TW200815456A - Artemisinin derivative dimers, their preparation and their therapeutic application - Google Patents

Description

200815456 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於青蒿㈣生物二聚體、其製備及其治療库 用。 " 更特定口之’本發明係關於展現出抗癌活性且詳言之為 細胞增殖抑制活性之青蒿素衍生物二聚體。 【先前技術】 田則用於化學療法中之大多數市售化合物存在副作 肖、患者耐受性或抗性之顯著問題。因此，極需要能夠充 1 #抗癌劑之新穎類別化合物。 约充 在天」產物中，月向素為1971年自植物黃花萬（如謂如口 ⑽刀離之内過氧化倍半萜且展現出抗癔特性。已製備 諸如一氫月同素或高甲_ (artemether)之一些簡單衍生物且 孩等何生物亦展現出抗瘧特性。除此種活性以外，已展示 某些月向素街生物及二聚體展現出抗癌特性（J· Med.

Chem·’ 2003, 46, 987_994 ;美國專利第 6 79〇 863號）。 / , 本發明意欲解決之問題為以展現出抗癌活性之青蒿素二 聚體之形式獲得新穎產物。 【發明内容】

119571.doc 200815456 其中： a) A為選自以下基團之二價基團：-S-、-SO_、-S02- 、-NRa_、-N+(0 )Ra-、-CONRa_、-NRaS02_、-C0-、-CO〇-、-NRaCONRb-、_NRaS02NRb_、-〇P(〇)(〇Ra)〇_ 、-〇CONRa-、-OCOO-、-O-、-C(=N-ORa)-或環氧化 物、（CVC6)伸烷基、（CVC6)伸烯基、（CVC6)伸炔 基、（(VC8)伸環烷基、（c4-c8)伸環烯基、伸芳基、 伸雜芳基或雜環基，此等最後九個基團可能視情況 經一或多個取代基Ra或Rb取代； b) 又1與12相同或不同且選自n、〇或S; c) 31與心相同或不同且表示_(cF2)p-Rc基團，其中心獨 立地為F、（CVC6)烷基、（CVC6)烯基、（CVC6)炔基、 (CVC8)環烷基、（CVC8)環浠基、芳基、雜芳基、雜 環基、-COR!、-COOl、-CONH、-ORA-SRi， 此等基團可能視情況經一或多個相同或不同之取代 基Ra或Rb取代，且p具有值1、2或3; d) ⑴與!!2相同或不同且具有值〇、i、2、3或4; e) Ra與Rb相同或不同且係獨立選自：H、鹵素、-(Ci_ 、-(CKC6)烷基-NRih、

c6)烧基、-(CVC6)烷基_C00-R (Ci-C6)烷基芳基、-(Ci_C6)烯基、炔基、芳 基、雜芳基、（C3_C8)環烷基、（C4-C8)環烯基、雜環 基、-OR!、-OCOR^、 -NR!R2 > -NRiCORo ^

COR!、_c〇〇Ri、-C〇NRiR2、 :H、（CVC6)烷基、 119571.doc 200815456 (CVC6)晞基、（CVC6)炔基、（c3-c8)環烧基、（c4_c8) 環婦基、芳基、雜芳基或雜環基； 遠產物以驗形式或以酸加成鹽之形式及以水合物或溶劑合 物之形式存在。 先前技術（J. Med. Chem·，2003, 46, 987-994 ;美國專利 第6 790 863號）之此等二聚體均未經根據本發明如上所述 之Βι或B2基團取代。

在作為本發明之主旨之通式⑴產物中，可尤其提及其中 B1與相同且為CF3之產物。 在作為本發明之主曰之通式⑴產物中，亦可提及其中Xl 與I相同且為〇之通式⑴產物。 此等產物中，較佳產物為其中A為·s_、_8〇_或_8〇2-之 彼等產物。 其他通式（I)產物為其中A為-N(CH3)-之彼等產物。 根據本發明，η!與〜較佳相同且具有值2、3或4。 其他通式⑴產物為其中A係選自_NH…_N(CH2_C(())()_ CK-CH3)-或_N(CH2_c〇〇h)·且視情況特徵在於〜與助相同 且具有值2之彼等產物。 其他通式⑴產物為其中八係選自（CVC6M_稀基或環氧化 且視情況特徵在於⑴與心相同且具有值j之彼等產物。 -、他通式（I)產物為其中A係選自三唑_ :視情況特徵在於⑴與〜不同且獨立地具有值之彼等 因此其可以對 式⑴產* T包含-或多個不對稱碳原子 H957I.doc 200815456 映異構體或非對映異構體之形式存在。此等對映異構體、 非對映異構體及其混合物（包括外消旋混合物）包括在本發 明内。 式（I)產物可以鹼形式或酸加成鹽之形式存在。該等加成 鹽亦在本發明内。 可用醫藥學上可接受之酸製備此等鹽，但在（例如）式⑴ 產物之純化或分離中使用之其他酸的鹽亦在本發明内。 式⑴產物亦可以水合物或溶劑合物之形式存在，主要以 與一或多個水分子或與溶劑組合或聯合之形式存在。該等 水合物及溶劑合物亦在本發明内。 在本發明之上下文中： -鹵素原子係理解為意謂··氟、氯、溴或碘。 -院基係理解為意謂··飽和直鏈或支鏈脂族基團。舉例 而言，可提及甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、第三丁基或戊基及其類似基團。 -環烷基係理解為意謂：環狀烷基。舉例而言，可提及 C/ €丙基、曱基環丙基、環丁基、環戊基或環己基及其類似 基團。 氟烷基係理解為意謂：一或多個氫原子經氟原子取代 之烧基。 稀基係理解為意謂··單或多不飽和直鏈或支鏈脂族基 團，其包含（例如）一或兩個乙烯系不飽和。 快基係理解為意謂：單或多不飽和直鏈或支鏈脂族基 團，其包含（例如）一或兩個乙炔系不飽和。 119571.doc 200815456 -烷氧基係理解為意謂：其中烷基如上所定義之_〇_烷 基。 -芳基係理解為意謂：包含5至14個碳原子之環狀芳族 基團。芳基取代基之實例為苯基、萘基、萘_2_基、蒽· 9-基、1，2,3,4-四氫萘_5_基及四氫萘_6_基取代基。

-雜芳基係理解為意謂：包含1至13個碳原子及丨至4個 雜原子之環狀芳族基團。雜芳基取代基之實例為吡咯-^ 基、吡咯-2-基、吡咯基、呋喃基、噻吩基 '咪唑基、 噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、i，2,4_三唑基、 噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪 基、1，3,5-三嗪基、吲哚基、苯幷[b]呋喃基、苯幷噻吩 基、吲唑基、苯幷咪唑基、氮雜吲哚基、喹啉基、異喹啉 基、咔唑基及吖啶基。此處術語”雜原子"係指非碳之至少 二價原子。雜原子之實例為N、〇、3及Se。 -環烷基係理解為意言胃：具有3至12個碳原子之飽和d 部分不飽和環狀烴取代基。環烧基取代基之實例為環这 基、環τ基、環;3^、環戊縣、環紅烯基、環己美、 環己婦基、環庚基、雙環[⑴]庚基、環辛基、^ [2.2.2]辛基、金剛烷基及全氫萘基取代基。 _雜環基係理解為意謂：具有個碳原子及…個 雜原子之飽和或部分不飽和環狀烴取代基。該飽和或部分 不飽和環狀烴取代基較佳將為單環且包含⑻個 1至3個雜原子。 Μ T汉 應瞭解二價基團Α能夠在 兩個可能方向上鍵結 舉例而 119571.doc 200815456 言，當二價基團A為-NHSOy時，通式⑴產物可為：

~s\ / (CH2)ni (CH2)n2

Si

或 根據本發明，可根據有機化學之f知方法來㈣通 產物。合成實例於以下流程1至4中說明，其中當起始物質 及反應物之製備方法未加以描 物為市售產品或描述於文獻中」^起始物貝及反應 . 馱中或者可根據該文獻中所述或 熟習此項技術者已知之方法進行製備。 ’

119571.doc 11 · 200815456

流程2

流程3 119571.doc -12 - 200815456

流程4 本發明之主旨係關於一種製備通式⑴產物之方法，其特 被在於使用親核試劑（諸如漠醇）使以下通式（in)之產物經 受演原子之取代：

(III) 其中B表示如上所定義之心或匕取代基，以得到以下通式 (Π)之產物： $

其中X表示如上所定義之1或乂2取代基且η表示如上所定 義之ηι或112 ’且其中若G表示諸如溴原子之脫離基，則接 著使此通式（II)產物經受親核取代以便形成通式⑴之一聚 119571.doc -13- 200815456 體或通式⑴產物之前驅體’或者若G表示可視情況藉由還 原或乳化反應而活化之化學官能基F1，貝接著使此通式 (ID產物與另-式（11)產物（其中G表示諸如漠原子之脫離基 或能夠與F1反應之化學官能基F2)反應讀形成通式⑴: 一聚體或通式（I)產物之前驅體。 更特疋a之，本發明之主旨係關於通式 為氧原子，η具有值。、卜2、3或4，B㈣甲基::表X 不溴原子或_%、-ΝΑ、烯基、炔基4_c〇〇H基。此等化 合物用作合成通式⑴產物之中間物。 術^脫離基”係理解為意謂可藉由電子對脫離裂解異質 鍵而容易地自分子分裂的基團。因此，舉例而t，此基團 在取代反應中可容易地由另一基團置換。舉例而言，該等 脫離基為_素或活化經基，諸如甲績酸根、苯石黃酸根、對 甲笨g &L根、二氟甲磺酸根、乙酸根及其類似基團。脫離 基之實例及關於其製備之參考提供於” Advances in Organic

ChemiStry’’，J· March，第 3版，Wiley Interscience，第 310-316頁中。 【實施方式】 以下實例描述本發明之一些產物之製備。此等實例不具 限制性且僅用於說明本發明。 縮寫· C ·攝氏度；TLC :薄層層析法；δ :化學位移；^ :雙 重峰，dd :分裂雙重峰；d6_D]V[S〇 :氘化二曱亞颯；dt ·· 分裂三重峰；eq·:當量；es+/_ :電噴霧（正性/負性模 119571.doc -14- 200815456 式）；g :公克；h :小時；Hz :赫茲；IC5〇 :活性被抑制 5 0%時之濃度，J :偶合常數；^ :多重峰；mg :毫克； MHz :兆赫，ml :毫升；μΐ :微升；mm ··毫米；μιη :微 米；mmol :耄莫耳；ppm :百萬分率；q:四重峰； 滯留因子；1H NMR :質子核磁共振；s :單峰；bs :寬單 峰；t :三重峰；U.V·:紫外線 實例 1 : (3S，5aS，6R，8aS，9R，l〇R，12R，12aR，3，S，5，aS，6，R，

848,91，10义，121，124幻-10，10’-[硫代雙（2，1-乙二基氧基）] 雙[十氫-3,6,9-三甲基-i〇-(三氟甲基）-3，12_環氧基_1211_哌 喃幷[4,3-j]-l，2-苯幷二氧呼]

a)階段 1 · (3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，i2R，12aR，3，S，5,aS，6，R， 8<9’11，1〇|11，12%121叫1〇_(2_溴乙氧基）十氳_3,6,9_三 曱基-10-(二氟甲基）_3，12_環氧基_1211_哌喃幷[4,3」]_1，2_苯 幷二氧呼足之製備

119571.doc -15- 200815456 溴乙醇（10當量）依次添加至942 mg(2.27 mmol) (38,5&8,611，838,911，108，1211，12&11)_10-(溴）-十氫_356,9_三甲 基-10-(三氟甲基）-3，12-環氧基-12H-派喃幷[4,3-j]_ 1，2-苯幷 二氧呼 ϋ 根據 ZW/.，2002，4，757-759 所製備）於 20 ml 一氣甲烧中之〉谷液中。隨後將反應混合物在環境溫度下擾 拌2小時1 5分鐘且接著添加1 〇 ml飽和碳酸氫納溶液。有機 相經硫酸鎮乾燥且減壓蒸發至乾燥。將所得油性殘餘物在 預先於庚烷中調節且接著以混合物B[(庚烷/乙酸乙酯）， 〇 (90/10)，（v/v)]於A(庚烷）中之〇至100%線性梯度溶離之矽 膠上層析。獲得217 mg(21%)呈油形式之預期產物2。 在系統（庚烷/乙酸乙酯），（90/10)，（v/v)中Rf = 〇·45 ES: m/z = 481 (MNa+) 400 MHz Bruker Avance DRX-400光譜儀上之1H NMR(化學 位移（δ，ppm)，di-氣仿（di-CDClJ溶劑中，以303 K溫度下 之 7.27 為參照）：〇·92 (部分標記 m，1H); 0·96 (d，J = 6·5 Hz，3H); 1·〇ΐ (寬 d，J = 7·5 Hz，3Η);1·21 至 1·58 (m，4H); i·42 (s，3Η);1·65 至 2·08 (m，5H); 2.38 (m，1H); 2·88 (m， 1Η)，3·45 至 3.57 (m，2H); 4.02 (m，1H); 4.17 (m，1H); 5.57 ， （s，1H) 〇 , b)階段2 :實例1之製備

實例1 119571.doc 200815456 ίο分鐘後，在惰性氬氣氛下，於大約20〇c之溫度下將18 mg(0.234 mmol)硫化鈉添加至215 mg(〇47ml 無水乙醇中之溶液中。在此溫度下維持攪拌大約i 9〇小 時。隨後添加20 ml飽和氯化鈉溶液。以2〇 mi乙酸乙酯萃 取混合物3次。合併有機相，以20 ml飽和NaC1溶液洗滌， 經硫酸鎂乾燥且減壓蒸發至乾燥。將所得油性殘餘物在預 先於庚烧中調節且接著以混合物B[(庚烷/乙酸乙酯）， (85/15)，（v/v)]於A(庚烷）中之〇至100%線性梯度溶離之矽 膠上層析。獲得60 mg(33%)呈泡沫形式之預期產物實例 1 〇 在糸統（庚烧/乙酸乙g旨），（90/10)，（v/v)中〇·2〇 ES: m/z = 835 (Μ + HCOOH-H)' 400 MHz Bruker Avance DRX-400光譜儀上之1H NMR(化學 位移（δ，ppm)，d6-二曱亞砜（d6-DMS〇)溶劑中，以3〇3 κ 溫度下之2·50 ppm為參照）：〇·86 (部分標記叫2η); 〇·90 (d，J = 6·5 Ηζ，6H); 0.93 (寬 d，J = 7.5 Ηζ，6H); 1·22 (m， 2H); 1.27至 1.60 (m，8H); 1·31 (s，6H); 1.66 (m，2H); 1·75 至 1·89 (m，4H); 2·04 (m，2H); 2_21 (m，2H); 2.67 (m，2H); 2.71 至 2·87 (m，4H); 3.64 (m，2H); 3.94 (m，2H); 5·58 (s， 2H)。 實例 2 : QSJaS/RjaSJRJOR’mUaRySAaS/.R， 8’aS，9m’R，12’R，12’aR)_1〇，1〇’ [亞磺醯基雙（2 i 乙二基 氧基）]雙[十氫-3,6,9-三甲基_10_(三氟甲基）·3，12-環氧基· 12Η-^喃幷[七3」]-1，2-苯幷二氧呼]及實例3 ·· (3S，5aS，6R， 119571.doc -17- 200815456

8aS，9R，10R，URMaRJ’S^’aSj’RJ’aSJUoiu’R 12,aR )-10,10，-[石黃酿基雙（2，1_乙二基氧基）]雙[十氫_3，0,9_三甲 基-10-(三氟甲基）-3,12-環氧基_12H_哌喃幷苯幷 二氧呼]

在大約20°C之溫度下，將16·4 mg(〇〇66 mm〇1)間氯過苯 甲酸緩k添加至35 mg(〇.〇44 mmol)實例1於3 mi二氯甲烷 中之溶液中。在此溫度下維持攪拌大約3小時，且接著添 加3 ml飽和碳酸氫鈉溶液。以丨〇 ml乙酸乙酯萃取該混合物 3次。合併有機相，以1 〇 mi飽和氯化鈉水溶液洗滌2次， 經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓蒸發至乾燥。將所得油性殘餘 物在預先於庚烷中調節且接著以乙酸乙酯於庚烷中之〇至 100%線性梯度溶離之矽膠上層析。獲得14·5 mg(4〇%)呈白 色固體形式之產物實例3。 在系統（庚烧/乙酸乙酯），（50/50)，（v/v)中Rf = 〇·60 ES: m/z = 867 (Μ + HCOOH·Η)· 500 MHz Bruker Avance DRX-500光譜儀上之1η NMR(化學 位移（δ，ppm)，d6-二甲亞石風（d6-DMSO)溶劑中，以298 K 溫度下之2·50 ppm為參照）：〇·85 (部分標記m，2H); 0.89 119571.doc -18- 200815456 (d，J = 6·5 Hz，6H); 0.92 (寬 d，J = 7·5 Hz，6H); 1.18 (m， 2H); 1.32 (s，6H); 1.36 (m，2H);1.47至 1.58 (m，6H); 1.62 (m，2H); 1.71 (m，2H); 1.84 (m，2H); 2.04 (m，2H); 2.21 (m， 2H); 2.68 (m? 2H); 3.48 (m5 2H); 3.59 (m5 2H); 3.83 (m5 2H); 4.19 (m，2H); 5.63 (s，2H) 〇 及l2·4 mg(35%)呈白色泡沫形式之產物實例2 : 在系統（庚烷/乙酸乙酯），（50/50)，（v/v)中Rf = 0.22 ES: m/z = 851(M + HCOOH-H)' 5 00 MHz Bruker Avance DRX-5 00光譜儀上之1H NMR(化學 位移（δ，ppm)，d6_二曱亞石風（d6-DMSO)溶劑中，以298 K 溫度下之2.50 ppm為參照）（異構體之50%/50%混合物）： 0.85(部分標記m，2H); 0·88 (d，J = 6.5 Hz，3H); 0.90 (d，J = 6·5 Hz，3H); 0.93 (寬 d，J = 7·5 Hz，6H);1.14至 1.89 (m， 16H); 1.31 (s，3H); 1.32 (s，3H); 2.03 (m，2H); 2.20 (m， 2H); 2.67 (m, 2H); 2.98 (m5 2H); 3.12 (m5 2H); 3.79 (m, 1H); 3.87 (m，1H);4.11 至 4.20 (m，2H); 5·58 (s，1H); 5.61 (s5 1H) 〇 實例 4 : (3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3，S，5，aS，6，R， 848,9，汉，1〇，11，12，11，12411)-1〇，1〇’-[硫代雙（3，1-丙二基氧基）] 雙[十氫_3,6,9-三甲基-10-(三氟甲基）-3，12-環氧基-12H_哌 喃幷[4,3-j]-l，2-笨幷二氧呼]

119571.doc -19- 200815456 a)階段 1 : (3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3,S，5，aS，6，R， 8’aS，9’R，l〇’R，l2’R，12，aR)_1(K3^ 丙氧基 >十氫汔6,、三 甲基10-(二氟甲基）_3，12•環氧基_1211_哌喃幷[4,3_』]_1，2_苯 幷二氧呼1之製備

Ο 〇 在環境溫度下，將〇·6〇7 ml六氟丙醇（5當量）及1〇3 ml 3_ 溴丙醇（10當量）依次添加至471 mg(114 mm〇1)產物1於7 mi 二氯甲烷中之溶液中。隨後將反應混合物在環境溫度下攪 拌2小時30分鐘，接著添加5 ml飽和碳酸氫鈉溶液，且有 機相經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓蒸發至乾燥。將所得油性 殘餘物在預先於庚烷中調節且接著以混合物B[(庚烷/乙酸 乙酯），（90/10)，（v/v)]於A(庚烷）中之〇至1〇〇%線性梯度溶 離之矽膠上層析。獲得229 mg(43%)呈油形式之預期產物 1。 在糸統（庚烧/乙酸乙酉旨），（9〇/1〇)，（v/v)中Rf=〇38 CL m/z ~ 490 (MNH4)+; m/z = 354 (m/z - 49〇.BrCH2CH2CH2OH + 2H)+ 400 MHz Bruker AVance DRX_400光譜儀上之巾 NMR(化學 位移（δ，ppm)，d〗-氯仿（dl_CDCl3)溶劑中，以3〇3 K溫度下 之 7.27 ppm 為參照）：0·90(部分標記瓜，1H); 〇·97 (d，了 = 6·5 Hz, 3H); LOO (寬 d，卜 7·5 Hz，3H); i 22至 i 54 (叫 119571.doc -20- 200815456 4H); 1.44 (s，3H); 16〇至工 73 (m，2H); i 82 (叫 ih);工 ％ (，H)，2·00 至 2.20 (m，3H); 2·39 (m，1H); 2.87 (m， 1H);3.45至 3.55 (m，2H); 3·80 (m，1H); 3.94 (m，1H); 5.41 (s，1H)。 ’ b)階段2 :實例*之製備

10分鐘後，在惰性氬氣氛下，於大約20°C之溫度下將 18.2 mg(0.23 mmol)硫化鈉添加至 22〇 mg(〇46 職〇1)產物 i 於16 ml無水乙醇中之溶液中，在此溫度下維持攪拌大約 80小時且接著添加2〇…飽和氣化鈉溶液。以2〇乙酸乙 酯萃取該混合物3次。合併有機相，以2〇 ml飽和氯化鈉水 溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓蒸發至乾燥。將所 得油性殘餘物在預先於庚烷中調節且接著以混合物B [(庚 烷/乙酸乙酯），（85/15)，（v/v)]於A(庚烷）中之〇至1〇〇%線 性梯度溶離之矽膠上層析。獲得1〇3 mg(54%)呈白色固體 形式之預期產物實例4。 在系統（庚烷/乙酸乙酯），（90/10)，（v/v)中Rf = 〇.2() ES: m/z=841 MNa+ 400 MHz Bruker Avance DRX-400光譜儀上之 iH NMR(化學 位移（δ，ppm)，dl_氯仿（dl_CDCl3)溶劑中，以303 κ溫度下 之 7.27為參照）：〇·93(部分標記瓜，2h); 〇·97 (d，J = 6.5 Hz 119571.doc -21 - 200815456 6H); 1·00 (寬 d，J = 7.5 Hz，6H); 1.22至 1.38 (m，4H); 1·43 (s，6Η);1·44至 1·55 (m，4Η);1·63 至 1.74 (m，12H); 2.04 (m， 2H); 2.38 (m，2Η);2·51 至 2.66 (m，4H); 2.85 (m，2H); 3·71 (m，2H); 3.91 (m，2H); 5·37 (s，2H)。 實例 5 : (3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，i2R，12aR，3，S，5，aS，6，R， 氧基）]雙[十氫-3,6,9-三甲基- i〇-(三氟甲基）_3，12_環氧基_ 1211_哌喃幷[4,3_】]-1，2_苯幷二氧呼]及實例6:(38,5&8,611，

8aS，9R，10R，12R，12aR，3’S，5’aS，6’R，8’aS，9，R，10，R，12丨R，12，aR )-10，10-[石頁醢基雙（3，1-丙二基氧基）]雙[十氫_3,6,9-三甲 基-10-(二氣曱基）-3，12-ί衣氧基-12H·娘ϋ南幷[4,3-』]-1，2-苯幷 二氧呼]

實例6 在大約20°C之溫度下，將9.1 mg((K〇36 mmol)間氣過苯 曱酸緩恢添加至21 ·4 mg(〇·〇26 mmol)實例4於2 ml二氯甲 烷中之溶液中。在此溫度下維持攪拌大約3小時且接著添 加3 ml飽和碳酸氫鈉溶液。以1〇 ml乙酸乙酯萃取該混合物 3次。合併有機相，以10 ml飽和氣化鈉水溶液洗滌2次， 119571.doc •22- 200815456 經硫酸鎮乾燥’過慮且減壓蒸發至乾燥。將所得油性殘餘 物在預先於庚烷中調節且接著以乙酸乙酯於庚烷中之〇至 100%線性梯度溶離之矽膠上層析。獲得7.7 mg(34%)呈白 色固體形式之產物實例6。 在系統（庚烷/乙酸乙酯），（50/50)，（v/v^Rf = 〇·68 ES: m/z = 873 MNa+ 400 MHz Bruker Avance DRX-400 光譜儀上之 ipj NMR(化學 位移（δ，ppm) ’ di-氯仿（di-CDCh)溶劑中，以303 K溫度下 f 之 7.27為參照）：〇·92(部分標記 m，2H); 〇·97 (d，J = 6.5 Hz， 6H); 1.00 (寬 d，J = 7.5 Hz，6H);1.23 至 1.38 (m，4H); 1.43 (s，6H); 1.44至 1_72 (m，8H); 1.83 (m，2H); 1.92 (m，2H); 2·05 (m，2H); 2.12 (m，4H); 2.38 (m，2H); 2.87 (m，2H); 3.00 (m，2H); 3.13 (m，2H); 3.75 (m，2H); 3·97 (m，2H); 5.34 (s，2H) 〇 及8·5 mg(39%)呈白色泡沫形式之產物實例5。 在系統（庚烷/乙酸乙酯），（50/50)，（v/v)中Rf = 〇·2〇 1/ ES: m/z = 857 MNa+ 400 MHz Bruker Avance DRX-400 光譜儀上之1h NMR(化學 位移（δ，ppm)，di-氯仿（drCDCh)溶劑中，以303 K溫度下 之7.27為參照）（異構體之5〇%/5〇%混合物）：〇·9〇(部分標記 m，2H); 0.97 (d，J = 6.5 Hz，6H); 1.00 (寬 d，J = 7·5 Ηζ， όΗ);1·24至 1.36 (m，4H); 1·43 (s，6Η);1·45至 1.72 (m，8H); 1·82 (m，2H); 1.92 (m，2Η);2·00至 2.11 (m，6H); 2·38 (m， 2H); 2.68至 2.82 (m，4H); 2·86 (m，2H); 3.77 (m，2H); 3·96 119571.doc -23- 200815456 (m，2H); 5.33 (s，ih); 5.35 (s，1H) 〇 實例 7 ·· GSjaSjRJaS^Raor^URJhlUSJ’aSAR， 8’以，9喂，10’11，12’11，1241〇-10，10’-[硫代雙（4，1_丁二基氧基）] 雙[十氫-3,6,9-三甲基_10•(三氟甲基）_3，12_環氧基_1211_哌 喃幷[4,3引-1，2-苯幷二氧呼]

a)階段 1 : (3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，l2R，12aR，3,S，5，aS，6，R， 848,91，10%12%12，化)-10-(4-溴丁氧基）_十氫_3,69_三 甲基-10-(二氟甲基）_3，12_環氧基-12H·。底喃幷[4,3-】]-1，2-苯 幷二氧呼i之製備

醇（6.3當量）依次添加至1.07§(2 58 111111〇1)1於15瓜1二氯甲 烷中之溶液中。隨後將反應混合物在環境溫度下攪拌3小 時’且接著添加6 ml飽和礙酸氫納溶液。有機相經硫酸鎮 乾燥’過據且減壓蒸發至乾燥。將所得油性殘餘物在預先 於庚院中調節且接著以混合物8[(庚燒/乙酸乙醋）， (9_)’（WV)]於a(庚烧）中之〇至1〇〇%線性梯度溶離之石夕 119571.doc -24· 200815456 膠上層析。獲得90 mg(7%)呈油形式之預期產物i。 在系統（庚烧/乙酸乙酉旨），（9/1)，（v/v)中Rf = 0.40 Cl: m/z = 504 MNH4+ 400 MHz Bruker Avance DRX-400光譜儀上之1H NMR(化學 位移（δ，ppm)，d6-二甲亞石風（d6-DMSO)溶劑中，以298 K 溫度下之2.50 ppm為參照）·· 0.92(部分標記m, 1H); 0.97 (d， J = 6.0 Hz，3H); 1·00 (寬 d，J = 7.5 Ηζ，3Η);1·05 至 1.62(部 分標記 m，6H); 1.43 (s，3Η);1·65 至 2_10 (m，7Η);2·33 至 2·45 (m，1H); 2·84 (m，1Η);3·40至 3.51 (m，2H); 3.63 (m，1H); 3·88 (m，1H); 5.32 (s，1H)。 b)階段2 :實例7之製備

10分鐘後，在惰性氬氣氛下，於大約20°C之溫度下將5.7 mg(0.073 mmol)硫化納添加至 90 mg(0.19 mmol)生於 5 ml 無 水乙醇中之溶液中。在此溫度下維持攪拌大約42小時且接 著添加5 ml飽和氯化鈉溶液。以5 ml乙酸乙酯萃取該混合 物3次。合併有機相，以5 ml飽和氯化納水溶液洗務，經 硫酸鎂乾燥，過濾且減壓蒸發至乾燥。將所得油性殘餘物 在預先於庚烷中調節且接著以乙酸乙酯於庚烷中之0至 20%線性梯度溶離之矽膠上層析。獲得33 mg(50%)呈泡沫 119571.doc -25- 200815456 形式之預期產物實例7。 在系統（庚烷/乙酸乙酯），（9/1)，（v/v)中Rf = 〇·2〇 ES: m/z = 891 (Μ + HCOOH-H)' 400 MHz Bruker Avance DRX-400光譜儀上之1H NMR(化學 位移（δ，ppm)，d6-二甲亞砜（d6-DMSO)溶劑中，以298 K 溫度下之2·50 ppm為參照）：〇·93(部分標記m，2H); 0.97 (d， - J = 6.0 Hz，6H); 1.00 (寬 d，J = 7.5 Ηζ，6Η);1·22至 1.37 (m， 4H); 1.43 (s，6H); 1.50 (m，4Η);1·62至 1.86 (m，14H); 1·91 (、 （m，2H); 2·04 (m，2H); 2·38 (m，2H); 2.54 (m，4H); 2.84 (m， 2H); 3.62 (m，2H); 3.85 (m，2H); 5.33 (s，2H)。 實例 8 : 2-[[(3R，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)·十氫-3,6,9-三甲基-l〇•(三氟甲基）_3，12·環氧基42H-哌喃幷[4,3-」]-1，2_苯幷二氧呼_1〇_基]氧基]_；^_[2<_[[(311，5以，611，8以，911， 10R，12R，12aR)-十氫 _3,6,9_三甲基-l〇-(三氟甲基）_3，12-環 氧基-12H-哌喃幷[4,3-j]-l，2-苯幷二氧呼_1〇_基]氧基]乙 基]-Ν-甲基乙胺

實例β 在惰性氬氣氛下，於大約20t:之溫度下將33 mg(〇2i8 mm〇1)碘化納及〇·545 ml(1.〇9咖叫之甲胺於四氫呋鳴中 之2 Μ溶液依次添加至1〇〇 mg(〇218随叫化合物足於〇6 mi四氫吱喃中之溶液中。4吖下維持授拌大⑽小時。將 119571.doc •26· 200815456 反應混合物溶於3 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中且接著以3 ml 一氯甲烧萃取3次。合併有機相且接著經硫酸鎂乾燥，過 ;慮且減壓瘵發至乾燥。將所得油性殘餘物在預先於庚烷中 调節且接著以乙酸乙酯於庚烷中之〇至3 〇0/。梯度溶離之矽 膠上層析。獲得15 mg( 18%)呈白色固體形式之預期產物實 例8 〇 在糸統（庚烧/乙酸乙酉旨），（7/3)，（v/v)中Rf = 〇.25 ES: m/z = 788 MH+ 400 MHz Bruker Avance DRX-400光譜儀上之1H NMR(化學 位移（δ，ppm)，d!-氯仿（di-CDCh)溶劑中，以303 K溫度下 之7.27為參照，在添加一滴d4乙酸（d4-CD3OD)之後）： 0.91(部分標記 m，2H); 0.95 (d，J = 6.5 Hz，6H); 0.98 (寬 d，J =7.0 Hz，6H); 1·28 (m，2Η);1·33至 1.63 (m，8H); 1.39 (s， 6H); 1·69 (m，2H); 1.78 (m，2H); 1·89 (m，2H); 2.02(部分標 記 m，2H); 2·36 (m，2H); 2.86(部分標記 m，2H); 2.89 (s， 3H); 3.38 (m，4H); 4·19 (m，4H); 5·38 (s，2Η)。 實例 9 : 2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3,6,9-S 甲基-10-(三氟甲基十氫-3，12-環氧[1，2]二氧呼幷[4,3-i]異 咣烯-10-基]氧基}-N-(2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R， 12aR)-3,6,9-三曱基_ι〇-(三氟曱基）-十氫_3，12_環氧[1，2]二 氧呼幷[4,3-i]異咣烯-i〇_基]氧基}乙基）乙胺

119571.doc -27- 200815456 a)階段 1 : (311，5&85611，8&8,911，1〇化，1211，12&11)-1〇-(2-疊氮 乙氧基）-3,6,9-三甲基-10-(三氟甲基）_十氫_3，12_環氧[1，2] 二氧呼幷[4,3-i]異咣烯乏之製備

在惰性氬氣氛下，於大約20°C之溫度下將162.5 mg(2.5 mmol)疊氮化納添加至574 mg(1.25 mmol)化合物足於·2〇 mi 二甲基甲醯胺中之溶液中。在大約20°C之溫度下維持攪拌 3小時。將反應混合物溶於60 ml蒸餾水中且接著以1 〇〇 ml 乙酸乙S旨萃取2次。有機相以80 ml飽和氯化納水溶液洗務 2次，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓蒸發至乾燥。獲得527 mg(定量產量）呈黃色油形式之預期產物i。 在（庚烷/乙酸乙酯），（8/2)，（v/v)中Rf = 〇·43 H NMR (CDC13，400 MHz) δρριη: 5.48 (s，1H) ; 3.97 (m， 1H); 3.78 (m，1H); 3.48 (m，2H); 2.88 (q，1H); 2.39 (td， iH)，2.05 (dt，1H); 197-1.88 (m，1H); 1.87-1.77 (m，2H); 1.76-1.68 (m，1H); 1·53 (m，1H); 1.50 (m，ih); 1.43 (s， 3H); 1.39-1.25 (m? 2H)； l.〇3 (d5 3H); 1.01-0.89 (m, 1H); 〇·98 (d，3H)。 ， b)階段 2 : 2-{[(3R，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-H9_ 二甲基-10-(三氟曱基十氫_3，12_環氧[12]二氧呼幷 異咣烯-10-基]氧基}乙胺包之製備 ， 119571.doc -28- 200815456

在惰性氬氣氛下，於大約20°C之溫度下將328 mg(1.25 mmol)三苯基膦添加至527 mg(1.25 mmol)化合物乏於7 氫呋喃中之溶液中。在大約20°C之溫度下維持攪拌大約24 小時。將反應混合物溶於1 ml蒸餾水中且接著在相同溫度 下持續攪拌大約24小時。將反應混合物真空濃縮且將如此 獲得之殘餘物溶於5 ml二氯甲烷中，以2 ml飽和碳酸氫鈉 水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓蒸發至乾燥。將 所得油性殘餘物在預先於二氯曱烷中調節且接著以混合物 B [(二氣甲烷/甲醇），（90/10)，（v/v)]於A(二氣甲烷）中之〇 至線性梯度溶離之石夕膠上層析。獲得344 mg(70%)呈 白色粉末形式之預期產物6。 MS : ES + :[M+H]+ = 396。 400 MHz Bruker AVance DRX-400光譜儀上之 iH NMR光譜 (化學位移（δ，ppm)，di_氣仿（di_CDCl3)溶劑中，以3〇3 & 溫度下之7·27為參照）：〇·94 (部分標記m，1H); 0.97 (d，j = 6·5 Hz，3H); ΐ·〇3 (寬 d，j = 7 〇 Hz，3H);丨 !H)； 2.38 (m, 1H); 2.45 (tm, 2H); 2.87 (m, 1H); 2.94 (m, 2H)，3.75 (m，1H); 3.85 (m，1H); 5.42 (s，1H)。 c)階段3 :實例9之製備 119571.doc -29- 200815456

在惰性氬氣氛下，於大約20°C之溫度下將98 mg((K593 mmol)峨化钟、164 mg(1.19 mmol)破酸卸及 232 mg(〇.587 mmol)化合物色依次添加至282 mg(0.534 mmol)化合物於7 ml二甲基甲醯胺中之溶液中。在70°C下維持攪拌大約7小 Γ

時。將反應混合物減壓濃縮至乾燥。將所得殘餘物溶於10 ml二氯甲烷中且接著以6 ml蒸餾水洗滌，且以10 ml二氯甲 烷再次萃取水相。所合併之有機相以6 ml飽和碳酸氫鈉水 溶液洗滌且接著經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓蒸發至乾燥。 將所得殘餘物在預先於混合物（庚烧/乙酸乙酯），（9/1)， (v/v)中調節且接著以乙酸乙酯於庚烷中之10至60%梯度溶 離之矽膠上層析。獲得116 mg(28%)呈淺黃色固體形式之 預期產物實例9。 在系統（庚烧/乙酸乙酯），（8/2)，（v/v)中Rf = 0.16 MS ： ES + :[M+H]+ = 774 〇 ES-:[M+HCOOH+H]+ = 818。 400 MHz Bruker Avance DRX-400光譜儀上之1H NMR光譜 (化學位移（δ，ppm)，（h-氯仿（drCDClJ溶劑中，以303 K 溫度下之7.27為參照）：0·92 (部分標記m，2H); 0.98 (d，J = 6·5 Hz，6H); 1.00 (寬 d，J = 7.0 Ηζ，6Η);1·20至 1·39 (m， 4H); 1·42 (s，6Η);1·40至 1.83 (m，11H); 1·90 (m，2H); 2.03 119571.doc -30- 200815456 (m，2H); 2.38 (m，2Η);2·73 至 2.91 (m，6H); 3.75 (m，2H); 3.91 (m，2H); 5.47 (s，2H)。 實例 10 : N，N-雙（2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3,6,9-三甲基-10-(三氟曱基）-十氫-3,12-環氧[1，2]二氧呼幷 [4,3-i]異咣烯-10-基]氧基}乙基）甘胺酸乙酯

在惰性氬氣氛下，於大約20°C之溫度下將15 μ1(0·133 mmol)溴乙酸乙酯、8 mg(〇.〇47 mmol)磁化卸及10 mg(0.071 mmol)碳酸鉀依次添加至37 mg(0.047 mmol)化合 物實例9於1 ml二甲基甲醯胺中之溶液中。50°C下維持攪 拌1小時。將反應混合物減壓濃縮至乾燥。將所得殘餘物 溶於5 ml乙酸乙酯中且接著以3 ml蒸餾水洗滌；水相再次 以5 ml乙酸乙酯萃取2次。所合併之有機相以5 ml飽和氯化 鈉水溶液洗滌2次且接著經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓蒸發 至乾燥。將所得殘餘物於預先調節且接著在混合物（庚烷/ 乙酸乙酯），（80/20)，（v/v)中溶離之矽膠上層析。獲得30 mg(74%)呈無色糊狀物形式之預期產物實例10。 在系統（庚烷/乙酸乙酯），（7/3)，（v/v)中TLC Rf= 0.49 MS : ES + :[M+H]+ = 860。 ES'_[M+HCOOH+H]+ = 904。 400 MHz Bruker Avance DRX-400光譜儀上之1H NMR光譜 119571.doc -31- 200815456 (化學位移（δ，ppm)，（1丨-氯仿d-CDCh)溶劑中，以303 Κ 溫度下之7·27為參照）：〇8〇至丨〇〇 (m，14Η);ι·ι9至1.38 (部分標記 m，4H); 1.28 (t，J = 7.0 Hz，3H); 1.40 (s， 6Η);1·44 至 1.58 (部分標記 m，4Η);ι·61 至 1.82 (m，6H); 1.89 (m，2H); 2·02 (m，2H); 2.36 (m，2Η);2·70至 2·90 (m，4H); 3·02 (m，2H); 3·40 (d，J =17·5 Hz，1H); 3.61 (m，2H); 3·67 (d，J = 17.5 Hz，1H); 3.98 (m，2H); 4.06至 4.22 (m，2H); 5.40 (s，2H) 〇 ( ' 實例 11 : N，N-雙（2_{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)- 3,6,9-三甲基-10-(三氟甲基）_十氫-3，12_環氧[12]二氧呼幷 [4，3-i]異咣烯-10-基]氧基}乙基）甘胺酸

在大約20°C之溫度下，將59 μ1(0·〇59 mmol)lN氫氧化鈉 水溶液添加至10 mg(0.Oil mmol)化合物實例1〇於〇·5 ml甲 醇中之溶液中。在相同溫度下維持攪拌大約6.5小時。將 反應混合物減Μ》辰細至乾無。將所得殘餘物溶於3 nil乙酸 乙酯中且接著以1 ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。水相再次以 3 ml乙酸乙酯萃取。所合併之有機相經硫酸鎂乾燥，過遽 且減壓蒸發至乾燥。將所得殘餘物於預先調節且接著在混 合物（二氯甲烧/曱醇），（95/05)，（v/v)中溶離之石夕膠上層 析。獲得8 mg(81%)呈無色固體形式之預期產物實例u。 119571.doc -32- 200815456 MS : ES + :[M+H]+ = 832 〇 ES-:[M-H；T = 830。 300 MHz Bruker Avance DRX-400光譜儀上之1H NMR光譜 (化學位移（δ，ppm)，山-氯仿（d^CDCh)溶劑中，以303 K 溫度下之7·27為參照）：0·92 (部分標記m，2H); 0·97 (d5 J = 6·5 Hz，6H); 1.01 (寬 d，J = 7.0 Ηζ，6Η);1·20 至 1.38 (部分標 記 m，4H); 1.42 (s，6H); 1.44至 1.75 (m，8Η);1·80至 2.10 (m， 6H); 2.39 (m，2H);2.80至 3.02 (m，6H); 3.38 (d，J = 17·5 Hz， 1H); 3·55 (d，J = 17.5 Hz，1H); 3·77至 3.98 (m，4H); 5.32 (s5 2H)。 實例 12 : 2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)_3,6,9_5 甲基-10-(三氟甲基）-十氫-3,12-環氧[1，2]二氧呼幷[4,3_i]異 咣烯-10-基]氧基卜N_(2_{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R， 12aR)_3,6,9_三甲基-10-(三氟甲基十氫_3，12_環氧[L2]二 氧呼幷[4，3-i]異咬烯-10-基]氧基}乙基）乙醯胺

a)階段 1 : {[(3R，5aS，6R，8aS，9R，l〇R，l2R，12aR)-3,6,9-s 甲基-10-(三氟曱基）-十氫-3，12-環氧[ι，2]二氧呼幷[4,3-i]異 咣烯-10-基]氧基}乙酸达之製備 119571.doc -33- 200815456

在環境溫度下將117 mg(0.742 mm〇l)高錳酸鉀及u mg (0.127 mmol)碳酸氫鈉依次添加至1〇〇 mg(〇255 mm〇1)

根據WO 2003/03565 1所製備）於2㈤丨丙酮中之溶液中。隨 後將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時且接著添加丨當量 1 N鹽酸水溶液。在環境溫度下持續攪拌大約丨8小時。過 濾反應介質且接著減壓蒸發至乾燥。將所得殘餘物溶於1〇 ml乙酸乙酯中。有機相以3 ml蒸餾水洗滌，水相以2 工 N鹽酸水溶液酸化且接著以丨〇 mi乙酸乙酯萃取。有機相經 硫酸鎂乾燥’過濾且接著減壓蒸發至乾燥。獲得27 (26%)呈白色固體形式之預期產物邕。 H NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δρριη: 5.47 (s，1H); 4.67 (d，1H); 4.26 (d, 1Η，）； 2·91 (q，1H); 2 38 (td，1H); 2 19 ( dq，出); 2.04 (dt，1H); L90 (m，1H); 1.77 (m，2H); 1·70 (m，1H); 1.59-1.48 (m5 1H); 1.48^1.45 (m5 1H); 1.42 (s, 3H)； i.4〇- 1.24 (m, 2H); 1.05 (d) 3H); 0.98-0.87 (m5 1H); 〇.96 (d5 3H) 〇 b)階段2 :實例12之製備

119571.doc ，34 _ 200815456 在惰性氬氣氛下，於大約2〇°C之溫度下將36 mg(0.27 mino1)羥基苯幷三唑及52 mg(0.27 mmol)l-(3-二甲胺基丙 基）3乙基奴化一酸亞胺鹽酸鹽依次添加至η mg(〇. 〇9 mmol)化合物达於3 mi二氯甲烧中之溶液中。在大約2〇。〇之 /里度下維持攪拌大約30分鐘且接著添加39 mg(0.099 mmol) 化合物色。在此溫度下持續攪拌丨小時。將反應混合物溶於 5 ml蒸餾水中且接著以2〇 ml乙酸乙酯萃取3次。有機相以 10 ml飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，經硫酸鎂乾燥，過濾且 ( ' 減壓蒸發至乾燥。將所得殘餘物於預先於混合物（庚烷/乙 酸乙醋）’（90/10)，（v/v)中調節且接著以乙酸乙酯於庚烷 中之10至20。/。梯度溶離之矽膠上層析。獲得4〇 mg(56%)呈 黏性膠體形式之預期產物實例12。 MS ： ES + :[M+H]+ = 788 ； [M+Na]+ = 810 〇 ES'.[M-H；T = 786 ; [M+HCOOH+H]+ = 832。 400 MHz Bruker Avance DRX-400光譜儀上之1η NMR光譜 (化學位移（δ，ppm)，（1丨-氣仿（di-CDCh)溶劑中，以303 K (’ 溫度下之 7·27為參照）·· 0.87 至 1.03 (m，11H) ; 1.08 (寬 d， 3Η);1·21至 1·40 (m，4H); 1·43 (s，6Η);1·45至 1.65 (部分標記 m，6H) ; 1.69 (m，2H); 1.78 至 1.97 (m，4H); 2.05 (m5 2Η);2·32至 2·43 (部分標記 m，2H) ;2·82至 2.98 (m，2H); 3.37 (m，1Η);3·65至 3.81 (m，2H); 3.95 (m，1H); 4·14 (d, J = 16·0 Hz，1H); 4·43 (d，J = 16.0 Hz，1H); 5.33 (s，1H); 5.36 (s， 1H); 6.52 (m5 1H)。 實例 13 : (3S，5aS56R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3，S，5a，S，6，R5 119571.doc -35· 200815456 丁 -2-烯-1，4-二基雙 (氧基）]雙[3,6,9_三甲基-10-(三氟曱基）-十氫-3，12-環氧 [1，2]二氧呼幷[4,34]異咣烯]及實例14:(38,5&8,611，8&8, 9R510R512R312aR?3,S55a,S56fR?8afS59fR510,R,12,R512a,R)-10，10，-[(2Ζ)- 丁 -2-烯-1，4-二基雙（氧基）]雙[3,6,9-三甲基· 10-(三氟甲基）-十氫-3，12-環氧[1,2]二氧呼幷[4,3-丨]異咣烯]

在大約2〇°C之溫度下，將2〇〇 mg(0.5l mmol)化合物工及 43 mg(0.051 mmol)苯亞曱基雙（三環己基膦）二氯釕於h3 ml二氯甲烷中之懸浮液攪拌大約7小時。添加於3 mi二氯 甲烷中包含633 mg(5.10 mmol)參羥甲基膦及l43 m^1()2 mmol)三乙胺之溶液。在大約2〇°C之溫度下維持劇烈擾摔 U 大約10分鐘，接著添加6 mi水且持續攪拌1小時。有機相 以3 ml蒸餾水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓蒸發至乾 燥。將所得油性殘餘物在預先調節且接著在混合物（庚烧/ 乙酸乙酯），（95/5)，（Wv)中溶離之矽膠上層析。獲得57 $ mg(38%)呈白色晶體形式之e異構體實例13。獲得 mg(10%)呈白色晶體形式之z異構體實例14。 實例13 : 在糸統（庚烧/乙酸乙g旨），（8/2)，（v/v)中 119571.doc -36- 200815456 IR: 983 cm·1 (特徵性反式CH=CH頻帶）。 MS ·· ES + :[M+Na]+ = 779。 ES':[M+HCOOH+H]+ = 801 〇 'H NMR (CDC135 300 MHz) δρριη: 5.79 (t? 2H); 5.32 (s5 2H); 4.37 (dd5 2H); 4.19 (dd5 2H); 2.87 (q5 2H); 2.39 (td5 2H); 2.04 (dt, 2H); 1.97-1.87 (m? 2H); 1.85-1.75 (m? 2H); 1.75- 1.62 (m? 4H); 1.57-1.49 (m? 2H); 1.47 (m5 2H); 1.43 (s? 6H); 1.37-1.20 (m5 4H); 1.02 (d5 6H); 1.00-0.84 (m5 2H); 0·97 (d，6H) ° 實例14 : 在系統（庚烷/乙酸乙酯），（8/2)，（v/v)中Rf = 0.47 MS : ES + :[M+NH4]+ = 774。 lU NMR (CDC13, 300 MHz) 5ppm: 5.67 (t5 2H); 5.31 (s? 2H); 4.42 (dd5 2H); 4.25 (dd, 2H); 2.85 (q, 2H); 2.38 (td5 2H); 2.04 (dt? 2H); 1.96-1.84 (m5 2H); 1.84-1.74 (m5 2H); 1.74- 1.61 (m，4H); 1.57-1.49 (m，2H); 1.47 (m，2H); 1.43 (s， 6H); 1.37-1.20 (m5 4H); 1.01 (d, 6H); 1.00-0.87 (m5 2H); 0.97 (d，6H) ° 實例 15 : pSJaSJRjaS^RJORJSI^UaRySJa’S/’R， 8&，8,9，尺，10，11，12，11，12&，1〇-10，10，-[(211，31〇-環氧乙烷-2,3-二 基雙（亞曱氧基）]雙[3,6,9-三甲基-10·(三氟甲基）-十氫-3，12-環氧[1，2]二氧呼幷[4,3-1]異咣烯] 119571.doc -37- 200815456

實例13

Γ

在大約20°C之溫度下，將103 mg(〇.417 mmol)間氯過苯 甲酸添加至158 mg(0.209 mmol)化合物實例13於2 75如二 氯甲烧中之溶液中。在此溫度下維持攪拌大約8小時。反 應混合物依次以5 ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗條3次且以13 ml飽和氣化鈉水溶液洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥，過漁且 減壓蒸發至乾燥。將所得油性殘餘物在預先調節且接著在 混合物（庚烧/乙酸乙酯），（95/5)，（v/v)中溶離之石夕膠上層 析。獲得70 mg(43%)呈白色晶體形式之兩種異構體反式實 例15中之一者。 MS : ES + :[M+Na]+ = 795。 400 MHz Bruker Avance DRX-400光譜儀上之1H NMR光谱 (化學位移（δ，ppm)，dr氯仿（di-CDClJ溶劑中，以303 Κ 溫度下之 7.27 為參照）：0.86 至 0.98 (m，14H); 1.20 至 1.39 (m，4H); 1.42 (s，6Η);1·44至 1.55 (m，4H);1.62至 1.77 (m， 6H); 1.89 (m，2H); 2.04 (m5 2H); 2.37 (m，2H); 2.85 (m， 2H); 3.11 (寬 s，2H); 3_69 (寬 d，J = 12.5 Hz，2H); 4.31 (d，J =12.5 Hz，2H); 5.39 (s，2H )。 實例 16 : l-(2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3,6,9-三甲基-10-(三氟曱基）_十氫-3，12-環氧[1，2]二氧呼幷[4,3_i] 異咣烯-10-基]氧基}乙基）-4-({[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R， 12以，12&11)-3,6,9-三甲基-1〇-(三氟甲基）-十氫-3，12-環氧 119571.doc -38 - 200815456 [1，2]二氧呼幷[4,3-丨]異咣烯_1〇_基]氧基}曱基）_1沁1，2,3_三 嗤及實例 l7 : 1-(2川 3,6,9·三甲基-ίο•(三氟甲基）_十氫_3，12_環氧Η，〗]二氧呼幷 [4,3-ι]異咬烯 _ι〇•基]氧基}乙基）_5_({[(3S，5aS，6R，8aS， 9匕1011，1211，12&11)-3,6,9-三甲基_10_(三氟甲基）_十氫-3，12_ ί展氧[1，2]二氧呼幷[4,3-i]異咣烯_10·基]氧基}曱基）-1Η· 1，2，3 -三嗤

a)階段 1 : (3R，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)_3,6,9_5T 基-10-(丙-2-炔_1-基氧基）_ι〇_(三氟曱基）_十氫-3，12_環氧 [1，2]二氧呼幷[4,3-i]異咣烯艺之製備

在壤境溫度下’將0.266 ml六氟丙醇（5當量）及0.289 ml 快丙醉（10當重）依次添加至0.206 g(〇.5 mniol)(3S 5aS 611，8&8,9尺，108，1211，12&11)-10-(溴）-十氫-3,6,9-三甲基_10-(二氟甲基）-3,12-環氧基-12 Η-σ底喃幷[4,3 - j]· 1，2 -苯幷二氧 呼JL(根據Org. L州·，2002，4，757_759所製備）於5 mi二氯甲 烷中之溶液中。隨後將反應混合物在環境溫度下擾摔i小 時1 5分鐘且接著添加5 ml飽和碳酸氫鈉溶液。有機相經硫 119571.doc -39· 200815456 酸鎂乾燥且減壓蒸發至乾燥。將所得油性殘餘物在預先於 凌烷中調節且接著以乙酸乙酯於庚烷中之〇至5〇%線性梯 度溶離之矽膠上層析。獲得0.064 g(34%)呈油形式之預期 產物9。 在糸統（庚烧/乙酸乙g旨），（85/1 5)，（v/v)中Rf = 〇 4〇 ES ·· m/z = 391 MH+ m/z = 335 MH+-C3H40 400 MHz Bruker Avance DRX-400光譜儀上之 ih NMR光譜 (化學位移（δ，ppm)，d6-二甲亞砜（d6-DMSO)溶劑中，以 303 K溫度下之2.50 ppm為參照）：0.88 (部分標記叫ih); 0.91 (d，J = 6.5 Hz，3H); 0.95 (寬 d，J = 7.5 Hz，3H); 1.23 (m，1Η);1·28至 1·43 (m, 2H); 1·32 (s，3Η);1·50至 1·63 (m， 2Η);1·73 至 1.90 (m，3H); 2·03 (m，1H); 2.21 (m，1H); 2·68 (m，1H); 3.52 (t，J = 2.5 Hz，1H); 4·30 (dd，J = 2.5 and 16.0 Hz，1H); 4.51 (dd，J = 2.5 and 16.0 Hz，1H); 5.57 (s，1H)。 b)階段2 :實例16及實例17之製備

在大約20°C之溫度下，將257 mg(0.610 mmol)化合物5添 加至119 mg(0.3 05 mmol)化合物之於2.5 ml乙醇中之溶液 119571.doc -40- 200815456 中°在回流下維持攪拌大約48小時。將反應混合物在旋轉 蒸發儀中蒸發至乾燥，且將所得油性殘餘物在預先於二氯 甲烧中調節且接著以混合物B [(二氯甲烷/乙酸乙酯）， (96/4)，（v/v)]於a(二氯甲烷）中之〇至100〇/〇線性梯度溶離之 石夕膠上層析。獲得43 mg(18〇/〇)呈白色固體形式之預期產物 實例16且獲得17 mg(7%)呈白色固體形式之預期產物實例 17 〇 實例16 : 在糸統（二氯甲烧/乙酸乙酉旨），（96/4)，（v/v)中Rf = 〇·26。 ES m/z = 834 MNa+ m/z = 812 MH+ 400 MHz Bruker Avance DRX-400光譜儀上之1η NMR光譜 (化學位移（δ，ppm)，di-氣仿（cU-CDClJ溶劑中，以3〇3 κ 溫度下之7·27為參照）：0.75至1·70 (部分標記％ i6H); 0.92 (寬 d，J = 7.0 Hz，9H); 0.98 (寬 d，J = 7·0 HZ，3H); 1·41 (s， 3H); 1·43 (s，3H); 1·89 (m，2H); 2.03 (m，2h); 2.37 (m， 2H); 2.84 (m，2H); 4.11 (m，1H); 4.32 (m，1Η);4·4〇至 4·6〇 (m，2H); 4.71 (d，J = 12.5 Hz，1H); 5.04 (d，j = 12·5 Hz， 1H); 5.20 (s，1H); 5·70 (s，1H); 7.53 (s，1H) 〇 實例17 : 在系統（二氯甲烷/乙酸乙酯），（96/4)，（v/v)中TLC Rf = 0.32 ES m/z = 834 MNa+ m/z = 8 12 MH+ 119571.doc -41 - 200815456 在 500 MHz Bruker Avance DRX-500 光譜儀上之 ιΗ NMR光 譜（化學位移（δ，ppm)，ch氯仿（d^CDCh)溶劑中，以3〇3 K溫度下之7·27為參照）·· 〇·55至丨.70 (部分標記叫16H); 〇·90 (寬 d，J = 7·0 Hz，9H); 1·01 (寬 d，J = 7.0 Hz，3H); 1·39 (s，3H); 1·44 (s，3H);2.30至 2.43 (m，2Η);1·97至 2.09 (m， 2Η);2·28至 2.42 (m，2H); 2·80 (m，1H); 2.90 (m，ih); 4·11 (m，1Η);4·42至 4.63 (m，3H); 4.40 (d，J = 13·0 Hz，1H); 5.04 (d，J = 13.0 Hz，1H); 5.11 (s，1H); 5.24 (s，1H); 7.61 (s， Γ ih)。 所製備產物之抗增殖活性： 本發明之產物已形成可能測定其抗增殖活性之藥理試驗 之主旨。藉由量測對HCT116細胞之細胞增殖之抑制來進 行測定。以母孔1 0，〇 〇 〇個細胞之濃度，將該等細胞接種於 細胞培養基中（於0.17 ml培養基中），且添加不同濃度之20 μΐ測試產物及10 μΐ胸苷[甲基_14C](100 μ(：ί/ηι1_比活性為 47.90 mCi/mmol ; NEN Technologies 參照NEC568，批次 ( 3 550-001)，且接著在37°C及5% c〇2下培育該等細胞。 用於培養HCT116細胞之培養基：DMEM培養基、2 mM L-麩醯胺酸、200 IU/ml盤尼西林、200 pg/ml鏈黴素及 10%(v/v)胎牛血清（Life Technologies)。 96小時後，在 1450 Microbeta Wallac Trilux液體閃爍計 數器中對14C_胸苷之併入進行計數。結果R以cpm(每分鐘 計數）來表示，且藉由首先減去不含細胞B之孔之cpm平均 數且隨後除以未經處理之細胞C的孔之cpm數而轉換為生 119571.doc -42- 200815456 長抑制百分數GI%，該等未經處理之細胞c包含2〇 μ丨用於 稀釋產物（包含1%乙醇）之培養基。（GI% = (R_B) χ 1〇〇\ C%)。 藉由非線性回歸分析使用XLFit軟體（IDBS，υκ)之等式 205來計算IC5G值，該非線性回歸分析係利用馬誇特演算法 (Marquardt algorithm)(Donald W. Marquardt, J. S〇c. Industry Appl.，第 11卷，第 2期，1963年6月）。 #

產物展示出關於HCT116細胞通常小於1〇 μΜ且較佳小於 100 ηΜ之 IC5〇值。

因此本發明之產物可用於製備藥劑

因此’根據本發明之另一態樣，本發明之主旨為包含式 (I)產物或其與醫藥學上可接受之酸形成之加成鹽或水合物 或溶劑合物的藥劑。 此等藥劑在治療學上尤其用於治療癌症。 因此，本發明係關於式（I)產物用於製造用於治療病理病 症之藥劑的用途，且更特定言之係關於式⑴產物用於製造 用於治療癌症之藥劑的用途。 本發明亦係關於式（I)產物用於製造用於治療其中新血管 生成或血管生成不當地發生之病變之藥劑的用途，亦即用 119571.doc -43- 200815456 於一般癌症以及特定癌症，諸如卡波西氏肉瘤（Kaposi，s sarcoma)或嬰兒血管瘤，且亦用於以下病症··類風濕性關 節炎、骨關節炎及/或其相關疼痛；發炎性腸病，諸如出 血性直腸結腸炎或克羅恩氏病（Crohn、disease);眼睛病 變，諸如年齡相關之黃斑部變性、糖尿病性視網膜病變； 慢性炎症；或牛皮癖。

血管生成為一種自已有血管產生新毛細血管之過程。在 腫瘤生長中必需之腫瘤血管生成（血液新生血管之形成）亦 為腫瘤轉移之必要因素之一（〇nc〇gene，2〇〇3年5月，19 22(20)，3172-9; Nat· Med·，1995年 1月，1(1)，27_31)。 根據本發明之另一態樣，本發明係關於包含本發明之產 物作為活性成份的醫藥組合物。此等醫藥組合物包含有效 劑ϊ之至少一種本發明之產物或該產物之醫藥學上可接受 之鹽、水合物或溶劑合物及至少一種醫藥學上可接受之賦 形劑。 根據所要之醫藥形式及投予方法，該等賦形劑係選自熟 習此項技術者已知之常用賦形劑。 在用於經口、舌下、皮下、肌内、靜脈内、局部 ⑽㈣、局部（1〇cal)、氣管内、鼻内、經皮或直腸投予 之本發明之醫藥組合物中， 邋式⑴之活性成份或其鹽、 溶劑合物或水合物可作為與習 &知邊樂賦形劑之混合物以單 位投予形式投予動物及人類以 ⑺W預防或治療上述病症或 疾病。 適當之單位投予形式包含 口服形式，諸如錠劑、軟質 119571.doc -44 - 200815456 或硬質明膠膠囊、散劑、顆粒及口服溶液或懸浮液；舌 下、口腔、氣管内、眼内或鼻内投予形式；用於藉由吸入 投予之形式，局部、經皮、皮下、肌内或靜脈内投予形 式；直腸投予形式；及植入物。對於局部施用而言，本發 明之產物可用於乳霜、凝膠、軟膏或洗劑中。 舉例而言，呈旋劑形式之本發明產物之單位投予形式可 包含下列組份： 本發明之產物 5(K〇 mg 〇 甘露醇 223.75 mg 交聯羧甲纖維素鈉 6.0mg 玉米澱粉 15.0mg 爹里丙基甲基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 可能存在更高或更低劑量適當之特定狀況；該等劑量並 不惊離本發明之範疇。根據慣例，由醫師根據投予方法及 該患者之體重及反應來確定適於各患者之劑量。 根據本發明之另一態樣，本發明亦係關於一種用於治療 上述病變之方法，其包含向患者投予有效劑量之本發明之 產物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或溶劑合物中之_ 者。 本發明之產物可單獨投予或以與其他抗癌劑之混合物形 式投予。在可能組合中，可提及： •烧化劑且尤其為環碟醯胺（CyCi〇ph〇sphamide)、美法 命（melphalan)、異環磷醯胺（if〇sfamide)、苯丁酸氮 H9571.doc -45- 200815456 芥（chlorambucil)、馬利蘭（busulphan)、塞替派 (thiotepa)、潑尼莫司 ί丁（prednimustine)、卡莫司汀 (carmustine)、洛莫司汀（lomustine)、司莫司汀 (semustine)、鏈腺佐菌素（streptozotocin)、達卡巴嗓 (decarbazine)、替莫吐胺（temozolomide)、丙卡巴肼 (procarbazine)及六甲哺胺（hexamethylmelamine) • 翻衍生物，詳言之諸如順舶（cisplatin)、卡翻 (carboplatin)或奥沙利敍（oxaliplatin) ( · 抗生素類，詳言之諸如博萊黴素（bleomycin)、絲裂 黴素（mitomycin)或放線菌素 D(dactinomycin) • 抗微管劑，詳言之諸如長春花驗（vinblastine)、長春 新驗（vincristine)、長春地辛（vindesine)、長春瑞賓 (vinorelbine)或紫杉醇類（taxoids)(太平洋紫杉醇 (paclitaxel)及多浠紫杉醇（docetaxel)) • 蒽環黴素類（anthracyclines)，詳言之諸如多柔比星 (doxorubicin)、道諾黴素（daunorubicin)、伊達比星 〇 (idarubicin)、表柔比星（epirubicin)、米托蒽酉昆 (mitoxantrone)或洛索蒽酉昆（losoxantrone) * · 拓撲異構酶I及II類抑制劑，諸如依託泊苷 (etoposide)、替尼泊苦（teniposide)、安 σ丫咬 (amsacrine)、伊立替康（irinotecan)、拓撲替康 (topotecan)及雷替曲塞（tomudex) • 氟嘧啶，諸如5-氟尿嘧啶、UFT或氟脲苷 (floxuridine) 119571.doc -46· 200815456 胞苷類似物，諸如5-氮雜胞苷、阿糖胞苷（cytarabine)、 吉西他濱（gemcitabine)、6-M 嗓呤（6-mercaptopurine) 或 6-硫鳥嗓呤（6-thioguanine) • 腺普類似物，諸如喷司他丁（pentostatin)、阿糖胞普 或 II 達拉賓填酸鹽（fludarabine phosphate) •甲胺嗓呤（methotrexate)及亞葉酸（folinic acid)

•酶及各種產物，諸如L-天門冬醯胺酶（L-asparaginase)、羥基脲（hydroxyurea)、反式視黃酸 (trans-retinoic acid)、舒拉明（suramin)、右雷佐生 (dexrazoxane)、胺填汀（amifostine)、赫賽汁 (herceptin)及雌激素或雄激素荷爾蒙 • 抗血管劑，諸如康柏斯達汀（combretastatin)之衍生物 (例如CA4P)、查耳酮（chalcone)或秋水仙驗 (colchicine)(例如 ZD6126)及其前藥 • 激酶抑制劑，諸如埃羅替尼（ertonilib)或伊馬替尼 (imatinib) • 生物治療劑，諸如抗體，例如利妥昔單抗 (rituximab)、貝伐單抗（bevacizumab)、西妥昔單抗 (cefuximab)、曲妥珠單抗（trasfuzumab)或阿侖單抗 (alemfuzumab) • 蛋白酶體抑制劑，諸如棚替佐米（bortezomib)。 亦可能使本發明之產物與放射治療組合。此等治療可同 時、單獨或依序投予。可由行醫者根據待治療之患者來調 節治療。 119571.doc -47-

Claims (1)

1. 200815456 十、申請專利範園：

   a) A為選自以下基團之二價基團：I、\s〇_、_s〇2 、-NRa-、N+(〇-)Ra。_c〇NRa、NRaS〇2、c〇 、-C〇〇_、_NRaC〇NRb-、-NRaS02NRb-、-〇P(〇)(ORa)c 、-〇C〇NRa-、-0C00_、〇、c(==N〇Ra)或環氧 a 物、（cvc6)伸烷基、（Cl_c6)伸烯基、伸你 基（C^C8)伸環烷基、（C4_C8)伸環烯基、伸芳基、 伸雜芳基或雜環基，此等最後九個基團可能視情：泡 一或多個取代基1^或1^取代； b) Xl與X2相同或不同且係選自N、c^s; c) MB2相同或不同且表示_(CF2)p_Rc基團， 立地為 F、（CVC6)烧基、（Cl-C6)締基、％ c、、 ° (C3-C8)環烷基、（c4_c8)環烯基、 6)炔基 产Α ηΓΛτ> 土、雜芳基、雜 % 基、-COl、-COOL、-CONR&、 此等基團可能視情況經一或多個相同戈/或-SI， Ra或Rb取代，且p具有值1、2或3; 同之取代基 d) η〗與η2相同或不同且具有值〇、1、2、,、 、3 或 4 ; e) Ra與Rb相同或不同且係獨立選自：Η 、南素、-(C丨_c6: 119571.doc 200815456 土 _(Cl_C6)院基'C00-R1、-(CVC6)烧基-NH、_ (Cl-C6)院基芳基、-(Ci_C6)烯基、-(Cl-C6)快基、芳 土雜芳基、（C3_C8)環烷基、（C4-C8)環烯基、雜環 基、-ORi、-〇C〇Rl、-coi、_c〇〇Ri、c〇NR R2、 取屯、_NRlCOR2、_SRl、_s〇2Ri2il_cN; f) R1與R2相同或不同且係獨立選自：H、（Ci-c6)炫基、 (」c6)埽基、（Ci-c6)炔基、環烧基、（C4_C8) 裒稀基、芳基、雜芳基或雜環基·， 该產物係、以驗形式或以酸加成鹽之形式及以水合物或 溶劑合物之形式存在。 月求項1之式⑴產物，其特徵在於Bl與B2相同且為 CF3。 月求項1或2之式（I)產物，其特徵在於&與&相同且為 Ο 〇 求員1至3中任一項之式⑴產物，其特徵在於A 為-S - 〇 求員1至3中任一項之式⑴產物，其特徵在於A 為 _ S 0 _ 〇 、、員1至3中任一項之式⑴產物，其特徵在於A 為-S 0 2 « 〇 求員1至3中任一項之式⑴產物，其特徵在於A 為-N(CH3)-。 月求員1至7中任—項之式⑴產物，其特徵在於〜與助 相同且具有值2、3或4。 119571.doc 200815456 9. 如請求項i至8中任一項之式（i)產物， 其特徵在於其係選 (3S，5aS，6R，8aS，9R，1GR，12R，12aR，3,S5，aS，6,R,8,aS,9,R， 10’R，10’_[硫代雙（2，^乙二基氧基雙 [十氫-3,6,9-三甲基]〇_(三氟甲基）_3，12_環氧基_i2H_ 旅喃幷[4,3-j]-l，2-苯幷二氧呼]; (3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，i2R，l2aR，3，S，5，aS，6，R，8，aS，9，R，

   10 ’ R,12 R,12 aR)-10,1〇’_[亞石黃酿基雙（2 1乙二芙氧 基）]雙[十氫-3,6,9-三甲基_10_(三氟甲基）_3，12•環氧 基-12H-旅喃幷[4,3-j]-l，2-苯幷二氧啤]·， (3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3’S，5，aS 6*R 8*aS 9，R …^^^”(^"’-[磺醯基雙^丄乙二基氧基）] 雙[十氫-3,6,9-三甲基-l〇-(三氟曱基）_3，12·環氧基-12Η_哌喃幷[4,3-j]-l，2-苯幷二氧呼]; (3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3’S，5*aS 6，R，8，aS,9，R， 10’11，12’11，12411)-10，10’_[硫代雙（3，1-丙二基氧基）]雙 [十氫-3,6,9-三甲基-10-(三氟甲基）·3，ΐ2-環氧基·12Η-哌喃幷[4,3-j]-l，2-苯幷二氧呼]; (3S，5aS，6R，8aS，9R，lOR，12R，12aR，3’S，5，aS 6，R，8，aS，9，R， …^，^。、{^-^，…-[亞磺醯基雙^山丙二基氧 基）]雙[十氫-3，6,9-三甲基-10-(三氟甲基）_3, ΐ2·環氧 基-12H-哌喃幷[4,3-j]-l，2_苯幷二氧呼]; (3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3 fS，5，aS，6，R，8，aS，9，R， 1〇’尺，12允124幻-10，10匕[磺醯基雙（3，1_丙二基氧基）] 119571.doc 200815456 雙[十氫_3,6,9·三甲基-10-(三氟甲基）-3，12-環氧基-12H-哌喃幷[4,3-j]-l，2-苯幷二氧呼]; -(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3，S，5，aS，6，R，8，aS，9，R， 10’11，12’11，12411)-10，10’-[硫代雙（4，1-丁二基氧基）]雙 [十氫-3,6,9-三甲基-10-(三氟甲基）-3，12-環氧基-12H-哌喃幷[4,3-〗]-1，2-苯幷二氧呼]; 2-[[(3R，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-十氫-3,6,9-三 甲基-10-(三氟甲基）_3，12_環氧基-12H-哌喃幷[4,3_j]-1，2-苯幷二氧呼-1〇-基]氧基]_^[-[2-[[(311，5&8,611，8冱8, 911，1011，1211，12&11)-十氫-3,6,9-三甲基-1〇-(三氟曱基）_ 3，12_環氧基-12H-哌喃幷[4,3_j]-l，2-苯幷二氧呼-ίο· 基]乳基]乙基]_N-甲基乙胺。 10.如凊求項1至3中任一項之式（I)產物，其特徵在於a係選 自-NH-、_N(CH2_C(0)0-CH2-CH3)-或胃N(CH2_C00H)- 〇 11·如請求項10之式⑴產物，其特徵在於〜與“相同且具有 值2 〇 12·如請求項1至3中任一項之式⑴產物，其特徵在於A係選 自（Ci-CJ伸烯基或環氧化物。 13. 如請求項12之式⑴產物，其特徵在於〜與“相同且具有 值1 〇 14. 如請求項丨至3中任一項之式⑴產物，其特徵在於a係選 自-NHCO-或-1，2,3，_ 三唑-。 15. 如請求項14之式⑴產物，其特徵在於…與“不同且獨立 地具有值1或2。 119571.doc -4- 200815456 16·如請求項1至3及10至15中任一項之式（I)產物，其特徵在 於其係選自： -2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3,6,9-三甲基 _ 1〇-(三氟曱基）-十氫-3，12-環氧[1，2]二氧呼幷[4,34]異 咣烯-10-基]氧基}-N-(2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R， 12&11)-3,6,9-三甲基-10-(三氟甲基）-十氫-3，12-環氧 [1，2]二氧呼幷[4,3-i]異咣烯-10-基]氧基}乙基）乙胺； -N，N-雙（2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3,6,9-三甲基-10•(三氟曱基）-十氫-3,12-環氧[1，2]二氧呼幷 [4,3-i]異咣烯-10-基]氧基}乙基）甘胺酸乙酯； -N，N-雙（2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3,6,9-三曱基_10-(三氟甲基）-十氫-3，12-環氧[1，2]二氧呼幷 [4,3-i]異咣烯-10-基]氧基}乙基）甘胺酸； -2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R512R，12aR)-3,6,9-三甲基-1〇-(三氟甲基）十氫-3，12-環氧[1，2]二氧呼幷[4,3“]異 咣烯-10-基]氧基}-N_(2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R， 12&11)-3,6,9-三甲基_10-(三氟甲基）-十氫-3，12-環氧 [1，2]二氧呼幷[4,3-丨]異咣烯-10-基]氧基}乙基）乙醯 胺； -(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3’S，5a’S，6’R，8a’S，9’R， 10|11512’11，12&，1〇-10，10|-[(2丑)-丁-2-烯-1，4-二基雙（氧 基）]雙[3,6,9-三甲基-10-(三氟甲基）-十氫-3，12-環氧 [1，2]二氧呼幷[4,3-i]異咣烯]; -(3S?5aS?6R58aS,9R510R512R512aR,3,S,5a,S56fR38a,S591R5 200815456 10，11，12’11，12&，1〇-10，10，-[(22)_丁-2-烯-1，4-二基雙（氧 基）]雙[3,6,9-三甲基-10-(三氟曱基l·十氫-3，12_環氧 [1，2]二氧呼幷[4,3-i]異咣烯]; -pSJaSjRjaS^RJOI^mnaRJSJa’S/’RJaSWR， 10，11，12，11，12&，11)-10，10’-[(211，311)-環氧乙烷-2,3-二基 雙（亞甲氧基）]雙[3,6,9-三甲基-10-(三氟曱基）-十氫-3，12-環氧[1，2]二氧呼幷[4,3-i]異咣烯]; -l-(2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3,6,9-三甲 〇 基-1〇-(三氟甲基）_十氫-3，12_環氧[1，2]二氧呼幷[4,3_i] 異咣烯-10-基]氧基}乙基）-4-({[(3S，5aS，6R，8aS，9R， 1011，1211，12&11)-3,6,9_三甲基_1〇-(三氟甲基）-十氫-3，12-環氧[1，2]二氧呼幷[4,34]異咣烯-1〇-基]氧基}甲 基）-1Η-1，2,3-三嗤； 基-10-(二氟甲基）-十氫-3，12-環氧[1，2]二氧呼幷[4,3-1] 異咣烯 _ιο_ 基]氧基}乙基）_5_({[(3S，5aS，6R，8aS，9R， I 1011，12]^，12&11)-3,6,9-三甲基-1〇_(三氟甲基）-十氮_ 3,12-¾氧[1，2]二氧呼幷[4,3-i]異咣烯基]氧基）甲 •基）-1Η-1，2,3-三唑。 .17.如請求们至16中任—項之通式⑴產物，其特徵在於盆 係呈 ' 0非對掌性形式，或 2) 外消旋形式，或 3) 富集立體異構體之形式，或 119571.doc 200815456 4)富集對映異構體之形式； 且在於其視情況經鹽化。 18. —種藥劑，其特徵在於其包 匕3如凊求項1至17中任一頊 之式⑴產物或此產物與醫藥學 々β斗ντ、立^ J接文之酸之加成鹽， 或該式（I)產物之水合物或溶劑合物。 19. 一種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求们至以中 任-項之式⑴產物或此產物之醫藥學上可接受之_、水 Γ 合物或溶劑合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形-劑。 20· —種製備如請求項1至1〇中一 ^ ^ 任項之通式（I)產物的方 法’/、特徵在於使用諸如溴醇 六犴之親核试劑使以下通式 (III)之產物經受溴原子之取代，

   (III) 其中B表示如上所定R十 我之心或匕取代基，以得到以下通 式（Π)之產物：

   其中X表示如上所定義之Χι或X2取代基且η表示如上所定 義之⑴或助，且其中若G表示諸如溴原子之脫離基，則接 著使此通式（II)產物經受親核取代以便形成通式⑴之二 聚體或通式（I)產物之前驅體，或者若〇表示可視情況藉 119571.doc 200815456 由還原或氧化反應而活化之化學 化子吕月匕基F1，則接著使此 通式（π)產物與其中G表示諸如演原子之脫離基或能夠與 F1反應之化學官能基F2的另-式(II)產物反應以便形成 通式（I)之二聚體或通式⑴產物之前驅體。 21· 一種如請求項1至19中任一項之式⑴產物之用途，其用 於製造用於治療病理病症之藥劑。 22·如請求項21之用途，其特徵在於該病理病症為癌症。 (

   23· 一種如請求項1至12中任一項之式（I)產物之用途，其用 於製造用於治療其中新血管生成或血管生成不當地發生 之病變的藥劑’亦即用於一般癌症以及特定癌症，諸如 卡波西氏肉瘤（Kaposi，s sarcoma)或嬰兒血管瘤，且亦用 於以下病症··類風濕性關節炎、骨關節炎及/或其相關疼 痛；發炎性腸病，諸如出血性直腸結腸炎或克羅恩氏病 (Crohn’s disease);眼睛病變，諸如年齡相關之黃斑部變 性、糖尿病性視網膜病變；慢性炎症；或牛皮癖。 24· —種作為中間物之通式（π)之產物，其中χ為氧原子，^ 具有值0、1、2、3或4, B為三氟甲基且〇表示溴原子 或_N3、-NH2、烯基、炔基或-C00H基。 119571.doc 200815456 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   ⑴ 119571.doc