KR20090059151A - 대장 질환용 담즙 제제 - Google Patents

대장 질환용 담즙 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 대장암 및/또는 선종성 대장 용종증 (APC)의 적어도 한가지 증상을 치료 또는 경감하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 예컨대, 본 발명의 방법과 조성물의 어떤 실시 상태는 대장 선암종의 재발을 감소시키고/또는 대장암 및/또는 APC에 걸린 환자의 수명을 연장시켜줄 수 있다. 본 발명의 어떤 실시 상태는 대장암 및/또는 APC에 걸린 환자의 총 체중을 유지시키는 것을 포함한다. 어떤 실시 상태에 있어서, 본 발명의 방법은 담즙산 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 어떤 실시 상태에 있어서 담즙산 조성물은 침전물이나 입자가 없거나 실제로 없는 수용액을 포함할 수 있다. 수용액은 (1) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염 및/또는 7-케토리토콜산과 (2) 탄수화물 및 (3) 물을 추가로 포함할 수 있다. 수성 조성물은 알칼리를 추가로 포함할 수 있다.
담즙산 조성물, 대장암, 대장 선종성 용종, 우르소데옥시콜산

Description

대장 질환용 담즙 제제{BILE PREPARATIONS FOR CORLORECTAL DISORDERS}
본 발명은 대장 질환의 증상을 한 가지 이상 경감시키는데 사용될 수 있는 방법 및 1종 이상의 담즙산 조성물에 관한 것이다.
대장암 (CRC: colorectal cancer)은 오늘날 전세계적으로 위장관암의 가장 흔한 형태의 하나이며, 전세계적으로 암과 관련하여 가장 높은 사망 원인이 되고 있다. 아시아-태평양 지역에서는, 대장암은 가장 급속히 출현하는 위장관암이다. 대장암은 전세계적으로 세번째로 가장 흔한 암이며 미국에서는 남성과 여성의 암 사망의 두번째 주 원인이다. 결장암과 직장암은 개발도상국에서는 드물지만, 풍요로운 사회에서는 두번째로 가장 흔한 질환이다. 전세계적으로 연간 940,000건이 발생하고 있으며, 이 질환으로 인한 사망자수는 매년 거의 500,000명에 이른다. 미국 암협회 (The American Cancer Society)는 미국의 경우 2006년도에 결장암 환자는 약 106,680명, 직장암 환자는 약 41,930명 정도가 새로이 발생할 것으로 추산하였다. 또한, 두 가지 암을 합쳐셔 약 55,170명이 사망에 이를 것이다. 이 질환은 사망률과 이환률이 매우 높은 흔한 질환이다. 2004년에는, 전세계적으로 이 질환과 관련하여 1,000,000명이상의 새로운 환자와 500,000명의 사망자가 나올 것으로 예측되었다.
대장암이 진전되기 전에 초기 단계에서 치료된 개체의 경우, 상대적인 5년 생존률은 90%가 넘는다. 그러나 대장암의 조기 발견률은 단지 39%에 불과하다. 일단 대장암이 인접한 장기나 림프절로 확산되고 나면, 상대적인 5년 생존률은 하락하게 되고, 대장암이 멀리 이격되어 있는 장기 (예컨대, 간이나 폐)로 전이되면, 상기 5년 생존률은 10% 미만이다.
CRC의 암적 장애를 내시경 검사에 의하여 예방하는 것이 유망하기는 하지만, 비용이 많이 들고 고위험군을 동정하는 것도 어렵다. CRC의 고위험군과 평균 위험군의 두 가지 군을 모두 검사하는 것 역시도 경비 면에서나 논리적 측면에서 한계가 있다.
발명의 개요
따라서, 대장암을 치료 및/또는 대장암의 한 가지 이상의 증상을 경감시키는 방법 및 조성물에 대한 요구가 제기되어 왔다.
본 발명은 대장암 및/또는 선종성 대장 용종증 (APC: adenomatous polyposis coli)의 적어도 한 가지 증상을 경감 또는 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 예컨대, 본 발명의 몇몇 실시 상태의 방법과 조성물을 이용함으로서 대장암 및/또는 APC를 앓는 개체의 대장 선암종의 재발을 감소시키고/또는 수명을 연장시킬 수 있다. 본 발명의 어떤 실시 상태들은 대장암 및/또는 APC에 걸린 개체의 총 체중을 유지시키는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 개체에게 담즙산 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 담즙산 조성물은 몇 가지 실시 상태에 있어서, 침전물 또는 입자가 없거나 실질적으로 없는 수용액을 포함한다. 수용액은 (1) 담즙산, 담즙 산의 수용성 유도체, 담즙산 염 및/또는 7-케토리토콜산과, (2) 수용성 전분 전환 산물, 소화되지 않고 소장에서 흡수되는 수용성 식이성 탄수화물 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 탄수화물과 (3) 물을 포함하는 것일 수 있다. 이 수용액은 알칼리를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 어떤 실시 상태에 따르면, 개체에 있어서 선종성 대장 용종증으로부터의 대장 보호 방법은 (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염 및 7-케토리토콜산으로 이루어진 군 중에서 선택된 제1 물질과, (b) 수용성 전분 전환 산물, 소화되지 않고 소장에서 흡수되는 수용성 식이성 탄수화물 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 탄수화물과 물을 함하고, 상기 제1 물질과 탄수화물은 두 가지 모두 선택된 모든 pH 값 범위 (예컨대, 수성계에서 얻을 수 있는 모든 pH 값)에서 용액 상태로 존재하는 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명은, 어떤 실시 상태에 있어서는, (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염 및 7-케토리토콜산으로 이루어진 군 중에서 선택된 제1 물질과, (b) 수용성 전분 전환 산물, 소화되지 않고 소장에서 흡수되는 수용성 식이성 탄수화물 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 탄수화물과 (c) 물을 함유하고, 상기 제1 물질과 탄수화물은 두 가지 모두 선택된 모든 pH 값 범위 (예컨대, 수성계에서 얻을 수 있는 모든 pH 값)에서 용액 상태로 존재하는 조성물을 선종성 대장 용종증 및/또는 대장암에 걸리거나 걸릴 위험이 있는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체의 수명을 연장하는 방법에도 포함 관한 것이기도 하다.
본 발명은, 어떤 실시 상태에서는 (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염 및 7-케토리토콜산으로 이루어진 군 중에서 선택된 제1 물질과, (b) 수용성 전분 전환 산물, 소화되지 않고 소장에서 흡수되는 수용성 식이성 탄수화물과 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 탄수화물 및 물을 함유하고, 상기 제1 물질과 탄수화물은 두 가지 모두 선택된 모든 pH 값 범위 (예컨대, 수성계에서 얻을 수 있는 모든 pH 값)에서 용액 상태로 존재하는 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체의 총 체중을 유지시키는 방법에도 역시 관련이 있다.
또한, 본 발명의 몇가지 실시 상태에 따라, (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염 및 7-케토리토콜산으로 이루어진 군 중에서 선택된 제1 물질과, (b) 수용성 전분 전환 산물, 소화되지 않고 소장에서 흡수되는 수용성 식이성 탄수화물 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 탄수화물 및 물을 함유하고, 상기 제1 물질과 탄수화물은 두 가지 모두 선택된 모든 pH 값 범위 (예컨대, 수성계에서 얻을 수 있는 모든 pH 값)에서 용액 상태로 존재하는 조성물을 선종성 대장 용종증에 걸리거나 걸릴 위험이 있는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 선종성 대장 용종증의 한 가지 이상의 증상을 치료 또는 경감시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 어떤 실시 상태는 (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염 및 7-케토리토콜산으로 이루어진 군 중에서 선택된 제1 물질과, (b) 수용성 전분 전환 산물, 소화되지 않고 소장에서 흡수되는 수용성 식이성 탄수화물 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 탄수화물과 물을 함유하고, 상기 제1 물질과 탄수화물은 두 가지 모두 선택된 모든 pH 값 범위 (예컨대, 수성계에서 얻을 수 있는 모든 pH 값)에서 용액 상태로 존재하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체의 대장에서 대장 선암종의 재발을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시 상태에 따르면, (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염 및 7-케토리토콜산으로 이루어진 군 중에서 선택된 제1 물질과, (b) 수용성 전분 전환 산물, 소화되지 않고 소장에서 흡수되는 수용성 식이성 탄수화물 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 탄수화물과 물을 함유하고, 상기 제1 물질과 탄수화물은 두 가지 모두 선택된 모든 pH 값 범위 (예컨대, 수성계에서 얻을 수 있는 모든 pH 값)에서 용액 상태로 존재하는조성물을 대장암에 걸리거나 걸릴 위험이 있는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 대장암의 한 가지 이상의 증상을 치료 또는 경감시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 어떤 실시 상태에 따른 조성물은 투명한 것일 수도 있고 (즉, 침전물이나 입자가 없거나 실제로 없음), (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염 및 7-케토리토콜산으로 이루어진 군 중에서 선택된 제1 물질과, (b) 수용성 전분 전환 산물, 수용성 난소화성 (難消化性) 말토덱스트린 (파이버졸-2) 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 탄수화물과 (c) 물을 함유하고, 상기 제1 물질과 탄수화물은 두 가지 모두 선택된 모든 pH 값 범위에서 용액 상태로 존재한다. 수용성 전분 전환 산물 대 수용성 난소화성 말토덱스트린의 중량비는 0~100: 100_0 (예컨대, 1~99:99~1)이다.
어떤 실시 상태에 있어서, 본 발명의 조성물은 투명한 것일 수 있고 (즉, 침전물이나 입자가 없거나 실제로 없음), (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙 산 염 및 아미드 결합에 의해 아민과 컨쥬게이트된 담즙산으로 이루어진 군 중에서 선택된 제1 물질과, (b) 고분자량의 수용성 전분 전환 산물을 포함하는 제2 물질과, (c) 물을 함유하고, 상기 제1 물질과 제2 물질은 두 가지 모두 선택된 모든 pH 값 범위에서 용액 상태로 존재한다.
본 발명의 어떤 실시 상태에 있어서, 본 발명의 조성물은 액형 (예컨대, 투명 용액, 시럽, 페이스트, 젤리 또는 점액 (mucilage))으로 개체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 어떤 실시 상태에 따르면, 본 발명의 조성물은 건조형또는 고형으로 투여될 수도 있다.
대장암
결장암의 병인은 완전히 규명되지는 않았으나, 다수의 인자가 발암 과정을 개시시키는 역할을 하는 것으로 생각될 수 있다. 예컨대, 역학 조사나, 개체 대조 연구 및 코호트 (cohort) 연구 결과 등에 의하면, 식이 지방과 결장암간에는 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 그 밖에, 결장암의 발병과 대변 중의 담즙산 농도의 상승 사이에도 정(正)의 상관 관계가 있는 것일 수 있다. 이것은 식이 지방의 섭취량이 증가하면 이차 담즙산 (二次膽汁酸)의 분비가 증가된다는 관찰 결과와 일치하는 것일 뿐 아니라, 이러한 관찰 결과에 의하여 일부 설명될 수도 있다.
염증성 장 질환 (IBD: inflammatory bowel disease)과 관련한 대장암 발암의 병인은 염증성 및 증식성 상피로부터 편평형 이형성증 (異形成症)을 통하여 종국에는 선암종으로의 단계적인 진행을 포함할 수 있다. IBD와 관련한 대장암 발암 현상은 만성 염증에 의해 촉진될 수 있다. 그러나, 점액성 염증은 한 가지 이상의 메카니즘에 의하여 결장암을 일으킬 수 있다. 이러한 메카니즘의 예로서, 유전적 돌연변이의 유도, 선와 (腺窩) 세포 증식의 증가, 선와 세포 대사의 변화, 담즙산 장간 (腸肝) 순환의 변화, 세균총의 변동 및/또는 이들의 조합을 들 수 있다. 한 가지 이상의 이들 현상은 IBD와 관련된 대장암의 진행을 촉진할 수 있다.
아족시메탄 (AOM: azoxymethane)은 실험 동물에서 대장암을 유발하는데 이용되는 전구 발암 물질이다. 황산 덱스트란 나트륨염 (DSS: dextran sulfate sodium salt)은 장관의 상피 세포를 침식시킬 수 있는 전구 염증성 자극원이다. 이것은 장내 세균을 유입시켜 염증과 싸우도록 염증 반응을 일으킬 수 있다. 예를 들면, 수컷 마우스에서, AOM (10 mg/kg 체중)을 1회 복강 주사한 다음, 음용수 중의 2% DSS에 1주일간 노출시키자 관상선종 (管狀腺腫), 이형성증 및 점막 궤양을 수반한 결장염과 함께, 결장 선암종이 효과적으로 발병하였다 (발병률 100%). AOM에 노출시킨 후 2% DSS로 1주일간 처치하는 것만으로도 충분히 결장 선암종이 발병하였는데, 이는 수컷 ICR 마우스 결장에서 DSS가 강력한 종양 촉진 능력이 있다는 것을 시사하는 것이다.
선종성 결장 용종증 (APC)과 관련한 용종 증상에는 가족성 선종성 용종증 (FAP: familial adenomatous polyposis), 약화형 FAP, 가드너 증후군 (Gardner syndrome) 및 투르콧 증후군 (Turcot syndrome)이 포함된다. 발병률은 미국의 경우 6,850명 당 1건 내지 31,250명 당 1건으로 다양하다. FAP는 보통염색체의 유전 질환으로서 결장 전체에 걸쳐 수백 내지 수천개의 선종성 용종이 존재하는 것이 특징이다. 이 증후군이 있는 모든 환자들은 평균 연령 16세 (7~36세 범위)에서 시작하여, 치료받지 않는 한, 결장암으로 발전하게 된다. 35세까지, FAP에 걸린 개체 중 95%는 용종을 갖게 되며, 결장 절제술을 받지 않는 한, 결장암에 걸리는 것을 피할 수 없다. 치료받지 않은 개체에 있어서 결장암 진단을 받는 개체의 평균 연령은 39세 (34~43세 범위)이다. 결장외 증상 발현은 가변적으로 존재하며 위저부(胃低部)와 십이지장, 골종, 치아 이상, 망막 색소 상피의 선천성 비대증 (CHRPE: congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium), 연조직 종양, 데스모이드 종양 및 이와 관련된 암이 여기에 포함된다. 약화형 FAP가 있으면 결장암에 걸릴 위험이 상당히 높지만, 일반적인 FAP보다는 결장 용종의 수가 적고 (평균 30개), 용종이 더 가까이 존재하며, 나이가 들어서 결장암 진단을 받는다는 특징이 있는데, 이로 인해, 그 관리 방법도 실질적으로 다르다. 가드너 증후군은 골종 및 연조직 종양과 함께 FAP에 전형적인 결장 용종을 갖는 것이 특징이다. 투르콧 증후군에서는 결장 용종과 CNS 종양이 함께 나타나는데, 가드너 증후군과 투르콧 증후군의 표현형의 특징은 APC 돌연변이의 위치와 연관이 있고 일반적으로 FAP에 걸린 가족들에게서 발현된다.
이차 담즙산
담즙산은 콜레스테롤 대사의 가장 풍부한 최종 산물일 수 있다. 일차 담즙산, 즉, 콜산 (CA: cholic acid)과 케노데옥시콜산 (CDCA: chenodeoxycholic acid)은 간에서 합성되어 쓸개로 분비된다. 일차 담즙산은 회장에서 재흡수되지만, 이 중 수 퍼센트는 회장을 통과하여 결장에 이른다. 결장에서, 일차 담즙산은 혐기성 세균들에 의하여 대사되어 이차 담즙산이 형성된다. 데옥시콜산 (DCA: deoxycholic acid)과 리토콜산 (LCA: lithocholic acid)을 비롯한 이차 담즙산은 대변의 고체부와 액체부의 양쪽에서 발견된다.
어떠한 특정의 작용 메카니즘에 한정되는 일이 없이, 이차 담즙산, 예컨대 데옥시콜산 (DCA)는 대장암의 발병기전에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 이차 담즙산은 대장의 선와 세포 증식, 분화 및 세포자멸사 (apoptosis) 간의 균형을 깨뜨릴 수 있다. 이차 담즙산은 세포내 신호 및/또는 유전자 발현을 변형시킬 수 있다. 예를 들면, DCA는 활성화제 단백질-1의 활성을 조절하는 한 가지 이상의 경로에 영향을 미칠 수 있다.
어떠한 특정의 작용 메카니즘에 한정되는 일이 없이, 담즙산 공급은 표면 상피 세포의 박리를 증가시키고/증가시키거나 결장 상피 세포의 증식 활동을 촉진시킬 수 있다. 상피 세포 박리의 증가는 담즙산의 정화 특성에 기인하는 것일 수 있다. 세포 증식의 증가는 표면 상피 세포의 손실에 대한 2차 반응일 수 있으며/있거나 결장 상피 세포의 대사 활동에 미치는 담즙산의 직접적인 작용에 기인하는 것일 수 있다.
DCA와 그 밖의 이차 담즙산은 결장 상피 세포에 세포독성적일 수 있으며, 세균 시험계에서 돌연변이를 일으킬 수 있고, 이형성증과 관련이 있으며/있거나, 항세포자멸사 특성이 있을 수 있다. 담즙산은 아족시메탄 (AOM)을 이용한 실험실용 발암 모델에서 결장 종양의 진행을 조절할 수 있다. 몇 가지 참고 문헌에서는 1종 이상의 이차 담즙산을 결장암의 보조 발암물질로서 연루시키고 있음이 분명하다. 실제로, 결장암에 걸린 사람들 중 어떤 사람들은 이차 담즙산을 대변에 고농도로 배출할 수 있다.
고지방 식이요법을 받는 개체는 지방 함량이 낮은 식이요법을 받는 개체에 비하여 쓸개의 이차 담즙산을 더 많이 생산하거나 축적할 수 있다. 이차 담즙산, 특히 데옥시콜산 (DCA)의 농도가 높을 경우 결장의 상피에 손상을 입히고/입히거나 발암 과정이 촉진될 수 있다. 결장의 선암종 또는 용종 형성은 대장암보다 먼저 일어날 수 있다. 본 발명의 실시 상태를 특정한 작용 메카니즘에 한정시킴이 없이, 대변의 수성상 중의 DCA의 농도와 기타 담즙산의 농도는 대변의 고체상 중의 이들의 농도에 비하여 결장암의 발생에 대하여 훨씬 중요한 것인데, 그 까닭은, 수성상 중의 담즙산이 결장의 상피 세포에 접촉할 가능성이 더 크기 때문이다.
본 발명의 어떤 실시 상태에 의하면 식이성 탄수화물로서는 셀룰로오스, 헤미셀룰로오스 (아라미노크실란을 비롯하여 다양한 헤테로다당류로 이루어짐), β-글루칸 및 펙틴과 같은 비전분 다당류를 들 수 있다. 난소화성 전분은 소장에서 흡수 및 소화되지 않고, 적어도 생리학적으로 식이섬유처럼 작용할 수 있는, 식물성 식품의 또 다른 구성 성분이다. 비소화성 올리고당은 장에서 비피도균 (Bifidobacteria) 처럼 잠재적으로 유익한 세균의 성장을 촉진해줄 수 있다.
대변 중 총담즙산과 이차 담즙산의 농도는 식이성 탄수화물을 섭취한 후에는 크게 저하된다. 따라서, 식이성 탄수화물을 섭취하면, 일차 담즙산의 이차 담즙산으로의 전환을 억제할 수 있다. 이와 반대로, 일차 담즙산의 농도는 식이성 탄수화물의 섭취에 의해 영향을 받지 않았다.
수크로오스 또는 난용성 전분을 포함하는 식이요법을 스프라그 다울리종 (Sprague Dawley) 래트에 대하여 4주일간 실시하여 그 결과를 비교하였다. 대변 중 총담즙산의 양은 수크로오스 식이요법을 실시한 래트에 비하여 난용성 전분을 섭취한 래트에서 훨씬 낮은 것으로 관찰되었다. 이것은 적어도 부분적으로는, 데옥시콜산, 알파-뮤리콜산 및 베타-뮤리콜산의 수준이 감소된 데에 기인한 것일 수 있다. 그 밖에, 대변의 pH와 맹장의 pH 값은 수크로오스 식이요법을 실시한 래트에 비하여 난용성 전분을 섭취한 래트에서 훨씬 낮은 것으로 관찰되었다. 결장 점막의 증식은 수크로오스 식이요법을 실시한 래트에 비하여 난용성 전분을 섭취한 래트에서 훨씬 낮은 것으로 관찰되었다. 이러한 감소는 결장 선와의 중위부와 상위부에서 두드러졌다. 예를 들면, 결장 선와의 상위부의, 표지 세포의 백분율로서 나타낸 점막 증식은, 대변 중의, 데옥시콜산, 리토콜산, 알파-뮤리콜산, 베타-뮤리콜산, 콜산 및 총담즙산의 농도는 정(正)의 상관관계가 있었다. 난용성 전분의 소비는, 세포독성이 있는 이차 담즙산의 형성의 감소 결과 결장 점막 증식을 감소시킬 수 있다. 세포독성이 있는 이차 담즙산의 형성의 감소는 단쇄 (短鎖) 지방산의 생성에 의한 대장의 산성화에 의하여 매개될 수 있다.
비스테로이드성 소염제 (NSAID: Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs)
대장암의 발생은, 예컨대, 확인가능한 전구적 병변, 즉 선종성 용종을 발생시킬 수 있는 분자적 변형 및 세포적 변형을 포함하는 다단계 과정이다. 정상 점막으로부터 선암종 및 이의 후속적인 암종으로의 전이는 장기간에 걸쳐 일어날 수 있으며, 이 때 예방적인 개입 기회가 제공된다. 예컨대, 니메술리드를 비롯한 비스테로이드성 소염제 (NSAID)는 결장의 종양 형성과 결장염의 양자를 모두 억제하였다. 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 발현의 증가와 결장의 발암 및/또는 염증간의 상관 관계는, NSAID의 한 가지 이상의 화학예방적 효과가 적어도 부분적으로는 COX 억제에 의하여 매개될 수 있음을 시사하고 있다. 따라서, 1종 이상의 NSAID 및 선택적인 COX-2 억제제는 CRC의 발병률과 이로 인한 사망률을 감소시킬 수 있다.
그러나, NSAID를 장기간 사용할 경우 실제로 위장관에 독성이 미치게 되고, 이로 인하여 IBD 환자의 증상이 악화될 수 있다. NSAID와 관련된 위장관 손상은 여전히 심각하면서도 임상학적으로 중요한 문제로 남아 있다. NSAID의 사용과 관련한 위장관의 부작용은 흔하게 일어난다. NSAID를 사용하는 환자들 중 50%에 달하는 개체들에서 NSAID와 관련한 이형성증이 일어나며, 구토, 오심 및 복통 역시도 관찰될 수 있다. 그러나, 이보다 중요한 것은, NSAID의 사용, 위장관 점막 손상 및 이와 관련된 합병증간의 관련성이다. 비선택적인 NSAID를 투여받은 환자들의 100% 이하에서 상피하 출혈이 발생하고, 약 50%에서는 미란 (靡爛) (위장관 점막에 생기는 작고, 얕은 까짐)이 발생하며, 20% 이상에서는 궤양 (근육 점막을 통하여 확산되는 손상)이 생길 수 있다.
NSAID를 규칙적으로 사용하면, 인간의 경우 대장암 (CRC)의 발병률은 30% 내지 50%까지 감소될 수 있다. 또한 NSAID는 단독으로 및/또는 통상적인 치료 전략과 조합하여 사용할 경우, 1종 이상의 화학요법적 특성을 나타낼 수도 있다. 예를 들면, 설린닥 (sulindac)은 FAP 환자에 있어서 용종을 퇴화시키는 결과를 가져올 수 있다. 전통적인 NSAID (예컨대, 아스피린, 니메술리드 및 설린닥)는 프로스타글란딘 (PB)을 생합성하는데 있어서 핵심적인 효소인 시클로옥시게나제 (COXs)를 억제함으로써, 그의 화학예방적 작용의 일부를 발휘할 수 있다. COX에는 적어도 2개의 이소형, 즉 COX-1과 COX-2가 있을 수 있다. COX-1은 대부분의 조직에서 끊임없이 발현되며 정상적인 조직의 항상성을 담당하는 반면, COX-2는 대부분의 정상 조직에서는 검출되지 않지만, 1종 이상의 시토카인 및/또는 미토겐에 의하여 유도될 수 있다. 또한 COX-2는 CRC 및 이의 유의적인 서브세트인 선암종에서 80% 내지 90%로 증가될 수도 있다 (이들의 크기에 좌우된다). 전통적인 NSAID에 의한 COX-1의 억제는 위출혈 등의 부작용의 원인이 될 수 있는 반면, COX-2의 억제는 NSAID의 화학예방적 역할을 할 수 있다. COX-2-선택적 NSAID (예컨대, 로페콕십 및 셀레콕십)를 투여하면, COX-1 억제와 관련된 상부 위장관 질환의 발병률 및/또는 중증도를 감소시킬 수 있다. 뿐만 아니라, COX-2-선택적 NSAID는 전통적인 NSAID의 다양한 항신생조직 특성을 가질 수 있다. 예컨대, COX-2-선택적 억제제인 셀레콕십는 FAP 환자에 있어서 전체적인 대장 용종의 수, 크기 및 이에 따른 부담을 경감시켜 준다.
우르소데옥시콜산 (UDCA: ursodeoxycholic acid)
삼차 담즙산인 우르소데옥시콜산 (UDCA)에는 DCA와는 상이한 한 가지 이상의 생물학적 활성이 있다. 어떤 실시 상태에 있어서, UDCA의 생물학적 활성은 DCA의 생물학적 활성과는 정반대일 수 있다. 예컨대, 경구 투여된 UDCA는 대변의 수성상 중의 DCA의 양을 감소시킬 수 있다. UDCA는, 예컨대 미토겐에 의하여 활성화되는 단백질 키나아제 경로와 같이, DCA에 의해 활성화되는 경로 역시도 하나 이상 억제할 수 있다. 뿐만 아니라, UDCA는 결장암의 발생 및/또는 핵심적인 세포 증식 신호 형질도입 경로를 차단, 경감 또는 방지할 수 있다.
예를 들면, 32주령의 래트를 이용한 연구에서, UDCA를 매일 240 mg/kg 투여하자 (체표면적을 기준으로 할 때, 인간에 대한 최대 권장량의 2.6 배인 1,440 mg/m2) AOM의 결장암 발암 효과가 억제되었다. UDCA 처리법은, 또한 (1) 원발성 담즙성 간경변증 환자에 있어서 대장 신생조직의 발생 감소와, (2) 원발성 경화 담관염 환자에 있어서 대장 신생조직의 감소된 유병율 (有病率)과 (3) 궤양 결장염 및 원발성 경화 담관염 (PSC: primary sclerosing cholangitis)는 환자에 있어서 위중한 결장 점막 이형성증을 근절시킬 수 있다. 어떤 실시 상태에 있어서는, UDCA의 화학적 보호 효과는 그 투여 개시로부터, 수개월 후 (예컨대, 적어도 1개월) 또는 수년 후 (예컨대, 적어도 1년)에 나타나기 시작할 수 있다. 예를 들면, 체중 1 kg당 UDCA를 매일 13-15 mg씩 12년간 투여한 경우, 궤양성 대장염 및 원발성 경화 담관염이 있는 환자에서 대장의 신생조직이 통계적으로 유의적인 정도로 감소된 것과 관련이 있는 것으로 관찰되었다. 이 경우, UDCA의 화학적 예방 효과는 상기 개입 6년 후에 나타나기 시작하였다.
한 연구에서, UDCA를 투여하면, 간헐적 대장 선암종의 전체적인 재발률이 감소되는 것으로 관찰되었으나, 그 차이가 통계학적으로 유의적인 것인지는 분명하지 않다. 관찰 기간을 더 늘리고/늘리거나, UDCA의 투여량을 증가시킬 경우 이보다 더 좋은 효과를 나타내는 것이 가능하다. 이 연구에 있어서, 고도의 이형성증을 수반하는 선암종의 재발률이 UDCA 투여와 관련하여 감소된 것으로 관찰되었는데, 이는 통계학적으로 유의적이었다.
가족성 용종증에 대한 APC-돌연변이 Min 마우스 모델에서의 대조 처리군에 비하여, UDCA 처리군은 투여량 의존 방식으로 장(腸) 전체에 걸쳐 종양을 감소시다. 대장성 용종증을 치료하는데 효과가 있을 수 있는 UDCA와 설린닥을 병용하여 치료하자, 이들 종양을 예방하기 위하여 어느 한 가지를 단독으로 사용한 경우보다 장 전체에 걸쳐 종양 예방 효과가 훨씬 좋은 것으로 나타났다. 따라서, UDCA는 이 희귀한 유전 질환에 걸린 환자들을 치료하는 데 유용한 약제일 수 있다. 체중 증가는 차이가 없었으나, 우르소데옥시콜산 단독으로 치료받은 마우스에서 어느 정도 사망률이 관찰되었다 (500 ppm에서는 7/8 생존, 1500 ppm에서는 6/8 생존). 우르소데옥시콜산과 설린닥을 병용 투여받은 치료군에서는, 8 마리의 마우스 중 8마리가 생존하였고, 1500 ppm 우르소데옥시콜산염 및 설린닥으로 병용 치료받은 군의 경우 8 마리 중 7마리가 생존하였다. UDCA와 설린닥 (NSAID)를 매일 약 50 내지 7500 mg 투여하면 대장 선암종의 재발을 방지할 수 있는 것으로 보인다.
UDCA는 웅담의 주성분이다. UDCA는 한 가지 이상의 간 질환 유형에 대하여 간을 치료 및/또는 보호할 수 있는 약제로서 유용할 수 있다. 본 발명의 어떤 실시 상태에 있어서, 담즙산 (예컨대, UDCA)은 방사선 투과 담석의 용해 및/또는 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화 담관염, 임신성 간내담즙울체 (妊娠性肝內膽汁鬱體), 낭성섬유증 (囊性纖維症)과 관련된 간 질환, 몇 가지 소아성 간질환 및 만성 대숙주이식편 (對宿主移植片) 질환으로 이루어진 군 중에서 선택된 담즙울체 (膽汁鬱體) 질환을 치료하는데 이용될 수 있다.
UDCA의 약리적 작용으로는 (1) UDCA에 의한 독성 담즙산의 치환 및/또는 대체, (2) 세포보호 효과, (3) 세포막의 안정화/보호, (4) 세포자멸사 방지 효과, (5) 세포내 글루코코르티코이드 수용체의 활성화로 인한 면역조절 효과, (6) 산화질소 합성효소의 유발 억제 및 NF-kB의 억제에 기인하는 항염 효과, (7) 담즙 분비 촉진, (8) 세포외유출 (細胞外流出) 촉진, (9) 세관막 트랜스포터의 삽입 및 (10) 항산화 작용을 들 수 있으며, 이러한 상기 작용들은 투여량 의존성이다.
경구 투여 후, UDCA의 약 30 내지 60%는 비이온성 수동 확산에 의해 공장 (空腸)과 회장 (回腸)의 길이를 따라 흡수될 수 있다. UDCA는 능동 수송 메카니즘에 의하여 회장 내로 흡수되어 소량 (예컨대, 섭취량의 20%)은 결장 내로 흡수된다. 건강한 자원자들에게 14C 트레이서로 표지한 500 mg의 UDCA를 투여하자, 투여량의 30~44%는 대변 중에 고체 UDCA로서 분비되었는데, 이는, UDCA의 대단히 느리고도 불완전한 용해도 및 불용성에 기인한다.
간 세포에 의하여 흡수되고 나면, UDCA는, 예컨대, 타우로-컨쥬게이트형(tauro-conjugated) UDCA (TUDCA) 및 GUDCA에 컨쥬게이트되고/되거나 간초회통과 (肝初回通過) 소거에 의해 쓸개 내에서 분비된다. 결과적으로, 전신 순환시의 UDCA의 혈중 농도는 극히 낮다. 담즙산은 집중적인 간장 재순환을 수행할 수도 있고, 또는 유리 UDCA는 간세포에 의하여 쓸개 내에서 분비될 수도 있다. 쓸개 내에서 분비되는 UDCA는 담관세포에 의하여 능동적이고 효율적으로 재흡수될 수 있다. UDCA와 GUDCA는 능동 및 수동 수송 메카니즘의 양자에 의하여 흡수되는 반면, TUDCA는 회장 말단부에서 능동적으로 수송된다.
본 발명의 어떤 실시 상태에 있어서는, 어떤 포뮬레이션을 투여하여 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 감염 및 C형 간염 감염을 치료 및/또는 근절시킨다. 본 발명의 어떤 실시 상태에 있어서, UDCA를 투여하여 간 및 장의 급성 또는 만성 염증성 질환을 효율적으로 치료할 수 있다. 염증성 질환의 예로서는 PBC, PSC 및 장 질환을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 어떤 실시 상태에 있어서, UDCA를 투여하면, 간의 암 발생률이 현저히 저하되었다. 본 발명의 어떤 실시 상태에 있어서는, 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위하여 UDCA를 투여한다.
어떤 실시 상태에 있어서, UDCA는 pH 1 내지 pH 8에서 실질적으로 불용성이며, 상부 위장관에서 불포화형 수동 흡수에 의하여 불완전하게 흡수되어, 회장 원위부에서 능동적으로 흡수된다. UDCA는 장내 세균에 의하여 부분적으로 대사되어 리토콜산으로 된 다음, 이것은 간으로 순환되어, 황산화 및 컨쥬게이션을 거쳐서 신장을 경유하여 주로 배출된다. 흡수된 UDCA는 글리신 및 타우린과 간에서 컨쥬게이트된 다음 장간 순환한다. 장간 순환하는 담즙산은 간세포에 의해 매우 효과적이며 일정하게 배출된다.
어떤 실시 상태에 있어서, 위와 결장을 비롯한 소화관 중의 pH는 UDCA의 가용화에 유리하지 않을 수 있다. 십이지장-공장-회장에서의 이러한 극히 느린 용해도는 경시적으로 장기적인 흡수를 야기시킬 수 있고, 이로 인해 UDCA의 혈중 농도는 극히 낮아지게 되는 수가 있다. 일반적으로, 위장과 공장에서 용해되는 약물의 경우 그의 혈중 Tmax 및 Cmax는 수동적인 공장 흡수에 좌우한다. 그러므로, 위장관의 내용물 중에서 그 용해성이 낮은 UDCA의 경우, 가용화된 UDCA의 십이지장에 의한 조기 흡수에 이어, UDCA의 점진적으로 가용화된 고체형의 회장 흡수가 더 일어날 수 있다.
어떤 실시 상태에 있어서, UDCA는 공장의 내용물 중에서는 완전히 용해되지 않을 수 있는데, 이 약물의 가변적인 비율은 고체형일 수 있다. 이 비율은 UDCA의 초기 섭취량에 관련된 것은 아니다. 위액-공장액 중에서의 UDCA의 용해도, 예를 들면, 공복시 pH를 비롯한 생리적 조건에 따라 달라질 수 있다. UDCA는 산성 pH에서는 실질적으로 녹지 않을 수 있다. 실제로, UDCA는 약알칼리 환경 (pH 8 정도)에서 침전을 일으킬 수 있다.
어떤 실시 상태에 있어서, UDCA는 용액 상태로 존재할 수 있으며, 결장의 상피와 직접 접촉되어, 선암종이 재발하지 않도록 대장을 보호할 수 있다. 따라서, 대변 중 용액 상태가 아닌 담즙산 부분은 치료적 유의성이 거의 없다. 이에 따라, 대부분 대변에서 불활성의 불용성 고체 상태로 존재하는, 대변 중에 들어 있는 총담즙산 보다도, 대변 중 활성 수용성 담즙산 분획을 측정하는 것이 더 중요하다. 담즙산은 세포 수송을 조절하고, 세포내 Ca2+ 농도를 변경시키거나/또는 세포 표면 수용체를 활성화시키는, 세포내 신호전달 물질 역할을 할 수 있다.
어떤 실시 상태에 있어서, 수용액 중에서의 UDCA의 용해도는 약 0.02 g/ℓ 내지 약 60 g/ℓ 일 수 있다. 본 발명의 어떤 실시 상태에서, UDCA의 용해도는 시판되는 UDCA의 용해도보다 약 3,000배 더 높다 (예컨대, 0.15 mol 대 0.05 mmol). UDCA의 용해도는 TUDCA의 용해도보다 약 300배 더 높다. 데옥시콜산 (DCA)의 용해도는 0.24 g/ℓ이다. DCA는 UDCA에 비해 약 70배 더 잘 녹는다.
어떤 실시 상태에 있어서, 1회분의 제형 (예컨대, 경구, 비경구)는 예컨대 500 mg의 UDCA를 함유할 수 있다. 이 투여 제형은 기존의 시판되는 UDCA 제형에 비해 Cmax가 약 8배 더 높고/높거나, 기존의 시판되는 UDCA 형태에 비하여 Tmax가 약 4~6배 더 신속한 것일 수 있다. 이와 같이 Tmax가 신속하고 Cmax가 높다는 것은 용해된 UDCA가 상부 위장으로부터 매우 효율적으로 흡수될 수 있다는 것을 의미한다. 흡수된 용해된 UDCA는 위점막을 통과할 수 있다.
어떤 실시 상태에 있어서, 본 발명의 제형 (예컨대, 경구, 비경구)은 예컨대, 650 mg의 UDCA를 함유할 수 있다. 이 제형은 기존의 시판되는 UDCA 제형에 비해 Cmax가 약 5배 더 높고/높거나, 기존의 시판되는 UDCA 형태에 비하여 Tmax가 약 1.4배 더 신속한 것일 수 있다.
어떤 실시 상태에 있어서, 본 발명의 용액 점도는 장기 (예컨대, 위장, 십이지장, 공장, 회장, 결장, 직장 및/또는 혈액) 내의 체류 시간에 영향을 미칠 수 있고, 용해된 UDCA를 장기로 운반하는 데 영향을 미칠 수 있다. 용해된 UDCA는 예를 들면, 위장, 십이지장, 공장, 회장, 결장 및 직장의 세포막을 통과할 수 있다.
어떤 실시 상태에 있어서, 본 발명의 용액은 UDCA의 크게 증가된 수중 용해도, 크게 증가된 막 투과성 및 UDCA의 CDCA로의 에피머화 차단성을 나타낸다.
어떤 실시 상태에 있어서, UDCA를 1일 10~12 mg/kg의 투여량을 초과하여 투여하여도 쓸개 중의 그의 비율은 더 이상 증가하지 않는다. 본 발명의 실시 상태를 한정하는 일이 없이, 이것이 일어나면, 이는 (1) UDCA가 장내 세균에 의하여 7-케토-리토콜산을 경유하여 CDCA로 생체전환될 수 있고/있거나 (2) UDCA가 7-β-히드록실기의 에피머화에 의하여 CDCA로 전환되고 또 리토콜산 (LCA)으로 더 전환될 수 있기 때문일 것이다. 따라서, UDCA의 투여량의 증가는 UDCA 흡수량의 감소를 일으킬 수 있다.
어떤 실시 상태에 있어서, UDCA 조성물은 어떠한 pH에서도 용액 상태로 유지되는 물에 용해되는 UDCA를 포함할 수 있다. 예를 들면, 어떠한 pH에서도 본 발명의 조성물에는 침전물이나 입자가 없거나 실제로 없다.
본 발명의 조성물은 가용성 전분 및/또는 가용성 식이성 탄수화물을 함유할 수 있다. 어떠한 특정한 실시 상태에 한정되는 일 없이, 장 내에 UDCA, 가용성 전분 및 가용성 식이성 탄수화물이 공존할 경우, UDCA가 대장암을 촉진하는 것으로 추정되어 온 소수성 담즙산으로 생체전환하는 것을 감소 또는 예방시킬 수 있다.
어떤 실시 상태에 있어서 본 발명의 조성물은 가용화된 UDCA의 위장 내 체류 시간을 연장시키고/또는 대장을 비롯한 위장관 전체의 상피에 UDCA가 도달하는 것을 가능하게 만든다. 어떤 실시 상태에 있어서, 본 발명의 조성물은 비소화성 올리고당류 (중합도가 3 내지 10인 탄수화물), 난소화성 말토덱스트린 (파이버졸-2), 구아 검, 로커스트빈 검 및 차전자 섬유 및 비전분성 다당류로 이루어진 군 중에서 선택되며, 소화되지 않고 소장에 흡수되는 식이성 탄수화물을 함유할 수 있다. 이러한 식이성 탄수화물을 함유하는 조성물은 대변 중의 총 담즙산과 이차 담즙산의 농도를 저하시킬 수 있다.
어떤 실시 상태에 있어서, 본 발명의 조성물은 식이성 탄수화물을 포함할 수 있다. 식이성 탄수화물의 예로서는 구아 검, 펙틴, 차전자, 귀리 검, 대두 섬유, 귀리 겨, 옥수수 겨, 셀룰로오스, 밀 겨 및 난소화성 말토덱스트린 (파이버졸-2)를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
어떤 실시 상태에 있어서, UDCA의 수용성 염은 경구 경로로 투여될 수 있으며; 이 UDCA 염은 위장의 산성 분위기에서 프로톤화됨과 동시에 침전된다. 침전된 UDCA는 장을 경유하여 결장에 도달할 수 있다. 침전되고 프로톤화된 UDCA는 결장에서는 용해되지 않을 수 있다 (예컨대 매우 불용성임). 어떤 실시 상태에 있어서, 프로톤화된 UDCA는 선암종의 재발로부터 대장을 효율적으로 보호하기 위해서는, 용해되는데 비교적 높은 pH (예컨대, pH = 8.7)를 이용하거나 또는 필요로 할 수 있다.
어떤 실시 상태에 있어서, 본 발명의 담즙산 조성물에는, 기존에 시판되는 UDCA 제형의 하나 이상의 바람직하지 못한 특성들이 없다. 또한, 본 발명의 담즙산 조성물은 어떤 실시 상태에 있어서, 침전되지 않고 대장 병변에 접촉하여, 결장에서 국소적으로 작용하는 약물로서 기능할 수 있다. 본 발명의 어떤 실시 상태에 따른 담즙산 제형은 경구 및/또는 비경구 투여에 적합하거나 또는 적합하게 만들 수 있다. 어떤 실시 상태에 있어서, 본 발명의 담즙산 조성물은 손상되지 않은 고유의 UDCA의 분자, 수용성 전분 전환 산물 (예컨대, 전분을 가수분해하여 얻어지는 산물) 및 소화되지 않고 소장에서 흡수되는 가용성 식이성 탄수화물을 포함할 수 있다. 본 발명의 어떤 실시 상태에 따른 담즙산 조성물은 물에 용해된 담즙산을 함유하며, 어떠한 pH에서도 침전됨이 없이 수용액 상태로 남아있을 수 있다.
어떤 실시 상태에 있어서, 담즙산 조성물은 침전 또는 입자가 없거나 실제로 없을 수 있다 (예컨대, 육안 검사 및/또는 광산란에 기초한 경우). 침전물 또는 입자가 없는 조성물은 예를 들면, 담즙산을 염기성 용액에 첨가한 다음, 용해될 때까지 혼합하고, 수용성 전분 전환 산물을 첨가함으로써 제조할 수 있다. 염기성 용액은 일반적인 염기이면 어느 것이든 포함하여도 무방하다. 일반적인 염기의 예로서, 암모니아, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 수산화칼슘 및 탄산칼슘을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 담즙산에 대한 염기의 비율은 약 0.5 내지 약 20, 약 0.5 내지 약 15, 약 0.5 내지 약 10, 약 0.5 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 1.5, 약 0.6 내지 약 1.3 및/또는 약 1.0 내지 약 1.3이다.
몇가지 실시 상태에 있어서, 이 방법은 NSAIDS, 알코올 및/또는 자극성 약물에 의해 야기된 병변을 약학적 유효량의 용해된 UDCA와 접촉시키는 것을 포함한다. 접촉되는 병변은 위장관 내에 위치할 수 있고/또는 전신 순환계 중에 위치할 수도 있다. 이 방법은 또한 개체에게 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 추가로 포함할 수있다.
진통, 해열 및/또는 소염 효과가 있는 약물인 비스테로이드성 소염제 (NSAID)는 주로, 급성 출혈성 미란과 같은 위장관 점막 손상 형태로 발현되는 위장관 독성과 관련이 있다. 또한, 소장 및/또는 결장에도 손상을 입힐 수 있다.
본 발명은 (i) 1종 이상의 가용성 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염과 (ii) 물 및 (iii) 1종 이상의 수용성 전분 전환 산물 및 수용성 식이성 탄수화물을, 소정의 pH 범위 내의 여하한 pH에서도 침전물을 형성하지 않는 용액을 생성하는데 충분한 양으로 포함하는 수용액에 관한 것이다. 이 조성물은 그 자체로 약학적으로 효과가 있는 담즙산 또는 담즙산 염을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 어떤 실시 상태에 있어서, 본 발명의 조성물은 불완전하게 용해되는 비담즙산 약물을 함유할 수도 있다.
어떤 실시 상태에 있어서, 본 발명의 담즙산과 탄수화물은 용액 내에서 산성 내지 알칼리성의 어떠한 pH에서도 침전되지 않은 채로 유지된다는 장점을 갖는다. 이러한 담즙산 수용액 시스템은 침전물 또는 입자를 전혀 또는 실제로 갖지 않는다. 본 발명의 어떤 실시 상태에 따른 또 다른 장점은, 상기 수용액 시스템이 50℃의 보관 촉진 조건 하에서 수개월 (예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개월)간 관찰되는 경우에도 강산 또는 강알칼리 첨가 후, 투명도, 색상 또는 향과 같은 물리적 특성에 있어서 어떠한 변화도 나타내지 않는다는 것이다.
본 발명의 어떤 실시 상태에 있어서, 담즙산의 수용액 시스템은 경구 투여되어 산성 위액에 노출되거나 알칼리성 위장관 액에 노출되는 경우에도 담즙산의 침전 없이 위장관에 도달할 수 있다. 이러한 가용화된 담즙산 포뮬레이션은 가용화된 담즙산과 장과의 직접적인 접촉에 의해 효과적으로 흡수될 수 있다. 흡수 후, 가용화된 담즙산은 장간 순환될 수 있다. 1종 이상의 담즙산을 이들 수용액 시스템 내에 치료적 활성 약물로서, 약물의 아주반트 (adjuvant)로서, 약물의 담체로서 또는 약물 용해도 증강제로서 용해시킬 수 있다. 본 발명의 조성물은 어떤 실시 상태에 있어서, 경구 투여용, 구강청정제용, 가글제용, 코 투여용, 귀 투여용, 주사용, 세정제용, 관장제용, 국소 피부용, 기타 국소 제제용 및 화장용 제제용으로서 조제될 수 있다.
가용성 담즙산은 여하한 종류의 수용성 담즙산이어도 무방하다. 담즙산 염은 여하한 종류의 수용성 담즙산 염일 수 있다. 담즙산 염은 인지질과 콜레스테롤에 대한 용해 능력이 더 크고, 결과적으로 더 우수한 세정제이다. 담즙산의 소수성이 높을수록 생체내 및 실험관내 모두에서, 다양한 막을 더 많이 손상시킬 수 있다. 담즙산의 수용성 염은 (1) 담즙산을 (2) 알칼리 또는 아민과 반응시켜 형성시킬 수 있으며 여기서 상기 아민의 예로는 지방족 유리 아민, 예컨대 트리엔틴, 디에틸렌 트리아민, 테트라에틸렌 펜타민 및 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신, 오르니틴 및 암모니아 및 아미노 당, 예컨대 D-글루카민, N-알킬글루카민 및 4급 암모늄 유도체, 예컨대, 콜린, 헤테로시클릭 아민, 예컨대 피페라진, N-알킬피페라진, 피페리딘, N-알킬피페리딘, 모르폴린, N-알킬모르폴린, 피롤리딘, 트리에탄올아민 및 트리메탄올아민을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 어떤 실시 상태에 따르면, 가용성 담즙산 염은 담즙산의 수용성 금속염, 담즙산/시클로덱스트린 함유 화합물의 수용성 금속염 및 수용성 O-술폰화 담즙산의 수용성 금속염을 함유할 수도 있다. 본 발명의 어떤 실시 상태에 따른 수용성 담즙산 유도체는 대응하는 유도화되지 않은 담즙산만큼 수용액에서 용해되거나 또는 대응하는 유도화되지 않은 담즙산보다 수용액에서 더 잘 용해되는 유도체들일 수 있다. 담즙산 유도체의 예로는 비제한적인 예로서 할로겐 및 아미노기를 비롯한 기타 관능기와 함께 담즙산의 카르복실산기 및 히드록실기에서 형성된 유도체를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 가용성 담즙산으로는 HCl, 인산, 구연산, 아세트산, 암모니아, 또는 아르기닌 중 1종과 조합된 유리산 형태의 담즙산의 수성 조제물을 들 수 있다. 본 발명의 개시 내용에 따라 사용 가능한 담즙산으로는 우르소데옥시콜산, 히오데옥시콜산, 7-옥소리토콜산 및 담즙산의 수용성 유도체를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
어떤 실시 상태에 있어서, 본 발명의 조성물을 투여하면 적어도 기존의 몇몇 시판 중인 조제물을 투여한 경우 보다 생체내 담즙산 농도가 더 높아질 수 있다. 따라서, 담즙산의 치료적 잠재 효과는 다른 포뮬레이션보다 더 충실히 달성될 수 있다. 담즙이 불완전하게 용해되어 있는 기존의 포뮬레이션에서 얻을 수 있는 담즙산의 생체내 농도는 더 낮으며 따라서 담즙산을 더 많은 양으로 투여할 필요가 있다. 이와 대조적으로, 담즙산이 완전히 또는 실질적으로 완전히 용해되어 있는 본 발명의 구체예에 따른 조성물에 의해 얻을 수 있는 생체내 담즙산 농도는 투여량이 같거나 심지어 더 적은 경우에조차 더 높을 수 있다.
본 발명의 어떤 실시 상태에 있어서, 여러 종류의 담즙산을 단일 포뮬레이션에 사용할 수 있다. 소수성 활성도가 서로 다른 2종 이상의 담즙산 염의 혼합물은 그 중간 정도의 소수성 활성도를 갖는 단일의 담즙산 염인 것처럼 거동할 수 있다. 그 결과, 소수성 활성도가 서로 다른 2종 이상의 담즙산의 혼합물의 세정 특성과 독성은 종종, 각각의 개별적인 성분들의 중간 정도에 해당한다.
소수성 활성도가 서로 다른 2종 이상의 담즙산 염의 혼합물은 그 중간 정도의 소수성 활성도를 갖는 단일의 담즙산 염인 것처럼 거동할 수 있다. 그 결과, 소수성 활성도가 서로 다른 2종 이상의 담즙산의 혼합물의 세정 특성과 독성은 종종, 각각의 개별적인 성분들의 중간 정도에 해당한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 탄수화물은 소화되지 않고 소장에서 흡수되는수용성 전분 전환 산물과 가용성 식이성 탄수화물이다. 본 발명의 어떤 실시 상태에 있어서, 수용성 전분 전환 산물에는 다양한 pH 조건 하에서 전분의 부분적 또는 불완전한 가수분해에 의해 (예컨대 전분으로부터 직접) 얻어지는 탄수화물이 포함된다. 이러한 탄수화물로는 말토덱스트린, 덱스트린, 액상 글루코스, 고상 옥수수 시럽 (액상 글루코스의 건조 분말) 및 가용성 전분을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 어떤 실시 상태에 있어서는 말토덱스트린, 액상 글루코스 및 고상 옥수수 시럽 (액상 글루코스의 건조 분말)으로서, 예컨대, 아이오와주 머스커틴에 소재하는 그레인 프로세싱 코포레이션 GPC
Figure 112009021554943-PCT00001
가 제조하는, MALTRIN
Figure 112009021554943-PCT00002
040 (D.E. 4-7), MALTRIN
Figure 112009021554943-PCT00003
050 (D.E. 4-7), MALTRIN
Figure 112009021554943-PCT00004
070 (D.E. 6-9), MALTRIN
Figure 112009021554943-PCT00005
0100 (D.E. 9-12), MALTRIN
Figure 112009021554943-PCT00006
150 (D.E. 13-17), MALTRIN
Figure 112009021554943-PCT00007
180 (D.E. 16.5-19.5), MALTRIN
Figure 112009021554943-PCT00008
200 (D.E. 20-23), MALTRIN
Figure 112009021554943-PCT00009
250 (D.E. 23-27), MALTRIN
Figure 112009021554943-PCT00010
440 (D.E. 4-7), MALTRIN
Figure 112009021554943-PCT00011
500 (D.E. 9-12), MALTRIN
Figure 112009021554943-PCT00012
550 (D.E. 13-17), MALTRIN
Figure 112009021554943-PCT00013
580 (D.E. 4-7), MALTRIN
Figure 112009021554943-PCT00014
585 (D.E. 16.5-19.5), MALTRIN
Figure 112009021554943-PCT00015
600 (D.E. 20-23), MALTRIN
Figure 112009021554943-PCT00016
510 (D.E. 9-12), MALTRIN
Figure 112009021554943-PCT00017
520 (D.E. 9-12) 및 MALTRIN
Figure 112009021554943-PCT00018
700 (D.E. 9-12)를 사용할 수 있다. 이 실시 상태의 목적 상, "고상 옥수수 시럽"이라는 용어는 액상 글루코스의 건조 형태이다. 전분 전환 산물은 어떤 실시 상태에 있어서, 적어도 1개의 환원 말단 및/또는 적어도 1개의 비환원 말단을 포함할 수 있다. 전분 전환 산물이 폴리머성인 경우에는, 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 그 분자량은 약 100 매스 유닛 내지 106 매스 유닛을 넘을 수 있다. 고분자량의 수용성 전분 전환 산물은 분자량이 105 매스 유닛을 초과하는 것들이다.
어떤 실시 상태에 있어서, 그의 자유 말단이 제거되는 축합 단계를 통하여 형성되는 시클로덱스트린은, 수용성 전분 전환 산물로도, 수용성 비전분 다당류로도 간주되지 않을 수 있다. 어떤 실시 상태에 있어서, 본 발명의 조성물은 시클로덱스트린을 전혀 함유하지 않을 수 있다. 다른 한편, 본 발명의 어떤 실시 상태에 있어서는, 본 발명의 조성물은 전분 전환 산물 및/또는 비전분 다당류에 더하여 시클로덱스트린을 함유할 수도 있다.
본 발명의 실시 상태에서 사용되는 소화되지 않고 소장에서 흡수되는 가용성 식이성 탄수화물 및/또는 고분자량의 수용성 전분 전환 산물의 양은 선택된 담즙산(들)이, 소정 농도 및/또는 pH 또는 pH 범위에서 조제물 중에 용해될 수 있도록 하는데 필요한 양 또는 그 이상의 양이다. 수용성 전분 전환 산물 대 가용성 식이성 탄수화물 (난용성 전분)의 비율은 중량 기준으로 약 10 ~ 100 대 약 90 ~ 0 이다.
본 발명의 어떤 실시 상태에 있어서, UDCA의 침전을 방지하는데 필요한 말토덱스트린 대 UDCA의 대략적인 최소 중량 비율은 6:1이다 (즉, 물 100 mL 중 UDCA 0.2 g 당 1.2 g, UDCA 1 g 당 6 g, UDCA 2 g 당 12 g). 본 발명의 어떤 실시 상태에 있어서, 말토덱스트린의 대략적인 최소량은 체노데옥시콜산 200 mg 당 30 g, 7-케토리토콜산 200 mg 당 12 g, 콜산 200 mg 당 10 g 및 데옥시콜산 200 mg 당 50 g 이다. 본 발명의 어떤 실시 상태에 있어서, 본 발명의 수용액 제형으로부터 담즙산이 침전되는 것을 방지하는데 요구되는 액상 글루코스 (시판되는 묽은 옥수수 시럽) 대 UDCA의 대략적인 최소 중량 비율은 약 25:1이다 (즉, 물 100 mL 중 UDCA 500 mg 당 12.5 g 및 물 200 mL 중 우르소데옥시콜산 1 g 당 25 g) 본 발명의 어떤 실시 상태에 있어서, 본 발명의 수용액 제형으로부터 담즙산이 침전되는 것을 방지하는데 요구되는, 액상 글루코스의 건조 분말 (고상 옥수수 시럽, 예컨대, MALTRIN
Figure 112009021554943-PCT00019
M200)의 대략적인 최소량은 물 100 mL 중 우르소데옥시콜산 1 g 당 30 g이며, 대략적으로는 물 200 mL 중 우르소데옥시콜산 2 g 당 약 60 g이다. 본 발명의 어떤 실시 상태에 있어서, 본 발명의 수용액 제형으로부터 담즙산이 침전되는 것을 방지하는데 요구되는 가용성 비전분 다당류의 대략적인 최소량은 물 100 mL 중 우르소데옥시콜산 500 mg 당 구아 검 50 g 및 물 100 mL 중 우르소데옥시콜산 500 mg 당 펙틴 80 g이다. 어떤 실시 상태에 있어서, 고분자량의 수용성 전분 전환 산물 및/또는 가용성 비전분 다당류의 최소 요구량은 일차적으로는, 포뮬레이션 용액 중의 담즙산의 농도보다는 담즙산의 절대량에 의존하여 결정될 것이다.
본 발명의 어떤 실시 상태에 있어서, 포뮬레이션은 소화되지 않고 소장에서 부가적인 시클로덱스트린 (맛 차단제로서)과 함께 흡수되는 가용성 식이성 탄수화물과 전분 전환 산물을 포함할 수 있다.
본 발명의 어떤 실시 상태에 있어서, 포뮬레이션은 유화제를 추가로 포함한다. 이에 대해 설명하면, "유화제"라는 용어는 유화제와 현탁제를 포함한다. 유화제의 예로는 구아 검, 펙틴, 아카시아, 카라기난, 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 트라가칸트 검, 잔탄 검 및 소르비안 에스테르를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
포뮬레이션 중의 담즙산, 전분 전환 산물, 소화되지 않고 소장에서 흡수되는 가용성 식이성 탄수화물이 침전되지 않도록 선택되는 pH 범위는 수성계에서 얻을 수 있는 어떠한 pH 범위라도 좋다. 어떤 실시 상태에 있어서, 상기 범위는 약 pH 1 내지 약 pH 14 및/또는 약 pH 1 내지 약 pH 10의 범위이다. 어떤 실시 상태에 있어서, pH 범위는 투여 방법에 따라, 제조 단계로부터 투여시까지, 체내에 흡수될 때까지, 약학적 포뮬레이션이 용액 상태로 남아 있을 수 있도록 하는데 충분한, 수성계에서 얻을 수 있는 pH 범위들의 서브세트일 수 있다. 따라서, 조성물은 약학적 화합물 및/또는 담즙산이 구강 내, 위장 내 및 장 내의 전반적인 pH 범위에서 침전을 일으키지 않고 용액으로 유지될 수 있는 약학적 포뮬레이션으로서 이용될 수 있다.
본 발명의 어떤 실시 상태에 있어서, 용액은 pH 조절제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 조절제의 예로는 HCl, H3PO4, H2SO4, HNO3, CH3COOH, 구연산, 말산, 타르타르산, 락트산, 포스페이트, 에이데트산 및 알칼리를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
일반적으로 담즙산은 산성 조건 하에서 불용성임에도 불구하고, 본 발명의 어떤 실시 상태에 있어서, 담즙산은 산성 조건 하에서 용해된 채로 유지된다.
본 발명의 어떤 실시 상태에 따른 용액은 1종 이상의 약학적 화합물 (예컨대, 약학적 화합물에는 진통제, 해열제, 소염제, 면역활성제, 항신생물제, 항생제, 항종양제)과 함께 투여될 수 있다. 어떤 실시 상태에 있어서 본 발명의 담즙 조성물을 약학적 화합물과 함께 투여하면, (a) 약학적 화합물에 대한 반응의 강도가 증가되고, (b) 약학적 화합물의 효능이 증가되며, (c) 요구되는 약학적 화합물의 투여량은 감소하고/또는 (d) 약학적 화합물의 독성은 감소한다. 본 발명의 용액은 또한 투여 경로와 투여 시기 측면에서 각각 개별적으로 투여될 수 있다. 약학적 화합물의 예로는 아스피린, 메틸 살리실산염, 디플루니살, 인도메타신, 설린닥, 디클로페낙, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 케토롤락, 메페남산, 피록시캄, 멜록시캄, 콕십셀레콕십 로페콕십, 발데콕십, 파레콕십, 에토리콕십, 니메술리드, 옥살리플라틴, 류코보린, 이리노테칸, 시메티딘, 살리실산, 2,2-비스(4-(4-아미노-3-히드록시페녹시)페닐)아다만탄 (DPA), 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸, 시클로스포린, 미코페놀산, 타크롤리무스, 시롤리무스, 바실릭시맙, 다클리주맙, 항흉선세포 글로불린 (토끼), 알로퓨리놀, 팔로노세트론, 돌라세트론, 파미드로네이트, 라스부리카제, 아프레피탄트, 아미포스틴, 게피티닙, 팔리페르민, 그라니세트론, 사그라모스팀, 레보티록신, 드로나비놀, 페그필그라스팀, 인터류킨 일레븐, 필그라스팀, 옥트레오티드, 시나칼세트, 레보티록신, 리오트릭스, 덱스트라족산, 온단세트론, 졸레드론산, 셀레콕십, 페노프로펜, 베노릴레이트, 파이스라민, 아목시프린, 카프로펜, 플루르비프로펜, 록소프로펜, 티아프로펜산, 메클로페남산, 케토롤락, 옥사프로진, 에토돌락, 나부메톤, 메살라민, 발살라지드, 베박시주맙, 알렘투주맙, 세툭시맙, 알데스류킨, 이브리튜모맙, 티욱세탄, 페메트렉세드, 토시튜모맙, 겜시타빈, 이마티닙, 트라스투주맙, 알트레타민, 토포테칸, 인터페론 알파-2b, 프로카바진, 겜투주맙, 오조가미신, 비노렐빈, 미톡산트론, 데니류킨, 디프티톡스, 리툭시맙, 엘로티닙, 벡사로텐, 삼산화비소, 보르테조밉, 트레티노인, 독소루비신, 닥티노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 펜토스타틴, 부술판, 테모졸로미드, 멜팔란, 클로람부실, 메클로레타민 HC, 클로파라빈, 시타라빈, 클라드리빈, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 카페시타빈, 비칼루타미드, 플루타미드, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 풀베스트란트, 레트로졸, 에스트라무스틴, 류프롤리드, 트립토렐린 파모메이트, 히스트렐린, 고세렐린, 포르피머, 로테논, 테노일트리플루오로아세톤 (TTFA), 안티마이신 A, 믹소티아졸 또는 올리고마이신 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 히드로코르티손, 프레드니솔론, 로테논, 테노일트리플루오로아세톤 (TTFA), 안티마이신 A, 믹소티아졸, 올리고마이신, 발데콕십, 로페콕십, 파레콕십 및 에토리콕십, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴·나트륨, 심바스타틴, 로수바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 어떤 실시 상태에 있어서, 포뮬레이션을 이용하여 인간 및 포유동물의 질병을 치료 (예컨대, 적어도 한가지 증상을 경감)할 수 있다.
본 발명의 어떤 실시 상태에 있어서, 액제, 고형제, 분말제, 또는 과립제, 캡슐제 및 정제로서 투여될 수 있도록, 조성물을 조제 및/또는 변형시킬 수 있다. 본 발명의 어떤 실시 상태에 있어서, 조성물은 비경구 용액 (예컨대, 주사가능한 용액, 용액, 시럽, 진한 시럽 또는 페이스트), 관장제, 젤리 및 점액제에 함유될 수 있다. 시럽의 예로는 말토덱스트린의 농도가 500 g/L 미만인 말토덱스트린 용액을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 시럽의 예로는 말토덱스트린의 농도가 500 g/L 내지 1.0 kg/L인 말토덱스트린 용액을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 진한 시럽의 예로는 말토덱스트린의 농도가 1.0 kg/L 내지 1.2 kg/L인 말토덱스트린용액을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 페이스트의 예로는 말토덱스트린 농도가 1.2 kg/L을 초과하는 말토덱스트린 용액을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
젤리는 구조적인 점착성(coherent) 매트릭스가 액체, 대개 물을 고비율로 포함하는 젤의 일종일 수 있다. 이것은 유사한 종류의 검으로부터 제조될 수 있다는 점에서 점액제와 유사하지만, 젤리와 같은 점도를 갖는다는 점에서 점액제와 다르다. 젤리의 예로는 리도카인 염산염 젤리 USP 및 치료적 질내용 젤리를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 어떤 실시 상태에 있어서, 젤리는 농후제 (예컨대, 물에서 팽윤하는 합성 셀룰로스 유도체 및/또는 수용성 다당류)를 함유할 수 있다. 젤리용 농후제의 예로는 아카시아, 진두발 (chondrus), 젤라틴, 크산탄 검, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 및/또는 히드록시프로필메틸셀룰로스를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
점액제는 진하며, 끈적끈적하고, 접착성을 갖는 액체일 수 있다. 점액제는 검을 물에 분산 또는 용해시키거나, 식물성 물질로부터 점착성 성분을 물로 추출함으로써 조제할 수 있다. 점액제의 예로는 아카시아 점액제와 트라가칸트 점액제를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 젤리와 점액제는 주로, 용해된 담즙산의 물리적 접촉을 최소화시킴으로써 담즙산의 쓴 맛을 차단하기 위해 사용될 수 있다. 어떤 실시 상태에 있어서, 점액제는 농후제 (예컨대, 물에서 팽윤하는 합성 셀룰로스 유도체 및/또는 수용성 다당류)를 함유할 수 있다. 농후제의 예로는 아카시아, 진두발, 젤라틴, 크산탄 검 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 및/또는 히드록시프로필메틸셀룰로스를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 투여용 포뮬레이션의 안정성은, 다양한 pH와 온도에서 담즙산,가용성 탄수화물 (고분자량의 수용성 전분 전환 산물 및 식이성 탄수화물) 및 물을 함유하는 제제 중, 대응하는 담즙산의 경시적인 농도 변화를 측정함으로써 평가할 수 있다. 각각의 담즙산의 체류 시간 (고성능 액체 크로마토그래피)을 필요한 만큼 조정함으로써, 예컨대 하나의 시료에 복수종의 담즙산이 함유되어 있는 것과 같은 복합적인 시료 내에 존재하는 각각의 담즙산을 개별적으로 분석할 수 있다. 안정성 시험은 피검 용액의 광산란 특성을 평가함으로써 수행할 수도 있다. 이에 더하여, 확립된 가속 시험 조건을 사용할 수도 있다.
어떤 실시 상태에 있어서, 본 발명의 조성물은 여과시키지 않아도, 침전물과 입자가 실제로 없는 상태로 1일 이상, 2일 이상, 3일 이상, 1주일 이상, 2주일 이상, 3주일 이상, 4주일 이상, 5주일 이상, 6주일 이상, 7주일 이상, 8주일 이상, 9주일 이상, 10주일 이상, 11주일 이상, 12주일 이상, 15주일 이상, 18주일 이상, 21주일 이상, 24주일 이상, 9개월 이상, 12개월 이상, 18개월 이상 및/또는 24개월 이상 동안 유지될 수 있다. 어떤 실시 상태에 있어서, 본 발명의 조성물은 1일 이상, 2일 이상, 3일 이상, 1주일 이상, 2주일 이상, 3주일 이상, 4주일 이상, 5주일 이상, 6주일 이상, 7주일 이상, 8주일 이상, 9주일 이상, 10주일 이상, 11주일 이상, 12주일 이상, 15주일 이상, 18주일 이상, 21주일 이상, 24주일 이상, 9개월 이상, 12개월 이상, 18개월 이상 및/또는 24개월 이상 동안, 최초 담즙산 농도의 약 95%를 상회, 최초 담즙산 농도의 약 96%를 상회, 최초 담즙산 농도의 약 97%를 상회, 최초 담즙산 농도의 약 98%를 상회 및/또는 최초 담즙산 농도의 약 99%를 상회하는 담즙상 농도를 유지할 수 있다.
본 발명의 용액에 대하여 수행된 모든 안정성 시험은, HPLC에 의해 측정된 담즙산 농도가 여러가지 pH 수준에서 경시적으로 그다지 변화하지 않았다는 점에서 만족스러운 것이었다. 특히, 시험된 모든 담즙산 용액 포뮬레이션은 시험 기간 동안 침전되지 않았고 물리적 성상 변화도 일으키지 않아, 안정성 시험에서 탁월한 결과를 나타내었다. 어떤 포뮬레이션은 2년 이상 안정하게 유지되었다. 본 발명에 따른 수용액 제형은, 염산 용액에 용해되며 안정한 치료학적 및 화학적 활성제의 첨가에도 불구하고, 가속 조건 하, 다양한 pH 조건에서 물리적으로나 화학적으로 변화하지 않았다. 따라서, 이들 수용액 시스템은 치료학적으로 활성적인 담즙산 제제 및/또는 약물 (약학적 화합물) 전달 제제용으로서 유용한 약학적 제형일 수 있다. 이러한 제제에 있어서, 담즙산은 다양한 pH 조건 하에서 안정성 문제 (예컨대, 산성 조건에서 침전되는 것을 포함)를 일으킴이 없이, 약물 아주반트, 약물, 담체, 또는 약물 용해도 증진제 (예컨대, 미셀 형성)로서 기능할 수 있다.
UDCA의 건조 형태
어떤 실시 상태에 있어서, 본 발명의 용액은 건조 형태 또는 고체일 수 있다. 본 발명의 목적 상, 본 발명에 따른 "일차" 담즙산 수용액 투여용 포뮬레이션은 담즙산이나 그의 염 및 탄수화물을 물과 오리지널 조합시킴으로써 제조한다 (예컨대, 모액(母液)). 각 성분들을 동시에 또는 단계별로 조합함으로써 제조할 수 있다. "이차" 담즙산 수용액 투여용 포뮬레이션은, 이와 대조적으로, 미리 함께 용해시킨 담즙산과 탄수화물을 함유하는 분말 또는 고체로부터 제조한 용액이다. 따라서, 이차 담즙산 수용액 투여용 포뮬레이션은 적어도 물이 첨가되어, 제거된 다음 다시 첨가된다는 점에서 상이하다.
어떤 실시 상태에 있어서, 담즙산 조성물은 건조 및/또는 고체 형태로 보관 또는 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 물에 노출된 후 투명한 (즉, 침전물이나 입자가 없거나 실제로 없는) 용액 (예컨대 이차 용액)을 형성하는 담즙산의 건조 제제 또는 고체 제제에 관한 것이다. 본 발명의 건조 또는 고체 제형은 투명한 (즉, 침전물이나 입자가 없거나 실제로 없는) 담즙산 용액 ("모액")으로부터 제조될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 건조 및/또는 고체 제형을 제조 및/또는 가용화시키기 위한 방법에도 관한다. 이러한 건조 또는 고체 포뮬레이션은 담즙산의 생체이용성, 혈장내 생체이용성 및/또는 흡수성 측면이 개선된 것일 수 있다. 이에 더하여, 본 발명의 포뮬레이션은 1종 이상의 약학적 화합물의 생체이용성, 혈장내 생체이용성 및 흡수성이 개선되었을 수 있다.
어떤 실시 상태에 있어서, 본 발명의 용액 (예컨대, 모액)은 건조된 것이거나 고체일 수 있다. 예를 들면, 건조 또는 고체 형태는 담즙산의 용액 포뮬레이션을 동결건조 및/또는 증발시킴으로써 조제될 수 있다. 용액을 부분적으로 건조시켜 반고체 제형으로 제조할 수 있다. 또한 이 용액을 완전히 건조시켜 고체, 분말 및/또는 과립을 형성할 수도 있다. 수용액의 건조 또는 고체 제형은 물을 함유하지 않거나 실제로 함유하지 않을 수 있다. 건조 또는 고체 제형은 플루이드 공정, 트레이 공정, 스프레이 공정 및/또는 냉동 공정에 의하여 건조시킬 수 있다. 건조 또는 고체 형태는 고체 투여 제형으로서 직접 투여되거나 또는 투여 전에 물과 병용하여 복용할 수도 있다.
본 발명의 조성물 (예컨대 건조 또는 고체 제형)은 붕해제를 추가로 함유할 수도 있다. 붕해제는 투여 후 건조 또는 고체 제형이 붕괴 또는 붕해되는 것을 용이하게 만들 수 있다. 붕해제의 예로는 전분, 예컨대 Veegum HV, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 천연 해면, 양이온 교환 수지, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프 및 카르복시메틸셀룰로스, 점토, 셀룰로스, 얼라인스, 검 및 가교형 폴리머 (크로스포비돈), 가교형 셀룰로스 (크로스카르멜로스) 및 가교형 전분 (전분 글리콜산 나트륨)을 들 수 있다. 붕해제의 기능은 팽윤 보다는 모세관 작용에 기인하는 것일 수 있다. 일반적으로, 수용성 붕해제는 건조에 앞서 활성 성분과 혼합될 수 있다. 비수용성 붕해제의 경우에는, 전분 5 중량%를 건조 상태로 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 보다 급속한 붕해가 요구되는 경우에는, 이 첨가량을 10% 또는 15%까지 증가시킬 수 있다. 2 내지 4%의 전분 글리콜산 나트륨은 30초 이내에 7배 내지 12배로 팽창하며 크로스카르멜로스는 10초 이내에 4배 내지 8배로 팽창한다.
이산화탄소 발생은 담즙산 조성물의 용액 포뮬레이션으로부터 유도되는 건조 또는 고체 제형의 신속한 용해를 도울 수 있다. 타르타르산이나 구연산과 같은 산미료와 중탄산나트륨과의 혼합물을 함유하는 건조 또는 고체 제형은 물에 첨가될 경우 거품을 일으킨다. 중탄산나트륨의 양은 담즙산의 양의 약 10배 정도일 수 있다. 산미료의 양은 중탄산나트륨의 양보다 20 퍼센트 더 많을 수 있다. 물에서의 용해가 신속하고 완전할 경우 중성 또는 약산성 반응을 일으키기 위해서 산을 충분한 양으로 첨가한다.
본 발명은 담즙산 조성물의 건조 또는 고체 제형으로부터 유도된 용액 포뮬레이션의 조제 방법에 관한 것이기도 하다. 본 발명의 건조 또는 고체 제제를 용해시키는데 있어서 약 60℃에서 가열하거나 가열하지 않고 고출력 초음파 처리를 행할 수 있다. 고출력 초음파 처리 시스템을 이용하여 용액 포뮬레이션을 조제하는 동안 침전된 화합물을 용액 상태로 복귀시킬 수 있다. 화합물을 용액 상태로 복귀시키기 위하여, 초음파 처리의 시간, 강도, 진폭의 효과를 최적화시킬 수 있다. 본 발명의 투명한 수용액을 형성시키는데 있어서는, 20 kHz에서 0-1150 와트의 음향 에너지를 발생시키는 초음파 기기를 이용할 수 있다.
어떤 실시 상태에 있어서, 건조 또는 고체 제형은 습식 과립화 공정, 건식 과립화 공정 및/또는 유동상 과립화 공정에 의하여 모액으로부터 조제될 수 있다. 성분들이 내재적으로 충분한 결합 또는 결착 특성을 갖는 경우에는, 건조 과립화 방법 (슬러그화법)을 이용하여 과립을 만들 수 있다. 습식 및 건식 과립화 공정의 일반적인 단계에는 칭량, 혼합, 과립화 (슬러그화) 및 스크리닝이 포함된다. 유동상 과립화 공정은 과립화 용액 또는 용매를 현탁 입자층 내로 현탁 입자층 상에 스프레이한 다음, 현탁 공기 중에서 급속히 건조시킴으로써 수행할 수 있다. 이러한 시스템에서, 모액으로부터 유도된 건조 형태인 현탁된 입자들은, 장용 폴리머를 함유하는 과립화 용액 또는 용매로 피복시킬 수 있다. 장용 폴리머는 pH 6을 상회하는 pH에서 장용 코팅제로서 효과적으로 기능할 수 있는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 코폴리머, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 카르복시메틸 에틸셀룰로스 (CMEC) 및/또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)를 포함할 수 있다. 장용 폴리머를 함유하는 이 과립 제형은 위장 내에서는 원상태를 유지하면서도, 일단 소장과 결장에 도달하면 용해되어 활성 성분을 방출할 수 있다.
펠릿 제형을 형성하는 구형화 공정은 습식 과립화 또는 유동상 과립화로부터 구형 입자 (구)를 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 직경이 500 마이크론 내지 12 밀리미터 범위인 막대 모양의 실린더형 절편들을 압출기를 이용하여 제조할 수 있다. 압출 후 절편들을 마루메라이저 (Marumerizer)에 넣어 회전판 상에서 원심력과 마찰력에 의하여 구형이 되도록 만든다. 펠릿을 건조시킨 다음 코팅시킨다. 본 발명의 어떤 실시 상태에 있어서, 담즙산 조성물의 용액 포뮬레이션의 건조 또는 고체 제형은 구형화 공정에 의하여 제조한 다음 장용 폴리머로 코팅시킬 수 있다.
본 발명의 어떤 실시 상태에 있어서, 담즙산 투여용 포뮬레이션의 일차 수용액은 스프레이 건조법에 의해 건조시킬 수 있다. 스프레이 건조법은 고도로 분산된 액체와 충분한 부피의 뜨거운 공기를 한데 모아서 증기를 만든 다음 액적을 건조시키는 단계를 포함할 수 있다. 주입되는 액체는 그것이 펌프 가능하고 분무될 수 있는 것이면, 용액, 슬러리, 시럽 또는 페이스트일 수 있다. 액체를 여과된 따뜻한 기류 내로 스프레이에 의해 주입할 수 있다. 공기는 증발을 위한 열을 공급하며 건조 산물을 수집기로 전달하여 준다; 그 후 공기는 습기와 함께 소진될 수 있다. 스프레이-건조된 분말 입자들은 균질하며, 그 모양은 대략 구형이고, 크기도 거의 균일하며 종종 중공을 가질 수 있다. 중공을 갖는다는 특성으로 인하여, 용액화 속도가 빠르면서도 벌크 밀도는 낮아지는 결과가 얻어진다. 이 방법은 어떤 물질을 다른 물질 상에 코팅시킴으로써 내부 물질을 보호하거나 그의 방출 속도를 조절하는데 유용하다. 예를 들면, 가용화 UDCA의 결장 전달을 위해, 담즙산 수용액 투여용 포뮬레이션의 건조 제형을 장용 폴리머로 코팅시킬 수 있다. 기술 분야에 알려진 동결건조, 증발 또는 기타의 탈수 기술에 의하여 탈수시킬 수도 있다.
건조 제형 (예컨대, 분말 또는 고체)는 직접 투여될 수도 있고 또는 물과 재병용하여 투명한 이차 담즙산 수용액 투여용 포뮬레이션으로 조성시킬 수도 있다. 이차 담즙산 수용액 투여용 포뮬레이션, 즉, 건조 제형으로부터 조제된 이들 포뮬레이션 수용액은 일차 포뮬레이션과 동일하거나 실질적으로 동일한 특성을 갖는 것일 수 있다.
본 발명은 약물과 같은 첨가물을 일차 및 이차 담즙산 수용액 뿐만 아니라 건조 또는 고체 제형에 첨가하는 것도 포함한다. 건조 또는 고체 제형으로서 투여될 경우, 1종 이상의 희석제, 윤활제, 결합제, 충전제, 약물, 붕해제 또는 기타 첨가제와 함께 병용할 수 있다. 따라서, 건조 또는 고체 제형은 분말, 과립, 알약, 정제 또는 캡슐로서 조제될 수 있다.
어떤 실시 상태에 있어서, 본 발명의 건조 또는 고체 제제는 물에 노출될 경우, (1) 담즙산, 그의 유도체, 그의 염 또는 그의 아민과의 컨쥬게이트와, (2) 물 및 (3) 선택된 pH 범위 내의 어떠한 pH 에서도 담즙산과 전분 전환 산물이 용액 상태로 남아있을 수 있도록 하는데 충분한 양의 수용성 전분 전환 산물을 함유하는 용액으로 될 수 있다. 어떤 실시 상태에 있어서, 본 발명의 건조 또는 고체 제형은 물에 노출될 경우 (1) 담즙산, 그의 유도체, 그의 염 또는 그의 아민과의 컨쥬게이트와, (2) 물 및 (3) 선택된 pH 범위 내의 어떠한 pH 에서도 담즙산과 다당류가 용액 상태로 남아있을 수 있도록 하는데 충분한 양의 수용성 비전분 다당류 및 수용성 전분 전환 산물을 함유하는 용액으로 될 수 있다.
본 발명의 건조 또는 고체 제형은 물에 노출될 경우 난소화성 말토덱스트린, 수용성 인삼 추출물, 약학적 화합물, 수용성 비스무쓰 화합물, 또는 이들의 조합물을 추가로 포함할 수 있다. 용액이 이들 물질을 1종 이상 함유할 경우, 이들 물질들이 용액 상태로 유지될 수 있도록 용액 조성물을 조절할 수 있다.
본 발명의 어떤 특정한 예시적인 실시 상태들을 다음의 설명과 첨부된 도면을 참조로 구체적으로 설명한다. 첨부된 도면에 대한 설명은 다음과 같다:
도 1A는 고환에 부종이 생기고 혈반 (화살표)이 있는, AOM 단독으로 처리된 대표적인 마우스 (좌측) 및 정상적인 고환을 나타내면서 혈반이 없는, AOM과 포뮬 레이션 15로 처리된 대표적인 마우스 (우측)를 도시한 것이다.
도 1B는 도 1A에 도시된 AOM-처리된 마우스에 있어서 혈반 (화살표)를 확대한 영상이다.
도 2는 왼쪽 눈이 실명되고 종양이 생긴, AOM 단독으로 처리된 대표적인 마우스를 도시한 것이다.
도 3A는 대장에 선종성 용종 (화살표)이 있을 뿐만 아니라 고환에 부종이 있고 혈반 (화살표)이 있는, AOM으로 처리된 대표적인 마우스를 도시한 것이다.
도 3B는 대장에 선종성 용종이 없으며, 고환도 정상이고 혈반도 없는, AOM과 포뮬레이션 15로 처리된 대표적인 마우스를 도시한 것이다.
도 4A는 등에 종양 (화살표)이 있는, AOM으로 처리된 대표적인 마우스를 도시한 것이다.
도 4B는 등에 종양이 없는, AOM과 포뮬레이션 15로 처리된 대표적인 마우스를 도시한 것이다.
도 5A는 혈반 (화살표)이 있는, AOM으로 처리된 대표적인 Balb/c 마우스의 꼬리를 나타낸 것이다.
도 5B는 혈반이 없는, AOM과 포뮬레이션 15로 처리된 대표적인 Balb/c 마우스의 꼬리를 나타낸 것이다.
도 6은 포뮬레이션 15가 투여되거나 투여되지 않은, AOM으로 처리된 마우스의 생존 기간을 나타낸 그래프이다.
도 7은 포뮬레이션 15가 투여되거나 투여되지 않은, AOM으로 처리된 마우스 의 체중을 나타낸 그래프이다.
도 8A는 선종성 용종 (화살표)이 있는, AOM 단독으로 처리된 대표적인 마우스의 절제된 장 부분 (좌측) 및 선종성 용종이 없는, AOM과 포뮬레이션 15로 처리된 대표적인 마우스의 절제된 장 부분 (우측)을 나타낸 것이다.
도 8B는 AOM 단독으로 처리된 또 다른 대표적인 마우스의 절제된 장 부분을 나타낸 것이다.
다음에 실시예를 들어 본 발명의 특정 실시 상태들을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 당업자라면 여기에 설명된 특정 물질, 조성물 및 결과들은 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이고, 본 발명의 범위나 그의 변형 실시 상태가 이들 실시예 기재 범위로 한정되는 것이 아님을 어렵지 않게 이해할 수 있을 것이다.
실시예 1: 담즙산 용액 - 포뮬레이션 60의 조제
엑스트라 퓨어 등급 (EP)의 NaOH 5.2 g을 USP 약전 등급의 물 100 mL에 용해시켜 수산화나트륨 용액을 조제하였다. 이어서, UDCA 48 g을 첨가하여 투명 용액 A를 얻었다.
식품 등급 (NF)의 말토덱스트린 320 g과 식품 등급 (NF)의 난용성 전분 320 g을 USP 약전 등급의 물 300 mL에 완전히 용해시켜 투명 용액 B를 조제하였다.
용액 A와 용액 B를 교반 혼합한 다음, 이 투명 용액에 식품 등급의 아황산수소나트륨 (0.3 g/kg) 적정량을 첨가하였다. 식품 등급의 묽은 인산을 첨가하여 이 최종 용액의 pH를 조절하였다 (pH: 6~7.5). 필요한 경우에는, 이 최종 용액을 여과 및/또는 80℃ 내지 100℃에서 가열하여 멸균할 수 있다.
실시예 2: 담즙산 용액 - 포뮬레이션 25의 조제
EP NaOH 2.7 g을 USP 약전 등급의 물 100 mL에 용해시켜 수산화나트륨 용액을 조제하였다. 이어서, UDCA 25 g을 첨가하여 투명 용액 A를 얻었다.
NF 말토덱스트린 500 g과 NF 난용성 전분 150 g을 USP 약전 등급의 물 400 mL에 완전히 용해시켜 투명 용액 B를 조제하였다.
용액 A와 용액 B를 교반 혼합한 다음, 이 투명 용액에 식품 등급의 아황산수소나트륨 (0.3 g/kg) 적정량을 첨가하였다. 식품 등급의 묽은 인산을 첨가하여 이 최종 용액의 pH를 조절하였다 (pH: 6~7.5). 필요한 경우에는, 이 최종 용액을 여과 및/또는 80℃ 내지 100℃에서 가열하여 멸균할 수 있다.
실시예 3: 담즙산 용액 - 포뮬레이션 20의 조제
EP NaOH 2.2 g을 USP 약전 등급의 물 100 mL에 용해시켜 수산화나트륨 용액을 조제하였다. 이어서, UDCA 20 g을 첨가하여 투명 용액 A를 얻었다.
NF 말토덱스트린 500 g과 NF 난용성 전분 150 g을 USP 약전 등급의 물 400 mL에 완전히 용해시켜 투명 용액 B를 조제하였다.
용액 A와 용액 B를 교반 혼합한 다음, 이 투명 용액에 식품 등급의 아황산수소나트륨 (0.3 g/kg) 적정량을 첨가하였다. 식품 등급의 묽은 인산을 첨가하여 이 최종 용액의 pH를 조절하였다 (pH: 6~7.5). 필요한 경우에는, 이 최종 용액을 여과 및/또는 80℃ 내지 100℃에서 가열하여 멸균할 수 있다.
실시예 4: 담즙산 용액 - 포뮬레이션 15의 조제
EP NaOH 1.72 g을 USP 약전 등급의 물 100 mL에 용해시켜 수산화나트륨 용액을 조제하였다. 이어서, UDCA 15 g을 첨가하여 투명 용액 A를 얻었다.
NF 말토덱스트린 450 g과 NF 난용성 전분 200 g을 USP 약전 등급의 물 400 mL에 완전히 용해시켜 투명 용액 B를 조제하였다.
용액 A와 용액 B를 교반 혼합한 다음, 이 투명 용액에 식품 등급의 아황산수소나트륨 (0.3 g/kg) 적정량을 첨가하였다. 식품 등급의 묽은 인산을 첨가하여 이 최종 용액의 pH를 조절하였다 (pH: 6~7.5). 필요한 경우에는, 이 최종 용액을 여과 및/또는 80℃ 내지 100℃에서 가열하여 멸균할 수 있다.
실시예 5: 담즙산 용액 - 포뮬레이션 10의 조제
EP NaOH 1.1 g을 USP 약전 등급의 물 100 mL에 용해시켜 수산화나트륨 용액을 조제하였다. 이어서, UDCA 10 g을 첨가하여 투명 용액 A를 얻었다.
NF 말토덱스트린 300 g과 NF 난용성 전분 300 g을 USP 약전 등급의 물 400 mL에 완전히 용해시켜 투명 용액 B를 조제하였다.
용액 A와 용액 B를 교반 혼합한 다음, 이 투명 용액에 식품 등급의 아황산수소나트륨 (0.3 g/kg) 적정량을 첨가하였다. 식품 등급의 묽은 인산을 첨가하여 이 최종 용액의 pH를 조절하였다 (pH: 6~7.5). 필요한 경우에는, 이 최종 용액을 여과 및/또는 80℃ 내지 100℃에서 가열하여 멸균할 수 있다.
실시예 6: 담즙산 용액 - 포뮬레이션 5의 조제
EP NaOH 0.55 g을 USP 약전 등급의 물 100 mL에 용해시켜 수산화나트륨 용액을 조제하였다. 이어서, UDCA 5 g을 첨가하여 투명 용액 A를 얻었다.
NF 말토덱스트린 150 g과 NF 난용성 전분 150 g을 USP 약전 등급의 물 450 mL에 완전히 용해시켜 투명 용액 B를 조제하였다.
용액 A와 용액 B를 교반 혼합한 다음, 이 투명 용액에 식품 등급의 아황산수소나트륨 (0.3 g/kg) 적정량을 첨가하였다. 식품 등급의 묽은 인산을 첨가하여 이 최종 용액의 pH를 조절하였다 (pH: 6~7.5). 필요한 경우에는, 이 최종 용액을 여과 및/또는 80℃ 내지 100℃에서 가열하여 멸균할 수 있다.
실시예 7: 담즙산을 함유하는 젤리의 조제
엑스트라 퓨어 (EP) 등급의 NaOH 1.72 g을 USP 약전 등급의 물 100 mL에 용해시켜 수산화나트륨 용액을 조제하였다. 이어서, UDCA 15 g을 첨가하여 투명 용액 A를 얻었다.
식품 등급 (NF)의 말토덱스트린 450 g, 식품 등급 (NF)의 히드록시에틸셀룰로스 (농후제) 100 g 및 NF 난소화성 전분 100 g을 USP 약전 등급의 물 300 mL에 첨가하여 용액 B를 조제하였다.
용액 A와 용액 B를 교반 혼합한 다음, 이 용액에 식품 등급의 아황산수소나트륨 (0.3 g/kg) 적정량을 첨가하였다. 완전히 투명한 용액을 얻기 위하여, 그리고 멸균시키기 위하여, 얻어진 상기 용액을 80℃ 내지 100℃에서 가열하였다.
실시예 8: 담즙산을 함유하는 아카시아 점액제의 조제
EP NaOH 1.1 g을 USP 약전 등급의 물 100 mL에 용해시켜 수산화나트륨 용액을 조제하였다. 이어서, UDCA 10 g을 첨가하여 투명 용액 A를 얻었다.
식품 등급 (NF)의 말토덱스트린 300 g 및 식품 등급 (NF)의 아카시아 (아라 비아 검; 농후제)를 USP 약전 등급의 물 400 mL에 첨가하여 용액 B를 조제하였다.
용액 A와 용액 B를 교반 혼합한 다음, 이 용액에 식품 등급의 아황산수소나트륨 (0.3 g/kg) 적정량을 첨가하였다. 완전히 투명한 용액을 얻기 위하여, 그리고 멸균시키기 위하여, 얻어진 상기 용액을 80℃ 내지 100℃에서 가열하였다.
실시예 9: 동물 실험 - 방법
각각 초기 중량이 23~25 g인 4주령의 웅성 ICR 마우스들을 두개의 실험군으로 나누었다. 10 마리로 이루어진 첫번째 그룹에게는 AOM을 단독으로 투여하고 10 마리로 이루어진 두번째 그룹에는 AOM과 본 발명의 담즙산 조성물을 투여하였다.
AOM 군의 마우스에게 AOM (10 mg/kg 체중)을 1회 복강 주사하였다. AOM을 주사한지 1주일 후부터, AOM 군의 마우스들에게, 1% 황산 덱스트란 나트륨염 (DSS: 종양 형성 촉진제)이 함유된 음용수를 7일간 자유롭게 마실 수 있도록 한 다음 추가의 처리는 행하지 않았다.
AOM + 담즙산 군에 있어서는, 마우스들에게 포뮬레이션 15 (실시예 4) 0.1 ml를 1주일간 매일 경구 투여한 다음, AOM (10 mg/kg 체중)을 1회 복강 주사하였다. AOM을 주사한지 1주일 후부터, AOM + 담즙산 군의 마우스들에게, 1% 황산 덱스트란 나트륨염이 함유된 음용수를 7일간 자유롭게 마실 수 있도록 하였다. 이 군의 마우스들에게는 이 마우스들이 죽을 때까지 포뮬레이션 15를 매일 0.1 mL 씩 계속 투여하였다.
실시예 10: 동물 실험 - 결과
AOM + 담즙산 군의 마우스들은 AOM 군의 마우스들보다 육안관찰에 의할 때 실험 기간 동안 일반적으로 더 건강하였다. AOM 군의 모든 마우스들은 건강해 보이지 않았다. AOM 군의 모든 마우스들은 등과 머리에 종양이 하나 이상 있었고 (도 4A) AOM 군의 마우들 중 5 마리는 눈이 멀었다 (도 2). 등과 머리 부분에 종양이 있는 마우스들의 경우, 일어서지 못하거나, 달리지 못하거나, 마루바닥 위에서 구르기만 하는 등의 비정상적인 행동이 관찰되었다. 그러나, 이러한 비정상적인 행동은 AOM + 담즙산 군의 마우스들에 있어서는 오직 1 마리에서만 관찰되었다.
AOM 군과 AOM + 담즙산 군에 있어서의 평균적인 마우스 체중은 4주일까지는 증가하였으나, AOM 군의 경우 평균 마우스 체중은 사망 전까지 현저히 감소하였다 (도 7). AOM + 담즙산 군의 마우스 평균 체중은 4주일 후에도 하망 전까지 실제로 인정하게 유지되었다 (도 7).
AOM 군에 있어서의 모든 마우스들의 꼬리에는 몇개의 혈반이 있었던 반면 (도 5A); AOM + 담즙산 군의 마우스들의 꼬리에는 혈반이 나타나지 않았다 (도 5B).
AOM 군의 모든 피검 마우스들은 몸이 많이 부었고 몇군데 혈반이 있었으나, AOM + 담즙산 군의 마우스들은 어느 것도 붓거나 혈반을 갖지 않았다 (도 1A 및 1B).
AOM 처리군의 모든 마우스에 있어서, 육안 검사에 의해 대장 전 영역 상에서 몇개의 선암종성 용종이 관찰된 반면 (도 3A 및 8A (좌측)), AOM + 담즙산 군에 있어서는 거의 관찰되지 않았다 (도 3B 및 8B (우측)). AOM + 담즙산 군의 경우, 오직 2 마리에서만 1개의 선암종성 용종이 관찰되었다.
AOM 군의 모든 마우스들은 AOM을 주사한지 10주일 이내에 죽었다 (도 6). AOM + 담즙산 군의 마우스들의 경우, AOM을 주사한지 10주일 째에는 60%가 생존하였고 14주일 째에는 40%가 생존하였다 (도 6). 뿐만 아니라, AOM + 담즙산 군에 있어서 마우스들의 20% (2 마리)는 16주일 경과 후에도 생존하였다 (도 6).
AOM + 담즙산 군에 있어서 6마리는 3주일 이내에 죽었는데 이는 아마도 쇼크사인 것으로 추정되었다. 이들 마우스들을 제외하면, 이 군의 생존률은 더욱 높아진다: 즉, 10주일, 14주일 및 16주일 째에 각각 86%, 57% 및 29%.

Claims (45)

  1. (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염 및 7-케토리토콜산으로 이루어진 군 중에서 선택된 제1 물질과;
    (b) 수용성 전분 전환 산물, 소화되지 않고 소장에서 흡수되는 수용성 식이성 탄수화물 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 탄수화물; 및
    (c) 물을 함유하고,
    상기 제1 물질과 탄수화물은 두 가지 모두, 선택된 pH 값 범위의 용액의 모든 pH 값에서 용액 상태로 유지되는 것인 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에 있어서 선종성 대장 용종증으로부터 대장을 보호하는 방법.
  2. (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염 및 7-케토리토콜산으로 이루어진 군 중에서 선택된 제1 물질과;
    (b) 수용성 전분 전환 산물, 소화되지 않고 소장에서 흡수되는 수용성 식이성 탄수화물 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 탄수화물; 및
    (c) 물을 함유하고,
    상기 제1 물질과 탄수화물은 두 가지 모두, 선택된 pH 값 범위의 용액의 모든 pH 값에서 용액 상태로 유지되는 것인 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 선종성 대장 용종증이 있는 개체의 수명을 연장시키는 방법.
  3. (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염 및 7-케토리토콜산으로 이루어진 군 중에서 선택된 제1 물질과;
    (b) 수용성 전분 전환 산물, 소화되지 않고 소장에서 흡수되는 수용성 식이성 탄수화물 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 탄수화물; 및
    (c) 물을 함유하고,
    상기 제1 물질과 탄수화물은 두 가지 모두, 선택된 pH 값 범위의 용액의 모든 pH 값에서 용액 상태로 유지되는 것인 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 선종성 대장 용종증이 있는 개체의 총 체중을 유지하는 방법.
  4. (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염 및 7-케토리토콜산으로 이루어진 군 중에서 선택된 제1 물질과;
    (b) 수용성 전분 전환 산물, 소화되지 않고 소장에서 흡수되는 수용성 식이성 탄수화물 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 탄수화물; 및
    (c) 물을 함유하고,
    상기 제1 물질과 탄수화물은 두 가지 모두, 선택된 pH 값 범위의 용액의 모든 pH 값에서 용액 상태로 유지되는 것인 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 선종성 대장 용종증에 걸려 있거나 걸릴 위험이 있는 개체에 있어서 선종성 대장 용종증의 한가지 이상의 증상을 경감하거나 치료하는 방법.
  5. (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염 및 7-케토리토콜산으로 이 루어진 군 중에서 선택된 제1 물질과;
    (b) 수용성 전분 전환 산물, 소화되지 않고 소장에서 흡수되는 수용성 식이성 탄수화물 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 탄수화물; 및
    (c) 물을 함유하고,
    상기 제1 물질과 탄수화물은 두 가지 모두, 선택된 pH 값 범위의 용액의 모든 pH 값에서 용액 상태로 유지되는 것인 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체의 대장에 있어서 대장 선암종의 재발을 감소시키는 방법.
  6. (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염 및 7-케토리토콜산으로 이루어진 군 중에서 선택된 제1 물질과;
    (b) 수용성 전분 전환 산물, 소화되지 않고 소장에서 흡수되는 수용성 식이성 탄수화물 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 탄수화물; 및
    (c) 물을 함유하고,
    상기 제1 물질과 탄수화물은 두 가지 모두, 선택된 pH 값 범위의 용액의 모든 pH 값에서 용액 상태로 유지되는 것인 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 대장암에 걸린 개체의 수명을 연장하는 방법.
  7. (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염 및 7-케토리토콜산으로 이루어진 군 중에서 선택된 제1 물질과;
    (b) 수용성 전분 전환 산물, 소화되지 않고 소장에서 흡수되는 수용성 식이 성 탄수화물 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 탄수화물; 및
    (c) 물을 함유하고,
    상기 제1 물질과 탄수화물은 두 가지 모두 선택된 모든 pH 값 범위에서 용액 상태로 유지되는 것인 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 대장암에 걸린 개체의 총 체중을 유지하는 방법.
  8. (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염 및 7-케토리토콜산으로 이루어진 군 중에서 선택된 제1 물질과;
    (b) 수용성 전분 전환 산물, 소화되지 않고 소장에서 흡수되는 수용성 식이성 탄수화물 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 탄수화물; 및
    (c) 물을 함유하고,
    상기 제1 물질과 탄수화물은 두 가지 모두, 선택된 pH 값 범위의 용액의 모든 pH 값에서 용액 상태로 유지되는 것인 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 대장암에 걸려 있거나 걸릴 위험이 있는 개체에 있어서 대장암의 한가지 이상의 증상을 경감하거나 치료하는 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물은 약학적 유효량의 약물을 추가로 함유하는 것인 방법.
  10. 제5항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물은 약학적 유효량의 약물을 추가로 함유하는 것인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 약물은 아스피린, 메틸 살리실산염, 디플루니살, 인도메타신, 설린닥, 디클로페낙, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 케토롤락, 메페남산, 피록시캄, 멜록시캄, 콕십셀레콕십 로페콕십, 발데콕십, 파레콕십, 에토리콕십, 니메술리드, 옥살리플라틴, 류코보린, 이리노테칸, 시메티딘, 살리실산, 2,2-비스(4-(4-아미노-3-히드록시페녹시)페닐)아다만탄 (DPA), 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸, 시클로스포린, 미코페놀산, 타크롤리무스, 시롤리무스, 바실릭시맙, 다클리주맙, 항흉선세포 글로불린 (토끼), 알로퓨리놀, 팔로노세트론, 돌라세트론, 파미드로네이트, 라스부리카제, 아프레피탄트, 아미포스틴, 게피티닙, 팔리페르민, 그라니세트론, 사그라모스팀, 레보티록신, 드로나비놀, 페그필그라스팀, 인터류킨 일레븐, 필그라스팀, 옥트레오티드, 시나칼세트, 레보티록신, 리오트릭스, 덱스트라족산, 온단세트론, 졸레드론산, 셀레콕십, 페노프로펜, 베노릴레이트, 파이스라민, 아목시프린, 카프로펜, 플루르비프로펜, 록소프로펜, 티아프로펜산, 메클로페남산, 케토롤락, 옥사프로진, 에토돌락, 나부메톤, 메살라민, 발살라지드, 베박시주맙, 알렘투주맙, 세툭시맙, 알데스류킨, 이브리튜모맙, 티욱세탄, 페메트렉세드, 토시튜모맙, 겜시타빈, 이마티닙, 트라스투주맙, 알트레타민, 토포테칸, 인터페론 알파-2b, 프로카바진, 겜투주맙, 오조가미신, 비노렐빈, 미톡산트론, 데니류킨, 디프티톡스, 리툭시맙, 엘로티닙, 벡사로텐, 삼산화비소, 보르테조밉, 트레티노인, 독소루비신, 닥티노마이신, 에피 루비신, 이다루비신, 펜토스타틴, 부술판, 테모졸로미드, 멜팔란, 클로람부실, 메클로레타민 HC, 클로파라빈, 시타라빈, 클라드리빈, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 카페시타빈, 비칼루타미드, 플루타미드, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 풀베스트란트, 레트로졸, 에스트라무스틴, 류프롤리드, 트립토렐린 파모메이트, 히스트렐린, 고세렐린, 포르피머, 로테논, 테노일트리플루오로아세톤 (TTFA), 안티마이신 A, 믹소티아졸 또는 올리고마이신 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 히드로코르티손, 프레드니솔론, 로테논, 테노일트리플루오로아세톤 (TTFA), 안티마이신 A, 믹소티아졸, 올리고마이신, 발데콕십, 로페콕십, 파레콕십 및 에토리콕십, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 약물은 아스피린, 메틸 살리실산염, 디플루니살, 인도메타신, 설린닥, 디클로페낙, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 케토롤락, 메페남산, 피록시캄, 멜록시캄, 콕십셀레콕십 로페콕십, 발데콕십, 파레콕십, 에토리콕십, 니메술리드, 옥살리플라틴, 류코보린, 이리노테칸, 시메티딘, 살리실산, 2,2-비스(4-(4-아미노-3-히드록시페녹시)페닐)아다만탄 (DPA), 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸, 시클로스포린, 미코페놀산, 타크롤리무스, 시롤리무스, 바실릭시맙, 다클리주맙, 항흉선세포 글로불린 (토끼), 알로퓨리놀, 팔로노세트론, 돌라세트론, 파미드로네이트, 라스부리카제, 아프레피탄트, 아미포스틴, 게피티닙, 팔리페르민, 그라니세트론, 사그라모스팀, 레보 티록신, 드로나비놀, 페그필그라스팀, 인터류킨 일레븐, 필그라스팀, 옥트레오티드, 시나칼세트, 레보티록신, 리오트릭스, 덱스트라족산, 온단세트론, 졸레드론산, 셀레콕십, 페노프로펜, 베노릴레이트, 파이스라민, 아목시프린, 카프로펜, 플루르비프로펜, 록소프로펜, 티아프로펜산, 메클로페남산, 케토롤락, 옥사프로진, 에토돌락, 나부메톤, 메살라민, 발살라지드, 베박시주맙, 알렘투주맙, 세툭시맙, 알데스류킨, 이브리튜모맙, 티욱세탄, 페메트렉세드, 토시튜모맙, 겜시타빈, 이마티닙, 트라스투주맙, 알트레타민, 토포테칸, 인터페론 알파-2b, 프로카바진, 겜투주맙, 오조가미신, 비노렐빈, 미톡산트론, 데니류킨, 디프티톡스, 리툭시맙, 엘로티닙, 벡사로텐, 삼산화비소, 보르테조밉, 트레티노인, 독소루비신, 닥티노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 펜토스타틴, 부술판, 테모졸로미드, 멜팔란, 클로람부실, 메클로레타민 HC, 클로파라빈, 시타라빈, 클라드리빈, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 카페시타빈, 비칼루타미드, 플루타미드, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 풀베스트란트, 레트로졸, 에스트라무스틴, 류프롤리드, 트립토렐린 파모메이트, 히스트렐린, 고세렐린, 포르피머, 로테논, 테노일트리플루오로아세톤 (TTFA), 안티마이신 A, 믹소티아졸 또는 올리고마이신 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 히드로코르티손, 프레드니솔론, 로테논, 테노일트리플루오로아세톤 (TTFA), 안티마이신 A, 믹소티아졸, 올리고마이신, 발데콕십, 로페콕십, 파레콕십 및 에토리콕십, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물은 관장제 내에 포함되는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물은 젤리 중에 포함되는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 젤리는 수용성 다당류 및 물에서 팽윤하는 합성 셀룰로스 유도체로 이루어진 군 중에서 선택된 농후제를 부가적으로 함유하는 것인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 점액제는 아카시아, 진두발 (chondrus), 젤라틴, 크산탄 검, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스로 이루어진 군 중에서 선택된 농후제를 부가적으로 함유하는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 농후제는 히드록시에틸셀룰로스인 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물은 점액제 중에 포함되는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 점액제는 수용성 다당류 및 물에서 팽윤하는 합성 셀룰로 스 유도체로 이루어진 군 중에서 선택된 농후제를 부가적으로 함유하는 것인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 점액제는 아카시아, 진두발, 젤라틴, 크산탄 검, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스로 이루어진 군 중에서 선택된 농후제를 부가적으로 함유하는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 농후제는 아카시아인 것인 방법.
  22. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물은 용액 투여 제형 중에 포함되어 사용되는 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물은 좌약 중에 포함되어 사용되는 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 개체는 포유동물인 방법.
  25. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 개체는 인간인 방법.
  26. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 물질은 치료적 유효량으 로 존재하는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 물질은 우르소데옥시콜산, 히오데옥시콜산, 7-케토리토콜산 및 우르소데옥시콜산의 나트륨염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  28. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 물질은 우르소데옥시콜산 또는 우르소데옥시콜산의 나트륨염인 것인 방법.
  29. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수용성 전분 전환 산물은 말토덱스트린, 덱스트린, 액상 글루코스, 고상 옥수수 시럽 및 가용성 전분으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  30. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수용성 전분 전환 산물은 말토덱스트린인 것인 방법.
  31. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수용성 전분 전환 산물은 고상 옥수수 시럽인 것인 방법.
  32. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 소화되지 않고 소장에서 흡 수되는 수용성 식이성 탄수화물은 비소화성 올리고당, 난용성 전분 및 비전분 다당류로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 소화되지 않고 소장에서 흡수되는 가용성 식이성 탄수화물은 가용성 비전분 다당류인 것인 방법.
  34. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 소화되지 않고 소장에서 흡수되는 가용성 식이성 탄수화물은 난소화성 말토덱스트린 (파이버졸-2), 구아 검, 펙틴, 로커스트 빈 검, 셀룰로스, b-글루칸 및 차전자 섬유로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 소화되지 않고 소장에서 흡수되는 가용성 식이성 탄수화물은 수용성 난소화성 말토덱스트린 (파이버졸-2)인 것인 방법.
  36. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수용성 전분 전환 산물 대 소화되지 않고 소장에서 흡수되는 수용성 식이성 탄수화물의 중량 비율은 1~99 : 99~1인 것인 방법.
  37. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 선택된 pH 범위는 약 1 내지 약 10인 것인 방법.
  38. (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염 및 7-케토리토콜산으로 이루어진 군 중에서 선택된 제1 물질과;
    (b) 수용성 전분 전환 산물, 수용성 난소화성 말토덱스트린 (파이버졸-2) 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 탄수화물; 및
    (c) 물을 함유하고,
    상기 제1 물질과 탄수화물은 두 가지 모두, 선택된 pH 값 범위의 용액의 모든 pH 값에서 용액 상태로 유지되는 것인 투명한 수용액.
  39. 제38항에 있어서, 수용성 전분 전환 산물 대 수용성 난소화성 말토덱스트린 (파이버졸-2)의 중량 비율은 1~99 : 99~1인 것인 방법.
  40. (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염 및 아미드 결합에 의해 아민과 컨쥬게이트된 담즙산으로 이루어진 군 중에서 선택된 제1 물질과;
    (b) 고분자량의 수용성 전분 전환 산물을 포함하는 제2 물질; 및
    (c) 물을 함유하고,
    상기 제1 물질과 제2 물질은 두 가지 모두, 선택된 pH 값 범위의 용액의 모든 pH 값에서 용액 상태로 유지되는 것인 수용액.
  41. 제40항에 있어서, 알칼리를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 알칼리는 암모니아, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 수산화칼슘 및 탄산칼슘으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 조성물.
  43. 제41항에 있어서, 담즙산에 대한 염기의 비율은 약 1.0 내지 약 1.3인 것인 조성물.
  44. (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염, 아미드 결합에 의해 아민과 컨쥬게이트된 담즙산 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택된 제1 물질과;
    (b) 수용성 전분 전환 산물, 난소화성 말토덱스트린, 수용성 비전분 다당류 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택된 제2 물질; 및
    (c) 수용성 인삼 추출물, 수용성 홍삼 추출물, 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택된 제3 물질을 함유하는 일차 수용성 담즙산 포뮬레이션의 건조 제형을 개체에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 개체에 있어서 선종성 대장을 대장 용종증으로부터 대장을 보호하는 방법.
  45. (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염, 아미드 결합에 의해 아민과 컨쥬게이트된 담즙산 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택된 제1 물질; 및
    (b) 수용성 전분 전환 산물
    을 함유하고, 상기 제1 물질과 수용성 전분 전환 산물은 두 가지 모두, 선택된 pH 값 범위의 용액의 모든 pH 값에서 용액 상태로 유지되는 것인 수용성 일차 담즙산 포뮬레이션의 건조 제형.
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KR20160080794A (ko) * 2014-12-30 2016-07-08 영진약품공업주식회사 우르소데옥시콜린산을 포함하는 안정한 약학적 조성물 및 그의 제조방법

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