基、羥基、烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、 炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；A 為亞芳基或雜亞芳基；B為Ο、S、或NRe，其中、烧 10 基、烯基、或炔基；C為0、S、亞烷基、或NRf，其中心為 Η、烷基、烯基、或炔基；或者B&c與其兩者所鍵結的碳 原子成為雜環烧基、或雜環烯1 ; D為Η、燒基、稀基、炔 基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、或雜環 烯基；或者C及D兩者成為雜環烷基、雜環烯基、芳基、或 15 雜芳基；以及η為0、1、2、3、或4。 上述噻吩嘧啶化合物其中之一子集，包括又1為8且χ2 為CRZ的化合物。這些化合物中，心及化與其兩者所鍵結的 碳原子可成為環烯基、雜環烯基、芳基、或雜芳基；尺3及 狄4各自可為Η ; Υ可為ΝΗ ; Ζ可為Ο ; Α可為苯基；Β及C各 20自可為NH ; D可為烷基、芳基、雜芳基、或環烷基；或11可 為2 〇 噻吩嘧啶化合物其中之另一子集，包括2為〇且8及(： 各自為NH的化合物。這些化合物中，raR2其中一者為經 200948365 烷基、烷胺基、或醯胺基選擇性取代之炔基，且另一者為 芳基、或雜芳基。 如果可以實施的話，上述稠合雙環嘧啶化合物（亦即式 (I)之D夫0咬、D比洛0^咬、及嗟吩喂咬化合物）不僅包括化 5 合物本身，而且包括其鹽類、其溶劑化物、以及其前驅藥。 舉例而言，在陰離子與稠合雙環嘧啶化合物上帶有正電基 團（例如胺基）之間可形成鹽類，而適合的陰離子包含氣 ©離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硫酸氫根、磺胺酸根、 硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、穀 10 胺酸根、醛糖酸根、戊二酸根、蘋果酸根、馬來酸根、琥 珀酸根、延胡索酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水楊酸根、 乳酸根、萘磺酸根、以及乙酸根。同樣，在陽離子與稠合 „ 雙環嘧啶化合物上帶有負電基團（例如羧酸根）之間可形 成鹽類，而適合的陽離子包含鈉離子、鉀離子、鎂離子、 15 鈣離子、及銨離子（如四甲基銨離子），而稠合雙環嘧啶 化合物亦包含那些含有四級氮原子的鹽類。前驅藥形式舉 © 例包含：酯類及其他醫藥上可接受之衍生物，其係根據給 主體的投藥方式，能夠提供活性稠合雙環嘧啶化合物的形 式。 20 在再一態樣中，本發明關於一種抑制極光激酶活性的 方法，經由將表現極光激酶的細胞，與有效劑量之上述一 種以上稍合雙環嘧啶化合物接觸。此細胞可為腫瘤細胞或 過度表現極光激酶的細胞。 1 1 200948365 在再另一態樣中，本發明關於一種蛋白激酶引發的病 症（如癌症）之治療方法，包括：將一有效劑量之上述一種以 上稠合雙環嘧啶化合物，投予一所需之主體。 此外’含上述一種上述稠合雙環嘧啶化合物的醫藥組 5 成物（用於治療癌症）、此治療用途、以及使用該些化合物製 造治療癌症藥劑的用途，同樣在本發明的範_中。 本發明於後文將提出一個以上的詳細實施例，由此描 述及申請專利範圍將更為了解本發明的其他特徵、目的、 以及優點。 10 【實施方式】 以下所示為本發明示例性化合物。 Ο 12 200948365

化合物1 化合物2 化合物3

化合物4 化合物5 化合物6 ❹

化合物7 化合物8 化合物9

化合物18 13 200948365

化合物23 nh2

HCf 化合物21

^xr

化合物25 化合物26 P 化合物29 ,^σχΌ 化合物24,^aVi〇 fN 化合物27 化合物28

化合物31

jj 化合物30 _σΝι

化合物32 化合物33

XT 化合物35

200948365

Ο

化合物43 化合物44 _ 化合物45

化合物49 化合物50 化合物51

化合物52 化合物53 化合物54 15 200948365

ΗΝ^σ丫 ό 化合物56 化合物57

化合物58 ^jdVxx

化合物59 化合物62

化合物61

化合物67 化合物69

化合物70

^XrVx> 化合物68 ^ΧγΥό 化合物71

化合物72 16 200948365

Ύ

^σΥι〇

V 化合物76 化合物77 化合物78 Ο ^ΧΤΝϊΌ ch3-^ 化合物79

^σΝϊΌ 化合物83

,^ΧΓΤΌ

化合物81V〇

XT 化合物82 化合物84 Φ

化合物85 ,ΧΧΛ

化合物86

,"ΗΝ Ph-b II J τ° 化合物87

S〇2NH2 NHj o=s=o

17 200948365

ί；η

化合物100 化合物101 化合物102 ϊ.Ό

化合物106 化合物107 化合物108 18 200948365

^jCr 丫 OCK 化合物109

化合物no nhc〇ch3

化合物111ΤΌ ❹ 化合物112 化合物113

❹ 化合物116

化合物118 ^αΥιχο 化合物120 化合物117 化合物119 ^αΥχτο。 化合物121 19 200948365

^XrYxro, 化合物122

ϊ

ο

化合物124

化合物126

ϊ

化合物127 Η Ό

ο 化合物128 化合物129

ϊ Ό'

丫、丨1

化合物130

ϊ

化合物131 化合物132 化合物133 20 200948365

化合物139

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化合物141

Ο

21 200948365

Η gx 化合物147

化合物154 Η Η

^OrYW 化合物156 1化合物155

22 200948365

化会物158

化合物164 化合物159

化合物168 化合物165

23 200948365

化合物170

ϊ

^XrYiD 化合物174

化合物176

化合物173

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24 200948365

- 化合物182 H H„〜j〇r 丫 Ό

〜j〇r 丫 Ό

HN

化合物183hn_oVo ύ 化合物185 Ο 化合物184

化合物189 化合物188

25 200948365

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Ν ΗΝ ι6

化合物204YiD 化合物205 ΗΝ" 化合物207 Η Η Ύ Ο Ηα

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化合物206 rYi〇 化合物208 ❿ ^〇τϊ 化合物209

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化合物210^JP〇 〇HN^aVi〇 , 义j、 化合物212 _〇¥、

化合物213

化合物211 I Η f'V 化合物214 Η HNcc 化合物215 C1 HN_〇rY、ι, 化合物217

Cl ❹ 化合物216-u Yi〇 义J、 化合物218

化合物219 οΗΝ^σϊ ΓΪΊ〇 化合物220,^〇rVKX) 化合物221 化合物222 化合物223 26 200948365 hn〜jCt 丫 Ό

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ΤΌ ΧΊ〇 化合物224 化合物225

HN

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HN 化合物227 化合物228 I J N 化合物229 ❹ 0

〔n HN^aV

HN 化合物230 化合物231 化合物233 化合物234 化合物232 化合物235 - 化合物237 ❹ 化合物236

化合物238

HN ΙΌ 化合物240 ΗΝ^〇α 丫 υ 化合物239 η ,^χτΥό ν-λ ο- y- HN^Cr 丫 Ό } - 化合物242 HN -V 化合物241Hl

Br 1¾ 化合物243 27 200948365 Η Η Ό

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0 化合物244 化合物245 化合物246 丫 ό Ν—ν Ο

s Ν〆 ΓϊΌ 化合物247 化合物248

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J Ο 化合物249 化合物250 化合物251 _〇τ ϊ ΧΧΐ、

〇^ν' 化合物255 化合物256 化合物257 Β、Λ ΎΌ ϊΎΌ

Cl Hti

❹ 化合物258 X J =Ν 〇^Ν Ν5^ υ 、Ν， 化合物259 化合物260 Η Η ο ΗΝ

化合物261

化合物262

Cl 化合物263

Vo Η Η ίΌ

ci ΗΝ

化合物264 化合物265 28 200948365 本發明的稠合雙環嘧啶化合物可使用習知化合轉變方 法（包括保護基方法論）進行製備，例如R. Larock， Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989) ;.T.W. Greene及P.G.M. Wuts，/Voiec/ive 5 Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999) i L. Fieser>5.M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic 办《ί/zesz··?，John Wiley and Sons (1994);以及 L. Paquette, ed.， Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley ® and Sons (1995)及其後續版本中所述。以下流程1及2表示 10 合成本發明化合物的轉變過程。 流程1所示的途徑舉例出本發明呋喃嘧啶化合物（VIII) 的合成。於適當取代的安息香（I)及丙二腈（II)之DMF混合液 中，維持於0°C，在30分鐘期間滴入二乙胺後，攪拌反應混 合液16小時。然後，將水加入反應混合液中，收集如此所 15 形成的沉澱物，並於乙醇中進行結晶，以得到經取代呋喃 (III) »於維持在〇°(：的吱味（III)及甲酸混合液中，在30分鐘 Θ 期間滴入醋酸酐，然後將反應維持於100°c 16小時。而後， 將水加入反應混合液中形成沉澱物，以取得呋喃嘧啶酮 (IV) 。將（IV)及POCl3的混合物在55-65°C下加熱3小時，然 20 後加入水，接著加入礙酸氮鈉，所得的混合物以乙酸乙酯 進行萃取，而後濃縮有機層，再以管柱層析法純化剩餘物， 可得到經氣取代之呋喃嘧啶（V)。將（V)與胺（VI)在正丁醇中 加熱反應16小時，可得到經胺基取代之咬喃喊咬（VII)。把 (VII)與適當的異氰酸酯在迴流的二氣甲烷中進行反應，或 25 者將（VII)與 1，1擬基二味峻（1，1’-carbonyldiimidazole，CDI) 29 200948365 在二氣曱烷中進行反應，接著與所欲的胺或苯胺反應，則 可合成出化合物（VIII)。 流程1

5 本發明的呋喃嘧啶化合物也可經由另外的方法合成， 以下流程2及3舉例此另外的合成途徑。 如以下流程2所示，使用溴琥珀醯亞胺（NBS)，將經 氣取代之呋喃嘧啶（IX)於DMF中進行溴化反應，以獲得經 溴、氣取代之呋喃嘧啶（X);另外使用沁氣琥珀醯亞胺（NCS) 10 也可獲得對應（X)的氣衍生物。將（X)與胺（VI)在乙醇中迴流 進行反應，可得到經溴、胺基取代之呋喃嘧啶（XI)。然後， 將（XI)與適當的異氰酸酯在迴流的二氣曱烷中進行反應，或 者將（XI)與1，1’-羰基二咪唑（CDI)在二氣曱烷中進行反應， 接著與所欲的胺或苯胺反應，則可合成出化合物（XII)。在 15 標準的鈴木偶合（Suzuki coupling)條件下，將化合物（XII) 於水及二氧陸圜（dioxane)的混合液中，於含有Pd(OAc)2、 PPh3及碳酸鈉的情況下與適當的硼酸迴流反應2至3小時， 30 200948365 則可合成出本發明的呋喃嘧啶化合物（XIII)。在標準的索諾 賈西亞偶合（Sonagashira coupling)條件下，將化合物（XII) 於DMF中，於含有Pd(PPh3)2Cl2、PPh3、及二異丙基乙胺 (diisopropylethyl amine, DIPEA)的情況下與適當的炔基化 5 合物在60°C反應16小時，則可合成出本發明的呋喃嘧啶化 合物（XIV)。 流程2

如以下流程3所示，化合物（XV)與胺（VI)在乙醇中迴流 10 反應，以得到呋喃嘧啶（XVI)。然後，將（XVI)與特選的異 氱酸酯在迴流的二氣甲烷中進行反應，或者將（XVI)與1,1’-羰基二咪唑（CDI)在二氣甲烷中進行反應，接著與所欲的胺 或苯胺反應，則可合成出化合物（XVII)。在二氣甲烷中，以 BBr3處理化合物（XVII)，則可得到去甲基化的化合物 15 (XVIII)，將此化合物以溴-氣-烷化合物（XIX)進行烷基化， 然後再與特選的胺（XX)進行反應，則可獲得所需的產物 (XXI)。 31 200948365 流程3

SL Βθ«^ (XX)

(XiX)

R7-NH *r· 9CVII) 本發明的噻吩嘧啶化合物，以類似於流程1、2及3所列 5 出的方法’加上本領域通常知識者可得知之所需修飾則可 合成。 如此合成所得之稠合雙環嘧啶化合物，更可經由快速 管柱層析、高效液相層析、結晶、或任何其他適合的方法 來進行純化。 在本發明範疇內，也包含（1)一種醫藥組成物，其含有 10 效劑量之至少一種本發明稠合雙環嘧啶化合物、與醫藥可 接受載體，以及（2)—種極光激酶所引導的病症（如癌症）之 治療方法，其係透過將有效劑量之這種稠合雙環嘧啶化合 物’投予須此治療之主體。 於此所使用之「治療」一詞，係指將稠合雙環嘧咬化 15 合物，投予具有極光激酶所引導的病症（如癌症）、此病症之 症狀、或朝此病症發展之傾向的主想，以期達到治療、治 癒、減輕、緩和、改變、補救、改良、改善、影響、或減 少病症的風險、此病症之症狀、或朝此病症發展之傾向。 32 200948365 舉例而言，本發明的某些化合物可用於減少轉移的風險。 「有效劑量」一詞係指活性藥劑能夠對於治療主體產生預 期療效所需的劑量。對於有效劑量，本領域具有通常知識 者可了解到其會根據投藥路徑、使用賦形劑、以及與其它 5 藥劑共同使用的可能性而改變。 本發明的方法可治療的癌症，包含各種器官的實體或 血液腫瘤兩者。實體腫瘤舉例包含··胰腺癌；膀胱癌，包 括尿路上皮癌（urothelium cancer);大腸直腸癌；乳癌，包 括轉移性乳腺癌；男性生殖道癌，如精囊癌、睾丸癌、生 10 殖細胞腫瘤、及前列腺癌，包括雄激素依賴性和雄激素非 依賴性前列腺癌症；腎癌，包括如轉移性腎細胞癌；肝癌； 肺癌，包括如非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC)、細支氣管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma, BAC)、和肺腺癌；卵巢癌，包括如進行性上皮或原發性腹 15 膜癌；子宮頸癌；子宮癌；妊娠滋養細胞疾病，如絨毛膜 癌；胃癌；膽管癌；膽囊癌；小腸癌；食管癌；口咽癌； 下咽癌；眼癌，包括視網膜母細胞瘤；神經癌，包括神經 鞘瘤、腦膜瘤、神經母細胞瘤和神經瘤；頭頸部癌，包括 如頭頸部之鱗狀細胞癌；黑色素瘤；漿細胞瘤；内分泌腺 20 Μ瘍（endocrine gland neoplasm)，包括腦垂體腺瘤、甲狀腺 癌、和腎上腺腫瘤；神經内分泌癌，包括轉移性神經内分 泌腫瘤；腦腫瘤，包括如神經膠瘤、退行性寡轴突膠質細 胞瘤、多型性神經膠母細胞瘤、以及星細胞瘤，例如成人 33 200948365 退化性星細胞瘤；骨癌；以及來自軟組織或骨頭之肉瘤， 如卡波西氏肉瘤（Kaposi's sarcoma)。 惡性血液疾病舉例包括：急性骨髄性白血病（AML)或 綠色白血病；慢性骨髓性白血病（CML)，包括加速性CML 5 和爆發階段的CML (CML-BP);急性淋巴母細胞性白血病 (ALL);慢性淋巴母細胞性白血病（CLL);霍奇金氏病 (Hodgkin’s disease, HD);非霍奇金氏病（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)，包括遽泡型淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤（如 蕈狀肉芽腫）和外套細胞淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；T細胞淋巴 10 癌；多發性骨趙瘤（multiple myeloma, MM);華爾登氏巨球 蛋白血症（Waldenstrom’s macroglobulinemia);骨髓增生不 良症候群（myelodysplastic syndromes, MDS)，包括頑抗性貧 血（refractory anemia, RA)、伴有環狀含鐵胚細胞之頑抗性 貧血（refractory anemia with ringed siderblasts，RARS)、伴 15 有過多胚細胞之頑抗性貧血（refractory anemia with excess blasts，RAEB)、及轉變中的RAEB (RAEB-T);以及骨髓增 生性症候群。極光激酶活性向上調節或調節異常的其他癌 症種類，列於WO 2006/003440 Al、WO 2004/05878卜 US 專利公開第 2007/0149561 號、EP 1771450、及 Cancer 20 treatment reviews 34, 175-182 (2008) ° 本發明的化合物可與細胞毒性劑、放射性治療、或免 疫性治療一起使用進行投藥。適合與本發明極光激酶抑制 劑一起使用的細胞毒性劑，其非限定舉例包括：抗代謝藥 物（antimetabolites)，包含如卡培他濱（capecitibine)、吉西他 200948365 5 Ο ίο 15 20 濱（gemcitabine)、5-氟尿嘴咬（5_fiuorouracii)或 5-氟尿响咬/ 白葉酸（leucovorin)、氟達拉濱（fludarabine)、阿拉伯糖基胞 ，唆（cytarabine)、疏基嗓呤（mercaptopurine)、硫代烏嗓吟 (thioguanine)、喷司他丁（pentostatin)、和胺曱葉酸 (methotrexate);拓蹼異構酶(top〇is〇merase)抑製劑，包括如 依妥普赛（etoposide)、坦尼坡赛（teniposide)、喜樹鹼 (camptothecin)、拓蹼替康（t〇p〇tecan)、伊立替康 (irinotecan)、阿德力黴素（doxorubcin)、和道諾魯比辛 (daunorubicin);長春花生物鹼（Vinca alkaloid)，包括如長春 新鹼（vincristine)、和長春驗（vinblastin);紫杉烷類 (taxanes)，包括如紫杉醇（paclitaxel)、和多西紫杉醇 (docetaxel);銘劑（platinum agents)，包括如順銘（cisplatin)、 卡鉑定（carboplatin)、和奥沙利銘（oxaliplatin);抗生素 (antibiotics)，包括如放線菌素D (actinomycin D)、博來黴 素（bleomycin)、絲裂擻素 C (mitomycin C)、阿黴素 (adriamycin)、道諾魯比辛（daunorubicin)、艾達魯比辛 (idarubicin)、阿德力黴素（doxorubicin)、和聚乙二醇脂質體 阿德力黴素（pegylated liposomal doxorubicin);炫基化劑 (alkylating agents)，如黴法蘭（melphalan)、氮芬苯丁酸 (chlorambucil)、硫酸布他卡因（busulfan)、沙奥特帕 (thiotepa)、依弗酿胺（ifosfamide)、卡氣芥（carmustine)、環 己亞硝（lomustine)、司莫司(semustine)、鍵球徽素 (streptozocin)、達卡巴仁（decarbazine)、和環破醯胺 (cyclophosphamide);沙利竇邁（thalidomide)和相關類似 35 200948365 物，包括如CC-5013和CC-4047 ;蛋白酪胺酸激酶抑製劑， 包括如甲確酸伊麻替尼普（imatinib mesylate);抗艘，包括 如曲妥珠單抗（trastuzumab)、利妥西單抗（rituximab)、西妥 昔單抗（cetuximab)、和貝伐珠單抗（bevacizumab);邁杜蔥 5 明（mitoxantrone);地塞米松（dexamethasone);普賴松 (prednisone);以及替莫峻胺（temozolomide)。 為實行本發明所述之方法，上述醫藥組成物可經由口 服、非口服、喷霧吸入、局部、經直腸、經鼻、舌下、陰 道、或經由植入型藥盒（implanted reservoir)等方式投藥。 10 於此使用之「非口服」（“parenteral”）係指皮下注射、皮内 注射、靜脈内注射、肌肉内注射、關節腔内注射、動脈内 注射、關節液内注射、胸腔内注射、脊髄内注射、疾病部 位内注射、及顱内注射或注入技術。 無菌可注射之組成物，例如無菌可注射水性或油性懸 15 浮液，可根據本領域已知技術，使用適合的分散劑或滿调 劑（如Tween 80)及懸浮劑來配製。無菌可注射之配製液可 為無菌可注射的溶液、或是懸浮於無毒的非〇服注射稀釋 液或溶劑中，例如1,3· 丁二醇的溶液。可使用之可接受載 想及溶劑為甘露醇（mannitol)、水、林格氏溶液（Ringer，s 20 solution)或等滲透之氣化納溶液。除此之外，非揮發油係 習用之溶劑或是懸浮介質（例如：合成單甘油醋或雙甘油 酷）。脂肪酸如油酸（oleic acid)與其甘油醋衍生物，亦可用 於製備注射劑；天然醫藥可接受之用油，例如橄挽油或萬 麻油，特別是其多氧乙基化之型態，同樣可用於製備。這 200948365 5 ❹ 10 15 參 20 些油酯溶液或懸浮液，可包含長鏈醇類稀釋液或分散劑、 羧甲基纖維素、或類似之分散劑。其他常用之界面活性劑， 如Tween或Spans、或其他相似乳化劑、或一般醫藥製造業 所使用於醫藥可接受之固態、液態或其他可用於劑型開發 目的之劑量型式之生物可利用增強劑。 用於口服投藥之組成物可為任何一種口服可接受之 劑型，包括膠囊、鍵片、乳化液與水懸浮液、分散液與溶 液，但不限於此。以錠片為例，一般所使用之載體為乳糖 或是玉米澱粉’潤滑劑（如硬脂酸鎂）亦常被添入其中。以 口服膠囊投藥型式而言，可用的稀釋劑包括乳糖與乾燥玉 米殿粉。當以水懸浮液或乳化液經口投藥時，活性成分可 懸浮或是溶解於混有乳化劑或懸浮劑之油狀界面中。如果 需要，可添加適度的甜味劑、風味劑或是色素。鼻用氣化 喷霧劑或吸入劑組成物，可根據醫藥劑型領域中已知技術 進行製備。例如，此組成物可製備為鹽溶液，應用苯甲醇 (benzyl alcohol)或其他適合的防腐劑、增強生物可利用性 之促吸收劑、碳氟化合物、及/或該領域中其他技藝中已知 之溶解劑或分散劑。含稠合雙環嘧啶化合物之組成物，亦 可以拴劑方式進行直腸投藥。 醫藥組成物之載體必須為「可接受性」，即其必須與 組成物之活性主成份相容（較佳係能穩定活性主成份），並 且不能對被治療之試體造成傷害。例如，一種或多種能與 祠合雙環’咬化合物形成溶解性更佳的複合物的溶解劑， 也可用為傳遞活性稠合雙環嘧啶化合物之醫藥載韹。其他 37 200948365 載體舉例包括膠質氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、月桂硫酸 鈉舆D&C黃色1〇號》 對於本發明稠合雙環嘧啶化合物抑制極光激酶活性 的效果，可使用適合的體外分析進行初步評估，更可審查 5 化合物對於癌症的治療效果。舉例而言，可在罹癌動物（如 老鼠模式）中投遞化合物，然後評估其療效。基於此結果， 可同時決定適合的劑量範圍以及投藥途徑。 本發明的某些化合物可以抑制其他蛋白激酶的活 性，例如化合物82可以抑制PLK4、PDGFRB、及FLT3的活 10 性，因此本發明也可提供一種抑制除極光激酶以外之蛋白 激酶活性的方法，以及一種經由這種蛋白激酶引導之病症 的治療方法，此治療方法係將有效劑量的稠合雙環嘧啶化 合物，投遞給此治療所需主體。可受本發明的化合物抑制 的蛋白激酶，其包括但不限於：極光激酶、BCR-ABL激酶、 15 VEGFR激酶、PDGFR激酶、EGFR激酶、FLT3激酶、JAK2 激酶、C-ABL激酶、PDK1激酶、CDK激酶、CHK1激酶、 LCK激酶、FGFR激酶、RET激酶、C-KIT激酶、C-MET激 酶、EPH激酶、SRC激酶、MEK1激酶、RAF激酶、AKT激 酶、PI3K激酶、MTOR激酶、PLK激酶、RET激酶、TIE2 20 激酶、AXL激酶、IKK激酶、PIM激酶、及ROCK激酶。其 他目標蛋白激酶例如描述於Manning et al” 2002, 2处，1912及Noble et al” Sczewce 2004, 303，1800。與蛋白激 酶相關且可經由本發明方法治療的疾病，包括但不限於： 癌症、糖尿病、發炎作用、過敏/氣喘、免疫疾病、中樞神 200948365 經系統疾病、以及血管生成疾病（angiogenesis disorders)。 上述已經足以實施本發明，而無需更多的闡述，因此 下列特定具體實施例僅解釋為說明性，無論以任何方式皆 不限制本發明其餘揭示範圍，並將本文所引述之所有發表 5 文獻及專利申請案全部併入本文以供參考。 實施例1 : ^(4-胺苯基）-5,6-二苯呋喃並[2,3-岣嘧啶-4-胺 (7V-(4-aminobenzyl)-5,6-diphenylfuro[2,3-i/]pyrimidin-4-ami ne)的合成（化合物1) ® 將4-氣-5,6-二苯呋喃並[2,3-闳嘧啶 10 (4-Chloro-5,6-diphenylfuro[2,3-c/]pyrimidine，0.10 g)及4-胺 基甲基苯胺（4-(aminomethyl)aniline，0.05 g)置於正丁醇（5 mL)中，於80°C加熱16小時後，濃縮反應混合物，殘餘物以 水及乙酸乙酯進行分層。將有機層濃縮後，殘餘物使用二 氣甲烷：甲醇（40:1)的混合液以矽膠管柱層析法進行純化， 15 以得到尽(4-胺基苯基）-5,6-二苯呋喃並[2,3-刃嘧啶-4-胺 (0.09 g，70%)。4 NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.44 (s，1H)、 • 7.54-7.44 (m，8Η)、7.27-7.25 (m, 2Η)、6.93 (d, 2Η)、6·10 (d， 2H)、4.87 (t，1H)、4.51 (d，2H)、3.65 (brs，2H)〇 LC-MS (ESI) 7«/z 393.7 (M+H)。 20 實施例2至5 :化合物2至5的合成 以類似於實施例1的方法製備化合物2至5。這些化合物 的1H NMR及MS數據列於下方： 化合物 2 : LC-MS (ESI) m/z 394.2 (M+H)。 化合物 3 : NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.42 (s，1H)、 39 200948365 7.47-7-22 (m, 10 Η)、6.79 (d，2H)、6.59 (d，2H)、4·68 (brt， 1H)、3.69-3.63 (m, 4H)、2.67 (t，2H)。 化合物4 : LC-MS (ESI) w/z 408.2 (M+H) 〇 化合物 5 : 4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.44 (s，1H)、 5 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 2H)' 7.79 (bs, 1H)' Ί.23-1.60 (m, 15H) ' 7.02 (d, J= 8.0 Hz, 2H) ' 4.67 (bt, 7 = 5.2 Hz, 1H) > 3.72 (q, J = 6.4 Hz, 2H) ' 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z

511.2 (M+H)。 實施例6 : 1-(4-(2-(5,6-二苯呋喃並[2,3-d]嘧啶-4-基胺基）乙 10 基）苯基）-3·苯脲（1-(4-(2-(5,6-diphenylfuro[2,3-d]pyrimidin- 4-ylamino)ethyl)phenyl)-3-phenylurea)的合成（化合物 6)

2-胺基-4,5-二苯基呋喃-3-腈（24111111〇-4,5- diphenylfuran-3-carbonitrile)(步麻a):在0oC下於30分鐘期 15 間，將二乙胺（13.8 g)滴入溶於DMF (30 ml)之安息香（1〇 g) 及丙二腈（3.8 g)中，且反應溫度應不超過4〇°C。將反應混 合液於室溫下攪拌16小時後，加入100 mL的水’而後過濾 所生成的沉激物，並以足量的水清洗，再以已烧清洗’然 後進行乾燥，所得固體以乙醇進行再結晶’以得到胺基 40 200948365 -4,5-二苯.基e夫喃-3-赌之黃褐色固體產物（6 g，49%)。^ NMR (300 MHz，CDCI3): δ 7.47-7.34 (m, 8H)、7.28-7.18 (m， 2H)、4.94 (br，2H) » LC-MS (ESI) m/z 261.1 (m+H)。 5 e 10 15 ❿ 5,6-二苯呋喃並[2,3-</】嘧啶-4(3好)_酮（5,6_ 01萨11€11丫1£111*〇【2,3-^/】卩3^11^出11-4(3丑)-〇116)(步驟1)):將2-胺 基-4,5-二苯基呋喃-3-腈（2.0 g)與甲酸(24 mL)之混合物冷卻 至0°C，滴入24 mL的醋酸酐，所得混合物攪拌1小時。接著， 將反應混合物加熱至100°C，攪拌16小時後，冷卻反應混合 物，加入40 mL的水。過濾所得的沉澱物，並以水及己烷徹 底清洗，以獲得5,6-二苯呋喃並ρ，3-ί/]嘧啶·4(3/〇-酮（2.1 g， 95%)。巾 NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.94 (s，1H)、7.56-7.52 (m，4Η)、7.46-7.43 (m，3Η)、7.32-7.28 (m，3Η)、7.22 (s， 1H)。LC-MS (ESI) m/z 289.1 (M+H)。 4- 氣 -5,6- 二苯呋喃並【2,3-内嘧啶 (4-Chloro-5,6-diphenylfuro[2,3-i/】pyrimidiiie)(步驟 c):將 5,6-二苯呋喃並[2,3-d]嘧啶-4(3i/)-酮（3 g)與 POCl3 (30 mL) 之混合液在55-65°C下加熱3小時後，加入水，接著再加入 碳酸氫鈉。所得的混合液以乙酸乙酯萃取後，濃縮有機層， 粗萃化合物使用己烷：乙酸乙酯（95:5)混合液以矽膠管柱層 析法進行純化，以得到4-氣-5,6-二苯呋喃並[2,3-刃嘧啶之白 色固體（2 g，63%)。*Η NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.77 (s， 1Η)、7.61-7.58 (m，2Η)、7.52-7.46 (m，5Η)、7.35-7.32 (m， 3H)。LC-MS (ESI) m/z 307.0 (M+H)。 iV-(4-胺苯乙基）-5,6-二苯呋喃並【2,3-</]嘧啶-4-胺 20 200948365 (iV-(4-aminophenethyl)-5,6-dipheiiylfuro[2,3-i/]pyriinidin- 4-amine)(步驟d，化合物3):將於正丁醇（5 mL)之4-氣-5,6-二苯呋喃並[2,3-d]嘧啶（0.200 g)及4-(2-胺乙基）苯胺（0.107 g)，在80°C下加熱16小時後，濃縮反應混合物，所得殘餘 5 物以水及乙酸乙酯進行分層。濃縮有機層，所得粗萃化合 物使用二氣甲烷：甲醇（40:1)之混合液以矽膠管柱層析法進 行純化’以得到#-(4-胺苯乙基）-5,6-二苯呋喃並[2,3-ί/]嘧咬 -4-胺（0.195 g，74%)。 1-(4-(2-(5,6-二苯咬味並【2,3-rf】,咬-4-基胺基）乙基）苯 10 基)-3-苯聪（步称e，化合物6):在#-(4-胺苯乙基）-5,6-二笨 呋喃並[2,3-刃嘧啶-4-胺（〇.195呂)之乙腈（1〇1111>)溶液中，加 入異氰酸苯酯（0.063 g)，在室溫下攪伴16小時。之後，滚縮 反應混合液，並以水及乙酸乙酯進行分層》濃縮有機層， 所得粗萃化合物使用己烷：乙酸乙酯（1:1)之混合液以碎膠 15 管柱層析法進行純化，以獲得1-(4-(2-(5,6-二笨β夫嗔並 [2,3-刃嘧啶-4-基胺基）乙基）苯基）-3-苯脲（0.240 g，95%)。 W-NMR (CDC13, 300MHz): δ 8.42 (s，1 H)、7.58 (brs，1 H)、 7.43-7.39 (m, 5 Η) ' 7.33-7.18 (m, 11 Η) ' 7.03-6.9¾ (m l H)、6.86-6.83 (m, 2 H)、4.67 (t，1 H)、3.63 (q，2 H)、2.66 (t 2〇 2 H)。LC-MS (ESI) m/2 526.2 (M+H)。 實施例7至41 :化合物7至41的合成 以類似於實施例6的方法製備化合物7至41。這些化合 物的1H NMR及MS數據列於下方： 化合物 7 : W-NMR (CDC13, 400MHz): δ 8.42 (s，1H)、 200948365

7.38~7.47(m，5H)、7.28〜7.32(m，2H)、7.18~7.25(m，5H)、 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 2H) ' 4.79 (bs, 2H) ' 4.65 (bt, 7= 5.6 Hz, 1H)'3.69 (q, 6.4 Hz, 2H)'2.75 (t, J= 6.4 Hz, 2H)；LC-MS (ESI) m/z 450.2 (M+H)。 5 φ 10 15 φ 20

化合物 8 ·· W-NMR (CDC13, 400MHz): δ 8.43 (s，1H)、 7.39~7.49(m，6H)、7.30〜7.33(m，2H)、7.23〜7.27(m，2H)、 7.18 (d, J= 8.0 Hz, 2H) ' 6.95 (d, 7 = 8.0 Hz, 2H) ' 6.31 (bs, 1H) ' 4.67 (bq, 7= 4.8 Hz, 1H) ' 4.65 (bt, J= 5.6 Hz, 1H) ' 3.69 (q, J= 6.4 Hz, 2H) ' 2.86 (d, 4.8 Hz, 3H) ' 2.75 (t, J =6_4 Hz，2H) ; LC-MS (ESI) m/z 464.2 (M+H)。 化合物9 : W-NMR (CDC13, 400MHz): δ 8.43 (s，1H)、 2H)、6.28 (bs，1H)、4.66 (bt，·/= 5.2 Hz, 1H)、3.69 (q，·/= 6.4 Hz, 2H)、3.05 (s，6H)、2.74 (t，6.4 Hz，2H); LC-MS (ESI) /w/z 478.2 (M+H) ° 化合物 10 : W-NMR (CDC13, 400MHz): δ 8.42 (s，1H)、 7.37-7.48 (m，6H)、7.23-7.32 (m，9H)、7.17 (d，·/= 8.4 Hz, 2H)' 6.93 (d,J= 8.4 Hz, 2H)' 6.37 (bs, 1H)' 5.05 (bt, J= 5.6 Hz, 1H)' 4.64 (bt, J= 5.2 Hz, 1H)' 4.46 (d, J= 5.6 Hz, 2H) ' 3.67 (q, J = 6.4 Hz, 2H) ' 2.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 540.2 (M+H) » 化合物 11 :丨H-NMR (CDC13, 400MHz): δ 8.40 (s, 1H)、 7.27-7.45 (m, 11H) ' 7.16-7.24 (m, 4H) ' 7.09 (t, 7.2 Hz, 1H) ' 6.94-7.01 (m, 2H) ' 6.72 (d, J= 7.6 Hz, 1H) ' 4.68 (bt, 43 200948365 /= 5.6 Hz, 1H)' 3.67 (q,/=6.4 Hz, 2H) ' 2.72 (t, J=6.4Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 526.2 (M+H)。

化合物 12 : h-NMR (CDC13, 400MHz): δ 8_41 (s，1H)、 7.74(bs，lH)、7-65(bs，lH)、7.29〜7.49(m，15H)、7.24〜7.26 5 (m, 2H) ' 7.04 (s, 1H) ' 6.93 (d, 7.6 Hz, 1H) ' 4.65 (bt, J =5.6 Hz, 1H) ' 3.71 (q, J= 6.4 Hz, 2H) ' 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) zw/z 542.2 (M+H)。 化合物 13 : W-NMR (CDC13, 400MHz): δ 8.43 (s，1H)、 7.75(bs，lH)、7.72(bs，lH)、7.58~7.63(m，lH)、7.32〜7.49 10 (m, 12H)' 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 2H)' 7.24-7.26 (m, 2H)' 7.05 (d，·/= 8.4 Hz，2H)、4.69 (bt，·/= 5.6 Hz，1H)、3.72 (q，*7 = 6.4 Hz, 2H) ' 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 542.2 (M+H) ° 化合物 14 : h-NMI^CDCh，300MHz): δ 8.42 (s，1 H)、 15 7.54-7.47 (m, 1 H)、7.47-7.37 (m，5 H)、7.31-7.27 (m，3 H)、 7.24-7.17 (m, 5 H)、7.04-7.01 (m，1 H)、6.93-6.90 (m，2 H)、 6.76-6.69 (m，1 H)、4.68 (t，1 H)、4.66 (q，2 H)、2.71 (t，2 H)。 化合物 15 : h-NMI^CDCh，300MHz): δ 8.42 (s，1 H)、 20 7.82 (brs, 1 H)>7.72 (brs, 1 H)> 7.64-7.51 (m, 1 H)'7.44-7.37 (m，5 H)、7.30-7.26 (m，3 H)、7.22-7.17 (m，5 H)、7.14-7.09 (m，1 H)、6.96-6.93 (m，1 H)、6.88-6.85 (m，2 H)、4.69 (t，1 H)、3.64 (q，2 H)、2.68 (t，2 H)。 化合物 16 : iH-NMR (CDC13, 300MHz): δ 8.41 (s，1 H)、 200948365 7.89 (brs, 1 Η)、7.81 (brs，1 Η)、7.62-7.57 (m，1 Η)、7.51-7.50 (m，1 Η)、7.43-7.36 (m，5 Η)、7.30-7.23 (m，2 Η)、7.20-7.17 (m，5 Η)、7.10-7.03 (m，2 Η)、6.87-6.84 (m，2 Η)、4.69 (t，1 Η)、3.63 (q，2 Η)、2.67 (t，2 Η) » 5 ❹ 10 15 ❹ 20 化合物 17 : W-NMR (CDC13, 300MHz): δ 8.43 (s, 1H)、 7.38-7.49 (m, 9H) ' 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 2H) ' 7.20-7.32 (m, 6H)、6.98 (d，*/= 8.0 Hz, 2H)、6.93 (bs，1H)、4.65 (bt，·/= 5.6 Hz, 1H) ' 3.70 (q, J= 6.4 Hz, 2H) ' 2.77 (t, 6.4 Hz, 2H)； LC-MS (ESI) m/z 527.2 (M+H)。

化合物 18 : iH-NMR (CDC13, 300MHz): δ 8.46 (s，1H)、 7.25-7.51 (m, 15H) ' 7.03-7.16 (m, 4H) ' 4.68 (t, 7 = 5.4 Hz, 1H)>3.73 (q, 6.0 Hz, 2H)'2.82 (t, J= 6.3 Hz, 2H)； LC-MS (ESI) zw/z 527.2 (M+H)。 化合物 19 : 1H_NMR (CDC13, 400MHz): δ 8·42 (s，1H)、 7.40〜7.49(m，6H)、7.30〜7.33(m，2H)、7.23~7.26(m，2H)、 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ' 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ' 6.53 (bs, 1H) ' 5.26 (bt, J = 5.6 Hz, 1H) ' 4.66 (bt, J = 5.2 Hz, 1H) ' 3.59-3.72 (m, 6H)>2.75 (t, 6.4 Hz, 2H)» LC-MS (ESI) m/z 512.2 (M+H)。 化合物20 : LC-MS (ESI) w/z 563.2 (M+H) » 化合物21 : LC-MS (ESI) m/z 563.2 (M+H)。 化合物22 : hNMRpOOMHz, CDC13): δ 8.42 (s，1H)、 7.49-7.41 (m, 5H) ' 7.32-7.22 (m, 7H) ' 7.02-6.87 (m, 6H) > 6.46 (brs，1H)、4.67 (t，1H)、3.69-3.66 (m，6H)、3.17-3.13 (m， 45 200948365 4H)、2.74 (t，2H) ; LC-MS (ESI) w/z 612.7 (M+H)。 化合物23 : LC-MS (ESI) w/z 586·1 (M+H)。 化合物 24: W-NMR (CD3OD，300MHz): δ 8.42 (s，1 H)、7.26-7.45 (m，8 H)、7.17-7.14 (m，2 H)、7.05-7.00 (m，3 5 H)、6.90-6.93 (m，2 H)、6.74-6.71 (m，2 H)、3.75 (t，2 H)、 2.86 (t，2 H) ; LC-MS (ESI) m/z 558.3 (M+H)。 化合物25 : LC-MS (ESI) m/z 467.1 (M+H) 〇 化合物26 : LC-MS (ESI) m/z 408.1 (M+H)。 化合物27 : hNMRGOO MHz，CDC13): δ 8.51 (s，1H)、 10 7.28-7.59 (m, 10H)' 6.73 (d, J= 8.4 Hz, 2H)> 6.53 (d, J= 8.4

Hz, 2H) ' 4.55 (t, J= 6.4 Hz, 2H) ' 3.56 (bs, 2H) ' 2.82 (t, J = 6.4Hz，2H).8.52(s，lH)、7.28〜7.57(m，14H)、7.15(d，·/ = 8.4Ηζ，2Η)、7.07~7.12(ιη，1Η)、6.86(<1，·/=8.4Ηζ，2Η)、 6.59 (bs, 1H) ' 6.55 (bs, 1H) > 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H) ' 2.89 15 (t，《/= 6.4 Hz，2H) ; LC-MS (ESI) w/z 527.2 (M+H)。 化合物28 : LC-MS (ESI) w/z 540.2 (M+H)。 化合物 29 : LC-MS (ESI) w/z 594.1 (M+H)。 化合物30 : LC-MS (ESI) m/z 551.1 (M+H)。 化合物 31 : LC-MS (ESI) /w/z 568.2 (M+H)。 20 化合物 32 ·· LC-MS (ESI) zw/z 571.1 (M+H)。 化合物33 : hNMRpOO MHz，CDC13): δ 8.42 (s，1H)、 7.50-7.39 (m，5H)、7-31-7.23 (m, 8H)、6.94 (s，1H)、6.91 (s， 1H)' 6.32 (s, 1H)' 4.65 (t, 1H)' 3.68 (dd, 2H)' 3.53 (t, 4H) ' 2.73 (t，2H)、2.47 (t，4H)、2.34 (s, 3H)。 200948365 化合物 34 : hNMR (300 MHz，CDC13): δ 8.42 (s，1H)、 5 ❹ 10 15 ❹ 20 7.50- 7.40 (m，5Η)、7.31-7.23 (m，8Η)、6·94 (s，1Η)、6·92 (s， 1H)、6.35 (s，1H)、4.64 (t，1H)、3.71-3.64 (m，4H)、3.54 (t， 4H)' 2.73 (t, 2H)' 2.64-2.56 (m, 6H) ； LC-MS (ESI) m/z 585.7 (M+Na)。 化合物 35 : hNMRpOOMHz，CDC13): δ 8.42 (s, 1H)、 7.50- 7.38 (m，5H)、7.31-7.23 (m，11H)、6.95 (s，1H)、6.92 (s， 1H)、6.33 (s，1H)、4.65 (t，1H)、3.67-3.71 (m，4H)、3.55-3.49 (m，6H)、2.74 (t，2H) ; LC-MS (ESI) m/z 633.7 (M+Na) » 化合物36 : LC-MS (ESI) m/z 476.1 (M+H)。 化合物 37 : LC-MS (ESI) zn/z 566.2 (M+H)。 化合物 38 : LC-MS (ESI) /n/z 576.1 (M+H)。 4匕合物 39 : LC-MS (ESI) m/z 576.1 (M+H) 〇 化合物40 : LC-MS (ESI) m/z 556.1 (M+H)。 化合物41 : WNMRGOO MHz，CDC13): δ 8.42 (s，1H)、 7.35-7.48 (m, 11H)、7.23〜7.30 (m，6H)、7.01 (bs, 1H)、6.91 (d，·/= 8.4 Hz，2H)、4.61 (bt，《/= 6.0 Hz, 1H)、3.77 (s，2H)、 3.68 (q，= 6.4 Hz, 2H)、2.73 (t，·/ = 6.4 Hz，2H)。LC-MS (ESI) 7«/z 525.2 (M+H)。 實施例42 : #-苯基-i\T-4-[2-(5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並 [2,3-d]嘧啶-4-基胺基）乙基]苯脲（^?1^11丫1-妒-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-^]pyrimidin-4-ylamino)ethyl ]phenylurea)的合成（化合物42) 47 200948365

2-胺基-4,5,6,7-四氩苯並⑷嘍吩-3-基氰化物（2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[6]thiophen-3-yl cyanide) (步驟a):將三乙胺（2mL)加入環己酮（1.18g)、丙二腈（0.66 5 g)及硫黃（0.40 g)之絕對乙醇（3 ml)混合液中’迴流16小時 之後，濃縮反應混合液，以水及乙酸乙酯將殘餘物進行分 層。濃縮所得有機層，並使用己烷：乙酸乙酯（4:1)的混合 液以矽膠管柱層析法將粗萃化合物進行純化，以得2-胺基 -4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-基氰化物（0.94 g，44%) 〇 10 3,4,5,6,7,8-六氩苯並[4,5】癌吩並[2,3-rf]嘧咬-4-酮 (3,4,5,6,7,8-Hexahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-i/]pyrimidiii-4 -one)(步驟b):將0.1 mL的HC1加入2-胺基-4,5,6,7-四氫苯並 [6]噻吩-3-基氰化物（0.9 g)與甲酸（10 mL)之混合液中，迴流 16小時之後，冷卻反應混合液並加入水（20 mL)。過濾所生 15 成的沉澱物，並以水及己烷徹底清洗，以獲得3,4,5,6,7,8-六氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-刃嘧啶-4-酮（0.8 g，77%)。iHNMR (300 MHz, CDC13): δ 7.91 (s，1H)、3.03-3.00 (m，2H)、 2.80-2.77 (m, 2H)、1.89-1.83 (m，4H)。 4-氯-5,6,7,8-四氫苯並[4,5】嘍吩並【2,3-rf】嘧啶（4-20 chloro-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-dr]pyrimidi ue)(步驟c):將3,4,5,6,7,8-六氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-ί/]嘧啶 200948365 5 ❹ 10 15 ❹ 20 -4-酮（0.8 g)與P0C13 (10 mL)之混合液在55-65°C下加熱3 小時，之後加入水，接著再加入碳酸氫納》所得的混合液 以乙酸乙酯萃取後，濃縮有機層，並使用己烷：乙酸乙酯 (20:1)混合液，將粗萃化合物以矽膠管柱層析法進行純化， 以得到4-氣-5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-闳嘧啶（0.52§， 60%)。4 NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.69 (s，1H)、3.10-3.07 (m，2Η)、2,88-2.86 (m，2Η)、1.89-1.92 (m，4Η)» LC-MS (ESI) m/z 225.3 (M+H)。 W-(4-胺苯已基）-5,6,7,8-四氩苯並[4,5】嘍吩並【2,3-rf】嘧 啶-4-肢（AM-(4-Aminophenethyl)-5,6,7,8-tetrahydrobeuzo [4,5】thieno【2,3-d]pyrimidin-4-amine)(步称d):將於正丁醇 (1 mL)之4-氣-5,6,7,8-四氩苯並[4,5]嗟吩並[2,3-ί/]鳴咬 (0.075 g)及4-(2-胺乙基）苯胺（0.055 g)，在80。(：下加熱16小 時後’濃縮反應混合物，所得殘餘物以水及乙酸乙醋進行 分層。濃縮有機層’所得粗萃化合物使用二氣曱烷：甲醇 (20:1)之混合液以梦膠管柱層析法進行純化，以得到#_(4· 胺苯乙基）-5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-<J嘧啶胺 (0.088 g, 81%) 〇 lU NMR (300 MHz, CDC13)： δ 8.38 (s, 1H) ' 7.02 (d，2H)、6.67 (d，2H)、5.30 (brs，1H)、3.77 (t, 2H)、 2.86 (t, 2H)' 2.76-2.59 (m, 4H)' 1.81-1.83 (m, 4H)〇 LC-MS (ESI) m/z 325.5 (M+H)。 苯基四氩苯並【4,5】雀吩並[2,3 嘧啶-4-基胺基）乙基】苯脲（步驟e ,化合物42):在沁(4·胺苯 乙基）-5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-ί/]嘧啶-4-胺（0.085 49 200948365 g)之二氣甲烷（3 mL)溶液中，加入異氰酸苯酯（0.04 g)，所 合混合物在室溫下攪伴16小時。過濾所得沉澱物，並以二 氣甲烷徹底清洗，以獲得iV-苯基W-4-[2-(5,6,7,8-四氫苯並 [4,5]噻吩並[2,3-闳嘧啶-4-基胺基）乙基]苯脲（0.075 g， 5 65%)。4 NMR (400 MHz，CDC13): δ 8.38 (s, 1H)、7.34-7.09 (m, 9H)> 5.26-5.21 (m, 1H)' 3.81 (dd, 6.4, 12.0 Hz, 2H) ' 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H) ' 2.74-2.71 (m, 2H) ' 2.68-2.61 (m, 2H)、1.84-1.80 (m, 4H)。LC-MS (ESI) m/z 444.2 (M+H)。 實施例 43至183:化合物43至98、100、107、115、118、119、 10 122至 124、126、146至 148、151、152、160、161、163、 164、171 至 173、175、176、以及196至257的合成 以類似於實施例6或42的方法製備化合物43至98、 100、107、115、118、119、122 至 124、126、146-148、151、 152、160、161、163、164、171 至 173、175、176、以及 196 15 至257 »這些化合物的iHNMR及MS數據列於下方。 化合物43 : hNMRQOO MHz, CDC13): δ 8.42 (s, 1H)、 8.21-8.19 (m，1Η)、7.55-7.40 (m，6Η)、7.36-6.22 (m，9Η)、 6.95 (s，1H)、6.92 (s，1H)、6.69-6.64 (m，2H)、6.44 (s，1H)、 4.66 (t, 1H) > 3.67 (brs, 8H) ' 2.74 (t, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 20 618.7 (M+Na)。 化合物44 : 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.42 (s，1H)、 7.50-7.40 (m，5H)、7.31-7.23 (m，8H)、6.94 (s，1H)、6.92 (s， 1H)、6.33 (s，1H)、4.64 (t，1H)、3.69-3.64 (m，4H)、3.55-3.49 (m，4H)、3.73 (t, 2H)、2.62-2.56 (m，6H)。 200948365 化合物 45 : WNMRPOO MHz，CDC13): δ 8.42 (s，1H)、 7.49- 7.39 (m，5H，7.32-7.21 (m，8H)、6.94 (s，1H)、6.92 (s， 1H)、6.44 (s，1H)、4.66 (t，1H)、3.67 (td，2H)、3.48-3.46 (m， 4H)、2.72 (t, 2H)、1.64 (brs，6H)。 5 化合物 46 : 4 NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.42 (s，1H)、 7.49- 7.39 (m，5H)、7.31-7.23 (m，7H)、6.94 (s，1H)、6.91 (s， 1H)、6.33 (s，1H)、4.65 (t，1H)、3.73-3.61 (m 8H)、3.55 (t， 0 4H)' 2.73 (t, 2H)' 2.66-2.58 (m, 6H) ； LC-MS (ESI) m/z 629.7 (M+Na)。 10 化合物47 : iHNMR (300 MHz，CDC13): δ 8.39 (s，1H)、 7.49-7.42 (m, 5H)、7.38-7.34 (m，2H)、7.26-7.23 (m, 4H) ' 7.08 (s，1H)、7.05 (s，1H)、6.90 (s，1H)、6.87 (s，1H)、 . 6.84-6.81 (m，2H)、6.67 (s，1H)、6.64 (s，1H)、5.27 (d，1H)、 4.77-4.75 (m，1H)、4.69 (t, 1H)、3.72 (s, 3H)、3.66-3.61 (m， 15 2H) ' 3.01 (t, 2H) > 2.64 (t, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 628.7 (M+H)。 ❿ 化合物48 : LC-MS (ESI) w/z 615.2 (M+H) 〇 化合物49 : LC-MS (ESI) /w/z 577.2 (M+H)。 化合物 50 : LC-MS (ESI) /w/z 592.1 (M+H)。 20 化合物 51 : LC-MS (ESI) τη/ζ 573.2 (M+H)。 化合物 52 : LC-MS (ESI) w/z 584.1 (M+H)。 化合物 53 : LC-MS (ESI) /w/z 570.2 (M+H) 〇 化合物 54 : hNMROOOMHz，CDC13): δ 8.41 (s，1H)、 7.42-7.53 (m，9H)、7.24〜7.31 (m，7H)、7.22 (d，《/= 8.0 Hz, 51 200948365 2H)、7.08 (d，·/= 8.0 Hz，2H)、6.48 (bs，1H)、5.14 (bt，《/= 5.6 Hz, 1H)、4·97 (bt，·/= 5.6 Hz, 1H)、4.61 (d，·/= 5.6 Hz，2H)、 4.40 (d，·/= 5.6 Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 526.2 (M+H)。 化合物 55 : WNMRGOO MHz, CDC13): δ 8.38 (s，1H)、 5 7.41~7.52(m，8H)、7.00〜7.28(m，llH)、6.64(bs，lH)、5.12 (bt, J= 5.6 Hz, 1H)'4.99 (bt, J= 5.6 Hz, 1H)'4.60 (d, J= 5.6 Hz, 2H)、4.37 (d, ·/ = 5.6 Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 526.2 (M+H)。 〇 化合物 56 : 4 NMR (400 MHz，CDC13): δ 8.42 (s，1H)、 10 7.45-7.43 (m，2H)、7.36-7.32 (m，4H)、7.28-7.15 (m，9H)、 7.04 (t, J= 7.6 Hz, 1H) ' 6.92-6.88 (m, 4H) ' 4.74 (t, J= 6.0 Hz, 1H) > 3.84 (s, 3H) ' 3.68 (dt, J = 6.0, 6.0 Hz, 2 H) ' 2.71 (t, «/= 6.0 Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) w/z 556 (M+H) » . 化合物 57 : 4 NMR (400 MHz，d6-DMSO): δ 8.62 (s, 15 1H)、8.59 (s，1H)、8.35 (s，1H)、7.98 (d，8.0 Hz，2H)、 7.57-7.37 (m，2H)、7.25 (t，《/= 7.6 Hz，2H)、7.18 (d，/= 7.6

Hz，2H)、7.00 (t，7.6 Hz, 2H)、6.94 (t，·/= 7.6 Hz，1H)、 〇 3.75 (dt, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H) ' 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2 H)； LC-MS (ESI) w/z 530 (M + 2 + H)、528 (M+H)。 20 化合物 58 : 4 NMR (300 MHz，d6-DMSO): 10.15 (s, 1H)、8.64 (s，1H)、8.56 (s，1H)、8.36 (s，1H)、7.43 (d，·/ = 8.4 Hz, 2H)、7.45-7.23 (m，13H)、6.96 (d，·/= 8.4 Hz，2H)、

6.95 (t, 8.4 Hz, 1H) ' 5.12 (t, 7= 5.1 Hz, 1H) ' 3.60 (dt, J =5.1，5.1 Hz, 2H)、2.68 (t，·/= 5.1 Hz，2 H)、2.09 (s，3H); 52 200948365 LC-MS (ESI) m/z 583 (Μ+Η)。 5 Ο ίο 15 ❹ 20 化合物59 : 4 NMR (400 MHz, CDC13): 8.42 (s, 1H)、 7.79 (brs, 2H)、7.45-7.42 (m，2H)、7.32-7.29 (m，3H)、 7.21-7.17 (m，7H)、6.99-6.94 (m，2H)、6·85-6·82 (m，4H)、 4.78 (t, J= 5.6 Hz, 1H) ' 3.70 (s, 3H) ' 3.63 (brs, 2H) > 2.66 (t，《/= 5.6 Hz, 2 H) ; LC-MS (ESI) m/z 556 (M+H)。 化合物 60 : 4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.88 (brs， 1H)、8.42 (s，1H)、7.61 (brs，1H)、7.58 (brs，1H)、7.48-7.46 (m, 2H) ' 7.41 (d, J= 7.6 Hz, 2H) > 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ' 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 2H) ' 7.19-7.16 (m, 3H) ' 7.11 (t, J= 7.6 Hz, 1H) ' 6.98-6.96 (m, 9H) ' 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H) > 6.73-6.71 (m, 2H) ' 4.72 (t, 7= 5.6 Hz, 1H)' 3.68 (dt, J= 5.6, 5.6 Hz, 2H) > 2.73 (t, 5.6 Hz, 2 H) ； LC-MS (ESI) m/z 542 (M+H)。 化合物 61 : hNMRpOO MHz, CDC13): δ 8.43 (s，1H)、 7.47-7.39 (m，5H)、7.34-7.29 (m，4H)、7.25-7.22 (m，5H)、 7.03-6.93 (m，4H)、6.88 (s，1H)、6.85 (s，1H)、4.67 (t，1H)、 3.71-3.65 (m, 2H) ' 2.74 (t, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 544.3 (M+H)。 化合物 62 : kNMRQOO MHz，CDC13): δ 8.40 (s，1H)、 8.06 (s，1H)、7.90 (s，1H)、7.44-7.36 (m, 5H)、7.32-7.28 (m， 3H)、7.20 -7.14(m，5H)、6.93-6.83 (m，4H)、4.71 (t，1H)、 3.64-3.58 (m, 2H) ' 2.65 (t, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 562.2 (M+H)。 53 200948365 化合物 63 : hNMRpOO MHz，CDC13): δ 8.42 (s，1H)、 7.49-7.39 (m，6H)、7.31-7.28 (m，2H)、7.24-7.19 (m，6H)、 7.02-6.98 (m，2H)、6.94 (d，2H)、6.49-6.46 (m，1H)、4.69 (t， 1H)' 3.71-3.65 (m, 2H)' 2.73 (t, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 562.3 5 (M+H)。 化合物 64 : 4 NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.42 (s，1H)、 7.56-7.55 (m，2H)、7.48-7.40 (m，6H)、7.32-7.29 (m，2H)、 7.25-7.22 (m，4H)、7.19-7.16 (m, 2H)、7.12-7.08 (m，3H)、 6.93-6.91 (m，2H)、4.65 (t, 1H)、3.69-3.65 (m，2H)、2.72 (t， 10 2H) ; LC-MS (ESI) w/z 583.3 (M+H)。 化合物65 : 1HNMR (300 MHz, CDC13): δ 8.42 (s, 1H)、 7.46-7.37 (m，5H) ' 7.30-7.27 (m, 2H) ' 7.25-7.21 (m，7H) ' 7.12 (s，1H)、6.98 (s，1H)、6.90-6.83 (m，4H)、4.66 (t，1H)、 3.85-3.82 (m，4H)、3.69-3.62 (m，2H)、3.10_3.07 (m，4H)、 15 2.70 (t，2H) ; LC-MS (ESI) m/z 583.3 (M+H) 〇 化合物66 : LC-MS (ESI) m/z 572.2 (M+H)。 化合物 67 : iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.42 (s, H),7.36-7.43 (m, 4H) > 7.23-7.31 (m, 10H) ' 4.96-5.00 (t, NH)、4.64-4.67 (t，NH)、3.64-3.70 (q，2H)、3.20-3.25 (q, 20 2H)、2.70-2.74 (t，2H)、1.33-1-57 (m，2H)、0.91-0.94 (t， 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 492.7 (M+H)。 化合物68 : h-NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.34 (s，H)、 7.40-7.47 (m, 4H)、7.25-7.38 (m，10H)、4.63-4.67 (t，NH)、 3.66-3.72 (q，2H)、3.24-3.29 (q，2H)、2.27-2.76 (t，2H) ' 200948365 1.52- 1.57 (t，2H)、1.25-1.29 (m，4H)、0.88-0.91 (t，3H); LC-MS (ESI) m/z 518.7 (M+H)。 化合物 69: iH-NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.57 (s， H) > 7.57-7.62 (m, 4H) > 7.39-7.47 (m, 10H) ' 4.65-5.30 (t, 5 NH)、3.66-3.72 (q，2H)、3.22-3.29 (q，2H)、2.72-2.76 (t， 2H)、1.49-1.54 (m，2H)、1.26-1.29 (m，6H)、0.85-0.89 (t， 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 532.7 (M+H)。 化合物 70: 1H-NMR(300 MHz，CDC13):5 8.41 (s，H)、 7.38- 7.46 (m, 4H),7.18-7.31 (m, 10H)、4.07-4.18 (m，H)、 10 3.62-3.69 (q，2H)、2.68-2.72 (t, 2H)、1.94-2.04 (m, 2H)、 1.53- 1.77 (m，4H)、1.32-1.46 (m，2H)、1.34-1.39 (t，2H)。 化合物 71 : h-NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.56 (s, H)、 7.38- 7.44 (m，4H)、7.17-7.30 (m，10H)、4.64-4.68 (t，NH)、 3.60-3.68 (m，2H)、2.62-2.73 (t，2H)、1.93-2.17 (m，1H)、 15 1.56-1.70 (m，4H)、1.26-1.41 (m，4H)，1.06-1.17 (m，2H) 〇 化合物 72 : iH-NMR (300 MHz，CDC13):5 8.42 (s, H) O 7.43-7.46 (m，4H)、7.22-7.41 (m，10H)、6.88-6.92 (q，4H)、 6.61 (s，H)、6.49 (s，H)、3.80 (s，H)、3.67-3.68 (q, 2H)、 2.71-2.75 (t，2H)。 20 化合物 73 : W-NMR (300 MHz, CDC13): <5 8.40 (s， H)，7.28-7.43 (m，12H)、7.16 (s，H)、6.85-6.90 (d，2H)、6.62 (s，2H)、5.82-5.84 (d，2H)、4.64-4.68 (t，H)、3.59-3.66 (q， 2H)、2.64-2.68 (t，2H)。 化合物 74 : LC-MS (ESI) m/z 543.0 (M+H)。 55 200948365 化合物 75 : LC-MS (ESI) w/z 551.2 (M+H)。 化合物 76 : 4 NMR (300 MHz, CDC13): 9.45 (s，1H)、 8.46 (s, 1H)、7.71-7.68 (m, 1H)、7.47-7.29 (m，8H)、7.23-7.07 (m, 7H) ' 6.85 (brs, 1H) ' 6.68 (brs, 1H) ' 6.52 (d, J= 3.6 Hz, 5 1H)' 3.95 (dt, J= 6.6, 6.6 Hz, 2H)' 3.01 (t, J= 6.6 Hz, 2 H)； LC-MS (ESI) w/z 544 (M+H)。 化合物 77 : 4 NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.65 (s, 1H)、8.61 (s，1H)、8.40 (s，1H)、8.29-8.26 (m，2H)、7.46-7.44 (m, 2H) ' 7.37-7.33 (m, 7H) ' 7.28-7.24 (m, 2H) ' 7.03 (d, J = 10 8.4 Hz，2H)、6.97-6.93 (m，1H)、5.48 (t，·/= 6.4 Hz，1H)、 3.62 (dt, J = 6.4, 6.4 Hz, 2H) ' 2.73 (t, J = 6.4 Hz, 2 H)； LC-MS (ESI) m/z 571 (M+H)。 化合物 78 : 4 NMR (400 MHz，d6-DMSO): 9.78 (s， 1H)、8.63 (s，1H)、8.58 (s，1H)、8.35 (s，1H)、7.45-7.24 (m， 15 12H)、6.97-6.90 (m，4H)、6.78-6.74 (m，2H)、5.14 (t，《/= 6.0

Hz, 1H) ' 3.61 (dt, J= 6.0, 6.0 Hz, 2H) ' 2.67 (t, J= 6.0 Hz, 2 H) ; LC-MS (ESI) m/z 542 (M+H) » 化合物 79 : 4 NMR (300 MHz, d6_DMSO): 8.62 (s, 1H) ' 8.59 (s, 1H) ' 8.28 (s, 1H) ' 8.10 (brs, 1H) > 7.78 (d, J 20 = 7.2 Hz, 2 H)、7.52-7.37 (m, 8H)、7.28-7.17 (m, 4H)、6.94 (t,J= 7.2 Hz, 1H) ' 3.70 (td, J= 7.2, 7.2 Hz, 2 H) ' 2.87 (t, J =7.2 Hz, 2 H) ; LC-MS (ESI) w/z 450 (M+H)。 化合物 80 : *H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 10.12 (s, 1H)、8.64 (s, 1H)、8.57 (s，1H)、8.36 (s, 1H)、7.73-7.66 (m, 200948365 2Η)、7.46-7.24 (m，12Η)、7.02-6.91 (m，4Η)、5.21 (t，《/= 5.4 Hz, 1H) ' 3.60 (dt, J= 5.4, 5.4 Hz, 2H) ' 2.67 (t, J = 5.4 Hz, 2 H)、2.05 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 583 (M + H)。 化合物 81 : NMR (400 MHz, CDC13): 8.40 (s, 1H)、 5 Ο ίο 15 ❿ 20 8.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H) ' 7.48-7.26 (m, 8H) ' 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 2H) ' 7.10 (t,J= 7.2 Hz, 1H) ' 6.91 (d, 7.2 Hz, 2H) '

6.14 (t,J= 5.1 Hz, 1H) ' 3.86 (dt, 5.1, 5.1 Hz, 2H) > 2.96 (t, 5.1 Hz, 2 H) ' 0.27 (s, 9H) ； LC-MS (ESI) m/z 546 (M + H)。 化合物 82 : 4 NMR (300 MHz，CDC13): 8.41 (s, 1H)、 8.01 (d, J= 7.2 Hz, 2H) > 7. 51-7.33 (m, 8H) ' 7.26-7.24 (m, 3H)、7.16-7.11 (m，1H)、6.50 (s，1H)、6.48 (s，1H)、5.89 (t， J= 6.6 Hz, 1H)> 3.90 (dt, J= 6.6, 6.6 Hz, 2H)' 2.99 (t, J= 6.6 Hz, 2 H) ; LC-MS (ESI) /n/z 484 (M + H)。 化合物 83 : LC-MS (ESI) w/z 421.1 (M + H)。 化合物 84 : LC-MS (ESI) /n/z 483.1 (M + H)。 化合物 85 : LC-MS (ESI) zw/z 421.1 (M + H)。 化合物 86 : LC-MS (ESI) m/z 483.1 (M + H)。 化合物 87 : LC-MS (ESI) w/z 435.2 (M + H)。 化合物 88 : LC-MS (ESI) w/z 471.1 (M + H)。 化合物 89 : LC-MS (ESI) w/z 457.1 (M + H)。 化合物 90 : LC-MS (ESI) w/z 443.1 (M + H)。 化合物91 : hNMRQOO MHz, CDC13): δ 8.44 (s, 1H)、 7.97-7.92 (m, 1H)、7.47-7.38 (m, 6H)、7.34-7.28 (m, 4H)、 57 200948365 7.24-7.20 (m，3H)、7.05-7.02 (m，1H)、6·97 (s，1H，NH)、 6.94 (s, 1H，NH)、6.84-6.80 (m，1H)、4.70-4.66 (t，1H)、 3.72-3.66 (q, 2H) > 2.76-2.72 (t, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 562.3 (M+H)。 5 化合物 92 : hNlVIRpOO MHz, CDC13): δ 8.43 (s，1H)、 8.06-8.03 (m，1H)、7.46-7.39 (m，5H)、7.32-7.22 (m，7H)、 6.97-6.94 (m，2H)、6.86-6.81 (m，2H)、4.69-4.66 (t，1H， NH)' 3.72-3.66 (q, 2H) ' 2.75-2.74 (t, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 562.3 (M+H)。 10 化合物 93 : ΑΝΜί^ρΟΟΜΗζ,ΟϋΟ^): δ 8.42(s, 1H)， 7.50 (s，1H)、7.44-7.39 (m，5H)、7.30-7.24 (m，3H)、7.22-7.16 (m，6H)、6.89-6.87 (d，·/= 8.4 Hz, 2H)、7.22-7.16 (m，6H)、， 6.89-6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ' 4.69-4.68 (t, 1H, NH) ' 3.66-3.62 (q, 2H) ' 2.71-2.67 (t, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 560.2 15 (M+H)。 化合物94: iHNMROOOMHz.CDClASSJiKs，1H)、 7.85-7.84 (m，1H)、7.43-7.33 (m, 6H)、7.26-7.17 (m，6H)、 7.04-7.01 (m，1H)、6.85-6.79 (m, 4H)、4.66-4.62 (t，1H， NH)' 3.65-3.59 (q, 2H) ' 2.66-2.61 (t, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 20 562.3 (M+H)。 化合物95 : hNMROOO MHz, CDC13): δ 8.41 (s，1H)、 7.43-7.38 (m，6H)、7.30-7.27 (m，2H)、7.24-7.19 (m，5H)、 7.09 (s，1H)、6.89-6.86 (d，《/= 7.8 Hz，2H)、6.73 (s，2H)、 4.68-4.67 (t, 1H, NH)、3.80 (s，3H)、3.79 (s，3H)、3.65-3.61 58 200948365 (q，2Η)、2.70-2.66 (t，2Η) ; LC-MS (ESI) w/z 586.2 (Μ+Η)。 化合物 96: ^-NMR (300 MHz，CDC13): 5 8.43 (s, 5 ❹ 10 15 Ο 20 H)、8.11-8.25(t H)、7.11-7.26 (m，17H)、4.67-4.70 (t，H)、 3.61-3.67 (q, 2H) ' 2.64-2.69 (t, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 544.7 (M + H) » 化合物 97: W-NMR (300 MHz, CDC13):5 10.01 (s， H)、8.70-8.71 (d，H)、8.67 (s，H)、8.44-8.58 (d，H)、7.17-7.46 (m, 14H)' 4.66-4.70 (t, NH) > 3.67-3.73 (q, 2H)' 2.74-2.78 (t, 2H)。 化合物 98 : W-NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.41 (s, H)、7.17-7.27 (m，14 H)、7.01-7.04 (d，2H)、6.82-6.84 (d， 2H)' 4.64-4.68 (t, NH)' 3.59-3.65 (q, 2H)'2.64-2.68 (t, 2H)' 2.23 (s，3H)。 化合物 100 : tH-NMR (300 MHz，CDC13): <5 8.41 (s， H)、7.47-7.48 (m，4 H)、7.45-7.47 (m, 10H)、7.43-7.44 (d， 2H)、7.42-7.43 (d, 2H)、3.65-3.68 (q, 2H)、2.93 (s，6H)、 1.25-2.17 (t，2H)。

化合物 107 : 4 NMR (400 MHz, i/6-DMSO): 5 8.61 (s， 1H)，8.59 (s, 1H)，8.36 (s，1H)、8.32 (t，6.8 Hz, 1H) ' 7.80-7.78 (m, 2H), 7.55-7.49 (m，3H)、7.44-7.37 (m, 4H)、 7.26 (d, 8.4 Hz, 2H) ' 7.19 (d, 8.4 Hz, 2H) ' 6.94 (t, J =7.6 Hz, 1H) ' 4.22 (q, 7 = 7.2 Hz, 2H) ' 3.77 (td, J = 6.8, 6.8 Hz, 2H) ' 2.87 (t, J= 6.8 Hz, 2H) ' 2.87 (t, 7 = 6.8 Hz, 2H) ' 1.09 (t, «/= 7.2 Hz, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 522.7 (M + H)。 59 200948365 化合物 115 : 4 NMR (300 MHz，CD3OD): δ 8.29 (s， lH)'7.66(s，2H)、7.38〜7.47(m，6H)、7.21〜7.32(m，7H)、 7.04 (brs，4H)、6.93 (s，1H)、6.90 (s，1H)、3.67 (t，2H)、3.41 (s，2H)、2.72 (t，2H)、2.26 (s，6H)。 5 化合物 118 : 4 NMR (300 MHz, CDC13): δ 8·42 (s， lH)、7.39〜7.46(m，6H)、7.21〜7.31(m，9H)、6.99(d，2H)、 6.94 (s，1H)、6.91 (s，1H)、4.66 (t，1H)、3.67 (dt，2H)、3.45 (s，3H)、2.72 (t，2H)、2.44 (br s，8H)、2.27 (s，3H)。 化合物 119 : 1H NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.42 (s， 10 lH)、7.35~7.38(m，6H)、7.22〜7.31(m，9H)、7.11(dd，2H)、 7.01 (d，1H)、6.95 (s，1H)、6.92 (s，1H)、4.65 (t，1H)、3.68 (dt，2H)、3.38 (s，2H)、2.73 (t，2H)、2.22 (s，6H)。 化合物 122 : !H NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.42 (s， lH)、7.38~7.47(m，6H)、7.21〜7.31(m，8H)、7.03(dd，2H)、 15 6.98 (d，2H)、6.95 (s，1H)、6.92 (s，1H)、4.66 (t，1H)、3.66 (dt，2H)、3.45 (s，2H)、2.73 (t，2H)、2.44 (br s，8H)、2.25 (s， 3H)。 化合物 123 : 4 NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.41 (s， lH)、8.00(dd，lH)、7.8~7.47(m，5H)、7.21〜7.32(m，7H)、 20 7.22 (dd，2H)、6.92 (d，2H)、6.90 (d，2H)、6.53 (s，1H)、4.64 (t，1H)、3.68 (dt，2H)、3.38 (s，2H)、2.73 (t，2H)、2.02 (s， 6H) ; LC-MS (ESI) w/z 583.7 (M+H)。 化合物 124 : 1H NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.42 (s， lH)、8.03(dd，lH)、7.39〜7.50(m，6H)、7.19〜7.34(m，8H)、 60 200948365 7.05(dd，lH)、6.94〜6.97(m，2H)、6.90(dd，lH)、6.53(s， 1H)、4.67 (t, 1H)、3.68 (dt, 2H) ' 3.50 (s，2H)、2.73 (t，2H)、 2.33 (brs，4H)、1.41 (brs，6H) » 化合物 126 : 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 8·42 (s， 5 1H)、8.01 (dd，1H)、7.40〜7.49 (m，5H)、7.23-7.34 (m，9H)、 7.10 (dd，1H)、6.95〜7.00 (m, 3H)、6.41 (s，1H)、4.67 (t，1H)、 3.70 (dt，2H)、3.54 (s，2H)、2.76 (t，2H)、2.40 (brs，8H)、 ^ 2.22 (s, 3H) « o 化合物 146 : LC-MS (ESI) m/z 527.2 (M+H) 〇 10 化合物 147 : LC-MS (ESI) m/z 527.1 (M+H)。 化合物 148 : LC-MS (ESI) m/z 527.1 (M+H)。 化合物 151 : LC-MS (ESI) m/z 528.2 (M+H)。 化合物 152 : LC-MS (ESI) m/z 528.1 (M+H)。 化合物 160 : LC-MS (ESI) w/z 531.2 (M+H) 〇 15 化合物 161 : LC-MS (ESI) w/z 531.2 (M+H) 〇 化合物 163 : LC-MS (ESI) m/z 547.1 (M+H)。 ❹ 化合物 164 : LC-MS (ESI) w/z 547.1 (M+H)。 化合物 171 : 4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.44 (s， 1H)、7.53 (d，= 7.6 Hz, 2H)、7.33〜7.48 (m，9H)、7.22-7.24 20 (m, 3H) ' 7.13 (t, J= 7.6 Hz, 1H) ' 6.87 (s, 1H) ' 4.76 (bt, J = 6.0 Hz, 1H) ' 3.70 (q, J = 6.4 Hz, 2H) ' 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) w/z 533.2 (M+H)。 化合物 172: 4 NMR(CDC13): δ 8.20 (s，1H)、7.44-7.18 (m, 15H) ' 7.02 (d, 7= 8.4 Hz, 2H) ' 6.95 (d, 7= 8.4Hz, 2H) ' 61 200948365

3.67 (t, J= 6.9 Hz, 2H) > 2.75 (t, 6.9 Hz, 2H) ； LCMS-ESI (m/z): 525 [M+H+]. 化合物 173 : hNMRpMSO-de) : δ 8.63 (s，1H)、8.61 (s, 1H) 8.17 (s，1H)、7.43-7.34 (m，4H)、7.25 (t，2H，《7=7.2 5 Hz)、7.13 (d，2H，·7=8·4 Hz)、6·93 (t，lH，《7=7.5 Hz)、6.79 (t， 1H, J= 5.4 Hz) ' 3.62 (q, 2H, 7=8.4 Hz) ' 2.81 (t, 2H, 7=8.1 Hz)、2.70-2.61 (m, 4H)、1.82-1.73 (m, 2H)。 化合物 175 : NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.49 (s， 1H),7.62-7.60 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H) ' 7.41-7.20 10 (m, 14H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 2H) ' 7.03 (t, /= 7.2 Hz, 2H) > 5.59 (brs, 1H) ' 3.89 (td, J = 6.8, 6.8 Hz, 2H) ' 2.94 (t, J= 6.8 Hz，2H) ; LC-MS (ESI) m/z 526.4 (M + H)。 化合物 176 : 4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) J 8.61 (s， 1H), 8.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H) > 8.00 (d, 7 = 7.2 Hz, 2H) ' 15 7.98 (brs，1H)、7.54 (t，·/= 7.6 Hz, 2H)、7.48-7.42 (m，4H)、 7.38 (d, J= 7.6 Hz, 2H) > 7.26 (t, 7 = 7.6 Hz, 2H) ' 6.94 (t, J =7.6 Hz, 1H)、3.72 (brs，2H)、2.90 (t，J = 7.2 Hz，2H);LC-MS (ESI) m/z 450.2 (M + H)。 化合物 196 : iH-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ 8.62 (d，·/ 20 =11.6 Hz, 2H)' 8.29 (s, 1H)' 7.44 (d, /=6.8Hz, 2H) ' 7.38 (d, J=6.8Hz, 2H)' 7.25 (t, J=6.8 Hz, 2H) ' 7.16 (d, J=7.2 Hz, 2H)、6.95 (t, «7=7.2 Hz, 1H)、 6.69 (t, ·/=7.2Hz，1H)、3.67

(dd, 7 =6.8 Hz, 14 Hz, 2H) ' 3.00 (t, J=6.8Hz, 2H) ' 2.93 (t, J=6.8 Hz, 2H) ' 2.85 (t, /=7.2 Hz, 2H) ' 2.42 (m, 2H) ； MS 200948365 (ESI) w/z 430.6 (Μ + Η)。 化合物 197 : W-NMR (300 MHz，CDC13): <5 8.44 (s， 5 ❹ 10 15 Ο 20 Η)、8.15-8.18 (d，Η)、7.47-7.60 (m，7H)、7.26-7.37 (m， 10H)、4,65-4.69 (t，NH)、3.65-3.71 (q，2H)、2.71-2.75 (t， 2H)。 化合物 198 : h-NNlR (300 MHz，CDC13): δ 8.41 (s, H)、7.38-7.47(m，12H)、7.27-7.28 (m，2H)、4.64-4.67 (t, H)、 3.64- 3.68 (q，2H)、3.36-3.40 (t，2H)、2.68-2.71 (t，2H)、 2.58-2.59 (t，2H)、2.35 (s，6H)。 化合物 199 : W-NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.38 (s，H)、 7.33-7.46(m, 12H)、7.29-7.30 (m，2H)、4.64-4.67 (t, H)、 3.63-3.72 (m，4H)、3.39-3.40 (m，2H)、2.63-2.68 (m，2H); LC-MS (ESI) w/z 492.7 (M + H)。 化合物 200 : W-NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.43 (s， H)、7.17-7.48 (m，14H)、6.87-6.90 (d，2H)、5.84-5.88 (t，H)、 4.65- 5.29(t，H)、4.14-4.21 (q，2H)、4.05-4.07 (d，2H)、 3.62-3.69 (q，2H)、2.67-2.71 (t，2H)、1.22-1.24 (t，3H)。 化合物 201 : W-NMR (300 MHz，CDC13): 5 8.41 (s， H)、7.37-7.42 (m，4H)、7.20-7.26 (m，8H)、6.89-6.92 (d， 2H)、4.64-4.68 (t，NH)、3.64-3.68 (q，2H)、2.62-2.63 (t，2H)、 2.57-2.61 (m，H)、0.65-0.72 (q，2H)、0.59-0.63 (t，2H)。 化合物 202 : 4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) 5 8.62 (s， 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H) 、 8.14-8.11 (m, 2H), 7.56-7.36 (m, 7H) > 7.28-7.20 (m, 4H) ' 6.97-6.92 (m, 63 200948365

1H) ' 6.61 (t, y = 6.4 Hz, 1H) ' 5.58 (t, J= 6.0 Hz, 1H) ' 4.44 (d, 6.0 Hz, 2H) ' 3.79 (td, J = 6.4, 6.4 Hz, 2H) ' 2.89 (t, J =6.4 Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) w/z 504.7 (M + H)。 化合物 203 : 4 NMR (400 MHz, CDC13) J 8.44 (s, 5 1H), 7.50 (brs, 1H), 7.49 (brs, 1H)、7.36-7.29 (m, 6H), 7.25-7.21 (m, 4H)、7.19 (d，《/= 8.4 Hz, 2H)、7.04-7.00 (m, 1H) ' 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H) ' 5.00 (t, 6.4 Hz, 1H) ' 3.72 (td, J = 6.4, 6.4 Hz, 2H) ' 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H)； LC-MS (ESI) m/z 450.6 (M + H)。 10 化合物204 : 4 NMR (CDC13): δ 8.27 (s，1H)、8.15 (d， J = 7.2 Hz, 1H) ' 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H) ' 7.44-7.27 (m, 6H) ' 7.18 (d, y = 8.4 Hz, 2H) ' 7.03 (t, 7= 7.2 Hz, 1H) ' 6.97 (d，8.7 Hz，2H)、6.83 (s，1H)、3.86 (s，3H)、3.81 (t，·/ = 6.9 Hz, 2H) ' 3.37 (brs, 2H) ' 2.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H)； 15 LCMS-ESI (m/z): 480 [M+H+] » 化合物205 : 4 NMR (DMSO): δ 9.93 (s，1H)、8.23 (s， 1H)' 8.01 (brs, 1H)' 7.61 (d, 6.3 Hz, 2H)' 7.43 (d, J= 5.4

Hz，2H)、7.37 (d，《/= 6.3 Hz，2H)、7.26 (t，·/= 6.0 Hz，2H)、 7.18 (d, J = 6.3 Hz, 2H) ' 7.10(s, 1H) ' 6.95 (t, J = 5.4 Hz, 20 1H)、6.88 (d，·/= 6.6 Hz, 2H)、3.70 (t，5.4 Hz, 2H)、3,27 (brs, 2H) ' 2.86 (t, J = 5.4 Hz, 2H) ； LCMS-ESI (m/z): 466 [M+H+]。 化合物206: hNMRCCDsOD): δ 8.20 (s，1H)、8.01 (brs， 1H) ' 7.74 (d, J= 8.7 Hz, 2H) ' 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ' 7.34 200948365 5 ❹ 10 15 Ο 20 (d，*/= 8.7 Hz, 2Η)、7.26 (t，7.8 Hz, 2Η)、7.19 (d，8.4 Hz, 2H)> 7.04 (d, J= 9.0 Hz, 2H)' 6.99 (s, 1H)' 6.98-6.96 (m, 1H) ' 4.15( t, J= 5.4 Hz, 2H) ' 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H) ' 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H) ' 2.78 (t, J = 5.4 Hz, 2H) ' 2.35 (s, 6H)； LCMS-ESI (m/z): 537 [M+H+]。 化合物207 : LCMS-ESI (m/z): 537·1 [M+H+]。 化合物 208 : W-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ 8.61(d,«/ = 10.8 Hz, 2H)、8.32 (s, 1H)、7.44 (d, *7=4.0 Hz, 2H)、7.38 (d, /=4.0 Hz, 2H)' 7.26 (t, J=7.6 Hz, 2H)' 7.16 (d, /=4.0 Hz, 2H)、6.95 (t, J =7.2 Hz, 1H)、6.66 (s, 1H)、4.64 (s, 2H)、 4.09 (q, «/=7.2 Hz, 2H)、3.35 (m, 4H)、2.95 (s, 2H)、2.85 (t, /=7.2 Hz, 2H) ' 1.20 (t, 7=7.2 Hz, 2H) ； MS (ESI) m/z 517.7 (M + H)。 化合物 209 : 4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.89 (br s, 1H)、8.42 (s, 1H)、8·03 (d, 1H)、8.01 (s, 2H)、7.47 (dt, 1H)、 7.41 (dt，2H)、7.37 (dd, 2H)、7.24-7.34 (m, 3H)、7.04 (dd, 1H)、6.95 (dt，1H)、6.47 (s, 1H)、5.90 (t, 1H)、3.89 (dt,2H)、 3.38 (s, 2H) ' 2.99 (t, 2H) ' 2.04 (s, 6H) ； LC-MS (ESI) m/z 541.3 (M + H) » 化合物210 : LCMS-ESI (m/z): 542.1 [M+H+]。 化合物211 : NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.89 (br s， 1H)、8.42 (s，1H)、7.78〜7.82 (m，1H)、7.78 (s，2H)、7.43 (dt， 2H)、7.37 (t, 1H)、7·34 (d, 2H)、7.25 (d, 1H)、7.22 (d，2H)、 7.13 (d，1H)、7.11 (dd, 2H)、6.97 (dt，1H)、3.79 (t，2H)、 65 200948365 3.42 (s，2H)、2.95 (t, 2H)、2.11 (s，6H) ; LC-MS (ESI) m/z 507.3 (M + H)。 化合物212 : LCMS-ESI (m/z): 507.1 [M+H+]。 化合物213 : 4 NMR (300 MHz, i/6-DMSO) 5 8.63 (s， 5 1H)，8.61 (s, 1H), 8.38 (s, 1H) 、 7.47-7.43 (m,

5H), 7.36-7.24 (m, 6H) ' 7.03-6.92 (m, 3H) ' 5.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H) ' 3.64 (td, J = 6.0, 6.0 Hz, 2H) ' 2.74 (t, J= 6.0 Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 484.7 (M + H)。 化合物214 : W-NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.40 (s, 10 H)、7.36-7.45 (m, 4H)、7.18-7.28 (m, 8H)、6.85-6.87 (d, 2H)' 4.27-4.34 (m, H)' 3.63-3.66 (q, 2H)> 2.64-2.67 (t, 2H) ' 2.18-2.29 (m, 2H)、1.74-1.84 (m, 2H)、1.55-1.63 (m, 2H)。 化合物215 : W-NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.33 (s, H)、7.81-7.82 (d，2H)、7.16-7.60 (m，9H)、6.91 (s，H)、 15 3.81-3.85 (t, 2H)、3.63-3.67 (m，2H)、3.55-3.58 (m，2H)、 2.95-3.39 (t，2H)。

化合物216 : W-NMR (300 MHz，CDC13): 5 8.38 (s， H)、7.80-7.81(d，2H )、7.13-7.44 (m，9H)、6.86(s，H)、 3.82-3.87(t，2H)、3.66-3.69 (t，4H)、3.34-3.39 (q，2H)、 20 2.92-2.97 (t, 2H)' 2.48-2.56 (m, 4H) ； LC-MS (ESI) m/z 487.7 (M + H)。 化合物217 : lH-NMR (300 MHz, CDC13): d 8.40 (s， H)、7.38-7.49 (m，3H)、7.22-7.30 (m，6H)、5.87-5.90(t，NH)、 5.24-5.27 (t, NH) ' 3.85-3.90 (q, 2H) ' 3.58-3.68 (m, 4H) ' 66 200948365 2.96-2.99 (t，2H)。 化合物218 : i-NMR (300 MHz，CDC13): 6 8.40 (s， 5 ❹ 10 15 ❿ 20 Η)、7.37-7.47 (m，3H)、7.21-7.32 (m，6H)、5.87-5.90(t， NH )、5.24-5.27 (t，NH)、3.84-3.91(q，2H)、3.66-3.69(t，4H)、 3.33-3.39 (q，2H)、2.95-2.99 (t，2H)、2.50-2.54 (t，2H)、 2.17-2.47 (t，4H)。 化合物 219 : 4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 8.46 (s， 1H), 8.22 (ddd, J = 7.6, 2.0, 2.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H) ' 7.60-7.54 (m, 2H), 7.40-7.21 (m, 12H) ' 7.17 (d, 7= 8.4 Hz, 2H) ' 7.07 (t, /= 7.6 Hz, 1H) > 6.83 (d, J= 8.4 Hz, 2H) ' 4.32 (t, J= 5.6 Hz, 2H) ' 3.76 (td, J = 5.6, 5.6 Hz, 2H) ' 2.71 (t, J =5.6 Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) w/z 571.0 (M + H)。 化合物 220 : LC-MS (ESI) tw/z 402.0 (M + H)。 化合物 221 : 4 NMR(CDC13): δ 8.30 (s, 1H)、7.44-7.30 (m, 9H)、7.19 (d，《/= 6.3 Hz，2H)、7.09-7.01 (m，2H)、7.00 (s，1H)、6.93-6.89 (m，1H)、3.88 (s，3H)、3.82 (t，·/= 6.9 Hz， 2H)'3.37 (brs, 2H)'2.96 (t, J= 6.9 Hz, 2H)；LCMS-ESI (m/z): 480 [M+H+]。 化合物 222 : W-NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.42 (s，H)、 7.39-7.49 (m，12H)、6.95-7.17 (d，2H)、4.71-4.74 (t，H)、 4.64-4.67 (t，H)、3.66-3.71 (q, 2H)、3.24-3.29 (q，2H)、 2.72-2.75 (t，2H)、1.47-1.54 (m，2H)、1.30-1.40 (m，2H)、 0.90-0.93 (t，3H)。 化合物 223 : 4 NMR (CDC13): δ 8.31 (s，1H)、7.43-7.26 67 200948365 (m，9H)、7.18 (d，*/= 8.4 Hz，2H)、7.06-7.04 (m，2H)、6.88 (s, 1H)'6.85-6.83 (m, 1H)'3.83 (t, J= 6.3 Hz, 2H)>3.38 (brs, 2H)、2.96 (t，《/= 6.3 Hz，2H);LCMS-ESI (m/z): 466 [M+H+]。 化合物224 : 4 NMR (CDC13): δ 8.31 (s，1H)、8.01( d, 5 «/= 5.7 Hz，2H)、7.39-7.18 (m，9H)、7.00-6.93 (m，2H)、6.95 (s，1H)、6.86-6.85 (m，1H)、4.04 (t，/= 5.7 Hz, 2H)、3.66 (t， 7= 6.3 Hz, 2H) ' 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H) ' 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H)、2.34 (s，6H) ; LCMS-ESI (m/z): 537 [M+H+]。 化合物225 : 4 NMR (300 MHz，d6-DMSO) 5 8.69 (s， 10 1H), 8.66 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (t, J= 6.6 Hz, 1H) ' 7.64-7.38 (m, 9H), 7.28-7.18 (m, 4H) ' 6.94 (d, J= 7.2 Hz, 1H)、6.29 (t, /= 5.1 Hz, 1H)、4.77 (d, «/= 5.1 Hz, 2H)、3.73 (td, J = 6.6, 6.6 Hz, 2H) ' 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 480.2 (M + H)。 15 化合物226 : 4 NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 8.64 (s， 1H), 8.61 (s, 1H) ' 7.51 (t, J= 7.6 Hz, 2H) ' 7.44-7.38 (m, 5H)，7.26 (t，《/= 7.6 Hz, 2H)、7.17 (d，《/= 8.4 Hz, 2H)、7.11 (t, 6.4 Hz, 1H)' 6.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H)' 3.70 (td, J = 6.4, 6.4 Hz, 2H) ' 2.87 (t, J= 6.4 Hz, 2H) ' 2.52 (s, 3H) ； LC-MS 20 (ESI) m/z 464.2 (M + H) »

化合物 227: WNMR (DMSO-d6) : δ 8.71 (s，1H)、 8.01-7.91 (m，4H)、7.33-7.24 (m，6H)、7.15-6.99 (m，4H)、 6.45 (t, 1H) > 3.67 (t,2H, 7=6.9 Hz) > 3.16 (q, 2H, J=6.0 Hz) ' 3.08-2.94 (m, 2H) ' 2.83 (t, 2H, 7= 6.0 Hz) ' 1.84 (t, 1H, J 200948365 =6.6 Hz)。 化合物228 : NMR (400 MHz, A-DMSO): δ 8.36 (s， lH)、7.92〜7.98(m，5H)、7.70(dd，2H)、7.47〜7.57(m，6H)、 7.23-7.28 (m, 3H)' 3.76 (dt, 2H)' 2.92 (t, 2H) ； LC-MS (ESI) 5 iw/z 469.7 (M+H)。 化合物229 : 4 NMR (400 MHz，A-DMSO): δ 10.19 (s， 1H)、8.28 (s，1H)、8.12 (brs，1H)、7.93 (d，2H)、7.78 (d，2H)、 ❹ 7.69 (d, 2H) ' 7.37-7.57 (m, 7H) ' 7.25 (d, 2H) ' 3.72 (dt, 2H)、2.91 (t，2H)。 10 化合物230 : LC-MS (ESI) m/z 579.0 (M + H)。 化合物 231 : LC-MS (ESI) m/z 451.2 (M + H)。 化合物232 : W-NMR (300 MHz, CDC13): 6 8.37 (s， H)、8.16-8.17(d, 2H)、8.00-8.02 (d，2H)、7.20-7.50 (m，9H)、 3.85- 3.90 (q, 2H)、2.96-2.99 (t，2H) » 15 化合物233 : W-NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.35 (s， H)、7.28-7.45 (m，9H)、6.88 (s，H)、3.82-3.85(t，2H)、 〇 3.35-3.38 (t，2H)、2.93-2.96 (t, 2H)、2.57-2.60 (t, 2H)、2.30 (s，6H)。 化合物234 : LC-MS (ESI) m/z 479.2 (M + H)。 20 化合物235 : 1H NMR (CDC13): δ 8.31 (s，1H)、7.80 (d， J = 6.3 Hz, 1H) ' 7.74 (d, J = 9.3 Hz, 2H) ' 7.43-7.27 (m, 6H)、7.16 (d，·/= 8.7 Hz，2H)、7.08-7.01(m，1H)、6.98 (d，·/ =8.7 Hz，2H)、6.78 (s，1H)、4.28 ( t，= 6.0 Hz, 2H)、 3.86- 3.80 (m, 4H)' 2.95 ( t, J = 6.6 Hz, 2H)； LCMS-ESI (m/z): 69 200948365 529 [M+H+]。 化合物236 : bNMR^CDCU): δ 8.26 (s，1H)、7.73 (d， J = 8.7 Hz, 2H) ' 7.45-7.41 (m, 2H) > 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H) > 7.32-7.26 (m, 3H) ' 7.17 (d, J= 8.4 Hz, 2H) ' 7.04-7.01 5 (m，1H)、6.97 (d，9.0 Hz，2H)、6.88 (s，1H)、4.41-4.20 (m，

4H) ' 3.80 ( t,J= 6.9 Hz, 2H) ' 3.45-3.36 (m, 3H) > 3.05 (d, J 2H) ' 2.17 (t, J= 12.0 Hz, 2H) ' 1.78 (d, J = 11.4 Hz, 2H)； LCMS-ESI (m/z): 607 [M+H+]。 10 化合物237 : 4 NMR (CDC13): δ 8.26 (s，1H)、7.73 (d， J = 9.0 Hz, 2H) ' 7.45-7.26 (m, 7H) > 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ' 7.05-7.02 (m, 1H) ' 6.96 (d, J= 9.0 Hz, 2H) ' 6.89 (s, 1H) ' 4.08 (t,J= 6.0 Hz, 2H) ' 3.83-3.78 (m, 4H) ' 3.46-3.35 (m, 3H)' 3.18 (d, J= 12.0 Hz, 2H) ' 2.96 (t, 7= 6.9 Hz, 2H) ' 15 2.75 (t，·/= 7.8 Hz. 2H)、2.27-2.20 (m，2H)、2.11 (t，·/= 12.0

Hz, 2H) ' 1.78 (d, J = 13.5 Hz, 2H) ； LCMS-ESI (m/z): 621 [M+H+]。 化合物238 : LC-MS (ESI) w/z 530.0 (M + H)。 化合物 239 : 4 NMR (CDC13): δ 8.29 (s, 1H)、7.70 (d， 20 J = 9.3 Hz, 2H) ' 7.44-7.26 (m, 7H) ' 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ' 7.05-7.00 (m, 1H) ' 6.94 (d, J= 8.7 Hz, 2H) ' 6.77 (s, 1H)、4.14 (t, «/= 5.7 Hz, 2H)、3.81-3.78 (m，4H)、3.41-3.39 (m，1H)、3.23-3.17 (m, 2H)、2.95-2.92 (m，2H)、2.85 (t，·/ = 5.7 Hz, 2H)、1.99-1.90 (m, 2H)、1.44-1.37 (m, 2H); 200948365 LCMS-ESI (m/z): 593 [Μ+Η+]。 5 Ο ίο 15 20 化合物240 : ^ NMR (CDC13): δ 8.28 (s，1H)、7.70 (d， J = 7.2 Hz, 2H) ' 7.44-7.25 (m, 7H) > 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.05-7.02 (m，1H)、6.93 (d，= 9.0 Hz, 2H)、6.79 (s， 1H) ' 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H) > 3.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H) ' 3.68-3.62 (m, 2H) ' 3.42-3.37 (m, 1H) ' 2.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H)、2.86-2.82 (m，2H)、2.54 (t，《/= 7.5 Hz. 2H)、2.19-2.13 (m, 2H)、2.05-1.90 (m，4H); LCMS-ESI (m/z): 607 [M+H+]。 化合物241 : 4 NMR (CDC13): δ 8.28 (s, 1H)、7.70 (d， J = 7.2 Hz, 2H) ' 7.45-7.26 (m, 7H) > 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ' 7.04-7.00 (m, 1H) ' 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H) ' 6.80 (s, 1H)> 4.06 (t, 7=6.0 Hz, 2H) ' 3.79 (d, J=6.6Hz, 2H) ' 3.64 (dd, J= 11.1, 4.2 Hz, 1H) ' 3.48 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H) ' 3.40-3.37 (m, 1H)、2.93 (t, ·/= 6.6 Hz, 2H)、2.70-2.33 (m, 4H)、2.10-1.74 (m, 6H) ; LCMS-ESI (m/z): 607 [M+H+]。 化合物 242 :丨11 NMR (CDC13): δ 8.28 (s, 1H)、7.70 (d， J = 7.2 Hz, 2H) ' 7.44-7.26 (m, 7H) > 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.06-7.03 (m，1H)、6,94 (d, = 9.0 Hz, 2H)、6.79 (s， 1H) ' 4.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H) > 3.79 (d, J = 6.3 Hz, 2H) ' 3.47-3.40 (m, 4H) ' 2.93 (t, J= 6.6 Hz, 2H) ' 2.56 (d, 7.2

Hz, 2H)、2.46-2.43 (m，4H)、2.02-1.98 (m，2H)、1.46 (s， 9H) ; LCMS-ESI (m/z): 692 [M+H+]。 化合物243 : b NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 8.61 (s， 1H), 8.58 (s,lH), 8.40 (s,lH), 8.26 (brs, 1H) ' 8.17 (d, J = 71 200948365 7.6 Hz, 2H)、7.63-7.53 (m，3H)、7.44-7.42 (m，2H)，7.37 (t, J = 8.4 Hz, 2H) > 7.28-7.24 (m, 2H) ' 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、6.96-6.92 (m，1H)、3.71 (brs，2H)、2.89 (t，《/= 7.2 Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) w/z 530.1 (M +2 + H)、528.1 (M + H)。 5 化合物244 : 4 NMR (CDC13): δ 8·34 (s，1H)、7.95 (d， J = 8.7 Hz, 2H) ' 7.43-7.39 (m, 4H) ' 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ' 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 2H) ' 7.07-7.03 (m, 1H) ' 7.00 (d, J =8.7 Hz, 2H)、3.85 (t，《/= 6.6 Hz, 2H)、3.39 (brs，2H)、2.96 (t，6.6 Hz, 2H) ; LCMS-ESI (m/z): 514 [M+H+]。 10 化合物245 : 4 NMR (CDC13): δ 8.56 (s，1H)、8·25 (s， 1H)、8.00 (brs)、7.73 (d，·/= 9.0 Hz, 2H)、7.37 (d，·/= 8.4 Hz， 2H)' 7.18((1,/=8.4 Hz, 3H) ' 7.07 (d,/=9.0 Hz, 2H) ' 3.81 (s, 3H) ' 3.69 (t, J = 6.9 Hz, 2H) ' 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H)； LCMS-ESI (m/z): 537 [M+H+] » 15 化合物246 : NMR (CDC13): δ 8·56 (s，1H)、8.25 (s， 1H)' 8.00 (brs)' 7.73 (d, 9.0 Hz, 2H)' 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H)> 7.18 (d,J= 8.4 Hz, 3H) ' 7.07 (d, J=9.0Hz, 2H) ' 3.81 (s, 3H) ' 3.69 (t, J = 6.9 Hz, 2H) ' 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H)； LCMS-ESI (m/z): 481 [M+H+]。 20 化合物247 : LC-MS (ESI) m/z 551.0 (M + H)。 化合物248 : LC-MS (ESI) m/z 458.2 (M + H) » 化合物249 : 4 NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 8.62 (s, 1H)、8.59 (s，1H)、8.33 (s, 1H)、8.13-8.10 (m, 2H)、7.54-7.50 (m, 2H) ' 7.45-7.38 (m, 5H) 7.28-7.18 (m, 4H) ' 7.07 (t, J = 200948365 6.0 Ηζ，1Η)、6.97-6.92 (m，1Η)、5.36 (t，J= 6.0 Ηζ，1Η)、 3.75 (td, /= 6.0, 6.0 Hz, 2H) ' 2.86 (t, J= 6.0 Hz, 2H) ' 2.73 (t, ·/= 6.0 Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) w/z 518.4 (M + H)。 5 Ο ίο 15 ❿ 20 化合物250 : 4 NMR (400 MHz, CDC13) β 8·37 (s， 1H)、7.70-7.68 (m，2H)、7.43-7.35 (m，14Η)λ 7.10 (d，《/= 8.4 Hz, 2H) ' 7.04 (t, 7 = 7.6 Hz, 1H) ' 6.34 (d, 7 = 4.0 Hz, 1H) ' 6.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H) > 4.40 (s, 2H) ' 3.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H) ' 2.90 (t, 7 = 6.4 Hz, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 546.2 (M + H)。 化合物251 :巾 NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8.69 (s， 1H)、8.66 (s，1H)、8.30 (s，1H)、7.68 (d，·/= 8.0 Hz，2H)、 7.51 (t, ·/= 8.0 Hz, 2H)、7.44 (d, /= 8.0 Hz, 2H)、. 7.48-7.37 (m, 3H) ' 7.26 {X, J = 8.0 Hz, 2H) ' 7.17 (d, 7 = 8.0 Hz, 2H) ' 6.96-6.92 (m，2H)、4.61 (t，·/= 6.0 Hz，1H)、3.74 (td，·/= 6.4, 6.4 Hz, 2H)' 3.43 (td, 6.0, 6.0 Hz, 2H)'2.92 (t, 6.4 Hz, 2H)' 2.88 (t, 6.0 Hz, 2H)' 1.65-1.48 (m, 4H)； LC-MS (ESI) m/z 522.3 (M + H) ° 化合物 252 : 4 NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.26 (s， lH)、8.03(d，lH)、7.96(s，2H)、7.32~7.48(m,8H)、7.19〜7.26 (m, 2H)、6.95 (d, 2H)、3.81 (t, 1H)、3.44 (s, 2H)、2.24 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) zw/z 541.3 (M + H) » 化合物 253 : NMR (400 MHz，CDC13): δ 8.37 (s, lH)、8.01(dt，2H)、7.40~7.50(m，7H)、7.29(s，2H)、7.27 (s, 1H)、7.23 (d，2H)、7.19 (s，1H)、5,97 (dt，1H)、3.85 (td， 73 200948365 2H)、3.57 (s，2H)、2.96 (t，2H)、2.36 (s，6H) ; LC-MS (ESI) w/2 541.3 (M + H)。 化合物254 : LC-MS (ESI) w/z 409.0 (M + H)。 化合物 255 : LC-MS (ESI) w/z 457.0 (M + H)。 5 化合物256 : LC-MS (ESI) /w/z 491.2 (M + H)。 化合物257 : LC-MS (ESI) w/z 540.0 (M + H) » 實施例184:稠合雙環嘧啶化合物與極光激酶的共結晶

極光激醃A的表現與纯化：於極光激酶A催化區域（第 A 123至401個殘基）中第288個殘基上，進行點突變使蘇胺酸 10 突變為天門冬胺酸（T288D)，並於N端接上六個His做為標誌 後，將其殖入pET-28a載體中，並於BL21 DE3五.co//中表 現❶然後，以媒親和性管柱，遵循供應者（Amersham Biosciences，Piscataway，NJ)的建議步麻進行蛋白質純化。 結合的蛋白質以10%的緩衝溶液（40 mmol HEPES (pH 15 7.5)、50 mmol NaCl 及500 mmol味嗅）流洗後，再以 100% 的緩衝溶液將結合的蛋白質沖堤出。而後，含有極光激酶A 催化區域的分劃，使用TEV蛋白酶（Invitrogen)在4°C下處理 ❹ 過夜，移除His標誌後進行濃縮，使其在含40 mmol HEPES pH 7.5、50 mmol NaCl、1 mmol DTT之緩衝液中的滚度為8 20 mg/mL。 進行結晶並決定結構：使用懸滴法獲得極光激酶A與待 測化合物的複合結晶。先將一滴1.5 μΐ的蛋白質與待測化合 物在冰上預培養半小時後，與同體積的儲藏溶液（reservoir solution, 22% PEG400及0.1 mmol硫酸銨）混合，在 18°C下長 74 200948365 晶3至7天。使用液態氮快速冷凍之前，先將晶體短暫的浸 入含有37% PEG400的冷凍保護劑中。於SPring-8 (曰本）收 集光束線SP12B2的繞射數據，以及於NSRRC(台灣）收集光 束線BL13B1與BL13C1的繞射數據，然後以DENZO (見 5 Otwinowski, Z.; Minor, W. Processing of x-ray diffraction data collected in oscillation mode. Methods in Enzymology 1997, 276, 307-326)處理數據並用SCALEPACK進行歸納。 再使用已公開的極光激酶A結構(PDB碼：1MQ4)做為搜尋模 型，於MOLREP (見 Vagin A , T. A. MOLREP: an automated 10 program for molecular replacement. J. Appl. Cryst. 1997, 30, 1022-1025)以分子置換法解出結構後，於REFMAC5 (見 Murshudov GN, V. A., Dodson EJ. Refinement of macromolecular structures by the maximum-likelihood method. Acta Crystallogr 1997，D, 240-255)進行精算 15 (refinement calculation)’ 並使用程式 09.0 (見 Jones ΤΑ, Z. J·， Cowan SW, Kjeldgaard. Improved methods for building protein models in electron density maps and the location of errors in these models. Acta Crystallogr 1991, A, 110-119) 完成模型建構。 20 化合物6、202、及206分別與極光激酶A進行共結晶， 各個化合物-極光激酶A的複合結構以X光晶體繞射法（x-ray crystallography)解出。 實施例185 :抑制極光激酶A的活性 極光激酶A的蛋白質純化：在桿狀病毒表現系統中生產 25 GST-t極光激酶A(第123至401個胺基酸）融合蛋白。在 75 200948365 pBacPAK8質體中建構N端接上GST標誌之極光激酶A催化 區域後，於sf9細胞中表現。離心收集被重組桿狀病毒感染 的 sf9 細胞，以 PBS 缓衝液（PBS pH 7.3、0.2 mM PMSF、0_5 mM Na3V04、0.5 mM EDTA、2 mM DTT、完全蛋白酶抑制 5 劑難尾酒藥片（Complete Protease Inhibitor Cocktail tablets, 1125700，Roche))重新懸濁沉澱物。利用超音波震盪將細胞 溶解，並在15,000 rpm下離心30分鐘使細胞溶解液變清澈 後，將上清液注入有先經過PBS緩衝液流洗的1 ml GST膠體 (GST Sepharose 4 Fast Flow, 17-5132-01，GE healthcare)管 10 柱中，管柱以30倍體積的PBS緩衝液流洗，然後以沖堤緩衝 液（50 mM Tris (pH 8.0)、10 mM穀胱甘肽）沖堤出。以 Amicon ultra-15 (MWCO:30K, Millipore)將其中的緩衝液置換成 Tris緩衝液（100 mM Tris pH 7.5、300 mM NaC卜 1 mM EDTA、4 mM DTT)，並將GST-t極光激酶A濃縮至2.4 15 mg/ml。接著，加入同艘積的甘油與0.04% Triton X-100後， 將蛋白質等分後儲存於-80°C下。 板光激蘇A的冷光激蘇分析（luminescent kinase assay):根據 Koresawa，M.; Okabe，T. Z>r«客 Dev

Tec/mo/ 2004，2，153中所述的改良方法，使用上述所得之 20 GST-t極光激酶A(第123至401個胺基酸）融合蛋白評估本發 明化合物對於極光激酶的抑制性。簡而言之，在分析進行 前，先將待測化合物、酵素、基質（substrate-tetra， LRRWSLG)、DTT及ATP個別溶於Aur緩衝液（50 mM Tris-HCl pH 7.4, 10 mM NaCl, 10 mM MgCl2, and l〇〇 Mg/ml 200948365 5 ❹ 10 15 ❹ 20 BSA)中。自l〇mM的化合物儲存液，將化合物以Aur緩衝液 進行連續稀釋，其中為了單一劑量，則將化合物自10 mM 的儲存液稀釋成100 μΜ及20 μΜ ;為了 IC5〇，則進行5x連續 稀釋將100 μΜ稀釋至0.16 μΜ)。將稀釋的化合物（25 μΐ)與 純化的105 ng (10 μΐ) GST-t極光激酶A (123-401aa)融合蛋 白，置入 U 底盤（U-bottomed plates，268152, NUNC)中於 25°C 下預培養15分鐘。將 5 μΜ ATP (5 μΐ)、1 mM DTT (5 μΐ)及 0.1 mM胜肽基質（tetra(LRRWSLG) peptide substrate) (5 μΐ) 加入待測化合物與GST_t極光激酶A的反應中，在37°C下培 養90分鐘進行反應。將50 μΐ的激酶-Glo正試劑（Kinase-Glo Plus Reagent，V3771，Promega)加入反應中，接著在25°C下 培養20分鐘。取70 μΐ的反應溶液，轉移至96孔黑色盤（96 well black plates, 237108, NUNC)中後，定量出溶液中殘留 的ATP含量，此含量與激酶活性呈反比。冷光係以vector2 (V-1420 multilabel HTS counter, Perkin Elmer)進行記錄。 在此分析中，測定了化合物1至98、100、107、115、 118、119、122-124、126、146-148、151、152 ' 160、161、 163、164、171-173、175、176、及 196至257，意外發現化 合物 1、3至 10、13至 24、26至 32、34、40至42、45、52、 56至 82、91 至 98、100、107、115、118、119、122至 124、 126、146至 148、151、160、161、163、164、171 至 173、 176、196 至 242、244、245、及 247 至 256 的 IC50值（亦即極光 激酶A的活性被抑制50%時待測化合物的濃度）低於1 μΜ » 其中，化合物5、8至10、13至15、17至21、23、27至32、 77 200948365 41、42、45、52、56、57、59、61至63、66、67、70、71、 73、76至 80、82、91、96至 98、119、123、146、147、161、 163、171、172、196、198、199、201至212、214 ' 217至 226、230、232、235至237、239至242、244、247、249、 5 250、253、254、及256的 IC50值介於45 nM與400 nM之間； 化合物 6、16、24、58、60、251、252、及255的 IC50值介於 0.001 nM與 45 nM之間。 實施例186 :體外抗癌活性 ▲ ❹ 使用 MTS 分析（Promega, Madison，WI, USA)檢查 10 HCT-116細胞的存活性。在96孔盤的每個孔中，植入2000 個HCT-116細胞（於100 pL McCoy’s 5a基質），與待測化合物 培養96小時後，將細胞與20 pL的MTS/PMS混合液 (MTS/PMS比例為20: 1)在37°C下於通有5% C02的潮濕培養 箱中培養2小時，使存活的細胞得以將四嗤鹽類（tetrazolium 15 salt (MTS))轉換成甲旗（formazan)，而存活細胞數目指標的 甲嫌含量/潔度，使用微量盤分析儀（PerkinElmer Victor2 plate reader，PerkinElmer, Shelton，CT, USA)測定 490 nm的 〇 吸光值而決定。 在此分析中，測定了化合物6、10、13至16、19至21、 20 23 ' 24、27至33、35 ' 36、38至42、57、58、60、61、79、 80、82、91至98、100、107、115、118、119、122至124、 126、146至148、151、152、160、161、163、164、171 至 173、175、176、及196至257。意外發現化合物6、14、23、 24 ' 42、57、58、60、61、79、80、82、92、93、96、115、 78 200948365 123、147、148 ' 171、172、176、196、202、204、207、 5 ❹ 10 15 ❹ 20 211 至215、217至226、230、232、235至237、239至241、 244、245、及247至256的IC5〇值（亦即造成細胞50%死亡的 測化合物濃度）介於100 nM及900 nM之間；而化合物205、 206、209、及210的 IC50值低於 100 nM » 實施例187 :體内抗癌活性 使用結腸腫瘤異種移植小鼠（注入有HCT-116)，評估本 發明化合物的體内效率，如Cancer Research 2004，64, 4621-4628所述》 HCT-116細胞在裸鼠的皮下形成腫瘤。當完善建立的 HCT-116異種移植物，其腫瘤大小到達約100 mm3而為可觸 及時，將小鼠隨機分派成三個群組：空白控制組（10隻小 鼠）、正控制組（10隻小鼠）、以及處理組（21隻小鼠在受處 理的小鼠中，10隻每曰接受化合物209 5 mg/kg之劑量，11 隻每曰接受相同化合物15 mg/kg之劑量，且1星期5天並持 續2星期（第1-5日及第8-12日）由小鼠尾巴靜脈以IV注射投 藥。正控制組的小鼠每日接受VX-680 (已知的抗癌藥物）50 mg/kg之劑量，且同樣1星期5天並持續2星期（第1-5曰及第 8-12日）由小鼠尾巴靜脈以iv注射投藥。 在5 mg/kg的劑量中，化合物209明顯抑制腫瘤生長， 而相較於VX-680 50 mg/kg的劑量，化合物209在高劑量15 mg/kg意外顯示腫瘤生長受到抑制，此表示具有體内抗癌的 潛力。更具體而言，受處理的小鼠在第4天的腫瘤大小為381 mm3，在第11天為654 mm3，但空白組小鼠第4天的腫瘤大 79 200948365 小為567 mm3，在第11天為1254 mm3 β 其他實施例 本說明書中所揭示之全部特徵可以任何方式組合。本 說明書中所揭示之特徵可被相同、相當、或類似目的之另 5 一種特徵所取代❶因此，除非另有指明，否則所揭示之 特徵僅為一般性之相當或類似特徵之實例。 藉由上述說明，本發明可輕易的由熟習 解本發明必要之特徵，且在不悻離本發明之致藝者瞭 對本發明有種種改變及修飾，以適用於種種用焉下’能夠 10 因此其他具體實施例亦在本申請專利範圍内途與情況， © 【圖式簡單說明】 無。 15 【主要元件符號說明】 無。 〇 80

Claims (1)

1. 200948365 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)之化合物：

   其中，

   10

   15 兩個Ι·1ΙΖ·鍵結其中一者為單鍵，另一者為雙鍵； 又1為0或NRaiX2為CR2，或者又1為[112且父2為〇或 NRa’其中Ra為H、烷基、烯基、炔基、芳基、或雜芳基； Y及Z各自為0、S、或NRb，其中Rb為H、烷基、烯基、 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烧基、雜環 烯基、氰基、或N〇2 ; 心及!^各自為Η、烧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、齒素、氟基、硝 基、ORc、0C(0)Rc、C(0)Rc、C(0)0Rc、C(0)NRcRd、NRcRd、 NHC(0)Rc、NHC(0)NRcRd、NHC(S)Rc、NHC(0)0Rc、S03Rc、 或S02NRcRd，其中Rc及Rd各自為H、烷基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、或雜環烯基； 或者1^及112與其兩者所鍵結的碳原子成為環烯基、雜環烯 基、芳基、或雜芳基； R3及R4各自為Η、鹵素、硝基、氰基、胺基、羥基、烷 氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜 環烧基、芳基、或雜芳基； 81 20 200948365 A為亞芳基或雜亞芳基； B為Ο、S、或NRe，其中R^H、烷基、烯基、或块基； C為Ο、S、亞烷基、或NRf，其中R^H、烷基、浠基、 或炔基；或者B及C與其兩者所鍵結的碳原子成為雜環烧 5 基、或雜環烯基； D為Η、烧基、稀基、快基、芳基、雜芳基、環烧基、 環稀基、雜環炫基、或雜環稀基；或者C及D兩者成為雜環 烷基、雜環烯基、芳基、或雜芳基；以及 η為0、1、2、3、或4。 ® 10 2.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，\為〇 或ΝΗ且Χ2為CR2。 3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中，&為 H、炫I基、快基、务基、或雜芳基。 4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中，2為〇 15 且Β及C各自為NH » 5. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中，為經 羥基、或烷氧基選擇性取代之苯基。 0 6·如申請專利範圍第5項所述之化合物，其中，尺2為 Η、烷基、炔基、鹵素、芳基、或雜芳基。 20 7.如申請專利範圍第6項所述之化合物》其中，γ為νη 且η為2。 8.如申清專利範圍第7項所述之化合物，其中，a為苯 基；D為烷基、芳基、雜芳基、或環烷基；且心及心各自為 Η。 82 200948365 9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中， Η、烷基、炔基、芳基、或雜芳基。 10. 如申請專利範圍第9項所述之化合物，其中 為經羥基、或烷氧基選擇性取代之苯基。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 11. 如申請專利範圍第丨〇項所述之化合物，其中，I 為Η、烷基、炔基、齒素、芳基、或雜芳基β 12. 如申請專利範圍第丨丨項所述之化合物，其中，& 為Η、鹵素、或經羥基、烷氧基、或醯基胺（acylamin〇)選 擇性取代之苯基。 13. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，乙為 〇且B及C各自為NH » 14. 如申請專利範圍第13項所述之化合物，其中，& 為經經基、或烷氧基選擇性取代之苯基。 15·如申請專利範圍第14項所述之化合物，其中，R2 為Η、自素、或經羥基、烷氧基、或醯胺基選擇性取代之苯 基。 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，& 為CR2且χ2為〇、或NH。 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，Ri 及R2與其兩者所鍵結的碳原子成為環烯基、雜環烯基、芳 基、或雜芳基》 18· 一種式（I)之化合物： 83 200948365

   兩個二^鍵結其中一者為單鍵，另一者為雙鍵； XAS且X2為 CR2，或者XACR2JLXAS ; 5 Y及Z各自為0、s、或NRb，其中Rb為Η、烷基、烯基、 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環 〇 烯基、或氟基； Ri及R2各自為炔基、芳基、雜芳基、NRcRd、NHC(0)Rc、 NHC(0)NRcRd、或NHC(S)Rc，其中 Rc&Rd各自為H、烷基、 10 烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、 或雜環稀基，或者1^及1^2與其兩者所鍵結的碳原子成為環 烯基、雜環烯基、芳基、或雜芳基； R3及R·4各自為Η、鹵素、硝基、氱基、胺基、羥基、烷 氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、環烷基'環烯基、雜 ◎ 15 環烷基、芳基、或雜芳基； Α為亞芳基或雜亞芳基； B為Ο、S、或NRe，其中R#H、烷基、烯基、或炔基； C為Ο、S、亞烷基、或NRf，其中R^H、烷基、烯基、 或炔基，或者B及C與其兩者所鍵結的碳原子成為雜環烧 20 基、或雜環烯基； 84 200948365 D為Η、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基 環烯基、雜環烷基、或雜環烯基；或者C&D兩者成為雜 烷基、雜環烯基、芳基、或雜芳基；以及 η為 0、1、2、3、或4。 5 Ο ίο 15 ❹ 20 19. 如申請專利範圍第18項所述之化合物，其中，X 為S且Χ2為cr2。 1 20. 如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中，r 及R2與其兩者所鍵結的碳原子成為環烯基、雜環烯基芳 基、或雜芳基。 21. 如申請專利範圍第20項所述之化合物，其中，z 為Ο且B及C各自為NH » 22. 如申請專利範圍第21項所述之化合物，其中，γ 為NH且η為2。 23. 如申請專利範圍第22項所述之化合物，其中，Α 為苯基；D為烷基、芳基、雜芳基、或環烷基；以及心及 各自為Η。 24. 如申請專利範圍第23項所述之化合物，其中，& 及R·2與其兩者所鍵結的碳原子成為環己烯基。 25. 如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中，ζ 為〇且Β及C各自為ΝΗ。 26. 如申請專利範圍第25項所述之化合物，其中，心 及I其中一者為經烷基、烷胺基、或醢胺基（amido)選擇性 取代之炔基，且另一者為芳基、或雜芳基。 85 200948365 27. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，該化 合物為化合物 6、24、58、79、82、206、209、256、及258 其中一者。 28. 如申請專利範圍第18項所述之化合物，其中，該 5 化合物為化合物42。 29. —種抑制蛋白激酶活性之方法，包括：將一表現 該蛋白激酶之細胞與一有效劑量之申請專利範圍第1項所 述之化合物接觸。 30. 如申請專利範圍第29項所述之方法，其中，該蛋 10 白激酶為極光激酶。 31. —種抑制蛋白激酶活性之方法，包括：將一表現 該蛋白激酶之細胞與一有效劑量之申請專利範圍第18項所 述之化合物接觸。 32. 如申請專利範圍第31項所述之方法，其中，該蛋 15 白激酶為極光激酶。 33. —種治療蛋白激酶引發的疾病之方法，包括：將 一有效劑量之申請專利範圍第1項所述之化合物投予一所 〇 需之主體。 34. 如申請專利範圍第33項所述之方法，其中，該蛋 20 白激酶引發的疾病為癌症。 35. —種治療蛋白激酶引發的疾病之方法，包括：將 一有效劑量之申請專利範圍第18項所述之化合物投予一所 需之主體。 86 200948365 36. 如申請專利範圍第35項所述之方法，其中，該蛋 白激酶引發的疾病為癌症。 37. 一種醫藥組成物，包括：申請專利範圍第1項所述 之化合物、以及一醫藥可接受載體。 38. —種醫藥組成物，包括：申請專利範圍第18項所 述之化合物、以及一醫藥可接受載體。

   87 200948365 三、英文發明摘要·· Fused bicyclic pyrimidine compounds of formula (I): Y R3R4Ana/b——c、

   'D x2^

   Rr Ν' Η (I), wherein Rj, R3, R4, X,, X2, Y, Z, A, B, C, D, n, and the two ----bonds are defined herein. Also disclosed are a method for inhibiting Aurora kinase activity and a method for treating cancer with these compounds. 四、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無 五、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式

   其中定義詳見後文。 200948365

   發明專利說明書 (本說明書格式，蠘序，請勿任意更勒，※記號部分請匆填窝）_ ※申讀案號：98114168 ※申請日：98.4.29 分類： 、發明名稱：（令文/英文） 做為極光罈酶抑制劑之稠合雙環嘧啶化合物 FUSED BICYCLIC PYRIMIDINE COMPOUNDS AS AURORA KINASE INHIBITORS

   中文發明摘要： 本發明係有關於一種.式（1)尤獨合雙環鳴咬化合物：

   以及兩個=鍵結定義於本文中。本發明亦揭露一種抑制極 光激酶活性的方法，以及一種以這些化合物治療癌症的方 200948365

   發明專利說明書 (本說明書格式，蠘序，請勿任意更勒，※記號部分請匆填窝）_ ※申讀案號：98114168 ※申請日：98.4.29 分類： 、發明名稱：（令文/英文） 做為極光罈酶抑制劑之稠合雙環嘧啶化合物 FUSED BICYCLIC PYRIMIDINE COMPOUNDS AS AURORA KINASE INHIBITORS

   中文發明摘要： 本發明係有關於一種.式（1)尤獨合雙環鳴咬化合物：

   以及兩個=鍵結定義於本文中。本發明亦揭露一種抑制極 光激酶活性的方法，以及一種以這些化合物治療癌症的方