TW200815022A - Bile preparations for colorectal disorders - Google Patents

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200815022 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可用於改善大腸直腸疾病之一或多種症狀 之方法及一或多種膽汁酸之組合物。 【先前技術】 當今世界，大腸直腸癌（CRC)係胃腸癌最常見之形式之 一且為世界範圍内癌症相關死亡之最主要原因。在亞太地 區’其為最快速增長的胃腸癌。大腸直腸癌為全世界第二 位之敢常見癌症’且在美國係男性及女性癌症死亡之第一 位主要原因。大腸癌及直腸癌在發展中國家較為罕見，但 在西裕社會其係第二位最常見惡性疾病。每年全世界新出 現之病例超過940,000例且每年近5〇〇5〇〇〇人因此而死亡。 據美國癌症協會（American Cancer Society)估計，在美國 2006年將有約106,680例新增大腸癌病例及41，93〇例新增直 腸癌病例。總起來說，其將引起約55，17〇人死亡。其係與 相當大的死亡率及發病率相聯繫之流行病。預期2〇〇4年全 世界有超過1，〇〇〇,〇〇〇例新增病例及5〇〇,〇〇〇例死亡。 在大腸直腸癌擴散之前於早期治療大腸直腸癌患者的5 年相對存活率大於90%。但在該早期發現大腸直腸癌者僅 佔39%。當癌症已擴散至附近器官或淋巴結後5年相對存 活率下降，且若癌症已擴散至遠處器官（亦即肝或肺）則$年 存活率小於10%。 、稭由内視鏡篩選預防CRC之癌性病變具有廣闊前景，但 成本車乂 N且亦難以鑑別高危群體。對之平均危險與 H4747.doc 200815022 高危群體之篩選亦可具有後勤上與財政上之侷限。 【發明内容】 因此’需要治療大腸直腸癌及/或改善大腸直腸癌之至 少一種症狀的方法及組合物。 本發明係關於改善或治療大腸直腸癌及/或大腸腺瘤性 息肉病（APC)之至少一種症狀的方法及組合物。舉例而 吕，該等方法及組合物之一些實施例可減少大腸直腸腺瘤 的復發及/或延長患有大腸直腸癌及/或Ape之受試者的壽 命。本發明之一些實施例包括維持患有大腸直腸癌及/或 APC之受試者之總體重。根據一些實施例，本發明之一種 方法可包括向受試者投與膽汁酸組合物。在一些實施例 中，膽汁酸組合物可包括無或實質上無沉澱物或顆粒之水 溶液。水溶液可包括（1)膽汁酸、膽汁酸之水溶性衍生物、 膽/十S夂鹽及/或7- _基石膽酸（7-ketolithocholic acid) ; (2)碳 水化合物，其係選自由水溶性澱粉轉化產物、逃避小腸消 化及吸收之水溶性膳食碳水化合物及其組合組成之群；及 (3)水。水性組合物可另外包括驗。 根據本發明之一些實施例，保護受試者之大腸直腸使之 免患大腸腺瘤性息肉病之方法可包括向該受試者投與一種 組合物，該組合物包含（a)第一物質，其係選自由膽汁酸' 膽汁酸之水溶性衍生物、膽汁酸鹽及7-酮基石膽酸組成之 群；（b)碳水化合物，其係選自由水溶性澱粉轉化產物、不 為小腸消化及吸收之水溶性膳食碳水化合物及其組合組成 之群；及水；其中第一物質與碳水化合物於所選pH值範圍 114747.doc 200815022 内溶液之所有pH值（例如可於水性系统中獲得之所有pH值） 下均保留在溶液中。 在一些實施例中，本發明亦係關於一種延長受試者壽命 之方法’ S包括⑷第一物質，其係選自由膽汁酸、膽汁酸 之水溶性街生物、膽汁酸鹽及基石膽酸組成之群；⑻ 碳水化合物，其係選自由水溶性澱粉轉化產物、不為小腸 消化及吸收之水溶性膳食碳水化合物及其組合組成之群； 及（c)水，其中該文試者患有大腸腺瘤性息肉病及/或大腸 直腸癌或具有患大腸腺瘤性息肉病及/或大腸直腸癌之危 險；且其中第一物質與碳水化合物於所選pH值範圍内溶液 之所有pH值（例如可於水性系統中獲得之所有？11值）下均保 留在溶液中。 在一些實施例中，一種維持患有大腸腺瘤性息肉病及/ 或大腸直腸癌之受試者之總體重的方法可包括向該受試者 投與一種組合物，該組合物包含（&)第一物質，其係選自由 膽汁酸、膽汁酸之水溶性衍生物、膽汁酸鹽及7_酮基石膽 酉文組成之群，（b)碳水化合物，其係選自由水溶性澱粉轉化 產物、不為小腸消化及吸收之水溶性膳食碳水化合物及其 組合組成之群；及水；其中第一物質與碳水化合物於所選 pH值範圍内溶液之所有pH值（例如可於水性系統中獲得之 所有pH值）下均保留在溶液中。 此外’根據本發明之一些實施例，一種改善或治療患有 大腸腺瘤性息肉病或具有患大腸腺瘤性息肉病危險之受試 者的大腸腺瘤性息肉病之至少一種症狀的方法可包括向該 114747.doc 200815022 文试者投與一種組合物，該組合物包含（a)第一物質，其係 選自由膽汁酸、膽汁酸之水溶性衍生物、膽汁酸鹽及7_酮 基石膽酸組成之群；⑻碳水化合物，其係選自由水溶性澱 粉轉化產物'不為小腸消化及吸收之水溶性膳食碳水化合 物及其組合組成之群；及水；其中第一物質與碳水化合物 於所選pH值範圍内溶液之所有？11值（例如可於水性系統中 獲得之所有pH值）下均保留在溶液中。 本發明之一些實施例包括一種減少大腸直腸受試者復發 大腸直腸腺瘤之方法，其可包括向該受試者投與一種組合 物，該組合物包含0)第一物質，其係選自由膽汁酸、膽汁 酸之水溶性衍生物、膽汁酸鹽及酮基石膽酸組成之群； (b)碳水化合物，其係選自由水溶性澱粉轉化產物、不為小 腸消化及吸收之水溶性膳食碳水化合物及其組合組成之 群，及水，其中第一物質與碳水化合物於所選pH值範圍内 溶液之所有pH值（例如可於水性系統中獲得之所有{)11值）下 均保留在溶液中。 根據一些實施例，一種改善或治療患有大腸直腸癌或具 有患大腸直腸癌危險之受試者的大腸直腸癌之至少一種症 狀的方法可包括向該受試者投與一種組合物，該組合物包 含（a)第一物質，其係選自由膽汁酸、膽汁酸之水溶性衍生 物、膽汁酸鹽及7-酮基石膽酸組成冬群；（b)碳水化合物， 其係選自由水溶性澱粉轉化產物、不為小腸消化及吸收之 水》谷性膳食碳水化合物及其組合組成之群；及水；其中第 一物質與碳水化合物於所選pH值範圍内溶液之所有{>11值 114747.doc 200815022 (例如可於水性系統中獲得之所 中。 有PH值）下均保留在 溶液

根據本發明之-些實施例，—種組合物可為澄清（亦即 無或實質上無沉澱物或顆粒）且可包括⑷第—物f，盆係 選自由膽汁酸、膽汁酸之水溶性衍生物、膽汁酸鹽及7、-綱 基石膽酸組成之群’·⑻碳水化合物’其係選自由水溶性凝 粉轉化產物、水溶性抗消化麥芽糊精（fibers〇i_2)及其組合 組成之十及⑷水；其中第__物質與碳水化合物於所選 PH值範圍内溶液之所有pH值下均保留在溶液中。水溶性 殿粉轉化產物與水溶性抗消化麥芽糊精⑽⑽⑼之重量 比可為0-100:100-0(例如 1-99:99-1)。 在一些實施例中，一種組合物可為澄清（亦即無或實質 上無沉澱物或顆粒）且可包括（a)第—物f，其係選自由膽 十I膽汁I之水浴性衍生物、膽汁酸鹽及經醯胺鍵與胺 結合之膽汁酸組成之群；㈨第二物質，其包含高分子量水 溶性殺粉轉化產物；及⑷水；其中第―物質與第二物質於 所選pH值範圍内溶液之所有pH值下均保留在溶液中。 根據本發明之一些實施例，可向患者投與液體形式（例 如澄清溶液、糖聚、糊狀物、膠狀物或黏液)之組合物。 根據本&明之些實施例’可向患者投與乾燥或固體形式 之組合物。 【實施方式】 大腸直勝癌 ir茗對於大腸癌之病源學尚未完全定義，但可能涉及多 114747.doc 200815022 種因素對癌發生過程之起始發揮—㈣用。舉例而言，流 仃病學、病例對照及群組研究表明膳食脂肪與大腸癌之間 :能存在聯繫。此外，大腸癌發病率與糞便膽汁酸含量升 存在JM目關。此與膳食脂肪攝人提高可增加次級膽 汁酸排泄之觀察結果相—致，且可部分上由此觀察結果解 釋。 與炎症性腸病（IBD)相關之大腸直腸癌發生的發病機理 可涉及由發炎及增生性上皮經由平坦發育不良最終發展成 腺癌之逐步進程。慢性炎症可促進IBD相關之大腸直腸癌 發生。然而，黏膜炎症可經由一或多種機制而導致大腸癌 發生。此等機制可包括（例如）基因突變之誘導、增加之隱 窩細胞增殖、隱窩細胞代謝改變、膽汁酸腸肝循環改變、 細菌群落變化及/或其組合。此等事件中之一或多者可促 進與IBD相關之大腸直腸癌發展。 氧化偶氮甲烧（AOM)係一種前致癌劑，其可用於在實驗 動物體内誘發大腸直腸癌。葡聚糖硫酸鈉鹽（DSS)係一種 促炎刺激物’其可侵钱腸道上皮細胞。此可允許腸細菌進 入並激發對抗感染之炎症反應。舉例而言，向雄性小鼠體 内單次腹膜内注射AOM(每公斤體重10 mg)，隨後暴露至 飲用水中之2% DSS—週即有效產生大腸腺癌（100%發病 率），伴隨存在管狀腺瘤、發育不良及大腸炎與黏膜潰 瘍。AOM暴露後，以2% DSS處理一週即足以產生大腸腺 癌，從而表明DSS於雄性ICR小鼠大腸内強有效的腫瘤促 進能力。 114747.doc -10- 200815022 與大腸腺瘤性息肉病（APC)相關之息肉病況包括家族性 腺瘤性息肉病（FAP)、輕型FAP、加德娜氏症候群（Gardner syndrome)及透克氏症候群（Turcot syndrome)。在美國發病 率可在6,850人中1例至31，250人中1例之範圍内變化。FAp 係一種常染色體顯性遺傳疾病，其特徵在於在整個大腸内 存在數百至數千腺瘤性息肉。若不加治療所有具有此症狀 之患者均將發展成大腸癌’起始平均年齡為16歲（範圍為7_ 36歲）。95%患有FAP之個體在35歲時出現息肉；若不進行 大腸切除術，則不可避免的發展成大腸癌。未經治療之個 體診斷出大腸癌之平均年齡為39歲（範圍為34-43歲）。大腸 外表現以不定形式存在，且包括胃底及十二指腸息肉、骨 瘤、牙齒異常、先天性視網膜色素上皮肥大（CHRPE)、軟 組織腫瘤、硬纖維瘤及相關癌症。輕型FAP之特徵在於顯 著之大腸癌危險，但少於典型FAP之大腸息肉（平均30 處）、位置更近之息肉及在較大年齡時診斷出大腸癌；管 理可實質不同。加德娜氏症候群之特徵在於FAP典型性大 腸息肉病以及骨瘤及軟組織腫瘤。透克氏症候群為大腸息 肉病與CNS腫瘤之結合；加德娜氏症候群與透克氏症候群 的表型特徵與APC突變之位置有關，且一般表現於患有 FAP之家族中。 次級膽汁酸 膽汁酸可為ts富之膽固冑代謝終產4勿。域膽汁鹿 (例如膽酸(CA)及鵝去氧膽酸(CDCA))可在肝中合成且經名 泌至膽汁巾。初級膽㈣可在㈣巾再吸收，但—部分^ 114747.doc -11- 200815022 進入大腸。在大腸中，厭氧細菌使初級膽汁酸代謝並形成 次級膽汁酸。在t便之水性部分與目體部分巾均發現次級 膽汁酸，包括去氧膽酸（DCA)及石膽酸（LCA)。 在不限於任何特定作用機制τ，次級膽汁酸（例如去氧 膽酸（DCA))可影響大腸直腸癌之發病機理。舉例而言，次 級膽汁Ssc可破壞大腸直腸隱窩細胞增殖、分化與細胞调亡 之間的平衡。次級膽汁酸可改變胞内信號轉導及/或基因 表現。舉例而言，DCA可影響一或多種調控活化蛋白^活 性之路徑。 在不限於任何特定實施例中之任何特定作用機制下，膽 汁酸之攝食可增強表面上皮細胞之脫落且/或可刺激大腸 上皮之增殖活性。增加之上皮脫落可歸因於膽汁酸之清潔 劑特性。增加之細胞增殖可為對表面上皮損失之二級反應 且/或歸因於膽汁酸對大腸上皮代謝活性之直接作用。 DCA及其他次級膽汁酸可對大腸上皮細胞具有細胞毒 f生 了於細函測试糸統中具有突變誘發活性，可與發育不 良相關且/或可具有抗細胞凋亡特性。膽汁酸可調節實驗 f生癌發生之氧化偶氮甲烷（A〇M)模型中大腸腫瘤之發展。 些參考文獻似乎暗示一或多種次級膽汁酸在大腸直腸癌 中作為辅助致癌劑。實際上，一些患有大腸直腸癌之人可 於其糞便中排泄較高含量之次級膽汁酸。 接受高脂肪飲食之受試者可產生或積累多於接受較少脂 肪飲食之受試者之膽汁次級膽汁酸。高濃度次級膽汁酸， 尤其是去氧膽酸（DCA)可損害大腸上皮且/或加速癌發生。 114747.doc -12- 200815022 大腸腺瘤或息肉之形成可先於大腸直腸癌之形成。在不將 任何實施例限定於任何特定作用機制下，糞便水相中dca 及其他膽汁酸之濃度對於大腸癌發生之重要性可大於糞便 固相中DCA及其他膽汁酸之濃度，此係因為水相中之膽汁 酸更可能接觸大腸上皮。 根據本發明之一些實施例，膳食碳水化合物可包括逃避 小腸消化及吸收之碳水化合物。舉例而言’膳食碳水化合 物可包括不可消化之寡醣（聚合度介於3與1〇之間之碳水化

合物）、抗性澱粉及非澱粉多醣。 膳食纖維可包括非澱粉多醣，諸如纖維素、半纖維素 (由包括阿糖基木聚糖之多種雜多醣構成）、ρ·葡聚糖及果 膠。抗性澱粉為另一種可逃避小腸消化及吸收且可至少在 生理學上表現類似膳食纖維之植物食品的組份。不可消化 之寡醣可刺激消化道中潛在有益g (諸如雙歧桿菌 (Bifidobacteria))：^ ± 長。 攝食膳食碳水化合物後，糞便中總膽汁酸及次級膽汁酸

之濃度顯著降低。因此，摄I , , A 攝&膳食碳水化合物可抑制初級 膽汁酸轉化成次級膽汁酸。彳目比而言，初級膽汁酸之濃度 不受膳食碳水化合物攝食之影燮。 至少:分上歸因於降低之去氧膽酸、α鼠膽酸及卜鼠膽函 之含ϊ。此外，據觀察以抗性殿粉飲食歸之大鼠翼便2 可對接受包括蔗糖或抗性澱粉之飲食4週的^ Da咖大鼠進行比較。據觀察以抗性澱粉飲錢養之大鼠 糞便中之總膽汁酸顯著低於以糖飲食饒養之大鼠。此可 114747.doc -13. 200815022 盲腸中之pH值顯著低於以蔗糖飲食餵養之大鼠。據觀察以 抗性澱粉飲食餵養之大鼠之大腸黏膜增生顯著低於以蔗糖 飲食银養之大鼠。在大腸隱窩之中間及上部間隔中降低明 顯。舉例而言，以大腸隱窩上部間隔中經標記細胞之百分 比表示之黏膜增生與糞便中去氧膽酸、石膽酸、鼠膽 酸、β-鼠膽酸、膽酸及總膽汁酸之濃度正相關。食用抗性 殿粉可因減少細胞毒素次級膽汁酸之形成而減少大腸黏膜 增生。經由產生短鏈脂肪酸使大腸酸化可介導減少之細胞 毒素次級膽汁酸形成。 非類固醇消炎藥（NSAID) 大腸直腸癌發生係一種多步驟過程，其包括（例如）可導 致可鑑別之前驅病變（亦即腺瘤性息肉）之分子及細胞變 化。由正常黏膜轉變成腺瘤及其隨後轉變成癌瘤之進程可 為提供預防性干預機會之拖延性事件。非類固醇消炎藥 (NSAID)(例如包括尼美舒利（nimesulide))抑制大腸腫瘤發 生與大腸炎。在不限制任何實施例下，環氧化酶_2 (c〇x_ 2)表現增加與大腸癌及/或炎症之間之相關性可表明c〇x抑 制可至少部分上介導NSAID之一或多種化學預防作用。因 此，一或多種NSAID及選擇性COX-2抑制劑可降低CRC^ 發病率及死亡率。 然而，長期使用NSAID與實質性胃腸毒性相聯繫且可引 起IBD患者病情惡化。NSAID相關之胃腸損傷仍為嚴重且 臨床上重要之問題。與使用NSAID相關之胃腸副作用係常 見的。使用此等藥物之患者中多達50〇/〇出現NSAID相關之 114747.doc •14- 200815022 消化不良，且亦可觀察到胃灼熱、噁心、嘔吐及腹部疼 痛。然而，更重要的是使用NS AID、胃腸黏膜損傷與相關 併發症之間的關聯。服用非選擇性NS AID之患者中多達 100%可顯示出上皮下出血，約50%可出現糜爛（胃腸黏膜 中小的淺表破裂）且20%或20%以上可出現潰瘍（損傷貫穿 肌肉黏膜）。 定期使用NSAID可使人類大腸直腸癌（CRC)之發病率降 低3 0%至5 0%。單獨NS AID及/或NS AID與習知治療策略之 組合亦可具有一或多種化學治療特性。舉例而言，舒林酸 (sulindac)可導致FAP患者之息肉消退。傳統NSAID(例如阿 司匹林（aspirin)、尼美舒利及舒林酸）可經由抑制環氧化酶 (COX)(前列腺素（PG)生物合成之關鍵酵素）發揮一部分化 學預防作用。COX可存在至少兩種同功異型物COX-1及 COX-2。COX-1可在大部分組織中組成性表現且可於正常 組織之穩定平衡中發揮一定作用；而COX-2在大部分正常 組織中不可偵測，但可由一或多種細胞因子及/或有絲分 裂促進劑誘導。COX-2亦可在80%至90%之CRC以及一部 分相當數量之腺瘤（視其尺寸而定）中增加。傳統NSAID對 COX-1之抑制可為引起諸如胃出血之副作用之原因，而對 COX-2之抑制則可解釋NSAID之化學預防活性。投與COX-2選擇性NSAID(例如羅非昔布（rofecoxib)及塞來昔布 (eeleeoxib))可降低與COX-1抑制相關之上胃腸病症的發病 率及/或強度。此外，COX-2選擇性NSAID可具有傳統 NSAID之許多抗贅生性特性。舉例而言，c〇X-2選擇性抑 114747.doc -15- 200815022 制劑塞來昔布降低FAP患者大腸直腸息肉之數量、尺才及 總負荷。 熊去氧膽酸（UDCA) 熊去氧膽酸（UDCA)(—種三級膽汁酸）可具有一或多種與 DCA不同之生物活性。在一些實施例中，UDCA之生物活 性可與DCA之生物活性完全相反。舉例而言，口服投與 UDCA可降低糞便水相中dca之量。UDCA亦可抑制一或 多種DC A可活化之路徑，例如有絲分裂促進劑活化之蛋白 激酶路徑。此外，UDCA可改善、阻斷或預防大腸癌發生 及/或重要的細胞增殖信號轉導路徑。 舉例而言’在為期32週之大鼠研究中，曰劑量為240 mg/kg (1，440 mg/m2，其為基於體表面積之最大推薦人類 劑量的2.6倍）之UDCA抑制AOM之大腸癌發生作用。UDCA 治療亦可與以下作用相聯繫：（1)降低患有原發性膽汁性肝 硬化之患者大腸直腸瘤形成之發病率，（2)降低患有原發性 硬化性膽管炎之患者大腸直腸瘤形成之流行率，及（3)根除 患有潰瘍性大腸炎及原發性硬化性膽管炎（PSC)之患者之 嚴重大腸黏膜發育不良。在一些實施例中，UDCA之化學 預防作用可於起始投藥後數月（例如至少一個月）或數年（例 如至少一年）開始顯現。舉例而言，據觀察長達12年服用 曰劑量為每公斤體重13-15 mg UDCA與患有潰瘍性大腸炎 及原發性硬化性膽管炎之患者大腸直腸瘤形成之統計學顯 著降低相聯繫。在此情況下，UDCA之化學預防作用僅在 干預6年後開始顯現。 114747.doc • 16- 200815022 在一項研究中，據觀察投與110(：人降低偶發性大腸直腸 腺瘤之總復發率，但該差異是否具有統計學顯著性尚不明 了。有可能更長觀察期及/或更高UDCA劑量可顯示出甚至 更大之功效。在此相同研究中，觀察到腺瘤及高度發育不 良復發之統計學上顯著的與UDC A相關之降低。 在家族性大腸息肉病tApc突變體Min小鼠模型中與對 照治療相比，UDCA治療以劑量依賴性方式減少整個腸内 之腫瘤。對於預防整個腸内之腫瘤而言，1；]〇(：：八與舒林酸 _ (其可具有治療家族性大腸息肉病之活性）之組合治療比單 獨任一樂劑治療更為有效。因此，可為管理患有此 " 罕見遺傳疾病之患者的適用藥劑。體重增益方面不存在差 • 異，但以熊去氧膽酸作為單一藥劑治療之小鼠之間存在一 定死亡率（500 ppm下7/8存活且15〇〇 ppmT6/8存活）。在以 熊去氧膽酸與舒林酸之組合治療之組中8隻小鼠全部存 活，且當以1500 ppm熊去氧膽酸鹽與舒林酸組合進行治療 時8又小鼠中7隻存活。每天約5〇至75〇〇 mg劑量之及 舒林酸（NSAID)可保護大腸直腸免於復發大腸直腸腺瘤。 UDCA可為熊膽汁之主要組份。UDCA可用作治療及/或 -預防一或多種類型肝病之醫藥劑。在本發明之一些實施例 中，膽汁酸（例如UDCA)可用於溶解可透放射線之膽石及/ 或治療選自由以下疾病組成之群之肝汁淤積性疾病··原發 性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、妊娠期肝内膽汁 於積、囊腫性纖維化相關之肝病、多種兒科肝病及慢性移 植物抗宿主肝病。 114747.doc •17- 200815022 UDCA之藥理學作用可包括劑量依賴性（1)毒性膽汁酸經 UDCA置換及/或替代，（2)細胞預防作用，（3)細胞膜之穩 定/保護，（4)抗細胞凋亡作用，（5)由細胞内糠皮質激素受 體活化引起之免疫調節作用，(6)由NF-kB之抑制及一氧化 氮合成酶誘導作用之抑制引起之消炎作用，（7)刺激膽汁分 泌，(8)刺激胞吐作用，(9)插入微管膜轉運體，及（1〇)抗氧 化劑作用。 口服投藥後，約30%至60% UDCA可沿空腸及回腸之長 度經非離子性被動擴散吸收。UDCA可在回腸中經主動轉 運機制吸收且少量（例如攝取劑量之20%)在大腸中吸收。 在服食500 mg含14C示蹤劑之UDCA的健康志願者體内，劑 量之30-44%因極其緩慢且不完全之溶解及不溶性而以固體 UDCA形式排泄於糞便中。 經肝細胞吸收後，UDCA可與（例如）結合牛磺之 UDCA(TUDCA)及GUDCA結合，且/或經由肝首過清除排 泄至膽汁中。因此，體循環中UDCA之血液含量可極低。 膽汁酸可經歷廣泛肝再循環，或肝細胞可在膽汁中分泌游 離UDCA。膽管細胞可主動且有效地再吸收膽汁中所分泌 的UDCA。UDCA及GUDCA係經由主動與被動轉運機制吸 收，而TUDC A在末端回腸中經主動轉運。 在本揭示之一些實施例中，投與調配物治療及/或根除 幽門螺旋桿菌感染及c型肝炎病毒感 染。在本揭示之一些實施例中，投與UDCA有效治療急性 或慢性肝腸炎症。炎症之非限制性實例包括PBC、PSC及 114747.doc. -18 - 200815022 腸病。在一些實施例中，投與UDCA減少降低肝癌發生。 在本揭示之一些實施例中，投與UDC A治療高膽固醇血 症。 在一些實施例中，UDCA在pH 1至pH 8環境中實際上不 可溶，且在上胃腸道中經不飽和被動吸收不完全吸收且在 末梢回腸中經主動吸收。其經腸内細菌部分代謝成石膽 酸，石膽酸經腸循環進入肝中，經歷硫酸化及結合且主要 經腎排泄。所吸收之UDCA與甘胺酸及牛磺酸經歷肝結 合，且接著經歷腸肝循環。腸肝循環之膽汁酸經肝細胞極 高效且穩定地排泄。 在一些實施例中，包括胃及大腸之消化道中的pH值可能 不利於UDCA之溶解。十二指腸-空腸-回腸中之極慢溶解 可引起隨時間過程之延長吸收，此可由極低之UDCA血聚 含量反映出來。一般而言，對於胃及空腸中之可溶藥物而 言，其於血漿中之Tmax及Cmax視空腸被動吸收而定。因 此，在可能難溶於胃腸内容物之UDCA之情況下，早期十 二指腸吸收已溶解之UDCA之後可為回腸進一步吸收逐漸 溶解的固體形式之UDCA。 在一些實施例中，UDCA可能根本不會完全溶解於空腸 内容物中，不同比例之藥物呈固體形式。此比例與所攝取 之UDCA之初始量無關。UDCA於胃·空腸液中之溶解可視 生理條件（例如包括禁食狀態之pH值）而定。UDCA在酸性 pH值下實際不可溶。實際上，UDCA可在弱鹼性環境（至多 pH 8)中沉澱。 114747.doc •19- 200815022 在一些實施例中，UDCA可處於溶液中且與大腸上皮直 接接觸而保護大腸直腸免於復發腺瘤。因此，糞便膽汁酸 中不在溶液中之部分可幾乎不具有治療意義。因此，測定 糞便膽汁酸中活性水溶性部分比測定糞便中所存在之總膽 汁酸更為重要，大部分總膽汁酸係以無活性不可溶糞便固 - 體狀態存在。膽汁酸可充當胞内信號轉導劑，其調節細胞 轉運，改變胞内Ca2+含量及/或活化細胞表面受體。 在一些實施例中，UDCA於水溶液中之溶解度可為約每 φ 公升0.02 g至約每公升60 g。根據一些實施例，UDCA之溶 解度可比商品化UDCA之溶解度高約3,000倍（例如0.15 mol - 比0.05 mol)。UDCA之溶解度可比TUDCA之溶解度高約 3 00倍。去氧膽酸（00八）之溶解度可為每公升0.24§。0€八 之溶解度可比UDCA之溶解度高約70倍。 在一些實施例中，劑型（例如口服、非經腸）可含有（例 如）500 mg UDCA。劑型可具有比現存市售UDCA形式高約 8倍以上之Cmax，及/或比現存市售UDCA形式快約4-6倍之 ® Tmax。快Tmax及高Cmax意謂已溶解之UDCA可極其有效 地經上部胃吸收。所吸收之溶解UDCA可穿過胃黏膜。 在一些實施例中，劑型（例如口服、非經腸）可含有（例 如）650 mg UDCA。劑型可具有比現存市售UDCA形式高約 、 5倍以上之Cmax，及/或比現存市售UDCA形式快約1.4倍之

Tmax。 在一些實施例中，本揭示之溶液的黏度可影響在器官 (例如胃、十二指腸、空腸、回腸、大腸、直腸及/或血液） 114747.doc -20- 200815022 中之滯留時間，且可影響已溶解之UDCA傳遞至器官。已 溶解之UDCA可穿過（例如）胃、十二指腸、空腸、回腸、 大腸及直腸之細胞膜。 在一些實施例中，本揭示之溶液可展現出顯著增加之 UDCA之水中溶解度、增加之膜滲透性及防止UDCA差向 異構化為CDCA。 在一些實施例中，每天高於10-12 mg/kg之UDCA劑量不 會進一步增加其於膽汁中之比例。在不限制本揭示之任何 實施例下，出現此情形可由於（1)腸内細菌可使UDCA經由 7-酮基-石膽酸生物轉化成CDCA;及/或（2) UDCA可經由 7β-羥基之差向異構化轉化成CDCA且進一步轉化成石膽酸 (LCA)。因此，增加UDCA之劑量可降低UDCA之吸收。 在一些實施例中，UDCA組合物可包括水溶解UDCA， 其在任何pH值下均保留在溶液中。舉例而言，本揭示之組 合物可在任何pH值下均無或實質上無沉澱物或顆粒。 本揭示之組合物可包括可溶澱粉及/或可溶膳食碳水化 合物。在不限制本揭示之任何實施例下，腸内同時存在 UDCA、可溶澱粉及可溶膳食碳水化合物可降低或防止 UDCA生物轉化成促進大腸直腸癌所涉及之任何疏水性膽 汁酸。 在一些實施例中，本揭示之組合物可延長已溶解之 UDCA於胃中之滯留時間，且/或使UDCA達到整個胃腸上 皮（包括大腸）。在一些實施例中，組合物可包括逃避小腸 消化及吸收之膳食碳水化合物，其係選自由不可消化之寡 114747.doc -21 - 200815022 醣（聚合度介於3與l〇之間之碳水化合物）、抗消化麥芽糊精 (fibersol-2)、瓜_膠、刺槐豆膠及車前子纖維及非殿粉多 聽組成之群。投與包括此膳食碳水化合物之組合物可產生 較低總膽汁酸及次級膽汁酸糞便濃度。 在本揭不之一些實施例中，組合物可包括膳食碳水化合 物。，膳食碳水化合物之非限制性實例包括瓜爾膠、果膠、 車财子膠、燕麥膠、大豆纖維、燕麥麵、玉米麵、纖維 素、麥麵及抗消化麥芽糊精（fibers〇1_2)。 在一些實施例中，可口服投與水溶性UDCA鹽；此 UDCA鹽可在呈酸性之胃中同時f子化並沉殿。已沉殺之 UDCA可經由腸到達大腸。已沉澱之質子化udca可於大 腸中不可溶（例如極不可溶）。在―些實施例中，質子化 UDCA之溶解可獲益於或需要相對較高之阳值（例如 pH 8.7)，以便有效保護大腸直腸免於復發腺瘤。 在一些實施例中，本揭示之膽汁酸組合物中可不具有一 或多種現存市售UDCA劑型之不利特徵。此外，在二』實 施例中’本揭示之膽汁酸組合物可接觸大腸直腸病變：： 任何沉澱，且可在大腸中充#局部起效之藥物。根據本揭 示之-些實施例，膽汁酸劑型可適於或適應口服及/或非 經腸投藥。在-些實施例中，本揭示之膽汁酸組合物可包 括完整UDCA分子、水溶性澱粉轉化產物（例如由澱粉水解 所產生之產物）及逃避小腸消化及吸收之可溶膳食碳水化 合物。根據本揭示之一些實施例’膽汁酸組合物可包括已 溶解於水巾之料酸且可在任何ρΗ訂均保留在水溶液中 114747.doc -22· 200815022 而不出現沉殿。 或1 一知例中，膽汁酸組合物可無或實f上無沉澱物 例如基於目視檢查及/或光散射）。可（例如）藉由將 ^十酸添加至驗性溶液中，混合直至溶解並添加水溶性澱 :轉化產物來製備無沉澱物或顆粒之組合物。鹼性溶液可 "括^何常用鹼。常㈣之非限制性實例包括氨、氫氧化 納、碳酸納、氫裊介物、山减 、 反鉀、氳氧化鈣及碳酸鈣。鹼

與膽汁酸之莫耳比可為狀5至約2()、約Q 5至約15、約μ Α 〇·5至約5、約〇.5至約15、約〇 6至約13及/或 約1·〇至約1.3。 - 在些貝％例中，一種方法可包括使NSAID、醇及/或 胃刺激性藥物弓丨起之病變與醫藥學有效量之已溶解刪八 接觸。所接觸之病變可在胃腸道及/或體循環中。一種方 法可另外包括向受試者投與本揭示之組合物。 、非類固m藥⑽AID)(其為具有止痛、退熱及/或消 炎作用之藥物）可與主要為胃腸黏膜損害（如急性出血性廢 爛）形式之胃腸毒性相詩n亦可㈣小腸及/或大 腸0 本揭示係關於-種水溶液，其包含足以產生在所需阳值 範圍内之任何pH值下均不形成沉澱物之溶液之量的⑴一或 多種可溶膽汁酸、水溶性膽汁酸衍生物、膽汁酸鹽；（η) 水，及（111) 一或夕種水溶性殿粉轉化產物及水溶性膳食碳 水化合物。該組合物可含有本身具有醫藥效用之膽汁酸或 膽汁酸鹽。另外，根據本揭示之一些實施例，組合物可包 114747.doc -23- 200815022 含不完全溶解之非膽汁酸醫藥劑。 在一些實施例中，本揭示之優點可為膽汁酸及碳水化合 物在酸性至鹼性之任何pH值下均保留在溶液中而不出現沉 澱。此等膽汁酸之水溶液系統無或實質上無沉澱物或顆 粒。本揭示之一些實施例的另一優點可為在添加強酸或強 鹼後，甚至在50°C之加速儲存條件下觀察數月（例如1、 2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、：^或^個月）後，水溶液 系統之物理性質未顯現出改變，諸如透明度、顏色或氣味 之改變。 在本揭示之一些實施例中，可口服投與膽汁酸之水溶液 系統且其達到胃腸道而無因暴露至酸性胃液及鹼性胃腸道 液產生之膽汁酸沉澱。此等已溶解之膽汁酸調配物可經由 已溶解之膽汁酸與腸之間之直接接觸而被有效吸收。經吸 收後’已溶解之膽汁酸可經歷腸肝循環。可將一或多種膽 汁酸作為治療活性劑、藥物佐劑、藥物載劑或藥物溶解度 之A強劑 >谷解於此專水溶液糸統中。在一些實施例中，可 將本揭示之組合物製備成用於口服服用、洗口藥、漱口 水、鼻製劑、耳製劑、注射劑、灌洗劑、灌腸劑、局部皮 膚製劑、其他局部製劑及化妝用製劑。 可溶膽汁酸可為任何類型之水溶性膽汁酸。膽汁酸鹽可 為任何水溶性膽汁酸鹽。膽汁酸鹽展現出對於磷脂及膽固 醇更高之溶解能力且因此為更佳之清潔劑。較多之疏水性 膽汁酸鹽可於活體内與活體外對各種膜造成更多損害。水 溶性膽汁酸鹽可藉由（1)膽汁酸與（2)鹼或胺之反應而形 114747.doc •24- 200815022 成，胺可包括（但不限於）脂族游離胺，諸如曲恩汀 (trientine)、二乙烯三胺、四乙烯五胺；及鹼性胺基酸， 諸如精胺酸、離胺酸、鳥胺酸；及氨；及胺基糖，諸如& 葡糠胺、N-烧基葡糖胺；及季銨衍生物，諸如膽鹼；雜環 胺，諸如哌嗪、N-烷基哌嗪、哌啶、N•烷基哌啶、嗎啉、 N-烷基嗎啉、吡咯啶；三乙醇胺及三曱醇胺。膽汁酸衍生 物包括（但不限於)在膽汁酸之羥基及羧酸基處與包括（但不 限於）_素及胺基之其他官能基形成之衍生物。可溶膽汁 酸可包括游離酸形式之膽汁酸與HC1、磷酸、檸檬酸、乙 酸、氨或精胺酸之一組合之水性製劑。可根據本揭示之教 示使用之膽汁酸包括（但不限於）熊去氧膽酸、豬去氧膽 酸、7-側氧基石膽酸及膽汁酸之水溶性衍生物。 在一些實施例中，投與本揭示之組合物可產生高於至少 某些現存市售製劑之活體内膽汁酸含量。因此，可比其他 調配物更完全地達成膽汁酸之治療潛能。以膽汁於其中不 完全溶解之現存調配物獲得之膽汁酸活體内含量可較低且 需要投與較大量之膽汁酸。相比而言，甚至在劑量相同或 甚至較低之情況下，以膽汁酸於其中完全或實質上完全溶 解之本揭示之一些實施例之組合物獲得的膽汁酸活體内含 量可較高。 在本揭示之一些實施例中，單一調配物中可使用複數種 膽汁酸。兩種或兩種以上具有不同疏水性之膽汁酸鹽的混 合物可相當於具有中間疏水性之單一膽汁酸鹽。因此，具 有不同疏水性之兩種膽汁酸之混合物的清潔劑特性及毒性 114747.doc -25- 200815022 通常為個別組份之間之中間值。 兩種或兩種以上具有不同疏水性之膽汁酸鹽的混合物可 相當於具有中間疏水性之單一膽汁酸鹽。因此，具有不同 疏水性之兩種膽汁酸之混合物的清潔劑特性及毒性通常為 個別組份之間之中間值。

適用於本揭示中之碳水化合物包括水溶性澱粉轉化產物 及逃避小腸消化及吸收之可溶膳食碳水化合物。根據本揭 示之一些實施例，水溶性澱粉轉化產物包括由澱粉在各種 pH值條件下之部分或不完全水解獲得（例如直接獲得）的碳 水化合物。非限制性實例包括麥芽糊精、糊精、液體葡萄 糖、玉米糖漿固體（液體葡萄糖之乾粉）及可溶澱粉。在一 些實施例中，例如可使用GPC®，Grain Processing Corporation of Muscatine，Iowa 製造之 MALTRIN® 040 (D.E. 4-7)、MALTRIN® 050 (D.E. 4-7)、MALTRIN® 070 (D.E. 6-9)、MALTRIN® 0100 (D.E. 9-12)、MALTRIN® 150 (D.E. 13-17)、MALTRIN⑧ 180 (D.E. 16·5-19·5)、 MALTRIN® 200 (D.E.20-23)、MALTRIN® 250 (D.E.23· 27)、MALTRIN® 440 (D.E. 4-7)、MALTRIN® 500 (D.E. 9-12)、MALTRIN⑨550 (D.E. 13-17)、MALTRIN® 580 (D.E· 4-7)、MALTRIN® M585 (D.E. 16.5-19.5)、MALTRIN® 600 (D.E· 20-23)、MALTRIN ⑧ 510 (D.E· 9-12)、 MALTRIN® 520 (D.E. 9-12)及MALTRIN® M700 (D.E. 9-12)作為麥芽糊精、液體葡萄糠及玉米糖漿固體（液體葡萄 糖之乾粉）。對於此實施例而言，術語’’玉米糖漿固體"為液 114747.doc -26- 200815022 葡萄糖之乾燥形式。在一些實施例中，澱粉轉化產物可 y個還原端及/或至少一個非還原端。若澱粉轉 化產二為聚合物，則其可為直鏈或支鏈。分子量可為約 100質量單位至大於106質量單位。高分子量水溶性澱粉轉 化產物為具有大於105質量單位之分子量之水溶性澱粉轉 - 化產物。 • 在一些實施例中，可將形成時涉及消除自由端之環化步 驟的袠糊精視作不為水溶性殿粉轉化產物亦不為水溶性非 _ 〃又泰夕醣在一些實施例中，本揭示之組合物可實質上不 含環糊精。在一些實施例中，本揭示之組合物可完全不含 " 環糊精。或者，在本揭示之一些實施例中，本揭示之組合 • 物之调配物除殿粉轉化產物及/或非澱粉多醣外亦可包含 環糊精。 本揭示之實施例中所用之高分子量水溶性澱粉轉化產物 及/或逃避小腸消化及吸收之可溶性膳食碳水化合物的量 至少為使製劑中所選擇之膽汁酸能夠在所需濃度及/或pH ® 值或PH值範圍下溶解所必需的量。水溶性澱粉轉化產物與 可溶膳食碳水化合物（可溶抗性澱粉）之重量比為約1〇_1〇〇 至約90-0。 在本揭示之一些實施例中，防止UDCA沉殿所需之麥芽 糊精與UDCA之近似最小重量比可為6:1 (亦即1 〇〇 mL水中 每 0,2 g UDCA 1.2 g，每1 g UDCA 6 g及每 2 g UDCA 12 g)。在本揭示之一些實施例中，麥芽糊精之近似最小量可 為每200 mg鶴去氧膽酸30 g，每200 mg 7_酮基石膽酸12 114747.doc -27- 200815022 g，每200 mg膽酸10 g及每200 mg去氧膽酸50 g。在本揭示 之一些實施例中，防止贍汁酸自本揭示之水溶液劑型中沉 澱所需之液體葡萄糖（市售淡玉米糖漿）與UDCA之近似最 小重量比可為約25:1(亦即1〇〇 mL水中每500 mg UDCA 12·5 g及2〇〇 mL水中每1 g熊去氧膽酸25 g)。在本揭示之一 些實施例中，防止膽汁酸自本揭示之水溶液劑型中沉澱所 需之液體葡萄糖乾粉（玉米糖漿固體，例如MALTRIN® M200)的近似最小量可為1〇〇 mL水中每1 g熊去氧膽酸3〇 g 及200 mL水中每2 g熊去氧膽酸約60 g。在本揭示之一些實 施例中’防止膽汁酸自本揭示之水溶液劑型中沉澱所需之 可溶非澱粉多醣的近似最小量可為1〇〇 mL水中每500 mg熊 去氧膽酸50 g瓜爾膠及1〇〇 mL水中每5〇〇 mg熊去氧膽酸8〇 g果膠。根據一些實施例，主要由溶液調配物中膽汁酸之 絕對1而非濃度確定高分子量水溶性殿粉轉化產物及/或 可溶非澱粉多醣之最小所需量。 在本揭示之一些實施例中，一種調配物可包含澱粉轉化 產物及逃避小腸消化及吸收之可溶膳食碳水化合物以及額 外之環糊精（作為味覺掩蔽）。 在本揭示之一些實施例中，該調配物另外包含乳化劑。 對於本揭示而言，術語，，乳化劑，，包括乳化劑及懸浮劑。乳 化诏之非限制性實例包括瓜爾膠、果膠、阿拉伯膠、角叉 菜膠、羧甲基纖維素鈉、羥曱基纖維素、羥丙基纖維素、 甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮、黃蓍膠、三仙膠 及脫水山梨糖醇酯。 114747.doc -28- 200815022 調配物將不會使其膽汁酸、澱粉轉化產物、逃避小腸消 化及吸收之可溶膳食碳水化合物沉澱之所選pH值範園可為 可以水性系統獲得之任何pH值範圍。在一些實施例中，該 範圍可介於約pH i與約pH 14之間及/或介於約pH i與約pH 10之間。在一些實施例中，pH值範圍可為可於水性系統中 獲得之根據投藥方法足以使醫藥調配物在從製備至投藥至 體内吸收之過程中保留在溶液中之pH值範圍内的任何子 集。因此，可將該組合物用作醫藥調配物，其中醫藥化合 物及/或膽汁酸於口中、胃中及小腸中之主要pH值下保留 在溶液中而不出現沉澱。 在本揭示之一些實施例中，溶液可與pH調節劑一起用於 實施。非限制性實例包括HC卜H3P〇4、H2S〇4、HN〇3、 CHsCOOH、擰檬酸、蘋果酸、酒石酸、乳酸、磷酸鹽、 乙二胺四乙酸及鹼。 在本揭示之一些實施例中，膽汁酸作為游離膽汁酸在酸 性條件下保持溶解，儘管膽汁酸-般在酸性條件下不可 溶。 毅:艮據些實施例，溶液可與一或多種醫藥化合物(例如 藥化口物可包括止痛、退熱、消炎藥物、免疫活性藥 、抗贅生性藥物、抗生素、抗腫瘤劑)一起投與。在一 些實施例中，太姐_ 口 、 奉揭不之膽汁組合物與醫藥化合物一起投與 ^工/力對商藥化合物之反應強度；（b)增加醫藥化合物 藥化f物(〇)1低醫藥化合物之所需劑量；及/或⑷降低醫 、 母丨生。亦可根據投藥途徑及時間單獨投與本揭 H4747.doc -29· 200815022

示之溶液。醫藥化合物之非限制性實例包括阿司匹林、水 揚酸甲酯、二氟尼柳（diflimisal)、吲哚美辛 (indomethacin)、舒林酸、雙氯芬酸（dicl〇fenac)、布洛芬 (ibuprofen)、酮洛芬（ketoprofen)、萘普生（naproxen)、酮 洛酸（ketorolac)、甲芬那酸（mefenamic acid)、吡羅昔康 (piroxicam)、美洛西康（meloxicam)，COX-2 抑制劑 (coxibs) ’塞來昔布、羅非昔布、伐地昔布（vaidecoxib)、 帕瑞昔布（parecoxib)、依託昔布（etoricoxib)，尼美舒利、 奥沙利顧（oxaliplatin)、亞葉酸（leucovorin)、伊立替康 (irinotecan)、西眯替丁（cimetidine)、水楊酸、2,2_雙（4·(4· 胺基-3-羥基苯氧基）苯基）金剛烷（DPA)、紫杉醇 (paclitaxel)、奥沙利鉑、5·氟屎嘧啶（5-fluorouracil)、硫 唆 票吟（azathioprine)、黴紛酸嗎淋乙醋（mycophenolate mofetil)、環孢素（cyclosporine)、黴紛酸（mycophenolic acid)、他克莫司（tacrolimus)、西羅莫司（sirolimus)、巴利 西單抗（basiliximab)、達利珠單抗（daclizumab)、抗胸腺細 胞球蛋白（兔）(anti-thymocyte globulin (Rabbit))、別 口票醇 (allopurinol)、帕洛諾司瓊（palonosetron)、多拉司瓊 (dolasetron)、帕米膦酸鹽（pamidronate)、拉布立酶 (rasburicase) 阿瑞匹坦（aprepitant)、胺構汀 (amifostine)、吉非替尼（gefitinib)、帕立非明 (palifermin)、格拉司瓊（granisetron)、沙格司亭 (sargramostim)、左旋曱狀腺素（levothyroxine)、屈大麻紛 (dronabinol)、培非司亭（pegfilgrastim)、介白素 11 114747.doc -30- 200815022

(interleukin eleven)、非格司亭（filgrastim)、奥曲肽 (octreotide)、西那卡塞（以1^〇&1(^)、左旋甲狀腺素、雷曲 斯（Liotrix)、右雷佐生（ciexrazoxane)、昂丹司瓊 (ondansetron)、唑來膦酸（z〇ledronic acid)、塞來昔布 (celecoxib)、非諾洛芬（[611(^1^(^611)、貝諾酯〇611〇1^1汪16)、 非司拉明（faislamine)、阿莫斯平（amoxiprin)、卡洛芬 (carprofen)、氟比洛芬（flurbiprofen)、洛索洛芬 (loxoprofen)、噻洛芬酸（tiaprofenic acid)、甲氯芬那酸 (meclofenamic)、酮洛酸（ketorolac)、奥沙普秦 (oxaprozin)、依託度酸（etodolac)、萘 丁美酮（nabumetone)、 美塞拉明（mesalamine)、巴柳氮（balsalazide)、貝法滋美 (bevacizumab)、阿侖單抗（alemtuzumab)、西妥昔單抗 (cetuximab)、阿地白介素（aldesleukin)、替伊莫單抗 (ibritumomab tiuxetan)、培美曲塞（pemetrexed)、托西莫單 抗（tositumomab)、吉西他賓（gemcitabine)、伊馬替尼 (imatinib)、搓杜滋美（trastuzumab)、六甲密胺 (altretamine)、拓撲替康（topotecan)、干擾素 a_2b、丙卡巴 肼（procarbazine)、吉妥單抗（gemtuzumab ozogamicin)、長 春瑞賓（vinorelbine)、米托蒽酿（mitoxantrone)、地尼白介 素（denileukin diftitox)、利妥昔單抗（rituximab)、爾洛替 尼（erlotinib)、貝瑟羅汀00父&]*(^61^)、三氧化二砷、硼替 佐米（bortezomib)、維 A 酸（tretinoin)、多柔比星 (doxorubicin)、放線菌素 D(dactinomycin)、表柔比星 (epirubicin)、伊達比星（idarubicin)、喷司他丁（pentostatin)、 114747.doc -31 - 200815022

白消安（busulfan)、替莫0坐胺（temozolomide)、美法侖 (melphalan)、苯丁 酸氮芬（chlorambucil)、氮芥 HC (mechlorethamine HC)、氯法拉濱（elofarabine)、阿糖胞普 (cytarabine)、克拉屈濱（cladribine)、巯嗓呤 (mercaptopurine)、硫鳥嗓呤（thioguanine)、卡培他濱 (capecitabine)、比卡魯胺（bicalutamide)、敗他胺 (flutamide)、安美達鍵（anastrozole)、依西美坦 (exemestane)、氟維司群（Fulvestrant)、雷曲嗤 (letrozole)、雌莫司汀（estramustine)、亮丙立德 (leuprolide)、雙經萘酸曲普瑞林（triptorelin pamoate)、組 胺瑞林（histrelin)、戈舍瑞林（goserelin)、卟吩姆（porfimer)、 魚藤酮（rotenone)、噻吩甲醯三氟丙酮（TTFA)、抗黴素 A(antimycin A)、黏嘆唆菌醇（myxothiazol)或寡黴素 (oligomycin)、地塞米松（dexamethasone)、甲潑尼龍 (methylprednisolone)、氫 4匕可的松（hydrocortisone)、潑尼 松龍（prednisolone)、魚藤酮、σ塞吩甲醯三氟丙酮（TTFA)、 抗黴素A、黏嗟峻菌醇、寡黴素、伐地考昔（valdecoxib)、 羅非昔布（rofecoxib)、帕瑞昔布（parecoxib)及依託昔布 (etoricoxib)、阿托伐他汀（atorvastatin)、西立伐他汀 (cerivastatin)、氟伐他汀（fluvastatin)、洛伐他汀 (lovastatin)、普伐他汀納（pravastatin.sodium)、辛伐他 $丁 (simvastatin)、羅蘇伐他汀（rosuvastatin)、美伐他汀 (mevastatin)、 在本揭示之一些實施例中，可使用調配物治療（例如改 114747.doc -32- 200815022 善至少一種症狀）人類及哺乳動物病症。 在本揭示之一些實施例中，可製備及/卖 4改質組合物使 其可以液體、固體、粉末或顆粒、膠夤爲μ 岭叢及錠劑之形式投 與。在本揭示之一些實施例中，一種組| 口物可包含於非經 腸溶液（例如可注射溶液、溶液、糖靖 水、稠糖漿或糊狀 物）、灌腸劑、凝膠物及黏液中。糖漿之非限制性實例為 麥芽糊精之濃度小於500 g/L之麥芽糊精溶液。糖漿之非限 制性實例為麥芽糊精之濃度介於5〇〇 ^化與^ 包括邊 界值）之間之麥芽糊精溶液。稠糖漿之非限制性實例為麥 芽糊精之濃度介於L0 ¥1^.2 kg/L(包括邊界值）之間1 麥芽糊精溶液。糊狀物之非限制性實例為麥芽 大於1.2 kg/L之麥芽糊精溶液。 又 一凝膠物可為結構黏結基質包含高份額液體（通常為水）之 ，類凝膠。其與黏液之相似之處在於其可由類似之膠狀物 製備仁其與後者之不同之處在於其具有凝膠物樣稠度。 ^务之非限制性實例包括（例如）鹽酸利多卡因（lid^aine f hloride)凝膠物usp及治療用陰道凝膠物。在一些實 施例中，凝膠物可包含增稠劑（例如水溶性多醣及/或在水 中膨脹之合成纖維夸卞 哭准言何生物）。用於凝膠物之增稠劑之 限制性實例可包耗 括阿拉伯膠、鹿角菜屬、明膠、三仙膠、 羧甲基纖維素、銳r/ t ’、L乙基纖維素、羥丙基纖維素及/或羥丙 基甲基纖維素。 黏液可為稠的、併 八I ^貝的、黏著性液體。可藉由將膠狀物 为散或溶解於水中 攻以水提取植物物質中之黏液成份製得 H4747.doc

-33- 200815022 黏液。黏液之非限制性實例包括（例如）阿拉伯膠黏液及， 蓍黏液。凝膠物及黏液可主要用於藉由將與已溶解膽汁2 之實體接觸降至最低來掩蓋膽汁酸之苦味。在一些實施例 中，黏液可包含增稠劑（例如水溶性多醣及/或在水中膨脹 之合成纖維素衍生物）。用於凝膠物之增稠劑之非限制性 實例可包括阿拉伯膠、鹿角菜屬、明膠、三仙膠、羧甲基 纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及/或羥丙基甲基 纖維素。

可藉由在各種pH值及溫度值下量測包含可溶膽汁酸、可 洛碳水化合物（高分子量水溶性澱粉轉化產物及膳食碳水 化合物）及水之製劑中隨時間變化之相關膽汁酸的濃度來 評估本揭示之劑量調配物之穩定性。可視f要調節各膽汁 酸之滞㈣間（高效液相層析）以允許對複合樣本（亦即且有 複數種膽汁酸之樣本）中存在之各膽汁酸進行個別分析。 亦可藉由評定測試溶液之光散射純來進行穩定性測試。 此外可使用已確立之加速測試條件。 在-些實施射’本揭示之組合物可在不經過滤之情況 天内兩天内、二天内、一週内、兩週内、三週 内、四週内、五週内、六週内、七週内、八週内、九週 内、十週内、十一週内、十二週内、十五週内、十八週 :、二十-週内、二十四週内、九個月内、十二個月内、 :八個月内及/或二十四個月内保持實質上無沉澱物及顆 ::在-些實施例中，本揭示之組合物在一天後、兩天 -天後、一週後、兩週後、三週後、四週後、五週 114747.doc -34- 200815022 後、六週後、七週後、八週後、九週後、十週後、十一週 後、十二週後、十五週後、十八週後、二十一週後、二十 四週後、九個月後、十：個月後、十人個月後及/或二十 四個月後之膽汁酸濃度可為大於起始膽汁濃度之約95%、 大於起始膽汁濃度之約96%、大於起始膽汁濃度之約

97%、大於起始膽汁濃度之約％%及/或大於起始膽汁濃度 之約99%。 X

對本揭示之溶液進行之所有敎性測試均令人滿意，因 為如藉由肌c量測之膽㈣之濃度在各種pH值下無隨時 間之明顯變化。特定言之’所有經測試之膽汁酸溶液調配 物在穩定性測試巾均展示出優良結果，其巾在測試期間益 沉澱及物理性質之改變。-些調配物在2年内保持稃定:、 儘管添加在鹽酸溶液中穩定且可溶之治療及化學活性劑， 經測試之本揭示之水溶㈣型在加速條件下於各種pH 件下物理或化學上均無改變。因&，此等水溶液系統可為 治療活性膽汁酸製劑及/或藥物（醫藥化合物）傳遞製劑之旧 用醫樂劑型。在此等製劑中，& 衣"*』T膽，十酸可在各種pH值條件下 發揮藥物佐劑、藥物、載劑戋蘿你 戟4次柰物溶解度增強劑（例如麫 由微胞形成）作用而無穩定性問題（ ί J碭（例如包括在酸性條件下 沉澱）。 Γ

乾燥形式之UDCA 根據一些實施例，本揭示之湓该 液可經乾燥或為固體。 於本揭示而言’本揭示之"初級"水溶液膽汁酸劑 你 藉由膽汁酸或其鹽及碳水化合物蛊 物 勿與水之原始組合製得（例 114747.doc -35· 200815022 如母液）。&可藉由同時或逐步組合成份製備。相比而 言，”次級”水溶液膽汁酸劑量調配物係由包含先前共溶解 之膽汁酸及碳水化合物之粉末或固體製備之溶液。因此， 次級水溶液膽汁酸劑量調配物之不同之處至少在於已添加 水、移除水且再次添加水。 在一些實施例中，可以乾燥及/或固體形式儲存或投與 膽汁酸組合物。因此，本揭示係關於當暴露至水時形成澄 清（亦即無或實質上無沉澱物或顆粒）溶液（例如次級溶液） 之乾燥或固體膽汁酸製劑。本揭示之乾燥或固體形式可由 澄清（亦即無或實質上無沉澱物或顆粒）膽汁酸溶液（"母液”） 製備。本揭示亦係關於製備及/或溶解此等乾燥及/或固體 形式之方法。此等乾燥或固體調配物可具有經改良之膽汁 酸生物可用性、血漿生物可用性及/或可吸收性。此外， 本揭示之調配物可具有經改良之一或多種醫藥化合物之生 物可用性、血漿生物可用性及可吸收性。 在些實加例中，本揭示之溶液（例如母液）可經乾燥或 為固體。舉例而言，乾燥或固體形式可藉由凍乾及/或蒸 發由膽汁酸溶液調配物製備。可部分乾燥溶液以製造半固 體形式。可徹底乾燥溶液以形成固體、粉末及/或顆粒。 水溶液之乾燥或固體形式可無或實質上無水。乾燥或固體 形式可藉由流化法、塔盤法、喷霧法及/或冷凍法來乾 秌。可將乾燥或固體形式作•為固體劑型直接投與或在投與 之前與水組合。 本揭示之組合物（例如乾燥或固體形式）可另外包含崩解 114747.doc -36 - 200815022 劑。崩解劑可促進投藥後乾燥或固體形式之分散或崩解。 朋解劑可包括丨殿粉（諸如Veegum HV)、甲基纖維素、壤 脂、膨潤土、天然海綿、陽離子交換樹脂、褐藻酸、瓜爾 膠、柑橘渣及羧甲基纖維素、黏土、纖維素、藻膠、膠狀 物及交聯聚合物（交聯聚乙烯吡咯酮）、交聯纖維素（交聯羧 曱基纖維素）及交聯澱粉（乙醇酸澱粉鈉）。崩解功能可歸因

於毛細管作用而非膨脹作用。一般而言，可在乾燥之前將 水溶性崩解劑與活性成份混合。對於水不溶性崩解劑而 言’可將5重量％澱粉添加至乾燥狀態之粉末摻合物中。 若需要更快之崩解作用，則可將此量增加至1〇或i 5%。2 至4%之乙醇酸澱粉鈉在不到3〇秒内膨脹7倍至^倍，而交 聯魏甲基纖維素在不到1〇秒内膨脹4倍至8倍。 一氧化碳析出可促進自膽汁酸組合物之溶液調配物獲得 之乾燥或固體形式的快速溶解。當添加至水中時，含有碳 酸虱鈉及諸如酒石酸或檸檬酸之酸化劑之混合物的乾燥或 固體形式將起泡。碳酸氫納之量可為膽汁酸之量的約1〇 倍。酸化劑之量可比碳酸氫鈉之量多2()%。添加足量酸 於快速且完全在水中溶解時產生中性或微酸性反應。 本揭示另外係關於自乾燥或固體形式之膽汁酸組合物 得之溶液調配物的製備。約㈣下加熱或不加孰情況下 高通量超音波處理可有益於溶解本揭示之乾燥或固體 劑。可於製備溶液調配物期間使用高通量超 驅動已沉澱之化合物重新形成溶液。可使超音波處理 間、功率及振幅之作用最佳化以便驅動化合物重新形成 114747.doc -37- 200815022 液。產生20 kH之〇·ι150瓦特卜奶）音波能量之超音波儀可 用於形成本揭示之澄清水溶液。 在一些實施例令，可由母液藉由濕式造粒、乾式造粒及/ 或流化床造粒製備乾燥或固體形式。當成份具有足夠之固 有黏合或黏著特性時，可使用乾式造粒法（乾壓）造粒。濕 式及乾式造粒之通用步驟包括稱重、混合、造粒（乾壓）及 篩選。可藉由將造粒溶液或溶劑噴霧於懸浮顆粒床中或其 上，隨後在懸浮空氣中快速乾燥來進行流化床造粒。在此 等系統中，可以含有腸溶性聚合物之造粒溶液或溶劑塗覆 自母液獲得之乾燥形式的懸浮顆粒。腸溶性聚合物可包含 能夠在大於6之pH值下有效充當腸衣之鄰苯二甲酸乙酸纖 維素（CAP)、聚乙酸乙烯酯鄰苯二曱酸酯（pVAp)、甲基丙 烯酸-曱基丙烯酸酯共聚物、苯偏三酸乙酸纖維素AT)、 羧甲基乙基纖維素（CMEC)及/或琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖 維素（HPMCAS)。此具有彼等腸溶性聚合物之顆粒形式可 在胃中保持完整，但當其達到腸及大腸後將溶解並釋放活 性成份。 滾圓法（一種製粒形式）可包括由濕式造粒或流化床造粒 形成球形顆粒（球體）。可經由擠壓機器製備直徑在5〇〇微米 至12毫米範圍内之桿狀圓柱形條段。擠壓後，可將條段置 放於球形造粒機中，其中該等條段經由相對旋轉盤施加之 離心及摩擦力而成形為球體。將球粒乾燥且接著塗覆。在 本揭示之一些實施例中，可藉由滾圓法製備膽汁酸組合物 之溶液調配物之乾燥或固體形式，且接著將其以腸溶1聚 114747.doc -38- 200815022 合物塗覆。 在本揭*之一些實施例中，彳藉由喷霧乾燥對初級水溶 液膽汁酸劑量調配物進行乾燥。噴霧乾燥可包括將高度分 政之液體與足夠體積之熱空氣組合在_起以使液體小滴蒸 發及乾燥。進料液體可為溶液、漿液、糖漿或糊狀物，只 要其可抽汲且能夠霧化即可。可將液體進料喷霧至溫熱經 過濾空氣流中。該空氣可向蒸發供熱且可將乾燥產物輸送 至收集器巾，接著該空氣可經水分耗盡。經噴霧乾燥之粉 末狀顆粒可為均勻的、形狀近似球形、尺寸接近均一且通 常為中空的。中空特徵可產生較低容積密度及快速溶解速 率。此方法可對於將一種材料塗覆於另一種材料上以保護 内部物質或控制其釋放速率。舉例而言，可以腸溶性聚合 物塗覆水溶液膽汁酸劑量調配物之乾燥形式以便用於大腸 傳遞已溶解之UDCA。亦可用凍乾、蒸發或此項技術中已 知之任何其他脫水技術實現脫水。 可直接投與乾燥形式（例如粉末或固體），或將其與水重 新組合以產生次級澄清水溶液膽汁酸劑量調配物。次級水 溶液膽汁酸劑量調配物（亦即由乾燥形式製得之調配物）可 與初級δ周配物具有相同或實質上相同之特性。 本揭示涵蓋將諸如醫藥劑之添加劑添加至初級及次級膽 汁酸水溶液以及乾燥或固體形式中。若投與乾燥或固體形 式，則可將該物質與一或多種稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、 填充劑、藥物、崩解劑或其他添加劑組合。因此，乾燥或 固體形式可包含於粉末、顆粒、丸劑、錠劑或膠囊中。 114747.doc -39· 200815022 在一些實施例中，使本揭示之乾燥或固體製劑暴露至水 後可產生包含以下物質之溶液：（〗）膽汁酸、其衍生物、其 孤或其與版之結合物，（2)水；及（3)足量之水溶性殿粉轉 化產物，從而使膽汁酸及澱粉轉化產物在所選pH值範圍内 之任何pH值下均保留在溶液中。根據一些實施例，使本揭 " 不之乾燥或固體製劑暴露至水後可產生包含以下物質之溶 - 液· (1)膽汁酸、其衍生物、其鹽或其與胺之結合物；（2) 水，及（3)足量之水溶性非澱粉多醣及水溶性澱粉轉化產 _ 物’從而使膽汁酸及多醣在所選pH值範圍内之任何pH值 下均保留在溶液中。 - 使本揭示之乾燥或固體形式暴露至水後可產生另外包含 • 抗性麥芽糊精、水溶性人參提取物、醫藥學上適量之醫藥 化合物、水溶性鉍化合物或其組合的溶液。在溶液包含一 或夕種此4材料之情況下’可調節溶液組成以確保此等材 料均保留在溶液中。 實例 ® 可結合以下實例理解本揭示之一些實施例。然而，熟習 此項技術者將易於瞭解所述特定材料、組合物及結果均係 僅出於說明本揭示之目的，.且不意欲亦不應將其解釋為限 制本揭不之範臂及其各種實施例。 實例1 ··膽汁酸溶液之製備-調配物60 藉由將5·2 g特純級（EP) NaOH溶解於100 mL usp醫藥級 水中來製備氫乳化納溶液。接著，添加Μ g UDCA製得澄 清溶液A。 114747.doc -40- 200815022 藉由將320 g食品級（NF)麥芽糊精及320 g食品級（NF)可 溶抗性澱粉完全溶解於300 mL USP醫藥級水中來製備澄清 溶液B。 攪拌下將溶液A與溶液B組合，且接著將適量食品級亞 硫酸氫鈉（0.3 g/kg)添加至此澄清溶液中。添加食品級稀釋 •磷酸調節此最終溶液之pH值（pH : 6-7.5)。視需要，可過 .濾此最終溶液且/或在80°C至100°C下加熱滅菌。 實例2 ··膽汁酸溶液之製備-調配物25 • 藉由將2·7 g EP NaOH溶解於100 mL USP醫藥級水中來 製備氬氧化鈉溶液。接著，添加25 g UDCA製得澄清溶液 A 〇 “ 藉由將500 g NF麥芽糊精及150 g NF可溶抗性澱粉完全 溶解於400 mL USP醫藥級水中來製備澄清溶液B。 攪拌下將溶液A與溶液B組合，且接著將適量食品級亞 硫酸氫鈉（0.3 g/kg)添加至此澄清溶液中。添加食品級稀釋 磷酸調節此最終溶液之pH值（pH ·· 6-7_5)。視需要，可過 ® 濾此最終溶液且/或在80°C至l〇〇°C下加熱滅菌。 實例3 ··膽汁酸溶液之製備-調配物20 藉由將2.2 g EP NaOH溶解於100 mL USP醫藥級水中來 製備氫氧化鈉溶液。接著，添加20 g UDCA製得澄清溶液 A 〇 藉由將500 g NF麥芽糊精及150 g NF可溶抗性澱粉完全 溶解於400 mL USP醫藥級水中來製備澄清溶液b。 攪拌下將溶液A與溶液B組合，且接著將適量食品級亞 114747.doc -41- 200815022 硫酸氫鈉（0.3 g/kg)添加至此澄清溶液中。添加食品級稀釋 磷酸調節此最終溶液之pH值（pH ·· 6-7·5)。視需要，可過 濾此最終溶液且/或在8〇°C至l〇〇°C下加熱滅菌。

實例4 ··膽汁酸溶液之製備-調配物1S 藉由將1.72 g EP Na〇H溶解於1〇〇 mL USP醫藥級水中來 製備氫氧化鈉溶液。接著，添加15 g UDCA製得澄清溶液 A 〇 藉由將450 g NF麥芽糊精及200 g NF可溶抗性澱粉完全 溶解於400 mL USP醫藥級水中來製備澄清溶液B。 攪拌下將溶液A與溶液B組合，且接著將適量食品級亞 硫酸氫鈉(0_3 g/kg)添加至此澄清溶液中。添加食品級稀釋 磷酸調節此最終溶液之pH值（pH ·· 6-7.5)。視需要，可過 濾此最終溶液且/或在80°C至100°C下加熱滅菌。 實例5 ··膽汁酸溶液之製備-調配物1〇 藉由將1.1 g EP NaOH溶解於100 mL USP醫藥級水中來 製備氫氧化鈉溶液。接著，添加10 g UDCA製得澄清溶液 A 〇 藉由將300 g NF麥芽糊精及300 g NF可溶抗性澱粉完全 溶解於400 mL USP醫藥級水中來製備澄清溶液B。 攪;摔下將溶液A與溶液B組合，且接著將適量食品級亞 硫酸氫鈉（0.3 g/kg)添加至此澄清溶液中。添加食品級稀釋 構酸調節此最終溶液之pH值（pH : 6-7_5)。視需要，可過 濾此最終溶液且/或在80它至100。(：下加熱滅菌。

實例6 ··膽汁酸溶液之製備·調配物S 114747.doc -42- 200815022 藉由將0.55 g EP NaOH溶解於100 mL USP醫藥級水中來 製備氫氧化鈉溶液。接著，添加5 g UDCA製得澄清溶液 A 〇 藉由將150 g NF麥芽糊精及150 g NF可溶抗性澱粉完全 溶解於450 mL USP醫藥級水中來製備澄清溶液B。 攪拌下將溶液A與溶液B組合，且接著將適量食品級亞 硫酸氫鈉（0.3 g/kg)添加至此澄清溶液中。添加食品級稀釋 磷酸調節此最終溶液之pH值（pH : 6-7.5)。視需要，可過 濾此最終溶液且/或在80°C至l〇〇°C下加熱滅菌。 實例7 :包含膽汁酸之凝膠物之製備 藉由將1.72 g特純級（EP)NaOH溶解於100 mL USP醫藥級 水中來製備氫氧化鈉溶液。接著，添加15 g UDCA製得澄 清溶液A。 藉由將450 g食品級（NF)麥芽糊精、100 g食品級羥乙基 纖維素（增稠劑）及100 g NF可溶抗性澱粉添加至300 mL USP醫藥級水中來製備溶液B。 攪拌下將溶液A與溶液B組合，且接著將適量食品級亞 硫酸氫鈉（0.3 g/kg)添加至此溶液中。在80°C至100°C下加 熱此所得溶液以使溶液完全澄清且滅菌。 實例8:包含膽汁酸之阿拉伯膠黏液之製備 藉由將1.1 g EP NaOH溶解於100 mL USP醫藥級水中來 製備氫氧化鈉溶液。接著，添加10 g UDCA製得澄清溶液 A 〇 藉由將300 g食品級（NF)麥芽糊精及200 g食品級（NF)阿 114747.doc -43- 200815022 拉伯膠（阿拉伯膠，增稠劑）添加至400 mL USP醫藥級水中 來製備溶液B。 攪拌下將溶液A與溶液B組合，且接著將適量食品級亞 硫酸氫鈉（0.3 g/kg)添加至此溶液中。在80°C至l〇〇°C下加 熱此所得溶液以使溶液完全澄清且滅菌。 實例9 :動物實驗-程序 將各初始重量為25-35 g之四週齡雄性ICR小鼠分成兩個 實驗組。一組10隻小鼠僅接受AOM而第二組10隻小鼠接受 AOM及本揭示之膽汁組合物。 對AOM組中之小鼠單次腹膜内注射AOM(每公斤體重10 mg)。AOM注射後一週開始，使AOM組中之小鼠自由獲取 含有1%葡聚糖硫酸鈉鹽（DSS :腫瘤形成促進劑）之飲用水 ‘歷時7天，且隨後不再進行任何進一步治療。 在AOM+膽汁酸組中，每天口服給與小鼠0.1 ml調配物 15(實例4)歷時1週，且接著單次腹膜内注射AOM(每公斤 體重10 mg)。AOM注射後一週開始，使AOM+膽汁酸組中 之小鼠自由獲取含有1%葡聚糖硫酸鈉鹽之飲用水歷時7 天。每天持續給此組中之小鼠餵食0.1 mL調配物15直至死 亡。 實例10 :動物實驗·結果 一般而言，實驗期間藉由目測觀察發現AOM+膽汁酸組 中之小鼠比AOM組中之小鼠健康得多。AOM組中之所有 小鼠看起來均不健康。AOM組中所有小鼠之背部及頭部具 有一或多處腫瘤（圖4A)且AOM組中有5隻小鼠失明（圖2)。 114747.doc -44- 200815022 對背部及頭部具有腫瘤之小窟 』鼠觀察到諸如在地板上無法站 立、無法奔跑且僅能滾動 7 书仃為。但在AOM+膽汁酸 組中僅1隻小鼠觀察到此異常行為。 中小鼠平均體重持續增加至多 之平均體重顯著降低直至死亡 組中小鼠之平均體重實質上保 AOM組及AOM+膽汁酸組 4週，且接著AOM組中小鼠 (圖7)。4週後AOM+膽汁酸 持恆定直至死亡（圖7)。

A〇M組中所有小鼠之尾部均具有數個出血點（圖5A)，而 細+膽汁酸組中小鼠之尾部未展示任何出血點（圖5B)。 AOM組中小鼠之所有測續、妁 j式均出現顯者腫脹且具有數個出 血點’而AOM+膽汁酸組中|丨白 “、、小鼠測试出現腫服或出血點 (圖1A及圖1B)。 ^ 藉由目視檢查在AOM處理έ日φ & 士 ί白n , 、、且中所有小鼠的整個大腸直腸 上均觀察到數處腺瘤性息肉（圖3Α及圖8Α(左侧）），作在 Α〇Μ+膽汁酸組巾觀㈣極少腺瘤性息肉（圖3Β及圖8Β(右 側））。在ΑΟΜ+膽汁酸組中夕Λ隹，白咖 、平之兩隻小鼠體内觀察到僅一處 腺瘤性息肉。 ΑΟΜ組中所有小鼠均在Α〇Μ注射之日起1()㈣死亡（圖 6)。AOM+膽汁酸組中之小鼠中有6〇%在a〇m注射之日起 1〇週時存活且4〇%在14週時仍存活（圖6)。此夕卜，AOM+膽 汁酸組中有2〇%小鼠（2隻小鼠）存活16週（圖6)。 AOM+膽汁酸組中有6隻小鼠在3週内可能因休克死亡。 若排除此等小鼠，則此組中之存活率甚至更高：在第1〇 週、第14週及第16週時分別為86%、57%及29%。 114747.doc •45- 200815022 【圖式簡單說明】 圖1A展示代表性僅經AOM處理之小鼠（左側），其具有腫 脹測試結果及出血點（箭頭）；及代表性經AOM處理且餵食 調配物15之小鼠（右側），其具有正常測試結果且無出血 圖1B展示圖1A所示之經AOM處理之小鼠出血點（箭頭）的 放大影像。 圖2展示代表性僅經AOM處理之小鼠，其左眼失明且具 有腫瘤（箭頭）。 圖3 A展示代表性經AOM處理之小鼠，其大腸直腸上具 有腺瘤性息肉（箭頭）以及腫脹測試結果與出血點（箭頭）。 圖3B展示代表性經AOM處理且餵食調配物15之小鼠， 其大腸直腸上無腺瘤性息肉且具有正常測試結果，且無出 血點。 圖4A展示代表性經AOM處理之小鼠，其背部具有腫瘤 (箭頭）。 圖4B展示代表性經AOM處理且餵食調配物15之小鼠， 其背部無腫瘤。 圖5A展示代表性經AOM處理之Balb/c小鼠之尾部，其具 有出血點（箭頭）。 圖5B展示代表性經AOM處理且餵食調配物15之Balb/c小 鼠之尾部，其無出血點。 圖6係展示接受或不接受調配物15的經AOM處理之小鼠 之存活時間的曲線圖。 114747.doc -46- 200815022 圖7係展示接受或不接受調配物15的經AOM處理之小鼠 之體重的曲線圖。 圖8 A展示自代表性僅經a〇m處理之小鼠切除的小腸切 片（左側），其具有腺瘤性息肉（箭頭）；及自代表性經AOM 處理且餱食調配物15之小鼠切除的小腸切片（右側），其無 、 腺瘤性息肉。 • 圖8B展示自另一代表性僅經AOM處理之小鼠切除的小 腸切片。

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Claims (1)

1. 200815022 十、申請專利範圍： 1 · 一種保護受試者之大腸直腸使免患大腸腺瘤性息肉病之 方法，其包含： 向該受試者投與組合物，該組合物包含： (a) 第一物質，其係選自由膽汁酸、膽汁酸之水溶性衍 生物、膽汁酸鹽及7-酮基石膽酸(7-ketolithocholic acid) 組成之群； (b) 碳水化合物，其係選自由水溶性澱粉轉化產物、不 為小腸消化及吸收之水溶性膳食碳水化合物及其缸合組 成之群；及 (c)水； 其中該第一物質與該碳水化合物於所選pH值範圍内該 溶液之所有pH值下均保留於溶液中。 2· 一種延長患有大腸腺瘤性息肉病之受試者之壽命的方 法，該方法包含： 向该夂試者投與組合物，該組合物包含·· (a) 第一物質，其係選自由膽汁酸、膽汁酸之水溶性衍 生物、膽汁酸鹽及7-酮基石膽酸組成之群； (b) 碳水化合物，其係選自由水溶性澱粉轉化產物、不 為小腸消化及吸收之水溶性膳食碳水化合物及其組合組 成之群；及 (c) 水； 其中忒第一物質與該碳水化合物於所選值範圍内該 溶液之所有pH值下均保留於溶液中。 μ 114747.doc 200815022 3. 一種維持患有大腸腺瘤性息肉病之受試者之總體重的方 法，該方法包含： 向該受試者投與組合物，該組合物包含： ⑷第-物質’其係選自由膽汁酸、膽汁酸之水溶性衍 生物、膽汁酸鹽及7-酮基石膽酸組成之群； (b)碳水化合物’其係選自由水溶性澱粉轉化產物、不 ，為小腸消化及吸收之水溶性膳食碳水化合物及其組合組 成之群；及 _ ⑷水； 其中忒第一物質與該碳水化合物於所選pH值範圍内該 。 溶液之所有？!^值下均保留於溶液中。 —4.種改善或治療患有大腸腺瘤性息肉病或具有患大腸腺 瘤性息肉病之危險的受試者之大腸腺瘤性息肉病之至少 一種症狀的方法，該方法包含： 向該受試者投與組合物，該組合物包含： φ (a)第一物質，其係選自由膽汁酸、膽汁酸之水溶性衍 生物、膽汁酸鹽及7-酮基石膽酸組成之群； 、（1))¼水化合物，其係選自由水溶性澱粉轉化產物、不 • 為小腸消化及吸收之水溶性膳食碳水化合物及其組合組 成之群；及 (c)水； 其中該第一物質與該碳水化合物於所選pH值範圍内該 溶液之所有pH值下均保留於溶液中。 5· —種減少大腸直腸受試者復發大腸直腸腺瘤之方法，其 114747.doc 200815022 包含： 向該受試者投與組合物，該組合物包含： (a)第一物質，其係選自由膽汁酸、膽汁酸之水溶性衍 生物、膽汁酸鹽及7-酮基石膽酸組成之群； ⑻奴水化合物，其係選自由水溶性殿粉轉化產物、不 為小腸消化及吸收之水溶性腾食碳水化合物及其組合組 成之群；及 (C)水； 其中遠第一物質與該碳水化合物於所選pH值範圍内該 溶液之所有pH值下均保留於溶液中。 6· —種延長患有大腸直腸癌之受試者之壽命的方法，該方 法包含： 向該受试者投與組合物，該組合物包含： (a) 第一物質，其係選自由膽汁酸、膽汁酸之水溶性衍 生物、膽汁酸鹽及7-酮基石膽酸組成之群； (b) 碳水化合物，其係選自由水溶性澱粉轉化產物、不 為小腸消化及吸收之水溶性膳食碳水化合物及其組合組 成之群；及 (c) 水； 其中該第一物質與該碳水化合物於所選pH值範圍内該 溶液之所有pH值下均保留於溶液中。 7· 種維持患有大腸直腸癌之受試者之總體重的方法，該 方法包含： 向該受試者投與組合物，該組合物包含： 114747.doc 200815022 (a) 第一物質，其係選自由膽汁酸、膽汁酸之水溶性衍 生物、膽汁酸鹽及7-酮基石膽酸組成之群； (b) 碳水化合物，其係選自由水溶性澱粉轉化產物、不 為小腸消化及吸收之水溶性膳食碳水化合物及其組合組 成之群；及 (c) 水； 其中該第一物質與該碳水化合物於所選pH值範圍内該 溶液之所有pH值下均保留於溶液中。 §· 一種改善或治療患有大腸直腸癌或具有患大腸直腸癌之 危險的受試者之大腸直腸癌之至少一種症狀的方法，該 方法包含： 向該受試者投與組合物，該組合物包含·· (a) 第一物質，其係選自由膽汁酸、膽汁酸之水溶性衍 生物、膽汁酸鹽及7 -酮基石膽酸組成之群； (b) 碳水化合物，其係選自由水溶性澱粉轉化產物、不 為小腸消化及吸收之水溶性膳食碳水化合物及其組合組 成之群；及 0)水； 其中該第一物質與該碳水化合物於所選pH值範圍内該 溶液之所有pH值下均保留於溶液中。 9·如請求項丨至4中任一項之方法，其中該組合物另外包含 醫藥學有效量之醫藥劑。 10·如請求項5至8中任一項之方法，其中該組合物另外包含 醫藥學有效量之醫藥劑。 114747.doc 200815022

   ιι·如請求項9之方法，其中該醫藥劑係選自由以下各物組 成之群：阿司匹林（aspirin)、水楊酸曱酯、二氟尼柳 (diflunisal)、吲哚美辛（indomethacin)、舒林酸 (sulindac)、雙氯芬酸（diclofenac)、布洛芬（ibuprofen)、 酮洛芬（ketoprofen)、萘普生（naproxen)、酮洛酸 (ketorolac)、甲芬那酸（mefenamic acid)、°比羅昔康 (piroxicam)、美洛西康（meloxicam)，COX-2 抑制劑 (coxibs) ’ 塞來昔布（celecoxib)、羅非昔布（rofecoxib)、 伐地昔布（valdecoxib)、帕瑞昔布（parecoxib)、依託昔布 (etoricoxib)，尼美舒利（nimesulide)、奥沙利始 (oxaliplatin)、亞葉酸（leucovorin)、伊立替康 (irinotecan)、西目米替丁（cimetidine)、水揚酸、2,2-雙（4-(4-胺基-3-羥基苯氧基）苯基）金剛烷（DPA)、紫杉醇 (paclitaxel)、奥沙利 I白（oxaliplatin)、5-氟尿續唆（5-fluorouracil)、硫嗅嗓呤（azathioprine)、黴紛酸嗎琳乙酯 (mycophenolate mofetil)、環孢素（cyclosporine)、黴齡酸 (mycophenolic acid)、他克莫司（tacrolimus)、西羅莫司 (sirolimus)、巴利西單抗（basiliximab)、達利珠單抗 (daclizumab)、抗胸腺細胞球蛋白（兔）（anti-thymocyte globulin (Rabbit))、別嗓醇（allopurinol)、帕洛諾司壤 (palonosetron)、多拉司瑗（dolasetron)、帕米膦酸鹽 (pamidronate)、拉布立酶（rasbudcase)、阿瑞匹坦 (aprepitant)、胺構汀（amifostine)、吉非替尼（gefitinib)、 帕立非明（palifermin)、格拉司瓊（§以1^861：1*〇11)、沙格司 114747.doc 200815022

   亭（sargramostim)、左旋甲狀腺素（levothyroxine)、屈大 麻紛（dronabinol)、培非司亭（pegfilgrastim)、介白素 11 (interleukin eleven)、非格司亭（filgrastim)、奥曲肽 (octreotide)、西那卡塞（cinacalcet)、左旋甲狀腺素、雷 曲斯（Liotrix)、右雷佐生（dexrazoxane)、昂丹司瓊 (ondansetron)、峻來膦酸（zoledronic acid)、塞來昔布 (celecoxib)、非諾洛芬（fenoprofen)、貝諾酉旨 (benorylate)、非司拉明（[&181&11111^)、阿莫斯平 (amoxiprin)、卡洛芬（carprofen)、敗比洛芬 (flurbiprofen)、洛索洛芬（loxoprofen)、嘆洛芬酸 (tiaprofenic acid)、曱氣芬那酸（meclofenamic)、酮洛酸 (ketorolac)、奥沙普秦（oxaprozin)、依託度酸 (etodolac)、萘 丁美酮（nabumetone)、美塞拉明 (mesalamine)、巴柳氮（balsalazide)、貝法滋美 (bevacizumab)、阿侖單抗（alemtuzumab)、西妥昔單抗 (cetuximab)、阿地白介素（aldesleukin)、替伊莫單抗 (ibritumomab tiuxetan)、培美曲塞（pemetrexed)、托西莫 單抗（tositumomab)、吉西他賓（gemcitabine)、伊馬替尼 (imatinib)、搓杜滋美（trastuzumab)、六甲密胺 (altretamine)、拓撲替康（topotecan)、干擾素 a-2b、丙卡 巴肼（procarbazine)、吉妥單抗（gemtuzumab ozogamicin)、長春瑞賓（vinorelbine)、米托蒽酉昆 (mitoxantrone)、地尼白介素（denileukin diftitox)、利妥 昔單抗（rituximab)、爾洛替尼（erlotinib)、貝瑟羅ί丁 114747.doc 200815022

   (bexarotene)、三氧化二珅、侧替佐米（bortezomib)、維 A 酸（tretinoin)、多柔比星（doxorubicin)、放線菌素 D(dactinomycin)、表柔比星（epirubicin)、伊達比星 (idarubicin)、喷司他丁（pentostatin)、白消安 (busulfan)、替莫唆胺（temozolomide)、美法侖 (melphalan)、苯丁 酸氮芥（chlorambucil)、氮芥 HC(mechlorethamine HC)、氯法拉濱（clofarabine)、阿糖 胞普（cytarabine)、克拉屈濱（cladribine)、疏嗓呤 (mercaptopurine)、硫鳥嗓呤（thioguanine)、卡培他濱 (capecitabine)、比卡魯胺（bicalutamide)、敗他胺 (flutamide)、安美達鍵（anastrozole)、依西美坦 (exemestane)、氟維司群（Fulvestrant)、雷曲唾 (letrozole) ' 雌莫司汀（estramustine)、亮丙立德 (leuprolide)、雙經萘酸曲普瑞林（triptorelin pamoate)、 組胺瑞林（histrelin)、戈舍瑞林（goserelin)、卟吩姆 (porfimer)、魚藤酮（rotenone)、嗔吩甲醯三敦丙酮 (TTFA)、抗黴素A(antimycin A)、黏售嗤菌醇 (myxothiazol)或寡黴素（oligomycin)、地塞米松 (dexamethasone)、甲潑尼龍（methylprednisolone)、氫化 可的松（hydrocortisone)、潑尼松龍（prednisolone)、魚藤 酮、噻吩甲醯三氟丙酮（TTFA)、抗黴素A、黏噻唑菌 醇、募黴素、伐地考昔（valdecoxib)、羅非昔布 (rofecoxib)、帕瑞昔布（parecoxib)及依託昔布 (etoricoxib)、阿托伐他汀（atorvastatin)、西立伐他 ί丁 114747.doc 200815022 (cerivastatin)、氟伐他汀（fiuVastatin)、洛伐他汀 (lovastatin)、普伐他；?丁（pravastatin)、辛伐他、、丁 (simvastatin)、羅蘇伐他 ’;丁（rosuvastaHn)、美伐他、 ^ 4 (mevastatin)、匹伐他汀（pitavastatin)。

   12·如請求項10之方法，其中該醫藥劑係選自由以下各物組 成之群：阿司匹林、水揚酸曱酯、二氟尼柳、。引〇朵美 辛、舒林酸、雙氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、酮 洛酸、甲芬那酸、咄羅昔康、美洛西康，c〇x_2抑制 劑，塞來昔布、羅非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依託 昔布，尼美舒利、奥沙利鉑、亞葉酸、伊立替康、西眯 替丁、水揚酸、2,2_雙（4-(4_胺基_3_羥基苯氧基）苯基)金 剛烷(DPA)、紫杉醇、奥沙利鉑、弘氟尿嘧啶、硫唑嘌 呤、黴酚酸嗎啉乙酯、環孢素、黴酚酸、他克莫司、西 羅莫司、以,J西單抗、達利珠單抗、抗胸腺細胞球蛋白 (兔）、別嘌醇、帕洛諾司瓊、多拉司瓊、帕米膦酸鹽、 拉布立酶、阿瑞匹坦、胺磷纟丁、吉非替尼、帕立非明、 格拉司瓊、沙㈣亭、左旋甲狀腺素、屈大料、培非 司亭、介白㈣、非格司亭、奥曲肽、西那卡塞、㈣ 甲狀腺素、雷曲斯、右雷佐生、昂丹司瓊、唾來膦酸、 塞來昔布、非諾洛芬、貝諾酯、非司拉明、阿莫斯平、 卡洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬、喧洛芬酸、甲氯芬那 酸、_洛酸、泉外、並矣 ,._ ^ 、9矛、、依先度酸、萘丁美酮、美塞拉 月巴柳鼠、貝法滋美、阿舍單抗、西妥昔單抗、阿地 白介素、替伊莫單抗、培美曲塞、托西莫單抗、吉西他 114747.doc 200815022 賓、伊馬替尼、搓杜滋美、六甲密胺、拓撲替康、干擾 素a-2b、丙卡巴肼、吉妥單抗、長春瑞賓、米托蒽醌、 地尼白介素、利妥昔單抗、爾洛替尼、貝瑟羅汀、三氧 化二砷、硼替佐米、維八酸、多柔比星、放線菌素D、表 柔比星、伊達比星、喷司他丁、白消安、替莫唑胺、美 法侖、苯丁酸氮芥、氮芥HC、氯法拉濱、阿糖胞苷、克 拉屈濱、鲸嘌呤、硫鳥嘌呤、卡培他濱、比卡魯胺、氟 他胺、安美達錠、依西美坦、氟維司群、雷曲唑、雌莫 司/丁冗丙立德、雙羥萘酸曲普瑞林、組胺瑞林、戈舍 蝙林、卟吩姆、魚藤酮、噻吩甲醯三氟丙酮（TTFA)、抗 黴素A、黏噻唑菌醇或募黴素、地塞米松、曱潑尼龍、 氫化可的松、潑尼松龍、魚藤酮、噻吩甲醯三氟丙酮 (TTFA)、机黴素A、黏噻唑菌醇、募黴素、伐地考昔、 羅非曰布、帕瑞昔布及依託昔布、阿托伐他汀、西立伐 他/丁氟伐他叮、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、羅 蘇伐他>丁、美伐他汀、匹伐他汀。 13·如哨求項1至8中任一項之方法其中該組合物係包含於 灌腸劑中。 14.如請求項1至 8中任一項之方法，其中該組合物係包含於 凝膠劑中。 1 5.如§青求項14之、丄 <方法，其中該凝膠物另外包含増稠劑，該 增稠劑彳系ip 0 i » 、自由水溶性多醣及在水中膨脹之合成纖維素 衍生物組成之群。 16·如請求項14之* 4 々法，其中該黏液另外包含增稠劑，該增 114747.doc 200815022 稠劑係選自由阿拉伯膠、鹿角菜屬、明膠、三仙膠、叛 甲基纖維素、經乙基纖維素、羥丙基纖維素及經丙基甲 基纖維素組成之群。 17.如請求項16之方法，其中該增稠劑為羥乙基纖維素。 1 8 ·如清求項1至8中任.項：方沐，甘士 ^ l 丁仕項之万法，其中該組合物係包含於 黏液中。 之方法，其中 19 ·如請求項1 8之方法，其 稠劑係選自由水溶性多 _ 生物組成之群。 20. 如請求項18之方法，其 - 稠劑係選自由阿拉伯膠 • 甲基纖維素、羥乙基纖 基纖維素組成之群。 21. 如請求項20之方法，其 22·如請求項1至8中任一項 液劑型中。 • 23 ·如請求項1至8中任一項 栓劑中。 中該黏液另外包含增稠劑，該增 醣及在水中膨脹之合成纖維素衍 中該黏液另外包含增稠劑，該增 、鹿角菜屬、明膠、三仙膠、叛 維素、羥丙基纖維素及羥丙基甲 中該增稠劑為阿拉伯膠。 之方法，其中組合物係包含於溶 該組合物係包含於 其中該患者為哺乳動 其中該患者為人類。 其中該第一物質係以治 其中該第一物質係選自 24·如請求項1至1〇中任一項之方法 物0 25·如請求項1至1〇中任一項之方法 26·如請求項1至8中任一項之方法 療有效量存在。 27·如請求項1至8中任一項之方法 114747.doc -10- 200815022 由能去氧膽酸（urs〇deoxych〇Hc acid)、豬去氧膽酸 (hyodeoxychohc acid)、基石膽酸及熊去氧膽酸之鈉 鹽組成之群。 其中該第一物質為熊去 其中該水溶性澱粉轉化 液體葡萄糖、玉米糠漿 其中該水溶性澱粉轉化 28.如請求項1至&中任一項之方法 氧膽酸或熊去氧膽酸之納鹽。 29 ·如请求項1至§中任一項之方法 產物係選自由麥芽糊精、糊精 固體及可溶澱粉組成之群。 3 0 ·如請求項1至8中任一項之方法 產物為麥芽糊精。 3 1 ·如請求項1至8中任一項之方沐 .^ _ 貝1万去，其中該水溶性澱粉轉化 產物為玉米糖漿固體。 32·如請求項⑴中任__項之方法，其中該不為小腸消化及 吸收之水溶性膳食碳水化合物係選自由不可消化之寡 醣、抗性澱粉及非澱粉多醣組成之群。 3 3 ·如請求項3 2之方法，苴中兮尤达t ’、 以不為小腸消化及吸收之可溶 膳食碳水化合物為可溶非澱粉多酶。 34·如清求項1至8中任一項之方法，甘丄 ^ 万决其中該不為小腸消化及 吸收之可溶膳食碳水化合物係選自由抗消化麥芽糊精 ㈣⑽⑼、瓜爾膠、果膠、刺槐豆膠、纖維素、β-葡 聚糖及車前子纖維組成之群。 35·如請求項34之方法，其中該不為小腸消化及吸收之可溶 膳食碳水化合物為水溶性抗消化麥芽糊精⑽⑽⑼。 36·如請求項1至8中任一項之方法 甘 、 其中該水溶性澱粉轉化 114747.doc -11- 200815022 產物與該不為小腸消化及吸收之水溶性膳食碳水化合物 的重量比為1-99:99-1。 37.如請求項丨至8中任一項之方法，其争該所選？11值範圍係 介於約1與約10之間。 3 8 · —種澄清水溶液，其包含· ⑷第-物質’其係選自由膽汁酸、膽汁酸之水溶性衍 生物、膽汁酸鹽及7-酮基石膽酸組成之群； (b) 碳水化合物，其係選自由水溶性澱粉轉化產物、水 溶性抗消化麥芽糊精（fibersol_2)及其組合組成之群；及 (c) 水； 其中該第一物質與該碳水化合物於所選pH值範圍内該 溶液之所有pH值下均保留於溶液中。 39·如μ求項38之澄清水溶液’其中該水溶性澱粉轉化產物 與該水溶性抗消化麥芽糊精（fibers〇1_2)之重量比為^ 99:99-1 〇

   40· —種水溶液，其包含： (a)第物貝，其係選自由膽汁酸、膽汁酸之水溶性衍 生物'膽汁酸鹽及經―醯胺鍵與胺結合之膽汁酸組成之 群； 高分子量水溶性澱粉轉化產物；及 (b)第二物質，其包含 ⑷水； 八中該第一物質與該第二物質於所選pH值範圍内該溶 液之所有pH值下均保留於溶液中。 41.如請求項4G之組合物，其另外&含驗。 114747.doc -12- 200815022 42·如請求項41之組合物，其中該鹼係選自由氨、氫氧化 納、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈣及碳酸鈣組 成之群。 43·如請求項41之組合物，其中鹼與膽汁酸之莫耳比為約1.〇 至約1.3。 44· 一種保護受試者之大腸直腸使之免患大腸腺瘤性息肉病 , 之方法，其包含： 向該受試者投與乾燥形式之初級水溶解膽汁酸調配 _ 物，該調配物包含： U)第一物質，其係選自由膽汁酸、膽汁酸之水溶性衍 生物、膽汁酸鹽、經一醯胺鍵與胺結合之膽汁酸及其組 ， 合組成之群； (b) 第二物質，其係選自由水溶性澱粉轉化產物、抗性 夕芽糊精、水溶性非殺粉多醣及其組合組成之群；及 (c) 第二物質，其係選自水溶性人參提取物、水溶性紅 參提取物及其組合。 45 · —種乾燥形式之初級水溶解膽汁酸調配物，其包含： ()苐物貝，其係選自由膽汁酸、膽汁酸之水溶性衍 '生物、膽汁酸鹽、經一醯胺鍵與胺結合之膽汁酸及其組 合組成之群；及 (b)水溶性澱粉轉化產物； 其中該第-物質與該水溶性澱粉轉化產物於所選阳值 範圍内該溶液之所有pH值下均保留於溶液中。 114747.doc 13