TW200946412A - Reservoir and nebulizer - Google Patents

Description

200946412 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種如請求項丨之導言的儲器、一種如請 求項19之導言的喷霧器及一種如請求項2〇或21之導言的用 流體來填充儲器之方法。 - 【先前技術】 吾人自 W〇 96/06011 A1 及 WO 00/49988 A2 以及 w〇 99/43571 A1已知用於喷霧器或吸入器之儲器或容器。該 容器具有剛性罩殼及含於其中之袋狀物。袋狀物含有藥物 製劑且在取出藥物製劑時壓扁。迄今，已作出努力來實質 上完全用藥物液體填充袋狀物，（詳言之）以便替代其中所 含有之任何氣體。然而，實務上，此並非係在完全無剩餘 氣體或氣泡的情況下實施的。在容器儲存期間，實質壓力 可累積於含有藥物製劑之袋狀物中。當（特定言之）藉由刺 穿而第一次打開容器時，此可導致藥物製劑之不良外溢或 損失。

V 舉例而言，若使用乙醇藥物製劑，則部分空氣壓力在流 體腔室中占優，其通常實質上低於周圍壓力。此部分壓力 - 差使得有可能使空氣緩慢地擴散至袋狀物中。此可導致袋 •狀物中之壓力發生非吾人所樂見的增加。視溫度而顯著變 化之乙醇蒸汽壓亦可導致壓力發生非吾人所樂見的増加或 變化。另外’可由於流體腔室中溫度誘發之液體膨^而出 現壓力增加。 【發明内容】 139043.doc 200946412 本發明之目標係提供—種含有流體（特定言之，藥物製 劑之儲器、-種具有儲器之喷霧器及一種用流體來填充 儲益之方法，其中可防止或至少最小化作用於流體腔室中 之流體的壓力之不良上升。 藉助於如4求項！之儲器、如請求項19之噴霧器或如請 求項20或21之方法來達成上述目標。有利之進 附屬請求項之主題。 /艮據本發明之第—態樣，填充有流體之流體腔室已被變 形、摺疊、起皺、捲起、至少部分地壓縮及，或預先壓 扁其他或另外，流體腔室之最大容積大於流體之（初始 或最大)填充量。由於此「填充不足」，所以可藉由簡單但 有效之方法來防止流體腔室中麼力之不良上升（詳言之， 即使當儲存靜止密封儲器歷時長時期時卜 —根據本發明之另一態樣，在減壓下用流體來填充流體腔 至並將其进封及/或在填充之前使流體腔室膨脹至—較佳 λ!於机體腔室之最大容積的所界定容積。其他或另外，在 用j體進行填充期間或之前將流體腔室預先壓爲至小於最 大容積之容積’及/或將流體腔室置於外部壓力下及/或限 制其工間膨脹。以此方式，亦可達成流體腔室之填充不 足且可防止或至少最小化流體腔室中壓力之不良上 (即使當儲存靜止密封儲n歷時長時期時）。 β根據本發明之另一態樣，在保護性氣體氣氛(例如，二 乳化碳、氦氣或其類似物）下填充流體腔室。若必要，則 可在流體腔室中形成對應之氣泡。較佳地，保護性氣體接 139043.doc 200946412 著隨後自流體腔室緩慢·地擴散出來及/或由流體重新吸收 或/谷解（例如’詳言之’二氧化碳重新吸收或溶解於水性 流體令）。因此’可在填充期間形成具有蒸汽之氣泡（特定 言之’由流體溶劑之蒸汽組成）。 根據本發明之另一態樣，以至少實質上無剩餘氣體及/ ， 或氣泡之方式用流體來填充流體腔室。剩餘氣體或氣泡之 ’ 避免與較佳為可撓、可變形及/或可壓扁之流體腔室的填 Φ 充不足或不完全填充結合導致特別安全及有效地避免流體 腔室中之不良壓力之累積（即使在靜態密封儲器之漫長儲 存期間及/或在高度可變之周圍條件（溫度、濕度、壓力或 其類似者）下）。 根據另一態樣，亦有可能在高溫下用流體來填充容器 (亦即，詳言之，以將加熱流體轉移至流體腔室中）。較佳 地’僅在已密封流體腔室或儲器之後才冷卻（或自動地冷 卻）流體’由於此，可在無氣泡的情況下至少部分地完成 φ 及/或實施所要之預先壓扁或填充不足。 在本發明之另一態樣中，最初將流體腔室填充至最大水 準。此亦使得流體腔室膨脹至（詳言之）最大，從而使得可 無需預先膨脹。接著，可（特定言之）藉由吸取而再次移除 一些所添加之流體，以達成僅部分填充或填充不足。 上文所描述之本發明之特徵與態樣及本發明之其他特徵 與態樣可獨立於彼此或以任何所要組合來實施。 本發明之進一步優勢、特徵、特性及態樣將藉助於圖式 而自申請專利範圍及較佳實施例之以下描述而變得顯而易 139043.doc 200946412 見0 【實施方式】 圖1及圖2以不意圖展示處於非拉緊狀態（圖〇及處於拉 緊狀態（圖2)之用於使流體2(特定·^之，流體或藥物製劑） 霧化的所提議喷霧器1。詳言之，噴霧器丨被建構為可攜式 吸入器及/或較佳在無推進氣體的情況下操作。 /爪體2或藥物製劑之霧化較佳形成前往肺之喷霧劑14(圖 1)，其可由使用者或患者（未圖示）吸納（特定言之吸進或 吸入）。通常，一天至少一次吸入製劑，更特定言之，一 天右干次、較佳以設定時間間隔來吸入製劑（尤其取決於 患者之疾病）。 嘴霧器1具有-含有流體2之較佳可插入且視情況可替換 的儲3，如圖1及圖2中所示。較佳地，儲器3含有充足量 (通常為2-10或2]5 ml)之流體2或若干劑量（例如，⑽或更 多劑量）之活性物質以允許多次霧化或應用。 儲器3較佳為實質上圓柱形或筒狀及/或被 之崎器及/或可自下部(例如，在已打開喷霧 插入於噴霧器1中，且可視情況而為可替換的。 儲器3具有一含有流體2之流體腔室4，流體腔室4較佳被 :構為袋狀物39或藉此而形成。流體腔室4或限制流體腔 室4之壁（在此狀況下為袋狀物壁）在構造上較佳為至少部分 地可撓的 '可變形的及/或可壓扁的。 刀 喷霧器m佳具有一用於部分地以預定、視情況可調整 之计量中來輸送流體2及/或使流體2霧化之輪送器件（特定 139043.doc 200946412 言之，壓力產生器5)。 噴霧器1或壓力產生器 之區域中包)在吹口13或其他端件 動彈箬… 器3之固持件6、相關聯之驅 動Γ菁7(”分地展示，其較佳具有-手動可操作以解鎖 件8)、較佳呈毛細管形式之輸送元件或輸 达管9、可選閥（特定古夕 , 排出喷嘴12。 …回閥⑼、麼力腔室Η及/或 藉助於固持件6(特定 儲器3固定於喷霧器1中 中及/或流體連接至其。 替換的。

5之’藉由夾持或閉鎖作用）而將 ’使得輸送元件延伸至流體腔室4 固持件6可經建構使得儲器3係可 。。當軸向拉緊驅動彈簧7時，在圖中向下移動崎件6及儲 ”輸送元件’且經由止回閥1〇而將流體2(更精確而 言，下一劑量）吸出儲器3至壓力產生器5之壓力腔室u 中机體腔至4(袋狀物）根據流體2之移除而壓扁。 ❷ 致動鎖疋元件8以霧化之後隨後使驅動彈簧7鬆弛期 ^藉由向上移動輸送元件（較佳僅藉由驅動彈簧7之力）而 將壓力腔至11中之流體2置於壓力下，其中止回閥10現被 ]輸送元件充當推壓錘（pressure ram)。此壓力將流體 2排出穿過排出噴嘴12, ϋ此其被霧化為較佳前往肺之喷 霧劑14，如圖所示。 使用者或患者（未圖示）可吸入喷霧劑14，同時可較佳經 由至少一供氣開口 15而將供氣吸納至吹口 13中。 在霧化過程或衝程期間，藉由驅動彈簧7而使儲器3移回 139043.doc 200946412 至其原始位置。冑因此較佳在拉緊過程期間及在霧化 過程期間執行舉升移動。 亦有可能使用其他構件及/或器件而非壓力產生器…或 驅動彈簧7。 喷霧器1包含（詳言之）：第一外殼部分（上部）16;及内部 部分17,其可相對於第一外殼部分16而旋轉(圖2)，其具有 下部17b(圖υ’同時（詳言之）手動可操作或可旋 轉之第二外殼部分（下部）18較佳藉助於安全鎖或固持元件 19而可釋放地附接至（詳言之，被推動至）内部部分17。詳 言之’安全鎖或固持元件19經設計使得不存在無意中打開 喷霧器1或拉脫第二外殼部分18的可能性。詳言之，為釋 放第二外殼部分18，必須與彈簧力相反地來按壓固持元件 19。為插入及/或改變儲器3，可將第二外殼部分18自霧化 器1拆離。第二外殼部分18較佳形成類似於蓋之下外殼部 分及/或裝配於儲器3之下自由端部分周圍或之上。 第二外殼部分18可相對於第一外殼部分以而旋轉，立隨 身承載内部部分17。結果，藉由作用於固持件6上之齒輪 (未誶細圖不）而在軸向上拉緊驅動彈簧7。當發生拉緊時， 儲器3向下轴向移動或其末端部分（進一步）進入至第二外殼 部分18中，或朝向其端面移動直至儲以採用圖2中所示之 末端位置。在此位置中，驅動彈簧7被拉緊。 喷霧器1較佳具有用於對儲器3(特定言之，儲器3之可選 外部罩殼23)強行通風之構件。 在第-次拉緊期間’在需要時或視情況使外部罩殼邮 139043.doc 200946412 其基底處刺穿或打開。詳言之，配置於外殼部分18中之軸 向作用彈簧20達到鄰接於基底21上，此彈菁使用刺穿元件 22來刺穿外部罩殼23或底部密封件（特定言之，不透氣之 底部密封件）以在其第一次達到鄰接時進行通風。、 因此在此狀況下藉由由彈簧2〇固持或形成之刺穿元件U 2形成強行通風器件。‘然而，其他設計解決方案亦為可能 # ❹ 應注意’在刺穿以用於通風目的期間，僅儲器3之 罩殼23被打開。含有流體2之流體腔室4(袋狀物）保持未受 損。 當經由輸送元件來移除流體2時，可撓性或可 物或流體腔室扁。為使壓力均衡，周圍空氣可經由= 風或刺穿開口而流至儲器3或外部罩殼23中。 用於強行通風之構件係、完全可選地提供的。計之 如，若儲器3之外部罩Μ”少姓、皮 ^ 例 ^ ^ 叙3在構造上業已實質上不透氣及/ 二=他通風構件(諸如間)’則可完全省略用於強行 為使用喷露器1， 或拉脫第St 諸人儲器3。此較佳藉由移除 .. A ^分18來完成。接著，將儲器3軸向插入 或推動至内部部分17中 Π插入 此藉由輸送元件(亦即，輪送：)=或附接於頭端處。 較佳提供於(詳言之)端部或二處:二;_元件刺穿 隨後插入穿過提供…頭部處之儲盗3之密封件及/或 ^ y , ^ ;洋έ之）頭端處之扣合件24(較佳且有 片)而到達儲器3之内部或流體腔室…以此方= 139043.doc 200946412 由輸送管9而在儲器3(或更精確而言，在儲器3中之流體腔 室4)與壓力產生器5或壓力腔室u之間形成流體連接。 接著，將第二外殼部分18放回原處或推回。可接著第一 次拉緊喷霧器1。較佳地，接著藉由刺穿元件22而在儲器3 之基底處將其刺穿（亦即，強行通風），如先前所解釋。 在第一-人使用之前，在已插入或流體連接儲器3之後， 奴佳拉緊及致動喷霧器〗若干次。此所謂之預致敏導致存 在於輸送元件及/或壓力產生器5直至排出喷嘴12中的任何 空氣被迫從流體2中出來。喷霧器1接著準備好用於遞送或 吸入。 如已提及，將流體腔室4或其壁建構成至少實質上或部 刀可變形、可壓縮及/或可壓扁。流體腔室4較佳至少實質 上或部分地由可撓性、可變形及/或可壓扁之材料形成或 製得或限制。 流體腔至4或其壁較佳實質上或部分地或排他性地由袋 狀物39或管或其類似物形成或如此建構。 較佳地，用於流體腔室4之可撓性壁材料係（詳言之）多 :膜或其類似物。然而’即使在多層膜含有金屬層(特定 言：’鋁層或鋁箱)的情況下’迄今尚不可能達成完全不 氣之费封、结I，氣體能夠擴散穿過流體腔室4之羯 或壁。 若（例如）使用乙醇流體2，㈣質上低於周圍壓力之部 分空氣壓力通常在流體腔室4中占優。此部分壓力差使得 空氣有可能經由流體腔室4之壁膜而緩慢地擴散至流體腔 139043.doc 200946412 室中。流體腔室4中之空氣的所得濃度可導致流體腔室4中 之壓力及因此作用於流體2上之壓力發生非吾人所樂見的 增加。 在先前技術中，先前已作出嘗試以用流體2來儘可能完 全地填充流體腔室4。然而，實務上，此不能在完全無剩 • 餘氣體或氣泡的情況下完成。通常，在用流體2進行填充 、 之後，在流體腔室4中存在少量但卻是存在的剩餘氣泡。 φ 若（例如）使用乙醇流體2，則乙醇之相對較低沸點及因此視 溫度而顯著變化的乙醇蒸汽壓可導致流體腔室4中之壓力 及因此作用於流體2上之壓力發生非吾人所樂見的變化（特 定言之，非吾人所樂見的增加）。 當第一次打開儲器3或流體腔室4(在所示之實施例中， 藉由將儲器3插入於喷霧器丨中或藉由刺穿儲器3/流體腔室 4)且增壓或高壓在流體腔室4中占優時，流體2可能經由（例 如）排出噴嘴12而直接外溢（亦即，無喷霧器丨之先前致 φ 動）。此係不良的。 此外，將輸送元件插入至流體腔室4中可（特定言之）在 流體腔室4滿到破裂時導致壓力之不良增加。 根據本發明之第一態樣，為避免或最小化流體腔室4中 之不良壓力上升，設想應使流體腔室4在用流體2進行填充 時變形、摺疊、起皺、捲起、至少部分地壓縮及/或預先 壓2 (在用流體2進行填充之前及/或期間之此狀態由圖2中 之机體腔室4之虛線來示意性地指示），及/或流體腔室4之 最大各積大於流體2之（初始）填充量。通常亦將此準不完全 J39043.doc 200946412 填充簡稱為「填充不足 *真充不足之效應係在儲存密封之儲器3或流體腔室4期間 4擴散至流體腔室4中(通常’空氣擴散至流體腔室” :速率在贼下為每天約2.5微升且在抓下為每天〇35微 升）’即使在漫長之儲存並未導致作用於流體腔室彳中之流 體2上的壓力發生任何(顯著)增加之後亦如此。 、因此’藉由填充不足或流體腔室4之進__步可膨服性來 補償或防止（例如）由於來自流體2之溶劑蒸發而發生的流體 腔室4中之其他潛在壓力變化。 之可增加體腔室4之大小及/或將流體腔室4膨 ㈣出流體2之初始填充量。因&，可補償流體腔室中之 容積增加（例如，由空氣擴散至流體腔室4中引起及/或由流 體2之組份的蒸發或揮發引起）。 尤其較佳地，最大或初始填充量（在用氣體進行部分填 充的狀況下或若在流體腔室4中存在剩餘氣體，則為在正 常壓力下最初通常所獲得之總填充量）小於流體腔室4之最 大容積的95%，較佳小於9〇%，更特定言之為約85%或更 流體腔室4之總容積或最大容積較佳為約2-10 ml或2-1 5 ml ’更特定言之為約3_5 ml。然而，其他容積亦為可能 的。 流體腔室4之最大容積與流體2之最大或初始填充量之間 的差異較佳為約m 〇 m卜更特定言之為約0.4-〇.8 ml。 實驗及模擬已展示，該提議允許即使在不利條件（例 139043.doc -12 - 200946412 如，高溫及/或空氣擴散至流體腔室4中之高速率）下仍可儲 存靜態密封儲器3或流體腔室4歷時非常長的週期（詳言 之，歷時2-3年以上）而無流體腔室4中之壓力的可量測或不 可忽略的增加。 尤其較佳地，流體腔室4經至少實質上地填充以便不含 剩餘氣體或氣泡。流體腔室4中之任何氣泡（其在填充期間 常常係不可避免的）因此較佳保持得儘可能地少。在此狀 況下，可在判定初始填充量時另外考慮到正常壓力下之氣 泡的體積而非僅考慮流體2之體積。 根據下文中予以更完整描述之替代性實施例，詳言之， 可達成至少實質上完全無剩餘氣體或氣泡的填充。 根據本發明之亦可獨立達成的第二態樣’較佳在減壓下 用流體2來填充較佳為可撓u體腔室4。&亦有助於防止 或最小化流體腔室4中壓力之不良上升，因為可避免或最 小化氣泡28包括及/或形成於流體腔室4中。詳言之，與先 前所提及之填充不足結合來實施減壓下之填充。 如已提及，儲器3較佳具有可選之外部罩殼23。然而， 與較早之設計相比，較佳不存在圍繞可撓性、可變形或可 壓扁之流體腔室4(詳言之’形成流體腔室4之袋狀物或其 類似物）的剛性、氣密性殼層。 若使用呈剛性形式之外部罩殼23，則較佳不以密閉式或 不透氣之方式來將其密封，或較佳在流體腔室4之流體打 開或附接之前將其打開（例如，藉由如上文所描述之在其 基底處刺穿或以某-其他合適之方式(例如，#自封裝或 139043.doc 200946412 其類似物（此處未圖示）來移除儲器3時））。 或者，外部罩殼23自身又可為可撓性、可變形及/或可 壓扁之設計（特定言之，類似於流體腔室4) ^在此狀況下， 外部罩殼23在構造上又可為密閉式密封的或氣密的及/ 或了連接至4为地形成流體腔室4或將流體腔室4形成於其 整個表面上的壁或可甚至與其形成為複合物。 如已提及，所示之實施例中的流體腔室4較佳由袋狀物 或類似於袋狀物之壁或其類似物形成。然而，其他設計解 決方案亦為可能的。 儲器3可較佳為無菌或可消毒構造。尤其較佳地密封 儲器3為對應之耐熱構造。此外，扣合㈣較佳以無菌之 方式密封儲器3。 ❹ 。通常，應提及，在所提議之喷霧器丨中，可較佳插入儲 器3(亦即，將其安裝於喷霧器。因此，儲器3較佳為獨 立組件。然而，儲器3理論上亦可直接由喷霧器W喷霧器 1之一部分形成或以其他方式整合於噴霧器丨中。 與獨立式裝置或其類似物相比，較佳將所提議之喷霧器 1没計成可攜式的，且（詳言之）其為行動掌上型器件。 尤其較佳地，將喷霧器1建構為吸入器（特定言之）以用 於醫學噴霧劑療法。或者，然而，亦可將喷霧器上設計成 用於其他目的。 將在下文中更詳細地描述亦可獨立地實現的本發明之一 些額外實施例及態樣；原理上，將僅論述差異或額外態 樣。上文中所描述之實施例、解釋、特徵及優勢仍相應地 139043.doc -14· 200946412 適用或在補充能力中適用。 圖3至圖5展示處於北史壯& 上 〜於非女裝狀態（亦即，無其中可使用儲 器3之噴霧HD之所提議儲器3的第二實施例。圖3以透視 圖展π儲器3連同用於預先壓扁流體腔室4之器件Μ。圖4 以類似-之透視圖展不儲器3，其中器件Μ被拆離或移除。 圖5以不意f生剖面展示處於封裝狀態之儲器3。首先，將詳 細論述圖5。 參 在第實施例中，根據第二實施例之儲器3較佳具有 4 cr件24後者較佳具有第一扣合部件υ ’詳言之，該第 4 °構件25包含或形成用於可插人輸送元件或輸送管9 的田比連隔片26。然而，亦可由另一組件形成隔片％。此 外，隔片26僅為可選的（亦即，其不必提供）。 在所，之實施例中，扣合件24較佳具有第二扣合部件 27第—扣合部件27以不透氣方式（特定言之，藉由焊接） 而連接至第-扣合部件25。然而，其他設計解決方案亦為 可月匕的。若必要，亦可由單個共同組件來形成兩個扣合部 件25及27 。 扣合件24或儲器3較佳具有密封件Μ，該密封件Μ較佳 由熱封膜或其類似物形成並用以提供密閉式或實質上不透 =^合’以便防止或至少最小化空氣（詳言之）擴散穿過 口。邻件25或其隔片26而進入流體腔室4中。 扣合件24較佳連接至外部罩殼23或由其承載。在所示之 實施例中，扣合件24或第二扣合部件27出於此目的而較佳 包含一（詳言之）用於連接至外部罩殼23之環形或圓柱形連 139043.doc 15 200946412 接部分29。 詳。之，可藉由夾持或閉鎖作用而將外部罩殼23連接至 4 σ件24或連接部分29。在所示之實施例中，位於外部罩 成23内部上之突出物或珠狀物（特定言之，環形珠狀物30) 可嗜σ於連接部分29後方，以便允許藉由在軸向上相應地 起推動而在外部罩殼23與扣合件24之間形成足夠堅固 及或互鎖地喷合之連接。然❿，其他設計解決方案亦為 可能的。其他或gj..咏 他^另外’该寻組件亦可焊接或膠合至彼此 及/或藉由任何其他合適之方式而附接。 才σ件24(特定言之’其第二扣合部分27)以不透流體且 (詳。之）不透氣之方式（尤其）經由連接區域31而連接至形 成流體腔室4之壁或連接至形成或定界流體腔室4之袋狀物 39或其類似物。尤其較佳地’扣合件“或其第二扣合部件 27或連接區域3丨承載流體腔室4或其壁。然而，其他設計 解決方案亦為可能的。 在所不之實施例中，較佳將形成流體腔室4之壁或袋狀 物39焊接及/或膠合至扣合件μ或連接區域η。然而，其 他設計解決方案亦為可能的。 l體腔至4之壁較佳由為可撓的及/或較佳容易可變形（彈 It及/或無彈性）或實質上在不施加力的情況下可變形的材 料製成胃片材料及/或複合膜結構尤其較佳用於此目 的。下文中將壁材料簡稱為「膜」。 一如先刖所提及’膜為實質上不能滲透的(特定言之，氣 & 的）’使得無需如先前已為慣例般使用較佳金屬外部 139043.doc 200946412 罩殼23的額外密閉密封件。相反，所示之實施例中的外部 罩殼23可(詳言之)由塑膠或其類似物製成及/或可為開放構 造，如已提及及在下文中更完整解釋的。 膜在構造上較佳為多層的及/或較佳含有金屬層（特定言 之，鋁層或其類似物）。尤其較佳的，金屬層（較佳）至少在 内部上由一層漆及/或塑膠覆蓋。尤其較佳地，膜内層由

諸如聚乙烯之材料組成，其可直接附接（較佳藉由焊接）至 扣合件24或者内部或第二扣合部件27。 U ’膜常常並非完全不透氣體’結果係’當儲存靜離 密封儲器3或流體腔室4歷時長週期時，必須精確地考 如上文所提及之空氣至流體腔室4中之可能擴散。^ 較佳地，在用流體2進行填充之前或期間，將流體腔室* 預先壓扁至-小於流體腔室4之最大容積的容積。因此， 可非常容易地達成先前所提及之用流體2進行的填充不 足。 尤其較佳地，在用流體2進行填充之前或期間發生預先 壓扁(亦即’流體腔室4之填充容積自實際可能之水準減小 或限制至小於流體腔室4之最大容積的容積）。然而，僅在 用流體2來填充流體腔室4時或甚至在已用流體巧充流體 腔至4之後發线體腔室4之壓扁(例如’藉由施加減壓及/ 或It由其他合適之方法（諸如I縮或其類似者）)理論上亦為 可能的。 ^其較佳地，在Μ體2進行填充之前或_，將流體 ―於外部壓力下及/或在外部限制其空間膨服。此為 139043.doc 17 200946412 連成所要之預先壓扁及/或填充不足之非常簡單的方法。 為進行預先壓扁，氣態、液態及/或固態媒介或介質可 自外部作用於流體腔室4或其壁（在所示之實施例中為膜） 上’（特定言之）以便減小流體腔室4之大小（與其最大容積 相比）。 在用流體2進行填充之前或期間’亦有可能小於完全地 來膨服形成流體腔室4之袋狀物39、管或其類似物，或可 將其仍保持為起皺、捲起或摺疊或壓縮。 如下文中藉由參考所示之實施例而解釋，可（詳言之）機 械地實施較佳之預先壓扁。 在第二實施例中，較佳使用器件32來預先壓扁流體腔室 4。器件32在所示之實施例中視情況具有把手33或固持件 且較佳具有至少一操縱或鄰接元件34(尤其較佳地，具有 兩個鄰接元件34)，如圖3至圖5中所示。下文之描述在每 一狀況下指代兩個鄰接元件34或複數個鄰接元件3 而，可提供僅一個鄰接元件34或其他操縱元件或其類似 物。以下評論相應地適用。 鄰接元件34在所示之實施例中較佳為狹長、桿狀及/或 銷狀的，但亦可視情況呈鉗或頰板之形式。 鄰接元件34在所示之實施例中較佳為剛性構造，但亦可 為可撓性或彈性可變形構造。舉例而言，亦可藉由彈菁來 固持、偏置或形成鄰接元件34(個別地或一起）。 鄰接元件34較佳具有圓形或被磨圓之鄰接表面及/或邊 緣以用於鄰接於流體腔室4之壁上。詳言之，鄰接元件34 139043.doc 200946412 之自由端被磨圓。 鄰接元件34較佳形成於把手33或其他固持件上或者藉此 而形成。 較佳使器件32或其鄰接元件34適合於儲器3或其外部罩 殻23使得有可能嚙合於流體腔室4之壁或袋狀物39(一方面） . 與外部罩殼23(另一方面）之間，及/或流體腔室4可軸向及/ • 或徑向地及/或在相對側上壓縮或預先壓扁。 φ 藉助於鄰接元件34，流體腔室4，或更精確地，形成流 體腔室4之壁或形成流體腔室4之袋狀物39、管或其類似物 被變形、壓入、至少部分地壓縮及/或預先壓扁。在所示 之實施例中，詳言之，此係藉由將器件32或鄰接元件34置 放於儲器3或其外部罩殼23上或者將器件32或鄰接元件34 或兩者推動至儲器3或其外部罩殼23中（如圖3及圖5中所示） 而達成。然而，鄰接元件34亦可獨立於外部罩殼23而作用 於流體腔室4之壁的外部上。舉例而言，在製造過程期 〇 間，在組裝錯器3或連接至外部罩殼23之前，可在用流體2 進行填充期間藉由鄰接元件34之作用或藉由另一方法來實 施所要之預先壓扁。 由於將鄰接元件34外部置放而抵靠流體腔室4之壁或由 於其變形，在用流體2進行填充期間可用之流體腔室4的實 際容積減小（亦即，其小於流體腔室4之最大容積），此產生 所要之預先壓扁。 應注意’尤其較佳地，在用流體2來填充流體腔室4期 間，發生流體腔室4之變形或預先壓扁（特定言之，藉由外 139043.doc 200946412 部置放至少一鄰接元件34，或臨時限制因此所產生的流體 腔室4之膨脹）。然而，根據替代性實施例，此僅可在用流 體2來填充流體腔室4之前發生（亦即’必須在填充操作之 前移除或取出該至少一鄰接元件34)。詳言之，此藉由以 下事實而達成或變得可能：在非常低的壓力下或甚至實質 上在無壓力的情況下發生用流體2來填充流體腔室4及7或 即使在無任何外部限制的情況下當用流體2進行填充時流 體腔至4之壁或袋狀物39、管或其類似物並未再次膨脹（特 定言之，由於在用流體2進行填充期間所產生的力對於此 目的而。並不充足）。备預先壓扁並非係藉由至少一鄰接 凡件34之機械置放而是藉由某種其他方法來實施的，則此 亦相應地適用。 在所示之實施例中，較佳在用流體2進行填充之前或期 間藉助於鄰接元件34而將流體腔室4置於外部壓力下及/或 在外部限制其空間膨脹。然而，理論上亦有可能提供内部 或其他限制。舉例而言，亦可以某種其他方式來變形、摺 疊、起皺、捲起、壓入及/或至少部分地壓縮流體腔室4或 其壁。除鄰接元件3 4的外部鄰接或效應之外亦可實施此預 先壓扁方法’或可實施此預先壓扁方法替代鄰接元件3 4的 外部鄰接或效應。 詳s之，將預先壓扁實施至小於流體腔室4之最大容積 的95°/。、較佳小於90%、更尤其為約85%或更小。因此， 在用流體2進行填充之前或期間，較佳將流體腔室4預先壓 扁至一小於其最大容積之容積。 139043.doc -20- 200946412 由於流體腔室4之預先壓扁，較佳強行限制流體2之（初 始）填充量以便達成所要之填充不足。 在所示之實施例中，儲器3或其外部罩殼23較佳具有至 ;一開口 35(在此狀況下，特定言之為兩個軸向開口 35)以 容納鄰接元件34，如圖4中所示。然而，其他設計解決方 • 案亦為可能的。 • 根據由圖4中之虛線所指示之替代性實施例，其他或另 ❹ 外，可藉由以下方法來實施流體腔室4之預先壓扁：使至 少一鄰接元件34(例如）橫向或徑向地嚙合於流體腔室4之壁 上或嚙合於袋狀物39上及/或（例如）經由橫向開口35(諸如 槽）（僅由虛線所示）或相反之橫向開口 3 5而橫向或徑向地嚙 合或作用於儲器3或其外部罩殼23上。 根據此處未展示之替代性實施例，儲器3或外部罩殼23 亦可形成或包含一外壁’該外壁至少部分地可打開或可變 形，s亥外壁可（詳言之）藉助於用於（特定言之）向内預先壓 • 扁机體腔室4之器件32或至少一鄰接元件34而變形或壓 縮。或者，儲器3或外部罩殼23在長度或某一其他維度上 亦可為可變的或可調整的（例如，可伸縮地或以摺疊方式） 以用於預先壓扁流體腔室4。 舉例而言’亦可將鄰接元件34設計成被夾住、夾持及/ 或自持式。 圖5中之不意性剖面展示預先壓扁之流體腔室4，其在器 件32或鄰接元件34之效應下已由流體2填充。在拆離或移 除器件32或鄰接元件34之後’（特定言之）藉由使空氣或某 139043.doc 200946412 些氣體擴散至流體腔室4中、使流體腔室4中之流體2的組 份蒸發、使流體腔室4中所含有之氣泡38膨脹及/或其他效 應’流體腔室4可再次擴大或膨脹（視情況甚至達到為更大 之其最大容積）。 在填充流體腔室4之後，可立即移除或顛倒器件32或鄰 接元件34之置放。然而，亦有可能僅在將儲器3自其封裝 移除時及/或在將儲器3置放於喷霧器1中時發生此。 藉助於平坦接縫（詳言之，較佳為焊縫或藉由某種其他 - 方式（特定言之，平坦末端部分））而將流體腔室4或袋狀物❹ 39封閉於其遠離扣合件24之末端衫處，如圖5中示意性地 展示。因此較佳將流體腔室4或其外壁或袋狀物39、管或 其類似物建構成至少部分地在末端45之區域中為非旋轉對 稱或非圓形，但在此點處具有一不同或平坦之橫截面。鄰 接元件34較佳在具有此分叉或平坦橫截面形狀或外部輪廓 之區域中嚙合於流體腔室4之壁上或嚙合於袋狀物刊上。 在所示之實施例中，鄰接元件34較佳作用於平坦末端部分 之相對側上，（特定言之）使得平坦焊縫延伸於其間或被容 © 納於其間。然而，不同定向亦為可能的。 根據本發明t 一較佳態樣，（特定言之）為達成鄰接元件 34相對於流體腔室4或袋狀物39或其類似物之上文所提及 的或所要的定向，扣合件24與流體腔室4或袋狀物39較佳 具有相對於外部罩殼23或至少一開口35之所界定之旋轉位 置二在所示之實施例中’此所界定之旋轉位置較佳藉由 (特疋言之）外部罩殼23與扣合件24之間的所界㈣合或防 139043.doc •22· 200946412 旋轉保護（其示意性地展示於圖3中）來達成。在所示之實施 例中，扣合件24或其第二扣合部分27(一方面）及外部罩殼 23(另一方面）較佳軸向及/或徑向地嚙合於彼此中（例如， 藉助於對應之齒狀物、閉鎖、類似於舌之突起或其類似 物）以便緊固所界定之旋轉位置。然而，其他設計解決方 ' 案亦為可能的。 - 在所不之實施例中，使已填充且被關閉之儲器3連同器 _ 件32容納於（例如）接合封裝36中。封裝36較佳經建構使得 當打開封裝36時器件32自儲器3拆離。舉例而言，若封裝 36具有至少一易碎點37或其類似物及/或封裝刊可主要僅 自儲器3拆離而非自開口 32拆離，則可達成此。然而，其 他設計解決方案亦為可能的。 在已打開封裝36且將儲器3自其封裝移除之後，將與器 件32分離之儲器3插入於噴霧器，如先前所描述。在儲 器3之此狀態下，流體腔室4能夠膨脹或擴大超出流體2之 ❹ 初始填充體積而（特定言之）進入已被鄰接元件34壓入且現 已被釋放之區域中，使得當儲器3或流體腔室4流體連接 時，在流體腔室4中不存在不良之過大壓力且因此可防止 流體2或其類似物之不良外溢。 其他或另外，流體腔室4之所提議的填充不足或可膨脹 J·生〃有以下優勢.當將輸送元件或輸送管9插入於流體腔 至4中時，可避免流體腔室4中壓力之不良上升及因此（詳 a之）流體2經由輸送元件或以某種其他方式的過早流出， 因為再次，由於流體腔室4能夠膨脹，在流體腔室4中不存 139043.doc •23- 200946412 在（有意義之）壓力上升。 應注意’可直接在已用流體2來填充流體腔室4之後移除 或拆離或拉離用於預先壓扁之器件32。詳言之，器件32可 為與儲器3完全分離之器件（例如，與填充器件或其類似物 相關聯）。詳言之’可在用流體2進行填充之後立即停止對 空間膨脹的限制及/或外部壓力於流體腔室4或其壁上之作 用。 尤其較佳地，在填充流體腔室4之前使流體腔室4或其壁 或袋狀物39、管或其類似物膨脹。下文中所使用之術語 「膨脹」始終指代用流體2進行填充之前的膨脹。 可獨立於填充不足及/或預先壓扁來實施流體腔室4之膨 服。 較佳將流體腔室4之膨脹實施至一小於流體腔室4之最大 容積的所界定容積》 較佳地，與預先壓扁結合而發生膨脹。使用膨脹（詳言 之）來將流體腔室4「充氣」（可如此講）至由預先壓扁所界 定之容積。因此，詳言之’可在隨後用流體2進行填充期 間達成流體腔室4之所界定容積。 較佳使用氣體（下文中稱作膨脹氣體）來實施流體腔室4 之膨脹。所使用之膨脹氣體較佳為惰性氣體、二氧化碳或 氦氣或簡單地為空氣。 根據替代性實施例，可在減壓下用流體2來填充流體腔 室4。亦可獨立於較佳之預先壓扁或填充不足來實施在減 壓下之此填充。然而，較佳地，與預先壓扁或填充不足結 139043.doc •24· 200946412 °而發生減壓下之填充。由於在減壓下進行填充，有可能 達成至少實質上無剩餘氣體或氣泡之填充。術語「減^ 充」包含在減壓下密封經填充之流體腔室4，即使在減壓 下未發生填充自身亦如此。 無關於減壓下之填充’流體容積4仍較佳用流體2填充 至少實質上無剩餘氣體或氣泡。然而，在有氣體或= 的障况下進打填充（如圖5中示意性地展示）理論上亦為可& 蠹 ❹ 的。，通常亦可獨立於預先壓扁及/或填充不足來使用在故 意形成氣泡38的情況下進行的此填充。 根=該過程之較佳替代性實施例1以形成氣泡Μ的並 2為空氣，而是一種組份、另一組合物或不同氣體（特定 5之，可相對容易地經由流體腔室4及/或經由扣合件以而 向外擴散及/或可相對容易地被流體2吸收的氣體卜此等氣 體包括（詳言之）純氧、二氧化碳、氦氣、（其他）惰性或保 護性氣體及/或可能之與其他氣體的混合物。 可在已用流體2來填充流體腔室4之後藉由合適之沖洗而 1入用於形成氣泡38之氣體。其他或另外，亦可直接在所 要之氣體氣氛下發生用流體2來填充流體腔室4。其他或另 夕卜 ，5 氧體（特疋5之，二氧化碳）可在進入流體腔室4時最初 、至^分地或完全溶解於流體2中，以便在彼階段形成 氣泡38。 根據該過程之替代性實施例，可直接將用於形成氣泡38 之所要氣體用作用於流體腔室4之先前膨脹的膨脹氣體。 在所示之實施例中，較佳由袋狀物39形成流體腔室4或 139043.doc -25- 200946412 、如® 5中所不。然而’其他設計解決方案亦為可能 的’以便達成較佳之可撓性、可變形性及/或可壓扁性。 根據額外或替代性實施例，最初亦可用流體2來完全填 充流體腔室4或將其填充至最大水準。結果，可發生上文 所提及之流體腔室4膨脹至其最大容積，（例如）使得無需獨 立之膨脹步驟（例如，預先用氣體進行填充）。接著，（例 如）藉由吸取及/或外部壓扁流體腔室4而再次自流體腔室4 移除些μ體2，以便在隨後關閉流體腔室4期間達成流體 腔室4之所要預先壓扁及/或填充不足。 根據可另外或替代地實施之另—替代性實施例，在高溫 下且視情況亦在增壓下將流體2傾倒至流體腔室4中。接著 較佳在流體2仍為溫的或熱的時密封流體腔室4。在隨後之 冷郃期間，存在容積之減小，此使得可達成流體腔室4之 所要預先壓扁。若在增壓下實施填充，則此將提高低沸點 物質之彿點。其他或另外，此可用以測試流體腔室4之耐 壓性。 根據此處未展示之替代性實施例，器件3 2或至少一鄰接 元件34亦可被連接至或可連接至外部罩殼23(可釋放的或 非可釋放的）及/或可藉此而形成。詳言之，一旦已用流體2 來填充預先壓扁之流體腔室4,便接著亦有可能移除具備 器件32或連接至器件32之外部罩殼23，及/或用另一無器 件32或鄰接元件34之外部罩殼23來替換其。 根據此處未展示之替代性實施例，外部罩殼23(亦結合 其他替代性實施例）可為多部分構造（特定言之，呈兩部 139043.doc • 26 - 200946412 分、最佳呈兩個（特定言之）相同半殼層之形式），使得可徑 向及/或軸向地來組裝及/或拆卸罩殼或殼層之該等部分。二 一般而言，亦可將袋狀物或流體腔室4預製、摺疊、起 敏或捲起或插入於外部罩殼23中，使得可辅助藉由器攸 或藉由，、他構件（諸如氣體、液體或其類似物）之隨後變形 • 或使其變得可能。 圖展示所& 5義儲器3之第三實施例。流體腔室4(詳古 φ 之）由管4〇(特定言之，環形管）形成或製成。詳言之，此產 生管狀流體腔室4。 在第三實施例中，流體腔室4較佳能夠分離或藉助於焊 、42、Μ而已被分離。理論上，藉由使用管4〇來形成 μ體腔至4，使得用流體2進行填充而無任何氣泡變得更容 易。舉例而言，在填充之後，可實施焊接，使得無氣 保留於流體腔室4中(例如，在流體2中或在具有流體2之情 況下焊接袋狀物）。詳言之，最初亦有可能藉助於兩個外 β 部焊縫41及43來定界流體腔室4且接著藉助於額外焊縫42 來分開任何仍剩餘之氣泡38，該額外焊縫42將被配置於其 他焊縫41與43之間，如圖6中所示。然而，其他程序亦為 可能的。 較佳地，若干分離或可分離之含有流體2的流體腔室4或 儲器3由環形管形成。 若儲器3或流體腔室4含有氣泡38(如被描述為上文中之 第二及第三實施例之可選變化），則量測氣泡38之大小係 有而要或有必要的。此較佳使用下文所描述之亦可獨立使 139043.doc •27· 200946412 用的量測過程來完成。 將儲器3或可變形之含有氣泡38的流體腔室4置放於密封 之壓力腔室中。該腔室完全填充有不可壓縮液體。使用活 塞或其他構件而將腔室中之不可壓縮液體置放於壓力下。 視該壓力而定，氣泡38及因此可撓、可壓縮或可壓扁之流 體腔室4亦被壓縮。不可壓縮液體展現對應之容積變化。 可藉由量測由活塞移置之容積（特定言之，藉由量測活塞 之位移或藉由其他方式）來判定容積之變化。可藉由壓力 依賴性容積變化（亦即’壓力模式）來判定氣泡38之大小。 上文所描述之量測過程非常適合於判定可壓扁流體腔室 4中的氣泡38大小且亦適合用於其他目的。 實施例之個別特徵、態樣及/或原理及所描述之替代性 特徵亦可獨立於彼此來使用，且可在需要時彼此組合且不 僅可用於根據圖1及圖2之噴霧器中而且可用於其他或類似 之噴霧器及吸入器中。

詳言之，所提議之儲器3及本發明通常可用於在下文所 列舉之公開案中所描述的喷霧器或吸入器中或係基於其原 理：US 2003/0127538、WO 03/041774、US 2005/0034723、 US 2005/0268911 ' US 2004/0163646、US 5,915,378、US 2002/0153006 ' WO 2004/078244、JP 2004-283244、JP 2004-0283245、US 2005/0133029、WO 2004/022128、US 2005/0172957、US 2003/0100964、EP 1 236 517、EP 1 604 701、JP 2004-249208、US 2005/0224076、WO 2004/ 039442、EP 1 561 484、EP 1 562 094、JP 2005/058421。 139043.doc -28- 200946412 較佳地，如已提及，流體2係液體（特定言之，水性或乙 醇藥物調配物）。然而，其亦可為不同藥物調配物、懸浮 液或其類似物，或者為顆粒或粉末。 下文列舉了較佳之醫學流體2的一些較佳成份、化合物 及/或調配物。如已提及，其可為水性或非水性溶液、混 合物、含乙醇或無溶劑調配物或其類似物。尤其較佳地， 流體2含有： 可將下文所列舉之化合物獨自或組合地用於根據本發明 之器件中。在下文所提及之化合物中，W係藥理活性物質 且（例如）選自β擬似劑（betamimetic)、抗膽臉劑、皮質類固 醇、PDE4抑制劑、LTD4拮抗劑、EGFR抑制劑、多巴胺促 效劑、H1抗組胺劑、PAF抬抗劑及PI3激酶抑制劑。此 外，可在根據本發明之器件中組合並使用W之雙重或三重 組合。舉例而言，W之組合可為： -W表示與抗膽鹼劑、皮質類固醇、PDE4抑制劑、EGFR 抑制劑或LTD4拮抗劑組合之β擬似劑； -W表示與PDE4抑制劑、EGFR抑制劑或LTD4拮抗劑組合 之皮質類固醇； -W表示與EGFR抑制劑或LTD4拮抗劑組合之PDE4抑制 劑； -W表示與LTD4拮抗劑組合之EGFR抑制劑。 用作β擬似劑之化合物較佳為選自以下各物當中之化合 物：沙丁胺醇（albuterol)、阿福特羅（arformoterol)、班布 特羅（bambuterol)、比托特羅（bitolterol)、漠沙特羅 139043.doc -29- 200946412 (broxaterol)、卡布特羅（carbuterol)、克倫特羅（clenbuterol)、 非諾特羅（fenoterol)、福莫特羅（formoterol)、海索那林 (hexoprenaline)、異 丁特羅（ibuterol)、異他林（isoetharine)、 異丙腎上腺素（isoprenaline)、左沙 丁胺醇（levosalbutamol)、 馬布特羅（mabuterol)、美盧君（meluadrine)、異丙喘寧 (metaproterenol)、奥西那林（orciprenaline)、11比布特羅 (pirbuterol)、丙卡特羅（procaterol)、瑞普特羅（reproterol)、 利米特羅（rimiterol)、利托君（ritodrine)、沙甲胺醇 (salmefamol)、沙美特羅（salmeterol)、索特瑞醇（soterenol)、 沙芬特羅（sulphonterol)、特布他林（terbutaline)、嗟拉米特 (tiaramide)、妥洛特羅（tolubuterol)、淨特羅（zinterol)、 CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248及 -3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥曱基-苯基）-乙胺基]-己氧 基}_丁基）-节基-續胺 -5-[2-(5,6-二乙基-二氫節-2-基胺基）-1-羥基-乙基]-8-羥 基-1H-喹啉-2-酮 -4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基）丙基]磺醯基}乙基]-胺基}乙基]-2(3H) -苯并嘆d坐酮 -1-(2-氟-4-羥苯基）-2-[4-(1-苯并咪唑基）-2-甲基-2-丁胺 基]乙醇 -1-[3-(4-曱氧基苄基-胺基）-4-羥苯基]-2-[4-(l-苯并咪唑 基）-2 -曱基-2-丁胺基]乙醇 -1-[2H_5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8基] 二曱胺基苯基）-2-甲基-2-丙 胺基]乙醇 139043.doc -30· 200946412 _ 1-[2Η-5-羥基-3-氧代_4Η_Μ·笨并噁嗪_8•基]_2_[3 (4甲 氧苯基）-2 -曱基-2-丙胺基]乙醇 -1-[2Η-5-羥基-3-氧代 _4Η-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3·(4-正 丁基氧本基）-2 -甲基_ 2 -丙胺基]乙醇 -1-[2Η-5-羥基-3-氧代_4Η-1，4-苯并噁嗪_8_基]_2_{4_[3_(4_ 甲氧苯基）-1，2,4-三唑_3_基]_2_甲基_2_丁胺基}乙醇 -5-羥基-8-(卜羥基-2-異丙胺基丁基）_2Η-1，4-笨并噁嗪_3_ (4Η)-酮 -1-(4-胺基_3_氯-5-三氟甲基苯基）_2_第三-丁胺基）乙醇 -6_羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基）-1，1-二曱基-乙 胺基]-乙基}-4Η-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 -6-羥基-8-{1-羥基-2-[2_(乙基4-苯氧基-醋酸鹽）-1，1_二甲 基-乙胺基]-乙基}-4Η-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 -6-羥基-8-{1-羥基-2-[2·(4-苯氧基-乙酸）-1，1-二曱基-乙 胺基]•乙基}-4Η-苯并[1，4]噁嗪-3·酮 -8-{2-[1，1_二甲基-2-(2,4,6-三曱基苯基）-乙胺基]-1-羥基-乙基]·_6 -經基- 4Η-苯并[1,4]°惡°秦-3-嗣 -6 -經基- 8-{1-經基-2-[2-(4 -經基-苯基一曱基·乙胺 基]-乙基}-4Η-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 -6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基）-1.1二曱基-乙胺 基]-乙基}-4Η-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 • 8-丨2-[2-(4-乙基-苯基）-1,1-二曱基-乙胺基l·1·經基-乙 基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 -8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基）-1,1-二曱基-乙胺基]-1·經基-乙 139043.doc -31 - 200946412 基}-6-羥基-4H-苯并[Μ]噁嗪-3-酮 -4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3,4-二氩-2Η-苯并 [1,4]噁嗪-8-基）-乙胺基]-2-甲基-丙基}-苯氧基）-丁酸 -8-{2-[2-(3.4_二氟-苯基）-1，1-二曱基-乙胺基]-1-羥基-乙 基}-6-羥基-4Η·苯并[1，4]噁嗪-3-酮 -1-(4-乙氧基-羰胺基-3-氰基-5-氟苯基）-2-(第三丁胺基） 乙醇 -2-羥基-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙胺基）-苯 基]-乙胺基}-乙基）-苯甲醛 ® -Ν-[2-羥基-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙胺基）-苯 基]-乙胺基}-乙基）-苯基]-甲醯胺 -8-羥基-5-(1-羥基-2-{2-[4-(6-曱氧基-二苯基-3-基胺基）-苯基]-乙胺基卜乙基）-1Η-喹啉-2-酮 -8 -經基- 5- [1-經基- 2- (6 -苯乙基胺基-己胺基）-乙基]-1Η-啥 淋-2-嗣 -5-[2-(2-{4-[4-(2-胺基-2-甲基-丙氧基）-苯胺基]-苯基}-乙 胺基）-1-經基-乙基]-8 -經基-1Η -嗤琳-2-S同 -[3-(4-{6-[2-羥基-2-(4·羥基-3-羥曱基-苯基）-乙胺基]•己 氧基}-丁基）-5·甲基-笨基]-脲 - -4-(2-{6-[2-(2,6-二氣-苄氧基）-乙氧基]-己胺基}-1-羥基- . 乙基）-2-羥甲基-苯酚 -3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基）-乙胺基]-己氧 基}-丁基）-节基績胺 -3-(3·{7-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基）-乙胺基]_庚氧 139043.doc -32· 200946412 基卜丙基）-苄基續胺 -4·(2-{6·[4-(3-環戊烷磺醯基-苯基）_ 丁氧基]_己胺基卜^ 羥基-乙基）-2-羥曱基-苯酚 _ N-金剛烷_2_基-2-(3-{2-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基_苯 基）-乙胺基]-丙基}_苯基乙醯胺 其視情況呈消旋體、對映異構物、其非對映異構物之形 式且視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水 參 &物之^/式根據本發明，β擬似劑之酸加成鹽較佳選自 以下各物當中：鹽酸鹽 '氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫 鹽、磷酸氫鹽、曱磺酸氫鹽、硝酸鹽、馬來酸氫鹽、醋酸 氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸 氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯曱酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。 所使用之抗膽鹼劑較佳為選自以下各物當中之化合物： 噻托銨（tiotropium)鹽（較佳為溴化物鹽）、氧托銨鹽（較佳為 /臭化物鹽）、氟托銨鹽（較佳為溴化物鹽）、異丙托銨鹽（較 ❿ 佳為溴化物鹽）' 格隆銨（glyc〇pyrr〇nium)鹽（較佳為溴化物 鹽）、曲司銨鹽（較佳為氣化物鹽）、托特羅定（t〇lter〇dine)。 在上文所提及之鹽中，陽離子係藥理活性組份。就陰離子 而έ，上文所提及之鹽可較佳含有氣化物、溴化物、碘化 物、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、醋 酸鹽、擰檬酸鹽、反丁烯二酸鹽 '酒石酸鹽、草酸鹽、琥 珀酸鹽、苯甲酸鹽或對甲苯磺酸鹽，而氯化物、溴化物、 碘化物、硫酸鹽、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽較佳作為反離 子。在所有該等鹽中，氯化物、溴化物、碘化物及曱磺酸 139043.doc -33- 200946412 鹽係特別較佳的。 其他較佳之抗膽鹼劑係選自式Ac·!之鹽當中：

其中X表示具有單個負電荷之陰離子，其較佳為選自以 下各物田中之陰離子：氟化物、氯化物、溴化物、碘化

物、硫酸鹽、麟酸鹽、曱續酸鹽、確酸鹽、馬來酸鹽、醋 酸鹽、檸檬酸鹽、反丁缚二酸鹽、酒石酸帛、草酸鹽、琉 站酸鹽、|甲酸鹽及對甲苯續酸鹽，較佳為具有單個負電 何之陰離子’尤其較佳的係選自以下各物當中之陰離子： 氟化物、氣化物、溴化物、曱磺酸鹽及對甲苯磺酸鹽，尤 其較佳的㈣化物’其視情況呈消旋體、對映異構物或其 水合物之形式。特別重要的係彼等含有式mn之對映 異構物的醫藥組合物：

AC -1 en 八 了八有上文所提及之意義。其他較佳之抗膽驗劑 選自式AC-2之鹽： 139043.doc • 34 - 200946412

其中R表示曱基或乙基且其中χ-可具有上文所提及之意 義。在替代性實施例中，式AC-2之化合物亦可以游離驗 AC-2驗之形式存在。

AC-2 鹼 其他指定之化合物為： -特洛皮諾（tropenol)2,2-二苯基甲溴丙酸鹽； -茛菪品鹼（scopine)2,2-二苯基甲溴丙酸鹽； -茛菪品鹼2-氟-2,2-二苯基甲溴醋酸鹽； -特洛皮諾2-氟-2,2-二苯基甲溴醋酸鹽； -特洛皮諾3,3，，4,4，-四氟甲溴二苯乙醇酸鹽； 笑蓉品鹼3,3·，4,4，-四I甲演二笨乙醇酸=; -特洛皮諾4,4'-二氟曱溴二苯乙醇酸鹽； -茛菪品鹼4,4，-二氟甲溴二苯乙醇酸鹽； 特洛皮諾3,3’-二氟曱溴二笨乙醇酸鹽； -茛菪品鹼3,3，·二氟甲溴二笨乙醇酸鹽； 特’各皮諾9-經基-第-9-甲漠幾酸魄. 特洛皮諾9-氟-苐-9-甲溴缓酸鹽； 139043.doc -35· 200946412 -茛菪品鹼9-羥基·第-9-甲溴羧酸鹽； -茛菪品鹼9-氟-苐-9-甲溴羧酸鹽； -特洛皮諾9-曱基-苐-9·曱溴羧酸鹽； -茛菪品鹼9-甲基-苐-9-甲溴羧酸鹽； -環丙基托品驗（cyclopropyltropine)曱溴二苯乙醇酸鹽； -環丙基托品鹼2,2-二苯基曱溴丙酸鹽； -環丙基托品鹼9-羥基-二苯并哌喃-9-曱溴羧酸鹽； -環丙基托品驗9-甲基-葬-9-甲溴叛酸鹽； -環丙基托品鹼9-曱基-二苯并哌喃-9-甲溴羧酸鹽； -環丙基托品驗9-經基-葬-9-甲溴叛酸鹽； -環丙基托品鹼甲基4,4’-二氟甲溴二笨乙醇酸鹽； -特洛皮諾9-羥基·二苯并哌喃_9_甲溴羧酸鹽； -茛菪品鹼9-羥基-二苯并哌喃_9_曱溴羧酸鹽； -特洛皮諾9-曱基_二苯并哌喃_9_甲溴羧酸鹽； -茛宕品驗9-曱基-二苯并派喃_9·曱溴魏酸鹽； -特洛皮諾9-乙基·二苯并略喃_9-甲溴叛酸鹽； -特洛皮諾9-二氟曱基-二苯并旅喃_9_曱溴叛酸鹽； -茛宕品驗9-經曱基-二苯并a底喃_9_曱溴叛酸鹽， 亦可在本發明之範疇内將上文所提及之化合物用作鹽， 其中使用曱基-X鹽而非甲溴化物，其中χ可具有上文針對 又_所給出之意義。 就皮質類固醇而言，較佳使用選自以下各物當中之化合 物.倍氣米松（beclomethasone)、倍他米松（betamethasone)、 布地奈德（budesonide)、布替可特（butix〇c〇rt)、環索奈德 139043.doc -36 - 200946412 (ciclesonide)、地夫可特（defiazacort)、地塞米松 (dexamethasone)、艾潑諾（etiprednol)、氟尼縮松 (flunisolide) 說替卡松（fluticasone)、氯替潑諾 (loteprednol)、莫米松（mometasone)、潑尼松龍 (prednisolone)、潑尼松（predni sone)、 羅 I 奈德 (rofleponide)、曲安西龍（triaincin〇i〇ne)、rphq6541 ' . NS-126、ST-26及 -(S)·氟甲基6,9_二氟-17_[(2-呋喃基羰基）氧基]_U-羥基_ 16-甲基-3-氧代··雄留_ls4_二烯-17_羰基硫磺酸鹽； 氧代-四氫-呋喃-3S-基）6,9-二氟-11-羥基-16_曱基_ 3-氧代-17-丙醯氧基-雄留二烯7_羰基硫磺酸鹽； -氰基曱基6α，9α-二氟_ιΐβ_羥基-16α•曱基_3_氧代-17(χ_ (2,2,3,3-四曱基環丙基羰基）氧基_雄留-1，4_二烯_1<^_羧 酸鹽； 其視情況呈消旋體、對映異構物或其非對映異構物之形 φ 式且視情況呈鹽及其衍生物、其溶劑合物及/或水合物之 形式。對類固醇之任何參考包括對可存在之任何鹽或衍生 物、水合物或其溶劑合物的參考，類固醇之可能之鹽及衍 生物的實例可為：鹼金屬鹽（諸如鈉或鉀鹽）、磺基笨曱酸 鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、醋酸鹽、二氯醋酸鹽、丙酸鹽、 磷酸二氫鹽、棕糊酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。 可使用之PDE4抑制劑較佳為選自以下各物當中之化合 物：恩丙茶鹼（enprofyllin)、茶鹼（the〇phyUin)、羅氟司特 (roflumilast)、ariflo(西洛司特）、妥非司特（t〇fimilast)、並 139043.doc -37- 200946412 馬芬群（pumafentrin)、利米司特（lirimilast)、阿羅茶驗 (arofyllin)、阿替0坐余（atizoram)、D-4418、Bay-198004、 BY343 ' CP-325.366 ' D-4396(Sch-351591) > AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及 -N-(3,5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基）-4-二氟甲氧基-3-環丙基 曱氧基苯曱醯胺； (-)卩-[(4311*，1(^8*)-9-乙氧基-1，2,3,4,4&，101)-六氫-8-曱氧 基-2-甲基苯并[s][l，6]喑啶-6-基]-N，N-二異丙基苯曱醯 胺； -(R)-(+)-l-(4-溴苄基）-4-[(3-環戊氧基）-4-甲氧苯基]-2-吼 洛咬_ ; -3-(環戊氧基-4-曱氧苯基）-1-(4-Ν'-[Ν-2-氰基-S-甲基-異 硫脲基]节基）-2-»比咯啶酮； -順[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基）環己烷-1-羧酸]; -2-甲氧羰基-4-氰基-4_(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基） 環己-1 -嗣； -順[4_亂基-4-(3-環丙基甲氧基- 4- ·一氣曱乳本基）¾己_1_ 醇]; • (RM + )-乙基[4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基）°比咯啶-2-亞基] 醋酸鹽； -(S)-(-)-乙基[4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基）°比咯啶亞基] 醋酸鹽； 139043.doc -38· 200946412 9 %戊基_5,6_二氫_7_乙基_3_(2_噻吩基）_9H•吡唑并[3,4_ c]-l，2,4-三唑并[4 3_a]吡啶； 9 %戊基·5,6·二氫-7-乙基_3兴第三丁基）_9H_吡唑并[3,^ c] 1,2,4-二。坐并[4,3-&]吼„定； 、其視情況呈消旋體、對映異構物或其非對映異構物之形 式且視情況呈其藥理上可接受之其酸加成鹽、溶劑合物 .及/或水合物之形式。根據本發明，β擬似劑之酸加成鹽較 φ 佳選自以下各物當中：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫 酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲磺酸氫鹽、硝酸鹽、馬來酸氫鹽、 醋酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、 草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、笨曱酸氫鹽及對曱苯磺酸氫鹽。 所使用之LTD4拮抗劑較佳為選自以下各物當中之化合 物：孟魯司特（montelukast)、普侖司特（pranlukast)、紮魯 司特如〜11^叫、％(：(：-847(2〇-3523)']^-001']^1^ 91507(LM_1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321 及 φ _ l-(((RH3_(2-(6,7-二氟-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-(2-(2-羥基-2-丙基）苯基）硫基）甲基環丙烷_乙酸； 1"(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-一 乳嗟吩并[3,2-b]°比咬-5-基）-(E)_ 乙烯基）苯基）-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫基） 甲基）環丙烷-乙酸； -[2-[[2-(4-第三丁基-2-噻唑基）-5-苯并呋喃基]氧甲基]笨 基]乙酸； 其視情況呈消旋體、對映異構物或其非對映異構物之形 式且視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/ 139043.doc •39- 200946412 或水合物之形式。根據本發明似劑之酸加成鹽較佳 選自以下各物當中：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸 氫鹽、鱗酸氫鹽、甲續酸氫鹽、確酸鹽、馬來酸氮鹽、醋 酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁稀二酸氫鹽、酒石酸㈣、草 酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。就 LTD4拮抗劑可視情況能夠形成之鹽或衍生物而言，其意 謂（例如鹼金屬鹽（諸如鈉或鉀鹽）、鹼土金屬鹽 '磺基 苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、磷酸二 氫鹽、棕櫊酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。 _ 可使用之EGFR抑制劑較佳為選自以下各物當中之化入 物：西妥昔單抗（cetuximab)、曲妥珠單抗（trastuzumab)、 ABX-EGF、Mab ICR-62及 • 4·[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(嗎啉_4_基）氧代_2_丁 稀-1-基]-胺基}-7·環丙基甲氧基-哇η坐琳； -4-[(3_氯-4-氟苯基）胺基]-6-{ [4-(Ν，Ν-二乙基胺基乙胺

基）-1-氧代-2- 丁烯-1-基]-胺基}_7_環丙基甲氧基-噎唾 琳； Q -4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν-二甲胺基）小氧代 2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基曱氧基-喹唑啉； -4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]·6-{[4-(嗎琳-4-基）-1-氧代_2 丁烯-1-基]•胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉； -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6- {[4-((R)-6-曱基-2_氧代_嗎 你-4-基）-1-氧代-2-丁稀-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧義啥 。坐琳； 139043.doc -40- 200946412 -4-[(3-氣_4-氟-苯基）胺基]_6_{[4_((R) 6曱基氧代-嗎 啉-4-基）-1-氧代_2_丁烯基]胺基卜7_[(s)_(四氫呋喃 基）氧基]-啥唾琳； -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_{[4_((κ)_2_甲氧基甲基氧 代-嗎啉_4_基）_丨_氧代_2_丁烯基]胺基}_7_環丙基曱氧 基-喹唑琳； -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_[2_((s)_6_甲基_2氧代嗎啉_ 4 -基）-乙氧基]_7_甲氧基_噎唾琳； _心[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6_({4_[Ν_(2_曱氧基_乙基）_冰甲 基·胺基]-1-氧代-2-丁烯_1_基}胺基）_7-環丙基甲氧基_喹 唑啉； -4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6_{[4_(Ν，Ν_二曱胺基）―卜氧代_ 2-丁浠-1-基]胺基卜7_環戊氧基_喹唑啉； -4-[(R)-(l-苯基_乙基）胺基]_6_{[4 (Ν，Ν至_(2_曱氧基乙 基）-胺基）-1-氧代-2-丁烯a —基]胺基卜7·環丙基曱氧基_ 喧唾琳； -4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6_({4_[N_(2_甲氧基·乙基）_n_ 乙基-胺基]-1-氧代-2-丁烯_1_基}胺基）_7_環丙基甲氧基_ 啥°坐琳； -4-[(R)-( 1 -苯基-乙基）胺基]_6_({4_[N_(2_曱氧基-乙基）_N_ 曱基-胺基]-1-氧代-2-丁烯_丨_基}胺基）_7_環丙基曱氧基_ 喧。坐琳； -4-[(R)-(l-苯基·乙基）胺基](四氫哌喃_4_基）_N_ 曱基-胺基]-1-氧代-2-丁烯―丨—基}胺基）_7_環丙基甲氧基_ 139043.doc •41 - 200946412 喹唑琳； -4_[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6_{[4-(N，N-二曱胺基）-1-氧代、 2- 丁烯-1-基]胺基}_7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基）-喹唉 琳； • 4_[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6-{[4·(Ν，Ν-二曱胺基）-1-氧代-2_丁稀基]胺基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-喹唑啉； -4_[(3-氣-4·氟苯基）胺基]_6_({4_[N_(2-甲氧基-乙基甲 基-胺基]_i_氧代_2_ 丁烯-卜基}胺基）_7_環戊氧基-喹嗅 琳； 4_[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6-{[4-(N-環丙基-N-曱基、胺 基）-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}·7-環戊氧基-喹唑啉； • 4_[(3_氣_4_氟苯基）胺基卜6_{[4_(ν，Ν-二曱胺基）-1-氧代_ 2-丁烯-1-基]胺基卜7_[(R)_(W氫呋喃-2-基）曱氧基]-喹唑 琳； -4_[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基）-1-氧代_ 2-丁烯-1-基]胺基}_7_[(8)_(四氫呋喃_2-yl)曱氧基喹唑 琳； -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6.7_至_(2_曱氧基-乙氧基）_嗤 唾琳； -4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-7-[3-(嗎啉-4-基）-丙氧基μ6_ [(乙稀基-魏基）胺基]-啥吐琳； -4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基；|_6_(4_羥基-苯基）-7Η-啦咯并 [2,3-d]嘧啶； -3-氰基-4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱胺基）_ 139043.doc -42- 200946412 卜氧代-2-丁烯_丨_基]胺基}_7_乙氧基_喹啉； _ 4-{[3-氯-4-(3-氟_苄氧基）_苯基]胺基}_6_(5_{[(2- A r % 乙基）胺基]甲基}_吱喃_2_基）啥唾琳； _ 4_[(R)-(i-笨基·乙基）胺基]_6_{[4_((R)_6_ 曱基 j•氣 4-基）-1-氧代丁烯-1-基]胺基}_7_曱氧基-啥嗅琳. • 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6_{[4_(嗎啉_4_基）_丨氧代<· 丁 -烯-1-基]-胺基卜7-[(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-喹唑啉； ❹ 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N，N-至-(2-曱氡基乙 土）胺基]-1-氧代_2_ 丁稀_1_基丨胺基）[(四氫吱味_2_義 甲氧基]-喧°坐琳； -4-[(3-乙炔基_苯基）胺基]_6_{[4_(5 5_二曱基氧代嗎 啉-4-基）-1-氧代_2_ 丁烯_丨_基]胺基卜喹唑啉； [(3 -氯-4-鼠-本基）胺基]_6-[2-(2,2-二甲基_6_敦代嗎 琳-4-基）-乙氧基]_7_甲氧基_喹唑啉； 4-[(3-氣-4-氟.笨基）胺基]_6_[2_(2,2_二曱基·6_氧代-嗎 瘳 琳-4-基）-乙氧基]_7_[(R)_(四氫吱喃_2-基）曱氧基卜喹喷 琳； • 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_7·[2_(2,2_二甲基_6氧代嗎 啉-4-基）-乙氧基(四氫呋喃_2_基）曱氧基卜喹唑 琳； _心[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{2-[4-(2-氧代_嗎啉4基）哌 。定-1-基]-乙氧基}·7-曱氧基-喹唑啉； -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6-[1-(第三丁基氧基羰基）·哌 咬-4-基氧基]-7 -甲氧基-啥唾淋； 139043.doc •43- 200946412 賤基·環己-1-基氧基）- -4-[(3 -氣-4-鼠-苯基）胺基]-6·(反 7_甲氧基-喹唑啉； 甲烷磺醯基胺基-環 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(反、4 己-1-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉；

-4 - [ ( 3 -氣-4 -氟-苯基）胺基]-6 -(四& 基-喧唾琳； 、哌啶-4-基氧基）-7- -4-[(3-氣-4-敦-苯基）胺基]-6-(1-甲基 曱氧基-喹唑啉； ^-4-基）羰基]-哌啶- -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎 4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉； -4-[(3 -氣-4·氟-苯基）胺基]-6-{l_[(甲氧基甲基）羰基]_哌 咬-4-基氧基}-7-甲氧基-喧唾琳； -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(哌啶·3-基氧基）-7-曱氧基- 喧°坐琳； -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[1-(2-乙醯基胺基-乙基）-哌 啶-4-基氧基]_7_甲氧基_喹唑啉； -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(四氫哌喃_4_基氧基）_7·•乙氧 基-啥嗤琳； -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6·((|§)_四氫呋喃_3-基氧基）-7- 羥基-喹唑啉； -4-[(3 -氯-4·氟-苯基）胺基]_6_(四氫哌喃-4-基氧基）-7_(2_ 曱氧基-乙氡基）_喹唑啉； -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_{反_4_[(二曱胺基）磺醯基胺 基]-環己-1-基氧基卜7_甲氧基_喹唑啉； 139043.doc • 44- 200946412 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{反-4-[(嗎啉_4_基）羰胺基]_ 環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉； -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{反-4-[(嗎琳_4•基）項醯基胺 基]-環己-1-基氧基}-7-曱氧基·啥β坐琳； -4-[(3-氣_4_氟-苯基）胺基]_6_(四氫哌喃_4_基氧基卜7_(2_ 乙醢基胺基-乙氧基）-喹唑啉； _ 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫哌喃_4·基氧基）7_(2_ 甲烧磺醯基胺基-乙氧基）-喹唑啉； -4-[(3-氣·4_氟-苯基）胺基]_6_{1_[(哌啶基）羰基]-哌啶_ 4-基氧基}_7_甲氧基-噎。坐嚇_ ; -4-[(3-氣-4_氟-苯基）胺基]_6_(1_胺基羰曱基哌啶_4基氧 基）-7_曱氧基-喹唑啉； _ 4-[(3-氣·‘氟_苯基）胺基]_6•(順_4_{N_[(四氫哌喃冰基） 羰基]-N-甲基-胺基卜環己基氧基）_7•甲氧基-喹唑啉； -4-[(3-氣-4-氣苯基）胺基]_6_(順_4_{N_[(嗎啉冬基）幾基]_ Ν-甲基-胺基環己-^基氧基）_7_曱氧基·喹唑琳； 4-[(3-氣_4_氣·苯基）胺基]_6_(順_4_{Ν_[(嗎啉·4基）續醯 基]-Ν-甲基·胺基}-環己-1-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉； • 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(反-4-乙磺醯基胺基_環己-^ 基氧基）-7-甲氧基-啥"坐琳； -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(1_甲烷磺醯基_哌啶_4_基氧 基）-7-乙氧基-喹唑啉； -4-[(3-氣-4·氟-苯基）胺基]_6_(1-甲烷磺醯基-哌啶_4_基氧 基）-7_(2-曱氧基-乙氧基）_喹唑啉； 139043.doc -45- 200946412 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6-[1_(2_甲知 ,w ^ ^ 孔基-乙醯基）-哌啶- 4-基氧基]-7-(2-曱氧基-乙氧基）_喹唑啉. 4-[(3 -氣-4-氣-苯基）胺基]-6-(^-4-7 乙醯基胺基-環己-1-基 氧基）-7-甲氧基-喹唑啉； T基氧基羰基）-哌 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6·[ι_(第 咬-4-基氧基]-7 -曱氧基-啥〇坐琳； -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(四氫喻 嘴-4-基氧基）-7-甲氧 基-喧吐淋； _ 4_[(3_氣_4_氟_苯基）胺基]各(順，叫旅咬小基成基]_ Ν·甲基-胺基}-環己-1-基氧基）_7_甲 τ氧基_喹唑啉； -4-[(3-氣-4-歡-苯基）胺基]_6-(順_4 ίχτ 、ΙΛ 4·{Ν_[(4_曱基哌嗪小 基）幾基]-Ν-甲基-胺基}-環己-1_其与# 卷氧基）-7-甲氧基-喹唑 淋； 4~[(嗎啉-4-基）羰胺基]_ 4-[(3-氯-4-敦-苯基）胺基]-6-{順 環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑琳；

4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6_{1_[2_(2•氧代。叫咬小基） 乙基]-娘咬-4-基氧基}-7-甲氧基-嗜嗤琳； 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎啉_4_基）羰基]_哌啶_ 4-基氧基}-7-(2-曱氧基-乙氧基）-唛„坐琳； 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-乙醯基_0底咬_心基氧基）_7_ 甲氧基-啥嗤琳； -4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-甲基-哌啶_4-基氧基）-7-甲 氧基-啥唾琳； -4-[(3 -乙炔基-笨基）胺基]-6-(1-甲燒續醯基-旅咬_4-基氧 139043.doc -46 - 200946412 基）-7-甲氧基-啥唾淋； -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6_(1_甲基-哌啶_4_基氧基）_ 7(2-甲氧基-乙氧基）-啥唾琳； -4-[(3-氣-4-款-苯基）胺基]-6-(1-異丙氧基幾基_β辰咬_4_基 氧基）-7-甲氧基-啥嗤琳； -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-曱胺基-環己-1-基氧 基）-7-甲氧基-喧唾淋； -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{順-4-[Ν-(2-甲氧基-乙醯 基）-Ν-甲基·胺基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉； -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(哌啶-4-基氧基）-7-曱氧基-啥唾淋； -4-[(3 -乙快基-苯基）胺基]-6-[1-(2-甲乳基-乙酿基）-旅咬_ 4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉； -4-[(3 -乙快基-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎嚇·_4-基）幾基]-u底咬-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉； -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(順-2,6-二曱基-嗎啉-4-基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉； -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(2-曱基-嗎啉-4-基）羰 基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉； -4-[(3 -氣-4-敦-苯基）胺基]-6-{l-[(S，S)-(2-氧雜-5-氮-二環 [2,2,1]庚-5-基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑 琳； -4-[(3·氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(Ν_甲基-N-2-甲氡基乙 基-胺基）幾基]-β辰咬-4-基氧基}-7-甲氧基·啥唾琳； 139043.doc -47- 200946412 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉； -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(2-曱氧基乙基）羰基]-哌 啶-4-基氧基卜7-曱氧基-喹唑啉； -4_[(3·氣_4·氟-苯基）胺基]-6-{1-[(3-曱氧基丙基·胺基羰 基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉； -4-[(3·氣_4_氟-苯基）胺基]-6-[順-4-(N-曱烷磺醯基-N-甲 基-胺基）-環己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉； -4-[(3-氣-4-氣-苯基）胺基]-6-[順-4-(N-乙醯基-N-甲基-胺 基）-環己-1-基氧基]-7-甲氧基·喹唑啉； -4_[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-甲胺基·環己基氧 基）-7 -曱氧基-喧β坐淋； -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[反-4-(Ν_甲烷磺醯基_Ν_甲 基-胺基）-環己-1-基氧基]-7-甲氧基_喹唾琳； -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-二甲胺基_環己_丨_基氧 基）-7-甲氧基-啥。坐琳； -4-[(3-氣_4_氟-苯基）胺基]-6-(反嗎啉_4_基）幾基卜 Ν-甲基-胺基}-環己-1-基氧基）-7-甲氧基_喹唑啉； _ 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_[2_(2,2_二曱基_6_氧代·嗎 琳_4_基）_乙氧基]-7-[(SH四氫吱喃基）甲氧基]_嗜唑 琳； _ 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(1_曱烷磺醯基-哌啶基氡 基）-7-曱氧基-喧峻琳； -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(1_氰基哌啶_4基氧基 139043.doc -48- 200946412 甲氧基-喧嗤琳； 其視情況呈消旋體、對映異構物、其非對映異構物之形 式且視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水 合物之形式。根據本發明，β擬似劑之酸加成鹽較佳選自 以下各物當中：鹽酸鹽、氫溴酸鹽 '氫碘酸鹽、硫酸氫 - 鹽、磷酸氫鹽、甲磺酸氫鹽、硝酸鹽、馬來酸氫鹽、醋酸 ' 氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸 氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。 所使用之多巴胺促效劑較佳為選自以下各物當中之化合 物：溴隱亭（bromocriptin)、卡麥角林（caberg〇line)、α二 氫麥角隱(alpha-dihydroergocryptine)、麥肖乙脲 (lisuride)培尚利特（pergolide)、普拉克索（pramipex〇i)、 洛剋星多（roxindol)、羅匹尼羅（r〇pinir〇1)、他利克索 (talipexol)、特谷瑞德（tergudd)及維爾贊（vi〇zan)，其視情 況呈消旋體、對映異構物或其非對映異構物之形式且視情 φ 況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形 式。根據本發明，β擬似劑之酸加成鹽較佳選自以下各物 .當中.鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫 鹽、甲石黃酸氫鹽、硝酸鹽、馬來酸氫鹽、醋酸氮鹽、捧樣 酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀 酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲笨磺酸氫鹽。 』 可使用之m抗組胺劑較佳為選自以下各物當中之化合 物··依匹斯汀（epinastine)、西替利嗪（cetidzine)、氮卓^ 汀（azelastine)、非索非那定（fexofenadine)、左卡巴斯汀 139043.doc -49· 200946412 (levocabastine)、氣雷他定（loratadine)、味》坐斯汀 (mizolastine)、酮替芬（ketotifen)、依美斯汀（emedastine)、 二曱茚定（dimetindene)、氣馬斯汀（clemastine)、巴米品 (bamipine)、左氣菲安明（cexchlorpheniramine)、非尼拉敏 (pheniramine)、多西拉敏（doxylamine)、氣苯安明 (chlorophenoxamine)、茶苯海明（dimenhydrinate)、苯海拉 明（diphenhydramine)、普魯米近（pronaethazine)、依巴斯汀 (ebastine)、地氣雷他定（desloratidine)及美克洛0秦 (meclozine)，其視情況呈消旋體、對映異構物、其非對映 異構物之形式且視情況呈藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑 合物或其水合物之形式。根據本發明，β擬似劑之酸加成 鹽較佳選自以下各物當中：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸 鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、曱磺酸氫鹽、硝酸鹽、馬來酸 氫鹽、醋酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸 氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸 氫鹽。 另外’亦可使用如ΕΡ 1 〇〇3 478 Α1或CA 2297174 Α1中 所揭示之可吸入大分子。 另外’化合物可選自以下各物當中：麥角生物鹼衍生 物、曲普坦（triptan)、CGRP抑制劑、V型磷酸二酯酶抑制 劑，其視情況呈消旋體、對映異構物或其非對映異構物之 形式、視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物 及/或水合物之形式。 麥角生物驗衍生物之實例係二氫麥角胺（dihydroergotamine) 139043.doc -50· 200946412 及麥角胺。 【圖式簡單說明】 圖1係穿過處於非拉緊狀態之所提議噴霧器的示意性剖 面； 圖2係穿過處於拉緊狀態之具有根據第一實施例之儲器 的贺霧器的示意性剖面’其與圖1相比旋轉9〇。； 圖3係根據第二實施例之所提議儲器的視圖； 圖4係圖3之儲器，其中器件被擴大以進行預先壓扁； @圖5係穿過圖3中之儲器的示意性剖面；及 圖6係穿過根據第三實施例之所提議儲器的示意性剖 面。 在諸圖中，已將相同參考數字用於相同或類似之組件， 其中，詳言之，即使未重複相關聯之描述，仍獲得對應或 相當之特性及優勢。 【主要元件符號說明】 ❿ 2 3 * 4 5 6 7 8 9 喷霧器 流體 儲器 流體腔室 壓力產生器 固持件 驅動彈簧 鎖定元件 輸送管 139043.doc -51 - 200946412 10 止回閥 11 壓力腔室 12 排出喷嘴 13 吹口 14 喷霧劑 15 供氣開口 16 上外殼部分 17 内部部分 17a 内部部分之上部 17b 内部部分之下部 18 外殼部分（下部） 19 固持元件 20 彈簧（位於下外殼部分中） 21 儲器基底 22 刺穿元件 23 外部罩殼 24 扣合件 25 第一扣合部分 26 隔片 27 第二扣合部分 28 密封件 29 連接部分 30 環形珠狀物 31 連接區域 139043.doc -52- 200946412 32 器件 33 把手 34 鄰接元件 35 開口 36 封裝 37 易碎點 38 氣泡 39 袋狀物 40 管 41 焊縫 42 焊缝 43 焊縫 44 抗旋轉保護件 45 末端

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Claims (1)

1. 200946412 七、申請專利範圍： 1. 一種儲器（3)，特定言之’一種用於一噴霧器〇)乏儲器 (3) ’其具有一含有一流體之較佳可變形流體腔室 (4) ’其特徵在於： 以該流體（2)填充之該流體腔室（4)被變形、摺疊、起 皺、捲起、至少部分地壓縮及/或預先壓扁；及/或 該流體腔室（4)之最大容積大於流體（2)之初始填充 量0 瘳2·如明求項1之儲器，其特徵在於該流體腔室（4)係隨流體 (2)之移除而壓扁。 3.如叫求項1或2之儲器，其特徵在於該流體腔室（4)經建構 而至少實質上或部分可變形、可壓縮及/或可壓扁。 4·如請求項1或2之儲器，其特徵在於該流體腔室（4)係至少 實質上或部分地由一可撓及/或可變形材料定界或形成。 青求項1或2之儲器，其特徵在於該流體腔室（4)係至少 參實質上或部分地或排他性地由一袋狀物（39)或管（40)形 成。 6.如咕求項丨或2之儲器，其特徵在於該流體腔室（4)經該流 體（2)填充以便至少實質上無剩餘氣體及/或無氣泡。 7·如請求項1或2之儲器，其特徵在於該流體腔室（4)可增大 及/或擴大超出流體（2)之該初始填充量。 曰 8.如請求項_之儲器，其特徵在於該初始填充量小於該 =腔至(4)之該最大容積的95%，較佳小於9〇%，更特 疋σ之為約8 5 %或更小。 139043.doc 200946412 9. 如請求項1或2之儲器，其特徵在於該儲器（3)具有一較佳 剛性之外部罩殼（23)，該外部罩殼（23)圍繞該流體腔室 (4)或一形成其之袋狀物（39)或管（4〇)。 10. 如請求項1或2之儲器，其特徵在於該儲器（3)具有一與該 流體腔室（4)相關聯之扣合件（24)，而詳言之該扣合件 (2=)可較佳藉由諸如一用於自該儲器（3)移除流體（？）之輸 送管（9)之一輸送元件的附接或插入而打開。 11. 如吻求項1 0之儲器，其特徵在於該扣合件（24)在一所界 定之旋轉位置中連接至該外部罩殼（23)及/或藉由一抗旋 轉保護件（44)而被緊固以防相對於其之旋轉，而詳言之 。件（24)固定地連接至—形成該流體腔室⑷之袋狀 物（39) ’且其中該外部罩殼⑺）及/或基底（21)具有一用 於喃合、用於機械地壓扁或壓縮該袋狀物（39)的開口 月长項1或2之儲器，其特徵在於該儲器⑺與一用 用流體（2 )進行填充期 、在 ]頂无壓扁该流體腔室（4)之較佳 器件二的器件(32)相關聯，或該儲器⑺具備該 裝(36):12之儲^ ’其特徵在於該儲器(3)係容納於-封 装（·3 6)中，使得合自 訂 ⑽自該儲‘離更特 (3)中拉出；或在 °之该斋件（32)自該儲器 後，特定一 ^ '用机體（2)來填充該流體腔室（4)之 将疋$之在封裝該儲哭门、 拆離、分離或移除。 ）之則，該器件（32)再次被 139043.doc 200946412 14. 如請求項12之儲器，其特徵在於該器件（32)藉由機械作 用來預先壓扁或變形該流體腔室（4)或其壁。 15. 如請求項12之儲器，其特徵在於該器件（32)包含至少一 個、較佳為剛性之鄰接元件（34)，該鄰接元件（34)作用 於該流體腔室（4)或其之該壁上以預先壓扁其。 16_如請求項12之儲器，其特徵在於該器件（32)或一鄰接元 件（34)在軸向上嚙合或被推至該儲器（3)中特定令之嚙 合或被推至其之該外部罩殼（23)中’或者作用於㈣器 (3)、該外部罩殼（23)、該流體腔室（4)及/或其之該壁 17.如請求項12之儲器，其特徵在於該器件（32)或—鄰接元 件（34)徑向地或橫向地嚙合於該儲器中，特定古之嚙 合，其外部罩殼（23)中，或者作用於該儲器（3)、料部 罩殼（23)、該流體腔室（4)及/或其之該壁上。 .如請求項_之儲器，其特徵在於該儲器（3)含有—華物 參 調配物作為該流體，牲 ^ 篮⑷特疋吕之以用於醫藥喷霧 法0 '、 19. 二種用於—流體(2)之噴霧器⑴，其具有-儲器(3)，詳 =’，該儲器⑺具有—含有該流體⑺之可變形流體腔 該噴霧器（1)之特徵在於： 該健器（3)係根據前述請求項中之一者而建構。 20. -種製造-儲器⑺之方法，特定言之，—種製造 一噴霧器（1)之儲器（3)的 用於 J叼万去，其中一較佳可變形之流 139043.doc 200946412 體腔室（4)以一流體（2)填充， 該方法之特徵在於： 在保護性氣體或蒸汽下用該流體（2)來填充該流體腔室 (4)及/或將其密封，同時在該流體腔室（4)中形成保護性 氣體或蒸汽之一氣泡（38); 用該流體（2)來填充該流體腔室（4)及/或將其密封而無 氣泡； 在高溫下用經加熱流體（2)來填充該流體腔室（4)及/或 將其密封； 最初用該流體（2)來完全填充該流體腔室（4)且接著在 密封該流體腔室（4)之前特定言之藉由吸取而再次自該流 體腔室（4)移除一些流體（2); 在用該流體（2)進行填充之前，將該流體腔室（4)膨脹 至一較佳小於其最大容積之所界定容積；及/或 在填充期間，在該流體腔室（4)中由一至少部分地或完 全溶解於該流體（2)中之氣體形成一氣泡（38)，特定言之 以用於預先壓扁該流體腔室（4)。 21. —種製造一儲器（3)之方法，特定言之，一種製造一用於 一噴霧器（1)之儲器（3)之方法，其中較佳根據請求項20 而用一流體（2)來填充一較佳可變形之流體腔室（4)，該 方法之特徵在於： 在用該流體（2)進行填充之前或同時，將該流體腔室 (4)預先壓扁至一小於其最大容積之容積；及/或 在用該流體（2)進行填充之前或同時，將該流體腔室 139043.doc 200946412 (4)置於外部壓力下及/或限制其空間範圍。 22.如請求項20或2 1之方法，其特徵在於初始或最大填充量 小於該流體腔室（4)之該最大容積的95°/。，較佳小於 90%，更特定言之為約85%或更小。

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