TW200838558A - New immunomodulating oligopeptides - Google Patents
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Description
200838558 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係落於免疫學的領域,更詳言之,本發明係關 於免疫調控募肽。 【先前技術】 生物活性短多肽序列(募肽)之研究起始於1970年代末 期,當時首度發現了源自於胸腺且能影響免疫系統的肽。 此等肽之一為三肽Tyr-Gly-Gly(YGG)(亦稱為Imreg; US4,699,898),其為一種弱的擬胸腺物(thymomimetic)。其 他的實例為Tuftsin (亦稱為Tafcin)及其親密的類似物 Rigin,其序列分別為:Thr-Lys-Pro-Arg (TKPR)及 Gly-Gln-Pro-Arg (GQPR),參照例如:Biondi 等人,Int· J. Peptide Protein Res. ϋ,112-121,1991 及 Verdini 等人,J· Med·
Chem. ,3372-3379,1991。Tuftsin 及其類似物為 IgG 片段,如於白激肽(leukokinin)之重鏈中的發現者。Tuftsin 為一種周知之巨嗟細胞活化劑,且已知能刺激NK活性。 其他片段為五肽 thymopeptin,Arg-Lys-Asp-Val-Tyr (RKDVY)]或其四肽 Arg-Lys-Asp_Val (RKDV),及其類似 物脾五肽(splenopeptin) Arg-Lys-Glu-Val-Tyr (RKEVY) (US 5,091,510 ; Audhya 等人,Proc· Natl· Acad. Sci. USA 81, 2847-2849,1984)。彼等募肽為具微弱強度之可以導致T 細胞。表型分化及增加IL-2產量的擬胸腺物。從褐藻單離出 艾森寧(eisenin),L-pyroGlu-L-Gln-L-Ala (Kojima 等人, J. Immunother· ,36_42,1993)],其具有增加人類周邊 5 200838558 血液淋巴球(PBL)之天然細胞毒性的免疫活性。 US 5,980,913 揭示一種通式為 X-RrR2_R3-R4_Y 之寡 肽,其中X係由Η或乙醯基所成組群選出;Ri係由〇或 L-離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、及組織胺酸所成組群選出; 尺2係由D或L-天冬酸胺、丙胺酸、脯胺酸、麵胺酸、絲 胺酸、羥丁胺酸及纈胺酸所成組群選出;r3係由D或L_ 脯胺酸、丙胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、絲胺酸、經丁 胺酸、纈胺酸及甘胺酸所成組群選出;尺4係由d或L-酪 _ 胺酸、半胱胺酸、絲胺酸、羥丁胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、 及組織胺酸所成組群選出;γ係由〇H、nh2及〇CV6烷基 所成組群選出,該專利案中明確述及數種包括序列 (D’L)Lys-Asn/Gln-Pro/Gly-Tyr (K[N/Q][P/G]Y)之肽。已知 此等肽可用於治療免疫不全。
此外,已有文獻(WO 89/06134 ; WO 93/08815 及 US 6,159,940)揭示二肽 Glu_Trp (EW,Tim〇gen)及三狀或四肽 X-Glu-Trp一γ,其中,乂及γ實質上可為所有天然胺基酸。 其中,三肽Ile-Glu-Trp (IEW,亦稱為Ne〇gen)已被用於治 療免疫及/或造血性障礙。 兹將已知具有生物性功能之若干募肽(包括上文中者 列)於表1。此等可依其來源分成三大群: 1. 由胸腺、脾臟或骨髓組織單離者,彼等似乎係在免 疫細胞纟長及功能分化之不同時期使用於免疫系統之狀。 2. 具有免疫調控功能(一般是有關巨噬細胞之功能)的 蛋白質裂解產物(例如自乳酪蛋白、免疫球蛋白等)。 6 200838558 3.神經調控肽,其(透過免疫系統與神經系統間之複 雜交互作用)影響生物體的免疫反應。 傳統上,此等化合物的發展方向係基於(且目前仍主 要基於)研究及進一步開發帶有生物活性之天然生成的 肽。某些創造短生物肽之企圖已為數組嘗試鑑別出在細胞 介素、黏著蛋白及某些表面受體中之最短功能部分的研究 群進行。 此外,目前已著手進行對展現所需生物屬性的寡肽的 廣泛篩選之嘗試。我們相信仍需要其他的肽免疫調控劑。 【發明内容】 在篩選程序的過程中,本案發明者現在已發現一種新 型的免疫活性寡肽。 因此,本發明係關於一種寡肽,其為一種通式為X-Pro-Tyr (X-P-Y)之三肽,其中 ’ X 可由 lie (I)、Val (V)、 Ala (A)、Trp (W)、Pro (P)、Leu (L)、Phe (F)、Gly (G)、 Glu (E)及 Asn (N)所成組群選出,其中,所有胺基酸皆可 呈D或L構型。特佳之寡肽為I-P-Y。 於本發明之另一具體實例中,本發明係有關一種N端 包括上述三肽的募肽。 詳言之,本發明係關於一種由下列所成組群選出之募 肽:IPYKTTKS、KTTKSIPY、IPYVGVAPG、VGVAPGIPY、 IPYVGV、VGVIPY、IPYIEW、IEWIPY、EWIPY、IPYKE、 KEIPY、IPYKPR、KPRIPY、IPYTEPR、TEPRIPY、IPYKD、 KDIPY、IPYKNPY、KNPYIPY、IPYKNPW、KNPWIPY、 7 200838558 v IPYTKPR、IPYGQPR、IPYTAEEK、IPYALTTE、IPYRKEVY、 GPAIPY、KDIPIPY、TQPIPY、GQPIPY、TAEIPY、ALTIPY、 RKEIPY、IPYEKXj EKXJPY、IPYXjEK X^KIPY、 IPYEWX!、EWXJPY IPYXiVY、XiVYIPY、IPYXJY、 XJYIPY、IPYPRX!及PRXJPY,其中Xi係由下列所成組 群選出:A、V、G、I、P、W、F、N、Q、T、R、K、E、 D及Y。特佳之寡肽為IEWIPY。 於另一具體實例中,上述寡肽為N端經乙醯化之寡肽、 _ 與棕櫚酸共軛之寡肽、或是該寡肽之棕櫚酸。 如本發明之上述寡肽或是如本發明之共軛物可用於治 療,較佳係用於活化T細胞、及/或誘導釋出細胞介素、及 /或增加T細胞依賴型體液及/或細胞免疫反應、及/或抑制 自體免疫反應。 另一具體實例是一種醫藥組成物,該組成物包括如本 發明之寡肽或共軛物及醫藥上可接受之載劑。此醫化合物 可用於如上文所述之相同治療目的。 _ 此外,本發明包括如本發明之寡肽或共轭物的用途, 其係用於製造作為免疫調控劑之醫藥,較佳該醫藥係用於 活化T細胞、及/或誘導釋出細胞介素、及/或增加T細胞 依賴型體液及/或細胞免疫反應、及/或抑制自體免疫反應 之醫藥。本發明亦包括一種疫苗,該疫苗包括如本發明之 募肽或共輛物。 再者,本發明之一部分係一種改良疫苗之免疫生成性 的方法,該改良方法係藉由添加本發明醫藥組成物至該疫 8 200838558 % 苗而達成。 本發明之又一部分係一種以如本發明之醫藥組成物治 療哺乳動物之方法,其中,該哺乳動物較佳係由人類、牛、 豬、綿羊、狗、貓及動物園動物所成組群選出。 於另一具體實例中,本發明包括一種賦予肽免疫反應 性或是增強肽之免疫反應性的方法,該方法係藉由使該肽 與本發明之肽融合而完成。 【實施方式】 _ 本發明寡肽是一種由胺基酸組成之化學化合物,該胺 基酸係藉由肽連結,長度最長為9個胺基酸。寡肽可由 天然生成之胺基酸(參照表2)或非天然生成之胺基酸組成, 而非天然生成之胺基酸可為例如:正白胺酸、鳥胺酸、正 纈胺酸、施德丁(statine)、賴胺素(desmosine)、GABA、肌 胺酸、異賴胺素、別-異白胺酸、/3 -丙胺酸及此等之衍生 物’如2-胺基己二酸、3-胺基己二酸、2-胺基丁酸、六氫 吡咬酸、6-胺基己酸、2-胺基庚酸、2-胺基異丁酸、3-胺基 m 擊 異丁酸、2-胺基庚二酸、2,4-二胺基丁酸、2,2,-二胺基庚 一酸、2,3 -二胺基丙酸、N-乙基甘胺酸、N-乙基天冬醢胺 酸、別-羥基離胺酸、羥基離胺酸、3-羥基脯胺酸、4-羥基 脯胺酸、N-曱基異白胺酸、6-N_甲基離胺酸、N-甲基纈胺 酸以及其他(進一步實例參照例如:Hunt,S·所著「非蛋白 質胺基酸(The non-protein amino acids)」。該文獻收錄於 胺基酸化學及生物化學(Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids)。Barrett,G.C·(編輯),Chapman and Hall, 9 200838558 倫敦,I985]。此外,寡肽可含有所有的L胺基酸、或所有 的D胺基酸、或是其組合。募肽之鹽類,特別是棕櫚酸鹽 亦包括於本發明,此外 本發明中。 ’寡肽與棕櫚酸之共軛物也包括於
於本說明書中,所有的肽係如下表炉 密碼或是其-個字母之IUPAC密竭表=’以其三個字I
表2 :天然生 成之胺基酸 丙胺酸 Ala A 精胺酸 Arg R 天冬醯胺酸 Asn N 天冬胺酸 Asp D 半胱胺酸 Cys C 麵胺醯胺酸 Gin Q 麩胺酸 Glu E 甘胺酸 Gly G 組織胺酸 His H 異白胺酸 lie I 白胺酸 Leu L 離胺酸 Lys K 甲硫胺酸 Met M 苯丙胺酸 Phe F 脯胺酸 Pro P 絲胺酸 Ser S 羥丁胺酸 Thr T 10 200838558 色胺酸 酪胺酸 纈胺酸
Trp w
Tyr γ
Val γ 當標明為D-或L-立體異構物時,係特別地表示此等·, 若未標示時,該胺基酸可為L-或D-異構物。 已發現通式為x-PwTyr (m)之三肽具有免疫調控 性,其中 X 可由 lie ⑴、Val (v)、Ala(A)、Trp(w)、Pm ⑻、 • 二(L)、心(F)、Gly (G)、仙⑻及Asn (N)所成組群 選出,又其中所有胺基酸皆可獨立地呈D或L構型。較佳, 該二肽為I-P-Y,其業已經廣泛試驗(詳見實驗部分卜 另一個令人驚喜的發現是··不論另一種肽是否具有免 疫調控活性,當此種三肽與此肽連結時,仍保有其免疫調 控活性。若六肽IEWIPY或IPYIEW具有免疫刺激活性(如 肤IEW),則其會顯示關於母化合物IEw之提高的免疫活 性。不論IP Y三肽是位於其所接之肽的N端或C端,其不 • 顯不許多差異。不過,較佳基為具有IP Y在其N端的肽基。 本發明令人難以至信之處為該三肽不需位於其所接肽的末 鳊,亦可將該三肽設計於某一肽序列中,其條件為其所在 位置是可使其曝露於環境中且因此能發揮其功能者。當 然’必要時,該三肽置入另一肽中亦應保留該另一肽所有 的原始功能。 當連接於肽抗原或抗原決定基時,其會增強免疫系統, 由而啟動對應於該抗原或抗原決定基之抗體的增殖。因 此该二肽是一種促升對接種之免疫反應,以及投藥簡單 11 200838558 又安定的理想佐藥;若該三肽為蛋白質性的 (proteinaceous),則其可連接該抗原/抗原決定基。 包括本發明三肽之寡肽的特定實例為:IPYKTTKS、 KTTKSIPY、IPYVGVAPG > VGVAPGIPY、IPYVGV、 VGVIPY、IPYIEW、IEWIPY、EWIPY、IPYKE、KEIPY、 IPYKPR、KPRIPY、IPYTEPR、TEPRIPY、IPYKD、KDIPY、 IPYKNPY、KNPYIPY、IPYKNPW、KNPWIPY、IPYTKPR、 IPYGQPR、IPYTAEEK、IPYALTTE、IPYRKEVY、GPAIPY、 KDIPIPY、TQPIPY、GQPIPY、TAEIPY、ALTIPY、RKEIPY、 IPYEKXj EKXJPY、IPYX^K X/KIPY、IPYEWXi、 EWXJPY IPYXiVY、XiVYIPY、IPYXJY、Χ!ΡΥΙΡΥ、 IPYPRXi及PRXJPY,其中X!係由下列所成組群選出·· A、 乂、0、1、?、〜、尸、:^、(5、丁、11、《:、£、0及丫。熟習 該項技術者會注意到許多所列之募聚物(絕大多數為六肽) 於表1之列表中存在,亦即,彼等為具有已被證實之免疫 果效的募肽。雖然以上之列表僅述及帶有ipY的組合,但 大體而言,所有其中ip Y以本發明三肽取代之組合,亦即, 彼等具有通式X-Pro-Tyr (X-Ρ-Υ)之三肽者(其中,X可由 Val (V)、Ala (A)、Trp (W)、Pro (P)、Leu (L)、Phe (F)、 Gly (G)、Glu (E)及Asn (N)所成組群選出,又其中所有胺 基酸皆可獨立地呈D或L構型)皆具有免疫調控特性。在 此等組合之肽的實例中,所得肽並非必須為寡肽。因此推 論(尤其是在該三肽連接於抗原的實例中)所得肽可為任意 長度。 12 200838558 本發明肽或肽衍生物可藉習知方法,合成地或是重組 地(田可應用4 )製得。下文之實驗部分詳細揭露該等寡狀 之特疋具體貫例。較佳,本發明寡狀係藉已知之化學合成 技術(例如由 Merrifield (J. Am Chem s〇c (1963)虹: 2149_2154)所揭示者)予以製備。 或者,本發明(募)肽可藉由重組DNA技術,藉由宿主 微生物或細㉟中選殖與表現帶有編碼上述狀之一的核酸序 ㈣DNA片段而製得。核酸編碼係序列可合成地製備或 ⑩是自現存的核酸序列藉由位點突變而衍生。接著,可將此 等核酉文序列選殖於適合的表現載體並轉形或轉染至適合宿 主細胞中,如大腸桿菌、桿菌、乳酸桿菌、鍵徽菌、哺乳 動物^胞(如CH0、HEK、或COp細胞)、真菌(例如·· 釀母菌、裂褶菌知"謂))、昆蟲細胞或病毒表現 系統如桿狀病毒系。熟習該項技術者會具備構築該等核酸 序列及提供可使其等可能備表現之方法的技術知識。 亦可藉由遺傳工程技術,將非天然生成的胺(如〇_胺 基S夂)包含於肽中。此已廣泛地陳述於等人所著之
Science 21生:182 (1989)及 Ellman 等人論述之 Meth. Enzymol.繼:301 (1991)。 接著,該肽可由宿主細胞之培養物單離。此可藉由技 術領域中可利用之一般的蛋白質純化及單離技術予以達 成。此等技術可能(例如)涉及免疫吸附或層析術。亦可能 在合成期間提供肽標記(如組胺酸標記),其與許快速鈐人 及純化,隨後標記係酵素性地去除,以獲得活性肽。 13 200838558 % 若該肽本身不能被編碼或表現,但極類似於一可被編 馬或表現之肽日$,可採用下列方法:先製備該肽類似之狀, 接著藉化學或酵素技術,以_個或更多步驟修改所製之 肽,由而製備最終肽。 該募肽亦可藉由使用蛋白水解酵素如胃蛋白酶、木瓜 蛋白酶等,由一較大肽切取出該募肽而得。 、一些可用於製備肽之方法的更廣泛概論係於以下者敘 述於:W· F· Ande_,Nature 392 Supp,1998 年 4 月3〇曰’ 25_30頁;醫藥生物技術(Pharmaceutical Bi〇technology),Ed· D 】A Cr〇mmeiin 及 r』,
Harwood Academic Publishers,1997,第 53-70、167-180、 123 152 8·20頁;蛋白質合成:方法及步驟(pr〇teinSynthesis:
Methods and Protocols) ^ Ed. R. Martin > Humana Press ^ 1 442 頁’固相肽合成法(SoHd-phase Peptide ynthesis) Ed. G. Β· Fields,Academic Press,1997,1-780 _ 頁,胺基酸及肽合成法(Amino Acid and Peptide Synthesis),
Oxford University Press,1997,第 189 頁。 熟習該項技術者可輕易地製得如申請專利範圍第K3 項之任一項的新穎肽。 本發明一特殊具體實例係藉由本發明任一寡肽與棕橺 酉文(十/、燒S文,CuH32。2)的共扼物或是由該寡肽與棕櫚酸反 應所彳于之鹽形成。此種共軛致使本發明肽在穿過皮膚及其 他上皮組織時,有較佳的穿透力。同樣的,位於N端的胺 基酸可經乙醯化。因此,本發明一較佳部分亦為三肽ιργ, 14 200838558 其中該異白胺酸部分係經乙ϋ化,或其中該肽係共輛於掠 櫚酸或是該肽係呈棕櫚酸鹽之形式。 ' $ 本發明的醫藥組成物包括治療有效量之一或多種本發 明的募肽或共軛物。當調配後,本發明醫藥組成物可用二 療有效量直接投藥至需本發明醫藥組成物的受藥者。/α 該組成物之直接輸送通常是藉由局部施藥或是i他产 藥形式達成,料投藥形式可為口月民、非經腸胃、皮下^
舌下、鼻内、射土内、腹膜内、靜脈内或肌内、經肺或輸 送至組織間隙。 j 此醫藥組成物亦可包括適宜的醫藥上可接受之載劑或 稀釋劑,且該組成物亦可呈膠囊、錠劑、菱形錠、㈣ 丸劑、滴劑、栓劑、粉末、喷霧劑、疫苗、油膏、糊#j、 乳霜、吸入劑、藥布、氣溶膠'以及類似I。至於醫兹上 可接受之載劑’則可使用最適於特定劑型,且可與肽:太 共軛物相容的任一種溶劑、稀釋劑或其他液體載體、八散 或懸浮助劑、I面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、防 腐劑、膠囊封裝劑(e繼psulatingagent)、固體黏結 潤滑劑。 囚此 ……成物可含有醫藥上可接受之载劑。術語 广上可接受之載劑」亦包含治療劑(例如抗體或多肽、 土因及其之投藥用的载劑。該術語係指本身不呈 有=何免疫絲,且投㈣沒有過度毒性的醫藥上可接; 所夕^ 代謝緩悛之巨分子如蛋白 貝、夕卖員、聚乳酸、聚窥基乙酸、聚合胺基酸、胺基酸 15 200838558 共聚物及失活化之病毒顆粒 所周知者。 此等载劑為熟習該項技術者 寡肽或共轆物之鹽是藉由已知方法製備,該等方法其 本包含使該肽或共軛物與醫藥上可 " 加成鹽,或是•上可接^ a “合以形成酸 I 混合以形成驗加成鹽。 ,.、白该員技術者在考量該化合物之特定預定用途後,可輕 易地決定何種酸或鹼是醫藥上可接受者。例如,並非所;
活體外施藥時可接受的酸或驗皆可用於治療组成物,且非 所有適於局部使用的酸或驗皆可非經腸胃施藥。依所欲用 途而定’ t藥上可接受之酸包含有機及無機酸,如甲酸、 —夂丙酉夂?L酸、經基乙酸、草酸、丙酮酸、琥ίό酸、 蘋果齔、丙_酸、肉豆蔻酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、硝酸、 過氯酸、碟酸、及硫氰酸,彼等與肽及共輛物之自由胺基 形成銨鹽。特佳因此為棕櫊酸以製得本發明寡肽之鹽。與 肽及其功能上之等效物的自自縣形成竣酸根鹽的醫藥上 可接受之鹼包含乙基胺、甲基胺、二曱基胺、以基胺、 異=基胺、二異丙基胺、及其他單…二_及三烷基胺、以 及芳基胺。此外,醫藥上可接受之溶質亦包含於其中。 可用於其中之醫藥上可接受的鹽為例如:無機酸鹽, 如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、以及類似者;及 有機酸鹽,如乙酸鹽、丙酸鹽、丙二酸鹽、苯甲酸鹽、以 及類似者。醫藥上可接受之賦形劑的通盤論述,係記載於 运月頓‘藥科學[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub.C0_,N.J.1991)]。 16 200838558 治療組成物中之醫 水、食鹽水、甘油及;^ 可含有液體如 η %] 醇。此外,輔助性物質如潤濕劑或 乳化劑、pH緩衝姓
貝、以及類似者可含於此等载體中 典型地,治療性非細胳田 丄 予戰筱Y 冰 _、、工%月之組成物係製備成可注射之液體 合u ’ ή製料適於在注射前溶解於或懸浮於 液體載體中之固體齋J创。所 、 i月曰貝體包含於醫藥上可接受之截 劑的定義中。 俊又 < 戰 /對於治療性治療,可如上文般製造寡肽或共輛物,然 後施用於需要其之個體。該肽或肽共輛物可藉任何適宜途 徑投藥至-受藥者,且較佳係以適於此途徑之醫藥組成物 形式,並以有效達到所欲治療之劑量予以投藥。 本發明醫藥組成物可含有其他活性藥劑,如抗原或抗 原決定基(例如於一般之疫苗中使用者)或其他免疫活性化 合物,如表1所示之任一種肽。與抗病毒劑(如Αζτ)、抗 貝血樂(如GM-CSF ΕΡΟ)所成之組成物亦包含於本發明。 最好是本發明肽與疫苗一起投藥。如上文所述,肽亦可為 共輛物或是鍵結於上述免疫活性化合物。 引起人類或動物受藥者之體内免疫調控反應所需的肽 或肽共軛物治療有效劑量,可由熟習該項技術者(例如藉由 使用動物模式)輕易地決定。 用於本文術語「治療有效量」係指治療劑(亦即,如本 發明之寡肽或肽共軛物)展現免疫調控反應的量。熟習該項 技術者會能藉由測定體液免疫反應,或是不同基因活化之 細胞活化(如本文實施例所示)’而決定展現免疫調控反應 17 200838558 所需肽量ϋ藥者的切確有效量係依該受藥者的 及健康程度、病況特徵及嚴重程度、以及投藥時 療劑或治療組合而異。因此,預先指明切確的有效量: 助益。不過’給定情況之有效量可由常規實驗決定,且: 洛於臨床醫生或實驗人員的評估之内。詳言之,本= 成物可用於增強哺乳動物(較佳是人類,或是家畜如狗且 緒、牛等)的免疫反應,該增強作用係藉由活化τ細胞田、 或誘導釋出細胞介素及/或增^ τ細胞依賴型體液反應及/ 或細胞免疫反應及/或降低免疫反應,例如藉由抑制自 疫反應而達成。臨床醫生所能用 充 所齔用以建立初始劑量的方法发 技術領域中已知者。戶彳決冑2 ^ ' 、 ^所,天疋之投樂劑量必須安全、有效。 為本發明目的,在所招藥 藥之個體或動物中的有效劑 係約0.01微克/公斤至50毫券/八〜 、 U毛克/公斤寡肽或肽共軛物,較佳 為〇 · 5微克/公斤至約1 〇毫杳/八 毛見/ Α斤。達到本文所述醫藥組 成物之治療效果的劑量可由熟f該項技術者輕易決定。、 於又具體貫例中,本發明之寡肤或敗共辆物或組成 物可由插入受藥者體内之經控制或持續釋放的基質給藥。 —以經黏膜之劑量形式投t本發明化合物可能亦佳。此 投樂途徑為非侵入性且對病* 、 耵届恩,皿和;且,尤其是在治療傷 及/貝瘍¥ #比口服投藥更能改善該化合物的生物利用 性’特別是當該化人物太咕 " 〇物在/為化糸液體中不安定時,或是該 田“化口物太大而無法於腸中有效吸收時。經黏膜投藥可 Μ㈣H下、齒齦、或陰道之劑量形式, 種應用時’特別設想到投藥致要開放性傷口以改善 18 200838558 傷口之癒合效果。此等劑量形 白 、J精已知技術製锯· a 可調配呈鼻滴劑或噴霧劑、插入 —衣傷,彼等 膏或錠劑。較佳’於經黏膜之劑::樂布、凝膠、油 含-或多種提供黏膜附著性的物=所用的賦形劑包 Ί ν Μ 5因此可延具兮★ 式與吸收部位的接觸時間由 、以蜊量形 八人地增加吸收程度。 於進一步之具时財,化合物制 器、喷霧器、氣溶膠噴霧、或乾粉吸入 藥。此類劑量投藥形式於_胃 -、延徑投 式於疚田的可用性係極佳的。可敦ρ 知方法及技術製備適宜調配物。在某些情形下精: 腸或經眼投藥亦合宜。 二欠、直 使用進階的藥物輸送法絲定方法以更有效率地輪、关 化合物可係有利的。例如,若選擇非經腸胃之途徑投^ 適宜之劑量形式可含有生物可利用性增強劑,其可為增加 化合物之生物可利用性的任何物質或數種物質的混合物。 以藉由例如防止化合物崩解(如藉由酵素抑制劑或抗氧化 d )而達成。更佳為該增強劑係藉由增加吸收屏障(典型為 黏膜)之滲透性而增加該化合物之生物可利用性。滲透性增 強劑可藉由各種機制作用;某些是增加黏膜之流動性,有 些則是開啟或放寬黏膜細胞間之裂隙接點。另有一些是降 低覆盍黏膜細胞層之黏液的黏性。其中,最佳的生物可利 用丨生&強劑為兩性物質,如膽酸衍生物 '鱗脂、乙醇、脂 肪酸、油酸、脂肪酸衍生物、EDAT、卡波姆(carb〇mer)、 親水性聚合碳(p〇lyCarb〇phil)、及甲殼素。 如實施例所示般,己發現本發明募肽具有與免疫系統 19 200838558 之活化有關的強烈免疫調控活性,其中該免疫系統之活化 係藉由活化與回應τ辅助細胞依賴型抗原的免疫反應之正 常程序相關基因,以增加體液免疫反應水平。 因此’此意味著本發明募肽可用於活化T細胞,由而 誘導釋出細胞介素,藉此影響其他免疫及非免疫細胞族群 的活性。特別是’已發現本發明寡肽可刺激免疫細胞族群 增生、分化及活化。
其中此可治療性使用的應用之一,係對位於上皮組織 中之T、、、田胞的作用,於該處此等τ細胞影響如上皮細胞生 長知口癒合及毛髮生長的過程。另一應用係利用對τ細 胞2作用以促升對外來抗原的體液及細胞免疫反應。此意 味寡肽可使用作為疫苗佐藥’而增加免疫反應。因此,本 發明肽可用於所有的細菌性及/或病毒性應染。此用途可為 :台療性的’但亦可將本發明肽預防性投藥亦被設想到。於 後述情形下,會致使免疫抗性全面增加。 由於彼等肽能夠刺激免疫反應,故其等可用於哺乳動 物,包含人類。應用於獸醫時,其於家畜(如豬、牛、猶、 狗、馬)及動物園動物特別有效。 演要角 茲用下述非用以限定的 貫施例 實施例加以闡明本發明 對針對T細胞依賴型 實施例1· B134及B211在小鼠中 抗原的體液免疫反應的影響。 20 200838558 肽 Ile-Pro-Tyr (ΙΡΎ,B134)及 IEWIPY(B211)係呈現作 為本申請案所含蓋肽族的生物活性之實例。 為研究B134(XPY族代表物)的功效,近親交配型SPF 小鼠(Balb/c』wiVCW,7-8 週齡,Charles River Laboratories GmbH,德國)係以KLH(—種T細胞依賴型抗原)致免疫。 每組3隻小鼠係在完全型Freund佐劑(50/50體積比)存在 下皮下注射。使抗原(每100微升中含有20微克)與佐劑 (Sigma,#F_5881)的混合物乳化,注射於頸部區域。於同一 天内,腹膜内注射20微克免疫調控劑B134或3211(含於 200微升PBS)。於第7、14、21及28天時,自小鼠腿靜 脈收集血液樣本(50-70微升)。藉由於37°C放置2小時使 血液凝結’再於8°C放置18小時,並於類Eppendorf離心 機中以10,000rpm離心而製備血清。血清以抗體安定劑 (SkyTec ABB500)稀釋,貯存於4°C,同時以ELISA分析。 對後述之分析,以於磷酸鹽緩衝溶液(PBS)中的KLH(可溶 型,Sigma H70 17)塗覆 96 孔 ELISA 盤(Greiner,#655 061), 每孔0.2微克,於4°C放置隔夜。經稀釋的血清與抗原(每 孔200微克)於室溫下培養1小時,接著以?別/〇.1〇/0 Tween-20洗滌。根據製造者的指南使用與HRP結合之同 形專一性抗-小鼠免疫球蛋白(南方生物科技股份有限公司 (Southern Biotechnology Ltd·),抗小鼠 igM #1021-05、抗 小鼠 IgGl #1070-05、抗小鼠 IgG2a# 1080-05、抗小鼠 IgG2b #1090-05 )偵測小小鼠抗體與KLH之結合。使用TMB作 為基質。結果以型號550的Bio-Rad微孔盤讀取機(Bio- 21 200838558
Rad Microplate Reader Model 550)分析,計算 595 nm 處的 光學密度。 圖1所示結果表示來自實驗組小鼠之血清的滴定斜 率。所用之血清係以每次稀釋1/2由1/300稀釋至 1/20,000(在乂軸上分別標示為1-6)。血清反應性係以樣本 在ELISA顯示的O.D·予以表示。點代表來自3個血清樣本 (每種條件3隻小鼠)的平均反應性。誤差棒代表95%信賴 區間。 如圖1所示,單一注射後,第28天的專一性抗體效價 在經或不經免疫調控劑致免疫的小鼠間展現實質差異。因 此,相較於對照組小鼠(僅單以抗原致免疫),來自在B21 i 存在下致免疫之小鼠之血清的專一性IgGl效價約達16倍 高,而IgG2a及IgG2b的效價則為4倍高。至於b134,對 於每一所分析的同型差異皆約達2倍高。 實施例2·以PCR陣列測定之B134對於小鼠脾細胞 之基因表現的影響。 將抗原或狀或一者之組合物注射至近親交配型spy小 鼠(雌性,12週齡)體中。為注射,將25微克肽溶於25〇 微升無菌PBS。注射係以胰島素針,經皮下施行於頸部區 域。對照組小鼠僅注射PBS。 對於抗原之注射:由脅腹腹膜内注射250微升無菌錦 羊紅血球細胞懸浮液(SRBC,得自Quad Five公司,型號 #643-100)。該懸浮液係製備成2毫升原始懸浮液以pBs洗 條2次(1500rpm,5分鐘),並再懸浮於2毫升。將1〇 22 200838558 微升的50%懸浮液稀釋於250微升PBS中並注射。 48小時後,犠牲小鼠,取出其等的脾臟,並在取出立 即浸泡於 RNALater (Ambion 公司,型號#7021)。於 RNALater之樣本係立即於-70°C冷凍並貯存於該溫度中直 至單離RNA。RNA之單離及PCR陣列分析係由SuperArray 公司依該公司設立之程序進行(www.superarray.com)進行。 結果. 若與對照組表現水平的差距超過3倍(不論增加或減 # 少),則判定mRNA表現之變化(以PCR數據為根據)在統 計學上具顯著性。由對84種基因的表現分析觀之,所有 樣本之基因中有75-85%與對照組樣本(以PBS而非抗原 及免疫調控劑兩者注射之小鼠的脾臟(未示出))間不具統 計差異。明顯、統計學顯著之差異乃見於若干細胞介素及 趨化素基因,以及受體IL-4、IL-U、Sppl、IL-IORA , 亦在 IL-lf6、IL-13、IL-17b、IL-20、IL-6 及 IL-1R1 觀察 到較小程度的變化。 23 200838558
荽 D^KQ 可能標的 II 未知,T細胞,IL- 2產製 - 4 \hD 阿 Hi棘餐 a] ^ Η ^ 黎 ^ 摩Φ契 B細胞 刺激免疫反應 刺激免疫反應,重建 免疫系統 與胸腺素al同 T細胞增殖活化 與完整的促胸腺生成 素類似 令:S 絜*1 Η念 Κ* ^ Φ 靶- - 逛 •口屢爹: 111 由胸腺天然單離 由EW延伸合成 胸腺素α 1之20-28 , 胸腺素yS4之N端 促胸腺生成素之32-36 A鎳 thimopeptin 之片段 Mer (N (T) 〇\ 寸 IT) 寸 參考文獻 Ciardelli 等,1982 Grillion 等,1990 Goldstein 等,1979 ; Nash 等,1981 Audhya 等,1984 Denes 等,1986 藥 Timogen Neogen Thimopeptin 脾五肽(Splenopentin) EW IEW KEVVEEAEN ac-SDKP I RKDVY RKEVY RKDV
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vg Μ 〇癌 繫I ^3 餐使S 1 W Μ ^ Μ 系。癌 C 擊1 1: 秦W韜υ> 隳驾便δ -碟 ^ i Η柘令 生長抑制劑之細胞毒 性 刺激造血 刺激神經元生長,T 細胞增殖 1刺激神經元生長,T 細胞增殖 β雲 繁裰 2 ^ ^ 5 ^ ^ ^1 » 癌〜5 冢_馐 〇· 〇· Β 疼 § fi ^ ¥ —耸 _ - _ t 0,1 meg/毫升-抑制 神經肽,天然 天然荷爾蒙 片段1 片段2 物質P之C端(7-11) 物質P之N端 < 寸 寸 00 寸 寸 寸 Gaudron,1999 Cuthbertson 等, 1997 ; Paukovits 等, 1998 Owen 等,1997、1998 _ I Molchanova 等,1992 Siemion 等,1990 MPF,人類 MPF,大鼠 Holeocystokin EEDCK KKGE KKGQ DYMGWMDF DYMG WMDF FFGLM RPKP 200838558 ti韻 莓|^«/336 ς-了趄 肆舊田5胬獎缽裰ίι令
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311TV 200838558 【圖式簡單說明】 圖1痛不相對於對照組(黑線),經致免疫後,B 1 34 (三 狀Ile-Pro-Tyr,黑灰線)及B2U(寡肽IEWIpY,淺灰線)對 小鼠血清免疫球蛋白濃度(分別為IgG1、IgG2a、IgG2b及 IgM)之影響。 圖2顯示因以B134 (黑灰棒)或B211(淺灰棒)之共接 種(covaccination)所引起的免疫反應相關性基因(介白素、 細胞介素及細胞介素受體)表現上的變化。 ⑩ 【主要元件符號說明】 (無) 29
Claims (1)
- 200838558 十、申請專利範圍: 1 _ 一種募肽於醫藥之用途,該寡肽係選自下列所成組 群: a) 通式為X_Pro-Tyr (Χ-ρ_γ)之三肽,其中,X可由ne (I)、Val (V)、Ala (A)、Trp (W)、pro (p)、Leu (L)、Phe (F)、 Gly (G)、Gin (E)及Asn (N)所成組群選出,其中,所有胺 基酸皆可獨立地呈D或L構型; b) N端包括該三肽之募肽;及 φ c)由下列所成組群選出之寡肽:IPYKTTKS、 KTTKSIPY、IPYVGVAPG、VGVAPGIPY、IPYVGV、 VGVIPY、IPYIEW、IEWIPY、EWIPY、ΙΡΎΚΕ、KEIPY、 IPYKPR、KPRIPY、IPYTEPR、TEPRIPY、IPYKD、KDIPY、 IPYKNPY、KNPYIPY、IPYKNPW、KNPWIPY、IPYTKPR、 IPYGQPR、IPYTAEEK、IPYALTTE、IPYRKEVY、GPAIPY、 KDIPIPY、TQPIPY、GQPIPY、TAEIPY、ALTIPY、RKEIPY、 IPYEKXi EKXJPY、ΙΡΥΧΡΚ X/KIPY、IPYEWX!、 • EWXJPY IPYXiVY、XJYIPY、IPYX^Y、XJYIPY、 IPYPRXi及PRXJPY,某中Xi係由下列所成組群選出:A、 V、G、I、P、W、F、N、Q、T、R、K、E、D&Y〇 2. 如申請專利範圍第1項之用途,其中該寡肽係使用 作為免疫調控劑’較佳係作為τ細胞活化劑及/或細胞介素 之釋出及/或增加τ細胞依賴型體液及/或細胞免疫反應之 誘發劑及/或自體免疫反應抑制劑。 3. —種寡肽之用途,其係用於製造作為免疫調控劑用 30 200838558 之醫藥,較佳係用於活化τ細胞及/或誘導釋出細胞介素及 /或增加τ細胞依賴型體液及/或細胞免疫反應及/或抑制自 體免疫反應,該募肽係選自下列所成組群: a) 通式為X-Pro-Tyr (X-P-Y)之三肽,其中,X可由lie (I)、Val (V)、Ala (A)、Trp (W)、Pro (P)、Leu (L)、Phe (F)、 Gly (G)、Glu (E)及Asn (N)所成組群選出,其中,所有胺 基酸皆可獨立地呈D或L構型; b) N端包括該三肽之寡肽;及 Φ c)由下列所成組群選出之寡肽:IPYKTTKS、 KTTKSIPY 、 IPYVGVAPG 、 VGVAPGIPY 、 IPYVGV 、 VGVIPY、IPYIEW、IEWIPY、EWIPY、IPYKE、KEIPY、 IPYKPR、KPRIPY、IPYTEPR、TEPRIPY、IPYKD、KDIPY、IPYKNPY、KNPYIPY、IPYKNPW、KNPWIPY、IPYTKPR、 IPYGQPR、IPYTAEEK、IPYALTTE、IPYRKEVY、GPAIPY、 KDIPIPY、TQPIPY、GQPIPY、TAEIPY、ALTIPY、RKEIPY、 IPYEKXi EKXJPY、IPYX^K X^KIPY > IPYEWX!、 EWXJPY IPYXJY、XjVYIPY、IPYXJY、Χ!ΡΥΙΡΥ、 IPYPRXi及PRXJPY,其中Xi係由下列所成組群選出:A、 V、G、I、P、W、F、N、Q、T、R、K、E、D 及 Y。 4. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之用途,其中該 寡肽係一種棕櫊酸鹽或是該寡肽業經修改,且其中該修改 係由與棕櫚酸共軛及N端經乙醯化之組群選出。 5. 一種通式為X-Pro-Tyr (X-P-Y)之三肽,其中X可 由 lie (I)、Val (V)、Ala (A)、Trp (W)、Pro (P)、Leu (L)、 31 200838558 Phe (F)、Gly (G)、Glu (E)及 Asn (N)所成組群選出,且其 中至少一種胺基酸呈D構型。 6·三肽Ile-Pro-Tyr或該三肽之棕櫚酸鹽,其中該N端 異白胺酸視需要經乙醯化,或是其中視需要任一胺基酸係 共軛於棕櫚酸。 7· —種寡肽,其於N端包括通式為X-Pro-Tyr (Χ-Ρ-γ) 之三肽,其中 X 可由 lie (I)、Val (V)、Ala (A)、Trp (W)、 Pro (P) ' Leu (L)、Phe (F)、Gly (G)、Glu (E)及 Asn (N)所 成組群選出,其中所有胺基酸皆可獨立地呈D或L構型。 8· —種寡肽,其係由下列所成組群選出:IPYKTTKS、 KTTKSIPY、IPYVGVAPG、VGVAPGIPY、IPYVGV、 VGVIPY、IPYIEW、IEWIPY、EWIPY、IPYKE、KEIPY、 IPYKPR、KPRIPY、IPYTEPR、TEPRIPY、IPYKD、KDIPY、 IPYKNPY、KNPYIPY、IPYKNPW、KNPWIPY、IPYTKPR、 IPYGQPR、IPYTAEEK、IPYALTTE、IPYRKEVY、GPAIPY、 KDIPIPY、TQPIPY、GQPIPY、TAEIPY、ALTIPY、RKEIPY、 IPYEKX! EKXJPY、IPYX^K X^KIPY > IPYEWX1 ' EWXJPY ΙΡΥΧ!νΥ、XJYIPY、IPYXJY、XJYIPY、 IPYPRXi及PRXJPY,其中Xi係由下歹U所成組群選出·· A、 V、G、I、P、W、F、N、Q、T、R、K、E、D&Y〇 9. 寡肽 IEWIPY。 10. 如申請專利範圍第7」9項中任一項之寡肽或該寡 肽之棕櫊酸鹽,其中該N端胺基酸係經乙醯化或是其中任 一胺基酸係共軛於棕櫚酸。 32 200838558 11. 一種包括寡狀的醫藥組成物’其為: a) 通式為X-Pro-Tyr (X-P-Y)之三肽,其中,X可由lie (I)、Val (V)、Ala (A)、Trp (W)、Pro (P)、Leu (L)、Phe (F)、 Gly (G)、Glu (E)及Asn (N)所成組群選出,其中,所有胺 基酸皆可獨立地呈D或L構型; b) N端包括該二狀之寡狀;及 C) 由下列所成組群選出之寡肽:IPYKTTKS、 KTTKSIPY、IPYVGVAPG、VGVAPGIPY、IPYVGV、 VGVIPY、IPYIEW、IEWIPY、EWIPY、IPYKE、KEIPY、 IPYKPR、KPRIPY、IPYTEPR、TEPRIPY、IPYKD、KDIPY、 IPYKNPY、KNPYIPY、IPYKNPW、KNPWIPY、IPYTKPR、 IPYGQPR、IPYTAEEK、IPYALTTE、IPYRKEVY、GPAIPY、 KDIPIPY、TQPIPY、GQPIPY、TAEIPY、ALTIPY、RKEIPY、 IPYEKXi EKXJPY、IPYX^K XpKIPY、IPYEWX!、 EWXJPY IPYXiVY、XiVYIPY、IPYXiPY、X^YIPY、 IPYPRX!及PRXJPY,其中Xi係由下列所成組群選出:A、 V、G、I、P、W、F、N、Q、T、R、K、E、D及Y;或 d) 於a)、b)及c)所列任一種寡肽的棕櫚酸鹽;或 e) 於a)、b)及c)所列任一種寡肽,該寡肽係經修改者, 且其中該修改係由與棕櫚酸共軛及N端經乙醯化之組群選 出; 以及醫藥上可接受之載劑。 12. —種醫藥組成物,其包括三肽IPY及醫藥上可接 受之載劑。 33 200838558 13· 一種醫藥組成物,其包括募肽IEWIPY及醫藥上 可接受之載劑。 14· 一種疫苗,其包括如申請專利範圍第11-13項中 任一項之醫藥化合物。 15· —種增強哺乳動物之免疫系統的方法,其包括投 如申明專利範圍第丨丨_丨3項中任一項之醫藥組成物。 16·如申讀專利範圍第15項之方法,其中該哺乳動物 係由人方員牛、豬、綿羊、狗、貓及動物圜動物所成組群 II 選出。 17· —種増加疫苗組成物之免疫生成活性的方法,該 方法係藉由將如申請專利範圍第u — 13項中任一項之醫藥 組成物添加至该疫苗纟且成物而達成。 18· 種&供肽免疫反應性或是增強肽之免疫反應性 的方法’該方法係藉由使該肽與選自下列組群所成的寡肽 融合而達成: a) 通式為X-pro_Tyr (χ_ρ_γ)之三肽,其中,X可由ne _ ⑴、Val (V)、Ala (A)、Trp (W)、pro (P)、Leu (L)、Phe (F)、 Gly (G)、Glu (E)及Asn (N)所成組群選出,其中,所有胺 基酸皆可獨立地呈D或L構型; b) N端包括該三肽之募肽;及 c) 由下列所成組群選出之寡肽:IPYKTTKS、 KTTKSIPY、IPYVGVAPG > VGVAPGIPY 、IPYVGV 、 VGVIPY、IPYIEW、IEWIPY、EWIPY、IPYKE、KEIPY、 IPYKPR、KPRIPY、IPYTEPR、TEPRIPY、IPYKD、KDIPY、 34 200838558 ΙΡΥΚΝΡΎ、KNPYIPY、IPYKNPW、KNPWIPY、IPYTKPR、 IPYGQPR、IPYTAEEK、IPYALTTE、IPYRKEVY、GPAIPY、 KDIPIPY、TQPIPY、GQPIPY、ΤΑΕΙΡΎ、ALTIPY、RKEIPY、 IPYEKX! EKXJPY、IPYX/K X/KIPY、IPYEWX!、 EWXjIPY IPYX!VY、XiVYIPY、IPYXJY、XJYIPY、 IPYPRXi及PRXJPY,其中Xi係由下歹4所成組群選出:A、 V、G、I、P、W、F、N、Q、T、R、K、E、D&Y; d)於a)、b)及c)所列任一種寡肽的棕櫚酸鹽;及 _ e)於a)、b)或c)所列任一種寡肽,該寡肽係經修改者, 且其中該修改係由與棕櫚酸共軛及N端經乙醯化之組群選 出; 且其中較佳者為該肽之N端與該寡肽之C端融合。 Η•一、圖式: 如次頁。35
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