TW200819148A

TW200819148A - Spray dried formulation

Info

Publication number: TW200819148A
Application number: TW096138648A
Authority: TW
Inventors: Rodney James Ketner; Douglas Alan Lorenz; David Keith Lyon
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2006-10-17
Filing date: 2007-10-16
Publication date: 2008-05-01
Also published as: WO2008047201A3; ATE476966T1; WO2008047201A2; EP2101741A2; AR063317A1; US8372836B2; JP2008100997A; US20100029667A1; DE602007008470D1; EP2101741B1

Description

200819148 九、發明說明：明所屬^^技4^領域;3 發明領域本發明關於藥學組成物，其包含水溶性可游離性不良 5的藥物、陽離子物種及分散聚合物的固體分散體，以及形 1 成此組成物之方法。藥物之中性形式具有⑴在pH界於6至7 之間的水溶液中的溶解度小於丨mg/mL，（ii)在揮發性有機溶劑中的溶解度小於20 mg/mL，以及(iii)酸性pKa值大於5。 ίο 發明背景眾所皆知的，低溶解度藥物可調配成藥物在聚合物中的固體分散體，以改良溶解性不良之藥物的生物利用率。較佳之固體分散體係藉由噴霧乾燥形成，因為此方法導致分散體，其中藥物一般是以均一地分散於整個聚合物中之非結晶性藥物形式存在。因為固體分散體亦稱為分子分散 _ 體或固體溶液。參見例如j.Ford，“固體分散體之目前狀況(C職m status of solid disperi〇ns)，，，Hdv 61(1986) 69-88。溶劑加工為製造固體分散體的較佳製造技術。在此加 20工方法中’藥物及聚合物皆溶解於共同溶劑中。接著藉由在乾減體中，務化该噴霧溶液快速去除溶劑。溶劑之快 ^去除造成非結晶性形式（亦稱為非晶形）藥物均一地分肢整崎合物巾的_分散體。此固齡舰提供活體外溶解試驗中之高濃度溶解藥物，以及良好的生物利用率。 5 200819148

物兼具不良的水溶性以及不良的揮發性有機溶勿其理想的是形成固體分散但其難以製備朗ϋ分散體。以及在科形成噴霧。結果，此類化合物口此所奴為提供藥物及聚合物之固體分散體，此藥劑溶解性。【明内容】發明概要 10 在―方面’固體分散體包含：⑷水雜可游離性不良的藥物，藥物之中性形式具有⑴在ρΗ界於6至7之間的水洛液中的溶解度小於1 mg/mL，⑼在揮發性有機溶劑中的溶解度小於20 mg/mL，以及(iii)酸性pKa值大於5 ; (1?)陽離子物種，（c)分散聚合物；（d)在固體分散體中至少90重 15量％之藥物為非結晶性形式；以及(e)該藥物、該陽離子物種’及該分散聚合物構成該固體分散體之至少8〇重量％。在另一方面，藥物在其中性形式下，能以酮/烯醇形式存在。在另一方面，陽離子物種係選自於鉀、鈉、奶、鎂、 20鋁、銨及其等之混合物的陽離子組成的組群。在另一方面，分散聚合物係選自於中性聚合物、中性化聚合物及其等之混合物組成的組群。在另一方面，分散聚合物為羥丙基甲基纖維素 (HPMC) 〇 6 200819148 在另一方面’形成固體分散體之方法包含：（a)形成噴務/合液’其包含水溶性可游雜不良的藥物、分散聚合物、驗及〆合劑’⑼該藥物之中性形式具有⑴在pH界於6至7 之間的水餘巾的溶解度小於丨呵就，⑼在揮發性有機 5 /合』中的〉谷解度小於2〇 mg/mL，以及㈣酸性响值大於 5 ’（c)療發洛劑以形成該固體分散體，該固體分散體包含該藥物陽離子物種及該分散聚合物；⑷在該固體分散體中 9〇重里％之該藥物為非結晶形式；以及(e)該藥物、該陽離子物種及該分散聚合物構成至少8〇重量％之該固體分 10 散體。在另一方面，該藥物為6_胺基_9_苯曱基_8_氧代'、二氫-7H_嘌呤_2_羧酸環丙基甲基_醯胺。，在^ 一方面，該藥物為4_胺基苯甲基_6_三氟甲基 -1，3·二氫-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮。 15 在又另一方面，該藥物為H5-氯-3-甲基-苯並吱喃士石黃醯基)-2H_噠嗓-3-酮。本案發明人已藉由將藥物及驗共溶解於揮發性有機溶劑中，解決形成藥物分散體的問題，該藥物為弱酸性且在揮發性_溶劑中溶解性不良，藉此有效率地在有機溶液 2〇中形成藥物之離子化形式。揮發性溶劑中離子化形式的藥物之較尚轉度，導賴著改良㈣分散體的製造。本案發明進-步確認本發明之組成物的物理安定性可藉由在相對乾燥的條件下儲存組成物來改良。本發明之前述及其他目的、特徵及優點，在考量下述 7 200819148 詳細說明之後，將更容易瞭解。圖式之數面圖的詳細說明第施例3之固體分散體的粉末射線繞射 (PXRD)之繞射圖； 5第2圖顯7^實施例4之固體分散體的 PXRD之繞射圖；及第3圖,、、、員τκ貫施例5之固體分散體的之繞射圖。 I：實施方式3

本發明之詳細說明本毛月之組成物包含藥物之固體分散體、分散聚合物及陽離子物種。在下文中將更詳細地描述藥物、固體分散體、分散聚合物、形成分散體的方法，及含有本發明組成物之劑型。 15 20 々本發明適合與任何水溶性不良、在揮發性有機溶劑中溶解欧不良’且為弱酸性的藥物-起使用。 “水溶性不良，，意指在PH界於6至7之間的水溶液中的洛解度小於丨mg/mL㈣物。本發明具錢著水溶解度降低而增加的實祕。藥物的水溶解度可為小於0.5 mg/ml ’小於(u mg/ml ’小於⑽5 mg/mi，或甚至小於〇〇1 mg/ml。溶解度可在坑下，在水中或在調整至PH界於6 至7之間的魏鹽緩衝鹽水(PBS)的溶液中測量。藥物在揮發性有機溶劑中的溶解性不佳。“ 機溶劑，’意指選自於丙_、甲醇、四氫咳喃、乙酸以旨、 8 200819148 其等中任一者與水的混合物，及其等彼此間的混合物所組成之組群的溶劑。藉由“溶解性不良，，意指藥物在下述個別溶劑中的溶解度小於20 mg/mL ••丙_、甲醇、四氫呋喃、乙酸乙醋、其等中任-者與水的混合物，及其等彼此間的 5混合物。如同在本文中所使用，溶解度係假設在室溫及常壓下測量。本發明發現實用性隨著藥物在揮發性有機溶劑中的溶解度降低而增加。因此，藥物在室溫及常壓下，^ 揮發性有機溶劑中的溶解度可為小於15 mg/mL，或小於 mg/mL，或甚至小於5 mg/mL。 1〇纟雜^且在揮發財機溶㈣物巾溶解性不良的藥物通常具有相對熔點溫度(Tm)。在一具體例中，藥物的 Tm大於200°C。Tm可大於25(rc，或甚至大於3〇(rc。此類藥物之Tm相對於玻璃轉移溫度(Tg)的比例通常相當高。在一具體例中，藥物的Tm/Tg比例（以K/K表示） 15大於HTm/Tg比例（以κ/κ表示）可大於145,或甚至大於1.5。此類藥物亦傾向具有中等至低的疏水性。對數值Ρ，疋義為田辛醇相肖水相彼此平衡時，⑴在辛醇相之藥物濃度相對於(2)在水相中的藥物濃度的比例的基底1〇的對 20數，為廣泛地被接受的疏水性測量法。“中等至低”意指藥物的Log Ρ值小於4 5。本發明發現具有更低乙心值的藥物之貝用性更大。因此L()g p值可小於4Ό，小於3 5，及甚至小於3.0。

Log Ρ可_習知技術已知的方法，實驗地或計算地 9 200819148 測得。當使用Log P的計算值時，使用利用任何一般被接受之計算Log P的方法所計算出的最高值。計算之Log P 值通常依計算方法被稱為例如ClogP、AlogP，及MlogP。 LogP亦可使用碎裂方法來估算，例如Crippen’s碎裂方法 5 (27 乂 21 (1987))、Viswanadhan’s 碎裂方法（29 163 (1989));或 Broto，s 碎裂方法[\9 EunJ.Med.Chem.-ChinLTheoK (19M)) 〇 “弱酸”意指藥物具有大於5之酸性pKa。在本文中， pKa—詞係使用其傳統形式，pKa為酸離子化常數的負對數 1〇值。除非另外說明，PKa係假設為在25°C之蒸餾水中測量。藥物可具有大於6之酸性pKa，大於6·5之酸性pKa，或甚至可具有大於7之酸性pKa。此類藥物-般具有含氧陰離子可經由共耗系統非定域化的結構特徵。結構特徵之一典型種類為可以酮/烯醇形 15式存在的化合物。此類化合物之酮及烯醇形式一般意指互變異構物；結構上的唯一差異為質子的鍵接。在平衡下， 1部分的分子以斷烯醇二卿式存在，㈣彡式相對於構醇形式的比例係依分子之其它結構特徵及分子的瞬間環^ 而定。當可以酮/埽醇形式存在的分子置於PH大於分子: 20 的環境中時，或烯醇基將與驗交換質子，導致烯醇化物陰離子，如下述反應圖所示： " 10 200819148

OH

烯醇化物陰離子關於酮/烯醇化合物之細節，參見J.R· Keeffe，77^ Chemistry of Enols, \99Q。

數種共同結構特徵可經由共輛系統形成非定域化的含 5 氧陰離子。在下文中，“R”取代基可代表氫原子、碳原子、氧原子、氮原子、硫原子或芳族或脂族結構。對於具有一 R基以上的結構而言，R基可為相同或不同。結構特徵的特定例子，其中含氧陰離子係經由共軛系統非定域化，包括：

11 200819148

OH

R

12 200819148 10

R R R

OH

R

OH R 以及

藥物含有下述結構特徵在一具體例中 Η

R

R 0Η 在另一具體例中，藥物含有下述結構特徵 R、 H R、 Ό ·〇Η R〆 R〆 R R 。在另一具體例中，藥物含有下述結構特徵： R R Rv / π - R 一 xs 一 R Η OH 〇在另一具體例中，藥物含有下述結構特徵 13 200819148

5

在另一具體例中，藥物含有下述結構特徵：

R、丨人 R ^..... " R、N入 R

N K Η 〇在另一具體例中，藥物含有下述結構特徵：

10 在另一具體例中，藥物含有下述結構特徵： 200819148

在另一具體例中，藥物含有下述結構特徵：

每一指名的藥物應包括該藥物之任何藥學上可接受的形式。“藥學上可接受的形式”意指任何藥學上可接受的衍生物或變形體，包括互變異構物、立體異構物、立體異構 10 物混合物、鏡像異構物、溶劑化物、水合物、同形體、多晶形物、假同晶形物、中性形式及前藥。在一具體例中，藥物為6-胺基-9-苯甲基-8-氧代-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-羧酸環丙基甲基-醯胺（“藥物Γ’），或其藥學上可接受之形式，其中性形式具有下述結構：

15 15 200819148 在另一具體例中，藥物為4-胺基-1-苯曱基-6-三氟甲基 1，3-二氫咪唑並[4,5-c]咐啶-2-酮（“藥物2”），或其藥學上可接受之形式，其中性形式具有下述結構：

在另一具體例中，藥物is 6-(5-氯-3-甲基-苯並呋喃=2-磺醯基)-2H-噠嗪-3-酮（“藥物3”），或其藥學上可接受之形式，其中性形式具有下述結構：

陽離子物種如上文中所述，適合使用於本發明之藥物是水溶解性不良的。因此，所欲為將藥物調配成固體分散體以改良溶 15 解度及生物利用率。然而，因為藥物在揮發性有機溶劑中的溶解性不良，藉由溶劑加工將藥物加工成固體分散體是不可行的。 16 200819148 本申明案之發明人已發現到，當本發明之藥物是以藥學上可接叉之離子化形式存在時，相對於藥物之中性形式’離子化形式在揮發性有機溶劑中的溶解度顯著增加。之溶解度導致改良之可製造性及化合物至有效調配物 5 的加工。因為藥物為弱酸性，其在鹼存在下將形成離子化形式，驗提供陽離子性相反離子給陰離子性藥物。藥物之離子化形式在揮發性有機溶劑中，具有比藥物之中性形式顯著更高的溶解度。舉例而言，藥物1之結晶性鉀鹽形式在 10 9〇/ ( w/w )之曱醇/水混合物中的溶解度大於5 mgA/mL，而藥物1之結晶性中性形式在甲醇中的溶解度為約0.059 mgA/mL (如同在本文中所使用者，“mgA”意指以中性形式存在之活性藥物的毫克數）。如下文中所討論者， 85倍高之溶解度導致改良的可製造性及加工性。 15 廣範圍之驗可使用於在揮發性有機溶劑中形成藥物的離子化形式。“驗”一詞係廣泛地使用於不僅包括例如氫氧化鈉的強鹼，亦包括能夠達到所欲離子化程度的弱驗及緩衝液。一般而言，鹼具有的pKa值應大於藥物的pKa值。因此’驗具有的pKa值應大於約6 ’更佳為大於約7，以及 2〇最佳為大於約8。鹼的例子包括氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化躬、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化銨及氫氧化膽鹼；碳酸氣_，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及碳酸氫銨；碳酸鹽，例如^妒銨、碳酸辑及碳酸鈉；氧化物，例如氧化鎂及氧化舞胺， 17 200819148 例如叁(羥甲基)胺基甲烷、乙醇胺、二乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺，乙二胺、N，N’_二苯甲基乙二胺、N-苯甲基-2-苯乙胺、環己胺、環戊胺、二乙胺、異丙胺、二異丙胺、十二烷胺及三乙胺；蛋白質，例如明膠；胺基酸，例 5 如離胺酸、精胺酸、鳥嘌呤、甘胺酸及腺嘌呤；聚胺，例一如聚胺基甲基丙烯酸酯，例如Eudragit E ;不同酸的共軛鹼，例如乙酸鈉、乙酸鉀、苯曱酸鈉、乙酸銨、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、磷酸氫二鉀(磷酸鉀二代鹽）、磷酸鉀(磷酸鉀 • 三代鹽）、磷酸氫鈣、苯酚鈉、硫酸鈉、氯化銨、硫酸銨； 10 乙二胺四乙酸四鈉（EDTA)之鹽類，例如四鈉EDTA ;以及各種不同酸性聚合物的鹽類，例如羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉及聚丙烯酸鈉。當鹼與藥物共溶解於揮發性有機溶劑中時，藥物形式之離子化形式；藥物之離子化形式的相反離子為由與藥物 ^ 15 共溶解之鹼所提供的陽離子物種。較佳地，陽離子物種係 - 選自於下述物質之陽離子組成的組群：鉀、鈉、鈣、鎂、 _ 鋁、铵、苄星(benzathine)(N，N’-二苯甲基乙二胺）、膽驗、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（N-甲基葡萄糖胺）、苯明 (benethamine)(N-苯甲基苯乙胺）、二乙胺、旅嗓、胺基丁三 20 醇(2-胺基-2-經甲基-1,3-丙二醇）、普魯卡因（口]：〇〇3〗1^)，及其等之混合物。更佳地，陽離子物種係選自於_、鈉、妈、鎂、鋁、銨及其等之混合物的陽離子所組成的組群。在一具體例中，陽離子物種係選自於奸、鈉及其混合物之陽離子所組成的組群。 18 200819148 分散聚合物適合使用於本發明之組成物的分散聚合物應為藥學上可接受的，且在生理學上相關之pH(例如1至8)的水溶液中，具有至少相當的溶解度。幾乎任何在pH範圍1至8 5中至少一部分的水溶解度為至少約0.1 mg/mL的聚合物，可為適當的聚合物。在一具體例中’聚合物為中性或非游離性聚合物，意指聚合物具有非游離性官能基。R “實質無非游離性官能性意指共價地結合至聚合物的可游離性基團的數目小於 10約〇·仍愛1當夏/克聚合物。較佳地，數目小於約毫當量/ 克中性聚合物。“可游離性基團，，意指在丨至8之生理學上相關的pH 圍的至少一部分中，至少約游離的官能性基團。此類基團的pKa值為約〇至9 一種類包括中性

適合使用於本發明之中性聚合物的另— 適合使用於本發明之中性聚合物的非纖維素聚合物。典型的聚合物包括··肩一種類包含中性 19 200819148 纖維素♦合物。，纖維素，，意指已藉由至少一部分聽類重後單兀上的減與-化合物的反應以形成醋或鍵取代基來改質的纖維素聚合物。可用於作為聚合物之典型的中性纖 '维素聚合物包括乙酸經丙基甲基纖維素(HPMCA)、羥丙基 5甲基纖維素(HPMC)、經丙基纖維素(HpQ、甲基纖維素、經乙基甲基纖維素、㈣基纖維素、經乙基纖維素乙酸醋，及羥乙基乙基纖維素。

在另一具體例中，聚合物為中性化酸性聚合物。在 Φ 2002年6月17日提出申請之美國已公開專利申請案第US 10 2003_0054〇38號，發明名稱為“藥物及中性化酸性聚合物之藥學組成物（Pharmaceutical Compositions of Drugs and Neutralized Acidic Polymers)” ’更詳細地描述中性化酸性聚合物，該文獻的相關揭露内容係併入本案說明書中以供參考。“酸性聚合物”意指任何聚合物，其具有顯著數目 15的酸性部分。一般而言，顯著數目之酸性部分為大於或等 " 於約〇·〇5毫當量之酸性部分/克聚合物。“酸性部分，，包 ® 括任何充分酸性的官能基，其與水接觸或溶解於水中時，可至少部分供給氫離子至水，以及因此增加氫離子濃度。此定義包括任何官能基或“取代基”，其係當官能基共價 20 地結合至具有小於約10之pKa的聚合物時被命名。 “中性化酸性聚合物”意指任何酸性聚合物，其“酸性部分”或“酸性取代基”中的顯著部分已“中性化”，換言之，以其脫保護的形式存在。經由單質酸（例如羧酸）取代之聚合物的“中性化的程度” α，係定義為聚合物上 20 200819148 已中性化（亦即，已藉由鹼脫保護）的酸性部分的分數。一般而言，對於視為“中性化酸性聚合物，，之酸性聚 a物而σ，α必須為至少約〇·〇 1 (或1 % )，更佳為至少約〇·1 (10%)，其至更佳為至少約0·5 (50%)，以及最佳為 5至少0.9 (意指至少90%之酸性部分已中性化）。可以中性形式使用於本發明之典型的酸性聚合物包括乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、乙酸丁二酸纖維素(CAS)、乙 10酸鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAP)、乙酸偏苯三酸纖維素（CAT)、乙酸偏苯三酸羥丙基甲基纖維素 (HPMCAT)，及乙酸丁酸叛曱基纖維素(CMCAB)。中性化酸性聚合物可藉由習知技術中已知的導致所欲程度的任何傳統方法來形成。一般而言，酸性聚合系、、、二由添加足篁的鹼至含有酸性聚合物之溶液或組成物來中性化。舉例而言，鹼可添加至導致聚合物之酸性官能土的中〖生化的酸性聚合物的溶液中。可用於中性化酸性聚口物的適虽鹼，包括列示於上文中的存在於本發明之固體分散體中的陽離子物種。 20 纟—具體例中，用於使聚合物中性化的驗與用於提供存在於本發明之IU體分散體巾的陽離子物種的驗相同。在一具體例中，酸性聚合物是在形成固體分散體之前中性化。在另一具體例中，如下文中所討論者，酸性聚合物是在用於形成固體分散體之溶劑溶液中中性化。 21 200819148 雖然已討論適合使用於本發明之組成物中的特定聚合物’此類聚合物的摻合物亦適用。因此，“聚合物，，一詞除了單一種_聚合物之外，欲包括聚合物的摻合物。在具體例中，分散聚合物係選自於中性聚合物、中 5性化酸性聚合物或其等之混合物所組成的組群。在另具體例中’分散聚合物係選自於下述物質組成的組群.具有至少—選自於經基、烧基醯氧基，及環醯胺基所組成之組群的取代基之乙稀系聚合物及共聚物；至少 -親水性、含縣的重覆單元及至少—疏水性、含烧基或 10方基的重覆單70之乙烯系共聚物；聚乙稀醇，其重覆單元中至少-部分是未水解（乙酸乙稀醋）的形式；聚乙稀醇聚乙酸乙稀酿共聚物；聚乙烯鱗烧酮；丙稀酸醋及甲基丙稀酸醋共聚物；聚乙烯聚乙稀醇共聚物；以及聚氧乙稀_ 聚氧丙稀鼓段共聚物（亦稱為泊洛沙姆(poloxamers));乙 15酸羥丙基甲基纖維素（HPMCA)、羥丙基曱基纖維素 (HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、經乙基纖維素、經乙基纖維素乙酸酯，及經乙基乙基纖維素；乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)i 中性形式、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯(HPMCP)之中 20性形式、魏甲基乙基纖維素(CMEC)之中性形式、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)之中性形式、乙酸丁二酸纖維素(Cas) 之中性形式；乙酸鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAP) 之中性形式；乙酸偏苯三酸纖維素(CAT)之中性形式；乙酸偏苯三酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAT)之中性形式；乙酸丁 22 200819148 酸羧甲基纖維素(CMCAB)之中性形式，及其等之混合物。在又另一具體例中’分散聚合物係選自於經丙基甲基纖維素(HPMC)、乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCA)、羥丙基纖維素(HPC)、泊洛沙姆(poloxamers)、乙酸丁二酸經丙基 5曱基纖維素(HPMCAS)之中性形式、鄰苯二甲酸羥丙基甲基 ^ 纖維素酯（HPMCP)之中性形式、乙酸鄰苯二甲酸纖維素 (CAP)之中性形式、乙酸偏苯三酸纖維素（CAT)之中性形式、羧甲基乙基纖維素(CMEC)之中性形式，及其等之混合物。 10 在又另一具體例中，分散聚合物係選自於HPMC、 HPMCA、HPC、泊洛沙姆(p〇i〇xamers)，及其等之混合物所組成之組群。在又另一具體例中，分散聚合物係選自於酸性聚合物 HPMCAS、HPMCP、CAP、CAT、CMEC，及其等之混合 15物的中性化形式所組成之組群。 ^ 在又另一具體例中，分散聚合物為HPMC。在又另一具體例中，分散聚合物為HPMCAS之中性化形式。在又另一具體例中，分散聚合物為HPMC，及陽離子 20物種係選自於鉀、鈉、鈣、鎂、鋁、銨及其等之混合物的陽離子所組成之組群。在另一具體例中，分散聚合物為HPMC，及陽離子物種為鉀。在另一具體例中，分散聚合物為HPMC，及陽離子物 23 200819148 種為鈉。在另一具體例中，分散聚合物為HPMC，及陽離子物種為妈。在另一具體例中，分散聚合物為HPMC，及陽離子物 5 種為鑛。在另一具體例中，分散聚合物為HPMC，及陽離子物種為I呂。

在另一具體例中，分散聚合物為HPMC，及陽離子物種為銨。 10 在又另一具體例中，分散聚合物為中性化之 HPMCAS，及陽離子物種係選自於鉀、鈉、鈣、鎂、鋁、銨及其等之混合物的陽離子所組成之組群。在另一具體例中，分散聚合物為中性化之HPMCAS，

及陽離子物種為鉀。 15 在另一具體例中及陽離子物種為鈉。在另一具體例中及陽離子物種為药。在另一具體例中 20 及陽離子物種為鎂。在另一具體例中及陽離子物種為鋁。在另一具體例中及陽離子物種為銨。

分散聚合物為中性化之HPMCAS

分散聚合物為中性化之HPMCAS 24 200819148 固體分散體在本文中描述之藥學組成物包含藥物之固體分散體、分散聚合物，及陽離子物種。“固體分散體”意指至少一部分的藥物是分散於聚合物。此類固體分散體在習知技術 ^ 5 中通常稱為藥物在聚合物中的“分子分散體”或“固體溶 - 、士” 液。雖然藥物以其純質形式可為結晶性或非結晶性，固體分散體中的藥物至少90重量％為非結晶性。如同本文中所 • 使者，“結晶性”一詞意指在三度空間中呈現長範圍次序 10 的化合物的特定固體形式。“非結晶性”意指不具有長範圍三度空間次序的物質，以及不僅欲包括實質無次序的物質，亦包括可具有某些小程度之次序的物質，但該次序小於及/或僅在短距離内。材料之非結晶形式的另一形式為 “非非晶形”形式。較佳地，固體分散體中之藥物至少約 — 15 95重量％為非結晶性；換言之，結晶形式之藥物量不超過一約5重量％。結晶性及非結晶性藥物的量可藉由習知技術 ® 領域中已知的技術來描述特徵，例如粉末X-射線繞射 (PXRD)晶體學、掃描式電子顯微鏡（8£厘）分析、固態 NMR，或例如差式掃描熱分析法(DSC)之熱技術，或任何 20 其它標準定量測量法。固體分散體中之非結晶性藥物可以純質相、均一地分布在整個分散聚合物中之藥物的固體溶液，或此等狀態之任何組合，或維持在此等狀態之間的狀態。較佳地，至少一部分之藥物及分散聚合物係以固體溶液形式之奈米顆粒 25 200819148 形式存在。固體溶液可為熱力學穩定的是小於藥物在分散聚合物中的溶解度卩卩*中藥物的存在固體溶液，其中藥物超過其在分散’或可為過飽和佳地，實質上所有藥物及分散聚合物中的'合解度。較在。 H㈣體溶液形式存 10

20 T 當非結晶性藥物及分散聚合物所具有的差異超過約2°。。，存在於固體分散體内相對= 性領域或區域的藥物部分可藉由測量分散體之玻璃=: 度(Tg)來測定。在本文中所使用之Tg為特徵溫度，在^ 度下，玻璃狀物質，在逐漸加熱下，進行相當快速（亦: 在10至100秒内）的自玻璃態至橡膠態的物理變化。例如聚合物或分散體之非結晶性物質之Tg，可藉由數種技術來測量’包括動態力學分析儀(DMA)、膨脹儀、介電分析儀，及藉由D S C來測量。藉由每-技術測量的精確值可能猶許 15改變，但一般落於彼此相互的10°C至30°C範圍内。當固體分散體呈現單- 1^時，分散體内純質非結晶性領域或區域中的藥物的量一般小於約10重量％，確認分散體為實質均質性。此與純質非結晶性的顆粒及純質分散聚合物顆粒的單純物理混合物相反’此物理混合物一般顯示二不同的，一個是藥物的以及另一個是聚合物的。對於呈現二不同的TgS之固體分散體而言，可認定至少部分的藥物係存在於相對純質的非結晶性領域中。利用DSC，存在於相對純質非結晶性領域或區域中的藥物的量，可藉由首先測量具有已知量之用於作為校正標準品的藥物的實質均質分散 26 200819148 體的Tg來測定。由均質分散體的Tg、純質聚合物的Tg及呈現二Tgs的分散體的富含聚合物相的Tg，可估算在相對純質非結晶性領域或區域中的藥物部分。或者，存在於相對純質非結晶性領域或區域中的藥物的量，可藉由比較與 5 藥物之Tg相關的熱容（1)及與非結晶性藥物及聚合物之物 ’ 理混合物的Tg有關的熱容(2)的大小來測定。較佳地，固體分散體呈現至少一 Tg，其與純藥物之Tg 及純分散聚合物之Tg不同，其表示至少部分的藥物及聚合 • 物係以固體溶液形式存在。 10 分散聚合物相對於存在於本發明之分散體中之藥物量的量，是依聚合物的特性而定，且可廣泛地自藥物-對-聚合物之重量比例為0.01 (1份藥物相對於100份聚合物）改變至約3 (亦即1重量％藥物至75重量％藥物）。較佳地，藥物-對-聚合物之重量比例範圍為0.01至2(自1重量％藥 " 15 物至66重量％藥物），以及更佳為0.05至1 (自5重量％ ^ 藥物至50重量％藥物）。 ® 在一具體例中，固體分散體包含至少約1重量％藥物，或其藥學上可接受之形式。在另一方面，固體分散體包含至少約5重量％、至少約10重量％、至少約15重量 20 %、至少約20重量％、至少約25重量％、至少約30重量 %、至少約35重量％、至少約40重量％，或至少約45重量％之藥物，或其藥學上可接受之形式。在另一具體例中，藥物、陽離子物種及分散聚合物構成至少80重量％之固體分散體的總質量。較佳地，藥物、 27 200819148 陽離子物種及分散聚合物構成至少85重量％，更佳為至少 90重量％及甚至更佳為至少95重量％之固體分散體的總質量。在另一具體例中，固體分散體實質由藥物、陽離子物種及分散聚合物所組成。 5 在又另一具體例中，固體分散體係由多數顆粒組成，該等顆粒各自包含藥物、陽離子物種及分散聚合物。相對於藥物及聚合物的單純混合物，其中藥物是與聚合物混合、摻合或分散於聚合物中，以形成由藥物之顆粒及組成物之顆粒的混合物組成之組成物。在一較佳具體例中，多 10數顆粒所組成之固體分散體，該等顆粒各包含藥物、陽離子物種及分散聚合物，以及其中藥物、陽離子物種及分散聚合物為固體溶液的形式。本發明之固體分散體提供良好的物理安定性。如同在本文中所使用者，“物理安定的”或“物理安定性，，音 15指，存在於固體分散體中非結晶性藥物在25°C及小於約6〇 %RH的室溫貯存條件下的結晶傾向。因此，比其它更物理安定的固態組成物，在固體組成物中的藥物將具有較慢的結晶速率。尤其，本發明之組成物在25。〇及60%RHt貯存3週的期間内，具有藥物結晶小於約1()重量％的充分^ 定性。較佳地，在饥及6〇%RH下貯存3週的期間= 及更佳地，在坑及60%RH下貯存3個月後，藥物結曰小於約5重量％藥物結晶小於約5重量％。 °曰曰件下本=之發明人已發現到’當組成物係貯存在乾燥條件下’柄明之藥物及分散聚合物之固體分散體的物理安 28 200819148 定性一般是改良的。“乾燥 t , ”本件，意指固體分散體係在一裱境中，其中溫度為約 “ 在 ,,CAn/^ υc或更低，以及相對渴疮劣約50%或更低，較佳為 “、、度為 π』川乂或更低，更佳為約2〇低，以及最佳為約10%或更低。或更組成物之製備包含藥物、陽離子物種及分散聚合物之固體分根據任何造成至少部分的藥物為非結晶性狀態的傳:

來衣&。此類方法包括溶劑方法例如非溶劑沈凝、嘴•冷覆及喷霧乾燥。務塗 1〇 *劑方法大致上係由至少-部分的藥物及至少—邻v 的一或多種分散聚合物成分於共同溶劑中的溶解所構^ “溶劑” -詞係廣義地使用且包括溶劑的混合物。在本文中所使用之“共同，，意指溶劑，其可為化合物的現合物，將/合解至）-部分之藥物及分散聚合物。較佳地，溶劑溶 15解實質上所有藥物及實質上所有分散聚合物。如上文二所讨論著，鹼一般係與藥物共同溶解於溶劑中，以增加藥物在溶劑中的溶解度。適於/谷劑加工的溶劑可為任何化合物，其中藥物的離子化形式及分散聚合物是互溶的。較佳地，溶劑亦為揮發 20性’彿點為150°C或更低。此外，溶劑應具有相對低的毒性且可自固體分散體去除以達根據國際協調委員會（The

International Committee on Harmonization (ICH))準則可接受的程度。溶劑去除至此程度，可能需要後續的加工步驟，例如盤式乾燥。較佳的溶劑包括醇類，例如甲醇、乙醇、 29 200819148 正丙醇、異丙醇及丁醇· 酮、甲基乙基酮及土剩，軸，例如乙酸乙酉旨及乙酸丙酉旨；以及夂種不同其他溶劑，例如乙腈、二氯甲烧、甲苯、1;u.三: 5 10 15 20 乙燒，及四氫吱喃。例如二甲基乙酿胺或二甲亞硬之低= 發性溶劑亦可小量使用於具有揮發性溶劑的混合物中。-冬可與水混合時，村錢溶劑之混合物，例如啊甲醇I 50%丙酮’只要聚合物及_係充分轉以使噴霧乾博方法是可實施的。較佳的溶劑為甲醇、丙” 酸乙醋、㈣與水之混合物，及其等之混合物^南、乙在-較佳的具體例中，如同在本文中所描述者，華物之離子化形式係在溶劑中原地形成。在此方法中，筚物之中性形式及驗係共同溶解或懸浮於溶劑中。因為藥物之離子化形式在溶劑中具有較高的溶解度，此方法容許較料度的樂物溶解於溶射，在溶劑方法中增加生產量。/ 較佳地，將足量的鹼與藥物共同溶解於溶劑中，以致於、.，巴大‘刀的樂物是以離子化的形式存在於最終溶液中， =最St液中，至少約6。趣之藥物是以離子化形式存在。g地’共轉足量祕㈣使在最終溶液中，至少約7G重妙之藥物是以離子化形式存在，更佳少約⑽重找之藥蚁以離子化形式存在，甚至更佳為至少約9〇重量％之藥物是以離子化形式存在，以及最佳為至少約95重量％之藥物是以離子化形式存在。在-且體例中’在—溶液中，實質上所有藥物皆以離子化形式存在。與樂物共同溶解於溶劑中以將藥物轉化為離子化形式 30 200819148 所需要之驗的量將依所選擇之驗的特性而定，尤其是驗的 -般而言’對於強驗（pK_9或更高）而言，耳驗^轉化-莫耳的藥物成離子化形式。舉例而言，為了形成實質上所有藥物皆為離子化形式之溶液，等莫耳的藥 5物及強驗將共同溶解於溶劑中。在一具體例中，添加過量的驗至溶劑中，以確保實質上所有藥物為離子化的形式。當中性化分散聚合物連同離子化形式之藥物原地形成 %添加足里的驗，以提供所欲量的離子化形式之藥物及所欲量的中性化分散聚合物。 ’、 10 於藥物及分散聚合物各自至少-部分已經溶解，藉由条發或藉由與非溶劑混合以去除溶劑。典型的方法為喷霧乾燥、噴霧塗覆（盤式塗覆、流體化床塗覆等），以及藉由藥物及分散聚合物溶液與CO2、己烷、辛烷、適當ΡΗ的水，或一些其它非溶劑的快速混合來沈澱。較佳地，溶劑之去 %15除造成實質均質的固體分散體。為了達到此目的，一般所欲為快速地自溶液去除溶劑，例如在霧化溶液及快速固化藥物及分散聚合物的過程中。 >谷劑可藉由喷霧乾燥去除。所使用之“噴霧乾燥，，一傳統上及廣義地意指涉及在喷霧乾燥裝置中，將液態 20混合物粉碎為小液滴（霧化）及自混合物快速去除溶劑的方法’該喷霧乾燥裝置中存在有供自液體蒸發溶劑之強驅動力。喷霧乾燥方法及噴霧乾燥設備大致上係描述於派瑞的化學工程師手冊（Perry’s CAemz’ca/ 從r〆好⑽办⑽幻，第20-54至20-57頁（第6版，1984)。對於喷 31 200819148 霧乾燥方法及設備的進一步細節係由Marshall於“霧化及噴霧乾燥（Atomization and Spray-Drying)”，50 CAem·

Pwg. Monogn 2 (1954)中，以及由 Masters 於貧I乾 #芋册(^/^少/>3^叹//训办0〇/：>)(第4版，1985)中作概論。 5用於溶劑蒸發的強驅動力一般係藉由在喷霧乾燥裝置中，將溶劑的部分分壓維持在低於乾燥液滴之溫度下的蒸氣壓來提供。此是藉由（1)將喷霧乾燥裝置中的壓力維持在部分真空（例如0.01至0.50 atm);或(2)將液滴與溫熱氣體混合；或(3)同日守進行（1)及(2)來達成。此外，藉由加熱喷霧溶液可 10提供至少一部分蒸發溶劑所需要的熱。帶有溶劑的進料可在廣泛不同的條件下喷霧乾燥，且仍產生具有可接受特性的固體分散體。舉例而言，各種不同形式的喷嘴可使用於霧化喷霧溶液，藉此將喷霧溶液以小液體之集合體的方式弓|入喷霧乾燥室。實質上任何形式 I5的噴嘴可使用於噴霧溶液，只要形成的液體夠小，該等液體充分乾餘（由於溶劑的蒸發），以致於不會黏附或塗覆在噴霧乾燥室的壁上。雖然最大液滴尺寸以噴霧乾燥機内的尺寸、形狀及流動模型的函數廣泛地改變，-般而言，當液滴離開噴嘴時， 2〇其直徑應小於約500/Zm。可使用於形成固體分散體的喷嘴形式的例子包括二流體、噴泉式喷嘴、平扇式喷嘴、加壓嘴嘴及旋轉式霧化機。在一較佳具體例中，使用如詳述於 2003年1月24日提出巾請之美國已公開之專利巾請案第 US跡謂93號的加麼喷嘴，該專利案的揭露内容係併 32 200819148 入本案說明書中以供參考。噴霧溶液可在廣範圍的溫度及流速下輸送至一或多個喷霧喷嘴。一般而言，噴霧溶液溫度可為剛好高於溶劑的凝固點至比其常壓下沸點高約20°C (藉由加壓溶液）或甚 5 至更高的範圍内任一點。喷霧溶液至喷霧喷嘴的流速依喷一嘴的形式、喷霧乾燥機的尺寸及例如入口溫度及乾燥氣體的流速等喷霧乾燥條件而定，可在廣範圍内改變。一般而言，在喷霧乾燥過程中，自喷霧溶液蒸發溶劑的能量，主 _ 要來自乾燥氣體。 10 乾燥氣體大體上可為實質任何氣體，但為了安全的理由及為了使固體分散體中藥物或其它物質的非所欲氧化最小化，使用例如氮氣、富含氮氣之空氣或氬氣之惰性氣體。乾燥氣體一般係在約60°c至約300°c之間的溫度下引入乾燥室中，以及較佳為在約80°C至約24(TC之間。 15 液滴之面積體積比例大及溶液之蒸發驅動力大，導 - 致液滴的快速固化時間。固化時間應小於約20秒，較佳為 ® 小於約10秒，以及更佳為小於1秒。快速固化一般為顆粒維持均一、均質之分散體，而非分離的富含藥物相及富含聚合物相的決定性因素。在一較佳具體例中，噴霧乾燥機 20 的高度及體積係調整至在液滴撞擊在喷霧乾燥機之内表面之前，提供液滴充分的乾燥持間，如美國專利第6,763,607 號中所詳述者，該專利併入本案說明書中以供參考。如上文中所述，為了獲得濃度及生物利用率上的大幅增進，通常必須儘可能獲得均質的分散體。 33 200819148 於固化後，固體粉末一般係留在噴霧乾燥室中約5至 60秒，進一步自固體粉末中蒸發溶劑。當固體分散體離開乾燥機時，固體分散體中的最終溶劑含量應是低的，因為此降低藥物分子在固體分散體中的活動力，藉此改良其安 5 定性。一般而言，當固體分散體離開噴霧乾燥室時，固體分散體之溶劑含量應小於10重量％，以及較佳為小於2重量％。於形成之後，藉由適當的乾燥方法，例如盤式乾燥、真空乾燥、流體床乾燥、微波乾燥、帶式乾燥、旋轉式乾 10 燥及其它習知技術中已知的乾燥方法，乾燥固體分散體以去除殘餘溶劑。較佳的二次乾燥方法包括真空乾燥或盤式乾燥。為了使乾燥期間的化學降解最小化，乾燦可在惰性氣體下進行，或在真空下進行。固體分散體一般為小顆粒的形式。容積意指顆粒的直 15 徑可小於500// m，或直徑小於100 // m，直徑小於50 // m，或直徑小於25//m。當藉由喷霧乾燥形成固體分散體時，所得的分散體為此類小顆粒的形式。當固體分散體係藉由例如旋轉式乾燥、使用非溶劑的沈澱、噴霧塗覆、熔融-凍凝或擠壓方法等方法形成時，所得的分散體可經過篩、碾 20 磨或其它加工以產生多數的小顆粒。在另一具體例中，溶劑係藉由將帶有溶劑的進料溶液喷霧成晶種核心以去除。晶種核心可由任何適當的材料，例如澱粉、微結晶性纖維素、糖或蠟，藉由任何已知的方法，例如溶融-或喷霧-束凝、擠壓/團成球狀、成粒、喷 34 200819148 霧乾燥及類似方法來製造。進料溶液可使用藥學技術領域中已知的塗覆設備，喷霧在此等晶種核心上，該等設備例如盤式塗覆機（例如Hi-Coater，可獲自FreundCorp.，東京，日本；Accela-Cota，可獲自 Manesty of Liverpool， 5 U.K.)，流體化床塗覆機（例如Wiirster塗覆機或頂部塗覆機，可獲自 Glatt Air Technologies of Ramsey，紐澤西州及

Niro Pharma Systems of Bubendorf，瑞士），及旋轉式成粒機（例如CF-成粒機，可獲自Freund Corp)。在此過程中，利用進料溶液塗覆晶種核心，以及蒸發溶劑，造成包含固 1〇體分散體的塗層。在晶種核心上形成固體分散體具有下述優點：雖然分散體具有低密度且因此容許當投藥至水溶液使用環境時快速溶解，所形成的顆粒具有與晶種核心類似的整體密度，改良組成物的加工及操控性。濃度增進 15 在一較佳具體例中，本發明之組成物為“濃度增進的’’，意指藥物、陽離子物種及分散聚合物之固體分散體，相對於主要由等量之結晶性中性形式的藥物組成的對照組組成物，改良藥物在使用環境中的濃度。如同本文中所使用者，“使用環境”一詞可為例如哺乳動物，尤其是人類 20之動物的GI道、真皮下、鼻内、口腔、脊髓内、眼部、耳内、皮下空間、陰道、動脈及靜脈血管、呼吸道或肌肉内組織之活體内環境，或例如填酸鹽緩衝鹽水(PBS)溶液或禁食之十二指腸模型（Model Fasted Duodenal (MFD))溶液之試驗溶液的活體外環境。濃度增進可經由活體外溶解試驗 35 200819148 或活體内試驗來測量。在MFD溶液或PBS溶液的活體外溶解試驗中之增進的藥物濃度，為活體内效能及生物利用率的良好指標。適當的PBS溶液為包含20 mM之磷酸鈉 (Na2HP04)、47 mM 之磷酸鉀(KH2P04)、87 mM 之 NaCl 及 5 〇.2 111]\4之1^1，利用灿011調整至？116.5之溶液。適當的 MFD溶液與PBS溶液相同，其中亦存在有7·3 Mm之牛磺膽酸納及1.4 mM之1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油_3_填酸膽驗。尤其，本發明之組成物可藉由添加至Mfd或PBS 溶液並攪拌以促進溶解來進行溶解測試。 10 在一具體例中，當投藥至使用環境時，本發明之組成物提供之藥物的最大溶解濃度(MDC)，為對照組組成物所提供之MDC的至少L25倍，例如若對照組組成物所提供的MDC為l〇0g/mL，則本發明之組成物提供的mdc為至少125 g/mL。應瞭解到，對照組組成物不含溶解劑或其它 Μ實質影響藥物之溶解度的成分，且藥物在對照組組成物中為固態結晶性中性形式。較佳地，本發明組成物所提供的藥物在水溶液中之MDC為至少2倍，以及更佳為至少3 倍。令人驚訏地，本發明組成物在水溶液濃度上可達到極大的增進。在—些例子巾，試馳成物所提供之藥物的 2〇 MDC為對照組所提供之MDC的至少$倍或以上。在另一具體例中，相對於由等量之結晶性中性形式之 2物但無聚合物所組成的對肋組成物，本發明之組成物在使用環境中增加濃度對時間曲線(AUC)下的溶解面積。更特別地，在使用環境中，本發明之組成物在引入使用環境 36 200819148 後〇至270分鐘内的任何9〇分鐘期間，所提供的狐為上f對照組組成物的至少125倍。較佳為，本發明之組成提七、的AUC為對照組組成物的至少2倍，更佳為至少口本七明之-些組成物可提供的Auc值為上豸對照組組 5成物的至少5倍，或甚至至少1〇倍。或者，本發明之組成物，當口服投藥至人類或其他動物日守，與對照組組成物相較，所觀察到的提供之血漿或血清中藥物濃度的AUC(或相對生物利用率）為至少125倍。較it地，血液AUC為對照組組成物之至少約2倍，更佳為至少約3倍，甚至更佳為至少約4倍，又更佳為至少約6 倍，又更佳為至少約10倍，以及最佳為至少約2〇倍。AUCs 之測定為眾所皆知的步驟且係描述於例如Welling，“藥物動力學方法及數學（Pharmacokinetics Processes and Mathematics)’’ ，ACS Monograph 185 (1986)中。 15 或者，本發明之組成物，當口服投藥至人類或其他動物時，與對照組組成物相較，所觀察到的提供之血漿或金清中最大藥物濃度（Cmax)為至少1.25倍。較佳地，Cmax 為對照組組成物之至少約2倍，更佳為至少約3倍，甚至更佳為至少約4倍，又更佳至少約6倍，又更佳為至少約 20 10倍，以及最佳為至少約20倍。因此，符合活體外或活體内或二者之效能標準的組成物可視為落在本發明之範圍内。固態劑型組成物可藉由各種不同的路徑輸送，包括但不限制於 37 200819148 經口、經鼻、經直腸、經陰道、皮下，靜脈内及經呼吸道。一般而言，較佳為經口的路徑。、、且成物亦可使用於供藥物投藥之廣泛不同的劑型。典型的劑型為粉末或顆粒，其可在乾燥下或藉由添加水或其 5它液體再生以形成糊、漿、懸浮液或溶液以口服攝取；鍵劑；膠囊；多粒子及丸粒。各種不同的添加物可與本發明之、、、成物起此a、研磨或成粒，以形成適用於上述劑型的物質。本發明之組成物可配製成各種不同形式，例如可在液 10體載劑中以顆粒之懸浮液形式輸送。此類懸浮液在製造時可配製成液體或糊，或其可配製成乾燥粉末及例如水之浪體，該液體是後來在口服投藥前添加。此類組成懸浮液么粉末通常稱為小囊或組成用口服粉末（0Tal powd^ fof constitution (OPC))調配物。此劑型可經由任何已知步驟齡 15製及復原。最簡單的方法為配製成乾燥粉末之劑型，其藉由簡單添加水及授拌來再生。或者，劑型可配製成液體及乾燥粉末，其等經組合及攪拌以形成口服懸浮液。在另/ 具體例中，劑型可配製成二種粉末，其等藉由首先添加水至一粉末中以形成溶液，以及利用攪拌將該溶液與第二粉 2〇末組合以形成懸浮液。本發明之組成物亦可充填入適當膠囊中，例如習知技術領域中已知的硬質明膠膠囊或軟質明膠膠囊（參見例妒 Remington’s The Science and Practice of Pharmacy，第⑼ 版，2000)。 38 200819148 本發明之其他特徵及具體例將由下述實施例變得更明白，該等實施例係供解釋說明本發明，而非供限制本發明所欲的範圍。實施例 5 使用於實施例之藥物藥物丨為6-胺基-9-苯甲基_8_氧代妙二氣抓。苹吟 -2-羧酸環丙基甲基-醯胺，或其藥學上可接受之形式，^ 性形式具有下述結構：

10

V-OH 藥物1係利用下述步驟製備。步驟1 · 9-本甲基-2,6_二氯-。票呤之製備

CI

將 2,6-二氯-9Η-嘌呤（10.9 g，60 mmol ;購自 Aidrich 15 Chemical Co.)溶解於200 mL之二甲基甲醯胺①MF)，以及添加碳酸鉀(31 ·9 g，230 mmol)。小部分地逐部添加苯甲基 >臭（13.7 mL ’ 120 mmol)及在室溫下，在氮氣下整體授摔π 39 200819148 小時。經由Arbocel®之短塞過濾混合物，以及在減壓下蒸發濾液，獲得N7-(極性較高）及N9_苯甲基(極性較低)嘌呤的黃色油狀物。藉由矽膠層析法純化此油狀物，使用丨：2 : 10之乙酸乙S曰·丙酮·己燒作為洗脫液，獲得、苯甲基_2,6一 5 二氯-夕从嘌呤，為白色固體(9.1 g，57% )。步驟2 : 9-苯曱基-2-氯噪呤基胺之製備

將得自於步驟1之產物（10 g，40 mmol)懸浮於乙醇(6〇 mL)中，以及添加70 mL之濃氫氧化錄溶液（比重為Q.88)。 10 在1 〇〇 C下’在鋼尚壓槽中加熱混合物6小時，以及接著)入卻至室溫。過滤反應混合物以提供非純白色固體，利用水 (15 mL)及乙醇（15 mL)沖洗該固體，以及在減壓下乾燥，声得9-苯曱基_2_氯票呤-6-基胺’為白色固體(8.7 g，94 %)。 15 步驟3 : 9-苯甲基-8-溴-2-氣嘌呤·6-基胺之製備

40 200819148 將得自於步驟2之產物(3 g，11.6 mmol)懸浮於乙酸(50 mL)及乙酸納（1·4 g，I?) mmol)中，以及在冰浴中冷卻混合物，同時逐滴添加溴（3·6 mL，69.3 mmol)。於完成添加後’在70°C下’氮氣氣體環境中，加熱混合物5小時，以 5及接著容許冷卻至室溫。將混合物倒在50 mL之10% Na2S2〇3水溶液上，以及接著在減壓下整體減少至約1〇 mL，及接著利用2N之NaOH溶液中性化。利用二氯甲烷 (3x150 mL)萃取有機物，利用水（100 及鹽水〇〇〇 mL) 沖洗，以及接著乾燥(MgS04)，及蒸發成黃色固體。利用乙 10醚進行固體之研制，以及過濾，提供9-苯甲基-8-溴-2-氣 -9/7-嘌呤-6-基胺(3.3 g，85%)之非純白色固體，發現該固體的純度足供在未進一步純化下使用。步驟4 : 6-胺基-9-苯甲基_2-氣_7,9-二氫-嘌呤-8-酮之製備

將得自於步驟3之產物(2 g，5.9 mmol)懸浮於12 N之 HC1 (35 mL)及η-丁醇(35 mL)中，以及在l〇〇°C下加熱混合物7小時，以及接著容許冷卻至室溫。在減壓下蒸發反應混合物至乾，以及接著在2 N之NaOH(50 mL)及二氯甲烷 (50 mL)之間分配。分離有機層，以及發現含有僅有一些未反應的起始物質，並予以清除，同時利用濃HC1中性化水 41 20 200819148 層，以及藉由過濾收集所得的沈殿，以及利用乙酸乙酯沖洗，獲得6-胺基-9-苯甲基-2-氣_7,9-二氫-嗓吟-8-酮，為作純白色固體（1.5 g，94% )，發現該固體的純度為>90%，且在未進一步純化下使用該固體。 5 步驟5 : 6-胺基-9-苯曱基-8-氧代二氫票吟-2-叛酸乙酯的製備

在鋼咼壓槽中，將得自於步驟4之產物懸浮於乙醇（10 mL)及NafO3的混合物中。添加溶於二氯甲烷(3〇呵，〇〇4 1〇 mmol)之？(1(二苯基膦三茂鐵基从丨2，以及在11〇。〇下，在 l2〇Psi(827 kPa)之一氧化碳壓力下，加熱混合物2〇小時。之後，谷峰混合物冷卻至室溫，以及接著在減壓下蒸發。 =所得殘餘物在石夕膠上層析，使用溶於二氯甲院之2%、接 —的曱醇作為诜脫液，獲得6-胺基-9-苯甲基_8_氧代 15 9- ~ ^ . ，一虱-7//-嘌呤-2-羧酸乙酯，為非純白色固體（74m 33%)。步驟6:藥物1之純化 42 200819148

將步驟5之混合物(40 mg，0.13 mmol)導入溶於5 mL 之 ReactiVial® ( Fisher Scientific )之乙醇（2 mL)及環丙基甲胺(335 μ L，3·8 mmol)，以及在60°C下加熱70小時。接

5 著再添加335//L之環丙基甲胺至管形瓶以及再加熱48小時。容許混合物冷卻至室溫，以及接著在減壓下蒸發至乾。將所得殘餘物與水(2 mL)拌漿，以及接著過濾。發現所收集的白色粉末的純度>90%，以及在未進一步純化下使用該粉末(32 mg，74% )。藉由矽膠層析法使用溶於二氯甲烷之 10 2%、接著5%、接著10%的曱醇作為洗脫液，獲得分析上純樣品以提供藥物1，為白色粉末。

藥物1之中性形式在PH 6.5之MFD溶液中具有約3 叩尬的溶解度。藥物1在丙S同中具有25#g/mL的溶解度，以及在甲醇巾具有59"g/mL⑽解度。藥物】具有 15 7·3之酸性PKa，Tm>35〇t，Tg估計值小於約峨，、及 Tm/Tg比例之估計值1·5 (K/K) 〇藥物2為4_胺基]·苯甲基·6·4甲基妙二氫-咪唾 =::::或其藥學上可接受之形式，其中性形 43 200819148

FsC 藥物2係使用下述步驟製備：步驟1 : 2,4-二羥基-6-三氟曱基-菸鹼酸乙酯之製備為了溶解3-胺基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯（100 g/546 5 mmol)於二氯甲烷（600 mL)中，添加吡啶（53 mL/660 mmol)。置於氮氣下，藉由懸浮在冰浴中冷卻至5°C。在約 1小時内，逐滴添加乙基丙二醯氯，以致於溫度不超過20 °C。將所得淺棕色溶液在5°C下攪拌3小時，接著容許加熱至室溫隔夜，獲得深綠色溶液。利用1Μ之HCl(aq)(200 mL) 10 及接著飽和NaHC03(ac〇(250 mL)沖洗。利用額外的二氣甲烷 (2x250mL)依序再萃取水洗液。組合有機層，在Na2S04上乾餘’過滤、及濃縮成粗3-(2-乙氧幾基-乙酿胺基)-4,4,4-二氣 -丁烯-2-酸乙酯的深綠色油狀物（175 g)。將一部分粗產物 (120 g)溶解於乙醇(300 mL)中，以及置於氮氣下。以分成 15 數部分的方式添加第三丁醇鉀(54 g/480 mmol)，以致使溫度不超過60°C，產生紫色溶液。在70°C下加熱3小時。添加乙醇（100 mL)以降低黏度以及在8〇°C下再加熱1小時。容許在減壓下冷卻及濃縮成紅色固體。溶解於水(5〇〇 mL) 中及添加乳酸（180 g)，造成沈澱。添加乙酸乙酯（600 mL)。 20倒入漏斗及使水相流出。過濾含有許多未溶解固體的有機 44 200819148 層，獲得標題化合物(46.5 g)，為白色固體。濃縮有機滤液及與利用甲醇研制’提供2,4_二經基i三氣甲基-於驗酸乙酯（15·3 g)，為白色固體。步驟2 ·· 6-三氟甲基-吡啶-2,4-二醇之製備 5 * 3G分鐘内’在迴流下，以分成數部分的方式添加 2,4-二經基-6-三敗曱基-於驗酸乙酸（62 g/247顏〇1)於 6M HCl(aq)(620 mL)。在i 〇(TC下伴隨劇烈祕加熱隔夜以獲得完整溶液。容許在減壓下冷卻及濃縮至白色固體。在水(250 mL)中拌漿及利用》辰氣水調整至pH 7，獲得優白懸 1〇浮液。藉由過濾收集固體，利用淡水沖洗，以及乾燥以獲知· 6-二氟甲基-η比咬-2,4-二醇(44·〇 g)，為白色固體。步驟3 · 三氟甲基-吼唆_2,4-二醇之製備利用攪拌’將6_三敗甲基·σ比唆_2,4-二醇（56 g，310 mmol)以多數3_5 gm部分的方式添力口至濃硫酸（14〇 mL) 15 中’獲得淡棕色溶液。在添加期間，溫度升高至〜5〇。〇。以維持反應溫度在界於45°C至50°C之間的速率，逐滴添加石肖酸(21.1 mL，328 mmol，70% 之 HN〇3，d=1.4 gm/ml)，其花費約90分鐘。一旦已添加所有硝酸，容許反應物在3小時期間冷卻至室溫。於數分鐘後利用攪拌倒入冰/水(〜13 20 kg)，濾除形成的淡黃色沈澱，溶解於乙酸乙酯中及在硫酸納上乾燦’過滤及蒸發。利用乙酸乙i旨卒取水相濾、液，獲得第二次收穫的物質。組合批料，以及藉由自乙酸乙酯/ 正庚烧結晶來純化，獲得3·琐基-6-三氟甲基比唆_2,4_二醇’為白色“絨毛狀，，固體(49·5 gm，產率71%)。 45 200819148 5 • 步驟4 ·· 4-氯-3-硝基-6-三氟甲基-吡啶-2-醇之製造在100t下，將3-硝基-6-三氟曱基-吡啶-2,4-二醇(5.8 gm，26 mmol)在苯基膦醯二氣(30mL)中加熱19小時。冷卻及倒入(60 gm)中，利用乙酸乙醋（3 X 50 mL)萃取。利用碳酸氫鈉水溶液（10%w/v)沖洗組合之有機萃取物，直至洗液維持鹼性(pH〜8)。接著利用飽和鹽水沖洗深黃色有機層，在硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發以獲得黃色膠體。利用二氯甲烷研制膠體，獲得經濾出及乾燥的黃色固體(4.65 gm)。將固體溶解於水(25 mL)中及利用2N之鹽酸(7.5 mL)酸 10 化，獲得經濾出及利用水沖洗之厚白色沈澱物。將沈澱物溶解於乙酸乙酯中，在硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發以獲得 4-氯-3-瑣基-6-三氟甲基比咬-2-醇，為白色固體(3·75 gm)。步驟5 : 4-苯甲胺基-3-硝基-6-三氟甲基-吡啶-2-醇之製備將4-氣-3-硝基-6-三氟甲基-吡啶-2-醇（65.1 gm 268 " 15 • mmol)溶解於四氫呋喃（35〇 mL)中，以及在室溫下，在N2 下攪拌。在30分鐘的期間内，逐滴添加溶於四氫呋喃（50 mL) 之笨甲胺(86.3 gm 805 mmol)，獲得亮黃色溶液。將反應物在50°C下，在油浴中加熱18小時（在反應期間形成固體）。冷卻至室溫，利用乙醚(200 mL)稀釋反應混合物，及濾除 20 固體（苯甲胺鹽酸鹽）。在減壓下蒸發濾液至低整體量，獲得濃稠黃色漿液。添加乙醚(300 mL)及濾出黃色固體，在過遽塾上乾燥，獲得苯甲胺鹽(96.5 gm)。藉由將固體在2N之 HC1水溶液及二氣甲烷之間分配，釋出所欲產物，以及自乙酸乙酯/正戊烷結晶，獲得4_苯甲胺基_3·硝基-6—三氟甲 46 200819148 基-吡啶-2-醇，為淡黃色固體(61.7gm;產率73·4%)。步驟6:苯甲基-(2-氯-3-硝基-6-三氟甲基_吡啶-4_基)_胺之製備將4-苯甲胺基-3-硝基·6_三氟甲基·吡啶醇（61.7 5 gm 197 mmo1)添加至苯基膦醯二氯（180 mL)中，以及在油浴中，在A下加熱至i〇〇t：隔夜。在加熱時起始物質溶解，獲得淡黃色溶液。將冷卻的反應混合物於冰水中驟冷(6〇〇 gm之冰+1〇〇 mL之水），獲得淺黃色固體。濾出及利用水沖洗固體。將固體溶解於乙酸乙酯（6〇〇 mL)中及利用碳酸 10氫鈉水溶液（10%w/v)沖洗，直至無進一步起泡，以及水性洗液的pH為鹼性。在硫酸鈉上乾燥有機層，過濾及蒸發以獲得污黃色固體。將固體溶解於㈣中，並添加正己燒直至溶液為混濁，在數分鐘内已形成濃稠絮凝固體，渡出，利用正己烧沖洗及乾燥，獲得苯曱基-(2'氯_3_石肖基各三氧 15甲基比啶冰基)_胺(6〇·59 gm ;產率92%)。步驟7·乙基-[2·氯_3_硝基_6_(三氟甲基)』比啶I基]·苯甲基胺基甲酸酯之製備將苯甲基_(2-氯_3-硝基-6-三氟甲基-吼啶-4·基)_胺(57 8111’17〇111111〇1)溶解於四氫呋喃（75〇11^)中且在1^下攪拌。 20在冰/鹽浴中冷卻至说。在〜3〇分鐘期間内，於此溶液中逐滴添加丁醇鉀(2ΐ·2 gm，189 mm〇1)於四氫呋喃（2〇〇 mL) 中之溶液，維持溫度界於-5°C至（TC之間，獲得深紅色反應此台物在逐滴添加氯甲酸乙酯（21.4 gm，198 mmol)於四氮吱喃（100 mL)中之溶液之前，在此溫度下授拌15分鐘， 47 200819148 保持溫度在以下。移除冷卻浴，以及在η、時期間内， s許反應⑧合室溫’獲得淺棕色混濁溶液。蒸發溶劑，接著藉由使殘餘物在飽和鹽水(5〇响及第三丁基甲基驗(300 mL)之間分配。利用水(5〇叫，及接著利用飽和鹽 5水(50 mL)沖洗有機^，在硫酸鈉上乾燥，過遽及蒸發以獲得棕色油狀物。將油狀物溶解於正戊烧(25〇 mL)中，以及在室溫下儲存隔夜。自已沈殿出來的深掠色焦油狀物，傾析出正戊烷溶液。蒸發溶劑以獲得乙基_[2-氣_3_硝基_6_(三氣甲基)-t定-4-基]-苯甲基胺酸甲酸醋令淺棕色黏稠油狀 10 物(63 gm，產率 91%)。步驟8.乙基，[2-胺基_3一硝基冬(三說甲基^比咬-本基卜苯甲基胺基甲酸酯之製備將乙基-[2_氯_3-硝基冬(三氟甲基)“比啶·4·基]·苯甲基胺基甲酸酯（63 gm，160 mmol)溶解於四氫呋喃（300 mL) 15中’以及於其中添加濃氫氧化銨溶液（比重0.88, 100 mL)，獲得一相。將此轉移至高壓槽，密封，及利用攪拌加熱至 80C達2小時。蒸發四氫呋喃及使殘餘物在飽和鹽水及乙酸之間分配。將有機萃取物在硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發，獲得乙基-[2-胺基_3_硝基_6-(三氟甲基)比啶_4_基]·苯甲基 20胺基曱酸酯之濃稠黃色漿液(65 gm)。步驟9 :乙基-[2,3_二胺基各(三氟甲基比啶_4_基]·苯甲基胺基甲酸酯之製備將粗乙基-[2-胺基_3·硝基-6-(三氟甲基)-吼啶冰基]-苯曱基胺基曱酸酉旨（65 gm，170 mmol)溶解於乙醇（1000 mL) 48 200819148 中，以及添加10%Pd-C(6g m)。在4(TC及40 psi下氫化1 小時，使硝基完全還原。藉由過濾去除催化劑，以及在減壓下蒸發濾液至乾，獲得淡棕色淡棕色半固體。利用第三丁基甲基醚（150 mL)研制，接著過濾，及利用相同的溶劑(30 5 mL)沖洗，獲得乙基-[2,3-二胺基-6-(三氟曱基)-吡啶-4-基]-苯甲基胺基曱酸酯（36 gm，60% yield)，為白色固體。步驟10 :藥物2之製備

在至溫下’將乙基-[2,3-二胺基-6-(三氟甲基)-η比咬冬基l·本甲基胺基甲酸酯（35 gm 99 mmol)溶解於冰醋酸(3〇〇 1〇 mL)中。過濾以去除任何不溶性物質，以及接著利用攪拌將透明的黃色渡液加熱至8代。在10分鐘内，開始形成白色沈;知。持續加熱至總共4Q分鐘。容許反纽合物冷卻至室溫，及藉由過據收集沈澱，利用乙酸沖洗，及在減壓下，在50 C下乾;^ 3小％，獲得藥物2(26 4㈣，產率86%)， 15 為白色固體。性形式在pH 6.5之MFD溶液中的溶解度 ^g/mL。藥物2在丙嗣中的溶解度心細，以。藥物2的酸性跑為⑴， 20 W.5(K/K)。]於、、々l4〇C，及％比例之估計樂=6_(5_氯_3·甲基伽夫喃_2·績學上㈣切式，其㈣式具有下料 49 200819148

藥物3可藉由標準有機合成技術，利用美國專利第 6,579,879號中描述的方法合成，該專利的揭露内容係併入本案說明書中以供茶考。 5 藥物3之中性形式在pH 6.5之磷酸鹽緩衝鹽水溶液中的溶解度為小於1/zg/mL，在25°C下之甲醇中的溶解度為約1.5 mg/mL ’在25°C下之丙酮中的溶解度為約4.7 mg/mL，以及在25°C下之THF中的溶解度為約12 mg/mL。藥物3的酸性pKa為6.9，Tmg 258°C，Tg為74°C，以及 10 Tm/Tg 比例為 1·53 (K/K)。實施例1及2 藥物 1及HPMC (Ε3 Prem LV，methocel®，可取自於陶氏化學公司（Dow Chemical Company)，密德蘭市，密西根州（MI))的固態經噴霧乾燥分散體係如下述般製備。對 15 於實施例1之固體分散體，形成含有1.98 g的水、7.92 g的甲醇’及140 μ L之的1 Μ之KOH(含有5.5 mg的鉀陽離子）之喷霧溶液，於其中添加25 mg之結晶性中性形式的藥物1。接下來，將75 mg之HPMC添加至溶液中以及攪拌溶液5分鐘及超音波振盪2分鐘，有效率地使所有固體物質溶解於溶劑 2〇中。對於實施例2的固體分散體而言，所形成之噴霧溶液含有4·95 g的水、19.8 g的甲醇，及110# L之1 m的KOH (含 50 200819148 有4.3 mg的斜陽離子），於其中添加25 mg的結晶性中性形式之藥物1。接下來，將225 mg之HPMC添加至溶液中，以及攪拌溶液5分鐘及超音波振盪2分鐘。 - 在個別的實驗中，經由Cole Parmer 74900系列速率护^ 5制針筒式泵，以0.65 ml/min的速率，泵送每一溶液至由直捏Π-cm之不銹鋼室所組成的小規模喷霧乾燥裝置中。經由 —流體噴嘴（Spraying Systems Co·，Wheaton，伊利諾州， _ 型號SU1A)，使用經加熱的氮氣流，以0·55標準ft3/min的流速，霧化藥物/聚合物溶液。經加熱的氣體在入口溫度85 1〇 °C下進入室中，以及在出口溫度22°C下離開。在濾紙上收集所得的固體分散體，在真空下乾燥，以及儲存在乾燥器中。實施例1的分散體含有23.7重量％的藥物i、52重量％的鉀陽離子，以及71.1重量，而實施例2的分散 - 體含有9·8重量％的藥物卜1.7重量％的鉀陽離子，以及88.5 15 重量 % 活體外溶解試驗此等試驗證明本發明之固體分散體增加活體外溶解之某物1的濃度。對於此等試驗而言，懸浮液是藉由將足量的實施例1或實施例2之分散體添加至含有〇·5重量％甲 2〇基纖維素（meth〇cel) Α型的水中所形成，以致使每一懸浮液含有7.2mgA/mL之藥物1。接下來，將每_懸浮液之％樣品添加至微離心管，進行二重覆。將微離心管放置在37C溫度控制室中，以及在每一個別微離心管中添加 1.75 mL之MFD溶液。若所有藥物丨已溶解的話，每一微 51 200819148 離心管中之溶解之藥物1的濃度應為200//gA/mL。使用漩渦式振盪器快速混合樣品約60秒。在13,000 §、37°(：下離心樣品1分鐘。接著取樣所得的上清液及利用甲醇稀釋1: 6(以體積計），以及接著藉由高效能液相層析(HPLC)分析。 5 HPLC 分析係使用 Zorbax RX-C18 4.6x75mm 3.5//Μ 管柱進行，移動相為63/37 ν/ν之0.1重量％三氟乙酸/乙腈水溶液，以及在220 nm下測定UV吸光度。在漩渦式振盪器上混合每一個別微離心管的内容物，以及容許在37°C下維持未擾亂，直至採樣下一樣品。在4、10、20、40、90及 10 1200分鐘時收集樣品。對照組1 對照組1係由結晶性中性形式之藥物1在〇.5重量％曱基纖維素（Methocel) A型中之7.2mgA/mL懸浮液所組成’及添加足量的物質，以致於若所有藥物1已溶解的話， 15 溶解之藥物1的濃度應為200//gA/mL。在此等樣品中獲得的溶解之藥物1之濃度係用於測定試驗的最初90分鐘期間，藥物1在溶液中的最大溶解濃度 (MDC9〇)，在最初90分鐘時間，濃度對時間的曲線下的面積（“AIXV’），以及在12〇〇分鐘時藥物1的濃度。 20 結果顯示於表1中。 52 200819148 表1 樣品 mdc9〇 (β g/mL) auc9〇 (min* β g/mL) ^1200 (U g/mL) 實施例1 23 1,800 17 實施例2 24 1,700 9 對照組1 結晶性中性形式之藥物1 1 <88 <0.1 由數據可看出，相對於結晶性藥物1單獨提供的灌度，本發明之固體分散體增加溶解之藥物1的濃度。實施例1之固體分散體提供MDC%值，其為結晶性對照組提供 5之值的23倍，以及AUC9〇值，其為結晶性對照组提供之值的20倍以上。實施例2之固體分散體提供MDC9〇值，其為結晶性對照組提供之值的24倍，以及AUC%值，其為結晶性對照組提供之值的19倍以上。實施例3 10 含有藥物1及HPMC之固體分散體係如下述般製備。首先，於配備有架空式攪拌器之不銹鋼桶中，稱重置入6765 g之甲醇、1197 g之水、41 mL之5M氫氧化鉀（含有8 g 之鉀陽離子），以及40 g之結晶性中性形式的藥物i。攪拌浴液隔仪’完全溶解樂物。接下來，將111.98 g之jjPMC(E3 15 Prem)直接加入混合物中，以及擾拌混合物以溶解hpmc，形成喷霧溶液。使用高壓泵來泵送噴霧溶液至噴霧乾燥機（具有液體進料加工槽(“PSD-1”)之Niro型χΡ可攜式噴霧乾燥機，配備有加壓旋渦式霧化機（Schlick #1.5加壓喷嘴，取自於 53 200819148

Dusen Schlick GmbH of Untersiemau，德國）。PSD-1 同時配備有9对及4忖之室延伸件。於喷霧乾燥機中增加室延伸件以增加乾燥機的垂直長度。所增加的長度增加乾燥機内的滯留時間，其容許產品在到達喷霧乾燥機之彎角區段之 5前乾燥。使用布朗盧比(Bran+Lubbe)高壓泵將液體輸送至噴嘴。嘴霧溶液以約40 g/min之速率，在485 psig(34 atm)之壓力下，泵送至喷霧乾燥機。乾燥氣體（氮氣)是在丨^它之入口溫度’約1775 g/min之平均流速下，輸送入乾燥室。蒸發之溶劑及乾燥氣體是在約6 0 °C之溫度下離開喷霧乾燥 10機。所得的固體分散體收集在旋風分離器中。分散體含有 25重ι%Α之藥物1、5重量％之鉀陽離子，以及7〇重量 %之 HPMC。使用上述製程形成之固體分散體在進一步使用之前，在真空下乾燥。 15 PXRD分析藉由粉末X-射線繞射（PXRD)，使用Bruker AXS (Madi_，Wisconsin) D8 先進粉末繞射儀（D8 Advance diffractometer)分析實施例3之固體分散體的樣品。將樣品 (約100 mg)裝填入Lucite樣品杯中，該樣品杯剛好可放入 20 ^(511)板中，孩&板可供作為杯的底部，以致於無背景訊號。樣品係在0平面中，以30 rpm的速率旋轉，以使晶體定向的影響降低最低。X射線源(KCua，λ=1·54 A)係在必 kV之電壓及40 mA之電流下操作。樣品的數據是在連續檢測掃描杈式下27分鐘的期間内進行，掃描速度為18秒/ 54 200819148 歩，以及步距為0.04。/步。在4。至40。之2 0範圍内收集繞射圖。此分析的結果，如第1圖所示，僅顯示一非晶形繞射暈圖，表示分散體中的藥物1幾乎完全為非結晶性。實施例4 5 藥物2及羥丙基曱基纖維素（HPMC Ε3 Prem LV， methocel®，可取自陶氏化學公司（D〇w chemieal Company)，密德蘭市（Midland)，MI)的固體分散體係如下述般製備。首先’形成含有2.97 g之水、16.83 g之甲醇，及 250//L之1M的KOH(含有9.8 mg的鉀陽離子）之噴霧溶液， 10於其中添加51.27mg之結晶性中性形式的藥物2。接下來，於溶液中添加140.4 mg之HPMC，以及將溶液攪拌5分鐘及超音波振盪2分鐘。經由Cole Parmer 74900系列之速率控制針筒式泵，以1.1 mL/min的速率，泵送入實施例1所描述的小規模之喷霧乾燥裝置。經由二流體噴嘴（Spraying 15 Systems co·，Wheaton，伊利諾州，型號SU1A)，使用經加熱的氮氣流，以1標準ft3/min的流速，霧化溶液。經加熱的氣體在入口溫度85°C下進入室中，以及在出口溫度22°C下離開。在濾紙上收集所得的固體分散體，在真空下乾燥，以及儲存在乾燥器中。固體分散體含有25.4重量％的藥物 20 2、4·9重量％的鉀陽離子，以及69.7重量。產率約 60% 〇 PXRD分析如實施例1所述般，藉由粉末X-射線繞射(PXRD)，使用 Bruker AXS (Madison，Wisconsin) D8 先進粉末繞射儀 55 200819148 5 (D8 Advance diffractometer)，分析實施例4之固體分散體的樣品。此分析的結果’如第2圖所示，僅顯不一非晶形繞射暈圖，表示固體分散體中的藥物2幾平完全為非結晶性。活體外溶解試驗此等試驗證明本發明之固體分散體增加活體外溶解之藥物2的濃度。對於此試驗而言，懸浮液是藉由將足量的實施例4之分散體添加至含有〇·5重量％甲基纖維素 (methocel) Α型的水中所形成，以致使懸浮液含有7.2 10 mgA/mL之藥物2。接下來，將懸浮液之5〇/zL樣品添加至微離心管，進行二重覆。將微離心管放置在37°C溫度控制室中，以及在每一個別微離心管中添加丨mL之MFD溶液。若所有藥物2已溶解的話，每一微離心管中之溶解之藥物2的濃度應為200//gA/mL。使用漩渦式振盪器快速混 * 15 • 合樣品約60秒。在13,000 g、37°C下離心樣品1分鐘。接者取樣所得的上清液及利用甲醇稀釋1 : 6 (以體積計），以及接著藉由高效能液相層析(HPLC)分析。HPLC分析係使用 Agilent RX-C18 4.6 X 75mm 3.5//Μ 管柱進行，移動相為 65/35 ν/ν之〇·1重量％三氟乙酸/乙腈水溶液，以及在22〇 20 nm下測定UV吸光度。在漩渦式振盪器上混合每一個別微離心管的内容物，以及容許在37t：下維持未擾亂，直至採樣下'^樣品。在4、10、20、40、90及1200分鐘時收集樣品0 56 200819148 對照組2 對照組2係由結晶性中性形式之藥物2在〇 5重甲基纖維素（metW1) A型中之7 2 mgA/mL懸浮液戶^ 成，及添加足量的物質，以致於若所有藥物2已溶解的話，溶解之藥物2的濃度應為200/zgA/mL。在此等樣品中獲得的溶解之藥物2之滚度係用於測定試驗的最初9 〇分鐘期間，藥物2在溶液中的最 (MDC9G) ’在最初9G分鐘時間，濃度對時間的曲線下= 10 積(“AUC9G’，），以及在1200分鐘時藥物2的濃度(“Ci·，，）。結果顯示於表2中。

結晶性中性形 0 6 44 式之藥物2

由數據可看出，相對於結晶性藥物2單獨提供的濃度’本發明之固體分散體增加溶解之藥物2的濃度，MDc9〇值為對照組之值的3L7倍，以及AUCqg值為對照組之值的 15 34.1 倍。化學安定性此等試驗證明貯存在控制以加速分散體老化的溫度及條件下，固體分散體中之藥物2的化學安定性。在5(rc/ 75%相對濕度(RH)下貯存一天之前及之後，測量實施例4 20之固體分散體中的藥物2之效價。 57 200819148 為了測量效價，精確地稱重約0.6 MG之固體分散體至計量燒瓶中，以及添加10 ML的甲醇。將燒瓶超音波振盪以溶解藥物2，以及使用HPLC分析。結果顯示於表3 中。樣品最初效價 (MGA/G) 在 5(TC/75%RH 下貯存後的效價 (MGA/G) 實施例4固體分散體「 238士1 235±4 上述結果表示實施例4之分散體中的藥物2在此等加速的貯存條件下是安定的。實施例5 含有藥物3及HPMC(E3 Prem，可取自陶氏化學公司 10 (Dow Chemical Company)，密德蘭市(Midland)，密西根州 (Michigan))的固體分散體係如下述般製備。首先，於燒瓶中稱重33〇6 g之甲醇、555·7 g之水、28〇·9 g之1M的氫氧化鉀，以及87.0 g之結晶性中性形式的藥物3。攪拌溶液約45分鐘以完全溶解藥物3。接下來，將12〇〇3的^1>1^(： 15直接添加至混合物中，以及將混合物再攪拌1小時，溶解 HPMC，形成噴霧溶液。除了下述例外，使用實施例3概述的步驟，將喷霧溶液經噴霧乾燥。霧化機為Schlick#2.5〜壓喷嘴，以及喷霧溶液是以約55g/min的速率，在126ρ々(9 6_的壓力 20下，泵运至喷霧乾燥機。乾燥氣體(氣氣)是在的入口 58 200819148 溫度下經由擴散板輸送。蒸發之溶鼓乾燥氣體是在的溫度下_喷霧乾_。所得_齡散觀集於旋風分離器中。分散體含有39.9重量％A的藥物3(〜％α”意指分散體的重量百分比’其為活性、中性形式的藥物3,分子量為324.7 §111/111〇1)、5重量％的鉀陽離子，以及551 = 量％的 HPMC。 ’

使用GrUenberg單程對流盤式乾燥機，在3〇t/i5 %之相對濕度_)下操作最少5小時，以後乾燥上述製程形成的固體分散體。於乾燥後，接著在貯存之前，使分散 10體在21°C (室溫）/40%RH下平衡。 PXRD分析使用概述於實施例3的步驟，藉由PXRD分析實施例 5之固體分散體。此分析的結果，如第3圖所示，僅顯示— 非晶形繞射暈圖，表示分散體中的藥物3幾乎完全為非結 15晶性。活體外溶解試驗進仃活體外溶解試驗以測定實施例5之固體分散體相十於、、、η μ丨生中性形式之藥物3(對照組3)的溶解效能。對此 2〇焉驗而$，將足量的物質添加至微離心試管中以致於若所有的化合物已溶解的話，藥物3的濃度將為2〇〇//gA/mL。式驗進行一重覆。將試管放置於37<^溫度控制室中，以及將pH 6·5及290 m〇sm/kg之ι·8 mL的MFD溶液添加至每個別的武管中。使用漩渦式振盪器快速混合樣品約60 私。在13,000 g下，在37°c下離心樣品1分鐘。接著取樣 59 200819148 所得的上清液及利用甲醇稀釋1 : 6(以體積計），以及接著藉由高效能液相層析(HPLC)分析。HPLC分析使用Waters Symmetry (：8管柱進行。移動相是由調整至pH 3的45%之 20 mM KH2P〇4、30%乙腈，及25%的甲醇所組成。UV吸 5光度是在27〇ηπι下進行。在漩渦式振盪器上混合每一試管的内容物，以及容許在37°C下維持未擾亂，直至採樣下一樣品。在4、1〇、20、40、90及1200分鐘時收集樣品。對照組3進行類似的試驗，以及添加足量的物質，以致於若所有藥物已溶解的話，藥物3的濃度將為2 10 gA/mL。在此等樣品中獲得的溶解之藥物3之濃度係用於測定試驗的最初90分鐘顧，藥物3在溶液中的最大溶解濃度 (MDC9〇 )，及/辰度對時間的曲線下的面積（“AUc‘，）。結果顯不於表4中。

(結晶性中性形式之藥物3) 540

a數據可看出，相對於結晶性中性形式之藥物3單獨提供的濃度’藥物3之_分散體提供增進的濃度。分散體提供之趣C9。值為對照組3提供之值的《6倍，以及 AUC90值為對照組3提供之值的5·2倍。 60 200819148 實施例6及7 依下述般製備藥物3及HPMC之固體分散體。對於實施例6而言，喷霧溶液係藉由將結晶性中性形式之藥物3、 HPMC及正甲基葡萄糖胺(40/36/24 w/w/w)溶解於曱醇中來 5形成。對於實施例7而言，喷霧溶液係藉由將結晶性中性形式之藥物3、HPMC及氫氧化鈉（39/56/5 w/w/w)溶解於甲醇中來進行。經由Cole Parmer 74900系列之速率控制針筒式泵，以1.3 mL/min的速率，泵送入小規模噴霧乾燥裝置中。經由Spraying Systems Co.之二流體噴嘴，型號 10 SU1A，使用經加熱的氮氣流，以丨標準立方英呎/分鐘的流速（28標準L/min)霧化藥物3/聚合物溶液。噴霧溶液係噴霧至直徑ll-cm的不銹鋼室中。經加熱的氮氣在入口溫度7〇t下進入室中，以及在室溫出口溫度下離開。在濾紙上收集所得的固體分散體，在真空下乾燥，以及儲存在乾 15燥器中。實施例8 如下述般製備藥物3及Η P M C的固體分散體。藉由首先添加0.616 mL之1 Ν的ΚΟΗ至12 gm之5/1(w/w)的曱醇/水溶劑中形成噴霧溶液。接著於此溶液中添加2〇〇111§ 20之結晶性中性形式的藥物3及800 mg之HPMC，形成喷霧谷/夜。接著藉由在小規模喷務乾燥裝置中，使用實施例6—7 所概述的步驟，喷霧乾燥此溶液以形成固體分散體。所得的固體分散體含有約19.3重量％A的藥物3。在下述例外下，使用實施例5中概述的步驟，評估實 61 200819148 施例8的固體分散體的溶解效能。將實施例8之分散體的 25-mg樣品懸浮於0.5 mL的懸浮液介質中，該懸浮液介質含有溶解於pH 6.5之PBS中的0.5重量％的甲基纖維素 (methocel) A 型及 15 mg/mL 的 HPMCAS-HF。接著將足 5 量的懸浮液注入至1.8 mL之MFD溶液中，以致於若所有 — 藥物已溶解的話，藥物3的濃度將為200//gA/mL。接著如前述般，分析溶液之相對時間的溶解之藥物3濃度。此試驗的結果係歸納於表5中。在此表中亦包括結晶性中性形 • 式之藥物3(對照組3)的結果。此等數據顯示實施例8的固 10 體分散體提供的MDC9G為對照組3提供的5.3倍，以及 AUC9〇為對照組3提供的6.7倍。表5 樣品 MDC90 (β gA/mL) AUC9〇 (min* // gA/mL) 實施例8 42 3,600 對照組3 (結晶性中性形式之藥物3) 8 540 實施例9 如下述般製備藥物3的鉀鹽形式。將414-mg之結晶 15 性中性形式的藥物3樣品添加入125-M1燒瓶中，於其中添加40 mL的丙酮。利用攪拌，在熱水浴中將溶液加熱至60 °C以溶解藥物3。一旦已溶解，將700//L之2N的KOH添加至溶液中，造成立即形成藥物3之鉀鹽形式的結晶性沈澱。容許溶液冷卻至室溫。藉由過濾收集沈澱，利用數份 62 200819148 丙酮沖洗沈澱。接著將沈澱置於真空乾燥器中隔夜以去除剩餘的丙酮。在前述說明書内容中應用的詞語及表達方式，在本文中是描述的詞語而非限制的詞語，以及在此等詞語及表達 5 方式的使用中，未意圖排除所顯示及描述之特徵或其部分的等效物，應確實瞭解到，本發明的範圍僅受到下述的申請專利範圍所定義及限制。【圖式簡單說明3 第1圖顯示實施例3之固體分散體的粉末X-射線繞射 10 (PXRD)之繞射圖；第2圖顯示實施例4之固體分散體的PXRD之繞射圖；及第3圖顯示實施例5之固體分散體的PXRD之繞射圖。【主要元件符號說明】：無 63

Claims

200819148 十、申請專利範圍： 1. 一種固體分散體，包含： (a) 水溶性可游離性不良的藥物，該藥物之中性形式具有：

⑴在pH界於6至7之間的水溶液中的溶解度小於 1 mg/mL， (ii) 在揮發性有機溶劑中的溶解度小於20 mg/mL，以及 (iii) 酸性pKa值大於5 ; (b) 陽離子物種； (c) 分散聚合物； (d) 該固體分散體中至少90重量％之該藥物為非結晶形式；以及 (e) 該藥物、該陽離子物種及該分散聚合物構成至少 15 80重量％之該固體分散體。 2. 如申請專利範圍第1項之固體分散體，其中該藥物之中性形式能以酮/烯醇形式存在。 3. 如前述申請專利範圍中任一項之固體分散體，其中該藥物的酸性pKa值大於6。 20 4.如前述申請專利範圍中任一項之固體分散體，其中該藥物之熔點相對於相對於玻璃轉移溫度的比例（以K/K表示）大於1.4。 5.如前述申請專利範圍中任一項之固體分散體，其中該藥物在水溶液中的溶解度小於0.5 mg/mL。 64 200819148 6. 如前述申請專利範圍中任一項之固體分散體，其中該分散聚合物係選自於中性聚合物、中性化聚合物及其等之混合物所組成之組群。 7. 如前述申請專利範圍中任一項之固體分散體，其中該分 5 散聚合物係選自於羥丙基甲基纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、泊洛沙姆(poloxamers)、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素之中性形式、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯之中性形式、乙酸鄰苯二甲酸纖維素之中性形式、乙酸偏苯三酸纖維素之中性形式、羧甲基乙 10 基纖維素之中性形式，及其等之混合物所組成之組群。 8. 如前述申請專利範圍中任一項之固體分散體，其中該分散聚合物為羥丙基曱基纖維素。 9. 如前述申請專利範圍中任一項之固體分散體，其中該陽離子物種係選自於鉀、鈉、鈣、鎂、鋁、銨及其等之混 15 合物的陽離子所組成的組群。 10. 如前述申請專利範圍中任一項之固體分散體，其中該分散體所具有的玻璃轉移溫度不同於該純質藥物及該純質聚合物的玻璃轉移溫度。 11. 如前述申請專利範圍中任一項之固體分散體，其中該藥 20 物為6-胺基-9-苯甲基-8-氧代-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-羧酸環丙基甲基-醯胺。 12. 如前述申請專利範圍中任一項之固體分散體，其中該藥物為4-胺基-1 -苯甲基-6-二氣甲基-1，3-二氮- η米。坐並 [4,5-c]d 比唆 _2_ 酮。 65 200819148 13. 如前述申請專利範圍中任一項之固體分散體，其中該藥物為6-(5 -氣-3-甲基-本並咬喃-2-續酿基)-2H-健嗓-3_ 酮。 14. 一種形成固體分散體之方法，包含： 5 (a)形成喷霧溶液，其包含水溶性可游離性不良的藥物、分散聚合物、驗及溶劑； (b) 該藥物之中性形式具有： ⑴在pH界於6至7之間的水溶液中的溶解度小於 1 mg/mL， 10 (ii)在揮發性有機溶劑中的溶解度小於20 mg/mL，以及 (iii)酸性pKa值大於5 ; (c) 蒸發該溶劑以形成該固體分散體，該固體分散體包含該藥物、陽離子物種，及該分散聚合物； 15 (d)在該固體分散體中至少90重量％之該藥物為非結晶形式，以及 (e)該藥物、該陽離子物種，及該分散聚合物構成至少80重量％之該固體分散體。 15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該藥物之中性形 20 式能以酮/烯醇形式存在。 16. 如申請專利範圍第14至15項中任一項之方法，其中該溶劑係選自於甲醇、丙酮、四氳呋喃、乙酸乙酯、其等中任一者與水的混合物，及其等之混合物所組成的組群。 66 200819148 5 17. 如申請專利範圍第14至16項中任一項之方法，其中該溶劑係藉由噴霧乾燥去除。 18. 如申請專利範圍第14至17項中任一項之方法，其中在水溶液中之該溶解度小於0.5 mg/mL。 19. 如申請專利範圍第14至18項中任一項之方法，其中該分散聚合物係選自於中性聚合物、中性化聚合物及其等之混合物所組成之組群。 20.如申請專利範圍第14至19項中任一項之方法，其中該分散聚合物係選自於羥丙基甲基纖維素、乙酸羥丙基甲 10 基纖維素、經丙基纖維素、泊洛沙姆(poloxamers)、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素之中性形式、鄰苯二甲酸羥丙基曱基纖維素酯之中性形式、乙酸鄰苯二曱酸纖維素之中性形式、乙酸偏苯三酸纖維素之中性形式、羧甲基乙基纖維素之中性形式，及其等之混合物所組成之組 15 • 群。 21. 如申請專利範圍第14至20項中任一項之方法，其中該分散聚合物為羥丙基曱基纖維素。 22. 如申請專利範圍第14至21項中任一項之方法，其中該陽離子物種係選自於鉀、鈉、約、鎮、紹、鏔及其等之 20 混合物的陽離子所組成的組群。 23·如申請專利範圍第14至22項中任一項之方法，其中該鹼係選自於氫氧化物、碳酸氫鹽、碳酸鹽、氧化物、胺、蛋白質、胺基酸、酸的共軛鹼、乙二胺四乙酸四鈉之鹽類，及其等之混合物所組成之組群。 67 200819148 24. —種固體分散體，包含： (a) 藥物6-胺基-9-苯甲基-8-氧代-8,9-二氫-7H-嘌呤 -2-羧酸環丙基甲基-醯胺； (b) 陽離子物種； 0 5 (C)分散聚合物； " (d)該固體分散體中至少90重量％之該藥物為非結晶形式，以及 (e)該藥物、該陽離子物種，及該分散聚合物構成至 ® 少8Ό重量％之該S]體分散體。 10 25. —種固體分散體，包含： (a) 藥物4-胺基-1-苯甲基-6-三氟甲基-1，3_二氫-咪 σ坐並[4,5_(：]吼咬-2·酮； (b) 陽離子物種； (c) 分散聚合物； 15 (d)該固體分散體中至少90重量％之該藥物為非結晶形式；以及 (e)該藥物、該陽離子物種，及該分散聚合物構成至少80重量％之該固體分散體。 26. —種固體分散體，包含： 20 (a)藥物6-(5-氯-3-曱基-苯並呋喃-2-磺醯基)-2H-噠嗪-3-酮； (b) 陽離子物種； (c) 分散聚合物； (d) 該固體分散體中至少90重量％之該藥物為非結 68 200819148 晶形式，以及 (e)該藥物、該陽離子物種，及該分散聚合物構成至少80重量％之該固體分散體。 27. —種化合物6-(5-氯-3-曱基-苯並呋喃-2-磺醯基)-211-噠 5 嗓-3-酮的鉀鹽形式。

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