TW200815016A - Ocular allergy treatments - Google Patents

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200815016 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於眼睛狀態之治療或預防。更特別地，本發 明關於奥卡他定及6，11-二氫-11-(1-曱基-4-亞六氫吡啶 5 基咪唾并[2，l-b][3]苯并雜箪(benazepine)-3-繞酸之組 成物，以及使用此等組成物於治療或預防眼部發炎和過敏 之方法。 馨 【相關申請案】 1〇 本申請案係為非暫時申請的美國專利申請案序號第 11/688,016號之部分接續案，其係主張2006年3月31曰 申請之標題為”眼睛過敏治療”之暫時申請的美國專利申請 案序號第60/788185號的優先權。 15【先前技術】 • 眼睛表面的過敏性失調包含廣泛類型的病理狀態，其 包含季節性過敏性結膜炎（“SAV”）、長年性過敏性結膜炎 (“PAC”）、春季卡他性結膜炎及異位性卡他性結膜炎。經估 計超過20%之全體人口遭受某些形式的眼睛過敏。於其中 20 有約90%罹患SAC、PAC之任一者或二者。 眼睛過敏反應為一種最常影響年齡介於20與40歲之 成人之IgE依賴性（第I型）過敏發炎反應。於易過敏的個體 中，初步暴露過敏原於眼睛表面刺激過敏原特異性免疫抗 體（IgE)之生成。IgE接著結合於連接在眼睛黏膜中之未成 5 200815016 熟肥大細胞的FcsR_ 1受器之薄膜。肥大細胞為有粒細胞， 係含有若干預成形的中介物（包含組織胺及醣蛋白）。一旦 肥大細胞經活化後，則新成形的化學中介物形成，其包含 前列腺素D2、白三烯素及血小板凝集因子。接續暴露過敏 5 原於塗有IgE之肥大細胞導致涵括於肥大細胞的顆粒内之 預成形和新成形的中介物之釋放。 過敏性結膜炎的臨床症狀包含眼睛癢、紅眼、眼瞼腫 p脹、結膜水腫及流淚。組織胺係為過敏性反應中之主要中 介物。於肥大細胞去顆粒作用之後，組織胺結合於位於結 10 膜中之受器。組織胺結合於神經細胞上的111受器引起眼 睛癢。於企管内皮上之H1和H2受器之活化作用引起血管 舒張以及提高血管滲透率，因而促進發炎中介物（例如 IL-la及IL-Ιβ)遷移進入血管，以及接續的白血球進入結膜 組織。組織胺受器之活化作用導致眼部充血、結膜水腫、 is 眼瞼腫脹以及流體從血管滲入周圍組織（此亦造成發炎）。 白企球（例如嗜伊紅白企球及嗜中性白企球）進入結膜組織 中之化學趨向性亦導致進一步的組織損傷。 在歷史上，抗組織胺係為治療眼睛過敏疾病的支柱。 此等療法於效力、特異性及作用持續時間方面有所變化。 20 第一代抗組織胺，例如非尼拉敏（pheniramine)及安他嗤咐 antazoline)，係以其快速開始作用而聞名。遺憾地，此等 化合物亦造成眼部不舒適，並且其功效僅於數小時後減 弱。第二代H1拮抗劑，例如左卡巴斯汀（levocabastine)及 艾瑪達斯汀（emadastine)，引起較少的眼部不舒適，並且具 6 200815016 有稍長的作用持續時間。然而，此等化合物具有有限的抗 發炎效果，並且稍微地抑制發炎反應之後期成分。 目前，針對控制眼睛過敏之最有效的療法為藥劑，例 如奥洛他定（olopatadine)、酮替芬（ketotifen)及氮卓斯汀 5 (azelastine)，其係具有抗組織胺和巨大細胞安定化性質二 者。此等療法通常充分地耐受，並且其效果可持續高達8 至12小時。雖然具報導其係優於僅引起單一成分過敏性應 p 答之化合物，但此等化合物通常無法提供超過一種眼睛過 症狀緩和。 10 對於紅眼、結膜水腫及眼瞼腫脹之藥物作用提供明顯 優於現存療法之改良。此外，由於大部分較新的眼部抗過 敏劑具有有限的作用持續時間，故需要每日二劑。具有較 長作用持續時間之局部製劑將是有利的，因為其可每曰滴 注一次。因此，可提供在效力與作用持續時間方面之利益， 15同時提供類似的安全性概括之新療法是必要的。本發明係 0 關於此等及其他目的。 【發明内容】 本發明關於經由施用奥卡他定於患者的眼睛以治療或 2〇 預防眼睛過敏之方法。於此中所揭示之發明係至少部分地 基於令人驚訝的發現，即奥卡他定治療或預防若干不同眼 睛過敏症狀使其特別適用於治療或預防眼睛過敏。本發明 之方法、眼用組成物及套組係以最少的系統性吸收活性藥 物減輕眼睛過敏和眼睛發炎的臨床症狀。當經配以供局部 7 200815016 施用=眼睛時’性質與極佳安全概括和耐受性之此獨特組 合使藥物特別地適用於治療或預防眼睛過敏。特別地，本 發明包含一種治療或預防眼睛過敏的臨床症狀之方法，其 包含施用有效量的奥卡他定、其藥學上 5 N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前體藥物繼 合物於患者的眼睛。 ，卡他定，亦已知為化學名6，u_二氫·u_(1_甲基_4_ _亞六氫吡啶基）_5H_咪唑并笨并雜箪_3_ ，且 以下化學式：

15

式I

20 其化合物及製備方法係揭示於美國專利第5,468,743 =、’為了所有目的係合併於本案以供參考。本發明之較佳 法及眼用組成物含有式1之奥卡他定化合物，但可另外 =奥卡他定鹽類存在。奥卡他定之藥學上可接受的鹽類 有機和無機鹽類形成^適合的酸類包含（但不限於）醋 二、、·乙醯胺基苯甲酸、苯續酸、樟腦石黃酸、檸檬酸、2 3.4 6 :♦亞異丙基_2· _基_L_讀酸（gulGnie aeide卜水合 、甲酸、反丁埽二酸、氫氯酸、氫溴酸、乳酸、馬來酸、 8 200815016 L-㈠蘋果酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烧續酸、萘磺 酉文、硝酸、草酸、酞酸、磷酸、丙酸、DL_焦谷胺酸、糖 精火杨目文、坡轴酸、硫酸、酒石酸、三氟醋酸、L-(+)酒 石酸及曱苯磺酸。 5 此中所用的，，眼睛過敏，，一詞代表受到病理狀態所致之 眼睛表面的過敏性失調。過敏性結膜炎為較佳的眼睛過 敏’並且包含廣泛類型的病理狀態，其包含季節性過敏性 ⑩結膜炎（SAV”）、長年性過敏性結膜炎（“pAC”）、春季卡他 性結膜炎及異位性卡他性結膜炎。 1〇 眼睛過敏的“臨床症狀，，包含（但不限於）眼睛癢、紅 眼、眼瞼腫脹、結膜水腫、流淚及鼻發炎、鼻塞、鼻液溢、 鼻搔癢、耳/上顎搔癢以及打喷嚏。本發明之方法較佳治療 或預防至少二種臨床症狀，更佳為至少三種，甚至更佳為 至少四種。舉例來說，本發明之方法治療或預防至少一種 15與過敏性結膜炎有關之以下臨床症狀：眼睛癢、紅眼、結 #膜水腫、流淚、眼瞼腫脹、鼻塞或鼻液溢。較佳為，本^ 明之方法治療或預防眼睛癢及紅眼；治療或預防眼睛癢、 紅眼及結膜水腫；治療或預防眼睛癢、紅眼、結膜水腫及 流淚，治療或預防眼睛癢、紅眼、結膜水腫、流淚及眼瞼 腫脹；治療或預防眼睛癢、紅眼、結膜水腫、流淚、眼險 腫脹及鼻塞；治療或預防眼睛疼、、紅眼、結膜水腫、流淚、 眼驗腫脹、鼻塞及鼻液溢；治療或預防鼻塞及鼻液溢。 、此中所用的“患者”一詞代表動物，包含哺乳動物，較 佳為人類奥卡他疋、其藥學上可接受的鹽類、其氧化 9 200815016 物、水合物、溶劑合物、多晶形、前體藥物或其混合物之，， 有效量’’係為治療或預防眼睛過敏的症狀之所需的物質含 置。視奥卡他定、其藥學上可接受的鹽類、其…氧化物、 水口物、洛劑合物、多晶形、前體藥物或其混合物（單獨地 或a併或夕種組合藥物）的能力而定，有效量可於患者與 2者之間改變，俾引起患者中所需的反應。其他決定有： 量的因素將包含（但稀於）欲減輕的疾病狀態或狀態嚴重 性：患者的贺爾蒙含量、年齡、性別、重量、患者的生命 狀恶及欲治療的病理狀態'跟隨特定患者同時發生的中介 = 飲食以及熟習本技藝之人士可理解之因素(最 15 加的醫師所考量的適當劑量)。可調整給藥方案 ==良的治療反應。有效劑量亦為其中成分的任一種 ==二用超過治療上有益的作用者。就大部分患者 4:液之50微升滴劑含有〇.125毫克奥卡 他疋疋季乂佳的。假設1〇〇%筚物 眼藥水（代表每-眼為每日r 吸則兩側使用 量為0 25古I/ ” 次)之7〇公斤人體將暴露於劑 暴露將降低是合理的，田盔版〇 又真正糸統性 奧卡他定、 口為可I亚非所有含量將被吸收。 ，二上1 接受的鹽類、其N-氧化物'水合物、 介於小於约二體樂物或其混合物的有效量較佳為 佳為介於約0.030毫克與約 ：2間’更 _毫克與約〇.125毫克之間。克之間，更佳為介於約 中所用的樂學上可接受的”―詞代表當使用奥卡他 20 200815016 10 定、其藥學上可接受的鹽類、其N-氧化物、水合物、溶劑 合物、多晶形、前體藥物或其混合物時（本發明包含當奧^ 他定、其藥學上可接受的鹽類、其N_氧化物、水合物、溶 劑合物、多晶形、前體藥物或其混合物調配為如此中 5之眼用組成物）對於患者大體上沒有毒性或害處之材料。^ 可經由任一種可傳送藥物於患者眼睛之施藥途轳，以 任一種藥學上可接受的劑型，將奥卡他定、其藥學:接 受的鹽類、其Ν-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、于 體藥物或其混合物施用於患者的眼睛。因此，可=此中: 述之眼用組成物形式，或任一種其他適用於長期或短 送有效量藥物於患者眼睛之調配物、裝置或機構將藥物 於患者。可將藥物以含有或塗覆奥卡他定、其藥學上 文的鹽類、* Ν-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、 15 體f物或其混合物之眼用插件(包含但不限於隱形鏡二、 道基或眼睛插件）施於患者。於本發明之較佳方法中，藥 係以選自由眼用溶液或懸浮液（即眼藥水）、眼 ^ 用凝膠組成之群之眼用組成物形式局部地施用/、" 再者，本發明包含一種治療或預防眼睛發炎的臨 狀之方法，其包含施用有效量的奥卡他定、其藥學上 巧鹽類、其Ν-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、 ，樂物，其混合物於患者的眼睛。奥卡他定、臨床症狀 =者、藥學上可接受的、藥學上可接受的鹽類以及有效 =語皆具有上述定義和較佳範圍。眼睛發炎代表 面雜之任-部分發炎。此種眼睛發炎可由以下任 20 200815016 配戴、細菌 原因為細菌 形或任一種情形的組合產生：乾眼、隱形鏡片 感染、真菌感染或病毒感染。眼睛發炎的較佳 感染或病毒感染。 此外，本發明包含-種治療或預防與眼睛過 5發炎有目的機械性症狀之方法，其包含施用有效量的^ 他定、其藥學上可接受的鹽類、其N_氧化物、水合物^ 劑合物、多晶形、前體藥物或其混合物於患者的眼晴。2 鲁卡他定、臨床症狀、患者、藥學上可接受的、藥學上可^ 受的鹽類、眼睛過敏以及有效量等用語皆且有上述定穿 W較佳範圍。，’機械性症狀，，為引起或者抑制疾病狀態的症^ 之細胞反應’例如眼睛過敏或眼睛發炎。機械性症狀包含 (但=限於）血管滲漏、結膜上皮緊密連結之完整性減低、 H4受器調變以及肥大細胞分解。本發明之方法較佳為治療 或預防至少二種機械性症狀，更佳為治療或預防至少三種 I5機械f生症狀，甚至更佳為治療或預防至四 •狀二舉例來說，較佳方法治療或預防血管滲漏及結= 緊f連結之完整性減低；治療或預防血管滲漏、結膜上皮 緊密連結之完整性減低及札受器調變；治療或預防血管滲 漏、結膜上皮緊密連結之完整性減低、^受器調變以及肥 20 大細胞分解。 、再者，本發明包含一種治療或預防眼睛過敏的鼻部症 ，之方法，其包含施用有效量的奥卡他定、其藥學上可接 ☆ ^ J^類其氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前 體藥物或其混合物於患者的鼻部。奥卡他定、臨床症狀、 12 200815016 a者某予上可接文的、藥學上可接受的鹽類、眼睛過敏 以，及有效置等用語皆具有上述定義和較佳範圍。眼睛過敏 的鼻邛症狀係為上述的臨床症狀之次群組，並且包含鼻 5 10 15 20 t鱼鼻塞、鼻液溢、鼻搔癢以及打噴嚏。較佳的鼻部症 狀為鼻液溢及鼻塞。 可依此中所述之眼用組成物形式，或任一種其他適用 =期或短_送有效量藥物於患者的鼻部（較佳為患者 .τ孔）之調配物、裝置或機構將藥物施於患者。於本發明 =方法中，奥卡他定、其藥學上可接受的鹽類、其V =孫水合物、溶劑合物、多晶形、前體藥物或其混合 眼由眼用溶液或懸浮液(即鼻滴劑及喷劑)、 局部地者如上述)組成之群之眼用組成物形式 狀之ί發明包含—種治療或預防眼睛過敏的臨床症 為的蹄ί ’甘、包含施用有效量的奥卡他定、其藥學上可接 氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前 -樂物或其混合物於患者㈣睛 :=敏:患者:藥學上可接受的、藥學:可=類 放里等用浯皆具有上述定義和較佳範圍。 於患=戶ΓΓ艮用組成物，，一詞代表任一種適用於施藥 备二I月之樂學上可接受的調配物、傳送裝置、機 眼用組成物詞包含(但不限於)二3或 =類植:物、噴劑、注射劑或任-種 韻用於長期或短期傳送奥卡他定、其藥學上可接 13 200815016 受的鹽類、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前 體藥物或其混合物於眼睛之調配物、裝置或機構。相較於 口服或可注射調配物，眼用組成物展現與施用於眼睛有關 之特殊的技術性質，包含使用藥學上可接受的眼用裝置以 5 避免引起許多反應，例如結膜和角膜刺激、眼臉閉合、淚 液分泌及疼痛反應。根據本發明之較佳的眼用組成物係有 利地為含有奥卡他定、其藥學上可接受的鹽類、其N-氧化 _ 物、水合物、溶劑合物、多晶形、前體藥物或其混合物之 眼用溶液或懸浮液（即眼藥水）、眼用藥膏或眼用凝膠之形 10 式。視所選用的特殊形式而定，組成物可含有不同的添加 劑，例如緩衝劑、等滲透壓劑、溶解劑、防腐劑、增黏劑、 螯合劑、抗氧化劑及pH調節劑。 適合的防腐劑的實例包含（但不限於）氯丁醇、去氫醋 酸納、氯化苯二曱烴銨（benzalkoniumchloride)、氣化十六 15 基吡錠、苯乙醇、對羥基苯甲酸酯及氣化苄曱乙氧胺 (benzethonium chloride)。增黏劑可選自例如曱基纖維素、 ® 羥乙基纖維素、羧基甲基纖維素、羥丙基曱基纖維素、聚 乙烯基醇、羧基曱基纖維素、軟骨素硫酸鹽及其鹽類。適 合的溶解劑包含（但不限於）聚氧乙烯氫化的蓖麻油、聚乙 2〇 二醇、聚山梨醇酯80及聚氧乙烯單硬脂酸酯。典型的螯合 劑包含（但不限於）依地酸鈉（sodium edetate)檸檬酸、如美 國專利申請案第60/783,557號（2006年3月17曰申請，標 題為”用於安定化氧化不安定的醫藥組成物之方法”）及其 對應的非暫時文件（係完整地合併於本案以供參考）所定義 200815016 之安定劑。安定劑包含（但不限於)例如依地酸鈉（s〇dium edetate)及亞硫酸氫鈉。 有效的pH調節劑通常選自例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、 石反酸納、杯樣酸、填酸、醋酸及氮氯酸。眼用組成物的pjj 5 可在約5至約8之範圍内，更佳為約6.5至約7.5。眼用麵 成物的pH甚至更佳為約7.0。有效的緩衝劑包含（但不限於） 硼酸鹽缓衝劑、碳酸鹽緩衝劑及醋酸鹽緩衝劑◎視所選用 _ 的特殊緩衝劑而定，於眼用組成物中之緩衝劑的濃度可於 約1 mM至約15〇 mM(或更高）改變。緩衝劑的濃度較佳為 ίο 小於1〇〇,更佳為從約1 mM至約25 mM，以濃度為約1 mM 至約20 mM為更佳。 此中所用的”賦形劑”一詞意欲包含任一種適用於眼部 用途之載體、稀釋劑或辅藥。”辅藥”代表一種提供一或更 多部分體積、賦予令人滿意的處理性質、協助控制溶解速 I5 率已及提供其他所需性質於組成物之成分。此用語尤其涵 括熟習本技藝之人士已知的化合物，例如揭示於醫藥辅藥 手冊（Handbook of Pharmaceutical Excipients)(American Pharmaceutical Association ， Washington ， D，C·及 Pharmaceutical Press，倫敦，英國，第 4 版，2003)，其係 2〇完整地合併於本案以供參考。特別地，輔藥係選擇使得眼 用組成物不會觸發淚液（將夾帶活性成分）分泌者。可接受 的輔藥係為熟習本技藝之人士所熟知，其明瞭如何取決於 所需調配物而選擇之。 當濃度、含量、百分率及其他數值數據於此中以範圍 15 200815016 5 10 15

，式表達或呈現時，應瞭解此一範圍格式僅為了便利和簡 潔而使用，因而可靈活地解釋為不僅涵括範圍界線所明確 列出的數值，且亦涵括個別數值或該範圍所涵蓋的次範圍 之每一者（倘若明確地列出每一數值和次範圍）。舉例來 说，浪度範圍為”約1重量％至約1〇重量％，，可解釋為不僅 涵括明確列出的濃度為約1重量％至約10重量％，亦包含 個別濃度及指定的範圍内之次範圍。因此，此數值範圍涵 括個別濃度（例如2重量％、5重量％及8重量％)以及次範 圍（例如1重量％至3重量％，5重量％至9重量％等等）。此 中所用的約一詞代表指定數值加上或減少約1 ，例如” 約50重量％，，代表約45重量％至55重量％。 、一般而言，於本發明眼用組成物中之奥卡他定的濃度 為約0.005重量％至約10.0重量％，以濃度約〇 〇〇5至= 〇·4%為較佳，以濃度約01%至約〇 35%為特佳。〇 25%眼 ，溶液之50微升滴劑含有〇·125毫克奥卡他定。假設1〇〇% 藥物經系統性吸收，則兩侧使用眼藥水（代表每一眼為每曰 —次）之70公斤人體將暴露於劑量為〇·25毫克/日或每日 3·57微克/公斤。假設真正系統性暴露將降低是合理的，因 為可能並非所有含量將被吸收。 再者，本發明亦包含一種治療或預防眼睛過敏的機械 性症狀之方法，其包含施用含有奥卡他定、其藥學上可接 文的鹽類、其Ν-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前 體藥物或其混合物之眼用組成物於患者的眼睛。奥卡他 疋、機械性症狀、患者、藥學上可接受的以及藥學上可接 20 .200815016 文的鹽類等用語皆具有上述定義和較佳範圍。 5 再者，本發明亦包含一種治療或預防眼睛發炎的臨床 症狀之方法，其包含施用含有奥卡他定、其藥學上可接受 的鹽類、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前體 藥物或其混合物之眼用組成物於患者的眼睛。奥卡他定、 臨床症狀、患者、藥學上可接受的及藥學上可接受的趟類、 眼睛發炎及眼諸成物㈣語皆具有上述定義和較孤佳範

10 ^者’本發明又包含-種治療或預防眼睛發炎的機械 性症狀之方法，其包含施用含有奥卡他定、其藥學上 受的鹽類、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、 體藥物或其混合物之眼用組成物於患者的眼睛他 定、機械性症&、患纟、藥學上可接受的及藥學上可 15

的鹽，、眼睛發炎及眼用組成物等用語皆具有上述定義^ 較佳範圍。 再者’本發明包含-種含有奥卡他定、其藥學上 受的鹽類、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多 ； 體藥物或其混合物之眼用組成物。眼用組成物 二：】 藥學上=接受的鹽類皆具有上述定義和較佳範圍。該^用 組成物較佳為進一步具有如此中所述之賦形劑。 再者’本發明又包含奥卡他定、其藥學上 類、其N-氧化物、水合物、溶劑合 的鹽 的臨床症狀之藥劑。奥卡他定：m防眼睛過彰 匕床症狀、眼睛過敏、_ 20 200815016 學上可接受的鹽類等用語皆具有上述定義和較佳範圍。 再者，本發明又包含奥卡他定、其藥學上可接受的鹽 類、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前體藥物 或其混合物之用途，其係用於製備供治療或預防眼睛發炎 5的臨床症狀之藥劑。奥卡他定、臨床症狀、眼睛發炎、藥 學上可接受的鹽類等用語皆具有上述定義和較佳範圍。 再者，本發明又包含奥卡他定、其藥學上可接受的鹽 _類、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前體藥物 或其混合物之用途，其係用於製備供治療或預防眼睛過敏 10 的機械性症狀之藥劑。奥卡他定、機械性症狀、眼睛過敏、 眼睛發炎、藥學上可接受的鹽類等用語皆具有上述定義和 較佳範圍。 再者，本發明包含一種含有眼用組成物之套組，該眼 用組成物包含容納於由藥學上可接受的包裝材料所製成的 15 容器内之奥卡他定、其藥學上可接受的鹽類、其N-氧化 物、水合物、溶劑合物、多晶形、前體藥物或其混合物。 ®眼用組成物、奥卡他定、藥學上可接受的鹽類等用語皆具 有上述定義和較佳範圍。藥學上可接受的包裝材料包含（但 不限於）低密度聚乙烯（“LDPE”）、高密度聚乙烯（“HDPE”）、 2〇 聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚酯（例如聚對酞酸伸乙酯 及聚萘二曱酸伸乙酯）、耐綸、聚（乙烯氯）、聚（亞乙烯氯）、 聚（四氟乙烯）及熟習本技藝之人士已知的其他材料。製自 LDPE及HDPE之撓性瓶是特佳的。此等材料的市售來源 包含（但不限於）DuPont 20系列產品聚乙烯（DuPont製造）、 18 200815016

Tenite Polyethylene 183 OF Natural (Eastman Chemical Company 製造）、Purell 1840 Polyethylene (Basell 製造）0 特佳的材料為 DUPONTTM 20-6064 (E. I· du |>〇nt 如

Nemours and Company，Wilmington，DE)，較佳的 5包裝材料常用於製造含有眼用組成物之撓性滴瓶（經由注^ 射吹模法），並且受到美國食品及藥物管理局認可此種用 途。套組可包含具有奥卡他定之多劑眼用組成物或單用舞】 | 的奥卡他定。 於填充前，經由熟習本技藝之人士熟知的方法，依償 10例以γ照射或以環氧乙烷氣體消毒此等瓶子。然而，本案申 請人已令人驚訝地發現，替代使用γ照射，較佳為以環氣乙 燒氣體消毒LDPE瓶，因為以γ照射消毒的瓶子可能展現減 低的活性成分安定性。 6，11-二氫-η_(1-甲基_4_亞六氫吡啶基）-5Η-咪唆并 15 [2，l-b][3]苯并雜箪-3-羧酸（“CAS# 147083-93-0”）具有以 化學式

20 式11之成分係揭示於美國專利第5,468,743號。較佳 19 200815016 ==Γ成物可含有如所示之式Η，但式Η可於此 存在為其藥學上可接受的鹽類、Ν- 症狀之方法，盆包含施用右^療或預防眼睛過敏的臨床 可接為、# 用有效1的式π化合物、其藥學上 接又的孤類、其Ν·氧化物、水合物 混合物於患者的眼睛。式 10 15 20 L=4:3L上:接受的及藥學上可接受的 藥興上可垃、二有疋義較佳範圍。式π化合物、其 多、Γ鹽類、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、 眼Ξ過敏混合物之’’有效量”係為治療或預防 定、且藥風之所需的物質含量。如猶早針對奥卡他 人物H 接夂的鹽類、其义氧化物、水合物、溶劑 2化1曰1形、前體藥物或其混合物的有效量所述者，視 ;、溶二、其，曰學上可接受的鹽類、 併-或多種电心：、二體樂物或其混合物(單獨地或合 可接典的踏来 物）的月b力而定’式11化合物、其藥學上 前體i物j、其N•氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、 俾引起東^混合物的有效量可於患者與患者之間改變’ 習本技=之人H的應答。用以蚊有效量的因素係為熟 及。々τίπί 曉’並且一些此等因素係於此中提 水合：、、其藥學上可接受的鹽類、其ν_氧化物、 量較佳為=、多晶形、前體藥物或其混合物的有效 叙佳為於小於约G 25毫克與大於或等 20 200815016 之間，更佳為介於約0·030毫克與約0.14毫克之間，更佳 為介於約0.075毫克與約0.125毫克之間。 再者，本發明包含一種治療或預防眼睛發炎的臨床症 狀之方法，其包含施用有效量的式II化合物、其藥學上可 5接受的鹽類、其Ν-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、 前體藥物或其混合物於患者的眼睛。式π化合物、臨床症 狀、眼睛發炎、患者、藥學上可接受的、藥學上可接受的 _鹽類以及有效量等用語皆具有上述定義和較佳範圍。 此外，本發明包含一種治療或預防與眼睛過敏或眼睛 10發炎有關的機械性症狀之方法，其包含施用有效量的式II 化合物、其藥學上可接受的鹽類、其Ν-氧化物、水合物、 溶劑合物、多晶形、前體藥物或其混合物於患者的眼睛。 式II化合物、患者、藥學上可接受的、藥學上可接受的鹽 類、有效量、機械性症狀、眼睛過敏以及眼睛發炎等用語 15皆具有上述定義和較佳範圍。 再者，本發明包含一種治療或預防眼睛過敏的鼻部症 狀之方法，其包含施用有效量的式II化合物、其藥學上可 接受的鹽類、其Ν-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、 前體藥物或其混合物於患者的鼻部。式II化合物、患者、 20藥學上可接受的、藥學上可接受的鹽類、鼻部症狀以及有 效量等用語皆具有上述定義和較佳範圍。 再者，本發明包含一種治療或預防眼睛過敏的臨床症 狀之方法，其包含施用含有式II化合物、其藥學上可接受 的鹽類、其Ν-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前體 21 200815016 藥物或其混合物之眼用組成物於患者的眼睛。式II化合 物、臨床症狀、患者、眼用組成物、藥學上可接受的以及 藥學上可接受的鹽類等用語皆具有上述定義和較佳範圍。 再者，本發明又包含一種治療或預防眼睛過敏的機械 5 性症狀之方法，其包含施用含有式II化合物、其藥學上可 接受的鹽類、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、 前體藥物或其混合物之眼用組成物於患者的眼睛。式II化 _合物、機械性症狀、患者、藥學上可接受的以及藥學上可 接受的鹽類等用語皆具有上述定義和較佳範圍。 10 再者，本發明包含一種治療或預防眼睛發炎的臨床症 狀之方法，其包含施用含有式II化合物、其藥學上可接受 的鹽類、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前體 藥物或其混合物之眼用組成物於患者的眼睛。式II化合 物、臨床症狀、患者、藥學上可接受的、藥學上可接受的 I5 鹽類、眼睛發炎以及眼用組成物等用語皆具有上述定義和 較佳範圍。 ® 再者，本發明又包含一種治療或預防眼睛發炎的機械 性症狀之方法，其包含施用含有式II化合物、其藥學上可 接受的鹽類、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、 2〇 前體藥物或其混合物之眼用組成物於患者的眼睛。式II化 合物、機械性症狀、患者、藥學上可接受的及藥學上可接 受的鹽類、眼睛發炎、眼用組成物等用語皆具有上述定義 和較佳範圍。 再者，本發明包含一種含有式II化合物、其藥學上可 22 200815016 接受的鹽類、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、 前體藥物或其混合物之眼用組成物。眼用組成物、式II化 合物、藥學上可接受的鹽類皆具有上述定義和較佳範圍。 該眼用組成物較佳為進一步具有如此中所述之賦形劑。 5 再者，本發明又包含式II化合物、其藥學上可接受的 鹽類、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前體藥 物或其混合物之用途，其係用於製備供治療或預防眼睛過 _ 敏的臨床症狀之藥劑。式II化合物、臨床症狀、眼睛過敏、 藥學上可接受的鹽類等用語皆具有上述定義和較佳範圍。 10 再者，本發明又包含式II化合物、其藥學上可接受的 鹽類、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前體藥 物或其混合物之用途，其係用於製備供治療或預防眼睛發 炎的臨床症狀之藥劑。式II化合物、臨床症狀、眼睛發炎、 藥學上可接受的鹽類等用語皆具有上述定義和較佳範圍。 15 再者，本發明又包含式II化合物、其藥學上可接受的 鹽類、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前體藥 物或其混合物之用途，其係用於製備供治療或預防眼睛過 敏的機械性症狀之藥劑。式II化合物、機械性症狀、眼睛 過敏、眼睛發炎、藥學上可接受的鹽類等用語皆具有上述 20 定義和較佳範圍。 再者，本發明包含一種含有眼用組成物之套組，該眼 用組成物包含容納於由藥學上可接受的包裝材料所製成的 容器内之式II化合物、其藥學上可接受的鹽類、其N-氧化 物、水合物、溶劑合物、多晶形、前體藥物或其混合物。 23 200815016 上 【實施方式】 實施例 本發明將進一步透過以下實施例說明之。此等實施例 僅為了說明之目的，而非用以限制本發明之範圍。 實施例1 :奥卡他定眼用溶液 根據表1製備含有奥卡他定之眼用溶液。為了確保消 毒效果，於填充於已預先歷經環氧乙烷消毒之LDpE瓶之 前，使溶液通過0.22微米消毒濾器。

成分 濃度 濃度 濃度 —---~~~—_ 毫克/毫升_ 毫克/毫升 毫克/毫升 奥卡他定 1.0 2.5 5.0 磷酸氫二鈉USP 11.1 11.1 1U —酸二氫鉀NP 5.1 53 5.6 氣化鈉USP 2.4 23 2.1 氣化苯二甲煙铵NP 0.2 0.2 0.2 依地酸二鈉USP 1.1 U 1.1 純水USP ---—--- Q.S· Q.S. Q.S. 24 15 200815016 實施例2 :抗過敏活性 奥卡他定對抗過敏性結膜炎之急性階段反應（水膜及 紅斑）之效果與天竺鼠中（係系統性地使兔皮鱗屑過敏，並 且之後以兔過敏原局部地激發感染17日）之其他已知的抗 5 過敏效果相比較。 以50微升純化過的兔過敏原，肌肉内注射麻醉過的雄 性天竺鼠（Dunkin-Hartley)(重量為約230至250克）的左邊 _四頭肌。兔過敏原包含ΑΚΟΗ)”吸附的兔鱗屑（Halab，布 魯塞爾，比利時），其已經均質化且以消毒過的生理食鹽水 ίο洗淨防腐劑（0.5%(體積/體積）酚）。 於激發感染前24小時及1小時，以0.005毫克/公斤 至1.0毫克/公斤之劑量，將奥卡他定口服地施於每一眼睛 中。其他試驗化合物包含奥沙米特（〇xatoniide)、酮替芬 (ketotifen)、阿司咪唑（astemiz〇le)、西替利嗪（cetirizine)、 15氯雷他定（loratadine)及特芬那定（terfenadine)，係以0·1毫 _克/公斤及1.0毫克/公斤之劑量施用。 於第17日後消毒過程中，經由滴注25微升1〇〇%正常 兔血清激發感染左眼。於過敏原激發感染之同一時間，以 25微升I·5笔克/耄升組織胺二鹽酸鹽（98%，sigma)(溶解 2〇於去離子Millipore過濾後的水）滴注右眼。 於激發感錢30分鐘，評估在兩眼的眼錄骨和球社 膜中之水腫及紅斑，並且由受訓過的技術人員評分為不； 在⑼、弱⑴、中等⑺、嚴重（3)或甚至更嚴重(4)。 奥卡他疋自0.1宅克/公斤的劑量開始顯著地減輕急性 25 200815016 過敏症狀。於本試驗中，據發現奥卡他定比奥沙米特 (oxatomide)、酮替芬（ketotifen)及特芬那定（terfenadine)更 有效，並且明顯地比阿司咪唑（asteiniz〇le)、西替利嗪 (cetirizine)及氯雷他定（i〇ratadine)更有效。 5 實施例3 ··局部奥卡他定於過敏性結膜炎中之活性 奥卡他定已顯示可於活性過敏性反應之鼠科傳播模式 p中預防過敏性結膜炎的徵兆和症狀。 於二週以及於治療和激發感染前，經由腹膜内注射， ίο以100微升之50微克短豕草過敏原（Greer Labs，Inc.， Len〇ir，NC)與 1 毫克氫氧化鋁（FisherScientific，pittsburgh， PA)的懸浮液之劑量消毒雄性SWR/J鼠（The Jacks〇n

Laboratory，Bar Harbr，Marine)(年齡為 5-7 週且重量為介 於12.55與17·3克之間）。 15 於第14日時，首先對老鼠提供基線檢查，以確保在治 _療實施及激發感染之前不會引起明顯的刺激。接著於以微 克短豕草過敏原於磷酸鹽緩衝食鹽水中進行眼部激發感染 之前，以奥卡他定0.0625%眼用溶液、陽性控制組(含有酮 替分（ketotifen)0.05%及非尼拉敏（pheniramine)組合之眼用 2〇 溶液）或安慰劑局部地施藥於鼠眼中。 於過敏原激發感染十五（15)分鐘之後，藉著對結膜紅 眼、結膜水腫、流淚及眼臉腫服評分，評估老鼠的過敏性 結膜炎之臨床徵兆。由受訓過的技術人員使用標準化的〇_2 級分對臨床徵兆的嚴重性進行評分。奥卡他定比陽性控制 26 200815016 組於預防眼睛癢、紅眼、結膜水腫及眼瞼腫脹方面更有效。 奥卡他定係更有效於作為陽性控制組，並且比安慰劑於預 防流淚方面更有效。 5 實施例4 :奥卡他定眼用溶液於人體中之作用 於針對具有過敏性結膜炎病史之成人自願者所進行之 結膜炎過敏原激發感染（”CAC”)中，評估來自實施例1之三 _種奥卡他定眼用溶液之每一者的單劑量的抗過敏作用。於 二次訪談之後選擇實驗對象，俾確認對於過敏原激發感染 1〇 之反應性。倘若其對於若干常見的過敏原（例如貓毛、貓毛 皮屑、樹花粉、草花粉及類似物）之至少一者具有陽性皮膚 試驗和眼部反應，則實驗對象具有進行該研究之資格。接 著在二次分開的訪談中，於兩侧滴注奥卡他定、PATANOL® 奥洛他定（olopatadine)鹽酸鹽眼用溶液0.1%(Alcon，Inc.， 15 Forth Worth，TX)或賦形劑之後16小時又15分鐘，經由滴 注重組的市售過敏原於每一眼中，以過敏原始實驗對象激 發感染，並且評估臨床反應。 眼睛癢之預防 2〇 於激發感染之前施用奥卡他定16小時之後之患者展 現劑量相關的眼睛癢抑制效果。於3、5及7分鐘後激發感 染時，以使用5點級分之實驗對象評估為基準，所有濃度 之奥卡他定顯示比賦形劑或PATAN0L具有較低的平均眼 睛癢分數（即較不癢）。當15分鐘後治療之激發感染時，相 27 200815016 較於安慰劑’奥卡他定處理過的實驗對象展現劑量相關的 眼睛癢抑制效果，並且〇.25%治療組具有比賦形劑及 PATANOL更低的眼睛癢分數。 過敏性紅眼之預防 10 15

20 =激發感染之前施用奥卡他定16小時之後之患者展 現劑1相關的過敏性紅眼抑制效果。以使用5點級分之實 驗對象評估為基準，於7、15及2〇分鐘後激發感染時進行 評=。於大部分評估時間中，所有濃度之奥卡他定顯示不 同程平均過敏性紅眼分數減低。當15分鐘後治療之激 =感木蚪，〇.25%治療組具有比賦形劑及PATANOL·更低的 鼻部症狀之預防 結果針二C所引起的鼻部症狀’可觀察到類似的 鼻塞和所2度的奥卡他定顯示某種程度的 究中未展現對於打她作用了2類：的結果。於本研 (預治療)可能太低，以致:二卜基:打喷嚏發生率 時）。概括而言，於開妒和拄：：檢測治療效果（倘若存在 於開始和_訪談二者之A部分時間點， 28 200815016 可看到明顯減低的鼻液溢、鼻塞及耳/上顎搔癢。 實施例5 :以γ照射消毒之效果 奥卡他定易受氧化作用影響，並且初級分解產物已被 5鑑定為以下的Ν-氧化物結構。Ν-氧化物結構存在為初級氧 化分解峰被確認為具有與合成製造的Ν-氧化物結構相同 的HPLC相對滯留時間，並且亦使用質譜儀確認之。

15 為了研究用以消毒LDPE瓶之γ照射方法的效果，使用 不同批的瓶子，使其經γ照射或者未經消毒，而研究奥卡他 定的化學安定性。 材料及方法： 20 以下材料係用於本研究中。 2.5毫克奥卡他定溶液 未經消毒的5毫升LDPE瓶（DUPONT 20-6064)(自德國 Bunder Glas GmbH) 未經消毒的5毫升LDPE瓶（DUPONT 20-6064)(自法國 29 200815016

Rexam) 經消毒的（γ 照射，25 kGy)LDPE 瓶（DUPONT 20-6064)(自德國 Biinder Glas GmbH) 閃爍計數瓶-具有塗鐵氟龍蓋子之20毫升清潔玻璃 混合器GV注射器過濾單元 結果： _ 針對貯存於未經消毒的瓶子（Rexam或Bunder Glas)或 經γ照射的瓶子（Bunder Glas)之化學安定性結果係摘錄於 ίο表2中。於6和μ日貯存（於60°C)之後，經由HPLC評估 所有樣品。於貯存期間未控制光暴露量。將溶液貯存在 Rexam瓶（未經消毒）、Bunder Glas瓶（以γ照射消毒或未經 消毒）及玻璃瓶中。 & 15

*樣品顯示明顯蒸發現象，與所觀察到的較高分析數值相符 30 200815016 結論： 相較於玻璃瓶及未經消毒的Rexam及Bunder Glas 瓶，貯存於經γ照射的Bunder Glas瓶中之奥卡他定顯示明 顯增加的N-氧化物形成。此數據顯示γ照射消毒方法可能 5 是經由引起聚乙烯瓶中的化學或物理變化產生氧化反應的 主要原因。 ρ實施例6 ··以環氧乙烷消毒之效果 使用環氧乙烧消毒未經消毒的Rexam及Bunder Glas ίο 瓶二者。開始安定性研究，並且使用 AppTec(Marietta， Georgia)之水萃取法（ANSI/AAMI/ISO: 10993-7)測得環氧乙 烧含量為< 1 ppm。 材料及方法： 15 2·5毫克/毫升奥卡他定溶液係用於本研究中。根據表 I 3中所示之基準，使用環氧乙烷消毒瓶子： 31 200815016 表3 階段 參數 設定點 預調扁 溫度 40°C %相對濕度 60% 時間 > 16小時 傳送時間—消毒器 45分鐘 ETO處理 溫度 45〇C 初真空 壓力 70毫巴A 蒸汽注射 壓力 42毫巴A 蒸氣停留 時間 45分鐘 ETO暴露 氮氣注射 250毫巴A ETO注射 744毫巴A 氣體停留時間 3小時 ETO濃度 800±50毫克/毫升 (計算值） 氣體移除 壓力 750毫巴A 2氮氣清洗 壓力 75->500->75 毫巴 A 1空氣清洗 壓力 75->500->75 宅巴 A 曝氣 溫度 40°C 時間 ίο a 結果： _ 針對貯存於經環氧乙烧消毒的Rexam及Bunder Glas —瓶中之奥卡他定的化學安定性結果係摘錄於表4中。 表4 容器說明 消毒 方法 時間（曰） 於 50°C 奥卡他定 (毫克/毫升） N-氧化物 (%) 玻璃瓶 N/A 5 2.48 0.022 14 2.51 0.028 Bunder Glas 環氧乙烷 5 2.46 0.052 14 2.48 0.074 Rexam 環氧乙烷 5 2.50 0.018 14 2.58 0.025 32 200815016 結論：以在環境光條件下之14日貯存（於50°C)為基準，奥 卡他定於經環氧乙烷消毒的Bunder Glas瓶中比於γ照射的 瓶子具有明顯較低的Ν-氧化物含量。於本研究中，於14 曰貯存(於50°C)之後，於Rexam瓶中之Ν-氧化物形成量類 5 似在玻璃瓶中所觀察到者（分別為0.025%及0.028%)，並且 稍高於 Bunder Glas 瓶（0.074%)。 馨實施例7:奥卡他定對肥大細胞去顆粒作用之影響 使用RBL-CCR1(鼠嗜鹼性粒細胞白血病-化學激素受 10器-1)細胞株為一種研究其影響肥大細胞去顆粒作用的能 力之方法，評估奥卡他定的細胞安定能力。使用嗜鹼性粒 細胞株評估抗過敏藥之細胞安定能力係充分地被建立。於 生理上，嗜鹼性細胞類似肥大細胞，係含有經由涉及IgE 交聯作用之類似的去顆粒方法釋放預成形的發炎中介物。 15由於此等細胞線容易取得，故其展現超過在肥大細胞線中 •進行安定化分析之效率。 使培養過的RBL-CCR1細胞對於抗DNP IgE產生過 敏。於過敏化之後，以不同濃度的奥卡他定或其主要的活 性代謝物（〇·〇83%、0,0083%及0.00083%)或眼用賦形劑（安 20 慰劑）處理細胞，並且以DNP及/或ΜΙΡ-1α(巨噬細胞發炎 蛋白質-Ια，一種去顆粒促進劑）刺激，俾引起去顆粒作用。 亦使用一種於D-DEM(Dulbecco氏之改良的Eagle培養基) 中之10χ及ΙΟΟχ安慰劑控制溶液（眼用賦形劑溶液)。 單獨地以DNP-HAS(拼合於人血清白蛋白之2,4-二硝 33 200815016 基苯基半抗原）及單獨地以ΜΙΡ·1α刺激不會引起明顯的去 顆粒水準。然而，共刺激引起強力的去顆粒反應。於使用 三種刺激（單獨DNP-HAS、單獨^^-:^及共刺敎广母藥、 代物及女慰劑的隶南濃度產生未預期和明顯的去顆粒Χ作 5 用。 於共刺激分析中，相較於共刺激控制組及陰性控制組 (分別為安慰劑10Χ[賦形物3.3%於D_DEM中]及安慰劑 • ΙΟΟχ[賦形物 3·3〇/ο於 D-DEM 中])，〇 〇〇83〇/〇及 〇 〇〇〇8二1 奥卡他定濃度在細胞安定化作用方面是較優的。此優越性 10是統計上顯著的（就兩濃度而言，p<〇〇〇〇1)。相較於共刺激 控制組及陰性控制組（分別為安慰劑1〇><及安慰劑1〇〇χ)， 以濃度 0.0083%及 0.00083%之 Ml-二氫-η_(1ββ曱基_4_亞 六氩吡啶基）-5Η-咪唑并[2，l-b][3]笨并雜箪_3•羧酸（“cas# 147083-93-0”）治療在細胞安定化作用方面是較優的。再 I5者’亦達成統计顯者性（就兩濃度而言，〇⑽1 )。以單獨 鲁女慰劑10χ治療亦代表某些安定化作用（相較於共刺激控制 組），並且效果是統計上顯著的（p<〇〇5)。 添加10x劑量水準之奥卡他定或6，ih二氫_n_(1_曱基 -4-亞六氫吡啶基）-5H-咪唑并[2，Ub][3]笨并雜箪-3-羧酸 2〇 (“CAS# 147083-93-0”)促進安定化作用，此展現試驗劑在薄 膜安定化作用方面之正面效果。以lOOx稀释水準未觀察到 安定化作用。總的來說，本研究的結果揭示奥卡他定及 6，11-二氫-11-(1-甲基_4·亞六氫吡咬基）-5H-咪嗤并 [2，l-b][3]苯并雜箪-3-羧酸（“CAS# 147083-93-0”）為有效的 34 200815016 薄膜安定劑。 實施例8:奥卡他定對人類H4受器之影響 奥卡他定或6，11-二氫-11-(1-曱基-4-亞六氫吡啶 5 基）-5H-咪唑并[2，l-b][3]苯并雜箪-3-羧酸（“〇八3# 147083-93-0”）對於人類H4受器（H4R)的藥理活性經研究。 H4R為經確認的組織胺受器，並且其似乎主要表現於嗜伊 _ 紅白血球、T細胞、樹突狀細胞、嗜鹼細胞及肥大細胞， 細胞類型密切地涉及過敏反應之發展及永存。H4R已顯示 10 可中介肥大細胞、嗜伊紅白血球及樹突狀細胞化學趨向 性，並且可影響從樹突狀細胞及T細胞生成白血球細胞生 長激素。受器的拮抗劑明確地在活體中是抗發炎的，並且 在氣喘和結腸炎的動物模式中是有效力的。使用以結合於 H4R及用於代表是否為受器的興奮劑或拮抗劑之受器轉染 15 的細胞測試奥卡他定或6，11-二氬-11-(1-曱基-4-亞六氫吡 啶基）-5H-咪唑并[2，l-b][3]苯并雜蕈-3-羧酸（“CAS# 147083-93-0”）。 以10 mM於100%二曱基亞砜（DMSO)中）（用於結合分 析）及以10 mM於Na/K磷酸鹽緩衝劑中（pH 7)(用於細胞分 2〇析），製備奥卡他定及6，11-二氫-11-(1-曱基-4-亞六氫吡啶 基）-5H-咪唑并[2，l-b][3]苯并雜箪-3-羧酸（“CAS# 147083-93-0”）。來自以人類H4受器轉染的SK-N-MC細胞 之沉澱細胞（cell pellet)係於20 mM三-HC1/0.5 mM乙二胺 四醋酸（EDTA) pH 8·Ό(ΤΕ缓衝劑）均質化。於以800 g離心 35 200815016 後所收集的上層清液係以30,000 g重新離心30分鐘。針對 競爭結合研究，於25°C，以1〇ηΜ[3Η]組織胺（含或不含測 試化合物）培養薄膜45分鐘。以1 〇〇 μΜ冷組織胺界定非特 異性結合。根據Cheng及Prusoff，以實驗上測定的$ ηΜ[3Η] 5組織胺之Kd數值及10 ηΜ配位基濃度為基準，計算κ數 值。測試7種濃度範圍在1(TU至ΙΟ—5 Μ内之化合物，每 一濃度係進行三重複。使三重複平均，並且產生IC5()(5()% •抑制濃度）曲線。進行此分析二次，並且將結果報告為二次 操作的平均值。SK-N-MC細胞株生成，其係表現出報導基 ίο因（reporter gene)構想以及人類HU受器完整碼碼區。於環 線苷酸單磷酸酯（cAMP)反應元件控制下，報導基因為卜半 乳糖苷。於分析前一夜，將細胞裝在96井盤中。於加入組 織胺（係直接地加入細胞培養基中）之前10分鐘，加人拮抗 劑。於加入組織胺 10分鐘之後，加入毛喉素 is (Forskolin)(5pM最終濃度）。使細胞返回培養器6小時（於 _ 37°C)。接著使培養基曝氣，並且以25微升0·1Χ分析缓衝 劑（10 mM 溶液構酸鹽，pH 8，0.2 mM MgS〇4，0.001 mM MnCl2)將細胞溶解，並且使其於室溫下培養l〇分鐘。接著 以100微升含有0.5% Triton及40 mM β-巯基乙醇之lx分 2〇析緩衝劑培養細胞10分鐘。使用25微升之1毫克/毫升受 質溶液（氯盼紅半乳σ比喃苷；Roche Molecular Biochemicals， Indianapoli，IN)顯現顏色。以微量盤判讀機定量顏色（於 570奈米吸光值）。針對興奮劑測定，於組織胺不存在下加 入二重複之滴定化合物（10—11至1(Τ4 M)。將二重複數值平 36 200815016 均，並且用以計算毛喉素（Forskolin)抑制環AMP生成之 EC5〇(有效濃度50) 〇重複此分析三次。針對拮抗劑測定， 於1.2、3.7、11、33及ΙΟΟμΜ化合物存在下，進行ΐ(Γ10 至1(Τ3 Μ組織胺滴定二重複。將二重複數值平均，並且使 5用不同濃度的化合物之每一者的組織胺EC50於取得ρΑ2數 值（為轉移2倍組織胺EC5〇所需的化合物濃度的負對數值) 之Schild曲線圖。 p 針對取代[3H]-組織胺結合於來自以組織胺h4受器穩 定轉染的SK-N-MC細胞之薄膜之能力，測試奥卡他定或 10 6,11-·一鼠-11-(1-曱基-4-亞六氮u比咬基）-5H-味嗤并 [2，l-b][3]苯并雜箪-3-羧酸（“CAS# 147083-93-0，，）。與[3H]-組織胺競爭代表化合物可結合於受器。結合曲線顯示奥卡 他定以平均Ki數值2·9 μΜ結合於受器，而6,11-二氫·11 -(1 -曱基-4-亞六氫吡啶基）-5Η·咪唑并|；2，l-b][3]苯并雜箪-3-羧 15酸（“CAS# 147083-93-0”)於濃度達1〇 μΜ時無法結合於受 器0 為了測試奥卡他定或6,11-二氫-11-(1-甲基-4-亞六氫 吡啶基）_5H-咪唑并[2，l-b][3]笨并雜箪-3-羧酸（“CAS# 147083-93-0”）是否為H4受器拮抗劑，於以人類h4受器轉 2〇植的SK-N-MC細胞中進行功能分析。化合物抑制毛喉素 (forskolin)誘發的cAMP增加的能力經評估。結果顯示組織 胺為受器的興奮劑，並且造成毛喉素（forskolin)誘發的 cAMP含量之依賴性抑制作用。然而，奥卡他定或6,11 _二 氫-11-(1-曱基-4-亞六氫吡啶基）-5H-咪唑并[2，l-b][3]苯并 37 200815016 雜蕈-3-羧酸（“CAS# 147083-93-0，，）二者均未顯示出任一種 cAMP含量之抑制作用，因而於濃度達1〇〇 μΜ時亦不是 Η4受器的興奮劑。 為了測试奥卡他定或6，11 -二氫-11-(1-甲基-4-亞六鼠 5吡啶基）-5Η-咪唑并[2，l-b][3]苯并雜箪-3-羧酸（“CAS# 147083-93_0”）是否為h4受器的拮抗劑，於以人類Η*受器 轉植的SK-N-MC細胞中評估化學物轉移（組織胺EC50)抑 ⑩制毛喉素（forskolin)誘發的cAMP增加之能力。結果顯示提 高奥卡他定濃度造成組織胺（HA)劑量反應曲線向右平移， 1〇導致H4受器的組織胺調變Ec5〇之增加。此效果顯示奥卡 他定為受的競爭性拮抗劑。Schild曲線圖的X-截距得到 pA2數值為5·6，此代表誘發2倍組織胺EC5o轉移所需的 拮抗劑濃度的負對數值。理論上，pA2數值應等於確實觀 察到的pKi(5.6對5.5)。奥卡他定或6,11·二氫-11-(1-甲基 !5——4-亞六氫吡啶基）-5H-咪唑并[；2，l-b][3]苯并雜箪-3-羧酸 鲁（“€八8#147〇83-93_〇”)於濃度達1〇〇1^時不會造成任一種 ?辰度轉移’此與其沒有結合於受體之能力相符合。 此等結果顯示奥卡他定係以平均Ki值為2.9 μΜ結合 於Η*受器。於濃度達1〇〇 時，奥卡他定或6，11-二氫 2〇 -11-(1-甲基亞六氫吡啶基）-5Η_咪唑并苯并雜 箪冬羧酸（“CAS# 147〇83_93_〇，，)二者均不是h4受器的興奮 劑。然而，奥卡他定，但不是奥卡他定或6，n_二氫 甲基-4_亞六氫吡啶基）-5H、咪唑并[2，i-b][3]苯并雜箪-3-羧 酸（“CAS# 147083-93-0”)（達1〇〇 μΜ)，係為人類組織胺 38 200815016 文為的拮抗劑(具有Ki值為29_及_數值為5而。 實施奥卡他定對結膜上皮的完整性之影響 特定奥卡他定維持結膜上皮的完整性之能力，於 鈣黏=专π激發感染之後評估緊密連結蛋白質ζο-1及Ε-=f adherin)之表現變化㈣黏附素之誘發以及 皮組織m擴散之定性變化此等變化與結膜和其他上 蛋白所率有關。此活體試驗檢視奥卡他定對此等 貝2調Ϊ有何影響(局部施用1及2小時預激發感染）。 0 7»虱氧化銘中之短豕草（SRW)，經由腹膜内施藥（第 敏。於=0日i’以及眼藥水滴注（第8及15曰）使鼠產生過 :弟〇日，以僅含有SRW之眼藥水進一步使 :敏二於第27曰’於激發感染前…小時，以$微升奥 15 戸他二或者賦形劑局部地治療鼠。將SRw 4部地滴注於兩 。亦監，此等蛋白質於純淨眼睛中的表現。觀察以咖 小蚌後結膜過敏原激發感染之緊密連結蛋白質Z〇 j f Μ黏附素的表現變化。使用對於ζ〇·〗及e④黏附音 特異的FITC拼合單株抗體檢測蛋白質，並且經由共角顯 20 3(〇ZleSS)顯像。純淨眼睛係為來自未經過敏或激發感染 純淨的（無激發感染或無治療）Z0_〗及E_鈣黏附素蛋 質顯示病灶定性性質。然而，當這種情形相較於賦形卢 理過的蛋白質時，賦形劑治療過的蛋白質顯示擴散定性= 化。從病灶至擴散染色之過渡期與增加的上皮涂透^ 39 200815016 關。當純淨ZO-1及E-#弓黏附素蛋白質相較於奥卡他定治 療過的蛋白質時，結果顯示最少的定性性質差異。ZO-1及 黏附素蛋白質的影像顯示純淨（陰性控制組）與奥卡他 定治療之間沒有或有最少的差異性，而以賦形劑治療則有 5明顯和可區別的差異性。 此等結果揭示奥卡他定維持結膜上皮緊密連結的完整 性（以病灶ZO-1表現為代表），並且抑制E-鈣黏附素表現之 _誘發（正常係於特異性結膜過敏原激發感染之後觀察到）。 10 實施例10 :奥卡他定對血管滲漏及細胞浸潤之影響 過敏性發炎可分為二個可區別的階段，早期階段和後 期階段。早期階段發炎反應係於肥大細胞去顆粒化之後快 速地出現，並且其特徵在於血管内皮裂開及浸潤（即腫脹） 以及發癢。後期階段發炎反應係於肥大細胞去顆粒化後約 I5 24小時達到高峰，並且其特徵在於細胞浸潤（嗜伊紅白血 球及嗜中性白血球）之出現。已知嗜伊紅白血球及嗜中性白 ®血球二者具有對於指數化發炎應答的後階段有深切的影 響。當到達發炎部位時，此等細胞釋放不同的過氧化酶及 其他發揮殺死侵入的病原體之抗菌因子，但是於嚴重或慢 2〇性發炎之情況下，則損傷周圍組織以及造成進一步釋放後 發炎性中介物。 評估奥卡他定眼用溶液，以測定是否局部治療可降低 過敏性結膜炎之鼠科傳播模式中的早期階段和後期階段過 敏性發炎。使用Evans Blue染料滲漏分析對於早期階段發 200815016 炎反應過程中之血管滲透率的影響。於24小時取出結膜， 染色，並且分析嗜中性白血球和嗜伊紅白血球浸潤之存 在，俾評估後期階段抗發炎活性。 以氫氧化鋁中之短豕草（SRW)，經由腹膜内施藥（第 5 0、7及14日），以及眼藥水滴注（第8及15日）使鼠產生過 敏。於第20日，再度以SRW之眼藥水使鼠產生過敏。 於第27日，於激發感染前1和2小時，滴注奥卡他定 2.5毫克/毫升或賦形劑之兩臨床劑量局部施藥。以5微升 i 飽和劑量作為以隨機碼為基礎之治療方式，局部地施以奥 10 卡他定及賦形劑。治療方式如下： 1 ·陰性控制組：過敏化的、未激發感染、未治療（陰性 控制組） 2.過敏化的、激發感染、未治療（陽性控制組）(N=12) 3·過敏化的、激發感染、奥卡他定2.5毫克/毫升治療 15 (N=10) 4.過敏化的、激發感染、賦形劑治療（N=10) 奥卡他定治療方式除外，於過敏原激發感染（針對N=6 動物）後，以Evans Blue染料外滲測定jk管滲漏，其中犧牲 2〇及測試N=4動物（二隻動物於處理過程中死亡）。使用T-檢 定比較治療組，並且ρ<0·05被認為是統計上顯著的。對於 剩餘的動物（每一治療方式為Ν=6、24小時後結膜過敏原 激發感染（CAC))進行解剖，俾分析穹窿區中之嗜伊紅白血 球和嗜中性白血球補充。於在切片機上切片之前，以冷凍 200815016 或塑膠塊處理組織。經由Giemsa或H&E染色切片之光學 顯微鏡檢查或經由免疫組織化學（使用細胞特異性單株抗 體）二者測定嗜伊紅白血球和嗜中性白血球。使用T-檢定比 較治療組，並且p<0.05被認為是統計上顯著的。 5 於陰性控制組（未激發感染組-第1組)與經激發感染但 未經治療組（第2組）之間沒有顯著差異。然而，如預期地， 具有較高血管滲漏評分之第2組則有一些差異。於賦形劑 ，冶療（第4組）與奥卡他定治療（第3組）之間則有顯著差異 (ρ<0·05)，相較於賦形劑，奥卡他定組成功地預防血管滲 ίο 漏。如預期地，陰性控制組（未激發感染組-第1組）與未經 治療但經激發感染組（第2組）之間有顯著差異。相較於控 制組，奥卡他定（第3組)不會防止嗜伊紅白血球或嗜中性 白血球補充。 關於血管滲漏，於第2組中未觀察到典型的血管滲漏 I5 誘發（經激發感染但未經治療）。然而，相較於單獨以賦形 劑治療之鼠，奥卡他定確實明顯地抑制CAC之後之血管滲 漏。以先前研究之觀察為基準，於第2組中之低水準血管 滲漏非典型的，並且最可能是因為有關活體試驗之實驗誤 差所致。於經奥卡他定治療之動物中之減少的血管滲漏支 2〇持奥卡他定為此結膜過敏原激發感染模式中之治療角色。 於嗜伊紅白血球或嗜中性白企球補充之評估過程中， 於陰性與陽性控制組間之顯著差異揭示如預期運作之模 式。然而，於使用的劑量下，奥卡他定不會抑制後期階段 反應中之嗜伊紅白血球或嗜中性白企球補充（以過敏化的 42 200815016 鼠中之過敏原激發感染後之過敏性結膜炎鼠科傳播模式）。 本研究結果顯示奥卡他定確實明顯地抑制結膜過敏原 激發感染後之血管滲漏。然而，似乎其無法抑制後期階段 反應中之嗜伊紅白血球或嗜中性白血球補充(以過敏化的 鼠中之過敏原激發感染後之過敏性結膜炎鼠科傳播模式）。 實施例π:於患者中之奥卡他定的系統性含量 _ 以0·25%之奥卡他定的眼用溶液兩侧地施藥於患者7 日。於投藥前以及於第1和第7日之0.25、〇 5、1、15、 ίο 2、3、4、6、8、12及18小時後藥物治療滴注，評估患者 的血漿含量奥卡他定的濃度快速地達到Cmax，並且經;3 小時後施藥而降至小於低定量界限（〇1毫微克/毫升）。平均 Cmax數值相當低（於任一時間點所測得的最高數值），其為 於第1曰之0.051毫微克/毫升和第7曰之〇〇6〇毫微克/毫 !5升之平均Cmax數值；所有實驗對象的最大血漿濃度為〇12 毫微克/毫升。 實施例12:於患者中之6，U_二氳β11_(1_甲基_4•亞六氳吡 唆基）-5Η-咪哇并[2，1-1>][3】苯并雜箪-3-幾酸的系統性含量 20 以〇·25%之6，11·二氫-11-(1-曱基-4-亞六氫吡啶 基）-5H_咪唑并[2，l-b][3]苯并雜箪-3-羧酸的眼用溶液兩侧 地施藥於患者7日。於投藥前以及於第丨和第7日之〇 25、 〇·5、1 ' h5、2、3、4、6、8、12及18小時後藥物治療滴 注，評估患者的血漿含量。6，n_二氫_n_(1•甲基_4_亞六氫 43 200815016 吼唆基）-5H-味嗤并[之為胸苯并雜箪_3_敌酸的濃度快速 地達到Cmax’並且經由12小時後施藥而降至小於低定量界 限（0.1毫微克/毫升）。於第i曰之3 22S亳微克/毫升和第7 曰之2.715毫微克/毫升之平均。數值；最大血漿濃度為 5 7.23毫微克/毫升。 本文件中所引用或敘述的每一專利、專利申請案及公 開案係合併於本案以供參考。 、-热習本技藝之人士將理解可針對本發明之較佳具體 ^許多變化及修飾’並且可不脫離本發明之精神而進行 u變化及修飾。因此’如附申請專利範圍係意欲涵蓋所 有落於本發明真正精神和範圍内之相當變化。

Claims (1)

1. 200815016 十、申請專利範圍： 1· 一種治療或預防眼睛過敏的臨床症狀之方法，其包含施 用有效量的奥卡他定(alcaftadine)、其藥學上可接受的鹽 類、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前體藥 物或其混合物於患者的眼睛。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該眼睛過敏為過敏 性結膜炎。 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該臨床症狀係選自 由眼睛癢、紅眼、眼瞼腫脹、結膜水腫、流淚及鼻發炎、 鼻基、鼻液溢、鼻搔癢、耳/上顎搔癢以及打噴嚏所組成 之群。 4·如申明專利範圍帛i項之方法，其中該臨床症狀為眼睛 癢0 15 5· 6· 20 明寻利範園第1項之方法，其中該臨床症狀為紅眼。 如申請專利範_ 1項之方法，進-步包含治療或預防 至少二種臨床症狀。 如申請專利範圍第6項之方法 狀為眼睛癢及紅眼。如申請專利範圍第1項之方法 至少三種選自由目艮晴癢、紅眼 流淚所組成之群的臨床症狀。 如申請專利範圍贫^ 舌土 阐弟1項之方法，其中該有效量為小於約 0.25笔克至大於約〇〇15毫克。 10·如申請專利範圍 岡弟1項之方法，其中該有效量為介於約 7· 8· 9. 其中該至少二種臨床症 進一步包含治療或預防 眼瞼腫脹、結膜水腫及 45 200815016 10 15 20 議亳克與約0.125亳克之間 11. 如申請專利範圍第1項之方法 卡他定。 12. 如申請專利範圍第11項之方法 0·075亳克盘的η 1、 毛兄/、、句0.125毫克之間。 13. 如申請專利範圍第 0 25…士 Ϊ 項之方法，其中該有效量為小於約 〇.25笔克至大於約0.015毫克。 14·如申請專利範圍笫 癢。 弟11項之方法，其中該臨床症狀為眼睛 15. 如申請專利範圊堂 16 , 弟11項之方法，其中該臨床症狀為紅眼。 16. 如申请專利範圍第 至少二種臨床症狀。進一步包含治療或預防 17. 如申請專利範園第㈣之方法 狀為眼睛癢及红眼。 18. 如申請專利範園第11項之方法 至少三種選自由眼睛癢、紅眼 流淚所組成之群的臨床症狀。 19. 一種治f或預防眼睛發炎的臨床症狀之方法，其包含施 用有效量的奥卡他^、其藥學上可接受的鹽類、其N-氧 化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前體藥物或其混合 物於患者的眼睛。 20·如申請專利範圍第19項之方法，其中該臨床症狀係選自 由眼睛癢、紅眼、眼瞼腫脹、結膜水腫、流淚及鼻發炎、 鼻塞’液坡、播癢（鼻及耳/上顯）以及打喷嚷所組成之 其包含施用有效量之奥 其中該有效量為介於約 其中該至少二種臨床症 進一步包含治療或預防 眼驗腫脹、結膜水腫及 46 200815016 群。 21. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該臨床症狀為眼睛 癢。 22. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該臨床症狀為紅眼。 5 23·如申請專利範圍第19項之方法，進一步包含治療或預防 至少二種臨床症狀。 24·如申請專利範圍第19項之方法，進一步包含治療或預防 至少三種選自由眼睛癢、紅眼、眼瞼腫脹、結膜水腫及 B 流淚所組成之群的臨床症狀。 ίο 25·如申請專利範圍第19項之方法，其中該有效量為介於每 日約7.1微克/公斤與每日約3.5微克/公斤之間。 26·如申請專利範圍第19項之方法，其中該有效量為介於小 於約0.25毫克至大於約0.015毫克之間。 27.如申請專利範圍第19項之方法，其包含施用有效量之奥 15 卡他定。 28·如申請專利範圍第27項之方法，其中該有效量為小於約 * 0.25毫克至大於約0.015毫克。 29.如申請專利範圍第27項之方法，其中該有效量為介於約 0.075毫克與約0.125毫克之間。 20 30·如申請專利範圍第27項之方法，其中該臨床症狀為眼睛 癢。 31·如申請專利範圍第27項之方法，其中該臨床症狀為紅眼。 32·如申請專利範圍第27項之方法，進一步包含治療或預防 至少二種臨床症狀。 47 200815016 33. 如申請專利範圍第32項之方法，其中該至少二種臨床症 狀為眼睛疼及紅眼。 34. 如申請專利範圍第27項之方法，進一步包含治療或預防 至少三種選自由眼睛癢、紅眼、眼瞼腫脹、結膜水腫及 5 流淚所組成之群的臨床症狀。 35. —種治療或預防與眼睛過敏或眼睛發炎有關的機械性症 狀之方法，其包含施用有效量的奥卡他定、其藥學上可 接受的鹽類、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、 B 前體藥物或其混合物於患者的眼睛。 ίο 36·如申請專利範圍第35項之方法，其中該機械性症狀係選 自由血管滲漏、結膜上皮緊密連結之完整性減低、H4受 器調變以及肥大細胞分解所組成之群。 37.如申請專利範圍第35項之方法，其包含施用有效量之奥 卡他定。 15 38·如申請專利範圍第37項之方法，其中該有效量為小於約 0.25毫克至大於約0.015毫克。 ® 39.如申請專利範圍第37項之方法，其中該有效量為介於約 0.075毫克與約0.125毫克之間。 40. —種治療或預防眼睛過敏的鼻部症狀之方法，其包含施 2〇 用有效量的奥卡他定、其藥學上可接受的鹽類、其N-氧 化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前體藥物或其混合 物於患者的鼻部。 41·如申請專利範圍第40項之方法，其中該過敏的鼻部症狀 係選自由鼻發炎、鼻塞、鼻液溢、鼻搔癢以及打喷嚷所 48 200815016 組成之群。 42·如申請專利範圍第41項之方法，進一步包含治療或預防 至少二種過敏的鼻部症狀。 43·如申請專利範圍第41項之方法，其包含施用有效量之奥 5 卡他定。 44·如申請專利範圍第43項之方法，其中該有效量為小於約 0.25毫克至大於約0.015毫克。 45·如申請專利範圍第43項之方法，其中該有效量為介於約 _ 0.075毫克與約0.125毫克之間。 1〇 46· —種治療或預防眼睛過敏的臨床症狀之方法，其包含施 用含有奥卡他定、其藥學上可接受的鹽類、其]Sl·氧化物、 水合物、溶劑合物、多晶形、前體藥物或其混合物之眼 用組成物於患者的眼睛。 47·如申請專利範圍第46項之方法，其中該眼睛過敏為過敏 15 性結膜炎。 48·如申請專利範圍第46項之方法，其包含施用含有奥卡他 _ 定之眼用組成物。 49·如申請專利範圍第48項之方法，其中該眼用組成物含有 約0·005重量％至約10重量％之奥卡他定。 2〇 50·如申請專利範圍第48項之方法，其中該眼用組成物含有 約0·2重量％至約0.35重量％之奥卡他定。 51.如申請專利範圍第48項之方法，進一步包含治療或預防 至少二種選自由眼睛癢、紅眼、眼瞼腫脹、結膜水腫、 流淚及鼻發炎、鼻塞、鼻液溢、鼻搔癢、耳/上顎搔癢以 49 200815016 及打噴嚏所組成之群之 -種眼用組成物，其=敏的臨床症狀。鹽類、其N_氧化物、其藥學上可接受的 藥物或其混合物。S物、溶劑合物、多晶形、前體 =申請專利範圍第52項之眼用組成物，進—步包含賦形 A 範圍第52項之眼馳成物，進—步包含奥卡 疋及藥學上可接受的賦形劑。 55. 專利範圍第52項之眼用組成物，其中該眼用組成 物含有約0.005重量％至約10重量％之奥卡他定。 二：：利範圍第52項之眼用組成物，其中該眼用組成 =s有約〇.2重量％至約〇 35重量％之奥卡他定。 有眼賴成物之套組’該_組成純含容納於 =桌:士可接受的包裝材料所製成的容器内之奥卡他 ΐ二物樂？上可接受的鹽類、其队氧化物、水合物、溶 ^ 口物、夕晶形、前體藥物或其混合物。 5δ. 圍第57項之套組’其中該眼用組成物係呈 眼用〉谷液或懸浮液形式。 Μ. 利範圍第57項之，，其中該眼用溶液含有約 0·1重1%至約0·4重量％之奥卡他定。 60.=申請專利範圍第59項之套組，其中該藥學上可接 匕裝材料為低密度聚乙烯威高密度聚乙烯。 61· ^^利範圍第59項"^且，其中該容器係於填充該 眼用 >谷液之前經環氧乙烷泊t。 52. 5 53· 10 15 20 56. 57 5〇 200815016 62. —種治療或預防眼睛過敏的臨床症狀之方法，其包含施 用有效量的以下化合物

   10 其藥學上可接受的鹽類、其N-氧化物、水合物、溶劑合 物、多晶形、前體藥物或其混合物於患者的眼睛。 63.如申請專利範圍第62項之方法，其中該眼睛過敏為過敏 性結膜炎。 15 64.如申請專利範圍第62項之方法，其中該臨床症狀係選自 由眼睛癢、紅眼、眼瞼腫脹、結膜水腫、流淚及鼻發炎、 * 鼻塞、鼻液溢、鼻搔癢、耳/上顎搔癢以及打喷嚏所組成 之群。 65. 如申請專利範圍第62項之方法，其中該臨床症狀為眼睛 20 癢。 66. 如申請專利範圍第62項之方法，其中該臨床症狀為紅眼。 67. 如申請專利範圍第62項之方法，進一步包含治療或預防 至少二種臨床症狀。 68·如申請專利範圍第67項之方法，其中該至少二種臨床症 51 200815016 狀為眼睛癢及紅眼。 69.如申請專利範圍第62項之方法，進一步包含治療或預防 至少三種選自由眼睛癢、紅眼、眼瞼腫脹、結膜水腫及 流淚所組成之群的臨床症狀。 5 70.如申請專利範圍第62項之方法，其中該有效量為小於約 0.25毫克至大於約0.015毫克。 71.如申請專利範圍第62項之方法，其中該有效量為介於約 _ 0.075毫克與約0.125毫克之間。 § 72·如申請專利範圍第62項之方法，其包含施用有效量之式 ίο II化合物。 73.如申請專利範圍第62項之方法，其中該有效量為介於約 0.075毫克與約0.125毫克之間。 74·如申請專利範圍第72項之方法，其中該有效量為小於约 0.25毫克至大於約0.015毫克。 15 75·如申請專利範圍第72項之方法，進一步包含治療或預防 至少二種臨床症狀。 * 76·如申請專利範圍第75項之方法，其中該至少二種臨床症 狀為眼睛癢及紅眼。 77. 如申請專利範圍第72項之方法，進一步包含治療或預防 20 至少三種選自由眼睛癢、紅眼、眼瞼腫脹、結膜水腫及 流淚所組成之群的臨床症狀。 78. —種治療或預防眼睛發炎的臨床症狀之方法，其包含施 用有效量的式II化合物、其藥學上可接受的鹽類、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前體藥物或其混 52 200815016 合物於患者的眼睛。 79·如申請專利範圍第78項之方法，其中該臨床症狀係選自 由眼睛疼、紅眼、眼瞼腫脹、結膜水腫、流淚及鼻發炎、 鼻基、鼻液溢、搔癢（鼻及耳/上顎）以及打喷嚏所組成之 5 群。 80.如申清專利範圍第79項之方法，進一步包含治療或預防 至少二種臨床症狀。 φ 81·如了 =專利範圍第79項之方法，進一步包含治療或預防 至J二種選自由眼睛癢、紅眼、眼瞼腫脹、結膜水踵及 ίο 流淚所組成之群的臨床症狀。 82·如申:專利範圍帛79項之方法，其中該有效量為小於約 〇·25笔克至大於約0.015毫克。 83·如申請專利範圍$ 79肖之方法，其包含施用*效量之式 II化合物。 15 84·如申請專利範圍第83項之方法，其中該有效量為小於約 鲁 0·25亳克至大於約0.015亳克。 85·如申明專利乾圍第幻項之方法，其中該有效量為介於約 0·075毫克與約0.125毫克之間。 86.如申請專利範圍第83項之方法，進一步包含治療或預防 20 至少一種臨床症狀。 87·如申請專利範圍第86項之方法，其中該至少二種臨床症 狀為眼睛癢及紅眼。 88·如申請專利範圍第83項之方法，進一步包含治療或預防 至少三種選自由眼睛癢、紅眼、眼瞼腫脹、結膜水腫及 53 200815016 流淚所組成之群的臨床症狀。 89· —種治療或預防與眼睛過敏或眼睛發炎有關的機械性症 狀之方法，其包含施用有效量的式II化合物、其藥學上 可接受的鹽類、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶 5 形、前體藥物或其混合物於患者的眼睛。 90.如申請專利範圍第89項之方法，其中該機械性症狀係選 自由企管滲漏、結膜上皮緊密連結之完整性減低、以及 肥大細胞分解所組成之群。 B 91·如申請專利範圍第89項之方法，其包含施用有效量之式 ίο II化合物。 92.如申請專利範圍第91項之方法，其中該有效量為小於約 0.25毫克至大於約0.015毫克。 93·如申請專利範圍第91項之方法，其中該有效量為介於約 0.075毫克與約0.125毫克之間。 15 94· —種治療或預防眼睛過敏的鼻部症狀之方法，其包含施 用有效量的式II化合物、其藥學上可接受的鹽類、其N-_ 氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前體藥物或其混 合物於患者的鼻部。 95·如申請專利範圍第94項之方法，其中該過敏的鼻部症狀 20 係選自由鼻發炎、鼻塞、鼻液溢、鼻搔癢以及打喷嚏所 組成之群。 96·如申請專利範圍第94項之方法，進一步包含治療或預防 至少二種過敏的鼻部症狀。 97·如申請專利範圍第94項之方法，其包含施用有效量之式 54 200815016 π化合物。 98·如申請專利範圍第97項之方法，其中該有效量為小於約 〇·25毫克至大於約〇 〇15毫克。 99·如申請專利範圍第97項之方法，其中該有效量為介於約 5 0·075毫克與約0.125毫克之間。 100· —種治療或預防眼睛過敏的臨床症狀之方法，其包含施 用有效量的式Π化合物於患者的眼睛，該眼用組成物含 _ 有奥卡他定、其藥學上可接受的鹽類、其Ν-氧化物、水 合物、溶劑合物、多晶形、前體藥物或其混合物。 ίο 101·如申請專利範圍第100項之方法，其中該眼睛過敏為過 敏性結膜炎。 102·如申請專利範圍帛1〇〇〶之方法，其包含施用含有式 化合物之眼用組成物。 103·如申明專利範圍第1〇〇項之方法，其中該眼用組成物义 15 20 有約0·005重量％至約10重量％之式II化合物。1 104· μ專利範圍第刚項之方法，其中該眼用組成物/ =〇·2重量％至約035重量％之式II化合物。 1〇5.=，專==1%項之方法，進一步包含治療化 流淚C癢、紅眼、眼驗腫脹、結膜水腫 炎、鼻塞、鼻液溢、鼻搔癢、耳/上_ 1〇6 成之群之眼睛過敏的臨床症狀。 眼睛過敏的機械性症狀之方法，其包, 訑用含有式II化合物、复 / ^ 化物、水合物、溶劑合：’、了可接叉的鹽類、其 、夕晶形、前體藥物或其混, 55 200815016 物之眼用組成物於患者的眼睛。 107·如申清專利範圍第工苜夕士、本 項方法’其㈣機械性症狀係 =^血官渗漏、結膜上皮緊密連結之完整性減低、以 及肥大細胞分解所組成之群。 108.如申請專利範圍第1〇6 § 图弟1⑽項之方法，其包含施用有效量之 式II化合物。 ⑽·如中請專利範圍帛項之方法，其中該有效量為小於 _ 約0.25耄克至大於約〇〇15毫克。 110.如巾請專利範圍第項之方法，其中該有效量為介於 10 約0·075毫克與約〇·1.25毫克之間。 111· 一種治療或預防與眼睛發炎的機械性症狀之方法，其包 含施用含有式Π化合物、其藥學上可接受的鹽類、其队 氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前體藥物或其混 合物之眼用組成物於患者的眼睛。 15 112·如申請專利範圍第111項之方法，其中該眼睛過敏為過 敏性結膜炎。 m in·如申請專利範圍第11()項之方法，其包含施用含有式II 化合物之眼用組成物。 114·如申請專利範圍第110項之方法，其中該眼用組成物含 20 有約0·005重量％至約10重量％之式II化合物。 115·如申請專利範圍第110項之方法，其中該眼用組成物含 有約0.2重量％至約0.35重量％之式II化合物。 116·如申請專利範圍第110項之方法，進一步包含治療或預 防至少二種選自由眼睛癢、紅眼、眼瞼腫脹、結膜水脈、 56 200815016 流淚及鼻發炎、鼻塞、鼻液溢、鼻搔癢、耳/上顎搔癢以 及行噴嚏所組成之群之眼睛過敏的臨床症狀。 117· —種:治療或預防與眼睛過敏的機械性症狀之方法，其包 含施用含有式II化合物、其藥學上可接受的鹽類、其N_ 5 氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前體藥物或其混 合物’之眼用組成物於患者的眼睛。 118.如申請專利範圍第117項之方法，其中該機械性症狀係 _ 選自由金管滲漏、結膜上皮緊密連結之完整性減低、以 及肥大細胞分解所組成之群。 費 10 119· —種眼用組成物，其包含式Η化合物、莫藥學上可接受 的毚類、其Ν-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前 體藥物或其混合物。 120·如申請專利範圍第119項之眼用組成物，進一步包含賦 形劑。 15 121·如申請專利範圍第119項之眼用組成物，進一步包含式 II化》合物及藥學上可接受的賦形劑。 _ 122.如申请專利範圍第〗21項之眼用組成物，其中該眼用組 成物含有約0.005重量％至约1〇重量％之式π化合物。 123.如申請專利範圍第119項之眼用組成物，其中該眼用組 20 成物含有約〇·2重量％至約0.35重量％之式II化合物。 124· —種含有眼用組成物之套組，該眼用組成物包含容納於 由藥學上可接受的包裝材料所製成的容器内之式II化合 物、其藥學上可接受的鹽類、其Ν-氧化物、水合物、溶 劑合物、多晶形、前體藥物或其混合物。 57 200815016 125.如申請專利範圍第124項之套組，其中該眼用組成物係 呈眼用溶液或懸浮液形式。 126·如申請專利範圍第124項之套組，其中該眼用溶液含有 約0.1重量％至約0.4重量％之式II化合物。 5 127.如申請專利範圍第124項之套組，其中該藥學上可接受 的包裝材料為低密度聚乙烯或高密度聚乙烯。 128·如申請專利範圍第127項之套組，其中該容器係於填充 該眼用溶液之前經環氧乙烷消毒。 _ 129· —種眼用組成物，其包含奥卡他定、其藥學上可接受的 1〇 鹽類、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前體 藥物或其混合物，係用於治療或預防眼睛過敏的臨床症 狀。 130· —種眼用組成物，其包含奥卡他定、其藥學上可接受的 鹽類、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前體 15 藥物或其混合物，係用於治療或預防眼睛發炎的臨床症 狀。 ® 131· —種眼用組成物，其包含奥卡他定、其藥學上可接受的 鹽類、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前體 藥物或其混合物，係用於治療或預防過敏性結膜炎的臨 20 床症狀。 132· —種眼用組成物，其包含奥卡他定、其藥學上可接受的 鹽類、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前體 藥物或其混合物，係用於治療或預防眼睛過敏或眼睛發 炎的機械性症狀。 58 200815016 133·如申請專利範圍第129至32項中任一項之眼用組成物， 其中該治療或預防包含眼部或鼻部施用該組成物。 134·如申請專利範圍第133項之眼用組成物，其中該治療或 預防包含施用小於約0.25毫克至大於約0.015毫克之奥 5 卡他定。 135. 如申請專利範圍第133項之眼用組成物，其含有介於約 0.1重量％與約0.4重量％之間之奥卡他定。 136. —種眼用組成物，其包含式II化合物、其藥學上可接受 i 的鹽類、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前 1〇 體藥物或其混合物，係用於治療或預防眼睛過敏的臨床 症狀。 137. —種眼用組成物，其包含式II化合物、其藥學上可接受 的鹽類、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前 體藥物或其混合物，係用於治療或預防眼睛發炎的臨床 15 症狀。 138· —種眼用組成物，其包含式II化合物、其藥學上可接受 ® 的鹽類、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前 體藥物或其混合物，係用於治療或預防過敏性結膜炎的 臨床症狀。 2〇 139.—種眼用組成物，其包含式II化合物、其藥學上可接受 的鹽類、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶形、前 體藥物或其混合物，係用於治療或預防眼睛過敏或眼睛 發炎的機械性症狀。 140·如申請專利範圍第136至39項中任一項之眼用組成物， 59 200815016 其中該治療或預防包含眼部或鼻部施用該組成物。 141.如申請專利範圍第140項之眼用組成物，其中該治療或 預防包含施用小於約0.25毫克至大於約0.015毫克之式 II化合物。 5 142.如申請專利範圍第140項之眼用組成物，其含有介於約 0.1重量％與約0.4重量％之間之式II化合物。 200815016 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 5 無 儀 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 15 無

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