TW200902520A - Novel peptide inhibitors of hepatitis C virus replication - Google Patents
Novel peptide inhibitors of hepatitis C virus replication Download PDFInfo
- Publication number
- TW200902520A TW200902520A TW097117301A TW97117301A TW200902520A TW 200902520 A TW200902520 A TW 200902520A TW 097117301 A TW097117301 A TW 097117301A TW 97117301 A TW97117301 A TW 97117301A TW 200902520 A TW200902520 A TW 200902520A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- ifn
- compound
- optionally substituted
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
200902520 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於化合物,其合成方法,組合物及用於治療 C型肝炎病毒(HCV)感染之方法。 【先前技術】 C型肝炎病毒(HCV)感染為美國最常見之慢性血源性感 ^ °儘管新感染數已下降,但慢性感染之負荷相當大,據 疾病控制中心(Center for Disease Control)估算在美國有= 百九千萬個人受感染。在美國,慢性肝病為成年人死亡主 要原因的第十名,且每年占約25,〇〇〇死亡例,或占所有死 亡病例之約1 %。研究指出4〇。/。慢性肝病與HCV有關,據估 算每年導致8,〇〇〇至ι〇,000死亡例。與HCV有關之末期肝病 為成年人肝臟移植之最常見適應症。 慢性C型肝炎之抗病毒療法,在過去十年中發展迅速, 在⑺療功效上可見顯著改良。然而,即使對使用聚乙二醇 化IFN-α加病毒唑之組合療法而言,4〇%至5〇%之患者的療 法無效,亦即無反應者或復發者。此等患者目前無有效替 代〜療方案。洋s之,肝臟活組織檢查為晚期纖維化或硬 化之患者處於發展成晚期肝病併發症之重大風險中,該等 併發症包括腹水、黃疫、靜脈曲張出血、腦病及進行性肝 衰竭’以及顯著增加肝細胞癌之風險。 r又n hcv感染之尚度流行性,肖美國未來的慢性肝病負 何具有重要公眾健康意義。纟自國家健康營養檢驗追縱調 查(Nati〇nal Health and 灿咖时 Εχ__〇η , 131224.doc 200902520 NHANES III)之資料指出,尤其在介於20至40歲之間的個 體中,二十世紀六十年代晚期至二十世紀八十年代早期發 生的新HCV感染率極巨增加。據估算患有長期HCV感染 (20年或更長)之個體數目,至2015年可能為1990年的四倍 以上,有自750,000至超過3,000,000個。感染30或40年之 個體增加的比例將更大。因為與HCV有關之慢性肝病的風 險與感染持續時間有關,感染20年以上之個體硬化風險曰 益增加,此將導致在1965至1985年間感染之患者與硬化有 關的發病率及死亡率大量增加。 HCV為黃病毒家族之包膜正股RNA病毒。單股HCV RNA基因組長度上為約9500個核苷酸且具有編碼約3000個 胺基酸之單個大聚合蛋白質的單一開放閱讀框架(ORF)。 在感染細胞中,此聚合蛋白質在多個位點經細胞及病毒蛋 白酶裂解產生病毒之結構及非結構(NS)蛋白質。在HCV之 狀況下,由兩種病毒蛋白酶實現成熟非結構蛋白質(NS2、 NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A及 NS5B)的產生。第一 病毒蛋白酶在聚合蛋白質的NS2-NS3結合點處裂解。第二 病毒蛋白酶為NS3之N末端區域内含有之絲胺酸蛋白酶(本 文中稱作”NS3蛋白酶”)。NS3蛋白酶介導聚合蛋白質中相 對於NS3位置下游位點(亦即,位於NS3之C末端與聚合蛋 白質C末端之間的位點)處的所有後續裂解事件。NS3蛋白 酶以順式(在NS3-NS4裂解位點)及反式(對剩餘NS4A-NS4B、NS4B-NS5A及NS5A-NS5B位點而言)均展示活性。 咸信NS4A蛋白起多種功能,用作NS3蛋白酶之輔因子及可 131224.doc 200902520 能幫助NS3之膜定位及其他病毒複製酶組份。顯然,ν§3 與NS4A之間複合物之形成對NS3介導之處理事件為必要 的,且增強由NS3識別之所有位點處的蛋白水解效率。 NS3蛋白酶亦展示核苷三鱗酸酶及RNA解螺旋酶活性。 NS5B為HCV RNA複製中涉及的RNA依賴性RNA聚合酶。 【發明内容】 本發明實施例提供通式I化合物:
其中: B為選自由以下各環組成之群的環:
Z為一鍵、Ο、CH2、NH 或 S ; X為N或CH ; η]為0、1、2或 3, Π2為0或1 ; R】為Η、C,-7烷基、Cw環烷基、視情況經取代之雜 131224.doc 200902520 環、視情況經取代之苯基、苯曱氧基或經取代之苯甲 基; 1123及R2b獨立地為氫或視情況經取代之CU3烧基; W 為氫、〇R3a、〇(CO)R3a、〇(CO)NR3aR3b、SR3a、 NHR3a、NH(CO)R3a、CHR3aR3b、NH(CS)R3a、視情況麫 取代之雜環、視情況經取代之苯基、
R31 R3b獨立地為氫、(:丨_8烷基、c3-7環烷基、C4 w環 炫基-院基、視情況經取代之〇6·1()芳基、視情況經取代 之C5,雜芳基、視情況經取代之C7-ig芳烷基、視情況經 取代之C6_ ! 2雜芳基-烧基、視情況經取代之雜環、視情 況經取代之苯基、視情況經取代之雙環系統或視情況經 取代之苯甲基; m為1或2 ; R及R獨立地為氫、il素、羥基、硝基、胺基、氰 基、C(0)R7、C(0)0R7、C(〇)nr7r8、c(s)nr7r8、 S(〇)R7、S(0)2R7、視情況經至多5個氟取代之烷 基、視情況經至多5個氟取代之Cw烷氧基、視情況經至 多5個氟取代之Cw烷硫基或視情況經至多5個氟取代之 131224.doc 200902520
Ci-8烧基胺基; R7及R8獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代 之务基或視情況經取代之雜芳基; R及R5b獨立地為氫、視情況經至多5個氟取代之A & 烧基C1 -8%烧基-烧基、c;2—8稀基、視情況經至多5個氟 取代之CP環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取 代之雜芳基、視情況經取代之C7_1G芳烷基或視情況經取 代之C:6.,2雜芳基_烷基;或者RSa&R5b—起形成視情況經 1-3個選自由以下基團組成之群的取代基取代之3至6員 奴裱或雜環系統:Ci_6烷基、Gw烯基及視情況經取代 之C3.7環烷基; R及R6b獨立地為氫、視情況經至多5個氟取代之c, 8 烷基、CM烯基、視情況經至多5個氟取代之c37環烷 基、C4_7環烷基_烷基、視情況經取代之芳基、視情況經 取代之雜芳基、視情況經取代之Cm芳烷基或視情況經 取代之Cm雜芳基_烷基;或者尺“及尺“一起形成視情況 經取代之3至6員碳環或雜環系統; 及83及R8b獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況 經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代 之C3_8雜環; Y係選自由以下基團組成之群·· _C(〇)NHS(〇)2R9a、 -C(0)NHS(0)2NR9aR9b、-C(〇)NHS(〇)R9a、_c(0)NHS(0)NR9aR9b 、-C(0)C(0)〇H、-C(0)NHR9a、-C(〇)R9a、-C(0)〇R9a、 -C(0)NHC(0)R9a、-c(〇)〇H、-C(0)C(0)NR9aR9b& 131224.doc -10- 200902520 -C(0)NH0R9a ;且 R9a&R9b獨立地為氫、視情況經取代之Cm烷基、視 情況經取代之C3·7環烷基、視情況經取代之c^9環烷基_ 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、 C7·9芳烷基或視情況經取代之C6· !2雜芳基-烷基^或 NR9aR9b形成經取代或未經取代之3至6員雜環; R10為視情況經i-3個選自由以下基團組成之群的取代
基取代之芳基或雜芳基:*素、羥基、硝基、胺基、氰 基、C(0)R8a、C(0)0R8a、C(〇)NR8aR8b、c⑻NR8aR8b、 OR及S(0)2R8a、C:3·8雜環、視情況經至多5個氟或氰基 取代之c,·8烷基、視情況經至多5個氟取代之ci8烷氧 基、視情況經至多5個氟取代之c18烷硫基及視情況經至 多5個氟取代之Cw烷基胺基; 其限制條件為:
,X為N且w為OR3a,則尺33不為視情 況經取代之啥唑啉基、視情況經取代之喹啉基、視情 況經取代之奈基或萘基甲基;且 若B為 X為 N,W為 Η,且 Y為 _C(〇)〇H ’ 則R7不為視情況經取代之吖啶基或視情況經取代之 1,3,5-三嗪基。 本發明實施例亦提供通式„化合物: 131224.doc 11 (II) 200902520
R 10 R6a H R®b ,6b 0 R5a RSb 、R11 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或酯,其中: R5a&R5b獨立地為氫、視情況經至多5個氟取代之Ci8 烷基、C,—8環烷基-烷基、C2·8烯基、視情況經至多5個氟 取代之CP環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取 代之雜芳基、視情況經取代之Cm芳烷基或視情況經取 代之C6·,2雜芳基_烷基;或者RSa及R5b 一起形成視情況經 1 3個取代基取代之3至6員碳環或雜環系統,該取代基 選自由以下基團所組成之群:Ci6烷基、c“烯基及視 情況經取代之C3_7環烷基; R及11獨立地為氫、視情況經至多5個氣取代之Ci8 烷基、c2_8稀基、視情況經至多5個氣取代之環院 基C4-7i衣院基_境基、視情況經取代之芳基、視情況經 取代之雜芳基、視情況絲代之C7.IGR基或視情況經 取代之c6_,2雜芳基《基;或者R6a及R6b一起形成視情況 ^取0代之3至6員雙環或雜環系統; 團組成之群的取代 基、C(〇)R8a、 ^ ^ (0)〇R a、C(0)NR8aR8b、C(S)NR8aR8b、 〇R8a、S(〇)2R8a _ 匕3-8雜核、視情況經至多5個氟取代之
Ch烧氧基、視格 月况經至多5個氟取代之Cu烷硫基、視 131224.doc -12- 200902520 情況經至多5個氟取代之Cw 個氟或氰基取代之Cl_8烷基; 燒基胺基及視情況經至多5 之烷基、視情況 R及R8b獨立地為氫、視情況經取代 經取代之芳基、視情況經取代之”基或視情況經取代 之C3-8雜環; B為選自由以下各環組成之群的環系統:
n2 ηι 為 0、1、2 或 3 ; Π2為0或1 ; X為N或CH ; Y為經組態為至NS3蛋白酶His57咪唑部分之氣鍵及至 NS3蛋白酶Glyl37氮原子之氫鍵的基團;
R11為經組態與至少一個選自由以下各物組成之群的 N S 3蛋白酶S Γ袋部分形成非極性相互作用之基團.
Lysl36、Glyl37、Serl38、His57、Gly58、Gln41、
Gly42及Phe43 ;且 W為經組態與至少一個選自由以下各物組成 、<开的 NS3蛋白酶S2袋部分形成非極性相互作用之基團. His57、Argl55、Val78、Asp79及 Gln80。 本發明實施例提供抑制NS3/NS4蛋白酶活性之方法, / ’其 包含使NS3/NS4蛋白酶與本文所揭示之化合物接觸。 131224.doc -13 - 200902520 本發明實施例提供治療由NS3/NS4蛋白酶介導之肝炎之 方法,其包含使NS3/NS4蛋白酶與本文所揭示之化合物接 觸。 較佳實施例提供醫藥組合物,其包含:a)較佳化合物; 及b)醫藥學上可接受之載劑。 較佳實施例提供治療個體體内c型肝炎病毒感染之方 法,該方法包含向個體投與有效量之包含較佳化合物之組 合物。 較佳實施例提供治療個體體内肝纖維化之方法,該方法 包含向個體投與有效量之包含較佳化合物之組合物。 較佳實施例提供提高患有c型肝炎病毒感染之個體體内 肝功能之方法,該方法包含向個體投與有效量之包含較佳 化合物之組合物。 【實施方式】 定義
在本文中可與,,肝纖維化"互換 佚便用之本文所用之術語 ”肝臟纖維化,’係指肝臟中結痂組 、且、朵之生長,其可在慢性肝 炎感染之環境中發生。 ’受檢者”及”患者”在本文中互換 包括(但不限於)靈長類動物,包 術語"個體"、”宿主”、 使用’且係指哺乳動物, 括猿及人類。 如本文所用,術語”肝能”係指肝臟正常錢,包括(作 :=)合成功能,包括(但不限於)諸如血清蛋白(例如, 、凝也因子、鹼性磷醆酶、胺基轉移酶(例如,丙 I31224.doc 14· 200902520 胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶)、51_核苷酶、丫_麵醯胺醯 基轉胜肽酶等)之蛋白質合成、膽紅素之合成、膽固醇之 合成及膽汁酸之合成·,肝臟代謝功能,包括(但不限於)碳 水化合物代謝、胺基酸及氨代謝、激素代謝及脂質代謝; 外源藥物之解毒;血液動力學功能,包括内臟及門靜脈血 液動力學;及其類似功能。
本文所用之術語”持續病毒反應”(SVR;亦稱為,,持續反 應或持久反應")係指個體對根據血清Hcv效價的HCV感 染之治療方案的反應。一般而言’,’持續病毒反應”係指在 治療停止後至少約丨個月,至少約2個月,至少約3個月’ 至少約4個月,至少約5個月或至少約6個月之時期,在患 者血清内未發現可偵測之Hcv RNA(例如,每毫升血清= 於約500,少於約2⑼,或少於約刚個基因組複本卜 本文所用之',治療失敗患者”一般係指未對hcv先前療法 起反應(稱為,,無反應者”)或最初對先前療法起反應但治療 反應未維持(稱為"復發者")的HCV錢之患者。先前療法 一般可包括以IFN_a單療法或1FN-cx組合療法來進行治療’ 其中組合療法可包括投與IFN_a及抗病毒劑(諸如,病 口坐)。 則贯 如本文所用,術語"治療,,及其類似術語係指 :及/:戈生理學效果。就完全或部分預防疾病或其症狀而 貝防性的且/或就部分或完全治癒疾病及/或 之”产^ 不利影響而言,其為治療性的。本文所用 m '函盍哺乳動物,尤其人類之疾病的任何治療,且 131224.doc -15- 200902520 但經珍斷未患有該疾病之 亦即遏制其發展;及(c) 包括:(a)預防疾病在易患該疾病 受檢者體内發生;(b)抑制疾病, 減輕疾病,亦即使疾病衰退。 術語"個體"、”宿主,,、”受檢 及患者”在本文中可互 換使用,且係指哺乳動物,包 产、人相曲β 匕栝(但不限於)鼠科動物、 版 類、辰%哺乳動物、競技哺乳動物g i - 物。 ㈣及哺乳動物寵 本文所用之術語”1型干擾紊夸
玉卞馊京又體促效劑,,係指任何天鈇存 在或非天然存在之人則型干擾素受體之配位體…受 體結合且經由受體引起信號轉導。!型干擾素受體促效劑 包括干擾素,包括天㈣在之干擾素、經修飾干擾素、合 成干擾素、聚乙二醇化干擾素、包含干擾素及異源蛋白^ 融合蛋白、改組(shuffled)干擾素;對干擾素受體有特異之 抗體;非胜肽化學促效劑;及其類似物。 本文所用之術語"Π型干擾素受體促效劑"係指任何天然 存在或非天然存在之人類π型干擾素受體之配位體,其與 受體結合且經由受體引起信號轉導。II型干擾素受體促效 劑包括原生人類干擾素-γ、重組IFN-γ種、糖基化ΐρΝ_γ 種’聚乙二醇化ΙΡΝ_γ種、經修飾或變異IFN_y種、ΙρΝ_γ融 合蛋白、對受體有特異之抗體促效劑、非胜肽促效劑及其 類似物。 如本文所用’術語”ΙΠ型干擾素受體促效劑"係指任何天 然存在或非天然存在之人類IL-28受體a("IL-28R”)之配位 體(其基酸序列係由Sheppard等人,下文所述),其與受 131224.doc -16- 200902520 體結合且經由受體引起信號轉導。 如本文所用,所述”干擾素受體促效劑”係指任何I型干擾 素受體促效劑、π型干擾素受體促效劑或m型干擾素受^ 促效劑。
本文所用之術語"給藥事件,,係指向有此需要之患者投與 抗病毒劑,該事件可涵蓋抗病毒劑自藥物分配裝置的一或 多次釋放。因λ,本文所用之術語"給藥事件,·包括(但不限 於)安裝連續傳遞裝置(例如,泵或其他受控釋放可注射系 統);及單次皮下注射,隨後安裝連續傳遞裝置。 本文所用之"連續傳遞”(例如’在”將物質連續傳遞至电 織”之情況中)意指藥物向傳遞部位的移動,例如以經所選 時段向組織提供所要量之物質之傳遞的方式傳遞至組織, 其中在所選時段患者每分鐘接收大致相同量之藥物。 本文所用之’,受控釋放"(例如,在,,受控藥物釋放"之情況 中)意欲涵蓋以所選或可控速率、時間間隔及/或量釋放物 質(例如,!型或m型干擾素受體促效劑,例如iFN_a),此 不受使用環境實質影響。"受控釋放,,因此涵蓋(但不必限 於)大體上連續傳遞,及模式化傳遞(例如,經—段由規則 或不規則時間間隔中斷的時間來間歇傳遞)。 在藥物傳遞之情況中使用,,模式化”或"暫時"意謂經預先 選=時段(例如’與(例如)快速注射有關之時段以外)以 定杈式 叙以大體上規則之模式傳遞藥物。”模式化,, 或"暫時”藥物傳遞咅 心钬涵蓋以增加、減少、大體上恆定或 脈動之速率或速率範圍(例如每單位時間之藥物量,或單 131224.doc 200902520 位時間之藥物調配物的體積 + 涵蓋連續或大體 、丁、樂物傳遞,且進—步 上運續或緩慢傳遞。 術語”受控藥物傳遞裝置 有之藥物或其他所要物^ 涵羞任何裝置’其中所含 ' 他所要物質的釋 間)係由裝置本> > & σ,釋放之速率、時 田我置本身控制或決定 亏 響,或以使用if产wr s 耳買上不文使用環境影 用0兄内可再現之速率釋放。 在例如”大體上連續輸注,, 所用的"大體上連續”意指藥物以預連續傳遞”之情況中 大體上未中斷的方式傳遞。之樂物傳遞時段内 s , . '、f '以者在預選擇時段内杯4 8小時間隔接收之藥物量從4 W内任何 禾為0。A外,”大體上連續,,之 二物傳遞亦可涵蓋以大體上值定、預選擇速率或速率範圍 (例如,每單位時間之藥物量, — 的柄Λ 次早位時間之樂物調配物 而言大體上未中斷。 “擇之樂物傳遞時段 可隨時間函數變化的生物參數情況巾利之"大體 定狀態”意謂生物參數隨時間過程展示大體上恆定^值了 使得由生物參數值作為日夺間過a中任何8小日夺時段之時間 的函數界定之曲線下面積(AUC8hr)不超過約20%以上或約 2〇%以下,且較佳不超過約15%以上或約15%以下,且更 佳不超過約10%以上或約10%以了,生物參數經時間過程 中8小時時段的曲線下平均面積(AUC8hr平均)。△。以匕平 均值係定義為整個時間過程的生物參數之曲線下面積 (AUCtotai)除以時間過程中8小時間隔之數目(總共/3天)的 份額(q) ’亦即q=(AUCtotal)/(總共/3天)。舉例而言,在藥 131224.doc -18- 200902520 物血π濃度之情況中,當時間過程中任何8小時時段的藥 物血清濃度曲線下面積(AUC8hr)不超過時間過程中8小時 時奴的藥物血清濃度曲線下平均面積平均)的約 20%以上或約20%以下,亦即對於藥物在時間過程中之血 清濃度而言AUCShr不超過AUC8hr平均的2〇%以上或2〇% 以下時,藥物之血清濃度在時間過程中維持於大體上穩定 之狀態下。 本文所用之術語,,烷基”係指丄至汕個碳原子之單價直鏈 或支鏈基團,包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、第三丁基、正己基及其類似基團。 本文所用之術語”函基”係指氟、氣、溴或碘。 本文所用之術語"烧氧基"係指經由_·〇一鍵與親本分子共 價鍵結之直鏈或支鏈烧基。貌氧基之實例包括(但不限於) 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、正丁氧 基、第二丁氧基、第三丁氧基及其類似基團。 本文所用之術語”烤基”係指含有碳雙鍵之2至20個碳原 子之單價直鏈或支鏈基團,包括(但不限於㈣基、2_ 丙烯基' ^稀基、2_丁稀基及其類似 基團。 本文所用之術語”炔基〃係沪人 〇 乐知含有碳參鍵之2至20個碳原 子之單價直鏈或支鏈基團,句括 ” 匕栝(但不限於)1 _丙炔基、1 _ 丁炔基、2-丁炔基及其類似物。 本文所用之術語”芳基”係指稠合或未稠合之同素環芳族 團。芳基之實例包括(但不限於)苯基、萘基、聯苯基、、 I31224.doc 200902520 菲基、稠四苯基及其類似基圏。 本文所用之術語”環掠其”及 土係扣具有3至20個碳原子之飽
和脂族環系統基團,包枯M (仁不限於)環丙基、環戊基、環 己基、環庚基及其類似基團。 本文所用之術語”環烯其”办& 土係和具有3至20個碳原子之脂 知壤系統基團’其在環中且 ^念 ^具有至少一個碳-碳雙鍵。環烯 土之實例包括(但不限於)環 其^ ^ ^内铈基、%戊烯基、環己烯 f 基、ί衣庚烯基及其類似基團。 本文所用之術語,,聚環院基 ^ gs . 係扣具有至少兩個經或未經 橋頭石厌稠合之環的飽和脂族 七紅 、系',·充基團。聚環烷基之實例 包括(但不限於)雙環[4.4.〇]癸基 :例 烧基、降㈣及其㈣基ffl。 化叫庚基、金剛 本文所用之術語”聚環缚基 你耘具有至少兩個經或未經 橋頭奴稠合之環的脂族環系 ^ ^ -«ϋ ^ 胃 图 其中至少一個環具有 奴-¾雙鍵。聚環烯基 、有 1 1'-^# |例包括(但不限於)降莅烯基、 U雙%戊烯基及其類似基團。 土 本文所用之術語”多環庐 系統基團。多環p可A + '、曰 環成員為碳原子之環 累積雙鍵。多環烴之實例包括有少於最大數目之非 基、茚基、第美及—不限於)萘基、二氫萘 弗暴及其類似基團。 本文所用之術語”雜環”或,,雜環 芳族環之環系統基團,其中m “具有至少-個非 為雜原子。單環"雜環”或"雜環基,,::::子不為碳’亦即 ”雜環,,、”雜環基”部分包括一非芳;:為非芳族的。雙環 方麵礅,其中非芳族環中 131224.doc -20- f * 200902520 存在至少一個雜原子。雜 基、四氫蝴、二氧戊環基之::二括:, 基、対基、異十朵琳及其類似基團。^坐基、派喃 本文所用之術語”雜芳基"係指 .六衣糸統基團,苴中一 或户個%原子不為碳,亦即為雜 " Λ r卞(不官為一個環志客 個稠合環)。在稠合環系統中,— 衣χ夕 ρ«卜多個雜原子可僅存在 一,…&之貫例包括(但不限於)苯并噻唑基、 …。坐基、唾嗤琳基、啥琳基、異嗤琳基…啭基、 口比口定基、料基…惡唾基、十朵基及其類似基團。土 本文所用之術語"雜原子"係指(例如)氧、硫及氮。 本文所用之術語”芳基烧基”係指_或多個㈣μ基之 :基。芳基烷基之實例包括(但不限於)苯甲基、苯乙基、 苯丙基、苯丁基及其類似基團。 本文所用之術語"環院基烧基"係指一或多個附接於烧基 之環Μ。環院基烧基之實例包括(但不限於)環己基曱 基、環己基乙基、環戊基甲基、環戊基乙基及其類似基 團。 本文所用之術語"雜芳基烷基"係指一或多個附接於烷基 之雜芳基。雜芳基烷基之實例包括(但不限於)吡啶基甲 基、咬。南基曱基、噻吩基乙基及其類似基團。 本文所用之術語"雜環基烷基,,係指一或多個附接於烷基 之雜環基。雜環基烷基之實例包括(但不限於)嗎啉基甲 基、嗎啉基乙基、嗎啉基丙基、四氫呋喃基曱基、吡咯啶 基丙基及其類似基團。 131224.doc -21 - 200902520 本文所用之術語”芳氧基”係指經由…〇--鍵與親本分子共 價鍵結之芳基。 本文所用之術語"烷硫基’’係指經由--S--鍵與親本分子共 價鍵結之直鏈或支鏈烷基。烷氧基之實例包括(但不限於) 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、正丁氧 基、第二丁氧基、第三丁氧基及其類似基團。 本文所用之術語”芳硫基”係指經由--S--鍵與親本分子共 價鍵結之芳基。
本文所用之術語”烷基胺基π係指連接有一或多個烷基之 氮基團。因此,單烷基胺基係指連接有一個烷基之氮基團 且二烷基胺基係指連接有兩個烷基之氮基團。 本文所用之術語'’氰基胺基”係指連接有腈基團之氮基 團。 本文所用之術語”胺曱醯基”係指RNHCOO…。 本文所用之術語''酮基”及"羰基"係指C = 0。 本文所用之術語”羧基"係指-COOH。 本文所用之術語”胺石黃酿基11係指-S Ο 2 N Η 2。 本文所用之術語"績酿基1'係指-S Ο 2 -。 本文所用之術語π亞績酿基”係指-S Ο -。 本文所用之術語”硫羰基”係指c=s。 本文所用之術語”硫羧基'’係指CSOH。 如本文所用,基團表示具有單個未成對電子以便含有該 基團之物質能與另一物質共價鍵結之物質。因此在此情況 中,基團不必為游離基團。然而,基團表示較大分子之特 131224.doc -22- 200902520 定部分。術語"基團(radical)”可與”基團(gr〇up)”互換使 用。 如本文所用,經取代之基團係衍生自未經取代之親本結 構’其中存在將一或多個氫原子交換為另一原子或基團。 當經取代時,取代基為一或多個個別且獨立地選自以下基 團之基團:Ci-Ce烧基、C|-C6烯基、C丨-C6炔基、c3-C6環 烧基、CrC6雜環烷基(例如’四氫呋喃基)、芳基、雜芳 基、鹵基(例如,氯、溴、碘及氟)、氰基、羥基、Ci_c6烷 氧基、芳氧基、氫硫基(巯基)、c〗-C6烷硫基、芳硫基、 單及一 -(Ci_C6)炫基fe基、弟四敍鹽、胺基(c丨_c6)燒氧 基、羥基(C,-C6)烷基胺基、胺基(c^c:6)烷硫基、氰基胺 基、硝基、胺甲醯基、酮基(側氧基)、羰基、羧基、羥乙
上述取代基取代。
氫鍵係介於一氫原子與另一 原子的兩個共用電子 、氮、碗_或 。通常, 之間。當 者如氧、氮、硫或鹵 ’參見Stryer等人。 & Co· N.Y。备. 131224.doc -23- 200902520 氫原子與未共價結合之負電性
A 原子之間的距離為約2 5 A 至約3_8 A,且由三個原子(與 ·5 Α '、气價結合之負電性原工 氫及與負電性原子非共價結合之 、丨原子、 負電性原子)形成之自;# 自180度偏離約45度或更小時,条 ^ 飞,、未共價結合至氫 電性原子之間的氫鍵可存在。氣原子與未共價結合之負電 性原t之間的距離在本文中可稱為,,氯鍵長度,,且由三個: 子(與氫共價結合之負電性原子、氮 ’、 虱及與負電性原子非 價結合之負電性原子)形成之角度 、 用度在本文中可稱為,,氫鍵角 度'·。在一些實例中,當氫鍵 现長度較紐時,形成較強氫 鍵;因此在一些實例中’氫鍵長度可在約Η A至約Η 或在約2·9Α至約3·4Α之範圍内。在一些實例中,當氫 鍵角度接近為線性時,形成較強氫鍵;因此在一些實例 中,氫鍵角度可自180度偏離約25度或更少,或約1〇度或 更少。 如本文所用,NS3蛋白酶S1,袋部分係指與胺基酸相互作 用之NS3蛋白酶部分(例如,與胺基酸s在多胜肽受質 DLEVVT-STWVLV中相互作用之NS3蛋白酶部分),該胺基 酸將一個殘基C-末端安置於藉由NS3蛋白酶裂解之受質多 胜肽的裂解位點處。例示性部分包括(但不限於)胺基酸
Lysl36、Glyl37、Serl39、His57、Gly58、Gln41、Ser42 及Phe43之胜肽主鏈或側鏈之原子,參見Ya〇等人, Structure 1999, 7, 1353 0 如本文所用’ NS3蛋白酶S2袋部分係指與胺基酸相互作 用之NS3蛋白酶之部分(例如’與胺基酸v在多胜肽受質 131224.doc -24- 200902520 DLEVVT-STWVLV中相互作用之NS3蛋白酶部分),該胺基 酸將兩個殘基N -末端安置於藉由NS3蛋白酶裂解之受質多 胜肽的裂解位點處。例示性部分包括(但不限於)胺基酸
His57、Argl55、Val78、Asp79、Gln80 及 Asp81之胜肽主 鏈或側鏈之原子,參見Ya〇等人,structure 1999, 7, 1 353。
所述化合物中可存在不對稱碳原子。所有該等異構體 (包括非對映異構體及對映異構體)以&其混合物意欲包括 於所述化合物之範疇内。在某些狀況下,化合物可以互變 異構形式存在1有互變異構形式意欲包括於料内。同 樣’當化合物含㈣基或伸烯基時,可能存在化合物之 順-及反·異構形式。涵蓋順_及反·異構體以及順·與反-異構 γ匕口物13此,除非上下文另外明確指明,否則本文 提及化合物包括所有上述異構形式。 a她例中包括各種形式,包括多晶型物、溶劑合物、水 :物、構象異構體、鹽及前藥衍生物。多晶型物為具有相 :化學式但具有不同結構之組合物。溶劑合物為由溶合作 2成^組合物(溶劑分子與溶質分子或離子之組合)。水 形異播:由併入水而形成之化合物。構象異構體為作為構 /子體之結構。構形異構為分子具有相同結構式 原子繞旋轉鍵之不同盖 ^ 鹽可藉由彼箄*“ (冓I、構體)的現象。化合物之 〜 无、白此項技術者已知之方法來製備。舉例而 ί備二Γ:當=酸與化學計量當量之化合物反應來 之π刖藥為在展示其醫藥效應之前經歷生物 131224.doc 200902520 轉型(生物轉化)的化合物。舉例而 含有以瞬時方式使用以改變或消除親 == 之特定保護基的藥物。因此, 之麵要特性 否則本文提及化合物包括所有:述形I文另外明確指明, 當提供值之範圍時,應瞭解 明,否則在彼铲円♦ u “ €上下文另外明確指 單位F艮與下限之間的每-居中值(下限 巾佶孫1# π # 圍内之任何其他規定值或居 中值係涵盍於實施例中。此 ^ . 此4較小範圍之上限及下限可獨 立地括於較小範圍内,且 ^ 亦涵盍於本發明中,以規定範 圍内之任何經特定排除之界 Β七“ * 件°當規定範圍包括界 限之一或兩者時,排除彼等 的範圍亦包括於實施例中。括之界限的任一者或兩者 示非另外疋義’否則本文巾所使用之所有技術及科學術 語具有與一般熟習本發明所屬技術者之通常理解相同的含 義々。儘管在實施例之實踐或測試中亦可使用與本文所述之 彼專類似或等效的方法及如《极 们mu但現對較佳方法及材料進 行描述。本文提及之所有公開案係以引用方式併入本文中 以揭示且描述與所引用公開案有關之方法及/或材料。 必須注意的是,如本文及所附申請專利範圍中所用,除 非上下文另外明確指明,否則單數形式,,一,,及”該"包含複 數個指示物。因此’舉例而言’提及”方法”包括複數種該 等方法且提及”劑量”包括提及一或多個劑量及彼等熟習此 項技術者已知的其等效物,等等。 本發明實施例提供式j化合物,以及包含任何式ι化合物 131224.doc -26- 200902520 之醫藥組合物及調配物。標的化合物適用於治療hcv感染 及如下文所述之其他病症。 本發明實施例提供式π化合物,以及包含任何式n化合 物之醫藥組合物及調配物。#的化合物適用於治療hcv感 染及如下文所述之其他病症。 組合物 本發明實施例提供通式I化合物:
其中: B為選自由以下各環組成之群的環:
Z為一鍵、〇、CH2、NH或 S ; X為N或CH ; 1^為0、1、2或 3 ; H2為〇或1 ; R1為Η、Cw炫基、Cm環烧基、視情況經取代之雜 環、視情況經取代之苯基、苯甲氧基或經取代之苯曱 131224.doc 27- 200902520 基; R2a及R2b獨立地為氫或視情況經取代之匚“烷基; W 為氫、〇R3a、〇(C:C^R3a、〇(C〇)NR3aR3b、SR3a、 NHR3a、NH(C〇)R3a、cHR3aR3b、NH(CS)R3a、視情況經 取代之雜環、視情況經取代之苯基、
R牝 · , 1133及R3b獨立地為氫、Cl_8烷基' c3-7環烷基、C4_10環 炫基-烧基 '視情況經取代之C6 ig芳基、視情況經取代 之C5,雜芳基、視情況經取代之C7_ig芳烷基、視情況經 取代之C:6·,2雜芳基-烷基、視情況經取代之雜環、視情 況經取代之苯基、視情況經取代之雙環系統或視情況經 取代之苯甲基; m為1或2 ; R及R獨立地為氫、_素、羥基、硝基、胺基、氰 基、C(0)R7、C(0)0R7、c(0)nr7r8、c(S)NR7r8、 S(〇)R7、VO)2117、視情況經至多5個氟取代之CNS烷 基、視情況經至多5個氟取代之Cw烷氧基、視情況經昱 多5個氟取代之Ci-s烷硫基或視情況經至多5個氟取代之 Ci-8烧基胺基; R7及R8獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代 131224.doc • 28 - 200902520 之芳基或視情況經取代之雜芳基; R5a及R5b獨立地為氫、視情況經至多5錢取代之c 烧基、Cl·8環炫基-院基〜稀基、視情況經至多5個氟8 :代之C3.7環烧基、視情況經取代之芳基、視情況經取 代之雜方基、視情況經取代之C7‘絲或視情況經取 代之C6.12雜芳基·縣;或者R5a及R5b—起形成視情況經 1-3個選自由以下基團組成之群的取代基取代之3至6員
碳環或雜環系統:Cl_6_、C26稀基及視情況經取代 之匸3_7環烧基;
Ra及R6b獨立地為氫、視情況經至多5個氟取代之 烷基、CM烯基、視情況經至多5個氟取代之7環烷 基、c"環燒基_院基、視情況經取代之芳基、視情況經 取代之雜芳基、視情況經取代之基或視情況經 取代之C6-】2雜芳基_烷基;或者Rea及R6b一起形成視情況 經取代之3至6員碳環或雜環系統; 尺83及11^獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況 經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代 之c3.8雜環; γ係選自由以下基團組成之群:·c(〇)NiiS(〇)2R9a、 -C(0)NHS(0)2NR9aR9b、-C(0)NHS(0)R9a、_c(〇)NHS(〇)NR9aR9b 、-C(0)C(0)〇H、-C(0)NHR9a、-C(0)R9a、_c(〇)〇R9a、 -C(0)NHC(0)R9a、-C(〇)〇H、-C(〇)c(〇)NR9aR9t^ -C(0)NH0R9a ;且 R9a&R9b獨立地為氫、視情況經取代之Ci 6烷基、視 131224.doc -29- 200902520 N况、.工取代之CP環烧基、視情況經取代之環烧基_ 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、 C7-9芳烷基或視情況經取代之C6…雜芳基-烷基,或 NR R b形成經取代或未經取代之3至6員雜環; R為視情況經1-3個選自由以下基團組成之群的取代 基取代之芳基或雜芳基:鹵素、羥基、硝基、胺基、氰 基、C(〇)R8a ' C(〇)〇R8a、C(〇)NR8aR8b、c(s)NR8aR8b、
〇R 、S(0)2R8a、C3_8雜環、視情況經至多5個氟取代之 C!·8院氧基、視情況經至多5個氟取代之ci8烷硫基及視 情況經至多5個氟取代之Cl 8烷基胺基,及視情況經至多 5個氟或氰基取代之Cl_8烷基; 其限制條件為:
X為N且W為OR3a,則R3a不為視情 況經取代之喹唑啉基、視情況經取代之喹啉基或視情
況經取代之萘基,或萘基甲基;且
,X 為 N,W 為 Η,且 Y為-C(0)0H, 則R7不為視情況經取代之吖啶基或視情況經取代之 1,3,5-三嗪基。 本發明實施例提供抑制NS3/NS4蛋白酶活性之方法,其 包含使NS3/NS4蛋白酶與本文所揭示之化合物接觸。 本發明實施例提供治療由NS3/NS4蛋白酶介導之肝炎之 方法,其包含使NS3/NS4蛋白酶與本文所揭示之化合物接 131224.doc -30- 200902520 觸。 實施例提供具有通式ιι之化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或酯,其中: R 3及R5b獨立地為氫、視情況經至多5個氟取代之q 8 烷基Cl — 8%烷基-烷基、C2·8烯基、視情況經至多5個氟 取代之Cw環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取 代之雜芳基、視情況經取代之C7,芳烷基或視情況經取 代之CVu雜芳基_烷基;或者及RSb 一起形成視情況經 I-3個選自由以下基團組成之群的取代基取代之3至6員 碳環或雜環系統:Cw烷基、C2 6烯基及視情況經取代 之c3_7環烷基; R及R6b獨立地為氫、視情況經至多5個氟取代之Ci 8 烷基、C2_8烯基、視情況經至多5個氟取代之環烷 基、CM環烷基-烷基、視情況經取代之芳基、視情况經 取代之雜芳基、視情況經取代之Cm芳烷基或視情況經 取代之C6_,2雜芳基_烷基;或者R6a&R6b_起形成視情況 經取代之3至6員碳環或雜環系統; R10為視情況經個選自由以下基團組成之群的取代 基取代之芳基或雜芳基:i素、經基、确基、胺基、氣 基、C(0)R8a、C(〇)〇R8a、c(〇)NR8aR8b、c(s)NR8aR8b、 131224.doc •31 . 200902520 s(〇)2R 、C3_8雜環、視情況經至多5個氟取代之 ci-8>k氧基、視情況經至多5個氟取代之烷硫基、視 隋况經至多5個氟取代之Ci_8烷基胺基及視情況經至多5 個氣或氰基取代之c]_8烷基; 11及R獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況 、!取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代 之C3-8雜環; B為選自由以下各環組成之群的環系統:
〜為0、1、2或3 ; Π2為0或1 ; X為N或CH ; Y為經組態為至NS3蛋白酶His57咪。坐部分之氫鍵及至 NS3蛋白酶Glyl37氮原子之氫鍵的基團; R11為經組態與至少一個選自由以下各物組成之群的 NS3蛋白酶S Γ袋部分形成非極性相互作用之基團.
Lysl36、Glyl37、Serl38、His57、Gly58、Gln41、
Gly42及Phe43 ;且 W為經組態與至少一個選自由以下各物組成 A、拜的 NS3蛋白酶S2袋部分形成非極性相互作用之基團. His57、Argl55、Val78、Asp79及 Gln80。 131224.doc -32- 200902520 本文才&供含有經組態以愈NS3签· ώ *心 ^ ^ Λ ^ ^ . 〇NS3蛋白酶之特定區域 '特 酸:基或特定原子相互作用之部分的化合物。本文 姓:#化合物含有-或多個經組態以與NS3蛋白酶在 特疋區域、胺基酸殘基 义原于處形成虱鍵的部分。本文提 供之一些化合物含有一戋多個妹知台b ^ 次夕個、、工組態从與NS3蛋白酶在特 定區域、胺基酸殘基或原子處形成非極性相互作用的部 分。舉例而言’具有通式„之化合物可含有一或多個與位 於贈蛋白酶之受質結合袋中之胜肽主鏈原子或側鏈部分 形成氫鍵之部分。在另一實例中,具有通式π之化合物可 含有一或多個與位於NS3蛋白酶之受f結合袋中之胜肽主 鏈或側鏈原子形成非極性相互作用之部分。 如具有通式II之化合物中所提供,γ可經組態以與位於 NS3蛋白酶之受質結合袋中之胜肽主鏈原子或側鏈部分(包 括(但不限於)NS3蛋白酶His57咪唑部分及NS3蛋白酶 Gly 1 3 7氮原子)形成氫鍵。在一些實例中,γ可經組態以與 NS3蛋白酶His57咪唑部分及NS3蛋白酶Giyl37氮原子皆形 成氫鍵。 具有通式II之化合物之R11基團可經組態以與位於Ns3蛋 白酶之受質結合袋卡胜肽主鏈或側鏈原子(包括(但不限於) 形成NS3蛋白酶S Γ袋之胺基酸殘基)形成非極性相互作 用。舉例而言’ R11基團可與至少一個選自Lys 136、
Glyl37、Serl39、His57、Gly58、Gln41、Ser42及 Phe43之 胺基酸形成非極性相互作用。 具有通式π之化合物之W基團可經組態以與位於NS3蛋 131224.doc •33 - 200902520 白酶之叉質結合袋令胜肽主鏈或側鏈原子(包括(但不限於) 形成NS3蛋白酶S2袋之胺基酸殘基)形成非極性相互作用。 舉例而言,W基團可與至少一個選自His57、Argl55、 Val78、AsP79、Gln80及Asp8l之胺基酸形成非極性相互作 用。w基團亦可經組態以與位於NS3蛋白酶之受質結合袋 中之胜肽主鏈或側鏈原子(包括(但不限於)形成NS3蛋白酶 S2袋之胺基酸殘基)形成氫鍵。舉例而言,w基團可與至 少一個選自 His57、Argl55、Val78、Asp79、⑴^^及
AsP81之胺基酸形成氫鍵。在一些實例中,评可與位於ns3 蛋白酶之受質結合袋中的胜肽主鏈或側鏈部分或原子(諸
、AsP79、Gln80 及八叩81之
在式(II)化合物之一些實施例中,B與w — 下結構之壤:
其中W為
131224.doc •34· 200902520
S
R4a及R4b獨立地為氫、鹵素、羥基、硝基、胺基、氰 基、C(0)R7、C(〇)〇r7、c(〇)nr7r8、c(S)NR7R8、 S(0)R7、S(0)2R7、視情況經至多5個氟取代之c18烷 基、視情況經至多5個氟取代之Ci8烷氧基、視情況經至 多5個氣取代之Cl_8烷硫基或視情況經至多$個氟取代之 Ci-8烧基胺基;且 R7及R8獨立地為視情況經取代之烧基、視情況經取代 之芳基或視情況經取代之雜芳基。 在些實靶例中,式Π化合物之若干原子可具有特定對 掌性。 ^ 、 例示性式I化合物係描述於表丨中及其下之化合物。 較佳實施例提供治療個體體内C型肝炎病毒感染之方 法,該方法包含向個體投與有效量之包含較佳化合:之組 合物。 較佳實施例提供治療個體體内肝纖維化之方去,I法 包含向個體投與有效量之包含較佳化合物之組合物及方/ 較佳實施例提供提高患有C型肝炎病毒片 人7丙嘴'感染之個體體内 肝功能之方法,該方法包含向個體投與 . Λ η,政Ϊ之包含較佳 化合物之組合物。 式II化合物之較佳實施例提供如下 結構 。物.其中W具有 131224.doc -35- 200902520
R4a R4b或 R4b ,其經定位與至少 個選 自由 His57、Argl55、Val78、AsP79、Gln80及 AsP81 組成之群的NS3蛋白酶S2袋部分形成氫鍵相互作用。
本發明實施例進一步提供包括醫藥組合物之組合物,其 包含通式I化合物’包括其鹽、酯或其他衍生物。本發明 實施例進一步提供包括醫藥組合物之組合物,其包含通式 II化合物,包括其鹽、酯或其他衍生物。標的醫藥組合物 包含標的化合物;及醫藥學上可接受之賦形劑。此項技術 中已知多種醫藥學上可接受之賦形劑且無需在本文中詳 述。多個公開案中已詳盡描述醫藥學上可接受之賦形劑, 包括(例如)A· Gennaro (2000)"Remingt〇n: The Science and
Practice of Pharmacy,'^ 20 ^ , Lippincott, Williams, & Wilkins ; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H,C. Ansel等人編,第 7版,吨 Williams,& Wilkins ;及 Handb〇〇k 〇f (2〇〇〇) A.H. Kibbe 等人編,第 3版。Amer Pharmaceutical Assoc 〇 公眾可易於獲得諸如媒劑、佐劑、载劑或稀釋劑之醫藥 子上可接又之賦形劑。此外,公眾可易於獲得醫藥學上可 接受之助劑物質,諸如pH值調節劑及緩衝劑、張力調節 劑、穩定劑、濕潤劑及其類似物。 才示的化合物抑制C型肝炎病毒 在許多實施例中 (HCV)NS3蛋白酶之酶活性 可易於使用任何已知方法來 131224.doc -36- 200902520 測定標的化合物是否抑制HCV NS3蛋白酶。典型方法涉及 測定包含N S 3識別位點之η C v聚合蛋白質或其他多胜肽在 試劑存在下是否由NS3裂解。在許多實施例中,與不存在 化合物之狀況下的NS3酶活性相比,標的化合物將NS3酶 活性抑制至少約1〇%、至少約15%、至少約2〇%、至少約 25%、至少約30%、至少約4〇%、至少約5〇%、至少約 60%、至少約70%、至少約嶋或至少約9()%或更多。 在許多實施例中,標的化合物以小於約5〇 μΜ2ΐ(:5〇抑 制HCV NS3蛋白酶之酶活性’例如標的化合物以小於約4〇 μΜ j於、”勺25 μΜ、小於約j ⑽、小於約工_、小於約 ΙΟΟηΜ、小於約80ηΜ、小於約6〇視、小於約5〇.、小 於約25 ηΜ、小於約1 〇 | ηΜ戈小於約1 ηΜ或更低之IC5G抑制 HCV NS3蛋白酶。
在許多實施例中,μ ^ A ‘的化合物抑制c型肝炎病毒 (HCV)NS3解螺旋酶之酿、、妥 夂輙活性。可易於使用任何已知方法
C 測定標的化合物是否扣j制Λ, χτ m & 市J HCV NS3解螺旋酶。在許多實施 例中,與不存在化合物 之狀况下的N S 3酶活性相比,標的 化合物將NS3酶活性抑制5小从, 种刺至少約10%、至少約15%、至少 約20%、至少約25%、至少的μ。/ , 王^約30% '至少約40%、至少約 5 0% '至少約60%、至少约7n〇/ 1 70/〇、至少約80%或至少約90% 或更多。 在許多實施例中,標的化人 的化合物抑制HCV病毒複製。舉例 而δ,與不存在化合物之灿τ 刃之狀況下的HCV病毒複製相比,標 的化合物將HCV病毒複製抽 文表抑制至少約10%、至少約1 5%、 131224.doc -37- 200902520 至少約20%、至少約? w _ , 主夕約25 /〇、至少約3〇%、至少約4〇%、 約50。/。、至少約6〇% ' 〇 主y約70/。'至少約80%或至少約 。。或更夕彳使用包括活體外病毒複製檢定之此項技術 中已之方法測疋標的化合物是否抑制Η。、病毒複製。 治療肝炎病毒感染
本域述之方法及組合物—般適詩治療HCV感染。 可藉由減乂病毋負荷、減少血清轉化(患者血清中不可 倩測之病毒)時間、提高對療法之持續病毒反應速率、降 低臨床結果之發病率或死亡率或疾病反應之其他指示來測 定標的方法是否有效治療Hcv感染。 一般而言,式!或式Π化合物及視情況之一或多種額外抗 病毒劑之有效量為有效降低病毒負荷或達成對療法之持續 病毒反應的量。 可藉由量測病毒負荷或藉由量測與HCV感染有關之參數 (包括(但不限於)肝臟纖維化、血清轉胺酶含量升高及肝臟 之壞死性炎症活性)測定標的方法是否有效治療hcv感 染。下文中詳細論述肝臟纖維化之指示。 該方法涉及投與有效量之式丨或式π化合物視情況以及有 效量之一或多種額外抗病毒劑。在一些實施例中,式j戋 式II化合物及視情況之一或多種額外抗病毒劑之有效量為 將病毒效價有效降低至不可偵測之水準的量,例如每毫升 血清約1000至約5000、約500至約1〇〇〇,或約1〇〇至約5〇〇 個基因組複本。在一些實施例中,式丨或式„化合物及視情 況之一或多種額外抗病毒劑之有效量為將病毒負荷有效降 131224.doc -38· 200902520 低至低於每毫升血清1 00個基因組複本之量。 在一些實施例中’式ί或式n化合物及視情況一或多種額 外抗病毒劑之有效量為有效達成個體血清中病毒效價丨.5-log、2-log、2.5-l〇g、3_l〇g、3.5_log、4_1〇g、4 51〇§或5_ log降低之量。 在許多實施例中,式:[或式„化合物及視情況一或多種額 外抗病毒劑之有效量為有效達成持續病毒反應之量,例如 在治療停止後歷時至少約丨個月、至少約2個月、至少約3 個月至 >、約4個月、至少約5個月或至少約6個月之時期 在患者血清内發現不可偵測或大體上不可偵測之hcv RNA(例如,母宅升血清小於約、小於約、小於約 200或小於約1〇〇個基因組複本)。 如上文所述,可藉由量測與HCV感染有關之參數(諸如 肝臟纖維化)來測定標的方法是否有效治療HCV感染。下 文中詳細論述測定肝臟纖維化之程度的方法。在一些實施 例中,肝臟纖維化之血清標記物含量指示肝臟纖維化之程 J 度。 作為一非限制性實例’使用標準檢定量測血清丙胺酸轉 胺酶(ALT)之含量。一般而言,認為小於約45國際單位之 ALT含量係正常的。在一些實施例中,式丨或式合物及 視情況一或多種額外抗病毒劑之有效量為將ALT含量有效 降低至低於每毫升血清約45 11;之量。 與未治療個體或安慰劑治療個體中標記物含量相比,式 I或式II化合物及視情况一或多種額外抗病毒劑之治療有效 I31224.doc -39- 200902520 置為將肝臟纖維化之標記物含量有效降低至少約1 少約20%、至少約25%、至少約3〇%、至少 'J 、至少約 40。/〇、至少約45。/〇、至少約5〇0/。、至少 5/°、至少約 60%、至少約65%、至少約7〇%、至少約75 十由古曰 义至)約8〇% 或更间之ΐ。量測血清標記物之方法包括使用對給定血主 標記物有特異之抗體進行的基於免疫學之方 ^ 列如酶聯 免疫吸附檢定(ELISA)、放射性免疫檢定及其類似方法。
=許多實施例中,式!或式„化合物及額外抗病毒劑之。有 效量為協同量。如本文所用’式以切化合物及額外抗广 毒劑之"協同組合”或”協同量”為比治療結果之增量改良^ 有效於治療性或預防性治療时乂感㈣组合劑i,該=量 改良可僅由⑴與(ii)之添加性組合來預測或預期:⑴當以 與單治療相同之劑量投與時式I或式II化合物之治療性: 防I·生血處及(U)當以與單治療相同之劑量投與時額外抗 毒劑之治療性或預防性益處。 在些實施例中’當用於疾病之組合療法時,選定量之 式I或式II化合物及選定量之額外抗病毒劑為有效的,但者 用於疾病之單療法時,選定旦 —田 才 k疋里之式Ϊ或式II化合物及/或選 疋量之額外抗病毒劑為益效的。m H ' >文的。因此,實施例涵蓋(1)當用 於疾病之組合療法時,撣仝旦 , 、 里之額外抗病毒劑增強選定昔 之式I或式II化合物之、;Λ洛兴♦ σ療i處的方案,其中選定量之額外 抗病毋劑在用於疾病之覃 療去時不提供治療益處,(2)當用 於疾病之組合療法時,遝中旦 曰 、篁之式ί或式II化合物增強選定 罝之額外抗病毒劑之>y占
口療皿處的方案,其中選定量之式J 131224.doc -40- 200902520 或式π化合物在用於疾病之單療法時不提供治療益 (3)當用曰於疾病之組合療法時’選定量之式ι或式π化合物 及選定量之額外抗病毒劑提供治療益處的方案,其中選定 里之式或式II化合物及額外抗病毒劑之每一者在用於疾病 之單療法時各自不提供治療^處。如本文所用,應瞭解 ”協同有效量之,,式!或式„化合物及額外抗病毒劑及其語法 等效物包括上文(1)_(3)中任一者所涵蓋之任何方案。/ 織維化
實施例提供治療肝臟纖維化(包括由HCV感染所致或與 其有關之肝臟纖維化形式)之方法,一般涉及投與治療量 之式I或式II化合物及視情況一或多種額外抗病毒劑。在一 或多種額外抗病毒劑存在或不存在下,式【或式IHb合物之 有效量以及給藥方案係在下文中論述。 藉由量測肝臟纖維化及肝功能之多種經充分確定之技術 中的任一者來測定以式I或式Η化合物及視情況一或多種額 外抗病毒劑進行之治療是否有效減少肝臟纖維化。藉由分 析肝臟活組織樣本來測定肝臟纖維化減少。肝臟活組織分 析包含s平估兩個主要要素:由”等級”所評估之壞死性發炎 作為嚴重性及現行疾病活性之量度,及由”階段”所評估之 纖維化及實質或脈管重構之損害作為長期疾病進展之反 映。參見,例如 Brunt (2000) Hepatol. 31:241-246 ;及 METAVIR (1994) Hepatology 20:15-20。基於肝臟活組織分 析來指定分數。存在許多標準化計分系統,其提供纖維化 之程度及嚴重性的定量評估。此等系統包括METAVIR、 131224.doc • 41 - 200902520
Knodell、Scheuer、Ludwig及 Ishak計分系統。 METAVIR計分系統係基於肝臟活組織之各種特徵的分 析,包括纖維化(門靜脈纖維化、小葉中心纖維化及肝硬 化);壞死(零星及小葉壞死、嗜酸回縮及氣球樣變性);發 炎(門靜脈匯管區發炎、門靜脈淋巴聚集及門靜脈發炎之 分布);膽管改變;及Knodell指數(門靜脈周圍壞死、小葉 壞死、門靜脈發炎、纖維化及總體疾病活性之計分)。 METAVIR系統中之各階段定義係如下:分值:〇,無纖維 化;分值:1,匯管區星形擴大但無隔膜形成;分值:2,
匯管區擴大且形成極少量隔膜;分值:3 ,眾多隔膜但無 肝硬化發生,及分值:4,肝硬化D
Knodell計分系統(亦稱為肝炎活性指數)係基於組織特徵 之四種計分將樣品分類:〗.門靜脈周圍及/或橋接壞死; 小葉内變性及局灶狀壞死;ΙΠ.門靜脈發炎;及IV•纖維 化。在Knodell分階段系統中,計分係如下:分值:〇,盔 纖維化;分值:1,輕度纖維化(纖維性門靜脈擴張);分 值:2,中度纖維化;分值:3,重度纖維化(橋接纖維 化);及分值:4,肝硬化。分值越高,肝組織損壞越嚴 重。Knodell (1981) Hepatol. 1:431。 在ScheUer計分系統中,計分係如下:分值:〇,無纖維 化;分值:1,擴大之纖維變性匯管;分值:2,門靜脈周 圍或門靜脈-門靜脈隔膜,但架構完整;分值:3,纖維 化,伴有架構變形,但無明顯肝硬化;分值:4,报有可 能或明確之肝硬化。SCheUer (l99l) J ΗερΜ〇ΐ 13 372 0 131224.doc -42· 200902520 計分系統係描述於咖〇995) l叫财a _ Π:::無纖維化’·階段〗,一些門靜脈區域纖維 ㈣’伴有或不伴有短纖維階段2,多數門靜脈 區域纖維性擴張’伴有或不伴有短纖維隔膜;階段3,多 數門靜脈區域纖維性擴張’偶爾出現門靜脈與門靜 橋接;階段4 ’ Η靜脈區域纖維性擴張,伴有明顯橋接 Ρ)以及門靜脈.中心(P_C);階段5,明顯橋接(ρ_ρ及/或ρ f C)’偶爾出現結節(不完全肝硬化);階段6,很有可能或明 確之肝硬化。 亦可藉由使用Child.Pugh計分系統量測及評估抗纖維變 性療法之益處’該計分系統包含基於血清膽紅素含量、血 清白蛋白含量、凝血酶原時間、腹水之存在及嚴重程度及 腦病之存在及嚴重程度之異常之處的多組份點系統。基於 此等參數之異常之處的存在及嚴重性,可將患者歸為三類 臨床疾病嚴重性增加中之一者中:A、b或c。
在一些實施例中,式丨或式„化合物及視情況一或多種額 外抗病毒劑之治療有效量為實現基於療法前及療法後肝臟 活組織檢查之纖維化階段中一或多個單位改變之量。在特 定實施例中,治療有效量之式][或式π化合物及視情況一或 多種額外抗病毒劑將肝臟纖維化降低METAVIR、 Knodell、Scheuer、Ludwig或Ishak計分系統中之至少一個 單位。 肝功能之第二或間接指示亦可用於評估以式I或式π化合 物治療之功效。基於肝臟纖維化之膠原蛋白及/或血清標 131224.doc -43- 200902520 記物之特定染色的肝臟纖維化定量程度之形態電腦化半自 動化評定亦可經量測為標的治療方法之功效的指示。肝功 能之第二指標包括(但不限於)血清轉胺酶含量、凝灰酶原 時間、膽紅素、血小板計數、門靜脈壓力、白蛋白含量及 Child-Pugh計分評估。 與未治療個體或經安慰劑治療個體中肝功能指數相比, 式I或式II化合物及視情況一或多種額外抗病毒劑之有效量 為將肝功能指數有效增加至少約1 〇%、至少約2〇%、至+ C " 約25%、至少約30%、至少約Μ%、至少約40%、至少約 45〇/〇、至少約50。/〇、至少約55。/。'至少約6〇%、至少約 65%、至少約70%、至少約75%或至少約8〇%或更高之量。 彼等熟習此項技術者可易於使用標準檢定方法來量測該等 肝功能指標’其中許多為市售的且常規用於臨床背景中。 肝臟纖維化之血清標記物亦可經量測為標的治療方法功 效之指示。肝臟纖維化之血清標記物包括(但不限於)玻尿 ( 酸酯、N-末端原膠原III胜肽、IV型膠原蛋白之”結構域、 C_末端原膠原1胜肽及昆布胺酸(laminin)。肝臟纖維化之額 外生化標記物包括α-2·巨球蛋白、結合球蛋白、丫球蛋白、 脂蛋白元Α及γ麩胺醯轉胜肽酶。 與未治療個體或經安慰劑治療個體中標記物含量相比, 式I或式II化合物及視情況一或多種額外抗病毒劑之治療有 效量為將肝臟纖維化之標記物之血清含量有效降低至少約 10%、至少約20%、至少約25%、至少約3〇% '至少約 35%、至少約40%、至少約45%、至少約5〇%、至少約 131224.doc -44· 200902520 5 5%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75% 或至少約80%或更高之量。彼等熟習此項技術者可易於使 用標準檢定方法來量測該等肝臟纖維化之血清標記物,其 中許多為市售的且常規用於臨床背景中。量測血清標記物 之方法包括使用對給定血清標記物有特異性之抗體進行基 於免疫學之方法’例如酶聯免疫吸附檢定(ELIsa)、放射 性免疫檢定及其類似方法。 功犯性肝儲備之定量測試亦可用於評定以干擾素受體促 效劑及哌非尼酮(pirfenidone)(或哌非尼酮類似物)治療之功 效。此等測試包括:吲哚菁綠清除率(ICG)、半乳糖清除 能力(GEC)、胺基比林呼氣測試(ABT)、安替比林清除 率、單乙基甘胺酸·二甲苯胺(MEG_X)清除率及咖啡鹼清除 率。 如本文所用,”與肝硬化有關之併發症"係指為代償失調 之肝臟疾病之後果的病症,亦即在發生肝臟纖維化之後且 作為八、、’σ果而發生,且包括(但不限於)發生腹水、靜脈出 血、門靜脈高壓、黃疸、進行性肝功能不t、腦病、肝細 胞癌、需要肝臟移植之肝衰竭及與肝臟有關之死亡。 與未治療個體或經安慰劑治療個體相比,式I或式n化合 物及視情況—或多種額外抗病毒劑之治療有效量為使與肝 硬化有關之病症的發病率(例如,個體將發病之可能性)有 效降低至少約1G%、至少約篇、至少約25%、至少約 30%、至少約35%、至少約娜、至少約例、至少約 5〇〇/。、至少約55%、至少約6〇%、至少約65%、至少約 131224.doc •45- 200902520 70%、至少約75%或至少約8〇%或更高之量。 彼等熟習此項技術者可易於測定以式I或式π化合物及視 情況一或多種額外抗病毒劑進行之治療是否有效降低與肝 硬化有關之病症的發病率。 肝臟纖維化之減少使肝功能提高。因此,實施例提供用 於提间肝功能之方法,一般涉及投與治療有效量之式j或 式化5物及視情況一或多種額外抗病毒劑。肝功能包括 (但不限於)諸如血清蛋白(例如,白蛋白、凝血因子、鹼性 W fee酶、胺基轉移酶(例如,丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉 胺酶)、5,_核苦酶、γ-麵酿胺醯基轉胜肽酶等)之蛋白質合 成、膽紅素之合成、膽固醇之合成及膽汁酸之合成;肝臟 代謝功能,包括(但*限於)碳水化合物代謝、胺基酸及氨 代身激素代謝及脂質代謝;外源藥物之解毒;血液動力 學功能’包括内臟及門靜脈血液動力學;及其類似物。 肝功能是否提高可易於由彼等熟f此項技術者使用良好 建立之肝功能測試來確定。因此,諸如白蛋白、驗性碟酸 轉、丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶、膽紅素及其類似物 之肝功能標記物之合成可藉由使用標準免疫學及酶檢定旦 測此等標記物在血清中之含量而評定。内臟循環: 血液動力學可使用料方法藉由門靜脈楔“ 、 量測。可藉由量測血清中之氨含4 θ 5 抗來 ^ 虱3里來置測代謝功能。 可藉由使用標準免疫學及酶檢定量 來測定肝臟正常分泌之血清蛋白是否在]:常=二之含量 熟習此項技術者已知該等血清蛋白之正常範圍。以下:: 131224.doc -46 - 200902520 限制性實例。丙胺酸轉胺酶之正常含量為每毫升血清約心 IU。天冬胺酸轉胺酶之正常範圍為每公升血清約5至約4〇 單位。使用標準檢定量測膽紅素。正常膽紅素含量—般小 於約1.2 mg/dL。使用標準檢定量測血清白蛋白含量。2清 白蛋白之正常含量係在約35至約55 g/匕之範圍内。使用標 準檢定量測凝血酶原時間之延長。正常凝血酶原時間比對 照長少於約4秒。 式I或式II化合物及視情況一或多種額外抗病毒劑之治療 有效量為將肝功能有效提高至少約丨〇%、至少約2〇%、至 少約30%、至少約40%、至少約5〇。/〇、至少約6〇%、至少約 70%、至少約80%或更高之量。舉例而言,式!或式π化合 物及視情況一或多種額外抗病毒劑之治療有效量為將肝功 能之血清標s己物之升高量有效降低至少約1 〇 %、至少約 20%、至少約30%、至少約4〇°/〇、至少約50。/。、至少約 60%、至少約70%、至少約80%或更高或將肝功能之血清 標記物含量降低至正常範圍内之量。式丨或式Η化合物及視 J 情況一或多種額外抗病毒劑之治療有效量亦為將肝功能之 血清標記物之減少量有效增加至少約10%、至少約20%、 至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少 約70%、至少約80%或更高或將肝功能血清標記物含量增 加至正常範圍内之量。 劑量、調配物及投藥途徑 在標的方法中,可使用能產生所要治療效果的任何便利 方式向宿主投與活性劑(例如,式I或式II化合物及視情況 131224.doc • 47- 200902520 劑)。因此,可將藥劑併入多種調配 物中以供治療性投盥。更一 — 種調配 上可㈣之載劑或稀釋劑組合將實施例之藥劑調 = =物中,且可調配為固體、半固體、液體或氣體形 ,劑、,諸如旋劑、膠囊、散劑、顆粒、軟膏、溶液、栓 剤、庄射液、吸入劑及氣溶膠。 調配物 可,用熟知試劑及方法調配上述活性劑。組合物係以具 有醫藥學上可接受之賦形劑之調配物形式提供。此項技術 中已知多種醫藥學上可接受之賦形劑且無需在本文中詳 述^個公開案中已詳盡描述醫藥學上可接受之賦形劑, 包括(例如)A, Gennaro (2〇〇〇),,RemingU)n: The _
Practice of Pharmacy," f 20 ^ , Lippincott, Williams, & Wilkins ; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel等人編,第 7版,Lipping WUH_, & Wilkins ;及 Handb〇〇k 〇f 抑隨咖心㈤ Excipients (2000) A.H. Kibbe 等人編,第 3 版。八则厂
Pharmaceutical Assoc。 公眾可易於獲得諸如媒劑、佐劑、载劑或稀釋劑之醫藥 學上可接受之賦形劑。此外,公眾可易於獲得醫藥學上可 接文之助劑物質,諸如pH值調節劑及緩衝劑、張力調節 劑、穩定劑、濕潤劑及其類似物。 在一些實施例中,將藥劑於水性緩衝液中調配。合適水 性緩衝液包括(但不限於)強度自約5 mM至約1〇〇 mM變化 131224.doc -48 - 200902520
之乙酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽及磷酸鹽緩衝液。在一些 實施例中’水性緩衝液包括為等張溶液提供之試劑。該等 试劑包括(但不限於)氯化納;及糖’例如甘露糖醇、右旋 糖、蔗糖及其類似物。在一些實施例中,水性緩衝液進— 步包括非離子界面活性劑,諸如聚山梨醇酯2〇或8〇。視情 況,調配物可進一步包括防腐劑。合適防腐劑包括(但不 限於)苯甲醇、苯酚、氯丁醇、氣化苯甲烴銨及其類似 物。在許多狀況下,將調配物儲存於約4t:下。調配物亦 可經凍乾,在此狀況下其一般包括低溫保護劑,諸如蔗 糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、甘露糖醇及其類似物。凍乾 調配物甚至亦可在環境溫度下長時間儲存。 因此,藥劑之投與可以多種方式實現,包括經口、頰 内、經直腸、非經腸、腹膜内、皮内、皮下、肌肉内、經 皮、氣管内等投與。在許多實施例中,投與係藉由快速注 射進行,例如皮下快速注射、肌肉内快速注射及其類似方 式。 實施例之醫藥組合物可經口、非經腸或經由植入式儲集 杰才又與。經口投與或注射投與較佳。 實施例之醫藥組合物之皮下投與係使用標準方法及裝置 實現’該等裝置係例如針頭及注射器、皮下注射埠傳遞系 先及”類似j置。參見’例如美國專利第號;第 4,755,173遽;第4531〇27咕.妨 ,53!,937 遽,第 4,311,137 號;及第 6,01 7,3 2 8號。用於柄由士食a由土 ' 皐向心者技與實施例之醫藥組合物 的皮下注射埤·及梦人士丄 置的,、且a在本文中稱為,,皮下注射埠傳 131224.doc *49- 200902520 遞系統”。在許多實施例中,皮下投與係藉由針頭及注射 器快速傳遞而實現。 呈醫藥劑型t藥劑可以其醫藥學上可接受 < 鹽形式投 與’或其亦可單獨使用或與其他醫藥活性化合物適當聯合 以及組合。以下方法及賦形劑僅為例示性的且不以任何方 式進行限制。
對於經Π製劑而言,藥劑可單獨使K與適當添加劑組 合以製成錠劑、散劑、顆粒或膠囊,例如與習知添加劑, 諸如乳糖、甘露糖醇、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉;與黏合 劑,諸如結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米^ 粉或明膠;與崩解劑’諸如玉㈣粉、馬鈴m讀ΐ 基纖維素納;與潤滑劑,諸如滑石或硬脂酸鎂;且若“ 與稀釋劑、緩衝劑、增濕劑、防腐劑及調味劑組合。而 可藉由將藥劑溶解、懸 (諸如植物油或其他類似油 肪酸或丙二醇之酯)及視情 等張劑、懸浮劑、乳化劑 配為用於注射之製劑。 浮或乳化於水性或非水性溶劑 ,合成脂肪酸甘油酯、高碳脂 況之習知添加劑(諸如增溶劑、 、穩定劑及防腐劑)中而將其調 ’可藉由將藥劑與多種基f(諸如乳化基質或水冷 性基請合而將其製成栓劑。可將實施例之化合由 栓劑經直腸投與。栓劑可包括媒劑,諸如可可脂… 聚乙二醇’其在體溫下熔融而在室溫下固化。〜及 二提供用於經口或經直腸投與之單位劑型(諸如糖漿、 -刎及懸汙液)’其中各劑量單位(例如,一茶匙旦、—、、β ' 里 ~ 一、同 131224.doc -50· 200902520 匙量、錠劑或栓劑)含有預定量八 ,Λ .. S有一或多種抑制查1丨之 、、且δ物。類似地,用於注射或靜脈 0 人狀盔比试^ . 才又與之单位劑型可包 3作為無卤水、生理食鹽水或另_醫藥 中之溶液形式的組合物中之抑制劑/、干^ ^之載劑 本文所用之術語”單位劑型"係指 過用作人類及動物受檢 者之早位劑量的物理離散單位, 男頂疋ΐ之實施例化人 物之各單位經計算為與醫藥學上可 ° 媒劑聯合足以產生所要效果之量。 4或
里 只知例之新穎單位劑型 的規格視所採用之㈣化合物及待達成之效果及各化合物 在宿主體内之藥效而定。 公眾可易於獲得諸如媒劑、佐劑、载_㈣ 學上可接受之賦形劑。此外’公眾可易於獲得醫藥學上可 接受之助劑物質,諸如pH值調節劑及緩衝劑、張力調節 劑、穩定劑、濕潤劑及其類似物。 °。即 其他抗病毒劑或抗織維化劑 如上文所述,在一些實施例中標的方法將藉由投與為式 I或式II化合物之NS3抑制劑及視情況一或多種額外抗病^ 劑來進行。 ’ 在-些實施例中,該方法進—步包括投與—或多種干擾 素受體促效劑。干擾素受體促效劑係描述於本文中。 在其他實施例中’該方法進一步包括投與哌非尼蜩或哌 非尼鲖類似物。哌非尼酮及哌非尼酮類似物係描述於本文 中。 適用於組合療法之額外抗病毒劑包括(但不限於)核苷酸 131224.doc -51 - 200902520 及核苷類似物。非限制性實例包括疊氮胸苷(ΑΖΤ)(齊多夫 定,zidovudine)及其類似物及衍生物;2',3'-二脫氧肌苷 (DDI)(去經肌苷’ didanosine)及其類似物及衍生物;2’,3'-一脫氧胞苦(DDC)(二脫氧胞苦,dideoxycytidine)及其類似 物及衍生物;2,,3,-二脫氫_2,,3,_二脫氧胸苷(D4T)(司他夫 定,stavudine)及其類似物及衍生物;卡貝茲(c〇mbivir); 阿巴卡韋(abacaWr);阿丹弗地普希(adefovil· dip〇xi丨);西 多夫牟(cidofovir);病毒嗤;病毒。坐類似物;及其類似 物。 在一些實施例中,該方法進一步包括投與病毒唑。購自 ICN Pharmaceuticals,Inc·,Costa Mesa, Calif.之病毒唑,卜 β-D-呋喃核糖基三唑_3_甲醯胺係描述於
Index,compoUnd N〇 8199 ’第n版中。其製造及調配係描 述於美國專利第4,211,771號。一些實施例亦涉及使用病毒 唑衍生物(參見例如美國專利第6,277,83〇號)。病毒唑可以 膠囊或錢劑形I經口投與,&以與邪_3抑W劑化合物相同 或不同之技與形式及相同或不同之途徑投與。當然,兩種 樂劑之其他投與類型因其可利用而被涵蓋,(諸如)藉由鼻 噴霧經皮、靜脈内、藉由栓劑、藉由持續釋放劑型等來 進仃。只要傳遞適當劑量而未破壞活性成份,則任何形式 之投藥將可行。 夕》 •在些實施例中,該方法進一步包括投與利托那韋 (avir)。購自 Abbott Laboratories 之利托那韋,_ 基·2-甲基-5-(1_曱基乙基)小[2_(卜甲基乙基)4嘆唑基卜 131224.doc -52- 200902520 3,6-二側氧基_8,11-雙(苯基曱基)_2,4,7,12_四氮雜三癸_13_ 酸,5_。塞。坐基曱酯[5S-(5R*,8R*,l〇R*,11R*)],為人類免 疫缺陷病毒之蛋白酶的抑制劑且亦為通常涉及於人體内治 療为子之肝臟代謝的細胞色素p45〇 3A及P450 2D6肝酶之 抑制劑。因為其對細胞色素P45〇 3A之強抑制作用及對細 胞色素P450 2D6之抑制作用,所以以低於正常治療劑量之 劑里的利托那韋可與其他蛋白酶抑制劑組合以達成第二蛋 白酶抑制劑之治療水準,同時減少所需劑量單位之數目、 給藥頻率或其兩者。
低J里利托那羊之共投與亦可用於補償傾向於降低由 CYP3 A代謝之蛋白酶抑制劑之水準的藥物相互作用。其結 構、合成、製造及調配係描述於美國專利第5,541,2〇6號、 美國專利第5,635,523號、纟國專利第5,648,497號、美國專 利第5,846,987號及美國專利第6,232,333號中。利托那韋可 以膠囊或錠劑或經口溶液形式經口投與,或以與則_3抑制 :化:物相同或不同之投與形式及相同或不同之途徑投 與。當然,兩種藥劑之其他投與類型因其可利用而被涵 蓋(諸如)藉由鼻噴霧、經皮、靜脈内 '藉由栓劑、藉由 持續釋放劑型等進行。只要傳遞適當劑量而未破壞活性成 份,則任何形式之投與將可行。 在-些實施例中,在整個㈣抑制劑 毒劑。在其他實施例中,額外抗病毒劑= l齊“匕合物治療時段重疊之時段投與,例如,額外 ;j &療可在ns3抑制劑化合物治療開始之前開始且 131224.doc -53· 200902520 在NS3抑制劑化合物治療結束之前結束;額外抗病毒劑治 療可在则3抑制劑化合物治療開始之後開始且在NS3抑制 d化σ物^療結束之後結束;或額外抗病毒劑治療可在 NS3抑制劑化合物治療開始之後開始且在NS3抑制劑化合 物治療結束之前結束;或額外抗病毒劑治療可在NS3抑制 劑化合物治療開始之前開始且在NS3抑制劑化合物治療結 束之後結束。 治療方法 (' 單療法 本文所述之NS3抑制劑化合物可用於Hcv疾病之急性或 慢性療法。在許多實施例中,NS3抑制劑化合物係歷時約丄 天至約7天,或約丨週至約2週,或約2至約3週,或約3週至 ,.、勺4週或約1個月至約2個月,或約3個月至約4個月,或 、.-勺4個月至約6個月’或約6個月至約8個月,或約8個月至 、力12個月’或至少一年之時段投與’且可經更長時段投 C ,與。贈抑制劑化合物可每日5次,每日4次,每日3次、每 日2次,、每日1次,隔日1次,每週2次、每週3次、每週i 人隔週1人、母月3次,或每月一次投與。在其他實施例 中’ NS3抑制劑化合物係以連續輸注形式來投與。 在_多實施例中’實施例之NS3抑制劑化合物係經口投 與0 μ者之HCV疾病之方法有關,如本文
V ^ ^ ,戈口;^又尸/r通I NS3抑制劑化合物可以每日每 # A β患者體重約0 〇 1 mg至約 100 mg之劑量,每曰以1 ? 母 至5久分次劑量投與患者。在-些 131224.doc •54. 200902520 實施例中,NS3抑制劑化合㈣以每 0.5 mg至約75 mg之劑量,# “ 心者體重約 g炙Μ里,母日以〗至5次 可與載劑物質組合以產生 心钗與。 ^ ^ ^ &之活性成份之量可相姓 療宿主及特定投藥模式而變化。血 置了硯待治 5。/〇至約95%活性成份(w/w)。 ^了含有約 可含有約20。/。至約80%活性成份。 邊樂1劑 彼等技術人員將易於理解劑 人仏 尺皁可隨特定NS3抑制态丨 化合物、症狀嚴重性及受檢者 卩制劑 从— W用之易感性而變化。 給定购抑制劑化合物之較佳劑量可易於由彼等孰^ 技術者藉由多種方式㈣I較佳方式為量測給=^ 受體促效劑之生理學效能。 東 在許多實施例中,投與多個劑量之NS3抑制劑化合物。 舉例而言,NS3抑制劑化合物係經約丨天至約丨週、約2週至 約4週、約“固月至約2個月、約2個月至約4個月、約4個月 至約6㈣、約6個月至約8個月、約8個月至約巧、約^年 至約2年或約2年至約4年,或更長範圍之時段每月卜欠,每 月兩次、每月3次、隔週U(q〇w)、每週卜欠㈣、每週2 次(biw)、每週3次(tiw)、每週4次、每週5次、每週6次、 隔日1次(qod)、每日1次(qd)、每日2次(qid)或每日3次(似) 投與。 與病毒嗤之組合療法 在一些實施例中,提供用於組合療法之方法包含投與如 上文所述之N S 3抑制劑化合物及有效量之病毒。坐。病毒嗅 可以每天約400 mg、約800 mg、約1〇0〇 mg或約丨2〇〇 mgt •55- 131224.doc 200902520 劑量投與。 -實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以包括在 NS3抑制劑化合物治療之所要過程的持續期間向患者共投 與治療有效量之病毒唾。
另一實施例提供上述方法中之任一纟,其經修改以包括 在NS3抑制劑化合物治療之所要過程的持續期間每天向患 者經口共投與約800 mg至約12〇〇 mg病毒唑。在另一實施 例中,上述方法中之任一者可經修改以包括(a)若患者體重 小於75 kg,則向患者每天經口共投與1〇〇〇 mg病毒唑或 若患者體重大於或等於75 kg,則向患者每天經口共投與 1 200 mg病毒唑,其中病毒唑之每曰劑量視情況在NS3抑制 劑化合物治療之所要過程的持續期間分2次給藥。 與左旋韋林(levovirin)之組合療法 在一些實施例中,提供用於組合療法之方法包含投與如 上文所述之N S 3抑制劑化合物及有效量之左旋韋林。左旋 韋林一般以每天在約30 mg至約60 mg,約60 mg至約125 mg,約 125 mg至約 200 mg,約 200 mg至約 300 mg,約 300 mg 至約 400 mg,約 400 mg 至約 1200 mg,約 600 mg 至約 1 000 mg,或約700至約900 mg範圍内之量,或以每天每公 斤體重約1 0 mg之量投與。在一些實施例中,左旋韋林係 在NS3抑制劑化合物治療之所要過程中以每天約400、約 8 0 0、約1 〇 〇 〇或約1 2 0 0 m g之劑量經口投與。 與偉拉哮定(viramidine)之組合療法 在一些實施例中,提供用於組合療法之方法包含投與如 131224.doc -56- 200902520 上文所述之NS3抑制劑化合物及有效量之偉拉咪定。偉拉 0米定一般以每天在約30 mg至約60 mg,約60 mg至約125 mg ’ 約 125 mg至約 200 mg,約 200 mg至約 300 mg,約 300 mg 至約 400 mg,約 400 mg 至約 1200 mg,約 600 mg 至約 1 000 mg,或約700至約900 mg範圍内之量,或以每天每公 斤體重約1 0 mg之量投與。在一些實施例中,偉拉咪定係 在NS3抑制劑化合物治療之所要過程中以每天約8〇〇或約 1 600 mg之劑量經口投與。 與利托那韋(ritonavir)之組合療法 在一些實施例中’提供用於組合療法之方法包含投與如 上文所述之NS3抑制劑化合物及有效量之利托那韋。利托 那早一般以在約5 0 m g至約1 〇 〇 rn g,約1 0 0 m g至約2 0 0 mg ’ 約 200 mg至約 300 mg ’ 約 300 mg至約 400 mg,約 400 mg至約500 mg ’或約500 mg至約600 mg範圍内之量每天2 次投與。在一些實施例中,利托那韋係在NS3抑制劑化合 物治療之所要過程中以約3〇〇mg,或約400 mg,或約600 mg之劑量每天兩次經口投與。 與α-葡糖苷酶抑制劑之組合療法 合適α -葡糖皆酶抑制劑包括上述亞胺基糖中之任一者, 包括如美國專利公開案第2004/01 10795號所揭示之亞胺基 糖之長烷基鏈衍生物;與内質網有關之α_葡糖苷酶抑制 劑;與膜結合之α-葡糖苷酶抑制劑;米格列醇(migHt〇1, Glyset®)、及活性衍生物及其類似物;及醣祿(acarb〇se, Precose®)、及活性衍生物及其類似物。 131224.doc •57- 200902520 二=實施例中,提供用於組合療法之方 二文所述之㈣抑制劑化合物及有效量 抑: 劑’其係歷時約1天至 甘扭抑制 至約3调,^ 、 ',天或,力1週至約2週,或約2週 個月至约4:、3週至約4週’或約1個月至約2個月,或約3 月勺4個月,或約4個月至約6個月,或約6個月至約8 個月’或約8個月至約丨2個曰 斗、 U月至約12個月’或至少一年之時段投盥, 且可經更長時段投與。 葡糖㈣抑制劑可每日5次’每日4次,每日3次、每 曰2次’每曰1次,隔曰1次,每週2次、每週3次、每週】 次、隔週1次、每月3次,或每月—次投與。在其他實施例 中,(X-葡糖苷酶抑制劑係以連續輸注形式投與。 在許多實施例中,α-葡糖苷酶抑制劑係經口投與。 與上述治療黃病毒感染、治療Hcv感染及治療作為hcv 感染之結果的肝臟纖維化之方法有關,提供用於組合療法 之方法包含投與如上文所述之NS3抑制劑化合物及有效量 之α-葡糖苷酶抑制劑,其係以分次劑量以每天約至 每天約600 mg,例如每天約10 „^至每天約3〇 mg、每天約 3 0 mg至母天約60 mg、每天約60 mg至每天約75 mg、每天 約75 mg至母天約90 mg、每天約90 mg至每天約120 mg、 每天約120 mg至每天約150 mg、每天約15〇 mg至每天約 1 80 mg、母天約1 80 mg至每天約2 1 0 mg、每天約21 0 mg至 每天約240 mg、每天約240 mg至每天約270 mg、每天約 270 mg至每天約300 mg、每天約300 mg至每天約360 mg 每天約360 mg至每天約42〇 mg、每天約420 mg至每天約 131224.doc -58- 200902520 480 mg或母天約480爪呂至每天約600爪经之劑量向患者投 與。 在一些實施例中,提供用於組合療法之方法包含投與如 上文所述之NS3抑制劑化合物及有效量之α_葡糖苷酶抑制 劑,其係以約10 mg之劑量每天3次投與。在一些實施例 中,α-葡糖苷酶抑制劑係以約丨5 之劑量每天3次投與。 f 一些實施例中,α·葡糖苷酶抑制劑係以約2〇 之劑量 母天3 -人技與。在一些實施例中’ α_葡糖苷酶抑制劑係以 =25 mg之劑量每天3次投與。在一些實施㈣,心葡糖苦 酶抑制劑係以約30 mg之劑量每天3次投與。在一些實施例 中二糖芽酶抑制劑係以約4〇 mg之劑量每天3次投與。 在一些實施例中,α_葡糖苦酶抑制劑係以約5〇 母天3次投與。在一此會姑&丨士 二實〜例中’ 4糖㈣抑制劑係以 約刚叫之劑量每天3次投與。在一些實施例中, 苷酶抑制劑係以每天約7 5 或3次分次劑量投盘母天、力150叫之劑量以2次 杈與,其中個體體重為60 kg或更低。在一 些實施例中,α_詰她过於1 ^ «糖苷酶抑制劑係以每天約75 ^ 約300 mg之劑量以母天 置以2夂或3次分次劑量投 為6〇 kg或更高。 ^ 固體體重 可”載d物盧組合以產生劑型之活性成份 — 糖苷酶抑制劑)之旦 (]如,0C-耜 化。典型醫藥製劑可含右&糸模式而變 在盆他容浐3有約5/°至約95%活性成份(W/W)。 在其他只細例中,醫藥製 ’ 份。 j T 3有、、々20/〇至約80〇/❶活性成 I31224.doc -59- 200902520 彼等技術人員將易於理解劑量水準可隨特定。_葡糖芽酶 抑制劑、症狀嚴重性及受檢者對副作用之易感性而變化。 給定葡糖苦酶抑制劑之較佳劑量可易於由彼等孰習此項 技術者藉由多種方式來測定。典型方式為量測給定活性劑 之生理學效能。 在許多實施例令,投與多個劑量之α__酶抑制劑。 舉例而言,提供用於組合療法之方法包含投與如上文所述 =NS3抑制劑化合物及有效量之&葡糖苦酶抑制劑,其係 每月1次,每月兩次、每月3次、隔週叫叩十每週】次 ㈣、每週2次(biw)、每週3次(tiw)、每週4次、每週$次、 每週6次、隔曰u(qod)、每日卜欠⑽、每日2次㈣或 每曰3次_),經在約工天至約旧、約2週至約顿、約⑽ 月至約2個月、約2個月至約4個月、約4個月至約6個月、 約6個月至約8個月、約8個月至約4、約!年至約2年或約 2年至約4年,或更長範圍内之時段投與。 舆胸腺素-α之組合療法 在—些貫施例中,提供用於組合療法之方法包含投與如 文所述之NS3抑制劑化合物及有效量之胸腺素。胸腺 素-a(ZadaXin™)—般係藉由皮下注射投與。胸腺素-α可在 =S3抑制劑化合物治療之所要過程中每日3次、每日2次, 每日1次,隔日1次,每週2次、每週3次、每週〗次、隔週1 -人、每月3次、每月一次大體上連續或連續地投與。在許 多實施例中,胸腺素_α係在NS3抑制劑化合物治療之所要 過&中每週2次投與。胸腺素〜之有效劑量係在至約 131224.doc -60- 200902520 g例如約〇·5 mg至約1 ·〇 mg,約1 ·〇 mg至約1.5 mg ’ 約1 ·5 mg至約2.〇 mg,約2·〇 mg至約2 5 mg ,約2.5 mg至約 _〇 mg,約 3 〇 mg至約 3·5 mg,約 3 5 至約 4 〇 ,約 4·〇 mg至約4.5 mg,或約4 5 mg至約5 〇 之範圍内。在 特定實施例中,胸腺素_α係以含有丨〇 mg*丨.6 mg之量的 劑量投與。 胸腺素-α可經在約1天至約1週,約2週至約4週,約1個 月至約2個月、約2個月至約4個月,約4個月至約6個月, 約6個月至約8個月,約8個月至約1年,約1年至約2年,或 約2年至約4年或更長範圍内之時段投與。在一實施例中, 胸腺素-α係在N S 3抑制劑化合物治療之所要過程中投與。 與干擾素之組合療法 在許多實施例中,提供用於組合療法之方法包含投與如 上文所述之NS3抑制劑化合物及有效量之干擾素受體促效 劑。在一些實施例中,式j或式π化合物及!型或⑴型干擾 素受體促效劑係在本文所述之治療方法中共投與。適用於 本文之I型干擾素受體促效劑包括任何干擾素_a(IFN-a)。 在某些實施例中,干擾素_a為PEG化干擾素_以。在某些其 他實把例中’干擾素-a為複合干擾素,諸如INFERGEN⑧ 干擾素alfacon-1。在其他實施例中,干擾素…為單pEG(3〇 kD ’線性)化複合干擾素。 IFN-α之有效劑量在約3 pg至約27 pg,約3 MU至約10 MU,約90 pg至約180 μδ,或約18 至約9〇吨之範圍 内。Infergen®複合iFN-ot之有效劑量包括每劑量約3 、 131224.doc -61 - 200902520 約 6 pg、約 9 pg、約 1 2 pg、約 1 5 pg、約 1 8 pg、約 2 1 pg、 約 24 pg、約 27 pg或約 30 pg之藥物。IFN-a2a及 IFN-a2b之 有效劑量係在每劑量3百萬單位(MU)至10 MU之範圍内。 PEGASYS®PEG化IFN-a2a之有效劑量含有每劑量約90 pg f
至270 pg,或約1 80 pg樂 IFN-a2b之有效劑量含有每劑量每公斤體重約0.5 pg至3,0 Kg藥物之量。PEG化複合干擾素(PEG-CIFN)之有效劑量含 有每次給予PEG-CIFN約18 gg至約90 pg,或約27 pg至約 6〇 Kg,或約45 pg之量的CIFN胺基酸重量。單peG(30 kD ’線性)化CIFN之有效劑量含有每劑量約45 pg至約270 gg,或約60 pg至約180 pg,或約90 pg至約120 pg之量的 藥物。IFN-a可每日1次、隔日“欠、每週丨次、每週3次、 隔週1次、每月3次、每月1次大體上連續或連續地投與。 在許多實施例中,I型或ΙΠ型干擾素受體促效劑及/4Π 型干擾素受體促效劑係歷時約丨天至約7天,或約丨週至約2 週,或約2至約3週,或約3週至約4週,或約丨個月至約二個 月,或約3個月至約4個月,或約4個月至約6個月,或約6 :月至約8個月,或約8個月至㈣個月,或至少一年之時 :投與’且可經更長時段投與。劑量方案可包括每曰3 :、每曰2次、每曰1次、隔曰1次、每週2次、每週3次、 每週1次、隔週1次、备月2 母月人或母月1次投與。一些實施例 k供上述方法中之任一去 者其中所要劑量之IFN-α係在所 要、療持續期間藉由快速傳遞每 次、备调” u « i-人、PW日1次、每週3 …人、母遇1次、隔週1次、每月3次或每月i次皮 131224. doc •62- 200902520 下投與患者,或藉由^r雜u^ 1 串去“大體上連續或連續傳遞每曰皮下投盥 '。、。在其他實施例中,可實踐上述方法中之任一者,其 二=量之咖化IFN_a(pEG.跡α)係在所要治療持續 期間精由快速傳遞每週卜欠、隔週Κ、每月3 、 皮下投與患者。 在其他實施例中’ NS3抑制劑化合物及II型干擾素受體 促效劑係在實施例之治療方法中共投與。適用於本文之^ 型干擾素受體促效劑包括任何干擾素_γ(ΙΙ?Ν_γ)。 IFN-γ之有效劑量可視患者體型而定在約〇 5叩化2至約 500 pg/m ,一般約1.5 pg/m2至2〇〇叩/〇12之範圍内。此活 性係基於每50叫蛋白質106國際單位(1;)。ΙρΝ_γ可每曰ι 次、隔日1次、每週3次或大體上連續或連續投與。 在所關注之特定實施例中,IFN-γ係以約25叩至約5〇〇 pg、約50 pg至約400 pg或約1〇〇 至約3〇〇 gg之單位劑型 向個體技與。在所關注之特定實施例中,劑量為約2〇〇 gg IFN-γ。在所關注之許多實施例中,投與IFN_y丨匕。 當每次給藥之劑量為200 pg IFN-γ時,每體重(假定體重 範圍為約45 kg至約135 kg)IFN-y之量係在每公斤體重約4.4 pg IFN-γ至每公斤體重約1.48 gg IFN-γ之範圍内。 受檢者個體之體表面積一般在約1.33 m2至約2.50 m2之 範圍内。因此,在許多實施例中,IFN-γ劑量在約150 pg/m2至約20 pg/m2之範圍内。舉例而言,IFN-γ劑量在約 20 pg/m2 至約 30 pg/m2、約 30 pg/m2 至約 40 pg/m2、約 40 pg/m2 至約 50 pg/m2、約 50 pg/m2 至約 60 pg/m2、約 60 131224.doc -63 · 200902520 pg/m2 至約 70 pg/m2、約 70 pg/m2 至約 8〇 μ§/πι2、約 8〇 pg/m2 至約 90 pg/m2、約 90 pg/m2 至約 1〇〇 μ§/ηι2、約 1〇〇 pg/m2至約 110 pg/m2、約 11〇 μ§/ιη2至約 12〇 μ§/ηι2、約 12〇 pg/m2至約 130 pg/m2、約 13〇 μ§/ιη2至約 14〇 μ§/ιη2或約 14〇 gg/m至約1 50 pg/m之範圍内。在—些實施例中,劑量組 在約25 pg/m2至約100 μ§/ηι2之範圍内。在其他實施例中, 劑量組在約25 pg/m2至約50 pg/m2之範圍内。 在一些實施例中,I型或ΙΠ型干擾素受體促效劑係按第 一給藥方案,隨後第二給藥方案投與。j型或m型干擾素 受體促效劑之第一給藥方案(亦稱為”誘導方案„)一般涉及 投與較高劑量之I型或ΙΠ型干擾素受體促效劑。舉例而 言,在Infergen®複合IFN_a(CIFN)之狀況下,第一給藥方 案包含以約9 μ§、約15吨、約18叹或約27盹投與cifn。 第-給藥方案可涵蓋單一給藥事件,《至少兩個或兩個以 上給藥事件。I型或ΠΙ型干擾素受體促效劑之第一給藥方 案可每日1次、隔日1次、每週3次、隔週1次、每月3次、 每月1次、大體上連續或連續投與。 IΪ•或III型干擾素受體促效劑之第一給藥方案係在第一 牯奴投與,該時段可為至少約4週,至少約8週,或至少約 1 2 週。 、’ I型或111型干擾素受體促效劑之第二給藥方案(亦稱為 維持劑I,)—痛泛涉及投與較低量之I型或111型丨擾素受體 促效劑。舉例而言,在CIFN之狀況下,第二給藥方案包含 、至夕、、句3叫、至少約9㈣、至少約15 pg或至少約18叫 131224.doc -64- 200902520 單一給藥事件,或 之劑量投與CIFN。第二給藥方案可涵蓋 至少兩個或兩個以上給藥事件。 I型或ΙΠ型干擾素受體促效劑之第二給藥方案可每曰! 次、隔日1次、每週3次、_卜欠、每月3次、每月^次、 大體上連續或連續投與。 人、
在一些實施例中,當投與!型或m型干擾素受體促效劑 之”誘導”/”維持”給藥方案時,包括„型干擾素受體促效劑 (例如’ IFN-γ)之,,引發,,劑量。在此等實施例中,iF_係 歷時約i天至約丨4天,約2天至約10天,或約3天至約7天之 時段投與,隨後開始以Ϊ型或ΙΠ型干擾素受體促效劑進行 治療。此時期稱為”引發”期。 在一些此等實施例中,II型干擾素受體促效劑治療在以【 型或III型干擾素受體促效劑治療之整個時期中持續。在其 他實施例中,II型干擾素受體促效劑治療在以I型或ΠΙ型干 擾素受體促效劑治療結束之前中斷。在此等實施例中,以 II型干擾素受體促效劑(包括"引發"期)治療之總時間為約2 天至約3 0天’約4天至約2 5天,約8天至約2 0天,約1 〇天至 約18天或約12天至約16天。在其他實施例中,π型干擾素 受體促效劑治療在以I型或III型干擾素受體促效劑治療開 始時中斷。 在其他實施例中,I型或III型干擾素受體促效劑係以單 次給藥方案投與。舉例而言,在CIFN之狀況下,CIFN之 劑量一般在約3 pg至約1 5 pg,或約9 pg至約1 5 pg之範圍 内。I型或III型干擾素受體促效劑之劑量一般每曰1次、隔 131224.doc -65- 200902520 日-人、每週3次、隔週卜欠、每月3次、每月!次或大體上 1續投與。1型或111型干擾素受體促效劑之劑量係在—段 日寸d内投與’該時段可為(例如)至少約24週至至少約 或更長。 ’柯
在:些實施例中’當投與1型或111型干擾素受體促效劑 之單—給藥方案時’包括„型干擾素受體促效劑(例如, IFN γ)之引發”劑量。在此等實施例中,㈣1係歷時約1 天至約14天,約2天至約1〇天,或約3天至約7天之時段投 與’隨後開始以1型或则干擾素受體促效劑進行治療。 此時期係稱為"引發,,期。在一些此等實施例中,„型干擾 素党體促效劑治療在1型或III型干擾素受體促效劑治療之 整個¥期中持績D在其他實施例中,Η型干擾素受體促效 心療在以I型或Ιπ型干擾素受體促纟劑治療結束之前中 斷。在此等實施例中’以„型干擾素受體促效劑(包括,,引 發”期)治療之總時間為約2天至約30天,約4天至約25天, 約8天至約2〇天,約1G天至約18天或約12天至約16天。在 '、實她例中,11型干擾素受體促效劑治療在以I型或in型 干擾素受體促效劑治療開始時中斷。 /在其他實施例中,购抑制劑化合物、ϊ型或ΠΙ型干擾素 文體促效劑及II型干擾素受體促效劑係在以本文所述之方 法治療的所要持續期間共投與。在-些實施例中,NS3抑 tMt 口物、干擾素_α&干擾素係、在以本文所述之方法 治療的所要持續期間共投與。 在一些實施例_,本發明提供使用一定量I型或III型干 131224.doc -66 ^ 200902520 擾素受體促效劑、II型干擾素受體促效劑及NS3抑制劑化 合物有效治療患者之HCV感染的方法。一些實施例提供使 用有效量之IFN-α、IFN-γ及NS3抑制劑化合物治療患者之 HC V感染的方法。一實施例提供使用有效量之複合IFN-α、IFN-γ及NS3抑制劑化合物治療患者之HCV感染的方 法。
一般而言,適用於實施例之方法中的複合干擾素(CIFN) 及IFN-γ之有效量係藉由1 pg CIFN: 10 IFN-γ之劑量比來 提供,其中CIFN及IFN-γ皆為未PEG化且未糖基化物質。 在一實施例中,本發明提供上述方法中之任一者,其經 修改以使用有效量之INFERGEN®複合IFN-α及IFN-γ治療 患者之HCV感染,其包含在以NS3抑制劑化合物治療的所 要持續期間向患者每日1次、隔日1次、每週3次、每週2 次、每週1次、隔週1次、每月3次、每月1次或每天大體上 連續或連續皮下投與一定劑量之INFERGEN®(每劑量 INFERGEN®含有約1 pg至約30 pg之量的藥物),以及每日 1次、隔日1次、每週3次、每週2次、每週1次、隔週1次、 每月3次、每月1次或每天大體上連續或連續皮下投與一定 劑量之IFN-γ,每劑量IFN-γ含有約10 gg至約300 pg之量的 藥物。 另一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以使用 有效量之INFERGEN®複合IFN-ot及IFN-γ治療患者之病毒 感染,其包含在以NS3抑制劑化合物治療的所要持續期間 向患者每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次、每週1 131224.doc -67- 200902520 次、隔週1次、每月3次、每月1次或每天大體上連續或連 續皮下投與一定劑量之INFERGEN®(每劑量INFERGEN® 含有約1 pg至約9 pg之量的藥物),以及每日1次、隔曰1 次、每週3次、每週2次、每週1次、隔週1次、每月3次、 每月1次或每天大體上連續或連續皮下投與一定劑量之 IFN-γ,每劑量IFN-γ含有約1 0 pg至約1 00 pg之量的藥物。
另一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以使用 有效量之INFERGEN®複合IFN-α及IFN-γ治療患者之病毒 感染,其包含在以NS3抑制劑化合物治療的所要持續期間 向患者每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次、每週1 次、隔週1次、每月3次、每月1次或每天大體上連續或連 續皮下投與一定劑量之INFERGEN®(每劑量INFERGEN® 含有約1 pg之量的藥物),以及每日1次、隔日1次、每週3 次、每週2次、每週1次、隔週1次、每月3次、每月1次或 每天大體上連續或連續皮下投與一定劑量之IFN-γ,每劑 量IFN-γ含有約10 pg至約50 pg之量的藥物。 另一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以使用 有效量之INFERGEN®複合IFN-a及IFN-γ治療患者之病毒 感染,其包含在以NS3抑制劑化合物治療的所要持續期間 向患者每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次、每週1 次、隔週1次、每月3次、每月1次或每天大體上連續或連 續皮下投與一定劑量之INFERGEN®(每劑量INFERGEN® 含有約9 pg之量的藥物)’以及每日1次、隔日1次、每週3 次、每週2次、每週1次、隔週1次 '每月3次、每月1次或 131224.doc -68- 200902520 每天大體上連續或連續皮下投與一定劑量之IFN-γ,每劑 量IFN-γ含有約90 pg至約1 00 pg之量的藥物。 另一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以使用 有效量之INFERGEN®複合IFN-tx及IFN-γ治療患者之病毒 感染,其包含在以NS3抑制劑化合物治療的所要持續期間 向患者每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次、每週1 次、隔週1次、每月3次、每月1次或每天大體上連續或連 續皮下投與一定劑量之INFERGEN®(每劑量INFERGEN® 含有約30 pg之量的藥物),以及每曰1次、隔日1次、每週3 次、每週2次、每週1次、隔週1次 '每月3次、每月1次或 每天大體上連續或連續皮下投與一定劑量之IFN-γ,每劑 量IFN-γ含有約200 pg至約300 pg之量的藥物。 另一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以使用 有效量之PEG化複合IFN-α及IFN-γ治療患者之病毒感染, 其包含在以NS3抑制劑化合物治療的所要持續期間向患者 每週1次、隔週1次、每月3次或每月1次皮下投與一定劑量 之PEG化複合IFN-cx(PEG-CIFN)(每劑量PEG-CIFN含有約4 pg至約60 pg之量的CIFN胺基酸重量),以及每日1次、隔 曰1次、每週3次、每週2次以分次劑量皮下投與或大體上 連續或連續投與總週劑量之IFN-γ,其含有每週約30 pg至 約1,000 pg之量的藥物。 另一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以使用 有效量之PEG化複合IFN-a及IFN-γ治療患者之病毒感染, 其包含在以NS3抑制劑化合物治療的所要持續期間向患者 131224.doc -69- 200902520 每週1次、隔週1次、每月3次或每月丨次皮下投與一定劑量 之PEG化複合IFN-a(PEG-CIFN)(每劑量PEG_CIFN含有約18 pg至約24 pg之量的CIFN胺基酸重量),以及每日!次、隔 日1次、每週3次、每週2次以分次劑量皮下投與或大體上 連續或連續投與總週劑量之IFN-γ,其含有每週約1〇〇料至 約3 00 pg之量的藥物。 一般而言,適用於實施例方法的有效量之IFN_a以或沘 或2c及IFN-γ係藉由1百萬單位(MU)IFN-a 2a或2b或2c : 30 吨IFN-γ之劑量比提供,其中IFN_a〜或孔或〜及吓义丫兩 者皆為未PEG化及未糖基化物質。 另實施例知1供上述方法中之任一者’其經修改以使用 有效量之IFN-a 2a或2b或2c及IFN-γ治療患者之病毒感染, 其包含在以NS3抑制劑化合物治療的所要持續期間向患者 每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次或每天大體上連續 或連續皮下投與一定劑量之IFN-α 2a、2b或2C(每劑量IFN_ a 2a、2b或2c含有約1 MU至約20 MU之量的藥物),以及每 日1次、隔日1次、每週3次、每週2次或每天大體上連續或 連續皮下投與一定劑量之IFN-γ,每劑量iFN_Y含有約3〇吨 至約600 pg之量的藥物。 另一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以使用 有效量之IFN-α 2a或2b或2c及IFN-γ治療患者之病毒感染, 其包含在以NS3抑制劑化合物治療的所要持續期間向患者 母日1-人、隔日1次、母週3次、每週2次或每天大體上連續 或連續皮下投與一定劑量之IFN-α h、2b或2c(每劑量巧义 131224.doc -70· 200902520 a 2a、2b或2c含有約3 MU之量的藥物),以及每曰1次、隔 曰1次、每週3次、每週2次或每天大體上連續或連續皮下 投與一定劑量之IFN-γ,每劑量IFN-γ含有約100 pg之量的 藥物。 另一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以使用 有效量之IFN-α 2a或2b或2c及IFN-γ治療患者之病毒感染, 其包含在以NS3抑制劑化合物治療的所要持續期間向患者 每曰1次、隔日1次、每週3次、每週2次或每天大體上連續 ( 或連續皮下投與一定劑量之IFN-α 2a、2b或2c(每劑量IFN- α 2a、2b或2c含有約10 MU之量的藥物),以及每曰1次、 隔曰1次、每週3次、每週2次或每天大體上連續或連續皮 下投與一定劑量之IFN-γ,每劑量IFN-γ含有約300 pg之量 的藥物。 另一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以使用 有效量之PEGASYS®PEG化IFN-α 2a及IFN-γ治療患者之病 毒感染,其包含在以NS3抑制劑化合物治療的所要持續期 間向患者每週1次、隔週1次、每月3次或每月1次皮下投與 一定劑量之PEGASYS®(每劑量PEGASYS®含有約90 gg至 約3 60 pg之量的藥物),以及每日1次、隔日1次、每週3次 或每週2次以分次劑量皮下投與或大體上連續或連續投與 總週劑量之IFN-γ,其含有每週約30 pg至約1,000 Mg之量 的藥物。 另一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以使用 有效量之PEGASYS⑧PEG化IFN-α2a及IFN-γ治療患者之病 131224.doc -71 - 200902520 毒感染,其包含在以NS3抑制劑化合物治療的所要持續期 間向患者每週1次、隔週1次、每月3次或每月1次皮下投與 一定劑量之PEGASYS®(每劑量PEGASYS®含有約180 pg之 量的藥物),以及每日1次、隔日1次、每週3次或每週2次 以分次劑量皮下投與或大體上連續或連續投與總週劑量之 IFN-γ,其含有每週約100 pg至約300 pg之量的藥物。 另一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以使用 有效量之PEG-INTRON®PEG化IFN-α 2b及IFN-γ治療患者 之病毒感染,其包含在以NS3抑制劑化合物治療的所要持 續期間向患者每週1次、隔週1次、每月3次或每月1次皮下 投與一定劑量之PEG-INTRON®(每劑量PEG-INTRON®含 有每公斤體重約0.75 pg至約3.0 pg之量的藥物),以及每曰 1次、隔日1次、每週3次或每週2次以分次劑量皮下投與或 大體上連續或連續投與總週劑量之IFN-γ,其含有每週約 3 0 pg至約1,000 pg之量的藥物。 另一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以使用 有效量之PEG-INTRON®PEG化IFN-α 2b及IFN-γ治療患者 之病毒感染,其包含在以NS3抑制劑化合物治療的所要持 續期間向患者每週1次、隔週1次、每月3次或每月1次皮下 投與一定劑量之PEG-INTRON®(每劑量PEG-INTRON®含 有每公斤體重約1.5 pg之量的藥物),以及每日1次、隔曰1 次、每週3次或每週2次以分次劑量皮下投與或大體上連續 或連續投與每週總劑量之IFN-γ,其含有每週約1 00 pg至約 300 pg之量的藥物。 131224.doc -72- 200902520 一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以包含向 患有HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑;及每曰1次 或每週3次皮下投與之9 pg INFERGEN®複合IFN-α方案, 及每日1次經口投與之病毒唑,其中療法持續時間為48 週。在此實施例中,病毒唑係以針對體重小於75 kg之個 體1000 mg之量及體重75 kg或更高之個體1200 mg之量投 與。 一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以包含向 患有HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑;及每曰1次 或每週3次皮下投與之9 pg INFERGEN®複合IFN-a方案; 每週3次皮下投與之50 pg Actimmune®人類IFN-ylb;及每 曰1次經口投與之病毒°坐,其中療法持續時間為4 8週。在 此實施例中,病毒唑係以針對體重小於75 kg之個體1 000 mg之量及體重75 kg或更高之個體1200 mg之量投與。 一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以包含向 患有HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑;及每曰1次 或每週3次皮下投與之9 pg INFERGEN®複合IFN-a方案; 每週3次皮下投與之100μgActimmune⑧人類IFN-γlb;及 每日1次經口投與之病毒唑,其中療法持續時間為48週。 在此實施例中,病毒唑係以針對體重小於75 kg之個體 1000 mg之量及體重75 kg或更高之個體1200 mg之量投 與。 一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以包含向 患有HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑;及每曰1次 131224.doc -73 - 200902520 或每週3次皮下投與之9 pg INFERGEN®複合IFN-α方案; 及每週3次皮下投與之50 pg Actimmune®人類IFN-γΙΙ),其 中療法之持續時間為48週。 一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以包含向 患有HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑;及每日1次 或每週3次皮下投與之9 pg INFERGEN®複合IFN-α方案; 及每週3次皮下投與之100 pg Actimmune®人類IFN-γΙΙ), 其中療法之持績時間為4 8週。
一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以包含向 患有HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑;及每曰1次 或每週3次皮下投與之9 pg INFERGEN®複合IFN-cx方案; 每週3次皮下投與之25 pg Actimmune®人類IFN-ylb;及每 曰1次經口投與之病毒唑,其中療法之持續時間為48週。 在此實施例中,病毒唑係以針對體重小於75 kg之個體 1000 mg之量及體重75 kg或更高之個體1200 mg之量投 與。 一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以包含向 患有HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑;及每曰1次 或每週3次皮下投與之9 pg INFERGEN®複合IFN-α方案; 每週3次皮下投與之200 pg Actimmune®人類IFN-ylb;及 每曰1次經口投與之病毒唑,其中療法持續時間為48週。 在此實施例中,病毒唑係以針對體重小於75 kg之個體 1000 mg之量及體重75 kg或更高之個體1200 mg之量投 與。 131224.doc -74- 200902520 一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以包含向 患有HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑;及每曰1次 或每週3次皮下投與之9 pg INFERGEN®複合IFN-α方案; 及每週3次皮下投與之25 pg Actimmune®人類IFN-γΙΙ),其 中療法之持績時間為4 8週。 一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以包含向 患有HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑;及每曰1次 或每週3次皮下投與之9 pg INFERGEN®複合IFN-a方案; 及每週3次皮下投與之200 pg Actimmune®人類IFN-ylb’ 其中療法之持續時間為48週。 一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以包含向 患有HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑;及每10天 或每週1次皮下投與之100 Kg單PEG(30 kD,線性)化複合 IFN-a方案;及每日1次經口投與之病毒唑,其中療法之持 續時間為4 8週。在此實施例中,病毒唑係以針對體重小於 75 kg之個體1000 mg之量及體重75 kg或更高之個體1200 mg之量投與。 一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以包含向 患有HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑;及每10天 或每週1次皮下投與之100 Kg單PEG(30 kD,線性)化複合 IFN-a方案;每週3次皮下投與之50 pg Actimmune®人類 IFN-γ 1 b ;及每日1次經口投與之病毒唑,其中療法之持續 時間為48週。在此實施例中,病毒唑係以針對體重小於75 kg之個體1000 mg之量及體重75 kg或更高之個體1200 mg 131224.doc -75- 200902520 之量投與。 一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以包含向 患有HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑;及每⑺天 或每週1次皮下投與之1〇〇叫單PEG(3〇 kD,線性)化複合 IFN-α方案,每週3次皮下投與之1〇〇吨AcUmmune⑧人類 IFN-γ 1 b,及每曰1次經口投與之病毒唑,其中療法持續時 間為48週。在此實施例中,病毒唑係以針對體重小於75 kg之個體1000 mg之量及體重75 kg或更高之個體12〇〇 mg 之量投與。 一貝施例k供上述方法中之任一者,其經修改以包含向 患有HCV感柒之個體投與有效量之ns3抑制劑;及每1 〇天 或每週1次皮下投與之1〇〇盹單PEG(3〇 kD ’線性)化複合 IFN-a方案,及每週3次皮下投與之5〇吨Actimmune®人類 IFN-γΙΙ) ’其中療法之持續時間為48週。 一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以包含向 患有HCV感染之個體投與有效量之ns3抑制劑;及每1 〇天 或每週1次皮下投與之1〇〇 單pEG(3〇 kD,線性)化複合 IFN-a方案’及母週3次皮下投與之gg Actimrnune(g)人 類IFN-γΙb ’其中療法之持續時間為48週。 一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以包含向 患有HCV感染之個體投與有效量之ns3抑制劑;及每10天 或每週1次皮下投與之150 pg單peg(30 kD,線性)化複合 IFN-a方案;及每日1次經口投與之病毒唑,其中療法之持 續時間為48週。在此實施例中’病毒唑係以針對體重小於 I31224.doc -76- 200902520 75 kg之個體1000 mg之量及體重75 kg或更高之個體1200 mg之量投與。 一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以包含向 患有HCV感染之個體投與有效量之ns3抑制劑;及每10天 或每週1次皮下投與之150 pg單PEG(30 kD,線性)化複合 IFN-α方案,母週3次皮下投與之5〇 pg Actimmune®人類 IFN-Ylb ;及每曰1次經口投與之病毒唑,其中療法持續時 間為48週。在此實施例中,病毒唑係以針對體重小於75 kg之個體1000 mg之量及體重75 kg或更高之個體1200 mg 之量投與。
一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以包含向 患有HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑;及每10天 或每週1次皮下投與之150 pg單pEG(3 0 kD,線性)化複合 IFN-a方案’每週3次皮下投與之1〇〇 gg Actimmune®人類 IFN-γ 1 b ;及每曰1次經口投與之病毒唑,其中療法持續時 間為48週。在此實施例中,病毒唑係以針對體重小於75 kg之個體1000 mg之量及體重75 kg或更高之個體1200 mg 之量投與。 一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以包含向 患有HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑;及每10天 或每週1次皮下投與之150 pg單peG(3 0 kD,線性)化複合 IFN-a方案’及母週3次皮下投與之5〇 pg Actimmune®人類 IFN-γ 1 b ’其中療法之持續時間為48週。 一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以包含向 131224.doc -77- 200902520 患有HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑;及每10天 或每週1次皮下投與之150 pg單PEG(30 kD,線性)化複合 IFN-α方案;及每週3次皮下投與之100 pg Actimmune®人 類IFN-ylb,其中療法之持續時間為48週。 一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以包含向 患有HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑;及每10天 或每週1次皮下投與之200 pg單PEG(30 kD,線性)化複合 IFN-a方案;及每日1次經口投與之病毒唑,其中療法之持 ( ' 續時間為48週。在此實施例中,病毒唑係以針對體重小於 75 kg之個體1000 mg之量及體重75 kg或更高之個體1200 mg之量投與。 一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以包含向 患有HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑;及每10天 或每週1次皮下投與之200 pg單PEG(30 kD,線性)化複合 IFN-a方案;每週3次皮下投與之50 pg Actimmune®人類 IFN-γ 1 b ;及每日1次經口投與之病毒唑,其中療法持續時 I · … 間為48週。在此實施例中,病毒唑係以針對體重小於75 kg之個體1000 mg之量及體重75 kg或更高之個體1200 mg 之量投與。 一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以包含向 患有HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑;及每10天 或每週1次皮下投與之200 pg單PEG(30 kD ’線性)化複合 IFN-a方案;每週3次皮下投與之100 pg Actimmune®人類 IFN-γ 1 b ;及每日1次經口投與之病毒唑,其中療法持續時 131224.doc -78- 200902520 間為48週。在此實施例中,病毒唑係以針對體重小於75 kg之個體1000 mg之量及體重75 kg或更高之個體1200 mg 之量投與。 一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以包含向 患有HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑;及每10天 或每週1次皮下投與之200 pg單PEG(30 kD,線性)化複合 IFN-α方案;及每週3次皮下投與之50 pg Actimmune®人類 IFN-γΙΙ?,其中療法之持續時間為48週。
一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以包含向 患有HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑;及每10天 或每週1次皮下投與之200 pg單PEG(30 kD,線性)化複合 IFN-a方案;及每週3次皮下投與之100 pg Actimmune®人 類IFN-ylb,其中療法之持續時間為48週。 涉及投與NS3抑制劑、I型干擾素受體促效劑(例如, IFN-a)及II型干擾素受體促效劑(例如,IFN-γ)之上述方法 中之任一者可藉由投與有效量之TNF-a括抗劑(例如,TNF-a拮抗劑而非哌非尼酮或哌非尼酮類似物)而得以強化。適 用於該等組合療法之例示性非限制性TNF-a拮抗劑包括 ENBREL®、REMICADE®及 HUMIRA™。 一實施例提供使用有效量之ENBREL® ;有效量之IFN-a ;有效量之IFN-γ ;及有效量之NS3抑制劑治療患者之 HCV感染之方法,其包含在所要治療持續期間向該患者每 日1次、隔日1次、每週3次、每週2次、每週1次、隔週1 次、每月3次、每月1次或隔月1次或每天大體上連續或連 131224.doc -79- 200902520 續皮下投與一定劑量之ENBREL®,其每劑量含有約0.1 Mg 至約23 mg,約0.1 pg至約1 pg、約1 pg至約10 pg、約10 pg至約100 pg、約100 pg至約1 mg、約1 mg至約5 mg、約 5 mg至約 1 0 mg、約 1 0 mg至約 1 5 mg、約 1 5 mg至約 20 mg 或約 20 mg至約 23 mg之 ENBREL®。 一實施例提供使用有效量之REMICADE®、有效量之 IFN-α ;有效量之IFN-γ ;及有效量之NS3抑制劑治療患者 之HCV感染的方法,其包含在所要治療持續期間向該患者 每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次、每週1次、隔週1 次、每月3次、每月1次或隔月1次或每天大體上連續或連 續靜脈内投與一定劑量之REMICADE®,每劑量 REMICADE®含有約 0.1 mg/kg至約 4.5 mg/kg,約 0·1 mg/kg 至約 0.5 mg/kg、約 0.5 mg/kg至約 1.0 mg/kg、約 1.0 mg/kg 至約 1.5 mg/kg、約 1.5 mg/kg 至約 2.0 mg/kg、約 2.0 mg/kg 至約 2.5 mg/kg、約 2.5 mg/kg 至約 3.0 mg/kg、約 3.0 mg/kg 至約 3.5 mg/kg、約 3.5 mg/kg至約 4.0 mg/kg或約 4.0 mg/kg 至約4.5 mg/kg之量。 一實施例提供使用有效量之HUMIRATM、有效量之IFN-a ;有效量之IFN-γ ;及有效量之NS3抑制劑治療患者之 HCV感染之方法,其包含在所要治療持續期間向該患者每 日1次、隔日1次、每週3次、每週2次、每週1次、隔週1 次、每月3次、每月1次或隔月1次或每天大體上連續或連 續皮下投與一定劑量之HUMIRA™,每劑量HUMIRA™含 有約0.1 pg至約35 mg,約0.1 pg至約1 pg、約1 pg至約1 0 131224.doc -80- 200902520
Kg、約10 pg至約100 pg、約100吨至約1 mg、約1 mg至約 5 mg、約 5 mg至約 1〇 mg、約 1〇 mg至約 15 mg、約 15 mg至 約20 mg、約20 mg至約25 mg、約25 mg至約30 mg或約30 mg至約35 mg之量。 與哌非尼酮之組合療法
在許多實施例中,提供用於組合療法之万 上文所述之NS3抑制劑化合物及有效量之哌非尼酮或哌非 尼酮類似物。在一些實施例中,在實施例之治療方法中共 投與NS3抑制劑化合物、一或多種干擾素受體促效劑及旅 非尼酮或π辰非尼酮類似物。在某些實施例中,共投與N s 3 抑制劑化合物、I型干擾素受體促效劑及略非尼鋼(或略非 尼酮類似物)。在其他實施例中,共投與NS3抑制劑化合 物、I型干擾素受體促效劑、II型干擾素受體促效劑及旅非 尼酮(或娘非尼酮類似物)。適用於本文之I型干擾素受體促 效劑包括任何IFN-α,諸如干擾素a-2a、干擾素a_2b、干擾 素alfacon-Ι及PEG化IFN-a(諸如,聚乙二醇化干擾素a_ 2a、聚乙二醇化干擾素a_2b)及ρΕ(}化複合干擾素(諸如, 單PEG(30 kD,線性)化複合干擾素)。適用於本文之η型干 擾素受體促效劑包括任何干擾素_丫。 哌非尼酮或哌非尼酮類似物可經約丨天至約丨週、約2週 至約4週、約i㈣至約2個月、約2個月至、約相 月至約6個月、約6個月至約8個月、約8個月至約$、約】 2至約2年或約2年至約4年,或更長範圍之時段每们次, 母月兩次、每月3次、每週卜欠、每週2次、每週3次、每週 131224.doc -81 - 200902520 4次、每週5次、每週6次、每日1次或以每日1次至每日5次 之分次每日劑量投與。 哌非尼酮或特定哌非尼酮類似物之有效量包括在每天約 5 mg/kg至每天約125 mg/kg範圍内之基於體重之劑量,或 每天以1至5次分次劑量經口投與每天約4〇〇 mg至約36〇〇 mg,或每天約800 mg至約24〇〇 mg,或每天約i〇〇〇 mg至 約1800 mg,或母天約1200 mg至約16〇〇 mg之固定劑量。 適用於治療纖維變性疾病之哌非尼酮及特定哌非尼酮類似 物之其他劑量及調配物係描述於美國專利第5,3丨〇,562號; 第 5,518,729號;第 5,716,632號;及第6,〇9〇,822號中。 一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以包括在 NS3抑制劑化合物治療之所要過程持續期間向患者共投與 治療有效量之哌非尼酮或哌非尼酮類似物。 與TNF-α拮抗劑之組合療法
在許多實施例中’提供用於組合療法之方法包含在用於 治療HCV感染之組合療法中投與有效量之如上文所述之 NS3抑制劑化合物及有效量之TNF-a拮抗劑。 TNF-a拮抗劑之有效劑量在每劑量0,1 pg至40 mg之範圍 内’例如在每劑量約〇· 1 Kg至約0.5 gg、每劑量約0.5 pg至 約1.0 pg、每劑量約1.0 pg至每劑量約5 · 0 pg、每劑量約5.0 pg至約10 pg、每劑量約1 〇 pg至約20 gg、每劑量約20 pg 至每劑量約30 pg、每劑量約30 pg至每劑量約40 pg、每劑 量約40 pg至每劑量約50 pg、每劑量約50 pg至每劑量約60 pg、每劑量約60 pg至每劑量約70 pg、每劑量約70 pg至每 131224.doc -82 - 200902520 劑量約80 、每劑量約80 pg至每劑量約100 gg、每劑量 約100 pg至每劑量約150 pg、每劑量約150 pg至約200 、每劑量約200 pg至每劑量約250 pg、每劑量約25〇 至約300 pg、每劑量約300 pg至約400 pg、每劑量約4〇〇 pg至約500 pg、每劑量約500 pg至約600 pg、每劑量約6〇〇
pg至約700 pg、每劑量約700 pg至約800 pg、每劑量約8〇〇 pg至約900 gg、每劑量約900 pg至約1000 pg、每劑量約1 mg至約1 0 mg、每劑量約1 〇 mg至約1 5 mg、每劑量約i 5 mg至約20 mg、每劑量約20 mg至約25 mg、每劑量約25 mg至約30 mg、每劑量約30 mg至約35 mg或每劑量約35 mg至約40 mg之範圍内。 在一些實施例中’ TNF-α拮抗劑之有效劑量係表示為每 公斤體重之毫克數。在此等實施例中,TNF-α拮抗劑之有 效劑量為每公斤體重約0.1 mg至每公斤體重約1〇 mg,例 如每公斤體重約0.1 mg至每公斤體重約〇 5 mg、每公斤體 重約0.5 mg至每公斤體重約丨.0 mg、每公斤體重約^ 至每公斤體重約2.5 mg、每公斤體重約2 5 mg至每公斤體 重,5.0 mg、每公斤體重約5.〇 „^至每公斤體重約7 5 或每公斤體重約7.5 mg至每公斤體重約1〇 mg。 在許多實施例中,TNF-a拮抗劑係歷時約丨天至約7天, 或約1週至約2週,或約2至約3週,或約3週至約々週,或約 1個月至約2個月,或約3個月至約4個月,或約4個月至約6 個月’或約6個月至約8個月,或約8個月至約12個月 至少—年之時期投與,且可經更長時段投與。T脈…充 131224.doc -83 - 200902520 劑可每日3次、卷口 日2认、每日1次、隔日丨次、 每週3次、每週丨士 母巧」-人 迥b人、隔週1次、每月3次、每月丨次、 上連續或連續投與。
在許多實施例中,投與多個劑量之TNF_a拮抗劑。舉例 而言,TNF-a拮抗劑係經⑴天至約旧、約2週至約4週、 約1個月至約2個月、約2個月至約4個月、約4個月至約6個 月、約6個月至約8個月、約8個月至約1年、約丨年至約2年 或、.勺2年至約4年,或更長範圍内之時段每月!次,每月兩 母月3人隔週1次(q〇w)、每週1次(qW)、每週2次 (biw)、每週3次(tiw)、每週4次、每週5次、每週6次、隔 曰1 _人(q〇句、每日1次⑽)、每日2次(bid),或每曰3次 (tid)、大體上連續或連續投與。 TNF-a拮抗劑及NS3抑制劑一般以單獨調配物形式投 與。TNF-cc拮抗劑及NS3抑制劑可彼此大體上同時、或在 約30分鐘、約1小時、約2小時、約4小時、約8小時、約16 小時、約24小時、約36小時、約μ小時、約4天、約7天或 約2週内投與。 一實施例提供使用有效量之TNF-a拮抗劑及有效量之 NS3抑制劑治療患者之HCV感染之方法,其包含在以NS3 抑制劑化合物治療的所要持續期間每日1次、隔日1次、每 週3次或每週2次’或每天大體上連續或連續向患者皮下投 與一定劑量之TNF-a拮抗劑’每劑量TNF-ot拮抗劑含有約 0.1 pg至約40 mg之量。 一實施例提供使用有效量之ENBREL®及有效量之NS3抑 131224.doc -84 - 200902520 制劑治療患者HCV感染之方法,其包含在以NS3抑制劑化 s物/α療的所要持續期間向該患者每日1次、隔日1次、每 週3次、每週2次、每週i次、隔週i次、每月3次、每月i次 或隔月1 -人或母天大體上連續或連續皮下投與一定劑量之 ENBREL®,其每劑量含有約0.1 Kg至約23 mg,約0.1 pg至 約1 Kg、約1 至約1〇 、約1〇吨至約!〇〇 、約叫 至約1 mg、約1 mg至約5 mg、約5 mg至約1〇 mg、約1〇 至約15 mg、約15 mg至約2〇 mg、約20 mg至約23 mg之量 的 ENBREL®。 一實施例提供使用有效量之rEMICADE®及有效量之 NS3抑制劑治療患者之hCV感染的方法,其包含在以NS3 抑制劑化合物治療的所要持續期間向該患者每日1次、隔 日1次、每週3次、每週2次、每週1次、隔週1次、每月3 次、母月1次或隔月1次或每天大體上連續或連續靜脈内投 與一定劑量之REMICADE®,每劑量REMICADE®含有約 〇·ϊ mg/kg至約 4.5 mg/kg,約 0.1 mg/kg至約 0.5 mg/kg、約 0.5 mg/kg至約 1.〇 mg/kg、約 1.〇 mg/kg至約 1.5 mg/kg、約 1_5 mg/kg至約 2.0 mg/kg' 約 2.0 mg/kg至約 2.5 mg/kg、約 2.5 mg/kg至約 3.0 mg/kg、約 3.0 mg/kg至約 3.5 mg/kg、約 3.5 mg/kg 至約 4.0 mg/kg 或約 4.0 mg/kg 至約 4.5 mg/kg之 量0 一實施例提供使用有效量之HUMIRA™及有效量之NS3 抑制劑治療患者HCV感染之方法,其包含在以NS3抑制劑 化合物治療的所要持續期間向該患者每日1次、隔日1次、 131224.doc -85- 200902520 每週3次、每週2次、每週1次、隔週1次、每月3次、每月1 次或隔月1次或每天大體上連續或連續皮下投與一定劑量 之HUMIRA™,每劑量HUMIRAtm含有約〇· 1 pg至約35 mg,約0.1 至約1 gg、約1叫至約叫、約1〇吨至約 1〇〇 Hg、約 100 pg至約 1 mg、約 1 mg至約 5 mg、約 5 mg至 約 10 mg、約 10 mg至約 15 mg、約 15 mg至約 20 mg、約 20 mg至約25 mg、約25 mg至約30 mg、約30 mg至約35 mg之 量。
與胸腺素-α之組合療法 在許多實施例中’提供用於組合療法之方法包含在用於 治療HCV感染之組合療法中投與有效量之如上文所述之 NS3抑制劑化合物,及有效量之胸腺素_α。 胸腺素-α之有效劑量在〇.5 mg至約5 mg之範圍内,例如 在約0.5 mg至約1.0 mg,約1.0 mg至約1.5 mg,約1.5 mg至 約 2.0 mg,約 2.0 mg至約 2.5 mg ’ 約 2.5 mg至約 3.0 mg,約 3·0 mg 至約 3.5 mg’ 約 3.5 mg 至約 4.0 mg,約 4.0 mg 至約 4.5 mg ’或約4.5 mg至約5.0 mg之範圍内。在特定實施例 中’胸腺素-α係以含有1 ,〇 mg或1.6 mg之量的劑量投與。 一實施例提供使用有效量之ZADAXIN™胸腺素_α及有效 量之NS3抑制劑治療患者之HCV感染之方法,其包含在以 NS3抑制劑化合物治療的所要持續期間每週兩次向患者皮 下投與一定劑量之ZADAXIN™,其每劑量含有約丨.〇 mg至 約1.6 m g之量。 與TNF-α拮抗劑及干擾素之組合療法 131224.doc -86- 200902520 一些實施例提供治療患有HCV感染之個體中HCV感染之 方法,該方法包含投與有效量之NS3抑制劑,及有效量之 TNF-α拮抗劑及有效量之一或多種干擾素。 一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以使用有 效量之IFN-γ及有效量之TFN_a拮抗劑治療患者之hCV感 染’其包含在以NS3抑制劑化合物治療的所要持續期間向 患者每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次、每週1次、 隔週1次、每月3次、每月1次或每天大體上連續或連續皮 下投與一定劑量之IFN-y(每劑量IFN-γ含有約1 〇 至約3〇〇 pg之量的藥物),以及每日1次、隔日!次、每週3次或每週 2次或母天大體上連續或連續皮下投與一定劑量之打^…拮 抗劑’每劑量TFN-a拮抗劑含有約〇. 1 gg至約4〇 mg之量。 一貝把例提供上述方法中之任一者,其經修改以使用有 效量之IFN-γ及有效量之TFN_a拮抗劑治療患者之hcV感 染,其包含在以NS3抑制劑化合物治療的所要持續期間向 患者母日1次、隔日1次、每週3次、每週2次、每週1次、 隔週1次、每月3次、每月1次或每天大體上連續或連續皮 下投與一定劑量之IFN-y(每劑量iFN-γ含有約1〇吨至約1〇〇 pg之ϊ的藥物),以及每日i次、隔日】次、每週3次或每週 2次或每天大體上連續或連續皮下投與一定劑量之TFN_a拮 抗劑,每劑量TFN-a拮抗劑含有約〇1㈣至約4〇 mg之量。 另一實施例提供上述方法中之任—者,其經修改以使用 有效量之IFN-γ及有效量之TFN-a拮抗劑治療患者之病毒感 染,其包含在以NS3抑制劑化合物治療的所要持續期間向 131224.doc •87· 200902520 患者每曰1次、隔日丨次、每週3次、每週2次以單獨劑量皮 下投與或大體上連續或連續皮下投與總週劑量之IFN^其 每週含有約30㈣至約1,000 之量的藥物),以及每日i 次、隔曰1次、每週3次或每週2次或每天大體上連續或連 續皮下投與一定劑量之TFN-α拮抗劑,每劑量TFN_a拮抗 劑含有約0.1 pg至約40 mg之量。 另一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以使用 有效量之IFN-γ及有效量之TFN-a拮抗劑治療患者之病毒感 染’其包含在以NS3抑制劑化合物治療的所要持續期間向 患者每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次以分次劑量皮 下投與或大體上連續或連續皮下投與總週劑量之ΙρΝ·γ(其 每週含有約100 至約300㈣之量的藥物),以及每曰工 次、隔日1次、每週3次或每週2次或每天大體上連續或連 續皮下投與一定劑量之TFN-a拮抗劑,每劑量TFN_a拮抗 劑含有約0·1 pg至約40 mg之量。 一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以使用有 效量之INFERGEN®複合IFN-a及TFN-a拮抗劑治療患者之 HCV感染’其包含在以NS3抑制劑化合物治療的所要持續 期間向患者母日1次、隔日1次、每週3次 '每週2次、每週 1次、隔週1次、每月3次、每月1次或每天大體上連續或連 續皮下投與一疋劑篁之INFERGEN®(每劑量iNFERGEN® 含有約1 pg至約30 pg之量的藥物),以及每日1次、隔日1 次、每週3次或每週2次或每天大體上連續或連續皮下投與 一定劑量之TFN-a拮抗劑,每劑量TFN_a拮抗劑含有約〇1 131224.doc -88- 200902520 pg至約40 mg之量。 一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以使用有 效量之INFERGEN®複合IFN-α及TFN-α拮抗劑治療患者之 HCV感染,其包含在以NS3抑制劑化合物治療的所要持續 期間向患者每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次、每週 1次、隔週1次、每月3次、每月1次或每天大體上連續或連 續皮下投與一定劑量之INFERGEN®(每劑量INFERGEN® 含有約1 pg至約9 pg之量的藥物),以及每日1次、隔日1 次、每週3次或每週2次或每天大體上連續或連續皮下投與 一定劑量之TFN-tx拮抗劑,每劑量TFN-a拮抗劑含有約0.1 pg至約40 mg之量。 另一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以使用 有效量之PEG化複合IFN-a及有效量之TFN-a拮抗劑治療患 者之病毒感染,其包含在以NS3抑制劑化合物治療的所要 持續期間向患者每週1次、隔週1次、每月3次或每月1次皮 下投與一定劑量之PEG化複合IFN-a(PEG-CIFN)(每劑量 PEG-CIFN含有約4 pg至約60 pg之量的CIFN胺基酸重量), 以及每日1次、隔日1次、每週3次或每週2次或每天大體上 連續或連續皮下投與一定劑量之TFN-a拮抗劑,每劑量 TFN-a括抗劑含有約0.1 pg至約40 mg之量。 另一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以使用 有效量之PEG化複合IFN-a及有效量之TFN-a拮抗劑治療患 者之病毒感染,其包含在以NS3抑制劑化合物治療的所要 持續期間向患者每週1次、隔週1次、每月3次或每月1次皮 131224.doc -89- 200902520 下投與一定劑量之PEG化複合IFN-a(PEG-CIFN)(每劑量 PEG-CIFN含有約18 pg至約24 pg之量的CIFN胺基酸重 量)’以及每日1次、隔日丨次、每週3次或每週2次或每天 大體上連續或連續皮下投與一定劑量之TFN_a拮抗劑,每 劑量TFN-tx拮抗劑含有約〇. 1 gg至約4〇 mg之量。 另一實施例提供上述方法中之任_者,其經修改以使用 有效量之IFN-a 2a或2b或2c及有效量之TFN-a拮抗劑治療 患者之病毒感染,其包含在以NS3抑制劑化合物治療的所 要持續期間向患者每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次 或母天大體上連續或連續皮下投與一定劑量之IFN_a 2a、 2b或2c(每劑量lFN-α 2a、2b或2c含有約1 MU至約20 MU之 置的藥物)’以及每日1次、隔日1次、每週3次或每週2次 或母天大體上連續或連續皮下投與—定劑量之TFN_a拮抗 劑’母劑里TFN-oc拮抗劑含有約〇· 1 gg至約4〇 mg之量。 另實施例&供上述方法中之任一者,其經修改以使用 有效ΐ之IFN-a 2a或2b或2c及有效量之TFN_a拮抗劑治療 患者之病毒感染,其包含在以NS3抑制劑化合物治療的所 要持續期間向患者每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次 或每天大體上連續或連續皮下投與—定劑量之IFN_a 2a、 2b或2C(每劑量IFN_a 2a、2b或2c含有約3 MU之量的藥 物),以及每日1次、隔日1次、每週3次或每週2次或每天 大體上連續或連續皮下投與一定劑量之TFN_a拮抗劑,每 劑ϊ TFN-a拮抗劑含有約〇. 1 至約4〇 mg之量。 另一實施例提供上述方法中之任—者,其經修改以使用 131224.doc -90· 200902520 有效量之IFN-α 2a或2b或2c及有效量之TFN-α拮抗劑治療 患者之病毒感染,其包含在以N S 3抑制劑化合物治療的所 要持續期間向患者每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次 或每天大體上連續或連續皮下投與一定劑量之IFN-α 2a、 2b或2c(每劑量IFN-α 2a、2b或2c含有約10 MU之量的藥 物),以及每日1次、隔日1次、每週3次或每週2次或每天 大體上連續或連續皮下投與一定劑量之TFN-α拮抗劑,每 劑量TFN-a拮抗劑含有約0· 1 pg至約40 mg之量。 f
另一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以使用 有效量之PEGASYS®PEG化IFN-α 2a及有效量之TFN-α拮抗 劑治療患者之病毒感染,其包含在以NS3抑制劑化合物治 療的所要持續期間向患者每週1次、隔週1次、每月3次或 每月1次皮下投與一定劑量之PEGASYS®(每劑量 PEGASYS®含有約90 pg至約360 pg之量的藥物),以及每 曰1次、隔日1次、每週3次或每週2次或每天大體上連續或 連續皮下投與一定劑量之TFN-α拮抗劑,每劑量TFN_a拮 抗劑含有約〇. 1 pg至約40 mg之量。 另一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以使用 有效量之PEGASYS® PEG化IFN-α 2a及有效量之TFN-α拮 抗劑治療患者之病毒感染,其包含在以NS3抑制劑化合物 治療的所要持續期間向患者每週1次、隔週1次、每月3次 或每月1次皮下投與一定劑量之pEGASYS®(每劑量 PEG AS YS®含有約180 pg之量的藥物),以及每日1次、隔 曰1次、每週3次或每週2次或每天大體上連續或連續皮下 131224.doc -91 - 200902520 投與一定劑量之TFN-α拮抗劑,每劑量TFN-α拮抗劑含有 約0.1 pg至約40 mg之量。 另一實施例提供上述方法中之任一者’其經修改以使用 有效量之PEG-INTRON® PEG化IFN-α 2b及有效量之TFN-a 拮抗劑治療患者之病毒感染,其包含在以NS3抑制劑化合 物治療的所要持續期間向患者每週1次、隔週1次、每月3 次或每月1次皮下投與一定劑量之PEG-INTRON®(每劑量 PEG-INTRON®含有每公斤體重約0.75 pg至約3·0 之量 的藥物),以及每日1次、隔日1次、每週3次或每週2次或 每天大體上連續或連續皮下投與一定劑量之TFN-α拮抗 劑,每劑量TFN-a拮抗劑含有約0.1 pg至約40 mg之量。 另一實施例提供上述方法中之任一者,其經修改以使用 有效量之PEG-INTRON® PEG化IFN-a 2b及有效量之TFN-a 拮抗劑治療患者之病毒感染,其包含在以NS3抑制劑化合 物治療的所要持續期間向患者每週1次、隔週1次、每月3 次或每月1次皮下投與一定劑量之PEG-INTRON®(每劑量 PEG-INTRON®含有每公斤體重約1.5 pg之量的藥物),以 及每日1次、隔日1次、每週3次或每週2次或每天大體上連 續或連續皮下投與一定劑量之TFN-a拮抗劑,每劑量TFN-a括抗劑含有約〇. 1 pg至約40 mg之量。 與其他抗病毒劑之組合療法 諸如HCV NS3解螺旋酶抑制劑之其他藥劑亦為組合療法 之具有吸引力的藥物,且預期用於本文所述之組合療法 中。諸如與HCV蛋白質序列互補且抑制病毒核心蛋白表現 131224.doc -92- 200902520 之HeptazymeTM及硫代磷酸酯寡核苷酸的核糖核醆酶亦 用於本文所述之組合療法 在一些實施例中,額外抗病毒劑係在以本文所述之Μ” 抑制劑化合物治療的整個過程期間投與,且與治 3 、α深1期的起 始及結束重合。在其他實施例中,額外抗病毒劑係以與 NS3抑制劑化合物治療時段重疊之時段投與, ” 、 W如以額外 抗病毒劑治療在NS3抑制劑化合物治療開始之前開始且在 NS3抑制劑化合物治療結束之前結束;以額外抗病毒劑治 療可在NS3抑制劑化合物治療開始之後開始且在抑制 劑化合物治療結束之後結束;以額外抗病毒劑治療可在 NS3抑制劑化合物治#開始之後開始且在聰抑制劑化入 物治療結束之前結束;或以額外抗病毒劑治療可在卿: 制劑化合物治療開始之前開始且在抑制劑化合物治療 結束之後結束D / ' NS3抑制劑化合物可與一或多種額外抗病毒劑一起投 與,亦即,以單獨調配物同時;卩同一調配物同時;以單 ,調配物且在約48小時、約36小時、約24小時、約Μ小 時、約12小時、約8小時、約4小時、約2小時、約}小時、 約3 0分鐘或約1 5分鐘或更短時間内投與。 作為非限制性實例,特徵為IFN-α方案的上述方法中之 任一者可經修改以使用單PEG(3〇 kD,線性)化複合iFN_a 案(匕3在NS3抑制劑化合物的所要治療持續期間每週1 次、每8天1次、每⑺天丨次皮下投與一定劑量之單pEG(w kD線H )化複合IFN_a,其每劑量含有⑽吨之量的藥物) I31224.doc -93 - 200902520 置換標的IFN-οι方案。 作為非限制性實例,特徵為IFN-α方案的上述方法中之 任一者可經修改以使用單PEG(30 kD,線性)化複合IFN-a 方案(包含在NS3抑制劑化合物的所要治療持續期間每週1 次、每8天1次、每10天1次皮下投與一定劑量之單PEG(3 0 kD,線性)化複合IFN-a,其每劑量含有1 50 pg之量的藥物) 置換標的IFN-a方案。 作為非限制性實例,特徵為IFN-a方案的上述方法中之 ^ ] 任一者可經修改以使用單PEG(30 kD,線性)化複合IFN-a 方案(包含在NS3抑制劑化合物的所要治療持續期間每週1 次、每8天1次、每10天1次皮下投與一定劑量之單PEG(30 kD,線性)化複合IFN-a,其每劑量含有200 pg之量的藥物) 置換標的IFN-a方案。 作為非限制性實例,特徵為IFN-a方案的上述方法中之 任一者可經修改以使用INFERGEN®干擾素alfacon-Ι方案 (包含在NS3抑制劑化合物之所要治療持續期間每日1次或 :j 每週3次皮下投與一定劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-1,其每劑量含有9 gg之量的藥物)置換標的IFN-α方案。 作為非限制性實例,特徵為IFN-a方案的上述方法中之 任一者可經修改以使用INFERGEN®干擾素alfacon-Ι方案 (包含在NS3抑制劑化合物之所要治療持續期間每曰1次或 每週3次皮下投與一定劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-1,其每劑量含有1 5 pg之量的藥物)置換標的IFN-α方案。 作為非限制性實例,特徵為IFN-γ方案的上述方法中之 131224.doc -94- 200902520 任一者可經修改以使用IFN —γ方案(包含在NS3抑制劑化合 物之所要治療持續期間每週3次皮下投與一定劑量之IFN_ 丫,其每劑量含有25 之量的藥物)置換標的汀^^丫方案。 作為非限制性實例,特徵為IFN_y方案的上述方法中之 任一者可經修改以使用IFN-γ方案(包含在NS3抑制劑化合 物之所要治療持續期間每週3次皮下投與一定劑量之IFN_ γ ’其每劑量含有50吨之量的藥物)置換標的ΙρΝ γ方案。
作為非限制性實例,特徵為IFN-Y方案的上述方法中之 任一者可經修改以使用IFN_y方案(包含在NS3抑制劑化合 物之所要治療持續期間每週3次皮下投與一定劑量之ifn_ Y ’其每劑量含有100叫之量的藥物)置換標的IFN-γ方案。 作為非限制性實例,特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以使用如下IFN_a& IFN_Y組合 方案置換標的IFN-a及IFN-γ組合方案,其包含:在NS3抑 制劑化合物之所要治療持續期間(a)每週1次、每8天1次或 每天1次皮下投與一定劑量之單PEG(;30 kD,線性)化複 合IFN-a,其每劑量含有100 pg之量的藥物;及(b)每週3次 皮下投與一定劑量之IFN-γ,其每劑量含有50 pg之量的藥 物。 作為非限制性實例,特徵為TNF拮抗劑方案之上述方法 中之任一者可經修改以使用以下TNF拮抗劑方案置換標的 TNF拮抗劑方案,其包含在ν83抑制劑化合物之所要治療 持續期間投與一定劑量之選自以下各物之群的TNF拮抗 对1J . (a)依那西普(etanercept),每劑量25 mg之量的藥物’ 131224.doc -95- 200902520 每週兩次皮下投與,(b)因福利美(infliximab),每劑量每 公斤體重3 mg之量的藥物,第〇、2及6週且其後每8週靜脈 内技與,或(c)阿達木單抗(a(jaiimumab),每劑量%之 量的藥物,每週1次或每2週1次皮下投與。 作為非限制性實例,特徵為IFN_a& Ι]ΡΝ_γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以使用如下IFN-a及IFN-γ組合 方案置換標的IFN-a及IFN_Y組合方案,其包含:在NS3抑 制劑化合物之所要治療持續期間(a)每週1次、每8天丨次或 每1 〇天1次皮下投與—定劑量之單PEG(3〇 kD,線性)化複 σ IFN-α,其每劑量含有1〇〇吨之量的藥物;及(b)每週3次 皮下投與一定劑量之ΙΡΝ_γ,其每劑量含有1〇〇㈣之量的藥 物0 作為非限制性實例,特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以使用如下IFN_a& ΙΡΝ_γ組合 方案置換標的IFN-a及IFN-γ組合方案,其包含:在NS3抑 制劑化合物之所要治療持續期間(a)每週1次、每8天1次或 每1 〇天1次皮下投與一定劑量之單PEG(3〇 kD,線性)化複 合IFN-α,其每劑量含有15〇盹之量的藥物;及每週3次 皮下投與一定劑量之IFN_y,其每劑量含有5〇问之量的藥 物。 作為非限制性實例’特徵為IFN_a& IFN_y組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以使用如下IFN-a及IFN-γ組合 方案置換標的IFN-a及iFN-γ組合方案,其包含:在NS3抑 制劑化合物之所要治療持續期間(a)每週1次、每8天1次或 131224.doc -96- 200902520 每10天1次皮下投與一定劑量之單PEG(30 kD,線性)化複 合IFN-cx,其每劑量含有150 pg之量的藥物;及(b)每週3次 皮下投與一定劑量之IFN-γ,其每劑量含有1 00 pg之量的藥 物。 作為非限制性實例,特徵為IFN-cx及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以使用如下IFN-α及IFN-γ組合 方案置換標的IFN-a及IFN-γ組合方案,其包含:在NS3抑 制劑化合物之所要治療持續期間(a)每週1次、每8天1次或 每10天1次皮下投與一定劑量之單PEG(30 kD,線性)化複 合IFN-α,其每劑量含有200 pg之量的藥物;及(b)每週3次 皮下投與一定劑量之IFN-γ,其每劑量含有50 pg之量的藥 物。
作為非限制性實例,特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以使用如下IFN-a及IFN-γ組合 方案置換標的IFN-a及IFN-γ組合方案,其包含:在NS3抑 制劑化合物之所要治療持續期間(a)每週1次、每8天1次或 每10天1次皮下投與一定劑量之單PEG(30 kD,線性)化複 合IFN-α,其每劑量含有200 pg之量的藥物;及(b)每週3次 皮下投與一定劑量之IFN-γ,其每劑量含有100 pg之量的藥 物。 作為非限制性實例,特徵為IFN-cx及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以使用如下IFN-a及IFN-γ組合 方案置換標的IFN-a及IFN-γ組合方案,其包含:在NS3抑 制劑化合物之所要治療持續期間(a)每週3次皮下投與一定 131224.doc -97- 200902520 劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-l,其每劑量含有9 pg之 量的藥物;及(b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ,其每 劑量含有25 pg之量的藥物。 作為非限制性實例,特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以使用如下IFN-a及IFN-γ組合 方案置換標的IFN-a及IFN-γ組合方案,其包含:在NS3抑 制劑化合物之所要治療持續期間(a)每週3次皮下投與一定 劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι,其每劑量含有9 pg之 量的藥物;及(b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ,其每 劑量含有50 pg之量的藥物。 作為非限制性實例,特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以使用如下IFN-a及IFN-γ組合 方案置換標的IFN-α及IFN-γ組合方案,其包含:在NS3抑 制劑化合物之所要治療持續期間(a)每週3次皮下投與一定 劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι,其每劑量含有9 pg之 量的藥物;及(b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ,其每 劑量含有1 〇〇 Kg之量的藥物。 作為非限制性實例,特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以使用如下IFN-a及IFN-γ組合 方案置換標的IFN-a及IFN-γ組合方案,其包含:在NS3抑 制劑化合物之所要治療持續期間(a)每日1次皮下投與一定 劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι,其每劑量含有9 pg之 量的藥物;及(b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ,其每 劑量含有25 pg之量的藥物。 131224.doc -98- 200902520 作為非限制性實例,特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以使用如下IFN-α及IFN-γ組合 方案置換標的IFN-a及IFN-γ組合方案,其包含:在NS3抑 制劑化合物之所要治療持續期間(a)每日1次皮下投與一定 劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι,其每劑量含有9pg之 量的藥物;及(b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ,其每 劑量含有50 pg之量的藥物。
作為非限制性實例,特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以使用如下IF N - a及IF N - γ組合 方案置換標的IFN-a及IFN-γ組合方案,其包含:在NS3抑 制劑化合物之所要治療持續期間(a)每曰1次皮下投與一定 劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι,其每劑量含有9 pg之 量的藥物;及(b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ,其每 劑量含有1 〇〇 gg之量的藥物。 作為非限制性實例,特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以使用如下IFN-α及IFN-γ組合 方案置換標的IFN-α及IFN-γ組合方案,其包含:在NS3抑 制劑化合物之所要治療持續期間(a)每週3次皮下投與一定 劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι,其每劑量含有15 pg 之量的藥物;及(b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ,其 每劑量含有25 pg之量的藥物。 作為非限制性實例,特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以使用如下IFN-a及IFN-γ組合 方案置換標的IFN-a及IFN-γ組合方案,其包含:在NS3抑 131224.doc -99- 200902520 制劑化合物之所要治療持續期間(a)每週3次皮下投與一定 劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι,其每劑量含有15 pg 之量的藥物;及(b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ,其 每劑量含有5 0 pg之量的藥物。 作為非限制性實例,特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以使用如下IFN-a及IFN-γ組合 方案置換標的IFN-a及IFN-γ組合方案,其包含:在NS3抑 制劑化合物之所要治療持續期間(a)每週3次皮下投與一定 劑量之INF ERGEN®干擾素alfac on-1,其每劑量含有1 5 pg 之量的藥物;及(b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ,其 每劑量含有1 00 pg之量的藥物。 作為非限制性實例,特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以使用如下IFN-α及IFN-γ組合 方案置換標的IFN-a及IFN-γ組合方案,其包含:在NS3抑 制劑化合物之所要治療持續期間(a)每日1次皮下投與一定 劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι,其每劑量含有15 pg 之量的藥物;及(b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ,其 每劑量含有25 pg之量的藥物。 作為非限制性實例,特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以使用如下IFN-a及IFN-γ組合 方案置換標的IFN-a及IFN-γ組合方案,其包含:在NS3抑 制劑化合物之所要治療持續期間(a)每日1次皮下投與一定 劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι,其每劑量含有15 pg 之量的藥物;及(b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ,其 131224.doc -100- 200902520 每劑量含有50 pg之量的藥物。 作為非限制性實例’特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以使用如下IFN_a& 組合 方案置換標的IFN-a及IFN-γ組合方案,其包含··在NS3抑 制劑化合物之所要治療持續期間每日1次皮下投與一定 劑量之INFERGEN®干擾素alfacon_i,其每劑量含有15叫 之畺的藥物;及(b)每週3次皮下投與一定劑量之ΙΡΝ_γ,其 每劑量含有100 pg之量的藥物。 作為非限制性實例,特徵為IFN_a、ΙΡ~Ν-γ及TNF拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以使用如下 a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換標的IFN_a、Ι]ρΝ_γ及 TNF拮抗劑組合方案,其包含:在NS3抑制劑化合物之所 要治療持續期間(a)每週1次、每8天1次或每⑺天卜欠皮下投 與一疋劑篁之單PEG(30 kD,線性)化複合IFN_a,其每劑 量含有100盹之量的藥物;(b)每週3次皮下投與一定劑量 之IFN-γ,其每劑量含有1〇〇 之量的藥物;及(e)投與一 定劑量之選自以下各物之TNF拮抗劑:⑴依那西普,每週 兩-人皮下投與25 mg之量,(π)因福利美,第〇、2及6週且 其後每8週靜脈内投與每公斤體重3 mg之量的藥物,或(丨⑴ 阿達木單抗,每週1次或隔週丨次皮下投與4〇 mg之量。 作為非限制性實例,特徵為IFN_a、TNF拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以使用如下ιρΝ· a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換標的IFN_a、IFN_^ TNF拮抗齊U且合方案,其包含:在NS3抑制劑化合物之所 131224.doc -101 - 200902520 要治療持續期間(a)每週1次、每8天丨次或每⑺天丨次皮下投 與一定劑量之單pEG(30 kD,線性)化複合IFN_a,其每劑 量含有100 之量的藥物;(b)每週3次皮下投與一定劑量 之IFN-γ,其每劑量含有5〇㈣之量的藥物·,及(〇投與一定 劑量之選自以下各物之TNF拮抗劑:⑴依那西普,每週兩 次皮下投與25 mg之量,(Π)因福利美,第〇、2及6週且其 後每8週靜脈内投與每公斤體重3 mg之量的藥物,或(Hi)阿 達木單抗’每週1次或隔週i次皮下投與4〇 mg之量。 作為非限制性實例,特徵為IFN_a、IFN_γ及tnf拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以使用如下IFN-β、IFN-γ及丁NF拮抗劑組合方案置換標的IFN_a、IFN_yA tnf拮抗劑組合方案’其包含:在NS3抑制劑化合物之所 要治療持續期間(a)每週1次、每8天1次或每丨〇天!次皮下投 與一定劑量之單PEG(3〇 kD ,線性)化複合IFN_a,其每劑 量含有150 pg之量的藥物;每週3次皮下投與一定劑量 之IFN-γ,其每劑量含有5〇 之量的藥物;及(〇)投與一定 劑量之選自以下各物之TNF拮抗劑:⑴依那西普,每週兩 次皮下投與25 mg之量,(ii)因福利美,第〇、2及6週且其 後每8週靜脈内投與每公斤體重3 mg之量的藥物,或〇丨丨)阿 達木單抗,每週1次或隔週1次皮下投與4〇 mg之量。 作為非限制性實例,特徵為IFN-a、iFN-γ及TNF拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以使用如下IFN— a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換標的IFN_a、IFN_g tnf拮抗劑組合方案,其包含:在NS3抑制劑化合物之所 131224.doc -102· 200902520 要治療持續期間(a)每週1次、每8天1次或每丨〇天1次皮下投 與一定劑量之單PEG(30 kD,線性)化複合IFN_a,其每劑 量含有1 50 之量的藥物;(b)每週3次皮下投與一定劑量 之ΙΙ?Ν-γ ’其每劑量含有100 Kg之量的藥物;及(c)投與一 定劑量之選自以下各物之TNF拮抗劑:(i)依那西普,每週 兩次皮下投與25 mg之量,(ii)因福利美’第〇、2及6週且 其後每8週靜脈内投與每公斤體重3 mg之量的藥物,或(iH) 阿達木單抗,每週1次或隔週1次皮下投與40 mg之量。 作為非限制性實例,特徵為iFN_a、ifn_y& TNF拮抗劑 、’且5方案之上述方法中之任一者可經修改以使用如下IFN_ a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換標的IFN_a、吓义丫及 TNF拮抗劑組合方案,其包含:在NS3抑制劑化合物之所 要治療持續期間(a)每週1次、每8天丨次或每1〇天丨次皮下投 與一定劑量之單PEG(30 kD,線性)化複合IFN_a,其每劑 里3有200 pg之里的藥物,(b)每週3次皮下投與一定劑量 之IFN-γ,其每劑量含有5〇吨之量的藥物;及(c)投與一定 劑!之選自Μ下各物之TNF拮抗冑:⑴依那西I,每週兩 次皮下投與25 mg之量,(ii)因福利美,第〇、2及6週且其 後每^週靜脈内投與每公斤體重3邮之量的藥物,或㈣阿 達木單抗,每週1次或隔週丨次皮下投與4〇 之量。 作為非限制性實例,特徵為IFN_a、删_丫及tnf抬抗劑 口方案之上述方法中之任—者可經修改以使用如下IFN_ a、IFN-γ及丁NF拮抗劑組合方案置換標的iFN_a、㈣_丫及 才。抗劑、.且口方案’其包含:在NS3抑制劑化合物之所 131224.doc -103- 200902520
要治療持續期間(a)每週1次、每8天1次或每丨〇天1次皮下投 與一定劑量之單PEG(30 kD,線性)化複合IFN_a,其每劑 里3有200 pg之量的藥物;(b)每週3次皮下投與一定劑量 之IFN-γ ’其每劑量含有1〇〇叫之量的藥物;及(c)投與一 定劑量之選自以下各物之TNF拮抗劑:(i)依那西普,每週 兩次皮下投與25 mg之量’(ii)因福利美,第〇、2及6週且 其後每8週靜脈内投與每公斤體重3 mg之量的藥物,或(iii) 阿達木單抗,每週1次或隔週1次皮下投與40 mg之量。 作為非限制性實例’特徵為IFN-ct、IFN-γ及TNF括抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以使用如下IFN_ α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換標的IFN_a、iFN-γ及 TNF拮抗劑組合方案’其包含:在NS3抑制劑化合物之所 要治療持續期間(a)每週3次皮下投與一定劑量之 INFERGEN®干擾素alfacon_i,其每劑量含有9叫之量的藥 物;(b)每週3次皮下投與一定劑量之Ι]ΡΝ_γ,其每劑量含有 25 pg之量的藥物;及(c)投與一定劑量之選自以下各物之 TNF拮抗劑:(〇依那西普,每週兩次皮下投與25 之 S,(η)因福利美,第0、2及6週且其後每8週靜脈内投與 每公斤體重3 mg之量的藥物,或(iii)阿達木單抗,每週夏次 或隔週1次皮下投與40 mg之量。 作為非限制性實例,特徵為IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以使用如下IFN_ α ΙΪ?Ν-γ及TNF拮抗劑組合方案置換標的IFN_a、ΙρΝ_γ及 TNF拮抗劑組合方案,其包含:在NS3抑制劑化合物之所 131224.doc -104- 200902520 要治療持續期間(a)每週3次皮下投與—定劑量之 INFERGEN®干擾素aifacon·;! ’其每劑量含有9吨之量的藥 物;(b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN_”其每劑量含有 50 Mg之罝的藥物;及(c)投與一定劑量之選自以下各物之 TNF拮抗劑:⑴依那西普,每週兩次皮下投與乃叫之 量’(Π)因福利美,第〇、2及6週且其後每8週靜脈内投與 每公斤體重3 mg之量的藥物,或(iii)阿達木單抗,每週丨次 或隔週1次皮下投與4〇 mg之量。 IFN-γ及tnF拮抗劑 作為非限制性實例,特徵為IFN-a 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以使用如下ifn_ a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換標的lFN a、ΐρΝ_γ及 TNF拮抗劑組合方案,纟包含:在NS3抑制劑化合物之所
要治療持續期間(a)每週3次皮下投與一定劑量之 INFERGEN®干擾素alfacon-i,其每劑量含有9盹之量的藥 物;(b)每週3次皮下投與一定劑量2ΙΡΝ_γ,其每劑量含有 Pg之量的藥物;及(C)投與一定劑量之選自以下各物之 TNF拮抗劑:⑴依那西普,每週兩次皮下投與乃叫之 量,⑼因福職,第0、2及6週且其後每8週靜脈内投與 每公斤體重3 mg之量的藥物,或(丨⑴阿達木單抗,每週1次 或隔週1次皮下投與40 mg之量。 作為非限制性實例’特徵為iFN_a、㈣⑽tnf枯抗劑 組合方案之上述紐中之任一者可經修改以使用如下ifn_ a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換標的IFN_a、及 TNF拮抗劑組合方案’其包含:在㈣抑制劑化合物之所 131224.doc • 105- 200902520 要治療持續期間(a)每曰i次皮下投與一定劑量之 INFERGEN®干擾素alfad,其每劑量含有9叫之量的藥 物;(b)每週3次皮下投與-定劑量之ΙρΝ_γ,其每劑量含有 25 之量的藥物;及(c)投與一定劑量之選自以下各物之 TNF拮抗劑:⑴依那西普’每週兩次皮下投盘μ叫之 量,⑼因福利美,第0、2及6週且其後每8週靜脈内投與 每公斤體重3 mg之量的藥物’或㈣阿達木單抗,每週^欠 或隔週1次皮下投與40 mg之量。
作為非限制性實例,特徵為㈣_α、ΙΡΝ·γ及Tw抬抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以使用如下】f N _ α、IFN-γ及TNF抬抗劑組合方案置換標的、脈_丫及 TNF拮抗劑組合方案,其包含··在NS3抑制劑化合物之所 要治療持續期間(a)每日1次皮下投與—定劑量之 INFERGEN®干擾素alfacon],其每劑量含有9叫之量的藥 物;(b)每週3次皮下投與一定劑量之吓小丫,其每劑量含有 50吨之量的藥物;及(c)投與一定劑量之選自以下各物之 TNF拮抗劑:⑴依那西普,每週兩次皮下投與乃mg之 量’⑼因福利美,第0、2及6週且其後每8週靜脈内投與 每公斤體重3 mg之量的藥物,或(Hi)阿達木單抗,每週^欠 或隔週1次皮下投與40 mg之量。 作為非限制性實例,特徵為IFN_a、IFN_y& Tnf拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以使用如下ιρΝ_ a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換標的Ι]ρΝ·α、ιρΝ_γ及 TNF拮抗劑組合方案,其包含:在NS3抑制劑化合物之所 131224.doc -106- 200902520 要治療持續期間(a)每曰1次皮下投與一定劑量之 INFERGEN®干擾素aifacon_;i ’其每劑量含肴9盹之量的藥 物;(b)每週3次皮下投與一定劑量之117>1_7,其每劑量含有 1〇〇 之量的藥物;及(c)投與一定劑量之選自以下各物之 TNF拮抗劑:⑴依那西普,每週兩次皮下投與%之 ϊ,(η)因福利美,第0、2及6週且其後每8週靜脈内投與 每公斤體重3 mg之量的藥物,或(iii)阿達木單抗,每週卜欠 或隔週1次皮下投與40 mg之量。 作為非限制性實例’特徵為IFN-a、ΙΡΝ-γ及TNF拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以使用如下 a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換標的IFN_a、抒义丫及 TNF拮抗劑組合方案,其包含:在NS3抑制劑化合物之所 要治療持續期間(a)每週3次皮下投與一定劑量之 INFERGEN®干擾素aifaconq,其每劑量含有15叫之量的 藥物,(b)母週3次皮下投與一定劑量之ΐρΝ-γ,其每劑量含 有25畔之量的藥物;及(〇投與一定劑量之選自以下各物 之TNF拮抗劑.⑴依那西普,每週兩次皮下投與之 量,(Π)因福利美,第0、2及6週且其後每8週靜脈内投與 每公斤體重3 mg之量的藥物,或(iii)阿達木單抗,每週^欠 或隔週1次皮下投與40 mg之量。 作為非限制性實例,特徵為IFN_a、IFN_y及TNF拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以使用如下 a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換標的IFN_a、ΙΙ?Ν_γ及 TNF拮抗劑組合方案,其包含··在NS3抑制劑化合物之所 131224.doc -107· 200902520 要治療持續期間(a)每週3次皮下投與一定劑量之 INFERGEN®干擾素alfacon·!,其每劑量含有15叫之量的 藥物;(b)每週3次皮下投與一定劑量2ΙρΝ_γ,其每劑量含 有50 Mg之量的藥物,及(c)投與一定劑量之選自以下各物 之TNF拮抗劑:⑴依那西普,每週兩次皮下投與乃之 里,(11)因祸利美,第〇、2及6週且其後每8週靜脈内投與 每公斤體重3 mg之量的藥物,或(iii)阿達木單抗,每週〗次 或隔週1次皮下投與40 mg之量。 作為非限制性實例,特徵為IFN_a、IFN_y& TNF拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以使用如下IFN_ a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換標的IFN_a、ΙρΝ_γ及 TNF拮抗劑組合方案,#包含:在㈣抑制劑化合物之所 要治療持續期間(a)每週3次皮下投與—定劑量之 INFERGEN®干擾素Μί^οη·!,其每劑量含有15肫之量的 藥物;(b)每週3次皮下投與一定劑量之11?]^_丫,其每劑量含 有100 pg之量的藥物;及(〇投與一定劑量之選自以下各物 之TNF拮抗劑:⑴依那西普,每週兩次皮下投與乃之 ΐ,(η)因福利美,第〇、2及6週且其後每8週靜脈内投與 每公斤體重3 mg之量的藥物,或(iii)阿達木單抗,每週卜欠 或隔週1次皮下投與4〇 mg之量。 作為非限制性實例,特徵為IFN_a、IFN_γ及TNF拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以使用如下ifn_ a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換標的IFN_a、ΙρΝ_γ及 TNF拮抗劑組合方案,其包含:在m3抑制劑化合物之所 131224.doc -108· 200902520 要⑺療持續期間⑷每日1次皮下投與一定劑量之 歷ERGEN®干擾素—ad,其每劑量含有15叩之量的 藥物;(b)每週3次皮下投與一定劑量之汀义丫,其每劑量含 有25 之I的藥物;及((:)投與一定劑量之選自以下各物 ,TNF拮抗劑:⑴依那西普,每週兩次皮下投與25叫之 量’(Π)因福利美,第〇、2及6週且其後每8週靜脈内投與 每公斤體重3 mg之量的藥物,或(出)阿達木單抗,每週卜欠 或隔週1次皮下投與4〇mg之量。 作為非限制性實例,特徵為IFN_a、Ι]ρΝ_γ及τΝρ抬抗劑 、、-δ方案之上述方法中之任一者可經修改以使用如下ifn· a IFN1及TNF拮抗劑組合方案置換標的IFN_a、ΐρΝ_γ及 TNF拮抗劑組合方案,其包含:在聰抑制劑化合物之所 要治療持續期間(a)每曰丨次皮下投與一定劑量之 INFERGEN®干擾素仙識-!,其每劑量含有15叩之量的 藥物,(b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ,其每劑量含 有5〇 之量的藥物;及(c)投與一定劑量之選自以下各物 :TNF拮抗劑:⑴依那西普,每週兩次皮下投與25 ^^之 置,(u)因福利美,第〇、2及6週且其後每8週靜脈内投與 每公斤體重3 mg之量的藥物,或(iii)阿達木單抗,每週丨次 或隔週1次皮下投與40 mg之量。 作為非限制性實例,特徵為ΙΡΝ-α、iFN-γ及TNF拮抗劑 組》方案之上述方法中之任一者可經修改以使用如下iFN_ «、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換標的ΙρΝ_α、iFN_y及 tnf拮抗劑組合方案,其包含··在NS3抑制劑化合物之所 131224.doc •109- 200902520 要治療持續期間(a)每曰丨次皮下投與—定劑量之 INFERGEN®干擾素aifw〗,其每劑量含有15叫之量的 藥物;(b)每週3次皮下投與一定劑量之Ι;ρΝ·γ,其每劑量含 有1 〇〇 Kg之1的藥物;及(c)投與—定劑量之選自以下各物 之TNF拮抗劑··⑴依那西普,每週兩次皮下投與乃呵之 量’(ii)因福利美,第〇、2及6週且其後每8週靜脈内投與 每公斤體重3 mg之量的藥物,或(iii)阿達木單抗,每週丨次 或隔週1次皮下投與40 mg之量。 作為非限制性實例,特徵為IFN_a& TNF拮抗劑組合方 案之上述方法中之任一者可經修改以使用如下iFNa及 TNF结抗劑組合方案置換標的IFN_a及tnf拮抗劑組合方 案,其包含:在NS3抑制劑化合物之所要治療持續期間(勾 每週1次、每8天1次或每1〇天1次皮下投與一定劑量之單 PEG(30 kD,線性)化複合IFN_a,其每劑量含有1〇〇吨之 直的藥物;及(b)投與一定劑量之選自以下各物之TNF拮抗
Μ · (i)依那西普’每週兩次皮下投與25 mg之量,(ii)因福 利美’第0、2及6週且其後每8週靜脈内投與每公斤體重3 mg之量的藥物,或(iii)阿達木單抗,每週1次或隔週1次皮 下投與4〇mg之量。 作為非限制性實例,特徵為IFN-a及TNF拮抗劑組合方 案之上述方法中之任一者可經修改以使用如下IFN_a及 TNF拮抗劑組合方案置換標的IFN-a及TNF拮抗劑組合方 案’其包含:在NS3抑制劑化合物之所要治療持續期間(a) 母週1次、每8天1次或每1〇天1次皮下投與一定劑量之單 131224.doc •110· 200902520 ?G(:"D’線性)化複合IFN-,其每劑量含有150叫之 里的藥物’及(b)投與—定劑量之選自以下各物之τ刪吉抗 背1 ()依那西曰’每週兩次皮下投與25 mg之量,因福 '第〇 2及6週且其後每8週靜脈内投與每公斤體重3 mg之量的藥物’或㈣阿達木單抗,每週】次或隔…次皮 下投與40 mg之量。 作為非限制性實例,特徵為ΙρΝ·α及#抗劑組合方 案之上述方法中之任一者可經修改以使用如下IFN_a及 TNF拮抗劑組合方案置換標的lFN_a及tnf拮抗劑組合方 案其包3 ·在NS3抑制劑化合物之所要治療持續期間(a) 每週1 -人每8天1次或每1 0天1次皮下投與一定劑量之單 PEG(30 kD,線性)化複合IFNa,其每劑量含有2〇〇畔之 量的藥物’及(b)投與-定劑量之選自以下各物之tnf括抗 劑.⑴依那西普,每週兩次皮下投與25 之量,因福 利美第〇、2及6週且其後每8週靜脈内投與每公斤體重3 mg之量的某物,或(ηι)阿達木單抗,每週卜欠或隔週卜欠皮 下投與40 mg之量。 作為非限制性實例’特徵為㈣…及TNF抬抗劑組合方 案之上述方法中之任一者可經修改以使用如下及 TNF拮抗劑組合方案置換標的IFN_a及tnf拮抗劑組合方 案’其包含:在NS3抑制劑化合物之所要治療持續期間⑷ 每曰1 -人或每週3次皮下投與—定劑量之infergen⑧干擾 素alfacon 1 ’其每劑虿含有9叫之量的藥物;及(b)投與一 定劑量之選自以下各物之TNF拮抗劑:⑴依那西普,每週 131224.doc 200902520 兩人皮下杈與25 mg之量,(…因福利美,第〇、2及6週且 ,、後每8週踭脈内投與每公斤體重3 之量的藥物,或(丨⑴ 阿達木皁抗,每週1次或隔週1次皮下投與40 mg之量。 作為非限制性實例’特徵為IFN-α及TNF拮抗劑組合方 案之上述方法中之任一者可經修改以使用如下及 TNF#抗劑’组合方案置換標的㈣-^及聊拮抗劑組合方 案,其包含:在NS3抑制劑化合物之所要治療㈣期間⑷ 每日1次或每週3次皮下投與一定劑量之INFERGEN®干擾 Γ 素,叫丨’其每劑量含有15 ng之量的藥物;及(b)投與 一疋劑ϊ之選自以下各物之伽拮抗劑:⑴依那西普,每 週兩-入皮下投與25 mg之量,(ii)因福利美,第〇、2及6週 且其後每8週靜脈内投與每公斤體重3叫之量的藥物,或 ()阿達木單抗,每週】次或隔週】次皮下投與叫之量。 作為非限制性實例,特徵為ΙρΝ_γ及tnf括抗劑組合方
案之上述方去中之任一者可經修改以使用如下ΙΡΝ_γ及TNF (;劑組合方案置換標的IFN1及TNF拮抗劑組合方案,其 ,^含:在NS3抑制劑化合物之所要治療持續期間⑷每週3 二皮下技與一定劑量之ΙΡΝ·γ,其每劑量含有Μ盹之量的 藥物’及(b)技與一定劑量之選自以下各物之頂f抬抗劑: ()依那西a ,每週兩次皮下投與乃mg之量,因福利 美第〇 2及6週且其後每8週靜脈内投與每公斤體重3 mg 之量的藥物,或(iii)阿達木單抗,每週^欠或隔週!次皮下 投與40 mg之量。 作為非限制性實例’特徵為ifn_Y及TNF拮抗劑組合方 131224.doc •112- 200902520
案之上述方法令之任一者可經修改以使用如下ΙρΝ_γ及TNF 括抗剤組合方案置換標的勝γ及丁NF括抗劑組合方案,其 包含:在NS3抑制齊合物之所要治療持續期間⑷每週3 次皮下投與一定劑量之吓义丫,其每劑量含有%邶之量的 藥物;及(b)投與一定劑量之選自以下各物之拮抗劑: ⑴依那西普,每週兩次皮下投與25 mg之量,因福利 美’第〇、2及6週且其後每8週靜脈内投與每公斤體重3叫 之量的藥物,或(iii)阿達木單抗’每週丨次或隔週丨次皮下 投與40 mg之量。 作為非限制性實例,特徵為IFN_y&TNF拮抗劑組合方 案之上述方法中之任—者可經修改以使用如下及 拮抗劑組合方案置換標的测_7及TNF拮抗劑組合方案,其 包含:在NS3抑制劑化合物之所要治療持續期間⑷每週3 =皮下投與-定劑量之__γ ’其每劑量含有_叫之量的 樂物;及(b)投與一定劑量之選自以下各物之tnf拮抗劑: ⑴依那西普,每週兩次皮下投與25 mg之量,(⑴因福利 美,第〇、2及6週且其後每8週靜脈内投與每公斤體重3 之量的藥物,或(iii)阿達木單抗,每週丨次或隔週〗次皮下 投與40 mg之量。 作為非限制性實例,包括單PEG(3〇 kD,線性)化複合 FN a方案之上述方法中之任一者可經修改以使用聚乙二 醇化干擾素a-2a之方案(包含在NS3抑制劑化合物之所要治 療持續期間每週1次皮下投與一定劑量聚乙二醇化干擾素 a_2a,其每劑量含有180叫之量的藥物)置換單Peg(3〇 131224.doc 113- 200902520 kD ’線性)化複合IFN_a方案。 作為非限制性實例,包括單PEG(3〇 kD,線性)化複合 FN a方案之上述方法中之任一者可經修改以使用聚乙二 醇化干擾素a-2b之方案(包含在NS3抑制劑化合物之所要治 療持續期間每週1次或2次皮下投與一定劑量聚乙二醇化干 擾素a-2b ’其每劑量含有每公斤體重1〇盹至^叫之量的 藥物)置換單PEG(3〇kD,線性)化複合iFN_a方案。 、 作為非限制性實例,上述方法巾之任—者可經修改以包 f 括在NS3抑制劑化合物之所要治療持續期間每日,視情況 每曰以兩次或兩次以上分次劑量經口投與一定劑量之病毒 唑,其含有40〇mg、800 mg、1〇〇〇邮或12〇〇叫之量的藥 物。
C 作為非限制性實例,上述方法中之任—者可經修改以包 括在NS3抑制劑化合物之所要治療持續期間視情況每曰以 兩次或兩次以上分次劑量投與一定劑量之病毒唑,其含有 ⑴對體重小於75 kg之患者而言每日經口投與1〇〇〇叫之量 的藥物或⑼對於體重大於或等於75 kg之患者而言每日經 口投與1200 mg之量的藥物。 作為非限制性實例,上述方法中之任—者可經修改以使 用NS3抑制劑方案(包含在NS3抑制劑化合物之所要治療持 續期間每日,4見情況每日以兩次或兩次以上分次劑量經口 投與每公斤體重〇〇1 mg至〇1 mg之劑量的藥物)置換標的 N S 3抑制劑方案。 作為非限制性實例 上述方法中之任 一者可經修改以使 131224.doc -114· 200902520 抑制Μ方案(包含在NS3抑制劑化合物之所要治療持 、月門母曰,視情況每日以兩次或兩次以上分次劑量經口 技與每公斤體重〇1 mg至i mg之劑量的藥物)置換標的 抑制劑方案。 作為非限制性實例,上述方法中之任一者可經修改以使 用NS3抑制劑方案(包含在NS3抑制劑化合物之所要治療持 續期間母曰,視情況每曰以兩次或兩次以上分次劑量經口 才又與每公斤體重1 mg至1〇 之劑量的藥物)置換標的Μ” 抑制劑方案。 作為非限制性實例,上述方法中之任—者可經修改以使 用N S 3抑制劑方案(包含在N s 3抑制劑化合物之所要治療持 續期間每日,視情況每日以兩次或兩次以上分次劑量經口 投與每公斤體重10 〇1§至100 mg之劑量的藥物)置換標的 NS3抑制劑方案。 作為非限制性實例,特徵為NS5B抑制劑方案之上述方 法中之任一者可經修改以使用NS5B抑制劑方案(包含在 NS3抑制劑化合物之所要治療持續期間每日,視情況每曰 以兩次或兩次以上分次劑量經口投與每公斤體重〇 〇i mg 至0.1 mg之劑量的藥物)置換標的NS5B抑制劑方案。 作為非限制性實例,特徵為NS5B抑制劑方案之上述方 法中之任一者可經修改以使用NS5B抑制劑方案(包含在 NS3抑制劑化合物之所要治療持續期間每日,視情況每曰 以兩次或兩次以上分次劑量經口投與每公斤體重〇. 1 至 1 mg之劑量的藥物)置換標的NS5b抑制劑方案。 131224.doc 115 200902520 作為非限制性實例 ’特徵為NS5B抑制劑 法中之体-土 _ ^ w ' 法中之体― 方案之上述方
投與每公斤體重10 mg至 患者鑑別 ” 100 mg之劑量的藥物)置換標的NS5B抑制劑方案。 在某些實施例中,用於治療HCV患者之藥物療法的特定 方案係根據患者所|示的某些疾病參數來選#,該等參數 係諸如患者體内初始病毒負荷、患者Hcv感染之基因型、 肝臟纪織結構及/或肝臟纖維化之階段。
因此,一些實施例提供上述方法中之任一者來治療HCV 感柒,其中標的方法經修改以治療一治療失敗患者歷時48 週之持續時間。 其他實施例提供上述針對HCV之方法中之任一者,其中 才示的方法經修改以治療無反應患者’其中該患者接收48週 之治療過程。 其他實施例提供上述方法中之任一者來治療HCV感染, 其中標的方法經修改以治療復發患者,其中該患者接收48 週之治療過程。 131224.doc -116- 200902520 其他實施例提供上述方法中之任一者來治療HCV感染, 其中標的方法經修改以治療受1型110¥基因型感染的未經 治療之患者,其中該患者接收4 8週之治療過程。 其他實施例提供上述方法中之任一者來治療HCV感染, 其中私的方法經修改以治療受4型Hcv基因型感染的未經 治療之患者,其中該患者接收48週之治療過程。
其他實施例提供上述方法中之任一者來治療HCV感染, 其中標的方法經修改以治療受㈣Hcv基因型感染的未經 /口療之患者,其中§亥患者具有高病毒負荷(hvl),其中 "HVL係指每毫升血清大於2χ!〇6個Hcv基因組複本之hcv 病毒負荷,且其中患者接收48週之治療過程。 實施例提供上述方法 的方法經修改以包括 中標 中之任一者來治療HCV感染,其 以下步驟:(1)鑑別如Knodell計 分3或4所量測的患有晚期或嚴重階段肝臟纖維化之患者, 且接著(2)向患者投與標的方法之藥物療法歷時約週至約 6〇週,或約3〇週至約1年,或約36週至約50週,或約40週 至約48週,或至少約24週,或至少約30週,或至少約36 週’或至少約40週’或至少約判週,或至少約6〇週之時 另一實施例提供上述方法φ少& ^ + ^ 次中之任一者來治療HCV感染, 其中標的方法經修改以句杯…τ ^ 匕栝以下步驟:(1)鑑別如Knodell 十刀或4所里測的患有晚期或嚴重階段肝臟纖維化之患 者且接者(2)向患者投與標的方法之藥物療法歷時約4〇週 至約5 0週,或約4 8週之時期。 131224.doc -117、 200902520 另一實施例提供上述方法中之任— 、 者來h療HCV感染, 其中標的方法經修改以包括以下步驟:⑴鐘別具有!型 HCV基因型感染且初始病毒負荷每毫升患者血清大於 2,000,000個病毒基因組複本的串、者,g社— 的思者且接著(2)向患者投 與標的方法之藥物療法歷時約24週至約6()週,或約观至 約I年,或約36週至約50週,或約4〇週至約料週,或至少 約24週,或至少約30週,或至少約刊週,或至少約爾, 或至少約48週,或至少約6〇週之時期。 r 另-實施例提供上述方法中之任—者來治療卿感染, 其中標的方法經修改以包括以下步驟:⑴鑑別具有i型 HCV基因型感染且初始病毒負荷每毫升患者血清大於 2,000,000個病毒基因組複本之患者’且接著⑺向患者投 與標的方法之藥物療法歷時約4〇週至約5〇週,或約Μ週之 時期。 另-實施例提供上述方法中之任—者來治療Hcv感染, 其中標的方法經修改以包括以下步驟:⑴鑑別具㈣ HCV基@m初始病毒貞荷每毫升患者血清大於 2,000,000個病毒基因組複本,且如Kn〇deU計分〇、i或2所 量測無肝臟纖維化或為早期肝臟纖維化的患者,且接著 向患者投與標的方法之藥物療法歷時約24週至約⑼週,或 約30週至約4 ’或約36週至約5〇週,或約4〇週至約48 週,或至少約24週,或至少約3〇週,或至少約^週,或至 V約40週,或至少約48週,或至少約6〇週之時期。 另一實施例提供上述方法中之任一者來治療HCV感染, 131224.doc -118. 200902520 其中標的方法經修改以包括以下步驟:鑑別具有1型 HCV基因型感染且初始病毒負荷每毫升患者血清大於 2.000. 000個病毒基因組複本,且如Kn〇deU計分〇、工或2所 量測無肝臟纖維化或為早期肝臟纖維化的患者’且接著(2) 向患者投與標的方法之藥物療法歷時約4〇週至約5〇週,或 約48週之時期。 另一實施例提供上述方法中之任一者來治療Hcv感染, 其中標的方法經修改以包括以下步驟:(1)鑑別具有1型 HCV基因型感染且初始病毒負荷每毫升患者血清小於或等 於2,000,000個病毒基因組複本的患者,且接著(2)向患者 才又與彳不的方法之藥物療法歷時約2 〇週至約$ 〇週,或約2 4週 至約48週,或約30週至約40週,或至多約2〇週,或至多約 24週,或至多約30週,或至多約36週,或至多約48週之時 期。 另一實細例提供上述方法中之任一者來治療HCV感染, 其中標的方法經修改以包括以下步驟:(1)鑑別具有i型 HCV基因型感染且初始病毒負荷每毫升患者血清小於或等 於2,000,000個病毒基因組複本之患者,且接著(2)向患者 投與標的方法之藥物療法歷時約20週至約24週之時期。 另一實施例提供上述方法中之任一者來療HCV感染,其 中標的方法經修改以包括以下步驟:〇)鑑別具有iSHCV 基因型感染且初始病毒負荷每毫升患者血清小於或等於 2.000. 000個病毒基因組複本之患者,且接著(^向患者投 與標的方法之藥物療法歷時約24週至約48週之時期。 131224.doc -119- 200902520 另—實施例提供上述方法中之任一者來治療HCV感染, 其中標的方法經修改以包括以下步驟:(1)鑑別具有2型或3 型HCV基因型感染之患者,且接著(2)向患者投與標的方法 之藥物療法歷時約24週至約60週,或約30週至約i年,或 約36週至約50週,或約4〇週至約判週,或至少約以週,或 至少約30週,或至少約36週,或至少約4〇週或至少約48 週’或至少約60週之時期。 另只鼽例提供上述方法中之任一者來治療liCV感染, ”中軚的方法經修改以包括以下步驟:(丨)鑑別具有2型或3 型HCV基因型感染之患者,且接著⑺向患者投與標的方法 之藥物療法歷時約20週至約50週,或約24週至約料週,或 約30週至約40週,或至多約2〇週,或至多約24週或至多 約30週,或至多約36週,或至多約48週之時期。 另一實施例提供上述方法中之任一者來治療Hcv感染, 其中標的方法經修改以包括以下步驟:⑴鑑別具有2型或3 型HCV基因型感染之患者’且接著⑺向患者投與標的方法 之藥物療法歷時約20週至約24週之時期。 另一實施例提供上述方法中之任一者來治療HCV感染, 其中標的方法經修正以包括以下步驟:⑴鑑別具有2型或3 型HCV基因型感染之患者,且接著⑺向患者投與標的方法 之藥物療法歷時約至少約24週之時期。 另Λ施例提供上述方法中之任一者來治療感-染, 其中標的方法經修正以包括以下步驟:⑴鑑別具有】型或4 至HCV基因型感*之患者,且接著⑺向患者投與標的方法 131224.doc -120- 200902520 之藥物療法歷時約24週至約6〇週,或約3〇週至約4,或 、为36週至約50週’或約4〇週至約48週,或至少約24週,或 至夕約30週’或至少約36週,或至少約4〇週,或至少約料 週’或至少約60週之時期。 另一實施例提供上述方法中之任一者來治療HCV感染, 其中標的方法經修正以包括以下步驟:⑴鑑別具有由hcv 基因型5、6、7、8及9中任一者表徵之HCV感染之患者, 接著(2)向患者技與標的方法之藥物療法歷時約週至約 5〇週之時期。 另λ鉍例提供上述方法中之任一者來治療HCV感染, ,、中祐的方法經修正以包括以下步驟:〇 )鑑別具有由 基因型5、6、7、8及9中任一者表徵之HCV感染之患者, 且接著(2)向患者投與標的方法之藥物療法歷時至少約以週 且至多約4 8週之時期。 適於治療之受檢者 可向經診斷患有HCV感染之個體投與上述治療方案中之 任—者。可向先前HCV感染治療失敗之個體("治療失敗患 者”,包括無反應者及復發者)投與上述治療方案中之任一 者。 在。午夕實施例中尤其關注臨床上診斷為感染之個 體。感染HCV之個體經鑑別在其血液中具有Hcv RNA&/ 或在其血清中具有抗HCV抗體。該等個體包括抗_hcv ELISA-陽性個體,及具有陽性重組免疫墨點檢定(riba)之 個體。該等個體亦可(但不必)具有升高之血清aLt含量。 131224.doc -121 - 200902520 臨床上診斷為感染HCV之個體包括未經治療之個體(例 如,先前未治療HCV之個體,尤其彼等先前未接收基於 IFN-α及/或基於病毒σ坐療法者)及先前HCV治療失敗之個體 (”治療失敗”患者)。治療失敗患者包括無反應者(亦即,先 前HCV治療(例如,先前IFN-a單療法、先前lFN-α及病毒 °坐組合療法或先前PEG化iFN-a及病毒11坐組合療法)未顯著 或足夠降低HCV效價之個體);及復發者(亦即,先前治療 HCV(例如,接受先前IFN_a單療法、先前汗^^…及病毒唑 組合療法或先前PEG化IFN-a及病毒唑組合療法),HCV效 價降低且隨後升高之個體)。 在所關注之特定實施例中,個體具有每毫升血清至少約 1 0 、至少約5X 1 〇5、或至少約1 〇6、或至少約2χ 1 〇6個HCV 基因組複本之HCV效價。患者可感染任何HCV基因型(基 因型1,包括U及lb、2、3、4、6等及亞型(例如,2a、 2b 3a4 )) ’尤其難以治療之基因型,諸如1型hcv基因型 且尤其HCV亞型及準種類。 亦關注HCV陽性個體(如上文所述),其展示嚴重纖維化 或早期肝硬化(非代償失調、A類Child's-Pugh或更低)或由 慢性HCV感染引起之更晚期肝硬化(代償失調,b或c類 ild s Pugh)且其在以基於IFN_a之療法抗病毒治療之前為 病毋血期或其不可耐受基於IFN-a之療法或對該等療法禁 心。在所關注之特定實施例中,根據METAVIR計分系統具 有3期或4期肝臟纖維化之Hcv-陽性個體適於以本文所述 去進行療。在其他實施例中,適於以實施例之方法 131224.doc -122· 200902520 治療之個體為具有臨床表現之代償失調肝 文化的患者,包 括具有極晚期肝硬化患者,包括彼等等待肝移植者 他實施例中’適於以本文所述方法治療之個體包括具有其 輕程度纖維化之包括彼等具有早期纖維化: (METAVIR、Ludwig及Scheuer計分系統中之】期及2期口 Ishak計分系統中之1期、2期或3期)。 NS3抑制劑之製備 方法
以下部分中之HCV蛋白酶抑制劑可根據各部分中所示之 程序及流程來製備。以下NS3抑制劑製備部分中每一者之 編號僅意謂彼特定部分,且不應解釋為其他部分中之相同 編號或與其混淆。 NS3抑制劑之製備:第I部分 一種用於製備通式I化合物之方法利用中間物1、2、4及 9。中間物1係根據國際申請案pCT/ca00/00353(公開案第 WO 00/59929號)中所揭示之程序來製備,該文獻係以引用 的方式全部併入本文中。中間物4係使用以下程序(Ma,d.; Zhang, Y.; Ya〇, J.; Wu, S.; Tao, F. J.Am. Chem. Soc. 1998, 720,12459-12467,其以引用的方式全部併入本文中)合 成。中間物9係根據(1. Khan等人,ά Md. C/2em. le"’, 1997, 7 (23), 3017-3022 。2.國際申請案 PCT/US02/39926, WO 03/053349)中所揭示之程序來製備, 該等文獻皆以引用的方式全部併入本文中。中間物2係使 用以下程序合成:McKenna,J, M. Zm I31224.doc -123 - 200902520 2001 42, 5795-5800 及 Ullman Chemistry 合成,其皆以引用 的方式全部併入本文中且將在以下程序中得以描述。 方法:
1:1 (1R. 2S. 3Sy(1R, 2S, 3R) 1:1 (1R, 2S, 3S, 4S)/(1R, 2S, 3R, 4S)
實例1-1 :
6-(3-氯苯氧基)-N-((lR,2S)-l-(環丙基磺醯基胺甲醢基)-2-乙烯基環丙基)-2-((S)-2-(4-氟苯基胺基)-3,3-二甲基丁醯 基)-1,2,3,4-四氫異喹啉_3_曱醯胺。 131224.doc
1:1 (1R,2S,3S)/(1R, 2S, 3R) •124· 200902520 步驟1 : 3-(((lR,2S)-l-(乙氧羰基)_2_乙烯基環丙基)胺甲醢 基)-6-(3-氯苯氧基)-3,4-二氫異喹啉甲酸弟·三了酯 之合成。 向裝有甲酸乙基-(1及,2Q-1 -胺基_2_乙烯基環丙酯(1,1,〇 g,5.2 mmol)、2-(篇三丁 氧羰基)_6_(3-氣苯氧基)_12,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸(2.31 g,υ當量)及六氟磷酸〇气7_氮雜 苯并三唑-1-基)-N,N,N',N,-四甲基錁(HATU)(2.7 g,1.1當 里)之燒瓶中添加3 0 mL DMF以製成溶液。將其在冰水浴 中冷卻至〇°C ’隨後在攪拌下緩慢添加二異丙基乙胺 (DIEA)(4.4 mL ’ 4當量)於DMF(15 mL)中之溶液。將反應 物溫至室溫且攪拌隔夜。 16小時後,如藉由HPLC所監測,反應完成。將其以
EtOAc(100 mL)稀釋’以水(3x4〇 mL)、飽和NaHCO3(2x40 mL)及鹽水(2x40 mL)洗滌,接著經Na2S04乾燥且濃縮產生 深銅色油狀物。將粗產物在使用c_18管柱之Horiz〇n
Biotage儀器(溶離劑:乙腈/水;經168_6社溶離份的20% 乙腈至80°/。乙腈之梯度)上純化,產生呈非對映異構體之混 合物的純 3(647 mg,23 %) 〇 MS m/e 442.1 (M+-Boc)。
步驟la : 2-(臬三丁氧羰基)_6-(3_氣苯氧基四氫異 131224.doc -125- 200902520 喹啉-3-甲酸之合成。
將6-羥基-3,4-二氫異喹啉-2,3(1H)-二甲酸2-#三7*差3_ 曱酉旨(200 mg,0.65 mmol)、間-氯-苯基漠(103 mg,0.54 mmol)、2,2,6,6-四曱基-3,5-庚二_(丁1^1110,10 mg,0.054 mmol)、Cs2C03(326 mg,1.00 mmol)及 CuCl(27 mg,0.27 mmol)在NMP(1 mL)中混合在一起且加熱至120°C歷時6小 時。接著將反應物以甲基第三丁醚(MTBE)稀釋且經矽藻 土過濾。將濾液以1 N HC1、1 N NaOH及鹽水洗滌。將有 機相經Na2S04乾燥且濃縮,隨後加載於Biotage二氧化矽 管柱(12m)上且用1 0%丙酮/己烷溶離以產生淺黃色油狀之 6-(3-氣苯氧基)-3,4-二氫異喹啉-2,3(1H)-二甲酸2-第三丁 基3-曱酯(113 mg,50%)。接著將此物質溶解於 THF/H20(3:1)之 1 mL混合物中且添加LiOH(70 mg,1.62 mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜,隨後將其濃縮且以1 N HC1中止反應。接著將產物以EtOAc(3x)萃取。將經合併 之萃取物經Na2S04乾燥且濃縮產生淺黃色發泡體(100 mg,92%) 〇 MS m/e 402·9 (M、H)。
4 1:1 (1R, 2S, 3S, 4S)/(1R, 2S, 3R, 4S) 步驟2:1-(6-(3-氣苯氧基)_2_((8)-2-(4-|1苯基胺基)-3,3-二 曱基丁醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉_3-甲醢胺基)_2_乙烯基環 131224.doc •126· 200902520 丙烷甲酸(1R,2S)-乙酯之合成。 將3-(((lR,2S)-l-(乙氧羰基)_2_乙烯基環丙基)胺甲醯基)_ 6-(3-氯苯氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1//)-曱酸茗三τ'酯(647 mg,1.20 mmol)溶解於4 N H(:1(二噁烷,8 mL)中且在室溫 下放置90分鐘以移除第三丁氧羰基(B〇c)保護基。接著將 其/辰細’溶解於乙腈中且再濃縮兩次。向此黃色油狀物中 添加 4(297 mg,1·1當量)及 HATU(5 02 mg,1.1當量),隨後 添加DMF(5 mL)。將反應物在冰水浴上冷卻15分鐘,隨後 在攪拌下向反應物中緩慢添加DIEA(0.84 mL,4當量)。使 冰浴緩慢升至室溫且將反應物攪拌隔夜。24小時後,反應 物具有深褐色且其等分試樣TLC展示產物形成。將反應混 合物以EtOAc(100 mL)稀釋且以水(3x120 mL)、飽和 NaHCO3(2xl20 mL)、鹽水(120 mL)洗滌,乾燥(Na2S04)且 濃縮產生橙色油狀之1-(6-(3-氣苯氧基)-2-((5>2-(4-氟苯基 胺基)-3,3 - 一甲基丁醢基)-1,2,3,4 -四氫·異喧嚇·_3-曱醯胺 基)-2-乙烯基環丙烷甲酸(丨及,2S)-乙酯(5〇〇 mg)。將粗產物 在使用C-18管柱(溶離劑:乙腈/水;經4〇_6 mL溶離份的 〇%乙腈至100%乙腈之梯度)之Horiz〇n Biotage儀器上純 化’產生呈白色發泡體之純^(心仏氯苯氧基)_2_((iS)_2_(4_ 氟苯基胺基)-3,3-二甲基丁醯基)_ι,2,3,4-四氫異喹啉-3-曱 酿胺基)-2-乙烯基環丙烷甲酸幻_乙酯(622 mg,80 %)。 MS m/e 649.2 (M++H) 〇 131224.doc -127- 200902520
1:1 (1R, 2S, 3S, 4S)/(1R, 2S, 3R, 4S) 步驟 3 : (1Λ,2*ϊ)·1-(6-(3·氣苯氧基)-2_(($)-2-(4-氟苯基胺 基)-3,3-二甲基丁醢基)_ι,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺基)-2-乙烯基環丙烷甲酸之合成。 將粗1-(6-(3-氣苯氧基)-2-((5)-2-(4-氟苯基胺基)-3,3-二 曱基丁醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3 -曱醯胺基)-2-乙烯基環 丙烧曱酸(li?,2iS)-乙g旨(130 mg,0.20 mmol)溶解於 THF:Me0H:H20(2:l:l)之ΐ·〇 mL混合物中。添加單水合氫 氧化鋰(0.050 g,1.2 mmol)且將反應物在室溫下攪拌隔 夜。接著將反應物真空濃縮且以5 mL 1 N HC1中止反應。 將產物沈澱且可濾出得到灰白色粉末(11 〇 mg)。其未經進 一步純化即直接用於下一步驟。MS m/e 6 1 9 (Μ·-Η)。
1:1 (1R, 2S, 3S, 4S)/(1R. 2S, 3R, 4S) 步驟4 : 6-(3-氣苯氧基)-N-((l/?,2S)-l-(環丙基磺醢基胺甲 醢基)·2_乙烯基環丙基)-2-((S)-2-(4-氟苯基胺基)-3,3-二甲 基丁醢基)-1,2,3,4-四氫異喹啉_3_甲醯胺之合成。 I31224.doc -128- 200902520 將粗(li?,25>l-(6-(3-氯苯氧基)-2-((5>2-(4-氟苯基胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-1,2,3,4-四氫異啥淋-3 -甲醯胺基)-2-乙 烯基環丙烧曱酸(112 mg,0.180 mmol)溶解於1.0 mL 1,2-二氯乙烧(DCE)中且添加1,1 幾基二咪哇(CDI,88 mg, 0.5 4 mmol)。將反應物加熱至401歷時4小時。在l〇 % MeOH/CHCh中進行之TLC展示轉化為較高Rf點。添加環 丙基磺醯胺(65 mg,0.54 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十 一 -7-烯(DBU,81 pL,0.54 mmol)且將反應物加熱至5〇。〇 且攪拌隔夜。將反應物濃縮至400 pL體積且裝載於Biotage size 12,C-18 samplet上以供使用以經40-6 mL·溶離份的〇〇/〇 乙腈/水至100%乙腈/水之梯度溶離之Horizon LCC12 m,C胃 1 8管柱)來純化。濃縮後產物為白色固體。化合物ι〇(26 mg » 20%)]H NMR (CDC13, 500 MHz): δ 9.72 (br s, 1H), 7.32-7.22 (m, 1H), 7.20-7.07 (m, 2H), 7.02-6.68 (m, 7H), 6.58 (br s, 1H), 5.85-5.49 (m, 2H), 5.31-5.03 (m, 2H), 4.83-4.67 (m, 2H), 4.54-4.42 (m, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.18 (br s, 1H), 3.24-2.76 (m, 3H), 1.94 (br s, 1H), 1.86-1.18 (m, 5H), 1.17-0,95 (m, 10H); MS m/e 722 (Μ·-Η)。 實例1-2 :
129- 131224.doc 200902520 (5)-6-(3-氣苯氧基)-N-((l/?,2*S)-l-(環丙基磺醢基胺甲醢 基)-2_乙烯基環丙基)-2-((5)-2-(4-氟苯基胺基)-3,3-二甲基 丁醢基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醢胺 根據實例1 -1中所述之程序合成化合物11且使用以下製 備型HPLC條件(使用SPX軟體之Biotage SP4系統;第2版) 分離為非對映異構體(2.3 mg,4%)MS m/e 722 (M—-H): 管柱:Biotage, KP-C18-HS,12+M1296-1,35-70 μιη粒 度,90-Α孔徑
移動相梯度:以40-6 mL溶離份之0-95% Β A :水 B : MeCN 流動速率:1 5 mL/min 溫度:25X: 波長:220 nm 實例1-3 :
(i?)-6-(3-氯苯氧基)-N-((l/?,2S)-l-(環丙基磺醢基胺甲斑 基)-2-乙烯基環丙基)-2-((5)-2-(4-氟苯基胺基)_3,3-二甲基 131224.doc -130- 200902520 丁醢基)-l,2,3,4-四氩異喹琳-3-甲醯胺 根據實例1-1中所述之程序合成化合物12且使用以下製 備型HPLC條件(使用SPX軟體之Biotage SP4系統;第2版) 分離為非對映異構體,(3.2 mg,6%)MS m/e 722 (M、H): 管柱:Biotage, KP-C18-HS,12+M1296-1,35-70 μπι粒 度,90-Α孔徑
移動相梯度:以40-6 mL溶離份之0-95% Β A :水 B : MeCN 流動速率:15 mL/min 溫度:25°C 波長:220 nm 實例1-4 :
〇XXc,
0
2-((5)-2-(3-第三丁基苯基胺基)-3-甲基丁醯基)-6_(3_氣苯 氧基)-N-((l/?,2S)-l·(環丙基磺醯基胺曱醯基)-2-乙歸基環 丙基)-1,2,3,4-四氫異啥淋-3-甲酿胺 根據實例1-1中所述之程序合成化合物13。藉由將袓材 131224.doc - 131 - 200902520 料裝載於使用尺寸為12,C-18 samp let及管柱以供純化之 Biotage SP4上進行純化。以經40_6 mL溶離份之5%乙腈/水 至1 〇〇%乙腈/水之梯度溶離。濃縮後產物為白色固體。MS m/e 747 (Μ·)。 實例1-5 :
化合物14 (5)-6-(3-氣苯氧基)-Ν-((1Λ,25)-1-(環丙基磺醢基胺甲醢 基)-2-乙烯基環丙基)-2-((5)-2-(4-氟苯基胺基)-3,3-二甲基 丁醢基)-1,2,3,4-四氩異喹啉-3-甲醯胺 根據實例1-1中所述之程序合成化合物I4且使用以下製 備型HPLC條件(使用SPX軟體之Biotage SP4系統;第2版) 分離為非對映異構體,(2·5 mg,5%)MS m/e 729 (M-): 管柱:Biotage,KP-C18-HS,12+M1296-1, 35-70 μηι粒 度’ 90-Α孔徑
移動相梯度:以40-6 mL溶離份之0-95% B A :水 B : MeCN 流動速率:1 5 mL/min 131224.doc -132- 200902520 溫度:2 5 波長:220 nm 用於製備通式I化合物之另 方法: —方法展示如下 〇
+ H2N—...CPI, DBU — 'R2 THF,室溫 9
在二噁烧中 —之 HC1 室溫
以下中間物係如本文所述來製備:
BocHN h 化合物22
(1Λ,25>1-(第三丁氧羰基胺基卜八環丙基環丙烷甲酸 將裝備有攪拌棒之500 mL圓底燒瓶中的1 _(第三丁氧羰 基胺基)-2-乙烯基環丙烷甲酸(1及,2S)-乙酯(1.〇 g,3.9 mmol,如WO 2005037214中所述來製備)之30 mL乙醚溶液 首先在丙酮-冰浴中冷卻至約-1 5 °C,接著將重氮γ院(3 3 ml ’ 20 mmol)之乙醚溶液以一份添加至上述溶液中。在劇 烈攪拌下且保持反應對空氣開放,在_15=>C下將
Pd(OAc)2(〇·088 g ’ 0.3 9 mmol)以一份添加至反應物中。 T 。在 131224.doc • 133 - 200902520 活性起泡沈降後,使反應物在_15t;T再攪拌5分鐘,且濃 縮為相當潔淨之粗產物。粗產物可藉由二氧化矽急驟層析 法(溶離劑=己烧/Et0Ac 5:1)進一步純化以產生無色黏稠油 狀之標題化合物(1,0 g,95%產率)。ih_NMr (4〇〇 MHz, CDCI3) δ 5.10 (br s, 1H), 4.18-4.24 (m, 2H), 1.50^.54 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.27 (t, 3H), 1.05-Kn 1Η)? 〇 §3_ 0.89 (m5 1H), 0.47-0.58 (m, 2H), Ο.3Ο-Ο.34 (m, 2H) 〇 LCMS (APCI + ) 170.0 (MH+-Boc)。
將i-(第三丁氧羰基胺基)-2_環丙基環丙烷甲酸(i及,25)_ 乙酯(0.578 g,2.15 mmol)溶解於 THF:Me〇H:水(2:2:1 v/v) 之10 mL混合溶劑中,隨後在室溫下以一份添加^沁^ H20(0.270 g,6.44 mmol)。將其在室溫下攪拌2天。移除 大夕數/谷劑之後’將白色固體反應殘餘物溶解於水(3 〇 mL)中且以乙醚(30 mL)洗滌。接著將水層以1N HC1酸化直 至pH值達到2。接著將其以EtOAc(2X5〇 mL)萃取,且將經 合併之有機萃取物以鹽水洗滌且經NadCU乾燥,產生白色 蓬鬆固體狀之酸’(1Λ,25*)-1-(第三丁氧羰基胺基)_2_環丙 基環丙烷甲酸(0.48 g,93%)。
BocHNv、、、^ λ 〇Η / 化合物23(1及,2抝-1-(第三丁氧羰基胺基)_2_乙基環丙烷甲 酸 將(l/?,2*S)-l-(第三丁氧羰基)-2-乙烯基環丙烷曱酸(〗〇.〇 131224.doc -134- 200902520 g ’ 44.0 mmol ’如WO 2005037214中所述來製備)溶解於 MTBE(250 mL)中且在室溫下經 Pd(〇H)2/C〇 24 g,8 8〇 mmol)氫化(1 atm H2)歷時5小時。接著使反應停止,過濾 且濃縮至30 mL,隨後在劇烈攪拌下添加3〇〇 mL己烧。6〇 分1里後,將精細白色沈殿物過遽'以產生精細灰白色粉末狀 之標題化合物(4·2 g,42%產率)。h-NMRGOOMHz,〆-DMSO) δ 12.2 (s, 1H), 7.41(s, 1H), 1.29-1.54 (m, 3H), 1.36 (s, 9H),1.18-1.21 (m,1H),0.96-0.98 (m,1H),0.90 (t, 3H)。 實例2-1 :
化合物24 4-氣異吲哚啉-2-甲酸[(3/?,5$)-5-((1及,2*5)-1-(環内基確酿 基胺甲醯基)-2-環丙基環丙基胺甲醯基)吡咯啶基】醋鹽 酸鹽
V 化合物25 131224.doc -135、 200902520 步琢1 : (1/?,2S)-1-胺基-N-(環丙基磺醯基)2-環丙基環丙烷 甲醯胺鹽酸鹽(化合物25)之合成 將(li?,2 5")-1-(第二丁乳叛基胺基)_2-環丙基環丙烧曱酸 (484 mg ’ 2.01 mmol)溶解於20 mL THF中,隨後在室溫下 以一份添加CDI(390 mg,2·41 mmol)。將反應物在60°C砂 浴中攪拌4小時,冷卻至室溫且添加環丙烷磺醯胺(292 mg ’ 2.41 mmol)及 DBU(366 mg,2·41 mmol)。將反應物在 室溫下攪拌隔夜。接著將反應物以300 mL EtOAc稀釋且以 1 N HCl(2xl5 mL)、水 '鹽水(各10 mL)洗滌且乾燥 (Na2S04),在移除溶劑後得到白色固體(0.63 g,91%產 率)。藉由1H-NMR及 LCMS(APCI+,245.0,MH+-Boc)測定 此粗產物為相當潔淨的,因此其未經進一步純化而直接用 於隨後去保護步驟中。 將來自先前步驟之N保護之醯基磺醯胺產物(1及,2<S)-1 -(第三丁氧羰基胺基)-2-環丙基環丙烷曱酸(0.63 g’ 1.8 mmol)溶解於20 mL 4 N HC1(二噁烷)中且在室溫下攪拌I50 分鐘。移除溶劑得到白色泡洙固體狀產物。其未經進一步 純化即直接用於隨後之偶合步驟中。
A
化合物2 6 131224.doc -136- 200902520 步称2 . (2S,4/?)-l-(第三丁氧叛基)-4·(4-氣異β弓丨味琳_2_幾 氧基)吡咯啶-2-甲酸之合成 向4-羥基吡咯啶-1,2-二曱酸(25,4/0-1-第三丁基2-甲酯 (500 mg,2.04 mmol)於無水THF( 6 mL)中之溶液中以一份 添加CDI(43 0 mg,2.65 mmol)且將混合物在室溫下攪拌6 小時。接著逐份添加胺、4-氣異吲哚啉鹽酸鹽(0.89 g,4.7 mmol) ’ 隨後緩慢添加 DIEA(1.07 mL,6·12 mmol)。將反 應物在室溫下攪拌隔夜。將反應物以120 mL EtOAc稀釋, 以IN HC1(2><5 0 mL)、水及鹽水(各50 mL)洗滌且經Na2S04 乾燥且濃縮為黏稠微褐色油狀物。將粗產物藉由二氧化石夕 層析法(溶離劑=己烧/EtOAc 2:1)純化得到淡粉色泡沫固體 狀醋產物’ 4-(4 -氣異β引》朵淋_2 -幾氧基)17比0各咬_1,2_二曱酸 (25,4/?)-1-第三丁基 2-曱酯(0.79 g,91%產率)。 接者將此目旨產物4 - ( 4 -乳異β引11朵琳-2 -幾氧基)υ比嘻α定· 1 2 _ 二甲酸(25,4/0-1-第三丁基2-甲酯(0.78 g,1.8 mm〇l)溶解 於溶劑THF:MeOH:水2:2:1(ν/ν)(5·4 mL)之混合物中,隨後 添加LiOH-H20 (0.15 g ’ 3.7 mmol)。在室溫下攪拌隔夜 後’將反應物濃縮至接近乾燥。將所得固體殘餘物再溶解 於水(40 mL)巧且以乙醚(2 X3 0 mL)洗條。將水層以1 n hci 酸化至pH值約為2且將經合併之EtOAc萃取物(3x30 mL)以 鹽水洗滌且乾燥(NazSCU) ’在蒸發溶劑後得到白色泡珠固 體狀之標題產物。 131224.doc • 137· 200902520
b 化合物27 步驟3 : 4-氯異吲哚啉-2-甲酸(3/?,5*S)-5-((l/?,2S)-l-(環丙基 磺醢基胺甲醯基)-2-環丙基環丙基胺甲醢基)吼咯啶_3_基] , 酯鹽酸鹽之合成
C 將(2iS*,4_/?)-l-(苐二丁氧幾基)_4-(4 -氣異17弓丨α朵琳-2 -幾氧基) 吡咯啶-2-曱酸 26(0.35 g,0.852 mmol)、(li?,2*S)-l-胺基-2-環丙基-N-(環丙基磺醯基)環丙烷甲醯胺鹽酸鹽25(0.287 g ’ 1.02 mmol)及 HATU(0.389 g,1.02 mmol)溶解於 DriSolve DMF(8.5 mL)中,且在冰浴中冷卻。接著向反應 物中逐滴添加 DIEA(d 0.742)(0.445 ml,2.56 mmol)。使反 應物緩慢溫至室溫且攪拌隔夜。達到完成後,將反應物以 L J 水(120 mL)稀釋且以EtOAc(3xl50 mL)萃取。將經合併之 有機萃取物以0.5 N HC1(200 mL)、鹽水(1 50 mL)洗滌且經 NajO4乾燥。移除溶劑得到淡黃色泡沫固體狀之粗產物, 將其藉由逆相層析法(溶離劑:5至95% MeCN/水)純化得到 白色固體狀之純的所要產物(〇.4〇 g,7〇%產率)。LCMS (APCI+): 537.2 (MH+-Boc) ° 接著將此產物在室溫下以4N HC1(二噁烷)處理ό小時以 移除Boc保護基且得到呈HC1鹽形式之標題化合物4_氣異吲 131224.doc -138- 200902520 嗓琳-2-甲後[(3及,54y)_5-((1/?,2l5)-1_(環丙基確醢基胺甲酸 基)-2-環丙基環丙基胺甲斑基)吼略咬基】酷。 實例2_2 :
化合物28
4-氣異吲哚啉-2·甲酸[(31?,5$)-5-((1/?,2及)-1-(環丙基續 酿基胺甲酿基)-2·乙基環丙基胺甲酿基)吼洛咬_3_基】輯鹽 酸鹽 以與在本申請案其他部分中針對化合物4_氣異吲哚啉-2_ 甲酸[(^,55)-5-((1^,25)-2-(環丙基磺醯基胺甲醢基)2環 丙基環丙基胺甲醢基)吡咯啶_3·基]酯鹽酸鹽27所述類似之 方式製備化合物28,其中例外為使用(1圮2及)-M第三丁氧 叛基胺基)_2·乙基環丙烧甲酸ρι中間物卩替(第 二丁氧幾基胺基)-2-環丙基環丙烷甲酸。 實例2-3 :
131224.doc -139、 200902520 4-氟異吲哚琳-2-甲酸[(3/?,55>5-((l及,2S)-l-(環丙基磺醯 基胺甲醯基)-2-環丙基環丙基胺甲酸基)吼洛咬_3_基】酯盥 酸鹽 以與在本申請案其他部分中針對化合物氣異β引蜂琳-2-甲酸[(3及,5*5)-5-((1/?,25)-1-(環丙基磺醯基胺甲醯基)_2_環 丙基環丙基胺曱酿基)0比洛咬-3-基】酯鹽酸鹽27所述之類似 方式製備化合物29,其中例外為在與4-經基"比洛。定-1,2-二 曱酸(2S,4/?)-1 -第三丁基2-曱酯之偶合步驟中使用4-氟異。引 哚琳鹽酸鹽P2中間物代替4-氯異吲哚琳鹽酸鹽。 實例2-4 :
化合物30 4-氟異吲哚啉-2-甲酸[(3/?,55)-5·((1/?,2/?)-1-(環丙基磺敢基 胺甲醢基)-2-乙基環丙基胺甲醢基)吼咯啶-3-基]酯鹽酸里 以與在本申請案其他部分中針對化合物4-氣異吲哚琳 甲酸[(3/?,5$)-5-((1/?,2/〇-1-(環丙基磺醢基胺甲醯基)_2_乙 基環丙基胺甲醢基)吡咯啶-3-基]酯鹽酸鹽28所述之類似方 式製備化合物30,其中例外為在與4-羥基吡咯啶-1,2- - m
^ T 131224.doc • 140- 200902520 酸(2*S,4/〇-l-第三丁基2-甲酯之偶合步驟中使用4-氟異吲哚 啉鹽酸鹽P2中間物代替4-氯異吲哚啉鹽酸鹽。 實例2-5 :
// 化合物31 4-氣異吲哚啉-2-甲酸[(3Λ,5$)-5-((1及,25)-1-(環丙基磺醯 基胺甲醢基)-2-乙烯基環丙基胺甲醯基)吡咯啶基]酯鹽 酸鹽 以與在本申請案其他部分中針對化合物4_氯異吲哚啉_2_ 曱酸[(3/?,5<$>5-((1及,25)-1-(環丙基磺醯基胺曱醯基)_2_環 丙基環丙基胺甲醯基)吡咯啶_3_基]酯鹽酸鹽27所述之類似 方式製備化合物31,其中例外為使用(1及,2幻_丨_(第三丁氧 ί i羰基胺基)-2_乙烯基環丙烷甲酸P1中間物代替(1Λ,25>;1-(第三丁氧羰基胺基)_2_環丙基環丙烷甲酸。 實例2-6 :
化合物32 131224.doc • 141 - 200902520 4-氟異吲哚啉·2·甲酸[(3/?,5幻-S-((l/?,2S)_l-(環丙基磺醢 基胺甲斑基)-2 -乙烯基環丙基胺甲酿基)”比洛咬_3_基〗醋鹽 酸鹽 以與在本申請案其他部分中針對化合物4_氣異β引嘴琳_2 _ 甲狻[(3^,55)-5-((1/^,25)-1-(環丙基續醯基胺甲酿基)_2_乙 烯基環丙基胺曱醯基)吡咯啶-3-基]酯鹽酸鹽31所述之類似 方式製備化合物32 ’其中例外為在與4-羥基吡咯啶_丨,2_二 甲酸(2&4Λ)-1 -第三丁基2-曱酯之偶合步驟中使用4-氟異η引 哚啉鹽酸鹽Ρ2中間物代替4-氯異吲哚啉鹽酸鹽。 實例2-7 :
化合物3 3 4-氟異吲哚啉-2-甲酸(3/?,55>5-((1及,25)-1-(環丙基磺醯基 胺甲醯基)-2-乙烯基環丙基胺甲醯基)-l-((S)-2-(4-氟苯基 胺基)-3-曱基丁醢基)吡咯啶-3-酯 向DCM(3 mL)中之4-氟異吲哚琳-2-甲酸[(3及,55>5-((1Λ,25)-1-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-2-乙烯基環丙基胺甲 醯基)D比 σ各咬-3-基]S旨鹽酸鹽(0.050 g,0.092 mmol)、 (4-氟苯基胺基)-3-曱基丁酸(0.021 g,O.io mmol)及 131224.doc -142- 200902520 HATU(0.042 g ’ 〇·11 mm〇l)中添加 DIEA(〇 〇48 mL,〇 28 mmol)且將反應物在室溫下攪拌5小時。添加Η2〇(5 mL)及 飽和KHS〇4溶液(3 mL)。將混合物以乙醚(15 mL)萃取,以 鹽水(1 0 mL)洗蘇且經硫酸鈉乾燥。移除溶劑後,將殘餘 物藉由層析法(己烧:乙酸乙酯=1:2)純化得到白色固體狀4_ 氟異°引咕'#-2-甲酸(37?,51^)-5-((17?,25>1-(環丙基磺醯基胺 曱醯基)-2-乙烯基環丙基胺甲醯基)氟苯基胺 基)-3 -甲基丁醯基比咯咬-3-基酿(0.042 g,65%)。MS:計 算值:699 ;實驗值:[^1+11]+ 700。咕^^〇1 (400 ^4他,, DMSO) δ 10.91, 10.85 & 10.58 (s, 1H), 9.16, 9.05 & 8.84 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.04-7.21 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 6.60 (m, 2H), 5.62 (m, 1H), 5.1〇-5.17 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 4.41-4.60 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.22 (m 1H), 2.00- 2.18 (m,3H),1.71 (m,1H),1·2(Μ·31 (m,2H),〇 87“ 1〇 (m, 9H)。 實例2-8 : 以與在本申請案其他部分中針對4_氟異吲哚啉_2_甲酸 [州切⑼⑽圳小(環丙基磺醢基胺甲醢基)2乙稀基 環丙基胺甲酸基)4-((5)-2-(4-氟笨基胺基)3甲基丁醢基) 吡咯啶-3-基】酯33所述類似之方式製備化合物34_6〇。 131224.doc -143 - 200902520
〇Kp
化合物34 4-氣異吲哚啉-2-甲酸[(311,58)-5-((111,28)-1-(環丙基磺醯基 胺曱醯基)-2-乙烯基環丙基胺甲醯基)-l-((S)-2-(4-氟苯基 ( 胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-3-基]酯 3 9%產率;MS:計算值:715 ;實驗值:[M+H]+ 716。 NMR (400 MHz, d6-OMSO) δ 10.88, 10.83 & 10.58 (s, 1H), 9.17, 9.08 & 8.83 (s, 1H), 7.21-7.40 (m, 3H), 6.72 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 5.20-5.28 (m, 2H), 5.12 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.41-4.62 (m, 3H), 4.30 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.25 (m 1H), 2.00-2.20 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.20- C i 1_35 (m, 2H), 0.87-1.10 (m,9H)。
〇K
化合物35 131224.doc -144- 200902520 4-氟異吲哚啉-2-甲酸【(从,5*5)-5·^11^2*5)-1、環丙基項釀基 胺甲醢基)_2_乙烯基瓖丙基胺甲酿基)-1(0)-2-(4-氟苯基 胺基)壬烯醯基)吡咯啶_3-基】酯 39%產率;MS:計算值:753;實驗值:[Μ+ΗΓ 754。
化合物3 6 4-氟異吲哚啉-2-甲酸[P及,55>5-((lif,2*y)-l-(環丙基磺醢基 胺甲醢基)-2-乙烯基環丙基胺甲醯基)-l-((S)_2-(4-溴苯基 胺基)-3-甲基丁醢基)吡咯啶-3-基I酯 72%產率;MS:計算值:761;實驗值:[M+H]+ 762。>H NMR (400 MHz, i/6-DMSO) δ 10.83, 10.80 & 10.52 (s, 1H), 9.04, 9.00 & 8.80 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.52 (m, 2H), 5.60 (m, 2H), 5.28 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.40-4.60 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.23 (m 1H), 2.00-2.18 (m, 3H), 1.67 (m,1H), 1.21-1.31 (m,2H), 0.93-1.10 (m, 9H)。 131224.doc -145- 200902520
化合物37 4-氟異吲哚啉-2-甲酸[(3/?,55)-5-((1/?,25)-1-(環丙基磺醯基 胺甲醯基)-2-乙烯基環丙基胺甲醯基)-1-((5)-2-(4-氟苯基 胺基)-3,3-曱基丁醯基)吡咯啶-3-基]酯 3 8%產率;MS··計算值:713;實驗值:[M+H]+ 714。4 NMR (400 MHz, ^6-DMSO) δ 10.98, 10.96 & 10.57 (s, 1H), 8.94, 8.85 & 8.75 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.04-7.21 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 5.20-5.33 (m, 2H), 5.11 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.2-4.36 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.25 (m 1H), 2.17 (m, 1H), 2.04 (m,
1H), 1.70 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.22 (m, 1H), 0.98-1.08 (m,12H)。
化合物38 131224.doc -146- 200902520 氟異吲哚淋-2-甲跋丨(3Λ,5*^)-1_((5)_2_(4_東三了羞苯基胺 基)-3·甲基丁醯基)K(M,2S)-l-(環丙基確斑基胺甲釀基)-2-乙烯基環丙基胺甲酿基)吡咯啶-3-基丨酯 46%產率;MS:計算值:737;實驗值:[M+H]+ 738。】H NMR (400 MHz d6-DMSO) δ 10.92,10.84 & 10.58 (s,1H), 9.17,9.08 & 8.86 (s,lH),7-38 (m, 1Η), 7.16-7.22 (m,2Η), 6.90 (m, 2H) 6 45 2H), 5.62 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.08-5.27 (m, 3H), 4.62-4.67 (m, 3H), 4.47 (m, 1H), 4.36 f (m, 1H), 4.17 (m, lH), 3.80-3.93 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.25 (m 1H), 1.96-2.18 (m, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.23 (m, 1H), 0.98-1.13 (m,19H) 0
化合物39 4 -氟異n引嗓琳-2 -甲酸1-(環丙基碟斑基 胺甲酿基)-2 -已稀基環丙基胺甲斑基氟咐*咬-3-基胺基)_3_甲基丁醯基)吡咯啶-3-基】酯 49%產率;MS:計算值:7〇〇 ;實驗值:[M+H]+ 701。 • 147· 131224.doc 200902520
化合物40
4-氟異吲哚啉-2-甲酸[(3/?,5S)-l-((S)-2-(3-篇三T差苯基胺 基)-3-曱基丁醯基)-5-((l/?,2*S)-l-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-2-乙烯基環丙基胺甲醯基)吡咯啶-3-基】酯 61%產率;MS:計算值:73 7;實驗值:[M+H]+ 738。1H NMR (400 MHz, d6-OMSO) δ 10.94, 10.85 & 10.60 (s, 1H), 9.18, 9.09 & 8.88 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.08-7.24 (m, 2H), 6.92 (m,1H),6.72 (s,1H), 6.33-6.46 (m, 2H), 5.64 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.02-4.16 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.24 (m 1H), 2.02-2.17 (m, 3H), 1.74 (m, 1H),1.34 (m, 1H), 0.95-1.15 (m, 19H)。
131224.doc -148- 200902520 4_氣異吲哚啉_2_甲酸丨(3^55)-1-((⑺-2-(3-篇三T基苯基胺 基)-3-甲基丁醢基卜^“^,2*5)·1·(環丙基磺醢基胺甲醢基)_ 2_乙烯基環丙基胺中酿基)吡咯啶基】酯 55%產率;MS:計算值:753;實驗值:[M+H]+ 754。〗H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.92,10.84 & 10.60 (s,1H), 9.18, 9.10 & 8.90 0,1Η),7·22_7·38 (m,3Η),6.80 (m,1Η), 6.73 (m,1Η),6.29-6.46 (m,2Η),5.62 (m,1Η),5.38 (s, 1Η),5.24 (m,1Η),5.15 (m,2Η),4.72 (s,1Η), 4.40-4.62 (/ ) (m,3H),4 33 (m, lti),4.13 (m,1H),4.05 (m, 1H), 3.86 (m, 1H) 2 93 (m 1H)? 2.22 (m 1H), 2.00-2.19 (m, 3H), 1.72 (m,1H),1.20-1.36 (m,2H),0.93-1.18 (m,18H)。
化合物42 4-氟異吲哚啉-2-甲酸[(3^^5)-5-((^25)-1-(環丙基磺酸基 胺甲斑基)-2-乙稀基環丙基胺甲斑基甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基胺基)丁醯基)吡咯啶-3-基]酯 58%產率;MS:計算值:749;實驗值:[M+H]+ 750。 'H NMR (400 MHz, /-DMSO) δ 10.94, 10.88 & 10.58 (s, 1H), 9.09, 9.04 & 8.83 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.06-7.23 (m, 131224.doc -149- 200902520 3H), 6.97 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.60-6.68 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.40-4.62 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.25 (m 1H), 2.03-2.18 (m, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 0.93-1.18 (m, 10H)。
化合物43 4-氟異吲哚啉-2-曱酸[(3/?,55)-5-((1/?,25)-1-(環丙基磺醯基 胺甲醯基)-2-乙烯基環丙基胺甲醯基)-l-(〇S)-3,3-二甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基胺基)丁醯基)"比咯啶-3-基】酯 33%產率;MS:計算值:763;實驗值:[M+H]+ 764。
化合物44 131224.doc •150- 200902520 4-氟異吲哚啉-2·甲睃[(M,5S)_5-((l/f,2S)-l-(環丙基磺醯基 胺甲醯基)-2-乙烯基環丙基胺甲醯基)-1-(0)-3-甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶基胺基)丁酿基)°比洛啶·3_基】醋 66%產率;MS:計算值:750;實驗值:[Μ+Η]+751。
化合物4 5 4_氟異吲哚啉-2-甲酸[(3/?,5S)-l-((S)-2-(3-茗三7"差苯基胺 基)-3-甲基丁醯基)-5-((1/?,2Λ)-1-(環丙基磺醢基胺甲斑基)_ 2-乙基環丙基胺甲醢基)吡咯啶-3-基】酯 66%產率;MS:計算值:739;實驗值:[Μ+Η]+ 740。4 NMR (400 MHz, J6-DMSO) δ 10.55 (s, 1H), 9.08 & 9.00 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.06-7.23 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.30-6.44 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.22 (m, 1H),2.07 (m, 2H),1·57 (m,1H), 0.96-1.40 (m,26H)。 131224.doc -151 - 200902520
化合物46 4-氣異吲哚啉-2-甲酸[(3i?,5S)-l-(〇S)-2-(3-篇三7"差苯基胺 基)-3-甲基丁醯基)-5-((1/?,2/〇-1-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-2-乙基環丙基胺甲醯基)吡咯啶-3-基】酯 61%產率;!^8:計算值:755;實驗值:[]\1+印+ 756。111 NMR (400 MHz, J6-DMSO) δ 10.57 (s, 1H), 9.08 & 9.01 (s, 1H), 7.21-7.38 (m, 3H), 6.80 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.34-6.44 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.38-4.62 (m, 3H), 4.31 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.58 (m,1H), 0.94-1,42 (m, 26H)。
化合物47 4-氟異吲哚啉-2-甲酸[(3/?,5S)-5-((l/?,2i〇-l-(環丙基磺醯基 131224.doc -152- 200902520 胺甲醢基)-2-乙基環丙基胺甲醯基)·ι_((5)-3-甲基-2-(3-(三 氟曱基)苯基胺基)丁醢基)"比咯啶-3-基]酯 50%產率;MS:計算值:751;實驗值:[m+H]+ 752。
化合物48 4_氟異〇引鳴琳_2_中酸丨(3及’5$)_5-((1/?,2/?)-1-(環丙基確酿基 胺曱醯基)-2-乙基瓖芮基胺曱醯基)-1_((*^)_3_甲基_2_(5_(三 氟曱基)吡咯啶-3-基胺基)丁酿基)°比洛咬_3_基】醋
66% 產率;MS:計算值:752;實驗值:[M+H]+ 753 ° lH NMR (400 MHz, /-PMSO) δ 10,42 (s,1H),8.99 & 8.96 (s, 1H),8.20 (m, 1H),7.82 & 7.92 (S,1H),7.38 (m,2H),7·12- 7.21 (m 2H) 6.15 (m,1H),5·36 (m,1H),4,68 (m,2H), 4.48-4.60 (m, 2H), 4.22-4.37 (m, 3H), 3.82 (m, 1H), 2.95 (m, 1H),2.24 (m,⑻,2.10 (m,2H),Ο.94.1·55 (m,18H)。
化合物49 131224.doc -153 - 200902520 4-氟異吲哚啉·2_甲酸[(3Λ,5*5)-5-((1Λ,2/?)-1-(環丙基磺醢基 胺曱醢基)-2-乙基環丙基胺甲醯基甲基_2_(間甲 苯基胺基)丁酿基)地洛咬_3_基]酯 52%產率;MS:計算值:697;實驗值:[M+H]+ 698。
化合物50 4 -氣異《»5丨嗓琳_2_甲疲[(3155)-1-((5)-2-(3-氣苯基胺基)-3· 甲基丁醯基)-5-((1及,2灭)_1_(環丙基磺醯基胺甲醯基)_2·乙 基環丙基胺甲醢基)吡咯咬_3_基]酯 56%產率;MS:計算值··717;實驗值:[M+H]+718。
4 -氟異β弓丨嗓琳·2_子酿[(3/^,55)-1-((5)-2-(3 - |t基苯基胺基)_ 3_曱基丁醢基)_5-((1及,環丙基磺醯基胺曱醯基)-2-乙基環丙基胺甲酿基广比洛咬-3_基]酯 131224.doc •154· 200902520 59%產率;MS:計算值:708;實驗值:[M+H]+ 709。
化合物52 4-氟異吲哚啉-2-甲酸丨(3/?,5S)-5-((l/?,2/?)-l-(環丙基磺醯基 胺甲醯基)-2-乙基環丙基胺曱醯基)-1-((5)-2-(4-氟-3-(三氟 曱基)苯基胺基)-3-曱基丁醯基)啦咯啶-3-基]酯 64%產率;MS:計算值:769;實驗值:[M+H]+ 770。4 NMR (400 MHz, t/6-DMSO) δ 10.49 (s, 1H), 8.99 & 8.95 (s , 1H), 7.41 (m, 1H), 7.07-7.37 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.54 (m, 1H),0.82-1.42 (m, 17H)。
化合物53 131224.doc -155 - 200902520 4_氟異㈣琳·2-甲酸丨(3/?,切小((外2_(3_(2_ 11基丙-2·基) 苯基胺基)_3H 丫離基)·5_((1Ι?,盼1_(環丙基項敌基胺 甲酿基)-2-乙基環 女玄· w吋算值:750;實驗值:[Μ+Η]+ 751。lpi 65%產率,MS. "Τ
一υ > dMSO) δ 10.51 (S, 1Η), 9.02 & 8.98 (s, NMR (400 MHz, d -^iV ‘ ”、7 10-7.24 (m, 2H), 6.87-6.93 (m, 2H), 1H), 7.39 (m,1H),/. ^τιλ 5.47 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.69 (m, 6.46-6.56 (m, 2H), (λΛΛΛ 4 46 (m, 1H), 4.32 (m 1H), 4.05-4.15 2H),4.59 (m,1H),4·、,
、"“ 1H), 2.96 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.08 (m, (m, 2H), 3.86 (m,1⑴, 2H), 0.82-1 ·56 (m,24ίί)
4-氣異吲哚啉-2-甲酸[(3承氰基丙-2-基) 苯基胺基)-3-甲基丁離基)_5_((1/ί,2Λ)_1_(環丙基確酿基胺 甲醯基)-2-乙基瓖丙基胺甲酿基比洛咬_3·基]酿 61%產率;MS:計算值:766;實驗值:[Μ+Η]+ 767。巾 NMR (400 MHz,ADMSO) δ 10 51 (s,1Η),9·04 & 8·98 (s, 1Η),7.38 & 6.98 (m,3Η),6.56-6.91 (m,2Η),6.47-6.56 (m, 2H),5.49 (m,lH), 5.37 (s,1H),4.73 (m,1H),4.41-4.63 156- 131224.doc 200902520 (m, 3H), 4.32 (m 1H), 4.03-4.15 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 0.83-1.55 (m, 24H) °
〇K
化合物55 4-氣異吲哚啉-2-甲酸[(3i?,5S)-5-((l/?,2/?)-l-(環丙基磺醯基 胺甲醯基)-2-乙基環丙基胺曱醯基)-1-((5)-3,3-二曱基-2-(3-(三氟曱基)苯基胺基)丁醯基”比咯啶-3-基]酯 59%產率;MS:計算值:781;實驗值:[M+H]+ 782。 NMR (400 MHz, J6-DMSO) δ 10.43 (s, 1Η), 8.84 & 8.77 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.56 &6.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.46-4.60 (m, 2H), 4.32 (m 1H), 4.10-4.22 (m, 3H), 3.83 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.05 (m, 1H),0.88-1.53 (m, 21H)。
化合物56 131224.doc -157- 200902520 4-氟異吲哚啉_2·甲酸[(3i?,5S)-5-((l/?,2/?)-l-(環丙基磺醯基 胺甲醢基)-2-乙基環丙基胺甲醢基)-1-((5)-3, 3-二甲基-2-(3·(三氟甲基)苯基胺基)丁醢基)β比咯啶_3_基】酯 62%產率;MS:計算值:765;實驗值:[Μ+Η]+ 766。】Η NMR (400 MHz, t/6-DMSO) δ 10.43 (s, 1Η), 8.82 & 8.78 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.00-7.23 (m, 4H), 6.86 (m, 1H), 6.56 &6.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.69 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.13-4.26 (m, 3H), 3-83 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 0.88-1.52 (m, 2 1H)。
化合物57 4-氟異吲哚啉-2-甲酸【(从,515)-5-…^,2^-1、環丙基磺酿基 胺甲醢基)-2-乙基環丙基胺甲雄基)-1_((5)_3,3_二甲基_2_ (5-(三氟甲基)β比唆-3-基胺基)丁酸基)"*洛咬基】酯 59%產率;MS:計算值:766;實驗值:[Μ+Η]+ 767。 131224.doc •158- 200902520
化合物58 4-氣異吲哚啉-2-甲酸環丙基磺醢基 胺甲醢基)·2-乙基環丙基胺甲酿基)4-((5)-3,3-二甲基-2-(1 2-(三氟曱基)吡啶-3-基胺基)丁醢基)吡咯啶-3-基]酯 50%產率;Ms:計算值:782;實驗值:[M + H]+ 783。
化合物59 131224.doc -159- 1 _氣異吲啤琳-2-甲後著三T基苯基胺 基)-3 -甲基丁酸基)-5-((1及,2*5)-1-(環丙基續斑基胺曱酿基)_ 2-環丙基環丙基胺甲醯基)吼咯啶基】酯 2 75%產率;MS:計算值:767;實驗值:[M+H]+ 768。4 NMR (400 MHz, J3-DMSO) δ 10.57 (s, 1H), 8.96 and 8,90 3 (s,1H), 7.37 & 7.24 (πι,3H), 6.79 (m,1H),6.71 (m,1H), 6.33-6.46 (m,2H), 5.36 (m,1H),5.09 (m,1H),4.73 (s, 200902520 1H), 4.37-4.62 (m, 3H), 4.28 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 0.83-1.26 (m, 21H), 0.71 (m, 1H), 0.45-0.52 (m,2H),0.26 (m, 2H)。
4-氣異吲哚啉-2-甲酸丨(3i?,5S)-5-((l/?,2S)-l-(環丙基磺醢基 胺曱醯基)-2-環丙基環丙基胺曱醯基)-1-((5)-3,3-二甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基胺基)-丁醯基)"比咯啶-3-基]酯 43%產率;MS:計算值:793;實驗值:[M+H]+ 794。 NMR (400 MHz, i/6-DMSO) δ 10.53 (s, 1Η), 8.79 and 8.73 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.54 & 6.44 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.45-4.60 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1,01-1.13 (m, 15H), 0.74 (m, 1H), 0.49 (m,2H),0.29 (m, 2H)。 用於製備通式I化合物之另一方法展示於下文中。 方法: 131224.doc -160- 200902520
使用上述方法製備以下三胜肽: 實例3-1 :
化合物61 4_氣異吲哚啉-2-甲酸[(3R,5S)-5-(((lR,2S)-l-(環丙基磺醯 基胺曱醯基)-2-乙烯基環丙基)胺甲醯基)-l-((S)-2-環己 基-2-(4-(6-氟吡啶-3-基)噻唑-2-基胺基)乙醯基)吡咯啶-3- 131224.doc -161 - 200902520 基]酯
步驟1 : 4-氣異吲哚啉_2_甲睃丨(3R,5S)_5_(((iR,2S)-l-(環丙 基磺釀基胺甲醯基)_2_乙烯基環丙基)胺曱醢基)-l-((S)-2-(第三丁氧羰基)·2_環己基乙醯基)吡咯啶-3-基]酯之合成 向25 mL圓底燒瓶中裝入於無水DMF(9 mL)中之4-氣異 吲哚啉-2-甲酸(3R,5S)-5-(((lR,2S)-l-(環丙基磺醯基胺甲醯 基)-2-乙烯基環丙基)胺曱醯基)吡咯啶_3_基酯鹽酸鹽(0.500 g ’ 0.894 mmol)、(S)-2-(第三丁氧羰基)-2-環己基乙酸(276 mg,1.07 mmol)及 HATU(408 mg,1.07 mmol)。將溶液在 冰水浴中冷卻且藉由逐滴添加以DIEA(0.467 mL,2.68 mmol)來處理。將混合物在〇°C下攪拌1小時,接著使其升 溫且在室溫下攪拌16小時。將混合物以水(5〇 mL)稀釋且 以IN HC1將pH值調整至3 ’將混合物以Et2O(3x20 mL)萃 取。接著將經合併之有機萃取物以1N HC1(3 x20 mL)、水 (3x20 mL)及鹽水(3x20 mL)洗滌。接著將有機萃取物經 MgS〇4乾燥’過濾且濃縮。將粗材料藉由以u% Me〇H_ CHKl2溶離之層析法(Biotage)純化以得到呈白色發泡體之 產物(394 mg,59%)。MS m/e 662 (M+-B〇c)。 131224.doc -162- 200902520
步驟2 : 4_氣異吲哚啉_2_甲酸[(3/^5)-5-(((1/^,25)-1-(環丙 基磺醯基胺甲醯基)-2-乙烯基環丙基)胺甲醯基) 胺基-2-環己基乙醜基)β比洛咬_3_基】酯鹽後鹽之合成 向25 mL圓底燒瓶中裝入4-氣異吲哚咐-2-曱酸(3及,55>5-(((1及,25>1-(環丙基磺醯基胺曱醯基)_2_乙烯基環丙基)胺 曱醯基)-1-((5")-2-(弟三丁氧叛基)-2-環己基乙酿基)υ比u各。定_ 3-基酯(267 mg,0.3 50 mmol),向其中添加4N HC1-二噁貌 (4 mL)且將所得溶液在室溫下攪拌4小時。接著將反應混 合物濃縮且將產物與Et20 —起濕磨以產生呈乳白色發泡體 之鹽酸鹽(245 mg,1〇〇%)。MS m/e 662 (M+)。
步驟3 : 4-氱異吲哚啉_2_甲酸[(3/?,55>5-(((1/?,25)-1-(環两 基磺酿基胺甲醯基)-2-乙烯基環丙基)胺甲醢基)-1-((句 環己基-2-硫脲基乙醢基)吡咯啶_3·基】酯之合成 I31224.doc -163- 200902520 向10 mL圓底燒瓶中裝入4_氣異吲哚啉_2_甲酸[(3足55> 5-(((1125)-1-(環丙基磺醯基胺曱醯基)_2_乙烯基環丙基) 胺甲醯基)-1-((5)-2-胺基-2-環己基乙醯基)咐咯啶_3_基]酯 鹽酸鹽(268 mg,0.383 mmol)且在無水THF(2 〇 mL)中攪 拌。在劇烈攪拌下向此溶液中添加tea(〇 267 mL,1.91 mmol)以防止結塊。在室溫下攪拌5分鐘後,添加二(1H_咪 唑-1-基)曱硫酮(102 mg,0.574 mmol)且將所得混合物在室 溫下授拌1小時。反應混合物之Hplc表明起始鹽酸鹽之消 耗。接著將氨鼓泡入反應混合物中歷時8分鐘’且隨後將 所得混合物在室溫下再攪拌1小時。HPLC表明形成所要硫 脲。將反應混合物〉農縮為橙色發泡體且藉由使用以下製備 型HPLC條件(使用SPX軟體之Biotage SP4系統;第2版)來 純化: 管柱:Biotage,KP-C18-HS 25+M2436-1,35-70 4讯粒 度,90-A孔徑 移動相梯度:以40-6 mL溶離份之0-95%B A :水
B : MeCN 流動速率:1 5 mL/min 溫度:25°C 波長:2 2 0 n m 產生王乳白色發泡體之硫腺’(174 mg ’ 63%)。ms m/e 719 (M、2H)。 131224.doc -164- 200902520
步驟4 : 4-氣異吲哚啉-2-甲酸[(3R,5S)-5-(((lR,2S)-l-«@ 基磺醢基胺甲醢基)-2-乙烯基環丙基)胺曱醯基l·1-((S)-2_ \ 環己基-2-(4-(6-氟吡啶-3-基)噻唑-2-基胺基)己醯基)吡咯 咬-3-基】醋之合成 向10 mL圓底燒瓶中裝入4-氣異吲哚啉-2-甲酸[(3/?,5S)-5-(((1^,2^-1-(環丙基磺醢基胺甲醯基)-2-乙烯基環丙基) 胺甲醯基)-1-((6>2-環己基-2-硫脲基乙醯基)吡咯啶-3-基] 酯(5 6 mg,0.07 8 mmol)且將其在乙醇(1.0 mL)中攪拌。向 此溶液中添加2 -漠-1 - (6-氟°比17定-3-基)乙酮(3 1 mg,0,14 mmol)及碳酸氫鈉(66 mg,0.78 mmol)且將所得混合物在 j 1 〇〇°C下加熱。25分鐘後使加熱中斷且將反應混合物冷卻 至室溫且藉由製備型HPLC條件(使用SPX軟體之Biotage S P 4糸統;第2版)來純化: 管柱:Biotage,KP-C18-HS,25 + M2436-1, 35-70 μπι粒 度,90·Α孔徑 移動相梯度:以40-6mL溶離份之〇_95%Β A :水
B : MeCN 131224.doc -165 - 200902520 流動速率:1 5 mL / min 溫度:25°C 波長:220 nm 產生乳白色固體狀之產物,(14 mg,21%)。MS m/e 838 (M、2H)。 實例3-2 : 以在本申請案其他部分中針對化合物4-氣異η引〇朵琳_2_曱 酸[(3/?,515)-5-(((1及,2幻-1-(環丙基磺醯基胺曱醯基)_2_乙稀 ( 基環丙基)胺曱醯基)-1-((5>2-環己基-2-(4-(6-氟吡咬_3_基) 噻唑-2-基胺基)乙醯基)吼咯啶-3-基]酯61所述類似之方式 製備化合物62及63。
化合物62 4-氣異吲哚啉-2-甲酸丨(3R,5S)-5-(((lR,2S)-l-(環丙基續敢 基胺甲醢基)-2-乙烯基環丙基)胺甲醢基)-l-((S)-2-環己基 2-(5-乙基噻唑_2_基胺基)乙醢基)吡咯啶-3-基】酯 18%產率。]y[S m/e 773 (M+)。 131224.doc -166- 200902520
化合物63 4-氣異吲哚啉-2-甲酸[(311,58)-5-(((111,28)-1-(環丙基磺醯 基胺甲醯基)-2-乙烯基環丙基)胺曱醯基)-l-((S)-2-環己基-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基胺基)乙醯基)吡咯啶-3-基]酯 7.5%產率。1^8〇1/^811(1^_-211)。 實例3-3 :
化合物64 4-氣異吲哚啉-2-曱酸[(3尺,58)-5-(((11^,2尺)-1-(環丙基磺醯 基胺甲醯基)-2-乙基環丙基)胺曱醯基)-l-((S)-2-環己基-2-(5-乙基噻唑-2-基胺基)乙醯基)吡咯啶-3-基】酯 131224.doc -167- 200902520
步驟1 : 4-氣異吲哚啉_2_甲酸[(3R,5S)_5_(((1R,2R)小(環丙 基磺酿基胺甲醯基)-2-乙基環丙基)胺甲醯基)-1(02-(第 二丁氧羰基)-2-環己基乙醯基)吡咯啶_3_基】酯之合成 向10 mL圓底燒瓶中裝入4-氯異吲哚啉_2_甲酸(3R,5S)_5_ (((1R,2R)-〗-(環丙基績醯基胺甲醯基)_2_乙基環丙基)胺甲 醯基比咯啶-3-基酯鹽酸鹽(0.150 g,〇.267 mm〇1)、(s)_2_ (第三丁氧幾基)_2-環己基乙酸(82 mg,〇 32 mm〇丨)及 HATU(122 mg ’ 0.321 mm〇l)且將其在無水蘭叩5 mL)中 攪拌。將溶液在冰水浴中冷卻且接著藉由逐滴添加以 DIEA(0.140 mL ’ 0.802 mmol)來處理。將混合物在〇。〇下授 拌1小時’接著使其升溫且在室溫下攪拌】6小時。將反應 混合物以水(5,0 mL)稀釋導致沈澱物之分離。在室溫下攪 拌約’將沈澱物藉由過濾收集,以水洗條且乾燥 為乳白色固體 ’(195 mg ’ 95%) D Ms _ 副(m+_b〇c)。
131224.doc -168- 200902520 步驟 2 : 4-氣異吲哚啉 睃環丙 基磺醢基胺甲醯基)_2_&基環丙基)胺甲醢基hIG*5)-2-胺 基-2-環己基乙醯基)吡咯啶-3-基]酯鹽酸鹽之合成 在室溫下將4-氯異吲哚淋-2_曱酸[(3Λ,5S)_5-(((1及,2及)_1_ (環丙基磺醯基胺曱醯基)-2-乙基環丙基)胺甲醯基)-1-((5^)-2-(第三丁氧羰基)_2·環己基乙醯基)°比洛咬_3·基]醋(2〇5 mg,0.268 mmol)在 4 M HC1-二 °惡烧(3 mL)中攪拌2.5 小 時。接著將反應混合物濃縮且將產物與40°/°Et20-己烷一起 濕磨以產生乳白色粉末狀之鹽酸鹽,1 89 mg。MS m/e 664 (M+)。
步驟3 : 4-氣異吲哚啉_2_甲酸丨(3/?,55)-5-(((1Λ,2/〇-1-(環丙 基磺醯基胺甲醢基)·2-乙基環丙基)胺甲釀基)-l-(〇S>2-環 己基-2-硫腺基乙酿基)吼洛咬-3-基】之合成 中間物硫脲係根據國際申請案PCT/US04/022599(公開案 第WO 〇5/0〇76〇1號)所揭示之程序來製備。 向10 mL圓底燒瓶中裝入4-氣異吲哚啉_2_曱酸[(3及,55)-5-(((1Λ,2Λ)-1-(環丙基磺醯基胺曱醯基)_2_乙基環丙基)胺 甲醯基)-:1-((5)-2-胺基-2-環己基乙醯基)吼咯啶-3-基]酯鹽 131224.doc -169- 200902520 酸鹽(189 mg ’ 0.270 mmol)且將其在無水THF(1 〇叫中攪 拌。在劇烈攪拌下向此懸浮液中添加TEA(〇 〇94 mmol)以防止結塊。在室溫下攪拌15分鐘後,添加二(ιη_ 咪唑-1-基)甲硫酮(74 mg,0.41 mm〇i)且將所得混合物攪拌 1小時。接著添加甲醇中之2M氨溶液(0,539 mL,1.〇8 mmol)且將所得混合物在室溫下揽拌2小時。接著將溶劑蒸 發且將粗硫脲藉由以〇·5-1.5% MeOH-CH/h溶離之層析法 (Biotage)純化以產生呈談黃色發泡體之產物,52.6 mg, : 27%。MS m/e 721 (M'2H)。
步驟4 : 4-氯異吲哚啉-2-甲酸丨(3Λ,5Χ)-5-(((1/?,2/?)-1-(環丙 基磺醯基胺甲醯基)-2-乙基環丙基)胺甲醢基)-1-((5)-2-環 己基-2-(5-乙基噻唑-2-基胺基)乙醢基)吡咯啶-3-基】酯之 合成 向10 mL圓底燒瓶中裝入4-氣異吲哚啉-2-曱酸[(3/?,55)-5-(((1及,2/〇-1-(環丙基磺醯基胺f醯基)_2·乙基環丙基)胺 曱醯基)-1-((5)-2-環己基-2-硫脲基乙醯基)°比咯啶_3-基]醋 (41 mg,0.057 mmol)且將其在乙醇(I0 mL)中攪拌。向此 溶液中添加2-漠-1,1-二乙氧基丁烧(0.129 mL ’ 0.571 131224.doc • 170· 200902520 mmol)及碳酸虱納(48 mg,0.57 mmol)且將所得混合物在 100°C下加熱16小時。將混合物冷卻至室溫且蒸發且將殘 餘物懸浮於EtOAc(l〇 mL)中且以水洗滌。將水層以 Et〇Ac(l〇 mL)萃取且將經合併之有機層經MgS〇4乾燥,過 濾且濃縮。將粗材料藉由以2.5% MeOH-CHWh溶離之管 柱層析法(矽膠)純化以產生乳白色粉末狀之產物,46 mg,10%。MS m/e 775 (M+) 〇 用於製備通式I化合物之另一方法展示如下。
HATU, DIEA MeCN, 0GC-室溫 Ί
131224.doc • 171 - 200902520 以下三胜肽係使用上述方法來製備: 實例4-1 :
4-氱異吲哚啉-2-甲酸[(3R,5S)-5-(((lR,2R)-l-(環丙基磺醢 基胺曱醯基)-2-乙基環丙基)胺甲醯基)•異丙基 雀吐-2-基胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吼哈咬_3_基】酯
步驟1 : 4-氣異吲哚啉_2·甲酸(3R,5S)_5_(甲氧羰基)吡咯啶_ 3-基酯鹽酸鹽之合成 在室溫下將4-(4-氣異吲哚啉_2_羰氧基)吡咯啶_丨,2_二甲 酉义(2iS,47?)-l-系二 7~ 省 2-甲醋(4.95 g,11.7 mmol)在 4 Μ HC1-二噁烷(50 mL)中攪拌5小時。接著將反應混合物濃縮 至乾燥且將所得粉末與5〇% Et〇Ac_己烷一起濕磨以產生白 色粉末狀之鹽酸鹽4.2 g,99%。MS m/e 325 (M+)。4 131224.doc -172- 200902520 NMR (400 MHz, J6-DMSO) δ 7.27-7.42 (m, 3H), 5.30 (m, 1H), 4.8-4.92 (m, 5H), 3.79 (d, 3H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.30-3.45 (m,2H), 2.43-2.49 (m,1H), 2.31-2.40 (m,1H)。
步驟2 : 4-氣異吲哚啉_2_甲酸 羰基)-3,3-二甲基丁醮基)_5·(曱氧羰基)吡咯啶_3_基酯之 合成 向2〇0 mL圓底燒瓶中裝入在無水MeCN(30 mL)中之4-氯 異吲哚啉-2-曱酸(3及,55>5-(曱氧羰基)吡咯啶_3_基酯鹽酸 鹽(1.20 g,3.32 mmol)、(3)-2-(廣 _£ 丁氧羰基)-3,3-二曱基 丁酸(807 mg ’ 3.49 mmol)及 HATU( 1.90 g,4.98 mmol)。 接著將溶液在乙醇-冰浴上冷卻且藉由逐滴添加以 DIEA(1.74 mL,9.97 mmol)來處理。將混合物在〇〇c下攪拌 1小時,接著使其升溫且在室溫下攪拌16小時。接著將混 合物濃縮且將殘餘物溶解於Et〇Ac(1〇〇 mL)中且以冰5%擰 檬酸(水溶液)(3x30 mL)、1M NaOH(3x30 mL)、水(3χ30 mL)及鹽水(3x30 mL)洗滌。將有機層經MgS〇4乾燥,過濾 且濃縮為油狀物。將油狀物藉由以35% Et〇Ac_己烷溶離之 層析法(Biotage)純化以產生呈白色發泡體之產物,丨u 131224.doc • 173 - 200902520 g,71%。MS m/e 438 (M+H)+-Boc。'H NMR (400 MHz, c/6-DMSO) δ 7.3-7.4 (m, 3H), 6.7-6.76 (m, 1H), 5.24 (bs, 1H), 4.4-4.76 (m, 4H), 4.12-4.2 (m, 1H), 3.96-4.3 (m, 1H), 3.7-3.78 (m, 1H), 3.64 (d, 3H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.07-2,16 (m, 1H),1.14 (d,9H), 0.98 (s,9H)。
步驟3 : 4-氣異吲哚啉-2-甲酸(3/f,5S)-l-(〇S)-2-胺基_3,3-二 甲基丁醢基)-5-(甲氧羰基)吡咯啶-3-基酯里酸鹽之合成 在室溫下將4-氣異吲哚啉-2-曱酸(3/^,55)-1-((5)-2-(第三 丁氧羰基)-3,3-二曱基丁醯基)-5-(曱氧羰基)吡咯啶_3·基酯 (2.93 g,5.45 mmol)在 4 M HC1-二 °惡院(25 mL)中授拌 5 小 時。接著將反應混合物濃縮至乾燥且將所得固體與 50%EtOAc-己烷一起濕磨以產生白色粉末狀之鹽酸鹽, 2.43g,94%。MS m/eASSiM+h'HNMRMOOMHz’d6-DMSO) δ 8·16 (bs, 2H),7.28-7.4 (m,3H),5.30 (m,1H), 4.48-4.80 (m, 4H), 3.95-4.12 (m, 2H), 3.76-3.86 (m, 1H), 3.75 (d, 3H), 2.4-2.48 (m, 1H), 2.12-2.24 (m, 1H), 1.04 (d, 9H)。 131224.doc -174- 200902520
步驟4 : 4-氣異吲哚啉·2_甲酸(3/?,55>1-((5)-3,3-二曱基-2-硫脲基丁醢基)-5·(甲氧羰基)吡咯啶_3_基酯 .. 向200 mL圓底燒瓶中裝入4-氯異吲哚啉_2_甲酸[(3/?,55>
C ^((幻-之-胺基一一-二曱基丁醯基卜弘丨甲氧羰基广比咯啶-〗-基]酿鹽酸鹽(2.43 g ’ 5.12 mmol)且將其在無水THF(25 mL) 中攪拌。在劇烈攪拌下向此懸浮液中添加TEA(丨75 mL, 12.8 mmol)以防止結塊。在室溫下攪拌15分鐘後,添加二 (1H-咪唑-1-基)曱硫酮g,7 68 mm〇1)且將所得黃色_ 橙色懸浮液攪拌1小時。接著添加在甲醇中之2河氨溶液 (1 〇·2 mL,20.5 mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌2小 I」時。接著蒸發溶劑且將殘餘物再懸浮於EtOAc(50 mL)中且 與水(20 mL) —起攪拌。將各層分離且將水層以 EtOAc(2xl5 mL)萃取。將經合併之有機層經MgS〇4乾燥, 過濾且濃縮為黃色-橙色油狀物。將粗硫脲藉由以〇
Me〇H_CH2Cl2梯度溶離之層析法(Bi〇iage)純化以產生呈炎 黃色發泡體之產物,2.29 g,9〇%。MS _ 495 (m_,。 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.16-7.25 (m, 3H), 7.〇8.7 14 1H), 6.17 (dj 2H), 5.42 (bs, 1H)j 5.12-5.21 (m, 1H) 4-5-4.81 (m, 6H), 3.89-3.91 (m,1H)3 3.75 (d, 3H), 2.51-2 59 13i224.doc -175- 200902520 (m, 1H), 2.17-2.26 (m, 1H), l.〇B (d, 9H)=
步驟5 : 4_氣異吲哚啉-2-甲睃[(31^55)-1-((5)-2-(5-異丙基 售嗅_2_基胺基)-3,3-二甲基丁醢基)-5-(甲氧羰基)响咯啶_3_ 基]酯之合成 向4_氣異。弓丨哚啉-2-曱酸[(3/?,5*S)-l-((S)-3,3-二甲基_2-硫 脈基丁酸基)_5-(甲氧羰基)吡咯啶-3-基]酯(1.〇 g,2 〇 mmol)於乙醇(8 mL)中之溶液中添加2_溴_3_甲基正丁醛 (1.66 mL 1 〇· 1 mmol)及碳酸氫納(1 ·69 g ’ 20.1 mmol)且將 所得懸浮液在ioot下加熱。30分鐘後,反應混合物之Lc· MS展示硫脲消耗約5〇。/(^添加額外之2_溴_3•甲基正丁搭 (1·66 mL,1〇.丨111111〇1)且繼續在攪拌下加熱。15小時後停 止加熱’將混合物冷卻且濃縮。將殘餘物在Et〇Ac(25 mL) 中攪拌且以水(1〇 mL)來處理。接著將各層分離且將水層 以EtOAc(2xlO mL)萃取。接著將經合併之有機層以水 (3x15 mL)及鹽水(3x15 mL)洗滌,經MgS04乾燥,過濾且
浪縮為微紅褐色油狀物。接著將油狀物藉由以1〇_4〇% EtOAc-己烷溶離之層析法(Biotage)純化以產生呈白色發泡 體之產物,893 mg,79%。MS m/e 563 (M+)。丨H NMR 131224.doc 176、 200902520 (400 MHz, J6-DMSO) δ 7.44-7.49 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.16 (bs, 1H), 5.30 (m, iH)} 4.24-4.80 (m, 6H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.35-2.48 (m, 2H), 2.05-2.17 (m, 1H), 1.03 (d,9H), 0.77-0.85 (m, 6H)。
步驟6 : (2S,4/?)-4-(4-氣異吲哚啉_2_羰氧基 丙基噻唑-2-基胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶_2_甲酸 向25 mL圓底燒瓶中裝入丙基噻 唑-2-基胺基)-3,3-二甲基丁醯基)_5_(曱氧羰基)吼咯啶_3_ 基-4-氯異吲哚啉-2-甲酸酯(〇.4〇 g,0.71 mm〇l)且將其在 THF(3 mL)與MeOH(2 mL)之混合物中攪拌。向溶液中添加 Li0H-H20(91 mg,2.1 mmol)於水(2 mL)中之溶液。將所 得混合物在室溫下攪拌。75分鐘後,反應混合物之LC-MS 展示起始S旨完全消耗,僅有之峰與所要酸一致。在分 鐘後停止反應,且將反應混合物以EtOAc( 1 0 mL)稀釋且與 IN HC1(5 mL)—起攪拌20分鐘。接著將各層分離且將酸性 水層以EtOAc( 10 mL)萃取。接著將經合併之有機層以水 (3x15 mL)及鹽水(3x15 mL)洗滌,接著經MgS04乾燥,過 濾且濃縮為白色發泡體,380 mg,97%。MS m/e 549 (M+) 〇 131224.doc -177- 200902520
步驟7 : 4-氣異吲哚啉_2_甲酸[(3β,Μ)-5-(((1Ι?,2/〇·1-(環丙 基磺醯基胺曱醯基)-2-乙基環丙基)胺甲醢基 異丙基噻唑-2-基胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-3-基]酯 f 〃:: 將在氮氣下攪拌之(2*S,4i〇-4-(4-氯異。引鳴啉-2-羰氧 基)-1-((5>2-(5-異丙基噻唑-2-基胺基)-3,3-二曱基丁醯基) 吡咯啶-2-甲酸(0.080 g,0·15 mmol)、(1/?,2/?)-1-胺基 _N- (環丙基磺醯基)-2-乙基環丙烷甲醯胺鹽酸鹽(42.2 mg , 0.157 mmol)及 HATU(85.3 mg,0.224 mmol)於無水 MeCN(l mL)中之溶液在乙醇-冰浴上冷卻。藉由逐滴添加將溶液以 DIEA(0.078 mL,0.449 mmol)來處理且將所得混合物在〇。〇 下攪拌1小時,接著使其溫至室溫且攪拌16小時。將混合 t.....^ 物濃縮且將殘餘物溶解於EtOAc(l 0 mL)中,以in HC1(3 χ5 mL)、水(3x5 mL)及鹽水(3x5 mL)洗滌,經MgS04乾燥, 過;慮且;辰縮為油狀物。將油狀物藉由以〇. 5 _ 1. $ % Me OH_ CHzCl2溶離之層析法(Bi〇tage)純化以產生白色固體狀之產 物,74 mg ’ 67%。MS m/e 763 (M+)。 實例4-2 : 以與在本申請案其他部分中針對化合物4-氯異吲哚啉_2_ 曱酉文[(3/?,55>)-5-(((1/?,27?)-1-(環丙基;6黃醯基胺甲酿基)_2_乙 131224.doc -178- 200902520 基環丙基)胺曱醯基)-1-((6>2-(5-異丙基噻唑-2-基胺義) 3,3-二甲基丁醞基)σ比咯啶_3_基]酯65所述類似之方式製備 化合物66及67。
化合物66 4-氣異吲哚啉_2- f酸[(3及,5s)-5-(((1/?,2/?)-1-(環丙基續醯 基胺甲酿基)-2-乙基環丙基)胺甲醯基)-1-((5)-2-(5-乙基嗟 峻-2-基胺基)_3,3_二甲基丁醯基)吡咯啶_3_基]酯 化合物66係根據針對化合物65所述之程序合成且藉由以 0·5-1 ·5% Me〇H-CH2Cl2梯度溶離之層析法(Biotage)純化以 產生白色粉末狀之產物,63 mg,57%。MS m/e 749 l J (M+卜
化合物67 131224.doc •179· 200902520 4-氣異吲哚啉_2甲酸[(3/?,5α_5_(((1|?,2/?)小(環丙基磺醯 基胺甲醜基)-2-乙基環丙基)胺甲醢基)-1-((5)-2-(5-異丙基 嗟嗤_2_基胺基)_3_甲基丁醢基)吡咯啶-3-基]酯 化合物67係根據針對化合物65所述之程序合成且藉由以 〇,5-1·5% Me〇H_CH2Ci2梯度溶離之層析法(Bi〇tage)純化以 產生白色粉末狀之產物,75 mg ’ 63%。MS m/e 749 (M+) 〇 實例5 : 如下所述來製備以下三胜肽:
EDCI, HOBt, NMP MeCN,室溫 29% 化合物68 (11?,2$,55)-#-(4-胺基小環丁基_3,4_二側氧基丁_2_基)_3_ (〇5)-3, 3-二甲基-2-(3-三氟甲基)苯基胺基)丁鏟基)_6, 6_二 甲基-3-氮雜雙環[no]己烷_2_甲醯胺
HATU, DIEA, DCM
131224.doc -180- 200902520 步驟1 : 3-(〇S)-3,3-二甲基-2-(3-三氟甲基)苯基胺基)丁醜 基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0】己烷-2-甲酸(1/?,2S5& 甲酯之合成。 向在DCM(5 mL)中之(1/?,2&55>甲基-6,6-二甲基_3_氮雜 雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸酯鹽酸鹽(0.030 §,0.15111111〇1)、 (5*)-3,3-二曱基-2-(3-(三氟曱基)苯基胺基)丁酸(〇〇44 Ο 0.16 mmol)及HATU(0.067 g,0.18 mmol)中添加DlEA(d 0.742)(0.080 mL,0.44 mmol)且將反應在室溫下授掉18小 x 時。添加仏0(5 mL)且將混合物以乙醚(1〇 mL)萃取,以睡 水洗滌且經硫酸鈉乾燥。移除溶劑後,將殘餘物藉由層析 法(己烷··乙酸乙酯=1:5)純化以產生白色固體狀之3_((^)_ 3,3-二曱基-2-(3-三氟曱基)苯基胺基)丁醯基)_6,6_二曱基_ 3-氮雜雙環[3·1·〇]己烷-2-曱酸(1/?,2&5<5)-曱酯(0.047 §, 76%)。MS:計算值:426;實驗值:[Μ+Η]+ 427。
步称 2 : (1/?,25·,5*5)-3-(($)-3,3-二甲基-2-(3-三氣甲基)苯基 胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-3_氮雜雙環[3.1.0】己烷_2_甲酸之 合成8 向THF(1 mL)中之3-((*S)-3,3-二甲基-2-(3-(三氟曱基)苯 基胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷_2_甲酸 (17?,2&5幻-曱酯(〇·〇47 g,〇·11 mmol)中添加 0.4 N NaOH溶 13I224.doc -181 - 200902520 液(0.69 mL ’ 0.28 mmol)且將反應物在室溫下攪拌3小時。 移除THF且以飽和KHSO4酸化直至pH=3〜4。將混合物以乙 喊(1 5 mL)萃取,以鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。移除溶劑 後,產生白色固體狀之(1及,2<5,515)-3-((幻-3,3-二甲基_2_(3_ 三氟曱基)苯基胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3丨〇] 己烷-2-甲酸(0.043 g ’ 95%)。MS:計算值:412;實驗值·· [M-H]+ 411。
F3O 步驟 3 : (1/?,25,55)-#-(4-胺基-1-環丁基-3, 4-二側氧基丁 _ 2-基)-3-((5)-3,3-二曱基-2-(3-三氟曱基)苯基胺基)丁醜基)_ 6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0】己烷-2-甲醢胺之合成。 經 40 分鐘向 MeCN(3 mL)中之(1及,25,55>)-3-((幻-3,3-二甲 基-2-(3-(三氟曱基)苯基胺基)丁醯基)-6,6-二曱基-3-氮雜雙 環[3.1.0]己烷-2-曱酸(0.043 §,0.10 1!1111〇1)、3-(氣胺基)_4_ 環丁基-2-側氧基丁醯胺(0.031 g,0.14mmol)、1-乙基_3_ [3-二曱基胺基丙基]碳化二醯亞胺鹽酸鹽(EDCI,〇.〇3〇 g ’ 0.16 mmol)、1-經基苯并三唾水合物(H0Bt-H20,〇.〇〇5 g,0.03 mmol)中逐滴添加MeCN(l mL)中之N-曱基嗎琳 (d = 0.920)(0.015 ml,0.14 mmol)。將混合物在室溫下擾掉 2小時且添加飽和KHS04(3 mL),以EtOAc(2xlO mL)萃 取。將經合併之EtOAc萃取物以鹽水(10 mL)洗滌,經碎 131224.doc -182- 200902520 納乾燥。移除溶劑後,將殘餘物藉由層析法(己烧乙酸乙 酯=1:1)純化以產生白色固體狀之(1及,2&55>#-(4-胺基-1-環丁基-3,4-二側氧基丁 -2-基)-3-((5)-3,3-二曱基-2-(3-三氟 甲基)苯基胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己 烷-2-甲醯胺(0.017 g,29%)。MS:計算值:564;實驗值: [M+H]+ 565。NMR (400 MHz, i/6-DMSO) δ 8·23 (m, 1Η), 7.96 & 7.89 (s, 1H), 7.71 & 7.67 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 5.67 (d, ( /=10.8 Hz, 1H), 4.93 & 4.75 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 0.92-1.00 (m,14H),0.61 (s, 1H),0.57 (s, 1H)。 實例6 : 如以下流程中所呈現來製備以下三胜肽。
化合物69
化合物70 131224.doc -183 - 200902520
實例7 : 如以下流程中所呈現來製備以下三胜肽。
化合物72 131224.doc -184- 200902520
實例8 :
以下中間物係如本文所述來製備: 131224.doc -185 - 200902520
BocHN
OH
(l/?,2/?)-l-(第三丁氧羰基胺基)-2•乙基環丙烷甲酸 將(1Λ,25>1-(第三丁氧羰基)-2-乙烯基環丙烷曱酸(1〇.〇 g,44.0 mmol ’如WO 2005037214中所述來製備)溶解於 MTBE(250 mL)中且在室溫下經 Pd(OH)2/C(1.24 g,8.80 mmol)氫化(1個大氣壓H2)5小時。接著使反應停止,過濾 且》辰Ifg至30 mL ’隨後在劇烈授掉下添加3〇〇 mL己院。60 分鐘後,將精細白色沈澱物過濾以得到精細灰白色粉末狀 之標題化合物(4.2 g ’ 42%產率)。W-NMROOOMHz’d6- DMSO) δ 12.2 (s, 1H), 7.41(s, 1H), 1.29-1.54 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.18-1.21 (m, 1H), 0.96-0.98 (m, 1H), 0.90 (t, 3H)。
8-5 (2S,4/?)-l_(第二丁氧羰基)4 (4氣異吲哚啉_2羰氧基卜比咯 咬-2_甲酸 向4-羥基吡咯啶二甲酸(2&从)_卜第三丁基2_甲酯 131224.doc -186- 200902520 (0.50 g ’ 2.04 mm〇l)於無水THF(6 mL)中之溶液中以一份 添加CDI(43 0 mg,2.65 mmol)且將混合物在室溫下攪掉6 小時。接著逐份添加4-氣異吲哚啉鹽酸鹽(〇 89 g,4 69 mmol) ’ 隨後緩慢添加 dIEA(1.07 mL,6.12 mm〇l)。將反 應物在室溫下攪拌隔夜。將反應物以i2〇 mL EtOAc稀釋, 以1N HC1(2x5〇 mL)、水及鹽水(各50 mL)洗滌且經^28〇4 乾燥且浪縮為黏稠微褐色油狀物。將粗產物藉由二氧化矽 層析法(溶離劑=己烷/Et〇Ac 2:1)純化,產生淡粉色泡沫固 體狀之4-(4-氣異吲哚啉_2_羰氧基)吡咯啶_丨,2_二甲酸 (25,4^)-1-第三丁基 2_ 甲酯(〇 79 g , 91%產率)。 將4-(4-氣異吲η朵琳_2_幾氧基)β比嘻咬_丨,2_二曱酸(215<,4及)_ 1第一丁基2-甲酯(0.78 g ’ i 8 mm〇i)溶解於溶劑 THF:MeOH:水2:2:i(v/v)(54 mL)之混合物中隨後添加 Ι^ΟΗ-Η2Ο(0·15 g,3.7 mm〇1)。在室溫下攪拌隔夜後,將 反應物濃縮至接近乾燥。將所得固體殘餘物再溶解於水 (40 mL)中且以乙醚(2><3〇 mL)洗滌。將水層以in HCi酸化 至pH〜2且將經合併之Et〇Ac萃取物(3χ3() mL)以鹽水洗滌 且乾燥(Na2S〇4) ’在蒸發溶劑後得到白色泡沫固體狀之 (2&4及)-1-(第二丁氧羰基)_4_(4_氣異吲哚啉·2·羰氧基户比咯 - 2 -甲酸。
131224.doc •187- 200902520 (5)-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基胺基)-3,3-二甲基丁酸 將DMA(4mL)中之(1S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(0.50g, 3.81 mmol)、K2C03( 1.5 80 g,11.44 mmol)、块化銅 (1)(0.073 g,0.38 mmol)及 1-溴-3-氟-5-(三氟曱基)苯(2.32 g ’ 9.53 mmol)在95°C下加熱32小時。添加H20(15 mL)及乙 醚(20 ml)。將水相分離且以飽和KHS04溶液酸化,以乙醚 萃取,經硫酸鈉乾燥。移除溶劑後,得到白色固體狀之 (5)-2-(3- H-5-(三氟曱基)苯基胺基)-3,3-二曱基丁酸(〇·78 g,70%)°LCMS(APCI-):292.2 〇1HNMR(400 MHz,d6-DMSO) δ 12.63 (s,1H), 6·88 (s,1H),6.66 (d,J=12.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.71 (d,*7=9.6 Hz, 1H),0.98 (s,9H)。
C. / 化合物73係如本文所述來製備。 步驟1 : (1/?,2/?)-1_(環丙基磺醯基胺甲醯基)-2·乙基環丙基 胺基甲睃第三丁酯之合成 將(li?,2i?)-l-(第三丁氧羰基)-2-乙基環丙烷甲酸(0.5 g, 2.18 mmol)溶解於THF(20 mL)中,隨後在室溫下以一份添 加CDI(3 90 mg,2.4 1 mmol)。將反應物在60°C砂浴中授拌4 131224.doc -188- 200902520 小時’冷卻至室溫且添加環丙烷磺醯胺(292 mg,2.41 mmol)及DBU(3 66 mg ’ 2_4 1 mm〇i)。將反應物在室溫下擾 拌隔夜。接著將反應物以EtOAc(30 mL)稀釋且以1 N HCl(2xl5 mL)、水(1〇 mL)、鹽水(1〇 mL)洗滌,且乾燥 (NaiSOO,在移除溶劑後得到白色固體狀之(環 丙基石頁醯基胺甲醯基)-2-乙基環丙基胺基甲酸第三丁酉旨 (0 · 5 3 g,7 3 %產率)。此粗產物未經進一步純化而直接用於 下一步驟中。 步称2 . (1/?,2及)-1-胺基-N-(環丙基續酿基)_2·乙基環丙烧 甲醯胺二鹽酸鹽之合成 將(1/?,2/?)-1-(環丙基磺醯基胺甲醯基)_2_乙基環丙基胺 基曱酸茗三T酯(0_53 g,1.60 mmol)溶解於二嗔烧中之4 N HC1(20 mL)中且在室溫下攪拌5小時。移除溶劑得到呈白 色泡沫固體狀之(1及,2及)-1 -胺基-N-(環丙基績醯基)_2_乙基 環丙烧甲驢胺二鹽酸鹽。其未經進一步純化即直接用於下 一步驟中。 步称3:4-氣異0弓丨嗓琳-2-甲酸(3/?,5*5)-1-(第三丁氧擬基)_5_ ((1及,2抝-1-(環丙基磺醯基胺甲醮基)-2·乙基環丙基胺甲酿 基)吡咯啶-3-基酯之合成 向DCM(20 mL)中之(25,4/?)-1-(第三丁氧羰基氯異 吲哚啉-2-羰氧基)°比咯啶-2-甲酸(0.93 g,2.26 mmol)、 (liU及)-1-胺基-N-(環丙基磺醢基)-2-乙基環丙烷甲醯胺二 鹽酸鹽(0.64 g ’ 2.38 mmol)及 HATU(0.79 g,2.078 mmol) 中添加DIEA(1.18 ml ’ 6.79 mmol)且將反應物在室溫下搜 131224.doc •189· 200902520 拌18小時。添加H2〇(l〇 mL)且以飽和KHS〇4酸化直至 PH=3〜4。將混合物以乙醚(3〇 mL)萃取,以鹽水洗滌且經 硫酸鈉乾燥。移除溶劑後,得到白色固體狀之4·氯異n引% 琳-2-曱酸第三丁氧羰基)-5-((lR,2R)-l-(環丙基 磺醯基胺甲醯基)_2-乙基環丙基胺甲醯基)吼咯啶_3_基峰 (1·3ό g,96%) ’其未經進一步純化而直接用於下—步驟 中。LCMS (APCI+): 525.1 (MH+-Boc)。 步驟4 : 4-氣異吲哚啉_2_甲酸(3/?,55>5-((1/?,2/〇小(環内 基績酿基胺曱酿基)-2-乙基環丙基胺甲斑基)吼洛咬_3_基酯 二鹽酸鹽之合成 向DCM(5 mL)中之4-氣異吲哚啉-2-曱酸(3及,55)-1-(茗工 丁氧羰基)-5-((1及,2/〇-1-(環丙基磺醯基胺曱醯基卜2_乙基 環丙基胺甲醯基)吡咯啶-3-基酯(1,35 g,2.16 mmol)中泰 加二噁烷中之4 N HC1(4.32 ml ’ 17.3 mmol)。將反應混合 物在室溫下攪拌2小時。移除溶劑且將殘餘物懸浮於乙轉 (30 mL)中且攪拌3〇分鐘。將固體藉由過濾收集以產生白 色固體狀之4-氣異吲哚啉_2_甲酸 丙基%酸基胺甲醯基)-2-乙基環丙基胺甲醯基)„比哈。定_3_基 酯二鹽酸鹽(1.10 g ’ 91%)。LCMS (APCI + ): 525.2。 步驟5 : 4-氣異吲哚啉-2-甲酸(3/f,5S)-5-((lJ?,2i?)-l_(環内 基磺醯基胺甲醯基)-2-乙基環丙基胺曱醯基 氟氟甲基)本基胺基)-3,3-二甲基丁酿基)〇比洛咬_3_基 酯之合成 向DCM(3 mL)中之4-氣異〇引0朵琳_2_甲酸(3155)-5- 131224.doc -190- 200902520
((1Λ,2Λ)-1-(環丙基磺醯基胺甲醯基)_2-乙基環丙基胺甲醯 基)°比 °各 °定-3-基酷二鹽酸鹽(0.040 g,0.071 mmol)、($)-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基胺基)-3,3-二甲基丁酸(0.023 g, 0.079 mmol)及 HATU(0.042 g,〇,11 mm〇l)中添加 DIEA(0.048 mL,0.28 mmol)且將反應物在室溫下攪拌5小 時。添加H20(5 mL)及飽和KHS04溶液(3 mL)。將混合物 以乙醚(1 5 mL)萃取,以鹽水(1 〇 mL)洗滌且經硫酸鈉乾 燥。移除溶劑後,將殘餘物藉由層析法(己烷:乙酸乙酯 =1:2)純化以產生白色固體狀之4_氣異吲哚啉_2-甲酸 (3/?,5<$>5-((1及,2/?)-1-(環丙基磺醯基胺曱醯基)_2_乙基環丙 基胺甲醯基)-1-((5)-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基胺基)_3,3-二 曱基丁醯基)π比17各咬-3-基酯(0.037 g,65%)。MS:計算值: 799.2;實驗值:[M+H]+ 800.1。1HNMR(400 MHz,(i6-DMSO). 10.44 (s, 1H), 8.80 & 8.74 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.14 & 7.02 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.35 & 6.26 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 6.15 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.50-4.72 (m, 3H), 4.20-4.46 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.04 (m, 1H),0.84-1,49 (m,21H)。 實例9 實例A: NS3-NS4蛋白酶檢定 與NS4A-2形式之NS3複合物 將重組大腸桿菌(五·〜/〇或桿狀病毒全長NS3以檢定緩 衝液稀釋至3.33 μΜ且將材料轉移i艾本德(eppend〇rf)試 管且置於4r冰箱中之水浴中。添加適當量之NS4A_2(於檢 131224.doc -191 - 200902520 定緩衝液中至8.3 mM)以等於步驟2.1 · 1中NS3之體積(轉化 因子-3.8 mg/272 檢定緩衝液)。將材料轉移至艾本德試 管且置於4 °C冰箱中之水浴中。 在平衡至4°C後,將等體積之NS3及NS4A-2溶液在艾本 德試管中合併,以手動移液管輕柔地混合且將混合物在 4°C水浴中培育1 5分鐘。混合物中最終濃度為1.67 μΜ NS3、4·15 mM NS4A-2(2#5倍莫羊過#。 在4°C下15分鐘後,移除NS3/NS4A-2艾本德試管且將其 ( 置於室溫水浴中歷時10分鐘。將NS3/NS4A-2等分為適當 體積且儲存於-80°C下(檢定中大腸桿菌NS3以2 nM進行, 等分為25 μί。檢定中BV NS3以3 nM進行,等分為30 μΙ〇。 實例B : NS3抑制檢定 將樣本化合物溶解於DMSO(10 mM)中接著於DMSO中稀 釋至2.5 mM(l:4)。通常,將化合物以2.5 mM濃度添加至 檢定培養盤,稀釋後產生檢定抑制曲線中之50 μΜ起始濃 I j 度。將化合物連續稀釋於檢定緩衝液中以提供低濃度之測 試溶液。 將大腸桿菌 NS3/NS4A-2 稀釋為 4 nM NS3(1:417.5 之 1.67 μΜ儲備液-18 pL 1.67 μΜ儲備液+ 7497 μί檢定緩衝液)。 將 BV NS3/NS4A-2 稀釋為 6 nM NS3(1:278.3 之 1·67 μΜ 儲備 液-24 gL 1.67 μΜ儲備液+ 665 5 pL檢定緩衝液)。使用手動 多通道移液管,小心不要向培養盤中引入氣泡,向黑色 Costar 96孔聚丙稀儲存培養盤之孔A01-H01中添加50 μί檢 131224.doc -192- 200902520 定緩衝液。
吕 。不要向培養盤中引入氣泡,將步驟2 2,5中此 培養盤各孔之藥物稀釋物轉移至步驟2.2.8中檢定培養盤之 相應孔中。針對所轉移之各列化合物更換多通道移液管之 小心不要向培養盤中引入 μι抽吸且分配5次使步驟 氣泡, 尖端。使用手動多通道移液管, 氟泡,藉由將各孔7 5 μ[中之3 5 2.2.9中檢定培養盤之孔内容物混合。針對所混合之各列孔 更換多通道移液管之尖端。以聚苯乙炼培養盤蓋覆蓋培養 盤且將來自步驟2.2.1〇之含有NS3蛋白酶及樣本化合物之 培養盤在室溫下預培育丨〇分鐘。當預培育來自步驟22. i】 之培養盤時,將RETS1受質稀釋於15爪1聚丙烯離心試管 中。將RETS1受質稀釋至8 μΜ(1:80.75之646 μΜ儲備液-65 μΐ^ 646 μΜ儲備液+ 5 1 84 μί檢定緩衝液)。 在步驟中之培養盤完成預培育後,使用手動多通道,向 培養盤之所有孔中添加25 μΐ^受質。如步驟2.2.10中迅速 混合培養盤,將各孔丨〇〇 中之65 混合。 在]Molecular Devices SpectraMax Gemini XS培養盤讀取 器上以動態模式讀取培養盤。讀取器設定:讀取時間:3 〇 分鐘’時間間隔:36秒,讀取:51,激發λ : 335 nm,發 射 λ : 495 nm ’ 截止:475 nm,Automix :關,校準:一 次,PMT :高’讀數/孔:6,Vmax pts :視反應線性長度 131224.doc -193 - 200902520 而定為21或28/5 1 使用4參數曲線擬合等式測定ICso,且使用以下Km轉化 為Ki : 全長大腸桿菌NS3-2.03 μΜ 全長 BV NS3-1.74 μΜ 其中 Ki = IC50/(l + [S]/Km)) 藉由HCV亞基因組複製子,GS4.3中可選標記蛋白、新黴 素(Neomycin)磷酸轉移酶II(NPTII)的ELISA來定量 《 HuH-7肝癌細胞中穩定保持之HCV亞基因組複製子 (I377/NS3-3’,寄存編號 AJ242652)係由 Lohmann 等人。 Scie/ice 2 85: 1 10-1 13(1 999)製得。命名為 GS4.3之含有複製 子之細胞培養物係購自Institute for Cancer Research, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia,Pennsylvania 之 Dr. Christoph Seeger ° 在3 7°C下在5%C02下將GS4.3細胞保持在補充有L-麵胺 醯胺 200 mM(100X)(Gibco25030-081)、非必需胺基酸 I」 (NEAA)(Biowhittaker 13-114E)、熱鈍化(HI)胎牛血清 (FBS)(Hyclone SH3007.03)及 750 pg/mL 遺傳黴素 (G418)(Gibco 10131-035)之 DMEM(Gibco 11965-092)中。 每2-3天將細胞細分為l3或4。 在檢定前24小時,將GS4.3細胞收集,計數且於100 pL 標準維持培養基(上述)中以每孔7 5 0 0個細胞塗覆於9 6孔培 養盤(Costar 35 85)且在上述條件下培育。為起始檢定,移 除培養基介質,將細胞以PBS(Gibco 10010-023)洗滌1次且 131224.doc 194- 200902520
添加90 μΐ檢定介質(DME]V1,L_麩胺醯胺,NEAA,10% HI FBS ’無G418)。將抑制劑製成檢定介質中之1〇χ儲備液, (自1 〇 μΜ三倍稀釋為5 6 最終濃度,最終DMSO濃度 1 °/°) ’向兩孔中添加丨〇 ,搖動培養盤以混合’且如上文 所述培育72小時。 NPTII Elisa套組係購自AGDIA,Inc.(新薇爹碟艘轉移游 "之允合禊五尤/以琢試j統,psp 73000/4800)。遵循 製造商說明書,其中有—些修改。製成iOxPEBq溶解緩衝
液’包括 500 μΜ PMSF(Sigma P7626,異丙醇中之 50 mM 儲備液)。72小時培育後,將細胞以pBS洗滌一次且每孔添 加1 5 0 μί具有PMSF之PEB- 1。將培養盤在室溫下劇烈攪拌 1 5分鐘,接著在_70°c下冷凍。將培養盤解凍,將溶胞物 徹底混合且將1〇〇 μι塗覆至NPTII Elisa培養盤上。製作標 準曲線。將來自經DMSO處理之對照細胞的溶胞物彙集, 以具有PMSF之PEB-1連續稀釋,且在150 μί_2 5卟之初始 溶胞物量之範圍内塗覆至ELISA培養盤之兩個孔中。此 外’將100 μί緩衝液單獨塗覆兩份作為空白。將培養盤密 封且在室溫下輕柔地攪拌2小時。在捕獲培育後,將培養 盤以 PBS-T(0.5% TWeen-20,PBS-T 在 ELISA 套組中提供)洗 滌5x300 μί。為了偵測,在PBS_T中製成酶結合稀釋劑 MRS-2之lx稀釋液(5x),根據說明書向其中添加酶結合物 A與B之1:100倍稀釋液。將培養盤再密封,且在攪拌下培 育,覆蓋,在室溫下歷時2小時。接著重複洗滌且添加1〇〇 μί室溫TMB受質。培育(室溫,授拌,覆蓋)約%分鐘後, 131224.doc -195 - 200902520 將反應以50 μί 3M硫酸中止。在Molecular Devices Versamax培養盤讀取器上在450 nm下讀取培養盤。 抑制劑效應係表示為經DMSO處理之對照信號的百分 比,且抑制曲線係使用4參數等式來計算:y=A+((B-A)/(l+((C/x)AD))) ’其中c為一半最大活性或ec50。 活性之實例 表1
化合物 編號 結構 NS3-NS4 IC5〇 複製子ec5〇 10 ( 〇XXcl Ρ° ίι D Β A, 11 ( 、 II D A 12 ( 、 ίι ~~~-~~~— C A 131224.doc -196- 200902520
化合物 編號 結構 NS3-NS4 IC5〇 複製子ec50 13 众 D A 33 。少 vo vr F D C 34 v;5° ^ 0 F D D 35 1。少 vo v^r0 D B 131224.doc -197- 200902520
化合物 編號 結構 NS3-NS4 IC5〇 複製子ec50 36 。、1 Vn?0 0人Λ Br D c 37 〇Kp vf0 0 Λ- λ\Φ>·^ F D D 38 。1。、| V-νΓ0 Λ- d^Nt> ^ D C 39 。。5。'、? Vn^° f0夂》 D C 131224.doc -198- 200902520
化合物 編號 結構 NS3-NS4 IC5〇 複製子ec50 40 1。少 D D 41 〇Kp。少 D D 42 Fp 〇K〇 ^ f^0 入 Λ,,、 D D 43 F-l 〇^° F^〇 ^ 〇Xn^.- D D 131224.doc -199- 200902520
化合物 編號 結構 NS3-NS4 IC5〇 複製子ec50 44 1。、、? Vn?0 少又λ如〜 Η D C 45 1。、| \ n,„>-nO Vn^T0 少0 Λ Λ〆〜 D D 46 “ρ。少 Η 〇、\ D D 47 〇=( \ Η D D 131224.doc 200· 200902520
化合物 編號 結構 NS3-NS4 IC5〇 複製子ec50 48 F-i °y^° D C 49 1。少 vr 力人人如、' D C 50 κ„.>-0 Vn?0 c,^0 ^ D D 51 V 1。少 o vr D C 131224.doc 201 - 200902520
化合物 編號 結構 NS3-NS4 IC5〇 複製子ec50 52 1。少 D D 53 D D 54 。? D D 55 0少 像: D D 131224.doc -202- 200902520
化合物 編號 結構 NS3-NS4 IC5〇 複製子ec5〇 56 1。少 W像ΐ。 D D 57 D D 58 。、少 λ J".入Q VN'r f^O i。工 D D 59 1 〇、P \ ϋ,λΟ yr D D 131224.doc -203 · 200902520
化合物 編號 結構 NS3-NS4 IC5〇 複製子ec50 60 。“P。少 F Vn^0 V Λ,'4 D D 61 Ν-^ n.^'Q Vn^ 6。V.〜 D D 62 。汐 。“p w,..yQ °y^° r^s D D 63 广?立 Vn?0 Fv^i 5°^"^ D D 131224.doc •204· 200902520
化合物 編號 結構 NS3-NS4 IC5〇 複製子ec5〇 64 。1 J w„.yQ VN,r° D D 65 。〇Κρ ◦少 ^.}-Q °y^° D n.a. 66 〇=Κ ^ /5 〇、p^ ^yQ Vn?0 乂· Λ,〜 D D 67 。°Κρ。、'? ^.yQ v-νΓ0 D D 68 义 η 〇ύ+νη2 \0 C A 131224.doc -205 - 200902520
化合物 編號 結構 NS3-NS4 IC5〇 複製子ec50 69 F3C 人 D D 70 o^S F3C 入 n _^0 iλ η v D D 71 VCQ F3c 9 Cl ^>-NH Cl fj 8 〇!/ -ft 5 H C C 72 V〇Q f3c 又 C' ^Vnh Q [J 1 0 C C 131224.doc -206· 200902520
化合物 編號 結構 NS3-NS4 IC5〇 複製子ec5〇 73 D D 74 h°waw σχ° > D D 75 )=0 ο η “树。。> D D 76 Cl令 〇卜0 σ0χ7γ° > D D 131224.doc - 207 - 200902520 化合物 編號 結構 NS3-NS4 IC5〇 複製子ec50 77 >=〇 ΓΛ H S ° Fj η iVx^^lv > F n.a. D 78 Ln 〇>=〇 n.a. n.a. 79 Ln 〇>=〇 I fi 5Ύ^πΊν O〇^^° > n.a. n.a. 80 V_N 〇r° /-Λ H 9 9 n.a. n.a. 131224.doc 208 · 200902520 化合物 編號 結構 NS3-NS4 IC5〇 —---- 複製子ec5〇 一 81 Λ 〇 〆 V-Ν^κ Vnh〇 D D ------
A表示介於10與50 μΜ之間的EC50或IC50 B表示介於1與ι〇 μΜ之間的EC5〇或IC5〇 C表示介於0.1與1 μΜ之間的EC5〇或IC50 D表示小於〇,1 μΜ之EC5Q或IC50 結論 已研發HCV NS3蛋白酶之有效小分子抑制劑。 儘管本發明已參考其特定實施例加以描述’但彼等熟習 此項技術者應瞭解在不恃離本發明之真正精神及範_之狀 況下可進行各種改變且等效物可經取代。此外,可作出許 多修改以使特定狀况、材料、物質組合物、方法、方法步 驟或步驟適用於本發明之目標、精神及範疇。所有該等修 改皆意欲在所附申請專利範圍之範疇内。 131224.doc •209-
Claims (1)
- 200902520 十、申請專利範圍: 1. 一種式I化合物:(I) 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥 ⑴樂或醋,其中B為選自由以下所組成群的環: 、Z 為一鍵、〇、CH2、NH 或 s ; X為N或CH ; ⑴為〇、1、2或3 ; n2為0或1 ; R為Η、C"烧基、C3.7環燒基、視情況經取代之雜 環、視情況經取代之苯基、笨甲氧基或經取代之苯甲 基; 尺23及1121>獨立地為氫或視情況經取代之C, _3烧基; W 為氫、〇R3a、0(CO)R3a、〇(CO)NR3aR3b、SR3a、 NHR3a、NH(CO)R3a、CHR3aR3b、NH(CS)R3a、視情況經 取代之雜環、視情況經取代之苯基、 131224.doc 200902520R3a及R3b獨立地為氫、Cw烷基、C3-7環烷基、c4」〇環 烷基-烷基、視情況經取代之Ckl〇芳基、視情況經取代之 C5-1G雜芳基、視情況經取代之C7-IO芳烷基、視情况經取 代之C6」2雜芳基_烷基、視情況經取代之雜環、視情況經 取代之苯基、視情況經取代之雙環系統或視情況經取代 之苯甲基; m為1或2 ; R及R獨立地為氮、齒素、經基、硝基、胺基、氮 基、視情況經至多5個氟取代之Cw烷基、視情況經至多 5個氟取代之Ci.8烷氧基、視情況經至多5個氟取代之^ 烧硫基、視情況經至多5個氟取代之Cl.8烷基胺基、 C(0)R7、C(0)〇R7、C(〇)NR7R8、C⑻NR7R8、s(〇)r^ S(0)2R7 ; 一 R7及R8獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代 之芳基或視情況經取代之雜芳基; R及R獨立地為氫、視情況經至多5個氟取代之C! 8 烧基、c,.8環烧基_烧基、c2_8稀基、視情況經至多5個氣 取代之C3.7環烧基、視情況經取代之芳基、視情況經取 代之雜芳基、視情況經取代之C7_1Q^基或視情況經取 131224.doc 200902520 代之Cm雜芳基_烷基;或者RSa及RSb—起形成視情況經 1-3個選自由以下基團組成之群的取代基取代之3至6員碳 環或雜裱系統:C〗_6烷基、C:2·6烯基及視情況經取代之 C3-7環燒基; R6a及R b獨立地為氯、視情況經至多5個氟取代之C 1 · 8 r 烷基、Cw烯基、視情況經至多5個氟取代之環烷 基、Cp環烷基_烷基、視情況經取代之芳基、視情況經 取代之雜芳基、視情況經取代之C7M芳烷基或視情況經 取代之C6·,2雜芳基_烷基;或者R0a及R6b一起形成視情況 經取代之3至6員碳環或雜環系統; 118&及R8b獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況 經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代 之C3-8雜環; γ係選自由以下基團組成之群:_c(〇)NHS(〇)2R9a、 -C(0)NHS(0)2NR9aR9b > -C(0)NHS(0)R9a > -C(0)NHS(0)NR9aR9b -C(0)R9a、_c(0)0R9a、 -C(0)C(0)NR9aR9b& 、-C(0)C(〇)〇h、-C(0)NHR9a、 -C(0)NHC(0)R9a、_c(〇)〇H、 -C(0)NH0R9a ;且 R及R獨立地為氫、視情況經取代之Cu烷基、視情 況經取代之C3_7環烷基、視情況經取代之C4 9環烷基-烷 基、視情况經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、C7· 9芳烷基或視情況經取代之C6-u雜芳基_烷基,或NR9aR9b 形成經取代或未經取代之3至6員雜環. R為視情況經1-3個選自由以下基團組成之群的取代 131224.doc 200902520 弋之方基或雜方基:A素、經基、硝基、胺基、氰 =、:情況經至多5個敦或氛基取代之Cm烧基、視情況 夕5個氟取代之c丨―8烷氧基、視情況經至多5個氟取 代之Cl·8烷硫基、視情況經至多5個氟取代之Cl_8烷基胺 基、c3_8 雜環、c(〇)R8a、c(〇)〇R8a c(〇)NR8aR8b C(S)NR8aR8b、〇R8a及 s(〇)2R8a ; 其限制條件為: y 若b為,x為為〇R3a,則R3a不為視情 況經取代之喹唑啉基、視情況經取代之喹啉基、視情 況經取代之萘基或萘基曱基;且 \Λ7 若Β為 Λ X 為 Ν,W 為 Η,且 γ 為 _c(〇)〇h, 則R7不為視情況經取代之吖啶基或視情況經取代之 1,3,5-三°秦基。 2.如請求項1之化合物,其中B為: V 3. 如請求項2之化合物,其中X為N。 4. 如5月求項2或3之化合物,其中W為〇R3a、〇(c〇)R3a、 〇(CO)NRH SR3a。 5. 如睛求項2或3之化合物’其中w為〇(c〇)R3a或 131224.doc 200902520 0(C0)NR3aR3b 〇 6 _如請求項2之化合物,其中w為8.如請求項6之化合物,其中爪為1。 9·如请求項6之化合物’其中R4a& R4b獨立地為氫或鹵素。 1〇·如清求項2或3之化合物,其中w為〇(CO)R3a、 〇(C〇)NR3aR3b、NH(CO)R3a4NH(CS)R3a。 11.如請求項1之化合物,其中B為: z-R112.如請求項11之化合物,其中z為〇、NH或S。 13·如請求項11之化合物,其中R1係選自由視情況經取代之 雜環、視情況經取代之苯基、苯甲氧基及經取代之苯甲 131224.doc 200902520 基組成之群。 14 15. 16. 如°月求項13之化合物,其中R〗為 如請求項s 兄〜况經取代之苯基 喟11-14中任一項之化合物,其 如士主七 、甲Z為〇 〇 如靖求項1之化合物,其中B為: R2\ R2bn2 17. 18. 19. 20. 21. 22. 2 3 · 24. 如請求項16之化合4勿,其中R、R2、Ci3院基。 如請求項17之化合物,其中及R2b為甲基。 如请求項16之化合物,其中…為〇且h為 如請求項1 6之化合物,豆中Y * r N ^ 為-<:(0)(:(〇)〇11或 C(〇)C(〇)NR9aR9b。 如請求項20之化合物,其中Y4_c(〇)c(〇)NH2。 如請求項16之化合物,其中R&及R5b中至少一者為Cu環 烷基-烷基。 如請求項22之化合物,其中尺5&及Rsb中至少一者為環丁 基-曱基。 如請求項1 6-23中任一項之化合物,其中R7為視情況經i _ 3個選自由以下基團組成之群的取代基取代之芳基:鹵 素、羥基、硝基、胺基、氰基、視情況經至多5個氟取 代之Cu烷基、視情況經至多5個氟取代之CN8烷氧基、 視情況經至多5個氟取代之Cl-8烷硫基、視情況經至多5 個氟取代之C卜8烷基胺基、c(〇)R8a、C(〇)〇R8a、 131224.doc 200902520 C(0)NR8aR8b、C(S)NR8aR8l^S(0)2R8a。 25. 如請求項1之化合物,其中γ係選自由以下基團組成之 群:-C(0)NHS(0)2R9a、-C(0)NHS(0)2NR9aR9b、 -C(0)NHS(0)R9a、-C(0)NHS(0)NR9aR9b、-C(0)C(0)0H 、-C(0)NHR9a、-C(0)R9a、-C(0)NHC(0)R9a、 -C(0)C(0)NR9aR9t^-C(0)NH0R9a。 26. 如請求項i之化合物,其中Y係選自由以下基團組成之 群:-C(0)NHS(0)2R9a、-C(0)NHS(0)2NR9aR9b、 -C(0)NHS(0)R9aA -C(0)NHS(0)NR9aR9b。 27. 如請求項1之化合物,其中γ係選自由以下基團組成之 群:-C(0)NHS(0)2R9aA-C(0)NHS(0)NR9aR9b〇 28. 如請求項1之化合物,其中丫為/⑴…^^⑴)#93。 29·如請求項25-28中任一項之化合物,其中R9a係選自由以 下基團組成之群:視情況經取代之Cw環烷基、視情況 經取代之Cm環烷基-烷基、視情況經取代之芳基、視情 況經取代之雜芳基、視情況經取代之Cw芳烷基及視情 況經取代之C6_12雜芳基-烷基。 30.如請求項25-28中任一項之化合物,其中為c3 7環炫 基。 31·如請求項25-28中任一項之化合物,其中Rh為環丙基。 32.如請求項化合物’其中Rh及一起形成視情況經卜 3個選自由以下基團組成之群的取代基取代之3至6員石炭 環或雜環系統:C1 ·6烧基、〇2_6浠基及視情況經取代之 C3-7環燒基。 I3I224.doc 200902520 月東項32之化合物’其中1153及1151)—起形成經Ci-6烷基 或c“烯基取代之環两基環系統。 34. 如請求項33之化合物,其中R5a及R5b 一起形成經C 2 · 6稀基 取代之環丙基環系統。 35. 如請求項化合物,其中: ηι 為 〇、1 或 2 ; n2為 0 ; W 為氫、〇R3a、〇(c〇)R3a、〇(c〇)NR3aR3b、sR3a, NHR、NH(C〇)R3a、CHR3aR3b、期⑽)^、視情況經 取代之雜環、視情況經取代之苯基、R及R8b獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況 經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基;且36. R為視情況經1_3個選自由以下基團組成之群的取代 土取代之芳基或雜芳基:幽素、經基、㈣基、胺基、氛 基、視情況經至多5個氟取代之Cn8院基、視情況經至多 5個乱取代之Cl-8院氧基、視情況經至多5個氟取代之Ci 8 烧硫基、視情況經至多5個氟取代之Ci8貌基胺基i、-8 c(〇)R8a、聊扉“、c_R8aR8b、c(s)NR8aR8b 及 如π求項1之化合物,其具有選自由如說明書中所述之 表1中化合物之化學式組成之群的化學式。 131224.doc 200902520 37. -種醫藥組合物’其包含醫藥學上可接 請求項卜35及%中任-項之化合物。 ,及如 38. 一種如請求項R化合物之用途,其係 NS3/NS4蛋白酶活性之藥物。 I備抑制 39. 如請求項38之用途,其中該藥物進—步盘 類似物組合使用。 '里之核苷 40. 如請求項39之用途,直中兮 f -中該核苷類似物係選自病毒唑、 左旋早林(levovirin)、僮把《μ >〆· 艾沙㈣一:一一)、一 項用途’其中該藥物進—步與有效量之人類 免疫缺乏病毒1蛋白酶抑制劑組合使用。 、 42. 如請求項41之用途,豆中 ,、中°亥蛋白扭抑制劑為利托那韋 (ritonavir)。 牛 43. 如請求項38之用途,苴中兮蘊铷 ,、中°亥樂物進—步與有效量之NS5B RNA-依賴性RNa聚合酶抑制劑組合使用。 44. 如請求項38之用途,苴中矽鏟鉍 該樂物進一步與有效量之 素-γ(ΙΡΝ-γ)組合使用。 45. 如請求項44之用徐,且由4 Τϋ\τ / ^其中該IFN1經調配以約10 至約 300 pg之量皮下投與。 、 46. 如請求項38之用途,其中該藥物進—步與有效量之干擾 素-a(IFN-a)組合使用。 47. 如,求項46之用途,其中該㈣义為具有每8天至每μ天 給藥間隔之單PEG化複合ifN-cc。 48. 如請求項46之用途,其中該祕《為具有每7天-次的給 131224.doc 200902520 藥間隔之單PEG化複合IFN-α。 49.如請求項46之用途,其中該IFN-α為INFERGEN複合IFN-50.如請求項38之用途,其中該藥物進一步與有效量之選自 以下各物之藥劑組合使用:3,_疊氮胸苷、2,,3,_二脫氧肌 苷、2’,3'-二脫氧胞芽、2-,3-二脫氫U-二脫氧胸苷、 卡貝茲(combivir)、阿巴卡韋(abacavir)、阿丹弗地普希 (adef〇vlr dlp〇xil)、西多夫韋(cid〇f〇vir)及肉苷單磷酸脫 氫酶抑制劑。 51. 52. 如請求項38之用途’其中實現持續病毒反應。 一種離體抑制NS3娜蛋白酶活性之方法,其包含使 刪NS4蛋白酶與如請求項】_36中任一項之化合物接 觸0 種如請求項!之化合物之用途,其係用於製備 療個體肝臟纖維化之藥物 54.如明求項53之用途,其中該藥物進—步與有效量之 類似物組合使用。 /、 枱苷 55·如請求項54之用途’其中該核 左旋韋林、偉拉味定、L_核皆及…係、選自病毒唾、 %如請求項53之用,…及乂沙托立賓。 免疫缺乏病毒^白酶扣4樂物進—步與有效量之人類 -如請求=劑組合使用。 %如請求項53之用I!:其=酶抑制劑為利托那韋。 一-一聚合酶抑=二與有效量之譲 131224.doc 200902520 月长項53之用途’其中該藥物進一步與有效量之干擾 素-KJFN-γ)組合使用。 6 0 ·如請求項$ q夕 只W之用途,其中該IFN_Y經調配以約10眧至約 3 00 Mg之量皮下投與。 用长項53之用途,其中該藥物進一步與有效量之干擾 素-α(ΙΡΝ-α)組合使用。 62_如°月求項61之料,其中該IFN-a為具有每8天至每14天 給樂間隔之單PEG化複合lFN-a。 63 ·如請求項61 •田;全 #丄 — 用k,其中該IFN_a為具有每7天一次的給 藥間隔之單PEG化複合IFN_a。 6 4.如請求項6 1夕®. 、 用途,其中該1FN-ot為INFERGEN複合IFN- a ° 65·如請求項53之用途,1 物進一步與有效量之選自 物之樂劑組合使用:3丨_疊氮 苦、2|,3,-二脫氧胞12_^&2^ 脫乳肌 卡貝茲、阿…、、m,3_二脫氧胸普、 羊阿丹弗地普希、西多夬音R 磷酸脫氫酶抑制劑。 羊及肉苷單 66. 一種如請求項!之化合物之用途, 高患有C型肝炎病土 …、用於I備用以提 6 7 ·如凊求項6 6夕田、么 未物。 6之用途,其中該藥物進—舟 類似物組合使用。 v 〃有欵量之核苷 认如請求項67之用途,其中該核芽類 … 知拉味定、L-核芽及艾沙托 ’坐 ό 9.如凊求項6 6 _$· ®·*+ 負。 之用途,其中該藥物進— 巧双里之人類 13I224.doc 200902520 免疫缺乏病毒1蛋白酶抑制劑組合使用。 70. 如請求項69之用途,其中該蛋白酶抑制 71. 如請求項66之用途,其中該藥物進—步與右」托那早。 、胥效量之 RNA-依賴性rNA聚合酶抑制劑組合使用。 72. 如請求項66之用途,其中該藥物 主/ H有效量之干擾 素-γ(ΙΡΝ-γ)組合使用。 Kg至約 73.如請求項72之用途,其中該巧斗丫經調配以約 300 pg之量皮下投與。74. 如請求祕之用途,其中該藥物進—步與有效量之干擾 素-a(IFN-a)組合使用。 75. 如請求項74之用途,其中該跡a為具有每8天至每"天 給藥間隔之單PEG化複合iFN_a。 76. :凊求項74之用途,其中該ifn__具有每7天—次的給 藥間隔之單PEG化複合IFN-a。 77. 如明求項74之用途,其中該吓…^為INFERGEN複合 女月长項66之用途,其令該藥物進—步與有效量之選自 二下各物之藥劑組合使用·· 3,_疊氮胸苷、2,,3’_二脫氧肌 苷2,3 脫氧胞苷、2_,3·二脫氫_2,,3,_二脫氧胸苷、 卡貝錄阿巴卡韋、阿丹弗地普希、西多夫拿及肉苦單 磷酸脫氫酶抑制劑。 79. —種式(11)化合物: 131224.doc 200902520 (Π) 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或醋,其中: ί RR 11 R及R5b獨立地為氫 '視情況經至多5個氟取代之 Cw烷基、Cw環烷基_烷基、CM烯基、視情況經至多 5個氟取代之CP環烷基、視情況經取代之芳基、視情 況經取代之雜芳基、視情況經取代之c7 i〇芳烧基或視 情況經取代之C6.,2雜芳基_烷基;或者RSa及RSb一起形 成視情況經1-3個ϋ自由以下基團组成之群的取代基取 代之3至6員碳環或雜環系統:Ci6烧基、、烯基及視 情況經取代之C3-7環烷基; ^及R6b獨立地為氫、H兄經至多5個氟取代之 Cw烧基、Cm稀基、視情況經至多5個氟取代之&環 院基、C4.7環烧基-院基、視情況經取代之芳基、視情 況經取代之雜芳基、視情泥經取代之C7 “烧基或視 情I經取代之〇6.12雜芳基道基;或者R6a及R6b 一起形 成視情況經取代之3至6員後環或雜環系統; 以為視情況經K3個選自由以下基®組成之群的取 代基取代之芳基或雜芳其. 方基·鹵素、羥基、硝基、胺 基、氰基、視情況經至多5個氟或氰基取代之Cl8炫 基、視情況經至多5個氟取 弋之ι-s烷乳基、視情況經 至多5個氟取代之CKS烷硫 土 視U况經至多5個氟取 131224.doc 200902520 代之Cw烷基胺基、c38 rv〇、NR8aR8b C(〇)R8a、C(0)0R8、 立地為氫、視情況經 況經取代之芳基 狀絲、視情 …c : 取代之雜芳基或視情況經 取代之c3_8雜環; 、·^ B為選自由以下各美圍纟 卜各基團組成之群的環系統:η2 .f η,為 Ο、1、2 或 3 ; n2為0或1 ; X為N或CH ; Y為經組態為至NS3蛋白酶His5 7味唾部分之氫鍵 至NS3蛋白酶Glyl37氮原子之氫鍵的基團; R11為經組態與至少一個選自由以下各物組成之群的 NS3蛋白酶S 11袋部分形成非極性相互作用之基團. Lysl36、Glyl37、Serl38、His57、Gly58、Gln4i Gly42及 Phe43 ;且 W為經組態與至少一個選自由以下各物組成 人i砰的 NS3蛋白酶S2袋部分形成非極性相互作用之基團. His57、Argl55、Val78、Asp79及 Gln80。 80.如請求項79之化合物,其中 B及W —起形成具有以下結構之環: 131224.doc -14· 200902520w為m為1或2 ; 及R4b獨立地為氫、鹵素、羥基、硝基、胺基、氰 基、視情況經至多5個氟取代之Cw烷基、視情況經至多 5個氟取代之Cu烷氧基、視情況經至多5個氟取代之CN8 烷硫基、視情況經至多5個氟取代之Cw烷基胺基、 C(0)R7、C(0)0R7、C(0)NR7R8、C(S)NR7R8、S(0)R7 或 s(o)2r7 ;且 R7及R8獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代 之芳基或視情況經取代之雜芳基。 131224.doc 15- 200902520 七、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:131224.doc
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US91730007P | 2007-05-10 | 2007-05-10 | |
US2304108P | 2008-01-23 | 2008-01-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW200902520A true TW200902520A (en) | 2009-01-16 |
Family
ID=39743068
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW097117301A TW200902520A (en) | 2007-05-10 | 2008-05-09 | Novel peptide inhibitors of hepatitis C virus replication |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7932277B2 (zh) |
EP (1) | EP2185524A1 (zh) |
JP (1) | JP2010526834A (zh) |
KR (1) | KR20100027134A (zh) |
CN (1) | CN101679277A (zh) |
AP (1) | AP2009005057A0 (zh) |
AR (1) | AR066528A1 (zh) |
AU (1) | AU2008251425A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0811447A2 (zh) |
CA (1) | CA2686546A1 (zh) |
CL (1) | CL2008001381A1 (zh) |
CO (1) | CO6241100A2 (zh) |
EA (1) | EA200971041A1 (zh) |
EC (1) | ECSP099792A (zh) |
IL (1) | IL201842A0 (zh) |
MA (1) | MA31497B1 (zh) |
MX (1) | MX2009012093A (zh) |
NI (1) | NI200900205A (zh) |
TN (1) | TN2009000481A1 (zh) |
TW (1) | TW200902520A (zh) |
WO (1) | WO2008141227A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200907858B (zh) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003007697A (ja) * | 2001-06-21 | 2003-01-10 | Hitachi Kokusai Electric Inc | 半導体装置の製造方法、基板処理方法および基板処理装置 |
MY140680A (en) | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
US7491794B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
US20090148407A1 (en) | 2005-07-25 | 2009-06-11 | Intermune, Inc. | Novel Macrocyclic Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication |
ATE493409T1 (de) * | 2005-10-11 | 2011-01-15 | Intermune Inc | Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus |
EP2185524A1 (en) | 2007-05-10 | 2010-05-19 | Intermune, Inc. | Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication |
AP2010005416A0 (en) | 2008-04-15 | 2010-10-31 | Intermune Inc | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication. |
US8163921B2 (en) * | 2008-04-16 | 2012-04-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US20090285774A1 (en) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
US8207341B2 (en) | 2008-09-04 | 2012-06-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Process or synthesizing substituted isoquinolines |
UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
AU2009303483A1 (en) * | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Intermune, Inc. | Therapeutic antiviral peptides |
AR075584A1 (es) | 2009-02-27 | 2011-04-20 | Intermune Inc | COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO. |
TW201040181A (en) | 2009-04-08 | 2010-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Macrocyclic serine protease inhibitors |
US8232246B2 (en) | 2009-06-30 | 2012-07-31 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
TW201117812A (en) | 2009-08-05 | 2011-06-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Macrocyclic serine protease inhibitors |
CN102741270B (zh) * | 2009-09-28 | 2015-07-22 | 英特穆恩公司 | C型肝炎病毒复制的环肽抑制剂 |
WO2012047764A1 (en) * | 2010-10-04 | 2012-04-12 | Intermune, Inc. | Therapeutic antiviral peptides |
CN103380132B (zh) | 2010-12-30 | 2016-08-31 | 益安药业 | 菲啶大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
CA2822556A1 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc | Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
WO2012109398A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections |
US8957203B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
US8691757B2 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
ES2527544T1 (es) | 2011-10-21 | 2015-01-26 | Abbvie Inc. | Tratamiento mono (PSI-7977) o de combinación con AAD para su uso en el tratamiento del VHC |
US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
AR088463A1 (es) | 2011-10-21 | 2014-06-11 | Abbvie Inc | Metodos para el tratamiento de hcv |
UA119315C2 (uk) | 2012-07-03 | 2019-06-10 | Гіліад Фармассет Елелсі | Інгібітори вірусу гепатиту с |
EA025560B1 (ru) | 2012-10-19 | 2017-01-30 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Ингибиторы вируса гепатита с |
WO2014070964A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
US9643999B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2014071007A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
EP2914614B1 (en) | 2012-11-05 | 2017-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2014137869A1 (en) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
SG11201507223TA (en) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Gilead Sciences Inc | Macrocyclic and bicyclic inhibitors of hepatitis c virus |
WO2015103490A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Abbvie, Inc. | Solid antiviral dosage forms |
WO2017189978A1 (en) | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
CN114685453A (zh) | 2016-06-21 | 2022-07-01 | 奥瑞恩眼科有限责任公司 | 杂环脯氨酰胺衍生物 |
JP7164521B2 (ja) | 2016-06-21 | 2022-11-01 | オリオン・オフサルモロジー・エルエルシー | 炭素環式プロリンアミド誘導体 |
AU2022306289A1 (en) | 2021-07-09 | 2024-01-18 | Aligos Therapeutics, Inc. | Anti-viral compounds |
US12065428B2 (en) | 2021-09-17 | 2024-08-20 | Aligos Therapeutics, Inc. | Anti-viral compounds |
Family Cites Families (201)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3547119A (en) * | 1967-12-08 | 1970-12-15 | Baxter Laboratories Inc | Catheter assembly |
US4211771A (en) * | 1971-06-01 | 1980-07-08 | Robins Ronald K | Treatment of human viral diseases with 1-B-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide |
US4311137A (en) * | 1980-04-30 | 1982-01-19 | Sherwood Medical Industries Inc. | Infusion device |
US4531937A (en) | 1983-01-24 | 1985-07-30 | Pacesetter Systems, Inc. | Introducer catheter apparatus and method of use |
US4511937A (en) * | 1983-03-14 | 1985-04-16 | Sony Corporation | Inertial tape positioning method and apparatus |
NZ216172A (en) | 1985-05-15 | 1989-08-29 | Wellcome Found | Nucleosides and pharmaceutical compositions |
US4755173A (en) * | 1986-02-25 | 1988-07-05 | Pacesetter Infusion, Ltd. | Soft cannula subcutaneous injection set |
GB8815265D0 (en) | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
US5354866A (en) * | 1989-05-23 | 1994-10-11 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
US5552558A (en) * | 1989-05-23 | 1996-09-03 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
US5232928A (en) | 1989-07-25 | 1993-08-03 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydroisoquinoline amides |
US5518729A (en) * | 1989-11-22 | 1996-05-21 | Margolin; Solomon B. | Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions |
US5716632A (en) * | 1989-11-22 | 1998-02-10 | Margolin; Solomon B. | Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions |
US5310562A (en) | 1989-11-22 | 1994-05-10 | Margolin Solomon B | Composition and method for reparation and prevention of fibrotic lesions |
US5350562A (en) * | 1991-04-09 | 1994-09-27 | Anthony Frank H | Method and apparatus for sterilization and separation of plastic and non-plastic medical wastes |
DK0727419T3 (da) * | 1992-12-29 | 2002-06-10 | Abbott Lab | Mellemprodukter til fremstilling af forbindelser, som inhiberer retroviral protease |
US5545143A (en) * | 1993-01-21 | 1996-08-13 | T. S. I. Medical | Device for subcutaneous medication delivery |
US5624949A (en) * | 1993-12-07 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
US6693072B2 (en) * | 1994-06-02 | 2004-02-17 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Elastase inhibitors |
US5847135A (en) * | 1994-06-17 | 1998-12-08 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
US5756466A (en) * | 1994-06-17 | 1998-05-26 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
US6090822A (en) * | 1995-03-03 | 2000-07-18 | Margolin; Solomon B. | Treatment of cytokine growth factor caused disorders |
US6232333B1 (en) * | 1996-11-21 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
US5968895A (en) * | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
US6767991B1 (en) * | 1997-08-11 | 2004-07-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C inhibitor peptides |
US6323180B1 (en) * | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
US6277830B1 (en) * | 1998-10-16 | 2001-08-21 | Schering Corporation | 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon |
US7157430B2 (en) | 1998-10-22 | 2007-01-02 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | (Substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ICE/CED-3 family of cysteine proteases |
UA74546C2 (en) | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
US6608027B1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
US6232180B1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-05-15 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Corporation | Split gate flash memory cell |
US6232928B1 (en) * | 2000-02-03 | 2001-05-15 | Ems Technologies, Inc. | Antenna mounting bracket assembly |
IL152022A0 (en) * | 2000-04-03 | 2003-04-10 | Vertex Pharma | Compounds useful as protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same |
KR20030036152A (ko) * | 2000-04-05 | 2003-05-09 | 쉐링 코포레이션 | N-사이클릭 p2 잔기를 포함하는 c형 간염 바이러스의매크로사이클릭 ns3-세린 프로테아제 억제제 |
NZ521456A (en) * | 2000-04-19 | 2004-07-30 | Schering Corp | Macrocyclic NS3-Serine protease inhibitors of hepatitis C virus comprising alkyl and aryl alanine P2 moieties |
US7244721B2 (en) * | 2000-07-21 | 2007-07-17 | Schering Corporation | Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus |
DK1385870T3 (da) * | 2000-07-21 | 2010-07-05 | Schering Corp | Peptider som inhibitorer af NS3-serinprotease fra hepatitis C-virus |
EP1337550B1 (en) * | 2000-11-20 | 2006-05-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c tripeptide inhibitors |
FR2821446B1 (fr) * | 2001-02-26 | 2003-06-13 | Eads Airbus Sa | Dispositif de dialogue d'aeronef, pour dialoguer avec un systeme dudit aeronef |
US6858600B2 (en) * | 2001-05-08 | 2005-02-22 | Yale University | Proteomimetic compounds and methods |
WO2003006490A1 (en) * | 2001-07-11 | 2003-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Bridged bicyclic serine protease inhibitors |
US6867185B2 (en) | 2001-12-20 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
US7119072B2 (en) * | 2002-01-30 | 2006-10-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
CA2369711A1 (en) * | 2002-01-30 | 2003-07-30 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
CA2369970A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor tri-peptides |
CA2370396A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor tri-peptides |
CA2370400A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor tri-peptides |
US6642204B2 (en) * | 2002-02-01 | 2003-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
US7091184B2 (en) * | 2002-02-01 | 2006-08-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
US6828301B2 (en) * | 2002-02-07 | 2004-12-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors |
PL373399A1 (en) * | 2002-04-11 | 2005-08-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
MY140680A (en) * | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
AU2003299519A1 (en) * | 2002-05-20 | 2004-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2003099316A1 (en) * | 2002-05-20 | 2003-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors |
US20060199773A1 (en) | 2002-05-20 | 2006-09-07 | Sausker Justin B | Crystalline forms of (1R,2S)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-[(6-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy]-L-prolyl-1-amino-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-ethenyl-cyclopropanecarboxamide, monopotassium salt |
AU2003301959A1 (en) * | 2002-05-20 | 2004-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors |
US20040033959A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors |
US6848802B2 (en) * | 2002-09-18 | 2005-02-01 | Chung-Yang M. Chen | Computer light with extensible electric conductive wire |
US20040138109A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-07-15 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Potent inhibitor of HCV serine protease |
PL199412B1 (pl) * | 2002-10-15 | 2008-09-30 | Boehringer Ingelheim Int | Nowe kompleksy rutenu jako (pre)katalizatory reakcji metatezy, pochodne 2-alkoksy-5-nitrostyrenu jako związki pośrednie i sposób ich wytwarzania |
US20050075279A1 (en) | 2002-10-25 | 2005-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
US7206600B2 (en) * | 2002-12-26 | 2007-04-17 | Intel Corporation | Method and apparatus of antenna detection and authentication |
US7601709B2 (en) | 2003-02-07 | 2009-10-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
US20040180815A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Suanne Nakajima | Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
WO2004101605A1 (en) * | 2003-03-05 | 2004-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibiting compounds |
UY28240A1 (es) * | 2003-03-27 | 2004-11-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Fases cristalinas de un potente inhibidor de la hcv |
JP2006522017A (ja) * | 2003-04-02 | 2006-09-28 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | C型肝炎ウイルスプロテアーゼインヒビターのための医薬組成物 |
US7148347B2 (en) | 2003-04-10 | 2006-12-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing macrocyclic compounds |
CN1771257A (zh) | 2003-04-10 | 2006-05-10 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 通过钌络合物催化的易位反应制备大环化合物的方法 |
TW200510391A (en) * | 2003-04-11 | 2005-03-16 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
US7173004B2 (en) | 2003-04-16 | 2007-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis C virus |
US7176208B2 (en) * | 2003-04-18 | 2007-02-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
EA014685B1 (ru) | 2003-04-25 | 2010-12-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе |
US20040229848A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Hans-Ulrich Demuth | Glutaminyl based DP IV-inhibitors |
US7273851B2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Tri-peptide hepatitis C serine protease inhibitors |
US7125845B2 (en) * | 2003-07-03 | 2006-10-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
JP2007523868A (ja) | 2003-07-10 | 2007-08-23 | アキリオン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | ウイルス複製の阻害薬として有用な置換アリールチオウレア誘導体類 |
CN1867579A (zh) * | 2003-08-26 | 2006-11-22 | 先灵公司 | 丙肝病毒的新的肽模拟物ns3-丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
MY148123A (en) | 2003-09-05 | 2013-02-28 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
EP1664091A1 (en) | 2003-09-18 | 2006-06-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
PE20050431A1 (es) | 2003-09-22 | 2005-07-19 | Boehringer Ingelheim Int | Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c |
KR20060130027A (ko) | 2003-10-10 | 2006-12-18 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 세린 프로테아제, 특히 hcv ns3-ns4a 프로테아제의억제제 |
NZ546347A (en) | 2003-10-14 | 2009-11-27 | Intermune Inc | Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication |
US7491794B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
KR20060120166A (ko) * | 2003-10-27 | 2006-11-24 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Hcv ns3-ns4a 단백질분해효소 저항성 돌연변이 |
US7132504B2 (en) * | 2003-11-12 | 2006-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7309708B2 (en) | 2003-11-20 | 2007-12-18 | Birstol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
CA2539575C (en) * | 2003-11-20 | 2015-01-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method of removing transition metals, especially from metathesis reaction products |
US7135462B2 (en) * | 2003-11-20 | 2006-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
JP2007513200A (ja) | 2003-12-08 | 2007-05-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 超臨界流体処理によるルテニウム副生物の除去 |
WO2005058821A1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-06-30 | Schering Corporation | Inhibitors of hepatitis c virus ns3/ns4a serine protease |
ES2358333T3 (es) | 2004-01-21 | 2011-05-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c. |
JP4769200B2 (ja) | 2004-01-28 | 2011-09-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 遷移金属副生成物を含む反応溶液から遷移金属を除去する方法 |
WO2005073195A2 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Medivir Ab | Hcv ns-3 serine protease inhibitors |
AU2005212257A1 (en) | 2004-02-04 | 2005-08-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
US7173057B2 (en) * | 2004-02-27 | 2007-02-06 | Schering Corporation | Ketoamides with cyclic P4'S as inhibitors of NS3 protease of hepatitis C virus |
EP1730165A1 (en) * | 2004-02-27 | 2006-12-13 | Schering Corporation | Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
DE602005015834D1 (de) * | 2004-02-27 | 2009-09-17 | Schering Corp | 3,4-(cyclopentyl)kondensierte prolinverbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus |
ES2349328T3 (es) * | 2004-02-27 | 2010-12-30 | Schering Corporation | Nuevos compuestos como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c. |
CA2556917C (en) | 2004-03-15 | 2013-07-09 | Boehringer Ingelheim International, Gmbh | Process for preparing macrocyclic compounds |
EP1773868B1 (en) * | 2004-05-20 | 2009-07-15 | Schering Corporation | Substituted prolines as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
JP5156374B2 (ja) | 2004-05-25 | 2013-03-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 非環式hcvプロテアーゼインヒビターの調製方法 |
US7939538B2 (en) | 2004-06-28 | 2011-05-10 | Amgen Inc. | Compounds, compositions and methods for prevention and treatment of inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases |
NZ552405A (en) | 2004-07-16 | 2011-04-29 | Gilead Sciences Inc | Pyrrolidine containing antiviral compounds |
UY29016A1 (es) | 2004-07-20 | 2006-02-24 | Boehringer Ingelheim Int | Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c |
WO2006007708A1 (en) | 2004-07-20 | 2006-01-26 | Boehringer Engelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibitor peptide analogs |
JP2008511633A (ja) | 2004-08-27 | 2008-04-17 | シェーリング コーポレイション | C型肝炎ウィルスns3セリンプロテアーゼの阻害因子としてのアシルスルホンアミド化合物 |
CA2578428A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ring-closing metathesis process in supercritical fluid |
US7375218B2 (en) | 2004-09-17 | 2008-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing macrocyclic HCV protease inhibitors |
DE102005002336A1 (de) | 2005-01-17 | 2006-07-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Durchführung von kontinuierlichen Olefin-Ringschluss-Metathesen in komprimiertem Kohlendioxid |
US7323447B2 (en) * | 2005-02-08 | 2008-01-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7524831B2 (en) | 2005-03-02 | 2009-04-28 | Schering Corporation | Treatments for Flaviviridae virus infection |
EP1863941B1 (en) | 2005-03-04 | 2013-05-08 | The Rockefeller University | Infectious, chimeric hepatitis c virus, methods of producing the same and methods of use thereof |
PL1863833T3 (pl) | 2005-03-08 | 2014-03-31 | Boehringer Ingelheim Int | Sposób otrzymywania związków makrocyklicznych |
WO2006113942A2 (en) | 2005-04-20 | 2006-10-26 | Schering Corporation | Method of inhibiting cathepsin activity |
CA2606195C (en) | 2005-05-02 | 2015-03-31 | Merck And Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
CA2609613A1 (en) | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Schering Corporation | Interferon-igg fusion |
WO2006130626A2 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Schering Corporation | Method for modulating activity of hcv protease through use of a novel hcv protease inhibitor to reduce duration of treatment period |
US20070004635A1 (en) | 2005-06-02 | 2007-01-04 | Schering Corporation | Method of treating interferon non-responders using HCV protease inhibitor |
US20060275366A1 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Schering Corporation | Controlled-release formulation |
WO2006130554A2 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Schering Corporation | Methods of treating hepatitis c virus |
US20060276404A1 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Anima Ghosal | Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor |
US20060287248A1 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-21 | Schering Corporation | Asymmetric dosing methods |
WO2006130627A2 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Schering Corporation | Methods for treating hepatitis c |
NZ563361A (en) | 2005-06-02 | 2011-02-25 | Schering Corp | HCV protease inhibitors in combination with food |
JP5160415B2 (ja) | 2005-06-02 | 2013-03-13 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 医薬処方物およびそれを用いる治療方法 |
WO2006130687A2 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Schering Corporation | Liver/plasma concentration ratio for dosing hepatitis c virus protease inhibitor |
US7608592B2 (en) | 2005-06-30 | 2009-10-27 | Virobay, Inc. | HCV inhibitors |
US7601686B2 (en) | 2005-07-11 | 2009-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
TWI389908B (zh) | 2005-07-14 | 2013-03-21 | Gilead Sciences Inc | 抗病毒化合物類 |
AR057456A1 (es) | 2005-07-20 | 2007-12-05 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc |
US20090148407A1 (en) | 2005-07-25 | 2009-06-11 | Intermune, Inc. | Novel Macrocyclic Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication |
TW200745061A (en) | 2005-07-29 | 2007-12-16 | Tibotec Pharm Ltd | Macrocylic inhibitors of hepatitis C virus |
AR055395A1 (es) * | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
ATE493409T1 (de) | 2005-10-11 | 2011-01-15 | Intermune Inc | Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus |
US7772183B2 (en) | 2005-10-12 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7741281B2 (en) | 2005-11-03 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7705138B2 (en) * | 2005-11-11 | 2010-04-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hepatitis C virus variants |
AU2006314637A1 (en) | 2005-11-16 | 2007-05-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel pyrrolidine derivatives as inhibitors of coagulation factor Xa |
CA2641859A1 (en) | 2006-02-09 | 2007-08-16 | Schering Corporation | Combinations comprising hcv protease inhibitor(s) and hcv polymerase inhibitor(s), and methods of treatment related thereto |
US20070287664A1 (en) | 2006-03-23 | 2007-12-13 | Schering Corporation | Combinations of HCV protease inhibitor(s) and CYP3A4 inhibitor(s), and methods of treatment related thereto |
RU2448976C2 (ru) * | 2006-04-11 | 2012-04-27 | Новартис Аг | Ингибиторы hcv/вич и их применение |
US7728148B2 (en) | 2006-06-06 | 2010-06-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Acyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors |
US20080187516A1 (en) | 2006-06-06 | 2008-08-07 | Ying Sun | Acyclic oximyl hepatitis c protease inhibitors |
US9526769B2 (en) | 2006-06-06 | 2016-12-27 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors |
WO2007145894A2 (en) | 2006-06-08 | 2007-12-21 | Merck & Co., Inc. | A rapid method to determine inhibitor sensitivity of ns3/4a protease sequences |
UY30437A1 (es) | 2006-06-26 | 2008-01-31 | Enanta Pharm Inc | Quinoxalinil macroceclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c |
RU2008152171A (ru) | 2006-07-05 | 2010-08-10 | Интермьюн, Инк. (Us) | Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с |
EP2049474B1 (en) | 2006-07-11 | 2015-11-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
BRPI0714343A2 (pt) | 2006-07-13 | 2013-03-19 | Achillion Pharmaceuticals Inc | peptÍdeos de 4-amino-4-oxobutanoil como inibidores de replicaÇço viral |
US7635683B2 (en) | 2006-08-04 | 2009-12-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors |
US20090035267A1 (en) | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Moore Joel D | Acyclic, pyridazinone-derived hepatitis c serine protease inhibitors |
CA2656816A1 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Tetrazolyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
US7718612B2 (en) | 2007-08-02 | 2010-05-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
US7605126B2 (en) | 2006-08-11 | 2009-10-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors |
US20090098085A1 (en) | 2006-08-11 | 2009-04-16 | Ying Sun | Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
US7687459B2 (en) | 2006-08-11 | 2010-03-30 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Arylalkoxyl hepatitis C virus protease inhibitors |
US20090035268A1 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Ying Sun | Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
US7662779B2 (en) | 2006-08-11 | 2010-02-16 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Triazolyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
US20080038225A1 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-14 | Ying Sun | Triazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
US20080107625A1 (en) * | 2006-11-01 | 2008-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of Hepatitis C Virus |
US20080107623A1 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of Hepatitis C Virus |
US8343477B2 (en) * | 2006-11-01 | 2013-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
US7772180B2 (en) * | 2006-11-09 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EA200970493A1 (ru) * | 2006-11-17 | 2009-10-30 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с |
US7951789B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-05-31 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
WO2008098368A1 (en) * | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of hepatitis c ns3 protease |
MX2009010205A (es) * | 2007-03-23 | 2009-10-19 | Schering Corp | Inhibidores de cetoamida p1-no epimerizables de proteasa ns3 de virus de hepatitis c. |
MX2009010667A (es) | 2007-04-12 | 2010-02-24 | Joyant Pharmaceuticals Inc | Dimeros y trimeros mimeticos de smac utiles como agentes anti-cancer. |
ATE490961T1 (de) | 2007-04-24 | 2010-12-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren für hcv-proteasehemmerzwischenprodukt |
US20080267917A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Deqiang Niu | N-functionalized amides as hepatitis c serine protease inhibitors |
US20090123423A1 (en) | 2007-04-26 | 2009-05-14 | Yonghua Gai | Hydroxyamic analogs as hepatitis c virus serine protease inhibitor |
US20080274082A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Yonghua Gai | Oximyl hydroxyamic analogs as hepatitis c virus protease inhibitor |
US20080279821A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-11-13 | Deqiang Niu | Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
US20080317712A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-12-25 | Deqiang Niu | Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors |
US20080287449A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-11-20 | Deqiang Niu | Aza-tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors |
US8377872B2 (en) | 2007-04-26 | 2013-02-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic P3 tripeptide hepatitis C serine protease inhibitors |
US7906513B2 (en) | 2007-04-26 | 2011-03-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hydrazide-containing hepatitis C serine protease inhibitors |
US7910587B2 (en) | 2007-04-26 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl dipeptide hepatitis C virus inhibitors |
US20080274080A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Yat Sun Or | Aza-peptide macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
US20090155209A1 (en) | 2007-05-03 | 2009-06-18 | Blatt Lawrence M | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication |
EP2185524A1 (en) | 2007-05-10 | 2010-05-19 | Intermune, Inc. | Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication |
US20090005387A1 (en) | 2007-06-26 | 2009-01-01 | Deqiang Niu | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c virus serine protease inhibitors |
WO2009003009A1 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrrolidine as anti-infectives |
AR067180A1 (es) | 2007-06-29 | 2009-09-30 | Gilead Sciences Inc | Compuestos antivirales |
WO2009014730A1 (en) | 2007-07-26 | 2009-01-29 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
US20090053175A1 (en) | 2007-08-24 | 2009-02-26 | Yat Sun Or | Substitute pyrrolidine derivatives |
US20090060874A1 (en) | 2007-09-05 | 2009-03-05 | Yao-Ling Qiu | Bicyclic pyrrolidine derivatives |
US8163693B2 (en) | 2007-09-24 | 2012-04-24 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Urea-containing peptides as inhibitors of viral replication |
US20090082366A1 (en) | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched telaprevir |
US20090111757A1 (en) | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Hcv protease inhibitors |
US8383583B2 (en) | 2007-10-26 | 2013-02-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors |
US8426360B2 (en) | 2007-11-13 | 2013-04-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Carbocyclic oxime hepatitis C virus serine protease inhibitors |
WO2009076166A2 (en) | 2007-12-05 | 2009-06-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Oximyl hcv serine protease inhibitors |
WO2009085978A1 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-09 | Enanta Pharceuticals, Inc. | Bridged carbocyclic oxime hepatitis c virus serine protease inhibitors |
AU2009210789B2 (en) | 2008-02-04 | 2014-01-30 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
MX2010008371A (es) | 2008-02-07 | 2010-10-04 | Virobay Inc | Inhibidores de catepsina b. |
AP2010005416A0 (en) | 2008-04-15 | 2010-10-31 | Intermune Inc | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication. |
US8211891B2 (en) | 2008-04-30 | 2012-07-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Difluoromethyl-containing macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors |
JP2011519943A (ja) | 2008-05-09 | 2011-07-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 大環状分子の調製方法 |
AU2009303483A1 (en) * | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Intermune, Inc. | Therapeutic antiviral peptides |
-
2008
- 2008-05-09 EP EP08769417A patent/EP2185524A1/en not_active Withdrawn
- 2008-05-09 US US12/118,624 patent/US7932277B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-09 AR ARP080101992A patent/AR066528A1/es unknown
- 2008-05-09 TW TW097117301A patent/TW200902520A/zh unknown
- 2008-05-09 AU AU2008251425A patent/AU2008251425A1/en not_active Abandoned
- 2008-05-09 BR BRPI0811447-1A2A patent/BRPI0811447A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-05-09 CN CN200880018991A patent/CN101679277A/zh active Pending
- 2008-05-09 WO PCT/US2008/063304 patent/WO2008141227A1/en active Application Filing
- 2008-05-09 CA CA002686546A patent/CA2686546A1/en not_active Abandoned
- 2008-05-09 JP JP2010507704A patent/JP2010526834A/ja active Pending
- 2008-05-09 EA EA200971041A patent/EA200971041A1/ru unknown
- 2008-05-09 CL CL2008001381A patent/CL2008001381A1/es unknown
- 2008-05-09 AP AP2009005057A patent/AP2009005057A0/en unknown
- 2008-05-09 MX MX2009012093A patent/MX2009012093A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-05-09 KR KR1020097025827A patent/KR20100027134A/ko not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-10-29 IL IL201842A patent/IL201842A0/en unknown
- 2009-11-09 ZA ZA2009/07858A patent/ZA200907858B/en unknown
- 2009-11-09 NI NI200900205A patent/NI200900205A/es unknown
- 2009-11-10 TN TNP2009000481A patent/TN2009000481A1/fr unknown
- 2009-11-30 CO CO09136461A patent/CO6241100A2/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-07 MA MA32411A patent/MA31497B1/fr unknown
- 2009-12-10 EC EC2009009792A patent/ECSP099792A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2009012093A (es) | 2010-01-25 |
CL2008001381A1 (es) | 2008-11-03 |
IL201842A0 (en) | 2010-06-16 |
EP2185524A1 (en) | 2010-05-19 |
AR066528A1 (es) | 2009-08-26 |
CA2686546A1 (en) | 2008-11-20 |
US20090297476A1 (en) | 2009-12-03 |
BRPI0811447A2 (pt) | 2014-10-29 |
AP2009005057A0 (en) | 2009-12-31 |
US7932277B2 (en) | 2011-04-26 |
ECSP099792A (es) | 2010-01-29 |
NI200900205A (es) | 2010-10-11 |
EA200971041A1 (ru) | 2010-08-30 |
CO6241100A2 (es) | 2011-01-20 |
ZA200907858B (en) | 2012-04-25 |
CN101679277A (zh) | 2010-03-24 |
MA31497B1 (fr) | 2010-07-01 |
AU2008251425A1 (en) | 2008-11-20 |
KR20100027134A (ko) | 2010-03-10 |
TN2009000481A1 (en) | 2011-03-31 |
WO2008141227A1 (en) | 2008-11-20 |
JP2010526834A (ja) | 2010-08-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW200902520A (en) | Novel peptide inhibitors of hepatitis C virus replication | |
US8119592B2 (en) | Compounds and methods for inhibiting hepatitis C viral replication | |
US7829665B2 (en) | Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication | |
TWI375679B (en) | Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication | |
CA2560897C (en) | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication | |
US20090155209A1 (en) | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication | |
TW200815430A (en) | Novel inhibitors of hepatitis C virus replication | |
US20110081315A1 (en) | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication | |
TW201019950A (en) | Therapeutic antiviral peptides | |
TW201124136A (en) | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication | |
TW201116540A (en) | Therapeutic antiviral peptides | |
US20110110890A1 (en) | Novel Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication | |
US20120251493A1 (en) | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication |