TW200827337A

TW200827337A - Arylsulfonyl pyrrolidines as 5-HT6 inhibitors

Info

Publication number: TW200827337A
Application number: TW096142128A
Authority: TW
Inventors: Francisco Javier Lopez-Tapia; Lee Edwin Lowrie Jr; Dov Nitzan
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2006-11-09
Filing date: 2007-11-07
Publication date: 2008-07-01
Also published as: JP2010509266A; ATE495153T1; BRPI0718584A2; CA2667710A1; US20080167361A1; PE20081160A1; CL2007003190A1; KR20090079259A; AU2007316688A1; WO2008055847A1; US7776910B2; ES2358549T3; AR063576A1; MX2009004947A; EP2081890A1; DE602007011962D1; IL198322A0; CN101573332A; EP2081890B1

Description

200827337 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於經取代之吡咯啶化合物，與有關聯之組合物，作為治療劑使用之方法，及其製備方法。【先前技術】 5-羥色胺（5-HT)在腦中作為主要調制神經遞質之作用，係經過多種受體族群所媒介，稱為5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4, 5-HT5, 5-HT6及5-HT7。基於腦中之高含量5-HT6受體mRNA， C ' 已被述及的是，5-HT6受體可在中樞神經系統病症之病理學與治療上扮演一項角色。特定言之，5-HT2選擇性與5-HT6 選擇性配位體已被確認為潛在地可用於治療某些CNS病症，譬如巴金生氏病、亨丁頓氏疾病、焦慮、抑鬱、躁狂抑營、精神病、瘤痛、迷礼性強迫病症、心情病症、偏頭痛、阿耳滋海默氏病（認知記憶之加強）、睡眠病症，進食病症，譬如厭食、貪食及肥胖，恐懼發作、靜坐不能、注意力不足活動過度病症（ADHD)、注意力不足病症（ADD)，戒 ( 除藥物濫用，譬如古柯鹼、酒精、菸鹼及苯并二氮七圜類，精神分裂症，以及與脊髓損傷及/或頭部傷害有關聯之病症，譬如水腦。亦預期此種化合物可用於治療某些胃腸（GI) 病症，譬如功能性腸病症。參閱，例如B.L. Roth等人，J. Pharmacol· Exp. Ther·，1994, 268，第 1403_14120 頁，D.R. Sibley 等人， Mol. Pharmacol·，1993, 43, 320-327，A.J· Sleight 等人，神經傳遞， 1995, 11，1-5，及 A.J· Sleight 等人，血清素ID 研究警告，1997, 2(3)， 115-8 。 125892 200827337 雖然已揭示一些5-HT6與5-HT2A調制劑，但仍需要可用於調制5-HT6受體、5-HT2A受體或兩者之化合物。【發明内容】本發明係提供式I化合物：

或其藥學上可接受之鹽，其中： m為〇至4 ; η為〇至2 ;

Ar為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R1為：氫；

Ci 烧基；雜-Ci - 6烧基；或 •(CH2)p-X-(CH2)q-Ra ; 其中： X 為-C(O)-或-S〇2 ; P與q各獨立為0或1;且 Ra為：

Ci - 6烧基； CV6烷氧基；鹵基烷基；鹵基-C! _6烧氧基； 125892 7 200827337 羥基；胺基； N-Ci - 6烧基-胺基；或 N，N-二-Ci - 6烧胺基；且各R2係獨立為：鹵基；

Cu烷基； _基-Ci-6烧基， _基-Ci - 6烧乳基，

Ci - 6烧氧基，羥基；雜-Ci - 6烧基，氰基；硝基；胺基； N-Ci _ 6烧基-胺基， N，N-二 <卜6烷胺基；羥基-Cw烷氧基； -O-CXCO-Ct^NHyCu烷基；或 .(CH2 )r .Y-(CH2 )s -Z-(CH2 )t -Q-(CH2 )u -Rb ；其中 r，s，t及u各獨立為0或1 ; Y與Q各獨立為-〇-、-NRC-或鍵結； Z 為-c(o)-或-so2-; 125892 200827337 妒為：氫；

Cl - 6烧基；鹵基-Cw烷基；齒基_C1-6烷氧基； Cl-6烧氧基；羥基；雜*Ί6燒基；氰基；胺基；

Ci·6烧基_胺基；或 N，N-二 <卜6烷胺基；且 : 氫；或 Cl - 6烧基。

本發明進-步提供包含主題化合物之組合物，製用該主題化合物之方法。本發明係提供經取代之芳基錢基㈣錢合物，有關聯之組合物，製備方法，劑係用於預防盥治療中二樂劑之用途’該樂症。療中枢神經系統(叫疾病與胃腸道病均以其全文併本揭示内容中所引用之所有專利與公報於本文供參考。定義 125892 200827337 除非另有述及，否則於本申請案（包括本專利說明書與請求項）中所使用之下列術語，均具有下文所予之定義。必須指出的是’當使用於本專利說明書及隨文所附之請求項中時’單數形式” 一種”、”一個”及”該"係包括複數指示物，除非内文另有清楚指述。 π催動劑π係指會加強另一種化合物或受體位置活性之化合物。 (' ”烧基"係意謂單價線性或分枝狀飽和烴部份基團，僅由碳與氫原子組成，具有一至十二個碳原子。”低碳烷基，，係指一至六個碳原子之烷基或部份基團，意即”Ci_c6烷基,，。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二-丁基、第三_ 丁基、戊基、正·己基、辛基、十二基等。次烧基，係意謂一至六個碳原子之線性飽和二價烴基，或二至六個碳原子之分枝狀飽和二價烴基，例如亞甲基、 &次乙基、2,2-二曱基次乙基、次丙基、2-甲基次丙基、次丁基、次戊基等。 π次烯基'’係意謂二至六個碳原子之線性不飽和二價烴基，或二至六個碳原子之分枝狀飽和二價烴基，例如次乙烯基（-CH=CH-)、2,2-二曱基次乙烯基、次丙烯基、孓曱基次丙烯基、次丁烯基、次戊烯基等。 n烷氧基”係意謂式-OR部份基團，其中R為如本文定義之烷基。烷氧基部份基團之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。 125892 •10- 200827337 π烷氧烷基π係意謂式-R’-Rn部份基團，其中R，為次烷基，而R11為如本文定義之烷氧基。舉例言之，舉例之烧氧烧基包括2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、曱基_2_甲氧基乙基、 1-(2-甲氧基乙基）-3-甲氧基丙基及1-(2-甲氧基乙基）_3_曱氧基丙基。 π烧幾基π係意謂式-C(0)-Rn部份基團，其中r"為如本文定義之烧基。 π烧基績S藍基"係意謂式-R’-Rn部份基團，其中r’為_，而Rn為如本文定義之烧基。 π烧基石黃醯基烧基π係意謂式Ra -S〇2 -Rb -部份基團，其中Ra 為烧基，而Rb為如本文定義之次烧基。舉例言之，舉例之烷基磺醯基烷基包括3-甲烷磺醯基丙基、2-甲烷磺醯基乙基、2-甲烷磺醯基丙基等。

π胺基烷基π係意謂基團-R-R’，其中R’為胺基，而R為如本文定義之次烷基。’’胺基烷基”包括胺基甲基、胺基乙基、 1-胺基丙基、2-胺基丙基等。”胺基烷基”之胺基部份基團可被烷基取代一或兩次，以個別提供”烷胺基烷基"與”二烷胺基烷基"。”烷胺基烷基’’包括甲胺基甲基、曱胺基乙基、曱胺基丙基、乙胺基乙基等。”二烷胺基烷基”包括二曱胺基曱基、二甲胺基乙基、二曱胺基丙基、Ν-曱基-Ν-乙胺基乙基等。

其中各R

R 丫 ώ ’’脒基11係意謂下式基團： R 係獨立為氫或如本文定義之烧基。 125892 -11 - 200827337 "脒基烧基"係意謂基團_R_R,，其中R，為如本文定義之腺基，而R為次燒基。 "酿胺基"係意謂基團-C(0)_NRR，，其中尺與尺，各獨立為氫或烧基。 "拮抗劑’’係指會減少或預防另—種化合物或受體位置作用之化合物。 "芳基”係意謂單價環狀、芳族烴部份基團，包括單_、雙一 (或三環狀芳族環。芳基可如本文定義視情況經取代。芳基部份基團之實例包括但不限於視情況經取代之苯基、審基、奈基、菲基、第基、茚基、雙伍圜基、奠基、氧二苯基、聯苯基、亞甲基二苯基、胺基二苯基、二苯基硫基、二苯基《基、三苯基亞異丙基、苯并二氧關基、苯并呋喃基、苯并二氧基、苯并哌喃基、苯并嘮畊基、苯并噚相基、苯并六氫峨咬基、苯并六氫t井基、苯并峨洛唆基、苯并嗎福啉基、亞甲二氧基苯基、次乙二氧基苯基等， (包括其部份氫化之衍生物。較佳芳基為苯基與莕基，更佳為苯基，其每一個可如本文定義視情況經取代。 "芳氧基"係意謂式-OR部份基團，其中尺為如本文定義之芳基部份基團。芳基烷基”與”芳烷基”，其可交換使用，係意謂基團 RR，其中Ra為次烷基，而Rb為如本文定義之芳基；例如苯基烷基，譬如苄基、苯基乙基、3_(3_氯苯基)_2_甲基戊基等’係為芳烷基之實例。方烧氣基係意謂式-OR部份基團，其中R為如本文定義 125892 •12- 200827337 之芳烷基部份基團。〇

Rn 其中Rg與Rh "胺甲醯基”係意謂下式基團各獨立為氫或烧基。氰基燒基π係意謂式-RLR”部份基團，其中R，為如本文定義之次烷基，而R”為氰基或腈。 π環烷基’’係意謂單價飽和碳環族部份基團，包括單-或雙環狀環。環烧基可視情況被一或多個取代基取代，其中各取代基係獨立為羥基、烷基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、胺基、單烷胺基或二烧胺基，除非另有明確指示。環烷基部份基團之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等，包括其部份不飽和衍生物。 π環烷基烷基"係意謂式_RLR”部份基團，其中R，為次烷基’而R”為如本文定義之環烧基。於本文中使用之"胍基”係意謂下式基團：

其中R，R’，R"及R”，各獨立為氫或烷基。 π雜烷基π係意謂如本文定義之烷基，其中一、二或三個氫原子已被取代基置換，取代基獨立選自包括_〇Ri、-NRiiRm 及-S(0)zRlv(其中n為整數〇至2)，並瞭解雜烷基之連接點係經過碳原子，其中Ri為氫、醯基、烷基、環烷基或環烷基烷基；R11與Rni係互相獨立為氫、醯基、烷基、環烷基或環烷基烷基；且當z為〇時，Riv為氫、烷基、環烷基或環烷基 125892 -13- 200827337 烷基，而當z為1或2時，Riv為烷基、環烷基、環烷基烷基、胺基、醯基胺基、單烷胺基或二烷胺基。代表性實例包括但不限於2_羥乙基、3-羥丙基、2·羥基-1·羥甲基乙基、2,3-二私基丙基、1-羥甲基乙基、3_羥丁基、2,3_二羥基丁基、2_ 备基-1-甲基丙基、2_胺基乙基、3_胺基丙基、2_曱磺醯基乙基、胺基磺醯基甲基、胺基磺醯基乙基、胺基磺醯基丙基、甲胺基磺醯基甲基、甲胺基磺醯基乙基、甲胺基磺醯基丙基等。較佳雜烷基為羥基_c 烷基。 ( ff π雜芳基’’係意謂5至12個環原子之單環狀或雙環狀基團’具有至少一個芳族環，含有一、二或三個選自Ν、0 或S之環雜原子，其餘環原子為c，並瞭解雜芳基之連接點係在芳族環上。雜芳基環可如本文定義視情況經取代。雜芳基部份基團之實例包括但不限於視情況經取代之咪唑基、噚唑基、異呤唑基、嘍唑基、異噻唑基、哼二唑基、 4二嗤基、吡畊基、噻吩基、苯并嘧吩基、硫苯基、呋喃 I 基、哌喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喳啉基、異4淋基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、苯并硫代哌喃基、苯并咪唑基、苯并呤唑基、苯并嘮二唑基、苯并嘧唑基、苯并嘍二唑基、苯并哌喃基、吲哚基、異啕哚基、三唑基、三啡基、喹喏啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喳畊基、喑啶基、嗓唆基、咔唑基、一氮七圜烯基、二氮七圜烯基、吖啶基 4 ’包括其部份氫化之衍生物。較佳雜芳基殘基為⑷嗓基、啕嗤基、ρ奎琳基、峨略基、ρ比淀基、哺咬基、二氫κ丨嗓酮基或苯并咪唑基，各視情況如本文中所述經取代。 125892 -14- 200827337 "雜芳基氧基”係意謂式_0R部份基團，其中R為如本文定義之雜芳基部份基團。雜芳基烧基"與”雜芳烧基”，其可交換使用，係意謂基團-RaRb ’ #中Ra為次院基，而Rb為如本文定義之雜芳基。 "雜芳烷氧基，，係意謂式_OR部份基團，其中R為如本文定義之雜芳烧基部份基團。 ” i基”與’’A素’’術語可交換使用，係指取代基敦基、氯基、溪基或峨基。

"鹵烷基"係意謂如本文定義之烷基，其中一或多個氫已被相同或不同鹵素置換。舉例之函烷基包括_CH2C1、 _ch2 cf3、-ch2 cci3、全氟烧基（例如 _cf3 )等。 "鹵烧氧基"係意謂式_OR部份基團，其中R為如本文定義之鹵烧基部份基團。燒氧基部份基團之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。 "經烧基”係指雜烧基之子集，且係特別指如本文定義之烧基部份基團’其係被-或多個，較佳為_、二或三個經基取代，其條件是相同碳原子不帶有—個以上之經基。代表性實例包括但不限於經甲基、2·經乙基、2•經丙基、靖丙基、ί.甲基)·2_甲基丙基、2•經丁基、玲丁基、4_訂基、2,3-二經基丙基、2偏姆甲基乙基、2,3_二經基丁基、 3,4-一經基丁基及2-(·甲基）_3_經丙基。 "雜環基胺基"係意謂飽和環，其中至少―個環原子為. ΝΗ或Ν-烷基，而餘環原子係形成次烷基。 "雜環基π係意謂單價飽和部份基團，包含一至三個環， 125892 15 · 200827337 併入一、二或三或四個雜原子（選自氮、氧或硫）。雜環基環可如本文定義視情況經取代。雜環基部份基團之實例包括但不限於視情況經取代之六氫吡啶基、六氫峨呼基、高 /、氫P比井基、一氣七圜細基、p比τι各σ定基、四氫p比唾基、一氫咪唑基、四氫咪唑基、吡啶基、嗒啡基、嘧啶基、四气呤唑基、異四氫吟唑基、嗎福啉基、嘧唑啶基、異噻唑啶基、嗝啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、嘧二唑啶基、苯并噻唑啶基、苯并唑啶基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫喊喃基、四氫喊喃基、硫基嗎福p林基、硫基嗎福琳基亞楓、硫基嗎福琳基艰、二氫p奎P林基、二氫異p奎琳基、四氫喳啉基、四氫異喳啉基等。 π雜環基烷基”係意謂基團-R-R’，其中R，為如本文定義之雜環基，而R為次烧基。於本文中使用之’’二氫咪唑基”係意謂下式基團：其中R’為氫或烧基。二氫味嗤基可如本文定義視情況經取代。 π二氫咪唑基烷基’’係意謂基團-R-R’，其中R，為如本文定義之二氫味。坐基，而R為次烧基。 "二氫咪σ坐基胺基烧基’’係意謂基團-R_R*-Rn，其中r"為如本文定義之二氫咪唑基，R’為胺基，而R為次烷基。”二氫咪唑基胺基烷基π之胺基部份基團可視情況被烷基取代。 π嘧啶基胺基烷基"係意謂基團-R-R’-Rn，其中R"為嘧啶基 125892 -16- 200827337 (較佳為嘧啶-2-基），R’為胺基，而R為次烷基。”嘧啶基胺基烷基”之嘧啶基部份基團可視情況如本文定義經取代，而 Π嘧啶基胺基烷基”之胺基部份基團可視情況被烷基取代。 "四氫嘧啶基，’係意謂1，4,5,6-四氫嘧啶基，較佳為1，4,5,6-四氫嘧啶-2-基，且可如本文中定義視情況經取代。”四氫嘧啶基’’包括5,5-二甲基-1，4,5,6·四氫嘧啶_2_基。 Π四氫嘧啶基胺基烷基，，係意謂基團-R-RLR”，其中R”為四氫嘧啶基，R/為胺基，而R為次烷基。"四氫嘧啶基胺基烷基”之胺基部份基團可視情況被烷基取代。 V丫 N、Rg 腺係意谓下式基團：〇，其中Rg，Rh及Ri各獨立為氫或烷基。 "脲烷基π係意謂基團R_R，，其中R，為脲，而r次烷基。 Π視情況經取代”，當與”芳基"、苯基”、”雜芳基，，或，，雜環基’’聯合使用時，係意謂芳基、苯基、雜芳基或雜環基，其係視情況獨立地被一至四個取代基，較佳為一或兩個取代基取代，取代基選自烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基、羥烷基、_基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、胺基、醯基胺基、單-烷胺基、二-烷胺基、函烷基、_烷氧基、雜烷基、-COR (其中R為氫、烷基、苯基或苯基烷基）、 •(CWi)y-C00RVii(其中y為整數〇至5，^與^丨係獨立為氫或烷基，且Rvn為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基）或-(CRVRvi)y_C0NRvmRix(其中y為整數〇至5，rv 與RV1係獨立為氫或烷基，且RVin與Rix係互相獨立為氫、烷 125892 -17- 200827337 基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基）。其他選用取代基為-(CH2)w-S(0)x-Rd，其中w為0或1，X為0至2，且Rd為氫、烧基、鹵烧基、經基、雜烧基、胺基、單-烧胺基或二 -烧胺基。較佳選用取代基為鹵基、Cu烧基、鹵基-Ci-6烷基、鹵基-(V6烷氧基、Cu烷氧基、羥基、雜-Cu烷基、氰基、硝基、胺基、Ν-(ν6烷基_胺基、N，N-二-Cu烷胺基、 -C(0)-C卜6 烧基或-(CH2)w-S(0)x_Rd，其中 W為 0或 1，x為0 至2， Rd為氫、Cm烧基、鹵基-Cu烧基、羥基、雜-Cn烧基、胺基、Cu烷基-胺基或N，N-二_6烷胺基。又更佳選用取代基為鹵基、Q—6烷基、鹵基-Ci-6烷基、（^-6烷氧基、羥基、氰基、硝基、胺基、N-Cu烷基-胺基、Ν，Ν·二-Cu烷胺基、 -C(0)-C卜6烧基或-(CH2)w-S(0)x-Rd，其中 w為 0或 ι，χ為〇至2, R為心·6烧基、鹵基_(^_6烧基、胺基、（^·6烧基·胺基或ν，Ν-一 -C! - 6燒胺基。脫離基’’係意謂具有習用上與其在合成有機化學中有關聯意義之基團，意即一種在取代反應條件下可置換之原子或基團。脫離基之實例包括但不限於鹵素，烷_或芳基磺醯氧基，譬如甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、硫基甲基、苯 V、基氧基、甲苯磺醯基氧基與嘍吩基氧基、二齒基膦醯基氧基、視情況經取代之苄氧基、異丙基氧基、醯氧基等。 ’’調制劑”係意謂與標的交互作用之分子。交互作用包括仁不限於如本文中定義之催動劑、拮抗劑等。 "選用”或，，視情況”係意謂隨後所述之事件或狀況可以但未必發S ’且該描述係包括其巾發线事件或狀況之情 125892 -18- 200827337 況，及其中未發生之情況。症狀、病彳敫、病 ”疾病"與"疾病狀態，，係意謂任何疾病症或適應徵。 "惰性有機溶劑"或"惰性溶劑，，係意謂該溶劑在伴隨1 所描达之反應條件下為惰性，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲其田滅… 》一甲土甲醯月女、氣仿、二氯化甲烷或二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、醋酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、显丙醢、筮- 匕々吁-内醉弟二-丁醇、二氧陸圜、吡啶尊。除非有相反之指定，否則使用於本發明反應中之溶劑為惰性溶劑。、蕖+上了接受係意謂其可用於製備醫藥組合物，其通常為安全、無毒性，且既非在生物上亦非在其他方面是不期望的，並包括對獸醫以及人類醫藥用途為可接受者。化合物之”藥學上可接受之鹽”係意謂鹽，其為如本文中疋義之藥學上可接受，且具有母體化合物所要之藥理學活 l 险。此種鹽包括：與無機酸類形成之酸加成鹽，該無機酸類言如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、填酸等；或與有機酸類形成者，該有機酸類譬如醋酸、苯磺酸、苯曱酸、棒腦磺酸、擰檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、麵胺酸、乙醇酸、羥莕酸、2-羥基乙烷磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、黏康酸、2-莕磺酸、丙酸、柳酸、琥珀酸、酒石酸、對_甲苯石黃酸、三曱基醋酸等；或當存在於母體化合物中之酸性質子無_疋被金屬離子置換’例如驗金屬離子、驗土離子 125892 -19- 200827337 或銘離子，·或與㈣或錢鹼配料㈣成之鹽。之有機驗包括二乙醇胺、乙醇胺、"基葡萄糖胺、三：醉胺^三醇胺等。可接受之無機驗包括氫氧化銘、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉及氫氧化鈉。較佳藥學上可接受之鹽係為製自醋酸、鹽酸、硫酸、甲烧績酸、順丁稀二酸、磷酸、酒石酸、捧樣酸、納、卸、約、辞及鎂之鹽。應明瞭的是’對於藥學上可接受鹽之所有指稱，係包括相同酸加成鹽之如本文中定義之溶劑加成形式(溶劑合物) 或結晶形式（多晶型物）。，’前體藥物，，與，，前藥”兩術語可於本文中交換使用，其係指當此種前體藥物被投予哺乳動物病患時，會在活體内釋出根據式I之活性母體藥物之任何化合物。式J化合物之前體藥物係藉由改變一或多個存在於式J化合物中之官能基而製成，其方式係致使改質物可在活體内被分裂，以釋出母體化合物。前體藥物包括式〗化合物，其中式J化合物中之經基、胺基或鼠硫基係結合至任何基團，其可在活體内被分裂’以個別再生自由態羥基、胺基或氫硫基。前體藥物之實例包括但不限於式I化合物中羥基官能基之酯類（例如醋酸酯、甲酸酯及苯曱酸酯衍生物）、胺基甲酸酯類（例如N，N-二曱胺基羰基），胺基官能基之N_醯基衍生物（例如N-乙醯基）、N-Mannich氏鹼、Schiff氏鹼及烯胺酮類，式I化合物中之酮與醛官能基之肟類、縮醛類、縮酮類及烯醇酯類等，參閱Bundegaard，H· ”前體藥物之設計"第1-92頁，Elesevier， 125892 -20- 200827337

New York-Oxford (1985)等。 ’’保護基n或n保護用基團11係意謂此基團會選擇性地阻斷多官能性化合物中之一個反應性位置，以致化學反廉可選擇性地在另一個未經保護之反應性位置上進行，呈在入成化學中習用上與其有關聯之意義。本發明之某些方法合倚賴保護基，以阻斷存在於反應物中之反應性氮及/或氧^ 子。例如，”胺基保護基”與”氮保護基”術語，可於本文中交換使用，且係指意欲保護氮原子，以防止合成程序期間不期望反應之有機基團。舉例之氮保護基包括但不限於三氟乙醯基、乙醯胺基、苄基（Βη)、苄氧羰基（羰苄氧基， CBZ)、對-甲氧基苄氧羰基、對_琐基芊氧羰基、第三-丁氧羰基(BOC)等。熟諳此藝者知道如何選擇易於移除，且有能力忍受隨後反應之基團。 "溶劑合物”係意謂溶劑加成形式，其包含無論是化學計 1或非化學計量之溶劑。一些化合物具有捕獲固定莫耳比之溶劑分子之傾向，呈結晶固體狀態，因此形成溶劑合物。若溶劑為水，則所形成之溶劑合物為水合物，當溶劑為醇時所形成之溶劑合物為醇化物。水合物係藉由一或多個水分子與物質之一結合而形成，纟中水係保有其分子狀態為氏0，此種結合能夠形成一或多種水合物。、:病患”係意謂哺乳動物與非哺乳動物。哺乳動物係意謂哺礼動物綱之任何成員，包括但不限於人類；非人類靈長颂動物’譬如黑猩猩及其他無尾猿與猴子物種；農場動物， 5如牛、馬、綿羊、山羊及豬；家中動物，譬如兔子、狗 125892 -21 - 200827337 及猶；實驗室動物，包括齧齒動物，壁 b如大白鼠、老鼠及天竺鼠等。非哺乳動物之實例包括但不卜丨艮於鳥類等。”病患 Π —詞並未表示特定年齡或性別。疾病狀態之"進行治療”或"治療作業，，係包括· ω預防疾病狀態，意即造成該疾病狀態之臨床徵候不會在可能曝露至或易罹患該疾病狀態，但尚未經歷或顯示該疾病狀態徵候之病岸中發展。

⑼抑制疾病狀態，意即遏制疾病狀態或其臨床徵候之發展，或 (in)減輕疾病狀態，意即造成該疾病狀態或其臨床徵候之暫時或永久退化。 "處理"、"接觸"及"反應"之術語’當指稱化學反應時，係意謂在適當條件下添加或混合兩種或多種試劑，以產生所指示及/或所要之產物。應明瞭的是，產生所指示及/或所要產物之反應可能未必直接由最初添加之兩種試劑之組合所造成，意即可以有一或多種中間物，其係在最後會導致所指示及/或所要產物形成之混合物中產生。命名法與結構一般而吕，於本申請案中使用之命名法，係以aut〇n〇mTM， 4.0版為基礎，其係為用於產生IUPAC系統命名法之學會電腦化系統。於本文中所示之化學結構，係使用 ISIS®2.2版製成。於本文結構中，出現在碳、氧或氮原子上之任何開放價鍵，係表示氫之存在。化合物 125892 -22- 200827337 本發明之一項具體實施例係關於式i化合物 .R1 I；或其藥學上可接受之鹽，其中： m為0至4 ; η為0至2 ;

Ar為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基 R1為：氫；

Ci - 6烧基；雜-Ch烷基；或 _(CH2)p_X-(CH2)q-Ra ; 其中： X 為-c(o)或-so2-; p與q各獨立為0或1;且 :

Ci - 6烧基；

Cm烷氧基；鹵基-Ci - 6烧基；鹵基-Ci - 6烧氧基；經基；胺基； N-Ci _ 6烧基-胺基，或 125892 -23- 200827337 N，N-二-Ch烷胺基；且各R2係獨立為：鹵基；

Ci - 6烧基， 1¾基-Ci_6烧基，基-Ci - 6烧乳基，〇ν6烷氧基；經基；雜-Ci - 6烧基，氰基；硝基；胺基； N-Ci _ 6烧基-胺基， N，N-二-0：卜6烷胺基；或 -(CH2 )r.Y-(CH2 )s -Z.(CH2 )t -Q-(CH2 )u -Rb ；其中 r，s，t及u各獨立為0或1 ; Z 為-C(O)-或-S〇2 _， X與Y各獨立為-Ο-、-NRC-或鍵結； Rb為：氫；

Ch烷基； 1¾基-Ci - 6烧基， _基-Ci _ 6烧氧基， 125892 -24 - 200827337

Cl-6烷氧基；羥基；雜烷基；氰基；胺基；

Ci·6烷基-胺基；或 N，N-二<卜6烷胺基；且 Rc為： Ο 氫；或 Cl -6烧基。應明瞭的是，本發明之範圍不僅涵蓋可能存在之各種異構物，而且是可能形成之異構物之各種混合物。再者，本發明之範圍亦涵蓋主題化合物之溶劑合物、鹽及前體藥物。在式I之某些具體實施例中，η為〇。在式I之某些具體實施例中，η為1。 ( 在式I之某些具體實施例中，η為2。在式Ϊ之某些具體實施例中，炝為苯基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、二氫吲哚酮基或苯并咪唑基，各如一般性地且明確地於本文中所述視情況經取代。各視情況一般性地且明確地如本文中所述經取代。在式I之某些具體實施例中，Ar為苯基、啕哚基、啕唑基、喹啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、二氫吲哚_基或苯并咪唑基，各視情況被一、二或三個取代基取代，取代基選自鹵基、烷基、鹵基_Ci-6烷基、_基<卜6烷氧基、 125892 -25- 200827337 烷氧基、羥基、雜-Cu烷基、氰基、硝基、胺基、N-Cu 烷基·胺基、N，N-二烷胺基、-C(〇KV6烷基或 -(CH2)w-S(0)x-Rd，其中 w為 0或 1，X為〇至2，Rd 為氫、Ch 烧基、鹵基-Cu烧基、羥基、雜-C^-6烧基、胺基、Ci_6烧基-胺基或N，N-二-Ci-6烷胺基。較佳選用取代基為鹵基、Cu 烷基、鹵基-Ci-6烷基、q-6烷氧基、羥基、氰基、硝基、胺基、N-Cb6烷基-胺基、N，N-二-Cu烷胺基、_C(0)-C卜6烷基或-(CH2)w-S(0)x-Rd，其中 w為 0或 l，x為 0至 2, 1^為 Ch 烷基、鹵基-Ci-6烷基、胺基、烷基-胺基或N，N-二-Cm烷胺基。在式I之某些具體實施例中，Ar為芳基。在式I之某些具體實施例中，Ar為視情況經取代之苯基。在式I之某些具體實施例中，Ar為苯基，視情況被一、二或三個取代基取代，取代基選自鹵基、（^-6烷基、鹵基-C^ 烷基、鹵基-q-6烷氧基、q-6烷氧基、羥基、雜-Ch烷基、氰基、硝基、胺基、N-Ch烷基-胺基、N，N-二-Ch烷胺基、 -C(〇KV6烷基或_(CH2)w-S(0)x-Rd，其中w為0或卜X為0至2， Rd為氫、Cu烷基、鹵基-Cu烷基、羥基、雜-Cu烷基、胺基、（^-6烷基-胺基或N，N-二％-6烷胺基。較佳選用取代基為_基、Ci- 6烧基、齒基-Ci _6烧基、Ci- 6烧氧基、經基、氮基、硝基、胺基、N-Cu烷基-胺基、N，N-二-Cu烷胺基、 C(〇KV6烷基或-(CH2)w-S(0)x-Rd，其中w為0或卜X為〇至2, ^^為^、烧基、鹵基-Cl - 6烧基、胺基、Cl- 6烧基-胺基或N，N_ 二-Cw烷胺基。 125892 •26- 200827337 在式1之某些具體實施例中，Ar為苯基，視情況被任何鹵基、Α_6烧基、鹵基烷基、鹵基<16烷氧基、Ci 6烷氧基、經基、雜_c1-6烷基、氰基、硝基、胺基、N-Ci6烷基_ 胺基、N，N-二_Cl _6烷胺基或-(CH2)w_s(〇)x_Rd取代一次或兩次’其中w為〇或i，x為〇至2，且“為氫、〇卜6烷基、鹵基 -Ch烧基、羥基、雜_Ci-6烷基、胺基、Ci 6烷基_胺基或n，n_ ----Ci - 6燒胺基。在式I之某些具體實施例中，Ar為苯基，視情況被鹵基、 Q-6烧氧基、（^-6烷基磺醯基、q-6烷硫基、氰基、羥基、硝基、胺基或。-6烷基、q _6烷基亞磺醯基、烷基、 N-Cu烧基-胺基或鹵基-Ci 6烷基取代一次、兩次或三次。在式1之某些具體實施例中，Ar為苯基，視情況被鹵基、 Q-6烧基、C^6烷氧基、氰基或羥基取代一次或兩次。在式Ϊ之某些具體實施例中，Ar為苯基，被鹵基、Cl-6烷基、A —烧氧基、氰基或經基取代。在式Ϊ之某些具體實施例中，Ar為雜芳棊。在式Ϊ之某些具體實施例中，Ar為雜芳基，選自啕哚基、㈤嗤基、苯并咪唑基、吡啶基、嘧啶基、二氫吲哚酮基、 4琳基及吡咯基，各視情況經取代。在式Ϊ之某些具體實施例中，Ar為吲哚基、蚓唑基、p奎淋基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、二氫吲哚酮基或苯并咪唑基，各視情況被一、二或三個，較佳為一或兩個選用取代基取代，取代基選自函基、Cl_6烷基、函基_Ci6烷基、鹵基-Ch烧氧基、Cn烧氧基、經基、雜烧基、氰基、 125892 -27- 200827337 硝基、胺基、N-q_6烷基_胺基、N，N-二-Ci.6烷胺基、-C(0)-Ch 烷基或-(CH2)w-S(0)x-Rd，其中w為0或1，χ為0至2，Rd為氫、 Ci- 6烧基、鹵基-C! - 6烧基、组基、雜-Ci .6烧基、胺基、Cl- 6 烷基-胺基或N，N-二-6烷胺基。較佳選用取代基為鹵基、 <^_6烷基、_基-CV6烷基、Ci-6烷氧基、羥基、氰基、硝基、胺基、N_CV6烷基·胺基、N，N-二-Ci-6烷胺基、烷基或-(CH2)w-S(0)x-Rd，其中 w為 0或 1，X為 0 至2，：^為^^ 烷基、鹵基-Ch烷基、胺基、Cu烷基-胺基或N，N-二-Ch烷胺基。又更佳選用取代基為鹵基、（^-6烷基、q _6烷氧基、氰基或羥基。在式I之某些具體實施例中，Ar為雜芳基，選自啕哚基、峭唑基、苯并咪峻基、吡啶基、嘧唆基、二氫啕嗓酮基、喹啉基及吡咯基，各視情況被任何_基、q_6烷基、鹵基 •Cu烷基、鹵基-Ch烷氧基、Cu烷氧基、羥基、雜-Ch 烷基、氰基、硝基、胺基、N-C卜6烷基-胺基、N，N-二-Ch 烷胺基或-(CH2)w-S(0)x-Rd取代一次或兩次，其中w為0或1， X為0至2，且1^為氫、（：卜6烷基、鹵基-Cw烷基、羥基、雜 -Gw烷基、胺基、烷基-胺基或N，N-二-q-6烷胺基。在式I之某些具體實施例中，Ar為W哚基、啕唑基、喳啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基及二氫峋哚酮基，各視情況被任何鹵基、C!_6烷基、（^-6烷氧基、氰基或羥基取代一次或兩次。在式I之某些具體實施例中，Ar為嗓基或4丨唑基，各視情況被羥基、鹵基或(^_6•烷基取代一次。 125892 -28- 200827337 在式i之某些具體實施例中，炝為視情況經取代之啕哚基。在式I之某些具體實施例中，炝為視情況經取代之啕唑基。在式I之某些具體實施例中，Ar為視情況經取代之吲哚_3_ 基。在式I之某些具體實施例中，Ar為視情況經取代之啕哚_5_ 基。在式Ϊ之某些具體實施例中，Ar為視情況經取代之吲嗤-3-基。在式Ϊ之某些具體實施例中，Ar為視情況經取代之㈤tr坐-5· 基。在式I之某些具體實施例中，Rl為氫、q _6烷基、雜-6 烧基或-(CH2 )p -X-(CH2 )q -Ra，其中 X 為-C(o)-或-S02 -，p 與 q 各獨立為0或1，且Ra為Cu烷基、（：卜6烷氧基、鹵基-C卜6烷基、鹵基-Cu烷氧基、羥基、胺基、N-Cu烷基-胺基或Ν，Ν·二-Cu 烧胺基。在式I之某些具體實施例中，R1為氫、Cle6烷基、羥基-Q-6 烷基或-(012)1)-1((：112)(1_；^，其中又為-0：(0)-或-802-，？與9各獨立為0或1，且Ra為Cu烷基、Cu烷氧基、鹵基-Cu烷基、鹵基-Ch烷氧基、羥基、胺基、N-q -6烷基-胺基或N，N-二-C! -6 烷胺基。在式I之某些具體實施例中，R1為氫或(^_6烷基。在式I之某些具體實施例中，m為0或1。 125892 -29- 200827337 在式I之某些具體實施例中，R2為鹵基、Ci —烧基、鹵基 -q·6烧基、鹵基_(：卜6烷氧基、q 6烷氧基、羥基；雜烷基、氰基、硝基、胺基、N-q_6烷基_胺基、N，N-二-Cu 烷胺基、羥基烷氧基、烷基或 -(CH2 )r _Y-(CH2 )s -Z-(CH2 )t -Q_(CH2 )u -Rb ;其中 r，s，t 及 u 各獨立為〇或1 ’ Y與Q各獨立為_〇、—Nrc-或鍵結，Z為-C(〇)_或_s〇2-， Rb為氫、Cu烷基、鹵基_Cl_6烷基、鹵基_Ci-6烷氧基、ci 6 烧氧基、經基、雜-Cu烷基、氰基、胺基、Cl-6烷基.基或N，N-二-C卜6烷胺基，且RC為氫或〇卜6烷基。在式Ϊ之某些具體實施例中，R2為幽基、Ci 6烷基、Ci 6 烷氧基、羥基；羥基-Ch烷基、氰基、羥基_Ci-6烷氧基、 -0-C(0)-CH(碼)Ci -6 烷基或-(CH2 )r -Y-(CH2 )s -Z-(CH2 )t -Q-(CH^ ^ ，其中r，s，t及lx各獨立為〇或i，γ與q各獨立為他、或鍵結，Z為-C(O)-或-S02-，Rb為氫、Ci6烷基、鹵基_Ci6 烧基、經基、胺基、Cu烧基-胺基或n，N-二胺基，且 Re為氫或C^-6烧基。在式I之某些具體實施例中，R2為Ci_6烷基、Ci_6烷氧基、羥基、鹵基或氰基。在式I之某些具體實施例中，圮為_基、Ci 6烷基、Ci 6 烷氧基、羥基、羥基-Ch烷氧基、羥基七η烷基、氰基、 -〇_C(〇)-Rb、_〇_Ch2_C ⑼ _Rb、娜 -aC(0)_CH师2)CV6烷基、-CH2-OC(〇)-Rb 或 _as(〇)2_Rb。在式I之某些具體實施例中，Rb為氫、Ci6烷基、鹵基_Ci6 烧基、iS基-Ch烧氧基、Cy烷氧基、羥基、雜_Ci 6烷基、 125892 •30· 200827337 氰基、胺基、Ci-6烷基-胺基或N，N-二-Q-6烷胺基。在式I之某些具體實施例中，Rb為氫、Ci-6烷基、鹵基-Cl-6 烷基、羥基、胺基、Cu烷基-胺基或N，N-二-Ch烷胺基，且 Re為氫或C1-6烧基。在式Ϊ之某些具體實施例中，R2為鹵基、（^_6烷基、Ci-6 烧乳基、^基、經基-Ch烧氧基、經基-C^-6烧基、氰基、 -0-C(0)-Rb、-〇_Ch2 -C(0)-Rb、-C(0)-Rb 或-CH2 -C(0)-Rb。在式I之某些具體實施例中，R1為-(CH2)p-X-(CH2)q-Ra。在式I之某些具體實施例中，1^為<112-(：(0)-1^。在式Ϊ之某些具體實施例中，R1為-C(0)-Ra。在式I之某些具體實施例中，R1為_S02 -Ra。在式Ϊ之某些具體實施例中，η為2，且Ar為視情況經取代之苯基。在式I之某些具體實施例中，η為2，Ar為視情況經取代之苯基，且m為0或1。在式Ϊ之某些具體實施例中，n為2，Ar為視情況經取代之苯基，m為0或1，且化2為（：卜6烷基、Ci6烷氧基、羥基、鹵基或氰基。在式I之某些具體實施例中，n為2，Ar為視情況經取代之苯基，m為，R2為C卜6烷基、Ci6烷氧基、羥基、鹵基或氣基’且R1為氫或（^_6烧基。在本發明之某些具體實施例中，主題化合物係具有

^R1 125892 I； 200827337 或其藥學上可接受之鹽，其中： m為0至4，較佳為0, 1，2 ; η為0至2 ;

Ar為苯基、4丨嗓基、i丨唆基、邊琳基、峨哈基、峨淀基、嘧啶基、二氫吲哚酮基或苯并咪唑基，視情況被一、二或三個取代基取代，取代基選自鹵基； ( Cu烷基；鹵基-Ci - 6烧基； (V6烷氧基；羥基；氰基；硝基；胺基； Ν-C卜6烷基-胺基； t N，N-二-Ch烷胺基； -(:(0)-^ _6烷基；或 _(CH2)w_S(0)x_Rd ; 其中： w為0或1 ; X為0至2 ;

Rd為：

Cu烷基； 125892 -32- 200827337 1¾基-Cl _6烧基；胺基；

Ci - 6烧基-胺基；或烷胺基；且 R1為：氫；

Ci - 6烧基，羥烷基； -(CH2)p-X-(CH2)q-Ra ; 其中： X 為-c(o)-或-so2-; p與q各獨立為0或1;且 m :

Ch烷基；

Ch烷氧基；羥基；胺基； N-C卜6烷基-胺基；或 N，N-二-0^6烷胺基；且各R2係獨立為：鹵基；

Cu烷基； .Ch烷氧基；羥基； 125892 -33- 200827337 羥烷基；氰基；經基-Ci _ 6炼氧基； O-CXCO-CI^NHdCu烷基；或 -(CH2 )r -Y-(CH2 )s -Z-(CH2 )t -Q-(CH2 )u -Rb ；其中 r，s，t及u各獨立為0或1 ; γ與Q各獨立為-〇-、-NRC-或鍵結； Z 為-c(o)-或-so2-; 妒為：氫；

Cl _ 6烧基；函基-Cl _ 6烧基；羥基；胺基； CV6烷基-胺基；或 N，N-二-C卜6烧胺基，且 m : 氫；或 Cb6烷基。在本發明之某些具體實施例中，主題化合物係具有式II:

125892 34- 200827337 其中： v為0至4 ; 各R3係獨立為：鹵基；

Ci - 6烧基；鹵基-Ci _ 6烧基； _基-Ci _ 6烧氧基；烷氧基；羥基；雜-Ci - 6烧基；氰基；硝基；胺基； N-q-6烷基-胺基； N，N-:_(V6烷胺基； -c(o)-c卜6烷基；或 -(CH2)w-S(0)x-Rd ; 其中： w為0或1 ; X為0至2 ;

Rd為：氫；

Ci _6烧基； 1¾基-Ci-6烧基， 125892 -35- 200827337 羥基；雜^_6烷基；胺基；

Ci_6燒基-胺基；或 N，N-二-Cu烷胺基；且 R1與R2均如本文定義。在本發明式Π之某些具體實施例中，v為1至4。在式Π之某些具體實施例中，v為〇, 1，2或3。在式π之某些具體實施例中，R3為鹵基、Ci-6烷基、鹵基 -Cu烧基、鹵基心乂烷氧基、Ci 6烷氧基、羥基、雜_Ci 6 烧基、氰基、硝基、胺基、N-Ch烷基_胺基' N，N-二-Ch 烷胺基或-(CH2)w_S(0)x-Rd，其中w為〇或1，X為0至2，Rd為 A、Cl-6烧基、鹵基-Cl _6烧基、經基、雜-Ci-6烧基、胺基、 Ci-6烷基-胺基或烷胺基。在式II之具體實施例中，R1與R2均如關於式I所述具體實施例之定義。在某些具體實施例中，化合物可具有式Ila或式lib ;

N

R ./R1 ^ /R1 lib; 其中v，R1，R2及R3均如本文定義，特別是如關於式II所定義在式II、式Ila或式lib之某些具體實施例中，R1為氫或Ch 烧基。 125892 -36- 200827337 在式II、式Ila或式lib之某些具體實施例中，”為^“烷基、q _6烷氧基、羥基、_基或氰基。在式II、式Ila或式lib之某些具體實施例中，R2為氫、q — 烧基、烧氧基、Cn烧硫基、（^_6焼基績醯基、經基、鹵基或氰基。在式II、式Ila或式lib之某些具體實施例中，圮為心^烷基、q-6烷氧基、Q·6烷硫基、Cl_6烷基磺醯基、羥基、鹵基或氰基。在式II、式Ila或式lib之某些具體實施例中，R3為€16烷基、Ci·6烧氧基、C^6烧硫基、Ch烧基續醯基、經基、鹵基或氰基。在式II、式Ila或式lib之某些具體實施例中，R2為鹵基、烧基、c^6烷氧基、羥基、羥基_Cl-6烷氧基、羥基6 烧基、氰基、-0-C(0)-Rb、-〇-CH2-C(0)_Rb、-C(；0)-Rb 或 -CH2-C(0)-Rb。在式Π、式Ila或式1¾之某些具體實施例中，v為0, 1或2， R2與R3各獨立為q_6烷基、Cl_6烷氧基、烷硫基、Ci 6 烷基磺醯基、羥基、鹵基或氰基，且Ri為氫或Ci_6烷基。在本發明之某些具體實施例中，化合物係具有式ΙΠ Ί

Ar為4丨嗓基、^丨峻基、ρ奎琳基、峨略基、峨唆基、嘴σ定 125892 -37- 200827337 基、二氫K丨嗓酮基或苯并0米唾基，其每一個視情況被一或兩個取代基，較佳被一個選用取代基取代，取代基選自鹵基、Ci-g烧基、鹵基-Ci _ 6烧基、鹵基-Cl - 6烧氧基、4-6烧氧基、羥基、雜-Ci-6烷基、氰基、硝基、胺基、N-Cu烷基-胺基、N，N-二-Ci - 6 烷胺基、-CXCO-q - 6 烷基或-(CH2 )w -S(0)x -Rd，其中w為0或1，x為0至2，Rd為氫、q-6烷基、鹵基-Cu 烷基、羥基、雜Α·6烷基、胺基、Cu烷基-胺基或N，N-二-Ch 烷胺基；且 R1與R2均如關於式I，II，Ila或lib所述。在式III中之Ar之較佳選用取代基為鹵基、〇卜6烷基、_ 基_ 6烧基、G - 6烧氧基、經基、氰基、硕基、胺基、N-q _ 6 烷基-胺基、N，N-二-Cm烷胺基、-CXCO-Cu烷基或 -(CH2)w-S(0)x-Rd，其中 w為 0或 1，χ為〇至2，Rd 為 Ch 烷基、鹵基-C!—烧基、胺基、C!·6烧基·胺基或N，N-二-Ci _ 6院胺基。在式III中之Ar之又更佳選用取代基為鹵基、Ci6烷基或羥基。式III之較佳Ar為吲哚基與啕唑基，各視情況被如關於式 III所述之一個取代基取代。式III之又更佳Ar為5-吲哚基、3-蚓哚基或5_^丨唑基，各視情況被如關於式ΙΠ所述之一個取代基取代。在本發明之某些具體貫施例中’化合物可且有式iv:

IV; 125892 -38 200827337 且其中： A為C或N; R4為：氫；或 Ci -6烧基； R5與R6各獨立為：鹵基；

Ci-6烧基； _基Α·6烷基；鹵基-Cl·6烷氧基；

Ci-6烧氧基；羥基；雜-Cy烷基；氰基；瑣基；胺基；

Cl - 6烧基-胺基； N，N-二-(^-6烷胺基； -(CH2)w-S(〇)x-Rd ;且 %\：^，112及1^均如上文定義。其中任何111，112，1^，圮，115，116，]^，111)，]^及11(1為烷基，或含有烷基部份基團，此種烷基較佳為低碳烷基，意即Cl七6烷基，且更佳為Ci-q烷基。根據本發明之代表性及較佳化合物係示於表1中 125892 -39- 200827337 表1 # 結構名稱（AutonomT Μ) MP/M+H 1 οΛο 3-(4-苯磺醯基-苯基）-被洛σ定 102.4-105.2〇C 2 0ls/〇£3 今、、〇 0 3-[4-(3-氣-苯石黃酿基)-2-甲氧基-苯基]比洛σ定 177.3-178.2〇C 3 κ cAs^ 0 ο 3-[4-(3·氣-苯石黃酉盘基)-2-甲氧基-苯基]比洛17定 157.3-157.8〇C (HC1 鹽） 4 J0L. 〇〆、〇 3-[4-(3-氯-苯續酿基)-2-曱基-苯基]- 叶匕17各17定 336 5 Η 〇x〇? 〇 0 3-(4-苯磺醯基-2-甲基-苯基）比洛17定 302 6 3-[4-(3-氟-苯磺醯基)-2-甲基-苯基]- 吡咯啶 320 125892 -40- 200827337 # 結構名稱（AutonomTM) MP/M+H 7 〇-CH3 p-N 6,a^C o o 3-[4-(3-甲氧基-苯磺醯基）-2-甲基-苯基]-说洛σ定 332 8 3-(4-苯石黃酿基-2-甲氧基-苯基）比略啶 68.7-70.0〇C (HC1 鹽） 9 〇属 ^ 0LsXT° 0^0 3_[4-(3_甲氧基-苯績酿基）-苯基]比咯啶 318 10 ά3ρς： 5-(3-乙基硫基-苯石黃蕴基）-2-p比咯唆 -3-基-紛 65.1-70.0〇C 11 ?H3 NH 3_[4-(4-甲氧基-苯基硫基）-苯基]-叶匕洛唆 130.0-131.0〇C 12 ?H3 PnH °UsjO^ 0^0 3-[4-(4-甲氧基-苯磺酸基）-苯基]-吡咯啶 145.6-146.3〇C 13 NH h〇OlsO^ 4-(4-^比。定-3-基- 苯磺醯基）-酚 304 14 f 八 CH3 PnH ^xp^H3 3·[4-(3-乙基硫基-苯磺醯基）-2-曱氧基-苯基]-吡咯啶 378 125892 -41 - 200827337 # 結構名稱（AutonomTM) MP/M+H 15 八 ch3 pNH ^spc 5-(3-乙烧亞石黃酉藍基-苯磺蕴基>2_吡洛0定-3-基-紛 380 16 3·[4-(3-氟-苯磺醯基)-2-甲氧基-苯基]-(S)-p比洛σ定-1- 羧酸第三·丁酯 436 17 0^0 0 3_[4-(3-貌-苯績酿基)-2-甲氧基-苯基]-(R)-p比洛。定-1- 羧酸第三-丁酯 436 18 Ϊ pVlH ^pc0^ 3-[4-(3_氣-苯石黃酿基)_2_甲氧基-苯基]-(S)-p比洛唆 336 19 4ρ£:Η 3-[4-(3-氟-苯磺醯基)-2-甲氧基-苯基]-(R)-p比洛^定 336 20 〇;| 八 CH3 r^NH 0,spc 5-(3-乙烧石黃酸基_ 苯石黃酸基）-2-p比洛唆-3-基-齡 124.5-126.7〇C (HC1 鹽） 21 CN 2-(3_曱氧基-4-吡咯 0定-3-基-苯續酿基)-苯甲腈 247.8-249.1°C (HC1 鹽） 125892 -42- 200827337 # 結構名稱（AutonomT M) ΜΡ/Μ+Η 22 〇今八 ch3 r^NH 3-[4-(3-乙烧石黃酸基 -苯石黃酿基）·2-甲氧基-苯基]比洛。定 98.5-100.0〇C (HC1 鹽） 23 ΝΗ CN Ο 2-(3_甲氧基-4-吡咯。定-3-基-苯亞$黃酿· 基)-苯甲腈 79.9-82.0〇C (HC1 鹽） 24 〇xCc? 0 0 5-苯績酿基-2-ρ比洛0定-3-基-盼 304 25 Η 〇〇 ci 3-苯績酿基-2-鼠基-6-ρ比洛咬-3-基- 紛 338 26 Η F 「N 0l 〇/、〇 5-(3-氣-苯績酿基）-2-p比洛ϋ定-3-基-紛 322 27 H ^r〇^Y〇H [5-(3-氣-苯續醯基）-2-ρ比嘻。定-3-基-苯氧基]-醋酸 380 125892 -43- 200827337

# 結構名稱(AutonomTM) MP/M+H 28 0LAj〇!i〇H 〇/、0 2-[5-(3-亂-苯石黃酸基）-2-p比洛。定-3-基_ 苯氧基]_乙醇 366 29 Η 4-(3-曱基-4-吡咯啶 -3-基-苯磺驢基）- 酚 170.M73.5〇C (HC1 鹽） 30 ^S^CH3 1-[3-(3-曱基-4-吡咯 σ定-3-基-苯瑣酿基）-苯基]-乙酉同 344 31 Η 〇!NOls^? 0^0 CH3 3-[2-曱基-4-(4-硝基 -苯續醢基）-苯基]-p比洛唆 269.9-272.5〇C (HC1 鹽） 32 戏Λ? 0為0 CH3 2-氯基-4-(3-甲基-4- 口比洛唆-3-基-苯績醯基）-酚 110.0-112.9〇C (HC1 鹽） 33 Η CH3 r^N SOljOC0 ^s^ch3 3_[4·(4_曱氧基-苯磺醯基）-2-甲基-苯基]比洛唆 332 34 H H!Nxxsxx? 〇^〇 CH3 4-(3-曱基-4-吡咯啶 -3-基-苯磺醯基）- 苯胺 317 125892 -44- 200827337

# 結構名稱（AutonomTM) MP/M+H 35 0 0 5-(3-氣-苯績酿基）_ 2-(S)-p比鳴》唆-3-基_ 酚 239.0-241.0〇C (HC1 鹽） 36 0 0 5-(3-氣-苯績酿基）_ 2-(R)-p比咯啶-3-基- 紛 223.0-224.1°C (HC1 鹽） 37 Η ch3 rN\ hoAj〇c 0^0 CH3 2-甲基·4·(3-甲基-4- 口比洛咬-3-基-苯石黃醯基）-酚 332 38 F /—N 〇〇 0 2-[5-(3-氣-苯石黃酿基）-2-ρ比鳴►11 定-3-基-苯氧基]-N-甲基-乙醯胺 393 39 H 5-(3·甲基-4-吡咯啶 -3-基-苯磺醯基）-1H-吲哚 341 40 0lsjC0L〇h3 o’、〇 Π 5-(3-鼠-苯績酿基）_ 2-p比洛。定-3-基-苯甲酸乙酯 378 41 6g〇£ oAo [5-(3-氟-苯磺醯基）-2-?比洛唆-3-基· 苯基]-曱醇 336 125892 -45- 200827337 # 結構名稱（AutonomT M) MP/M+H 42 //\\ 3 0 ο 3-[4-(3-氣-苯續酿基)-2-甲基-苯基]- (S)-叶匕口各口定 320 43 0 ο 3-[4-(3-氟-苯續酿基)-2-甲基-苯基]-(R)-4b σ各唆 320 44 丫、〇二甲基-胺曱基酸 5-(3-氟-苯續S&基）- 2-外匕洛口定-3_基- 芊酯 407 45 〇’、〇 OH 5-(3-氣-苯績醯基）_ 2-口比咯σ定-3-基-苯甲酸 218.1-219.7〇C 46 厂K 0 0 〇 2-(5·苯項* S&基-2-ρ比各咬-3-基-苯乳基）-N，N-二曱基-乙醯胺 389 47 ^Ipi5 8-(3-甲基-4-吡咯啶 -3-基-苯續酸基)-峻淋-5-醇 223.9-225.6〇C (HC1 鹽） 125892 -46- 200827337 # 結構名稱（AutonomTM) MP/M+H 48 Η 舞ρί 5-(3-甲基-4-p比洛咬 -3-基-苯續酿基）_ 1，3-二氫丨哚-2-酮 269.7-272.1°C (HC1 鹽） 49 Η // \\ 3 〇0 4-(3-曱基-4-(S)-吡洛0定-3-基-苯確酸基）-齡 318 50 Γ3 Pn-ch3 xxsxxr Ο火〇 CH3 3_[4-(4-甲氧基-苯磺醯基）-2-甲基-苯基]-1-甲基比洛σ定 346 51 [ N-CH. Olsj〇C 〇灰〇 ch3 4-[3-甲基-4-(1-曱基比洛淀-3-基）-苯磺醯基]-酚 186.0-187.5〇C (HC1 鹽） 52 Γ3 d n,pc： CH 1-{4_[4-(4_甲氧基-苯磺醯基）_2_甲基-苯基]比略σ定-1-基}-乙酮 374 53 〇炎〇 CH3 1_{3-[4-(4-羥基·苯磺醯基）-2-甲基-苯基]比嘻唆-1-基}_ 乙酮 360 54 bpe1: 3-[4·(4-甲氧基-苯磺醯基）-2-曱基-苯基]-吡咯啶-1·羧酸醯胺 375 125892 -47- 200827337

# 結構名稱（AutonomT M) MP/M+H 55 3-甲基-5-(3-甲基-4_ 吡咯啶-3-基-苯磺醯基>1H-峭唑 223.0-225.0〇C (HC1 鹽） 56 Η 5-(3-曱基-4_π比咬 -3-基-苯磺醯基）-1Η-啕唑 191.3-193.6〇C (HC1 鹽） 57 Η CH3 r^N "XISOC 〇火〇 CH3 曱基-[4_(3_甲基-4_ 比洛σ定-3-基-苯石黃醯基）-苯基]-胺 179.9-182.0〇C (HC1 鹽） 58 H H0ASOC? 0^0 CH3 2-氟基-4-(3·甲基-4- 峨哈17定-3-基-苯績醯基）-酚 198.0-199.3〇C (HC1 鹽） 59 S 八 CH3 r-N Αρί 2-乙基硫基-4-(3-甲基-4-峨鳴》唆-3-基- 苯磺醯基）-盼 190.7-192.5〇C (HC1 鹽） 60 3-[4-(4-羥基-苯磺醯基）_2_甲基-苯基]比洛17定-1-竣酸醯胺 146.1-148.7〇C 125892 48- 200827337 # 結構名稱（AutonomTM) MP/M+H 61 Η -抵 XX? 〇也〇 ch3 2-甲基-5-(3曱基-4· 口比洛0定-3-基-苯石黃醯基）-1Η-啕哚 355 62 un I N-CH, xyal： o/xb 3 4-[3-曱基-4-(1-曱基 -(S)-p比洛口定-3-基）- 苯磺醯基]-酚 332 63 fesAc：〇/ \〇 3 5-(3•曱基-4-吡咯啶 -3-基-苯$黃酿基）-1Η-苯并咪唑 268.0-270.9〇C (HC1 鹽） 64 M 1 N-CH. ^spc 5-[3-甲基-4-(1-曱基比洛唆-3-基）-苯磺醯基]-1Η-吲唑 356 65 6% 4-[4-(1_ 甲基-(S)-吡咯啶-3-基）_苯磺醯基]-酚 197-199〇C (HC1 鹽） 66 0wciN， // \\ 3 0 0 3-[4-(3-氣-苯石黃酿基)-2-甲基-苯基]-1-甲基-(R)-p比咯啶 334 67 1 n-ch3 // \\ 3 0 0 3-[4-(3-氟-苯石黃酿基)-2-甲基-苯基]-1-曱基-(S)-外匕咯啶 334 125892 -49- 200827337 # 結構名稱（AutonomT M) MP/M+H 68 Η cTo 4-(4-(S)-吡咯啶-3- 基-苯磺醯基）-酚 128.9-130.9〇C (HC1 鹽） 69 H OH 厂N〉 6lsxc 〇^〇 CH3 3-(3-甲基-4-吡咯啶 -3-基-苯確酿基）_ 酚 167.0-169.3〇C (HC1 鹽） 70 H 0 0 5-苯磺醯基-2-(S)-p比洛唆-3-基-紛 205〇C (HC1 鹽） 71 ^CH3 R ηοΛ5ιχτ 〇々S、、〇 Μ 2-乙基-4-(3-曱基-4_ 外匕洛。定-3-基-苯績醯基）-酚 103.0-104.3〇C (HC1 鹽） 72 H ch3 厂 n、 Apc 2,6-二甲基-4-(3-甲基·4-ρ比洛咬_3_基- 苯磺醯基）-酚 278.5-280.9〇C (HC1 鹽） 73 4-(3-甲基-4-吡咯啶 -3-基-苯磺醯基）-2-三氟甲基身 160.9-164.5〇C (HC1 鹽） 125892 -50- 200827337 # 結構名稱（AutonomT M ) MP/M+H 74 Η 〇/、〇 4-(3-曱氧基-4-(S)- 吡咯啶-3-基-苯磺醯基）-酚 276.9-277.5〇C (HC1 鹽） 75 〇〇 3_[2_ 氟基-4-(3-氣-苯石黃酿基）-苯基]-p比洛淀 324 76 Η ί N-CH3 ^spC h3c υ ϋ 3-甲基-5-[3-甲基 -4-(1-甲基-吡咯啶 -3-基）-苯磺醯基]-1H-H丨唑 164.0-165.0〇C 77 Η OCO? 0火〇 CH3 2-(3-甲基-4-口比洛口定 -3-基-苯磺醯基）- 酚 130.0-132.2〇C (HC1 鹽） 78 ?η3 ch3 rA // \\ 3 0 0 3·[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯磺醯基）-2-甲基-苯基]-1—甲基一外匕嘻唆 360 79 ?h3 s 3-[4_(4-甲氧基-苯石黃酿基）-2-甲基-苯基]-1-甲基比洛σ定 346 80 axr0 0¾ 3-(4-苯續酿基-2-氣苯基）比嘻咬 200.1-204.9〇C (HC1 鹽） 125892 -51 - 200827337 # 結構名稱（AutonomTM) ΜΡ/Μ+Η 81 Η 2_(3-甲基-4-吡咯啶 -3-基-苯磺醯基）- 苯曱腈 327 82 5-(4-羥基-苯磺醯基)-2-(1-甲基-(S)- p比洛唆-3-基）-紛 104.0-106.6〇C 83 Η H0Us^c° 0¾ 4-(3-氟基-4-吡咯啶 -3-基-苯績醯基）- 盼 322 84 Γ N-CH. asOC ο 〇 3-(4-苯續酸基-2-氣苯基）-1·曱基比洛啶 320 85 h3cv.ch3 Ape 2-異丙基-4-(3-甲基 -4-p比洛σ定-3-基-苯磺醯基）-酚 125.0-128.0〇C 86 rK // \\ 3 〇〇 5-(3-甲基-4-(S)-吡哈唆-3-基-苯$黃酉篮基）_1H-啕唑 342 87 0¾ 4_[3-氟基-4-(1-甲基比洛σ定-3-基）-苯石黃酿基]-紛 336 125892 -52- 200827337 # 結構名稱（AutonomTM) MP/M+H 88 un [ N-CH3 0為0 〇 4-[3-甲氧基-4-(1-曱基-(S)-p比哈唆_3- 基）-苯磺酸基]-酚 348 89 Η // \\ 3 〇o 3-(3-甲基-4·吡咯啶 -3-基-苯確酉盘基）-1Η-吡咯 291 90 Η 1 N-CH3 3-[3-曱基-4-(1-甲基 -ρ比洛唆-3-基）-苯磺醯基]-1Η-啕哚 355 91 H 3-(3-曱基-4-吡咯啶 -3-基-苯確驢基）-1Η-Η丨哚 341 92 Onh 0為o 2-(4-吡咯啶-3-基- 苯石黃酸基）^比咬 289 93 a〆 0 2-(4-吡咯啶-3-基- 苯亞磺醯基 >吡啶 273 94 K 丨 1 NH asj〇^ 0灰0 4-p比洛。定-3-基-苯石黃酸基）-0密唆 290 125892 -53 - 200827337 # 結構名稱（AutonomT M) MP/M+H 95 rCH3 3 2-乙基-4-[3-曱基 -4-(1-甲基比洛σ定 -3-基）-苯績酿基]_ 酚 360 96 Η I N-CH3 F 5-氟基-3-[3-甲基 -4-(1-甲基-吡咯啶 -3-基）-苯磺醯基]-1H_吲哚 86.5-93.5〇C 97 OH ΓΛ 0LsOcf 0¾ 3-(3•曱基-4_吡咯啶 -3-基-苯績酿基）_ 酚 332 98 H 1 NH ^rCC F 5_氟基-3-(3-甲基-4- 口比洛唆-3-基-苯石黃醯基哚 359 99 ^sXX^^0 0¾ 2-{3-[4-(3-氟-苯石黃醯基）-2-甲基-苯基]比洛。定-1-基}· 乙醯胺 377 100 0¾ 2-{3-[4-(3-氟-苯磺酿基)-2-曱基-苯基]比洛。定-1-基} 乙醇 364 101 0LsJ〇f> 4 -3 CH3 {3-[4-(3-氟-苯磺醯基)-2-甲基-苯基]-吡咯啶-l-基}-醋酸甲酯 392 125892 -54- 200827337 # 結構名稱（AutonomT M ) MP/M+H 102 丄 ΝΗ 5-(3-亂苯基硫基）-2-(S)-p比嘻 σ定-3-基-紛 290 103 Η Γ N-CH3 0¾ 5-[3-甲基-4-(1-甲基 -(S)-口比口定-3-：^ )- 苯磺醯基]-1H-啕口坐 356 104 2,6-二甲基-4-[3-甲基-4-(1-甲基比洛 σ定-3-基）-苯續酿基]-酚 72.5-77.0 105 〇NH αχι. 5-苯基硫基-2-(S)_ 外匕σ定-3-基-齡 272 106 H"asj〇p' 0¾ 4-[4-(1-乙基-批咯咬-3-基）-3-氟-苯石黃醯基]-酚 350 107 〇l OC0^。八户0H ° 0 2-[3-(4-苯磺醯基·2-經基-苯基）-(S)-p比洛咬-1·基]-乙酿胺 361 108 Η Γ N-CH3 casj〇〇1 5-[4-(1-甲基-(S)-吡洛0定-3_基）-苯續酸基]-1H-吲唑 342 109 dsxr0?> 0¾ CH3 {3·[4-(3-氟-苯磺隨基）-2-經基-苯基]- (S)-口比洛口定-1-基卜醋酸甲酯 394 125892 -55- 200827337

# 結構名稱（AutonomT M) MP/M+H 110 αχι0?> 0¾ CHs [3-(4-苯磺醯基-2-經基-苯基）-(S)-吡咯啶小基]-醋酸甲酯 376 111 0¾ 2-{3-[4-(3-氟-苯磺酉藍基）-2-經基-苯基]-(S)-p比洛唆-1-基}-乙醯胺 379 112 0¾ 5-(3-氟-苯石黃酷基）_ 2-[1-(2-控基-乙基）_ (S)-p比洛σ定-3-基]_ 酚 366 113 0¾ 5-苯磺醯基-2_[1·(2-經基-乙基）-(S)-p比洛17定-3-基]-紛 348 114 〇1 4-[3-氟基-4-(1·曱基 -(R)-吡咯啶-3-基）- 苯石黃醢基]-盼 336 115 wn [ N-CH3 mF °0 4-[3-氟基-4-(1-甲基 -(S)-外匕洛口定-3-基）-苯石黃醯基]-盼 336 116 ΓΛ ,ch3 as^° 0o 3-(4-苯磺醯基-2-曱基-苯基）-1-甲烧石黃醯基-(S)-吡咯啶 56.0-58.0〇C 117 〇NH a政 4 、N 5-苯石黃蕴基-2-(S)· ^比洛咬-3-基-苯甲腈 313 125892 -56- 200827337

125892 -57- 200827337 # 結構名稱（AutonomT M) ΜΡ/Μ+Η 125 Onh 0¾ 2-[5-(3-氟-苯磺醯基）-2-(S)-p比洛。定-3_ 基-苯氧基]_乙醇 366 126 〇NH asxxX〇H °o h3c ch3 1-(5-苯石黃醯基 -2-(S)-p比略^ σ定-3-基-苯氧基)-2-甲基-丙 -2·酉孚 376 127 °o H3c ch3 1-[5-(3_氟-苯石黃酉蓋基）-2-(S)-p比洛 σ定-3_ 基-苯氧基]-2-甲基 -丙-2-醉 394 128 三氟-甲烧磺酸 5-(3-氣-苯石黃酉篮基）-2-(S)-p比洛 σ定-3_ 基-苯酉旨 454 129 0 0 0 1-(5-苯石黃酿基 -2-(S)-p比 σ定-3-基-苯乳基）-丙-2-酉同 360 130 0 0 0 1-[5-(3-氣-苯石黃酿基）-2-(S)-p比洛 °定-3_ 基-苯氧基]-丙-2- 378 131 ΓΛ .ch3 iH3 3_(4_苯磺醯基-2_曱氧基-苯基）-1-甲烧石黃酿基-(S)-p比各σ定 396 125892 58- 200827337 # 結構名稱（AutonomT Μ ) MP/M+H 132 ΓΛ ,ch3 iH3 3-[4-(3-鼠-苯石黃酸基)-2-甲氧基-苯基]-1 -甲烧績酿基 -(S)-峨洛唆 414 133 r^N~S^< Ajarά/ 0 〇i ?h3 1 -乙烧石黃酿基 -3-[4-(3-氟-苯磺醯基)-2-甲氧基-苯基]-(S)-p比洛σ定 428 134 〇NH a^r 0 〇々H3 ch3 異丁酸5-苯磺醯基-2-(S>吡咯啶-3-基-苯酉旨 108.4-112.5〇C (HC1 鹽） 135 〇NH axir 〇i XvCHs 〇丙酸5-苯石黃S藍基 -2-(S)-p比洛 σ定-3-基_ 苯酯 176.1-179.0〇C (HC1 鹽） 136 〇NH axxr a七州>3 h3c 2-胺基-3-甲基-戍酸5-苯續驢基-2-(S)-口比洛口定-3-基苯酯 167.3-169.6〇C (HC1 鹽） 137 〇NH as^aX〇, Π勹丨 1 υ O OH 1-(5-苯磺醯基-2-(S)-口比洛口定-3-基-苯乳基）-丙-2-醉 362 125892 -59- 200827337 # 結構名稱（Autonom7 M ) MP/M+H 138 〇ΝΗ As^X- 0 0 OH l-[5-(3-氣-苯石黃酉篮基）-2-(S)-吡咯啶-3-基-本氧基]•丙-2_ 醇 380 139 〇NH 0〇 0 5-苯磺醯基-2-(S)- 外匕洛σ定-3-基-苯曱醯胺 331 140 ϋ 3-[3-甲基-4-(1-甲基比。定-3-基）-苯石黃酸基]-盼 332 合成本發明化合物可藉由下文所示與描述之說明性合成反應圖式中描繪之多種方法製成。用於製備此等化合物之起始物質與試劑，通常係為無論是可得自市售供應商，譬如Aldrich化學公司，或係藉由熟諳此藝者已知之方法，按照參考資料中所提出之程序製備，譬如有機合成之與武試普/ ; Wiley & Sons: New York， 1991，第1-15卷；碳允合#之办必戌允學，Elsevier科學出版社， 1989，第1-5卷及補充本；及有機反應，Wiley & Sons : New York， 1991，第1-40卷。下述合成反應圖式僅只是本發明化合物可藉其合成之一些方法之說明例而已，並可施行此等合成反應圖式之各種修正，且對於已參考本申請案中所包含揭示内容之熟諳此藝者而言，將為由然心生。合成反應圖式之起始物質與中間物，若需要可使用習用 125892 -60- 200827337 技術單離與純化，包括但不限於過濾、蒸餾、結晶化作用、層析等。此種物質可使用習用方式特徵鑒定，包括物理常數與光譜數據。除非有相反之指定，否則本文中所述之反應較佳係在惰性大氣下，於大氣壓力下，在反應溫度範圍為約_78。〇至約 15(TC，更佳為約0°C至約125°c，而最佳且合宜地在約室（或環境）溫度，例如約20°C下進行。下文圖式A係說明一種可用以製備本發明化合物之合成程序，其中R為低碳烧基，PG為胺保護基，且Ar、m及R2 均如本文定義。

圊式A 於圖式A之步驟1中，係使溴苯甲酸化合物吏還原成溴基 125892 -61 - 200827337 苄醇L。此還原作用可使用例如硼烷還原劑進行。於步驟2 中’係以氯化甲烧績醯處理化合物达，以形成曱烧石黃醯酯化合物。氰基化作用係在步驟3中進行，藉由化合物l以氰酸鹽反應物譬如四烧基氰酸錄之處理，獲得腈化合物

±。然後，於步驟4中，使化合物£經由以驗譬如氫化鋰鋁，接著為2-溴基醋酸酯處理而烷基化，獲得腈酯化合物化合物L係於步驟5中被還原，以提供腈醇化合物£。於步驟6 中，化合物£之腈基係經還原及保護，而產生胺基醇化合物 I。於步驟7中，化合物g係以氣化甲烷磺醯處理，以形成甲烷磺醯基酯化合物垃。接著，於步驟8中，係使化合物h 接受環化作用，而得苯基吡咯啶化合物L。環化作用可例^ 經由化合物1L以鉀雙（三甲基矽烷基）胺處理而達成。於步驟 9中，使化合物與芳基硫醇j_，於鈀觸媒存在下，在业條件下反應，而得溴基吡咯啶酮硫醚I。於步驟中，可使化合物k之硫原子以過酸或類似氧化劑氧化，而得芳基磺醯基苯基吡咯啶化合物m。於步驟11中，可使化合物1 去除保護’而得化合物^_，其係為根據本發明之式！化合物了在圖式A程序中之許多變型係為可能，且丨本身對°卜此藝者而言1由然心生。關於製造本發明化合物之：：細節’係描述於下文實例段落中。利用性本發明化合物對於通受體具有選純親和力 5-ΗΤ6、5·ΗΤ2α受體或兩者，且預期其本身可用^ ⑽病症，譬如巴金生氏病、亨丁頓氏疾病、焦慮、:某#些 125892 -62- 200827337 躁狂抑鬱、精神病、癲癇、迷亂性強迫病症、心情病症、偏頭痛、阿耳滋海默氏病（認知記憶之加強）、睡眠病症，進食病症，譬如厭食、貪食及肥胖，恐懼發作、靜坐不能、 /主思力不足活動過度病症（ADHD)、注意力不足病症（add)，戒除藥物濫用，譬如古柯鹼、酒精、菸鹼及苯并二氮七圜類’精神分裂症，以及與脊髓損傷及/或頭部傷害有關聯之病症，如水腦。亦預期此種化合物可用於治療某些Gi (胃腸）病症，譬如功能性腸病症與刺激性腸徵候簇。測試本發明化合物之藥理學係藉由技藝上所明瞭之程序測定。關於在放射配位體結合與功能性檢測中測定待測化合物對於5-HT6受體與5_HT2A受體親和力之活體外技術，係描述於下文。投藥與醫藥組合物本毛明包括商藥組合物，其包含至少一種本發明之化合物，或個別異構異構物之外消旋或非外消旋混合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，伴隨著至少一種藥學上可接受之載劑，及選用之其他治療及/或預防成份。 -般而言’本發明化合物係以治療上有效量，藉由關於充當類似利用性之藥劑之任何所接受之投藥模式投藥。適當劑量範圍典型上為每日刚毫克，較佳為每日剛毫克，而最佳為每日㈣毫克，依許多因素而定，譬如欲被治療疾病m病患之年齡與相對健料況，所使用化合物之功效n途徑與形式’投藥所針對之適應徵， 125892 -63 · 200827337 所涉及醫療執㈣師之偏好與經驗。-般熟諳治療此種疾病之技’無需過度實驗，而依賴個人知識及本申請案之揭示内纟’即能夠針對特定疾病，確定治療上有效量：本發明化合物。本發明化合物可以醫藥配方投藥，包括適用於口腔（包括面頰與舌下）、直腸、鼻、局部、肺、陰道或非經腸（包括肌内、動脈内、鞘内、皮下及靜脈内)投藥或呈適合藉由吸

入或吹入投藥之形式者。投藥之較佳方式一般為口服，使用合宜每日劑量服法’其可根據疾患程度作調整。一或多種本發明化合物伴隨著一或多種習用佐劑、載劑或稀釋劑，可被置入醫藥組合物與單位劑量之形式中。此醫藥組合物與單位劑型可以習用比例包含習用成份，具有或未具有其他活性化合物或成份，且該單位劑型可含有任何適當有效量之活性成份，與欲被採用之所意欲日服劑量範圍相當。醫藥組合物可被採用，作成固冑，譬如片劑或填充膠囊、半固體、粉末、持續釋出配方，或液體，譬如溶液、懸浮液、乳化液、酏劑或填充膠囊，供口服使用；或呈栓劑形式，供直腸或陰道投藥；或呈無菌可注射溶液形式，供非經腸使用。每片劑含有約一⑴毫克活性成份’ 或更寬廣地為约0.01至約一百（100)毫克之配方，因此係為適當代表性單位劑型。本發明化合物可經調配在極多種口服投藥劑型中。此醫藥組合物與劑型可包含一或多種本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽，作為活性成份。藥學上可接受之載劑可為 125892 -64- 200827337

無論是固體或液體。固體形式製劑包括粉末、片气 ^ 膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為：乂種物質，纟亦可充作稀釋劑、矯味劑、増溶劑、潤：:多懸浮劑、黏合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包膠物質：末中，載劑通常為細分固體’其係為與細分活性成：合物。在片财’通常係將活性成份與具有必要黏結能: 之載劑’以適當❹m合，並壓實成所要之形狀與。粉末與片劑較佳係含有約—⑴至約七十⑽百分比之舌性化合物。適當載劑包括但不限於碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、白明膠、西黃蓍樹膠、甲基纖維素、叛甲基纖維素納、低溶,賴、可可豆脂等。，, 製劑"-詞係意欲包括活性化合物之配方，具有包膠物質作為載體，提供膠囊，1 φ、、去^ #八 $ #中/舌性成份，使用或未使用載劑，係被載體圍繞，該載體係與其結合。同樣地，扁囊劑與錠劑係被包含在内。片劑、私士 _ | , 為末、|囊、丸劑、扁囊劑及錠劑，可為適於口服投藥之固體形式。、其他適於口服投藥之形式包括液體形式製劑，包括乳化液/ :水、酏劑、水溶液、含水懸浮液，或固體形式製劑，其係思欲在使用之前不久，被轉化成液體形式製劑。乳化液可在岭液中製備’例如在丙二醇水溶液中，或可含有乳化劑^如Μ脂、單油酸花楸聚糖酯或阿拉伯膠。水溶液可經由使活性成份溶解於水中，並添加適當著色劑、矮味劑、安定劑及增稠劑而製成。含水懸浮液可經由使細分活f生成伤分散於具有黏稠物質之水中而製成，譬如天然或 125892 -65- 200827337 合成膠質、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其他習知懸浮劑。固體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液，且除了活性成份以外，可含有著色劑、矯味劑、安定劑、緩衝劑、人造與天然增甜劑、分散劑、增稠劑、促溶劑等。

本發明化合物可經調配以供非經腸投藥（例如藉由注射，例如大丸劑注射或連續灌注），並可以單位劑型呈現在安瓿瓶、預充填注射器、小體積灌注液中，或在具有外加防腐劑之多劑量容器中。此等組合物可採取多種形式，嬖如懸浮液、溶液或乳化液，在油性或水性媒劑中，例如在 3水來乙一酉子中之溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例，包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如撖欖油）及可注射有機酯類（例如油酸乙酯），並可含有調配劑，譬如保存、潤濕、乳化或懸浮、安定化及/或分散劑。或者，活性成份可呈粉末形式，藉由無菌固體之無菌單離或藉由溶液之冷;東乾燥獲得，以在使用之前，以適當媒劑賦形，例如無菌、不含熱原水。本發明化合物可經調配作成㈣、乳膏或洗劑，或作成經皮貼藥，以供局部投藥至表皮層。軟膏與乳膏可例如以水性或油性基料調配，並添加適當增稠及/或膠凝劑。洗劑可以水性或油性基料調配’且通常亦含有一或多種乳化劑、安定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合在 2局部投藥之配方，包括糖錠，其係包含活性劑在橋味 ^中，經常為蔗糖與阿拉伯膠或西黃㈣膠；軟鍵劑， ”包含活性成份在惰性基料中’譬如白明膠與甘油，或嚴 125892 -66- 200827337 糖與阿拉伯膠；及漱口匕，劑中。士活性成份在適當液體载本:明化合物可經調配成拴劑以供投藥。首先使低熔點电，言如脂肪酸甘油酉旨或可可豆脂之混合物炼解，並使活性：份均句地分散，例如藉由授拌。然後，將熔融態均勾混5物倒入合宜大小模具中，使其冷卻，及固化。 Λ其t月化口物可經调配以供陰道投藥。陰道栓劑、棉塞、乳貧、凝膠、糊劑、泊、、古％ + 沬物或噴務劑，除了活性成份以外， 3有譬如此項技藝中已知適當之載劑。主題化合物可經調配以供鼻投藥。溶液或懸浮液係藉習用方式直接塗敷至鼻腔，例如使用滴管、吸量管或喷霧劑。此配方可以單一或多劑型提供。於後述滴管或吸量管之情這可藉由對病患投予適當、預定體積之溶液或懸浮 Γ達成。在喷霧劑之情況中，其可利用例如計量霧化喷務果達成。 ' 、本發明化合物可經調配以供氣溶膠投藥，特別是對呼吸道，且包括鼻内投藥。此化合物通常具有小粒子尺寸，例如五(5)微米或較小之譜。此種粒子大小可藉由此項技藝中式L侍，例如藉由微粉化。活性成份係被提供於加壓，裝2 ’其具有適當推進劑，譬如氯I化碳(CFC)，例、氯t甲貌、二氯敦甲烧或二氯四說乙燒或二氧化碳或其他適當氣體。氣溶膠亦可合宜地含有界面活性劑，譬卵秘月曰藥物之劑量可藉由計量閥控制。或者，活性成伤可以乾粉形式提供，例如化合物在適當粉末基料中之粉 125892 -67- 200827337 末混合.物，譬如乳糖、澱粉，澱粉衍生物，譬如經丙甲其纖維素與聚乙烯基吡咯啶(PVP)。粉末載劑將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型呈現，例如在白明膠之膠囊或藥筒中，或氣泡包裝，粉末可自其利用吸入器投藥。當需要時，配方可以適合活性成份之持續或受控釋出扔藥之腸溶性塗層製成。例如，本發明化合物可經調配在經皮或皮下藥物傳輸裝置中。當化合物之持續釋出為必須 ( 時，及當病患順應治療服用法很重要時，此等傳輸系統是有利的。在經皮傳輸系統中之化合物，係經常被貼附至皮膚黏著劑固態載體。吾人感興趣之化合物亦可併用浸透增強劑，例如氮酮（Azone) (1-十二基氮環庚么酮）。持續釋出傳輸系統係藉由手術或注射，以皮下方式插入皮下層中。皮下植入物係將化合物包覆在脂質可溶性薄膜中，例如聚矽氧橡膠或生物可降解之聚合體，例如聚乳酸。此醫藥製劑較佳係呈單位劑型。在此種形式中，製劑係 1,,被細分成含有適當量活性成份之單位劑量。此單位劑2可為包裝製劑，此包裝含有不連續量之製劑，譬如小包片劑、膠囊及在小玻瓶或安瓿瓶中之粉末。單位劑型亦可^膠囊、片劑、扁囊劑或糖錠本身，或其可為適當數目之任/ 此等包裝形式。 σ ,其他適當醫藥載劑及其配方，係描述於⑽：農#存學輿實澇1995,由E. w. Martin編著，恤故出版公司，第19版 (Easton，Pennsylvaniap含有本發明化合物之代表性醫藥配方係描述於下文實例中。 125892 -68- 200827337 【實施方式】實例給予下述製備與實例，以使得熟諳此藝者能夠更明白地瞭解並實施本發明。其不應被認為是限制本發明之範圍，而僅只是作為其說明例與代表例而已。下列縮寫可使用於實例中。縮寫之清單 AcOH 醋酸 n-BuLi 正-丁基鋰 (B0C)20 二碳酸二-第三-丁酯 DCM 二氯甲烷/亞甲基氯化物 DIPEA 二異丙基乙胺 DMAP 4-二甲胺基吡啶 DMF Ν,Ν-二甲基甲醯胺 Ee 對掌異構物過量 EtOAc 醋酸乙酯 HPLC 南壓液相層析法 LAH 氫化鋰鋁 LDA 鋰二異丙基胺 m-CPBA 3-氣基過氧苯甲酸 MeOH 甲醇 MsCl 氣化甲烷磺醯 PdCl2 dppf U-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氯鈀(Π) Pd2 (dba)3 參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0) 125892 -69- 200827337 KHMDS 鉀雙（三甲基矽烷基）胺 TBAF 氟化四丁基銨 TEA 三乙胺 THF 四氫吱喃 TFA 三氣醋酸 TLC 薄層層析法黃磷(Xantphos) 4,5_雙（二苯基膦基）-9,9-二曱基二苯并哌喃製備1

3-(4-溴基-2_甲基-苯基）-吡咯啶-1-羧酸第三-丁酯此製備中所述之合成程序係使用圖式B之程序進行。〇

0H 步驟 2 〇S02CH3 步驟^ MsCI/TE/T Bu4NCN a 3

圖式B 步驟1 (4->臭基-2-甲基-苯基)-甲醇於〇°C下，將BH3之溶液（1M，在THF中，720毫升，0.7194 莫耳）慢慢添加至4-溴基_2_甲基苯曱酸（51.57克，0.2398莫耳）中。移除冰浴，並將混合物於室溫下攪拌過夜。使反應混 125892 -70- 200827337 合物冷卻至〇°C，並慢慢添加水。然後，將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。以EtOAc萃取所形成之混合物，並將合併之有機萃液以NaHC03 (飽和溶液）、水及鹽水洗滌；以MgS04 脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發，獲得（4-溴基-2-甲基-苯基）-甲醉’將其直接使用於步驟2中，無需進一步純化。步驟2甲烷磺酸4_溴基-2·甲基-节酯於（4-溴基_2_甲基-苯基）-甲醇（46.65克，0.2320莫耳）在DCM (500毫升）中之溶液内，在-15〇c下，添加氯化甲烷磺醯（2〇.65 毫升’ 〇·2668莫耳），接著為TEA (37.04毫升，0.2668莫耳）。將反應物在-15°C下攪拌1.5小時。然後在_15°C下添加NH4C1 之飽和溶液，並以DCM萃取所形成之混合物。使有機相以 MgS〇4脫水乾燥’過濾，及在減壓下濃縮，而得甲烧績酸4· 溴基-2-甲基-爷酯，為白色固體，定量產率⑹克），將其直接使用於步驟3中，無需進一步純化。步驟3 (4-溴基-2-甲基-苯基)_乙腈於0°C下，將四丁基氰化銨（1·02克，3·799毫莫耳）添加至甲烷磺酸4_溴基冬甲基_爷酯（1〇1克，3·618毫莫耳）在τΗρ (2〇笔升）中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌6小時。於減壓下移除溶劑，將水添加至殘留物中，並以Et2〇萃取混合物。將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌；以MgS〇4脫水乾無’過遽’及在減屢下蒸發。使殘留物經由急驟式層析純化（己烷/EtOAc，9/1)，獲得〇·65克（8〇%產率）4_溴基_2_甲基_ 苯基）-乙腈，為白色固體。步驟4 3-(4-溴基_2_甲基·苯基)_3_氰基讷酸甲酯 125892 -71- 200827337 將鐘二異丙基胺（2M，在THF中，110毫升）在-78°C下逐滴添加至（4-溴基冬甲基_苯基）-乙腈（38.55克，0.1835莫耳）在THF (400毫升）中之溶液内。將反應混合物攪拌1〇分鐘，並添加溴醋酸甲酯（16.87毫升，0.1835莫耳）。將所形成之混合物於 -78 C下攪拌2小時。然後在_78°C下添加NH4C1之飽和溶液，並使所形成之混合物溫熱至室溫。添加水，且以Et〇Ac萃取混合物。將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌；以MgS04脫水乾燥’過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物經由急驟式層析純化（己烷/EtOAc，9/1)，獲得43.09克3-(4-溴基-2-曱基-苯基)-3-氰基-丙酸甲酯（83%產率），為黃色油。步称5 2-(4-溴基：甲基-苯基)-4-羥基-丁腈將侧氫化鋰（4.99克，0.2290莫耳）添加至3-(4-溴基-2-曱基-苯基)-3-氰基-丙酸甲酯（43 〇8克，〇 1527莫耳）在THp (5〇〇毫升）中之室溫溶液内，並將反應混合物攪拌過夜。使反應混合物冷卻至〇°C，並慢慢添加10% KHS04/Na2S04之溶液，直到 ( 達成PH 1-2為止。以EtOAc萃取所形成之混合物，並將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物經由急驟式層析純化（己烷 /EtOAc，7/3)，獲得 27.3 克（87% 產率）2-(4_漠基-2-甲基-苯基)_4_ 羥基-丁腈，為白色固體。步驟6 [2-(4-溴基_2_甲基苯基)-4-經基-丁基】_胺甲基酸第三_ 丁酯於2-(4_溴基_2_甲基·苯基）_4_經基丁腈（27.3克，〇·1〇74莫耳）在Me0H (750毫升）中之溶液内，在〇°C下，添加（B0C)20 (46.9 125892 -72- 200827337 克 ’ 0·2149 莫耳），接著為NiCl2.6H20 (2·55 克，0.01074 莫耳）與硼氫化鈉（27·83克，〇·7359莫耳）。將混合物於室溫下攪拌 24小時，並添加二乙三胺（12毫升，〇1〇74莫耳）。將反應混合物授拌30分鐘，然後在減壓下蒸發溶劑。使所形成之粗製物質於NaHC〇3 (10%水溶液）與Et0Ac之間作分液處理。以水與鹽水洗滌有機相；以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物經由急驟式層析純化（己烷/Et〇Ac， 6/4) ’獲得30·3克（79%產率）[2-(4_溴基_2·甲基苯基）-4-經基·丁基]-胺甲基酸第三·丁酯。步驟7甲烷磺酸3-(4-溴基_2_甲基-苯基)-4-第三_ 丁氧羰基胺基-丁酯將氯化甲烷磺醯（7·53毫升，0.09726莫耳），在-78。(：下，添加至[2-(4_溴基-2-曱基_苯基）_4_經基-丁基]_胺甲基酸第三-丁酯（30.3克，0.08457莫耳）在DCM (600毫升）中之溶液内，接著為TEA (27毫升，0.1945莫耳）。將反應混合物於-78°C下攪拌 1小時，然後，使其達到室溫，並再攪拌一小時。添加之飽和水溶液，並以DCM萃取所形成之混合物。使合併之有機卒液以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發，而得曱烷磺酸3-(4•溴基冬曱基-苯基）-4-第三-丁氧羰基胺基_丁酯，使用之而無需進一步純化。步驟8 3-(4溴基_2_甲基_苯基)_吡咯啶小羧酸第三-丁酯將KHMDS (0.5M，在甲苯中，186毫升，0.09303莫耳），在〇 °C下，添加至已溶於THF (400毫升）中之甲烷磺酸3-(4·溴基_2-甲基-苯基)-4-第三-丁氧羰基胺基-丁酯（36.9克，0.08457莫耳） 125892 -73 - 200827337 内。移除冰浴，並將混合物於室溫下攪拌2小時。將ΝΗ4 Cl 之飽和溶液添加至反應混合物中，並以Et〇Ac萃取所形成之混合物。將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾無’過濾’及在減壓下蒸發。使殘留物經由急驟式層析純化（己烷/EtOAc，8/2)，獲得27.3克（95%產率）3-(4-溴基-2-甲基-苯基)_吡咯啶_1_羧酸第三_丁酯，為透明油。 3-(4-溴基-2-甲氧基-苯基 >吡咯啶小羧酸第三-丁酯係以類似方式，以4-溴基-2·甲氧基苯甲酸置換步驟1中之冬溴基-2_ 甲基苯甲酸而製成。製備2 3-(4_疏基甲氧基-苯基）_吡嘻唆_ι_緩酸第三-丁酯此製備中所述之合成程序係根據圖式C中所示之方法進行0

囷式C 步称1 3-[2-曱氧基-4-(2·三甲基發烧基-乙基硫基）_苯基】比咯啶小羧酸第三·丁酯將參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼（32毫克，0·03509毫莫耳）、 4,5-雙（二苯基膦基）_9,9-二甲基二苯并喊喃（4〇毫克，0 07017毫莫耳）、2-(三乙基矽烷基）乙硫醇（57微升，L403毫莫耳）及 DIPEA (0.257毫升，2.807毫莫耳）添力口至3-(4-溴基-2-曱氧基-苯 125892 -74- 200827337 基）-p比洛咬-1-致酸第三-丁酯（0·5〇克，1.403毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（10毫升）中之溶液内。將反應混合物於回流下加熱18 小時。使反應混合物冷卻，並添加10% KHS〇4/Na2S〇4之溶液。以EtOAc萃取所形成之混合物，並將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌；以NasSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物經由急驟式層析純化（己烷/EtOAc，95/5)，獲得0.380克（66%產率）3-[2-甲氧基斗(2-三曱基矽烷基-乙基硫基）-苯基]-吡咯啶-1·羧酸第三-丁酯，為透明油。步称2 3-(4_疏基_2_甲氧基苯基）-〃比洛咬-i_缓酸第三-丁醋將氟化四丁基銨之溶液（L0M，在THF中，9.3毫升）添加至 3-[2-曱氧基-4-(2-三曱基石夕烧基-乙基硫基）_苯基p比洛唆小紱酸第三-丁酯（0·380克，0.9275毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液内，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加10%khs〇4/ Na2S〇4之溶液，並以EtOAc萃取所形成之混合物3次。將合併之有機萃液以水與鹽水洗務；然後以Na2 S04脫水乾燥。在減壓下蒸發溶劑，及使粗製物質經由急驟式層析純化（己烧 /EtOAc/AcOH ’ 80/2〇/0.1)，獲得〇j78 克（62% 產率）3_(4_魏基-2_ 甲乳基-本基）^比洛父-1-缓酸第三-丁 _，為透明油。 3-(4-巯基-2-甲基-苯基）-吡咯啶小羧酸第三_丁酯係以類似方式，使用步驟1中之3-(4-漠基冬甲氧基_苯基）_峨咯咬小叛酸第三-丁 S旨製成。製備3 1-苯磺醯基-3_溴基_5_氟基_1H_吲哚此製備中所述之合成程序係根據圖式0中所示之方法進 125892 -75- 200827337 行0

囷式D 步驟1 1 ·苯磺醯基·5-氟基-1H_啕哚

i 將KHMDS (0.5M，在甲苯中，23毫升，11.65毫莫耳），在〇 °〇下，添加至5·氟基啕哚（1·5克，11.09毫莫耳）在DMF (23毫升）中之溶液内。於攪拌10分鐘後，添加氯化苯磺醯（155毫升，12.209毫莫耳）。移除冰浴，並將混合物於室溫下擾拌4 小時。將NH4 C1之飽和溶液添加至反應物中，並以Et〇Ac萃取所形成之混合物。將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌；以Na] SO#脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物自甲苯再結晶，而得2.26克（74%產率）丨·苯磺醯基·5_氟基_1Ηβ丨哚，為白色固體。步驟2 1-苯確醯基-3·演基_5_敗基丨嗓將溴（0.187毫升，3.632毫莫耳）逐滴添加至丨_苯磺醯基冰氟基-1H-吲哚（1.0克，3.632毫莫耳）在DMp (5毫升）中之室溫溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。添加之飽和溶液，並以EtOAc萃取所形成之混合#。將合併之4有機卒液以水’並以鹽水洗務；以Na2S〇4脫水乾燥，過遽，及在減壓下蒸發。使殘留物經由急驟式層析純化:己烧 /EtOAc’·)’獲得嶋克⑽產率M_料酿基领基-& 125892 -76 - 200827337 氟基嗓，為白色固體。製備4 3_漠比洛-1-叛酸第三"丁醋此製備中所述之合成程序係根據圖式E中所示之方法進行0

DMAP BOC

圖式E 將TBAF之溶液（1.0M，在THF中，3.6毫升）添加至3-溴基4 三異丙基矽烷基-1H-吡咯（1.0克，3.308毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶液内，並將混合物於室溫下攪拌3〇分鐘。將 (B0C)20 (0.866 克，3.965 毫莫耳）與 DMAP (40 毫克，0.3308 毫莫耳）添加至反應物中，並將所形成之混合物再攪拌2小時。添加水，且以EtOAc萃取混合物。將合併之有機萃液以水，並以鹽水洗滌；以Na〗SO#脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物經由急驟式層析純化（己烷/gtOAc)，獲得〇197 克（24%產率）3-溴-吡咯-1-羧酸第三_丁酯，為透明油。製備5 4·溴基氣基甲氧基彳氧基)_苯此製備中所述之合成程序係根據圖式F中所示之方法進行0 125892 -77- 200827337

K2C03

圖式F 將碳酸鉀（0·98克，7·086毫莫耳）添加至4_溴基_2_氯酚（〇·7 克’ 3·374毫莫耳）與4-甲氧基溴化芊（〇·51毫升，3·543毫莫耳）在丙酮（20毫升）中之溶液内，並將混合物於室溫下櫈拌過夜。藉過濾移除固相，且使濾液在減壓下蒸發至乾酒。使殘留物於EtOAc與NaOH水溶液（2M)之間作分液處理。以水與鹽水洗 >條有機層，以Na〗SO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物經由急驟式層析純化（己烷/EtOAc，99/1)，獲得0.937克（85%產率）4-溴基-2_氯基-1-(4-甲氧基-笮氧基）-苯，為黃色固體。製備6 (S)_3-(4-溪基經基-苯基)-p比洛唆_1_叛酸第三-丁 g旨此製備中所述之合成程序係根據圖式G中所示之方法進行0 125892 -78- 200827337

圖式G 步驟1 (4-漠基-2-甲氧基-苯基)-醋酸將NaOH (5.72克，143毫莫耳）在水(29毫升）中之溶液添加至（4-溴基-2-曱氧基-苯基）-乙腈（10.2克，45.1毫莫耳）在MeOH (100毫升）中之溶液内。將反應混合物於回流下加熱18小 I 時。在減壓下蒸發溶劑，並添加水。將含水混合物以乙醚洗滌，且藉由添加HC1水溶液（2M)使水層酸化至pH 1。然後，以EtOAc萃取含水混合物，並將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發，而得9.49 克（86%產率）（4-溴基-2-甲氧基-苯基)-醋酸。步称2 (S)-3-[2-(4->臭基-2-曱氧基苯基）_乙酿基】-4-異丙基·四氫噚唑-2-酮於氬大氣下，在第一個圓底燒瓶中，將三乙胺（0.66毫升， 125892 -79- 200827337 4.75毫莫耳）添加至（4-溴基-2-甲氧基-苯基）-醋酸（1·02克，4.162 毫莫耳）在THF (11毫升）中之溶液内。使混合物在-78°C下冷卻’並添加氯化三曱基乙醢（0.513毫升，4.162毫莫耳）。在·78 °C下攪拌10分鐘後，使反應混合物溫熱至〇°C，並攪拌30分鐘，然後在-78°C下再一次冷卻。在第二個圓底燒瓶中，使 ⑻冰異丙基-2-嘮唑啶酮（591.2毫克，4.577毫莫耳）溶於THF (20毫升）中，並冷卻至_78°C，且添加n-BuLi (2.5M，在己烷中， 2.0毫升，4.99毫莫耳）。在-78°C下攪拌10分鐘後，將第二個燒瓶中之經金屬取代之哼唑啶酮混合物，在-78°C下，添加至第一個燒瓶中之混合酐内。將反應混合物在〇°C下攪拌4 小時，接著在室溫下18小時。添加NH4C1之飽和溶液，並以 KOAc萃取混合物。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以 Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物經由急驟式層析純化（己烷/EtOAc，84/16)，獲得1.13克（77%產率） (S)_3-[2-(4-溴基-2-甲氧基-苯基）-乙醯基]-4-異丙基-四氫4 u坐-2- 酮0 步驟3 (S)-3-(4-溴基-2-曱氧基-苯基)_4-((S)-4_異丙基-2_酮基·四氫噚唑-3-基）-4_酮基-丁腈於氬大氣及-78°C下，將鋰二異丙基胺（2.0M，在庚烷/THF/ 乙苯中，1.58毫升，3.16毫莫耳）添加至（S)-3-[2-(4·溴基-2-甲氧基·苯基）-乙酿基]-4-異丙基-四氮崎嗤-2-嗣（1.126克，3.16毫莫耳）在THF (11毫升）中之溶液内。將混合物攪拌15分鐘，並在-78°C下添加溴基乙腈（0.23毫升，3.32毫莫耳）。將混合物在〇°C下攪拌3小時，然後添加NH4C1之飽和溶液。以EtOAc 125892 -80- 200827337 萃取此合物，並將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以N&2 s〇4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物經由急驟式層析純化（己烷/Et〇Ac，85/15)，獲得755毫克（6〇%產率）（s)_3-(4_ /臭基2-甲氧基_苯基）_4_((s)冰異丙基酮基-四氫号唑_3_基）_4_ 酮基-丁腈，為白色固體。步驟4 (S)_3_(4_溴基-2_甲氧基·苯基)冬羥基丁腈於氮大氣下’將硼氫化鈉（389毫克）在水（182毫升）中之溶 (、液添加至⑻-3_(4_漠基_2_甲氧基·苯基）-4-((S)-4-異丙基-2-酮基-四氫嘮唑基）冰_基_丁腈（了49毫克，丨·895毫莫耳）在THF 0 宅升）中之溶液内。將混合物於室溫下攪拌三小時。使反應混合物冷卻至〇°C，並小心添加1〇%s〇4之溶液。於氣體釋出停止後，以Et0Ac萃取混合物。將合併之有機萃液以鹽水洗滌’以SO#脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物經由急驟式層析純化（己烷/gtOAc，7/3)，獲得 470毫克（92%產率）（s)-3_(4-溴基_2_甲氧基-苯基)_4·經基-丁腈。步称5 [(8)_3_(4_溴基-2-曱氧基-苯基)-4-羥基-丁基]-胺曱基酸第三-丁 g旨於⑻-3-(4-溴基_2_甲氧基-苯基)冰經基-丁腈(459毫克，1.699 毫莫耳）在MeOH (12.1毫升）中之溶液内，在〇°c下，添加 (BOC)2〇 (736.3 毫克，3.398 毫莫耳）、NiCl2.6H20 (40.75 毫克， 0.17毫莫耳）及（分次）硼氫化鈉（450.3毫克，ιι·9毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌18小時。然後添加二乙胺（〇·ΐ83毫升， 1.699毫莫耳）’並將混合物擾拌30分鐘。在減壓下蒸發溶劑，且添加NaHC03水溶液（10%)。以EtOAc萃取混合物，並 125892 -81 - 200827337 將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Ν々8〇4脫水乾燥，過渡，及在減壓下蒸發。使殘留物經由急驟式層析純化（己烧 /EtOAc，7/3)，獲得405毫克（64%產率）[⑸-3-(4_溴基-2_甲氧基_ 本基）-4•經基-丁基]-胺甲基酸第三_丁西旨。步驟6 (S)_3_(4·、;臭基甲氧基-苯基)-1T比洛咬小叛酸第三-丁酉旨於氬大氣及-78°C下’將氯化甲院續酸（93.7微升，ι·2ΐ毫莫耳）添加至[(S)-3-(4-漠基-2-甲氧基-苯基）-4-經基-丁基]_胺甲基酸第三·丁酯（394毫克，1.0527毫莫耳）在DCM (7.5毫升）中之溶液内，接著添加TEA (0.336毫升，2.42毫莫耳）。將混合物於-78°C下攪拌1小時，然後在室溫下再一小時。添加NaHC〇3 水溶液（10°/。），並分離有機層，且以Na2 S04脫水乾燥。在減壓下蒸發溶劑，及獲得480毫克粗製甲烷磺酸⑻冬屮溴基_2_ 曱氧基-苯基）-4·第三-丁氧羰基胺基-丁酯。使此物質在心大氣下溶於THF (4毫升）中，並冷卻至(TC。添加Kf^Ds (〇 5M，在甲苯中，2·32毫升，U58毫莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加NH4C1之飽和溶液，接著為鹽水，且以EtOAc萃取所形成之混合物。將合併之有機萃液以鹽水洗滌’以Na] SO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物經由急驟式層析純化（己烧/EtQAc，98/2)，獲得315毫克 (84%產率）（8)-3-(4_溴基-2-甲氧基苯基）“比略唆_ι_羧酸第三_ 丁酯，99% ee，藉由 Chiralcel HPLC 管柱與己烧 /i-Pr〇H (9/1)作為流動相而測得。步驟7 (S)-3-(4-溴基_2_羥基苯基)-p比咯啶+羧酸第三丁酯於氬大氣下’將乙烧硫醇化鈉（80%，218.7毫克，1·704毫 125892 -82 - 200827337 莫耳）添加至”漠基1甲氧基苯基洛唆姆酸第三丁酉旨（303毫克，0.8505毫莫耳）在謂（31毫升）中之溶液内。將反應混合物在靴下加熱3.5小時，然後冷卻至穴。添加10%KHS〇4/Na2S〇4之溶液，直到pH達成2_3為止。添加水，亚以EtOAc萃取所形成之混合物。將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物經由急驟式層析純化（己烷/gtOAc，具有9〇/1〇至 85/15之梯度液），獲得236毫克（81%產率）（s)-3_(4_漠基_2_羥基 -苯基）_峨咯啶-1-羧酸第三·丁 @旨，為泡沫物。 (S)_3-(4-漠苯基）-吡咯啶_ι_羧酸第三丁酯係以類似方式，使用適當溴苯甲酸製成。 (R)-3-(4-溴基-2-羥基-苯基）-吡咯啶小魏酸第三_丁酯與 (R)-3-(4-溴基-2_甲氧基-苯基）-吡咯啶小羧酸第三_丁酯係以類似方式，使用步驟2中之適當對掌異構物嘮唑啶酮製成。製備7 (S)_3-(4-酼基-苯基）-吡咯啶小羧酸第三丁酯此製備中所述之合成程序係根據圖式Η中所示之方法進行。

DIPEA 圖式Η 步驟1 (S)_3-丨4-(2-三甲基矽烷基-乙基硫基）-苯基Η比洛啶+ 125892 -83- 200827337 羧酸第三-丁酯於氮大氣下’將2-(三曱基矽烷基）乙硫醇（〇·33毫升，21毫莫耳）、Pd2(dba)3(183.9 毫克）、黃填（xantph〇s) (231.4 毫克）及 DIPEA (0.296毫升）添加至(冬漠苯基 >吡咯啶小羧酸第三_ 丁酯（528毫克，1.618毫莫耳）在ι，4-二氧陸圜（7毫升）中之溶液内。將反應混合物在95-100 C下加熱20小時。於冷卻至室溫後，添加10% KHSO4·2 SO#之溶液，並以EtOAc萃取混合物。將合併之有機萃液以鹽水洗務，以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物經由急驟式層析純化（己烷/EtOAc，94/6)，獲得616毫克（定量產率）（s)_3_[4_(2·三甲基石夕烧基-乙基硫基）·苯基]比略唆-1-魏酸第三_丁酯。步驟2 (S)-3-(4-疏基-苯基）-p比洛唆-1_缓酸第三·丁醋將⑻·3-[4-(2-三曱基石夕烧基-乙基硫基）_苯基]^比略σ定小叛酸第三-丁 S旨（613毫克’ 1.615愛：莫耳）與氟化四丁基銨（ι·〇Μ，在 THF中，10.5宅升）之混合物攪拌過夜。然後添加1〇%仙8〇4/ Na2S〇4之溶液，並以EtOAc萃取所形成之混合物。將合併之有機萃液以鹽水洗滌’以Na2 S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物經由急驟式層析純化（己烷/EtOAc， 91/9)，獲得288毫克（64%產率）（S)-3-(4-巯基苯基）_吡洛啶小羧酸第三-丁酯，為無色油。製備8 象化3-氣-苯績酿此製備中所述之合成程序係根據圖式I中所示之方法進 125892 -84- 200827337 行0

圖式i 於氮大氣下，將氟化鉀（2.28克，39.4毫莫耳）添加至氯化 3-氯基磺醯(2.08克，9.855毫莫耳）在ι，4-二氧陸圜（5〇亳升）中之溶液内。將反應混合物於回流下加熱4小時，然後冷卻至 f 〇-5它，並添加冰水。以EtOAc萃取所形成之混合物。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過渡，及在減壓下蒸發。使殘留物經由急驟式層析純化（己烷/EtOAc， 9/1)，獲得1.64克（86%產率）氟化3-氯基磺酷’為無色油。實例1 3-[4-(3-乙基硫基-苯靖醯基)-2·甲氧基"苯基】4比洛咬與5-(3-乙基硫基-苯磺醯基)-2吡咯啶各基_盼此製備中所述之合成程序係根據圖式J中所示之方法進 I，行。 125892 •85- 200827337

圓式j 步驟1 3-[4-(3-氣-苯磺醯基)-2-甲氧基-苯基]-吡咯啶-1-羧酸第三-丁酯於-78°C及氬大氣下，將η-BuLi (2·5 Μ，在己烷中，2.76毫 t,; 升，6.905毫莫耳）添加至3-(4-溴基-2-甲氧基-苯基）-吡咯啶小羧酸第三-丁酯（2.05毫克，5.754毫莫耳）在THF (2.5毫升）中之溶液内。在-78°C下攪拌10分鐘後，將氟化3-氯基磺醯（1.13 克，5.754亳莫耳）添加至反應物中，並將所形成之混合物在 -78°C下攪拌1小時。然後在_78°C下添加NH4C1之飽和溶液，並使所形成之混合物達到室溫。以EtOAc萃取混合物3次。將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌；然後以Na2s〇4脫水乾燥。在減壓下蒸發溶劑，及使粗製物質經由急驟式層析純 125892 -86 - 200827337 化（己烧/EtOAc ’ 7/3)，獲得1.5克（58〇/〇產率）3_[4_(3_氯_苯續醯基）-2-曱氧基-苯基]•吡咯啶-1-羧酸第三-丁酯，為白色泡珠物。步驟2 3-[4-(3-乙基硫基-苯磺醯基)-2-甲氧基-苯基卜峨洛唆+ 羧酸第三-丁酯與3-[4-(3-乙基硫基-苯磺醯基)_2-羥基-苯基】_咐洛咬·1_叛酸第三-丁酉旨將乙烷硫醇化鈉（0.698克，8.304毫莫耳）添加至3_[4_(3_氯一广苯磺醯基）-2-甲氧基-苯基]-吡咯啶小羧酸第三_丁酯（1251克， 2.768毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液内，並將混合物在1〇〇 C下加熱48小時。使反應混合物冷卻至室溫，並添加水。以EtOAc萃取所形成之混合物，且以水、鹽水洗滌合併之有機萃液’以Na2 SO#脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物經由急驟式層析純化（己烧/£t〇Ac/AcOH，70/30/1)，獲得3-[4-(3-乙基硫基-苯磺醯基）_2-甲氧基-苯基卜比咯啶羧酸第三-丁酯，為第一份溶離份，與3-[4-(3-乙基硫基_苯磺醯 (^基經基-苯基P比咯啶+羧酸第三-丁酯，為第二份溶離份。步驟3 3-[4-(3_乙基硫基-苯磺醯基甲氧基_苯基】^比咯啶將三氟醋酸（1毫升）添加至3_[4_(3_乙基硫基-苯磺醯基）_2_ 甲氧基-苯基]-吡咯啶-1-鲮酸第三_丁酯（6〇毫克，〇.1256毫莫耳）在DCM (3毫升）中之溶液内，並將混合物於室溫下攪拌2 小時。在減壓下蒸發溶劑，且使殘留物於Na〇H (2M)與DCM 之間作分液處理。分離有機層，並以水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥’及在減壓下蒸發，獲得3-[4_(3_乙基硫基-苯磺醯基）_2一 125892 •87- 200827337 甲乳基-笨基]比哈π定，藉由添加小過量1，4_二氧陸圜中之 Ηα，使其轉變’呈其相應之鹽酸鹽（白色泡沫物，53毫克）。 MS (M+H) = 378. 使3-[4-(3-乙基硫基_苯磺醯基）_2_經基_苯基]-吡咯啶小羧酸第三-丁 _以類似方式轉化成5_(3-乙基硫基_苯磺醯基）-2^比咯啶_3-基_酚鹽酸鹽：熔點=65.1-70.0。(：；]^(]^+11) = 364. 以類似方式’使用實例1之程序製成者為2_乙基硫基1(3_ 甲基-4-吡咯啶-3-基·苯磺醯基）_酚：熔點=i9〇.7-192.5°C ; MS (M+H) = 378. 實例2 5-(3-乙燒確酼基-苯確醢基）-2-ιτ比洛咬-3-基-紛此實例中所述之合成程序係根據圖式Κ中所示之方法進

圖式Κ 行0 步驟1 3_[4-(3•乙烷磺醯基-苯磺醯基)-2_羥基-苯基】-吡咯啶小羧酸第三-丁酯將ΟΧΟΝΕΤΜ(〇·663克，1.078毫莫耳）在水（5毫升）中之溶液添加至3-[4_(3-乙基硫基·苯確酿基）-2-經基·苯基]-峨洛σ定小羧酸第三-丁酯（0.50克，1.078毫莫耳）在MeOH (5毫升）與乙腈（5 毫升）之混合物中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌3 125892 -88 - 200827337 小時，然後添加水，並以EtO Ac萃取混合物。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使粗製物質經由急驟式層析純化（己烧/EtOAc，7/3)，獲得0.369克（69%產率）3-[4-(3-乙烷磺醯基-苯磺醯基）-2-經基_ 苯基]-吡咯啶-1-羧酸第三-丁酯，為白色固體。步驟2 5-(3-乙烧績酿基-苯續酿基）_2-p比洛唆-3-基-紛使用實例1步驟3之程序，製成5_(3_乙烷磺醯基-苯磺醯基）-2-峨嘻咬-3-基紛，為鹽酸鹽：熔點=124 5]26.7。(：； MS (M+H) = 396. 以類似方式製成者為3_[4_(3-乙烷磺醯基-苯磺醯基）甲氧基-苯基]-吡咯啶鹽酸鹽：熔點U励叱；實例3 3_^K4_f基)_2•甲基_苯基】小甲基_批咯啶此實例中所述之合成程序係根據圖式L中所示之方法進行0 125892 -89- 200827337

圖式L 步驟1 3-[4-(4-甲氧基-苯基硫基)-2-甲基-苯基]-吡咯啶+缓酸第三-丁酯將參（二苯亞曱基丙酮）二I巴⑼（336毫克，〇·3674毫莫耳）、 4,5-雙（二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃（425毫克，0.7347毫莫耳）、4-甲乳基苯硫酵（361微升’ 2.939毫莫耳）及DIPEA (0·538毫升，5.878毫莫耳）添加至3-(4-溴基冬甲基-苯基)_吡咯啶-1-羧酸第三-丁酯（1.0克，2.939毫莫耳）在ι，4-二氧陸圜（1〇毫升）中之溶液内。將反應混合物於回流下加熱18小時，然後冷卻至室溫，並添加10% KHS04/Na2S04之溶液。以Et0Ac 萃取混合物，並將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌，以 NasSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使所形成之粗製物質經由急驟式層析純化（己烧/EtOAc，95/5)，獲得0.91 克（77/〇產率）3-[4-(4-甲氧基-苯基硫基）-2-甲基-苯基]^比洛咬 125892 -90- 200827337 小羧酸第三-丁酯，為白色泡沫物。步驟2 3-[4-(4-甲氧基-苯磺醯基)_2_甲基-苯基]-吡咯啶小羧酸第三-丁醋將OXONETM(2.8克，4.554毫莫耳）在水（3毫升）中之溶液添加至3-[4-(4-甲氧基-苯基硫基>2-甲基苯基]-吡咯啶-1-羧酸第三-丁醋（0.91克，2.277毫莫耳）在MeOH (5毫升）與乙腈（5毫升）之混合物中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後藉由添加水使反應淬滅。以EtOAc萃取所形成之混合物，並將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使所形成之粗製物質經由急驟式層析純化（己烷/EtOAc)，獲得0.845克（86%產率） 3-[4-(4_甲氧基·本續酿基）-2-甲基·苯基]-p比各咬小緩酸第三-丁酯，為白色泡沫物。步驟3 3_[4_(4_甲氧基-苯磺醯基)-2-甲基-苯基】-吡咯啶將HC1之溶液（4.0M，在1，4·二氧陸圜中，3.4毫升）添加至 3-[4-(4-甲氧基-苯石黃醯基）-2- T基-苯基]-吡咯啶—μ羧酸第三-丁酯（0.845克’ 1.958毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（2毫升）中之溶液内，並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加Na0H之溶液（2·0Μ) ’並以DCM卒取混合物。將合併之有機萃液以水盘鹽水洗滌，以Na2 SO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使所形成之粗製物質經由急驟式層析純化（DCM/Me〇H/ 丽4 OH)，獲得0.650克3-[4-(4_甲氧基苯磺醯基)甲基_苯基]_ 吡咯啶，為白色泡沫物：MS (M+H) = 332. 步驟4 3_[4-(4-甲氧基-苯續醯基)_2_甲基-苯基】_ι_甲基比洛咬 125892 -91 - 200827337 將甲醛之溶液（37%，在水中，；毫升，19·53毫莫耳）添加至3-[4-(4-甲氧基-苯績酸基）_2_甲基·苯基]比洛咬（ο·〕。克， 0.6301毫莫耳）在Me〇H (2毫升）中之溶液内，並將反應混合物於回流下加熱3〇分鐘。使混合物冷卻至，且慢慢添加 NaBH4 (0.833克，22.05毫莫耳）。使混合物達到室溫，並將其再攪拌一小時。在減壓下蒸發溶劑，及使殘留物於水與DCM 之間作分液處理。分離有機層，並以水與鹽水洗滌，以 N^SO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使所形成之粗製物質經由急驟式層析純化（DCM/MeOH/NH4OH)，獲得0.167 克（77%產率）3-[4-(4-甲氧基·苯績醯基）_2_甲基_苯基]甲基_ 吡咯啶，為白色泡沫物：MS (Μ+Η) = 346. 實例4 4-[3-甲基-4-(1-甲基-吡咯啶各基）-苯磺醯基卜酚鹽酸鹽此實例中所述之合成程序係根據圖式Μ中所示之方法進行0

/CH3 HCI /CH3

囷式Μ 將乙烧硫醇化鈉（94毫克，1.111毫莫耳）添加至3_[4_(4-曱氧基-苯石黃醯基）-2-曱基-苯基]-1-甲基^比洛唆（128毫克，莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内，並將反應混合物在i〇〇〇c下加熱4小時。在減壓下蒸發溶劑，且使殘留物經由急驟式層 125892 •92- 200827337 析純化（DCM/MeOH/NH4 OH)，獲得4-[3-甲基-4-(1-甲基-吡咯啶 -3-基）-苯績醯基]-紛，為白色泡沫物。藉由添加小過量ι·4-二氧陸圜中之HC1，使自由態胺轉變成相應之鹽酸鹽（白色泡沫物）：熔點=186.0-187.5°C。實例5 3-[3-曱基-4-(1-甲基-it比洛咬-3-基)-苯確醯基】-紛此實例中所述之合成程序係根據圖式N中所示之方法進行0

圖式N 將LAH之溶液（1.0M，在THF中，0.51毫升）添加至{3_[4-(3-經基-苯績酿基）-2-甲基-苯基]—比洛σ定小基卜醋酸第三-丁酯 (85宅克’ 0.2036宅莫耳）在THF (1毫升）中之溶液内。將反應 Ο 混合物於回流下攪拌2小時，使其冷卻至室溫，並添加 Na2S〇4.10H2〇。過濾混合物，並在減壓下蒸發濾液。使殘留物經由急驟式層析純化（DCM/MeOH/NH4 OH)，獲得42毫克3-[3-甲基-4-(1-甲基-吡咯啶-3-基）-苯磺醯基]-酚，為白色泡沫物： MS (M+H) = 332. 實例6 2-(3-曱氧基-4-吡咯啶-3_基_苯磺醯基)_苯甲腈此實例中所述之合成程序係根據圖式〇中所示之方法進 125892 -93- 200827337

圖式ο 步驟1 3-[4-(2-氰基-苯基硫基)-2-甲氧基-苯基】-吡咯啶-1-羧酸第三-丁酯將 Pd2(dba)3 (13 毫克，0.01414 毫莫耳）、黃璘(xantphos) (16 毫克，0.02828毫莫耳）、2-溴基苯甲腈(0.103毫克，0.5655毫莫耳）及DIPEA (0·103毫升，1.131毫莫耳）添加至3-(4-M基-2-甲氧基一苯基)-吡咯啶-1-羧酸第三·丁酯（0.175克，0.5655毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（10毫升）中之溶液内。將反應混合物於回流下加熱16小時，然後冷卻，並添加之溶液。以 EtOAc萃取混合物，並將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使所形成之粗製物質經由急驟式層析純化（己烧，7/3)，獲得〇·2〇9 克（90°/。產率）3-[4-(2·氰基-苯基硫基）_2_甲氧基-苯基]_吡咯啶小羧酸第三-丁酯，為透明油。步驟2 3-[4-(2-氰基-苯磺酿基甲氧基-苯基卜吡咯啶小羧酸第三-丁酯 125892 -94- 200827337 將οχονετμ(0·470克，〇·7636毫莫耳）在水（5毫升）中之溶液添加至3-[4-(2-氰基-苯基硫基）-2-甲氧基-苯基吡咯啶+羧酸第三-丁酯（0.209克，0·5091毫莫耳）在MeOH (5毫升）與乙腈（5 毛升）之^合物中之;谷液内。將反應混合物在室溫下擾掉3 小時，然後添加水，且以EtOAc萃取混合物。將合併之有機萃液以水與鹽水洗務，以SO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使所形成之粗製物質經由急驟式層析純化（己烷 f /EtOAc，7/3)，獲得0.215克3-[4-(2-氰基-苯亞磺醯基）-2_甲氧基 -苯基]-吡咯啶小羧酸第三-丁酯（未示於圖式〇中），為透明油。在已溶於DCM (5毫升）中之3-[4-(2-氰基·苯亞磺醯基>2_甲氧基·苯基]-吡咯啶-1-羧酸第三-丁酯（〇·135毫克，〇·3165毫莫耳）内，添加m-CPBA (0.115毫克，0.9495毫莫耳），並將混合物於室溫下攪拌6小時。添加DCM，並將所形成之混合物以硫代硫酸鈉（10%水溶液）、NaHC〇3(飽和水溶液）、水及鹽 I 水洗滌。然後，使有機相以NasSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使所形成之粗製物質經由急驟式層析純化（己烷/EtOAc，1/1)，獲得〇·ΐ25克（89%產率）3-[4-(2•氰基_苯磺醯基）-2-甲氧基-苯基]-吡咯啶小羧酸第三—丁酯，為透明油。步驟3 2-(3-曱氧基-4-吡咯啶_3_基_苯磺醯基)-苯甲腈按照實例1中所述之程序，使3-[4-(2-氰基-苯磺醯基甲氧基-苯基]-吡咯啶小羧酸第三-丁酯去除保護。藉由添加小過量1，4_二氧陸圜中之HC1，使自由態胺鹼轉化成其相應之鹽酸鹽：熔點= 247·8·249·Γ(：。 125892 -95- 200827337 實例7 5_氟基-3_[3-甲基-4-(1-甲基峨咯啶_3_基）_苯磺醢基】-1Η·⑷哚此實例中所述之合成程序係根據圖式ρ中所示之方法進行0

圖式Ρ 步称1 3-[峰笨續醜基j氣基擺♦朵各基硫基κ甲基-苯基】-吡洛咬-1-羧酸坌_ 叹罘二-丁 S旨使用實例3步驟1 沙1之裎序，使3-(4-巯基-2-曱基-苯基）-吡咯啶 -1-羧酸第三·丁 _逝】〜 -本續酿基-3-漠基-5_敦基- 卜朵反應’ 以提供3-[4-(1-笨碏贿# /、_基4氟基-1H·㈤哚-3-基硫基）-2-曱基-苯基]-ρ比洛咬-1_緩酸楚— 弟二、丁酯。 125892 -96- 200827337 步驟2 3-[4-(1_苯磺醯基-5_氟基-1EM丨哚：磺醯基)_2_甲基-笨基l·吡咯啶小羧酸第三-丁酯使用實例3步驟2之程序，使3-[4-(1-苯磺醯基-5-氟基-1H-叫嗓-3·基硫基从甲基_苯基]_吡咯啶小羧酸第三_丁酯氧化成 3-[4-(1•苯磺醯基_5_氟基_1H_啕哚_3_磺醯基）_2_曱基-苯基]_吡口各咬-1-羧酸第三_丁 g旨。步驟3 苯磺醯基_5_氟基_3-(3_甲基_4_毗咯啶_3_基-苯磺酿基)-1Η-β丨嗓使用實例3步驟3之程序，使3_[4-(1_苯磺醯基·5_氟基_ιΗ_ρ?丨嗓石黃酸基）_2-甲基-苯基]-吡咯啶_1_羧酸第三_丁酯去除保護’而得1_苯磺醯基_5_氟基_3_(3_甲基斗吡咯啶_3_基_苯磺醯基）丨嗓，MS (Μ+Η) = 499. 步驟4 5_苯磺醯基_5_氟基-3_[3-甲基冰(1_甲基-吡咯啶各基）_ 苯磺醯基HH-吲哚將甲醛（37%，在水中，0.19毫升，2·5〇5毫莫耳）與氰基硼氫化鈉（63毫克，丨·002毫莫耳）添加至1-苯磺醯基-5_氟基冬(3-甲基-4-吡咯啶·3-基·苯磺醯基）_1Η_啕哚三氟醋酸鹽（〇 3〇5毫克，0.5011毫莫耳）在乙腈（3毫升）中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後藉由添加1M Na〇H水溶液缓衝至pH12。以DCM萃取混合物，並將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌，以Nas SO#脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使所形成之粗製物質經由急驟式層析純化（DCM/Me〇H/ NI^OH)，獲得0.209克（81%產率）^苯磺醯基_5_氟基；[3-甲基 -4-(1-甲基4咯啶_3_基）-苯磺醯基]_1Η，哚，為白色泡沫物。 125892 -97· 200827337 MS (M+H) = 513. 步驟5 5·氟基-3-[3-甲基·4_(1_曱基·Ρ比咯啶各基 >苯磺醯基】_ 1Η_吲哚將NaOH之水溶液（2Μ ’ 0.8毫升）添加至μ苯石黃醯基i氟基 -3-[3-甲基-4-(1-甲基-吡咯啶-3-基）_苯磺醯基哚（〇 2〇9 克，0.4045毫莫耳）在MeOH (1毫升）中之溶液内，並將所形成之混合物於室溫下攪拌5小時。在減壓下蒸發溶劑，且使粗製物質經由急驟式層析純化（DCM/MeOH/NH4 OH)，獲得 0.102克5-氟基-3-[3·甲基-4-(1•曱基·峨咯啶_3_基）_苯石黃醯基]-1H-吲哚，為白色泡沫物。熔點=86.5-93.5。(：； MS 〇νΐ+ΙΙ> = 實例8 4-(3_曱基-4-吡咯啶_3_基-苯續醯基）_苯胺此實例中所述之合成程序係根據圖式Q中所示之方法進行0

,BOC

圊式Q 將SnCl2.2H20 (1.74克，7.726毫莫耳）添加至3-[2-曱基冰… 硝基-苯續醯基）·苯基]-吡嘻啶-1-羧酸第三-丁酯（〇·69克，1.545 毫莫耳）（按照實例3中所述之程序製成）在異丙醇(2〇毫升）中之溶液内，並將混合物在75°C下攪拌2小時。然後，使反應混合物冷卻至0°C，且添加NaHC〇3之飽和溶液。過濾所獲 125892 -98- 200827337 得之膠狀物質，及在減壓下蒸發溶劑。使粗製物質經由急驟式層析純化（DCM/MeOH/NH4OH)，獲得〇·4〇7克（83%產率） ‘(3-甲基-4-吡咯啶_3_基-苯磺醯基）-苯胺，為白色泡沫物·· MS (M+H) = 317. 實例9 2-氣基_4_(3-甲基-4_吡咯啶·3-基·苯磺醯基）-酚此貫例中所述之合成程序係根據圖式R中所示之方法進行0

圖式R 將二亂醋酸添加至3-{4-[3-氯基-4-(4-甲氧基_爷氧基）_苯石黃醯基]-2-甲基-苯基卜吡咯啶—μ羧酸第三_丁酯（按照實例6中所述之程序製成）（0.397克，0·6939毫莫耳）在0(：：“（2毫升）中 I 之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後在減壓下蒸發溶劑。使粗製殘留物經由急驟式層析純化（dcm/ MeO_4〇H)，獲得0.143克2-氯基斗(3·甲基斗吡咯啶_3基· 苯磺醯基>紛（白色泡沫物），藉由添加小過量丨，4_二氧巧園中之HC1，使其轉變成相應之鹽酸鹽。使其鹽酸鹽再結晶，而得0.129克白色固體：溶點=11〇.〇-112.9。〇。實例10 5-(3-氟_苯磺醯基)-2-(SHl：咯啶_3-基_紛 125892 -99- 200827337 此貝例中所述之合成程序係根據圖式中所示之方法進

圖式S 步称1 (S)_3-[4-(3-氣苯基琉基)-2-經基苯基]_?比洛咬叛酸第三-丁酯將3-氟基硫酚（58微升，0.681毫莫耳）、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼（77.4毫克，0.085毫莫耳）、4,5-雙（二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并喊喃（97.4毫克，0.170毫莫耳）及DIPEA (0.156毫 (/升，1.71宅莫耳）添加至（s)-3-(4-漠基-2-經基-苯基）-p比洛唆·ι· 羧酸第三-丁 _(233毫克，0.681毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（4.6毫升）中之溶液内。將反應混合物於回流下加熱18小時，然後冷卻至5°C，並添加10% KHS04/Na2S04之溶液，接著為鹽水。以EtOAc萃取混合物，並將合併之有機萃液以鹽水洗務，以 NaaSO4脫水乾燥，經過矽藻土墊過濾，及在減壓下蒸發。使所形成之粗製物質經由急驟式層析純化（己烧/丙酮， 9/1)，獲得187毫克（70%產率）（S)_3-[4-(3-氟苯基硫基經基_ 苯基]-吡咯啶-1-羧酸第三-丁酯，為白色泡沫物。 125892 -100- 200827337 步驟2 (8)-3-[4-(3-氟_苯磺醯基）-2-羥基-苯基】-吡咯啶小羧酸第三-丁酯於室溫及氬大氣下，將m-CPBA (226.8毫克，0.92毫莫耳）添加至（S)-3-[4-(3-氟苯基硫基）_2_經基-苯基]-吡咯啶-1-羧酸第三-丁酯（182.5毫克，〇_469毫莫耳）在DCM (8毫升）中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後添加硫代硫酸鈉（10%)之溶液。分離有機層，並以NaHC〇3 (10%水溶液）洗滌，以SO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使所形成之粗製物質經由急驟式層析純化（己烷/EtOAc，65/35)，獲得192毫克（97%產率）（s)-3-[4-(3j _苯磺醯基）-2-經基·苯基]•吡口各唆-1-緩酸第三-丁酯。步驟3 5-(3-氟_苯磺醯基）-2-(S>吡咯啶-3-基_紛鹽酸鹽於氮大氣下，將HC1之溶液（4M，在1，4-二氧陸圜中，0.63 毫升）添加至（S)-3-[4-(3-氟-苯續醯基）-2-經基-苯基]-p比嘻咬+ 羧酸第三-丁酯（177.5毫克，0.421毫莫耳）在ι，4_二氧陸圜Q毫 I丨升）中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌7·5小時。過濾反應混合物，並收集白色固體，且以1，4-二氧陸圜洗滌，及於減壓下乾燥，而得111毫克（74%產率）5-(3_氟-苯磺醯基）-2-(S)_吡咯啶_3_基-酚鹽酸鹽。熔點=239_24Γ(：。以類似方式製成者為5_(3_氟-苯磺醯基>2_(R)•吡咯啶·3_基_ 盼；熔點= 239.0-241.0°C。實例11 544-((S)-l-甲基π比嘻咬-3_基）-苯績酿基】吲嗤此貝例中所述之合成程序係根據圖式Τ中所示之方法進 125892 -101- 200827337 行0

f 圖式τ 步称1 (S)-3_[4_(lH-p?丨唾-5·基硫基）_苯基】比洛唆-1_敌酸第三_ 丁酯於氬大氣下，將5-溴基-1-Η-峭唑（200.9毫克，1·02毫莫耳）、 Pd2 (dba)3 (115.9 毫克）、黃磷(xantphos) (145.9 毫克）及 DIPEA (0.188 毫升）添加至（S)-3_(4-巯基-苯基）-吡咯啶-1-羧酸第三-丁酯（285 毫克，1.02毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（4毫升）中之溶液内。將反應混合物在l〇〇°C下加熱18小時，然後冷卻至5°C，並添加 C/ 10% KHS04/Na2S04之溶液。過濾混合物，以EtOAc洗滌濾餅，並以EtOAc萃取濾液。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以 Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使所形成之粗製物質經由急驟式層析純化（己烷/EtOAc，7/3)，獲得252毫克（62%產率）（S)-3-[4-(lH_W丨唑-5·基硫基）-苯基]-吡咯啶小羧酸第三-丁酯。步驟2 (S)-3_[4-(lH_啕唑-5-磺醯基)-苯基]-毗咯啶_1_羧酸第三- 丁酯 125892 -102- 200827337 將ΟΧΟΝΕΤΜ(627·3毫克，1.02毫莫耳）添加至⑻_3_[4-(ih-p?丨嗤·5·基硫基）-苯基]_吡咯啶小羧酸第三-丁酯（2〇1·8毫克，〇·5ΐ〇毫莫耳）在乙腈（3.1毫升）、甲醇（3.1毫升）及水（2.5毫升）之混合物中之溶液内。將反應混合物激烈攪拌4小時。然後添加水，並以EtOAc萃取兩次混合物。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，並以Na^SO4脫水乾燥。在減壓下蒸發溶劑，且使粗製物質經由急驟式層析純化（己烧/EtOAc，1/1)，獲得204 5 【耄克（94%產率）（s)-3-[4-(1H-H卜坐-5_績醯基）-苯基]比洛咬+叛酸第三-丁醋，為無色油。步驟4 5-[4-((S)-l_甲基a比咯啶_3_基）-苯續醯基卜in-吲唑鹽酸鹽於氮大氣下，將三氟醋酸（3.4毫升）添加至（s)-3-[4-(1H-喇唑 -5·石黃醯基）-苯基]-吡咯啶+羧酸第三_丁酯（193·4毫克，〇·452 耄莫耳）在DCM (3·4毫升）中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發溶劑，並使殘留物溶於乙腈(4 ( 毫升）中。將甲醛（37%，在水中，0.181毫升），在氮大氣下，添加至此物質中，接著為氰基硼氫化鈉（85毫克）。將反應此合物攪拌1.5小時，然後添加Na2 c〇3之飽和溶液。以DCM 萃取混合物，並使合併之有機萃液以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使粗製物質溶於Ηα (2M，1〇毫升）中，並將所形成之混合物攪拌8小時。在減壓下蒸發溶劑，及使粗製殘留物經由急驟式層析純化（DCM/Me〇H/NH4〇H)，獲得89·2宅克5-[4-((S)-l-甲基^比咯啶_3_基 >苯磺醯基] 唑，將其以1，4-二氧陸圜（2毫升）處理，並藉由添加Ηα (4M， 125892 -103- 200827337 在I，4-二氧陸圜中，〇別毫升）， 1 ;得變成83.3耄克其相應之鹽酸鹽。MS (M+H) = 342. ^ 實例12 4-[4-((S)小甲基_吡咯啶_3_基）_苯磺醯基】酚鹽酸鹽此實例中所述之合成程序係根據圖⑼中所示之方法進行0

囷式U 步驟1 (S)-3-{4-[4_(第三-丁基·二甲基秒烷基氧基)-苯磺醯基卜苯基卜吡咯啶小羧酸第三-丁酯於氬大氣下，將第三-丁基二甲基氯基矽烷（116·55毫克， 0.773宅莫耳）、tea (0.1336毫升，0.975毫莫耳）及DMAP (9毫克’ 0.0736毫莫耳）添加至⑻_3_[4普羥基_苯磺醯基)_苯基μ比洛咬_1_羧酸第三-丁酯（297毫克，0.736毫莫耳）在DCM (5毫升）中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。然後添加10% KHS04/Na2S04之溶液。以DCM萃取混合物，並以 NaHC〇3(10%水溶液）洗滌合併之有機萃液，以Na2S04脫水乾燥’過濾，及在減壓下蒸發。使所形成之粗製物質經由急 125892 -104- 200827337 驟式層析純化（己烷/EtOAc，783/17)，獲得370.6毫克（97%產率）⑻-3-{4-[4-(第三-丁基·二曱基-石夕烷基氧基 >苯磺醯基]_苯基卜吡咯啶-1-羧酸第三·丁酯，為泡沫物。步称2 (S)-3-{4_[4-(第三-丁基_二甲基_石夕烷基氧基 >苯磺醯基】-苯基}-1_甲基-P比洛咬於氬大氣下’將三氟醋酸（5毫升）添加至（s)_3-{4-[4-(第三· 丁基-二甲基-石夕烧基氧基）-苯績醯基]_苯基}_说嘻0定小魏酸第三-丁酯（342毫克，0.661毫莫耳）在DCM (5毫升）中之溶液内。將混合物於室溫下攪拌75分鐘，然後在減壓下蒸發溶劑。使粗製物質（482·9毫克）溶於乙腈（5毫升）中，並在所形成之溶液中，於氬大氣下，添加甲醛（37。/0，在水中，〇·264 毫升，3·292毫莫耳），接著為氰基硼氫化鈉（82·4毫克，L316 毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌1·5小時，接著緩衝至pH 12。以DCM萃取所形成之混合物，並使合併之有機萃液以Na〗SO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使所形成之粗製物質經由急驟式層析純化（DCM/MeOH/NH4 〇H)，獲得 248.2宅克（87%產率）（S)-3-{4-[4-(第三-丁基-二甲基-石夕烧基氧基）-苯石黃醯基]-苯基}-1-曱基^比洛咬，為無色油，其係於靜置時固化。步驟3 4_[4-((S)-l-甲基比嘻咬-3·基）_苯項醢基]-紛鹽酸鹽於0-5°C及氬大氣下，將氟化正-四丁基銨之溶液（ι·〇μ，在 THF中，0.593毫升，0.59毫莫耳）添加至（S)_3-{4-[4-(第三-丁基 -二曱基-石夕烷基氧基）-苯磺醯基]_苯基[μ曱基4咯啶(242毫克，0.561毫莫耳）在THF (2毫升）中之溶液内。將反應混合 125892 -105- 200827337 物在0-5 C下攪拌1小時，然後在減壓下濃縮。使粗製殘留物藉預備之TLC純化（DcM/MeOH/NH4OH)，獲得122毫克 4-[4-((S)-l-甲基-咐咯啶_3_基）_苯磺醯基]_酚。使胺（119毫克）溶於異丙醇（2毫升）中，並在氮大氣下以HC1 (4M，在1，4-二氧陸圜中，0.12毫升，〇·487毫升）處理。將混合物攪拌一小時，並藉過濾收集所形成之白色固體，以異丙醇洗滌，及於減 >1下乾燥’而得63毫克4-[4-((S)-l-甲基4咯啶-3-基）_苯磺醯基]-酚鹽酸鹽，溶點=197-199°c。實例13 2·[5-(3_氟-苯續醯基)_2_峨洛咬_3_基-苯氧基卜乙醇此貝例中所述之合成程序係根據圖式V中所示之方法進行0

BOC BOC i

圓式V 步驟1 3-[4-(3-氟-笨磺醯基羥基·苯基】-吡咯啶小羧酸第三_丁酯於氬大氣下，將溴醋酸甲酯（47微升，0.495毫莫耳），接 125892 200827337 著為碳酸鉀（136.7毫克，〇·99毫莫耳）添加至3-[4-(3-氟-苯石黃醯基）-2-經基·苯基]吡咯啶_1_羧酸第三丁 _ (198·7毫克，〇.471 毫莫耳）在丙酮（5毫升）中之溶液内。將反應混合物在室溫下撥摔4小時’然後過濾’並在減壓下蒸發溶劑，而得240.9 毫克3-[4-(3-氟-苯磺醯基）-2-甲氧羰基甲氧基_苯基p比咯啶+ 羧酸弟二-丁酯’將其使用於下一步驟中，無需進一步純化。步驟2 3-[4-(3·氟苯磺醯基)-2-(2-羥基·乙氧基)·苯基】_吡咯啶 •1-叛酸第三-丁酉旨 C ^ 使3·[4·(3-氟·苯績醯基）_2_經基-苯基]比洛唆小羧酸第三·丁醋（120毫克）溶於THF (2毫升）中，並於氬大氣下添加硼氫化鐘（7.94毫克，〇·365毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌6 小時，然後冷卻至0-5°C，並小心添加10% KHS04/Na2 S04之溶液，直到達成pH 2為止。以Et0Ac萃取所形成之混合物，並將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使所形成之粗製物質經由急驟式層析純 ( 化（己烷服0&，1八），獲得103毫克（91%產率）3-[4-(3_氟_苯磺醯基）-2-(2-羥基·乙氧基）_苯基]_吡咯啶小羧酸第三_丁酯。步驟3 2-[5_(3-氟-苯磺醯基)冬峨咯啶各基_苯氧基卜乙醇於氮大氣下，將HC1之溶液（4M，在1，4_二氧陸圜中，〇 3 宅升1·2宅莫耳）添加至3-[4_(3-氣·苯石黃酸基）-2-(2-經基-乙氧基）-苯基]_吡咯啶-μ羧酸第三_丁酯（1〇〇毫克，〇·215毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（1毫升）中之溶液内。將反應混合物攪拌4小時’然後在減壓下蒸發溶劑，而得82毫克2_[5_(3_氟_苯磺醯 125892 -107- 200827337 基)-2-吡咯啶-3-基-苯氧基]-乙醇鹽酸鹽，為泡沫物。MS (M+H) =366. 實例14 2·[5-(3_氟-苯磺醯基)-2-峨咯啶-3-基·苯氧基]-N_甲基-己醯胺此實例中所述之合成程序係根據圖式W中所示之方法進行0

圖式W 步驟1 3·[4·(3-氟-苯磺醯基)_2_甲基胺曱醯基甲氧基苯基]_ 吡咯啶-1-羧酸第三_丁酯將3-[4-(3-氟-苯磺醯基）-2-曱氧羰基甲氧基-苯基]-吡咯啶+ 羧酸第三-丁酯（120毫克，按實例π中所述製成）與甲胺（2M，在THF中，1·2毫升）之混合物，在密封管中，於9(Π：下加熱 16小時。使反應混合物冷卻，並在減壓下濃縮，且使粗製殘留物經由急驟式層析純化（己烷/EtOAc，3/7)，獲得1〇9毫克3-[4-(3-氟-苯磺醯基）_2_甲基胺甲醯基甲氧基_苯基]_吡咯啶小羧酸第三-丁酯，為無色油。步驟2 2-[5_(3-氟-苯績基)-2_峨咯啶_3_基_苯氧基邱·甲基_乙醯胺按照實例13中所述之程序，將3_[4_(3_氟_苯磺醯基）甲基胺甲醯基甲氧基-苯基]-吡咯啶小羧酸第三-丁酯使用丨4_二 125892 -108- 200827337 氧陸圜中之HC1去除保護，而得孓[5_(3_氟_苯磺醯基）_2_吡咯啶 _3-基-苯氧基]甲基·乙醯胺，為鹽酸鹽。MS (Μ+Η) = 393· 實例15 2-{3-[4-(3_氟-苯磺醯基)_2_甲基_苯基Η比咯啶小基}乙醇此實例中所述之合成程序係根據圖式X中所示之方法進行0

囷式X 步驟1 {3_[4·(3-氟苯磺醯基)_2_甲基苯基ρ比咯啶小基卜酷酸甲酯將三乙胺（0.387毫升，1.533毫莫耳）與溴醋酸甲酯（0j46毫升，1_533毫莫耳），在〇°C下，添加至3-[4-(3-氟·苯磺醯基）-2-曱基-苯基]-吡洛。定（0.445克，1·393毫莫耳）在DCM (5毫升）中 ί/ 之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，然後於減壓下濃縮，並使粗製殘留物經由急驟式層析純化（DCM/Me〇H/ 戰OH)，獲得0.410克（84%產率）{3_[4·(3-氟苯磺醯基）-2-甲基- 苯基]-吡咯啶小基}-醋酸甲酯，為黃色油。步驟2 2-{3-[4-(3-氟-苯績醯基)_2»·甲基-苯基卜峨嘻咬小基丨·乙醇將氫化鋰鋁（1.0M，在THF中，0.51毫升）添加至{3-[4-(3-氟-苯石黃醯基）-2-曱基-苯基]-P比略咬小基}-醋酸曱g旨（1〇〇毫克， 0.2554毫莫耳）在THF (1毫升）中之溶液内，並將所形成之混 125892 -109- 200827337 合物於室溫下攪拌1小時。慢慢添加水，且以DCM萃取混合物。將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌，以Na2so4脫水乾無’過遽’及在減壓下蒸發。使所形成之粗製物質經由急驟式層析純化（DCM/MeOH/NH4〇H)，獲得7毫克2-{3-[4-(3-氟 -苯石黃酿基）-2-甲基-苯基]-吡咯啶+基卜乙醇，MS (M+H) = 364. 實例16 2-{3-[4-(3-氟-苯磺醯基）_2_甲基-苯基卜吡咯啶小基乙醯胺此實例中所述之合成程序係根據圖式γ中所示之方法進行0

囷式Y 將氫氧化銨之濃溶液（2毫升）添加至{3_[4_(3_氟_苯磺醯 I 基）_2_甲基-苯基]-吡咯啶小基醋酸甲酯（130毫克，〇·3321毫莫耳）在甲醉（2宅升）中之溶液内’並將所形成之混合物於室溫下攪拌16小時。在減壓下蒸發溶劑，且使粗製物質經由急驟式層析純化（DCM/MeOH/NH4〇H)，獲得〇·1〇2克2_{344_(3_ 氟-苯確Sf基）-2-曱基-苯基]-峨洛啶+基卜乙醯胺，為白色泡沫物：MS (M+H) = 377. 實例17 5-(3·氟-苯績醢基)-2·ρ比洛咬-3-基-笨甲酸乙醋此製備中所述之合成程序係使用圖式Ζ之程序進行 125892 •110· 200827337

BOC

COOEt

圖式Z 步驟1 5-溴基-2-蛾-苯甲酸乙酯於室溫下，使5-溴基-2-蛾·苯甲酸(25.0克，76.47莫耳）溶於 CH2C12 (75毫升）中。添加氯化草醯（14.5毫升，152.94毫莫耳），並將混合物在40°C下攪拌30分鐘。使混合物冷卻至室溫，並添加EtOH (6.69毫升，114.71毫莫耳）。使混合物在減壓下濃縮’而得27.2克（定量）5->臭基-2-鐵-苯甲酸乙S旨’為黃色結晶性固體。步驟2 3-(4-溪基-2-乙氣擬基-苯基)比洛-1-缓酸第二-丁 6旨使5-溴基-2-碘·苯甲酸乙酯（3.93克，11.07毫莫耳）、三異丙基矽烷基-1H-吡咯-3-二羥基硼烷（2.96克，11.07毫莫耳）、 125892 •111- 200827337

PdCl2 dppf (443 毫克，0·55 毫莫耳）及 CsC〇3 (4 32 克，13·28 毫莫耳）溶於100毫升DME與水之混合物（9: 1}中。將混合物加熱至80°C過夜。於冷卻時，以水稀釋混合物，並以Et2〇萃取。以鹽水洗滌醚萃液，以NasSO4脫水乾燥，及在減壓下濃縮。將殘留物立即在THF中稀釋。添加（Boc)2〇 (2·42克，11〇7毫莫耳），接著為TBAF(ll.〇7毫升，11·07毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌2小時，以水稀釋混合物，以與〇萃取。將合併 ( 之醚萃液以鹽水洗滌，以NazSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得1.648克（37.77%) 3-(4-溴基么乙氧羰基-苯基）_ 吡咯小羧酸第三-丁酯，為透明油，將其使用於步驟3中，無需進一步純化。步驟3 3-[2-乙氧羰基-4-(3-氟苯基硫基)_苯基卜吡咯+羧酸第三·丁酯使3-(4-溴基-2-乙氧羰基·苯基）_吡咯+羧酸第三_丁酯（丨.65 克，4.180耄莫耳）溶於25毫升二氧陸圜中。添加參（二苯亞 U曱基丙酮）二鈀⑼（478毫克·〇·522毫莫耳）、4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-一甲基二苯并嗓喃（6〇5毫克，ι·〇44毫莫耳）及dipea (182毫升，10.45毫莫耳），接著為3_氟基硫酚(〇·353毫升，418〇耄莫耳）。將混合物加熱至9〇°C過夜。使混合物冷卻至，並以PH2緩衝劑稀釋。添加鹽水，且以Et〇Ac萃取混合物。以鹽水洗滌合併之萃液，以Ν々8〇4脫水乾燥，經過^^^濾器過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（己烷/EtOAc 9/1) ’獲得983毫克（53.02%) 3-[2-乙氧羰基·4_(3-氟苯基硫基）-苯基]-峨咯-1_羧酸第三_丁酯，為透明油。 125892 -112- 200827337 步称4 3-[2-乙氧幾基邻_氣_苯續醢基)苯基】_咐略小叛酸第三-丁酯使3-[2-乙氧羰基冰(3_氟苯基硫基）_苯基]_吡咯_丨_羧酸第三_ 丁酯（983毫克，2·226毫莫耳）溶於1〇毫升乙腈與Me〇H之Q : 1)混合物中。添加生氧劑（Oxone)(2053克，3·39〇毫莫耳）在5 耄升水中之溶液，並將混合物在室溫下攪拌3小時。以水稀釋混合物，且以Et0Ac萃取。使合併之有機萃液以N¾S04脫 (水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（己烷/丙酮9/1)，獲得906毫克（86%) 3-[2-乙氧羰基冰(3•氟-苯磺醯基）·苯基]-吡咯-1_羧酸第三-丁酯，為透明油。步称5 3_[2_乙氧幾基-4_(3-氣-苯確醯基)·苯基】_峨洛淀小叛酸第三-丁酯使3_[2_乙氧魏基_4-(3-氟_苯績醯基）-苯基]^比洛_ι_緩酸第三_ 丁醋（288毫克，0.608毫莫耳）溶於40毫升MeOH中。添加 Pd(OH)2 (200毫克），並將混合物置於帕爾彈形容器中，且於 ^ 200 Psi氫下攪拌72小時。經過矽藻土過濾溶液，並使濾液在減壓下濃縮，而得290毫克（定量）3-[2-乙氧羰基+(3-氟-苯磺醯基）-苯基]-吡咯啶-1-羧酸第三-丁酯，為白色結晶性固體。步驟6 5-(3-氟-苯磺醯基）-2-吡咯啶各基-苯甲酸乙酯使3-[2-乙氧羰基-4-(3-氟·苯磺醯基 >苯基]•吡咯啶小羧酸第三-丁 _(71毫克，0.149毫莫耳）溶於2毫升CH2C12中。添加TFA (〇·5毫升），並將混合物攪拌4小時。使溶液在減壓下濃縮，而得5-(3-氟-苯磺醯基）-2-吡咯啶-3-基-苯甲酸乙酯，MS (Μ+Η) 125892 -113- 200827337 =378. 實例18 [5-(3-氟-苯項酿基吡咯啶_3_基-苯基】_甲醇此製備中所述之合成程序係使用圖式AA之程序進行。

囷式AA 步驟1 3_[4-(3-氟-本項酿基)-2-經甲基-苯基]-p比洛咬+缓酸第三-丁酯使3-[2-乙氧羰基冰(3-氟·苯磺醯基）苯基]_吡咯啶+綾酸第三-丁酯（136毫克，0.285毫莫耳）溶於25毫升THF中。添加 LiBH4 (9_3毫克’ 0.428耄莫耳），並將混合物於室溫下檀拌4 小時。藉由添加pH2緩衝劑使反應淬滅，並以Et〇Ac萃取。使合併之萃液以Na〗SO#脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（a^C^/MeOH 95/5)，獲得139毫克（定里）3-[4-(3-氟-本石頁醯基）-2-經曱基-苯基]比υ各。定q•魏酸第三· 丁酯，為透明油。步驟2 [5-(3-氟-苯磺醯基吡咯啶各基-苯基】_甲醇使3-[4-(3-氟-苯磺醯基>2_羥曱基苯基p比咯啶_丨·羧酸第三· 丁酯（55耄克·0·126毫莫耳）溶於2毫升Ch2C12中。添加TFA(〇 5 宅升），並將混合物攪拌5小時。使溶液在減壓下濃縮，而 125892 -114- 200827337 得[5_(3-敦-苯績醯基）-2-ίί比咯啶_3_基-苯基]-甲醇，具有草酸之化合物，為褐色膠，MS (M+H) = 336. 實例19 二甲基-胺甲基酸5_(3-氟-苯確醯基^比洛咬_3_基_爷酯此製備中所述之合成程序係使用圖式BB之程序進行。

圖式BB 步驟1 3-[2-二甲基胺甲醯基氧基甲基-4-(3-氟-苯磺醯基)_苯基】-吡咯啶-1-羧酸第三-丁酯使3-[4-(3-氟-苯石黃醢基）-2-經甲基-苯基]比洛。定_ι_魏酸第三· 丁酯（74毫克，0.170毫莫耳）溶於25毫升THF中，並使混合物冷卻至-78°C。添加LDA (0.102毫升，0.204毫莫耳），並將其攪拌30分鐘。添加氯化二甲基胺甲醯（〇〇23毫升，〇 255毫莫耳），且使混合物温熱至室溫，歷經3小時。以水稀釋混合物，並以EtOAc萃取。使合併之有機萃液以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化 (CH^C^/MeOH 95/5)，獲得83毫克（96%) 3-[2二曱基胺曱醯基氧基甲基-4-(3-氟-苯磺醯基）·苯基]咯啶小羧酸第三·丁酯，為透明油。步驟2二T基-胺曱基酸s_(3备苯確酿基)_2•哺洛〇基；酯 125892 -115- 200827337 使3-[2-二甲基胺甲醯基氧基曱基冰(3-氟_苯磺醯基 > 苯基] 吡咯啶小羧酸第三·丁酯（83毫克，1 638毫莫耳）溶於3毫升 CI^Cl2中。添加TFA (0.5毫升），並將混合物攪拌5小時。使溶液在減壓下濃縮，而得二甲基_胺曱基酸5_(3_氟-笨碏醯基）_2_p比洛淀 _3_基-苹酯，MS (M+H) = 407. 實例20 5-(3-氧-本績酿基比洛咬-3-基-苯曱酸此製備中所述之合成程序係使用圖式CC之程序進行。

囷式CC 步称1 3-[2_叛基_4-(3_氟-苯項醯基)_苯基]比洛唆_1_叛酸第三

υ "TSI 使3-[2-乙氧魏基-4-(3-氟-苯石黃酿基）-苯基]比洛咬-1-魏酸第三-丁酯（290毫克，0.607毫莫耳）溶於3毫升MeOH中。使LiOH 水合物（76毫克，1.821毫莫耳）溶於1毫升水中，並添加至反應混合物中，且將其攪拌4小時。在減壓下移除MeOH。以 Et20洗滌含水殘留物，然後以3N HC1酸化，而得白色沉澱物，將其過濾，及乾燥，而得270毫克（99%)3-[2_羧基-4-(3-氟 -苯磺醯基）-苯基]-吡咯啶小羧酸第三-丁酯，為白色粉末。步驟2 5-(3-氟·苯磺醯基)-2-吡咯啶-3·基-苯曱酸 125892 -116 - 200827337 使3-[2_緩基·4_(3·氟苯續醯基）_苯基]比洛咬_ι_幾酸第三·丁酯（75毫克，0.167毫莫耳）溶於3毫升CH2Cl2中。添加tfa(〇5 毫升），並將混合物攪拌4小時。使溶液在減壓下濃縮。使殘留物自MeOH結晶’而得59毫克（定量）％氣_苯石黃酿基)_2 咐略咬-3-基-苯甲酸’為白色粉末，MS(M+H) = m 實例17 配方藉由各種途徑傳輸之醫藥製劑，係如下列表巾所示進行調配。於表中使用之"活性成份"或"活性化合物"係意謂— 或多種式I化合物。 Ο

將諸成份混合，並分配至膠囊中，夂八膠襄γ各含有約100毫克；個膠囊大約為總曰服劑量。

交聯羧甲基纖維素鈉 2.0% ^〜--- 乳糖 "~ 76.5% ^~ -- PVP (聚乙烯基峨σ各咬） 1.0% 〜~- 將諸成份合併，並使用溶劑粒化，譬如甲醇。然後使配 125892 -117- 200827337 方乾燥，並以適當片劑機製忐物）。片劍（含有約2〇毫克活性化合成份 ------- 活性化合物反丁烯二酸氯化鈉對經基苯甲酸甲酉旨 ' ~—- ' 丨丨 — 一對羥基苯甲酸丙酯 ----- I狀糖花楸醇（70%溶液） ----—________ Veegum K (Vanderbilt 公司） ^^^合物量--一·

矯味劑

f

Γ—--- 成份〜會 ------ 活性成份 ^ 重量％ ft 9<Γ^Τ^---—- 氯化鈉一〜 τ-t ^ ---- 〜造成等滲 1 (\f\ ^-—_____ -—J 使活性成份溶於一部俗 >,^ …、中。然後，添加足量氯化納，並攪拌，以使得溶從付/合/夜寺/參。以其餘部份之注射用水補足溶液重量，經過〇·2微米膜濾器過濾，並於無菌條件下包裝。

U 125892 -118- 200827337 栓劑配方成份 ^1 mu /7 重量/重量％活性成份 1.0% 聚乙二醇1000 ^^ 74.5% 聚乙二醇4000 ^^ 24.5% 使諸成份熔解在一起，並於蒸氣浴上混合，且倒入含有 2·5克總重量之模具中。局部配方成份 ^ 克活性化合物 — 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 礦油 5 石蠟油 10 對羥基苯甲酸曱酯 0.15 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 BHA (丁基化羥基甲苯醚） 0.01 水 ~-— 足量至100 將所有成份合併，惟水除外，並加熱至約6(rc，且攪拌。然後，於約60 C下添加足量水，並激烈攪拌以乳化諸成份，接著添加水，足量至約1〇〇克。鼻喷霧配方數種含有約0.025-0.5百分比活性化合物之含水懸浮液，係按鼻喷霧配方製成。此等配方視情況含有不活性成份，例如微晶性纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖等。可添加鹽酸以調整pH值。鼻噴霧配方可經由鼻噴霧計量泵傳輸，典 125892 -119- 200827337 型上每次引動係傳輸約50-100微升之配方。典型服藥時間表為每4_12小時2-4次喷霧。實例18 放射配位體結合研究此實例係說明式I化合物之活體外放射配位體結合研究。本發明化合物之活體外結合活性係按下述測定。5-HT6配位體親和力之重複測定，係經由在細胞膜中競爭[3H]LSD之結合而施行，該細胞膜係衍生自安定地表現重組人類5-HT6 受體之HEK293細胞。5-HT2 a配位體親和力之重複測定，係經由在細胞膜中競爭[3 H]凱坦斯林（ketanserin) (3-(2-(4-(4-氟苯甲醯基）六氫吡啶醇）乙基）-2,4(1Η，3Η)_喳唑啉二酮）之結合而施行，該細胞膜係衍生自安定地表現重組人類5-HT2 a受體之CHO-K1細胞。細胞膜係藉由Monsma等人，分子藥理學，第43卷，第320-327頁（1993)所述之方法，製自HEK2%細胞系，及按 Bonhaus 等人，Br J Pharmacol· Jun ; 115(4): 622-8 (1995)所述，製自CHOK1細胞系。關於對5-HT6受體親和力之評估，所有測定均在含有50 mM Tris-HCl，10 mM MgS04，0.5 mM EDTA，1 mM 抗壞血酸，pH 7·4 之檢測緩衝液中，於37°C下，在250微升反應體積中施行。關於對5-HT2a受體親和力之評估，所有測定均在含有50 mM Tris-HCl，5 mM抗壞血酸，4 mM CaCl2，pH 7·4之檢測缓衝液中，於32°C下，在250微升反應體積中施行。將含有[3 H] LSD或[3 H]凱坦斯林(ketanserin) (5 nM)、競爭配位體及細胞膜之檢測管在振盪水浴中，於37°C下培養75分 125892 -120· 200827337 鐘（對5-ΗΤ6)，或於32°C下培養60分鐘（對5-ΗΤ2Α)，使用 Packard 96井細胞採集器，及在冰冷50應Tris_HC1中洗滌3 次，過濾至Packard GF-B板（以0.3% PEI預先浸泡過）上。經結合之[H] LSD或[3 H]凱坦斯林係使用Packard TopCount，以每分鐘之放射性計數測定。自結合位置置換[3H]LSD或pH]凱坦斯林係經由將濃度結合數據吻合至4-參數計算等式而被定量： f 結合=基底+ 、:I + [配位邀]-log/C5〇其中Hill為Hill斜率，[配位體]為競爭放射配位體之濃度，而ICw為放射配位體產生放射配位體之半最高專一性纟士人之濃度。專一性結合限幅為在Bmax與基底參數間之差異。使用此實例之程序’測試式I化合物，且發現其係為選擇性5-ΗΤό拮抗劑、選擇性5-HT2a拮抗劑或兩者。例如，化合物4-[3·氟基-4-(1-甲基-⑸-峨洛唆|基）_苯磺醯基]_酚顯示對 5-HT6受體之pKi為大約10.0，而化合物5_(3_乙基硫基_苯碏醯基»比洛咬-3-基-紛顯示對5-HT2A受體之pKi為大約9〇/。根_實例I8，其，生物學气據表:

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實例19 本發明化合物之提高認知力性質，可在動物認知力模式中证實·目標辨識工作模式。使用4個月大之雄性如大白鼠（〇肌1防汉^1；阶此11姐(18)。化合物係每日準備，並溶解於生&孤Jc中，且在二份劑量下測試。投藥總是在们之前 6〇分鐘’以腹膜腔内給予（注射體積i毫升/公斤）。於化合 U物注射後30分鐘，注射氫演酸東菱蒼驗。兩個相等測試組群係各由24隻大白窟έ 士、鼠、、且成，且由兩位實驗者測試。劑 ΓΓΓ係隨㈣決定。實驗係使用雙盲擬㈣行。所有 •均Μ各劑，條件處理_次。此目標辨係 rr：?’r_，J.，1988，-種在大白鼠中記憶之神經生物學研究之新穎_ T工王 31，侧所述施行。…桃1:行為數據鳥— 此=!!已參考其特殊具體實施例加以描述，… 此藝者應明瞭的Η ， ^ 1一热口日可在未偏離本發明之真實精神與範圍 125892 -122- 200827337 下施行各種改變，且可替代使本發明之目的、於袖 / 、^事物。此外，可針對積神及範圍施行許客攸況、物質、物質址合物、方法：卢以適應特定狀此種修正係咅铲+ A ^ 或夕個處理步驟。所有係％、欲在隨文所附請求項之範 (

U 125892 -123-

Claims

200827337 十、申請專利範圍：一種式I化合物

或其藥學上可接受之鹽，其中： m為0至4 ; η為0至2 ;

Ar為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R1為：氫；〇V6烷基；雜-Cb6烷基；或 -(CH2)p_X_(CH2)q_Ra ; 其中： X 為-c(o)-或-so2-; p與q各獨立為0或1;且 m : Cu烷基； Cl -6烧氧基；函基-Ci 烧基，鹵基烷氧基；羥基；胺基； 125892 200827337 N-Cu烷基-胺基；或 N，N-二-Ci _ 6燒胺基；且各R2係獨立為： _基； Ci -6烧基； _基-C! - 6烧基；函基-Ci _ 6烧氧基； cv6烷氧基；經基；雜-〇ν6烷基；氰基；頌基；胺基； N-C卜6烷基-胺基； Ν，Ν-二-CV6 烷胺基；羥基-Ch烷基； -0-(：(〇Κ：Η(ΝΗ2)(ν6烷基；或 -(CH2 )r -Y-(CH2 )s -Z-(CH2 )t -Q-(CH2 )u -Rb ；其中 r，s, t及u各獨立為0或1 ; γ與Q各獨立為-〇-、-NRe-或鍵結； Z 為-c(o)-或-so2-; Rb為：氫； 125892 200827337 Ci _ 6烧基；鹵基-Cu烧基； 1¾基-Ci - 6烧氧基； (V6烷氧基；經基；雜-Cl _ 6烧基；氰基；胺基； Ci _ 6烧基-胺基，或 N，N-二-C^烷胺基； : 氫；或 CV6烷基。 2.如請求項1之化合物，其中各R2係獨立為：鹵基； Cu烷基；鹵基-Ci-6烧基，鹵基_Ch烷氧基；〇^6烷氧基；羥基；雜-Ci _ 6烧基，氰基；硝基； 125892 200827337 胺基； N-C卜6烷基-胺基； N，N-二-Cu烷胺基；或 -(CH2 )r -Y-(CH2 )s -Z-(CH2 )t -Q-(CH2 )u -Rb ；其中 r, s，t及u各獨立為0或1; z 為-c(o)-或-so2-; X與Y各獨立為-Ο-、-NRe_或鍵結；妒為：氫； cv6烷基；鹵基-Cl-6烧基，鹵基-Ci - 6烧乳基， (^-6烷氧基；經基；雜-Ci _ 6烧基，氰基；胺基； Ci_6烧基-胺基；或 N，N-二烷胺基；且 m : 氫；或 cv6烷基。 3.如請求項1或2之化合物，其中Ar為苯基、啕哚基、吲唾 125892 200827337 基、喹啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、二氫吲哚酮基或苯并咪唑基，各視情況被一、二或三個取代基取代，取代基選自鹵基、C卜6烷基、_基-Cu烷基、鹵基-Cu烷氧基、C卜6 燒氧基、經基、雜-Cl-6烧基、氣基、礦基、胺基、N-Ci-6 烷基-胺基、>^-二-(：1-6烷胺基、-(^〇)_〇：1-6烷基或 -(CH2)w-S(0)x-Rd， , 其中w為0或1，χ為0至2，且 C ； Rd為氮、C!- 6烧基、_基-Cl _ 6烧基、經基、雜-Cl - 6 烷基、胺基、Cu烷基-胺基或N，N-二-Cu烷胺基。 4·如請求項1或2之化合物，其中Ar為苯基、吲哚基或吲唑基，各視情況被一、二或三個取代基取代，取代基選自鹵基、C^6烷基、鹵基-Cu烷基、Ci_6烷氧基、羥基、氰基、硝基、胺基、N-C卜6烷基-胺基、N，N-二4-6烷胺基、-C(〇)-Ch烷基或-(CH2)w-S(0)x-Rd， Ci 其中w為0或1，χ為0至2，且為Cl- 6烧基、鹵基-Cl - 6烧基、胺基、Cl- 6烧基-胺基或N，N-二-(^_6烷胺基。 5·如請求項i或2之化合物，其中Αι:為苯基，視情況被鹵基、 ci·6烷氧基、Cl-6烷基磺醯基、（^-6烷硫基、氰基、羥基、硝基、胺基或(^-6烷基取代一次、兩次或三次。 6·如請求項1或2之化合物，其中Ar為苯基，被鹵基、Ci _6 燒氧基或羥基取代一次。 7·如請求項1或2之化合物，其中Ar為啕味基、丨嗤基、4 125892 200827337 琳基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基及二氫峭哚酮基，各視情況被任何鹵基、C!-6烷基、C!-6烷氧基、氰基或羥基取代一次或兩次。 8·如請求項i或2之化合物，其中Ri為氫或甲基。 9·如請求項i或2之化合物，其中η為2。 i〇·如請求項i或2之化合物，其中m為〇或1，且R2為鹵基、 ci_6烷基、（^-6烷氧基、羥基、羥基（^6烷氧基、羥基-Cb6 烷基、氰基、-〇_C(0)-Rb、-〇-CH2-C(0)-Rb、-C(0)-Rb 或 •CH2_C(〇>Rb，其中Rb為氫、Ci 0烷基、鹵基烷基、鹵基_ci-6燒氧基、Cm烷氧基、羥基、雜_Cl_6烷基、氰基、胺基、Cu烷基-胺基或n，n_:_Ch烷胺基。 U·如請求項1之化合物，其中m為0或1，且R2為鹵基、Ci 6 烧基、Cle6烷氧基或羥基。 12·如請求項1之化合物，其中該化合物係具有式Π:

且其中： ν為〇至4 ; 各R3係獨立為：鹵基； Cl - 6燒基； €基烷基； _基<1-6烷氧基； Cl-6烷氡基； 125892 200827337 羥基；雜·α_6烷基；氰基；硝基；胺基， n-(V6烷基-胺基； N，N-二-Cb6烷胺基； -C(0)-C卜6燒基；或 -(CH2)w-S(0)x-Rd ；其中： w為0或1 ; X為0至2 ; Rl ·· 氯； Cu烷基；函基-Cl-6烧基，羥基；雜-C! - 6烧基；胺基； Ci-6烧基-胺基，或 N，N-二-Ci - 6烧胺基，且 R1與R2均如請求項1中所敘述。 13.如請求項12之化合物，其中該化合物係具有式Ila或lib : 125892 200827337

且其中'R、R2及R3均如請求項12中所敘述。 Ha; Η.如請求化合物，其中該化合物係具有式冚：

(：其中 Ar為吲哚基、吲唑基、喹啉基、吡咯基、吡啶基、你 11疋基、二氫蚓哚酮基或苯并咪唑基，其每一個視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、Cu烷基、鹵基-c^6烷基、鹵基_Cl-6烷氧基、烷氧基、羥基、雜-Cl-0烷基、氰基、硝基、胺基、N 1-6 烷基-胺基、N，N-二-Ch烷胺基、-C⑼_Cl_6烷基或 _(CH2)w-S(0)x-Rd，其中w為0或1，X為〇至2， Rd為氫、CV6烷基、鹵基_Ci 6烷基、羥基、雜_Cl-6 燒基、胺基、（：卜6烷基·胺基或n，N-二-Cw烷胺基；且 R1與R2均如請求項1中所敘述。 15·如請求項14之化合物，其中炝為5_吲哚基、3^丨哚基或5-4丨嗤基’各視情況被羥基、齒基或q 烷基取代。 16·如請求項丨之化合物，其係選自以下之任一種 3_[4-(3-氟-苯磺醯基)_2·甲氧基_苯基]•吡咯啶， 125892 -8 - 200827337 3_[4-(3-氣-苯磺醯基）_2-甲氧基-苯基]_吡咯啶， 3-[4-(3-氣_苯磺醯基甲基-苯基 >吡咯啶， 3- [4-(3-亂-本石頁酿基）-2-甲基-苯基]比tj各咬， 5-(3_乙基硫基·苯石黃酸基）_>比洛咬基着， 4- (4-P比洛σ定-3-基-苯績酿基）_紛， 3-[4-(3-乙基硫基-苯磺醯基）_2_甲氧基_苯基]_吡咯啶， 3- [4-(3-氟-苯磺醯基）-2-曱氧基·苯基]_(s>吡咯唆， 5- (3·乙烧石黃醯基-苯石黃醯基比略唆-3-基-齡， 2-(3-曱氧基-4-吡咯啶-3-基-苯磺醯基）-苯甲腈， 5-本^買酿基-2-p比略咬-3-基-盼， 5_(3_氟-苯石黃醢基）-2_p比洛唆-3-基-紛， 4- (3•甲基_4_吡咯啶-3-基-苯磺醯基）-酚， 4- (3-甲基-4-吡咯啶-3-基-笨磺醯基）-苯胺， 5- (3-氟-苯石黃醯基）-2_(S)-p比哈唆-3-基-紛， 5-(3-氟·苯磺醯基）-2-(R)-吡咯啶_3_基-酚， 2- 曱基-4_(3_甲基-4_咏11各σ定-3-基_苯石黃酿基）-盼， 3- [4·(3-氟·苯磺醯基）-2-甲基-苯基；KS)_吡咯啶， 3- [4-(3-氟-苯磺醯基）-2_甲基-苯基]-(R)_吡咯啶， 4_(3·甲基-4_(S)-p比洛°定-3-基-苯石黃酿基）_紛， 4- [3_甲基-4-(1-曱基-p比口各唆-3-基）·苯石黃醢基]-齡，甲基-[4-(3-甲基-4-吡咯啶-3-基·苯磺醯基）-苯基 >胺， 2·乙基硫基-4-(3-甲基-4-吡咯啶-3-基·苯磺醯基）-酚， ‘[3-曱基冰(1_甲基-⑻-吡咯啶-3-基）-苯磺醯基]_酚’ 4-[4-(1-曱基-(S)-吡咯啶_3_基）-苯磺醯基]-酚， 125892 200827337 3- [4-(3-氟·苯磺醯基）_2·甲基-苯基]小甲基-⑻·吡咯啶， 4- (4-(S)-峨咯啶-3-基-苯磺醯基）_酚， 3·(3-曱基-4-吡咯啶-3_基_苯磺醯基）_酚， 5- 苯績醯基-2-(S)-p比略咬_3_基-盼， 2- 乙基-4·(3_甲基-4-吡咯啶-3-基-苯磺醯基）-酚， 2.6- —甲基-4-(3-甲基_4-ρ比口各σ定_3_基苯石黃醢基）-紛， 4- (3-甲氧基-4-⑻-吡咯啶-3-基-苯磺醯基）_酚， 3- (4-苯績醯基-2-敦苯基）-u比洛σ定， 2-(3-甲基-4_吡咯啶-3_基·苯磺醯基）-苯甲腈， 5- (4-羥基·苯磺醯基）-2-(1-甲基-(S>吡咯啶-3-基）_酚， 4- (3-氟基-4-ρ比洛σ定-3-基-苯績酿基）-齡， 2-異丙基-4-(3-曱基-4·吡咯啶-3-基-苯磺醯基）-酚， 4-[3-氟基-4-(1-甲基-吡咯啶-3-基）-苯磺醯基]-酚， 4- [3·甲氧基-4·(1-曱基-(S)·吡咯啶-3-基）-苯磺醯基]-酚， 2-乙基冰[3-曱基-4-(1-甲基-吡咯啶-3-基）-苯磺醯基]-酚， 3_(3_甲基-4-p比洛°定-3-基-本石黃酿基）_紛， 2-{3-[4-(3-氟-苯磺醯基>2-甲基-苯基]-吡口各咬小基}-乙醇， 2.6- 二甲基-4-0甲基-4-(1-甲基-吡咯啶_3_基）-苯磺醯基]· 盼， 5- 苯基硫基-2-(S)-吡咯啶-3-基-酚， 2-{3-[4-(3-氟·苯磺醯基）-2-羥基-苯基HS)·吡咯啶-1-基卜乙酸胺， 4- [3-氟基冰(1-甲基-(S)-毗咯啶_3_基）-苯磺醯基]•酚， 5- 苯磺醯基-2-(1-乙烷磺醯基_(S)·吡咯啶-3-基）-酚， 125892 -10- 200827337 [5-(3-氟《苯續酿基）-2-(S)-p比洛唆-3-基-苯氧基]-醋酸曱自旨，丙酸5-苯磺醯基-2-(S)-吡咯啶-3-基苯酯，或 2- 胺基_3_甲基-戊酸5-苯磺醯基_2-(S)-吡咯啶-3·基-苯酯。 17·如請求項1之化合物，其係選自以下之任一種 M3-甲基-4-吡咯啶-3-基-苯磺醯基>1H-吲哚， 8-(3-甲基-4-p比洛唆-3_基-苯石黃酿基）-p奎ττ林-5-醇， 3- 甲基_5-(3-甲基-4-吡咯啶-3-基-苯磺醯基）-1Η-啕唑， 5-(3-甲基-4-吡咯啶_3_基-苯磺醯基)-1Η-吲唑， 5-(3-甲基-4-吡咯啶-3-基-苯磺醯基）-1Η-苯并咪唑， 5-|>甲基_4_(ι·甲基-峨咯啶；基）苯磺醯基]_m-啕唑，甲基斗(S)-峨咯啶_3_基苯磺醯基）-1Η-吲唑， 3-(3_甲基斗吡咯啶_3_基-苯磺醯基）_m•吡咯， 3-(3_甲基_4•吡咯啶_3_基-苯磺醯基）_1H_吲哚， 2·(4-ρ比略π定基·苯績醯基比唆， 5_氣基！[3_甲基冰(1_甲基·ρ比咯啶-3-基）-苯磺醯基]-1H·蚓口朵， 5_氣基1(3_甲基-4-吡咯啶-3-基-苯磺醯基）-1Η-蚓哚，办甲基_4_(1_甲基_(Sp比咯啶各基 >苯磺醯基]·唑，或 5 甲基-⑻-吡咯啶-3·基）-苯磺醯基]_1Η-吲唑。種製備如凊求項1至17中任一項之化合物之方法，其中此方法包括以下步驟 ⑷式h化合物之環化作用 125892 -11- 200827337

/PG 獲得式i吡咯啶化合物

(b)然後’使式i化合物與芳基硫醇，於把觸媒存在下反應獲得式k硫鍵 PG

k ⑷視情況使式k化合物氧化，並將其去除保護，獲得式la 化合物 Η

其中m與R2均如請求項1中之定義。 19. 一種式Ia化合物，其係藉由如請求項18之方法所 20· 一種醫藥組合物’其包含至少-種如請求項i至17中項之化合物，與藥學上可接受之載劑混合。任一 21·如請求項之化合物，其係作為藥劑使用。 22.-種如請求項⑴”任—項之化合㈣藥又坆上之用 125892 -12· 200827337 途。 23.如請求項22之用途，其中__㈣m 精神分裂症、躁狂㈣、神經病症、㈣病症^:病、足病症、巴金生氏病、肌萎縮性側索硬化、阿耳滋病、食物攝取病症及亨丁頓氏病。

125892 13- 200827337 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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