TW200817049A - Epinephrine dosing regimens comprising buccal, lingual or sublingual and injectable dosage forms - Google Patents
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Description
200817049 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於投予―系列包含腎上腺素之劑以治療過敏 性急症(包括過敏性反應)之方法,其包括口頻、舌或舌下 腎上腺素劑型與注射用腎上腺素劑型。亦於本文中提供者 為可用於此等方法之套件與包裝系統。 【先前技術】
過敏性急症’譬如過敏性反應’為一種成長中之關切事 項’因-般大眾逐漸察覺到其頻率與潛在嚴重性。過敏性 反應二-種突然、嚴重、系統變應性反應,在許多情況 中’右4置未經處理,其可為致命的。過敏性反應可涉及 身體之不同區域,譬如皮膚、呼吸道、胃腸道及心血管系 、·先心、性欲候係在與會造成過敏.反應之物質接觸後約一分 鐘至、力兩小¥内發生;但在極少情況巾,可延遲展開多達 二小時。與過敏性反應誘發劑接觸,及所形成過敏反應之 嚴重性,為極端地不可預測。因此,過敏症專科醫師建 4具有過敏性反應之個人或家族病歷或過敏性反應危險之 人們’應隨時準備自行投予緊急治療藥品。此外,負責照 顧處於過敏性反應危險下之兒童之成人,亦應準備投予抗 過敏性急救藥物。 過敏性反應之徵候包括下列之一或多種,一般係在曝露 至抗原之1至約15分鐘内:精神激昂、残適之感覺、潮 、’工:障感覺倒錯、搔癢、耳朵中之跳動、咳嗽、打噴 龛夺麻疹、血管神經性水腫、由於喉水腫或枝氣管痙攣 121518.doc 200817049 所致之呼吸困難、惡心、唱吐、腹痛、腹瀉、休克、搐 搦、失禁、未回應性及死亡。過敏反應可包括心血管虛 脫’即使是於呼吸徵候不存在下。 根據Merek手冊,以腎上腺素之立即治療,對於成功治 療過敏性反應,係為絕對必要的。Merck手冊,第17版, 1053-1054 (1999)。腎上腺素對於治療過敏性反應之建議 劑ϊ,係為約0.01宅克/公斤:經常為約〇.2至約〇 5毫升之 腎上腺素在適當載劑中之i : 1〇〇〇稀釋液。其進一步建 議’在包含腎上腺素之第一劑後,若過敏性反應之徵候持 續著,則病患應在首劑後每五分鐘以包含腎上腺素之劑治 療,直到有過敏性徵候消退或直到腎上腺素毒性展開為 止。參閱Leiberman等人,(2005) L AUergy CHn immun〇i 115 : S483-S523 。 典型上,包含腎上腺素之劑係以手動方式給予,無論是 以皮下方式(SQ)或肌内方式(IM),而於近年來,自動注射 器已變成傳輸腎上腺素所接受之急救裝置。其建議處於過 敏性反應危險下之人們,及負責處於過敏性反應危險下之 兒童之人們,隨時保持一或多個自動腎上腺素注射器在方 便位置。 在與腎上腺素之多重相繼皮下或肌内投藥有關聯之潛在 困難下,譬如病患憂慮或必須總是保持多重腎上腺素注射 器靠近手邊,在此項技藝巾有f要其他方法對遭受過敏性 反應之人們立即投予腎上腺素,其中腎上腺素可以一系列 相繼劑型投予,其並不僅僅倚賴腎上腺素注射器。在此項 121518.doc 200817049 技藝中亦仍需要立即投予腎上腺素 iAA^ m ^ 戍其係在相同服 樂使用法内提供腎上腺素之替代投藥途徑 已被投^含腎域素之注射㈣型 ^病心 =錢w 許,則此種病患可能必須經由替代投 樂迷仅,持續腎上腺素療法,例如經由口 _、舌或舌下 輸。亦有需要包含一系列腎上腺素劑型之套件或包裝系 統,
其中亚非所有劑型均為注射用’且其中劑型係被密封在且 有印記或說明書之包裝中,供使用於治療過敏性反應。〃 本發明係符合前述需求,且亦提供相關優點。 【發明内容】 本發明係符合前述及相關需求’其方式是在其中現行治 療去不里心之病患中,提供以腎上腺素治療過敏性急症包 括過敏性反應之經改良方法。 本文中所提供者為在病患中治療過敏性急症之方法,其 包括以下步驟,⑷對該病患投予至少—劑之包含腎上腺素 之口頰、舌或舌下劑型;與(b)對該病患投予至少一劑之包 含腎上腺素之注射用劑型。於某些具體實施例中, 此等方法包括首先對該病患投予至少一劑之包含腎上腺素 之口頰、舌或舌下劑型,及接著對該病患投予至少一劑之 包含腎上腺素之注射用劑型。於某些其他具體實施例中, 此等方法包括首先對該病患投予至少一劑之包含腎上腺素 之/主射用背丨型’及接著對該病患投予至少一劑之包含腎上 腺素之口頰、舌或舌下劑型。 121518.doc 200817049 於其他具體實施例中,本發明係提供在病患中治療過敏 性急症之方法,其包括以下步驟,(a)對該病患投予一劑之 包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型;與(b)對該病患投予 包含腎上腺素之注射用劑型之第-劑;(e)視情況對該病患 投予包含腎上腺素之注射用劑型之第二劑;及(d)視情況對 該病患投予包含腎上腺素之注射用劑型之第三劑。於一項 具體實施例中,病患係被投予該包含腎上腺素之注射用劑 型之第-劑。於另-項具體實施例中,病患係被投予該包 含腎上腺素之注射用劑型之第一劑及第二劑。於又另一項 具體實施例中,病患係被投予該包含腎上腺素之注射用劑 型之第一劑、第二劑及第三劑。 於某些具體實施例中,本發明係提供在病患中治療過敏 性急症之方法,其包括以下步驟,(a)對該病患投予兩劑之 包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型;與(b)對該病患投予 包含腎上腺素之注射用劑型之第—劑;⑷視情況對該病患 投予包含腎上腺素之注射用劑型之第二劑;及(d)視情況對 該病患投予包含腎上腺素之注射用劑型之第三劑。於一項 具體實施例中’病患係被投予該包含腎上腺素之注射用劑 型之L於另-項具體實施例中,病患係被投予該包 含腎上腺素之注射用劑型之第一劑及第二劑。於又另一項 具體實施例中,病患係被投予該包含腎上腺素之注射用劑 型之第一劑、第二劑及第三劑。 於某些具體實施例中’本發明係提供在病患中治療過敏 陡心症之方法,其包括以下步驟,⑷對該病患投予兩劑之 121518.doc 200817049 包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型;與(b)對該病患投予 包含腎上腺素之注射用劑型之第一劑。 於某些其他具體實施例中,本發明係提供在病患中治療 =敏〖生心、症之方法,其包括以下步驟,(a)對該病患投予三 之包3月上腺素之口頰、舌或舌下劑型;與(b)對該病患 杈予包3㈢上腺素之注射用劑型之第一劑;(c)視情況對該 病患杈予包含腎上腺素之注射用劑型之第二劑;及(d)視情 況對該病患投予包含腎上腺素之注射用劑型之第三劑。於 一項具體實施例中,病患係被投予該包含腎上腺素之注射 用蜊型之第一劑。於另一項具體實施例中,病患係被投予 该包含腎上腺素之注射用劑型之第一劑及第二劑。於又再 另一項具體實施例中,病患係被投予該包含腎上腺素之注 射用劑型之第一劑、第二劑及第三劑。 於其他具體實施例中,本發明係提供在病患中治療過敏 性急症之方法,其包括以下步驟,(a)對該病患投予一劑之 包含腎上腺素之注射用劑型;與(b)對該病患投予包含腎上 腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑;(c)視情況對該病患 投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二劑;及(d) 視情況對該病患投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型 之第三劑。於一項具體實施例中,病患係被投予該包含腎 上腺素'口頰、舌或舌下劑型之第一劑。於另一項具體實 施例中,病患係被投予該包含腎上腺素之口頰、舌或舌下 劑型之第一劑及第二劑。於又另一項具體實施例中,病患 係被投予該包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一 121518.doc 200817049 劑、第二劑及第三劑。
於某些其他具體實施例中,本發明係提供在病患中治療 過敏性急症之方法’其包括以下步驟’(a)對該病患投予兩 劑之包含腎上腺素之注射用劑型;與(b)對該病患投予包含 腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑;(c)視情況對該 病患投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二劑; 及W)視情況對該病患投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下 劑型之第三劑。於一項具體實施例中,病患係被投予該包 含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑。於另一項具 體實施例中,病患係被投予該包含腎上腺素之口頰、舌或 舌下劑型之第一劑及第二劑。於又另一項具體實施例中, 病患係被投予該包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第 一劑、第二劑及第三劑。 於某些其他具體實施财,纟發明係、提供在病患中治療 過敏性急症之方法,其包括以下步驟,(a)對該病患投予兩 劑之包含腎上腺素之注㈣劑型;與(b)對該病患投予第一 劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型。 、於某些其他具體實施例中’本發明係提供在病患中治療 過敏性急症之方法,其包括以τ步驟,(a)對該病患投予三 劑之包含腎上腺素之注射用劑型;與_ 腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一句 又卞匕3 ^ ^ 之弟劑;(C)視情況對該 病患投予包含腎上腺素之口頰、 貝舌次舌下劑型之第二劑; =㈣^對該病患投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下 〆之弟二劑。於-項具體實施例中,病患係被投予該包 121518.doc 200817049 含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑。於另一項具 體實施例中,病患係被投予該包含腎上腺素之口頻、舌或 舌下劑型之第一劑及第二劑。於又另一項具體實施例中, 病患係被投予該包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第 y、弟_劑及第三劑。
於某些具體實施例中,各口頰、舌或舌下劑型係包含一 數量之腎上腺素,其係生物等效於藉由肌内投藥所投予之 、’、勺0.01¾克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中,各口 頰、舌或舌下劑型係包含一數量之腎上腺素,其係生物等 效於藉由肌内注射所投予之約010毫克至約0 50毫克之腎 上腺素。於一項具體實施例中’纟口頰、舌或舌下劑型: 包3 -數Ϊ之腎上腺素,其係生物等效於藉由肌内注射所 投予之約G.10毫克之腎上腺素。於另—項具體實施例中, 各口頰、舌或舌下劑型係包含—數量之腎上腺素,其係生 物等效於藉由肌内注射所投予之約ΰΐ5毫克之腎上腺素。 於…項具體實施例中…頰、舌或舌下劑型係包含 -數!之腎上腺素,其係生物等效於藉由肌内注射所投予 之約㈣毫克之腎上腺素。於又再另—項具體實施例中, 各口頰、舌或舌下劑型孫白各—奴曰> μ 係包3數1之腎上腺素,其係生 專效於藉由肌内注射所投予之約0.45毫克之腎上腺素。 ::再:Γ項具體實施例中,細頻、舌或舌下劑型係 2-數篁之腎上腺素,其係生物等效於藉由肌内注 女+ 見之^腺素。於又其他具體實施例中, 各口頰、舌或舌下劑型包合約 匕3力1¾克至約100毫克之腎上腺 121518.doc 200817049 素。於^再其他具體實施例中,各口頻、舌或舌下劑型包 含約15宅克至約6〇毫克之腎上腺素。 於本發明之其他具體實施例中,第二劑或更多之口頻、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之注 射用劑型之後續投藥。於某些具體實施例中,第二劑或更 多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 或更多之注射用劑型之後續投藥,包括藉由肌内投藥所投 予之約0.()1¾克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中, 第二劑或更多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等 效於第二劑或更多之注射用劑型之後續投藥,包括藉由肌 内注射所投予之約0·10毫克至約〇.5〇毫克之腎上腺素。於 又其他具體實施例中’第二劑或更多之口頰、舌或舌下劑 型,後縯投藥係生物等效於第二劑或更多之注射用劑型之 後續投藥,包括藉由肌内注射所投予之約〇15毫克之腎上 腺素。於又其他具體實施例中,第二劑或更多之口頰、舌 或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之注射 用劑型之後續投藥’包括藉由肌内注射所投予之約〇.3〇毫 克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中,第二劑或更= 之口頰、舌或舌下劑型之後續㈣係生物等效於第二劑或 更多之注射用劑型之後續投藥,包括藉由肌内注射所浐予 之約0.50毫克之腎上腺素。 又 於-些具體實施例中,口頰、舌或舌下劑型可為片劑。 於某些具體實施例中,劑型為舌片劑。於某些其他具體實 &例中’劑型為舌下片冑。於其他具體實施例中,劑型為 121518.doc 12 200817049 頻片劑。於-些具體實施例中,口頻、舌或舌下劑型進一 步包含藥學上可接受之賦形劑。 於其他具體實施财,各注射㈣丨之腎上腺素溶液可包 含約(M毫克至約0.6毫克之腎上腺素。於又其他具體實施 例中,各注射用劑之腎上腺素溶液可包含約〇·2毫克至約 0.5毫克之腎上腺素。於_項具體實施例中,各注射用劑 之腎上腺素溶液包含約〇.15毫克之腎上腺素。於另一項^ 體實施射’各注㈣#]之腎上腺素溶液包含纟⑷毫^ 之腎上腺素。於又另一項杏你為丨士 ’/、體貝施例中,各注射用劑之腎 上腺素溶液包含約〇·5毫克之腎上腺素。 於又再其他具體實_中,各注㈣劑之腎上腺素溶液 可包含約0.25*克/毫升至約5.〇毫克/毫升之腎上腺素。於 又再其他具體實施例中,各注射用劑之腎上腺素溶液 含約毫克/毫升至約3.0毫克/毫升之腎上腺素。於又盆他 具體實施例中,各注㈣劑之腎上腺素溶液可包含… =/宅升至社5毫克/毫升之腎上腺素。於—項具體實施 =腺Γ,射用劑之腎上腺素溶液包含約^毫克/毫升之 一 體實施例中’各注射用之劑之腎上腺素溶液進 步包含至少一種藥學上不活性成份。 於某些具體實施例中,注射用劑 於其他具时施财,注㈣__手動自==主射° 型於二!具體實施例中’此等方法包括藉由病患投予該劑 型。於其他具體實施财,劑型可藉由另-人投予I患 121518.doc -13· 200817049 譬如雙親之…監護人、看護者或保健專家。於某些且體 實施例中,此種保健專家係在緊急環境中投藥,譬::醫 院外之場所,包括救護車或在病患家中等。 實施例中 於一些具體實施例中,第二劑或更多劑之包含腎上腺素 之口頻、舌或舌τ劑型係t含一數量之腎上腺素,大於第 一劑之包含腎上腺素之口頻、舌或舌下劑型。於其他具體 舌下劑型係包含-數量之腎上腺素,小於第—劑之包含腎 上腺素之口頰、舌或舌下劑型。於又其他具體實施例中, 第二劑或更多劑之包含腎上腺素之口頰、舌或
之口頰、舌或舌下劑型中之腎上腺素量之約25%至約 200% 〇 ' 第二劑或更多劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型係 包s數里之腎上腺素,其係為在第一劑之包含腎上腺素 於又其他具體實施例中,第二劑或更多劑之包含腎上腺 素之注射用劑型係包含一數量之腎上腺素,大於第一劑之 包含腎上腺素之注射用劑型。於其他具體實施例中, 第-劑或更多劑之包含腎上腺素之注射用劑型係包含一數 量之腎上腺素,小於第一劑之包含腎上腺素之注射用劑 型。於又再其他具體實施例中,第二劑或更多劑之包含腎 上腺素之注射用劑型係包含一數量之腎上腺素,其係為在 第一劑之包含腎上腺素之注射用劑型中之腎上腺素量之約 25%至約 200%。 於本發明之某些方面,在連續或相繼之劑間之時間間隔 可為其所花費以在病患中見及治療作用之時間量。於一此 121518.doc •14· 200817049 具體實施例中,此等方法包括 ea ^ , 蜊連續或相繼投藥之時間 間隔係在約3分鐘至約1 〇分鐘 中,兮、4鈐十4 — 間。於其他具體實施例 中,该連繽或相繼投藥之時間 ^ J间隔為約5分鐘。 本發明進一步提供套件或包 M# ^ ^ 衣糸统,以在病患中治療過 ㈣急症,其包含⑷至少-劑之包含腎上腺素之口頻、 :或舌下劑型;與⑻至少—劑之包含腎上腺素之注射用劑 型。於一些具體實施例中,套 戈匕衣糸統進一步包含查 寫之說明書,關於投予該至少一 窃
) 劑之包含腎上腺素之口 頰、舌或舌下劑型,與該至少一 ^之包含腎上腺素之注射 用劑型。 $ 於某些具體實施例中’㈣之說明書係提供⑷該至少一 劑之包含腎上腺素之口頻、舌或舌下劑型係首先被投予該 病患’以提供回應該過敏性急症之治療作用;及/或視情 況⑻於第-次投予該至少-劑之包含腎上腺素之口頻、舌 或舌下劑型之後,將該至少—劑之包含腎上腺素之注射用 劑型投予該病患。 μ些其他具體實施例中’ t寫之說明書係提供⑷該至 y釗之包含腎上腺素之注射用劑型係首先被投予該病 患,以提供回應該過敏性急症之治療作用;及/或視情況 〇>)於第一次投予該至少一劑之包含腎上腺素之注射用劑型 之後,將該至少一劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑 型投予該病患。 於一些具體實施例中,該至少一劑之包含腎上腺素之口 頻、舌或舌下劑型係被包含在保護性内襯中。於一項具體 121518.doc -15 - 200817049 實施例中’保護性内襯係防止由於水份、光或氧所致之傷 害。於另-項具體實施例中’保護性内襯為聚合物襯裡之 箱。於又另-項具體實施财,料劑係在套件或包裝系 統中經鑑別。於又再另—項具體實施例中,該等劑係藉由 數字印記或藉由在套件聽裝系統内之位置作㈣。於又 再更另-項具體實施例中,該等劑之識別係指示其中各劑 被投予病患之順序。於其他具體實施例中,套件或包裝1 統進一步包含攜帶盒。 併入供參考 在本專利說明書中所提及之所有公報與專利巾請案,均 併於本文供參考,達猶如各個別公報或專利中請案被明確 地且個別地指示為併入供參考一般之相同程度。 發明詳述 本發明係提供治療過敏性急症#如過㈣反應之方法。 本發明進-步提供腎场素之服藥使収,供治療過敏性 急症,譬如過敏性反應’其包括投予至少一劑之包含腎上 腺素之口_、舌或舌下劑型,與至少—劑之呈注射用劑型 之腎上腺素。再者,本發明係提供套件或包裝系統,其包 含腎上腺素之口頰、舌或 Γ ^ 且併用一或多個注射 用腎上腺素劑型,供治療過 厥迫敏性急症,譬如過敏性反應。 於本文中使用之”約”一詞係與"大約”一詞同義地使用。 正如一般熟諳此藝者所明睡 所明瞭’約之正確邊界係依組合物 之成份而定。說明上而士,” " 而δ,約一詞之使用係表示該數值 猶微地在所引述數值之外側,意即正或負〇.1%至10%,係 12l5I8.doc -16 - 200817049 欲被包含在所引述之數值内 譬如"及n例如,,術 於本文中使用之”包含”、”包括,, 語,係以其開放、非限制性意義使用 於本文中使m物等效"或"生物等效性”係指某 之-種類型之劑型,例如口頰、舌或舌下劑型,包含二 毫克至約100毫克之腎上腺素,具有與在某一劑之另—種 類型之劑型’例如肌内注射0.3毫克之腎上腺素,相同之 藥物傳輸速率與程度4物#效可藉藥效學或藥物動力與 技藝中已知之任何方法証實’且包括但不限於一些研究予 証實:一種類型之劑型與另-種類型之劑型之間,關:平 均最回藥物/辰度(cmax)、在藥物濃度時間曲線下之面 (AUC)或在企液中達最高濃度之時間U,沒有顯著差 異。於本發明之某些方面’生物等效性可藉由研究建立 其係証實在-種類型之劑型與另一種類型之劑型之 於平均最高藥物濃度U與在藥物濃度_曲線下 積(AUC)’沒有顯著差異。於本發明之某些其他方面 物等效性可藉由研究建立’其係註實在一種類型之劑型血 另一種類型之劑型之間,關於藥效學或藥物動力學之任: 參數’沒有顯著差異,包括但不限於平均最高藥物濃度 (cmax)、在樂物濃度時間曲線下之面積(auc)或在血 達最高濃度之時間(Tmax)。
於本文中使用之"治療作用"係指改善、預防、抑制 解或終止本文中所述過敏性急症之任何徵H 於本文中使用之"經黏膜藥物傳輸"係指醫藥活性劑經過 121518.doc -17- 200817049 =之傳輸,供無論是局部或系統治療。於一 = 藥物傳輸包括腎上腺素之口‘=: 二=體物傳輸包括腎上腺素之舌傳輸: ==於又再其他具體實施例中,經黏膜藥物傳輸 匕括月上腺素之直腸傳輸。 於本文中使用之"口頰劑型"係指提供活性劑例如腎上腺
素之經黏膜傳輸之劑型’主要是經過口腔之上皮細胞,例 如臉頰。Π頰劑型係為此項技藝中已知,且可包括但不限 於貼藥、糖錠、片劑、口腔溶解/崩解片劑(ODT)、黏膜黏 著片劑(包括黏膜黏著薄膜)、快速熔體溶解片劑(包括快速 溶解薄膜)等。 、 於本文中使用之”舌劑型,,係提供活性劑例如腎上腺素之 經黏膜傳輸,主要是經過口腔上皮。舌劑型係為此項技藝 中已知,且可包括但不限於糖錠、片劑、口腔溶解/崩解 片劑(ODT)、快速熔體溶解片劑(包括快速熔體溶解薄 膜)、口服崩解劑型、錠劑等。 於本文中使用之,,舌下劑型”係指提供活性劑例如腎上腺 素之經黏膜傳輸’主要是經過舌部下方之口腔上皮之劑 型〇 舌下劑型係為此項技藝中已知,且可包括但不限於糖 錠、片劑、口腔溶解/崩解片劑(ODT)、黏膜黏著片劑(包 括黏膜黏著薄膜)、快速熔體溶解片劑(包括快速熔體溶解 薄膜)、口服崩解劑型、錠劑等。 12I518.doc -18- 200817049 於本文中使用之口頰、舌及舌下劑型係指口服劑型,其 中活!·生釗之主要投藥途徑係經由口腔之上皮内襯,例如臉 頰或位於舌部下方之上皮細胞。但是,應明瞭的是,藉由 此種劑型傳輸之少量活性劑可能被病患吞下,且被吸收於 口腔外侧。 於本文中使用之"直腸劑型,,係指提供活性劑例如腎上腺 素之經黏膜傳輸,主要是經過直腸腔上皮細胞之劑型。直
腸劑型係為此項技藝中已知,且可包括但不限於栓劑、直 腸膠囊、凝膠、乳膏、軟膏等。 於本文中使用之,,注射用劑型"係指其中活性劑例如腎上 料係經由注射器傳輸之劑型,例如包含針頭之裝置,其 提供活性劑之皮下或肌内傳輸。注射用劑型係為此項技藝 中已知’且可包括但不限於單—劑之手動或自動裝置、多 劑之手動·手動裝置、多劑之自動自動裝置、多劑之手動 -自動裝置及多劑之自動-手動裝置。 =上文所述,過敏性反應係意謂對過㈣或抗原之急性 =嚴重變應性反應。過敏性反應之治療係意謂至少料改 :或減輕過敏性反應之徵候。此種治療可為且在大部份情 ::為暫時的。例如’在本發明之某些具體實施例中,包 :::腺素之口頰、舌或舌下劑型且併用一或多個注射用 二:素劑型之方法、服藥使用法及套件或包裝系統 業醫療幫助之時ΓΓ 足料患尋找專 套件=之時間,,本發明之方法、服藥使用法及 或匕裝系統,係極適合加入急救套件中,在專業兒童 1215I8.doc -19- 200817049 邊理裱境與家庭中,尤其是在已知一或多位處於過敏性反 應危險下之人們居住之情況下。其亦極適合加入救護車或 其他緊急交通工具中之所謂折疊式手推車中,以及醫療急 診室。其亦可方便地由處於過敏性反應之危險下者,或負 責照顧處於過敏性反應危險下者之人們攜帶。本發明之方 法係適用於治療處於過敏性急症譬如過敏性反應危險下之 人們,在任何前文所提及之環境中。 因此,過敏性急症之治療包括過敏性反應之治療,本發 明係特別良好地適用於其上。此外,過敏性急症之治療包 括可以腎上腺素治療之其他過敏性症狀之治療。例如,對 藥物之擬過敏性反應之徵候,係接近地擬似此等過敏性反 應’且係以類似方式治療。在不明瞭該反應是否為系統免 疫回應(過敏性反應)抑或系統毒性回應(擬過敏性反應)之 情況中’所接受之治療$_線係使用腎上腺素。在此意義 中,過敏性急症之治療係涵蓋過敏性反應之治療、擬過敏 性反應之治療或兩者。參閱Leiberman等人,(2〇〇5)夂
Allergy Clin· Immunol. 115 : S483-S523。 口頰、舌及舌下腎上腺素劑型 本發明係提供在病患中治療過敏性急症譬如過敏性反應 之方法’纟包括對該病患投予至少一個包含腎上腺素之口 頻、舌或舌下劑型,且㈣至少_個包含腎上腺素之注射 用月上腺素劑型。本文中所述之方法可使用適於口頰、舌 或舌下投藥之任何含有腎上腺素之醫藥組合物或劑型實 施。本發明之分立劑型可包含約鴻克至約1〇〇毫克之劑 121518.doc -20- 200817049 量,而於一些具體實施例中,為約15毫克至約60毫克之腎 上腺素。應明瞭的是,於本文中使用之腎上腺素係指腎上 腺素之自由態鹼形式以及任何適當藥學上可接受之鹽兩 者,該鹽包括但不限於腎上腺素酸性酒石酸鹽或腎上腺素 HC1鹽。於某些具體實施例中,本發明之方法可包括利用 口頰、舌或舌下劑型,譬如經調配供立即崩解或溶解於病 患口中之崩解或溶解片劑(ODT)。在此種具體實施例中, 口頰、 _ 舌或舌下片劑可崩解或溶解,而無需體外水。因此,存在 於病患口中之唾液係足以引發舌下片劑在口腔中之崩解或 溶解。在此一具體實施例中,腎上腺素可比傳統口服劑型 遠更迅速地被吸收,且可提供腎上腺素活性之快速展開, 經由吸收至系統循環。 成份與舉例之口頰、舌或舌下配方可參閱Remington : 製藥科學與實務,第 20 版(Lippincott Wmiams & Wilkins, 2000)。專利文獻亦包含口頰、舌及舌下配方之許多揭示 • 内容,包括美國專利 7,067,116 ; 7,025,983 ; 6,923,981 ; 6,596,298 ; 6,726,928 ; 6,709,669 ; 6,509,040 ; 6,413,549 ; ' 5,976,577 ; 5,827,541 ; 5,738,875 ; 5,648,093 ; 5?6315023 ; . 5,188,825 ; 4,020,558 ; 4,229,447 ; 3,972,995 ; 3,870,790 ; 3,444,858 ; 2,698,822 ; 3,632,743,及美國公告之申請案 20070059361 ; 20040247648 ; 20040131661 ;及20040028730 , 其每一件係明確地以其全文併於本文供參考。於一些具體 實施例中,劑型係使用藥學上可接受之賦形劑製備。賦形 121518.doc -21 - 200817049 实係為袖J讀* 口類、+ 勺汉、日天貝舌或舌下劑型之製備者所已知。例如, 常被調配成口頰、壬这工T ♦丨, 舌及舌下蜊型之賦形劑包括麥芽糖糊 精、膠I、-氧化石夕、殿粉、澱粉糖浆、糖及心乳糖。
於本文中所述口頰、舌或舌下劑型之某些具體實施例 中Η充作朋解轉增強劑之賦形劑可被摻人配方中, 以提供較快速片㈣解或溶解。於其他具體實施例中,口 頰舌或舌下月上腺素片劑可使用吸收增強劑調配,以使 腎上腺素進人“循環中之釋出速率達到最大程度。於又 其他具體實施例中,吸收增強劑為經黏膜吸收增強劑。經 黏膜吸收增強劑係為此項技藝中已知,且包括但不限於螯 合劑(例如EDTA、EGTA)、非離子性界面活性劑(例如23_ 月桂基醚、月桂乙基醚_9、聚花楸酸酯(包括聚花楸酸醋 )蔗糖s曰類或十二基麥芽苷)、陽離子性界面活性劑(例 二匕卞燒氧叙或氣y、壤基甲基溴化錢)、陰離子性界面活 性劑(例如十二基甘胺膽酸鈉或月桂基硫酸鈉)、膽汁鹽及 /、他類固醇清潔劑(例如膽酸鹽、去氧膽酸鹽、牛績膽酸 鹽、甘胺膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、皂角甞、牛磺二氫梭鏈孢 酉文納或甘私一氫梭鏈孢酸鈉)、脂肪酸類(例如油酸、月桂 酸、癸酸、庚酸、硬脂酸、蔗糖月桂酸酯、肉豆蔻酸異丙 酯、肉豆蔻酸鈉或辛酸)及非界面活性劑(例如抑肽酶、葡 ♦醣^,L酸鹽、亞職類、柳酸鹽、Intravail(D或1_十二基氮環 庚燒(AZ0ne))、構脂類(例如磷脂醯膽驗、溶血構脂 醯膽鹼或單油醯基磷脂醯乙醇胺)、環糊精及各種烷基糖 知 ° 參閱’例如 Shojaei,1998, J Pharm Pharmaceut Sci 1 : 121518.doc •22- 200817049 •〜、Mnra等人,讀,醫藥技術百科全書,第 2095頁。於某些具體實施例中,經黏膜吸收增強劑 «⑧(Aegis Therapeuties,LLC,_ ㈣。,CA)。於: 他具體實施例中,經黏膜吸收增強劑可為氯化爷烷氧銨:、 於其他具財施财,本文巾所”上腺素_之活性 成份可進—步包含此項技藝中已知之其他非必要或較不必 要成份或賦形劑’例如但絕非受限於稀釋劑、黏合 流劑、潤滑劑、著色劑、續味劑、塗層物質等。
稀釋劑會增加組合物之膨鬆度,以幫助劑型之壓縮。於 本文中使用之稀釋劑包括但不限於一些化合物,毖如' 糖:澱'、甘露醇、花楸醇、右旋糖、磷酸三約:鱗: 約;無水驗、«乾燥乳糖:簡料之殿粉,可壓縮 糖’譬如Di_Pac⑧(Amstar),經丙甲基纖維素、經丙甲基纖 料醋酸硬脂酸1旨、蔗糖系稀釋劑、糖粉;單鹽基性硫酸 約單水合物、硫水合物;乳_三水合物、右旋糖 水合物;經水解之穀類固體、溶㈣粉;粉末狀纖維素碳 酸辑,甘胺酸、高嶺土;氣化鈉等。 於本文中使用之黏合劑係指會對S2i方料内聚品質之化 合物’且包括但不限於-些化合物,譬如海藻酸及其鹽; 纖維素衍生物,譬如羧甲基纖維素、甲基纖維素(例如 Method)、經丙甲基纖維素、乙基纖維素、經丙基纖 維素(例如Klucel®)、〔基纖維素(例如Eth〇cei@)及微晶性 纖維素(例如Avieel®);微晶性右旋糖;溶膠殿粉;石夕酸鎮 鋁;多醣酸類;膨土 明膠,聚乙烯基四氫峨洛酮/醋酸 121518.doc -23- 200817049 乙烯酯共聚物;交聯波威酮(crospovidone);波威酮 (povidone);澱粉;預凝膠化澱粉;西黃蓍樹膠、糊精, 糖,譬如蔗糖(例如Dipac®)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘 露醇、花楸醇、木糖醇(例如Xylitab®)及乳糖;天然或合 成膠質,譬如阿拉伯膠、西黃蓍樹膠、加提膠、伊沙波 (isapol)果實外皮之黏液、聚乙烯基四氫吡咯酮(例如
Polyvidone®CL、Kollidon®CL、Polyplasdone® XL-10)、落
葉松阿拉伯半乳聚糠、Veegum®、聚乙二醇、蝶類、海藻 酸鈉等。 潤滑劑與助流劑為會防止、降低或抑制物質之黏著性或 摩擦之化合物。舉例之潤滑劑或助流劑包括但不限於硬脂 酸、氫氧化鈣、滑石、硬脂基反丁烯二酸鈉,烴類,譬如 礦油,或氫化植物油,譬如氫化大豆油(Ster〇tex®),高碳 脂肪酸及其鹼金屬與鹼土金屬鹽,譬如鋁、舞、鎂、辞, 硬脂酸、硬脂酸鋼、甘油、滑石、蠟類、Stear〇wet@、硼 酸、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇(例 如PEG-4000),或甲氧基聚乙二醇,譬如Carb〇waxTM,油 酸鈉、苯甲酸鈉、正廿二烷酸甘油基酯、聚乙二醇、月木 基硫酸鎂或鈉,膠態二氧化矽,譬如Syl〇idTM、
Sil®’澱粉’譬如玉米澱粉,聚石夕氧油,界面活性劑等。 可用於I文所述腎上腺素配方中之矯味劑及/或增活 劑,包括但不限於一些化合物’譬如阿拉伯膠糖漿、乙g 二甲磺胺K、阿利塔美(alitame)、茴香、蘋果、天冬醯; 丙胺酸甲酯、香綦、、Bavarian乳膏、漿果、黑醋栗、奶6 121518.doc -24- 200817049 糖、檸檬酸鈣、樟腦、焦糖、櫻桃、櫻桃乳膏、巧克力、 桂皮、氣泡膠、柑橘、柑橘酒、柑橘乳膏、棉花糖、可可 粉、可樂、冷櫻桃、冷柑橘、環己胺基磺酸鹽、席拉美特 (cylamate)、右旋糖、桉樹、丁香紛、果糖、水果酒、 薑、甘草次酸鹽、甘草(甘草精)糖漿、葡萄、葡萄柚、蜂 隹、、異麥芽糖、檸檬、萊姆果、擰檬乳膏、甘草酸單銨 (MagnaSweet®)、麥芽醇、甘露醇、楓木、藥屬葵、菫
醇、薄荷乳嘗、混合漿果、新陳皮菩DC、新塔美 (neotame)、橘、梨子、桃子、薄荷、薄荷乳膏、
Pr〇Sweet®粉、紅複盆子、沙士根飲料、甜酒、糖精、黃 樟素、花楸醇、綠薄荷、綠薄荷乳膏、草莓、草莓乳膏、 史提維亞(stevia)、蘇可洛糖、蔗糖、糖精鈉、糖精、天冬 醯苯丙胺酸甲酯、乙醯二甲磺胺鉀、甘露醇、塔林 (UHn)、習利醇(Sylito1)、蘇可洛糖、花楸醇、Swiss乳 膏、搭格糖、橘子、索馬汀(th_atin)、蜜餞糖果、香草 素、胡桃、西瓜、野櫻桃、冬青樹、木糖醇,或此等料 成份之任何組合’例如菌香4醇、櫻桃_茴香、桂皮-橘、 櫻桃·桂皮、巧克力·薄荷、蜂蜜-擰檬、檸檬·萊姆果、棒 樣·薄荷、堇醇桉樹、橘子-乳膏、香草素-薄荷及其混合 物0 應明瞭的是,在使用於本文中 T所述固體劑型之賦形劑之 間,有相當可觀之重疊。因此, M ^ ^ 上文所列示之賦形劑應被 取為僅,、疋可被加入本發明之口 ’ 舌或舌下劑型中之_ 形劑類型之舉例,而非限制。 賦 匕種賦形劑之量可容易地由 121518.doc •25- 200817049 熟諳此藝者,根據所要之特定性質決定β 製造包含腎上腺素之口頻、舌及舌下劑型之方法 此外,將活性成份與賦形劑處理成供口頰、舌及舌下投 樂之醫藥組合物與劑型之習用方法,係為熟練配方專家所 習知。例如,各種技術係為此項技藝中已知,其可用以調 配崩解或溶解之舌下片劑劑型。關於口頻、舌及舌下崩解 片劑之製程係為此項技藝令已知,且包括但不限於習用製 樂片技術、;東乾技術及散絲為基礎之製藥片技術。 i·習用技術 習用片劑處理之特色為關於容易處理性、包裝及快速崩 解之習用片劑特徵(T.K. Gh()sh,2GG3年则29日,美國醫 藥科學家協會)。此項技㈣以物料式改f之多膽組合 為基礎’其具有幫助快速崩解與高可壓縮性之水溶解特 徵°其結果是快速崩解片劑’其具有足夠硬度供包裝在瓶 子中,及容易處理性。 於某些具體實施例中,製程係涉及使顯示快速溶解特徵 之低可模製糖類(例如甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖及赤 絲藻醇)與鬲可模製糖類(例如麥芽糖、花楸醇、海藻糖及 麥芽糖醇)粒化。其結果是具有快速溶解與高度地可模製 特徵之賦形劑混合物(Hamilt0n等人,2〇〇5,DeUv
Technoh 5: 34_37)。腎上腺素可在造粒或摻合製程期間/ 伴隨著其他標準製藥片賦形劑添加。片劑係在低壓縮力下 製造,接著為選用之濕度調節處理,以增加片劑硬度 (Parakh等人,2003, Pharm· Tech· 27 : 92-100)。 121518.doc -26- 200817049 於其他具體實尬也士 ^ ’ ,匕含腎上腺素之經壓縮口頰、舌 或舌下片知彳係以習用製 起泡賦形劑及味興格:為基礎,涉及活性成份、 5 223 614 #未見掩蔽劑之直接壓縮(參閱u.s. 地崩解,因起Γ:?於本文供參考)。此片劑會快速 形劑_起泡對)二:用在與:份接觸時產生。起泡賦 塗覆有機酸曰體而匍 K匕學计1上較少量之鹼物質 B M& ± ^以確保驗賦形劑之均勻塗覆於酸 曰曰體上。此塗霜士、+ ^
Itb ^ ^ Φ A 稭由添加反應引發劑而引發,其在 此f月况中為純水。分耸 酸曰體上之"。反應僅進行達完成㉟塗覆於有機 “體上之私度。關於反應終止 二氧化碳釋出而測得。秋德…占係猎由度里 枓MU a …後將此賦形劑與活性成份或活 片劑。 表柰片賦形劑混合,接著壓縮成 於又其他具體實施例中,口 ^ ^ ^ 頌、舌或舌下片劑係以下述 方式I成,將不可壓縮填料盥 人偁忐盔妒协人1 十^、未見掩蔽賦形劑及活性成份 a併成為乾推合物。使用習 …丨、 用S用旋轉壓片機,將摻合物壓縮 成片劑。以此方法製成之片劑丄 斤y具有較向機械強度,且係足 夠強莉以被包裝在氣泡包裝
DurgDeHv. Techno, 5 :5〇 54^";;^ 於其他具體實施例中,此 方法進一步摻有味覺掩蔽增甜 橋味劑,譬如薄荷、標 桃及橘子。於某些具體竇痛也 去Η卞m * 以此方法製成之腎上腺 素片劑應在口中,於5-45秒内崩 ^ A , 内朋解,且可經調配成與含有 月上腺素之肌内或皮下劑型為生物等效。 121518.doc -27- 200817049 ϋ·經凍乾之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下片劑 冷凍乾燥方法係涉及自被填入預成形發泡藥袋中之藥物 (例如腎上腺素)、基質形成劑及其他賦形劑之液體混合物 中移除水(於綠時藉由昇華作用)。所形成之基質結^係 在本性上為極具多孔性’且在與唾液接觸時快速地溶解或 崩解(Sastry等人,2005,藥物傳輪至口腔:分子至市場一, 第311-316頁)。 苟 苇用了幵y成基貝劑係包括明膠、葡聚酷或海藻酸鹽,其 係形成玻璃態非晶質混合物,用於提供結構強度;醣,嬖 如甘露醇或花楸醇,用於賦予結晶性與硬度;及水,其係 在冷凍乾燥步驟期間充作製程媒質,以在昇華作用時引致 多孔性結構。此外,基質可含有味覺掩蔽劑,譬如增甜 劑、矯味劑,pH-調整劑,譬如檸檬酸,及防腐劑,以在 昇華作用之前,確保經懸浮藥物在媒質中之含水安定性。 在此項具體實施例中,包含腎上腺素之經凍乾口頰、舌 或舌下ODT可被製造且包装在聚氯乙烯或聚二氯亞乙烯塑 膠包裝中,或其可被包裝至積層物或鋁多層合箔袋中,以 保護產物隔離外部水份。 用於製造口頰、舌或舌下0DT之其他已知方法包括冷凍 乾燥(例如 Lyoc (FarmalyOC,現在為 Cephal〇n,〜繼^,pA) 與 QuickSolv (Janssen醫藥,Beerse,Belgium))。Ly〇e為一 種多孔性固體扁片,經由使直接放置在氣泡中之油在水中 型乳化液凍乾,且隨後密封而製成。此扁片可適應高藥物 服藥’且快速地崩解,但具有不良機械強度(參閱Ep 121518.doc •28· 200817049 (H59237)。QuiekSGiv>j劑係以類似技術製成,其係經由使 基質配方之含水分散液或溶液冷束,而產生多孔性固體基 質。此方法係經由使用過量醇(溶劑萃取)移除水,以發^ #用^某些具體實施例中,利用冷束乾燥技術之製造方 法’譬如上述關於QuickS〇lv者,可對製造包含腎上腺素 - 之口頰、舌或舌下0DT,具有特別重要性。這在明白本文 中所提供之數據後尤其如此,其顯示高度地水溶性賦形劑 可在腎上腺素活體内吸收上具有潛在負面作用。因此,由 • 此種凍乾技術所製成之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下 ODT,可由於如上述水移除步驟期間所發生之移除水溶性 賦形劑,而提供增加之活體内腎上腺素吸收。 iii·散絲為基礎之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下片劑 於其他具體實施Μ中,|絲為基礎之片劑技術(例如 FlashDose’ Biovail,Mississauga,0N,Canada)可使用稱為 剪切形式基質之散絲,用以製造包含腎上腺素之快速溶解 義口頰、舌或舌下片劑。此散絲常由醣所組成,譬如蔗糖、 右旋糖、乳糖及果糖。醣係在類似用以製造棉花糖之熱處 理機器中,藉由瞬間炼解與離心力之同時作用,被轉化成 - 散絲。參閱美國專利 5,587,172、5,622,717、、 - 5,871,781、5,654·及 5,622,716,其每-件係明確地以 其全文併於本文供參考。所製成之纖維經常在本性上為非 晶質,且係經部份再結晶,其會造成自由流動性散絲。該 散絲可與腎上腺素及藥學上可接受之賦形劑混合,接著壓 縮成具有快速溶解特徵之片劑。 121518.doc -29- 200817049 iv·調配包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之其他方法 亦可使用其他技術以調配本發明之快速地崩解或溶解之 口頰、舌或舌下劑型。參閱Sastry等人,2000,Pharm. Sxi. Technol· Today 3:138-145 ; Chang 等人 2000,Pharm· TechnoL 24:52-58 ; Sharma等人,2003 Pharm. Technol. of North America 10-15 ;及 Allen,2003,Int’l J. of Pharm. Technol· 7:449-450,其每一件係明確地以其全文併於本文 供參考。於一些具體實施例中,直接壓縮可用以調配本發 明之口頰、舌或舌下腎上腺素劑型。 可用於調配本文中所述之口頰、舌或舌下劑型之其他技 術,包括快速地溶解之口腔薄膜配方。此等技術係為此項 技藝中已知’且描述於例如美國專利案號7,067,116 ; 7,025,983 ; 6,923,981 ; 6,596,298 ; &美國公告之申請案 號20040247648中,其每一件係明確地以其全文併於本 文。在此種具體實施例中,除了腎上腺素以外,快速地溶 解之口 L薄膜可包含薄膜形成劑與至少一種下列其他成 份:水、抗微生物劑、增塑劑、矯味劑、唾液刺激劑、冷 飞背丨界面活I·生剤、安定劑、乳化劑、增稠劑、黏合劑、 著色劑、增甜劑、芳香劑、三酸甘油酉旨、防腐齊!、聚氧化 乙坤、丙二醇等。藉由非限制性實例,本文中所述之口 頰、舌或舌下快速地溶解口腔薄膜可包含薄膜形成劑,選 自聚三葡萄糖、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基 纖維素1乙烯基四氫㈣_、羧甲基纖維素、聚乙稀 醇海弄酉夂鈉、聚乙二醇、三仙膠、西黃蓍樹膠、瓜爾 121518.doc -30- 200817049 膠、金合歡膠、阿拉伯膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共 聚物、羧基乙烯基聚合體、溶膠澱粉、高溶膠澱粉、羥丙 基化高溶膠澱粉、糊精、果膠、幾丁質、脫乙醯殼多糖、 果聚糖、也喜南(elsinan)、膠原、明膠、玉米醇溶蛋白、 麩蛋白、大豆蛋白質單離物、乳清蛋白質單離物、酪蛋白 及其混合物。於某些方面,快速地溶解之薄膜可進一步包 含味覺掩蔽劑,例如離子交換樹脂。於某些具體實施例 中,供使用於本發明溶解薄膜之離子交換樹脂係為水不溶 性,且包含藥理學上惰性之有機或無機基質,其含有共價 結合官能基,其係為離子性或能夠於適tpH條件下被離子 化。有機基質可為合成(例如丙稀酸、甲基丙稀酸、經續 酸化之苯乙烯、經磺酸化之二乙稀基苯之聚合體或共聚 物)或部份合成(例如經改質之纖維素與葡聚醣)。無機基質 亦可為例如藉由添加離子性基團所改質之矽膠二 之離子性基團可為強酸性、、π 口 r (例如〜酸)、弱酸性(例如羧 酸)、強驗性(例如四級銨)、弱驗性(例如-級胺)或酸性與 驗性基團之組合0於又物古 歹、又具他方®,快冑地溶解之薄膜 含變性澱粉,其可顯著地改良薄膜對不利因素包括執 份之整體安定性與抵抗性,以提供更良好產物性能::改 良之儲存壽命。變性澱粉亦可使得能夠溶解更
達以未變性澱粉可達到量之A处、A 到里之兩倍)於口頰、舌或舌下薄膜 中。於某些具體實施例中,變从、s 哥勝 貝死财k性㈣包括變性玉 變性木薯澱粉、酸與酵素水解 ^ t玉未及/或馬铃箸與a令、、 經次氧酸鹽氧化之殺粉、酸蘇 η 物馱稀化之澱粉、經乙基化之 121518.doc 200817049 粉、交聯結合之澱粉、經丙基化之木薯澱粉、羥丙基化之 玉米澱粉、預凝膠化之變性澱粉等。 可用於調配本文中所述之口頰、舌或舌下劑型之又其他 技術’包括快速地崩解或快速分散劑型之配方,其會在與 流體(例如唾液、體液、水等)接觸時,快速地釋出腎上腺 素。此等技術係為此項技藝中已知,且係在例如美國專利 案號 6,726,928 ; 6,709,669 ; 5,976,577 ; 5,827,541 ; 5,738,875 ; 5,631,023 ;及5,188,825 中提出,其每一件係
明確地以其全文併於本文供參考。於某些方面,此種方法 包括製備包含腎上腺素之凍乾劑型,&中腎上腺素係被結 合至離子交換樹脂,以形成實質上水不溶性複合物。此複 合物係接著與可相容載劑混合並凍乾。在其他方面,此種 方法包括製備包含腎上腺素之口腔固體快速地崩解劑型, 其包括在水性媒質中形成水溶液與懸浮液,其中包含未經 塗後且未錯a之月上腺素自由態鹼,伴隨著載劑物質,選 自包括水,合性與水可分散性載劑物質,及一種化合物,其 會使腎上腺素(其係以其鹽形式存在)轉化成其自由態驗形 式跃及移除該水性媒質。於又其他方面,此種方法包括含 有月上腺素之口頰、舌或舌下劑型係進一步包含載劑,其 中載^為明膠’且劑型為快速分散劑型,其會在與流體 (例如唾液或體液)接觸時快速地釋出活性成份。W 體實施例中,明膠為喷乳動物衍生之明膠。於其他具體實 “中月膠為非哺乳動物衍生之明膠,譬如魚明膠。 無關於用以調两p n ifes , 巧配頰、舌或舌下腎上腺素劑型之技術, 121518.doc -32- 200817049 本發明之方法’於某些具體實施例中,係包括口頰 舌下腎上腺素劑型之投藥,其包含一數量之腎上腺素,具 有對精由肌内投藥所投予之約001毫克/公斤之跃上腺素 類似生物等效性。於其他具體實施例中,口賴:舌二 劑型係包含一數量之腎上腺素,其係生物等❹藉由㈣ 庄射所投予之約0.10毫克至約0 50毫克之腎上腺素。於一 項具體實施例中,口頰、舌或舌下劑型包含—數量之腎上 腺^其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約 之腎上腺素。於另-項具體實施例中,口頻、舌或舌下劑 型包含一數量之腎上腺素,其係生物等效於藉由肌内注射 所投予之約0.15毫克之腎上腺素。於又另一項具體實施例 中,口頻、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺素,其係生 物等效於藉由肌内注射所投予之約0 30毫克之腎上腺素。 於又另-項具體實施例中,口頻、舌或舌下劑型包含一數 量之腎上腺素’其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約 〇.45笔克之腎上腺素。於又再更另—項具體實施例中,口 頻、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺素,其係生物等效 於藉由肌内注射所投予之約G,5G毫克之f上腺素。於又其 他具體實施例中,口頰、舌或舌下劑型包含約巧克至約 100¾克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中,口頰、 舌或舌下劑型包含約15毫克至約60毫克之腎上腺素。 於一些具體實施例中,所投予之口頰、舌或舌下之劑可 為大約相同強度。於其他具體實施例中,口頰、舌或舌下 腎上腺素之劑量可降低強度(例如第二劑含有比第一劑較 121518.doc -33- 200817049 二:腎上腺素,而第三劑(當存在時)含有比 ^較少之腎上腺素等)。於又再其他具體實施例中= ^舌或舌下腎上腺素劑量可增加強度(例 比弟一劑較多之腎上腺素,而第 ^有 一劑或第二劑較多之腎上腺素等)。心存在時)含有比第 於本發明揭示内容之某些具體實施例中,口頰、 :劑型可藉由病患自行投藥。於其他具體實施例中:口 下:型可藉由另-人投予病患,譬如雙親之 ^人、看護者或保健專家1某些具體實施例卜 種保健專家係在緊急環境中投藥,譬如在醫院外之場 所’包括救護車或在病患家中等。 -以之% 二些方面’在連續或相繼之劑間之時間間隔 且體每4中患中見及治療作用之時間量。於其他 ’該連續或相繼之劑間之時間間隔的範圍為 Γ110分鐘。於一項具體實施例中,該連續或相 ▲之剤間之時間間隔為約5分鐘。 注射用腎上腺素劑型 本U係提供在病患中治療過敏性急症譬如過敏性 之:法’其包括對該病患投予-系列口類、舌或舌下劑; ^月上腺素’且併用一或多個注射用腎上腺素劑型。本文 盆;=Γ可使用包含腎上腺素之任何醫藥溶液實施, 其係適於皮下或肌内注射。於一些具體實施例中,除了腎 腺素之外’腎上腺素溶液亦含有至少一種藥學上不活性 伤’譬如作為防腐劑之亞硫酸氫鈉,pH緩衝劑,調整滲 121518.doc -34- 200817049 透度之作用劑(譬如為建立或保持與其中欲被注射溶液之 組織之等渗性)或前述兩種或多種之混合物。因此,當於 本=:使用時’除非另有定義,否則”腎上腺素溶液”一詞 係思^腎上腺素之水溶液,其視情況包含腎上腺素與水以 或夕種其他成份’譬如防腐劑、緩衝劑及調整渗透 《之作用劑。正如熟諳此藝者所明瞭,可使用不同腎上腺 ,=液濃度’其方式是調整所注射腎上腺素溶液之體積。 被本么明涵盍在内者為在不同劑中投予不同腎上腺素 濃度。亦意欲被本發明涵蓋在内者為在不同劑中投予不同 體積之腎上腺素溶液。 正如在整個本專龍明書與請求射所述,於本文所提 !之方法中所使用之腎上腺素溶液,可自相同或不同裝置 才又予。明確言之,第一個、、Φ A4田is丨 個射用劑可自與後續投予之注射 用劑(例如選用之第二劑、選用 ^ ^ k用之弟三劑等)相同之裝置投 予。 或者,第一個注射用劑可自與後續 M ^ m 、、杈予之注射用劑(例如 …弟一劑、選用之第三劑等)不同之裝置投予。因 此,作為非限制性實例,某必罝 .., 一〜體灵施例可包括使用兩個 早次使用自動注射器,各包含一彻a ^ 3個>主射用腎上腺素劑型。 於某些具體實施例中,各注鼾 八 > w射用敎腎上腺素溶液可包 3約0.10¾克至約〇 6〇毫克之瞥 笔兄之月上腺素。於又其他具體實 知例中,各注射用劑之腎上臉丢 月腺素溶液可包含約0.20毫克至 約0.50¾克之腎上腺素。於一項且奋 、/、體實施例中,各注身士用 Μ之腎上腺素溶液包含約〇. 1 〇毫身 毛兄之腎上腺素。於另一項 121518.doc -35- 200817049 具體實施例中,各注射用劍之腎上腺素溶液包含約OM ί之腎上腺素。於又另—項具體實施例中,各注射用劑: 月上腺素溶液包含約0.30毫克之腎上腺素。於又再另—項 ^體實施例t,各注射用劑之腎上腺素溶液包含約〇4〇毫 9 卞I上腺素。於又再更另-項具體實施例中,各注射用 狀月上腺素溶液包含約〇.45毫克之腎上腺素。於又另一 項具體實施例中,各注射用劑之腎上腺素溶液包含約05 ^克之腎上腺素。作為非限制性實例,於某些具體實施例 本發^注射用劑可包含以毫克之腎上腺素在2毫升 办液中。於某些其他具體實施例中,本發明之注射用劑可 包含“毫克之腎上腺素在U毫升溶液中。於又再其他具 體實施例中’本發明之注射用劑可包含0.5毫克之腎上腺 素在W毫升溶液中。於又再其他具體實施例中,本發明 之,射用劑可包含〇.5毫克之腎上腺素在0.1毫升溶液中。 =是’正如熟諳此藝者將明瞭的,本發明之注射用劑並非 意欲受限於任何特定體積計量範圍。 於其他具體實施例中,各注射用劑之腎上腺素溶液可包 s、、勺0.25¾克/笔升至約5〇毫克/毫升之腎上腺素。於又其 他具體實施财,各注㈣劑之腎上腺素溶液可包含約 15^克/¾升至約3·〇毫克/毫升之腎上腺素。於又再其他具 體實施例中,各注射用劑之腎上腺素溶液可包含約0.5毫 克毛升至約1.5¾克/毫升之腎上腺素。於某些具體實施例 中各庄射用劑之腎上腺素溶液包含約1 .〇毫克/毫升之腎 上腺素。 121518.doc -36- 200817049 或“:,施例中,所投予之各注射用劑係為約相同 貝上相同強度。於其他具體實施例中,注射用跃 素之劑係降低強度(例如第二劑含有比第—劑較少’亡腺 腺素,而第三劑(當存在時)含有比第二劑較少之上 等)°於又其他具體實施例中,注射 素 加強度⑼如第二劑含有比第一劑較多之腎=劑係増 三齊Η當存在時)含有比第二劑較多之腎上腺素等)素於= :具體實施财,注㈣f上腺素之劑係增加 妙後 降低強度(例如第二劑含有比第一劑較多之:後 弟三劑若需要’係含有比第二劑較少之腎上腺素,而^ 些情亦比第-劑較少之腎上腺素)_替代方式亦 =如其中注㈣腎上腺素之劑係降低強度,然後増加強度 若C有比第一劑較少之腎上腺素,而第三劑 中:::Γ有比第二劑較多之腎上腺素,而在-些情況 中亦比弟一劑較多之腎上腺素)。 .於本發明之某些具體實施例中’注射用腎上腺素之劑可 :由病患自行投藥。於其他具體實施例中,注射用腎上腺 吾之劑可藉由另一人投予病患,譬如雙親之一、監護人、 2者或保健專家4某些具體實施例中,此種保健專家 係在緊急環境中投藥,譬如在醫料之場所,包括救護車 或在病患家中等。 於本發明之某些方面’在連續之劑間之時間間隔可為其 所化費以在病患中見及治療作狀時間量。於其他1體實 施例中,該連續之劑間之時間間隔範圍為約3分鐘至約10 121518.doc •37- 200817049 分鐘。於-項具體實施例中,該連 約5分鐘。 4间之柑間間隔為 腎上腺素溶液以手動或自動裝置之 當於整個本專利說明書中描述時,在本文所提 所描述之注射用劑’可各為包含:法中 動或自動裝置。於某些具體實施例中,器手 裝置,其係以腎上腺素預組裝。於其他具體實施 庄射器為手動裝置,譬如注 腎上腺素溶液之小玻瓶,使用❹者自包含 充填技術裝填。 使用“此藝者所習知之注射器 於某些其他具體實施例中,單—注射器為自動裝n 係以腎上腺素預組裝。於又再其他具體實施财,單一: 射器為自動裳置,其係由使用者自包含腎上腺素溶液之小 玻瓶’使用熟諳此藝者所習知之注射器充填技術裝填。 腎上腺素溶液以自動_自動裝置之多重服藥 當於整個本專利說明書中描述時,在本文所提供方法中 所描述之注射用劑’可各自動地從相同裝置注射。可用於 等-體實把例之裝置係為具有注射多個藥劑劑量之能力 者。可用於本文所述方法中之自動_自動注射器之實例, 可在整個此項技藝中發現,且包括例如在美國專利案號: 72?336 , 3?721?301 , 358825863 ; 4?0315893 ; 452265235 ; 4,394’863 ’ 4,723,937,5,358,489 ; 5,540,664 及 5,665,071, 父及美國么告之申請案號:2〇 〇60173408與20060129122中 所述者(其每一件均以全文併於本文供參考)。 121518.doc 200817049 此:’具有供使用於第一劑與第二劑兩者之腎上腺素溶 液之單室,單一彈簧但能夠投予兩劑不同之藥物, / 及防止同時投予第一劑與第二劑兩者之機制之裝置,亦可 使用於本發明中。在此等具體實施例中, ^ 平乂 1土 f月況是,在 弟一劑之自動投藥後,當其自病患移除時,裝置之針頭合 向後縮回。或者’裝置之針頭可在第_劑之自動投藥後被 料。留在此種裝置之彈簧中之張力,係足以在第二劑投 藥時再投射相同針頭或新針頭至病患中。 腎上腺素溶液以自動·手動裝置之多重服藥 正如整個本專利說明書中所述’可用於本文所述方法中 之裝置係為能夠自動地傳輸第一劑之腎上腺素溶液,及以 手動方式自相同裝置傳輸第二劑之腎上腺素溶液者。可用 於此等具體實施例之裝置传A且古 你馮具有注射多個藥劑劑量之能 力者。可用於本文所述方法中 沄T之自動_手動注射器之實例 可在整個此項技藝中發現,日七权/丨,丄 兄且包括例如在美國專利案號: 5,358,489 ; 5,540,664 . ς Λ ,5,665,〇71 ; 5,695,472 及 5,833,669,以及美國公主 由 口之申凊案號:20060173408與 20060129122中所述者(复各 1 /、母一件均以全文併於本文供炱 考)。 , 腎上腺素溶液以手動-自動 初展置之多重服藥 正如整個本專利說明書φ 曰〒所述,可用於本文所述方法中 之裝置為能夠以手動方式值“ ^傳輪弟一劑之腎上腺素溶液,及 以自動方式從相同裝置傳終楚 吁輸弟二劑之腎上腺素溶液。可用 於此等具體實施例之裝晉发 不夏為具有注射多個藥劑劑量之能力 121518.doc •39- 200817049 者。可歸本文所述方法中之手動_自動注射器之實例可 在整個此項技藝中發現。再者,熟諳此藝者,在具有整個 本申請案與此項技藝中所發現之陳述内容下,將明瞭如何 製造與使用可用於本發明之手動_自動裝置。
下述為除了第一劑之手動注射以外,具有第二劑自動、、主 射之可用於本發明裝置之說明。所描述之用途可能是均使 用相同或類似程序,以[固定針頭注射器或雙針頭注射 ,’譬如此等裝置係為已知且描述於此項技藝中。為進行 弟-劑手動注射,使用者(病患或病患以外之某人)係以手 動方式將前方針頭插人病患之肉巾,並壓下柱塞棒,較佳 係以拇指。於某些具體實施例中,第—劑手動注射係採用土 阻止圈環,以使注射器副組裝之柱塞組裝停止在特定點, 以提供所要之藥物量供注射。於第—劑手動注射後,將阻 =圈環移離注射器副組裝’以允許柱塞之進一步移動,供 弟二劑自動注射。 腎上腺素溶液以手動-手動裝置之多重服藥 正如整個本料m明書巾所述,於本文所提供方法中所 述之第-劑與第二劑,可各以手動方式自相同裝置注射。 可用於此等具體實施例之裝置係為具有注射多個藥劑劑量 之能力者。可用於本文所述方法中之手動_手動注射器之 實例’可在整個此項技藝中發現,且包括例如在美國專利 tE : 5,358,489 ; 5,540,664 ; 5,722,956 ; 5,232,459 ^ 5,665,071 (其每-件均以全文併人本文供參考);pcT申請 案號WO剛期(其係以全文併於本文供參考);及美國 121518.doc -40- 200817049 公告之申請案號2〇G3/_4467 (其係以全文併於本文供參 考)中所述者。 腎上腺素溶液之多重服藥 在其中超過兩劑之投藥係為所意欲或係為選用之具體實 鈿例中’可用於本發明之裝置係為能夠投予超過兩劑例如 三劑者。此等裝置包括自動與手動裝置之任何組合,例如 (但不限於)自動-自動·自動、手動-手動·手動或自動-自動_ 手動。於一些具體實施例中,不同劑係自不同裝置投予 (譬如在上文段㈣所述者,其標題為腎上腺素溶液以自 動-自動裝置之多重服藥,腎上腺素溶液以自動手動裝置 之多重服藥,腎上腺素溶液以手動·自動裝置之多重服 藥’及腎上腺素溶液以手動·手動裝置之多重服藥)。例 如’在此方法包括投予三劑之情況下,兩劑可自相同裝 置’而-劑自不同裝置投予。或者,全部三劑可自相同裝 置投予,或全部三劑可自不同裝置投予。可用於投予兩劑 或多劑之腎上腺素溶液之-些裝置,係㈣乡重阻止圈 壤。例如,在三劑將自相同裝置投予之情況下,該裝置可 具有兩個阻止圈環,以允許精確投予該三個不同之劑,或 =三個阻止圈環,其中第—個阻止圈環係在注射第-劑 之月上腺素溶液之前被移除。 舌或舌下劑型且併用注射用劑型之腎上腺素服 體實施例中’本發明係提供在病患中治療過敏 心症§如過敏性反應之方法,其包括以下步驟,(a)對該 121518.doc -41 - 200817049 病患投予至少一劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑 型,與(b)對該病患投予至少一劑之包含腎上腺素之注射用 劑型。於某些具體實施例中,此等方法包括首先對該病患 投予至少一劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型,及 接者對該病患投予至少一劑之包含腎上腺素之注射用劑 1於某些其他具體實施例中,此等方法包括首先對該病 患投予至少一劑之包含腎上腺素之注射用劑型,及接著對
該病患投予至少-劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑 型〇 於其他具體實施例中,本發明係提供在病患中治療過敏 陘症之方法,其包括以下步驟,(a)對該病患投予一劑之 包含腎上腺素之Π頻、舌或舌下劑型;與⑻對該病患投予 包含腎上腺素之注射用劑型之第一劑;⑷視情況對該病患 技予包含腎上腺素之注射用劑型之第二劑;及⑷視情況對 該病患投予包含腎上腺素之注射用劑型之第三劑。於一項 具體實施射’病患係被投料包含腎上腺素之注射用劑 型之第一劑。於另一項具體實施例中,病患係被投予該包 含腎上腺素之注射用劑型之第一劑及第二劑。於又再另一 項具體實施例中’病患係被投予該包含腎上腺素之注射用 劑型之第一劑、第二劑及第三劑。 本發明係提供在病患中治療過敏 於某些具體實施例中 性急症之方法’其包括以下舟驟 , 卜y驟’(a)對該病患投予兩劑包 含腎上腺素之口頻、舌或舌下添丨m · A古下劑型;與(b)對該病患投予包 含腎上腺素之注射用劑型之黧 t / 4 1之弟一劑;(c)視情況對該病患投 121518.doc -42- 200817049 予包^腎上腺素之注射㈣型之第二劑;及(d)視情況對該 病患投予包含腎上腺素之注射用劑型之第三劑。於一項具 體實施例中,病患係被投㈣包含腎上腺素之注射用劑型 :第-劑。於另—項具體實施例中,病患係被投予該包含 腎上腺素之注射用劑型之第一劑及第二劑。於又再另一項 具时施例中,病患係被投予該包含腎上腺素之注射用劑 型之第一劑、第二劑及第三劑。
於某些具體實施财,本發明係提供在病患中治療過敏 性急症之方法,其包括以下步驟,⑷對該病患投予三劑之 包含腎上腺素之,、舌或舌下劑型;與⑻對該病患投予 :含腎上腺素之注射用劑型之第一劑;⑷視情況對該病患 投予包含腎上腺素之注射用劑型之第二劑;及⑷視情況對 該病患投予包含腎上腺素之注射用劑型之第三劑。於一項 具體實施例中,病患係被投予該包含腎上腺素之注射用劑 型之第-劑。於另-項具體實施例中’病患係被投予該: 合腎上腺素之注射用劑型之第一劑及第二劑。於又再另一 項具體實施例中,病患係被投予該包含腎上腺素之注射用 劑型之第一劑、第二劑及第三劑。 於其他具體實施例中,本發明係提供在病患中治療過敏 性急症之方法,其包括以下步驟,(a)對該病患投予一劑之 包含腎上腺素之注射用劑型;與0)對該病患投予包含腎上 腺素之π頰、舌或舌下劑型之第一劑;⑷視情況對該二患 投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二劑;及y) 視情況對該病患投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型 121518.doc -43- 200817049 之第三劑。於一項具體實施例中,病患係被投予該包含腎 上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑。於另一項具體實 施例中,病患係被投予該包含腎上腺素之口頰、舌或舌下 劑型之第一劑及第二劑。於又再另一項具體實施例中,病 心係被彳又予ό亥包含腎上腺素之口頻、舌或舌下劑型之第一 劑、第二劑及第三劑。 於某些其他具體實施例中,本發明係提供在病患中治療 過敏性急症之方法,其包括以下步驟,(句對該病患投予兩 劑包含腎上腺素之注射用劑型;與(b)對該病患投予包含腎 上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑;(c)視情況對該病 患才又予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二劑;及 (d)視情況對該病患投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑 型之第二劑。於一項具體實施例中,病患係被投予該包含 月上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑。於另一項具體 實施例中,病患係被投予該包含腎上腺素之口頰、舌或舌 下劑型之第一劑及第二劑。於又再另一項具體實施例中, 病患係被技予該包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第 一劑、第二劑及第三劑。 於某些其他具體實施例中,本發明係提供在病患中治療 過敏性急症之方法’其包括以下步驟,(昀對該病患投予三 劑包含腎上腺素之注射用劑型;與(b)對該病患投予包含腎 上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑;(c)視情況對該病 患投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二劑;及 (d)視情況對該病患投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑 121518.doc -44- 200817049 型之第二劑。於一項具體實施例中,病患係被投予該包含 腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑。於另一項具體 實施例中,病患係被投予該包含腎上腺素之口頻、舌或舌 下劑型之第一劑及第二劑。於又再另一項具體實施例中, 病患係被&予該包含腎上腺素之口帛、纟《舌下劑型之第 一劑、第二劑及第三劑。 於某些具體實施例中’口頰、舌或舌下劑型可包含一數 里之腎上腺素,其係生物等效於藉由肌内投藥所投予之約 0.01¾克/公斤之腎上腺素。於某些具體實施例中,各注射 用劑之腎上腺素溶液可包含約010毫克至約0 60毫克之腎 上腺素。於又其他具體實施例中,各注射用劑之腎上腺素 溶液可包含約0.20毫克至約0·50毫克之腎上腺素。於一項 具體實施例中,各注射用劑之腎上腺素溶液包含約〇1〇毫 克之腎上腺素。於另一項具體實施例中,各注射用劑之腎 ^腺素溶液包含約〇.15毫克之f上腺素。於又另一項具體 2施例中,各注射用劑之腎上腺素溶液包含約0 30毫2之 腎上腺素。於又再另一項具體實施例中,各注射用劑之腎 上腺素溶液包含約0.40毫克之腎上腺素。於又再更另一項 具體實施例中,各注射用劑之腎上腺素溶液包含約〇 45毫 ^之腎上腺素。於又另—項具體實施例中,各注射用劑之 :上腺素溶液包含約〇.5毫克之腎上腺素。於—些具體實 t > 口頻 '舌或舌下劑型包含約i毫克至約⑽毫克之 I上料。於其他具體實施例中,口頰、舌或舌下劑型包 έ、勺15毫克至約60毫克之腎上腺素。 •45- 200817049 於本發明之其他具體實施例中,第二劑或更多之口頰、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之注 射用劑型之後續投藥。於某些具體實施例中,第二劑或更 多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 或更多之注射用劑型之後續投藥,包括藉由肌内投藥所投 予之約〇.〇1毫克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中, 第二劑或更多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等 效於第二劑或更多之注射用劑型之後續投藥,包括藉由肌 内注射所投予之約G.1G毫克至約〇.5()毫克之腎上腺素。於 又其他具體實施例中,第二劑或更多之口帛、舌或舌下劑 型之後繽才曼藥係生物等效於第〔劑或更多之注射用劑型之 後續投藥,包括藉由肌内注射所投予之約〇15毫克之腎上 腺素。於又再其他具體實施例中,第二劑或更多之口頻、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之注 射用劑型之後續投藥,包括藉由肌内注射所投予之約〇.儿 毫克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中,第二劑或更 多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 或更多之注射用劑型之後續投藥’包括藉由肌内注射所投 予之約0.50毫克之腎上腺素。 於本發明之其他方面,包含腎上腺素之口頰、舌或舌下 劑型可進-步包含藥學上可接受之賦形劑。於_些具體實 施例中,口頰、舌或舌下劑型係進一步包含吸收增強劑: 於某些具體實施例中,吸收增強劑可為經黏臈吸收增強 劑。經黏膜吸收增強劑係為此項技藝中已知,且包括^不 121518.doc •46- 200817049 限於螯合劑(例如EDTA、EGTA)、非離子性界面活性劑(例 如23-月桂基醚、月桂乙基醚·9、聚花楸酸酯(包括聚花楸 酸自旨80)、蔗糖酯類或十二基麥芽苷)、陽離子性界面活性 劑(例如氯化苄烷氧銨或鯨蠟基甲基溴化銨)、陰離子性界 面活性劑(例如十二基甘胺膽酸鈉或月桂基硫酸鈉)、膽汁 鹽及其他類固醇清潔劑(例如膽酸鹽、去氧膽酸鹽、牛磺 膽酸鹽、甘胺膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、皂角菩、牛磺二氫梭 鏈孢酸鈉或甘胺二氫梭鏈孢酸鈉)、脂肪酸類(例如油酸、 月桂酸、癸酸、庚酸、硬脂酸、蔗糖月桂酸酯、肉豆蔻酸 異丙酯、肉豆蔻酸鈉或辛酸)及非界面活性劑(例如抑肽 酶、葡聚醣硫酸鹽、亞颯類、柳酸鹽、Intravail(l)4 i-十二 基氮環庚烷-2-酮(Azone))、磷脂類(例如磷脂醯膽鹼、溶 血磷脂醯膽鹼或單油醯基磷脂醯乙醇胺)、環糊精及各種 烧基糖嘗。參閱,例如ShGjaei,1998,」pharm抑贿⑽t Sen 1:15-30 ;與Mitra等人,2002,醫藥技術百科全書,第 2081 2095頁。於某些具體實施例中,經黏膜吸收增強劑 可為 Intravail® (Aegis Therapeutics,LLC,San Diego, C A)。於其他具體實施例中,經黏膜吸收增強劑可為氯化 爷烧氧銨。 於某些具體實施例中,各注射用劑之腎上腺素溶液可包 έ、、々0.10¾克至約0 60毫克之腎上腺素。於又其他具體實 施例中,各注射用劑之腎上腺素溶液可包含約0.20毫克至 約〇·50笔克之腎上腺素。於一項具體實施例中,各注射用 劑之月上腺素溶液包含約〇· 10毫克之腎上腺素。於另一項 121518.doc -47- 200817049
具體實施例t,各注射用劑之f上腺素溶液包含約⑶毫 克之腎上腺素。於又另—項具體實施例中,各注射用劑之 腎上腺素溶液包含約㈣毫克之腎上腺素。於又再另一項 八體實細例t ’各注射用劑之腎上腺素溶液包含約〇.⑽毫 克之月上腺素。於又再更另—項具體實施例中,各注射用 劑之腎上腺素溶液包含約㈣毫克之腎上腺素。於又另一 項具體實施例中’各注射用劑之腎上腺素溶液包含約〇5 笔克之腎上腺素。作為某些非限制性實例,本發明之注射 用劑可包含0,6毫克之腎上腺素在2毫升溶液中。於某些其 他具體實施例中’本發明之注射㈣可包含0.4毫克之腎 上腺素机5毫升溶液中。於又其他具體實施例中,本發 明之注射用劑可包含〇.5毫克之腎上腺素在0.5毫升溶液 ;又再其他具體實施你】中’纟發明之注射用劑可包含 〇’5毛克之腎上腺素在〇1毫升溶液中。但是,正如熟諸此 $者將月瞭的’本發明之注射用劑並非意欲被限制於任何 特定體積計量範圍。 於-些具體實施例中,各注射用劑之腎上腺素溶液可包 a力0.25¾克/耄升至約5〇毫克/毫升之腎上腺素。於又其 他具:體實施例中’各注射用劑之腎上腺素溶液可包含約 0乃毛克/¾升至約3.〇毫克/毫升之腎上腺素。於又再其他具 體κ施例中,各注射用劑之腎上腺素溶液可包含約毫 克/毛升至約1.5¾克/毫升之腎上腺素。於一項具體實施例 中各皮射用劑之腎上腺素溶液包含約1 ·〇毫克/毫升之腎 上腺素。 121518.doc -48- 200817049 於其他具體實施例中,注射用腎上腺素劑型可包含腎上 腺素溶液,其進-步包含至少一種藥學上不活性成份,譬 如作為防腐劑之亞硫酸氫鈉、pH緩衝劑、調整滲透度之作 灸^ (s如為建立或保持與其中欲被注射溶液之組織之等 0〖生)’或前述兩種或多種之混合物。 :,發明之其他方面,本文中所提供之方法可包括注射 d ’其中腎上腺素溶液可藉由無論是自動注射或手動 丰=傳輸。於某些具體實施例中,手動注射可自預充填之 =射器’ #如注射器,《自空或部份充填之注射器, ==者自_上腺素溶液之小玻瓶,使用熟諸此 -者所自知之注射器充填技術裝填。例如 劑可藉由盔綸是自韌、、拿舢十主去 片丨庄射用 劑可射傳輸,第二劑注射用 猎由無★疋自動注射或手動注射(若需要)傳輸, —刎注射用劑可藉由無論 傳輪。於* 目動,主射或手動注射(若需要) =於一些具體實施例中’第一劑注射用劑與第二劑注 ^可精由自動注射自相同裝置傳 劑可無論是以自動方式或以手弟-丄主射用 其他具體實_中,第-劑注==不同裝置傳輸。於 ^ d庄射用劑與第二 精由手動注射自相同裝置傳輸, 、鈉可 是以自動方式或以手動方式:不射用劑可無論 體實施例中,第一劑注射用劑可藉又其他具 二劑注射用劑可藉由手動注射傳輸,及第三:予’而第 無論是以自動方式或以手動自〜|注射用劑可 劑注射用劑可藉由手動注射投;自不而同第=傳輪’或第- 弟一州注射用劑藉由 121518.doc -49- 200817049 自動注射’及第三劑注 射用劑可無淪是以自動方式或以手 動方式自不同裝置傳輪。 於-些具體實施例中,第二劑或更多劑之包含腎上腺素 員舌或舌下劑型係包含一數量之腎上腺素,大於第 叙包3 @上腺素之口頰、舌或舌下劑型。於其他具體 實施例中,第二劑或更多劑之包含腎上腺素之口頰、舌或 舌下d型係包含一數量之腎上腺素,小於第一劑之包含腎 素之頰舌或舌下劑型。於又其他具體實施例中, 第二劑或更多劑之包含腎上腺素之,、舌或舌下劑型係 ^ 3· ▲數里之月上腺素,其係為在第一劑之包含腎上腺素 之口頰、舌或舌下劑型中腎上腺素量之約25%至約2〇〇%。 於一些具體實施例中,第二劑或更多劑之包含腎上腺素 之口頰、舌或舌下劑型係包含一數量之腎上腺素,大於緊 接於韵之劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型。於其 他具體實施例中,第二劑或更多劑之包含f上腺素之口 頰、舌或舌下劑型係包含一數量之腎上腺素,小於緊接於 而之背j之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型。於又其他 具體實施例中,第二劑或更多劑之包含腎上腺素之口頰、 舌或舌下劑型係包含一數量之腎上腺素,其係為在緊接於 月’J之劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型中腎上腺素 量之約25%至約200%。 於又其他具體實施例中,第二劑或更多劑之包含腎上腺 素之注射用劑型係包含一數量之腎上腺素,大於第—為〗之 包含腎上腺素之注射用劑型。於其他具體實施例中,第二 121518.doc -50- 200817049 劑或更多劑之包含腎上腺素之注射用劑型係包含一數量之 腎上腺素,小於第一劑之包含腎上腺素之注射用劑型。於 又其他具體實施例中,第二劑或更多劑之包含腎上腺素之 注射用劑型係包含一數量之腎上腺素,其係為在第一劑之 包含腎上腺素之注射用劑型中腎上腺素量之約25%至約 200〇/〇。 〇 、、、 於又再其他具體實施例中,第二劑或更多劑之包含腎上 腺素之注射用劑型係包含一數量之腎上腺素,大於緊接於 前之,之包含腎上腺素之注射用劑型。於其他具體實施例 中,第二劑或更多劑之包含腎上腺素之注射用劑型係包含 一數量之腎上腺素,小於緊接於前之劑之包含腎上腺素之 注射用劑型。於又再其他具體實施例中,第二劑或更多劑 之包含腎上腺素之注射用劑型係包含一數量之腎上腺素, 其係為在緊接^前之劑之包含腎上腺素之注射用劑型中腎 上腺素量之約25%至約200%。 _於本發明之某些方面’在各連續或相繼之劑間之時間間 隔可為其所花費以在病患中見及治療作用之時間量。於— 些具體實施例中,該連續或相繼之劑間之時間間隔範圍為 約3分鐘至㈣分鐘。於其他具體實施財,該連續或相 繼之劑間之時間間隔為約5分鐘。 治療過敏性反應之腎上腺素之直腸服藥使用法 於-些具體實施例中,本發明係提供—種在病患中治療 過敏性急症譬如過敏性反應之方法,其包括以下步驟,⑷ 對該病患衫至少—敎包含腎上腺素之直腸劑型;與(b) 121518.doc -51 - 200817049 對該病患投予至少-或多劑之包含腎上腺素之注射用劑 i。於某些具體實施例中,此等方法包括首先對該病患投 予至少-劑之包含腎上腺素之直腸劑型,及接著對該病患 技予至少-劑之包含腎上腺素之注射用劑型。於某政其他 具體實施例中,此等方法包括首先對該病患投予至少一劑 =包含腎上腺素之注射用劑型,及接著對該病患投予至少 劑包含腎上腺素之直腸劑型。 可用於本文所述方法巾之直腸劑型包括但不限於检劑、 知膠囊、凝膠、乳膏及軟膏。於某些具體實施例中,直 腸d 31進-步包含藥學上可接受之賦形劑。於一項且體實 施例中,直腸劑型為栓劑,包含 〜、、 之賦形劑。 3月上腺素與樂學上可接受 =些具體實施例中,包含f上腺素之直腸腎上腺素劑 -二Γ效於藉由肌内投藥所投予之約°·。1毫克/公斤之 :=。於其他具體實施例中,直腸劑型包含-數量之 :^,其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約(M。 〇 見之月上腺素。於-項具體實施例中,直 知劑型包含一數量之腎上臉 腺素,其係生物等效於藉由肌内 =所=之約0·10毫克之腎上腺素。於另一項具體實施 夢由肌内=型包含一數量之腎上腺素,其係生物等效於 項具體實_中,直腸_包含-數量之腎上料j伟 生物等效於藉由肌内注 ”一 辛。於又杈卞之約0.3〇笔克之腎上腺 “再另—項具體實施例中,直腸劑型包含一數量之 121518.doc -52- 200817049 f上腺素,其係生物等絲藉由肌内注射所投予之约〇45 笔克之月上腺素。於又再更另—項具體實施例中,直腸劑 型包含-數量之腎上腺素,其係生物等效於藉由肌内注射 :投予之約0.50毫克之腎上腺素。於又其他具體實施例 中’直腸劑型包含約!毫克至約⑽毫克之腎上腺素。於又 再=他具體實施例中,直腸劑型包含約15毫克至約6〇毫克 之腎上腺素。 型==他具體實施例中’第二劑或更多之直腸劑 後綠浐:又樂係生物等效於第二劑或更多之注射用劑型之 傻績才又藥。於某歧亘體眚故 ^ +杲一八體只施例中,第二劑或更多之直腸劑 後4ΓΓ生物等效於第二劑或更多之注射用劑型之 音匕括猎由肌内投藥所投予之約〇.01毫克/公斤之 二之2二其他具體實施例中,第二劑或更多之直腸劑 t之後、、、貝投藥係生物等效- 、弟—诏或更多之注射用劑型之 。.二二 肌内注射所投予之約0.1。毫克至約 更多:直二上腺素。於又其他具體實施例中’第二劑或 投藥,包括藉由肌内注射所投予更二 或^之7上腺素。於又再其他具體實施例中,第二劑 =之直腸劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更; ㈣毫克之腎上腺素。:又=由=注射所投予之約 或更料他具體實施財,第二劑 之注射用劑型之後續物等效於第二劑或更多 0.5。毫克之腎上腺辛 心错由肌内注射所投予之約 121518.doc -53- 200817049 於其他具體實施例中,直腸劑型包含一數量之腎上腺 等效於藉由肌内注射所投予之約°」毫克至 勺入笔曰之腎上腺素。於一項具體實施例中,直腸劑型 數1之腎上腺素,其係生物等效於藉由肌内注 投予之約〇· 1 5臺岁夕软L H合主 ^ 士 月上腺素。於另一項具體實施例中, 直%劑型包含一數營r ψ 甘 $ “上腺素,其係生物等效於藉由肌 内注射或投藥所投予之約G.3毫克之腎上腺素。於又另一 項具體實施例中’直腸劑型包含約1毫克至約100毫克之腎 ::素。於又再另一項具體實施例中,直腸劑型包含二 毛克至約60毫克之腎上腺素。 八於某些具體實施例中,各注射用劑之腎上腺素溶液可包 =1.10毫克至約0·60毫克之腎上腺素。於又其他具體實 矣中」各注射用劑之腎上腺素溶液可包含約0.20毫克至 ^0.50毫克之腎上腺素。於一項具體實施例中,各注射用 1之月上腺素溶液包含約〇1〇毫克之腎上腺素。於另一項 2體二施例中’各注射用劑之腎上腺素溶液包含約"5毫 腎之腎上腺素。於又另一項具體實施例中,各注射用劑之 且上腺素溶液包含約0·30毫克之腎上腺素。於又再另一項 2體2施例中’各注射用劑之腎上腺素溶液包含約0肩毫 劑上腺素。於又再更另一項具體實施例中,各注射用 工月上腺素溶液包含約0·45毫克之腎上腺素。於又另一 =具體實施财,各注射用劑之腎上腺素溶液包含約Μ 毛=之腎上腺素。作為某些非限制性實例,本發明之注射 用州可包含〇·6毫克之腎上腺素在2毫升溶液中。於其他具 12l5l8.d〇c •54- 200817049 體實施例中’本發明之注射用劑可包含Q 4毫克之腎上腺 素在L5毫升溶液中。於又其他具體實施例中,本發明之 注射用劑可包含0.5毫克之腎上腺素在〇5毫升溶液中。於 又再其他具體實施例中,本發明之注射用劑可包含^毫 克之腎上腺素在〇·1毫升溶潘由 幵/合液中。但是,正如熟諳此藝者 將明瞭的,本發明之注私田知、, 之/主射用劑亚非意欲被限制於 體積計量範圍。 寸疋 於-些具體實_中,各注射用狀腎上腺 含約0.25毫克/毫升至約5.〇毫克/毫升之腎上腺素。於2 他具體實施例中,各注射用劑之腎上腺素溶液可包含: 0.5毫克/毫升至約3錢克/毫升之腎上腺素。於又再:= ._ , 上腺素洛液可包含約05毫 克/宅升至約1,5毫克/毫升之腎 . 中,H鼾田t丨敢 月上腺素於一項具體實施例 中各庄射用劑之腎上腺素 上腺素。 w約1.0笔克/宅升之腎 於本發明之其他方面,本文巾所提供之方法 用劑型,其中腎上腺 匕括庄射 注射傳輸。二由無論是自動注射或手動 或手動注射傳輸,第;二=藉由=自㈣ 或手動注射傳輸(若需要)第—:糈由無娜疋自動注射 是自動注射或手動,、主射億於,別注射用劑可藉由無論 又予動庄射傳輸(若需要)。於一此呈 中,第一劑注射用劑與第二劑注射用劑實施例 相同裝置傳輸,而第三劑 …自動注射自 以手動方式自不同4傳腎用射無論是以自動方式或 不门衣置傳輸。於其他具體實施例令,第一 121518.doc -55- 200817049 劑注射㈣與第二劑注射用劑 傳輸,而第三社射用劑可“ ^ &射自相同裝置 式自不同裝置傳輸1又其 式或以手動方 用劑可藉由自動注射投予,而第二劑注射:劑;;= 注射傳輸,及第三劑注射用劑可無論是以:==手= 動方式自不同裝置傳輸,方式或以手 — 或弟一劑注射用劑可藉由手動注 射投予,而第二劑注㈣ 料動庄
用劑可無論是以自動方式或以手動自=及第三劑注射 於本發明之某些方面,在連=式自不同裝置傳輸。 二所化費以在病患中見及治療作用之時間量 此 _至約_。於其他具二= 繼之劑間之時間間隔為約5分鐘。 人 只3 =包:系或:下腎上腺素劑量與腎上腺素注射_ 本發明係進-步針對套件或包裝系統,用於對有需要之 病患投予包含至少一劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌 劑型與至少-劑之包含腎上腺素之注射用劑型之多劑= 上腺素,譬如歷經過敏性反應、擬過敏性反應或未知_ 學之類似過敏性反應或擬過敏性反應之—組徵候,但懷疑 係為過敏性急症之病患。於某些具體實施例中,本發明係 針對套件或包裝系統,用於治療病患中之過敏性急症,其 包含⑷至少-劑之包含腎上腺素之口_、舌或舌^型了 與(b)至少一劑之包含腎上腺素之注射用劑型。 121518.doc •56- 200817049 於一些具體實施例中,套件或包裝系統進一步包含書寫 之說明書,關於投予該至少一劑之包含腎上腺素之口頰、 舌或舌下劑$,與該至少一劑之包含腎上冑素之注射用劑 型。 於某些具體實施例中,書寫之說明書係提供⑷該至少一 狀包含腎上腺素之Π頻、舌或舌下劑型係首先被投予該 病^以提供回應該過敏性急症之治療作用;及視情況(b) 於第-次投予該至少-劑之包含腎上腺素之口肖、舌或舌
下劑型之後’將該至少—劑之包含腎上腺素之注射用劑型 投予該病患。 於某些其他具體實施例中’書寫之說明書係提供⑷該至 少一劑之包含腎上腺素之注射㈣型係首先被投予該病 患,以提供回應該過敏性急症之治療作用;及視情況⑻於 弟一次投予該至少-劑之包含腎上腺素之注射用劑型之 後,將該至少一劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型 投予該病患。 於一些具體實施财,該至少—劑之包含腎上腺素之口 :、舌或舌下劑型係被包含在保護性内襯中。於一項具體 ^施例中,保護性内襯係防止由於水份、光或氧所紅傷 :。於另-項具體實施例中’保護性内襯為聚合物襯裡之 泪0 鑑:又具體實施例中,該劑係在套件或包裝系統中經 、項具體實施例中,該劑係藉由數字印記或葬 由在套件或包裝系統内之位置作鑑別。於又再更另一項‘ 121518.doc -57- 200817049 體貝知例中,該劑之識別係指示其中該等劑被投予病患之 順序。於其他具體實施例中,套件或包裝系統係進一步包 含攜帶盒。 或者,在上述套件中,口頻、舌或舌下劑型可替代地為 如上述包含腎上腺素之直腸劑塑。 雖然本發明之某些具體實施例已被說明且描述於本文 中仁热此藝者將顯而易見的是,此種具體實施例係僅 以舉例方式提供。許多變型、改變及取代,對熟諳此藝者
而言,現在將於未偏離本發明下發生。應明瞭的是,對本 文中所述本發明㈣實施例之各種替代方式,彳被採用於 實施本發明。所意欲的是,下述請求項係界定本發明之範 圍,且在此等請求項範圍内之方法與結構及其等效 藉以被涵蓋。 α 【實施方式】 實例 用於實施本文中所述方法之下述成份、製程及程序係相 應於上文所述者。下文程序係描述投予如本文中所述口 頰、 舌或舌下腎上腺素劑型與注射用腎上腺素劑型之方法之特 殊具體實施例。未被特別描述於下述實例中之任何方去或 物質,係在本發明之範圍内,且將為熟諳此藝者參考本文 揭示内容所顯而易見。 實例1 包含腎上腺素之口頰與注射用劑型之共同投藥以治療過敏 12I518.doc -58- 200817049 性反應 〜歷、、、工過敏性急症之病患係在呼吸短促展開下,藉由自行 投予呈口頰劑型之40毫克腎上腺素自由態鹼,而起始治 療:大約5分鐘過後,毫無改善過敏性反應之徵候,病患 自仃杈予呈口頰劑型之第二個4〇毫克腎上腺素自由態鹼。 • : 乂個大約5分鐘過後,毫無改善過敏性反應之徵候,病 ^係自動注射來自注射用劑型之第一劑0·3毫克腎上腺 素在技予腎上腺素之第一劑注射用劑型後,約五分鐘 _ Θ ’病患之過敏性反應徵候係被舒解。 實例2 包含腎上腺素之口頰與注射用劑型之共同投藥以治療過敏 性反應 歷I過敏性急症之病患係在呼吸短促展開下,藉由自行 才又予壬口頰劑型之4〇毫克腎上腺素自由態驗,而起始治 療。大約5分鐘過後,毫無改善過敏性反應之徵候,病患 _ 自订扠予包含60耄克腎上腺素自由態鹼之第二個口頰劑 31另個大約5分鐘過後,毫無改善過敏性反應之徵 丨、病μ係自動/主射來自注射用劑型之第一劑Θ.3毫克腎 ^腺素。另-個大約5分鐘過後,毫無改善過敏性反應之 欲候病患係自動注射來自注射用劑型之第二劑〇·3毫克 腎上腺素。在投予腎上腺素之第二劑注射用劑型後,約五 分鐘内,病患之過敏性反應徵候係被舒解。 實例3 包含腎上腺素之舌與注射用劑型之共同投藥以治療過敏性 121518.doc -59- 200817049 反應
歷經過敏性急症之病患係在呼吸短促展開下,藉由自行 投予呈舌劑型之40毫克腎上腺素自由態鹼,而起始治療。 大約5分鐘過後,毫無改善過敏性反應之徵候,病患自行 才又予I含6〇笔克腎上腺素自由態鹼之第二個舌劑型。另一 個大約5分鐘過後,毫無改善過敏性反應之徵候,病患係 自動注射來自注射用劑型之第一劑〇·3毫克腎上腺素:另 /大、勺5刀鐘過後’宅無改善過敏性反應之徵候,病患 系自動庄射來自注射用劑型之第二劑〇·3毫克腎上腺素。 在杈予月上腺素之第二劑注射用劑型後,約五分鐘内 患之過敏性反應徵候係被舒解。 實例4
一種包含腎上腺素 敏性反應 之舌下與注射用劑型之套件用 提供-種套件,其含有兩劑舌下劑型,各含有 腎上腺素 型。 實例5 於治療過 劑包含G.3毫克腎上腺素之自動注射用 ur上腺素之舌下與注射用劑型之套件用於治療; 腎其t有兩劑舌下劑型,各含有-毫。 劑型。此套件夕工 毛見㈢上腺素之自動注射月 數字印記,以I 匕裝在泊風泡包裝中,具肩 从鑑別各劑之順序與位置。自動注射用劑㈣ 121518.doc 200817049 被密封在箔内襯之塑膠袋中。 實例6 腎上腺素之舌下與注—於治療過 腎ΐ:素種:二其含有兩劑舌下劑型,各含有40毫克之 劑型。此套件之古下制ρ 克月上腺素之自動注射用 係被包裝在箔氣泡包裝中,具有 數子印d,以鑑別各劑之 被穷封在H、 、序/、位置。自動注射用劑型係 破⑴封在治内襯之塑膠袋中。 目!與2壓〜。有:個舌下劑型之I氣泡包裝係個別以數 自動、、主射用A數子印§己係提供各劑型容易被病患識別。 自動庄射用之劑伤 標鐵兩者上。W為劑3,在注射器包裝與注射器 實例7 一種包含腎上臉去 敏性反應 〜 下與注射用劑型之套件用於治療過 跃:腺夸種套件’其含有兩劑舌下劑型,各含有40毫克之 月上脲素,與一添| 劑型。此套件之"匕“.3毫克腎上腺素之自動注射用 數字印記件之舌下劑型係被包裝在箱氣泡包裝中,具有 被宓封在-仏別各劑之順序與位置。自動注射用劑型係 被雄封在荡内襯之塑膠袋中。 目1與2壓花。S有兩個舌下劑型之落氣泡包裝係個別以數 自動注射二=記係提供各劑型容易被病患識別。 ,、破軚不為劑3,在注射器包裝與注射器 121518.doc -61 - 200817049 標籤兩者上。 此套件進一步含有書寫之說明書,以幫助病患以正確順 序且在正確時間下投予被包含於其中之腎上腺素劑型。
該說明書係提供如下··㈣—個舌下劑型,經標識為 1,係在一旦病患開始歷經過敏性反應之徵候,即被投予 在病患之舌下,且保持在該處直到完全溶解;(…若過敏性 反應之徵候在大約五分鐘内並未改善或終止,則第二個舌 下劑型’經標識為2,係、⑨被投予在病患之舌了,且保持 在該處直到完全溶解;⑷於第二劑投藥後,在大約五分鐘 内’若過敏性反應之徵候並未改#或終止,則第—劑自動 注射用劑型,經標識為3,係被自動注射。 書寫之說明書係進一步提供標準資訊,包括劑型之適者 儲存條件,如何適當地處置未經使用之劑型,關於包含二 上腺素之劑型之禁忌徵等。 攜帶盒亦被包含在套件中,其係提供舌下與注射用劑型 ^易於儲存,且亦提供額外㈣,以_水份、光及氧。 於治療過 —種包含腎上腺素之舌下與注射用劑型之套件用 敏性反應 ,、-種套件,其含有兩剤舌下劑型 用劑帮。筐一添,丨1 丁勒庄射 舌二:古劑型含有4〇毫克之腎上腺素。第二劑 有二;毫克之腎上腺素。第-個手動注射用劑含 毫克之腎卜“ * 1U于動^主射用劑含有約〇.3 月上腺素。第三個手動注射用劑含有約0.3毫克之 12I518.doc -62 - 200817049 腎上腺素。 實例9 種^ 3月上腺素之舌下與注射用劑型之套件用於治 敏性反應 提供#套件,其包含兩劑之舌下劑型與三劑之手動注 射用劑型。第一劑舌下劑型含有4〇毫克之腎上腺素。第二 劑舌下劑型含有6〇亳 — 含 克之月上腺素。弟一個手動注射用劑 真、古毛之月上腺素。第二個手動注射用劑含有約 •笔之腎上腺素。第三個手動注射㈣含有約G.3毫克 之腎上腺素。 瓦 舌下劑型係被包裝在猪氣泡包裝中,具有數字印記,以 4i別各劑之順序盥 内概之塑膠袋/ 手動注射用劑型係各被密封在荡 目:月與確二:Π兩個舌下劑型之箱氣泡包裝係個別以數 、w 予印記係提供各劑型容易被病患識別。手 =主射用劑量係個別被標示為劑量3、4及5,在注射器包 衣與注射器標籤兩者上。 實例10 -種包含腎上腺素之舌下與注 敏性反應 d之奮件用於治療過 提供-種套件’其包含兩劑之舌下劑型與三劑之手動注 添用 '型°弟—劑舌下劑型含有糾毫克之腎上腺素。第二 有60毫克之腎上腺素。第-個手動注射用: ”。弟二個手動注射用劑含有約 121518.doc -63- 200817049 &克之月上腺素。第三個手動注射㈣含有約〇 之腎上腺素。 凡 舌下劑型係被包裝在羯氣泡包裝中,具有數字印記,以 鑑別各劑量之順序與位置。手動注射用劑型係各被密封在 箔内襯之塑膠袋中。 月確"之’含有兩個舌下劑型之羯氣泡包裝係個別以數 目m2壓化。數字印記係提供各劑型容易被病患識別。手 動注射用劑係個別被標示為劑量3、4及5,在注射器包事 與注射器標籤兩者上。此套件進一步含有書寫之說明書,、 以幫助病患以正確順序且在正確時間下,投予被包含於其 中之腎上腺素劑型。 、 該說明書係提供如下:⑷第一個舌下劑型,經標識為 1係在旦病患開始歷經過敏性反應之徵候,即被投予 在病患之舌下’且保持在該處直到完全溶解;⑻若過敏性 反應之徵候在大約五分鐘内並未改善或終止,m第二個舌 下劑型,經標識為2,係欲被投予在病患之舌下,且保持 在該處直到完全溶解;⑷於第二劑投藥後,在大約五分鐘 内右過敏性反應之徵候並未改善或終止,則第一劑注射 用劑型’經標識為3 ’係欲以手動方式注射,·⑷於第三劑 技藥後纟大約五分鐘内,若過敏性反應之徵候並未改盖 或終止,Μ第二劑注㈣劑型,經標識為4,係欲以手: 方式注射;及⑷於第四劑投藥後,在大約五分鐘内,若過 敏性反應之徵候並未改善或終止,則第三劑注射用劑型, 經標識為5,係欲以手動方式注射。 12I518.doc -64- 200817049 書寫之說明書係進一步提供標準資 匕估劑型之適參 儲存條件,如何適當地處置未經使 曰 ,A ^ 1 關於包含腎 上腺素之劑型之禁忌徵等。 攜帶盒亦被包含在套件巾,其係提供 ^ K ^ ,、庄射用劑型 之易於儲存’且亦提供額外保護,以隔離水份 【圖示簡單說明】 乳 圖1 ·圖1係提供如此處所描述套 杳—η 备1千或包裝系統之具體 實、例的圖解,其係包括⑷五個 荆甘^ 月上腺素之舌下劑 i,/、係置於一氣泡包裝中,且可纟
Tg,RjiL4c^ 且了剥開地與該包裝系統之 頂。卩千板密合,其中每一舌下劑 ,.^ 1係糟由壓花在氣泡包裝 上之數予印記作鑑別;及(b)_ 上腺素溶液之自動_ 手動 >主射裝置。 121518.doc 65-
Claims (1)
- 200817049 十、申請專利範園: 1’ :種J上腺素在製備治療過敏性急症之醫藥製劑之用 述,其中該醫藥製劑係包括: a. 至少—劑之口頰、舌或舌下劑型;與 b. 至少—劑之注射用劑型。 2·如哨求項1之用途,里 /、百先技予該至少一劑之口頰、舌 ’舌下劑型’及接著投予該至少-劑之注射用劑型。 3:請:項,用途,其中首先投予該至少一劑之注射用劑 …接者投予該至少—劑之口頰、舌或舌下劑型。 4·如明求項2之用途,其中該醫藥製劑包括: • (1)劑之之口頰、舌或舌下劑型; b·注射用劑型之第一劑; C•視情況之注射用劑型之第二劑;及 d·視情況之注射用劑型之第三劑。 5’ :請求項4之用途’其中該注射用劑型之第一劑係被投 6. “求項4之用途’其中該注射用劑型之 係被投予。 一弟一劑 7·如明求項4之用途’其中該注射用劑型之第一劑 及第三劑係被投予。 蜊 如月求項2之用途,其中該醫藥製劑包括: a.兩(2)劑之口頰、舌或舌下劑型·, b•注射用劑型之第一劑; c·視情況之注射用劑型之第二劑;及 121518.doc 200817049 d·視情況之注射用劑型之第三劑。 9·如請求項8之用途,其中該 /射用劑型之第一劑係被投 〇 10·如請求項8之用途 係被投予。^ U·如請求項8之用途及第三劑係被投予 12·如請求項3之用途 ® a· —(1)劑之注射用劑型; b· 口頰、舌或舌下劑型之第一劑; C.視情況之口頰、舌或舌下劑型之第二劑;及 d·視U況之口頰、舌或舌下劑型之第三劑。 13 ·如明求項! 2之用途,其中該頰 頌舌或舌下劑型之第 劑係破投予。 14·如吻求項12之用途,其中該口頰 劑與第二劑係被投予。 • 15.如請求項12之用途,其中該口頰 劑、第二劑及第三劑係被投予。 16·如請求項之3用途,其中該醫藥製劑包括: ’ a•兩(2)劑之注射用劑型; b. 口頰、舌或舌下劑型之第一劑; C•視情況之口頰、舌或舌下劑型之第二劑;及 d•視情況之口頰、舌或舌下劑型之第三劑。 17·如請求項16之用 、,、γ為u頌舌或舌下劑型之第 其中該注射用劑型之第一劑與第二劑 其中該注射用劑型之第一劑 其中該醫藥製劑包括·· 第二劑 舌或舌下劑型之第 舌或舌下劑型之第 121518.doc 200817049 劑係被投予。 18 ·如請求項16之用途,其中該口頰 劑與第二劑係被投予。 舌或舌下劑型之第 19·如請求項16之用途,其中該口頰 劑、弟一劑及第三劑係被投予。 其中各该口頰、舌或^ 20. 如請求項1、2或3中任一項之用途 ,、。 舌下劑型係包含-數量之腎上腺素,其係生物等效= 由肌内投藥所投予之約0.01毫克/公斤之腎上腺素。9 21. 如請求項卜2或3中任一項之用途,其中各該口頻、 舌下劑型係包含-數量之腎上腺素,其係生物等效於 由肌内投藥所投予之約〇15毫克之腎上腺素。 9 1如請求項卜2或3中任一項之用途,其中各該口頻、舌或 舌下劑型係包含-數量之腎上腺素,其係生物等效於藉 由肌内投藥所投予之約0.3毫克之腎上腺素。 a 23. 如請求項r、2或3中任一項之用途,其中各該口頻、舌或 舌下劑型係包含約1毫克至約100毫克之腎上腺素。 24. 如請求項23之用途,:a:中各兮箱 含-中各該口頰、舌或舌下劑型係包 笔克至約60毫克之腎上腺素。 舌或 25·如明求項!、2或3中任一項之用途,其中各該口頰 舌下劑型為片劑。 26.如請求項25之用途,其中該劑型為舌下片劑。 舌或 27’如凊未項卜2或3中任一項之用途’其中各該口頰 舌下劑型係進—步包含藥學上可接受之滅形劑。 28·如請求項1 、^中任一項之用途,其中各該注射用劑型 121518.doc 200817049 係包含約〇 · 2 5 ¢:克/宅升至約5 · 0毫克/毫升之腎上腺素。 29·如請求項28之用途,其中各該注射用劑型係包含約毫 克/毫升至约3·0毫克/毫升之腎上腺素。 30·如請求項28之用途,其中各該注射用劑型係包含約〇·5毫 克/毫升至約1.5毫克/毫升之腎上腺素。 - 31.如請求項28之用途,其中各該注射用劑型係包含約1〇毫 克/毫升之腎上腺素。 $ 32. 如請求項i、2或3中任—項之用途,其中各該注射用劑型 • 係包含約0.1毫克至約〇.6毫克之腎上腺素。 33. 如請求項32之用途,其中各該注射用劑型係包含約⑶ 毫克之腎上腺素。 ^ 其中各該注射用劑型係包含約〇·3毫 其中各該注射用劑型係包含約〇·5毫 34·如請求項32之用途 克之腎上腺素。 35·如請求項32之用途 克之腎上腺素。 36·如明求項1、2或3中任一項之用途,其中各嗲 _ ^ ^ r谷4,主射用劑型 糸進—步包含至少一種藥學上不活性成份。 .37.如請求項1、2或3中任—項之用途,其中該至少―劑 射用劑型係以自動方式注射。 / —38·如請求们、2或3中任-項之用途,其中該至少 射用劑型係以手動方式注射。 主 月求項1、2或3中任一項之用途,其中 華俦由吟 ,、T ^酉柰製劑之投 果係由該病患進行。 40·如請求項 〇 ^ , 項1、2或3中任一項之用途,其中該口頰、舌或舌 121518.doc 200817049 下劑型之第二或更多劑係包含/數量之賢上腺素,其係 大於口麵、舌或舌下劑型之第〆劑之腎上腺素之量。 41.如請求項1、2或3中任一項之用途,其中該口頰、舌或舌 下劑型之第二或更多劑係包含〆數量之腎上腺素,其係 小於口頰、舌或舌下劑型之第〆劑之腎上腺素含量。 42·如請求項1、2或3中任一項之用途,其中該口頰、舌或舌 下劑型之第二或更多劑係包含/數量之腎上腺素,其係為口頰、舌或舌下劑型之第一劑中腎上腺素量之約25%至 約 200% 〇 43 ·如明求項1、2或3中任一項之用途,其中該注射用劑型之 第二或更多劑係包含一數量之腎上腺素,其係大於注射 用劑型之第一劑之腎上腺素之量。 44.如凊求項1、2或3中任一項之用途,其中該注射用劑型之 第一或更多劑係包含一數量之腎上腺素,其係小於注射 用劑型之第一劑之腎上腺素之量。 ^ π It)评j 第二或更多劑係包含一數量之腎上腺素,其係為注射 劑型之第—劑中之腎上腺素量之約25%至約20〇%。 46.如請求項2或3之用途’其中各劑係在約 之時間間隔之間連續投予。 J10刀 47·如請求項46之用途,苴中 /、中各該時間間隔為約5分鐘。 48·-種在病患中用於治療過敏性急症 举 其包含 1干次包裝糸絲 d· 王一劑之 …上腺素之口頰、舌或舌下劑型 121518.doc 200817049 b•至少一劑之包含腎上腺素之注射用劑型。 49.如明求項48之套件或包裝系統,其係進一步包含一關於 杈予該至少一劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑 5L與該至)一劑之包含腎上腺素之注射用劑型之書寫 說明書。 ^ 50·如明求項49之套件或包裝系統,其中該書寫說明書係提 供: a·該至少一劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型係百先被投予該病患,以提供回應該過敏性急症之治療 效果;與 ' b.於該第一次投予該至少一劑t包含腎上腺素之口頻、 舌或舌下劑型之後,將該至少一劑之包含腎上腺素之 注射用劑型投予該病患。 51.如請求項49之套件或包裝系統,其中該書寫說明書係提 供: a·该至少一劑之包含腎上腺素之注射用劑量係首先被投 予該病患,以提供回應該過敏性急症之治療效果;與 b·於該第一次投予該至少一劑之包含腎上腺素之注射用 劑型之後,將該至少一劑之包含腎上腺素之口頰、舌 或舌下劑型投予該病患。 52·如請求項48之套件或包裝系統,其中該至少一劑之包含 腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型係被包含在保護性内概 中。 53.如請求項52之套件或包裝系統,其中該保護性内概係防 121518.doc 200817049 止由於水份、光或氧所致之傷害。 明求項52之套件或包裝系統,其中該保護性内觀為聚 合物襯裡之箔。 55.如請求項48之套件或包裝系統,其中該等腎上腺素之劑 係在該套件或包裝系統中作鐘別。 56·如請求項55之套件或包裝系統,其中該等腎 係藉由數字印記或藉由在 素之別 鑑別。 ”匕裝系統内之位置作 A如請求項55或56巾任—項之套件或包 別係指示其中該等劑被投予該病患之順序、…其中該鍰 心請求項48之套件或包裝系統, 盒。 步包含攜帶121518.doc
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