TW200901985A - Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors - Google Patents

Description

200901985 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於抗病毒治療之領域且尤其係關於抑制刪 反轉錄酶且適用於治療人類免疫缺陷性病毒即”介導之 疾病的非核皆化合物。本發明提供根據式ι之新颖三㈣ 化合物，在單一療法中或在組合療法中採用該等化合物來 治療或預防HIV介導之疾病，AIDS* ARC。 【先前技術】

人類免疫缺陷性病毒HIV為後天免疫缺乏症候群（AIDS) 之病原體，後天免疫缺乏症候群為以免疫系統、尤其 CD4 + T細胞之破壞且伴有對機會性感染的敏感性為特徵之 疾病。勝感$亦與前駆AIDS相關症候群（ARC)相關聯， AIDS相關症候群為以諸如持續性全身性淋巴腺病、發熱 及重量減輕之症狀為特徵的症候群。 ， 與其他反轉錄病毒相同，請基因組編碼稱為㈣及糾_ P〇l之，白質前驅體’該等蛋白質前驅體由病毒蛋白酶處 主、提供蛋白酶、反轉錄酶（RT)、内切核酸酶/整合酶及病 毋核。之成A結構蛋白質^此處理之中斷防止通常感染性 的病毒產生。相當多的 編碼之酶來控制Hiv。 當前可用之化學療法 酶及HIV反轉錄酶。（j 工作已致力於藉由抑制以病毒方式 以兩種關鍵病毒酶為目標：HIV蛋白 S· G. Montaner等人， therapy: 'the state 7 . J the art , Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72. R w m .hafer及 D. A. Vuitton, aci/ve 129696.doc 200901985 retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother. 1999 53:73-86; E. De Clercq, New

Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572)。已識別出兩大類RTI抑制劑：核苷反 轉錄酶抑制劑（NRTI)及非核苷反轉錄酶抑制劑。當前 CCR5輔受體已作為抗HIV化學療法之潛在標靶而出現（D. Chantry, Expert Opin. Emerg. Drugs 2004 9(l)：l-7; C. G. Barber, Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):85 1-861; D. Schols, Curr. Topics Med. Chem. 2004 4(9):883-893; N. A.

Meanwell 及 J. F· Kadow, C㈣_ Opb· Z^·⑽v. Z)ev. 2003 6(4):451-461)。HIV-1整合酶抑制劑之N-取代之經基 °密σ定酮曱醯胺抑制劑已由Β· Crescenzi等人在2003年5月1 日公開之W02003/035〇77中揭示’且MK-0518即將獲批 准。 NRTI通常為必須在與病毒性RT相互作用之前經磷酸化 之2'，3’-二去氧核苷（ddN)類似物。相應三磷酸酯充當病毒 性RT之競爭性抑制劑或替代受質。在併入核酸之後，核苷 類似物終止鏈延長過程。HIV反轉錄酶具有DNA編輯能 力，其使抗性毒株能夠藉由裂解核苷類似物且持續延長來 克服封鎖。當前臨床上使用之NRTI包括齊多夫定 (Zld〇VUdine，AZT)、去經肌苦（did_sine，ddl)、紮西他 濱㈣citabine ; ddc)、司他夫定（stavudine ;組）、拉米夫 疋（lamivudine，3TC)及田諸弗（ten〇f〇vir ; pMpA)。 129696.doc 200901985 NNRTI在1989年首次被發現。NNRTI為可逆地結合於 HI V反轉錄酶上之非受質結合位點處，藉此改變活性位點 之形狀或阻斷聚合酶活性之異位抑制劑（R. W. Buckheit, Jr.， Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8)1423-1442; E. De Clercq, The role 〇f non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection, Antiviral Res. 1998 38.153-179; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherapy, Current medicinal Chem. 2001 8( 1 3): 1 543-1 572; G. Moyle, The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Drugs 2001 61 (1):19-26)。雖然已在實驗室中識 別出超過三十種結構性種類之NNRTI，但是僅三種化合物 已經批准用於HIV療法：依發韋命（efavirenz)、奈韋拉平 (nevirapine)及地拉韋 α定（delavirdine)。 起初視為有前途之化合物種類，活體外及活體内研究迅 速揭示NNRTI提供對於抗藥性HIV毒株之出現的較小障壁 及種類特定之毒性。抗藥性常常隨尺7中之僅單一點突變而 出現。雖然NRTI、卩1及NNRTI之組合療法在多數情況下已 極大降低病毒負荷且減緩疾病進展，但是仍存在顯著治療 問題。（R. M. Gulick，·c. C"«.綠rWo/. w /λζ/ 2003 9(3):186-193)。混合物（cocktail)並非在所有患者 129696.doc 200901985 中均有效，潛在嚴重副反應常常發生且已證明迅速複製之 HIV病毒擅於建置野生型蛋白酶及反轉錄酶之突變耐藥性 變異體。仍存在對於具有抵抗野生型HIV及通常產生之 HIV抗性毒株的活性之更安全藥物的需要。

已展示2-苯曱醯基苯基-N-[苯基]-乙醯胺化合物la及lb 抑制 HIV-1反轉錄酶（P. G. Wyatt 等人，J. Met/. C/zem. 1995 3 8(10):1657-1665)。進一步篩選經識別之亦抑制反轉錄酶 之相關化合物，例如2-苯曱醯基苯氧基-N-[苯基]-乙醯胺 2a及石黃酷胺衍生物2b (J. H. Chan等人，Med 2004 47(5):1175-1 182; K. Romimes等人，J. M以.C/zem. 2006 49(2):727-739; C. L. Webster 等人，WOO 1/17982)。P. Bonneau等人在2006年3月30日公開之US 20060069261中揭 示4-{4-[2-(2-苯曱醯基-苯氧基）-乙醯胺基]-苯基}-2,2-二甲 基-丁-3-炔酸化合物3，其係HIV反轉錄酶之抑制劑。

R=氫，鹵素 R'=氯基，溴基，烷基，環烷基烷氧基 129696.doc 200901985 健秦綱非核芽反轉錄酶抑制劑4已由J. P. Dunn等人在 2〇04年3月23日申請之美國公開案中描述且由J. P. Dunn等 人在2005年3月22日申請之美國公開案第2〇〇5〇21554號中 描述5_芳燒基-2,4·二氫-[1，2,4]三唑-3-酮、5-芳烷基-；3H-[1，3,4]噁二唑_2_酮及5_芳烷基_3Η_[ι，3,4]噻二唑酮非核 苷反轉錄酶抑制劑5已由J. P. Dunn等人在2004年3月23曰申 請之美國公開案第20040192704號中揭示且由J. P. Dunn等 人在2005年6月27日申請之美國公開案第2〇〇6〇〇25462號中 揭示。相關化合物由γ· D. Saito等人在2006年9月29日申請 之美國公開案第20070078128號中揭示。苯乙醯胺非核苷 反轉錄酶抑制劑6已由J. p_ Dunn等人在2005年10月27曰公 開之美國公開案第20050239881號中揭示且以苯乙醯胺化 合物治療反轉錄病毒感染之方法已由j. p. Dunn等人在2005 年10月27日公開之美國公開案第2〇〇5〇239880號中揭示； 由丁. Mirzadegan及丁 Silva在2006年10月18日申請之美國公 開案第20070088015號中揭示；且由z. K. Sweeney及T. Silva在2006年10月18日之美國公開案第20070088053號中 揭示。此等申請案以引用的方式全部併入本文中。

(7) (8) 在 2006年 6 月 26 日公開之 W02006/067587 中，L. H. Jones 等人揭示與酶反轉錄酶結合且為其調節劑、尤其抑制劑的 129696.doc •10· 200901985 聯芳基醚衍生物7及含有其之組合物。在2007年1月25日公 開之美國專利公開案2007/0〇21442中，S. A. Saggar等人揭 示式8之HIV反轉錄酶抑制劑。 【發明内容】 本發明係關於根據式I之化合物

其中： X為 CH2 或 NH ; Y為(：112或〇，其限制條件為X或Y之至少一者為CH2 ; R為風或Ci.6烧基， R2為 C( = 0)Ar或 OAr ; 尺3及114獨立地為氫、鹵素、（1；1-6炫1基、€1_6烧氧基或(1：3-5 環烷基； R5 為氫、CH2OH 、 CH20C(=0)(CH2)„C(=0)0H 、 CHpCbOX^ 烷基，其中 η 為 2至5，或 CH20C(=0)CHRSaNH2， 其中115{1為苯基或cN6低碳烷基；

Ar為經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、Cu鹵烷基、Cw 環烧基或Cu烧基之基團取代之苯基；或 其醫藥學上可接受之鹽。 式I化合物抑制HIV-1反轉錄酶且提供預防及治療HIV_ 1 感染及治療AIDS及/或ARC之方法。HI V-1經歷其遺傳密碼 129696.doc 200901985 之簡易突變’導致毒株對以當前治療選擇方案所進行之療 法的敏感性降低。本發明亦係關於含有適用於預防及治療 HIV-1感染及治療AIDS及/或ARC之式I化合物的組合物。 本發明進一步係關於適用於單一療法或與其他抗病毒劑之 組合療法中之式I化合物。 【實施方式】 如本文中所用之片語”一 ”實體係指一或多個（種）彼實 體，例如一種化合物係指一或多種化合物或至少一種化合 —或多”及”至少一”在本文中可可 物。因而，術語••一 互換使用。 片士本文中以上所定義"係指如提供於[發明内容]中 之各基團之最廣泛定義或最廣泛主張。在以下提供之所有 其他實&例中，可存在於各實施例中且並未明確定義之取 代基保留提供於[發明内容]中之最廣泛定義。

除非另作疋義’否則在本文中使用之技術及科學術語具 有熟習本發明所屬之技術者通常瞭解之含義。本文中提及 熟習此項技術者已4口 >欠4壬+、丄 夫之各種方法及材料。闡明藥理學之一 般原理的標準參考著作包括Goodman及GU_之

Pharmac〇l〇glcal Basis 〇f⑽&，第 ^版，M仙謂 HUl Companies Ine.，New (細u。熟習此項技術者已 /何口適材料及/或方法可用於執行本發明。然而， :述較佳材料及方法。除非另作說明，否則在以下描述及 1中提及之材料、试劑及其類似物可獲自商業來源。 本說月曰中所用’無論在轉接語中或在申請專利範 129696.doc •12- 200901985 圍之主體中，術語"包含”應解釋為具有開放含義。亦即， 該術語應解釋為與片語·,至少具有”或,,至少包括,,同義。者 用於方法之情形中時，術語"包含,,意謂該方法至少包括戶^ 述之步驟，但可包括額外步驟。當用於化合物或組合物之 情形中時’術語包含”意謂化合物或組合物至少包括所述 之特徵或組份，但亦可包括額外特徵或組份。 如本文中所用之術語”視情況”意謂隨後所述事件或 可能發生但不發生，且該描述包括事件或情況發生之 事例及其讀生之事例。例如，"視情況經取代，，意謂視情 況經取代之部分基團可併有氫或取代基。 片語”可選鍵，，意謂該鍵可存在或可不存在，且該描述包 括早鍵、雙鍵或參鍵。若取代基指定為一"鍵"或"不存在”， 則與該等取代基連接之原子係直接連接。 當任何變數（例如^^、^、^或邮在描❹描述 本發明中使用或主張之化合物之任何部分基團或式中出現 -次以上時，其在每次出現時之定義與其在所有其他次出 現時之定義無關。又，僅當該等化合物產生穩定化合物 時，取代基及/或變數之組合才為可允許的。 除非明確列出相反情況，否則本文中引述之所有範圍均 =包括性的。例如，描述為含有"個雜原子"之雜環意 謂該環可含有i、2、3或4個雜原子。亦應瞭解本文中引: 之任何範圍將彼範圍内之所有子範圍包括在其料内。因 此，例如，描述為視情況經”丨至5個取代基，，取代之芳基或 雜芳基意欲包括視情況經丨至4個取代基、丨至3個取代 129696.doc -13- 200901985 1至2個取代基、2至5個取代基、2至4個取代基、2至3個取 代基、3至5個取代基、3至4個取代基、4至5個取代基、工 個取代基、2個取代基、3個取代基、4個取代基及5個取代 基取代的任何芳基作為其態樣。 處於一鍵之未端之符號或穿越一鍵所繪製之----------- 各自係指官能基或其他化學部分基團與該官能基或其他化 學部分基團為其一部分之分子的其餘部分的連接點。因 此，例如： CH 其…hQ=> 0¾ 預期本文中描述之定義可附加以形成化學上相關的組 合，諸如’’雜烷基芳基”、”鹵烷基雜芳基”、”芳基烷基雜環 基"、”烷基羰基”、，’烷氧基烷基”及其類似物。當如在，，苯 烷基"或"經烷基"中，術語”烧基"用作另一術語之後之字尾 時’此意欲指如以上所定義之烷基經一至兩個選自其他特 定列舉之基團的取代基取代。因此，例如，"苯烧基„係指 具有一至兩個苯基取代基之烷基，且因此包括苄基、苯基 乙基及聯苯基。”烷基胺基烷基"為具有一至兩個烷基胺基 取代基之炫基。”羥基炫基”包括2-羥基乙基、2_羥基丙 基、1-(羥基甲基）-2-甲基丙基、2-羥基丁基、2,3-二羥基 丁基、2-(輕基甲基）、3 -經基丙基等等。因此，如本文中 所用之術語"經基烧基”用以定義以下定義之雜烧基之子 集。術語-(芳）烷基係指未經取代之烷基或芳烷基。術語 129696.doc -14- 200901985 (雜）芳基係指芳基或雜芳基。 在本發明之一實施例中，提供根據式化合物，其中 R1、R2、R3、R4、RS、χ及丫係如本文中以上所定義，其 限制條件為X或Y之至少一者為ch2。

在本發明之另一實施例中，提供根據式I之化合物，其 中R2為C( = 0)Ar或OAr ; Ar為經1至3個獨立地選自鹵素、 氰基、C丨—鹵烷基或c丨—烷基之基團取代之苯基；且Rl、 R3、R4、Rs、X及Y係如本文中以上所定義，其限制條件 為X或Y之至少一者為ch2。 在本發明之另一實施例中，提供根據式J之化合物，其 中X為CH2且R丨、R2、R3、R4、！^及¥係如本文中以上所定 義。 在本發明之第二實施例中’提供根據式IIa之化合物， 其中 R1、R3、R4 義。

R

Ar、X及γ係如本文中以上所

在本發明之第三實施例中’提供根據式IIa之化合物， 其中X為CH2，R3為氟基；R4為鹵素、cN6烷基或C3_5環貌 基；R5為氫；且Ar及Y係如本文中以上所定義。 在本發明之另一實施例中’提供根據式IIa之化合物， 129696.doc -15· 200901985 其中R3為氟基；R4為鹵素、C!_6烷基、Cl6烷氧基或c35環 烧基 ’ X為 CH2; R5為氫、CH2〇H、（3Η2(Χχ=0)((ΙΉ2)η(ΐχ=0)0ίί 或CHaOCpCOCK烧基，其中η為2至5 ;且R1、γ及Ar係如 本文中以上所定義。 在本發明之第四實施例中，提供根據式IVa之化合物， 其中R3為氟基；R4為鹵素、Cw烷基或c3_5環烷基；R5為 氫；R7為鹵素、氰基、C3_5環烷基或(^_6鹵烷基。

(IVa) (IVb) 在本發明之另一實施例中，提供根據式IVa之化合物， 其中R為氟基；R4為鹵素、Ck烧基或C3-5環烧基；R5為 CH2OH、CH20C( = 0)(CH2)nC(=0)0H 或= 院 基’其中η為2至5;R7為鹵素、氰基、C3-5環烷基或匸"鹵 烷基。 在本發明之另一實施例中’提供根據式IVa之化合物， 其中R為氟基；R4為鹵素、C!·6烧基或C3-5環烧基；R5為 CH2OC(=〇)(CH2)nC(=〇)OH，其中 11為2至 5; r7* 鹵素、 亂基或Cl-6鹵烧基。 在本發明之第五實施例中，提供根據式IVb之化合物， 其中R為氟_基；R4為鹵素、Cl-6烧基或C3-5環炫|基；R5為 虱’且R為鹵素、氰基或Ci-6鹵烧基。 129696.doc 16- 200901985 在本發明之第六實施例中，提供根據式ivb之化合物， 其中R3為氟基；R4為鹵素、（:i_6烷基、d.6烷氧基或c3_5環 院基，R5 為 CH2OC(=0)(CH2)nC(=〇)〇H，其中 η 為 2 至 5 ; 且R為鹵素、氰基、（：3·5環烷基或Cl 6鹵烷基。 在本發明之第七實施例中，提供根據式IIb之化合物， 其中R2為OAr; R3及R4獨立地為氫、鹵素或Ci6烷基；且 R為氣。

在本發明之一實施例中，提供根據式IIb之化合物，其 中R2為OAr ; R3及R4獨立地為氫、_素或Ci6烷基；且R5 為 CH2OH、CH2OC( = 0)(CH2)nC(=〇)〇H 或 CHACpCOCw 烷基，其中η為2至5。 在本發明之第八實施例中，提供根據式IIb之化合物， 其中R2為〇Ar ; R3及R4獨立地為氫、_素或Ci 6烷基；RS 為氫；X為〇 ;且Y為ch2。 在本發明之另一實施例中，提供根據式IIb之化合物， 其中R2為OAr ; R3及R4獨立地為氫' 函素或烷基；R5 為 ch2〇h、ch2〇c㈣)(CH2)nC卜0)OH 或 CH2〇c(=〇)Ci 6 垸基，其中η為2至5 ; X為〇 ;且γ為ch2。 在本發明之第九實施例中，提供根據式％之化合物，其 中R3及R4獨立地為氫 r7為鹵素、氰 鹵素或烷基 基、〇3·5環烷基或C〗.6鹵烷基；且R5為氫。 在本發明之另一實施例中，提供根據式”之化合物，其 中：R3及R4獨立地為氫、鹵素或匕·6烷基.7 ^ ，κ為鹵素、氰 基、C3-5環烧基或Ck鹵烧基 且 RS 為 CH2OH、 129696.doc -17- 200901985 CH2OC( = 〇)(CH2)nC(=0)OH 或CHsOCPCOCw烷基，其中 η 為2至5。

在本發明之第十實施例中’提供根據式IIb之化合物， 其中R2為C(=0)Ar ; R3及R4獨立地為氫、鹵素或Cl_6烷 基；X為CH2 ; Y為〇 ;且R5為氫。 在本發明之第十一實施例中，提供根據式Vb之化合 物，其中R3及R4獨立地為氫、鹵素或Cw烷基；R7為鹵 素、氰基、C3·5環烧基或c〗_6鹵烧基；且R5為氫。 在本發明之另一實施例中，提供根據式Vb之化合物， 其中R3及R4獨立地為氫、鹵素或Cl_6貌基；r7為齒素、氛 基、C3-5環烧基或Cl_6鹵烷基；RS為cH2〇H、 CH2〇C(=0)(CH2)nC(=〇)〇I^CH2〇c(=〇)c“烧基，其中 n 為2至5。 在本發明之第十二實施例中，提供根據式W之化合 物，其中為齒素且素或c“燒基；r7為函素、氛 基、Cs_5環烷基或Ck鹵烷基；Rs為氫。 在本發明之第十三實施例中，提供根據式m之化合 物，其中R1為氫或C“烧基；r2為氣、齒素、CM烧基、 k6烧氧基或CM環烧基；且RS為氫、ch2〇h或 129696.doc •18· 200901985 CH2OC(=0)(CH2)2C(=〇)〇H ;且 R7 為鹵素、氰基、C3 5 環 烷基或C!-6鹵烷基；或其醫藥學上可接受者。 在本發明之第十四實施例中，提供根據式III之化合 物’其中R為氫或C"烧基；R2為氫、鹵素、Cl—6烧基、 • C〗·6烷氧基或C3_5環烷基；且；^為氫；且R7為鹵素、氰 基、Cw環烷基或（：10鹵烷基；或其醫藥學上可接受者。 在本發明之第十五實施例中，提供用於治療出^丨感染 或預防HIV-1感染或治療AIDS或ARC之方法，其包含向有 f 需要之宿主投與治療有效量之根據式I之化合物，其中 R R、R、R、R5、χ、¥及Ar係如本文中以上所定 義；或其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之第十六實施例中，提供用於治療HIV-1感染 或預防HIV-1感染或治療Ams或ARC之方法，其包含向有 需要之宿主共投與治療有效量之根據式I之化合物，其中 R'VKrs'x、Y&Ar係如本文中以上所定 t 11;及治療有效量之至少―種選自由以下各物組成之群之 化合物：HIV蛋白酶抑制劑、核苦反轉錄酶抑制劑、非核 ·#反轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑、CCR5拮抗劑及病毒 融合抑制劑。 在本發明之第十七實施例中，提供用於治療感染 =預防HIV-1感染或治療Ams或ARC之方法，其包含向 ^要之宿主共投與治療有效量之根據式I之化合物，其中 =、R2、R3、R4、r5、χ、如本文中以上 及治療有效量之至少-種選自由以下各物組成之-之 1296%.doc -19- 200901985 化合物：齊多夫定、拉米夫定、去羥肌苷、紮西他濱、司 他夫疋、地拉早0疋（rescriptor)、兔斯迪瓦（sustiva)、維樂 命（viramune)、依發韋侖（efavirenz)、奈韋拉平（nevirapine)、 地拉韋啶（delavirdine)、沙奎那韋（saquinavir)、利托那韋 (ritonavir)、奈非那韋（nelfinavir)、茚地那韋（indinavir)、 安普那韋（amprenavir)、洛匹那韋（i〇pinavir)或恩福韋地 (enfuvirtide) ° 在本發明之第十八實施例中，提供用於抑制感染HIV l 之宿主中之HIV反轉錄酶之方法’其包含投與治療有效量 之根據式I之化合物，其中R1、R2、R3、r4、r5、X、γ及 Ar係如本文中以上所定義；或其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之第十九實施例中，提供用於抑制感染表現與 野生型HIV 1相比較具有至少一突變之反轉錄酶之hw]. 株的宿主中之HIV反轉錄酶的方法，該方法包含投與治療 有效量之根據式I之化合物’其中Ri、r2、r3、R4、r5、 x、Y及Ar係如本文中以上所定義；或其醫藥學上可接受 之鹽。 在本發明之另外第二十實施例中，提供用於抑制感染表 現與野生型反轉錄酶相比較對依發韋侖、奈韋拉平或地拉 韋啶的敏感性降低之反轉錄酶之株的宿主中之hiv 反轉錄酶的方法，該方法包含投與治療有效量之根據式ι 之化合物，其中R!、R2、R3、R4、RS、χ、¥及^係如本 文中以上所定義；或其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之一實施例中，提供用於治療HjV—i感染或預 129696.doc -20- 200901985 防Hiv-i感染或治療AIDS4 ARC之方法，其包含向有需要 之宿主投與治療有效量之根據式In之化合物，其中r1為氫 或C,.6燒基；r2為氫、鹵f、Ci6炫基、c“6燒氧基或^5環 * 且 R 為氫、CH2OH 或 CH20C(=0)(CH2)2C(=0)0H ;且 r7 為鹵素、氰基、C3·5環烷基或c!_6鹵烷基；或其醫藥學上可 接受者。 / 在本發明之第二十-實施例中，提供醫藥組合物，其包 含根據式I之化合物，其中R1、R2、r3、r4、rS、X、Y及

Ar係如本文中以上所定義；或其醫藥學上可接受之鹽及至 少-種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在本發 明之-實施例中，提供醫藥組合物，#包含根據式出之^ 合物，其中R1為氫或Cl·6烷基；R2為氫、_素、Cw烷 基、Cw烷氧基或C3—5環烷基；且…為氫、ch2〇h或 CH2〇C(=Q)(CH2)2C( = 〇)〇H ;且…為自 f、氛基、C3 5環 烷基或Cw齒烷基，·或其醫藥學上可接受者及至少一種 醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在本發明之 另一實施例中，提供選自表Ϊ之化合物1_1至1_21之化合 物。 如本文中所用之術語，，野生型，，係指具有在並未曝露於反 轉錄酶抑制劑之正常群體中天然產生之顯性基因型之HIV 病毒毒株。本文中使用之術語"野生型反轉錄酶，，係指已測 序且以寄存編號Ρ03366存放在Swisspr0t資料庫中之野生型 毒株表現之反轉錄酶。 如本文中所用之術語，，敏感性降低”係指與相同實驗系統 129696.doc -21 - 200901985 中之野生型病毒展現之敏感性相比較特定病毒分離株之敏 感性改變約1 0倍或1 0倍以上。 如本文中所用之術語”核苷及核苷酸反轉錄酶抑制劑" (’’NRTI”）意謂抑制HIV-1反轉錄酶（催化病毒染色體組HIV-1 RNA轉化成前病毒HIV-1 DNA的酶）之活性的核苷及核苷酸 及其類似物。已評述RTI及PI抑制劑之研製之最近進展：F. M. Uckun 及 O. J. D'Cruz，五X/?· 77zer. Ραί· 2006 16:265-293; L. Menendez-Arias, Eur. Pharmacother. 2006 94-96及 S. Rusconi及 O. Vigano, Fwiwre Drwg·? 2006 3(1):79-88 » A-M. Vandamme ^(Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 1998 9:187-203)揭示治療人類之HIV-1感染之當前HAART 臨床治療，其包括至少三重藥物組合。高效抗反轉錄病毒 療法（HAART)傳統上由核苷反轉錄酶抑制劑（NRTI)、非核 苷反轉錄酶抑制劑（NNRTI)及蛋白酶抑制劑（PI)之組合療 法組成。此等化合物抑制病毒複製所需要之生化過程。雖 然HAART極大改變HIV感染者之預後，但是當前療法仍存 在許多缺點，包括高度複雜之給藥方案及可能極嚴重之副 效應（A. Carr 及 D_ A. Cooper，Lwcei 2000 356(9239):1423-1430)。此外，此等多藥療法並未消除HIV-1且長期治療通 常產生多重抗藥性，由此限制其在長期療法中之效用。研 製可與NRTI、NNRTI、PI及病毒融合抑制劑組合使用以提 供更好HIV-1治療的新治療劑仍為優先考慮的事。 典型合適之NRTI包括齊多夫定（AZT ; RETROVIR®);去 129696.doc -22- 200901985 羥肌苷（ddl ; VIDEX®);紮西他濱（ddC ; HIVID®);司他夫 定（d4T ; ZERIT®);拉米夫定（3TC ; EPIVIR®);阿巴卡韋 (abacavir)(ZIAGEN®);阿德福韋酯（adefovir dipivoxii) [bis(P〇M)-PMEA ; PREVON®];洛布卡韋（l〇bucavir) (BMS-180194) ’ 揭示於EP-0358154及 EP-0736533 中之核苦 反轉錄抑制劑；BCH-10652，正由Biochem Pharma研製 之反轉錄酶抑制劑（呈B C Η -1 0 6 1 8與B C Η -1 0 6 1 9之外消旋混 合物之形式）；艾米特賓（emitricitabine)[(-)-FTC]，由

Triangle Pharmaceuticals研製；p-L-FD4(亦稱為 p-L-D4C且 命名為p-L-2’,3'-二去氧-5-氟-胞苷），授權給vi〇n Pharmaceuticals ; DAPD，揭示於 EP-0656778 中且授權給 Triangle Pharmaceuticals之嘌呤核苷，（-)-β-ϋ-2,6-二胺基- °票吟二氧戊環；及尤登森（l〇denosine)(FddA)，9-(2,3-二去 氧氟-β-D-蘇-五咬喃糖基）腺嗓呤，正由u. s. Bi〇science Inc.研製之酸穩定之基於嘌呤之反轉錄酶抑制劑。 一種NNRTI已在美國獲批准：可講自Boehringer Ingelheim (BI)之奈韋拉平（BI-RG-587 ; VIRAMUNE®);可 購自 Pfizer 之地拉韋啶（BHAP，U-90152 ; RESCRIPTOR®); 依發韋侖（DMP-266，SUSTIVA®)，來自BMS之苯并噁噃-2-酮。當前在調查研究中之其他NNRTI包括PNU-142721， 一種正由Pfizer研製之呋喃吡啶-硫基-嘧啶；shi〇n〇gi及 Pfizer之卡普拉林（capravirine)(s-ii53或 AG-1549 ; 5-(3,5-二氯苯基）-硫基-4-異丙基-1-(4-。比。定基）曱基_ 1H-咪吐-2-基 曱基碳酸酯）；Mitsubishi Chemical Co.及 Triangle 129696.doc -23- 200901985

Pharmaceuticals 之艾米維寧（emivirine)[MKC-442 ; (1-(乙 氧基-甲基）-5-(1 •曱基乙基）-6-(苯基甲基）-(2,4( 1 Η,3H)-嘧 啶二酮））；（+)-卡拉腦立德（calan〇lide) A (NSC-675451)及 B，授權給 Sarawak/AdVanced Life Sciences 之揭示於 NIH 美 國專利第5,489,697號中之香豆素衍生物；Tibotec-Virco及

Johnson & Johnson 之艾特拉林（etravirine)(TMC_125 ; 4_[6_ 胺基-5-溴-2-(4-氰基-苯基胺基）_嘧啶_4_基氧基]_3,5_二曱 基-苯曱腈）及 DAPY (TMC120 ; 4-{4-[4-((E)-2-氰基-乙烯 基）-2,6-一甲基-笨基胺基]_喂咬_2_基胺基卜苯曱腈）；

Boehringer-Ingleheim之 BILR-355 BS (12-乙基-8-[2-(l-羥 基-喹啉-4-基氧基）-乙基]·5_甲基_n，12-二氫 四氮-二苯并[a，e]環辛烯 _6·酮）；paradigm pharmaceuticals 之PHI-236 (7-溴-3-[2-(2,5-二甲氧基-苯基）_ 乙基]_3,4_二 氫-1H-吡啶并[l，2-a][l，3,5]三嗪 _2-硫酮）及 PHI-443 (TMC- 278 ’ 1-(5-漠-吼咬-2-基）-3_(2“塞吩_2_基-乙基）_硫脲）。 如本文中所用之術語"蛋白酶抑制劑，，（"ρι")意謂Hiv-丨蛋 白酶之抑㈣，該蛋白酶為將病#聚合蛋白冑驅體（例如 病毒CMG及GAG Ρ—合蛋白）蛋白水解裂解成見於感染性 HIV-1中之個別功能蛋白所需要之酶。hiv蛋白酶抑制劑包 括具有肽核擬物結構、高分子量（76〇()道爾頓）及實質狀特 徵之化合物，例如CRIXIVAN®;以及非肽蛋白酶抑制劑， 例如 VIRACEPT®。 典型合適之PI包括可以INVIRASE0購自R〇che2硬凝膠 膠囊形式的沙奎那韋及可以f〇rt〇VAse⑧購自之軟 129696.doc -24· 200901985 凝膠膠囊形式的沙奎那韋；可以NORVIR購自Abbott Laboratories之利托那韋（ABT-538);亦可購自Abbot之洛匹 那韋（ABT-378);可購自 Abbott Laboratories之KALETRA®， 其為洛匹那韋與亞治療劑量之利托那韋之共調配物；可以 CRIXIVAN®購自Merck & Co.之茚地那韋（MK-639);可以 VIRACEPT®購自 Agouron Pharmaceuticals, Inc.之奈非那韋 (nelfnavir)(AG- 1 343)；可以 AGENERAS E® 購自 Vertex Pharmaceuticals, Inc.及 GSK之安普那韋（amprenavir) (141 W94);可以 APTIVUS®購自 BI之替拉那韋（tipranavir) (PNU-140690) ; BMS 之拉西那韋（lasinavir)(BMS- 234475/CGP-61755) ; BMS-2322623，正由 BMS研製之作 為第二代HIV-1 PI之氮雜肽；正由GSK與Vertex合作研製 之 GW-640385X (VX-385);由 Agouron/Pfizer臨床前研製之 AG-001859 ;正由 Sumitomo Pharmaceuticals 研製之 SM-309515 。 處於臨床前研製中之額外PI包括BMS之N-環烷基甘胺 酸、Enanta Pharmaceuticals之α-羥基芳基丁醯胺；α-經基-γ-[[(碳環-或雜環-取代）胺基）数基]烧醯胺衍生物；Merck 之γ-羥基-2-(氟烷基胺基羰基）-1-哌嗪戊醯胺；Pfizer之二 氫吡喃酮衍生物及α-及β-胺基酸羥基乙基胺基磺醯胺；及 Procyon之Ν-胺基酸取代之L-離胺酸衍生物。 HIV進入標靶細胞需要CD-4細胞表面受體及CCR5(巨噬 細胞噬性毒株）及CXCR4(T細胞噬性毒株）趨化因子輔受 體。阻斷病毒與趨化因子結合之趨化因子拮抗劑為病毒感 129696.doc -25- 200901985 染之適用抑制劑。Takeda已識別TAK-779作為潛在CCR5拮 抗劑。（M. Shiraishi 等人，/_ Med. Chem. 2000 43(10):2049-2063; M. Babba 等人 1 Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1999 96:5698-5703)及 TAK-220 (C. Tremblay 等人， dge价s C/iemoi/zer. 2005 49(8):3483-3485)。 W00039125 (D. R. Armour等人）及 W00190106 (M. Perros 等人）揭示作為有效及選擇性CCR5拮抗劑之雜環化合物。 嗎拉維諾（Miraviroc)(UK-427,857 ; MVC)已由 PHzer推進至 III期臨床試驗且展示抵抗HIV-1分離株及實驗室毒株之活 性（P. Dorr 等人，Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(1 1):4721-4732; A. WoodAD. Armour, Prog. Med. Chem. 2005 43:239-271; C. Watson 等人，Mo/· P/^arm. 2005 67(4):1268-1282; M. J. Macartney 等人，/«ierscz·· Conf. Antimicrob. Agents Chemother，2003 年 9 月 14 日至 1 7 日，H-875摘要）。Schering 已將 Sch-35 1 125 (SCH-C)推進 至I/II期臨床研究且已報導更有效後續化合物維克利諾 (Vicroviroc)(Sch-417690，SCH-D)推進至 I期研究。（S. W. McCrombie 等人，W000066559; Β· M. Baroudy 等人， W000066558; A. Palani 等人，J. Mei 2001 44(21):3339-3342; J. R. Tagat等人，/· Mei 2001 44(21 ):3343-3346; J. A. Este, Cur. Opin. Invest. Drugs 2002 3(3):379-383; J. M. Struzki# A * Proc. Nat. Acad Sci. USA 2001 98:12718-12723)。Merck 已揭示對於 CCR5 受體具有 良好親和力且具有有效HIV活性之（2S)-2-(3-氯苯基）-1-Ν- 129696.doc -26- 200901985 (甲基）-N-(苯基磺醯基）胺基]-4-[螺（2,3-二氫苯并噻吩-3,4·-哌啶-l'-基）丁烷S-氧化物（l)及相關衍生物之製備。（P.E. Finke等人，价oorg. Med· C/ze/w. 2001 11:265-270; P. E. Finke等人，B/oorg. A/W· Le".，2001 11:2469- 2475; P. E. Finke等人，价⑽rg. Meo?. C/zem. Le".，2001 1 1:2475-2479; J. J· Hale等人，价oorg_ M以.C/zew. Ze"·， 2001 1 1:2741-22745; D. Kim 等人，出oorg. Meof. C/zem·

Lett., 2001 1 1:3099-3102; C. L. Lynch^ A » Org Lett. 2003 5:2473-2475; R. S· Veazey 等人，/·五xp. Mei 2003 198:1551-1562)。GSK-873 140 (ONO-4128、E-913、AK-602)係以熊本大學（Kumamoto University)首創之程式識別 (K. Maeda等人，J. 厂 C/zem. 2001 276:35194-35200; Η· Nakata等人，/. Wro/. 2⑽5 79(4):2087-2096)且已推進至臨 床試驗。在 WO0(V166525、WOOO/187839、WO02/076948、 WO02/076948 、 W002/079156 、 W02002070749 、 W02003080574、W02003042178 > W02004056773 ' \¥02004018425中，八31^26如〇3揭示作為（：€115拮抗劑之4-胺基哌啶化合物。在2005年8月11日公開之美國公開案第 20050176703號中，S. D. Gabriel 及 D· M. Rot stein揭示能夠 防止HIV進入細胞之雜環CCR5拮抗劑。在2006年1月19曰 公開之美國公開案第20060014767號中，Ε· K. Lee等人揭 示能夠防止HIV進入細胞之雜環CCR5拮抗劑。 附著抑制劑有效地阻斷病毒包膜蛋白與趨化因子受體或 CD40蛋白質之間之相互作用。TNX-355為與CD4之域2上 129696.doc -27- 200901985 之構形抗原決定基結合之人類化IgG4單株抗體。（L. C. Burkly等人，X /wmwwo/. 1992 149:1779-87)。TNX-355可 抑制CCR5-、CXCR4-及雙重/混合噬性HIV-1毒株之病毒附 著。（E. Godofsky 等人，7« Activity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody, TNX-3 55, against CCR5, CXCR4, and Dual-Tropic Isolates and Synergy with Enfuvirtide, 45 th Annual Inter science Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) > 2005-^ 12 月 16-19 日 ’ Washington DC.摘要第 3844號；D. Norris 等 人，TNX-355 in Combination with Optimized Background Regime (OBR) Exhibits Greater Antiviral Activity than OBR Alone in HIV-Treatment Experienced Patients, 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) ， 2005 年 12 月 16-19 日， Washington DC.摘要第 4020號。） 其他抗病毒劑包括經脲、病毒嗤（ribavirin)、IL-2、IL-12、五氟西地（pentafuside)。羥脲（Droxia)為展示對於去羥 肌苷之活性具有協同效應的核糖核苷三磷酸酯還原酶抑制 劑且已與司他夫定一起得以研究。IL-2(阿地白介素 (aldesleukin) ; PROLEUKIN®)揭示於 Ajinomoto 2EP-0142268、Takeda之 ΕΡ-0176299 及 Chiron 之美國專利第 re 33,653 號、第 4,530,787號 '第 4,569,790號、第 4,604,377 號、第 4,748,234號、第 4,752,585 號及第 4,949,314號中。 五氟西地（FUZEON®)為抑制HIV-1與標靶膜融合的36-胺基 129696.doc -28- 200901985 酸合成肽。五氟西地（3-100毫克/曰）連同依發韋侖及2種PI 一起經皮下輸注或注射方式給予三重組合療法難治之HI V-1陽性患者；較佳每日使用100毫克。病毒唑為Ι-β-D-呋喃 核糖基-1H-1，2,4-三唑-3-曱醯胺。 通常使用之縮寫包括：乙醯基（Ac)、水性（aq.)、大氣壓 (Atm)、第三丁氧基羰基（Boc)、焦碳酸二-第三丁基酯或 boc酸酐（BOC20)、苄基（Bn)、丁基（Bu)、化學文摘登記號 (CASRN)、苄氧幾基（CBZ 或 Z)、1，5-二氮二環[4.3.0]壬-5-稀（DBN)、l,8-二氮二環[5.4·0]十一-7-稀（DBU)、N，N,-二 環己基碳化二亞胺（DCC)、1，2-二氣乙烷（DCE)、二氯曱烷 (DCM)、偶氮二曱酸二乙酯（DEAD)、偶氮二曱酸二異丙酯 (DIAD)、氫化二異丁基鋁（DIB AL或DIB AL-H)、二異丙基 乙胺（DIPEA)、N，N-二曱基乙醯胺（DMA)、4-N，N-二曱基 胺基吡啶（DMAP)、N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、二曱亞砜 (DMSO)、1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDCI)、乙基（Et)、乙酸乙酯（EtOAc)、乙醇（EtOH)、2-乙 氧基-2H-喹啉-1-曱酸乙酯（EEDQ)、乙醚（Et20)、六氟磷酸 乙酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N'N’-四曱錁（HATU)、 乙酸（HOAc)、1-N-羥基苯并三唑（HOBt)、高壓液相層析 (HPLC)、異丙醇（IPA)、甲醇（MeOH)、炫點（mp)、MeS02-(甲磺醯基或Ms)、甲基（Me)、乙腈（MeCN)、間氣過苯曱 酸（MCPBA)、質譜（ms)、甲基第三丁基醚（MTBE)、N-曱 基嗎啉（NMM)、N-甲基吡咯啶酮（NMP)、苯基（Ph)、丙基 (Pr)、異丙基（i-Pr)、石旁/平方英时（psi)、°比°定（pyr)、室溫 129696.doc -29- 200901985 (rt或RT)、飽和（satd.)、第三丁基二曱基矽烷基或卜 BuMe2Si (TBDMS)、三乙胺（TEA或Et3N)、三氟曱磺酸酯 或CF3S02-(Tf)、三氟乙酸（TFA)、四氟蝴酸〇_苯并三。坐-卜 基-Ν，Ν，Ν·，Ν’-四甲錁（TBTU)、薄層層析（tlC)、四氫呋喃 (THF)、三甲基矽烧基或Meji (TMS)、對甲苯績酸單水合 物（TsOH 或 pTsOH)、4-Me-C6H4S02-或甲笨績醯基（ts)、N-

胺基甲酸酯-N-曱酸酐（UNCA)。習知命名法包括字首正 (η)、異（i-)、第二（sec-)、第三（tert-)及新，該等字首當與 烷基部分基團一起使用時具有其慣用含義。（J Rigaudy& D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press，Oxford.)。 本發明涵蓋且處於本發明之範疇内的代表性化合物之實 例提供於下表中。提供以下此等實例及製備以使熟習此項 技術者能夠更清楚地瞭解並實施本發明。不應將其視為限 制本發明之範疇，而僅對本發明進行說明及描述。 般而5，本申凊案中所用命名法係基於aut〇n〇mtm v.4.〇(用於生成IUPAC系統命名之如如咖⑽她電腦化 系統）。若在所描述之結構與給予彼結構之名稱之間存在 差異’則應更傾向於以所描述之結構為準。另夕卜，若結構 或、α構之一部分之立體化學並未用例如粗體或虛線表示， 則應理解該結構或該結構之部分涵蓋其所有立體異構體。 129696.doc -30- 200901985

表I 化合物 編號 結構 mw ms mp 1-1 Me Cl Cl 403.22 210.0- 213.9 1-2 F Me、N彳 NCX^c^0r〇N>/H c,甲酸鹽 409.2 221.0- 225.0 1-3 Me NCX^°々 N、S Cl Cl 391.21 391 & 393 176-177 1-4 F MN彳 NC>^^^0vX^j^0>X^N*N CHF2 TFA 鹽 469.22 199.2- 201.0 1-5 p M%^° NCip〇6r°)/H chf2 424.77 184.5- 185.3 1-6 Me ?^rV〇 NC^^O^L nV ^FV H Cl Br 453.65 192.5- 193.0 129696.doc -31 - 200901985 έ \ 1-7 Me ?^rV〇 X^FV Η CN Br 444.22 205.5- 207.0 1-8 Me ?^rV〇 VFXp H Cl Et 402.81 403 1-9 Me、义 Cl 451.68 451 & 453 186.0- 187.0 1-10 MeN NCip〇Cr 士H Cl 391.21 80.0-81.0 1-11 Me Me、IjT^ Cl 405.24 196-198 1-12 Me、^ NCXpr°xj°^/H Cl 435.66 435 & 437 M+ 95.2- 100.7 1-13 Mes Cl 402.81 403 & 405 179.0- 180.0 129696.doc 32- 200901985

ί 1-14 Me Ν、ν Η CHF2 Br 569.22 193.0- 194.0 1-15 Me NCv^^°vYxks. N'N ▽ H CHF2 Et 418.37 160.0- 161.0 1-16 Me jPtV° ▽Pp H Cl Br 451.68 212.4- 214.2 1-17 Me ?^rV〇 NC>i^5h<〇>^W* N'N ▽ H Et Br 447.26 207.0- 208.0 1-18 Me ?^rV〇 ^FV H Et Et 396.42 164.0- 166.0 1-19 Me A ?^VN>=〇 \〇φ N、s CN Et 408.43 166.0- 168.0 1-20 Me fVV〇 CF3CH2V^W〇vx^ N'N H CN Br 501.23 197.1- 202.1 129696.doc -33- 200901985

本發明之化合物可藉由以下所展示且描述之合成反應流 程中所敍述的各種方法製備。用於製備此等化合物之起始 材料及試劑通常可賭自商業供應商’諸如Aldrich Chemical Co.，或藉由熟習此項技術者已知之方法按照諸 如以下參考文獻中闡明之程序來製備：尸化·^〆*9 Reagents for Organic Synthesis', Wiley & Sons: New York,第 1-21 卷；R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations } 第 2版，Wiley-VCH，New York 1999; Comprehews/ve Orgam'c Synthesis, B. Trost 及 I· Fleming(編）第 1-9 卷，Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky 及 C. W. Rees(編）Pergamon, Oxford 1984，第 1-9 卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky 及 C. W. Rees(編）Pergamon, Oxford 1996，第 1-11 卷；及Wiley & Sons: New York, 1991， 第1-40卷。以下合成反應流程僅僅說明可據以合成本發明 之化合物的某些方法，且可對該等合成反應流程作出各種 修改，且熟習該項技術者參閱本申請案中所含之揭示内容 應瞭解該等修改。 若需要時，可使用包括（但不限於）過濾、蒸餾、結晶、 層析及其類似技術之習知技術來分離及純化合成反應流程 129696.doc • 34· 200901985 之起始物質及中間物》該等物f可使用包括物理常數及光 譜數據之習知方式來表徵。 除非列出減情況，Μ本文巾料之反隸佳在惰性 蒙氣下、在大氣壓力下、在約_78t至約15(rc、更佳約〇r 至約125°C範圍之反應溫度下且最佳且便利地在約室溫（或 環境溫度）例如約20°C下執行。 以下流耘中之一些化合物以一般化Markush結構來描 述；然而，熟習此項技術者咸了解，R基團之性質及數目 並不改變合成程序之適用性。流程中之通式及反應順序意 欲具6兒明性，並無意暗示對於附錄之申請專利範圍所限定 本發明㈣的限制。此外’反應條件係舉例說明且替代條 件係已習知者。在以下實例中之反應順序並無意限制申請 專利範圍所闡明之本發明範_。 側位—唑酮鏈（其中γ為0)處於芳氧基部分基團之間位的 本發明之化合物（流程A)自4_硝基_3_芳氧基苯酚（A_S)製 備4硝基-3 -芳氧基苯酚（A-5)可自2,3，4-三氟硝基苯或 ’4 一峭基笨藉由包含在導致N-0鍵裂解之條件下使2_氟 基經適當經取代之苯酚親核性芳族置換及使4_氟基經苯曱 搭两後績置換的兩步式過程來製備（R. D. Knudsen及H. R. Snyder，乂 〇rg c/2㈣ 1974 39(23):3343_3346)。熟習此項 技術者應理解該反應可以允許芳基環上之不同取代基及取 代型式之多種笨酚來執行。 129696.doc -35- 200901985

流程A

Ar-OH ☆— 步驟]

ο2>τ A-l A-2

步驟6 Η

已知氟硝基芳族化合物對藉由軟親核體之親核性攻擊非 常敏感。氟取代基通常比其他_素取代基顯著地更不穩 定。雖然如水及氫氧化物之硬親核體不能置換氟化物，但 是如苯酚、咪唑、胺、硫醇及一些醯胺之軟親核體即使在 至溫下亦經受簡易置換反應（D. Boger等人，5/org. Met/. Chem. Lett. 2000 l〇： 1471-75; F. Terrier Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitro Group VCH Publishers，New York，NY 1991)。在 1994年 3 月 8 日頒 予之US 5,292,967中，T. Papenfuhs等人揭示藉由以驗金屬 氫氧化物及鹼土金屬氫氧化物處理A-2而以良好產率及高 選擇性製備2,3-二氟-6-硝基-苯酚的方法。J· H. Marriott等 人（/· C/zem. 50c. 2000 4265-4278)揭示在相轉移條 129696.doc 36- 200901985 件（DCM/NaOH水溶液/BiuN+HSCV/RT)下將鹼金屬烷醇鹽 主要加成到五氟-硝基-苯之對位。2,4-二氟·硝基-苯非區位 選擇性地反應以提供對位及鄰位置換。已報導甲醇納與 2,3，4-三氟硝基苯在曱醇中之反應提供相應2_單甲氧基衍 生物及4-單甲氧基衍生物及2,4_二甲氧基衍生物之不可分 離的混合物（P. M. O'Neill 等人，乂 Md. CTzem. 1994 37:1362-70)。亦已報導由胺親核體置換2,4-二氟-硝基苯之 鄰位氟。（W. C. Lumma，Jr.等人，J，Med. C/zem. 1981 24:93-101)。 4-曱基-2,4 -二氫-[1，2，4]三唾-3 -酮部分基團之引入係藉 由使A-5用以如流程B中描述而製備之3-块曱基_5_甲院石黃 醯基-4-甲基-4H-[ 1，2,4]三嗤來Ο-烧基化來實現。經基乙酸 乙酯與4-甲基-3-硫半卡肼之縮合提供5_乙基_4_甲基_2,4-二 氫-[1，2,4]三唑-3-硫酮（B-3) ’其經S-烷基化（步驟2)，轉化 成氣甲基化合物（步驟3)，氧化成砜（步驟4)且經由芬克爾 斯坦（Finkelstein)反應轉化成所需碘甲基化合物B_5b(步驟 5)。

流程B B-1 H0CH2C(=0)0Et + H2NNHC(=S)NHMe B-2 步驟2

步驟4 Me B-4a: X = OH B-4b: X = Cl 步驟1

Me B-5a: X = Cl B-5b: X = I 步驟5厂1 步驟 129696.doc -37- 200901985 A-M之硝基取代基可易於藉由還原成可經重氮化且隨 後經多種親核體置換之相應胺來轉化成其他官能基。硝基 之還原可以多種熟知還原劑來執行。例如，活化金屬諸二 活化鐵、辞或錫(例如藉由以諸如稀鹽酸之稀酸溶液洗滌 鐵粉來產生）。還原亦可在氫蒙氣下在惰性溶劑存在下在 有效催化氫化反應之金屬（諸如銘或把）存在下執行。已用 以將硝基化合物還原成胺之其他試劑包括A1H3_A1C13、肼 及觸媒、TiCl3、Al-NiCl2-THF、曱酸及Pd/C及硫化物，諸 如NaHS、（NH^S或聚硫醚（亦即齊恩（Zinn)反應）。芳族硝 基已在諸如NiCh及CoCh之觸媒存在下以NaBH4* BH3還 原。因此例如，還原可藉由在諸如F e之充分活化金屬及諸 如HW及醇（例如MeOH或EtOH)之溶劑或稀釋劑的存在下 在5 0 C至1 5 0 C之範圍之溫度下、便利地在約7 下加熱硝 基來實現。（J· March, J(3hn

Wiley & Sons: New York，NY，1992，第 1216頁）。 芳基胺轉化成芳基齒化物藉由胺之重氮化來執行且使用 標準桑德邁爾（Sandmeyer)條件來使所得重氮基經鹵化物置 換。芳基胺之重氮化藉由以亞硝酸處理胺來實現，該亞墙 酸通常藉由在〇- 1 〇。〇下以亞硝酸納之水溶液處理胺於稀 HC1中之溶液來形成。若氯平衡離子不合需要，則可使用 諸如硫酸及磷酸之其他無機酸《胺之重氮化可在諸如亞硝 酸丁酯及亞硝酸戊酯之亞硝酸酯之存在下在諸如H〇Ac、 MeOH、EtOH、甲醯胺及DMF之有機溶劑中執行。（K. Schank, Preparation of diazonium groups, In The chemistry 129696.doc •38· 200901985 〇/ 心azom’wm s. Patai編；John

Wiley & Sons: New York, NY，1978，第 647·648 頁）。將所 得重氮鹽轉化成氣或溴分別在HCl/Cu(I)Cl或HBr/Cu(I)Br 中執行。芳基溴及芳基氯亦可自第一芳族胺藉由在65。(：下 以亞硝酸第三丁基酯及無水CuCl2或CuBr2處理胺或在室溫 下以硫代亞硝酸第三丁基酯或硫代硝酸第三丁基酯及

CuCl2或CuBr2處理胺來製備。（j. March，以v⑽cd Ogam.c j〇hn Wiley & Sons: New York, NY, 1992，第 723 頁）。 本發明之其他化合物經烷基或環烷基在苯氧基乙酸之4_ 位置處取代。烧基及烯基可利用有機鋅_化物、二烧基辞 或二烯基鋅與鹵芳烴之Negishi偶合來引入且三氟曱磺酸芳 基Θ旨為使烷基附著於芳烴之有效方法（E·-；!· Negishi，jcc 1982 15:340-348)。該反應由鈀Pd(0)催化且鈀 較佳與包括Pd(dppf)Cl2及Pd(dppe)Cl2之二齒配位體接合。 (J· M. Herbert Le". 2004 45:817-819)。通常， §亥反應以惰性非質子溶劑進行且包括二噁烷、DME及THF 之常見鱗溶劑為合適者。反應通常在高溫下進行。Negishi 反應用以引入曱基及乙基取代基。 4-環丙基取代基係以兩個步驟藉由鈀催化之偶合乙烯基 二甲基錫介導之置換及芳基溴（Stille反應）及所得烯烴之環 丙烧化來弓丨入。環丙烷化以重氮甲烷之Pd(OAc)2催化之環 力〇成作用達成。其他環丙烷化條件在此項技術中熟知且可 適合於此受質。 129696.doc -39- 200901985

Stille交叉偶合反應為芳基或乙烯基錫烷與芳基或乙烤 基鹵或-確St氧基化合物之纪催化之偶合（J. K· Stille

Angew. Chem_ Int. Ed. 1986 25:508-524; A. F. Littke及 G. C. Fu Angew· Chem. Int. Ed. 1999，38:241 1-2413)。可使用 包括Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2及Pd2(dba)3之可購得之Pd試劑。 若膦配位體不為鈀催化劑之組份，則其為適用速率促進 劑。相對不良之推電子配位體趨向於提供最大速率促進作 用。（V. Farina 及 B_ Krishnan，J. Am· Chem. Soc. 1991

1 13:95 85-9595)。已併入包括Cul之添加劑以提供速率促進 作用（V. Farina等人，J. Org. Chem. 1994 59:5905-5911)。 反應通常在面溫下在非質子溶劑中進行。

流程c

步驟2厂7 LG (ΗΟ)2Β + C-la: R = Me C-lb:R = H 步驟3

C-3a: R = Me C-3b: R = H C-2

步驟4i I 2-芳氧基-苯酚為側位三唑酮鏈處於芳氧基部分基團之 鄰位的本發明之化合物的前驅體。2_芳氧基_苯酚可藉由此 項技術中已知之方法來製備。已評述二芳基醚之製備（J. s. Sawyer, Recent Advances in Diaryl Ether Synthesis, 129696.doc -40- 200901985 7¾2000 56:5045-5065)。芳氧基醚之引入常常可 藉由在經離去基及例如3-氟-間苯二甲腈[CASRN 453 565-5 5-4]之吸電子基團取代之芳環上進行藉由愈創木酚之直接 SNAr置換反應及所得苯酚之脫甲基化來實現。亦適用於本 發明化合物之其他芳基氟包括（但不限於）3-氣-5-氟-苯曱腈 [CASRN 3 27056-73-5]、3-二氟曱基-3-氟-苯曱腈[CASRN 867366-77-6]及 3，5-二氟-苯曱腈[CASRN 64248-63-1]。（L. H. Jones及 C. Mowbray, Le". 2006，9:1404-1406)。 芳基醚亦可藉由Cu(OAc)2催化之經取代之苯_酸與苯酚 之縮合來有效地製備（D. A. Evans等人，TWra/zWrow Z^"· 1 998 39:2937-2940及 D. Μ· T. Chan等人，Tetrahedron Lett. 1998 39:2933-2936)。具有多種其他取代基之苯_酸為廣 泛可獲得的。或者，已描述Cu(I)鹽催化之烏爾曼 (Ullmann)二芳基醚合成（J.-F. Marcoux等人，*/· Jm. Chew. Soc. 1997 1 19:10539-540; E. Buck等人，Org. 2002 4(9): 1623-1626)或亦已報導之鈀催化之偶合程序（G. Mann 等人，乂 dm. 1999 121:3224-3225)的變化。此 等協定不需要強電負性取代基以活化芳基氟用於SNAr置 換。熟習此項技術者應理解最佳程序將視待偶合之芳基環 上之取代基之性質及位置而變化且偶合之適用條件無需不 當實驗即可識別。 129696.doc -41 - 200901985

流程D

ArOH D-4 步驟4 驟驟驟 步步步

Br Jl sR, H-TMBrHO.’ '='=J-CH R,RR'=C =11 T= R'R'R,R, a:b'c:d: 1111 D-D-D-D- R R a:b 2 2 D-D· 0

A-6 步驟6

產生側位三唑酮鏈處於芳氧基部分基團之鄰位的本發明 之化合物之替代途徑利用鄰位氟基苯甲醛衍生物D_ld，其 以合適經取代之苯酚處理，導致氟鄰位經置換為曱醯基取 代基。所得甲酸酯之拜耳_維利格（Baeyer_ViUager)氧化及 後續水解將D_2a中之甲醯基轉化成苯酚D_2b，其可如流程 A中描述處理成a_6 ^經受產生本發明之化合物之類似轉化 的其他適用起始材料包括2,4-二氟-3-甲基-硝基笨[CASRN 795 62_49-5]及 3-氣-2,4-二氟-硝基苯[CASRN 3847_58_3]。

流程E r(=〇>a r2/>s，'r1 r4' OMe C(=0)N(〇Me)M( R〆 順序（a) OMe 順序(b) Ε·1 匚

E-2a: R3 = t~Bu E-2a: R3 = H 如流程E中描述，藉由經取代之苯酚以經取代之芳醯基 氣來醯化繼之以傅瑞斯（Fries)重排（順序a)或藉由苯甲醚衍 生物之鄰位金屬化及與合適經取代之Ν,Ο-二甲基羥基_ 苄醯胺縮合（順序b)來製備2_芳醯基_苯酚中間物。（P. 129696.doc -42- 200901985

Wyatt等人，/. Mei C/zem. 1995 38(10):1657-1665; J. Η. Chan 等人，/· Med C/zem. 2004 47(5):1175-1182; K.

Romines 等人，J. Med. Chem. 2006 49(2):727-739; 2002^3 月 15 日公開之C. W. Andrews等人，W001/017982 及 2002 年 9月12日公開之J. H. Chan等人，W002/070470)。此等申請 案以引用的方式全部併入本文中。

流程F

[CHXOR? f 步驟1 步驟2 步驟3 R- X = CH^ or Ο D-2a: R = CHO F-la:R= CH2OH F-lb:R=CH2Br F-lc:R-OH 峰 步驟4CZF_2a: R' 步驟 5tF_2b:& Cj^=fcF-2c:R， 步驟6[I^ :O-terl-Bu = OMe 步驟7

F-2d: R' = NHNHC(=0)NHMe 將4-曱基-2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮部分基團引至C-3b、D-2b或E-1上係藉由如流程A中描述使F-lc以3-碘甲 基-5-曱烷磺醯基-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑來0-烷基化繼之以 ( 使曱基砜水解來實現。合適經取代之苯酚F-lc亦可以溴乙 酸第三丁基酯來烷基化以提供F-2a，其可如P. Dunn等人在 2004年9月30日公開之美國專利公開案2004/0192704(其係 以引用的方式全部併入本文中）中所揭示而轉化成三唑酮 (流程F，步驟4 - 7)。 具有兩個碳之連接子（X=Y=CH2)之三唑酮之製備係藉由 將三唑酮環處理至合適經取代之2-芳基-丙酸上來容易地達 成，該2-芳基-丙酸可藉由諸如苯甲醛D-2a之中間物之同 129696.doc -43- 200901985 系化來製備。將D-2a還原成相應醇及溴化物置換提供F_ lb，F-lb可藉由乙酸第三丁酯來烷基化以提供F_2a (X=CH2)。熟習此項技術者應理解將D-2a轉化成F_2b(例如 (三苯基-λ5-伸磷烷基）-乙酸乙酯之荷那-艾蒙士-瓦茲沃斯 (Horner-Emmons-Wadsworth)同系化及烯烴之後續還原）成 將F-la轉化成F-2b(例如以丙二酸第三丁基曱基酯來烧基 化繼之以水解及脫羧基）之替代反應順序為已知的。 r

χΐ=鹵素或其他離去基 X =齒素，炫基，環炫基 流程G R八NB^ G-3

d G-2 R =

* 經取代之苄基胺基-4-甲基-2,4-二氫-[1，2,4]三唑-3-酮衍 生物G-2可藉由在5-位置處含有離去基之4-甲基-2,4-二氫-[1，2,4]三唑-3-酮衍生物（G-1)之縮合來製備。例如，5-溴-4-甲基-2,4-二氫-[1，2,4]三唑-3-酮[〇八81^ 223 54-80-9]可 在催化性鈀物質存在下以胺G-3處理。藉由置換（雜）芳基 環上之離去基引入第一或第二胺可藉由布赫瓦爾德-哈特 維格（Buchwald-Hartwig)鈀催化交又偶合程序來實現（J. P, Wolfe及 S. L. Buchwald /. C/zew 2000 65:1144-1157及

Acc. Chem. Res. 1998 3 1:805-8 1 8; J. P. Wolfe 等人，J. Org. C/zem. 2000 65:1158; J. F. Hartwig, 129696.doc -44 - 200901985 1998 3 7:2046-2067)。典型條件包括在例如第三丁醇鈉或 CsWO3之驗及非質子溶劑存在下之pd(dppf)cl2。典型離去 基包括鹵素及二氟曱磺酸酯且最佳離去基將視精確反應物 而定。N-酸氧基曱基衍生物， 其中η為2至5)可藉由如j· pDunn等人在2006年2月2曰公開 之美國專利公開案2006/0025462(其係以引用的方式全部併 入本文中）中所描述將三唑_曝露於甲醛且將所得羥曱基 衍生物醢化來製備。

1. 本發明之化合物可調配於多種口服劑型及载劑中。經口 投藥劑型可以鍵劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠 囊 '溶液、乳液、糖漿劑或懸浮液之形式。當藉由尤其包 括連續（靜脈滴注）局部非經腸、肌肉内、靜脈内、皮下、 經皮（其可包括渗透增強劑）、經頻、經鼻、吸人及栓劑投 與之其他投藥途徑投與時，本發明之化合物為有效的。較 佳投藥方式通常為使用可根據罹患程度及患者對活性成份 之反應而調整之便利每日給藥方案來經口投與。 可將本發明之化合物以及其醫藥學上可用之鹽連同一或 夕二習知賦形劑、載劑或稀釋劑配置為醫藥組合物及單位 劑^之形式。該等醫藥組合物及單位劑型可包含習知比例 之：知成分’同時存在或不存在額外活性化合物或要素， 且單位劑型可含有金欲使用之箱h — 一 Z、 J义人 I、"人使用之預定每曰劑量範圍相匹配之 任何合適有效量的活性成分。 百桌組5物可以固體（諸如 叙刻或填充式膠囊）、半固體、 放Μ、持續釋放型調配物 或液體（諸如溶液、縣洋液 心汗液、礼液、酏劑或用於經口使用 129696.doc >45- 200901985 之填充式勝囊劑）形式來使用；或以用於直腸或 之检劑形式使用；或以用於非經腸使用之無菌可:射= 形式使用^典型製劍含有約5%至约95%活性化= (W/W) * _製劑"或”劑型"意欲包括活性化合 配物與液體調配物且熟習此項技術者應理解視目掉周 組織及所需劑量及藥物動力學參數而定，活 同製劑形式而存在。 风” 了以不 入如：：中所用之術語"賦形劑"係指可用於製備通常安 性且在生物學上及在其他方面並無不 樂組合物的化人铷 _ , , 、 J ^ 途所接典之^ ，匕括可為獸醫用途以及人類醫藥用 :、X g形劑。本發明之化合物可單獨投與，但通常 以與關於預定投藥途徑及標準醫藥實務而選擇之—或多種 合適Λ藥賦形劑、卿劑錢狀混合物形式投與。 西樂學上可接受之，，物質適用於製備通常安全、無毒性 勺在生物予上及在其他方面並無不當之處的醫藥組合物且 匕括可為人類醫藥用途所接受者。活性成份之"醫筚學上 可接受之越，，拟斗女_ + 風形式亦可起初將非鹽形式不存在之合意藥物 動力學生& Οφ ^ ^ ' 桌Η予其活性成份，且甚至可關於活性成份在體 内之化療活性而積極地影響其藥效學。片語化合物之” 藥學上可拉 rfv ^ 又之鹽’意謂醫藥學上可接受且具有母化合物 之所需藥理學活性的鹽。該等鹽包括：（1)與諸如鹽酸、氫 、 ；IL次、硝酸、磷酸及其類似物之無機酸形成之酸加 成鹽，或士私、，

/、请如以下之有機酸形成之酸加成鹽：乙酸、丙 酸、己酸、P 畏戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二 129696.doc -46- 200901985 酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石 酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯曱醯基）笨曱酸、肉桂 酸、扁桃酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氣苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯 磺酸、樟腦磺酸、4-曱基二環[2.2.2]-辛-2-烯-1-曱酸、葡 糖庚酸、3-苯基丙酸、三曱基乙酸、第三丁基乙酸、月桂 基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥萘甲酸、水揚酸、硬脂酸、 黏康酸及其類似物；或（2)當存在於母化合物中之酸性質子 經例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子之金屬離子置 換或與諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基葡糖胺及其類似物之有機驗配位時所形成之鹽。應瞭 解，所提及之全部醫藥學上可接受之鹽包括相同酸加成鹽 之溶劑加合形式（溶劑合物）或晶體形式（多晶型物）（如本文 中定義）。 固體开> 式製劑包括散劑、鍵劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、 栓劑及可分散性顆粒劑。固體載劑可為一或多種亦可充當 稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防 腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料的物質。在散劑中，載劑通 常為細粉狀固體，該固體與細粉狀活性組份混合。在錠劑 中，通常將活性組份以適當比例與具有必要結合力的載劑 混合且壓實為所需形狀及尺寸。合適載劑包括（但不限於） 碳酸錢 '硬脂酸鎮、滑石粉、糖、乳糖、果勝、糊精、殿 粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、竣甲基纖維素鈉、低炼 點蠟、可可脂及其類似物。固體形式製劑除活性組份外還 129696.doc -47- 200901985 可含有著色劑、香料、穩定劑、缓衝劑、人造及天然甜味 劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。 液體調配物亦適合於經口投藥，其包括液體調配物，包 括乳液、糖漿劑、酏劑、水溶液、水性懸浮液。此等包括 意欲在使用之前不久轉化成液體形式製劑之固體形式製 劑。乳液可以例如丙二醇水溶液之溶液製備，或可含有乳 化劑’例如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠。 ί i 水溶液可藉由將活性組份溶於水中且添加合適著色劑、調 未剑、穩定劑及增稠劑加以製備。水性懸浮液可藉由將細 粕狀活性組份與諸如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維 素、羧曱基纖維素鈉及其他熟知懸浮劑之黏性物質一起分 散於水中而加以製備。 本發明之化合物可經調配用於非經腸投藥（例如藉由注 射（例如快速注射或連續輸液）），且在添加防腐劑之情況 下，可以單位劑型存在於安親、預填充式注射器、小容量 輸液容器或多劑量容器中。組合物可採用諸如於油狀或水 =媒劑中之懸浮液、溶液或乳液形式，例如聚乙二醇水溶 心油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括 (:―如了二醇、植物油㈣ i如油S欠乙酯），且可含有調配 劑、滸化制+ Μ ^諸如防腐劑、濕潤 成份可呈浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者，活性 獲得之粉末r广體之滅函分離或藉由自溶液冷麵 熱原水卜起以便在使用前與適當媒劑（例如無菌無 129696.doc -48- 200901985 本發明之化合物可妹％ n Λ u ^ 、 、，二5周配為軟貧、乳膏或洗劑形式或經 广式而局部投藥至表皮。在添加合適增稠劑及，或 膠凝敎情況下，可將軟膏及乳膏例如以水性或油性基質 調配y先劑可以水性或油性基質調配，且通常亦含有一或 夕種礼化、穩〇卜分散劑、懸浮劑、增_劑或著色 剡適於在口中局部投藥之調配物包括：口H #Μ 於通常為t糖及阿拉伯膠或黃㈣之調味基質中:活性 劑，片劑，其包含於諸如明膠及甘油或蔬糖及阿拉伯膠之 =基質中之活性成份；及漱口#|，其包含於合適液體載 劑中之活性成份。 本發明之化合物可經調配以栓劑形式以供投藥。先將低 溶點缫(諸如脂肪酸甘油醋或可可脂之混合物)溶融且例如 _拌將活性組份均勾分散。接著將熔融之均勾混合物 傾入適當尺寸之模型中，讓其冷卻且固化。 本發明之化合物可經調配以供陰道投藥。陰道检劑、棉 塞H凝膠劑'糊劑、發泡體或喷霧劑除活性成份外 還含有諸如在此項技術中已知為適當者之載劑。 一本發明之化合物可經調配以供經鼻投藥。該等溶液或懸 洋液藉由習知方法例如經滴管、吸移管或喷霧器直接施用 至鼻腔。該等調配物可以單劑量或多劑量提供。在滴管或 吸移管之多劑量形式情況中，此可藉由向患者投與適當預 定量之溶液或懸浮液而達成。在喷霧器之情況中，此可例 如藉助於計量霧化喷霧泵達成。 本發明之化合物可經調配以供氣霧劑投藥，尤其投藥至 129696.doc •49· 200901985 π ν 呼吸道，1包括鼻内投藥。該化合物通常具有例如約五⑺ 心或小於五（5)微米的小粒徑。該粒徑可藉由此項技術中 已知方式❹藉由微純獲得。㈣成份提供於具有諸如 氟氣化碳（CFC)(例如二氯二氣甲院、三氣氣甲貌或二氯四 氟乙院）或二氧化碳或其他合適氣體之合適推進劑的加壓 包裝中。氣霧劑亦可便利地含有諸如印磷脂之界面活性 劑。藥物劑量可藉由計量閥控制。或者，該等活性成份可 以乾粉形式提供，例如該化合物於合適粉末基質諸如乳 糖、殿粉、殿粉衍生物（諸如經丙基甲基纖維素及聚乙烯 料咬（PVP))中之粉末混合物。粉末載劑將在鼻腔中形成 凝膠。粉末組合物可以單位劑型存在於例如明膠或發泡包 裝之膠囊或藥包中’可自其中藉助於吸入器來投與粉末。 當需要時’調配物可以適合於活性成份之持續或控制釋 放投藥之腸溶衣製備。舉例而言，本發明之化合物可調配 於經皮或皮下藥物輸送裝置中。當需要化合物持續釋放時 以及當患者對治療方案之順應性為關鍵時，該等輸送系統 為有利的。經皮輸送系統中之化合物通常附著於皮膚黏著 性固體支撐物。亦可將所關注之化合物與穿透增強劑(例 如氮酮(1-十二烷基氮雜_環庚烷·2，))組合。持續釋放輸 送系統可藉由手術或注射以皮下方式插入皮下層。皮下植 入物將該化合物包封於脂質可溶性膜，例如聚矽氧橡膠或 可生物降解之聚合物（例如聚乳酸）中。 合適調配物以及醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑描述於 Remington: The SCience and practUe 〇f pharmacy 129696.doc -50- 200901985 E. W. Martin 編，Mack Publishing Company ,第 19 版，

Easton，Pennsylvania中。熟練調配科學工作者可在本說明 書之教示内改進調配物以在不使得本發明之組合物不穩定 或損害其治療活性的情況下提供用於特定投藥途徑之許多 調配物。 對於本發明之化合物之使其更可溶於水或其他媒劑中之 改進例如可容易地藉由完全在一般熟習此項技術者之技能

範圍内之微小改進（鹽調配' s旨化等）來實現。改進特定化 合物之投藥途徑及給藥方案以便控制本發明之化合物之藥 物動力學以在患者中獲得最大有利效應亦完全在一般熟習 此項技術者之技能範圍内。 意謂減少個體中之疾 ’應對於個體要求來 重程度 '患者之年齡 如本文中所用之術語"治療有效量，， 病症狀所需要之量。在各特定情況中 調整劑量。視諸如待治療之疾病之嚴 及-般健康狀況、患者正在以其治療之其他藥物、投藥途 徑及形式及有關醫師之偏愛及經驗的許多因素而定，彼劑 量可大幅度地變化。對於經口投藥，在單一療法中及/或 在組合療法中每曰約〇.01 mg/kg體重與約1000 mg/kg體重 之間之曰劑量應為適當的。較佳日劑量介於每曰約〇ι mg/kg體重與約5〇〇 mg/kg體重、更佳〇」體重與約 1〇〇 mg/kg體重且最佳u mg/_重與約ι〇 —體重之 間。因此’對於投藥至70 kg人體，劑量範圍應為每曰約7 邮-0.7 g。日劑量可以單-劑量或通常每日…個劑量之 間之分次劑量來投與。通常，治療係以小於化合物之最佳 129696.doc -51 - 200901985 劑量之較小劑I炎i P ^ 、 來起始。其後，劑量以較小增量來增加直 至達到個體患者之最佳兮鹿 取佳效應。普通熟習治療本文所述疾病 之技術者應在益靈X A替 …而不§實驗之情況下依賴個人知識、經驗 及本申明案之揭示内交/由 — 円4便此夠判明本發明之化合物對於給 疋疾病及患者的治療有效量。 參考實例1 破甲基·5·甲燒績醯基_4•甲基_4H_[丨，2,4]三轉^ 程B)

1 步驟1 ·將羥基乙酸乙酿（99·8 g ; 1.05當量，95%)及4_ 曱基-3-梳半卡肼（96 〇 g ; j 〇〇當4，97〇句組合於裝備有授 拌态及回流冷凝器之2 [反應器中。將反應物攪拌且在回 /;IL下加熱隔仪（在此時間内，内部溫度自約i 3 降至‘甲 基-3-硫半卡骄9〇°c )。配置反應器以便蒸餾且持續蒸餾直 至内部溫度達到13〇t，隨後保持在回流條件下直至内部 皿度降至約1 〇(TC。又，配置反應器以便蒸餾，在蒸餾的 同時加熱至1 30°C，隨後配置以便回流}小時。最終，再次 配置反應器以便蒸餾，添加600 mL水，且執行蒸餾，同時 連續地以水置換餾出物以餾出其餘乙醇。將溶液冷卻至 6〇C ’此時產物開始結晶。將漿液冷卻至5°c，過攄（”c”級 燒結破璃料過濾器），且以水洗滌一次。在60。(：下真空乾 燥提供 92.7 g (70%)之 B-3。 步碌2及3.將2 L反應器中之B-3 (92.0 g)曱苯確酸曱酉旨 (129.7 g，1.1當量）及MeOH (1 L)之溶液在回流條件下加熱 1 5小時。將MeOH藉由蒸顧完全移除，同時連續地以dce 129696.doc -52- 200901985 置換顧出物。向所得D C E溶液中添加以一批添加之亞硫醢 氯（48.5 mL，1.05 當量），隨後添加 72.5 g TEA (1.13 當 量），同時攪拌2分鐘。溫度升高至50°C。當溶液冷卻至 29°C時’晶體開始形成。將飽和NazCOs (1.1 L)水溶液與 H2〇 (200 mL)組合且經15分鐘添加至混合物中。將有機相 分離且以飽和Na2C03 (1 00 mL)洗蘇。將初始水溶液以DCE (500 mL)萃取且隨後將此萃取物以飽和NazCO3 (1〇〇 mL)洗 滌。將有機相組合，以活性炭（15 g)處理且過濾。將遽液 藉由真空蒸餾濃縮至其體積之1/3，隨後連續地添加曱苯 以置換蒸餾之溶劑直至内部溫度達到43°C，此時產物開始 自溶液中結晶出。停止蒸餾且將漿液冷卻至6。(：且過渡 (C級過濾'器）。渡餅僅以足夠冰冷之甲苯洗條一次以將渡 餅完全濕潤。將濾餅乾燥以提供69.6 g (61.9%，經兩個步 驟）之B-4。 步驟4 :將B-4 (69.5 g)及HC02H (100 mL)之溶液加熱至 45°C。向溶液中以一批添加經冷卻之3〇% h2〇2水溶液（89 3 g) °使用室溫水浴將反應溶液保持在5〇-6(TC之間歷時25分 鐘。再以一批添加95 g經冷卻之30% H2〇2水溶液且將燒瓶 裝備加熱罩且維持在55-65。(：下歷時1小時，同時必要時移 除罩。經數分鐘向所得溶液中添加水（5丨0 mL)，其導致反 應產物在49°C開始結晶且冷卻至33°C。將漿液冷卻至 1 〇°C ’過濾（"C”級過濾器）且以足夠水洗滌以移除殘餘 H2〇2(濾液之Nal測試）。將濾餅在5(TC下乾燥以提供65.4 g (79.7%)iB-5a。 129696.doc •53- 200901985 步称5 :在攪拌下將]B_5a (65 3 、Nal (56.0 g，1,2 當 量）之混合物溶解於450 mL丙酮中。使溫度升高至32〇C且 隨後消退。在約221：下2小時之後，反應充分完成。將反 應漿液過濾（"M”級過濾器）且將濾餅以丙酮洗滌兩次。更 換過滤瓶且保留丙酮濾液。隨後將濾餅以水（2〇〇 mL)洗滌 且收集。丢棄含水濾液，將所得濾餅及上述丙酮濾液組合 且所得漿液加熱以蒸餾丙酮，同時以水置換餾出物。當溫 度達到84°C時，停止加熱且使溶液冷卻，導致反應產物結 晶。將漿液在室溫下過濾，將濾餅以水洗滌且在6〇。〇下乾 燥以提供（76.4 g，8 1.4°/。）之 B-5b。 參照實例2 苯酚 3-氣-5-經基-苯甲腈（CASRN 473923-97-6)之製備 步驟1:在氮氣流下將3,5-二氣苯甲腈（!1_33,7.0§， 40.69 mmd)及無水DMF (75 mL)饋入1〇〇 mi圓底燒瓶中。 向洛液中添加甲醇納（2.26 g ’ 44.76 mmol)且所得溶液進一 步在室溫下攪拌24小時。當反應完成時，將丨〇% hci水溶 液逐滴添加至反應容器中。將粗混合物以^⑴心萃取且依 序以酸水溶液、水及鹽水洗滌。將Et0Ac萃取物乾燥 (Na2S04)，過濾且在真空中移除溶劑以提供粗固體，使其 自己院/丙酮中再結晶以提供5.9 g (86%)之5-氯-3-甲氧基_ 苯甲腈。 步驟2:將5-氣-3-甲氧基-苯甲腈（7.〇g，41 766 mm〇i)及 2,4,6-三甲基吡啶（100 mL)饋入250 mL燒瓶中。將混合物 129696.doc -54- 200901985 加熱至170C且添加Lil (16.76 g，125.298 mmol)且將反應 混合物加熱4小時。當R_3b耗盡時，使反應冷卻至室溫且 以10 /〇 HC1水溶液中止。將所得混合物以Et〇Ac萃取且以 水及鹽水洗滌。將Et〇Ac萃取物乾燥（Na2S〇4)且過濾。將 冷浏在真空中移除以提供黃色油狀物，其藉由矽膠層析以 EtOAc/己烷（10:90)溶離純化，以提供6〇 g (94%)之3_氣_5· 羥基-苯甲腈。 5-幾基-間苯二甲腈[CASRN 79370·78-8]之製備 如C. E. Mowbary等人之2004年3月25日公開之 W02004024147中之程序丨_3所描述，製備5•羥基_間苯二甲 腈。

3-氣基-5-二氟曱基-苯盼[CARN 874974-85-3J 步称 1 . 1,3-二溴-5 -氟-苯（CASRN 143 5-51-4)、MeONa (1當量）及DMF之溶液在&蒙氣下在室溫下攪拌隔夜。將 揮發性溶劑在真空中移除且將殘餘物在Et2〇與水之間分 溶。將有機相以5% NaOH、水及鹽水洗祿，乾燥 (MgS〇4)，過濾且蒸發以提供ι，3·二溴-5_甲氧基-苯。 步驟2 :經30分鐘向冷卻至-78°C且保持在Ar蒙氣下之 1，3-二溴-5-甲氧基-苯（60 g，0.2256 mol)及無水 Et20 (1 L) 之溶液逐滴添加n-BuLi (100 mL，0.2482 mol，己烧中之 2·5 Μ)中。將黃色溶液在_78它下攪拌2〇分鐘。經15分鐘向 反應混合物中逐滴添加無水DMF (1 9 mL，248·2 mmol)且 在-7 8 C下擾摔反應10分鐘’隨後移除冷卻浴且使反應經 3 0分鐘升溫至-30C。將反應容器置於冰水浴中且升溫至_ 129696.doc -55- 200901985 10°C。將混合物缓慢添加至冰冷飽和NH4Ci水溶液（4〇〇 mL)中。將有機層分離且將水相以Ε^〇萃取三次。將組合 之萃取物以水洗滌，乾燥（MgS〇4)，過濾且蒸發以提供在 靜置時凝固之油狀物。將粗產物藉由二氧化矽層析以己烷/ EtOAc梯度（3-5。/〇 EtOAc)溶離純化以提供3_溴_5_曱氧基-苯 曱酸·。 步称3.將3-溴-5 -甲氧基-笨甲搭〇 mm〇i)於DMF (2爪[) 中之溶液添加至含有處於DMF (15 mL)中之Zn(CN)2(〇 7當 里）、Pd(PPh3)4(0) (0.2當量）的圓底燒瓶中。將反應在9〇〇c 下在氬蒙軋下攪拌4 8小時。將反應混合物冷卻且蒸發至乾 燥。將粗殘餘物溶解於Et〇Ac中，以鹽水溶液洗滌，乾燥 (MgS〇4)且蒸發。將粗產物藉由二氧化矽層析純化以提供 3-曱醯基-5-甲氧基-苯甲腈。 步称4 .在氮氣下將DAST (21.04 mL，519 mmol)添加至 含於NALGENE®瓶中之3_甲醯基甲氧基_苯甲腈（151 g，94 mmol)及 DCM (100 mL)之溶液中。添加 Et〇H (〇 〇13 mL，0.23 mmol)且攪拌混合物16小時。隨後將反應混合物 緩k添加至飽和NaHC〇3之水溶液中。停止鼓泡之後，添 加DCM (50 mL)且分離各層。將有機層以鹽水mL)洗滌 且乾燥（MgSCU)。移除溶劑且將粗產物藉由兩次急驟二氧 化矽層析以EtOAc/己烷梯度（0%至丨〇% Et〇Ac)溶離純化為 呈白色固體狀之3-二氟甲基_5_甲氧基_苯甲腈。 步驟5 :將3-二氟甲基_5_甲氧基-苯甲腈在加熱至12(rc 之48〇/〇 HBr水溶液及冰乙酸之溶液中脫甲基直至脫甲基化 129696.doc -56- 200901985 完成。移除揮發性溶劑且在水與DCM之間分溶提供3-二敗 甲基-5-起基-苯甲猜。 3-溴-5-氰基-苯紛（CASRN 770718-92-8)之製備 步驟1 :在N2蒙氣下將n-BuLi (2,6 mL之1.6 Μ溶液，1.1當 量）緩慢添加至冷卻至-78°C之1，3-二溴-5-甲氧基-苯（1.0 g， 3.8 mm〇l，CAS 登記號 74137-36-3)於 Et20 (20 mL)中之溶 液。將溶液攪拌45分鐘，且經由注射器添加DMF。將溶液 緩慢溫熱至室溫，添加至飽和氣化銨中，且以乙謎萃取。 ε 將有機相以鹽水洗滌且乾燥（MgS04)，過濾且蒸發以提供 0.80 g (98%)之1-溴-3-甲醯基-苯甲醛。 步驟2.將1-漠-3 -甲酿基_苯甲搭（12.0 g，56 mmol)、經 胺鹽酸鹽（19.4 g，5當量）、EtOH (1〇〇 mL)及吡啶（10 mL) 之溶液加熱至6 5 C歷時1 6小時。將混合物冷卻至室溫，且 在50% EtOAc/己烷與水之間分溶。將有機層以鹽水洗滌且 乾燥（MgS〇4)。將揮發性物質蒸發以提供12 4 g (97%)之 肟。將此物質溶解於無水二噁烷（1〇〇 mL)及吡啶（26 m[, ό當量）中。將溶液冷卻至〇°c ’添加TFAA 〇 5 mL，2當 量），且使混合物升溫至室溫。攪拌溶液2日，且升溫至 60 C歷時1小時。將混合物冷卻至室溫，且謹慎地添加至 冰水中。將混合物以DCM萃取，且將組合之有機層以水、 1 M HC1及鹽水洗滌。將有機層乾燥（MgS〇4)且蒸發以提供 10.4 g (90%)之3-溴-5-曱氧基-苯曱腈。 步驟3 :將無水三甲基吡啶（1〇〇 mL)添加至含有3_溴_5_ 曱氧基-苯曱腈（10.4 g，49 mmol)及Lil (19.6 g，3當量）之 129696.doc -57- 200901985 乾加燒瓶中。將溶液在氮氣下加熱至i5〇(>c隔夜，冷卻至 室溫，且傾入冰冷i MHC1溶液中。將混合物以l:l Et〇Ac/ 己烷溶液萃取，以水洗滌，且乾燥（MgS〇^。在真空中濃 縮提供8.7 g (89%)之3-溴-5-羥基-笨曱腈。 實例1 3-氯-5-[6-氣-2-氟-3-(4-甲基側氧基_4,5_二氫-!扒 [1，2’4]二唑-3-基甲氧基）_苯氧基]_苯甲腈；曱酸鹽ο·】；流 程A) 步驟1 .在0C下將固體KotBu (9.7 g，1.05當量）添加至 A-1 (Ar-3-氣-5-氰基-苯基，127 g，83 mm〇丨）於THF (35〇 mL)中之溶液中。將混合物攪拌2〇分鐘且添加a_2 (ι〇 mL，1.05當量）。將溶液升溫至室溫且陳化2小時。將混合 物傾入NH4C1水洛液中且以Et0Ac萃取。將有機層乾燥 (MgS〇4) ’過濾且將揮發性物質蒸發。所得固體自 中再結晶提供A_3。 步称2 .向無水DMSO (125 mL)中添加NaH (3 6 g之55% 懸浮液，2.1當量）且將所得懸浮液加熱至7〇r歷時川分 鐘。將溶液暫時自加熱浴中移丨，且逐滴添加苯甲㈣ (9.5 g，2虽量）。將混合物在7(rc下再攪拌川分鐘。將濃稠 黃色溶液冷卻至室溫，且逐滴添加A_3 (^=3_氣_5_氰基_ 苯基，12.2 g，39 mmol)及 DMS〇 (1〇() mL)之溶液。將混 合物加熱直至反應溶液變得均質。在室溫下攪拌反應混合 物2小時，隨後傾入水中。將所得混合物以扮2〇萃取，乾 燥’過渡且蒸發以提供可自心⑽中再結晶之呈固體狀之 129696.doc -58- 200901985 A-5 (8.5 g，70〇/〇)。 步驟3 :向A-5 (Ar=3-氯-5-氰基-苯基，〇·42 g，14 mmol)及A-6 (0,41 g，1當量）於丙酮中之溶液中添加K2C〇3 (0·22 g ’ 1.2當量）且將反應混合物加熱至6〇它。2小時之 後’將反應混合物傾入H2〇/EtOAc混合物中，且將水層以 EtOAc萃取。將組合之有機層乾燥（MgS〇4)，過滤且濃 縮。將物質藉由二氧化矽層析以MeOH/DCM梯度（〇%至5〇/〇 MeOH)溶離純化以提供0.42 g (65%)之A-7a。 步驟4:將電解鐵（〇_19 g，5當量）' NH4C1 (0.18 g，5當 量）及 A-7a (0.32 g’ 0.66 mmol)於 EtOH (7 mL)及 H20 (7 mL)中之懸浮液在回流下加熱5小時。將反應混合物經 CELITE®過渡且以DCM洗務滤餅。分離各層，且將有機層 以鹽水洗滌’乾燥（MgSO〇且過濾。將溶液在真空中濃縮 以提供0.200 g (68%)之呈淺棕色固體狀之A-7b。 步膝5:除CuBr2及LiBr分別經CuCl2及LiCl置換之外，如 實例3之步驟5中所述執行重氮化及氣化以提供a_7c (Ar=3-氣-5-氰基-苯基）。 步称6 :將乙酸酐（0.05 mL，1.8當量）添加至a_7c (Ar=3-氯-5-氰基-苯基，0.13 g，0.28 mmol)於 HOAc (2 mL)中之 溶液中’且將溶液加熱至1 〇〇°C歷時1 6小時。將混合物冷 卻至室溫，濃縮，且藉由逆相HPLC純化以提供〇.〇1 g (9%)之 1-2。 實例2 3 -氯- 5- [5 -氯- 2- (4 -甲基-5-側氧基- 4,5 -二氫 _i 7/- [ 1,2,4 ]三 129696.doc -59- 200901985 峻-3-基曱氧基）-苯氧基]-苯甲腈（I_3) 向3·氣_5·(5-氣_2·羥基苯氧基）笨甲腈（CASRN 895572· 24-4 g，〇.25 mmol)及 Α-6 (0.075 g，1當量）於丙酮 (2 mL)中之溶液中添加k2C03 (0.041 g，1.2當量）且將溶液 加熱至35°C歷時1小時。將反應混合物傾入水中且以1〇% MeOH/DCM萃取。將有機層以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)， 過濾且蒸發以提供所需醚。將來自烷基化之產物溶解於 HOAc (2 mL)中，添加約0·06 mL乙酸酐，且將反應混合物 加熱至loot歷時16小時。物質藉由逆相HPLC純化以提供 0.03 g (30%)之 Ι·3。 實例3 3-[6-漠-2-氟-3-(4-甲基-5_側氧基 _4,5_二氫 _liM12,4g 。坐-3-基甲氧基）-苯氧基]_5•二氟甲基_苯甲冑；具有三氣乙 酸之化合物（1-4) 步驟1 :除3-氯-5-羥基-苯曱腈經3_二氟曱基_5_羥基-苯 甲腈置換之外’如實例1之步驟⑴斤述製備3_二氟甲基_5_ (2,3-二氟-6-硝基-苯氧基）_笨曱腈。 步驟2 :將NaH (0·55 g之55%懸浮液，2」當量）及無水 DMSO (2〇 mL)饋人圓底燒瓶巾且將所得懸浮液加熱至 7代歷時30分鐘。將溶液暫時自加熱浴中移出，且逐滴添 加苯曱醛肟(1.56 g，2虽量）。將混合物在7〇。〇下再攪拌3〇 分鐘。將濃稠黃色溶液冷卻至室、溫，且逐滴添加A』 (Ar=3-氰基-5-二氟甲基-笨基，2」g，6 4酿叫及腫〇 (10 mL)之溶液。將混合物加熱直至反應溶液變得均質。 129696.doc •60- 200901985 在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後傾入水中。 液以乙醚萃取，乾燥（MgS〇4)，過濾且蒸發提供2丄轻 (100%)之呈橙色固體狀之α·5。 步驟3 :向A_5 (Ar=3_氰基_5_二氟曱基_苯基，〇 59 g)及 A-6 (0.55 g ’ 1當量）於丙酮（6 mL)中之冰冷溶液中添加 KAO3 (0_7 g，3當量）。將混合物升溫至室溫且授掉4小 時。將混合物傾入HsO中且將水層以DCM萃取。將有機層 以鹽水洗條，乾燥（MgSO4)，過據且蒸發。將經分離之棕 色固體藉由二氧化矽層析以Et0Ac/己烷溶離純化以提供 〇_50g (55%)之A-7a (Ar=3-氰基-5-二氟甲基·苯基）。 步称4 :將電解鐵（0.42 g，5當量）添加至A-7a (0.75 g， 1.5 mmol，Ar=3-氰基-5-二氟甲基-苯基）於 Et〇H (4 mL)及 Ηβ (3 mL)中之溶液中。將溶液加熱至1〇〇它歷時4小時， 冷卻至室溫，且經CELITE®過濾。以DCM萃取混合物，且 將有機層乾燥（MgSCU)，過濾且蒸發。將粗產物藉由二氧 化矽層析以MeOH/DCM梯度（〇%至10% Me〇H)溶離純化以 提供 0.6 g (71%)之 A-7b。 步驟5 :將 CuBr2 (0.16 g，1.2 當量）、LiBr (〇 16 g，3當 量）、_-BuONO (0.09 mL，1-3# 量仪—⑶（3 mL)饋入 圓底燒瓶中且將溶液加熱至6〇°C。逐滴添加A-7b (0.28 g，0.6 mmol，Ar=3-氰基 _5_二氟甲基·苯基）於 MeCN (2 mL)中之溶液，且將溶液攪拌6小時。將混合物冷卻，以 5% HC1中止，且以EtOAc萃取。將經組合之萃取物乾燥 (MgS〇4)，過濾且在真空中濃縮。將粗產物藉由二氧化矽 129696.doc -61 - 200901985 層析以MeOH/DCM梯度（〇至2% MeOH)溶離純化以提供 0.28 g (88%)之 A-7c (Ar=3-氰基-5-二氟甲基-苯基）。 如實例1之步驟6中所述，將5-甲烷磺醯基-4-甲基 [1，2,4]三唑-3-基曱氧基取代基轉化成1_4。 實例4 3-[6-氯-2-氟-3-(5-甲烷磺醯基-4-甲基-4//-[1，2,4]三唑_3_ 基曱氧基）-苯氧基]-5-二氟甲基-苯曱腈（1_5) 除CiiBr·2及LiBr分別經CuCh及LiCl置換之外，如實例3之 步驟5中所述執行重氮化及氣化以自A-7b以70°/。產率提供 A-7c (Ar=3-氰基-5-二氟甲基-苯基）。 步驟6 :將A-7c (Ar=3-氰基-5-二氟曱基-苯基，〇.165 g, mmol)、HOAc (2 mL)及乙酸酐（〇. 1 mL)之溶液加熱至 100 C歷日守2日，冷卻至室溫，且將殘餘物藉由逆相hplc 純化以提供0.025 g (17%)之3-[6-氣-2-氟-3-(4-曱基-5-側氧 基-4,5-二氫-1//-[1，2,4]三唑·3-基甲氧基）_苯氧基]·5_二氟 曱基-苯曱腈（1-5)。 實例5 5-[3-溴-2-氟-6-(4_ 甲基 _5-側氧基 _4,5-二氫 _ι//_[ι，2,4]三 唑-3-基曱氧基）-苯氧基卜間苯二甲腈（1_7，流程D) 步驟1 .經15分鐘時間向冷卻至_78。〇且保持在蒙氣下 之一異丙胺（150 mL，108.3 g，1.07 mol)於 THF (500 mL) 中之溶液中添加n-BuLi (100 mL，l.oo mo卜己烷中之1〇 M)。將所得混合物在_78t：下攪拌3〇分鐘。以保持内部反 應/皿度低於-50C之速率添加D-la (45 mL，5 2.11 0 g， 129696.doc ·62· 200901985 0.45 7 mol)及三曱基氯石夕烧（130.0 mL，111.28 g，1.024 mol)之混合物。將溶液在_78它下攪拌1小時。在_78它下添 加1 M HjO4中止反應’以MTBE稀釋且以固體Naci使混合 物飽和。分離各相且將水相以MTBE (300 mL)萃取。將組 合之有機萃取物乾燥（MgS〇4)，過渡且蒸發溶劑以提供11 § g (100%)之呈白色固體狀之D-lb。 步驟2 :向在冰浴中冷卻至〇。〇之純溴（76 9 mL，丨5〇 mol)中逐份添加固體D_lb (126·23 g，0.500 m〇l)，同時保 持内部溫度在20-45°C之間（警告：放熱）。在58°C下擾拌反 應混合物2小時。在此階段經過1小時後，再添加漠(45 48 g) 且以環己烧（1 0 mL)沖洗加料漏斗。將反應混合物冷卻至 〇°C且緩慢傾入冰冷飽和NaHS〇3溶液中。添加之後，將所 知混合物以固體NaCl飽和’以MTBE (500 mL及200 mL)萃 取’乾燥（MgS〇4)且在真空中濃縮以提供1 9 1 g之D-lc。將 反應混合物在約60毫巴下蒸餾，其提供i61.53 g之無色液 體，其在110 °c下沸騰且含有約11 %之一溴衍生物。將產物 在約50毫巴下經由泡球管柱再蒸镏，其提供丨4丨.3 (78 5〇/〇) 之純度>99.6%之0-1(：，沸點為93-94。〇。 步驟3 : ^〇-PrMgCl.LiCl之製備：將UC1之試樣（4.56 g， 1 07_6 mmol)在咼真空下以空氣加熱槍乾燥分鐘。在23。匸 下在N2蒙氣下’向乾固體添加iso_PrMgCi 8 mL，ι〇7 6 mmol，THF中之2 Μ溶液）且所得混合物在23 °C下擾拌3 曰° 在-40°C下以保持反應溫度低於_30它之速率向d_1c (丨.29 129696.doc -63 - 200901985 mL，10 mm〇l)於THF (5 mL)中之溶液中添加is〇_

PrMgCI.LiCI 溶液（5.5 mL，11 mmol，THF 中之 2.0 Μ)。 在-35 C至-30 C下持續攪拌1小時隨後再升溫至_7〇c歷時j 小％。將反應混合物冷卻至_3 〇°c且以一份方式添加dmf

(1.00 mL，13 mmol)(溫度升高至 _23。〇 且在-25t 至+15°C 下持續攪拌3·5小時。將反應混合物傾入！ M H2S〇4及冰中 且將所得混合物以固體NaCl飽和且以MTBE萃取兩次。將 組合之萃取物乾燥（MgS〇4)，過濾且在真空中濃縮以提供 2.17 g (98%)之呈白色固體狀之D_lfJ。 步驟4 :向N，N，-二-第三丁基_5_羥基_間苯二曱醯胺 g，38.0 mm〇l)於丁腈（7〇 mL)中之懸浮液中添加 K2C03 (5.5 g，39.8 mmol)且在氮蒙氣下在8〇°C下將所得混 合物加熱70分鐘。向所得混合物中添加D_2a (8,〇 g，36.2 mmol)且在80°C下持續攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室 溫’以EtOAc萃取。將組合之有機萃取物以水且隨後以鹽 水洗滌。將有機萃取物乾燥（Mgs〇4)，過濾且在真空中濃 縮以提供13.8 g (73·4%)之呈淺黃色固體狀之D_2b (Ar=N，N’_二-第三丁基3,5_二甲醯胺基-苯基）。 步琢5a :將三氟乙酸酐（13 ^，12當量）及H202 (〇.24 mL，2_5當量）在〇。〇下組合且攪拌2小時。在〇它下將含有 二氟過乙酸之混合物添加至來自步驟4之5_(3_溴_2_氟_6_甲 醯基_苯氧基）'Ν，Ν,-二-第三丁基_間苯二曱醯胺（0.4 g， 0.81 mmol)及磷酸鉀（2 2 g，2〇當量）於dcm中之混合物中 且將反應混合物攪拌5小時。將反應混合物以Dcm稀釋且 129696.doc • 64· 200901985 依序以亞硫酸氫鈉及鹽水洗滌。將含有甲酸酯之溶液在真 空中濃縮且將殘餘物溶解於THF (4 mL)中且將LiOH.H20 (0.43 g，3當量）於H20 (1 mL)中之溶液添加至反應混合物 中且攪拌5小時。將反應混合物以EtOAc稀釋且以HC1(水溶 液）、水及鹽水洗滌。將有機相乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發 以提供0.300 g (75%)之5-(3-溴-2-氟-6-羥基-苯氧基）-N，N，-二·第三丁基-間苯二甲醯胺（D-2b，Ar=3,5-二-第三丁基-二 甲醯胺基-苯基）。 步驟5b:向加熱至6(TC之D-2b (Ar=3,5-二-第三丁基-二 曱醯胺基-苯基，0.3 g，0.624 mmol)及MeCN之溶液中添 加POCI3 (0.29 mL，5當量）。將反應混合物加熱至70。〇歷 時5小時。隨後將反應混合物冷卻且添加h2〇。將混合物過 濾以提供粗物質，隨後將其溶解於甲醇中。將有機濾液蒸 發以提供0.080 g (3 5%)之D-2b (Ar=3,5-二氰基-苯基）。 步驟 6及 7 :將 D-2b (Ar-3,5-二氰基-苯基，80 mg，0.242 mmol)、A-6 (0.07 g，1當量）、K2C03 (0.74 g , 1.2 當量）及 丙酮之混合物在35°C下攪拌4小時。將反應混合物在水與 MeOH/DCM之間分溶。將有機層以鹽水洗滌，且蒸發以產 生粗物質’將其溶解於HOAc (1 mL)及乙酸酐（5滴）中且加 熱至11 0 °C歷時2 4小時。將反應冷卻，添加水且將反應在 45°C下攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc萃取且 以水、隨後以NaHC〇3且隨後以鹽水洗滌。將有機層乾燥 (NajO4)，過濾且蒸發。將粗產物藉由二氧化石夕以 MeOH/DCM梯度（0至10% MeOH)溶離純化以提供〇 〇2〇 g 129696.doc -65. 200901985 (19%，經兩個步驟）之1-7。 除將自3-氣-5-羥基-苯甲腈及4-溴-2,3-二氟-苯甲醛製備 之3-(3-溴-2-氟-6-羥基-苯氧基）-5-氣-苯甲腈用來替代5_(3_ 溴-2-氟-6-甲醯基_苯氧基）_N，N，_二-第三丁基-間苯二曱醯 胺之外，類似地製備1-6。 實例6 3 -氣-5-[3 -乙基_2-氟_6_(4·甲基_5_側氧基_4,5_二氫_1H_ [1，2,4]三嗤-3-基曱氧基）_苯氧基]_苯曱腈（1_8) 將含有 Pd(dPPf)2 (0,014 g，〇」當量）及 dibal_h (0.035 mL，0.2當量）之溶液在〇t：下組合於THF (〇 3 mL)中且攪拌 30分鐘。將反應溫至室溫且添加I-6 (〇 〇8 g，〇 176 mmol)。逐滴添加二乙基鋅（1·5當量之2 M溶液）且隨後將 反應加熱至60。(：歷時6小時。將反應物冷卻，且傾入冷 ΝΗπι水溶液中，且萃取至EtOAc/Me〇H中。將有機層蒸 發且粗物質藉由分析HPLC純化以提供〇 〇〇5 g 之^。 唑-3-基曱氧基）-苯甲醯基卜苯曱腈

129696.doc -66- 200901985 步驟2:以一份方式向冷卻至0°C之20b (0.55 g)在EtOH (5 mL)及H20 (1 mL)之混合物中之溶液中添加固體 NaBH4。將溶液升溫至室溫且擾拌30分鐘。緩慢添加5% HC1之溶液，且將混合物以DCM萃取。蒸發揮發性物質提 供 0·55 g (99%)之 22a。 步驟3 :在室溫下向22a (0.5 5 g)於DCM (6 mL)中之溶液 中添加TFA (2 mL)。攪拌5小時之後，將揮發性物質蒸發 且移除。將殘餘物溶解於DCM中且添加至NaHC03之飽和 水溶液中。將溶液以5% HC1水溶液緩慢酸化且以DCM萃 取。蒸發揮發性物質提供中間物酸，將其溶解於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)之混合物中且添加三曱基石夕烧基重氮 曱烷（己烷中之1.0 M)之溶液直至黃顏色持續存在。將反應 以HOAc中止，且將揮發性物質蒸發以提供0.39 g (79°/。）之 22b ° 步驟4 :將肼（0.29 mL，9當量）添加至22b (0.38 g，1_0 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中。將溶液加熱至回流歷 時5分鐘，冷卻至室溫，且攪拌1小時。將揮發性反應物蒸 發，且將殘餘物溶解於DCM中，以鹽水洗滌，且乾燥 (Na2S04)，過濾且蒸發以提供0.38 g (100%)之22c。 步驟5 :將異氰酸曱酯（0.07 mL，1.05當量）添加至22c (0.3 8 g，1.0 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中。將混合 物攪拌30分鐘，且將揮發性物質移除。將該物質藉由以 THF及DCM濕磨來純化，提供0_41 g (93%)之22d。 步称6 :向 22d (0.41 g，0.97 mmol)於/eri-BiiOH (9 mL) 129696.doc -67- 200901985 中之溶液中添加固體KO如_Bu (〇 〇1 g，〇」當量）且將溶 液：回流下加熱24小時。將溶液冷卻，添加至飽和nh4C1 水溶液中’且aEt〇Ae萃取。將有機層以鹽水洗條，乾燥 (MgS〇4) ’過濾且蒸發。將粗產物藉由二氧化矽層析以 Me0H/DCM梯度溶離純化以提供0.12 g (31%)之24。 步驟 7 .向 24 (0.07 g，〇_17 mmol)於 DCM (3 mL)中之溶 液中添W’U·三乙醯氧基二氫·^.苯并峨氧雜環戊>· 3(1H)-酮（戴斯-馬丁（Dess Martin)試劑，〇ιι层，}乃當 里）。1小時之後，將二氧化矽添加至反應混合物中，且將 揮發性物質移除。將吸附在二氧化矽上之產物裝載至二氧 化矽管柱上，且以MeOH/DCM梯度（0%至10% Me〇H)溶離 以提供 0.062 g (89%)之 1-1。 實例8 ^-•^-溴-之-氟^-口-^-甲基-亏-側氧基-七卜二氫^丑吖^糾 二。坐-3-基）-乙基]-苯氧基}_5_氯-苯曱腈（ι_9)

步驟2 26c: R = (CH2)2C02-tBu 步驟1 :向冷卻至 〇C 之 26a (1〇 g，28 mmol)於 DCM (80 mL)中之溶液中添加PB1·3 (8.35 g，κι當量）且將溶液升溫 至室溫。2小時之後，將反應物緩慢傾入NaHC03中，且將 129696.doc •68- 200901985 水層以EtOAc萃取。將經組合之萃取物乾燥（MgS〇4)，過 濾且濃縮以提供黃色油狀物。將此物質藉由二氧化矽層析 以己炫•/EtOAc溶離純化以提供7.25 g (62%)之26b。 步称2:向冷卻至0°C之二異丙胺（1.18 mL，1當量）於 THF (20 mL)中之溶液中添加nBuLi (5.48 mL之於己烧中之 1 ·6 Μ溶液，1當量）。將溶液冷卻至-78°C，且添加 BuO Ac (1.1 8 mL，1當量）。將溶液陳化3 0分鐘，升溫至， 50°C，且添加 26b (3.6 g，8.8 mmol)於 THF (10 mL)中之溶 液。將反應混合物緩慢升溫至室溫且以NH4C1水溶液中 止。將水層以EtOAc萃取’且將組合之有機萃取物乾燥 (MgS〇4)，過濾且濃縮以提供3.8 g (96%)之呈黃色油狀之 26c，其無需進一步純化即可使用。 如實例7之步驟3至6中所述，將酯26c轉化成三唑綱。在 步驟7中，蒸發溶劑提供0.036 g (60%)之呈透明油狀之^ 9，其緩慢凝固。 實例9 2 -胺基-3-曱基-丁酸3-[4->臭-3-(3-氯-5-氮基-苯氧基）_2_ 氟-苄基]-4-曱基-5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑-1-基曱基 酯，鹽酸鹽

步驟30a: r=Ch2〇h _ 步驟4 步驟2 30b: R = CH20-Val-NHBoc

步驟3|=^ 30c: R = CH2〇-Val-NH3+ Cl -30d: R = CH20-C0(CH2)2C02H 步称 1及2 :將 Ι·9 (4·3 mmol)、MeOH (90 mL)及 37〇/0 129696.doc -69- 200901985 CH2Ο水溶液（1 8 mL)之溶液在回流下加熱。1.5小時之後， 將溶液在氮氣流下冷卻。將反應物濃縮且當體積減少至約 3 0 mL時，固體沈澱且添加1 0 g冰。將固體過濾且在50°C 下在真空中儲存隔夜以提供30a。向30a (3.05 mmol)於 DMF (5 mL)中之溶液中依序添加TEA (0.2當量）及DMF (1 mL)之溶液及N-Boc-纈胺酸N-羧酸酐（CASRN 141468-55-5，3.66 mmol)及DMF (2 mL)之溶液。將所得溶液在室溫 下攪拌2.5小時。將混合物在水與EtOAc之間分溶。以 EtOAc萃取水相，且將組合之有機萃取物乾燥（MgS04)， 過濾且蒸發。粗產物可藉由製備性TLC以MeOH/含有1% TEA之MeOH展開純化以提供30b。 步驟3 :向保持在N2蒙氣下之30b及Et20之混合物添加中 HC1於Et20中之溶液（3,5當量之HC1，Et20中之1 Μ溶液）且 將所得溶液在室溫下攪拌4小時。使固體在離心機中沈降 且將溶劑傾析。將所得固體以EtOAc/己烷濕磨兩次且丟棄 上清液。將固體在真空中乾燥以提供30c。 步驟4 :琥珀酸鹽類似物如下製備。將羥曱基加合物30a (3.05 mmol) ' 丁二酸酐（3.2 mmol)、DMAP (20 mg，0.15 mmol)、NMM (0.40 mL，3·7 mmol)溶解於 DCM (35 mL)中 且在室溫下攪拌2.5小時。將混合物傾入0.5 M KHS04水溶 液中且以DCM萃取。將組合之萃取物乾燥（Na2S04)，過濾 且蒸發以提供粗產物，其藉由經二氧化矽墊以梯度（2:1至 3:1 EtOAc/己烷隨後3:1 EtOAc/具有0.5% HOAc之己烷）溶 離過渡來純化以提供3 0 d。 129696.doc -70- 200901985 實例ίο 3-二氟曱基-5-[3-乙基-2-氟-6-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二 氫-1Η-[ 1,2,4]三唑-3-基曱氧基）-苯氧基]-苯甲腈（1-15)

32

步驟2i~7 36a: R = CHO 36b: R = OH

步驟4Γ7 38a: R' = Br 38b: R' = Et 1-15 Ar = 3-氰基-5-二氟甲基-苯基 步驟1 :將 32 (1 g，5.9 mmol)及 K2C〇3 (0-98 g，7.04 mmol)於丁腈（15 mL)中之溶液加熱至80°C且添加34 (1.25 g， 1.25 mmol; CASRN 644985-24-0)於丁腈（8 mL)中之溶液 且持續加熱隔夜。將反應混合物冷卻且在H20 (40 ml)與 EtOAc (40 ml)之間分溶。將有機相以鹽水萃取且將鹽水層 以EtOAc萃取兩次。將經組合之EtOAc萃取物乾燥 (MgS04)，過濾且蒸發。將粗固體自DCM/己烷（1:1)再結晶 以提供1.24 g之呈黃色固體狀之36a : ms [M+H]+=371。 步驟2 :將 36a (1.24 g，3.35 mmol)、KH2P〇4 (9.13 g， 67.1 mmol)及DCM (15 mL)饋入50 mL燒瓶中且冷卻至 〇°C。將（CF3CO)2 (TFAA，4.76 mL，10當量）饋入第二燒瓶 中且在N2蒙氣下冷卻至0°C。向TFAA中逐滴添加H2〇2 (0.4 mL，2當量，H20中之30% wt/vol)。將所得三氟過乙酸溶 129696.doc -71 - 200901985 液逐滴添加至含有醛之懸浮液中且將所得混合物在o°c下 攪拌1 5分鐘，隨後在室溫下攪拌4小時。將反應以5%亞硫 酸氫鈉（5 0 mL)中止且隨後添加DCM (50 mL)。分離DCM萃 取物且以50%鹽水洗滌。將鹽水溶液以DCM反萃取兩次。 將組合之DCM萃取物乾燥（MgS04)，過濾且蒸發以提供 1.3 9 g之仍含有少量3 6 a之黃色油狀物。將油狀物溶解於 THF (12 mL)中，冷卻至 0°C 且添加 Li0H.H20 (0.420 g)及 H20 (3.7 mL)之溶液且將所得溶液在室溫下攪拌3小時。將 反應藉由添加2% HC1 (5 mL)、H20 (30 mL)及 EtOAc (30 mL)中止。將EtOAc層分離且將水層以DCM (2x25 mL)萃取 兩次。將經組合之有機萃取物乾燥（MgS04)，過濾且蒸 發。將所得固體自DCM/己烷再結晶以提供520 mg之呈白 色粉末狀之36b。將母液進一步藉由製備性TLC以30% EtOAc/己烷展開來純化且將自二氧化矽溶離之固體再結晶 以額外提供315 mg之36b。 步驟3 : 36b (583 mg，1.63 mmol)、3-峨曱基-5-曱烧石黃 醯基-4-曱基-4H-[1，2,4]三唑（490 mg，1.68 mmol)、K2C03 (27 1 mg，2 mmol)於無水丙酮（1 0 mL)中之混合物加熱至 60°C歷時2小時。將溶液冷卻至室溫且在EtOAc (50 ml)與 H2〇 (50 ml)之間分溶。將水相以EtOAc (2x40 mL)萃取兩 次且將組合之EtOAc萃取物乾燥（MgS04)，過濾且蒸發。 將回收之產物以熱£120/00?4/己烷（約10/1/6)濕磨以提供 796 mg之呈黃色粉末狀之38a : ms [M+H]+=531及53 3。 步驟4 :將1，1·-雙（二苯基膦）二茂鐵Pd(II)氯化物DCM複 129696.doc -72- 200901985 合物（15.4 1^)、無水丁町（2 1111^饋入烘乾之燒瓶中且在八1> 蒙氣下冷卻至0°C。向懸浮液中添加DIBAL-H (0.026 mL， 曱苯中之1.5 Μ溶液）且將所得溶液在〇°C下攪拌〗〇分鐘。向 所得溶液中添加38a (0· 1 g，0· 198 mmol)及無水THF (1.5 mL)之溶液。將所得溶液在〇°C下攪拌5分鐘，隨後添加 Et2Zn (0.35 mL，曱苯中之1.1 M)且所得溶液在6(rc下加熱 1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫且用飽和nh4c1水溶液 (15 mL)中止，隨後添加H20 (20 mL)及EtOAc (30 mL)。將 有機相分離且將水相以EtOAc萃取兩次。將經組合之 EtOAc萃取物乾燥（MgS〇4)，過遽且蒸發。將粗產物藉由 製備性TLC以60% EtOAc/己院展開且溶離來純化以提供 135 mg之呈白色固體狀之38b : ms [M+H] + 421。 步驟5 :向 38b (135 mg，0.281 mmol)及冰乙酸（2 mL)之 溶液中添加Ac2〇 (0.05 mL)且將所得溶液在ii〇°c下加熱24 小時。將反應混合物冷卻至室溫且在EtOAc (30 mL)與飽 和NaHC〇3水溶液（30 mL)之間分溶。將兩相混合物劇烈攪 拌且分離。將EtOAc層以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)，過濾 且蒸發。將粗產物在兩個製備性二氧化矽TLC板上以8〇% EtOAc/己烧展開來純化。將回收之產物進一步在製備性二 氧化矽TLC板上以5% MeOH/DCM展開來純化以提供〇 〇35 g 之呈白色粉末狀之 1_ 15 : mp 160-161 °C; [M+H]+=419。 1-14係利用步驟5中描述之程序藉由水解383來製備。 實例11 3-[3-溴-2-氟-6-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三 129696.doc •73- 200901985 唑-3·•基甲氧基）-苯氧基]-5-乙基-苯曱腈（1-17)

40a: R = 40b: R: 40c: R = 40d: R = Br CHO CH^NOH CN 步驟3 _ 44b: R' = H Ar’ = 3-氰基-5-乙烯基-苯基 PMB = CHr-^ λ>—OMe 步驟la 步騍lb 步驟lc H 步驟7

f 步驟la :在N2蒙氣下經15分鐘向1，3-二溴-5-(4-曱氧基-苄氧基）-苯（40a，25 g，67.19 mmol，CASRN 915410-93-4)於無水THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加氣化異丙基鎂 之溶液（THF中之2 M)。攪拌2.5小時之後，將混合物在冰 浴中冷卻且以無水DMF (16 mL)中止。將溶液攪拌30分鐘 且隨後升溫至室溫。將殘餘物在飽和NH4C1水溶液與Et20 之間分溶。將醚層分離且以鹽水洗滌。將水相以乙醚萃 取，將組合之醚萃取物乾燥，過濾且蒸發以提供21.75 g之 40b ° 步称 lb :向 NaHC〇3 (5.86 g，70 mmol)於水（87 mL)中之 溶液中添加粉末狀羥胺鹽酸鹽（4.88 g，70 mmol)。將以上 透明溶液添加至 40b (21.7 g，67 mmol)於 MeOH/THF (4:1，100 mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌3小時。將 物質在真空中縮合以移除大多數揮發性組份。將殘餘物溶 129696.doc -74- 200901985 解於EtOAc中且轉移至分液漏斗中。將有機相分離且以鹽 水溶液洗滌。將水相以EtOAc萃取。將組合之EtOAc萃取 物乾燥，過濾且蒸發以提供24.32 g之40c。 步称lc :向40c (24.32 g，約67 mmol)於無水二°惡院（250 mL)中之溶液中添加D比咬（32.4 mL)，繼之以緩慢逐滴添加 TFAA (18·7 mL)。將混合物在N2蒙氣下加熱4小時，隨後 冷卻至室溫且在真空中濃縮。將殘餘物在DCM (160 mL) 與0.5% HC1水溶液（160 mL)之間分溶且轉移至分液漏斗 中。將有機相分離且以鹽水洗滌。將水相以DCM萃取，組 合’乾燥’過濾且蒸發。使產物自熱DCM/己烧中結晶以 提供 17.33 g之 40d。 步称2 ·將40d (6 g，18.86 mmol)、三丁基-乙烯基錫（6 mL，20.74 mmol)、（Ph3P)4P (2.15 g，1.9 mmol)及無水甲 苯（70 mL)之溶液在回流下加熱2小時。將溶劑蒸發且將粗 產物吸附至Analogix製備性HPLC管柱（Sf_4〇_IS〇G)上且以 EtOAc/己烷梯度（10-20% Et〇Ac)溶離以提供4 728 g之呈淡 黃色固體狀之44a。 步驟3 .向 44a (4.73 g，17.8 mmol)、苯甲醚（5 mL)及曱 苯（28 mL)之溶液中添加TFA (1 8 mL)且所得混合物在室溫 下攪拌隔夜。將揮發性組份在具有升溫至6〇它之浴的旋轉 蒸發器（r〇t〇vap)上移除。將殘餘物溶解於Et〇Ac/己烷中且 產物緩慢沈殿。將產物㈣且以⑽^/己烧錢以提供 2.04 g之呈淡黃色粉末狀之44b: [Mh] = i44。 步驟4-6與實例10之步驟1-3類似地執行，提供43。 129696.doc -75- 200901985 步琢7:將 43 (15〇 mg，0.296 mm〇1)、pt〇2(i〇 ‘）於 EtOH (5 mL)及THF (約6 mL)中之懸浮液升溫以溶解衫。 將懸浮液在比蒙氣（H2氣囊）下授拌！小時。將溶液經 CEUTE墊過濾，厘_/_洗滌。將溶劑在真空中蒸發以 提供0.161 g之呈淡黃色固體狀之45a。 步驟8:自45a使用與實例10中之步驟5類似之程序製備 以提供1-19 ; C18H丨6N403BrF之分析計算值：c，51 〇2 η 3.61; Ν, 12.53 ;實驗值：C，50.89; Η 3.59; Ν，12.27。

除藉由使用實例1〇之步驟4中之程序來鈀催化與盼2211偶 合而將45a轉化成45b且使用實例10中之步驟5類似之程序 使45b經受水解之外’藉由類似順序來製備。 實例12 -5-側氧基-4,5-二氫_ 3-環丙基- 5-[3 -乙基-2 -氟- 6-(4-甲基 1H-[1，2,4]二。坐-3-基甲氧基）-苯氧基]_苯甲腈（up)

步驟5匚： A Ar = 3-環丙基氰基_苯基 烯烴46a係自44a及34使用先前實例中描述之程序來製 備。 129696.doc -76- 200901985 步驟3:向 46a (611 mg，1·77 mmol)、THF (20 mL)及 Et2〇(5 mL)之溶液中添加Pd(OAc)2 (20 mg)且所得溶液在冰 水浴中冷卻。向此溶液中逐份添加30-40 mL之CH2N2/Et20 且將所得溶液攪拌25分鐘。將反應混合物經CELITE墊過 濾且以EtOAc洗滌。將濾液蒸發且粗產物藉由二氧化矽層 析，在製備性TLC板上以35% EtOAc/己烷展開來純化。將 二氧化石夕溶離以提供500 mg之呈黃色粉末狀之46b。 拜爾-維利格氧化、甲酸醋之皂化、三哇酮基側鏈之引 入及甲基磺醯基之水解係藉由與實例1 〇之步驟2-5類似之 程序執行以提供1-18。 實例13 3-[3-溴-2-氟-6-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1Η-[ 1,2,4]三 唑-3-基甲氧基）-苯氧基]-5-(2,2,2-三氟-乙基）-苯曱腈（1-20)

步驟 2 :向 52b (5.14 g，16 mmol)、Me3SiCF3 (3.75 mL，24 mmol)及無水THF (70 mL)之溶液中添加Bu4N+F-(1.6 mL，THF中之1.0 M)且將所得溶液攪拌3.5小時。將溶 129696.doc -77- 200901985 液之pH值以2 N HC1調整至約2且添加EtOAc (80 mL)、H20 (40 mL)及鹽水（60 mL)。分離EtOAc相且將水相以EtOAc (2 x 60 mL)萃取兩次。將經組合之有機萃取物乾燥 (MgS04)，過滤且蒸發。將粗產物在Analogix hplc上以 EtOAc/己烷梯度（0-29% EtOAc)溶離純化，其提供2.74 g之 呈黃色油狀之54a : [M-H]-389及391。 步驟3 :向 54a (1.98 g，5.06 mmol)及無水THF (20 mL) 之溶液中添加硫羰基二咪唑（1.4 g，90%純，1.5當量）且將 所得溶液在回流下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫 且攪拌隔夜。添加EtOAc (60 mL)及鹽水（80 mL)。分離 EtOAc相且將水相以EtOAc (2x50 mL)萃取兩次。將組合之 EtOAc萃取物乾燥（MgS04)，過濾且蒸發以提供2.9 g之呈 金色油狀之硫代胺基曱酸酯。將硫代胺基甲酸酯（1.0 g， 2.0 mmol)、Bi^SnH (0.79 mL，1.5當量）、AIBN (66 mg， 0.2當量）及曱苯（12 mL)之混合物在85°C下加熱3小時，冷 卻且蒸發揮發性組份。產物藉由二氧化矽HPLC以EtOAc/ 己烷梯度（5-9% EtOAc)溶離純化以提供0,375 g之54b: ms [M-H] = 375。 步驟 4 :將 54b (4.89 g，13.69 mmol)、Zn(CN)2 (997 mg，0.62當量）、Pd(PPh3)4 (1.58 g，0.1 當量）及無水 DMF (1 8 mL)饋入燒瓶中。將燒瓶以Ar沖洗，加熱至80°C歷時 約1 5小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中移除 DMF。將殘餘物溶解於EtOAc(約80 mL)中且以2 Μ NH4OH (70 mL)洗滌。分離EtOAc相且將其依序以H20及鹽水洗 129696.doc -78 - 200901985 蘇。將水層以EtOAc (2x70 mL)反萃取兩次且將組合之 EtOAc萃取物乾燥（MgS04)，過濾且蒸發。粗產物藉由裝 載無水管柱且以EtOAc/己烷梯度（5%階式梯度之5-25% EtOAc)溶離來藉由二氧化矽HPLC純化，其提供33.35 g之 呈淡黃色固體狀之56a。 其餘合成步驟與實例1 0中描述之步驟類似地執行。 實例14

3-[6-氣-2-曱基-3-(4-曱基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-[1,2,4] 三唑-3-基甲氧基）-苯氧基]-5-氯-苯曱腈（1-11)

Η

步驟 1 :將 56 (0.75 g，4·9 mmol)、58 (0.86 g，4.9 mmol)、K2C03 (1.01 g，7.35 mmol)及 THF (12 mL)之溶液 加熱至50°C且在N2蒙氣下攪拌。2小時之後，額外添加1當 量之K2C03且持續加熱隔夜。22小時之後，添加過量 K2C03且溫度升高至70°C。3.5小時之後，將溶液冷卻且添 加飽和NH4C1水溶液及EtOAAc。將EtOAc層分離，以鹽水 洗滌，乾燥，過濾且蒸發以提供1.2 g之60a。 129696.doc -79- 200901985 遵循實例1之步驟2至6中描述之程序完成1-11之合成。 除在步驟1中，58經3-氣-2,4-二氟-硝基苯[CASRN 3847-58-3]置換之外，類似地製備1-21。 實例15 3-{3-溴-2-氟-6-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-lH-[l，2,4] 三唑-3-基）-乙基]-苯氧基}-5-氯-苯甲腈（1-16)

除32經3-氣-5-羥基-苯曱腈置換之外，利用實例10之步 驟1中描述之程序來製備起始二芳基醚64a。 步驟 1 :向 64a (3.5 g，9.87 mmol)於 THF/EtOH (1:1，36 mL) 中之溶液中添加NaBH4 (0.765 g，20.23 mmol)且將所得溶 液在室溫下攪拌2小時。將反應以H20中止且將所得混合物 以EtOAc萃取。將萃取物乾燥，過滤且蒸發。將粗產物藉由 二氧化矽層析純化以提供約2.5 g之呈白色固體狀之64b。 步驟 2 :向冷卻至 0°C 之 64b (2.5 g，7.01 mmol)及 TEA (1.7 mL，12.27 mmol)於DCM中之溶液中添加甲石黃S&氯 (0.81 mL，10.52 mmol)。40 分鐘之後，反應以 5% H2SO4 (40 mL)中止且將所得溶液以DCM萃取且將萃取物以飽和 129696.doc -80- 200901985 KBr水溶液洗滌，乾燥，過濾且蒸發以提供3.1 g之64c，其 經進一步純化而使用。 步驟3 :將 64c (3.0 g，6.881 mmol)及 LiBr (1.195 g， 86.84 mmol)及THF之溶液在回流下加熱140分鐘，冷卻至 室溫且未溶解的固體藉由過濾來移除。將固體以DCM及丙 酮洗滌且將組合之濾液乾燥，過濾且蒸發。將粗產物藉由 二氧化矽層析純化以提供2.8 g之呈白色固體狀之64d。 步驟4 :向冷卻至 0°C 之 NaH (0.23 g，5.715 mmol，60% 礦物油分散液）及DMF之懸浮液中添加丙二酸第三丁基乙 基醋（0.394 g 2.096 mmol)之溶液。使溶液升溫至室溫。將 溶液重新冷卻至〇°C且緩慢添加64d (0.8 g，1.905 mmol)及 DMF之溶液。將溶液在室溫下攪拌1.75小時，隨後以飽和 NH4C1水溶液中止。將反應混合物以EtOAc萃取且將組合 之萃取物依序以H20及鹽水洗滌，隨後乾燥，過濾且蒸發 以提供0.87 g之66a。 步驟 5 :使處於 0°C 下之 66a (0.87 g)、TFA (3 mL)及 DCM (3.5 mL)之溶液升溫至室溫，隨後在70°C下加熱隔夜。將 溶液冷卻且將揮發性溶劑蒸發。將殘餘物溶解於EtOAc中 且傾入NaHC03中。將EtOAc萃取物乾燥，過濾且蒸發。將 殘餘物溶解於少量H20及DMF (2 mL)中，在微波合成器中 加熱至150°C歷時約30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫及 以EtOAc萃取。將萃取物乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物置 於高真空下隔夜。將粗產物藉由二氧化矽層析以EtOAc/己 烷梯度（0-25% EtOAc)溶離純化以提供0.200 g之呈無色油 129696.doc -81 - 200901985 狀之66b。 步称6 :將 66b (0.11 g，0.258 mmol)及肼（0.081 mL)於 EtOH (1 mL)中之溶液加熱至78°C。3小時之後，額外添加 0.05 mL之肼且額外2小時之後，將溶液冷卻，且起初在旋 轉蒸發器上且隨後在高真空下移除揮發性組份。腙68a無 需進一步純化而使用。

步驟7 :將 68a (0.1 g，0.242 mmol)及MeNCO (0.002 g， 0.362 mmol)於THF中之溶液在室溫下攪拌3小時。將反應 藉由添加MeOH而中止且蒸發以提供0.01 g之呈白色固體狀 之68b，其無需進一步純化即可使用。 步驟8 :將 68b (0.1 g，0.213 mmol)及第三 丁醇鉀（0.0084 g， 0.75 mmol)於ieri-BuOH中之溶液加熱至75°C隔夜。將反應 物冷卻且傾入冷5% HC1水溶液中且將所得混合物以1 0% MeOH/DCM萃取兩次。將組合之萃取物以鹽水洗蘇，乾 燥，過濾且蒸發以提供0.03 0 g之呈白色固體狀之1-16。 實例16 3-[2-溴-5-(4-曱基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-[1,2,4]三唑-3-基甲氧基）-苯氧基]-5-氣-苯曱腈（1-12) NCV^WOHX? +o2NX^ Cl 步驟1 •。及: 步驟3

S〇2Me 74a: Rl = N02 74b; R'=ΝΉ2 74c: R' = Br 74d: R ' = Cl 56 步驟6

1-12 Ar= 3-氯-5-氰基-苯基 步驟7 129696.doc -82- 200901985 步驟1 :向冷卻至（^之％ (7〇 g，45·58 mm〇i)及thF (95 mL)之溶液中逐滴添加第三丁醇鉀（54.7 mL，54,7 mmol，THF中之1 μ溶液）之溶液。添加之後，使反應混合 物升溫至室溫且攪拌丨小時，隨後重新冷卻至〇r且添加7〇 (7·25 g，45.58 mmol)及THF (8‘ό mL·)之溶液且使所得非均 貝溶液升溫至室溫，隨後加熱至5 〇。〇歷時2小時。將反應 混合物冷卻，且傾入飽和Nh4C1水溶液中且將混合物以 EtOAc萃取。將萃取物乾燥（MgS〇4)，過濾且蒸發且將所 得固體以EtOH/HsO濕磨以提供16.75 g之呈白色固體狀之 72a，其無需進一步純化即可使用。 步称2 :將NaH (3.8 g，95.72 mmol，60%礦物油分散液） 於DMSO (1〇〇 mL)中之懸浮液在7(rc下加熱直至溶液均 質。將燒瓶自油浴中移出且添加苯曱醛肟（11.〇 g，91164 mmol) ’其形成黃色糊狀物且將所得混合物在下額外 溫熱0.5小時。將溶液再冷卻至〇它且經由套管添加72a (13·34 g，45.58 mmol)及 DMSO (100 mL)之溶液。將溶液 升溫至70 C歷時1小時，此時黃色糊狀物已溶解且反應完 成°將反應混合物冷卻至室溫且傾入1 M HC1中以將任何 過量驗中止。將所得溶液以Et〇Ac萃取且將經組合之萃取 物以鹽水洗滌三次，乾燥（MgS〇4)，過濾且蒸發以提供黃 色固體。將固體以EhO濕磨且將所得固體藉由過濾收集以 提供 6.20 g (47°/。，經兩個步驟）之 72b : ms [M_H] = 289。 步称3 : 72b (3.27 g，ΐι·25 mm〇i)、A-δ (3.387 g，11.25 mmol)及 K2C03 (1.87 g，13 49 mmol)於丙酮（56 mL)中之懸 129696.doc •83· 200901985 浮液在60°c下加熱11 0分鐘隨後冷卻至室溫。過量K2C03藉 由過濾移除且將其餘溶液在水與EtOAc之間分溶。以 EtOAc萃取水層，且將組合之有機萃取物乾燥（MgS04)， 過濾且蒸發以提供呈黃色油狀之74a。 步驟4 :向 74a (5.2 g，11.25 mmol)於EtOH (5 0 mL)/H20 (12 mL)中之懸浮液中添加NH4C1 (2.4 g，44.99 mmol)及鐵 粉（2.5 g，44.992 mmol)且將反應混合物在100°C下加熱45 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且經以EtOAc沖洗之 CELITE墊過濾。將水層分離且以EtOAc萃取且將組合之有 機相乾燥（MgS04)，過濾且蒸發以提供綠色油狀物，其在 高真空下形成4.085 g之呈綠色發泡體狀之74b。 步驟 5 :向升溫至 60°C 之 CuBr2 (1.78 g，6.914 mmol)、 LiBr (1.8 g，20.742 mmol)及 MeCN (12 mL)之溶液中添加 亞硝酸第三丁基酯（1.2 g，12.1 mmol)。將黑色反應混合物 在 60°C 下加熱 25 分鐘。添加 74b (3 g，6.914 mmol)及 MeCN (16 mL)之溶液且再將反應加熱至60°C歷時75分鐘，隨後冷 卻至室溫，以5% HBr水溶液稀釋。添加EtOAc且將水相以 EtOAc萃取。將組合之EtOAc萃取物以鹽水洗蘇，乾燥 (MgS04)，過濾且蒸發。將粗產物藉由二氧化矽層析以 MeOH/DCM梯度（3-5% MeOH)溶離純化以提供2.348 g之呈 白色發泡體狀之74c (68%)。 步琢6 :將 74c (0.300 g > 0.604 mmol) ' Ac20 (0.102 mL，1.087 mmol)及HOAc (3 mL)之溶液在100°C下加熱隔 夜。將反應混合物冷卻至室溫，以H20稀釋且以EtOAc萃 129696.doc -84- 200901985 取。將組合之EtOAc萃取物以飽和NaHC03水溶液、1 N NaOH洗滌’乾燥（MgS〇4)，過濾且蒸發。將殘餘物藉由二 氧化石夕層析以MeOH/DCM階式梯度（3%、4%及5% Me〇H) 溶離純化。將回收之殘餘物溶解於THF (2 mL)中，冷卻至 〇°C 且添加 Li〇H.H20 (0.038 g)KH20 (1 mL)中之溶液。使 溶液升溫至室溫同時攪拌i小時，以1 N HC1中止且將水層 以EtOAc萃取。將組合之萃取物乾燥（MgS〇4)，過濾且蒗 *六、 發以提供0.065 g之1-12。 實例17 3 [2〉臭- 5- (4-曱基-5-側氧基-4,5 -二鼠-1H-[1,2,4]三峻 基曱氧基）-苯氧基]-5-氯-苯曱腈（1-10) 除步驟5中之溴化經如下所述之類似氯化（實例丨6中之步 驟7)置換之外，如實例16中關於][_12所描述來製備ljo。 步驟7 :向升溫至60°C 之CuCl2 (0.178 g，1.32 mmol)、 LiCl(0_098 g，2.305 mmol)及MeCN之溶液中添加亞硝酸第 二丁基酯74b (0.208 g ’ 2.01 mmol)。將反應混合物在6〇。〇 下加熱25分鐘且添加74b (0.50 g ’ 1·15 mmol)及MeCN之溶 液。再將溶液加熱至60°C歷時2小時隨後冷卻至室溫且以 飽和NH4C1水溶液稀釋。以EtOAc萃取所得混合物，且將 組合之EtOAc萃取物乾燥（MgS04)，過濾且蒸發。將粗產 物藉由二氧化矽層析以MeOH/DCM梯度（3-5% MeOH)溶離 純化以提供0.422 g之呈橙色發泡體狀之74d (81%)。 步称 6 :將 74d (0.422 g，0.931 mmol)、Ac20 (0.157 mL，1.676 mmol)及HOAc之溶液在100°C下加熱隔夜。將 129696.doc -85- 200901985 反應混合物冷卻至室溫且在H20與EtOAc之間分溶。將有 機萃取物謹慎地以飽和NaHC03洗滌，且將組合之萃取物 乾燥（MgS04)，過濾且蒸發以提供紅色油狀物。將回收之 殘餘物溶解於THF (2 mL)中，冷卻至0°C且添加Li0H.H20 (0.03 8 g)於H20 (1 mL)中之溶液。使溶液升溫至室溫同時 攪拌1小時，以1 N HC1中止且將水層以EtO Ac萃取。將組 ' 合之萃取物乾燥（MgS04)，過濾且蒸發以提供0.0985 g之I- 10 ° C" 實例18 3 -氣- 5- [6-乙基-2 -亂-3-(4-甲基-5-側氧基-4,5 -二氮-1H_ [1，2,4]三唑-3-基甲氧基）-苯氧基]-苯甲腈（1-13)

步驟 1 :向冷卻至 0°C 之 56 (7.0 g，45.58 mmol)及 THF (95 mL)之溶液中逐滴添加第三丁醇鉀（54.7 mL，54.7 mmol，THF中之1 Μ溶液）之溶液。添加之後，使反應混合 物升溫至室溫且攪拌1小時，隨後重新冷卻至0°C且添加75 (7.25 g，40.8 mmol)及THF (10 mL)之溶液且使所得非均質 混合物升溫至室溫且攪拌2小時。將溶液傾入飽和NH4C1水 129696.doc -86- 200901985 溶液中且以Et〇Ac萃取。將經組合之萃取物乾燥 (MgS〇4)，過濾且蒸發以提供黏性黃色油狀物。將粗產物 藉由二氧化石夕層析以15% EtOAc/己炫溶離純化以提供 6.203 g (44%)之 76a ° 步驟2-5係與實例1 6之步驟2-5類似地執行，其最終提供 78c ° 步称6 :向 78c (1 g ’ 1.939 mmol)及THF (6 mL)之溶液依 序添加 Pd(dppf)Cl2.DCM (0.158 g ’ 0.194 mmol)、二乙基 鋅（3.5 3 mL，3.8 8 mmol，曱苯中之1.1 Μ溶液）及2-二甲基 胺基-乙醇（0.039 mL，0.388 mmol)且將反應混合物在 下加熱1小時。將反應混合物冷卻，且傾入飽和NH4CI水溶 液中且以EtO Ac萃取。將組合之萃取物以鹽水洗滌，乾燥 (MgSCU)，過濾且蒸發。將粗產物藉由二氧化矽層析以 MeOH/DCM階式梯度（3%、5%及10% MeOH)溶離純化以提 供 0.779 (86%)之 78d ° 步琢2:將 78d (0.779 g，1.676 mmol)、乙酸酐（0,471 mL ’ 5.0 mmol)及HOAc (4 mL)之溶液在100°C下加熱隔 夜。將溶劑蒸發且將殘餘物在EtOAc與飽和NaHC03水溶液 之間分溶。將EtOAc相乾燥，過濾且蒸發。在室溫下將殘 餘物以 H20 (1.5 mL)中之LiOH.H20 (0.211 g)處理 1小時。 將鹼性溶液以1 N HC1酸化且以EtOAc萃取。將有機萃取物 乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽層析以5% MeOH/DCM溶離純化。將回收之產物進一步在製備性二氧 化矽 TLC板上以 DCM與 DCM/MeOH/NH4OH (60:1 0:1)之 1:1 129696.doc •87- 200901985 溶液展開來純化，其提供0.1 29 g之I-13。 實例19 HIV-1反轉錄酶檢定 RNA依賴性DNA聚合酶活性係使用生物素化之引子募核 苷酸及氣化dNTP受質來量測。新合成之DNA藉由將生物 素化之引子分子捕獲於抗生蛋白鏈菌素塗佈之閃爍親近檢 定（Scintillation Proximity Assay，SPA)珠粒（Amersham)上 來量化。聚合酶檢定受質之序列為：18nt DNA引子，5·-生物素/GTC CCT GTT CGG GCG CCA-31 ; 47nt RNA模 板，5'-GGG UCU CUC UGG UUA GAC CAC UCU AGC AGU GGC GCC CGA ACA GGG AC-3’。生物素化之DNA引 子獲自 Integrated DNA Technologies Inc.且 RNA模板由 Dharmacon合成。DNA聚合酶檢定（最終體積50 μΐ)含有於 45 mM Tris-HCl (pH值 8·0)、45 mM NaCl、2.7 mM Mg (CH3COO)2、0.045% Triton X-100 w/v、0.9 mM EDTA 中之 32 nM生物素化之DNA引子、64 nM RNA受質、dGTP、 dCTP、dTTP(各自為 5 μΜ)、103 nM [3H]-dATP(比活性=29 pCi/mmol)。反應含有5 μΐ之處於100% DMSO中之化合物 連續稀釋物用於IC50測定且DMSO之最終濃度為10%。反 應藉由添加30 μΐ之HIV-RT酶（最終濃度為1-3 nM)來起始。 蛋白質濃度經調整以提供線性產物形成以供至少30分鐘之 培育。在30°C下培育30分鐘之後，反應藉由添加50 μΐ之 200 mM EDTA (pH 值 8·0)及 2 mg/ml SA-PVT SPA 珠粒 (Amersham，RPNQ0009，在 20 mM Tris-HCl (pH值 8,0)、 129696.doc -88 · 200901985 100 mM EDTA及1% BSA中重構）來中止。將珠粒留置沈降 隔夜且SPA信號以96孔頂部計數器-NXT (Packard)來計 數。藉由使用GraphPad之S形回歸分析來獲得IC5〇值。 實例20 抗病毒檢定方法： 抗HIV抗病毒活性係使用Pauwels等人（乂 紿〇心 1988 20:309-321)之方法之改型來評估。該方法係基於化 合物保護HIV感染之T淋巴樣幹細胞（MT4細胞）免於由感染 所介導之細胞死亡的能力。檢定之端點以培養物之細胞生 活力保持50°/。下化合物之濃度（'50%抑制濃度|，ic5Q)來計 算。培養物之細胞生活力藉由可溶性黃色演化3_[4,5_二甲 基π塞唾-2-基]-2,5-二苯基四唑鏽（MTT)之吸收及其還原成 紫色不溶性曱臢鹽來測定。溶解之後，採用分光光度分析 法量測甲臢產物之量。 製備處於對數生長期之MT4細胞且總共2χ 1 〇6個細胞以 母、’·《胞0.0 〇 〇 1個感染單位之病毒劑量感染有總體積介於 200-500微升之間的HIV之ΗχΒ2毒株。在37。〇下將細胞與 病，起培月一小時，隨後移除病毒。隨後將細胞在〇〇 j Μ磷酸鹽緩衝生理食鹽水（pH值7 2)中洗滌，隨後重新懸浮 於σ養基中以便在具有測試化合物之連續稀釋物的培養物 月所用培養基為不具有紛紅之RPMI 1 640，其補充 有青黴素、鏈黴素、L_麵胺醯胺及10%胎牛血清（GM10)。 〜將測試化合物製備成處於二曱基亞硬（DMSO)中之2福 心液。ρ現後製備處於GM1〇中之四份重複連續2倍稀釋物且 129696.doc -89- 200901985 將50微升量以625-1.22奈莫耳濃度範圍而置於96孔板中。 隨後將五十微升GM10及3.5x1 04受感染細胞添加至各孔 中。亦製備不含細胞之對照培養物（空白）、含有未受感染 之細胞之對照培養物（100%生活力；4份重複）及含有受感 染細胞而無化合物之對照培養物（總病毒介導之細胞死 亡；4份重複）。隨後將培養物在37°C下在空氣中在具有5% C02之增濕蒙氣中培育5曰。 5 mg/mL MTT之新溶液係在0·01 Μ鱗酸鹽緩衝生理食鹽 水（pH值7.2)中製備且將20微升添加至各培養物中。將培養 物另外如前所述培育2小時。隨後藉由上下移液將其與1 70 微升之處於酸化異丙醇中之Triton X-100(處於濃HC1與異 丙醇之1:250混合物中之10% v/v Triton X-100)混合。當曱 臢沈積物藉由進一步混合而充分溶解時，在540 nm及690 nm波長下量測培養物之吸光度（〇D)(690 nm示數用作孔之 間之矯作物（artifact)之空白）。各經處理培養物之保護百分 比隨後由以下方程式計算： %保蠖=(〇D藥物處理之培養物)-(0D未經處理之病毒對照培養物)χ1〇〇% °_ (0D未受感染之培養物j-(OD未經處理之病毒對照培養物Ρ ° IC5〇可獲自保護百分比相對於l〇g10藥物濃度之圖表曲 線。代表性化合物之IC5 0數據列於表II中。 表II 化合物 抗病毒檢定 IC50 (vM) 1-2 0.0015 1-4 0.0007 129696.doc -90- 200901985 實例21 用於經由若干途徑投與之本發明化合物之醫藥組合物係 如此實例中所述製備。 經口投藥之組合物（A) 成份 % wt./wt. 活性成份 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 將該等成份混合並分配入各含有約1〇〇 mg之膠囊中；一 個膠囊近似等於日服總劑量。 經口投藥之組合物（B) 成份 ％ wt./wt. 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧曱基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯吡咯啶） 1.0%

將該等成份組合並使用諸如甲醇之溶劑粒化。接著將調 配物乾燥並以適當壓片機使其成為錠劑（含有約20 mg活性 化合物）。 129696.doc -91 - 200901985 經口投藥之組合物（c) 成份 % wt./wt. 活性化合物 l.o g 反丁烯二酸 0.5 g 氣化納 2.0 g 對羥基苯甲酸曱酯 0.15 g 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 g 砂糖 25.5 g 山梨糖醇(70%溶液） 12.85 g 維格姆 (Veegum)K(Vanderbilt Co.) l.〇g 調味劑 0.035 ml 著色劑 0.5 mg 蒸餾水 適量至100 ml 將該等成份混合以形成用於經口投藥之懸浮液。 上文描述或以下申請專利範圍中所揭示之以特定形式或 根據執行所揭示功能之方式或實現所揭示結果之方法或過 程來表達之特徵在適當情況下可獨立地或以該等特徵之任 何組合用於實現不同形式的本發明。 為達成清晰及瞭解之目的，已經由說明及實例來相當詳 細地描述本發明。熟習此項技術者應知曉可在附加申請專 利範圍之範疇内實現變化及改進。因此，應瞭解以上描述 意欲為說明性而非限制性的。因此，本發明之範疇不應參 照以上描述來判定，而實際上應參照以下附加申請專利範 圍以及該等申請專利範圍有資格涵蓋之均等物之完全範疇 129696.doc 92- 200901985 來判定 本文中所提及之專刹 、 此項技術者之知 /么開中請案及科學文獻轉立熟習 B且係以引用的方式全Ap你λ 士 _ 1 引用的程度就如同W 万式王口Η并人本文中，該 式併入-般。本、U及個別地將每—者以引用的方 定教示之間之任付J|用之任何參考文獻與本說明書之特 樣，字組或；突應以有利於後者之方式來解決。同 示之字組或片4之知之定義與如本說明書中特定教 方式來解：之定義之間的任何衝突應以有利於後者之 129696.doc •93-

Claims (1)

1. 200901985 十、申請專利範圍： 2· 一種根據式（I)之化合物

   (I) 其中：

   X 為 CH2 或 NH ; γ為CH2或0 ’其限制條件 Rl為氫或Cw烷基； 為X或Y之至少 一者為ch2 齒素、Ci_6烧基、CN6燒氧基或 R 為 C(=〇)Ar 或 〇Αι* ; R及R1獨立地為氫、 C3-5環烷基； R 為氫、CH2OH、CH2〇c(=〇)(CH2)nC( = 〇)〇H、 CH2〇C(=〇)Cl 6虎基’其中 η為 2至5，或 CH20C(=0)CHRSaNH2， 其中R 2為苯基或Cw低碳烧基；

   Ar為經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、Ci.6鹵烷基、 C2·5環烷基或(^-6烷基之基團取代之苯基；或 其醫藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之化合物，其中該化合物具有式（Ila)

   (Ila). 1 129696.doc 2 .如請求項2之化合物，其中： 200901985 X為 CH2 ; R3為氟基； R4為鹵素、CN6烷基或(：3_5環烷基；且 R5為氮。 4.如請求項3之化合物，其中 Y為Ο ; Ar為式⑺之部分基團，其中R6為氰基且R7為鹵素、氰 基或C 1 - 6 1¾烧基；

   5. 如請求項3之化合物，其中X與Y均為CH2且Ar為如請求 項4所定義之式⑴之部分基團。 6. 如請求項2之化合物，其中： X為 CH2 ; R3為鼠基， R4為鹵素、Cu烷基或C3_5環烷基；且 R5為 CH20C( = 0)(CH2)nC(=0)0H，其中 η為 2至 5。 7. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式（lib)，R2為 OAr，R3及R4獨立地為氫、鹵素或C!_6烷基；且R5為

   129696.doc 200901985 8. 士二求項7之化合物，其中y為〇且x為ch2。 9二：,項8之化合物，其中Ar為式⑴之部分基團，其中 ’、’、鼠基且r7為函素 '氰基或α_6幽烷基； (0 ιγ 10 求項1之化合物，其中該化合物具有式（IIb)，R2為 )ΑΓ ’ R及11镯立地為氫、鹵素或C!-6烷基；X為 CH2; Y為〇;且R5為氫。 η.如請求項H)之化合物，其中Ar係如請 12.如請求項丨丨 丫所疋義 烷基。 。物’其中R為㈣且R4為齒素或Cl—6 13‘如請求項1之化合物’其中該化合物具有式（m) k r F N^Nv (III) 其中： Rl為氫或c"烷基； 鹵素、Cw烷基、c〗·6烷氧基或c35環烷基 R R 為氫、CH2OH 或 CH20C(=0)(CH2)2C(=0)0H ; 素、氰基或C!_6鹵烷基；或 其醫藥學上可接受之鹽。 14·如明求項13之化合物，其中R5為氫。 129696.doc 200901985 15. 16. 17. 月求項1至〗4中任一項之化合物，其係用作藥物。 一種如請求項1至14中任一項之化合物之用途，其’ 於製造供治療HI V-1感染或預防HIV_丨感染用之藥物、係用 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求 中任〆項之化合物及至少—種載劑、鹎形劑或稀釋：。14 129696.doc 4- 200901985 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   129696.doc