200846009 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種點眼劑，其爲含有氟甲松龍 (fluorometholone )之懸浮型點眼劑，該點眼劑中含有〇.〇〇〇 1 〜0.01% ( W/V )之聚氧乙烯硬化篦麻油或含有0.0001〜〇.〇1 % ( W/V )之聚氧乙烯篦麻油，以及關於抑制懸浮型點眼劑 中含有的氟甲松龍黏著於容器之方法。 【先前技術】 # 氟甲松龍爲作爲抗炎症性類固醇而供給於醫療的藥 物，特別以點眼劑之形態被廣泛使用。因氟甲松龍爲難溶於 水之藥物，實際使用以懸浮液劑之形態供應。 懸浮液劑因藥物不溶解，使用時必須震盪點眼容器，使 沉澱•凝集的藥物均一地再分散而使用，於氟甲松龍之懸浮 型點眼劑中亦有相同情形。因此，爲了提升氟甲松龍之再分 散性已進行各種手段。例如，專利文獻1記載藉由配合非離 子性界面活性劑與纖維素系高分子，於再分散性優異且幾乎 β 無凝集塊形成之氟甲松龍懸浮型點眼劑。又，專利文獻2記 載含有由液劑之表面張力開始降低的濃度到表面張力之降 低停止的濃度範圍內之水溶性纖維素衍生物，而改善氟甲松 龍分散粒子之再分散性的水性懸浮液劑。 另一方面，於氟甲松龍之懸浮型點眼劑，因保存狀態（保 存姿勢或保存溫度等）之變化，有懸浮型點眼劑中之氟甲松 龍黏著於容器內面之情形。作爲氟甲松龍黏著容器之一例’ 認爲於靜置保存下沉澱的懸浮型點眼劑中之氟甲松龍’因所 200846009 謂容器的橫置之保存姿勢的變化，而曝露於容器的空隙’乾 燥後會黏著於容器內面。如此之氟甲松龍對容器之黏著，若 容器爲直立狀態則不易發生，惟考量流通過程及使用狀況， 認爲會發生氟甲松龍黏著於容器。又，依容器的保存狀態， 不僅於容器的空隙部位，於容器的溶液接觸部位亦有發生氟 甲松龍黏著的情形。如此，一旦氟甲松龍黏著於容器，爲使 氟甲松龍均勻地分散，需長時間的震盪。 因此，期待於流通過程或儲存過程中，懸浮型點眼劑中 • 的氟甲松龍難黏著於容器，亦即抑制黏著於容器之氟甲松龍 之懸浮型點眼劑。 專利文獻3中記載著藉由配合羥基丙基甲基纖維素、甲 基纖維素等之纖維素系高分子於懸浮液劑中，可使黏著於容 器的卩比諾克辛（p i r e η ο X i n e )容易分散於溶液中。又，專利 文獻4中記載著含有氯替潑諾（loteprednoletabonate)之水 性懸浮液劑中，經由配合選自山梨酸或其鹽及對羥基苯甲酸 酯組成之群之至少1種，抑制經沉澱的氯替潑諾粒子對容器 • 之黏著及團塊形成。 然而，專利文獻3及4中未記載抑制氟甲松龍對容器之黏 著。 專利文獻1 :特開平1 1 — 2790 5 2號公報 專利文獻2 :特開平1 1 — 029463號公報 專利文獻3 :國際公開20 06/03 085 1號小冊 專利文獻4:國際公開2005/05 3 708號小冊 【發明內容】 200846009 發明之揭不 發明欲解決之課題 因此，本發明之目的係提供一種點眼劑，係含有氟甲松 龍之懸浮型點眼劑，其抑制該點眼劑中之氟甲松龍向容器之 黏著。 解決課題之手段 於是，本發明者等致力硏究之結果，發現即使是一般使 用的點眼劑之添加劑中，藉由含有聚氧乙烯硬化篦麻油或聚 氧乙烯篦麻油，可抑制氟甲松龍黏著於容器。 即，本發明爲一種點眼劑，爲含有氟甲松龍之懸浮型點 眼劑，該點眼劑含有0.000 1〜0.01 % ( W/V )之聚氧乙烯硬 化篦麻油或0.000 1〜0.01 % ( W/V )之聚氧乙烯篦麻油。 又，本發明之另一態樣爲一種點眼劑，爲含有氟甲松龍 之懸浮型點眼劑，該點眼劑含有0.000 1〜0.01% (w/ν)之 聚氧乙烯硬化篦麻油或0.000 1〜0.01% (w/ν)之聚氧乙烯 篦麻油，且，又含有選自甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮及聚 乙烯醇組成之群之至少1種。 又，本發明之另一態樣爲於含有氟甲松龍之懸浮型點眼 劑中經由配合0.000 1〜0.01% (W/V)之聚氧乙烯硬化篦麻 油或0.000 1〜0.01% (w/ν)之聚氧乙烯篦麻油而抑制該點 眼劑中所含氟甲松龍對容器之黏著之方法。 又，本發明之另一態樣爲含有氟甲松龍之懸浮型點眼 劑，經由配合0.000 1〜0.01% (W/ν)之聚氧乙烯硬化篱麻 油或0.000 1〜0.01% (w/ν)之聚氧乙烯篦麻油，且又配合 200846009 甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇組成之群之至少1 種，而抑制該點眼劑中所含氟甲松龍對容器之黏著之方法。 使用於本發明的聚氧乙烯氫化蓖麻油之例，可列舉如聚 氧乙烯硬化篦麻油5、聚氧乙烯硬化篦麻油1 〇、聚氧乙烯硬 化篦麻油20、聚氧乙烯硬化篦麻油40、聚氧乙烯硬化篦麻油 50、聚氧乙烯硬化篦麻油60、聚氧乙烯硬化篦麻油100等。 聚氧乙烯硬化篦麻油之濃度係具有抑制點眼劑中的氟甲松 龍黏著於容器的效果即可，無特別的限制，較佳爲0.000 1〜 0·01%( W/V)，更佳爲 0.001〜ο·οι%( W/V )，再更佳爲 0.001 〜0.0075 % (W/V)，最佳爲 〇·〇〇1 〜0·005 % (W/V)。 使用於本發明的聚氧乙烯篦麻油之例，可列舉如聚氧乙 烯篦麻油5、聚氧乙烯篦麻油9、聚氧乙烯篦麻油15、聚氧乙 烯篦麻油35、聚氧乙燦篦麻油40、聚氧乙;(：希篤麻油60等。聚 氧乙烯篦麻油之濃度係具有抑制點眼劑中的氟甲松龍黏著 於容器的效果即可，無特別的限制，較佳爲0.000 1〜0.01% (W/V )’·更佳爲 0.001 〜0.01% (W/V)，再更佳爲 0.001 〜 0.0075 % (W/V)，最佳爲 0.0001 〜〇·〇〇5% (W/V)。 使用於本發明的氟甲松龍之含有量只要可發揮治療效 果即可無特別限制，較佳爲〇·〇〇5〜0.5% ( W/V )，更佳爲〇.〇2 〜0.1 % X W/V )。現在用於治療之濃度爲1〇〇1111中〇.〇2§或 0.1 g 〇 用於本發明之甲基纖維素之濃度，認爲只要有抑制點眼 劑中之氟甲松龍黏著於容器之效果的濃度即可無特別P艮 制，較佳爲 0.0000 1 〜0.1% (W/V)，更佳爲 0.00005 〜〇.〇5 200846009 % ( W/ν )，再更佳爲 0.0001 〜0·01 % ( W/V )，最佳爲 0·0001 〜0.001 % ( w/v ) 〇 用於本發明之聚乙烯醇之濃度，認爲只要有抑制點眼劑 中之氟甲松龍黏著於容器之效果的濃度即可無特別限制，較 佳爲 0.0000 1 〜0.1 % ( W/V )，更佳爲 0.00005 〜0.05 % (W/ν)，再更佳爲 0.000 1 〜0·01% (W/V)，最佳爲 〇_〇〇〇1 〜0.001 % ( W/V )。又，聚乙烯醇可爲完全鹼化物或部分鹼 化物。 # 作爲用於本發明之聚乙烯吡咯烷酮之例可列舉如聚乙 烯吡咯烷酮Κ25、聚乙烯吡咯烷酮Κ30、聚乙烯吡咯烷酮Κ90 等。聚乙烯吡咯烷酮之濃度，認爲只要有抑制點眼劑中之氟 甲松龍黏著於容器之效果的濃度即可無特別限制，較佳爲 0.00001 〜0.1% (W/V)，更佳爲 0.00005 〜0.05% (W/V)， 再更佳爲 0.000 1 〜0.01% (W/V)，最佳爲 0.000 1 〜0.001% (W/V )。 保存本發明的點眼劑的容器之材質，係一般點眼劑容器 ® 使用之材質即可，例如聚丙烯、丙烯-乙烯共聚物、聚乙烯、 聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、丙烯酸樹脂、聚苯乙烯 等。 本發明之點眼劑可依據市售之氟甲松龍懸浮型點眼劑 之製造方法調製，視需要可添加等張劑、防腐劑、pH調節劑、 緩衝劑、安定劑等。作爲本發明點眼劑之製造方法的代表 例，例如下述之方法。首先，於滅菌純水中視需要添加慣用 於點眼劑的添加劑之等張劑、防腐劑、PH調節劑、緩衝劑、 200846009 安定劑等並溶解之。添加氟甲松龍至該溶液後，使用各種均 質機、混合機、磨碾機或超音波等，使其懸浮化。視需要添 加ρ Η調節劑來調節ρ Η。又，本發明點眼劑之ρ η只要爲點眼 劑通常使用的範圍即可無特別限制，但以4〜8之範圍爲較 佳。 作爲等張劑，可列舉例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、三 棉實糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、氯化鈉、氯化鉀、氯 化鈣、氯化鎂等。 ® 作爲防腐劑，可列舉例如氯化苄烷銨、對羥基苯甲酸甲 酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸 丁酯、氯丁醇等。 作爲pH調節劑，可列舉例如鹽酸、檸檬酸、磷酸、醋酸、 氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。 作爲緩衝劑，可列舉例如磷酸、磷酸鹽、硼酸、硼砂、 檸橡酸、醋酸、ε -胺基己酸、氨丁三醇（trometamol)等。 作爲安定化劑，可列舉例如伊地酸（edetic acid)、伊地 酸鈉等。 發明之效果 於後述的實施例各項中詳細地說明，實施例之試驗中顯 示，於含有氟甲松龍之懸浮型點眼劑，藉由含有聚氧乙烯硬 化篦麻油，可抑制氟甲松龍對容器之黏著。即，本發明提供 一種點眼劑，爲含有氟甲松龍之懸浮型點眼劑，該點眼劑含 有聚氧乙烯硬化篦麻油或聚氧乙烯篦麻油。又，本發明提供 一種點眼劑，含有聚氧乙烯硬化篦麻油或聚氧乙烯篦麻油， -10- 200846009 且，含有選自甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇組成 之群之至少1種。 【實施方式】 實施發明用之最佳形態 實施例1 經由配合各種界面活性劑，調查懸浮型點眼劑中之氟甲 松龍對容器之黏著的影響。 (試驗液劑之調製） # 作爲試驗液劑，調製表1〜3所示處方之懸浮型點眼劑。 處方中，爲使説明簡單，僅顯示比較判定本發明之效果上的 必要成分，但配合其他添加物，爲氯化苄烷銨、磷酸氫鈉、 磷酸二氫鈉、氯化鈉、伊地酸鈉。又，聚氧乙烯硬化篦麻油 6〇係使用日本界面活性劑（Surfacant)工業公司製，甲基纖 維素係使用信越化學工業公司製、聚乙烯醇係使用Kuraray 公司製，聚乙烯吡咯烷酮係使用BASF公司製者。 又，表中之縮寫如以下所示者。 • FML ··氟甲松龍 HCO60 ：聚氧乙烯硬化篦麻油60 MC :甲基纖維素 PVP :聚乙烯吡咯烷酮 PVA :聚乙烯醇
Tw80 :聚山梨酸酯80 Μ Y S :聚氧 4 0 硬脂酸酯.（Ρ ο 1 y ο X y 1 4 0 S t e a r a t e ) 200846009 表1 :聚氧乙燦硬化篦麻油60 配合量％ (W/V) 處方1 處方2 處方3 處方4 處方5 處方6 處方7 FML 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 HCO60 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 MC 0.0001 0.001 0.01 — —' — — PVP — — — 0.0001 0.001 0.01 — PVA — — — — — — 0.0001 表2 :聚山梨酸酯80
配合量％ ( w/v ) 比較處方 1 比較處方 2 比較處方 3 比較處方 4 比較處方 5 比較處方 6 比較處方 7 FML 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 Tw 8 0 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 MC 0.0001 0.001 0.01 — — — — PVP — — 一 0.0001 0.00 1 0.01 — PVA — 一 一 一 — — 0.0001 表3 :聚氧4 0硬脂酸酯 配合量％ ( W/V ) 比較處方 8 比較處方 9 比較處方 10 比較處方 11 比較處方 12 比較處方 13 FML 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 MYS 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 MC 0.0001 0.00 1 0.01 一 — — PYP — — — 0.0001 0.00 1 0.01 表1〜3中之試驗液劑之調製依據以下之方法進行。 將含氟甲松龍之濃厚懸浮液（1 % )經攪拌機攪拌約1小 -12- 200846009 時而調製’進而經高速回轉式攪拌機攪拌約3 0分鐘。此濃厚 懸浮液以氟甲松龍之濃度爲所定濃度的方式稀釋於基劑（由 上述處方去除氟甲松龍者）。 (效果判定方法） 將依據上述而調製的處方1〜7及比較處方1〜13的試驗 液劑塡充至5ml的點眼容器（聚乙烯樹脂製）各1〇瓶。使該 容器直立，於25 °C/40% RH的條件下保存1週後，慢慢地使容 器倒立，再於相同條件下保存2週。保存結束後，檢查各處 • 方對抑制氟甲松龍黏著於容器底部之效果。 依據效果判定方法（正立；1週—倒立；2週），處方1〜 7之結果如表4所示。 依據效果判定方法（正立；1週—倒立；2週），比較處 方1〜7之結果如表5所示。 依據效果判定方法（正立；1週—倒立；2週），比較處 方8〜1 3之結果如表6所示。 表4:處方1〜7之結果 處方1 處方2 處方3 處方4 處方5 處方6 處方7 3/10 2/10 2/10 5 / 10 5/10 5/10 0/10 表5:比較處方1〜7之結果 比較處方1 比較處方2 比較處方3 比較處方4 比較處方5 比較處方6 比較處方7 10/10 9/10 9/10 10/10 10/10 10/10 10/10 .200846009 表6 :比較處方8〜1 3之結果 比較處方8 比較處方9 比較處方10 比較處方11 比較處方12 比較處方13 10/10 10/10 9/10 10/10 10/10 10/10 表4〜6中的數字係表示相對於試驗個數1〇個，使容器旋 轉20回後，進而以手震盪容器100回後，氟甲松龍黏著於容 器底部之樣品數。所謂氟甲松龍黏著的樣品，係表示氟甲松 龍爲粒子而可以肉眼觀察的狀態的樣品。 由表4〜6清楚可知，含有爲界面活性劑之聚氧乙烯硬化 篦麻油之處方1〜7，相較於含有其他界面活性劑之比較處方 1〜1 3，氟甲松龍黏著於容器底部之樣品數皆變少。即，即 使一般使用的點眼劑之界面活性劑中，藉由含有聚氧乙烯硬 化篦麻油，顯示抑制氟甲松龍對容器之黏著。 又，由表4〜6清楚可知，含有甲基纖維素之處方1〜3, 及含有聚乙烯醇之處方7，相較於含有聚乙烯吡咯烷酮之處 方4〜6，氟甲松龍黏著於容器底部之樣品數變少。即，含有 聚氧乙烯硬化篦麻油之點眼劑中，含有甲基纖維素或聚乙烯 醇之一方，顯示更抑制氟甲松龍對容器之黏著效果。 實施例2 依據聚氧乙烯硬化篦麻油之配合濃度，調查氟甲松龍對 容器之黏著。 (試驗液劑之調製） 作爲試驗液劑，調製表7〜8所示處方之懸浮型點眼劑。 處方中，爲使説明簡單，僅顯示比較判定本發明之效果上的 必要成分，但配合其他添加物之氯化苄烷銨、磷酸氫鈉、磷 -14- 200846009 酸二氫鈉、氯化鈉、伊地酸鈉。又，表中之縮寫與表1〜3相 同。又，聚氧乙烯硬化篦麻油60係使用日本界面活性劑工業 公司製，甲基纖維素係使用信越化學工業公司製，聚乙烯醇 係使用Kuraray公司製，聚乙烯吡咯烷酮係使用BASF公司製 者。
表 7 : 0· 1 % ( W/V ) FML 配合量％ ( W/V ) 處方8 處方9 處方10 處方11 處方12 FML 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 HCO60 0.0025 0.0025 0.0 02 5 0.0075 0.0075 MC 0.0001 0.001 — 0.001 0.01 PVA — 一 0.0001 — —
表 8 : 0.02% ( W/V ) FML 配合量％ ( W/V ) 處方13 處方14 處方15 處方16 處方17 FML 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 HCO60 0.0025 0.0025 0.0025 0.0025 0.005 MC 0.0001 0.001 0.01 一 0.01 PVP — — — 0.001 —
表7〜8中之試驗液劑之調製依據以下之方法進行。 將含氟甲松龍之濃厚懸浮液（1 % )經攪拌機攪拌約1小 時而調製，進而經高速回轉式攪拌機攪拌約3 〇分鐘。此濃厚 懸浮液以氟甲松龍之濃度爲所定濃度的方式稀釋於基劑（由 200846009 上述處方去除氟甲松龍者）。又，視氟甲松龍之分散性，適 且添加聚氧乙橋硬化篦麻油6 0於上述濃厚懸浮液。 (效果判定方法） 將依據上述而調製的處方8〜17的試驗液劑塡充至5ml 的點眼容器（聚乙烯樹脂製）各1 〇瓶。使該容器直立，於 2 5 °C /4 0% RH的條件下保存1週後，慢慢地使容器倒立，再於 相同條件下保存2週。保存結束後，檢查各處方對抑制氟甲 松龍黏著於容器底部之效果。 • 依據效果判定方法（正立；1週—倒立；2週），處方8〜 12之結果如表9所示。 依據效果判定方法（正立；1週—倒立；2週），處方1 3 〜17之結果如表10所示。 表9:處方8〜12之結果 處方8 處方9 處方10 處方11 處方12 2/ 10 1/ 10 0/10 7/10 7/10 表10:處方13〜17之結果 處方13 處方14 處方1 5 處方16 處方17 2/ 10 1/ 10 2/ 10 4/10 5/10 表9〜1 〇中的數字係表示相對於試驗個數1 〇個，使容器 旋轉20回後，進而以手震盪容器1〇〇回後’氟甲松龍黏著於 容器底部之樣品數。所謂氟甲松龍黏著的樣品’係表示氟甲 松龍爲粒子而可以肉眼觀察的狀態的樣品。 -16- 200846009 由表9〜10清楚可知，處方8〜17，與比較處方1〜13相 較，氟甲松龍黏著於容器底部之樣品數皆減少，此次試驗的 聚氧乙烯硬化篦麻油任一者之濃度中亦認爲有氟甲松龍之 容器黏著抑制效果。抑制效果以配合濃度爲0.0 0 2 5 % ( W/V ) 之處方爲最高。 實施例3 (製劑例） 依據實施例1的調製法製得下述之製劑。又，下述製劑 Φ 例中，各成份的配合量係1 0 0 m 1中之含量。 製劑例1 成分 含量 氟甲松龍 o.lg 聚氧乙烯硬化篦麻油60 0.0025g 甲基纖維素 O.OOOlg 氯化节院銨 0.005g 伊地酸鈉 適量 磷酸氫鈉 適量 磷酸二氫鈉 適量 氯化鈉 適量 滅菌純水 適量 上述處方中，將氟甲松龍之配合量變更爲0.02g，聚氧 乙烯硬化篦麻油60之配合量變更爲0.001、〇.〇〇5、0.0075或 O.Olg。又，甲基纖維素之配合量變更爲0.0000 1、0.00005、 0.0005、0.001、0.005或O.Olg，可製得和製劑例1相同之製 200846009 ,1 9^ 製劑例2 成分 含量 氟甲松龍 O.lg 聚氧乙烯硬化篦麻油60 0.0025g 聚乙烯醇 O.OOOlg 氯化苄烷銨 0.005g 伊地酸鈉 適量 磷酸氫鈉 適量 磷酸二氫鈉 適量 φ 氯化鈉 適量 滅菌純水 適量 上述處方中，氟甲松龍之配合量變更爲002g，聚氧乙 烯硬化篦麻油60之配合量變更爲〇·001、〇〇〇5、〇〇〇75或 O.Olg，又，聚乙烯醇之配合量變更爲O.OOOOh 〇』〇⑽5、 0.0005、0.00 1、0·00 5或O.Olg，亦可獲得相同於製劑例2之 製劑。 産業上之利用領域 本發明提供一種點眼劑，係含有氟甲松龍之懸浮型點眼 劑，該點眼劑含有聚氧乙烯硬化篦麻油或聚氧乙烯篦麻油。 又，本發明提供一種點眼劑，係含有聚氧乙烯硬化篦麻油或 聚氧乙烯篦麻油，且含有選自甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮 及聚乙烯醇組成之群之至少一種者。 【圖式簡單說明】 〇 yvw 【元件符號說明】 無0 -18-