TW200813003A - Benzoazepin-oxy-acetic acid derivatives as PPAR-delta agonists used for the increase of HDL-C, lower LDL-C and lower cholesterol - Google Patents

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Description

200813003 九、發明說明： 相關申請案之交互糸_ 本發明申請在2006年4月18日提出的美國臨時 案60/793,001之優先權，其整份併於本文供參考。月 盟登聯邦補助的研究或發展夕 下面敘述的研究及發展沒有接受聯邦的支助。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於作為PPAR作用劑使用的式(1)化合 物。同時也揭示使用本發明之化合物治療一或多種病情， 包括但不限於糖尿病、腎病變、神經病變、視網膜病^ 多囊㈣卩巢徵候群、高血壓、缺血、中風、應激性腸疾、、 發炎、白内障、心血管病、代謝性x徵候群、高_Ldl'_ 膽固醇症、脂肪代謝障礙症（包括高三酸甘油酯症、高膽 固醇症、混合性高脂血症及低-HDL^|固醇症）、動脈粥 樣硬化症、肥胖症、及與脂質代謝相關的其他疾病及其能 量恆定併發症。 、 【先前技術】 發明背景 過氧化小體增生劑活化的受體(PPARs)被視為調節涉 及葡萄糖與脂質恆定的基因之表達的代謝感測器。其係屬 於RXR雜二聚體的核受體總科之成員且是配體活化的轉 錄口子。PPARa之作用劑(例如Gemfibrozil)及ΡΡΑΙΙγ之作 用劑(例如Avandia®)亞形是分別用於治療脂質代謝異常及 糖尿病。各受體有獨特的組織分布，ppARa顯示最多表達 200813003 在肝臟，PPARY在脂肪組織且PPAR5分布最廣而普遍表達 在成年大鼠(Braissant etal·，1996)及人類中，發現表達在涉 及脂質代謝的許多不同組織中，包括肝臟、腎臟、腹部脂 肪及骨路肌肉（Auboeuf et al·，1997)。 最近，有效能的PPAR5配體經發表，使得可以更加了 解其在脂質代謝中的功能(Barak et al.，2002; Oliver et al.， 2001; Tanaka et al，2003; Wang et al” 2003)。這些化合物在 db/db 小鼠(Leibowitz et al·，2〇00)及肥胖獼猴（〇iiver et ai， 2001)中的主要效應是增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL_C)及 降低三酸甘油酯，對葡萄糖的作用很小(雖然胰島素量在猴 子中下降)。HDL-C的作用是經由稱為逆膽固醇輸送之歷程 從末梢細胞移除膽固醇。第一個及速率限制步驟，其為細 胞膽固醇與磷脂質至HDL的阿樸脂蛋白A-Ι成份之輸送 體，疋經由與ATP結合的匣輸送體(cassette transporter) A1 (ABCAl)(Lawn et al” 1999)。ΡΡΑΙΙδ 活化作用顯示經由 ABCA1 之轉錄調節而增加 HDL-C (Oliver et al·，2001)。因 此，經由在巨噬細胞中引起ABCAlmRNA，ΡΡΑΙΙδ作用 劑可以增加病人的HDL-C量並從動脈粥樣硬化病變發展 的主要成因之一的負荷脂質之巨噬細胞移除過量的膽固 醇。此可以是司達丁 (statin)藥劑或纖維素酯類(flbrates)的一 種替代醫療，司達丁對HDL-C的效應很小且主要降低 LDL-C，纖維素酯類是唯一上市的ppARa作用劑，具有低 功效且只引發中度的HDL-C提升。此外，類似於纖維素酯， PPAR5作用劑也具有降低三酸甘油酯的功效，其係心金管 6 200813003 疾病的一個附加風險因子。 不同地用於高脂血症、糖尿病或動脈粥樣硬化症的已 知PPAR德匕作用劑之貫例包括L-165041 (Leibowitz et al.， 2000)及 GW501516 (Oliver et al” 2001)。對於新的 ppar 德 它作用劑有持續的需求。另外需要可以增MHDL_C、降低 LDL-C及/或降低膽固醇的新ppar德它作用劑。還需要用 於治療糖尿病、腎病變、神經病變、視網膜病變、多囊性 卵巢徵候群、高血壓、缺血、中風、應激性腸疾、發炎、 白内¥、心血管病、代謝性X徵候群、高丄DL-膽固醇症、 脂肪代謝障礙症(包括高三酸甘油酯症、高膽固醇症、混合 性高脂血症及低-HDL-膽固醇症）、動脈粥樣硬化症、肥胖 症、及與脂質代謝相關的其他疾病及其能量恒定併發症之 新PPAR德它作用劑。 【發明内容】 發明概述 本發明係關於式⑴化合物：
式(I) 其中： X是共價鍵、〇或s; 心及仏是獨立地選自包括H、Ci 8烴基及經取代的 基，或RKR2及和其連接的碳原子一起形 200813003 成cv7環烴基； R3 是 Η; R4及Rs是獨立地選自包括Η、鹵基、Ci 8烴基、C3 7 環烴基、CP環烴基_Cl4烴基、c3_7環烴氧基 煙基、cU6烴氧基烴基、C6i〇芳基、雜芳基、 齒基取代的Cw烴基、胺基取代的Cl_4烴基、c6_10 芳基取代的Cw烴基、氰基取代的Cl_4释基、及 羥基取代的Ch烴基; R6及R7是獨立地選自包括H、鹵基、Cl_3烴基、蟲 基取代的烴基、c1-3烴氧基、及鹵基取代的 C〗-3煙氧基； η是1;且 Q是選自包括
及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物’、溶劑化物、 或藥學上可接受的鹽類。 本發明侧於含一或多種式(1)化合物之醫藥組成物， 以及此化合物及組成物治療直接或間接經由ppAR德它仲 200813003 介的病情之用途。 憂j月之詳細說曰& 義：在本文中使㈣，了面晝底_名詞是具有下面的意 「‘」（其中a及b是整數)係指含包括從a至b個碳 原子之基。例如Cl_3代表含丨、2或3個碳原子之芙。 店係指經由從母體燒、_或快^一碳 =子移除-個氫原子所衍生的飽和或不飽和的支鏈、直鍵 或環狀單價烴基。典型的烴基包括但不限於甲基；乙煙基 例如^基、乙烯基、乙炔基；丙烴基例如Θ·1·基、丙-2· 環丙-1-基、丙-1-烯-1·基、丙+稀_2_基、丙_2_稀小基、 ㈣].i-基、環丙冬烯+基、丙]•炔+基、丙_2炔] 基等；丁烴基例如丁小基、丁冬基、2_曱基_丙小基、2_ 甲基-丙-2-基、環丁-1-基、丁小烯+基、丁小烯_2_基、2_ 甲基·丙·1·烯小基、丁 _2·稀小基、丁 _2·烯_2_基、丁 歸小基、丁 _1，3_二烯_2·基、環丁七稀小基、環丁小烯 3·基、環丁-1,3-二烯小基、丁小炔基、丁小快_3_基、 丁 3~炔-1-基等，及類似的基。當打算特定的飽和程度時， 使用下面定義的命名「燒基」、「婦基」及/或「快基」。 在一個較佳的具體實施例中，烴基是(C〗_C6)烴基，以(Ci_c3) 特別較佳。環狀烴基可以是例如C3_i〇烴基；較宜環烴基是 C3-7環煙基。 r&A(alkMyl}j係指經由從母體烷的單一碳原子移 除—個氫原子所衍生的飽和支鏈、直鏈或環狀單價烴基。 9 200813003 典型的烷基包括但不限於曱基；乙基；丙基例如丙基、丙 -2-基、環丙_1_基等；丁基例如丁小基、丁基、2_曱基-丙小 基、2-甲基-丙-2-基、環丁-1-基等；及類似的基。在一個較佳 的具體實施例中，烷基是(Cl8)烷基，以(Ci3)特別較佳。 「趟羞」係指經由從母體烯的單一碳原子移除一個氫 原子所衍生的含至少一個碳_碳雙鍵之不飽和支鏈、直鏈或 環狀單價烴基。此基關於雙鍵可以是順式或反式構形。典 型的烯基包括但不限於乙烯基；丙烯基例如丙-1-烯-1-基、 丙小基U-烯小基、丙-2-稀-2-基、環丙小烯小 基、％丙_2_烯"Ί-基；丁烯基例如丁_1_烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2寒甲基H-稀小基、丁 1烯小基、丁-2务2-基、丁 二烯基、丁-丨，^二烯_2_基、環丁 _丨_烯基、環丁 烯-3-，、裱丁·；^•二烯基等；及類似的基。 &A」係指經由從母體炔的單一碳原子移除一個氫 ^子所衍生的含至少—個碳_碳參鍵之不飽和支鏈、直鏈或 壞狀早價烴基。典型的絲包括但不限於乙絲；丙快基 ^如丙小块小基、丙·2·炔基等；丁炔基例如丁小炔小 土、y小基、丁 ^快小基等；及類似的基。 4夕^^4」及分別係指烴基姐基，其中 ‘二:原子(及任何需要的相關氫原子)獨立地被相同 代礙原子的要賴或其他原子)替代。替 較佳的雜料3子包括但不限㈣、p、〇、s、si等。 竿乂住的雜原子是0、N& 相同或不同的雜 ，雜絲可含一或夕個 ”原子基，包括例如但不限於環氧基(-〇-)、 200813003 環二氧基(-0-0-)、硫醚基(-S-)、環二硫基(_ss_)、環氧硫基 (-0-S-)、環氧亞胺基(_〇_NR’丄亞胺基(_NR，丄二亞胺基 (-NR-NR-)、連氮基(=n-N=)、偶氮基(_n=N-)、氧化偶氮 基(-n-o-N/)、偶氮亞胺基(m)、磷氫基(ph〇sph_) (-PH-)、λ4-二氫硫基(观2_)、硫醯基(-S(〇)2_)及類似的基， 其中各R’獨立地是氫或(Cl_C6)烴基。 「立羞」係指經由從母體芳族環系統的單一碳原子移 除Γ個氩原子所衍生的單價芳族煙基。典型的芳基包括但 ^於魅自苯并危、屬、醋菲稀、蒽、Ϊ、笨、篇、 軍苯、滎蒽、苟、并六苯、己芬、己搭烯、不對稱引達省 茶、并八苯、辛芬、辛搭稀、義、 其園i浐杜ΛΑ 〜、、、工爷、二亞苯、三萘等衍生的 體實施例中，芳基是(‘)芳基，以仏。） 特別較仏。制較麵芳基是苯基及笑基。 ^ 的反原子，被芳基替代。典型的芳 ==:f、2-苯基乙-1-基、2-笨基乙料基 2^并ίΠ基、2姻乙參卜基、萘料基、 不、开本基乙-1-基等。當打算特定 名芳烷基、芳烯基及/或芳 土 土，’使用中 芳炉美异r〆V# 炔基。在較佳的具體實施例中， 方焱基疋(C6·26)方烴基，例如硫二 團是u且芳基基圏是n之絲、醯基或块基基 中，芳烴基是π 1 7(5·20)。在特別較佳的具體實施例 疋(C6-13)’例如芳烴基之燒基、酿基或块基基圏 200813003 疋(q•「姐芳基基團是(^)。再更佳的芳烴基是苯基炫基。 係指經由從醇的氫氧化物氧移除一個氮原 子所何生的飽和支鏈、直鏈或環狀單價烴醇基團。典_ 括但不限於甲氧基；乙氧基;丙氧基例如丙小 ^(CH3CH2CH2〇-)、丙 _2_氧基((CH3)2C脉)、環丙小氧 =丁氧基例如氧基、丁_2_氧基、2_甲基-丙小氧 ^且 1^·2·氧基、環了]·氧基等；卿_基。在較 =/、體貫施财，芳絲是(Ci说氧基H)特別較 原子母=雜芳族環系統移除一個氮 衍生自二 ==基5|:典=芳基包括但不限於 :引=咐、異’林、異嗔唾、異十坐、萘咬、吟二唑口等 唑、"示呤、吼喃、吼吩、吼唾、塔啡、吼咬、料吼 :Γ:塞嗜•林肩、w、怖林、四唾、噻二唾: 中，雜芳I、曰Γ:咕嘴等之基圏。在較佳的具體實施例 較佳。土疋-0貝的雜芳基’以5_1〇員的雜芳基特別 中一個係錄㈣讀和的m二環烴基其 ^厌原子被N、〇或3替代。在某些特定具體 早_煙基可含至多四侧立選自包括 =雜 :子，環雜煙基包括但不限於衍生自味 厮以刺:,井、六恿啦咬、咐麵、咐略咬 尊钿 基團。在較佳的具體實施例中，環雜煙基是^員丁 12 200813003 烴基。 係指餘和的單環或二魏基其中一個碳 原子被N、0&S替代。在某些特定具體實施例中，環雜 烧基可含至多四個獨立選自包括N、〇或S的雜原子。典 型的環雜烧基包括但不限於衍生㈣料、嗎福咐、六氯 吼°井、六氳魏、吼錢、D比略咬、查寧環等之基團。在 較佳的f實施例巾，環雜絲是3_6員的環雜烧基。 雜烯基」係指飽和的單環或二環烯基其中一個碳 原子被N、Ό或S替代。在㈣特定具體實施财，環雜 烯基可含至多四侧立選自包括N、GM的雜原子。典 型的環雜稀基包括但不限於衍生自味嗤咐、吼嗤。林、吼洛 咁、吲哚啡、吡喃等之基團。在較佳的具體實施例中，環 雜稀基是3-6員的環雜浠基。 fer-取代」一 係指一個基團其中一或多個氫原子各 獨立地被相同或不同的取代基取代。典型的取代基包括但 不限於-X、-R、〇-、=〇、-OR、_〇-〇R、_SR、-s、=s、 NRR、=NR、_CX3、_CN、-OCN、-SCN、-NCO、-NCS、 -NO、-N02、=N2、-N3、-NHOH、_S(0)20\ _S(0)20H、 -s(〇)2R、-P(〇)(〇)2、_P(〇)(〇H)2、-C(0)R、_C(0)X、_C(S)R、 -C(S)X. -C^OR, -C(0)0\ -CCS^R. -C(0)SR. -C(S)SR, -C(0)NRR、-C(S)NRR 及-C(NR)NRR，其中各 X 獨立地是 鹵基(較宜是-F、-Cl或-Br)且各R獨立地是-H、文中定義 的烴基、烷基、烯基、炔基、亞烴基、次烴基、芳基、芳 烴基、芳基雜烴基、雜芳基、雜芳烴基或雜芳基-雜烴基。 13 200813003 較佳的取代基包括羥基、齒基、CN8烴基、Cy烷氧基、氟 化的烷氧基、氟化的烴基、Cu烴硫基、C3-8環烴基、C3-8 環烷氧基、硝基、胺基、（^1-8烴胺基、Cle8二烴胺基、C3_8 環烴胺基、氰基、羧基、Cp烷氧羰基、Cy烴基羰基氧基、 甲醯基、胺基甲醯基、苯基、芳醯基、脒基、（Ci_8烴胺基） 羰基、（芳胺基)羰基及芳基(c18烴基)羰基。 關於取代基，「適立渔」一詞係指當可能有一個以上 的此取代基時，此取代基彼此可以是相同或不同。 在含有符號的任何結構中，該符號指出部份結構連 接至分子其他部份的開口價(open valence)之位置。 在整份說明t中，舰明指定侧鏈的末端部份产後 是朝向連接點之相鄰官能基。據此，「苯基 美ς 幾基^絲」取代基係指下式的基： &基胺基 人
Cl-6烧基丨/ \NH \ 》 本發明是關於含有式(I)化合物作為pPAR 燒基 之組成物： 德它作用劑
其中： X是共價鍵、0或S; 200813003 民及&是獨立地選自包括H、Ci 8烴基及經取代的
Cl-δ赵基，或&及和其連接的碳原子一起形 成C3-7環烴基,· 尺3是H; 仏及R5是獨立地選自包括H、處基、心煙基、C37 環煙基、c3-7環烴基_Cl-4烴基、〇37環烴氧基_Ci4 烴基、c^6烴氧基_Ci4烴基、Χδ ι〇芳基、雜芳基、 ^基取代的Cl-4烴基、胺基取代的Cw烴基、c6_1() 方基取代的Cw烴基、氰基取代的Ci 4烴基、及 赵基取代的C"煙基； 心及心是獨立地選自包括H、鹵基、Cl·3烴基、鹵 基取代的心-3烴基、Cl·3.烴氧基、及鹵基取代 c"烴氧基； η是1;且 Q是選自包括Κτ1, Kr1
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及
===異構物、互變異構物、溶劑化物、 15 200813003 具體地說’本發明係關於式(i)化合物，其中： X是0;或
Ri及見是獨立地選自包括H& Ci 8烴基，或比、 &及和其連接的碳原子一起形成C35環烴基，且更具體 地&及112是獨立地選自包括H&CH3，或儿、&及和 其連接的碳原子一起形成 △;或 R4及是獨立地選自包括Η及Cy烴基，且更具體 地 R5 是 H、CH3、或-Ch2ch3;或 R6及R7是獨立地選自包括H、鹵基、鹵基取代的Ci 3 煙基、Cw烴氧基、及鹵基取代的&烴氧基，且更具體 地Re是Η且R?是選自包括鹵基、函基取代的Ci 3烴基、 及鹵基取代的ci-3烴氧基，且更具體地R7是選自包括F、 CF3、及-〇-CF3;或 Ω是選自包括
且更具體地Q是選自包括 200813003
更具體地，本發明是關於上述的式(i)化合物，其中 X是0;
Ri、R2、R4及R5是獨立地選自包括H及Ci_3烴基， 或Rl、R2及和其連接的碳原子一起形成C34環煙基；且 R6及R7是獨立地選自包括H、鹵基、Q_3烴氧基、鹵基 取代的Cle3烴基、及齒基取代的Cw烴氧基； 及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、 或藥學上可接受的鹽類。 在另一個方面，本發明係關於含有一或多種本文敘述 的式⑴化合物、鹽或溶劑化物混合藥學上可接受的載劑、 賦形劑或稀釋劑之醫藥組成物，其中該組成物可以用於治 療直接或間接經由PPAR德它仲介的病情。 本發明也關於在受治療者特別是哺乳動物且更特別是 人類中治療或預防疾病或病情之方法，其中該疾病或病情 是經由PPAR德它之調節而影響。 因此，在另一個方面，本發明係關於在哺乳動物中治 療或預防疾病或病情之方法，其中該疾病或病情是經由 PPAR德它受體之調節而影響，該方法包括將醫療有效量 之本文敘述的式⑴化合物、鹽或賴化物投藥至對此治療 17 200813003 或預防有需要之哺乳動物。更具體魏，糾療有效量 括從約〇·1毫克至約15000毫克之劑量範園。 兮殺庆士 凡里乾圍。更具體地說， 該酉療有效量包括從約5G毫克至約嶋毫克之劑量範 ^更具體職，職齡效量包括_⑽技絲誦 耄克之劑量範圍。 社棘ΐ另—個方面，本發明係關於用於治療或預防選自包 括糖尿病、腎病變、神經病變、視網膜病變、多巢 1候群、高域、缺血、中風、應激性腸疾、發炎、白内 障、心血管病、代謝性χ徵候群、高_LDL_膽固醇症脂 =謝障礙症(包括高三酸甘油醋症、高膽固醇症、混合性 同月曰血症及低孤㈣固醇症)、動脈粥樣硬化症及肥胖症 的疾病或病情之方法，該方法包括將醫療有效量之式⑴化 合物、鹽聽難物減謂此治射需要之哺乳動物的 步驟。，具體地說，該醫療有效量包括從約01毫克至约 測〇毫克之缝。更具舰說，該醫療有效量包括 從約50毫克至約刚〇毫克之劑量範圍。更具體地說，該 醫療有效量包括從約_毫克至約麵毫克之劑量範圍。 在又另個方面，本發明係關於一種藥盒，其中有一 或=個谷器裝有可以有效治療或預防選自包括糖尿病、腎 ，變、神經病變、視網膜病變、多囊性㈣徵候群、高血 壓:缺血、中風、應激性腸疾、發炎、白内障、心血管病、 代，，X徵候群、高_LDL•膽固醇症、脂肪代謝障礙症(包 括冋二酸甘崎症、高膽_症、混合性高脂血症及低 -H D L·膽m H症)、動脈粥樣硬化症及肥胖症的疾病或病情 18 200813003 的量之是式⑴組成物。更具體地說，㈣療有效量包括 約0.1毫克至約15000亳克之劑量範圍。更具體地說 醫療有效量包括從約50亳克至約刚0毫克之劑量範圍^ ，具體地說，該s射效量包難約綱毫克朗1〇 克之劑量範圍。 在本發_關於式⑽化合物
Ri 式(la) 其中： 心及&是獨立地選自包括h&Ci-8烴基，或心、 R2及和其連接的碳原子一起形成C3_5環烴基； ^及化是獨立地選自包括Η及Cw烴基；
RdR7是獨立地選自包括H、Ci 3烴基、_基、及 鹵基取代的C〗-3烴基；且 Q是選自包括 ⑼，，丨 s、 h3c
s S-
h3c
19 200813003 及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、 或藥學上可接受的鹽類。 在另一個方面，本發明係關於式(Ib)化合物
式(lb) 其中：
Ri汉I是獨立地選自包括，或R2及和 ^ Λ 其連接的碳原子一起形成X . 且 R4及R5疋獨立地選自包括H、CHs、及_CH2CH3; Q是選自包括
及其對掌異構物、非對掌異本 或藥學上可接受的鹽類。 互變異構物、溶劑化物、 在另一個方面，本發明係關於式⑽化合物 20 200813003
其中匕
Ri、R2及R4是獨立地選自包括Η及CH3,或RK R2
及和其連接的碳原子一起形成 R5是選自包括H、CH3、及-CH2CH3; R7是鹵基或鹵基取代的CV3烴基；且 Q是選自包括
h3c H3c
及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、 或藥學上可接受的鹽類。 本發明係關於上述式(Ic)化合物，其中 —Ri 或 R2 是 Ή ; 助仏及^都是Η; 銳R〗或R2是CH3 ; 腿1及：^2都是CH3;
Rk R2及和其連接的碳原子一起形成 21 200813003 R4 是 Η 或 CH3 ; (g) R5 是 H、CH3、或-CH2CH3; 齡R!或R2是H且R4是H或CH3 ; 〇i 1及R2都是H且R4是H或CH3 ; 山 K 或 R2 是 Η 且 R5 是 H、CH3、或_CH2CH3 ; M比及R2都是H且R5是H、CH3、或-CH2CH3 ; OJl K 或 R2 是 CH3 且 R5 是 H、CH3、或-CH2CH3 ; (mi Ri 及 r2 都是 ch3ir5*h、ch3、4-ch2ch3 ; ω Rr4R2 是 H，R4 是 H，且 R5 是 H、CH3、或 -CH2CH3 ; 驗Ri及R2都是H，R4是H，且R5是H、CH3、或 -CH2CH3 ; 齡&或112是CH3, R4是H，且R5是H、CH3、或 -CH2CH3 ； ia)心及112 都是 ch3, r4 是 H，且 r5 是 H、ch3、 或-ch2ch3 ; (ri Ri、R2及和其連接的碳原子一起形成 R4是 H，且 R5 是 H、CH3、或-CH2CH3; 驗R7是cf3; m R7是Cl; _心或^是H，R7是CF3，且R4是H或CH3 ; Μ 1及112都是H，R7是CF3，且R4是H或CH3; _ 1或112 是 H，R7*CF3，且 R5 是 H、CH3、或 22 200813003 -CH2CH3 ; £si &及112 都是 H，R7 是 CF3，且 R5 是 H、CH3、 或-CH2CH3 ; 如 1^或112 是 CH3, R7 是 CF3,且 R5 是 H、CH3、 或-ch2ch3 ; (zi Ri 及 R2 都是 ch3, r7 是 cf3，且 r5 是 H、ch3、 或-ch2ch3 ;
Xaai &或112 是 h，r4 是 h，r7 是 cf3,且 r5 是 h、 ch3、或-αί2αί3; 腿心及112都是H，R4是H，117是0?3,且R5是Η、 CH3、或-CH2CH3 ; to)心或1^2 是 CH3, R4 是 H，R7 是 CF3,且 R5 是 Η、 CH3、或-CH2CH3 ; _Ri及R2都是CH3, R4是H，R7是CF3，且R5是 H、CH3、或-CH2CH3 ; / ^ (eel Ri、R2及和其連接的碳原子一起形成 /λ ， R4 是 H，R7 是 CF3,且 R5 是 H、CH3、或_CH2CH3; (ffi Q是選自包括
s 一 N、
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Cggi &或R2是H且Q是選自包括 23 200813003
_仏及心都是Η且Q是選自包括
函&或以2是CH3且Q是選自包括
肋&及心都是CH3且Q是選自包括
h3c H3c ikk) R4是η或CH3且Q是選自包括 24 200813003
OD R5是H、CH3、或-CH2CH3且Q是選自包括
tom)心或112是Η且R4是Η或CH3且Q是選自包 括
福&及112都是Η且R4是Η或CH3且Q是選自包 括
25 200813003 ίαα) R〗或 R2 是 η 且 R5 是 Η、CH3、或-CH2CH3 且 Q 是選自包括
(EE) R〗及 R2 都是 Η 且 R5 是 Η、CH3、或-CH2CH3 且Q是選自包括
£aai Ri 或 r2 是 ch3 且 r5 是 η、ch3、或-ch2ch3 且 Q是選自包括
姐 R!及 R2 都是 CH3 且 R5 是 Η、CH3、或-CH2CH3 且Q是選自包括 26 200813003
as} 1^或112 是 h，r4 是 h，r5 是 H、ch3、或-ch2ch3, 且。是選自包括
OD ^4及]^2 都是 H，R4 是 H，R5 是 Η、CH3、或 -CH2CH3，且Q是選自包括
(UMiRi 或 R2 是 CH3, R4 是 H，R5 是 Η、CH3、或 -CH2CH3，且Q是選自包括
h3c H3c 27 200813003 _&及& 都是 CH3, R4 是 H，R5 是 Η、CH3、或 -CH2CH3,且Q是選自包括
R4 是 H，R5 是 H、CH3、或-CH2CH3，且 Q 是選 自包括
to) R7是CF3且Q是選自包括
h3c η3〇 W R7是Cl且Q是選自包括 28 200813003
RV或 R2是 H，R7 是 CF3, R4 是 Η 或 CH3，且 Q 是選自包括
(aaaiRi 及 r2 都是 η，r7 是 cf3，r4 是 η 或 ch3，且 Q是選自包括
(bbb) &或以2 是 H，R7 是 CF3, R5 是 H、CH3、或 -CH2CH3，且Q是選自包括
29 200813003 ££££) &及112 都是 H，R7 是 CF3, R5 是 H、CH3、或 -CH2CH3，且Q是選自包括
腿公&或R2是CH3, R7是CF3, R5是H、CH3、或 -CH2CH3，且Q是選自包括
&及112 都是 CH3, R7 是 CF3，R5 是 H、CH 或-CH2CH3，且Q是選自包括
Ri 或 R2 是 H，R4 是 H，R7 是 CF3, R5 是 H、CH3、 或-CH2CH3，且Q是選自包括 30 200813003
R!及 R2 都是 H，R4 是 H，R7*CF3, R5 是 Η、 CH3、或-CH2CH3,且Q是選自包括
£gggi &或1 是 CH3, R4 是 H，R7 是 CF3, R5 是 Η、 CH3、或-CH2CH3，且Q是選自包括
(hhh) K 及 R2 都是 CH3, R4 是 H，R7 是 CF3, R5 是 Η、 CH3、或-CH2CH3,且Q是選自包括
31 200813003 及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、 或藥學上可接受的鹽類。 在另一個具體實施例中，本發明係關於選自包括下面 的化合物 〇
32 200813003
33 200813003
34 200813003
35 200813003
36 200813003 及，對掌異構物、非對掌異獅、互變異獅、溶劑化物、 或藥學上可接受的鹽類。特別地，式(I)化合物是
本發明還關於式(I)化合物
式⑴ 其中 X是共價鍵、〇或s;
Ri及R2是獨立地選自包括H、Q-8烴基及經取代的
Cw烴基，或rkR：2及和其連接的碳原子一起形 成C3_7環烴基； R3 是 H; 以4及&是獨立地選自包括H、鹵基、Cu烴基、C37 %經基、C3-7%►經基-Cm烴基、C3-7環煙氧基-Ci 4 烴基、Q-6烴氧基-CM烴基、〇6-1()芳基、雜芳基、 鹵基取代的Cm烴基、胺基取代的cM烴基、Q⑺ 芳基取代的Cm妓基、氰基取代的c14烴基及 經基取代的Cl-4煙基，
Re及&是獨立地選自包括H、鹵基、Cw烴基、齒 基取代的<^-3烴基、Cw烴氧基、及卣基取代的 37 200813003 c"烴氧基； η是1;且 Q是c6-10芳基； 及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、 或藥學上可接受的鹽類。 本發明也關於式(I)化合物
式(I) 其中 X是共價鍵、Ο或S;
Ri及R2是獨立地選自包括H、Cw烴基及經取代的 煙基，或R2及和其連接的碳原子—起形 成〇3-7极煙基； R3 是 H; R4及R5是獨立地選自包括H、鹵基、CU8烴基、c3_7 環烴基、C3_7環烴基-Cm烴基、C3-7環烴氧基CU4 烴基、Q-6烴氧基烴基、C6-i〇芳基、雜芳基、 鹵基取代的CU4烴基、胺基取代的Cm烴基、 芳基取代的C1-4烴基、氰基取代的Cm烴基、及 羥基取代的CU4煙基； &及R7是獨立地選自包括H、鹵基、Cl_3烴基、鹵 基取代的心^烴基、Cu烴氧基、及鹵基取代的 38 200813003
Cw烴氧基; η是1或2;且 Q是選自包括
及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、 或藥學上可接受的鹽類。 本發明也關於式⑴化合物
式(I) 其中: X是共價鍵、〇或s;
Ri及R2是獨立地選自包括H、Q-8烴基及經取代的
Cw烴基，或Ri、R2及和其連接的碳原子一起形 成c3_7環烴基； R3 是 Η; 3-7 心及尺5是獨立地選自包括Η、鹵基、Cl_8烴基、c 環烴基、C3.7環烴基_c"烴基、c”環烴氧基 f基、烴氧基_Ci4烴基、Qi〇芳基、雜芳基 代的Cl·4烴基、胺基取代的C"烴基、c61( 方基取代的C"烴基、氰基取代 經基取代的CV烴基； 1认基、及 39 200813003 以6及化是獨立地選自包括Η、鹵基、Q-3烴基、南 基取代的Cw烴基、Cw烴氧基、及鹵基取代的 Cm烴氧基； η是2;且 Q是選自包括 •S、 h3c
S S 一 .κτ1,.必，丨分’
h3c ； Q
h3c
N
h3c 及 H3C
===的f賴敝溶劑化物、 的化=一個具。體實施例中，本發明係 關於選自包括下面 0
η〇Λ_〇
40 200813003 及，對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、 或藥學上可接受的鹽類。 、本發明之化合物也可存在為藥學上可接受的鹽之形 式。在樂劑中使用時，本發明化合物之鹽類係指無毒的「藥 學上可接受的鹽類」（見jniernail.onaZ J Pharm，33 201-217; J·俲㈣·制·，1997 (Jan)，仏，丨，1}。但是從事此項 技藝者熟知的其他鹽類可以用於製備根據本發明之化合物 或其藥學上可接受的鹽類。代表性的有機或無機酸包括但 不限於氫氣酸、氫溴酸、氫碘酸、過氯酸、硫酸、硝酸、 磷酸、醋酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富 馬酸、蘋果酸、酒石酸、擰檬酸、苯曱酸、扁桃酸、甲磺 酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、巴莫酸(pam〇ic)、2_萘磺 酸、對甲苯石黃酸、環己胺基石黃酸、水揚酸、糖酸或三氟醋 酸。代表性的有機或無機鹼包括但不限於鹼性或陽離子性 鹽類例如乙二午胺、氯普魯卡因、膽驗、二乙醇胺、乙二 胺、葡曱胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅。 本發明在其範圍内包括本發明化合物之前藥。通常， 此前藥是化合物之官能基衍生物其在活體内容易轉化成所 需的化合物。據此，在本發明之治療方法中，「投藥」一 詞將包括使用特定揭示的化合物或沒有特定揭示的化合物 但是其投藥至病人後可以在活體内轉化成特定的化合物治 療所揭示的各種病症。用於選擇及製備合適的前藥衍生物 之傳統方法是揭示在例如“Design of Prodrugs，，，ed. H. Bundgaard，Elsevier，1985。代表性的羥基前藥形式包括但 200813003 不限於Cw烧基謎類、經取代的cM烧基峻類及烧美 酯類。 1 4 7L i 當根據本發明之化合物含有至少一個對掌中心時其 可以據此存在為對掌異構物。當根據本發明之化合物含^ ,或多個對掌中心時，其可以另外存在為非對掌異構物。 當然全部這些異構物及其混合物是包含在本發明之範圍 内。而且，化合物之部份結晶形式可存在為多晶形且也是 ，含在本發明之範圍内。此外，部份化合物可以與水(也就 是水合物)或常見的有機溶劑形成溶劑化物，且此溶劑化物 也是包含在本發明之範圍内。 當用於製備根據本發明化合物之方法產生立體異構物 之混合物時，這些異構物可以經由傳統的技術例如製備級 層析法分離。化合物可以製備成外消旋的形式，或各對掌 異構物可以經由對掌昇構專一性合成或經由解離製備。化 合物可以例如經由標準技術解離成其成分對掌異構物，例 如與光學活性酸例如㈠-二_對甲苯醯基酒石酸及/或(+)_ 一-對甲苯醯基-1-酒石酸經由鹽形成而形成非對掌異構性 對，隨後經由逐步結晶及自由態鹼再生。該化合物也可經 由形成非對掌異構性酯類或醯胺類，隨後經由層析分離並 移除對掌辅劑而解離。或者是，使用對掌性HPLC管柱將 化合物解離。 據此，本發明之另一個具體實施例是含有式⑴化合物 的右旋對掌異構物之組成物，其中該組成物是實質上沒有 該化合物之左旋異構物。在本文中，實質上沒有係指低於 42 200813003 】5%，較宜低於10%，更宜低於5%，再更宜低於2%且又 再更宜低於1%計算之左旋異構物。 , 左旋質量 左方疋％==---- X 1〇〇 (右旋質量）+ (左旋質量） 本發明之另一個具體實施例是含有式⑴化合物的左旋 對莩異構物之組成物，其中該組成物是實質上沒有該化合 物之右旋異構物。在本文中，實質上沒有係指低於25%, 較宜低於10%，更宜低於5%，再更宜低於2%且又再更宜 低於1%計算之右旋異構物。 右旋％ = 右旋質量 任旋質量）+ (至旋質量) X 100 例如，本發明也關於選自包括下面的化合物
43 200813003 其中該化合物是實質上沒有對應的其他對掌異構物。 在任何用於製備本發明化合物的方法之過程中，可能 需要及/或期望保護在任何相關分子上的敏性或反應性基 團。此可經由傳統的保了護基達成，例如揭示在Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie? Plenum
Press，1973;及 T.W· Greene & P.G.M. Wuts，Protective
Groups m Organic Synthesis, John Wiley & Sons，1991。保護 基可以在方便的後續步驟中使用此項技藝中已知的方法去 除0 ^即使本發明之化合物（包括其藥學上可接受的鹽及藥 學上可接受的溶劑化劑)可以單獨投藥，其通常是在與根據 所要的投藥途彳！及鮮藥學絲醫學實務所轉的醫藥載 .劑、賦糊或稀_之混合物巾投藥。據此，本發明是 於藥學或獸醫學組成物，其含有式(I)化合物及-或多麵 學上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑。 牛例而D，在本發明之醫藥組成物中，本發明之化合 物可以與任何合適的黏著劑、潤滑劑 及/或溶解劑混合。 金覆4、 該化合物之片劑或膠囊劑每次可以投藥一個或二 也可以在持續釋放調配物中投藥該化合物。 、首者疋，通式(1)之化合物可賴由吸人或在栓劑靜 形式投藥，或其可以在洗劑、溶液、乳膏 使用:局部使用。經皮投藥的一個替代方式是經由 、悧。例如，其可以摻混至由聚乙二醇類或液體 200813003 。其也可在…❶重量% 安定劑及軟鍵烷烴基質以及所需的 或乳是在含有賦形劑例域粉 μ 膠_切4鮮獨或與賦形劑混合之 服^藥s。含調味劑或染劑之_、溶液或懸浮液形式口 該組成物(以及化合物本身)也可以不經腸道注射，例 ^腔内、靜脈内、肌肉内或皮下。在此情形中，該組成 物將包含一種合適的載劑或稀釋劑。 …用於不_道時，該組祕最宜在錢水溶液之 化式使用，其可含其他物質，例如足夠的鹽或單糖使溶液 與血液等渗性。 ，用於口内或舌下投藥時，該組成物可以在片劑或錠劑 之形式投藥，其可以在傳統的方式下調配。 、進一步舉例而言，含有一或多種本文揭示的化合物作 為活性成分之醫藥組成物可以經由將化合物或化合物群與 醫藥載劑根據傳統製藥混合技術密切混合而製備。取決於 所要的投藥途徑(例如口服、不經腸道)，載劑可有多種不 同的形式。據此對於液體口服製劑例如懸浮液、酏劑及溶 液，合適的載劑及添加劑包括水、乙二醇類、油類、醇類、 調味劑、防腐劑、安定劑、染色劑等；對於固體口服製劑 例如粉劑、膠囊劑及片劑，合適的載劑及添加劑包括澱粉、 糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏著劑、分解劑等。固體 45 200813003 口服製劑也可以塗覆物質例如糖或腸溶性塗覆以調節吸收 的主要部位。用於不經腸道投藥時，載劑通常包括無菌的 水且可以加入其他成分以增加溶解度或防腐作用。也可以 使用水性載劑以及適當的添加劑製備注射的懸浮液或溶 液。 本發明之化合物有利地可在單一每日劑量下投藥戍 將總每日劑量在一天中分成二、三或四次劑量投藥^而且， 本發明之化合物可以在經由使用合適的鼻内媒劑在經鼻形 式或經由從事此項技藝者熟知的經皮貼劑投藥。 從事此項技藝者也知道本發明活性化合物或其醫藥組 成物之有效劑量將根據所要的效應而改變。因此，投藥的 最適化劑量可以容易地決定且將隨著使用的特定化合物、 投藥模式、製劑強度、及疾病情形之進展而改變。此外， 與被治療的特定受治療者相關的因子，包括受治療者年齡、 體重、飲食及投藥時間，將導致需要漿劑量調整至適當的 醫療程度。上述劑量因此是一般情形之實例。當然個別的 情形可以有較高或較低的劑量範圍，且此是包括在本發明 之範圍内。 不論何時在對其有需要的受治療者中使用本發明之化 合物時，本發明之化合物可以在任何上述的組成物及給藥 攝生法或此項技藝中建立的彼等組成物及給藥攝生法投 藥。 本發明也提供一種藥包或藥盒，其包括填滿本發明藥 學或獸醫學組成物的一或多種成份的一或多個容器。視需 46 200813003 要可附隨著由政府當局開立的關於管理製造商、燊劑或生 物產品的使用及販賣之通告，此通告反應人類投藥之製造、 使用或販賣經由當局核准。 對於口服投藥，醫藥組成物較宜提供為含有001、100、 50·0、1〇〇、15〇、200、250及500毫克的活性成份之片劑 形式用於依症狀調整給予被治療者之劑量。 在本發明範圍内的病情實例包括但不限於糖尿病、腎 病變、神經病變、視網膜病變、多囊性卵巢徵候群、高血 壓、缺血、中風、應激性腸疾、發炎、白内障、心金管病、 代谢性X徵候群、高-LDL_膽固醇症、脂肪代謝障礙症（包 括高三酸甘油酯症、高膽固醇症、混合性高脂血症及低 -HDL-膽固醇症）、動脈粥樣硬化症、肥胖症、及與脂質代 謝相關的其他疾病及其能量恒定併發症。 本發明之化合物也可作為PPAR德它作用劑使用，用 於療、預防或抑制直接或間接經由PPAR德它仲介的病 情之發展。 本發明之化合物特別可用於治療糖尿病、腎病變、神 經病變、視網膜病變、多囊性印巢徵候群、高血壓、缺血、 中風、應激性腸疾、發炎、白内障、心血管病、代謝性又 徵候群、高-LDL-膽固醇症、脂肪代謝障礙症（包括高三酸 甘油酯症、咼膽固醇症、混合性高脂血症及低-HDL_膽固 醇症）、動脈粥樣硬化症、肥胖症、及與脂質代謝相關的其 他疾病及其能量恆定併發症。 關於本發明之化合物在治療上面列出的疾病或病情之 47 200813003 用迓時，從事此項技藝者經由使 ，有，量。對於，公斤)成=== α〇1 15000 泛用合成實例 代表性的本發明化合物可以根據下面的泛用合成方法 以及隨後的說明實例製備。因為圖示只是一個說明，本發 明不受限於所示的化學反應及條件。在圖示中使用的各4 起始物質之製備是從事此項技藝者所熟知。 圖示1·用於合成式(Id)化合物之泛用方法 方法1).
NH + 1-B R4
Cs2C03, CH3CN HO
方法2
1-C
NaBH(0Ac)3 (當 R5=H^
TiCI4, Et3N; NaCNBH3· CH2CI2 (當R5=CrC3烴基） 48 200813003
圖示 l，其中 Ri、r2、r3、r4、r5、r6、r7、χ 及 q 是根據上述，說明用於合成式Id化合物之數個泛用方法。 例如，在方法1中，經取代的笨并氮雜箪1-B與式1<：化 合物其中Y是釋離基例如Br、C1、I、曱磺醯酯基等，在 鹼性條件例如在CH3CN中的Cs2C03下烷基化，可以產生 對應的Id化合物。在方法2中，1-B與芳基醛1-D (例如 R5=H)經由使用NaBH(OAc)3還原性胺化將產生id ;或1-B 與芳基酮(例如R5=CrC3烴基)反應得到依福驗(shiff base>， 隨後用NaCNBH3還原將產生Id。在方法3中，1-B與芳基 醛1-E反應得到依福鹼，隨後與有機烴基試劑例如格林亞 (Grignard)試劑、CHbLi或有機-銅試劑反應也將得到。 圖示2·用於合成式(Ie)化合物之泛用方法
49 200813003
u 圖示 2,其中 Ri、R2、R3 R4、R5、R6、r7、xm 疋根據上述，說明用於合成式le化合物之數個泛用方法。 例如，在方法1中，與芳基酸2_A (例如反5=H)經由使 用NaBH(OAc)3還原性胺化將產生Ie ;或i七與芳基闕(例 如R5=CrC3烴基)反應得到依福鹼，隨後用NaCNBH3還原 將產生Ie。在方法2中，1-B與芳基醛2-B反應得到依福 驗’ Ik後與有機煙基試劑例如格林亞(Grignard)試劑、 或有機-銅試劑反應也將得到Ie。 對掌性的式⑴化合物可以在對掌性固定相上經由層析 法为離成其對单異構物。或者是，經由與酸混合將本發明 之驗性化合物轉化成非對掌異構性鹽類，且經由逐步結晶 法解離成其對掌異構物。 通常較宜將各方法步驟中的個別產物與反應混合物中 的其他成份分離並進行純化，然後在後續步驟中作為起始 物質使用。分離技術通常包括蒸發、萃取、沈澱及過濾。 純化技術通常包括管柱層析法(Still，w. C. et al·，J· Org Chem· 1978, 43, 2921)、薄層層析法、結晶法反蒸餾法。最 50 200813003 終產物、中間物及起始物質之結構，是經由分光法、光譜 法及分析方法鑑定，包括核磁共振(NMR)、質譜(MS)及液 相層析(HPLC)。在用於本發明化合物的製備之敘述中，乙 _、四氳吱喃及二噚烷是醚系溶劑之常見實例；苯、甲苯、 己烧及庚烧是典型的烴類溶劑且二氯甲烷及二氯乙烷是代 表性的鹵化烴類溶劑。在其中產物是以酸加成鹽分離之情 形中，自由態鹼可以得自從事此項技藝者已知的技術。在 其中產物是以酸加成鹽分離之情形中，該鹽可含一或多個 當量的酸。本發明化合物之對掌異構物可以使用對掌性 HPLC分離。
Ac Aq Cpd con DCE dmf dmso dppf Et EtOAc h或hr HATU -CH3C(0> =水性 =化合物 =濃度 ——氣乙烧 ==N，N-二甲基曱醯胺 =二曱亞砜 -一本鱗基二茂鐵 =乙基 =醋酸乙酯 =小時 =N_[(二甲胺基)(3H-1，2,3_三唑并(4,5-b)吡啶 -3-氧基)亞曱基]曱基曱敍六氟填酸鹽 51 200813003 LAH =氫化鋁鋰
Me =曱基 min =分鐘
Ph =苯基 PPA =聚填酸 psi =帕斯卡每平方英对 t-Boc =第二卞乳基 t-Bu =第三丁基 TEA =三乙胺 TFA =三氣醋酸 丨 THF =四氫吱喃 TLC =(薄層層析法）
LiN(TMS)2 =雙(三甲矽烷基)氨化鋰 Tol =曱苯 【實施方式】
實例A
HO 化合物1 : {3-[3-(4-三氟曱基-苯基)-異崎唑-5-基曱 基]-2,3,4,5_四氩-111-苯并[(1]氮雜箪-7-氧基}-醋酸 標題化合物是根據圖示A1及A2製備。 圖示A1 52 200813003
A1a 、δ物Ala可根據公佈的方法(美國專利柳，纂號 及歐洲專利申請2〇4349號)製備。
A1b (4-酮基-2,3,4,5_四氫-111-苯并[(1]氮雜箪-7_氧基)_醋酸乙酯 在Ala (725毫克，3·8毫莫耳)於CH2Cl2 (1〇毫升)在 -78°C的溶液中加入ΒΒγ3 (1M在CH2C12中，ΐι·4毫升，ιΐ·4 毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫並在室溫授拌5小時。 缓1*艾加入MeOH (5宅升)將反應淬滅。然後將反應混合物 濃縮後得到黃色固體。 將上述粗酚、溴基醋酸乙酯(950毫克，5.69毫莫耳） 及Cs2C03 (2.47克，7.58毫莫耳)在Ch3CN (15毫升）中的 混合物在80°C攪拌20小時。冷卻至室溫後，將混合物分 53 200813003 配在EtOAc及H20之間並將水層用EtOAc萃取。將合併 的有機層乾燥(Na2S04)，濃縮並經由管柱層析法純化後得 到350毫克(35%)的化合物Alb之白色固體：hNMR (300 MHz，CDC13) δ 7·04 (d，J=8.4 Hz，1H)，7·77 (dd，/=8·4, 2·7 Hz，1H)，6·69 (d，J=2.5 Hz，1H)，5·83 (bs，1H)，4·59 (s，2H)， 4·27 (q，>7·1 Hz，2H)，3·80 (s，2H)，3.58-3.52 (m，2H)，3.06 (t5 J=6.0 Hz? 2H)5 L30 (t? J=1A Hz, 3H); MS (ES) m/z: 286 (M+Na+) 〇
EtO
NH A1c
(2,3,4,5_四氫-111-苯并[(1]氮雜箪-7-氧基)-醋酸乙酯 將1M硼烷-THF溶液(1毫升，1·〇2毫莫耳)逐滴添加 至Alb (90毫克，〇·342毫莫耳)在THF (5毫升)的冰冷且攪 拌溶液中。在0°C持續攪拌1小時後在室溫攪拌20分鐘。 將溶液冷卻回到〇°C並緩慢加入1NHC1(2毫升)以破壞剩 餘的侧烧。在室溫攪拌15分鐘後，將溶液濃縮以去除 THF。將水溶液用EtOAc清洗後用Na2C03鹼化至PH>10 後用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥…“仏)，濃縮並 真空乾燥後得到43毫克(48%)的Ale之黃色膠狀油·· iH NMR (300 MHz，CDC13) δ 6·99 (d，J=8.4 Hz，1H)，6·70 (s， 1H)，6·60 (d，J=8.4 Hz, 1H)，4·59 (s，2H)，4·28 (q，J=7.1 Hz， 2H)，2·97 (bm，4H)，2.84 (bm，4H)，2·67 (s，1H)，1.30 (t， J=7.1 Hz，3H); MS (ES) m/z: 250 (M+H+)。 54 200813003 圖示A2
^^-C02Et 1，2-二氣苯，160°C F3C1\Nh2 ο rnr. PPh«
55 200813003
3-(4-二氟曱基-苯基)-[ι，3,4]異噻唑羧酸乙酯 將A2a(608亳克，2.46亳莫耳)及丙炔酸乙酯(726毫 克，7.41耄莫耳)於氣苯(1〇毫升）中的反應混合物在135〇c 加熱20小時。TLC顯示部份起始物質A2a仍然存在。加 入更多的丙炔酸乙酯(726毫克，7·41毫莫耳)及1，2_二氯苯 (10宅升)並將溶液在16〇°C加熱7小時。冷卻至室溫後， 將反應混合物經由管柱層析法純化，得到229毫克(31%) 的 A2b 之白色固體：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.15 (s， 1Η)，8.09 (d，J=8.1 Hz，2H); 7.73 (d，J=8.2 Ηζ，2Η)，4.44 (q， J=7.1 Hz，2H)，1.43 (t，J=7.1 Hz，3H); MS (ES) m/z: 302 (M+H+) 〇
[3-(4-三氟曱基-苯基)-異噻唑-5-基]-甲醇 在A2b (104毫克，0.345毫莫耳)於THF (2毫升)在 -78°C的溶液中加入在THF中的1.0MLiAlH4(0.21毫升， 0·21毫莫耳）。在-78°C攪拌30分鐘後，緩慢加入水並使混 合物溫熱至室溫。將沈澱的固體過濾並用CH2C12清洗。將 過濾液用飽和的NH4C1清洗，並將水溶液用CH2C12逆萃 取。將合併的有機層乾燥並濃縮後得到98毫克的粗A2c 56 200813003
之黃色固體：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8·04 (d，3 Hz 2H)，7.70 (d，/=8·4 Hz，2H)，7·51 (s，1H)，5·06 (s，2H); MS (ES) m/z: 260 (M+H+)。
5-溴甲基-3-(4-三氟曱基-苯基)_異0塞〇坐 在A2c (1·0克，3.86宅莫耳)於CH^Cl] (25毫升)在〇°c 的溶液中加入ΡΡ1ι3(1·3克，5·01毫莫耳)及cBr4(1.7克， 5·01毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫並在室溫擾拌4小 時。將反應混合物濃縮並經由管柱層析法純化，得到136 克(98%)的A2d之白色固體。
{3 - [3_(4_三氟曱基-苯基)-異口塞唾-:5-基甲基]-2,3,4,5·四氫 - 1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基}-醋酸乙酯 將入4(15毫克，〇.〇60毫莫耳)、八2(1(23毫克，〇.〇72 毫莫耳)及Et3N(20毫克，〇·18毫莫耳)在CH3CN(1毫升） 中的混合物攪拌5小時。加入EtOAc及H20並將水層用 EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2S04)，濃縮並經由 管柱層析法純化後得到20毫克(68%)的化合物A2e之白色 固體：4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8·05 (d，J=8.4 Hz，2H)， 7·69 (d，J=8.4 Hz，2H)，7·45 (s，1H)，7·00 (d，/=8·2 Hz，1H)， 57 200813003 6.70 (d5 J-2.5 Hz, 1HX 6.62 (dd, /=8.2, 2.5 Hz? 1H), 4.59 (s? 2H)，4.27 (q，>7·1 Hz，2H)，3·98 (s，2H)，2·90 (m，4H)，2·70 (m，4H)，1·30 (t，J=7.1 Hz，3H); MS (ES) m/z: 491 (M+H+)。 o
{3-〇(4-三氟曱基-苯基)_異噻嗤基甲基]_2,3,4,5_四氫 -1H-苯并[d]氮雜箪_7_氧基卜醋酸 將A2e(20毫克，0.041亳莫耳)及2MNaOH(41微升， 0.082毫莫耳)在THF-MeOH (〇·6毫升-0.2毫升）中的混合物 在A下攪拌2小時後濃縮。加入CH2C12及水，並將混合 物用濃HC1酸化。將有機層分離並將水層用CH2C12萃取。 將合併的有機層乾燥(Na2 S 04)，濃縮並經由管柱層析法純 化後得到15毫克(80%)的化合物A1之白色固體：iHNMR (300 MHz, CDC13) δ 8·05 (d，/=8·0 Hz，2H)，7·90 (s，1H)， 7·71 (d，>8·4 Ηζ，2Η)，6·95 (d，/=8·3 Ηζ，1Η)，6·75 (dd， J=8.1，2·6 Ηζ，1Η)，6.65 (d，户2·6 Ηζ，1Η), 4·65 (s，2Η)，4·38 (s，2Η)，3·07 (m，4Η)，2·93 (m，4H); MS (ES) m/z: 463 (Μ+Η+)。
化合物B
化合物2 : 2-曱基-2-{3_[3-(4-三氟甲基-苯基)-異嗔嗤-5-基 58 200813003 甲基]-2,3,4,5-四氫-111-苯并[(1]氮雜箪_7-氧基}-丙酸 標題化合物是根據圖示B製備。
圖示B
MeO
A1a II」 Ο BBr3 ch2ci2 HO,
O EtOA^/Br CH3CN
A2d Cs2C03, CH3CN B2, 79% 2N NaOH B1, 70%兩個步驟; Ο
Et〇
O
B1 2-甲基_2-(4-酮基-2,3,4,5-四氳-1沁苯并[(1]氮雜箪-7-氧基)- 丙酸乙酯 在 A1 a (4·0 克,20·9 毫莫耳)於 ch2C12 (20 毫升)在-78°C 的溶液中加入BBr3(lM在CH2C12中，62.8毫升，62.8毫 莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫並在室溫擾拌5小時。緩 慢加入MeOH (5毫升)將反應淬滅。然後將反應混合物濃 59 200813003 縮後得到黃色固體。 將上述粗酚、溴基異丁酸乙酯(6.1克，31.4毫莫耳)及
Cs2CO3(20.8克，63·8毫莫耳)在CH3CN(200毫升）中的混 合物在80°C攪拌20小時。冷卻至室溫後，將混合物分配 在EtOAc及KbO之間並將水層用Et0Ac萃取。將合併的 有機層乾無(NajO4)，>辰縮並經由管柱層析法純化後得到 4·2克(70%)的化合物B1之白色固體：iHNMR(300 MHz， CD3OD) δ 7·03 (d，>8·4 Hz，1H)，6.68 (dd，J=8.3, 2·6 Hz， 1H)? 6.63 (d, J=2.6 Hz, 1H)? 4.21 (q? Hz, 2H), 3.76 (s? 2H)，3·57-3·52 (m，2H)，3·04 (t，J=6.0 Hz，2H)，L53 (s，6H)， 1·24 (t，/=7·1 Hz，3H); MS (ES) m/z: 314 (M+Na+)。 o
EtO B2 2-曱基-2-(2,3,4,5-四氫-111-苯并[(1]氮雜箪-7-氧基)-丙酸乙 酯 將1M硼烷-THF溶液(20·5毫升，20.5毫莫耳)逐滴添 加至B1 (2.0克，6.85毫莫耳)在THF(20毫升)的冰冷且攪 拌溶液中。在室溫持續攪拌1小時後冷卻回到〇°C並缓慢 加入1NHC1 (25毫升)以破壞剩餘的硼烷。在室溫攪拌15 分鐘後，將溶液濃縮以去除THF。將水溶液用EtOAc清洗 後用Na2C03鹼化至ΡΗ>1〇後用EtOAc萃取。將合併的有 機層乾燥(Na2S04)，濃縮並真空乾燥後得到1.5克(79%)的 B2 之無色膠狀油：巾 NMR (300 MHz，CDC13) δ 6.95 (d， /=8·4 Hz，1H)，6·64 (d，J=2.5 Hz，1H)，6·55 (dd，/=8·4, 2·6 200813003
Ηζ，1Η)，4·22 (q，/=7·1 Hz，2H)，2·99 (m，2H)，2.88 (m，2H)， 1.59 (s9 6H)? 1.25 (t? J=7.1 Hz? 3H); MS (ES) tn/z: 278 (M+H V o
2-甲基三氟曱基-苯基)-異噻唑-5-基甲 基]-2,3,4,5-四氳-111-苯并[(1]氮雜箪-7-氧基}_丙酸乙酯 化合物B3是使闬相同於化合物A2e之方法經由將Alb 用B2取代而製備（白色固體，72%) : 4 NMR (300 MHz， CDC13) δ 8.05 (d, J=8.4 Hz? 2H)5 7.69 (d? 7=8.4 Hz, 2H)5 7.55 (s，1H)，6.93 (d，Hz，1H)，6·64 (d，J=2.5 Hz，1H)，6·57 (dd，J=8.2, 2·5 Hz，1H)，4·23 (q，>7·1 Hz，2H)，4·05 (s，2H)， 2.92 (m, 4H)? 2.80 (m? 4H), 1.57 (s5 6H)5 1.25 (t? J=7.1 Hz? 3H); MS (ES) m/z·· 519 (M+H+)。 〇
2-曱基-2-{3-[3-(4-三氣曱基-苯基)-異π塞哇_5_基曱 基]-2,3,4,5-四氩-1^1-苯并[<1]氮雜箪-7-氧基}-丙酸 化合物2是使用相同於化合物1之方法製備。得到的 化合物 2 是白色固體(100%): 4 NMR (300 MHz，CD3〇D) δ 8·21 (d，J=8.1 Ηζ，2Η)，8·06 (s，1Η)，7·80 (d，J=8.2 Ηζ，2Η) 7.09 (d，J=8.2 Hz，1H)，6·78 (d，J=2.5 Hz，1H)，6·72 (dd， 61 200813003 J=8.2, 2·5 Hz，1Η)，4·74 (s，2H)，3·33 (m，4H)，3·11 (m, 4H)， 1·54 (s，6H); MS (ES) m/z: 491 (M+H+)。
實例C
cf3
HO 化合物3 : {3-[3-(4-三氟曱基-苯基)-[l，2,4]噻二唑-5-基曱 基]-2,3,4,5_四氫-1私苯并[(1]氮雜箪_7-氧基}-醋酸 標題化合物是才艮據圖示C製備。
圖示C
NaBH4 EtOH CBr4, PPh3
EtO A1b
2N NaOH THF-MeOH
O 傳％
HO C4, 50%
S—N Cpd 3, 85% 62 200813003
C1 3-(4-三氟曱基-苯基)-[l，2,4]噻二唑-5-羧酸乙酯 將A2a (448毫克，1.81毫莫耳)及氰基甲酸乙酯(722 毫克，7.29毫莫耳)於1,2-二氯苯(7毫升）中的反應混合物 在160°C加熱20小時。冷卻至室溫後，將反應混合物經由 管柱層析法純化，得到505毫克(92%)的C1之黃色固體： lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.50 (d? 7=8.1 Hz, 2H)5 7.76 (d9 >=8·2 Hz，2H)，4·57 (q，Hz，2H)，1·49 (t，J=7.1 Hz，3H); MS (ES) m/z·· 303 (M+H+)。
[3-(4-三氟曱基-苯基)-[l，2,4]噻二唑-5-基]-甲醇 在C1 (200宅克，0.662宅莫耳)於EtOH (10毫升)在室 溫的溶液中加入NaBH4(64毫克，1·7毫莫耳）。攪拌2小 時後，加入數滴水淬滅過剩的氫化物。將EtOH蒸發，並 將殘留物分配在CH2C12與水之間。將有機層乾燥(Na2S04) 並濃縮後得到167毫克(97%)的C2之灰色晶體：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.40 (d，>8·1 Hz, 2H)，7·74 (d，J=8.2 Hz，2H)，5·20 (s，2H)，2·65 (br，1H); MS (ES) m/z: 261 (M+H+) 〇 63 200813003
5-溴甲基-3-(4-三氟曱基-苯基hi，2,4]噻二唑 化合物C3是使用相同於化合物A2d之方法製備。得 到的化合物C3是白色固體(96%) : b NMR ¢300 MHz， CDC13) δ 8·40 (d，/=8·1 Hz，2H)，7·74 (d，J=8.3 Hz，2H)，4·83 (s，2H); MS (ES) m/z: 321 (M-H+)。
{3-[3-(4-三氟曱基-苯基>[i，2,4]噻二唑_5_基甲基]_2,3,4,5_ 四氫;1H-苯并[d]氮雜箪_7_氧基卜醋酸乙酯 化合物C4是使用相同於化合物A2e之方法製備。得 到的化合物C4是白色固體(5〇%) : iH NMR (3〇〇 MHz， CDC13) δ 8·40 (d，J=8.1 Hz，2H)，7·73 (d，>8·3 Hz，2H)，7·02 (d，/=8.2 Hz，1H)，6·72 (d6 Hz，1H)，6·65 (dd，J=8.2， 2·7 Hz，1H)，4·59 (s，2H)，《27 (q，i Hz，2H)，4.11 (s，2H)， 2.95-2.83 (m，8H)，1·30 (t，J=7 i hz，3h); MS (ES) m/z: 492 (M+H+) o
{3-[3-(4-二氟曱基-本基)-[ij#塞二峻基曱基]_2,3,4,5_ 64 200813003 四氫-1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基}-醋酸 化合物3是使用相同於化合物1之方法製備。得到的 化合物 3 是白色固體(85%) : 4 NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8·48 (d，J=7.7 Ηζ，2Η)，7·83 (d，/=6.8 Ηζ，2Η)，7·07 (d，/=8.5 Ηζ，1Η)，6·79 (s，1Η)，6·73 (d，Ηζ，1Η)，4·63 (s，2Η)， 4·58 (s，2H)，3·22 (m，4H)，3·07 (m，4H); MS (ES) m/z: 464 (M+H+) 〇
實例D
化合物4 : 2-甲基-2_{3-[3_(4-三氟甲基-苯基)-[1，2,4]噻二唑 -5-基曱基]-2,3,4,5_四氳-111-苯并[(1]氮雜箪-7-氧基}-丙酸 標題化合物是根據圖示D製備。
圖示D
65 200813003 2-甲基-2-{3-[3-(4-三氟曱基_苯基)_[1，2,4]噻二唑_5_基曱 基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯弁[d]氣雜卓-7-氧基卜丙酸乙酉旨 化合物D1是使用相同於化合物B3之方法製備。得到 的化合物 D1 是白色固體(7670):4NMR (300 MHz，C：DC13) δ 8·39 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.72 (d，J=8.4 Hz，2H)，6.95 (d， J=8.2 Hz，1H)，6·66 (d，/=2·5 Hz，1H)，6·58 (dd，J=8.1，2·6 Hz，1H)，4·24 (q，Hz，2H)，4·12 (s，2H)，2·91 (m，4H)， 2.88 (m，4H)，1·58 (s，6H)，1·26 (t，7=7·1 Hz，3H); MS (ES)
Wz: 520 (M+H+) «
^ S-N Cpd4 2-甲基-2-{3_[3-(4-三氟甲基-苯基)u，4]噻二唑_5_基甲 基]-2,3,4,5-四氫-11^苯并[(1]氮雜箪-7_氧基}_丙酸 化合物4是使用相同於化合物2之方法製備。得到的
化合物 4 是白色固體(94%) : 4 NMR (300 MHz，CD3OD) δ 8·50 (d，J=8.2 Ηζ，2Η)，7·84 (d，J=8.3 Ηζ，2Η)，7·09 (d，/=8.2 Ηζ，1Η)，6·78 (d，J=2.5 Ηζ，1Η)，6·72 (dd，J=8.2, 2·6 Ηζ，1Η)， 4·84 (s，2Η)，3·46 (m，4Η)，3·16 (m，4Η)，1·55 (s，6H); MS (ES) m/z: 492 (M+H+) 〇
實例E o
66 200813003 化合物5 : {3-[4-甲基-2-(4-三就甲基-苯基)^塞峻_5_基曱 基]-2,3,4,5-四氫-111-苯并[(1]氮雜箪_7_氧基}-醋酸 標題化合物是根據圖示E製備。
A1e Cs2C03, CH3CN
圖示E
EtO
E3, 53%
2N NaOH
O
5-漠曱基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-〇塞0坐 化合物E2是使用相同於化合物A2d之方法從化合物 E1 (价oorgc&Mei/· C/zew· Ze“·，2003, 13 (9)，1517-1521)製 備。得到的化合物E2是白色固體(96%):咕NMR (300 MHz, CDC13) δ 8·01 (d，J=8.7 Hz，2H)，7·68 (d，J=8.6 Hz, 2H)，4·72 (s，2H)，2·48 (s，3H)。 67 200813003
.Λ^Ο
EtO {3-[4-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)_嗟唑_5_基曱基]_2,3,4,5· 四氫-1Η-苯并[d]氮雜箪-7-氧基}-醋酸乙酯 化合物E3是根據類似於化合物A2e之方法製備。得 到的化合物E3是白色固體(53%) : 4 NMR (300 MHz， CDC13) δ 8·02 (d，>8·2 Hz，2H)，7·68 (d，J=8.3 Hz，2H)，7·00 (d，J一8·2 Hz，1Ή)，ό·70 (d，/一2·5 Hz，m)，ό·62 (dd，J一8·2， 2·5 Hz，1H)，4.59 (s，2H)，4·27 (q，7=7·1 Hz，2H)，3·76 (s，2H) 2.90-2.83 (m，4H)，2.72-2.64 (m，4H)，2.42 (s，3H)，1·3〇 (t， J=7.1 Hz，3H); MS (ES) m/z: 505 (M+H+)。 o
{3-[4-曱基-2-(4-三氟甲基_苯基)-嗔唑_5_基甲基]_2,3,4,5_ 四氫-1H-苯并[d]氮雜箪-7_氧基}-醋酸 化合物5是根據類似於化合物1之方法製備。得到的 化合物5是白色固體(85%):咕NMR (3〇〇 〇)α3> δ 8·01 (d，J=8.2 Ηζ，2Η)，7·68 (d，/=8.4 Ηζ，2Η)，6·97 (d 3
Hz, 1H), 6.71 (dd5 /=8.3, 2.5 Hz, 1H)5 6.66 (d5 J^A Hz, 1H)9 4.63 (s，2H)，4·52 (s，2H)，3·40-2·85 (m，8H)，2·49 (s，3H); ’ MS (ES) m/z: 477 (M+H+)。 ’
實例F 68 200813003
化合物6 : 2_甲基_2-{3-[4_曱基_2_(4_三氟甲基_苯基)_σ塞嗤 基甲基]-2,3,4,5·四氳-1Ή·苯并[d]氮雜箪_7_氧基卜丙酸 標題化合物是根據圖示F製備。
圖示F
2N NaOH THF-MeOH HO vO^CF3
一 N
Cpd 6, 75%
cf3 ； F1 2-甲基-2-{3-[4-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑；基甲 基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基卜丙酸乙酉旨 化合物F1是使用類似於化合物B3之方法製僙。得到 的化合物F1是白色固體(71%) · H NMR (300 MHz，CDCI3) δ 8·02 (d，/=8·2 Hz，2H)，7.65 (d，/=8·3 Hz，2H)，6·93 (d， J=8.2 Ηζ，1Η)，6·63 (d，J=2.4 Ηζ，1Η)，6·56 (dd，JU，2·5 Hz，1H)，4:23 (q，J=7J Hz，2H)，3·75 (s，2H)，2·85 (m，4H)， 69 200813003 2·68 (m，4H)，2·47 (s，3H)，1·57 (s，6H)，1.25 (t，J=7 1 Hz 3H); MS (ES) m/z: 533 (M+H+)。
2-曱基甲基_2_(4_三氟甲基_苯基嗔唑_5_基甲 基]-2,3,4,5-四氫-111-苯并[(1]氮雜箪_7_氧基}_丙^ 化合物6是使用類似於化合物2之方法製備。得到的 化貧物 6 疋曰色囪體(75%) : 4 NMR (3〇〇 MHz，CD3OD) δ 8·13 (d，J=8.2 Ηζ，2Η)，7·80 (d，J=8.3 Ηζ，2Η)，7·04 (d，J=8.2 Ηζ，1Η)，6.75 (d，J=2.4 Ηζ，1Η)，6·71 (dd，J=8.2, 2·5 Ηζ，1Η)， 4·50 (s，2H)，3·31-3.24 (m，4H)，3·01-2·97 (m，4H)，2·52 (s， 3H)，1·56 (s，6H); MS (ES) m/z: 505 (M+H+)。
實例G
化合物7: {3-[5-(4-三氟甲基-苯基)_噻吩基曱基]-2,3,4,5_ 四氫-1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基}-醋酸 . 標學化合物是根據圖示G1或G2製備。 圖示G1
OHC
(HO)2B Pd(PPh3)4,Na2C03(aq) MeOH/Tol
G1a, 90% 70 200813003 Ο A1b
NaB(OAc)3H, CH2CI2 Et〇A^O. G1b, 56% NaOH O THF-MeOH .S. !
Gla 5e(4-二氣曱基-苯基)-ti塞吩-2-搭 將5-溴π塞吩_2_羧基醛(2克，1〇·5毫莫耳)、4-三氟甲基 -苯硼酸(2.19 克，ιι·5 毫莫耳)、Pd(PPh4)3(6〇5 毫克，〇·52 宅莫耳)及2NNa2C〇3(21毫升，42毫莫耳)在曱苯/MeOH (30毫升/15毫升）中的混合物用]^2脫氣後在8〇〇c攪拌18 小時。冷卻至室溫後，將反應混合物分配在EtOAc及H20 之間並將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥 (Na2S04)，濃縮並經由管柱層析法純化後得到Gla(2 4克， 90〇/〇)之白色固體：4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 9·92 (s，1H)， 7·79·7·77 (m，3Η)，7·70 (d，J=8.4 Hz, 2Η)，7·48 (d，>3·9 Ηζ， 1H); MS (ES) m/z: 279 (M+Na+)。
〇
Et〇人^0 {H5_(4_三氤曱基-苯基吩4基甲基]_2,3,4,5,氫 71 200813003 -1H-苯并[d]氮雜箪_7_氧基}-醋酸乙酯 將八11>(1〇〇毫克，〇.4〇1毫莫耳)及(31&(113亳克，〇442 宅莫耳)於二氯曱烷(4毫升）中的混合物在室溫攪拌15小 時。加入Na(OAc)3BH(170毫克，〇·8〇3毫莫耳)並將所得 的混合物攪拌17小時。加入飽和的NaHC〇3並將溶液用 ci^ci2萃取。將合併的有機層乾燥(Na2S〇4)，濃縮並經由 管柱層析法純化後得到Gib (110毫克，56%)之白色固^ : 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·67 (d，7=8·2 Hz，2H)，7·60 (d Ηζ，2Η)，7·23 (d，Ηζ，1Η)，6·99 (d，Ηζ，1Η) 6·89 (d，J=3.6 Hz，1H)，6·69 (d，/=2·7 Hz，1H)，6·62 (dd， >8·2, 2·7 Hz，1H)，4·58 (s，2H)，4·26 (q，J=7.1 Hz，2H)，3·85 (s? 2H)? 2.91-2.87 (m9 4H), 2.71-2.67 (m? 4H), 1.29 (t? J-7.1 Hz，3H); MS (ES) m/z: 490 (M+H+)。 o
{3-[5-(4-三氟曱基-苯基)-噻吩-2-基曱基]-2,3,4,5-四氫 -1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基}-醋酸 化合物7是使用類似於化合物1之方法製備。得到的 化合物 7 是白色固體(90%) : 4 NMR (300 MHz，CD3OD) δ 7.85 (d5 J=8.2 Hz, 2H)? 7.72 (d? 7=8.4 Hz? 2H)5 7.56 (d9 J=3.7 Hz，1H)，7·36 (d，J=3.7 Hz，1H)，7·10 (d，J=8.2 Hz，1H)，6·80 (d，/=2·5 Hz，1H)，6·76 (dd，J=8.2, 2·5 Hz，1H)，4·63 (s，2H)， 4·58 (s，2H)，3·35-3·28 (m，4H)，3·13-3·07 (m，4H); MS (ES) 72 200813003 m/z: 462 (M+H+) 〇
Me〇Y^^f BH3-THFXX^NH —^ A1a
圖示G2 MeO
G1a NH -- Q2c G2b, 66%
MeoxX>^a^ HBr (48%) Bu4NBr, 100 °C K2C03 (aq)
G2d, 83%
EtO^Br /厂V/^CF3 NaH, 丁HF，7〇uc
EtO
NaOH CR THF-MeOH G1b, 83%
G2d G1 b
NH
MeO. 7-曱氧基·2,35455,氫]H-苯并[d]氮雜輩 將1M硼烧-THF溶液(1毫升，1〇2毫莫耳)逐滴添加 至Ala(1.91克，10毫莫耳)在THF(5〇毫升)的冰冷且攪拌 /谷液中。Ala疋根據公佈的方法(歐洲專利申請2〇4349號） 73 200813003 製備。將冰浴移除並將溶液在迴流下加熱3小時。冷卻回 到〇°C後，加入MeOH(2毫升)並將反應混合物在室溫攪拌 35分鐘並濃縮。將白色固體殘留物用6ΝΗα(5〇毫升)處 理並將混合物在迴流下加熱1小時後在室溫過夜。將水溶 液用Ε^Ο萃取後用5NNaOH驗化至ΡΗ>1〇並用EtOAc 萃取。將合併的有機層用鹽水清洗，乾燥(Na2S〇4)，濃縮 並真空乾燥後得到G2b (1.17克，66%之透明黃色油：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.01 (d，Hz，1H)，6·70-6·60 (m，2H)，3·78 (s，3H)，3.01-2.83 (m，8H), 2·34 (br，iH)。
G2c 7-甲氧基-3_[5_(4_三氟曱基-苯基)-喧吩_2_基曱基]-2,3,4,5- 四氫-1H-苯并[d]氮雜箪 在化合物G2b(2.02克，11·4毫莫耳)及Gla(2.92克， 11.4毫莫耳)於二氯曱烷(50毫升)的溶液中加入AcOH (0.65 宅升，11·4宅莫耳）。將反應混合物擾摔1·5小時。加入 Να(ΟΑί〇3ΒΉ(3·62克，17·1毫莫耳)並將反應混合物再攪拌 20小時。加入2NNaOH(PH〜11)並將溶液用EtOAc萃取。 將合併的有機層乾燥(Na2S04)，濃縮並經由管柱層析法純 化後得到G2c (2.23克，47%)之黃色固體：4 NMR (300 MHz9 CDCI3) δ 7.68 (d5 J=8.2 Hz9 2H)? 7.61 (d? 7=8.5 Hz? 2H)，7·24 (d，>3·8 Hz，1H)，7·01 (d，J=3.8 Hz，1H)，6·91 (m， 1H)，6.66-6.62 (m，2H)，3·88 (s，2H)，3·77 (s，3H)，2·91 (m， 74 200813003 4H)，2·72 (m，4H); MS (ES) m/z: 418 (M+H+)
3-[5_(4-三氟甲基-苯基)_噻吩-2_基甲基]_2,3,4,5_四氳4沁苯 并[d]氮雜箪-7-醇 將 G2c(2.21 克，5·30 毫莫耳）、HBr(48%，6.0 毫升， 53·0宅莫耳)及Bu4NBr (171毫克，〇 53毫莫耳)在Ac〇H(6 毫升）中的混合物在10(TC攪拌16.5小時。加入飽和的 K2C〇3直到PH〜10並將溶液用EtOAc萃取。將合併的有機 層乾燥(NajO4)並濃縮後得到G2d(1.77克，83%)之米黃色 固體：4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7·66 (d，J=8.4 Hz，2H)， 7·61 (d，J=8.4 Hz，2H)，7·25 (d，J=3.6 Hz，1H)，6·91 (d，J=3.3 Hz，1H)，6·94 (d，J=7.7 Hz，1H)，6·60-6·57 (m，2H)，4·01 (s， 2H)，2.94 (m，4H)，2.82 (m，4H); MS (ES) m/z: 404 (M+H+)。
{3-〇(4_三氟曱基-苯基)-嗔吩冬基曱基]_2,3,4,5_四氫 -1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基}-醋酸乙酯 在NaH(6〇%在礦物油中，317毫克，7·93毫莫耳)於 THF(12毫升)的溶液中加入在THF(5毫升）中的G2d (1·〇7克，2·64毫莫耳），隨後加入溴醋酸乙酯(ο·%毫升， 75 200813003 亳莫耳)。在迴流下攪拌1小時後，使反應混合物冷 I7’用飽和的nh4ci溶料滅並分配在乙醚及水之間。 將有機層錢(Na2SG4)，濃縮並經岭柱層析法純化後得 到Glb (L02克，79%)，其根據上述再轉化成化合物7。 實例Η
化合物8 : 2_曱基_2-{3-[5_(4_三氟曱基·苯基'尸塞吩·2_基甲 基]-2,3,4,5_四氳-11^苯并[(1]氮雜箪-7-氧基}-丙酸 標題化合物是根據圖示Η製備。 ，圖示Η
2-曱基-2-{3-[5_(4-三氟曱基-苯基)-噻吩-2-基曱 基]-2,3,4,5-四氳-111-苯并[(1]氮雜箪-7-氧基}-丙酸乙醋 76 200813003 化合物HI是根據類似於化合物G2之方法製備。得到 的化合物H1是白色固體(60%):巾NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·67 (d，/=8.4 Hz，2H)，7·60 (d，J=8.5 Hz，2H)，7·24 (d， J=3.6 Hz，1H)，6·94-6·91 (m，2H)，6·62 (d，J=2.5 Hz，1H)， 6·55 (dd，/=8.2, 2·6 Hz，1H)，4·23 (q，J=7.1 Hz，2H)，3·90 (s，
2H)，2·90 (m，4H)，2·74 (m，4H)，1·57 (s，6H)，1·24 (d，/=7.1 Hz，3H); MS (ES) m/z: 518 (M+H+)。
Cpd8 2-曱基-2-{3·|>(4-三氟曱基-苯基)-嗜吩-2-基甲 基]-2,3,4,5-四氫-1Η-苯并[d]氮雜箪-7·氧基}-丙酸 化合物8是根據類似於化合物2之方法製備。得到的 化合物 8 是白色固體(61%) : 4 NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7·86 (d，J=7.9 Ηζ，2Η)，7·73 (d，/=8.3 Ηζ，2Η)，7·58 (d，J=2.7 Ηζ，1Η)，7·38 (d，7=3·7 Ηζ，1Η)，7·11 (d，/=3·7 Ηζ，1Η)，6·80 (d，/=2·5 Ηζ，1Η)，6·73 (dd，/=8·2, 2·5 Ηζ，1Η)，4·68 (s，2Η)， 3·21-3·00 (m，8Η)，1·54 (s，6H); MS (ES) m/z: 490 (Μ+Η+)。
實例I
cf3 化合物9: {3-[5-(4-三氟甲基_苯基)-噻吩-2-基曱基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜箪-7_氧基卜醋酸 77 200813003 標題化合物是根據圖示i製備。
圖示I A1b
{3-[5-(4-三氟曱基-苯基)-噻吩-2-基曱基]-2,3,4,5-四氫 -1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基卜醋酸乙酯 化合物12是使用類似於化合物G2之方法從化合物11 (所⑽rg· c&Mei C〜m· Ze"·，2003, 13(13)，2159-2161)製 備。得到的化合物12是白色固體(40%): 4 NMR (300 MHz， CDC13) δ 7·72 (d，J=8.2 Hz，2H)，7·60 (d，Hz，2H)， 6·98 (d，J=8.2 Hz，1H)，6.68 (m，2H)，6·60 (dd，J=8.2, 2·6 Hz, 1H)，6.30 (d，J=3.3 Hz，1H)，4.56 (s，2H)，4·26 (q，/=7·1 Hz，2H)，3.79 (s，2H)，2·92-2·87 (m，4H)，2.73-2.67 (m，4H)， L28 (t，J=7.1 Hz，3H); MS (ES) m/z: 474 (M+H+)。 78 200813003
Cpd 9 {3-[5-(4-二氟甲基-本基)-π塞吩_2-基曱基]-2,3,4,5-四氫 -1H_苯并[d]氮雜箪_7_氧基卜醋酸 化合物9是根據類似於化合物1之方法製備。得到的 化合物 9 是白色固體(71%) : b NMR (300 MHz，CD3OD) δ 7·89 (d，J-8.2 Ηζ，2Η)，7·69 (d，J=8.3 Hz, 2Η)，6.98-6 94 (m， 2H)，6.75-6.69 (m，3H)，4.44 (s，2H)，4·33 (s，2H)，3·Μ (m， 4H)，2.82 (m，4H); MS (ES) m/z: 446 (M+H+)。
實例J
化合物10 : 2-甲基_2_{3_[5普三氣甲基苯基)咬喃_2·基甲 基^2,3,4,5-四氫_111_苯并[(1]氮雜箪_7_氧基}_丙酸 標題化合物是根據圖示j製備。
OHC
CF3 J1.75% I.MsCI, Et3N CH2CI2
LiAIH4 THF 2.CH3CN, B2
79 200813003 Ο
[5-(4-三氟甲基-苯基)_吱喃-2-基]-曱醇 化合物J1是根據類似於化合物E1之方法製備。得到 的化合物J1是白色固體(75%): NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·76 (d，J=8.4 Hz，2H)，7·62 (d，J=8.5 Hz，2H)，6.73 (d， J=3.3 Hz，1H)，6.42 (d，J=3.2 Hz, 1H)，4·69 (d，J=5.9 Hz，2H)， 1.75 (t，J=6.0 Hz，1H); MS (ES) m/z: 225 (M-OH) 〇 〇
J2 2·曱基-2_{3_[5_(4-三氟曱基-苯基)-吱喃_2_基曱 基]-2,3,4,5-四虱-1H-苯弁[d]氮雜箪-7-氧基}-丙酸乙醋 將J1 (80毫克，0.33毫莫耳)、甲磺醯氣(38毫克，〇·33 耄莫耳)及三乙胺(230微升，1·65毫莫耳)在CH2C12 (2毫升) 中的混合物在室溫攪拌1.5小時。加入在ch3CN(1毫升） 中的化合物B2 (50毫克，0.165毫莫耳)並將溶液在n2下攪 摔過仪。將所得的混合物濃縮並經由管柱層析法(Et〇Ac/ 1己烷)純化後得到1〇毫克(12%，2步驟)的J2之白色固體： 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.72 (d，>8·2 Hz，2H)，7·60 (d， 200813003
J=8.4 Hz，2H)，6·91 (d，>8·2 Hz，1Η)，6·69 (d，J=3.3 Hz，1H)， 6.61 (d，J=2.3 Hz，1H), 6.54 (dd，J=8.1，2·2 Hz，1H)，6·30 (d， J=3.2 Hz，1H)，4·21 (q，Hz，2H)，3·79 (s，2H)，2.87 (m， 4H)，2·71 (m，4H)，1·56 (s，6H)，1.23 (t，J=7.1 Hz，3H); MS (ES) m/z:502 (M+H+)。 o
甲基_2_{3-[5_(4-三氟甲基-苯基)_吱唾_2_基甲 基]-2,3,4,5-四氫_1仏苯并[(1]氮雜箪-7-氧基}_丙酸 化合物10是使用類似於化合物2之方法製備。得到的 化合物 10 是白色固體(65%): 4 NMR (300 MHz，CD3OD) δ 7·94 (d，/=8·1 Ηζ，2Η)，7·73 (d，>8·2 Ηζ，2Η)，7·10-7·05 (m， 2Η)，6·87 (d，>3·2 Ηζ，1Η)，6·78 (d，>2·5 Ηζ，1Η)，6·72 (dd， 2.5 Hz, 1Η), 4.54 (s5 2H)? 3.40 (m? 4H)5 3.11 (m? 4H)5 1·54 (s，6H); MS (ES) m/z: 474 (M+H+)。
實例K 〇
cf3
HO 化合物11 : {3-[5_(4-三氟曱基-苯基)-異π号唑_3_基甲 基]-2,3,4,5-四鼠-111-本弁[(1]氣雜萃-7_氧基}-醋酸 標題化合物是根據圖示K1及K2製備。 圖示K1 81 200813003
G2a \bu〇1B「 K1a，28%丨兩個步驟
Cs2Cp3, CH3CN
BH3-THF f-BuO^^ XJ^NH K1b, 52%
O 九/〇、
t-BuO K1a (4-酮基-2,3,4,5-四氫-11^-本并[(1]氮雜箪-7-氧基)-醋酸第 三丁酯
化合物Kla是根據類似於化合物Alb之方法製備。得 到的化合物Kla是白色固體(28%經2個步驟）：hNMR (300 MHz，CDC13) δ 7·〇3 (d，>8·4 Hz，1H)，6·76 (dd，J=8.4, 2·7 Ηζ，1Η)，6·67 (d，Ηζ，1Η)，5·79 (brs，1Η)，4·48 (s， 2H)，3·79 (s，2H)，3·58-3·52 (m，2H)，3·06 (t，J=6.6 Hz，2H)， 1.49 (s，9H); MS (ES) m/z: 314 (M+Na+)。
K1b (2,3,4,5-四氩-111-苯并[(1]氮雜箪-7-氧基)-醋酸第三丁醋 化合物Klb是根據類似於化合物Ale之方法製備。得 到的化合物Klb是黃色油(52%):屮NMR (300 MHz，CDC13) 82 200813003 δ 6·98 (d，/=8·3 Hz，1H)，6.68 (d，J=2.6 Hz，1Η)，6·63 (dd， J=8.2, 2·6 Hz，1H)，4·48 (s，2H)，2.93-2.84 (m，8H)，1·49 (s， 9H); MS (ES) m/z: 278 (M+H+) 〇 圖示K2
o CF3 (CO?Me)2 , NaH 〇 !曱苯、
0 OH K2a, 94%
cf3 honh2.hci EtOH
EtO
N-0 K2b, 75%
MeO, NaBH4 CF3 THF-EtOH
CF3 CCH；a2h3 N-0 K2c, 98%
K1b 〇
N-O K2d, 98% CF3 Cs2C03 il 〇 3 ch3cn t-Bucr^^ TFA 〇
N-0 Cmpd 11,96% ch2ci2 X 〇
4-經基-2-酮基-4-(4-三I曱基-苯基)-丁-3-稀酸曱醋 . 在1-(4-三氟曱基-苯基）乙酮(2·〇克，10·6毫莫耳)及草 酸二甲酯（1·63克，13·8毫莫耳)於曱苯(50毫升)在〇°C之溶 液中逐份加入NaH(60%，636毫克，15·9毫莫耳）。將混 合物在室溫攪拌1小時後在60°C攪拌2小時。冷卻至室溫 83 200813003 後，緩慢加入H20將反應淬滅。用IN HC1將混合物酸化 並用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2S04)，濃縮並 經由管柱層析法純化後得到2.74克(94%)的K2a之白色固 體：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8·11 (d，J=8.3 Hz，2H)， 7·77 (d，/=8·3 Hz，2H)，7·10 (s，2H)，3·97 (s，3H); MS (ES) m/z: 297 (M+Na+)。
N-0 K2b
EtO 5-(4-三氟曱基-苯基)_異噚唑-3-羧酸乙酯 在K2a(2.7克，9.85毫莫耳)於EtOH(40毫升)的溶液中 加入羥基胺鹽酸鹽(2.05克，29.5毫莫耳）。將混合物在室 溫攪拌1小時後在80°C攪拌2小時。冷卻至室溫後，將沈 .澱物過濾並用EtOH清洗。將白色固體在真空乾燥後得到 2·0 克(75%)的 K2b : 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·94 (d， >8·2 Ηζ，2Η)，7·76 (d，J=8.3 Ηζ，2Η)，7·03 (s，1Η)，4·49 (d， J^IA Hz, 2H)? 1.45 (d? J=1A Hz? 3H); MS (ES) m/z: 286 (M+H+) 〇
[5-(4-三氟甲基-苯基)-異哼唑-3-基]-曱醇 化合物K2c是根據類似於化合物C2之方法製備。得 到的化合物K2c是白色固體(98%):巾NMR (300 MHz， 84 200813003 CDC13) δ 7.90 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.73 (d，/=8·5 Hz，2H)，6·70 (s，1H)，4·84 (s，2H); MS (ES) m/z·· 244 (M+H+)。
3-漠乙基_5-(4-三氟甲基-苯基)-異崎唾 化合物K2d是根據類似於化合物A2d之方法製備。得 到的化合物K2d是白色固體(98%) : 4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7·91 (d5 Hz, 2H)，7.75 (d，J=8.3 Hz，2H)，6·73 (s，1H)，4·49 (s，2H); MS (ES) m/z: 306 (M+H+)。
三氟曱基-苯基)-異崎唑_3_基甲基]-2,3,4,5-四氳 -1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基}-醋酸第三丁酯 化合物K2e是根據類似於化合物A2e之方法製備。得 到的化合物K2e是白色固體(71%) : b NMR (300 MHz， CDC13) δ 7.90 (d，J=8.4 Hz，2H)，7·72 (d，>8·4 Hz，2H)，6·98 (d，>8·2 Hz，1H)，6·69 (s，1H)，6·68 (d，/=2·6 Hz，1H)，6·61 (dd，/=8·2, 2·6 Hz，1H)，4·47 (s，2H)，3·79 (s，2H)，2·90-2·86 (m，4H)，2.72-2.67 (m，4H)，1·48 (s，9H); MS (ES) m/z: 503 (M+H+)。
h〇A-〇 85 200813003 {3-〇(4_三氟甲基-苯基)_異噚唑各基曱基]_2,3,4,5_四氫 -1H-苯并[d]氮雜箪-7·氧基}-醋酸 在K2e(38.5毫克，〇·〇76毫莫耳)於CH2C12(1毫升)的 〉谷液中加入二氟醋酸(0.1宅升）。將混合物在室溫擾摔15 小時，濃縮並經由管柱層析法純化後得到30毫克(96%)的 化合物 11 之白色固體：/H NMR (300 MHz，CD3OD) δ 8.08 (d，Ηζ，2Η)，7·86 (d，Ηζ，2Η)，7·17-7·13 (m，2Η)， 6·85 (d，J=2.5 Ηζ，1Η)，6·78 (dd，/=8.2, 2·6 Ηζ，1Η)，4·64 (s， 4Η)，3·5 (m，4Η)，3·18 (m，4H); MS (ES) m/z: 447 (Μ+Η+)。
實例L
化合物12 : 2-甲基-2-{3-[5-(4-三氟曱基-苯基)-異噚唑-3-基 甲基]-2,3,4,5-四氫_111-苯并[(1]氮雜箪-7-氧基}-丙酸 標題化合物是根據圖示L製備。
圖示L
NaOH THF-MeOH B2 CS2CO3, CH3CN Eto
86 200813003
2-曱基-2-{3-[5-(4•三氟曱基-苯基)-異呤唑各基甲 基]-2,3,4,5-四氫-111-苯并[(1]氮雜箪-7-氧基}-丙酸乙酯 化合物L1是使用類似於化合物B3之方法製備。得到 的化合物L1是白色固體(68%): 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.90 (d，/=8·3 Hz，2H)，7·72 (d，J=8.4 Hz，2H)，6.93 (d， J=8.2 Hz，1H)，6·71 (s，1H)，6·63 (d，J=2.5 Hz，1H)，6·55 (dd， J=8.1，2·6 Hz，1H)，4·23 (q，J=7.1 Hz，2H)，3.81 (s，2H)， 2·88-2·86 (m，4H)，2·73-2·70 (m，4H)，1·57 (s，6H)，1·25 (t， Hz，3H); MS (ES) m/z·· 503 (M+H+)。
2-曱基-2-{3-[5-(4-三氟曱基-苯基)-異畤唑-3_基曱 基]-2,3,4,5-四氫-1仏苯并[幻氮雜箪-7-氧基}-丙酸 化合物12是根據類似於化合物2之方法製備。得到的 化合物 12 是白色固體(90%): 4 NMR (300 MHz，CD3OD) δ 8·08 (d，/=8·0 Ηζ，2Η)，7·86 (d，J=8.4 Ηζ，2Η)，7·16 (s，1Η)， 7·11 (d，J=8.3 Ηζ，1Η)，6·80 (d，>2·5 Ηζ，1Η)，6·73 (dd， J=8.2, 2·6 Ηζ，1Η)，4·62 (s，2Η)，3·54 (m，4Η)，3·16 (m，4Η)， 1·55 (s，6H); MS (ES) m/z: 475 (Μ+Η+)。 實例Μ 87 200813003
化合物13 : {3-[3-甲基-5-(4-三氟曱基苯基)-噻吩-2-基曱 基]_2,3,4,5_四氫-111-苯并[(1]氮雜箪-7-氧基}-醋酸 標題化合物是根據圖示Μ製備。 〇 巳「2 〇 乂人 chci3 η yj
M1, 50% 圖示Μ Pd(PPh3)4 Na2C〇3(aq) 〇 MeOH/Tol W /s
M2, 65%
(1)MsCI, Et3N CH2CI2 TFA . 3 CH2CI2
甲基-5-(4-二氣曱基-苯基)-喧吩-2-酸 88 200813003
化合物M2是使用類似於化合物Gla之方法從化合物 Ml (J· CAew·心c·，Perkin Trans 2,1972, 1866)製備。得到的 化合物M2是白色結晶固體(65%) : 4 NMR (300 MHz， CDC13) δ 10.05 (s，1H)，7·75 (d，/=8·5 Hz，2H)，7·67 (d，J=8.5 Hz，2H)，7·26 (s，1Η)，2·61 (s，3H); MS (ES) m/z: 293 (M+NaV
[3-甲基-5-(4-三氟曱基-苯基)-噻吩-2-基]-曱醇 化合物M3是根據類似於化合物E1之方法製備。得到 的化合物M3是白色固體(76%):巾NMR (300 MHz, CDC13) δ 7·65 (d，/=8·6 Hz2 2HX 7·60 (d，>8·5 Hz，2H)，7·14 (s，1H)， 4·79 (s，2H)，2·27 (s，3H)，1·68 (brs，1H); MS (ES) m/z: 255 (M-OH) 〇
{3-[3-曱基-5-(4·三氟曱基-苯基)-噻吩-2-基曱基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基卜醋酸乙酯 化合物M4是使用類似於化合物J2之方法製備。得到 的化合物M4是白色固體(22%)·· 4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7·65 (d，J=8.2 Hz，2H)，7·58 (d，/=8.4 Hz，2H)，7·11 (s，1H)， 6·99 (d，J=8.2 Hz，1H)，6.68 (d，J=2.6 Hz，1H)，6·61 (dd， 89 200813003 J=8.2, 2·7 Hz，1Η)，4·48 (s，2H)，3·74 (s，2H)，2·88 (m，4H)， 2·69 (m，4H)，2·20 (s，3H)，1·48 (s，9H); MS (ES) m/z: 532 (M+H+) 〇
{3-[3-曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基卜醋酸 化合物13是根據類似於化合物11之方法製備。得到 的化合物 13 是白色固體(γΐ%):1!! NMR (300 MHz，CD3OD) δ 7·79 (d，J=8.2 Hz，2H)，7·67 (d，/=8·4 Hz，2H)，7·36 (s，1H)， 6·98 (d，J=9.0 Hz，1H)，6.73-6.70 (m，2H), 4.45 (s，2H)，4·36 (s，2H)，3·17 (m，4H)，2·84 (m，4H)，2·29 (s，3H); MS (ES) m/z: 476 (M+H+) 〇
實例N
化合物14 : 2-曱基-2-{3-[3-曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-噻吩 -2·基曱基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基卜丙酸 標題化合物是根據圖示N製備。 圖示N ...... 〇
N1, 17% 90 200813003
NaOH THF-MeOH
O
O
2_甲基-2-{3_[3_曱基_5·(4·二氟甲基-苯基)-σ塞吩_2_基甲 基]-2,3,4,5-四氳_111-苯并[(1]氮雜輩-7-氧基}_丙酸乙醋 化合物N1是使用類似於化合物M4之方法製備。得 到的化合物N1是白色固體(17°/〇) : bNMR (300 MHz， CDCI3) δ 7·65 (d，/=8.2 Hz，2H)，7.59 (d，J=8.3 Hz，2H)，7·10 (s，1H)，6·92 (d，。/=8·2 Hz，1H)，6·62 (d，7=2.6 Hz，1H)，6·55 (dd，J=8.2, 2·7 Hz，1H)，4·22 (q，J=7.1 Hz，2H)，3·72 (s，2H)， 2·86 (m，4H)，2·70 (m，4H)，2·20 (s5 3HX 1·58 (s，6H)，1·25 (t， «7=7·1 Hz，3H); MS (ES) m/z: 532 (M+H+)。
2-甲基-2-{3-[3_甲基-5-(4-三氟曱基-苯基)』塞吩-2-基甲 基]-2,3,4,5-四氫-111-苯并[(1]氮雜箪-7-氧基}-丙酸 化合物14是根據類似於化合物2之方法製備。得到的 化合物14是白色固體(80%):咕NMR (300 MHz, CD3OD) δ 200813003 7·84 (d，/=8·2 Hz，2H)，7·71 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.45 (s，1H)， 7.11 (d，/=8·3 Hz，1H)，6·80 (d，J=2.5 Hz，1H)，6·74 (dd， J=8.2, 2.6 Hz, 1H)，4.60 (s，2H)，3·29 (m，4H)，3·13 (m，4H)， 2·35 (s，3H)，1·55 (s，6H); MS (ES) m/z: 504 (M+H+)。 實例〇
化合物15 : {3-[3-曱基-4-(4-三氟曱基-笨基)-噻吩-2-基甲 基]-2,3,4,5-四氬-111_苯并间氮雜箪-7-氧基}-醋酸 標題化合物是根據圖示Ο製備。 圖示Ο
MeO^^ ΟΙ 92 .200813003
4-溴-3-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯 在3_甲基噻吩-2-羧酸甲酯(2.0克，12.8毫莫耳)於 0¾¾ (10毫升)及醋酸(1〇毫升)的溶液中加入价2 (0.79毫 升，15·3毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌20小時後分配在 0¾¾及Η20之間。將水層用CH2C12萃取。將合併的有 機層用飽和的硫代硫酸鈉清洗，乾燥(Na2S04)，濃縮並經 由管柱層析法純化後得到1·4克(46%)的01之白色固體： 土 NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.41 (s，1Η)，3.88 (s，3Η)， 2·52 (s，3Η)。 3-甲基_4·(4_三氟曱基_苯基)-嗔吩_2_叛酸甲酯 化合物02是根據類似於化合物gi之方法製備。得到 的化合物02是白色固體(95%)·· 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·71 (d，J=8.2 Hz，2H)，7·65 (d，J=8.2 Hz，2H)，7·40 (s，1H)， 3.90(s，3H)，2.51 (s，3H)。
{3-[3-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)_噻吩-2·基甲基]2,3,4 5-四氫-1H-苯并[d]氮雜箪氧基卜醋酸 在02 (590毫克，2.0毫莫耳)於丁1^(1〇毫升)在〇^： 之溶液中加入1.0MLiAlH4(2.16毫升，2·16毫莫耳）。使 93 200813003 混合物溫熱至室溫並在室溫攪拌1小時。緩慢加入水並將 沈澱的固體過濾後用CKbCl2清洗。將過濾液用飽和的 NI^Cl清洗並將水溶液用CH^Cl2逆萃取。將合併的有機層 乾燦(Na>2S〇4)&>>^縮後付到粗固體。使用其進行類似於製 備化合物J2的方法並得到化合物〇3之白色固體(19%):4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·65 (d，/=8·2 Hz，2H)，7.47 (d， J=8.2 Hz，2H)，7·16 (s，1H)，6.99 (d，/=8·2 Ήζ，1H)，6·69 (d， J=2.5 Hz，1H)，6·61 (dd，J=8.1，2·4 Hz，1H)，4·48 (s，2H)， 3.81 (s，2H)，2·90 (m，4H)，2.73 (m，4H)，2.15 (s，3H)，1·48 (s， 9H); MS (ES) m/z: 532 (M+H+)。
{3_[3-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嗔吩-2-基甲基]_2,3,4,5-四氳-1H-苯并[d]氮雜蕈-7-氧基}_醋酸 化合物15是根據類似於化合物11之方法製備。得到 的化合物15是白色固體(50%):1HNMR(300MHz，CD3OD) δ 7·71 (d，J=8.3 Hz，2H)，7·57 (d，/=8·1 Hz，2H), 7·46 (s，1H)， 6·97 (d，·7=8·9 Hz，1H)，6·72-6·67 (m，2H)，4·40 (s，2H)，4.22 (s，2H), 3.01 (m，4H)，2.84 (m，4H)，2·21 (s，3H); MS (ES) m/z: 476 (M+H+) o
實例P
94 200813003 化合物16 : 2-甲基-2-{3-[3-甲基-4-(4-三敗曱基·苯基)_喧吩 -2-基甲基]·2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基}-丙酸 標題化合物是根據圖示P製備。
圖示P
NaOH THF-MeOH (1) MsCI, Et3N CH2Cl2) Eto (2) B2
2-曱基·2-{3-[3-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基曱 基]-2,3,4,5-四氫-111-苯并[(1]氮雜箪-7-氧基}-丙酸乙酯 化合物P1是根據類似於化合物J2之方法製備。得到 的化合物 P1 是白色固體(230/0):¾ NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.65 (d，J=8.2 Hz，2H)，7·47 (d，Hz，2H)，7·15 (s，1H)， 6.93 (d，J=8.2 Hz，1H)，6·63 (d，Hz，1H)，6·55 (dd， >8·1，2·4 Hz，1H)，4·24 (q，/=7·1 Hz，2H), 3.77 (s，2H)，2·86 (m，4H)，2·68 (m，4H)，2·15 (s，3H)，1·58 (s，6H)，1.25 (t，
Hz，3H); MS (ES) m/z: 532 (M+H+)。
95 200813003 2_曱基-2-{H3-曱基冬(4_三氟曱基-苯基)-嗔吩I基曱 基]-2,3,4,5-四氫-1仏苯并[(1]氮雜箪；氧基}-丙酸 化合物16是根據類似於化合物2之方法製備。得到的 化合物 16 是白色固體(80%)·· 4 NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7·73 (d，J=8.2 Ηζ，2Η)，7·72-7·56 (m，3Η)，6.98 (d，J=8.2 Hz, 1H)，6.73-6.68 (m，2H)，4·47 (s，2H)，3·30-3·12 (m，4H)， 2·95-2·89 (m，4H)，2·24 (s，3H)，1·57 (s，6H); MS (ES) m/z·· 504 (M+H+)。
實例Q
化合物17 ·· {3-[2_(4-三氟甲基-苯基)-τι塞唆-4_基曱 基]-2,3,4,5-四鼠-1H-苯弁[d]氣雜輩_7_氧基}-醋酸 標題化合物、是根據圖示Q製備。
圖示Q
LiA 旧 4 THF PPh3, CBr4 f3C ch2ci2 〇
^OEt F3C
Q2, 51%
A1c Et3N, CH3CN NaOH CF3 THF-MeOH
OH O
96 200813003
2-(4-三氟曱基-苯基)_噻唑_4_羧酸乙酯 古在屯三氟甲基硫苄醯胺(2·〇5克，10毫莫耳)於丙酮（10 毫升)之授掉/谷液中逐滴加入溴丙_酸乙醋（I·%克，1〇毫 ，耳）。將混合物在迴流下攪拌3小時。冷卻至室溫後，將 溶液濃縮並經由管柱層析法純化後得到19克(63%)的化合 物 Q1 之白色固體：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ (S， 1H)，8.14 (d，/=8.4 Hz，2H)，7·72 (d，J=8.4 Hz，2H)，4·46 (q， >7·1 Hz，2H)，1·44 (t，J=7.1 Hz，3H); MS (ES) m/z: 302 (M+H+) 〇
[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4_基]-、甲醇 化合物Q2是根據相同於化合物El之方法製備。得到 的化合物Q2是白色固體(51%):咕NMR (300 MHz，CDC13) δ 8·〇7 (d，/=8.1 Hz，2H)，7·70 (d，J=8.2 Hz，2H)，7·27 (s，1H)， 97 200813003 4·86 (d，J=6.0 Hz，2H)，2·21 (t，/=6.0 Hz，1H); MS (ES) m/z: 260 (M+H+) 〇
4-演曱基-2-(4-三氟甲基_苯基)_噻唑 化合物Q3是根據相同於化合物A2d之方法製備。得 到的化合物Q3是白色固體(89%) : b NMR (300 MHz， CDCI3) 0 8.07 (d5 J=8.i Hz, 2H)? 7.70 (d5 7=8.2 Hz? 2H)? 7.38 (s，1H)，4·64 (s，2H) 〇
{3-[2-(4-三氟曱基-笨基)_噻唑基曱基>2,3,4,5-四氩 -1H·苯并[d]氮雜箪_7_氧基}醋酸乙酯 化合物Q4是根據相同於化合物A2e之方法製備。得 到的化合物Q4是白色固體(54%) : 4 NMR (300 MHz， CDC13) δ 8·05 (d，J=8.2 Hz，2H)，7·68 (d，J=8.3 Hz，2H)，7·25 (s，1H)，6·99 (d，J=8.2 Hz，1H)，6·70 (d，J=2.6 Hz，1H)，6·61 (dd，J=8.2, 2·6 Hz，1H)，4·58 (s，2H)，4.26 (q，J=7.1 Hz，2H)， 3·91 (s，2H)，2.94-2.88 (m，4H)，2.79-2.71 (m，4H)，1.29 (t， J=7-l Hz? 3H); MS (ES) m/z: 491 (M+H+) 〇
200813003 {3_[2-(4-三氟甲基-苯基p塞唑冬基曱基]_2,3,4,5_四氫 -1H-苯并[d]氮雜箪_7_氧基卜醋酸 化合物17疋根據相同於化合物A2e之方法製備。得 到的化合物17是白色固體(8〇%) : NMR (3()() MHz， CD3OD) δ 8·15 (d，Hz, 2H)，7·81 (s，1H)，7·77 (d，J=8.3 Hz，2H)，6.96 (d，J=9.0 Hz，1H)，6·71-6·68 (m，2H)，4·41 (s， 2H)，4·33 (s，2H)，3·14 (m，4H)，2·84 (m，4H); MS (ES) m/z: 463 (M+H+) 〇
實例R
vO^CF3
一 N 化合物l8 · {3_[4_甲基_2_(4_三氟甲基_苯基)』号嗤基曱 基]-2,3,4,5-四氫_1仏苯并[(1]氮雜箪_7_氧基}_醋酸 標題化合物是根據圖示R製備。 hci.h2n
f3c 圖不R Et3N, CH2CI2
R1.95% CF3COOH CH2CI2
R2 1.LiAIH4, THF
1>(COCI)2，曱苯，CH2CI2 2) Et3N, CH3OH O-i-Bu
A1c Et3N, CH3CN 2· PPh3· CBr4, CH2CI2 R4.61%· 200813003
2-(4-二氣曱基-苯甲酿基胺基)-丙酸第三丁醋 在2-胺基丙酸第三丁酯鹽酸鹽(2.18克，12毫莫耳)及 三乙胺(3.03克，30毫莫耳)於(：1120：12(60毫升)在0°〇的溶 液中加入4-三氟甲基苯甲醯氯(1.48毫升，10毫莫耳）。將 混合物在室溫攪拌24小時後用H20、1NHC1及H20清洗。 經由Na2S04乾燥後，將溶液濃縮並經由管柱層析法純化， 得到3·0克(95%)的R1之白色固體：iHNMRQOOMHz， CDC13) δ 7·92 (d，J=8.2 Hz，2H)，7·70 (d, /=8.5 Hz，2H)，6·63 (brs，1H)，4·65 (m，1H)，1.51 (s，12H); MS (ES) m/z: 316 (M+H+) 〇
〇 R2 100 .200813003 2-(4-三氟甲基_苯曱醯基胺基)_丙酸 化合物R2疋根據相同於化合物η之方法製備。得到 的化合物R2是白色固體(粗）：iH NMfl (300 MHz，CDC13) δ 7·91 (d，戶8·2 Hz，2H)，7·73 (d，>8·3 Hz，2H)，6·81 (d，/=6·7 Hz，1H)，4·84 (m，1H)，1·62 (d，J=7.2 Hz, 3H)。
R3 〇 4-甲基_2_(4_三氟甲基-苯基)』等唑-5-羧酸曱酯 在R2 (1 ·95克，7·47毫莫耳)於曱苯(30毫升)及CH2Cl2 (7·5毫升)的溶液中加入草醯氯(6·52毫升，74·7毫莫耳）。 將混合物在室溫攪拌24小時並濃縮。 在0°C的上述粗中間物中加入Et3N (1.53毫升，11.2 毫莫耳），隨後加入MeOH(56毫升）。將混合物在室溫攪拌 3小時，濃縮並經由管柱層析法純化，得到1.06克(50%) 的 R3 之白色固體：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.24 (d， >8·2 Hz，2H)，7·74 (d5 J=8.3 Hz，2H)，3·96 (s，3H)，2·56 (s， 3H); MS (ES) m/z: 286 (M+H+)。
R4 5-溴曱基-4_曱基-2_(4-三氟甲基-苯基)-噚唑 根據相同於化合物A2d之方法還原化合物R3而得到 粗醇中間物。化合物R4是根據相同於化合物A2d之方法 101 200813003 製備。得到的化合物R4是白色固體(61%) : iHNMR(3〇〇 MHz, CDC13) δ 8·14 (d，士8.6 Hz，2H)，7.71 (d，J=8.4 Hz， 2H)，4·60 (s，2H)，2·26 (s5 3H)。 ·’ 〇
R5 {3-[4_甲基-2_(4-三氟甲基-笨基等唑-5-基甲基]_2,3,4,5_ 四氫-1H-苯并[d]氮雜箪氧基丨-醋酸乙酯 化合物R5是根據相同於化合物A2e之方法製備。得 到的化合物R5是白色固體(44%) : 4 NMR MHz， CDC13) δ 8.12 (d, J=SA Hz? 2H)? 7.69 (d, J=8.5 Hz, 2H)? 6.99 (d，/=8·2 Hz，1H)，6·69 (d5 J=2.6 Hz，1H)，6.61 (dd，J=8.2， 2·6 Hz，1H)，4.57 (s，2H)，4.26 (q，J=7.1 Hz，2H)，3.77 (s，2H)， 2.92-2.87 (m，4H)，2·72-2·68 (m，4H)，2·23 (s，3H)，1·29 (t， J=7.1 Hz，3H); MS (ES) m/z: 489 (M+H+)。 o
{3-[4-曱基-2-(4-三氟^曱基-苯基)-口号峻-5-基曱基]-2,3,4,5-四氫_1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基卜醋酸 化合物18是根據相同於化合物A2e之方法製備。得 到的化合物18是白色固體(50%) ··巾NMR (300 MHz， CD3OD) δ 8·19 (d，J=8.1 Hz，2H)，7·81 (d，J=8.3 Hz，2H)， 6·98 (d，J=8.0 Hz，1H)，6·70-6·67 (m，2H)，4·42 (s，2H)，4·17 102 200813003 (s，2H)，3.05-2.95 (m，4H)，2.90-2.80 (m，4H)，2·27 (s，3H); MS (ES) m/z: 461 (M+H+) 〇
實例S ό
化合物l9 : 1_甲基-1_{2_[3_甲基_1_(3_三氟曱基·苯基吟唑 -5-基曱基]•2,3,4,5-四氫-111-苯并[(1]氮雜箪-7-氧基}_丙酸 標題化合物是根據圖示S製備。
圖示S
103 1 _甲基_1· (2_[3_甲基冬(3-三氟曱基-苯基)-崎唑_4_基曱 2 基]^。，以-四氫-丨沁苯并间氮雜箪^氧基卜丙酸乙醋 3 化合物S1是根據相同於化合物B3之方法製備。得到 4 的化合物S1是白色固體(90%): b NMR (300 MHz，CDC13) 200813003 δ 8.12 (d，/=8·3 Hz, 2H)，7·68 (d，J=8.4 Hz，2H)，6.92 (d， /=8.2 Hz，1Η)，6·62 (d，J=2.5 Hz，1H)，6·54 (dd，J=8.1，2·5 Hz，1H)，4·22 (q，J=7.1 Hz，2H)，3·76 (s，2H)，2·90-2·82 (m， 4H)，2·70,2·63 (m，4H)，2.23 (s，3H)，L56 (s，6H)，1·23 (t， J=7.1 Hz，3H); MS (ES) m/z: 517 (M+H+) 〇
2-甲基-2-{3-[4-甲基-2-(4-三象甲基-苯基)-口夸嗤-5-基甲 基]_2,3,4,5-四氳-111-苯并[(1]氮雜箪_7-氧基}-丙酸 化合物19是根據相同於化合物2之方法製備。得到的 化合物19是白色固體eiO/^iHNMRpOOMH^ CDsODW 8·24 (d，>8·3 Hz，2H)，7·85 (d，J=8.4 Hz，iH)，7·12 (d，J=8.2 Hz，1H)，6.80 (d，J=2.5 Hz，1H)，6·73 (dd，J=8.2, 2·5 Hz，1H)， 4·64 (s，2H)，3·85-3·75 (m，2H)，3.25-3.02 (m，6H)，2·34 (s， 3H)，1·54 (s，6H); MS (ES) m/z: 489 (M+H+)。 實例20
化合物20 : {3-[l-(4-三氟曱基-苯基)-1Η-吡唑-4-基曱 基]_2,3,4,5-四氫_111-苯并[(1]氮雜箪-7-氧基}-醋酸 標題化合物是根據圖示T製備。
圖示T 104 200813003
NaBH4 THF-EtOH f3c
CBr4, PPh3 CH2CI2 gr
Cpd 20, 50%
T2 〇 1-(4-三氟曱基-苯基)-lH-吡唑 >羧酸乙酯 在 T1 (864 毫克，6 亳莫耳，j. CTiew·，1982,萃7, 2217-221δ)於EtOH (6毫升)在（TC之溶液中加入在Et〇H (30宅升）中的(4_三氟曱基苯基)胼(1 〇6克，6毫莫耳）。將 混合物在室溫攪拌2天後用H2〇、1NHC1&H20清洗。 經由NaAO4乾燥後，將溶液濃縮並經由管柱層析法純化， 得到3.0克(95%)的R1之白色固體：NMR (300 MHz， CDCI3) δ 8.47 (s? 1H), 8.13 (s5 1H)? 7.86 (d5 J=8.6 Hz5 2H)? 7.75 (d，扣8·6 Hz，2H)，4.36 (q，J=7.1 HZ，2H)，1·3ό (t，/=7.1
Hz，3H)。 ， 105 200813003
[1-(4-三氟曱基-苯基)-1H』比唑冬基]-甲醇 化合物T3是根據相同於化合物K2c之方法製備。得 到的化合物T3是白色固體(83%) : 4 NMR (300 MHz， CDC13) δ 7·99 (s，m)，7·81 (d，7=8·8 Hz，2H)，7·75 (s，1H)， 7·71 (d，Ηζ，2Η)，4·70 (d，J=5.4 Ηζ，2Η), 1·66 (t，\/=5·5 Ηζ，1H); MS (ES) m/z: 243 (Μ+Η+)。
4-漠曱基-1-(4-三氣甲基-苯基 化合物T4是根據相同於化合物A2d之方法製備。得 到的化合物T4是白色固體(85%) : hNMRpOOMHz， CDC13) δ 7·95 (s，1H)，7.75-7.60 (m，5H)，4·43 (s，2H) 〇
{3_[卜(4-三氟曱基-苯基)-1Η-吡唑-3-基曱基]-2,3,4,5-四氩 -1Η-苯并[d]氮雜箪-7-氧基}_醋酸第三丁酯 化合物T5是根據相同於化合物B3之方法製備。得到 的化合物T5是白色固體(44%): 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8·04 (s，1H)，7.82 (d，/=8·6 Hz，2H)，7·72麵7·67 (m，3H)， 106 200813003 6·99 (d，/=8·2 Hz，1Η)，6·68 (d，J=2.6 Hz，1Η)，6·61 (dd， J=8.2, 2·7 Ηζ，1H)，4.47 (s，2H)，3·72 (s，2Η)，2·93 (m，4H)， 2.73 (m，4H)，1·48 (s，9H); MS (ES) m/z: 502 (M+H+)。
{3-[l-(4-三氟甲基-苯基)-1Η-吡唑-3-基曱基]-2,3,4,5-四氫 -1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基}-醋酸 化合物20是根據相同於化合物11之方法製備。得到 的化合物20是白色固體(50%):巾NMR (300 MHz，CD3OD) δ 8·59 (s，1H)，8·02 (d，J=8.5 Hz，2H)，7·93 (m，1H)，7·83 (d， J=8.6 Hz，2H)，7·14 (d，7=8·3 Hz，1H)，6.83 (d，/=2·6 Hz，1H)， 6·77 (dd，J=8.3, 2.6 Hz，1H)，4·64 (s，2H)，4.42 (s，2H)， 3·84-3·78 (m，2H)，3·25-2·99 (m，6H); MS (ES) m/z: 446 (M+H+) 〇
實例U
化合物21 : 2-曱基-2-{3_[l-(4-三氟曱基-苯基)-lH-吡唑-3-基曱基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基}-丙酸 標題化合物是根據圖示U製備。
圖示U 107 200813003
2-曱基-2-{3-[l-(4-三氟甲基-苯基基甲 基]-2,3,4,5-四氫-111-苯并[(1]氮雜箪-7_氧基}-丙酸乙酯 化合物U1是根據相同於化合物B3之方法製備。得到 的化合物Ul是白色固體(45%):1HNMR(；300MHz，CDC¾ δ 8·44 (s，1H)，7·86 (d，/=8·6 Hz，2H)，7·75-7·68 (m，3H)， 6·95 (d，J=8.2 Hz，1H)，6·65 (d，/=2.6 Hz，1H)，6·59 (dd， 7=8·2, 2·6 Hz，1H)，4.23 (q，·7=7·1 Hz，2H)，3.91 (s5 2H)，3·10 (m，4H)，2.96 (m，4H)，1·58 (s，ffi)，1.25 (t，/=7.1 Hz，3H); MS (ES) m/z: 502 (M+H+)。
Cmpd 21 cf3 2-甲基-2-{3-[l-(4-三氟曱基-苯基坐-3_基曱 基]-2,3,4,5-四氫-111-苯并[(1]氮雜輩-7-氧基}-丙酸 化合物21是根據相同於化合物2之方法製備。得到的 化合物 21 是白色固體(61%)·· 4 NMR (300 MHz，CD3OD) δ 108 200813003 8.54 (s，1Η)，7·99 (d，/=8·6 Hz，2H)，7.87 (s，1Η)，7·81 (d， J=8.7 Hz，1H)，6·93 (d，/=7·6 Hz，1H)，6·75-6·67 (m，2H)， 4.27 (s，2H)，3.30-3.10 (m，4H)，2.81 (m，4H)，1.57 (s，6H); MS (ES) m/z: 474 (M+H+)。
實例V
化合物22 : (3-{2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-乙 基}-2,3,4,5_四氫_111-苯并[(1]氮雜箪-7-氧基)-醋酸 標題化合物是根據圖示V製備。
.圖示V
EtO
HBr, HOAc HO, 100 °C
G2b, DCE, HOAc c Na(0Ac)3BH Me〇, EtO
. Cp3 NaOH,MeOH,THF 109 200813003 cpd 22, 60%
V1 (5-漠-17塞吩-2-基)-醋酸乙醋 將醋酸2-噻吩酯（L380克，8.107毫莫耳）、CHC13(40 毫升)及HOAc (40毫升)之混合物在冰浴中冷卻。加入N-溴代琥珀醯亞胺(L472克，8·269毫莫耳）。將所得的混合 物在室溫攪拌18小時後倒入水(100毫升）中。將液層分離 並將水層用氯仿(2x30毫升)萃取。將合併的有機層用水、 鹽水清洗，乾燥(Na2S04)並濃縮。將殘留物用EtOAc/己烷 洗提經由管柱層析法純化後得到化合物VI之黃色油（1J01 克，64%):巾 NMR (300 MHz，CDC13) δ 6·89 (d，Ηζ， 扭)，6·68-6·69 (m，1Η)，4· 15-4.22 (q，7=7·2 Ηζ，2Η)，3.75 (d， >〇·7 Ηζ，2Η)，1·30 (t，J=7.1 Ηζ，3Η)。
Eto 人 V2 1>(4_三氟甲基，苯基)_嗔吩1基]-醋酸乙酯 化合物V2 (430亳克，64%)是使用類似於化合物G1 之方法製備。4 NMR (3〇〇 MHz，CDC13) δ 7.59-7.68 (m， 】H)，7.24 (d，J=3.7 Hz, 1H)，6.94 (d，J=3.6 Hz，1H)， •l8·4·25 (q，/=7.1 Hz，2H)，3·84 (s，2H)，1.28-1 ·32 (t，J=7.1 110 200813003
Hz，3H) 〇
V3 2_[5-(4-三氟甲基-苯基p塞吩_2-基]_乙醇 在V2 (423毫克，1.347毫莫耳)的THF (5毫升)溶液中 在0C加入LAH的THF溶液(1.〇]^，1.62毫莫耳）。攪拌30 分鐘後，用NIljCl水溶液將混合物淬滅後用Et2〇萃取。 將有機萃取液濃縮並將殘留物用Et〇Ac/己烷洗提經由管 柱層析法純化後得到化合物V3之黃色固體(276毫克， 75%) ： !H NMR (300 MHz? CDC13) δ 7.59-7.67 (m9 4Η)5 7.25 (d，/=3.6 Ηζ，1Η)，6·88 (d，J=3.6 Ηζ，2Η)，3·92 (d，J=6.2 Ηζ， 2H)，3.1〇(t，J=6.2Hz，2H) 〇
V4 [5-(4-三氟曱基-苯基)-噻吩-2-基]-乙醛 在V3 (194毫克，0.713毫莫耳)於CH2C12(7毫升)在 〇 C之混合物中加入Dess-Martin試劑(333毫克，0.784毫莫 耳）。將混合物攪拌30分鐘後用NaHC03水溶液及Na2S2〇3 水溶液之混合物清洗，隨後用鹽水清洗。經由Na2S04乾燥 後，將混合物濃縮並將所得的殘留物用EtOAc/己烷洗提經 由管柱層析法純化後得到化合物V4之黃色固體(82毫克， 35%) : lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.78 (t? J=l.9 Hz, 1H), 111 200813003 7.60-7.68 (m，4H)，7·29 (d，J=3.6 Hz，1H)，6·94 (d，J=3.6 Hz， lH)，3.92(d，>1.2Hz，2H)〇
V5
MeO >甲氧基_3]2-[5_(4_三氟曱基-苯基)_嗔吩_2-基]_乙 基}-2,3,4,5-四氫-111-苯并[(1]氮雜箪 化合物V5 (40毫克，36%)是根據相同於化合物G2c 之方法製備。1Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7/71-7.82 (m， 4Η)，7·49 (d，>3·6 Ηζ，1Η)，7·02 (d，J=8.1 Ηζ，1Η)，6·96 (d， /=3·6 Ηζ，1Η)，6·71 (d，/=2·5 Ηζ，1Η)，6·62_6·66 (dd，>2·5， 8.1 Hz, lH), 3.70 (s9 3Η)? 2.98 (m, 2Η)? 2.83 (m5 4Η)? 2.74 (m? 2Η)，2·64 (m，4H); MS (ES) m/z: 432.1 (Μ+Η+)。 :丄 XCWrO-3 V7 (3-{2-[5-(4-二氟甲基-本基塞吩_2_基]-乙基3 4 四 氫-1H-苯并[d]氮雜箪_7_氧基)-醋酸己醋 化合物V7疋根據相同於化合物Gib之方法製備。ipj NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·58-7·66 (m，4H)，7·22 (d /=3·6 Hz, 1Η), 7·03 (d,— 7.5 Hz, 1Η)，6.88 (d，*/=3·7 jjz 1JJ) 6 72 (s，1H)，6·67 (br，1H)，4·60 (s，2H)，4.24-4.31 (q，i Hz， 2H)，2.72-2.91 (m，12H)，1·30 (t，J=7.1 Hz，3H); Ms (ES) * 504 (M+H+) 〇 112 200813003
(3-{2-[5-(4-三氟甲基-苯基)_口塞吩_2_基]-乙基[2,3,4,5-四 氫-1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基)-醋酸 化合物22是根據相同於化合物7之方法製備。ιΗ NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7·83 (d，J=8.3 Hz，2H)，7·75 (d， J=8.5 Hz，2H)，4·56 (d，>3·6 Hz，1H)，7·11 (d，J=8.3 Hz，1H)， 7.04 (d，/=3·5 Hz，1H)，6·81 (d，J=1.9 Hz，1H)，6·68-6·71 (dd， >2·5, 8·1 Hz，1H)，4·64 (s，2H)，3·03-3·20 (br，12H); MS (ES)
m/z: 476 (M+H+)，474 (M-HV
實例W
化合物23 : {3-[4-(4-三氟曱基·苯基噻吩_2-基曱 基]-2,3,4,5-四氫-111-苯并[(1]氮雜箪-7-氧基)-醋酸 標題化合物是根據圖示W製備。
圖示W
cfr3 A1c NaB(OAc)3H. CH2CI2
NaOH cf3 THF-MeOH 113 200813003 ,Λ/〇
OHC 4-(4-三氟曱基苯基)-嗔吩-2-搭 化合物W1是根據相同於化合物G1之方法製備。得 到的化合物W1是白色固體(90%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 10·00 (s，1Η)，8·07 (s，1Η)，7·92 (s，1H)，7·71 (s， 4Η)。
{3-[4_(4-三氟曱基_苯基)-噻吩-2-基曱基]_2,3,4,5-四氫 -1Η-苯并[d]氮雜箪-7-氧基)-醋酸乙酯 化合物W2是根據相同於化合物G2之方法製備。得 到的化合物W2是白色固體(45%):巾NMR (400 MHz， CDC13) δ 7·66 (d，J=8.8 Hz，2H)，7·62 (d，J=8.7 Hz，2H)，7·43 (s，1H)，7·20 (s，1H)，6·99 (d，J=8.2 Hz，1H)，6·69 (d，J=2.6 Hz，1H)，6·62 (dd，>8·2, 2·6 Hz，1H)，4.58 (s，2H)，4·26 (q， /=7·1 Hz，2H)，3·87 (s，2H)，2·92·2·84 (m，4H)，2.73-2.65 (m， 4H)，1.29 (t，J=7.1 Hz，3H); MS (ES) m/z: 490 (M+H+)。 114 200813003
j^tr^CF3
Cpd 23 {344-(4-三氟甲基-苯基p塞吩i基曱基]-2,3,4,5,氩 _1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基)-醋酸 化合物23是根據相同於化合物A2e之方法製備。得 到的化合物23是白色固體(91%) : iH NMR (4〇〇 MHz， CD3〇D) δ 7·88 (s，1H)，7·83 (d，/=8·1 Hz，2H)，7·70·7·65 (m， 3Η)，6·96 (d，J=8.9 Ηζ，1Η)，6·72-6·68 (m，2Η)，4·46 (s，2Η)， 4·42 (s，2H)，3·15-3·03 (m，4Κ〇, 2·89-2·75 (m，4H); MS (ES) m/z: 462 (M+H+) 〇
實例X
H〇^^〇 化合物24 : {H2-(4-三氧曱基-笨基)_嗔唑^基曱 基]……，氫仙-苯并间氮雜箪^氧基卜醋酸 標題化合物是根據圖示X製備。 i
圖示X
G2b, HOAc, DCE Na(OAc)3BH 〇 s 、Br F3CV^1 Pd(PPh3)4, Na2C03 (2Ν) F3C H ,二哼烷，1〇〇°C ^^B(OH)2 -—--
115 200813003 Ο -Br
NaH,THF 广0
X4, 50%
1) NaOH (2N) THF, MeOH
2)1NHCI
Cmpd 24, 30%
2-(4-三氣甲基-苯基)-喧°坐-5-醒 將2-溴_5_甲醯基嶁唑(525毫克，2·73毫莫耳)、（4_三 氟甲基)苯基硼酸(519毫克，2.73毫莫耳)、肆(三苯基膦） 鈀(0)(95毫克，0.082毫莫耳)及2NNa2C03水溶液(5·5毫 升，10.94毫莫耳)之混合物在二噚烷(8毫升）中迴流2〇小 時。使其冷卻並分配在EtOAc及水之間。將液層分離後， 將有機層用水及鹽水清洗。經由NajO4乾燥，並在減壓下 濃縮。將粗產物用EtOAc/己烷洗提經由管柱層析法純化。 得到黃色固體之標題化合物(145毫克，21%)。
7-甲氧基_3-[2-(4_三氟曱基-苯基>嗔唑_5_基甲基]-2,3,4,5- 四氫-1H-苯并[d]氮雜箪 116 200813003 將化合物XI (139毫克，〇·541毫莫开)及化合物Ala(96 毫克，0.541毫莫耳)與二氯甲烷(2毫升)混合並加入冰醋酸 (0.031宅升，0.541晕莫耳）。將所得的混合物在室溫攪拌3 小時後，加入Na(OAc)3BH(172毫克，0.811毫莫耳)並將 混合物再擾拌21小時。然後用2NNaOH水溶液驗化並用 EtOAc萃取。將有機萃取液在減壓下濃縮。經由管柱層析 法純化後得到化合物X2之白色固體(168毫克，74%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8·04 (d，/=8·2 Hz，2H)，7.69 (d， J=8.4 Hz，2H)，7·67 (s，1H)，7·00 (d，J=7.8 Hz，1H)，6·66-6·63 (m，2H)，3·90 (s，2H)，3·77 (s，3H)，2.88 (m，4H)，2·87 (m， 4H); MS (ES) m/z: 419 (M+H+)。
3-[2-(4_三氟曱基-苯基)_u塞唾_5_基甲基]_2,3,4,5_四氳 苯并[d]氮雜箪-7-醇 將化合物X2(145毫克，0.347毫莫耳)、HBr(48%， 0·8毫升，6·94毫莫耳)、nBu4NBr(12毫克，〇·〇35毫莫耳) 及HOAc(0.4毫升)之混合物在10(TC攪拌18小時。使混合 物冷卻後，將其用水稀釋後用飽和的K2C03水溶液鹼化並 用EtOAc萃取。將有機萃取液經由Na2S〇4乾燥，並在減 壓下濃縮。將殘留物用二氯曱烷/丙酮(1〇:1)洗提經由管柱 層析法純化，得到化合物X3之白色固體(1〇〇毫克，71〇/〇)。 lH NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.11 (d9 7=8.4 Hz, 2H)? 7.77 117 200813003 (d，>8·4 Hz，2H)，7·75 (s，1Η)，6·88 (d，J=8.0 Hz，1Η)，6·54 (d，J二2.4 Hz，1H)，6·5〇 (dd，J=8.0, 2·5 Hz，1H)，3·95 (s，2H)， 2·83 (m，4H)，2·68 (m，4H); MS (ES) m/z: 4〇5 (M+H+)。
3-[2-(4-二氣甲基-笨基)^塞吐基甲基]-2,3,4,5_四氮_此 苯并[d]氮雜箪-7-氧基)_醋酸乙酯 將化贫物X3 (101毫克，0.250毫莫耳)溶解在THF(3 〇 毫升）。依序加入NaH(60%, 30毫克，〇·749毫莫耳)及溴 醋酸乙酯(0.033毫升，0.297毫莫耳）。將混合物迴流1小 時。將其用飽和的NKUCl水溶液處理並分配在水及Et2〇 之間。將有機層用鹽水清洗並在減壓下濃縮。將所得的殘 留物用EtOAc/己炫洗提經由管柱層析法純化，得到化合物 X4 之無色油(60 毫克，50%)。b NMR (400 MHz, CDC13) δ 8·04 (d，>8·2 Ηζ，2Η)，7·69 (d，Ηζ，2Η)，7·67 (s，1Η)， 7·00 (d，/=8·2 Ηζ，1Η)，6·69 (d，Ηζ，1Η)，6·62 (dd， J=8.2, 2·6 Ηζ，1Η)，4·58 (s，2Η)，4·26 (q，J=7.1 Ηζ，2Η)，3·89 (s，2Η)，2·87 (m，4Η)，2·68 (m，4Η)，1·27 (t，/=7·1 Ηζ，3H); MS (ES) m/z: 491 (Μ+Η )
[2-(4-三氟甲基-黎基)_嗔冬基甲基]-2,3,4,5-四氫-111- 118 200813003 本弁[d]氮雜輩-7-氧基)-醋酸
將化合物X4 (50毫克，〇·1〇2毫莫耳)在THF (〇 3毫升) 及甲醇(〇·3毫升）中的混合物用2NNaOH水溶液(〇·〇8〇毫 升，0.153毫莫耳)處理。攪拌4小時後，將混合物用inhCI 酸化並用二氯甲烷萃取。將有機萃取液經由Na2s〇4乾燥並 在減壓下濃縮後得到化合物24 (14毫克，30%)。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8·18 (d，/=8·3 Hz，2H)，8·04 (s，1H)， 7·82 (d，/=8·3 Ηζ，2Η)，7·12 (d，J=8.1 Ηζ，1Η)，6·81 (s，1Η)， 6·76 (dd，/=8·5, 2·6 Ηζ，1Η)，4·67 (s，2Η)，4·61 (s，2Η)，3·37 (m，4Η)，3·10 (m5 4H); MS (ES) m/z: 463 (Μ+Η+)。 實例Υ
化合物25 · {5-曱基-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-σ塞吩-2-基曱 基]-2,3,4,5-四氫-111-苯并[(1]氮雜箪-7-氧基)-醋酸 標題化合物是根據圖示Υ1及Υ2製備。 圖示Υ1 ⑴ EtOH，H2S04, 70 〇C (2) LiN(TMS)2, THF, Mel
119 200813003
Y1a 2_(3_曱氧基-苯基)-丙酸 將(3-甲氧基)苯基醋酸(4·164克，25.06毫莫耳)在催 化量的濃〇4存在下在Et〇H中迴流。將混合物在真空 濃縮，用EtOAc稀釋，用飽和的NaHC03水溶液及鹽水 清洗。經由NaJCU乾燥並濃縮後得到無色油(4 69克， 97%) 〇 將上述油（1.060克，5.466毫莫耳)溶解在THF (20毫 升)並冷卻至-70°C。將其用LiN(TMS)2的THF溶液(1M， 6·56亳升)處理。在攪拌3〇分鐘後，加入MeI並將 所得的混合物攪拌3小時後用飽和的nh4C1水溶液淬 滅。將混合物用水稀釋並用Et0Ae萃取。將有機萃取液 經由NajO4乾燥並在真空濃縮後得到紅色油（1〇46克， 920/〇) 〇 將上述油（1.00克，4.807毫莫耳)與MeOH (3毫升)及 THF (6毫升)混合。加入2NNa〇H水溶液。將混合物攪拌 4小時後用6NHC1酸化至PH=1。用二氯曱烷萃取，得到 化合物Yla之黃色油(869毫克，1〇〇%)。NMR (400 MHz， CDC13) δ 7·29-7·22 (m，1H)，6·91 (d，/=7.7 Hz，1H)，6·86 (s， 1H)，6·81 (d，J=7.6 HZ，1H)，3.80 (s，3H)，3·71 (q，J=7.2 Hz， 120 200813003 1H)，1.50 (d，J=7.2 Hz，3H); MS (ES) m/z: 181 (M+H+)。
N-(2,2-二甲氧基-乙基甲氧基-苯基)_丙醯胺 將化合物Yla (822毫克，4·567毫莫耳)與二氯甲烷(20 毫升)混合。加入草醯氯(〇·6〇毫升，6·85毫莫耳)及2滴 DMF。將混合物在室溫攪拌15小時後在真空濃縮。將所得 的粗殘留物添加至三乙胺(0.96毫升，6.850毫莫耳）、（2,2-二曱氧基)乙胺(480毫克，4.567毫莫耳)在二氣曱烧(2〇毫 升)的混合物中並將所得的混合物在室溫攪拌18小時。使 其分配在CACl2與水之間。將有機層乾燥(Na2S〇4)並在真 空濃縮。將殘留物用EtOAc/己烧洗提經由管柱層析法純 化，得到化合物Ylb之無色油（ΐ·〇ΐ5克，83%)<^ΗΝΜΙΙ(300 MHz，CDC13) δ 7·30-7·21 (m，1Η)，6·90-6·79 (m，3Η)，5·54 (brs，1Η)，4·28 (t，J=5.4 Ηζ，1Η)，3·81 (s，3Η)，3·53 (q， Ηζ，1Η)，3·38-3·29 (m，8Η)，1·51 (d，J=7.2 Ηζ，3Η)。
8-曱氧基-1-曱基-1，3-二氫-苯并[d]氮雜箪_2-酮 將化合物Ylb (3.875克，14.495毫莫耳)在濃HC1 (20 宅升)及HO Ac (20毫升）中的混合物在室溫擾拌17小時。 然後到在冰(66克)上。經由過濾收集沈澱物並在7〇。^的 121 200813003 真空下乾燥後得到化合物Ylc(1.464克，50%)之黃色固 體：4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 9·53 (d，Hz，1H)， 7.23 (d，J=8.5 Hz，1H)，6·88 (dd，/=8·5, 2·5 Hz，1H)，6·76 (d， Hz，1H)，6·32 (d，J=9.0 Hz，1H)，6·20 (dd，J=9.0, 4·7 Hz，1H)，3·77 (s，3H)，3·15 (m，1H)，1·43 (d，J=7.0 Hz，3H)。
8-甲氧基-1-甲基-1，3,4,5-西氫-苯并[(1]氮雜苯-2-酮 將化合物Ylc(1.44克，7.085毫莫耳)與EtOAc(30 毫升)及MeOH(30毫升)混合。加入Pd/C(10%，75毫克， 0.071毫莫耳）。將混合物在H2氣壓(45 psi)下搖動17小 時。經由矽藻土過濾後，將溶液濃縮，得到化合物Yld (1·44 克，100%)之白色固體：h NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 7·33 (brs，1H)，7·06 (d，J=8.3 Hz，1H)，6·75 (dd，J=8.3, 2.5 Hz，1H)，6·68 (d，J=2.4 Hz，1H)，4·22 (q，J=13.8, 6.8 Hz， 1H)，3.73-3.64 (m，4H)，3·18-3·10 (m，2H)，2.91-2.84 (m， !H)，1·33 (d，Hz，3H); MS (ES) m/z: 206 (M+H+)。
8-曱氧基小曱基-2,3,4,5-四氳-苯并[d]氮雜箪 在化合物Yld (286毫克，1.393毫莫耳)於THF (7毫 开)的溶液中在0°C加入BHrTHF(lM，4.18毫莫耳）。將 122 200813003 μ ό物在迴/;,L下攪拌4小時後冷卻。在〇它加入(2 宅升)將過量的BH3淬滅並將混合物在室溫攪拌3〇分鐘。 濃縮後，將殘留物溶解在6NHC1並在1〇(rc攪拌丨小時。 將混合物用Ε^Ο萃取並將有機層丟棄。將殘留的水層用 5NNaOH鹼化後用EtOAc萃取。將有機萃取液經由 NajO4乾燥並在真空濃縮後得到化合物Yle (191毫克， 72%)之無色油：4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7·00 (d， J=8.2 Ηζ，1Η)，6·74 (d，/=2·6 Ηζ，1Η)，6·63 (dd，JU，2·7 Hz，1H)，3.79 (s, 3H)，3.05-2.86 (m，6H)，2·74 (dd，J=i3.4， 7.6 Hz, 1H)，2·04 (brs，1H)，1·33 (d，J=7.2 Hz，3H); MS (ES) m/z: 192 (M+H+) o 圖示Y2
Na(0Ac)3BH, H〇A〇
HBr(48°/〇) Bu4NBr,1〇〇°C H〇 K2C〇3(acl)處理
123 200813003
8-甲氧基-1-甲基-3-[5-(4-三氟曱基-苯基)-噻吩-2-基曱 基]-2,3,4,5-四氫_111-苯并[(1]氮雜箪 將化合物Yle(84.6毫克，〇·443毫莫耳)、化合物Gla (出毫克，0.443毫莫耳）、二氣乙烷(2毫升)&H〇Ac(〇 〇25 笔升，0.443毫莫耳)之混合物在室溫攪拌1小時。加入 Na(〇Au)3BH(141毫克，0.664毫莫耳）。將混合物持續攪 拌20小時。然後用5N Na〇H鹼化，將混合物用EtOAc 萃取。將有機萃取液乾燥(Na2S04)並濃縮。將殘留物經由 管柱層析法純化後得到化合物Y2a (154毫克，81%)之黃 色油：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·67 (d，/=8·1 Hz，2H)， 7.60 (d，J=8.5 Hz，2H)，7·23 (d，/=3·6 Hz，1H)，6·99 (d， 邱2 Hz，1H)，6·88 (m，1H)，6.73 (d，J=2.5 Hz，1H)，6·64 I， （dd，>8·2, 2·6 Ηζ，1Η)，3·83 (d5 >4·7 Hz，2H)，3.78 (s，3H)， 3·19-3·06 (m，1H)，2.99-2.70 (m，4H)，2.61-2.42 (m，2H)， L36 (d，J=7.2 Hz，3H); MS (ES) m/z: 192 (M+H+)。
5-甲基-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-2,3,4,5-四 氮-1H-苯弁[d]氣雜革-7-醇 將化合物Y2a(150毫克，0.348毫莫耳）、HBr(48%， 124 200813003 〇·5 毫升）、HOAc(0.5 毫升)及 nBu4NBr(22 毫克，0.070 毫 莫耳)之混合物在100°C攪拌17小時。冷卻至室溫後，將混 合物用5NNaOH鹼化並用EtOAc萃取。將有機萃取液用 水、鹽水清洗，乾燥(Na2S04)並濃縮。將所得的殘留物經 由管柱層析法純化，得到化合物Y2b (98毫克，67%)之棕 色油。
{5_曱基各[5_(4•三氟甲基-苯基塞吩_2·基曱基]_2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基}-醋酸乙酯 在化合物Y2b (89毫克，0.213毫莫耳)於THF (1.5毫 升）的混合物中依序加入NaH (60%，43毫克，1.07毫莫耳） 及漠醋酸乙酯(0.047毫升，〇·426毫莫耳）。將混合物在迴 流下擾拌50分鐘後，使混合物冷卻至室溫並用NH4C1水 溶液淬滅。將所得的混合物分配在水及扮2〇之間。將液層 分離並將有機層乾燥(Na2S04)並濃縮。將所得的殘留物經 由管柱層析法純化，得到化合物Y2c(62毫克，58%)之黃 色固體：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·67 (d，J=8.2 Hz，2H)， 7.60 (d，J=8.6 Hz，2H)，7·24 (d，J=3.6 Hz，1H)，6·98 (d，J=8.3 Hz，1H)，6.89 (m，1H)，6.78 (d，J=2.4 Hz，1H)，6.59 (dd， J=8.2, 2·6 Hz，1H)，4.58 (s，2H)，4.27 (q，>7.2 Hz，2H)，3·83 (s，2H)，3.19-3.05 (m，1H)，3.01-2.67 (m，4H)，2.59-2.40 (m， 2H)5 1.35 (d, J=1.2 Hz, 3H)5 1.30 (t? J=7.1 Hz? 3H); MS (ES) 125 200813003
m/z: 504 (M+HV
{5-甲基-3_[5_(4-三氟甲基_苯基)-π塞吩_2_基甲基]_2,3,4,5· 四氳-1Η-苯并[d]氮雜箪-7-氧基}-醋酸 將化合物Y2c(56毫克，〇·ΐιι毫莫耳)、THF(0.5毫 升)、MeOH(0.5 毫升)及 NaOH(2N，0.11 毫升，〇·22 毫莫 耳)之混合物在室溫攪拌6小時。將溶液用inHCI酸化並 用二氯甲烧萃取。將有機萃取液乾燥並濃縮後得到化合物 25 (57 毫克，100%)之粉紅色固體：NMR (3〇〇 ΜΗζ， CD3〇D) δ 7·86 (d，J=8.2 Hz, 2Η)，7·72 (d，J=8.3 Ηζ，2Η)， 7·57 (d，J=3.7 Hz，1H)，7·38 (d，J=3.8 Hz，1H)，7·15 (d，
Hz，1H)，6.89 (d，/=2·5 Hz，1H)，6.77 (dd，J=8.3, 2·6 Hz，1H)， 4.67-4.65(m，4H)，3.76-3.41(m，4H)，3.25(m，lH)，3.17-3·00 (m，2H)，1·46 (d，J=7.2 Hz，3H); MS (ES) m/z: 476 (M+H+) 〇
實例Z HO^°
化合物26 ·· {5_曱基i[5-(4-三氟曱基苯基)-吱喃-2-基曱 基]-2,3,4,5-四氫-111-苯并[(1]氮雜箪-7-氧基)-醋酸 標題化合物是根據圖示Z製備。 126 200813003
MeO
Y1e
圖示Z
A^Br
NaH} THF, 20 °C
EtO
8-曱氧基-1-曱基-3-[5-(4_三I曱基-苯基)-吱喃-2-基曱 基]-2,3,4,5-四氩-出-苯并[(1]氮雜箪 \ / 將化合物Yle (89毫克，0.466毫莫耳)、化合物II (112 毫克，0.466毫莫耳)、二氣乙烷(2毫升)及h〇Ac (0.027毫 升，0.466毫莫耳)之混合物在室溫攪拌16小時。加入 Na(OAc)3BH(148毫克，0.699毫莫耳）。將混合物持續攪 拌24小時，用2NNaOH鹼化並用EtOAc萃取。·將有機 127 200813003 萃取液乾燥(NaAO4)並濃縮。將殘留物經由管柱層析法純 化後得到化合物Z1 (153亳克，79%)·· iHNMRpOOMHz， CDC13) δ 7·72 (d，J=8.1 Hz，2H)，7·60 (d，J=8.5 Hz，2H)， 6·98 (d，/=8.1 Hz，1H)，6.72 (d，J=2.5 Hz，1H)，6·68 (d， 7=3·3 Hz，1H)，6·62 (dd，7=8·2, 2·6 Hz，1H)，ό·29 (d，J=3.1 Hz，1H)，3·77 (s，5H)，3.11-3.16 (m，1H)，2·78·2·99 (m，4H)， 2.40-2.54 (m5 2H)? 1.35 (d5 J-7.2 Hz? 3H); MS (ES) m/z: 416 (M+H+) 〇
5-甲基·3-[5-(4_三氟甲基-苯基)_吱喃4基甲基]_2,3,4,5_四 氫-1H-苯并[d]氮雜箪-7-醇 將化合物Zl(140毫克，〇·337毫莫耳)、h〇Ac(1毫 升)及HBr (48%，1毫升)之混合物在80。〇授拌17小時。 冷卻後，將混合物用EtOAc稀釋並用飽和的k2C〇3水溶 液鹼化至pH 9。然後用EtOAc萃取。將有機萃取液乾燥 (NajO4)並濃縮後得到化合物Z2 (137毫克，100%)之棕 色油：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·71 (d，>8·2 Hz，2H)， 7·59 (d，7=8·3 Ηζ，2Η)，6·90 (d，J=8.0 Ηζ，1Η)，6·68 (d，
J=3.3 Hz, 1Η)，6·65 (d，J=2.5 Ηζ，1Η)，6·53-6·57 (dd，J=8.0, 2·6 Hz，1H)，6·32 (s，1H)，3·75-3·80 (s，br，2H)，2·81-3·16 (m，5H)，2.37-2.51 (m，2H)，1·34 (d，J=7.2 Hz，3H); MS (ES) m/z: 402 (M+H+)，400 (M-HV 128 200813003
{5-甲基各[5-(4_三氟甲基-苯基)_呋喃-2-基曱基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜箪_7_氧基}•醋酸乙酯 在化合物Z2 (108毫克，0.269毫莫耳)於THF (1.5毫 并)的混合物中依序加入NaH(95%，14毫克，〇·539毫莫 鼻)及溴醋酸乙酯(〇·〇45毫升，0·403毫莫耳）。在室溫攪拌 4小時後，用iNJ^Ci水溶液泮滅並用Et2〇萃取。將有機萃 取浪乾燥，濃縮並將殘留物經由管柱層析法純化，得到化 合物 Z3 (65 毫克，50%) ·· b NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·72 (山户8·2 Ηζ，2Η)，7·60 (d，J=8.3 Ηζ，2Η)，6·98 (d，J=8.2 Ηζ， ΐΗ)，6·78 (d，Ηζ，1Η)，6·68 (d，/=3·3 Ηζ，1Η)， 6 56-6.60 (dd，/=2·7, 8·2 Ηζ，1Η)，6·30 (s，1Η)，4·58 (s，2Η)， 4 23-4.29 (q，— 7·2 Ηζ，2Η)，3·78 (s，2Η)，2·78-3·15 (m，5Η)， 2·38-2·51 (m，2H), 1.35(d，J=7.2Hz，3H)，1.26-1.31 (t，J=7.1 jlz，3H); MS (ES) m/z: 488 (Μ+Η+)。
{5一甲基-3·[5-(4_三氟甲基-苯基)-吱喃-2-基甲基]-2,3,4,5-四氳-1H-苯并[d]氮雜箪氧基卜醋酸 在化合物Z3 (60耄克，0.123毫莫耳)於Thf (0·5毫升) 及]VleOH (0.5毫升)的溶液中加入NaOH (2Ν，0.12毫升）。 129 200813003 將混合物在室溫攪拌2小時後用酒石酸水溶液酸化至PH 3-4。將混合物用EtOAc萃取並將有機萃取液經由Na2S04 乾燥後濃縮，得到化合物26(60毫克，100%)之白色粉末： lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.61-7.71 (m, 4Η)9 6.91 (d? J=8.2 Ηζ，1Η)，6·75 (s，3Η)，6·66·6·69 (dd，/=2·3, 8·2 Ηζ，1Η)， 4.62 (s9 2H)? 4.27-4.44 (m? 2H)? 3.32-3.58 (m? 4H)? 2.60-2.76 (m，3H)，1·32 (d，J=6.9 Hz，3H); MS (ES) m/z: 460 (M+H+)。
實例AA 〇
化合物27 : (HH5-(4-三氟甲基-苯基)_喧吩_2_基]_乙 基}-2,3,4,5-四氫-111-苯并[(1]氮雜箪-7-氧基)-醋酸 標題化合物是根據圖示AA製備。
圖示AA
AA4, 84% 130 200813003
1) NaOH(2N) THF, MeOH 2)1NHCI
cf3
AA1 l-[5_(4-三氟曱基_苯基噻吩-2-基]-乙酮 化合物AA1是根據類似於化合物X1的方法製備。化 合物AA1是得到（3·84克，δ4°/0)之淡黃色固體。
7-甲氧基三氟甲基-苯基)_噻吩-2-基]-乙 基}-2,3,4,5-四氫-1仏苯并[(1]氮雜箪 在化合物G2b(582毫克，3·288毫莫耳)、化合物ΑΑ1 (888毫克，3.288毫莫耳)及二氯乙烧(3〇毫升)之混合物中 力口入二乙胺（1.37耄升，9.864毫莫耳)及TiC14 (1Μ在二氯 甲院中，L60毫升，1.644毫莫耳）。將所得的混合物在室 溫攪:摔16小時。加入NaBH^CN (310毫克，4.932毫莫耳) 在MeOH (2毫升）中的溶液並持續再攪拌5.5小時。然後將 混合物用2NNaOH驗化並用EtOAc萃取。將有機萃取液 乾燥並濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化後得到化合物 AA2 (487 毫克，34%)之紅色稠漿：NMR MHz CDCl3) δ 7.67 (d，>8·9 Ηζ，2Η)，7·59 (d，片 3 Hz，2h) ; ^ 131 200813003 (d，J=3.6 Hz，1Η)，6·99 (d，J=8.0 Hz，1Η)，6·84 (d，J=3.6 Hz， 1H)，6·66-6·61 (m，2H)，4·15 (q，J=7.4 Hz，1H)，3·77 (s，3H)， 2·89 (m，4H)，2·70 (m，4H)，1.41 (d，J=6.7 Hz，3H); MS (ES) m/z: 432 (M+H+)〇
3-{l_[5_(4_三氟曱基-苯基)_噻吩_2·基]-乙基}-2,3,4,5-四氳 _1H-笨并[d]氮雜箪-7-醇 化合物AA3是根據類似於化合物Y2b的方法製備。 化合物AA3是得到(249毫克，53%)之泡沫狀固體：1HNMR (300 MHz，CDC13) δ 7·67 (d，Hz，2H)，7.59 (d，/=8.5 Hz，2H)，7·23 (d，J=3.7 Hz，1H)，6·94 (d，J=7.9 Hz，1H)，6·84 (d，J=3.5 Hz，1H)，6·59-6·54 (m，2H)，4·49 (brs，1H)，2·86 (m， 4H)，2·71 (m，4H)，1·41 (d，J=6.8 Hz，3H); MS (ES) m/z·· 418 (M+H+) 〇
(3-{1-[5-(4_三氟曱基-苯基)-嗔吩-2-基]-乙基}-2,3,4,5_四 氳-1H-苯并[d]氮雜箪_7_氧基)-醋酸乙酯 化合物AA4是根據類似於化合物Y2C的方法製備。 化合物AA4是得到(222毫克，74%)之棕色油：4 NMR (300 MHz? CDC13) δ 7.67 (d? J=8.2 Hz? 2H)? 7.59 (d? 7==8.3 Hz, 132 200813003 2H)，7·23 (d，J=3.6 Hz，1Η)，6·99 (d，J=8.2 Hz，1Η)，6·84 (d， J=3.5 Hz，1H)，6·69 (d，/=2·6 Hz，1H)，6·61 (dd，Ju，2·6
Hz，1H)，4.57 (s，2H)，4·26 (q，J=7.1 Hz，2H)，4·12 (q，j=7.i Hz，1H)，2·88 (m，4H)，2.69 (m，4H)，1·41 (d，/=6·7 Hz 3H)， 1.29 (t，J=7.2 Hz，3H); MS (ES) m/z: 504 (M+H+) 〇
(3-{二氣甲基-本基)-n塞吩-2-基]-乙基}-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基)-醋酸 化合物27是根據類似於化合物25的方法製備。化合 物27是在100%產量得到(220毫克）：bNMR (300 MHz， CDC13) δ 7·62 (s，4H)，7·26 (m，1Η)，7·17 (d，J=3.5 Hz，1H)， 6·90 (d，/=8·2 Hz，1H)，6.72 (dd，J=8.1，2.4 Hz，1H), 6·61 (d， /=2·2 Hz，1H)，4·98 (m，1H)，4·60 (s，2H)，3·40-2·55 (m，8H)， 1.92 (d，J=6.9 Hz，3H); MS (ES) m/z: 476 (M+H+)。 化合物27外消旋物是經由對掌性HPLC分離。使用 條件：管柱AD 25公分，λ 302毫微米，流速1毫升/分 鐘；洗提液·· 70%之(庚烷+0.1% TFA)及30%之 ((MeOH+EtOH)13/l+(Xl% TFA);對於化合物 27a: ㈠ 45.0。（c = 1，MeOH);對於化合物 27b: (+) 57.7。（c = .1，
MeOH/CHCl3) 〇 實例ΒΒ 133 200813003 ο
Cpd 28 化合物28 · (3-{1-[5-(4-二氣曱基-苯基)_σ夫喃_2-基]-乙 基}-2,3,4,5-四氳-111-苯并[(1]氮雜箪_7-氧基)-醋酸；化合物 含甲烷 標題化合物是根據圖示ΒΒ製備。 圖示ΒΒ G2b Ο
BB1 (3-{l-[5-(4-三氟曱基-苯基)-呋喃-2-基]-乙基卜2,3,4,5-四 氩-1H-苯并[d]氮雜箪_7_氧基)-醋酸 134 200813003 在化合物II (750毫克，3.124毫莫耳）、化合物G2b (553 毫克，3.124毫莫耳)及二氣乙烷(1〇毫升)之混合物中加入 原甲酸三乙酯(0·52毫升，3.124毫莫耳）。在室溫攪拌16 小時後，將所得的混合物用MeMgBr(1.4M在曱苯及THF 中，4·5毫升，6.25毫莫耳)緩慢加入處理。將混合物再攪 拌10分鐘後用NH4C1水溶液淬滅，然後分配在EtOAc及 水之間。將有機層分離，乾燥並濃縮。將粗產物經由管柱 層析法純化後得到化合物BB1 (646毫克，50%)之黃色油： NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.68 (d5 J=8.2 Hz? 2H)? 7.58 (d? /=8·4 Hz，2H)，6·97 (d，7=8.1 Hz, 1H)，6.59-6.66 (m，3H)， 6.22 (s，1H)，4·02-4·04 (m，1H)，3·74 (s，3H)，2.78-2.87 (m， 6H)，2.56-2.58 (m，2H)，1·49 (d，/=6.6 Hz，3H); MS (ES) m/z: 416 (M+H+)〇
135 200813003 (M+H+)
(3-{l-[5_(4-二氟曱基-苯基)-咬π南_2_基]-乙基卜2,3,4,5-四 氳-1H-苯并[d]氮雜箪；氧基)_醋酸乙醋 化合物BB3是根據類似於化合物Z3的方法製備。化 合物AA4疋得到（546宅克，68%)之淡棕色油：NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·68 (d，J=8.3 Hz，2H)，7·59 (d，Hz， 2H)，6·96 (d，J=8.2 Hz，1H)，6.60-6.67 (m，2H)，6·56·6·59 (m， 1H)，6.21 (s，1H)，4.55 (s，2H)，4·21-4·28 (q，Jr：：；：：? 2 Hz，2H)， 4·00-4·11 (m，1H)，2·76-2·87 (m，6H)，2·55、2·58 (m，2H)， 1.47-1.50 (d，J=6.8 Hz，3H)，1.23-1.28 (m，3jj); MS (ES) m/z:
488 (M+H+)。化合物BB3外消旋物是經由對掌性hPLC分 離。使用條件：管柱AD 500克，流速80毫升/分鐘，λ 220 宅微米；洗提液：CI^CN。一個對掌異構物BB3a顯示光 學方疋轉〇: = (^+) 7.9。（c = 1，100毫米，Me〇H);另一個對掌 異構物BB3b顯示光學旋轉α =㈠3.8。（c = 1，100毫米， MeOH) 〇
Cpd 28 (3-{l-[5-(4-三氟曱基·苯基)_呋喃冬基]乙基}-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并[d]氮雜箪-7_氧基)-醋酸；化合物含甲烷 136 200813003 化合物28是根據類似於化合物26的方法製備。化合 物28是在定量產量得到(30毫克）：WNMRPOOMHz， DMSO) δ 7·82 (d，J=8.3 Hz，2H)，7·74 (d，/=8·5 Hz，2H)， 7·06 (d，·7=3·3 Hz，1H)，6·96 (d，/=8·2 Hz，1H)，6·65 (d， J=2.6 Hz，1H)，6·55·6·57 (m，1H)，6·41 (d，/=3.3 Hz，1H)， 4·56 (s，2H)，4·07 (m，1H)，2·69-2·79 (m，8H)，1·41 (d，/=7·0 Hz，3H); MS (ES) m/z·· 460 (M+H+)。化合物 28a: (+) 19.2° (c = 0.4, MeOH);化合物 28b: α =㈠ 25.4。（c = 0.4,
Me〇H) 〇
實例CC
化合物29 : (3-{U[2普三氟曱基-苯基)_喧唆士基卜乙 基}_2,3,4,5,氣]H-苯并[d]氮雜箪_7_氧基)-醋酸 標題化合物是根據圖示CC製備。
圖示CC
X1 G2b
TiCI4, DCM, Et: NaCNBH3, Me(
137 200813003
CC1 l-[2-(4-三氟甲基-苯基)-ϋ塞唾-5-基]-乙醇 在化合物XI (445毫克，1.73毫莫耳)於THF (5毫升) 的溶液中在〇°C加入MeMgBr(1.4M，1.48毫升，2.078毫 莫耳）。在0°C攪拌2小時後，將混合物用NH4C1水溶液 淬滅並用EtOAc萃取。將有機萃取液乾燥並濃縮。將殘 留物經由管柱層析法純化後在65%產量得到化合物CC1 (307 毫克）：iH NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.04 (d，J=8· 1 Hz， 2H)，7·16 (s，1H)，7·70 (d，J=8.2 Hz，2H)，5.20-5.27 (q， J=6.3 Hz, 1H), 1.67 (d9 J=6A Hz? 3H); MS (ES) m/z: 274 (M+H+) 〇
CC2 三氟曱基-笨基)塞ϋ坐-5-基]-乙酮 將化合物CC1 (302毫克，U〇6毫莫耳）、Μη02(1·92 克，22.12毫莫耳)於二氯甲烷(2〇毫升)的混合物在室溫攪 138 200813003 拌7小時。將其經由矽藻土過濾並濃縮後得到化合物CC2 (295 毫克，99%)之白色固體：iH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8·38 (s，1H)，8·12 (d，J=8.2 Hz，2H)，7·74 (d，/=8·2 Hz， 2H)，2·64 (s，3H); MS (ES) m/z: 272 (M+H+)。
CC3 7·曱氧基各{1-[2-(4·三氟甲基-苯基)-喧唑-5-基]-乙 基}-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜箪 化合物CC3是根據類似於化合物AA2的方法製備。 化合物CC3是得到（130毫克，27%)之黃色稠漿：hNMR (300 MHz，CDC13) δ 8.03 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.68 (d，/=8·2 Hz，2H)，7·61 (s，1H)，6·99 (d，J=7.9 Hz，1H)，6·62-6·65 (m， 2H)，4·21 (m，1H)，3.77 (s，3H)，2.85-2.90 (m，4H)，2.70-2.76 (m，4H)，1·44 (d，7=6·7 Hz，3H); MS (ES) m/z: 433 (M+H+)。
HO 3-{l-[2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基]-乙基卜2,3,4,5-四氫 -1H-苯弁[d]氮雜箪-7-醇 化合物CC4是根據類似於化合粉Y2b的方法製備。 化合物CC4是在95%產量得到(38毫克）：hNMRpOO MHz，CDC13) δ 8·03 (d，>8·2 Hz，2H)，7·68 (d，/=8·3 Hz， 2Η)，7·61 (s，1Η)，6·94 (d，J=7.9 Ηζ，1Η)，6·55-6·59 (m，2Η)， 139 200813003 4·16-4·22 (m，1Η)，2·84 (m，4H)，2·64-2·68 (m，4H)，1·44 (d， /=6·6 Hz，3H); MS (ES) m/z: 419 (M+H+)。
CC5 (3-{l-[2-(4-三氟曱基-苯基p塞唑：基]-乙基μ2,3,4,5-四 氫-1Η-苯并[d]氮雜箪-7-氧基)-醋酸乙酯 化合物CC5是根據類似於化合物Y2C的方法製備。化 合物CC5是在70%產量得到(23毫克）：1ΉΝΜΙΙ(3〇〇ΜΗζ， CDCl3) δ 8·03 (d，J=8.2 Ηζ，2Η)，7·68 (d，J=8.2 Ηζ，2Η)，7·61 (s，1Η)，7·00 (d，J=8.l Ηζ，1Η)，6·69 (d，J=2.5 Ηζ，1Η)， 6·6〇-6·64 (dd，/=2·6, 8·2 Hz, lH)，4·57 (s，2H)，4·11 -4·30 (m， 3H)，2.86 (m，4H)，2·69 (m，4H)，1·44 (d，/=6·6 Hz，3H)， 1·23-Ι·31 (m，3H); MS (ES) m/z: 505 (M+H+)。
>XiV〇-0P3 ,
Cpd 29 (3-{l-[2_(4-三氟曱基_苯基)_嗔唑_5_基]-乙基卜2,3,4,5_四 氳-1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基)-醋酸 化合物29是根據類似於化合物27的方法製備。化合 物CC5是得到（18毫克，95%)之白色固體：ΑΝΜΙΙβΟΟ MHz, CDCl3) δ 8·03 (d，J=8.2 Hz，2H)，7·75 (s，1H)，7.68 (d， >8·2 Hz，2H)，6·90 (d，J=8.l Hz，lH)，6·72 (m，lH)，6·60 (s， lH)，5·15 (m，lH)，4·61 (s，2H)，3·00 (m，8H)，1·90 (d，/=6.6 140 200813003
Hz，3H); MS (ES) m/z: 477 (M+H+)。
實例DD 〇
化合物30 ·· (3-{l-[5-(4-三氟甲基-苯基)_噻吩-2-基]•丙 基卜2,3,4,5-四氫-111-苯并[(1]氮雜箪-7_氧基)-醋酸 標題化合物是根據圖示DD製備。
圖示DD
HBr, HOAc 100 °C Br H0« DD2, 55%
EtO 3-{l-[5-(4-二氣甲基-苯基)_σ塞吩-2-基]-丙基}-2,3,4,5-四鼠 -1H·苯并[d]氮雜箪-7-醇
NaH, THF
Cpd 30, 90%
141 200813003 化合物DD1是根據類似於化合物BBl的方法製備。 將粗化合物DD1進行相同於製備化合物Z2之反應條件且 化合物DD1是得到(64毫克，55%)之棕色油：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·56-7·64 (m，4H)，7.21 (d，J=3.6 Hz，1H)， 6·91 (d，/=8·0 Hz，1H)，6·80 (d，J=3.3 Hz，1H)，6·49-6·56 (m， 、2H)，3.83 (t，J=7.7 Hz，1H)，2.83-2.92 (m，4H)，2.70-2.80 (m， 2H)，2.54-2.61 (m，2H)，1.83-1.99 (m，2H)，1.24-1.28 (t， /=7.2 Hz，3H); MS (ES) m/z: 432 (M+H+)。
(3-{l-[5_(4-三氟曱基_苯基)_噻吩-2-基]-乙基}-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基)-醋酸乙酯 化合物DD3是根據類似於化合物Z3的方法製備。化 合物DD3是在73%產量得列(50毫克):¾NMR(300 MHz， CDC13) δ 7·56-7·64 (m，4H)，7·21 (d，/=3.6 Hz，1H)，6.96 (d， J=8.2 Hz，1H)，6.80 (d，/=3·6 Hz，1H)，6·66 (d，J=2.5 Hz，1H)， 6·56-6·60 (dd，J=2.6, 8·2 Hz，1H)，4·55 (s，2H)，4·21-4·28 (q，J=7.1 Hz，2H)，3·83 (m，1H)，2·58-2·87 (m，8H)，1·81-2·11 (m，2H)，1·23-1·30 (q，J=7.0 Hz，3H)，1·01 (t，J=7.3 Hz，3H); MS (ES) m/z: 518 (M+H+) 〇
142 200813003 (3]H5<4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基卜2,3,4,5_四 氫-1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基)-醋酸 化合物30是根據類似於化合物26的方法製備。化合 物30是在45%產量得到（17毫克）：4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7·52-7·62 (m，5H)，7·12-7·16 (m，1H), 6·91-6·97 (m， 1Η)，6·67 (d，J=8.3 Ηζ，1Η)，6·62 (s，1Η)，4·65-4·76 (m，1Η)， 4·61 (s，2H)，3.56-3.85 (m，4H)，2.64-2.75 (m，4H)，1·90-2·09 (m，2H)，〇·95 (t，Hz，3H); MS (ES) m/z: 490 (M+H+)。
實例EE
化合物31 : {3-[5-(2,4-二氯-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2,3,4,5- 四氳-1H-苯并[d]氮雜箪_7_氧基卜醋酸 標題化合物是根據圖示EE製備。
圖示EE
HBr/HOAc 100 °C
NaBH(OAc)3, HOAc, CH2CI2
,CI BrCH2C02Et, NaH，THF,迴流
143 200813003
3-[5-(2,4-二氯-苯基)-嗟吩基甲基]_7-甲氧基-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并[d]氮雜箪
在化合物G2b (0·15克，〇·85毫莫耳)、5-(二氯苯基)-噻 吩-2-醛(0.20 克，0·78 毫莫耳)、CH2C12 (15 毫升)及 HOAc (0·05毫升，0·87毫莫耳)在室溫的混合物中加入 Na(OAc)3BH(0.26克，1.17毫莫耳）。將混合物攪拌2天後 再度加入Na(OAc)3BH(0.13克，0.59毫莫耳）。將混合物再 攪拌過夜後，將其用NaHC03水溶液鹼化並用CH2C12萃 取。將有機萃取液乾燥(MgS04)並濃縮。將粗產物經由管 柱層析法純化後得到化合物EE2 (0.25克，78%) : iHNMR (300 MHz，CDC13) δ 7·39 (m，2H)，7·17 (m，2H)，6·92 (d， >7·9 Ηζ，1Η)，6·85 (m，1Η)，6·60 (m，2Η)，3·84 (s，2Η)，3·70 (s，3Η)，2·85 (m，4Η)，2.67 (m，4H); MS (ES) m/z: 418, 420 (M+H V
3-[5-(2,4-二氣-苯基)-噻吩-2-基曱基]-2,3,4,5-四氫-111-苯 144 200813003 并[d]氮雜箪—7-醇 化合物EE3是根據相同於化合物χ3的方法製備。化 合物ΕΕ3是得到(0·22克，91%)之棕色固體：iHnmr(3〇〇
MHz, CDC13) δ 7·35 (m，2H)，7·15 (m，2H)，6·83 (m，2H)， 6·50 (πι，2Η), 3·81 (s, 2Η)，2·80 (m，4Η)，2·64 (m，4H); MS (ES) m/z: 404, 406 (Μ+Η+)。
{3-[5-(2,4-二氯-苯基)-口塞吩-2-基曱基]-2,3,4,5-四氳-1H-苯 弁[d]氣雜箪-7-氧基}-醋酸乙醋 化合物EE4是根據相同於化合物X4的方法製備。化 合物EE4是得到(0·17克，65%)之乳色油：bNMRpOO MHz，CDCI3) δ 7·39 (s，1H)，7.38 (d，Hz，1H)，7·16 (m， 2H)，6·91 (d，J=8.2 Hz，1H)，6·81 (d，>3·6 Hz，1H)，6·61 (d， J=2.7 Hz，1H)，6.54 (dd，J=8.2, 2·7 Hz，1H)，4.51 (s，2H)， 4·19 (q，/=7·1 Hz)，3.80 (s，2H)，2·83 (m，4H)，2·63 (m，4H)， 1.22 (t，J=7.1 Hz，3H); MS (ES) m/z: 490, 492 (M+H+)。
{3-[5-(2,4_二氯-苯基)-口塞吩-2_基甲基]-2,3,4,5-四氫_1Η·苯 并[d]氮雜箪-7-氧基}-醋酸 將化合物EE4 (0.15克，0.31毫莫耳)在THF (2毫升) 145 200813003
及甲醇(2毫升)的溶液用INNaOH水溶液(〇·6〇毫升，〇 6〇 毫莫耳)處理。攪拌1小時後，將混合物濃縮至乾。將殘留 溶解在Ηβ，用EkO清洗兩次後用1NHC1酸化。將沈澱 物收集並乾燥後得到化合物31 (0.13克，93%) : iHNMR (300 MHz，DMSO_d6) δ 7·73 (d，J=2.1 Hz，1H)，7·65 (d， /=8.5 Hz，1H)，7·47 (dd，J=8.3, 2·2 Hz，1H)，7·34 (d，/=3·6 Hz，1H)，7.06 (d，J=6.5 Hz，1H)，7·00 (d，J=8.3 Hz，1H)，6·70 (d，J=2.5 Hz，1H)，6·61 (dd，J=8.3, 2·6 Hz，1H)，4·59 (s，2H)， 3.95 (s，2H)，2·85 (m，4H)，2·68 (m，4H); MS (JES) m/z: 462， 464 (M+H+) 〇
實例FF
化合物32 : {3-[5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噻n分-2-基甲 基]-2,3,4,5-四氫_111-苯并[(1]氮雜箪-7-氧基}-醋酸 標題化合物是根據圖示FF製備。
圖示FF
HBr, HOAc HO 100°C
NaBH(OAc)3l HOAc, CH2CI2 FF2.71%
BrCH2C02Et, NaH, THF,迴流 FF3, 74% 146 200813003
7-甲氧基-3-0(4-三氟甲氧基-苯基)-噻吩冬基甲 基]-2,3,4,5-四氩-111-苯并[(1]氮雜箪 化合物Fp2是根據相同於化合物EE2的方法製備。化 合物FF2是得到(〇·24克，71%)之固體：iHNMRpOOMHz， CDC13) δ 7·51 (d，>8.8 Hz，2H)，7·16 (m，2H)，7·05 (d，J=3.6 Hz，1H)，6·92 (d，>=3.6 Hz，1H)，6.81 (s，1H)，6.56 (m，2H)， 3·79 (s，2H)，3·70 (s，3H)，2.83 (m，4H)，2·63 (m，4H); MS (ES) m/z: 434 (M+H+)。
3-[5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噻吩-2-基曱基]-2,3,4,5_四氩 -1H-苯并[d]氮雜箪-7-醇
化合物FF3是根據相同於化合物EE3的方法製備。化 合物FF3是得到(0.17克，74%)之白色泡沫·· bNMRpOO MHz，CDC13) δ 7·51 (d，J=8.8 Hz，2H)，7·13 (d，/=8.1 Hz， 147 200813003 2H)，7·05 (d，J=3.6 Hz，1Η)，6·87 (d，>7·8 Hz，1Η)，6·80 (d， J=3.3 Hz, 1H)，6.50 (m，2H)，3.79 (s，2H)，2·8〇 (m，4H)，2 63 (m，4H); MS (ES) m/z: 420 (M+H+)。
{3_[5_(4_二氟曱氧基-本基)塞吩一2·基甲基]_2,3,4,5_四氳 -1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基}-醋酸乙酉旨 化合物FF4是根據相同於化合物EB4的方法製備。化 合物FF4是得到(〇·15克，75%)之乳色油：Anmrpoo MHz，CDC13) δ 7·51 (d，J=8.8 Hz，1H)，7·11 (d，j=8 〇 Hz， 2H)，7·04 (d，/=3·6 Hz，1H)，6·91 (d，J=8.2 Hz，1H)，6 78 (d J=3.6 Hz，1H)，6.61 (d，J=2.7 Hz，1H)，6.54 (dd，2 2 7
Hz，1H)，4·50 (s，2H)，4·17 (q5 J=7.1 Hz，1H)，3·77 (s，2H)， 2.81 (m，4H)，2.62 (m，4H)，1.21 (t，J=7.1 HZ); Ms (ES) m/z: 492 (M+H+) 〇 Λ-0
{3-[5-(4-三氣曱氧基·苯基)_噻吩·2_基甲基卜2,3,4,5_四氫 -1Η-苯并[d]氮雜箪_7_氧基卜嚼酸 化合物32是根據相同於化合物31的方法掣備。化人 物32是得到(0·08克，80%)之白色固體：4 NMR⑼〇 mh: DMSO-d6) δ 7.74 (d，《7=7.7 Hz，2H)，7.39 (m，3H)，6 98 (d，’ 148 200813003 >2·7 Hz，1H)，6·91 (d，>8·1 Hz，1Η)，6·57 (s，1Η)，6·49 (d， J=8.1 Hz，1H)，4·02 (s，2H)，3·82 (s，2H)，2·77 (m，4H)，2·60 (m，4H); MS (ES) m/z: 478 (M+H+)。
實例GG
化合物33 · {3-[5-(2,4-二氣-苯基)-咬。南-2-基曱基]-2,3,4,5· 四氳-1Η-苯并[d]氮雜箪-7-氧基丨-醋酸 標題化合物是根據圖示GG製備。
圖示GG G2b
CHO
GG1
149 200813003
3-〇(2,4-二氣-苯基)·吱喃基甲基];曱氧基_2,3,4,5_四 氫-1H-苯并[d]氮雜箪 在化合物G2b(0.17克，〇·96毫莫耳)、5-(二梟笑臭v 呋喃-2雀(0.20克，0.83毫莫耳)、CH2Cl2(15毫升)及H=Ac (0·05宅升，0·87宅莫耳)在室溫的混合物中加入 Na(〇Ac)3BH(0.30克，1.37毫莫耳）。將混合物攪拌過夜後 將其用NaHC〇3水溶液鹼化並用ch2C12萃取。將有機萃取 液乾燥(MgS〇4)並;辰縮。將粗產物經由管柱層析法純化後 得到化合物 GG2 (0·29 克，88%): 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·69 (d，J=8.6 Hz，1H)，7·35 (d，Hz)，7·19 (m，1H)， 6.97 (d，J=3.4 Hz，1H)，6.91 (d，J=7.9 Hz，1H)，6.56 (m，2H)， 6.26 (d，J=3.4 Hz，1H)，3·74 (s，2H)，3·69 (s，3H)，2.84 (m， 4H)，2.66 (m，4H); MS (ES) m/z: 402, 404 (M+H+)。
/ :HX〇W GG3 3-[5_(2,4-二氯苯基)_呋喃-2_基曱基]_2,3,4,5-四氫-1H-苯 并[d]氮雜箪-7-醇 將化合物 GG2(0.28 克，0.70 毫莫耳）、48%HBr(0.80 毫升，7·07毫莫耳)及n_Bu4NBr(30毫克，0.09毫莫耳)在 H〇Ac(0.8毫升）中的混合物在l〇〇°C之N2氣壓下加熱18 150 200813003 小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用K2C03水溶液處理 至pH 9 〇收集沈澱物，用水清洗並乾燥後得到化合物GG3 (0·27 克，100%)之米黃色固體：b NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9·30 (s，1H)，7.91 (d，J=8.6 Hz，1H)，7·77 (d， >2·1 Hz，1H)，7·60 (dd，/=8·1，2·2 Hz，1H)，7·20 (d，
Hz，1H)，6·97 (d，Hz，1H)，6.88 (d，Hz，1H)，6·60 (d，Hz，1H)，6·56 (dd，*/=8·1，2·3 Hz, 1H)，4.56 (s，2H)， 3·10 (m，4H)，2.94 (m，4H); MS (ES) m/z: 388, 390 (M+H+)。
{3-[5-(2,4-二氯-苯基)-呋喃_2_基甲基]_2,3,4,5-四氳-1H-苯 并[d]氮雜箪-7-氧基卜醋酸乙酯 化合物GG4是根據相同於化合物χ4的方法製備。化 合物GG4是得到(65毫克，54%)之乳色油：iHNMRpOO ；-o^〇 MHz，CDC13) δ 7·69 (d，J=8.6 Hz，1H)，7·36 (d，Hz， 1H)，7·24 (m，1H)，6.97 (d，J=3.4 Hz，1H)，6·91 (d，J=8.2 Hz， 1H)，6.65 (d，/=5.01 Hz)，6.57 (dd，J=8.2, 2.70 Hz，1H)，6·29 (d，/=3·3 Hz，1H)，4·50 (s，2H)，4·19 (q，J=7.1 Hz，2H)，3.77 (s，2H)，2·85 (m，4H)，2·68 (m，4H); MS (ES) m/z·· 474, 476
(M+H V
151 200813003 并[d]氮雜箪-7-氧基}-醋酸 {3-[5·(2,4-二氯-苯基)-吱喃_2_基甲基]_2,3,4,5_四氮-ih_苯 將化合物GG4(50毫克，（U〇毫莫耳)在甲醇(2毫升） 的混合物用INNaOH水溶液(〇·3〇毫升，〇 3〇毫莫耳)處 理。攪拌1小時後，將混合物濃縮至乾。將殘留溶解在η2〇 並用IN HC1酸化。將棕色固體收集並乾燥後得到化合物 33 (32 宅克，70%) · H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 7·83 (d， >8·9 Ηζ，1Η)，7·72 (m，1Η)，7·55 (m，1Η)，7.13 (d，>3·0 Ηζ， 1Η)，7·03 (d，/=8.9 Ηζ，1Η)，6·72 (s，1Η)，6·63 (d，J=6· 1 Ηζ)， 4·60 (s，2H)，4·61 (s，2H)，3·32 (s，2H)，2·80 (m，8H); MS (ES) m/z: 446, 448 (M+H+) 〇
實例HH
化合物34 : {3-[5-(4-三敦曱氧基-苯基)_吱σ南-2-基甲 基]-2,3,4,5_四氫-1Η-苯并[d]氮雜箪-7-氧基}-醋酸 標題化合物是根據圖示HH製備。
圖示HH
HBr/HOAc HO 100 °C
BrCH2C02Et, NaH THfV迴流
NaBH(OAc)3, HOAc, CH2CI2
152 200813003
7-甲氧基-3-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吱喃_2_基曱 基]_2,3,4,5-四氫-111-苯并[(1]氮雜箪 化合物HH2是根據相同於化合物GG2的方法製備。 化合物HH2是得到(0·30克，90%)之黃色固體：iHNMR (300 MHz，CDC13) δ 7.57 (d，J=8.8 Hz，2H)，7·13 (d，J=8.2 Hz，2H)，6·91 (d，J=8.2 Hz，1H)，6·56 (m，2H)，6.49 (d， /=3.39 Hz，1H)，3.72 (s，2H)，3.69 (s，3H)，2·83 (m，4H)，2·66 (m，4H); MS (ES) m/z: 418 (M+H+)。
3-[5-(4-三氟曱氧基-苯基)_吱喃-2-基甲基]_2,3,4,5_四氬 -1H-苯并[d]氮雜箪-7_醇 將化合物 ΗΗ2(0·28 克，0·70 毫莫耳）、48%ΗΒγ(0.80 153 200813003 毫升，7.07毫莫耳)及n-Bu4NBr(30毫克，0.09毫莫耳)在 HOAc(0.8毫升）中的混合物在i〇〇°c之N2氣壓下加熱18 小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用K2C03水溶液處理 至pH 10並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgS04)並濃縮 後得到化合物HH3 (0.26克，93%)之棕色固體：4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 9·04 (s，1H)，7·76 (d，J=8.2 Hz，2H)， 7·39 (d，/=7.6 Ηζ，2Η)，6·93 (s, 1Η)，6·85 (d，/=7.6 Ηζ，1Η)， 6·50 (s，1Η)，6·41 (m，2Η)，3·71 (s，2Η)，2·78 (m，4Η)，2·53 (m，4H); MS (ES) m/z: 404 (M+H+)。
{3-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2,3,4,5-四氫 -1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基卜醋酸乙酯 化合物HH4是根據相同於化合物X4的方法製備。化 合物HH4是得到(55毫克，46%)之淡棕色油：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·57 (d，7=8·7 Hz，2H)，7·13 (d，>8·4 Hz， 2Η)，6·91 (dd，J=8.3, 3·3 Ηζ，1Η)，6·62 (m，1Η)，6·54 (m，1Η)， 6·49 (d，J=3.0 Hz，1H)，6·21 (d，/=3.0 Hz，1H)，4·50 (d，/=5.1 Hz，2H)，4.11 (q，/=7.2 Hz，2H)，3.72 (s，2H)，2.83 (m, 4H)， 2.68 (m，4H); MS (ES) m/z: 490 (M+H+)。
154 200813003 {3-[5-(4-三氟^曱氧基-苯基)-吱喃_2_基曱基]-2,3,4,5-四氩 -1H-苯并[d]氮雜箪冬氧基卜醋酸 化合物34是根據相同於化合物33的方法製備。化合 物34是得到(27毫克，69%)之淡棕色固體：bNMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7.78 (d, ^=6.1 Hz, 2H)? 7.41 (d, ^=6.1 Hz, 2H)，7·00 (d，J=6.0 Hz，1H)，6.98 (d，J=3.0 Hz，1H)，6·69 (s， 1H)，6·59 (m，1H)，6·47 (s5 1H)，6·42 (s，2HX 3·84 (s，2H)， 3.33 (m，4H)，2·68 (m，4H); MS (ES) m/z: 462 (M+H+)。
實例II
化合物35 · {3-[5-(4-氯-笨基)_呋喃-2_基甲基]_2,3,4,5_四氫 苯并[d]氮雜箪-7-氧基卜醋酸 標題化合物是根據圖示II製備。
圖示II
HBr/HOAc 100 °C
NaBH(〇Ac)3 cH0 HOAc，ch2c;2 /〇 CHO H〇Ac*CH2CI2
Cl BrCH2C02Et, NaH.THF,迴流
155 0 200813003
Cpd 35, 95% 7·曱氧基-3-[5-(4-氯苯基)-吱喃_2-基甲基]-2,3,4,5-四氫 -1H-苯并[d]氮雜箪 化合物112是根據相同於化合物X2的方法製備。化合 物112是得到(0.26克，65%)之棕色油：ΊΗ NMR (3〇〇 MHz， CDC13) δ 7·59 (d，/=8.9 Hz，2H)，7·35 (d，J=8.9 Hz，2H)，7·02 (d，J=9.1 Hz，1H)，6.67 (m，1H)，6·58 (m，1H)，6·29 (d，J=2.1 Hz，1H)，3.81 (s，2H)，3·78 (s，3HX 2.93 (m，4H)，2·75 (m， 4H); MS (ES) m/z: 366, 368(M+H+)。 M5_(4_氯苯基)_吱喃基甲基]_2,3,4,5•四氫苯并⑷ 氮雜箪-7-醇 將化合物 112(0.25 克，0.68 毫莫耳)、48%ΗΒγ(〇8〇 毫升，7.07毫莫耳)及n_BU4NBr(26亳克，〇 〇8毫莫耳)在 HOAc (0.8毫升）中的混合物在8〇t之κ氣壓下加熱過 夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用lew水溶液處理 收集棕色固體並乾燥((U1克，46%)。然後將水層用 萃取。將CHA溶液濃縮並經由管柱層析法純化後得^第2 156 200813003 二批次產物之棕色固體(0·04克）。總共在63%產量得到化 合物 ΙΒ (0·15 克)：屯 NMR (300 MHz，CD3OD) δ 7.58 (d， /=8·8 Hz，2H)，7·34 (d，/=9·0 Hz，1H)，6·90 (d，Hz，1H)， 6.57 (m，3H)，6·31 (d，J=2.5 Hz，1H)，3.78 (s，2H)，2.87 (m， 4H)，2·73 (m，4H); MS (ES) m/z: 354, 356 (M+H+)。
{3-[5-(4-氯苯基)-呋喃-2-基甲基]-2,3,4,5-四氫-m-苯并[d] 氮雜箪-7-氧基}-醋酸乙酯 化合物114是根據相同於化合物X4的方法製備。化合 物114是得到(96毫克，53%)之乳色油：4 NMR (300 MHz， CDC13) δ 7.49 (d，J=8.4 Hz，2H)，7·24 (d，J=8.4 Hz，2H)，6·91 (d，J=8.0 Hz, 1H)，6·61 (d，/=2·4 Hz，1H)，6·50 (dd，J=8.0， 2.5 Hz，1H)，6·49 (d，J=9.0 Hz，1H)，（m，1H)，6·54 (m，1H)， 6·49 (d，/=2·4 Hz，1H)，6.21 (s，1H)，4·50 (s，2H)，4·20 (q， J=7.1 Hz)，3·70 (s，2H)，2·82 (m，4H)，2·64 (m，4H); MS (ES)
m/z: 440, 442 (M+HV
{3-[5-(4-氯苯基)·呋喻-2-基曱基]-2,3,4,5-四氫-1仏苯并[引 氮雜箪-7-氧基}-醋酸 化合物35是根據相同於化合物33的方法製備。化合 157 200813003 物35是得到(70毫克，95%)之淡黃色固體：bNMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 7·74 (d，J=8.5 Hz，2H)，7·51 (d，J=8.5 Hz， 2H)，7·06 (d，J=8.2 Hz, 1H)，7·02 (d，/=2·8 Hz，1H)，6.75 (s， 1H)，6·66 (m，2H)，4.61 (s，2H)，4.21 (bs，2H)，3.00 (m，8H); MS (ES) m/z: 412, 414 (M+H+)。
實例JJ
HO OA-。
化合物36 : P-[3-曱基-5-(4-三l甲基_苯基)_吱口南基曱 基]·2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜箪_7_氧基}_醋酸 標題化合物是根據圖示JJ製備。 cf3 圖示JJ1
1) HBr/HOAc,100 °C
2) NaOH, Boc20 iPrOH, r.t. G2b JJ1a, 52%
TFA, CH2CI2 r.t.
BrCH2C02Et, 1 NaH.THF.r.t. 1
JJ1a 7-經基-1，2,4,5-四氫-苯弁[d]氮雜箪-3-叛酸第三丁醋 將 G2b(0.26 克，1·47 毫莫耳)、48%HBr(1.7 毫升， 158 200813003 15毫莫耳)及n_Bu4NBr (50毫克，0· 16毫莫耳)在HOAc (1 ·7 毫升）中的混合物在100°C之ν2氣壓下加熱過夜。冷卻至室 溫後，將反應混合物固體NaOH處理至pH 9-10。在所得 的混合物中加入H20(5毫升)、異丙醇(5毫升），隨後加入 二碳酸二第三丁酯(0.6克，2.8毫莫耳）。將混合物在室溫 攪拌過夜後用EtOAc萃取。將有機萃取液濃縮並將殘留物 經由管柱層析法純化後得到化合物JJla之白色固體(0.20 克，52%) : b NMR (300 MHz, CDC13) δ 6·90 (d，/=6·0 Hz， 1Η)，6·54 (m，2Η)，4·52 (bs，1Η)，3·46 (m，4Η)，2·75 (m，4H); MS (ES) m/z: 286 (M+Na+)。 o
JJ1b ， 7-乙氧羰基曱氧基-1，2,4,5-四氫-苯并[(1]氮雜箪-3-羧酸第 三丁酯 化合物JJlb是根據相同於化合物EE4的方法製備。化 合物JJlb是得到(0.26克，100%)之乳色油：iHNMRpOO MHz，CDC13) δ 6.95 (d，/=8·9 Hz，1H)，6·65 (d5 Hz， 1H)，6·56 (m，1H)，6·50 (dd，>8·0, 2·5 Hz，1H)，4.52 (s，2H), 4.19 (q，/=7.1 Hz, 2H)，3.47 (m, 4H)，2·76 (m，4H)，1.23 (t， J=7.1 Hz，3H); MS (ES) m/z: 372 (M+Na+)。 n
200813003 [3-(2,2,2-二亂-乙酿基)-2,3,4,5_四氫-1H-苯并[d]氮雜革 氧基]-醋酸乙酯三氟醋酸鹽 將化合物JJlb (0·26克，〇·76毫莫耳)及TFA (1·〇亳升， 1·3毫莫耳)在CH2C12(1毫升）中的混合物在室溫及ν2下攪 拌1小時。將反應混合物濃縮並將所得的殘留物用Et20清 洗，濃縮後得到化合物JJlc (0.17克，100%粗產量)。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 6·99 (m，1H)，6·62 (m，2H)，6.56 (m， 1H)，5·56 (bs，1H)，4·61 (s，2H)，4·19 (m，2H)，3·18 (m，4H)， 3·04 (m，4H)，1.19 (m，3H); MS (ES) m/’z: 250 (M+H+)。 圖示JJ2
Pd(PPh3>4,二 4 烷 aq. Na2C03,100 ¾
JJ1c, NaBH(OAc)3, HOAc, CH2CI2l r.t.
Mn02, r.t CH2CI2
160 200813003
3_曱基-5_(4-三氟曱基-苯基)-吱喃-2-羧酸曱酯 化合物JJ2是使用類似於化合物Gla的方法製備。化 合物JJ2是得到（1.17克，70%)之白色固體：^NMRPOO MHz，CDC13) δ 7·78 (d，J=8.2 Hz，2H)，7·58 (d，/=8·2 Hz， 2H)，6·65 (s，1H)，3·86 (s，3H)，2·34 (s，3H); MS (ES) m/z: 285 (M+H+)〇
[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-曱醇 在化合物JJ2 (1.17克，4.11毫莫耳)於THF (25毫升） 在0°C及N2下的溶液中加入LiAlH4(1.0M，2.7毫升）。攪 拌1小時後，將混合物用NH4C1水溶液淬滅後用EtOAc萃 取。將有機層乾燥(MgS04)並濃縮後得到化合物JJ3 (〇·95 克，91%)之白色固體：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·65 (d， J=8.3 Ηζ，2Η)，7·53 (d，>8·3 Ηζ，2Η)，6·54 (s, 1Η)，4·58 (s， 2Η)，2·04 (s，3H); MS (ES) m/z: 239 (Μ-ΟΚΓ)。
3-曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-醛 161 2o〇813〇〇3 將化合物JJ3 (0.13克，〇·51毫莫耳)及Mn〇2 (〇 87克 1〇.0毫莫耳)於CH2Cl2 毫升）中的混合物在室溫授拌過 之白色固體·· 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 9.76 (s，1H)，7·82 (d，戶8·2 Ηζ，2Η)，7·62 (d，>8·2 Ηζ，2Η)，6·72 (s，1Η)，2·38 (s，3Η) 〇
夜。將混合物經由矽藻土過濾去除Mn〇2。將過濾液濃縮 並經由管柱層析法純化後得到化合物jj4 (o n克，85%) {3-〇甲基_5_(4_三氟甲基·苯基）-吱喃-2-基曱基]-2,3,4,5-四氫-1Η-苯并[d]氮雜箪-7-氧基}-醋酸乙酯 化合物JJ5是根據相同於化合物X2的方法製備。化合 物JJ5是得到(40毫克，45%)之棕色油：4 NMR (300 MHz， CDC13) δ 7·71 (d，J=8.2 Hz，2H)，7·61 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.00 (d，>8·2 Hz)，6·71 (d，/=2.6 Hz，1H)，6·63 (d，J=8.2, 2·7 Hz， 1H)，6·60 (s，1H)，4·59 (s，2H)，4·27 (q，>7·1 Hz，2H)，3·80 (bs，2H)，2·94 (m，4H)，2·75 (m，4H)，2·09 (3H)，1·30 (t，/=7.1 Hz，3H); MS (ES) m/z: 488 (M+H+)。
甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）-呋喃-2·基曱基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜輩_7·氧基}_醋酸 162 200813003 化合物36是根據相同於化合物31的方法製備。化合 物36是得到(25毫克，68%)之淡棕色固體：WNMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 7·83 (d，/=8·2 Hz，2H)，7.75 (d，/=8.2 Hz， 2H)，7.00 (m，1H)，6·69 (d，J=2.5 Hz，1H)，6.60 (dd，J二8·2， 2·6 Hz, 1H)，4·58 (s，2H)，3·75 (s，2H)，2·82 (m，4H)，2·64 (m， 4H)，2·05 (s，3H); MS (ES) m/z: 460 (M+H+)。
實例KK
化合物37 : l-{3-[5-(4-三氟曱基-苯基)-噻吩-2-基甲 基]-2,3,4,5-四氫-111-苯并[(1]氮雜箪-7-氧基}-環丙羧酸 標題化合物是根據圖示KK製備。
圖示KK
200813003
-{ -[5-(4-二氣甲基-苯基)_嗔吩_2_基曱基]_2,3,4,5_四氳 -1H-苯蝴氮雜箪氧基卜二氫-吱喃_2_酮 將3-漠-二氫士南_2_酮(〇.62毫升，645毫莫耳)、化 &物〇2(1(1.0克，2.48宅莫耳)及碳酸鉀（149克，933毫 莫耳)在2-丁酮(25毫升）中的混合物在迴流下加熱6小時。 去除溶劑後，將殘留物分配在H20及EtOAc之間並將水層 用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(MgS04)並經由管柱 層析法純化後得到化合物KK1 (0.39克，32%)之棕色油。 回收 0.45 克的化合物 G2d。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.70 (d5 J=SA Hz? 2H)? 7.62 (d, /=8.4 Hz, 2H), 7.27 (m? 2H)? 7·03 (d，J=8.0 Hz，1H)，6·92 (m，1H)，6·79 (m，2H)，4·92 (t， >7·8 Hz，1H)，4·53 (m，1H)，4·37 (m，1H)，3·89 (s，2H)，2·92 (m，4H)，2.72 (m，4H)，2·66 (m，1H)，2·46 (m，1H); MS (ES) m/z: 404 (M+H+) 〇 164 200813003 K3CO^
4-羥基-2-{3-[5-(4-三氟曱基-苯基)-噻吩_2_基甲 基]-2,3,4,5_四氳-111-苯并[(1]氮雜箪-7-氧基}-丁酸甲酯 在化合物KK1 (0·35克^刀毫莫耳辦她⑽^二毫 升)在室溫的溶液中加入NaOMe (0·5Μ在MeOH中，1 44 I升，7·2宅莫耳）。將所得的混合物在室溫擾拌％分鐘並 用NUtCl水溶液淬滅。將混合物用EtOAc萃取。將有機萃 取液乾燥(MgSCg並濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化 後得到化合物KK2 (0.25克，66%)之油：4 NMR (300 MHz， CDC13) δ 7·60 (d，>8·3 Hz，2H)，7.53 (d，J=8.3 Hz，2H)，7·16 (d，J=3.6 Hz, 1H)，6·90 (d，J=8.2 Hz，1H)，6.83 (m，1H)，6·61 (s，Hz，1H)，6·52 (dd，J=8.2, 2·7 Hz，1H)，4·77 (t，J=6.2 Hz，1H)，3.79 (m，4H)，3.69 (s, 3H)，2.82 (m，4H)，2.63 (m， 4H)，2·11 (m，1H)，1.63 (m，1H); MS (ES) m/z: 520 (M+H+)。 h3co
4-曱石黃醯氧基-2-{3-[5_(4-三、氟曱基-苯基)』塞吩1基曱 基]-2,3,4,5-四虱-111-苯并[(1]氮雜箪-7-氧基}_丁酸甲酯 在化合物ΚΚ2(〇·23克，〇·44毫莫耳)、曱石黃醯氯(38 微升，0·49毫莫耳)於CHsCl2 (13毫升)在室溫的溶液中加 入EtgN (68微升，0.49毫莫耳)並將所得的混合物攪拌1小 165 200813003 時。將其分配在H20及CI^Cl2之間並將水層用CH2ci2萃 取。將合併的有機層乾燥(MgS04)並濃縮。將粗產物經由 管柱層析法純化後得到化合物KK3 (0·18克，69%)之乳色 油：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·60 (d，Ηζ，2Η)， 7·53 (d，J=8.3 Hz，2H)，7·17 (m，2H)，6·90 (d，7=8·2 Hz，1H)， 6.83 (m，1H)，6.61 (s，J=2.6 Hz，1H)，6·52 (dd，J=8.2, 2.7 Hz， 1H)，4·77 (t，J=6.2 Hz，1H)，3·79 (m，4H)，3·69 (s，3H)，2.82 (m，4Η)，2·63 (m，4H)，2.11 (m，1H)，1.63 (m，1H); MS (ES) m/z: 520 (M+H+) 〇
l-{3_[5-(4-三氟曱基-苯基)_噻吩·2_基曱基]_2,3,4,5-四氫 -1H-苯并[d]氮雜箪-7_氧基}_環丙羧酸甲酯 在化合物KK3 (0.18克，〇·3〇毫莫耳)於THF (10毫升) 在0C及Ν2下的溶液中在逐滴方式下加入t_Bu〇K (1Μ在 THF中，0.30毫升）。將所得的混合物在攪拌丨小時， 用1NHC1酸化至pH4並用EtOAc萃取。將合併的有機層 乾燥(MgS〇4)並濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化後得 到化合物KK4 (62毫克，55%)之乳色油：iH NMR (3〇〇 MHz， CDC13) δ 7·70 (d，Hz，2H)，7·62 (d，J=8.4 Hz，2H)，7·27 (m，2H)，6·99 (d，J=7.8 Hz，1H)，6·65 (m，2H)，3·89 (s，2H)， 3·74 (s，3H)，2.91 (m，4H)，2·73 (m，4H)，1.61 (m，2H)，1.32 (m，2H); MS (ES) m/z: 502 (M+H+)。 166 200813003
H3-[5-(4-三氟曱基-苯基)-噻吩-2-基甲基]_2,3,4,5_四氮 -1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基卜環丙繞酸’ ^ 將化合物ΚΚ4 (38毫克，0.76毫莫耳)及1 ν Na()H (4 6 毫升)於MeOH(l毫升）中的混合物在室溫攪拌過夜。將混 合物濃縮，將殘留物用酒石酸處理至pH 3並用EtOAc萃 取。將合併的有機層乾燥(MgS〇4)並濃縮。將粗產物經由 管柱層析法純化後得到化合物W (12毫克，33%)之米黃色 固體：NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 7·79 (d，J=7.9 Hz， 2H)，7.68 (d，/=7.9 Hz，2H)，7·48 (m5 1H)，6·96 (m，2H)，6·56 (m，2H)，3·78 (bs，2H)，2.75 (m，4H)，2·56 (m，4H)，1·41 (m， 2H)，U2 (m，2H); MS (ES) m/z·· 488 (M+H+)。
實例LL
化合物38 : l-{3-[5-(4_三氟甲基-苯基)-吱喃_2-基曱 基]-2,3,4,5-四氫-111-苯并[引氮雜箪-7-氧基}_環丙羧酸 標題化合物是根據圖示LL1 & LL2製備。 圖示LL1
NaOMe MeOH JJta 167 200813003
Ο
OMs
f-BuOK THF LL2* 62 〇/o LL3, 100%
1) TFA/CH2CI2,r.t. 2) NaHC03t H2〇 H3CO
LL4, 71% LL5, 100 %
7-(2-闕基-四氮-咬σ南-3-氧基)-l，2,4,5-四氮-1H-苯弁[d]氮雜 箪-3-羧酸第三丁镅 化合物LL1是根據相同於化合物KK1的方法製備。 化合物LL1是得到(0.65克，54%)之白色固體：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·06 (d，J=8.0 Hz，1H)，6·82 (m，2H)，4·93 (t， J=7.7 Hz，1H)，4·53 (m，1H)，4·36 (m，1H)，3.55 (m，4H)，2·87 (m，4H)，2·73 (m，1H)，2·49 (m，1H)，1·50 (s，9H); MS (ES) m/z: 370 (M+Na) 0
0H LL2 7-(3-羥基-1-曱氧羰基-丙氧基)-1，2,4,5-四氫-111-苯并[(1]氮 雜箪-3-羧酸第三丁酯 化合物LL2是根據相同於化合物KK2的方法製備。 168 200813003 得到化合物 LL2 (0.74 克，62%): b NMR (300 MHz, CDC13) δ 7·01 (d，J=8.3 Hz，1H)，6·71 (d, J=2.5 Hz，1Η)，6·63 (dd， /=8·3, 2·5 Hz，1H)，4.87 (t，>6·1 Hz，1H)，3·89 (t，Hz， 2H)，3·78 (s，3H)，3·54 (m，4H)，2·85 (m，4H)，2·21 (q，/=5.9 Hz，2H)，1·50 (s，9H); MS (ES) m/z: 402 (M+Na)。 〇
7-(3-甲石黃醯氧基-1-曱氧羰基-丙氧基)-1，2,4,5-四氫-111-笨 并[d]氮雜箪-3-羧酸第三丁酯 化合物LL3是根據相同於化合物KK3的方法製備。 化合物LL3是得到(〇·86克，100%)之無色油：iHNMRpOO MHz，CDC13) δ 7·03 (d，J=8.3 Hz，1H)，6·71 (d，/=2·7 Hz， 1H)，6·63 (dd，J=8.3, 2·7 Hz，1Η)，4·81 (m，1H)，4.47 (t，
Hz，2H)，3·79 (s，3H)，3·53 (m，4H)，2.99 (s，3H)，2·85 (m， 4H)，2·39 (m，2H)，1·5〇 (s，9H); MS (ES) m/z: 480 (M+Na)。
〇 — I LL4 7_(1-甲氧羰基-環丙氧基)4,2,4,5_四氩-1H_苯并[d]氮雜 箪-3-叛酸第三丁酯 化合物LL4是根據相同於化合物KK4的方法製備。 化合物LL4是得到(0·49克，71〇/〇)之白色固體：iH NMR (3〇〇 MHz，CDC13) δ 7·〇5 (d，J=8.0 Ηζ，1Η)，6·80 (m，2Η)，4·93 (t， 169 200813003 /=7.8 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.36 (q, J=7.7 Ηζ> 2H), 3.54 (m, 4H)，2.86 (m，4H)，2.7i (m, 1H)，2.46 (m，m), i 5〇 (s，9H); MS (ES) m/z: 384 (M+Na)。
1-(2,3,4,5_四氫_111_苯并[(1]氮雜箪_7_氧基)_環丙缓酸甲醋 將化合物LL4(0.50克，1.38毫莫耳)及TFA(0.5毫升) 在CH2C12(5毫升）中的混合物在室溫攪拌3〇分鐘。將混合 物濃縮後，將殘留物用NaHC03水溶液處理並用EtOAc萃 取。將有機層乾燥(MgS04)並濃縮至乾後得到化合物LL5 (〇·36 克，100%)之乳色固體·· 士 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·05 (d，J=8.0 Ηζ，1Η)，6·80 (m，2Η)，4·93 (t，J=7.8 Ηζ，1Η)， 4·53 (m，1Η)，4·36 (q5 /=7.7 Ηζ，2Η)，3·54 (m，4Η)，2·86 (m， 4Η)，2·71 (m，1Η)，2·46 (m，1H); MS (ES) m/z: 262 (Μ+Η+)。 圖示LL2
LL6 170 200813003
Μ3-[5-(4-三氟曱基-苯基)-呋喃-2-基曱基]-2,3,4,5-四氫 -1H-本弁[d]鼠雜革-7-乳基}-壤丙竣酸甲醋 化合物LL6是根據相同於化合物X2的方法製備。化 合物LL6是得到(25耄克，68%)之淡棕色固體：NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.75 (d，J=8.2 Hz，2H)，7·62 (d，J=8 2 Hz，2H)，6·98 (d，/=7·9 Hz，1H)，6·71 (d，J=3.3 Hz，1H)，6·64 (m，2H)，6·33 (d，/=3·3 Hz)，3·83 (s，2H)，3·73 (s，3H)，2 92 (m，4H)，2·75 (m，4H)，1.60 (m，2H)，L31 (m，2H); MS (ES) rn/z: 486 (M+H+) 〇 o
cpd 38 l-{3-[5-(4-三氟曱基-苯基)_呋喃_2_基甲基]、^七孓四氫 -1H-苯并[d]氮雜箪_7_氧基}-環丙綾酸 將化合物LL6 (20毫克，0·04毫莫耳)及3>ma〇H (〇.15 毫升)在MeOH'(0.5毫升）中的混合物在室溫攪拌過 混合物濃縮後，將殘留物溶解在Η"並用Et〇Ac清洗。將 水層用稀酒石酸酸化至pH 3，收集棕色固體後得到化合物 38 (15 毫克，79%): b NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.87 (d， >8·2 Ηζ，2Η)，7·77 (d，Ηζ，2Η)，7·11 (d，/=3.3 Hz, 1Η)， 7·00 (d，J=8.3 Hz, 1Η)，6·65 (d，J=2.6 Ηζ，1Η)，6·59 (dd， J=8.2, 2·5 Hz，1H)，6·49 (d，7=3·3 Hz，1H)，3.79 (s，2H)，2·82 (m，4H)，2·63 (m，4H)，1·47 (m，2H)，1·19 (m，2H); MS (ES) m/z: 472 (M+H+)。 171 200813003
實例NN
化合物39 : 1]3-1>(4-三氟甲基-苯基喧吐-5-基曱 基]_2,3,4,5-四氫_1私苯并[(1]氮雜箪_7-氧基}-環丙羧酸 標題化合物是根據圖示NN製備。
圖示MM LL5
NaBH(OAc)3, ° HOAc, ch2ci2 NaOH
0ΗΎ^"3 MM1,42%
l-{3-|>(4-三氟甲基-苯基)_噻唑_5_基甲基]_2,3,4,5·四氫 -1Η-苯并[d]氮雜箪-7-氧基}-環丙羧酸甲酯
化合物MM1是根據相同於化合物X2的方法製備。化 合物MM1是得到(0.10克，53%)之淡棕色固體：bNMR (300 MHz，CDC13) δ 8·06 (d，J=7.7 Hz，2H)，7·71 (m，3H)， 6·99 (d，>8·2 Hz，1H)，6·67 (m，2H)，3·92 (s，2H)，3·74 (s， 3H)，2·89 (m，4H)，2·71 (m，4H)，1·63 (m，2H)，1·32 (m，2H); 172 200813003
MS (ES) m/z: 502 (M+HV
-1H-苯并[d]氮雜箪·7_氧基}_環丙叛酸 將化合物ΜΜ1(86毫克，0.17毫莫耳)、Na〇H(3N 〇5〇 f 毫升)、Me〇H(0.5毫升)及THF(0.5亳升)之混合物在室溫 攪拌過夜。將混合物濃縮後，將殘留物溶解在h2〇並用Et2〇 清洗。將水層用稀酒石酸調整至PH3,經由過渡收集乳2色 固體後得到化合物39 (66毫克，80%) : lH NMR (4()Q MHz> CDCI3) δ 8.02 (d? /-8.2 Hz, 2H)? 7.74 (d? J=8.2 Hz 2H) 6 92 (d，·7=8·9 Hz，1H)，6.75 (m，2H)，4·21 (s，2H)，2.91 (m，4H)， 2·84 (m，4H)，1·59 (m，2H)，1·25 (m，2H); MS (ES) m/z: 489 (M+H+)〇 實例00
化合物4〇 : [3-(4’-二氟甲基_聯苯<基曱基)-2,3,4,5-四氫 -1H-苯并[d]氮雜箪_7_氧基]_醋酸 標題化合物是根據圖示00製傷。 圖示00 173 200813003
001,79%
Pd(PPh3)4 p3C N32CO3 Dioxane, 100 °C CHO G2b HOAc, DCE Na(OAc)3BH
CHO 001 4’-三氟曱基-聯苯-4-醛 — 化合物001是根據類似於化合物Gla的方法製備：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 10.09 (s，1H)，7.99 (d，J=8.3 Hz, 2H)，7·76 (d，Hz，2H)，7·74 (s，4H)。
3-(4’-三氟曱基-聯苯-4_基曱基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮 雜箪-7-醇 174 200813003 化合物003 (62%)是根據類似於化合物G2d的方法製 備：4 NMR (300 MHz，DMSO) δ 9·03 (s，1Η)，7·89 (d，J=8.2 Hz，2H)，7·80 (d，/=8·3 Hz，2H)，7·70 (d，J=8.1 Hz，2H)，7·46 (d，J=8.1 Hz，2H)，6·86 (d，/=8.0 Hz，1H)，6·50 (d，J=2.3 Hz， 1H)，6·44-6·47 (dd，J=2.4, 8·0 Hz，1H)，3·64 (s，2H)，2·74 (br， s，4H)，2·56 (br，s，4H); MS (ES) m/z: 398·1 (M+H+)。
[3-(4’_三氟甲基·聯苯冰基甲基)-2,3,4,5-四氳-1H-苯并[d]氮 雜箪-7-氧基]-醋酸乙酯 化合物004 (138毫克，65%)是根據類似於化合物Gib 的方法製備：4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.69 (s，4H)，7.56 (d, J=8.1 Ηζ，2Η)，7·46 (d，>8·1 Ηζ，2Η)，7.00 (d，/=8.2 Ηζ， 1Η)，6·69 (d，J=2.6 Ηζ，1Η)，6·60·6·64 (dd，J=2.6, 8·1 Ηζ， 1Η)，4·58 (s，2Η)，4·23-4·30 (q，J=7.1 Ηζ，2Η)，3·69 (s，2Η)， 2·89 (s，br，4Η)，2·65 (s，br，4Η)，1·27-1·32 (t，J=7.1 Ηζ，31H); MS (ES) m/z: 484·0 (Μ+Η+)。
[3-(4’_三氟甲基-聯苯冰基曱基)-2,3,4,5-四氫·1Η-苯并[d]氮 雜箪-7-氧基]-醋酸 化合物40 (125毫克，100%)是根據類似於化合物7的 175 200813003 方法製備：4 NMR (400 MHz，DMSO) δ 7·93 (d，J=8.2 Hz， 2H)，7.81-7.85 (m，4H)，7·66 (d，J=7.9 Hz，2H)，7·07 (d，J=8.3 Hz，1H)，6·76 (d，J=2.4 Hz，1H)，6·67-6·70 (dd，J=2.4, 8.2 Hz， 1H)，4·62 (s，2H)，4·25 (s，2H)，3·32 (s，br，4H)，3·05 (s，br， 4H); MS (ES) m/z: 456·0 (M+H+)，454·0 (Μ·Η+)。
實例PP
化合物41 : {3_[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基曱 基]-2,3,4,5-四氫_111-苯并[(1]氮雜箪-7-氧基}-醋酸 標題化合物是根據圖示PP製備。
圖示PP
Se02，二呤烷
Pd(PPh3)4 F3C、 Ν32〇〇3 Η3〇γΝγ〇Ι H2〇,1〇〇°C 、β(οη)2 Ν、 ΡΡ1, 86%
CF, ΗΒ「(48%> K2CO3 (aq)
NaOH 〇 THF-MeOH Ησ
Cpd41,70% 176 200813003
4-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶 化合物PP1 (1.507克，86%)是根據類似於化合物Gla 的方法製備：4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.69 (d，/=5.0 Hz， 1H)，8·58 (d，/=8·2 Hz，2H)，7.73 (d，J=8.2 Hz，2H)，7·13 (d， J-5.0 Hz, 1H)? 2.62 (s? 3H); MS (ES) m/z: 239.1 (Ivi+H+) 〇
2-(4•三氟曱基-苯基)-嘧唆-4-醛 將化合物PP1 (428毫克，1.798毫莫耳）、Se02(998 毫克，8.991毫莫耳)、二噚烷(5毫升)及水(016毫升)之混 合物在100°C攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫後，將其 過渡以去除固體並在真空下濃縮。將殘留物用Et〇Ac/己烷 洗提經由管柱層析法純化後得到化合物pp2(291毫克， 64〇/〇)之白色固體：iHNMr(3〇〇mhz，CDC13)5 10.15(s， 1H)，9·11 (d，>4·8 Hz，1H)，8·68 (d，J=8.1 Hz，2H)， 7·75-7·81 (m，3H) 〇
177 200813003 7-甲氧基-3-[2-(4-三氟曱基-苯基密咬-4-基甲基]_2,3,4,5- 四氫-1H-苯并[d]氮雜箪 化合物PP3 (179毫克，43%)是根據類似於化合物G2c 的方法製備·· 4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.80 (d，J=5.0 Hz， 1H)，8·56 (d，/=8·2 Hz，2H)，7·73 (d，>8·3 Hz，2H)，7·57 (s， br，1H)，7·02 (d，/=7·8 Hz，1H)，6·64-6·68 (m，2H)，3·86 (s， 2H)，3.78 (s，3H)，2·93 (s5 br，4H)，2.75 (s，br，4H); MS (ES) m/z: 414·1 (M+H+)。
3-[2-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-4-基曱基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯 并[d]氮雜箪-7-醇 化合物PP4 (26毫克，20%)是根據類似於化合物G2d 的方法製備：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8·82 (d, J=5.0 Hz， 1H)，8·56 (d，/=8.2 Hz，2H)，7·73 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.62 (s， br，1H)，6.95 (d，>7·8 Hz，1H)，6·58-6·61 (m，2H)，3·93 (s， br，2H)，2.94 (s，br，4H)，2·81 (s，br，4H); MS (ES) m/z: 400.0 (M+H+) 〇
{3-[2·(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-4-基曱基]-2,3,4,5-四氩-1H-苯并[d]氮雜輩-7-氧基}-醋酸乙酯 178 200813003 化合物PP5 (16毫克，64%)是根據類似於化合物Gib 的方法製備：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.85 (s，br，1H)， 8·54 (d，J=8.1 Ηζ，2Η)，7·73 (d，J=8.3 Ηζ，2Η)，7·61 (s，br， 1H)，7·03 (d，J=8.2 Hz，1H)，6·72 (d，J=2.5 Hz，1H)， 6.64-6.67 (m，1H)，4·59 (s，2H)，4.23-4.30 (q，J=7.1 Hz, 2H)， 3·92 (s，br，2H)，2·80-2·93 (br，8H)，1.29 (t，/=7·1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 486·1 (M+H+)。
{3-[2-(4-三氟曱基-苯基 密啶-4·基甲基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基卜醋酸 化合物41 (10毫克，70%)是根據類似於化合物7的方 法製備：4 NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.94 (d，Hz， 1H)，8·58 (d，/=8·3 Hz，2H)，7·90 (d，J=8.5 Hz，2H)，7·65 (d， /=5·1 Hz，1H)，7·01 (d，Hz，1H)，6.70 (d，/=2·6 Hz，1H)， 6.60-6.62 (d, /=2·6, 8·2 Hz，1H)，4·60 (s，2H)，3.88 (s，2H)， 2·86 (s，br，4H)，2·67 (s，br，4H); MS (ES) m/z·· 458·1 (M+H+)， 456.0 (M-H+) 〇
實例NN
化合物42 : {3-[6-(4-三氟曱基-苯基)-吡畊-2-基甲 179 200813003 基]-2,3,4,5-四氫_111_苯并[(1]氮雜箪_7_氧基}_醋酸 標題化合物是根據圖示NN製備。 圖示
、N< Pd(PPh3)4 Bu3Sn-^
b(oh)2
Pd(PPh3)4 Νθ2〇〇3 二嘮烷： 100 °c
CF3 i!o^c
CF3 0s04(cat) THF-H20 Nal04 u I
、rsf NN3, 83% NN2,61% A1b
cf3
c,x 2-氣-6-(4-三氟甲基-苯基)-吼畊 化合物NN1 (522毫克，50%)是根據類似於化合物Gla 的方法製備：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8·97 (s，1H)，8.60 (s，1Η)，8·15 (d，/=8·2 Ηζ，2Η)，7·78 (d，>8·3 Ηζ，2Η)。
Ν xf3
180 200813003 2-(4-三氟甲基_苯基)_6-乙烯基-吡畊 將化合物NN1 (1〇6毫克，〇·411毫莫耳)、Pd(PPh3)4(47 毫克，0·041毫莫耳)、三丁基乙烯錫(0·18毫升，0·616毫 莫耳)及甲苯(2.0毫升)之混合物在ν2下迴流18小時。使混 合物冷卻並濃縮。管柱層析法純化後，得到透明油之化合 物 ΝΝ2 (98 毫克，95%) : b NMR (300 MHz，CDC13) δ 8·92 (s，1Η)，8·58 (s，1Η)，8·20 (d，>8·1 Ηζ，2Η)，7·78 (d，J=8.2 Ηζ，2Η)，6·87-6·97 (m，1Η)，6·49-6·55 (m，1Η)，5·70-5·74 (m， HI) 〇
6-(4-三氟甲基-苯基)-吡畊-2-醛 將化合物NN2(72毫克，0.288毫莫耳)、THF(2.5毫 升)、水(2.5宅升)、〇s〇4(2.5 重量％，2 滴)及 NaI〇4(123 晕克，0·576毫莫耳)之混合物在室溫攪拌18小時。將混合 物倒入NaHCCb水溶液中，用CH2C12萃取。將有機萃取液 用水、鹽水清洗，乾燥(Na2S04)並濃縮。將殘留物經由管 柱層析法純化後得到化合物NN3 (60毫克，83°/。)之米黃色 固體·· 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 10·25 (s，1H)，9·28 (s， !Η), 9.16 (s9 1Η)5 8.25 (d? J=8.1 Hz, 2Η), 7.83 (d? J=8.2 Hz, 2H) 〇
181 200813003 {3-[6-(4-三氟曱基-苯基)_π比畊-2-基曱基]_2,3,4,5-四氳-11^-本弁[d]鼠雜革-7-氧基}-醋酸乙醋 化合物NN4 (38毫克，35%)是根據類似於化合物Gib 的方法製備：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8·94 (s，1H)，8·81 (s，1Η)，8·14 (d，/=8.1 Ηζ，2Η)，7·76 (d，J=8.3 Ηζ，2Η)，7·00 (d，J=8.2 Ηζ，1Η)，6·70 (d，/=2·6 Ηζ，1Η)，6·61-6·65 (dd， >2.7, 8·2 Ηζ，1Η)，4·58 (s，2Η)，4·23-4·30 (q，J=7.1 Ηζ，2Η)， 3·94 (s5 2Η)? 2.91 (s? br? 4Η)? 2.75 (s, br5 4Η)? 1.27-1.32 (t5 ^ΊΛ Ηζ? 3H); MS (ES) m/z: 486.1 (Μ+Η+) 〇
{3_[6-(4_三氟甲基-苯基)-吡畊-2-基甲基]-2,3,4,5-四氫-1H- 苯并[d]氮雜箪-7-氧基卜醋酸 化合物42(21毫克，70%)是根據類似於化合物7的方 法製備：4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.40 (s，1H)，8·89 (s，1Η)，8·43 (d，J=7.6 Ηζ，2Η)，7·95 (d，J=8.4 Hz, 2Η)，7·09 (d，Hz，1H)，6·78 (s，1H)，6·68 (s，br，1H)，5·76 (s，2H)， 4·62 (s，2H)，3·00 (br，8H); MS (ES) m/z: 458·1 (M+H+)。
實例QQ
化合物43 : {3-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基甲 182 200813003 基]-2,3,4,5-四氫-1沁苯并[(1]氮雜箪_7-氧基}_醋酸 標題化合物是根據圖示QQ製備。
圖不QQ OHC^O^Br
(HO)2B
Pd(PPh3)4，二嘮烷
QQ1,58% cf3
Et02C、
JJ1b 1) TFA/CH2CI2, r.t 2) NaHC03, NBoc —---^ Et02C、
NH QQ1 + A1b
NaBH(OAc)3, HOAc CH2CI2, r.t. EtOaC^O. A1b, 100%
QQ2, 45%
NaOH H02C、
Cpd 43, 94% 〇HC N U^CP3 ： 6-(4-三氟^甲基-苯基)』比唆-2-酸 化合物QQ1 (〇·78克，585%)是根據相同於化合物Gla 的方法製備：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 10·2 (s，1H)，8·25 (d，J=8.2 Ηζ，2Η)，8·02 (m，3Η)，7·80 (d，/=8.2 Ηζ，2H); MS (ES) m/z: 284 (M+Na)。 (2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基)_醋酸乙g旨 183 200813003 將化合物JJlb (0·93克，2·66毫莫耳)及TFA(L10毫 升，14·8毫莫耳)在CH2C12(1.5毫升）中的混合物在室溫及 N2下攪拌21小時。將混合物濃縮後，將殘留物用NaHC03 水溶液處理並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgS04)並濃 縮至乾後得到化合物Alb (0.66克，100%)之油：4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.09 (d，J=8.2 Hz，1H)，6.77 (d，J=2.5 Hz，1H)，6·71 (dd，/=8·2, 2·6 Hz，1H)，4·62 (s，2H)，4·30 (q， J=7.1 Hz，2H)，3.27 (m，4H)，3·16 (m，4H)，1·30 (t，Hz， 3H)，MS (ES) m/z: 250 (M+H+)。
{3-[6-(4-二亂曱基-苯基)-口比咬-2_基甲基]-2,3,4,5-四氮-1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基}-醋酸乙酯 化合物QQ2是根據相同於化合物X2的方法製備。化 合物QQ2是得到(43毫克，45%)之油：^NMRpOOMHz， CDC13) δ 8·13 (d，/=8·1 Hz, 2H)，7.81 (t，J=7.70 Hz，1H)， 7·73 (d，/=8·1 Hz，2H)，7·65 (d，J=7.6 Hz，1H)，7·58 (d，/=7.6 Hz，1H)，7·02 (d，J=8.2 Hz，1H)，6·72 (d，/=2·5 Hz，1H)，6.64 (dd，·7=8·1，2·6 Hz，1H)，4·60 (s，2H)，4·28 (q，J=7.2 Hz，2H)， 3·93 (s，2H)，2·94 (m，4H)，2·78 (m，4H)，2·09 (3H)，1·30 (t， J=7.2 Hz，3H); MS (ES) m/z: 485 (M+H+)。
184 200813003 {3-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吼咬-2-基甲基]-2,3,4,5-四氫-1H- 苯并[d]氮雜箪-7-氧基卜醋酸 化合物43是根據相同於化合物7的方法製備。化合物 43是得到(31毫克，94%)之灰色固體：4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 8·30 (d，/=8·1 Hz，2H)，7·95 (m，2H)，7·86 (d， J=8.2 Ηζ，1Η)，7·58 (m，1Η)，7·00 (d，J=8.2 Ηζ，1Η)，6·69 (d， 7=2·3 Hz，1H)，6·61 (dd5 J=8.2, 2·5 Hz，1H)，4·60 (s，2H)， 3.87 (s，2H)，2·84 (m，4H)，2.67 (m，4H); MS (ES) m/z: 457 (Μ IH+)。
實例RR
化合物44 : {3-[5-(4-甲氧基苯基呋喃_2_基甲基>2,3,4> 四氫-1H_苯并[d]氮雜箪-7-氧基卜醋酸 標遞化合物疋根據圖不RR製傷。
圖示RR
JJ1c NaBH(OAc)3 EtO HOAc, CH2CI2
185 200813003
{3_[5-(4-曱氧基-苯基)-呋喃_2_基甲基]-2,3,4,5_四氫4沁苯 弁[d]氮雜卓-7-氧基}-醋酸乙酯 化合物RR1是根據相同於化合物X4的方法製備。化 合物RR1是知到(65宅克，68%)之黃色油：4勵111(400 MHz，CDCI3) δ 7·49 (d，J=8.9 Hz，2H)，6.90 (d，J=8.2 Hz，
1H)，6·82 (d，J=8.9 Hz，2H)，6.60 (d，J=2.7 Hz，1H)，6.57 (dd， /=8·2, 2·7 Hz，1H)，6·35 (d，/=3·2 Hz，1H)，6·17 (d，J=3.2 Hz， 1H)，4·49 (s，2H)，4·18 (q，7=7·2 Hz，2H)，3·75 (s，3H)，3·71 (s， 2H)，2.83 (m，4H)，2·65 m，4H)，1.22 (t，Hz，3H); MS
(ES) m/z: 436 (M+HV
{3·[5_(4_甲氧基苯基)-吱喃_2_基曱基]_2,3,4,5_四氫]仏苯 并[d]氮雜箪-7-氧基}_醋酸 將化合物RR1 (55毫克，0.13毫莫耳)在曱醇(2毫升） 中的溶液用INNaOH水溶液(〇·26毫升，〇·26毫莫耳)處 理。攪拌過夜後，將混合物濃縮至乾。將殘留物溶解在h2o， 用Et20清洗且隨後用1NHC1酸化。將酸性溶液用EtOAc 萃取。將有機萃取液乾燥並濃縮後得到化合物44(42毫克， 82%)之黃色固體：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.46 (d， J=8.8 Hz，2H)，6·92 (d，J=7.3 Hz，1H)，6·85 (d，J=8.8 Hz，2H)， 186 200813003 6.62 (m，2H)，6·57 (d，J=3.3 Hz，1Η)，6·43 (d，J=3.3 Hz，1Η)， 4·56 (s，2H)，4·34 (s，2H)，3·76 (s，3H)，3·63 (m，4H)，2.70 (m, 4H); MS (ES) m/z: 408 (M+H+)。
實例SS
化合物45 : (3-{2-[5-(4-三氟曱基-苯基)-呋喃-2-基]-乙 基}-2,3,4,5-四氫_11^苯并[(1]氮雜箪-7-氧基)-醋酸 標題化合物是根據圖示SS製備。
圖示SS
B(OH)2 DMP
Pd(PPh3)4
HBr, HOAc HO 100°C
SS5, 37% EtO"^^Br CF：3 NaH, THF
G2b，H〇Ac MeO, CF3 Na(OAc)3BH
SS7, 55% SS6, 20% Et02(X^a 187 200813003 ho2c
cpd 45, 60%
SS1 (5->臭-咬味_2-基)-醋酸乙醋 化合物SSI (765毫克，52%)是使用相同於化合物VI 的方法製備。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.25 (d，J=3.2 Hz， 1Ή)，6.22 (d，/=3·2 Hz，1H)，4·16-4·22 (q，/=7·1 Hz，2H)， 3·65 (s，2H)，1·24-1 ·29 (t，J=7.2 Hz, 3H)。
SS2 [5-(4-三氟曱基苯基)-呋喃-2-基]-醋酸乙酯 化合物SS2 (448毫克，46%)是使用相同於化合物V2 的方法製備。4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.72 (d，J=8.2 Hz， 2H)，7.60 (d，J=8.3 Hz，2H)，6·71 (d，J=3.3 Hz，1H)，6·35 (d，
V /=3·3 Hz，1H)，4.18-4.25 (q，/=7·2 Hz，2H)，3·76 (s，2H)， 1.27-1.31 (t? J=1 Λ Hz? 3H); MS (ES) m/z: 299.1 (M+H+) 〇
SS3 二亂曱基-苯基)-咬喃-2-基]-乙醇 化合物SS3 (249毫克，69%)是使用相同於化合物V3 200813003 的方法製備。〗H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7·71 (d，/=8·1 Hz， 2H)，7.61 (d? y=8.1 Hz, 2H)? 6.70 (d? J=3.3 Hz? 1H)9 6·24-6·25 (m，1H)，3.96 (t，J=6.2 Hz，2H)，2.99 (t，>6.2 Hz， 2H) 〇
SS4 [5-(4-二氟甲基-苯基)-咬喃-2-基]-乙搭 化合物SS4 (144毫克，60%)是使用相同於化合物V4 的方法製備。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 9.79 (t，J=2.0 Hz， iH)，7·73 (d，/=8.2 Hz，2H)，7·62 (d，J二8·4 Hz，2H)，6·75 (d， Hz，1H)，6·38 (d，Χ3·3 Hz，1H)，3·81 (d，>1·9 Hz， 2H) 〇
SS5
MeO 7-曱氧基-3-{2-[5-(4-二象甲基-苯基)-咬喃-2-基]-乙 基}_2,3,4,5-四氫-1沁苯并[狐雜箪 化合物SS5 (81毫克，37%)是使用相同於化合物G2c 的方法製備。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 7·84 (d，J=8.2 Hz，2H)，7·74 (d，/=8·4 Hz，2H)，7·05 (d，/=3·3 Hz，1H)，7·01 (d，J=8.2 Hz，1H)，6·70 (d，J=2.6 Hz，1H)，6·62-6·65 (d，/=8.1 Hz，1H)，6.34 (d，J=3.2 Hz，1H)，3·70 (s，3H)，2.76-2.88 (m， 8H)，2.51-2.65 (m，4H); MS (ES) m/z: 416.2 (M+H+)。 189 .200813003
3-{2_[5_(4三氟甲基-苯基)_吱喃_2_基]-乙基}_2,3,4,5_四氫 -1H-苯并[d]氮雜箪-7-醇 化合物SS6 (15毫克，20%)是使用相同於化合物G2d 的方法製備。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.60-7.68 (m， 4H)，6·97-7·00 (m，1H)，6.63-6.69 (m，3H)，6·32 (d，J=3.1 Hz， 1H)，3.70-3.91 (m，4H)，3·41-3·49 (m，4H)，2.78-2.86 (m，4H); MS (ES) m/z: 402·1 (M+H+)。
(3-{2-[5-(4-三氟甲基-苯基)_呋喃-2-基]_乙基}-2,3,4,5-四氫 -1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基)-醋酸乙酯 化合物SS7 (10毫克，55%)是使用相同於化合物Gib 的方法製備。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.68 (d，J=8.6 Hz， 2H)，7·59·7·62 (m，2H)，7·04 (d，J=7.9 Hz，1H)，6·72 (s，1H)， 6·68 (d，J=3.3 Hz，2H)，6·28 (br，1H)，4·59 (s，2H)，4·23-4·31 (q，J=7.1 Hz，2H)，2·78·3·41 (m，12H)，1·30 (t，/=7.1 Hz，3H); MS (ES) m/z: 488.1 (M+H+)。
cpd 45 190 200813003 (3-{2-[5_(4_二氟曱基-苯基)_咬喃-2-基]-乙基}_2,3,4,5-四氮 -1H-苯并[d]氮雜箪-7-氧基)-醋酸 化合物45 (6毫克，60〇/〇)是使用相同於化合物7的方 法製備。1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 7·83 (d，>8·3 Hz，2H)， 7·67 (d，/=8.2 Ηζ，2Η)，7·11 (d，J=8.2 Ηζ，1Η)，6·91 (d，/=3·2 Ηζ，1Η)，6·76-6·81 (m，2Η)，6·42 (d，>3·0 Ηζ，1Η)，4·57 (s， 2Η)，3·53-3·59 (m，2Η)，3·43 (m，2Η)，3·09-3·15 (m，8H); MS (ES) m/z: 460·0 (Μ+Η+)，458.1 (Μ-Η+)。 實例ΤΤ
化合物46 : {3_[6_(4_三氟曱基_苯基)_σ比啶冬基甲 基]-2,3,4,5-四氫-111_苯并[(1]氮雜箪-7_氧基}_醋酸 標題化合物是根據圖示ΤΤ製備。 圖示ΤΤ
191 200813003
6-(4-三氟曱基_苯基)-吡咬_3•搭 化合物TT1 (498亳克，63%)是使用相同於化合物Gla 的方法製備。4 NMR (3〇〇 MHz，CDC13) δ 1〇·18 (s，1H)， 9·18 (d，/=1·5 Ηζ，1Η)，8·29-8·33 (dd，J=2.1，8·2 Ηζ，1Η)， 8·22 (d，J=8.1 Ηζ，2Η)，7·97 (d，J=8.2 Ηζ，1Η)，7·78 (d，/=8·2 Ηζ，2Η) 〇
{3-[6-(4_三氟甲基-苯基)』比啶_3_基甲基]_2,3,4,5-四氫_1Η-苯并[d]氮雜箪-7-氧基}-醋酸乙醋 化合物TT2 (47毫克，24〇/〇)是使用相同於化合物Gib 的方法製備。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.66 (s，1H)，8.12 (d，J=8.2 Ηζ，2Η)，7·71-7·82 (m，4Η)，6·99 (d，J=8.1 Ηζ，1Η)， 6·69 (d，/=2·5 Hz，1H)，6·61-6·65 (dd，/=2·5, 8·2 Hz，1H)， 4·58 (s，2H)，4·23-4·30 (q，/=7·1 Hz，2H)，3·70 (s，br，2H)， 2·88 (s，br，4H)，2·65 (s，br，4H)，1.29 (t，/=7.1 Hz，3H); MS (ES)m/z: 485.1 (M+H+)。
192 200813003 {3-[6-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-3-基曱基]-2,3,4,5-四氫-1H- 苯并[d]氮雜箪-7-氧基}-醋酸 化合物46 (28毫克，70%)是使用相同於化合物7的方 法製備。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.87 (s，1H)，8.35 (d，J=8.2 Ηζ，2Η)，8·20 (s，2Η)，7·89 (d，/=8·3 Ηζ，2Η)，7·09 (d5 J=8.3 Ηζ，1Η)，6.79 (d，J=2.4 Ηζ，1Η)，6.69-6.72 (dd， /=2·5, 8·3 Ηζ，1Η)，4·63 (s，2Η)，4·45 (s，br，2Η)，2·98 (br， 8H); MS (ES) m/z: 457·0 (Μ+Η+)，455·1 (Μ-Η+)。
實例UU
化合物47 : 〇(4’-三氟曱基-聯苯-3-基甲基)-2,3,4,5-四氫 -1Η-苯并[d]氮雜箪-7-氧基]-醋酸 標題化合物是根據圖示UU製備。
圖示UU
CF3 002
NaBH(OAc)3 HOAc, CH2CI2
193 200813003
[3-(4 -二氟甲基-聯苯各基甲基)-2,3,4,5_四氫-m_苯并⑷氛 雜箪-7-氧基]-醋酸乙醋 在化合物002(0.10克，〇·4〇毫莫耳)、3-(4-三氟曱 基苯基)-苯曱_·15克，〇·59毫莫耳)、CH2Cl2(1〇毫升） 及HOAc(0.02毫升，〇·35毫莫耳)在室溫的混合物中加入 Na(OAC)3BH(0.13克，ο·%毫莫耳）。將混合物攪拌過夜 後，再度加入Na(〇Ac)3BH(0.〇6克，0·27毫莫耳）。將混 合物在室溫攪拌過夜並在迴流下加熱3〇分鐘。冷卻至室 脈後，用NaHC〇3水溶液將其驗化並用Et〇Ac萃取。將 有機萃取液乾燥(MgS〇4)並濃縮。將粗產物經由管柱層析 法純化後得到化合物UU1 (70毫克，37%) : 1hnmr(3〇〇 MHz，CDC13) δ 7·72 (m，4H)，7·61 (s，1H)，7·51 (m，1H)， 7·43 (m，2Η)，7·01 (d，J=8.2 Ηζ，1Η)，6·71 (d，J=2.7 Ηζ，1Η)， 6·64 (dd，/=8·2, 2·7 Ηζ，1Η)，4·60 (s，2Η)，4·28 (d，J=7.2 Ηζ， 2Η)，3·72 (s，2Η)，2.90 (m，4Η)，2·67 (m，4Η)，1.32 (t，J=7.2 Ηζ，3H); MS (ES) m/z: 484 (Μ+Η+)。
[3·(4’·三氟甲基-聯苯-3-基曱基)-2,3,4,5_四氫_1H-苯并[d]氮 雜箪-7-氧基]-醋酸 化合物47是根據相同於化合物31的方法製備。化合 194 200813003 物47是得到(41毫克，69%)之米黃色固體：4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 7.92 (d，J=8.2 Hz，2H)，7·84 (m，3H)，7.72 (d，J=7.3 Hz，1H)，7·55 (m，2H)，7·04 (d，J=8.3 Hz，1H)，6·72 (d，J=2.1 Hz，1H)，6·65 (d，J=8.3 Hz，1H)，4·61 (s，2H)，3·99 (bs，2H)，2·81 (m，8H); MS (ES) m/z: 456 (M+H+)。 表1中的式(I)之化合物1至47是根據本文說明的圖 示及實例揭示的方法製備。 表1.代表性化合物 195 200813003 化合物編號i 結 構 1 2 S—N 3 丄。 4 ηΛ<Άη>^ 5 η々χΧ>)Κ>^ 6 -V(X>)y〇^F 7 hoA^q^^T 8 h°&XG^vcHf 9 ho^co^vcHf 10 h〇X^CO^V〇4 196 200813003
197 200813003 22 H0 XX^N〜i!)-(I^~cF3 23 hcA^CC>^KHf 24 丄。 25 人。的 26 27 27a 27b 28 28a 叶。XX>krO~f 28b /0 H〇-f 1 XOkr·^ 198 200813003 29 30 叶 31 /0 HO 一( Cl 32 /0 叶n〜I 、F 33 Ό H〇-< Cl otx>^b- 34 H0^C F 35 叶。xX>^^ 36 HO_S〇〇^〇- 37 .0 38 Ό H〇-< ^CO^O^F 39 /0 HO^f 199 200813003 40 41 42 丄。tX>af 43 上 XQ^yCT 44 丄 45 HO "〇〇n〜iVO~cf3 46 〇 ^^cf3 47 丄 xx>^^CF3 200 200813003 生物實例 實例1 PPAR α，γ或δ受體之轉染測試法 將ΗΕΚ293細胞在補充1〇% fbs及穀胺醯胺 (Invitrogen)的DMEM/F12培養基中生長並在37°C之5% c〇2培養器中培養。使用在無血清的培養基(〇ρΐί-ΜΕΜ，
Invitrogen)中的DMRIE-C試劑(Invitrogen)共同轉染兩種 哺乳動物的表達質體，一個含編碼ΡΡΑΚα，γ4δ的配體鍵 結功能區融合至酵母菌GAL4DNA鍵結功能區的DNA 序列，且另一個含酵母菌GAL4(USA)融合至螢火蟲螢光 酶cDNA報告基因（reporter)之啟動基因序列。第二天，將 培養基改變成補充5%炭處理的血清(HyCi〇ne)及榖胺醯胺 的DMEM/F12培養基。經6小時後，將細胞用胰蛋白酶 處理並在50,000細胞/槽之密度下植入96槽平板並根據 上述培養過夜。然後將細胞用測試化合物或媒劑處理並根 據上述培養18-24小時。使用得自promega之steady-Glo Luciferase Assay Kit測量螢光酶報告基因活性。DMRIE-c 試劑是購自 CHBCO Cat· No. 10459-014。Opti-MEM I Reduced Serum Medium 是購自 GIBCO (Cat· No· 31985) 0 Steady_Glo Luciferase Assay Kit 是購自 Promega (Part E254B)。 多個實例化合物經製造並測試，得到試管内結果之範 圍。下面表2中是代表性化合物及數據，在部份情形中， 其中顯示多個EC%，是進行多次測量。本質上，不同的 201 200813003 式⑴化合物可能無法相同地活化任何一種下面的化合 物。 表2. PPAR德它作用劑之試管内數攄 200813003 化合物編號 PPAR5 EC5〇 (nM) PPARy EC5〇 (nM) PPARa EC5〇 (nM) 1 34.1 >3000 546 758 66.6 >3000 2 161.8 >3000 >3000 3 142.9 >3000 >3000 4 95.2 >3000 >3000 5 51.6 >3000 >3000 6 243.1 >3000 >1000 7 14.5 >3000 >3000 18.9 >3000 8 85.9 >3000 >1000 122.7 9 74.2 >3000 >3000 70.9 >3000 10 53.0 >3000 >3000 203 200813003 87.7 >3000 11 135.8 >3000 >1000 12 121.7 >3000 >1000 13 174.3 >3000 >3000 193 >3000 14 397.8 >3000 >3000 15 103.6 >3000 >3000 104 16 375.4 >3000 >3000 17 439.2 >3000 >3000 18 174.4 >3000 >3000 19 230.6 >3000 >3000 20 >1000 >3000 >3000 21 421.7 >3000 >3000 204 200813003 22 >3000 >3000 >3000 23 109.3 >3000 >3000 70.2 >3000 24 27.1 >3000 >1000 22.0 >3000 25 11.0 >3000 >1000 10.8 >3000 26 15.8 >3000 >3000 27 <3 >3000 >3000 1.4 >3000 27a 0.92 >1000 >3000 27b 12.6 >3000 >3000 13.9 >3000 >3000 28 <3 >3000 >3000 28a 1.8 >3000 >3000 205 200813003 28b 5.4 >3000 >3000 > / 9.8 >3000 >3000 ' V )/ 29 <3 622 >3000 30 0.9 >3000 >3000 31 237 >3000 >3000 157.0 >3000 >3000 33 147.9 >3000 >3000 167 >3000 >3000 34 372.8 >3000 >3000 >3000 >3000 35 169.2 >3000 >3000 36 29.2 >3000 >3000 37 5.3 >3000 >3000 38 18 >1000 31 206 200813003 39 12 1 >1000 >1000 40 >1000 >3000 >3000 41 >1000 >3000 >3000 42 >1000 >3000 >3000 43 >3000 >3000 >3000 44 >1000 >3000 >3000 45 >1000 >3000 >3000 46 312.3 >3000 >1000 47 >3000 >>3000 >3000', ', ί 實例2 化合物7之大鼠研究
化合物7 207 200813003 大鼠帶有大多數在HDL脂蛋白部份的血清膽固醇而 人類帶有大多數在LDL的血清膽固醇及VLDL脂蛋白。 為了在嚅齒類模式中模擬人類高膽固醇企症的狀態，將 Sprague Dawley大鼠用高膽固醇的食物(Research Diets, C13002)饒食6天後再用化合物處理8天並保持餵食。在 這些飲食攝生法下，與吃(痩的)食物對照組比較，媒劑對 照組(HC:高膽固醇)通常血清總膽固醇及LDL-C值增加 3-8倍且血清HDL-C降低約30-50%。 饒食高膽固醇的食物之Sprague Dawley大鼠用化合物 7處理8天後，明顯增加hdl-C值，達到食物餵食對照組 (Chow)的值。也明顯降低血清總膽固醇及LDL-C值。化合 物7對血清三酸甘油酯或肝臟重量沒有效應。在藥劑血清 值有劑量相關的增加(Cmax及AUC)且在3毫克/公斤的單 一及多次劑量下，在Cmax與AUC之間的差異，證明多次 劑量後可能有累積。此研究之數據列在下面表3及表4中。 表3·化合物7的活體内數據(I) 劑量(毫克/ HDL-C(亳 LDL-C(毫 總膽固醇 三酸甘油酯 肝臟 公斤） 克/分升） 克/分升） (毫克/分升） (毫克/分升） 重量 媒劑 38.0±1.1 10.4±0.8 59.0 土 2.3 168.9土13.0 (Chow) 媒劑(HC) 23.7土3.3 35.8±7.3 260.0土 32.1 263.7±21.3 _— 25·1±〇·4 0.1 24.2±2.9 32.7±4.7 239.0±22.4 269.8土 27.8 24.9±20.8 0.3 29.6±1.4 31·2±1·5 233.2±9.5 264.7土 29.8 25.0±〇.8 1 31.810.9* 24.4土1.3 173.3+7.9* 237.7土25.4 23·9±〇.5 208 200813003 3 u---- 39.6±1.6** 20·6±1·5* 152·2±8·5** 299.5±35.9 27·2±〇·9 *P<0.05 **Ρ<0·001 _ 4•化 f 物 7 的活 y 劑量 — 劑量 間隔 U/2 (小時） Tmax (毫 微克/毫 升） Cmax (毫 微克/毫 升） AUCo-24 (毫 微克-小時/毫 升） 0.1b -- 多次 〜13 2.5 57.0 772 0.3 --- 多次 〜2 2 3.0 124 1640 lb ^. 多次 ND 4.0 595 10875 、3 多次 〜3 6 5.0 2030 37100 _3b 單次 〜29 5.5 733 14200 ND-t1/2無法測定 b： n=2 參考文獻：
Auboeuf et al.f 1997, Diabetes 46(8):1319-1327 Braissant et al., 1996, Endocrinology 137(1): 354-366 Barak et al, 2002, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(1):303-308 Lawn et al., 1999, J. Clin. Investigation 104(8): R25-R31 Leibowitz et al., 2000, FEBS Lett. 473(3):333-336 Oliver et al., 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98(9):5306-5311 Tanaka et al, 2003, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100(26):15924-15929
Wang et al., 2003, Cell 113:159-170 209

Claims (1)

  1. 200813003 十、申請專利範圍： 1 · 一種式(I)化合物
    x是共價鍵、0或S; &及112$獨立地選自包括h、Ci 8煙基及經取代的 Q_8經基，或Rr、R2及和其連接的礙原子一起彤 成c3_7環燻基； y R3 是 Η; R4及I是獨立地選自包括Η、齒基、Cm烴基、& 環烴基、c3-7環烴基_Cl-4烴基、c37環經氧基〜7 烴基、C!—6烴氧基_Cl_4烴基、C6七芳基、雜芳基、 j基取代的C!-4烴基、胺基取代的Cm烴基、c6 j 芳基取代的Cw烴基、氰基取代的Ci 4烴基、及 經基取代的（^4烴基； 、 R6及R7是獨立地選自包括H、鹵基、Cl_3烴基、鹵 基取代的心-3烴基、Cm烴氧基、及函基取代的 Cl-3烴氧基； η是1;且 Q是選自包括 210 200813003
    及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、 或藥學上可接受的鹽類。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化及仏是獨立 地選自包括Η及Cu煙基，或R1% R2及和其連接的碳原 子一起形成C3_5環烴基。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中心及馬是獨立 地選自包括Η及CH3，或&及和其連接的碳原子一
    4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中及r?是獨 立地選自包括H、鹵基、函基取代的CK3烴基、 氧基、及鹵基取代的（^-3烴氧基。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r6是η且& 疋選自包括_基、齒基取代的Ci_3烴基及_基取代的c 烴氧基。 M 6·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中是選自包括 F、CF3、及-〇-CF3〇 211 200813003 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中反4及反5是獨立 地選自包括Η及CU8烴基。 8·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r5sh、CH 或-ch2ch3。 ' 9·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中q是選自包括 ⑹ her、
    /丫 i_/V^ L_/^rA 含 ^ V^J , ? , ^ \^〇 , 1 H,C
    H3C 10·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中q是選自包括
    HjT^，MJT1，HpT丨及 I H3C h3c 11·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中又是〇。 12·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 X是0; Ru R2、R4及R5是獨立地選自包括烴基， . ΑΛ 或R〗、R2及和其連接的碳原子一起形成;且 212 200813003 化及化是獨立地選自包括Η、画基、Ci_3烴氧基 鹵基取代的Cw烴基、及㈣取代的Ci 3煙氧基； 及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物 或藥學上可接受的鹽類。 13·—種式(la)化合物
    式(la) 其中 心及^是獨立地選自包括Η及Cw烴基，或Rl、 R2及和其連接的碳原子一起形成C3_5環烴基； R6及R7是獨立地選自包括H、Ci 3烴基、鹵基、及 鹵基取代的烴基； ^及化是獨立地選自包括Η及Q_8烴基；且 Q是選自包括
    H3C
    、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、 及其對掌異構物 213 200813003 或藥學上可接受的鹽類。 14· 一種式(lb)化合物 200813003
    式(lb) 其中： Ri及R2是獨立地選自包括Η及CH3,或RuR2及和 其連接的碳原子一起形成 /\ ;； R4及R5是獨立地選自包括H、CH3、及_CH2CH3;且 Q是選自包括/
    及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異“物、溶劑化物、 或藥學上可接受的鹽類。 15·—種式(Ic)化合物
    214 200813003 式(Ic) 其中z Rk R2及R4是獨立地選自包括Η及CH3,或1^、R2
    及和其連接的碳原子一起形成 R5是選自包括H、CH3、及-CH2CH3; r7是鹵基或鹵基取代的CV3烴基；且 Q是選自包括
    H3C H3C 及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、 或藥學上可接受的鹽類。 16·根據申請專利範圍第15項之化合物，其中： 如K或R2是Η ; 齡&及112都是Η ; 齡&或R2是CH3 ; 通&及R2都是CH3 ;
    (M (g) Ri、R2及和其連接的碳原子一起形成 R4 是 Η 或 CH3 ; R5 是 H、CH3、或-CH2CH3; 215 200813003 Ri或R2是Η且R4是Η或CH3 ; 〇} K及R2都是Η且R4是Η或CH3 ; R!或 R2 是 H 且 R5 是 H、CH3、或-CH2CH3 ; m Ri 及 R2都是 H 且 R5 是 H、CH3、或-CH2CH3 ; Ri 或 R2 是 CH3 且 R5 是 H、CH3、或-CH2CH3 ; (mi Ri 及 R2 都是 ch3 且 R5 是 H、CH3、或-CH2CH3 ; ω Ri 或 R2 是 H，R4 是 H，且 R5 是 H、CH3、或 CH2CH3 ; 祕Ri及R2都是H，R4是H，且R5是H、CH3、或 -CH2CH3 ; to &或^ 是 CH3, R4 是 H，且 R5 是 H、CH3、或 -CH2CH3 ; (fiU Ri 及 R2 都是 CH3, R4 是 H，且 R5 是 H、CH3、 或-CH2CH3 ;
    Ri、R2及和其連接的碳原子一起形成 R4 是 H，且 R5 是 H、CH3、或-CH2CH3 ; 通R7是CF3 ; ffi R7 是 Cl ; ίΜ) Ri 或 R2 是 H，R7 是 CF3，且 R4 是 H 或 CH3; ίϋ R!及R2都是H，R7是CF3，且R4是H或CH3; ㈤&或以2是H，R7*CF3,且R5是H、CH3、或 -CH2CH3 ; ω &及112 都是 H，117是0?3，且 R5 是 H、CH3、 216 200813003 或-CH2CH3 ; ω Ri 或 R2 是 CH3, r7 是 cf3，且 r5 是 H、ch3、 或 _ch2ch3 ; ίϋ仏及心都是ch3, r7是cf3,且^是艮ch3、 或-ch2ch3 ; iaa) Ri 或 R2 是 H，R4 是 H，R7 是 CF3，且 R5 是 Η、 CH3、或-CH2CH3 ; 腿&及112都是H，R4是H，R7是CF3,且R5是Η、 CH3、或-CH2CH3 ; (££) &或以2 是 CH3, R4 是 H，R7 是 CF3,且 R5 是 Η、 CH3、或-CH2CH3 ;
    都是 CH3, R4 是 H，R7 是 CF3,且 R5 是 H、CH3、或-CH2CH3 ; (ee) Ri、R2及和其連接的碳原子一起形成 _ R4是H，以7是0?3，且R5是H、CH3、或 -CH2CH3 ； iffl Q是選自包括
    (gg} R!或R2是Η且Q是選自包括 217 200813003
    _ Ri及R2都是Η且Q是選自包括
    胆&或&是CH3且Q是選自包括
    im Ri及R2都是CH3且Q是選自包括
    _ R4是η或CH3且Q是選自包括 218 200813003
    Οϋ R5是H、CH3、或-CH2CH3且Q是選自包括
    (mm) &或R2是Η且R4是Η或CH3且Q是選自 包括
    (mi Ri及R2都是Η且R4是Η或CH3且Q是選自包 括
    219 200813003 (〇〇) Ri 或 R2 是 Η 且 R5 是 Η、CH3、或-CH2CH3 且 Q 是選自包括
    福&及112都是Η且R5是Η、CH3、或-CH2CH3 且Q是選自包括
    (aa) Ri 或 R2 是 ch3 且 r5 是 η、ch3、或-ch2ch3 且Q是選自包括
    to) Ri 及 R2 都是 ch3 且 r5 是 η、ch3、或-ch2ch3 且Q是選自包括 220 200813003
    函私或112 是 h，r4 是 h，r5 是 H、ch3、或-ch2ch3, 且Q是選自包括
    鎖&及112都是H，R4是H，R5是Η、CH3、或 -CH2CH3，且Q是選自包括
    是 CH3, R4 是 H，R5 是 Η、CH3、或 -CH2CH3，且Q是選自包括
    221 200813003 及 R2 都是 CH3, R4 是 H，R5 是 Η、CH3、或 -CH2CH3，且Q是選自包括
    (ww) Ri、R2及和其連接的碳原子一起形成 R4 是 H，R5 是 H、CH3、或-CH2CH3,
    且Q是 選自包括
    ta) R7是CF3且Q是選自包括
    M R7是C1且Q是選自包括 222 200813003
    1^或112 是 H，R7 是 CF3, R4 是 Η 或 CH3，且 Q 是選自包括
    £aaai R!及 r2都是 h，r7 是 cf3，&是 η 或 ch3, 且Q是選自包括
    (bbb)心或112 是 H，R7 是 CF3, R5 是 H、CH3、或 -CH2CH3，且Q是選自包括
    223 200813003 (££〇)比及心都是 H，R7*CF3, R5 是 H、CH3、或 _CH2CH3，且Q是選自包括
    rddd) 1^或112 是 CH3, R7 是 CF3, R5 是 H、CH3、 或-CH2CH3，且Q是選自包括
    (£££) 1及112 都是 CH3，R7 是 CF3，R5 是 H、CH3、 或-CH2CH3，且Q是選自包括
    心或^是H，R4是H，R7是CF3, R5是Η、 CH3、或-CH2CH3，且Q是選自包括 224 200813003
    h3c h3c 心及112都是H，R4是H，R7是CF3，R5是H、 CH3、或-CH2CH3，且Q是選自包括
    &或& 是 CH3, R4 是 H，R7 是 CF3, R5 是 H、 CH3、或_CH2CH3，且Q是選自包括
    μ^τ' '
    (hhh) &及112 都是 CH3，R4 是 H，R7 是 CF3, R5 是 H、CH3、4_CH2CH3,且Q是選自包括
    h3c
    225 200813003 及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、 或藥學上可接受的鹽類。 17.—種化合物，其係選自包括 〇
    〇
    226 200813003 200813003
    228 200813003
    229 200813003
    及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、 或藥學上可接受的鹽類。 18.—種化合物，其係選自包括
    230 200813003 其中該化合物是實含對應的其他對掌異構物。 19· 一種下式的化合物
    20. -種醫藥組成物，其含申請專利範㈣M9項任一項之 化合物、鹽或溶劑化物，並摻混藥學上可接受的載劑 賦形劑或稀釋劑。 21. -種醫療有效量的中請專利範圍第丨項之化合物_或 溶劑錄用於生產在哺乳動物中用於治療或預防疾病或 病情的藥劑之用途，#中該疾病或病情是經由調節 PPAR受體而受影響。 22. -種醫療有效量的中請專利範圍第丨項之化合物趟或 溶劑化_於生產在哺乳動物巾用於治療或·疾病或 病情的藥劑之用途，#中該疾病或病情是經由調節 PPAR德它而受影響。 23. 根據申請專利範圍第21或22項之用途，其中該醫療有 效量包括從約0.1毫克至約15,〇〇〇毫克之劑量。 2 4.根據申請專利範圍第2 i或2 2項之用途，立中該醫療有 效量包括從約50毫克至約1000毫克之劑量。 25·根據申請專利範圍第21或22項之用途，其中該醫療有 效量包括從約100亳克至約1000毫克之劑量。 溶劑化物用於生產用於治療或預防選自包括糖尿病、腎 231 200813003 病變、神經病變、視網膜病變、多囊性卵巢徵候群、高 血壓、缺血、中風、應激性腸疾、發炎、白内障、心血 官病、代謝性X徵候群、高》LDL_膽u醇症、脂肪代謝 障礙症（包括高三酸甘㈣症、高㈣醇症、混合性高脂 血症及低-HDL-膽固醇症）、動脈粥樣硬化症、及肥胖症 的疾病或病情的藥劑之用途。 27·根據申請專利範圍第26項之用途，其中該醫療有效量 包括從約〇·1毫克至約15,〇〇〇毫克之劑量。 2Μ艮據申請專利範圍第26項之用途，其中該醫療有效量 包括從約50毫克至約1〇〇〇毫克之劑量。 29·根據申請專利範㈣26項之用途，其中該醫療有效量 包括從約100毫克至約1〇〇〇毫克之劑量。 30·-種套組，其在-或多個容器巾含有可以有n療或預 防選自包括糖尿病、腎病變、神經病變、視網膜病變、 多囊性《徵候群、高血壓、缺血、巾風、應激性腸疾、 發炎、白内障、心血管病、代謝性χ徵候群、高 膽固醇症、脂肪代謝障礙症（包括高三酸甘油酯症、高膽 固醇症、混合性高脂血症及低固醇症）、動 樣硬化症j及肥胖症的疾病或病情的量之申請專利範園 31· —種式⑴化合物
    232 2o〇813〇〇3 其中 式(i) x是共價鍵、〇或s; Rl及汉2是獨立地選自包括H、Cl_8烴基及經取代的 基，或Ri、R2及和其連接的碳原子一起形 成C3_7環烴基； 玟3是Η; 汉4及汉5是獨立地選自包括Η、鹵基、Q_8烴基、c3 7 银煙基、Cp環烴基_Cm烴基、C3-7環烴氧基-CM 煙基、Cw烴氧基_Ci4烴基、C610芳基、雜芳基、 i基取代的c1-4烴基、胺基取代的Q-4烴基、c6_10 芳基取代的Cw烴基、氰基取代的Cm烴基、及 經基取代的Cw烴基； 汉6及反7是獨立地選自包括H、鹵基、C!_3烴基、鹵 基取代的C1-3烴基、c1-3煙氧基、及鹵基取代的 Cw烴氧基； n^l； J. Q是c6-1()芳基； 及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、 或藥學上可接受的鹽類。 32·〆種式(1)化合物
    233 200813003 式⑴ 其中： X是共價鍵、〇或s; Ri及R2是獨立地選自包括H、Cu烴基及經取代的 CU8烴基，或Rkr2及和其連接的碳原子一起形 成〇3-7壞經基； 是 H; R4及R5是獨立地選自包括H、鹵基、Ci-8烴基、C3_7 環烴基、C3_7環烴基<14烴基、(^-7環烴氧基-Q—4 烴基、Q-6烴氧基_Cl 4烴基、cv1()芳基、雜芳基、 鹵基取代的Cw烴基、胺基取代的Cw烴基、C6_10 芳基取代的C1-4烴基、氰基取代的基、及 羥基取代的CM烴基； R6及R7是獨立地選自包括H、齒基、Ci·3短基、鹵 基取代的Cw烴基、Cl_3烴氧基、及鹵基取代的 Cle3烴氧基； n是1或2;且 Q是選自包括
    及其對莩異構物、非對掌異構物互變異構物、溶劑化物、 或藥學上可接受的鹽類。 、 33· 一種式(I)化合物 234 200813003
    x是共價鍵、〇或s; Ri及R2是獨立地選自包括H、Q_8烴篡及經取代的 垃基，或R2及和其連接的碳原子一起形 成C3-7環兔基； R3 是 H; 反4及R5是獨立地選自包括H、鹵基、CV8烴基、c3_7 環烴基、Cw環烴基-Cl4烴基、c37環烴氧基_Ci4 煜基、Ck烴氧基_Cl·4烴基、C6_l〇芳基、雜芳基、 _基取代的Ci-4烴基、胺基取代的CU4烴基、c61Q 芳基取代的Cw烴基、氰基取代的cU4烴基、及 羥棊取代的c1-4烴基； 尺6及R7是獨立地選自包括H、鹵基、Q_3烴基、鹵 基取代的（^3烴基、Cl〇燁氧基、及_基取代的 Cw烴氧基； η是2;且 Q是選自包括 235 200813003
    及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、 或藥學上可接受的鹽類。 34·根據申請專利範圍第31、32或33項之化合物，其係選 自包括 HO Gn〜 〇 X xy TyCTCF3 1 〇 I Xi^CF3 , 0 HCT^C^ 1 χν "Cu 及 、CF, 236 200813003 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的 化學式：
    4 96199-發明說明書
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