JP2008512408A - 7−アザインドール類、それらの製造方法及びそれらの医薬としての使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は7−アザインドール類、並びにPPARアゴニスト活性を示すそれらの生理学的に許容し得る塩及び生理学的機能性誘導体に関する。
PPARデルタアゴニストは従来技術(例えば特許文献1、特許文献2)に記載され;アザインドールは特許文献3に記載されている。
WO01/00603
WO02/092590
WO04/074284
本発明は、治療に利用可能な脂質及び/又は炭水化物代謝調節を可能にし、従ってII型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症、並びにそれらのさまざまな続発症のような疾患の予防及び/又は治療に適した化合物を提供する目的に基づいた。
PPA受容体の活性を調節する一連の化合物が見出された。該化合物はPPARデルタ及びPPARアルファを活性化するのに特に適するが、相対的活性化の程度は化合物によって変わり得る。
本発明の化合物は、式Iで記載される化合物、及びその生理学的に許容し得る塩である:
式中、
R1、R2は独立してH、(C1-C6)-アルキルであるか、又はR1及びR2が結合した炭素原子と共に(C3-C6)-シクロアルキル、フェニルであり;
R3はH、F、Cl、Br、NO2、CN、CF3、SCH3、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C1-C4)-アルキレン-O-(C1-C4)-アルキルであり;
R4はH、(C1-C6)-アルキルであり;
R5はH、(C1-C6)-アルキル、フェニルであり;
R6はH、F、Cl、Br、CN、CF3、SCH3、(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルキレン-O-(C1-C4)-アルキルであり;
R1、R2は独立してH、(C1-C6)-アルキルであるか、又はR1及びR2が結合した炭素原子と共に(C3-C6)-シクロアルキル、フェニルであり;
R3はH、F、Cl、Br、NO2、CN、CF3、SCH3、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C1-C4)-アルキレン-O-(C1-C4)-アルキルであり;
R4はH、(C1-C6)-アルキルであり;
R5はH、(C1-C6)-アルキル、フェニルであり;
R6はH、F、Cl、Br、CN、CF3、SCH3、(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルキレン-O-(C1-C4)-アルキルであり;
R7は(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、(C1-C6)アルキレン-フェニル、(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキレン-フェニル、(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、フェニル、O-フェニル、(C1-C6)アルキレン-S(O)n-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキレン-NR10R11、(C1-C6)アルキレン-CONR10R11、(C1-C6)アルキレン-SO2NR10R11、(C1-C6)アルキレン-NR10SO2-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキレン-OCONR10R11、(C1-C6)アルキレン-NR10COR11、(C1-C6)アルキレン-NR10CONR11であり、ここでアルキルは1つ若しくはそれ以上のフッ素原子若しくはフェニルで置換されていてもよく、ここでnは0、1又は2であり得;
R8、R9は独立してH、F、Cl、Br、CF3、OCF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C6)-アルキル、SCF3、SF5、OCHF2、OCH2F、OCF2-CHF2、O-フェニル、OH、NO2であり;
R10、R11はH、場合によっては1〜3個のFで置換されている(C1-C6)-アルキル若しくは(C3-C6)-シクロアルキル、又はヘテロアリールであり;R10とR11はそれらが結合したN原子と共に4、5若しくは6-員の飽和、部分飽和若しくは不飽和の複素環を形成してもよく、該複素環においてC原子はN、O、S、SO、SO2で置換されてもよく;
Xは-CH2-又は-CH2CH2-である。
R8、R9は独立してH、F、Cl、Br、CF3、OCF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C6)-アルキル、SCF3、SF5、OCHF2、OCH2F、OCF2-CHF2、O-フェニル、OH、NO2であり;
R10、R11はH、場合によっては1〜3個のFで置換されている(C1-C6)-アルキル若しくは(C3-C6)-シクロアルキル、又はヘテロアリールであり;R10とR11はそれらが結合したN原子と共に4、5若しくは6-員の飽和、部分飽和若しくは不飽和の複素環を形成してもよく、該複素環においてC原子はN、O、S、SO、SO2で置換されてもよく;
Xは-CH2-又は-CH2CH2-である。
式Iの化合物で好ましいのは、フェニルがR9のみで置換されている化合物である。
更に式Iの化合物で好ましいのは、R9がパラ−位置にある化合物である。
更に式Iの化合物で好ましいのは、R9がパラ−位置にある化合物である。
式Iの化合物で好ましいのは、1つ若しくはそれ以上の置換基が下記の意味を有する化合物である:
R1、R2がH;
R3がH、(C1-C6)-アルキル;
R4がH;
R5がH;
R6がH;
R7が(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、(C1-C6)アルキレン-フェニル、(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキレン-フェニル、(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、フェニル、O-フェニル、(C1-C6)アルキレン-S(O)n-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキレン-NR10R11、(C1-C6)アルキレン-CONR10R11、(C1-C6)アルキレン-SO2NR10R11、(C1-C6)アルキレン-NR10SO2-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキレン-OCONR10R11、(C1-C6)アルキレン-NR10COR11、(C1-C6)アルキレン-NR10CONR11、ここでアルキルは1つ若しくはそれ以上のフッ素原子又はフェニルで置換されていてもよく、そしてnは0、1又は2であり得る;
R1、R2がH;
R3がH、(C1-C6)-アルキル;
R4がH;
R5がH;
R6がH;
R7が(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、(C1-C6)アルキレン-フェニル、(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキレン-フェニル、(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、フェニル、O-フェニル、(C1-C6)アルキレン-S(O)n-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキレン-NR10R11、(C1-C6)アルキレン-CONR10R11、(C1-C6)アルキレン-SO2NR10R11、(C1-C6)アルキレン-NR10SO2-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキレン-OCONR10R11、(C1-C6)アルキレン-NR10COR11、(C1-C6)アルキレン-NR10CONR11、ここでアルキルは1つ若しくはそれ以上のフッ素原子又はフェニルで置換されていてもよく、そしてnは0、1又は2であり得る;
R8がH;
R9がCF3;
R10、R11がH、場合によっては1ないし3個のFで置換されていてもよい(C1-C6)-アルキル若しくは(C3-C6)-シクロアルキル、ヘテロアリールであるか; R10とR11はそれらが結合したN原子と一緒に4、5若しくは6-員複素環であって、C原子がN、O、S、SO、SO2で置換されてもよい該複素環を形成する;
Xが-CH2-。
R9がCF3;
R10、R11がH、場合によっては1ないし3個のFで置換されていてもよい(C1-C6)-アルキル若しくは(C3-C6)-シクロアルキル、ヘテロアリールであるか; R10とR11はそれらが結合したN原子と一緒に4、5若しくは6-員複素環であって、C原子がN、O、S、SO、SO2で置換されてもよい該複素環を形成する;
Xが-CH2-。
式Iの化合物でまた好ましいのは、1つ若しくはそれ以上の置換基が下記の意味を有する化合物である:
R1、R2がH;
R3がH、(C1-C6)-アルキル;
R4がH;
R5がH;
R6がH;
R7が(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、(C1-C6)アルキレン-フェニル、(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキレン-フェニル、(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、フェニル、O-フェニル、ここでアルキルは1つ若しくはそれ以上のフッ素原子若しくはフェニルで置換されていてもよく、そしてnは0、1又は2であり得る;
R8がH;
R9がCF3;
Xが-CH2-。
R1、R2がH;
R3がH、(C1-C6)-アルキル;
R4がH;
R5がH;
R6がH;
R7が(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、(C1-C6)アルキレン-フェニル、(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキレン-フェニル、(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、フェニル、O-フェニル、ここでアルキルは1つ若しくはそれ以上のフッ素原子若しくはフェニルで置換されていてもよく、そしてnは0、1又は2であり得る;
R8がH;
R9がCF3;
Xが-CH2-。
特に好ましい式Iの化合物は、
R1、R2、R5、R6がH;
R3がH、(C1-C6)-アルキル;
R4がH;
R7が(C1-C6)-アルキル;
R8がCF3;
R9がH;
Xが-CH2-、
である化合物である。
R1、R2、R5、R6がH;
R3がH、(C1-C6)-アルキル;
R4がH;
R7が(C1-C6)-アルキル;
R8がCF3;
R9がH;
Xが-CH2-、
である化合物である。
本発明はまた、本願に記載した本発明の好ましい態様の全ての組み合わせをも包含する。
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11の中のアルキル及びアルケニル基は直鎖若しくは分岐鎖であることができ、そして1ないし4個のフッ素原子で置換されていてもよい。
他に指示がない限り、用語「ヘテロアリール」とは4ないし11個の炭素原子を有する芳香族、一−若しくは二環式環であって、少なくとも1個の炭素原子がN、O又はSから成る群から選ばれるヘテロ原子で置き換えられたものを云う。
式Iの化合物はそれらのラセミ体、ラセミ混合物、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー、及びジアステレオマーの混合物、並びにそれらの互変異性体の形体で存在し得る。本発明は式Iの化合物のこれらの異性体及び互変異性体の形体の全てを包含する。これらの異性形体は、いくつかの場合について具体的に記載しないが、公知の方法で得ることができる。
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11の中のアルキル及びアルケニル基は直鎖若しくは分岐鎖であることができ、そして1ないし4個のフッ素原子で置換されていてもよい。
他に指示がない限り、用語「ヘテロアリール」とは4ないし11個の炭素原子を有する芳香族、一−若しくは二環式環であって、少なくとも1個の炭素原子がN、O又はSから成る群から選ばれるヘテロ原子で置き換えられたものを云う。
式Iの化合物はそれらのラセミ体、ラセミ混合物、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー、及びジアステレオマーの混合物、並びにそれらの互変異性体の形体で存在し得る。本発明は式Iの化合物のこれらの異性体及び互変異性体の形体の全てを包含する。これらの異性形体は、いくつかの場合について具体的に記載しないが、公知の方法で得ることができる。
薬学的に許容し得る塩は、水への溶解性が初期の又は基本の化合物の溶解性よりも大きいので、医薬用途に特に適する。これらの塩は薬学的に許容されるアニオン又はカチオンを有さなければならない。本発明の化合物の薬学的に許容し得る好適な酸付加塩は、無機酸の塩、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸の塩、及び有機酸の塩、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p−トルエンスルホン酸及び酒石酸の塩である。薬学的に許容される好適な塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩及びカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム塩及びカルシウム塩)、及びトロメタモール(2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リジン又はエチレンジアミンの塩である。
薬学的に許容されないアニオンの塩、例えばトリフルオロ酢酸塩も同様に、薬学的許容塩の製造若しくは精製用の有用な中間体として及び/又は非治療的用途、例えば生体外の
適用、に使用するための有用な中間体として、本発明の範囲に属する。
適用、に使用するための有用な中間体として、本発明の範囲に属する。
本願で使用する用語“生理学的官能性誘導体”とは、本発明の式Iの化合物の生理学的に許容される誘導体、例えばエステルであって、例えばヒトのような哺乳類に投与すると、式Iの化合物又はその活性代謝産物を(直接又間接的に)形成することができるものを云う。
生理学的官能性誘導体は、例えば、H.Okada外、Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されたような、本発明の化合物のプロドラッグも含む。かかるプロドラッグは生体内で本発明の化合物に代謝される。これらのプロドラッグはそれ自体は活性でも活性でなくともよい。
本発明の化合物は種々の多様な形、例えば無定形及び結晶多形の形体、で存在し得る。本発明の化合物の全ての多形体は本発明の範囲内に属し、そして本発明の更なる側面である。
本願で「式Iの化合物」とは全て、上記の式Iの化合物、それらの塩、溶媒和物、及び本願に記載したような生理学的官能性誘導体を云う。
本願で「式Iの化合物」とは全て、上記の式Iの化合物、それらの塩、溶媒和物、及び本願に記載したような生理学的官能性誘導体を云う。
用途
本発明は更に式Iの化合物の使用及びPPARリガンドとしてのそれらの医薬組成物に関する。本発明のPPARリガンドはPPAR活性の調節剤として適当である。
ペルオキシソーム増殖剤−活性化受容体(PPAR)は、リガンドによって活性化することができそして核ホルモン受容体の種類に属する転写ファクターである。3つのPPARイソ型、PPARアルファ、PPARガンマ及びPPARデルタ(PPARベータと同じ)があり、これらは異なる遺伝子によりエンコードされる(Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR):structure, mechanisms of activation and diverse functions:Motojima K., Cell Struct Funct., 1993, 18(5), 267-77)。
本発明は更に式Iの化合物の使用及びPPARリガンドとしてのそれらの医薬組成物に関する。本発明のPPARリガンドはPPAR活性の調節剤として適当である。
ペルオキシソーム増殖剤−活性化受容体(PPAR)は、リガンドによって活性化することができそして核ホルモン受容体の種類に属する転写ファクターである。3つのPPARイソ型、PPARアルファ、PPARガンマ及びPPARデルタ(PPARベータと同じ)があり、これらは異なる遺伝子によりエンコードされる(Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR):structure, mechanisms of activation and diverse functions:Motojima K., Cell Struct Funct., 1993, 18(5), 267-77)。
ヒトにおいて、PPARガンマは3種の異形、PPARガンマ1、ガンマ2及びガンマ3、で存在し、それらはプロモータの選択的使用及び異なるmRNAスプライシングの結果である。異なるPPARは異なる組織分布を有し、そして異なる生理学的機能を調節する。PPARは多くの遺伝子の調節のいろいろな側面で重要な役割を果たす。該遺伝子の産生物は直接的に又は間接的に、脂質及び炭水化物の代謝に深く係わる。従って、例えばPPARアルファ受容体は肝臓中の脂肪酸異化代謝又はリポタンパク質代謝の調節に重要な役割を果たし、一方PPARガンマは例えば脂肪細胞分化の調節に深く関与する。しかしながら、それに加えて、PPARは、炭水化物若しくは脂質の代謝に直接結びつかない生理学的過程を含めて、多くの他の生理学的過程の調節にも関係する。異なるPPARの活性は種々の脂肪酸、脂肪酸誘導体及び合成化合物により、いろいろな程度に調節することができる。機能、生理学的効果及び病態生理学についての関連する検討のために、Berger, J. 外、Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. 外、J. Med. Chem., 2000,
43 (4), 527-550; Kliewer, S. 外、Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Moller, D.E. 及びBerger, J.P., Int J Obes Relat Metab Disord., 2003, 27 Suppl 3, 17-21; Ram, V.J., Drugs Today, 2003, 39(8),609-32)を参照されたい。
43 (4), 527-550; Kliewer, S. 外、Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Moller, D.E. 及びBerger, J.P., Int J Obes Relat Metab Disord., 2003, 27 Suppl 3, 17-21; Ram, V.J., Drugs Today, 2003, 39(8),609-32)を参照されたい。
3種のPPAR−イソ型の中で、PPARデルタの生理学的機能は長い間謎のままであった。PPARデルタについて最初に提案された薬理学的役割はコレステロールホメオスタシスの調節であった。幾分選択的なPPARデルタリガンドL−165041は糖尿病動物モデルにおいて血漿コレステロールを上昇させることが示された(Berger J. 外、J.Biol. Chem., 1999, 274, 6718-6725; Leibowitz M.D.外、FEBS Lett., 2000, 473(3), 333-336)。肥満のインスリン抵抗性赤毛猿において、強力且つ選択的PPARデルタリガン
ドGW501516はHDL−コレステロールを上昇させ、血漿LDL−コレステロール、トリグリセリド及びインスリンレベルを下げる(Oliver, W. 外、Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 5306-5311)。二重PPARデルタ/PPARアルファアゴニストYM−16638は、赤毛猿及びカニクイザルにおける血漿脂質を著しく下げ(Goto, S. 外、Br. J. Pharm., 1996, 118, 174-178)、そして2週間の臨床試験で、健康なボランティアに同様に作用する(Shimokawa, T.外、Drug Dev. Res., 1996, 38, 86-92)。更に最近の刊行物は、PPARデルタは異常脂質血症、インスリン抵抗性2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症及び症候群Xの治療に重要な対象であることを強調する(Wang,Y-X.外、Cell, 2003, 113, 159-170; Luquet, S. 外、FASEB J., 2003, 17, 209-226; Tanaka, T. 外、PNAS, 2003, 100, 15924-15929; Holst, D. 外、BioChem. Biophys. Acta, 2003, 1633, 43-50; Dressel, U. 外、Mol. Endocrin., 2003, 17, 2477-2493; Lee, C.H. 外、Science, 2003, 302, 453-457)。
ドGW501516はHDL−コレステロールを上昇させ、血漿LDL−コレステロール、トリグリセリド及びインスリンレベルを下げる(Oliver, W. 外、Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 5306-5311)。二重PPARデルタ/PPARアルファアゴニストYM−16638は、赤毛猿及びカニクイザルにおける血漿脂質を著しく下げ(Goto, S. 外、Br. J. Pharm., 1996, 118, 174-178)、そして2週間の臨床試験で、健康なボランティアに同様に作用する(Shimokawa, T.外、Drug Dev. Res., 1996, 38, 86-92)。更に最近の刊行物は、PPARデルタは異常脂質血症、インスリン抵抗性2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症及び症候群Xの治療に重要な対象であることを強調する(Wang,Y-X.外、Cell, 2003, 113, 159-170; Luquet, S. 外、FASEB J., 2003, 17, 209-226; Tanaka, T. 外、PNAS, 2003, 100, 15924-15929; Holst, D. 外、BioChem. Biophys. Acta, 2003, 1633, 43-50; Dressel, U. 外、Mol. Endocrin., 2003, 17, 2477-2493; Lee, C.H. 外、Science, 2003, 302, 453-457)。
脂質−、グルコース−及びコレステロール−代謝の調節剤としてのその作用に加え、PPARデルタは、胚発生、着床(implantation)及び骨形成に役割を果たすことが知られている(Lim, H. and Dey, S.K., Trends Endocrinol Metab., 2000, 11(4),137-42; Ding, N.Z. 外、Mol Reprod Dev., 2003, 66(3), 218-24; Mano, H. 外、J Biol Chem., 2000, 275(11), 8126-32)。
数多くの刊行物により、PPARデルタがケラチン生成細胞の増殖及び分化を引き起こすことが示されており、これはすなわち、PPARデルタが皮膚障害及び傷の治癒に役立つことを示す(Di-Poi, N. 外、J Steroid Biochem Mol Biol., 2003, 85(2-5), 257-65; Tan, N.S.外、Am J Clin Dermatol., 2003,4(8), 523-30; Wahli, W., Swiss Med Wkly.,
2002, 132(7-8),83-91)。
2002, 132(7-8),83-91)。
PPARデルタはCNSに著しく発現されるように見える。しかしながらその機能の多くはまだ発見されていない。しかしながら、1つだけ興味のあるのは、PPARデルタはげっ歯類乏突起膠細胞、即ち、CNSの主に脂質生成細胞、に発現されたとの発見である(J. Granneman, 外、J. Neurosci. Res., 1998, 51, 563-573)。更に、PPARデルタ選択性アゴニストは、マウス培養物中で乏突起膠細胞ミエリン遺伝子発現及びミエリン鞘直径を著しく増加することも見出された(I. Saluja 外、Glia, 2001, 33, 194-204)。従って、PPARデルタ活性剤は、脱髄性及び髄鞘形成障害性の疾患の治療に役に立つであろう。
脱髄症状はミエリン−多くの神経線維を覆う脂質及びタンパク質の多重緻密層−の損失に現れる。これらの層は中枢神経系(CNS)における乏突起膠細胞、及び末梢神経系(PNS)中のシュワン細胞から生じる。脱髄症状のある患者において、脱髄は元に戻せないかもしれない。それは通常軸索変性を伴うか又は続発し、そしてしばしば細胞変性を続発する。脱髄は、異常な免疫反応、局部傷害、局所貧血、代謝障害、毒物、若しくはウイルス感染によるニューロン損傷若しくはミエリン自体の損傷の結果として生じ得る(Prineas及びMcDonald, Demyelinating Diseases. In Greenfield's Neuropathology, 第6版 (Edward Arnold: New York, 1997) 813-811, Beers and Berkow, eds., The Merck Manual of
Diagnosis and Therapy, 第17版 (Whitehouse Station, N.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483)。
Diagnosis and Therapy, 第17版 (Whitehouse Station, N.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483)。
中枢脱髄(CNSの脱髄)はいくつかの条件で起き、しばしば病因が不確定で、主な脱髄疾患として知られるようになった。これらの中で、多発性硬化症(MS)が最も一般的である。他の主な脱髄疾患は副腎白質ジストロフィー(ALD)、副腎脊髄ニューロパシー、AIDS−空胞性脊髄症、HTLV−関連脊髄症、レーバー遺伝性視神経萎縮、進行性多病巣性白質脳症(PML)、亜急性硬化性汎脳炎、ギラン・バレー(Guillian-Barre)
症候群及び熱帯性痙性不全対麻痺を含む。更に、脱髄がCNSで起こり得る急性症状、例えば急性播種性脳脊髄炎(ADEM)及び急性ウイルス性脳炎がある。更に、急性横断性脊髄炎、原因不明の急性脊髄離断が1つ若しくはそれ以上の隣接する胸分節中の灰白質及び白質の両方に作用する症候群も脱髄となり得る。また、ミエリン形成性グリア細胞が損傷される障害、例えば、脊髄損傷、ニューロパシー及び神経損傷がある。
症候群及び熱帯性痙性不全対麻痺を含む。更に、脱髄がCNSで起こり得る急性症状、例えば急性播種性脳脊髄炎(ADEM)及び急性ウイルス性脳炎がある。更に、急性横断性脊髄炎、原因不明の急性脊髄離断が1つ若しくはそれ以上の隣接する胸分節中の灰白質及び白質の両方に作用する症候群も脱髄となり得る。また、ミエリン形成性グリア細胞が損傷される障害、例えば、脊髄損傷、ニューロパシー及び神経損傷がある。
本発明はPPARの活性、特にPPARデルタ及びPPARアルファの活性の調節に適した式Iの化合物に関する。調節の特徴に依存して、式Iの化合物は本願に記載した症状の治療、制御及び予防、並びにそれに関係した多くの医薬への適用に適する(例えば、Berger, J. 外、Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. 外、J. Med. Chem., 2000, 43(4), 527-550; Kliewer, S. 外、Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Fruchart, J.C. 外、2001, Pharmacological Research, 44(5), 345-52; Kersten, S. 外、Nature, 2000, 405, 421-424; Torra, I.P. 外、Curr Opin Lipidol, 2001,12, 245-254を参照)。
このタイプの化合物は下記の治療及び/又は予防に特に適する:
1.- 脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害。
- インスリン抵抗が関係した障害
2.真性糖尿病、特に2型糖尿病、それに関連する続発症の予防を含む。
これについての特別な側面は
- 高血糖症
- インスリン抵抗性の改善、
- 耐糖能の改善、
- 膵臓β細胞の保護、
- マクロ−及びミクロ血管障害の予防、
1.- 脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害。
- インスリン抵抗が関係した障害
2.真性糖尿病、特に2型糖尿病、それに関連する続発症の予防を含む。
これについての特別な側面は
- 高血糖症
- インスリン抵抗性の改善、
- 耐糖能の改善、
- 膵臓β細胞の保護、
- マクロ−及びミクロ血管障害の予防、
3.異常脂質血症及びその続発症、例えば、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、脳血管障害等、特に下記の因子の1つ若しくはそれ以上で特徴付けられるもの(しかしこれらに限定されない):
- 高血漿トリグリセリド濃度、食後高血漿トリグリセリド濃度、
- 低HDLコレステロール濃度、
- 低ApoAリポタンパク質濃度、
- 高LDLコレステロール濃度、
- 低密度LDLコレステロール粒子、
- 高ApoBリポタンパク質濃度。
4.下記のような代謝症候群に関連し得る種々の他の症状:
- 肥満(過剰体重)、中心性肥満を含む、
- 血栓症(thromboses)、凝固能亢進性及び血栓症前(prothrombotic)状態(動脈及び静脈)、
- 高血圧、
- 心不全、例えば(これらに限定されないが)、続発する心筋梗塞、高血圧性心臓病又は心筋症。
- 高血漿トリグリセリド濃度、食後高血漿トリグリセリド濃度、
- 低HDLコレステロール濃度、
- 低ApoAリポタンパク質濃度、
- 高LDLコレステロール濃度、
- 低密度LDLコレステロール粒子、
- 高ApoBリポタンパク質濃度。
4.下記のような代謝症候群に関連し得る種々の他の症状:
- 肥満(過剰体重)、中心性肥満を含む、
- 血栓症(thromboses)、凝固能亢進性及び血栓症前(prothrombotic)状態(動脈及び静脈)、
- 高血圧、
- 心不全、例えば(これらに限定されないが)、続発する心筋梗塞、高血圧性心臓病又は心筋症。
5.炎症反応と関係がある障害又は症状:
- アテローム性動脈硬化症、例えば(これらに限定されないが)、狭心症又は心筋梗塞を含む冠状動脈硬化症、発作、
- 血管再狭窄又は再閉塞、
- 慢性炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎、
- 喘息、
- 紅斑性狼瘡(LE)又は炎症性リウマチ性障害、例えば、関節リウマチ、
- 他の炎症状態。
6.細胞サイクル又は細胞分化過程の障害:
- 脂肪細胞腫瘍、
- 脂肪腫癌腫、例えば脂肪肉腫、
- 固形腫瘍及び新生物、例えば(これらに限定されないが)、胃腸管の癌腫、肝臓の癌腫、胆管の癌腫、及び膵臓の癌腫、内分泌腺腫瘍、肺の癌腫、腎臓の癌腫、及び尿管の癌腫、生殖管の癌腫、前立腺癌腫等、
- 急性及び慢性骨髄増殖性障害及びリンパ腫、
- 血管形成。
- アテローム性動脈硬化症、例えば(これらに限定されないが)、狭心症又は心筋梗塞を含む冠状動脈硬化症、発作、
- 血管再狭窄又は再閉塞、
- 慢性炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎、
- 喘息、
- 紅斑性狼瘡(LE)又は炎症性リウマチ性障害、例えば、関節リウマチ、
- 他の炎症状態。
6.細胞サイクル又は細胞分化過程の障害:
- 脂肪細胞腫瘍、
- 脂肪腫癌腫、例えば脂肪肉腫、
- 固形腫瘍及び新生物、例えば(これらに限定されないが)、胃腸管の癌腫、肝臓の癌腫、胆管の癌腫、及び膵臓の癌腫、内分泌腺腫瘍、肺の癌腫、腎臓の癌腫、及び尿管の癌腫、生殖管の癌腫、前立腺癌腫等、
- 急性及び慢性骨髄増殖性障害及びリンパ腫、
- 血管形成。
7.CNS障害、神経変性障害及び/又は脱髄障害:
- アルツハイマー病、
- 多発性硬化症、
- パーキンソン病、
- 副腎白質ジストロフィー(ALD)、
- 副腎脊髄ニューロパシー、
- AIDS−空胞性脊髄症、
- HTLV−関連脊髄症、
- レーバー遺伝性視神経萎縮、
- 進行性多病巣性白質脳症(PML)、
- 亜急性硬化性汎脳炎、
- ギラン・バレー症候群、
- 熱帯痙性不全対麻痺、
- 急性播種性脳脊髄炎(ADEM)、
- 急性ウイルス性脳炎、
- 急性横断性脊髄炎、
- 脊髄及び脳外傷(トラウマ)、
- シャロット−マリー−歯疾患。
- アルツハイマー病、
- 多発性硬化症、
- パーキンソン病、
- 副腎白質ジストロフィー(ALD)、
- 副腎脊髄ニューロパシー、
- AIDS−空胞性脊髄症、
- HTLV−関連脊髄症、
- レーバー遺伝性視神経萎縮、
- 進行性多病巣性白質脳症(PML)、
- 亜急性硬化性汎脳炎、
- ギラン・バレー症候群、
- 熱帯痙性不全対麻痺、
- 急性播種性脳脊髄炎(ADEM)、
- 急性ウイルス性脳炎、
- 急性横断性脊髄炎、
- 脊髄及び脳外傷(トラウマ)、
- シャロット−マリー−歯疾患。
8.皮膚障害及び/又は傷治癒過程の障害:
- 紅斑落屑性皮膚病、例えば乾癬、
- 尋常性座瘡、
- 他の皮膚障害及びPPARにより調節される皮膚科の症状、
- 湿疹及び神経皮膚炎、
- 皮膚炎、例えば脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎、
- 角膜炎及び角化症、例えば脂漏性角化症、老人性角化症、光線性角化症、光誘発角化症、又は毛包性角化症、
- ケロイド及びケロイド予防、
- いぼ、コンジローム又は尖圭コンジロームを含む、
- ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)感染、例えば性病乳頭腫、例えば伝染性軟属腫、白板症のようなウイルス性いぼ、
- 丘疹皮膚病、例えば扁平苔癬、
- 皮膚癌、例えば基底細胞癌腫、メラノーマ又は皮膚T−細胞リンパ腫、
- 限局性良性表皮腫瘍、例えば角皮症、表皮母斑、
- 霜焼け、
- 傷の治癒。
9.他の障害
- 高血圧、
- 膵炎、
- 症候群X、
- 多嚢性卵巣症候群(PCOS)、
- 喘息、
- 骨関節炎、
- 紅斑性狼瘡(LE)又は炎症性リウマチ性障害、例えば関節リウマチ、
- 脈管炎、
- 消耗(悪液質)、
- 痛風、
- 虚血/再潅流症候群、
- 急性呼吸窮迫症候群(ARDS)。
- 紅斑落屑性皮膚病、例えば乾癬、
- 尋常性座瘡、
- 他の皮膚障害及びPPARにより調節される皮膚科の症状、
- 湿疹及び神経皮膚炎、
- 皮膚炎、例えば脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎、
- 角膜炎及び角化症、例えば脂漏性角化症、老人性角化症、光線性角化症、光誘発角化症、又は毛包性角化症、
- ケロイド及びケロイド予防、
- いぼ、コンジローム又は尖圭コンジロームを含む、
- ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)感染、例えば性病乳頭腫、例えば伝染性軟属腫、白板症のようなウイルス性いぼ、
- 丘疹皮膚病、例えば扁平苔癬、
- 皮膚癌、例えば基底細胞癌腫、メラノーマ又は皮膚T−細胞リンパ腫、
- 限局性良性表皮腫瘍、例えば角皮症、表皮母斑、
- 霜焼け、
- 傷の治癒。
9.他の障害
- 高血圧、
- 膵炎、
- 症候群X、
- 多嚢性卵巣症候群(PCOS)、
- 喘息、
- 骨関節炎、
- 紅斑性狼瘡(LE)又は炎症性リウマチ性障害、例えば関節リウマチ、
- 脈管炎、
- 消耗(悪液質)、
- 痛風、
- 虚血/再潅流症候群、
- 急性呼吸窮迫症候群(ARDS)。
処方
所望の生物学的効果を達成するために必要な式Iの化合物の量は、多くの因子、例えば選んだ化合物、意図する用途、投与態様及び患者の臨床的症状に依存する。1日当たりの用量は一般に、1日につき体重1kg当たり0.001mg〜100mg(典型的には0.01mg〜50mg)、例えば0.1〜10mg/kg/日である。静脈投与用量は例えば0.001mg〜1.0mg/kgの範囲であることができ、それは10ng〜100ng/kg/分の注入として適当に投与することができる。これらの目的に適した注入溶液は、例えば0.1ng〜10mg/ml、典型的には1ng〜10mg/mlを含むことができる。1回の用量は、例えば活性成分1mg〜10gを含み得る。従って、注射ア
ンプルは、例えば1mg〜100mgを含み得、そして例えばカプセル又は錠剤のような経口投与することができる単回投与製剤は、例えば0.05〜1000mg、典型的には0.5〜600mgを含み得る。上記の症状の治療には、式Iの化合物はそれ自体で使用し得るが、好ましくは許容される担体との薬学的組成物の形態である。勿論、担体は組成物の他の成分と適合性で、且つ患者の健康に有害でないという意味で許容されるものでなければならない。担体は固体、液体又は両方であり得、好ましくは化合物と単回服用分、例えば錠剤として処方され、これは活性成分を0.05%〜95重量%含み得る。式Iの他の化合物を含む他の薬学的活性物質は同様に存在してもよい。本発明の薬学的組成物は公知の薬学的方法の一つにより製造することができ、該方法は本質的には成分を薬理学的に許容される担体及び/又は賦形剤と混合することから成る。
所望の生物学的効果を達成するために必要な式Iの化合物の量は、多くの因子、例えば選んだ化合物、意図する用途、投与態様及び患者の臨床的症状に依存する。1日当たりの用量は一般に、1日につき体重1kg当たり0.001mg〜100mg(典型的には0.01mg〜50mg)、例えば0.1〜10mg/kg/日である。静脈投与用量は例えば0.001mg〜1.0mg/kgの範囲であることができ、それは10ng〜100ng/kg/分の注入として適当に投与することができる。これらの目的に適した注入溶液は、例えば0.1ng〜10mg/ml、典型的には1ng〜10mg/mlを含むことができる。1回の用量は、例えば活性成分1mg〜10gを含み得る。従って、注射ア
ンプルは、例えば1mg〜100mgを含み得、そして例えばカプセル又は錠剤のような経口投与することができる単回投与製剤は、例えば0.05〜1000mg、典型的には0.5〜600mgを含み得る。上記の症状の治療には、式Iの化合物はそれ自体で使用し得るが、好ましくは許容される担体との薬学的組成物の形態である。勿論、担体は組成物の他の成分と適合性で、且つ患者の健康に有害でないという意味で許容されるものでなければならない。担体は固体、液体又は両方であり得、好ましくは化合物と単回服用分、例えば錠剤として処方され、これは活性成分を0.05%〜95重量%含み得る。式Iの他の化合物を含む他の薬学的活性物質は同様に存在してもよい。本発明の薬学的組成物は公知の薬学的方法の一つにより製造することができ、該方法は本質的には成分を薬理学的に許容される担体及び/又は賦形剤と混合することから成る。
本発明の薬学的組成物は経口、直腸、局部、口腔内(例えば舌下)及び非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内)投与に適した組成物であるが、最も適した投与形態は個々のケースで治療する症状の性質及び重症度、並びに各ケースで使用する式Iの化合物の性質に依存する。被覆製剤及び被覆叙放性製剤もまた、本発明の範囲に属する。酸及び胃液に抵抗性の製剤が好ましい。胃液に抵抗性の適当なコーティングは酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのアニオン性ポリマーを含む。
経口投与用の適当な薬学的製剤は分離した単位、例えば、それぞれ式Iの化合物を規定量含むカプセル、カシェ、サッカブルな錠剤若しくは錠剤;粉剤又は顆粒;水性若しくは非水性液体の溶液若しくは懸濁液;又は水中油若しくは油中水エマルションの形態であり得る。これらの組成物は、既に述べたように、活性成分と担体(1つ又はそれ以上の追加の成分から成り得る)を接触させる工程を含むいずれかの適当な薬学的方法により調製し得る。該組成物は一般に、活性成分と液体及び/又は微粉砕固体担体を均一及び均質混合し、その後、生成物を必要に応じて成形することにより製造される。従って、例えば錠剤は、該化合物の粉末又は顆粒を、適当な場合は1つ又はそれ以上の追加の成分と共に圧縮又は成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、例えば粉末又は顆粒のような自由流動形態の化合物を、適当な場合は結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤及び/又は1種(又はそれ以上)の表面活性/分散剤と混合して、適当な機械で錠剤化することにより製造することができる。成形錠剤は、粉末の形態の、不活性液体希釈剤で湿らせた化合物を適当な機械で成形することにより、製造することができる。
口腔内(例えば舌下)投与に適した薬学的組成物は、式Iの化合物と嬌味嬌臭剤、通常スクロース、及びアラビアガム又はトラガカントを含むサッカブルな錠剤、並びにゼラチン及びグリセロール又はスクロース及びアラビアガムのような不活性基材中の該化合物を含むトローチを含む。
非経口投与に適した薬学的組成物は、好ましくは式Iの化合物の無菌水性製剤を含み、該製剤は好ましくは意図する受容者の血液と等張である。これらの製剤は、好ましくは静脈内に投与されるが、投与は皮下、筋肉内、又は皮内注射によっても行い得る。これらの製剤は好ましくは該化合物を水と混合し、得られた溶液を殺菌しそして血液と等張にすることにより製造することができる。本発明の注射可能な組成物は一般に0.1〜5重量%の活性化合物を含む。
直腸内投与に適した薬学的組成物は好ましくは1回の投与量の坐薬の形態にある。これらは式Iの化合物を1種又はそれ以上の慣用の固体担体、例えばカカオ脂、と混合し、そして得られた混合物を成形することにより製造することができる。
直腸内投与に適した薬学的組成物は好ましくは1回の投与量の坐薬の形態にある。これらは式Iの化合物を1種又はそれ以上の慣用の固体担体、例えばカカオ脂、と混合し、そして得られた混合物を成形することにより製造することができる。
皮膚上に局部的に使用するのに適した薬学的組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾール又は油の形態にある。使用できる担体は、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質の2種若しくはそれ以上の組み合わせである。活性成分は一般に組成物の0.1〜15重量%、例えば0.5〜2重量%の濃度で存在する。
経皮投与もまた可能である。経皮用に適した薬学的組成物は、患者の表皮と長期に密着させるのに適した単一膏薬(プラスター)の形態であることができる。かかる膏薬は、適当な場合は緩衝し、そして粘着剤中に溶解及び/又は分散させるか又はポリマー中に分散させた水溶液中に活性成分を含むのが適当である。適当な活性成分濃度は約1〜35%、好ましくは約3〜15%である。特定の可能性は、例えばPharmaceutical Research, 2(6):318(1986)に記載されたように、活性成分がエレクトロトランスポート又はイオン導入により放出されるようにすることである。
式Iの化合物は代謝障害に対する良好な効果を特徴とする。それらは脂質及び糖の代謝に有益に影響を及ぼし、特にトリグリセリドレベルを下げ、そしてII型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症、並びにそれらの多様な続発症の予防及び治療に適する。
他の医薬との組み合わせ
本発明の化合物は単独で又は、例えば代謝障害若しくはしばしばそれに関連する障害に好ましい効果を及ぼす更なる薬理学的活性物質の1種若しくはそれ以上と組み合わせて投与することができる。かかる医薬の例は下記の通りである。
1.血糖を下げる医薬、抗糖尿病薬、
2.異常脂質血症治療用の活性成分、
3.抗アテローム性動脈硬化症薬、
4.肥満抑制薬、
5.抗炎症活性成分、
6.悪性腫瘍治療用の活性成分、
7.抗血栓活性成分、
8.高血圧治療用の活性成分、
9.心不全治療用の活性成分、及び
10.糖尿病により引き起こされる合併症又は糖尿病に関連する合併症の治療及び/又は予防用の活性成分。
本発明の化合物は単独で又は、例えば代謝障害若しくはしばしばそれに関連する障害に好ましい効果を及ぼす更なる薬理学的活性物質の1種若しくはそれ以上と組み合わせて投与することができる。かかる医薬の例は下記の通りである。
1.血糖を下げる医薬、抗糖尿病薬、
2.異常脂質血症治療用の活性成分、
3.抗アテローム性動脈硬化症薬、
4.肥満抑制薬、
5.抗炎症活性成分、
6.悪性腫瘍治療用の活性成分、
7.抗血栓活性成分、
8.高血圧治療用の活性成分、
9.心不全治療用の活性成分、及び
10.糖尿病により引き起こされる合併症又は糖尿病に関連する合併症の治療及び/又は予防用の活性成分。
それらは本発明の式Iの化合物と、特に効果を相乗的に改良するために組み合わせることができる。活性化合物の組み合わせの投与は、活性成分を患者に別々に投与するか、又は1つの薬学的製剤に複数の活性成分が存在する組み合わせ製品の形態で行うことができる。
述べることができる例は:
抗糖尿病薬
適当な抗糖尿病薬は、例えばRote Liste 2001, 12章又はUSP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に開示されている。抗糖尿病薬は全てのインスリン及びインスリン誘導体、例えばLantus(登録商標)(www.lantus.com.参照)又はApidra(登録商標)、及びその他の即効性インスリン(米国特許第6,221,633号参照)、WO01/04146等に記載されたGLP−1受容体調節剤、又は例えばノボノルディスク社のWO98/08871に開示されたGLP−1受容体調節剤の全てを含む。
抗糖尿病薬
適当な抗糖尿病薬は、例えばRote Liste 2001, 12章又はUSP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に開示されている。抗糖尿病薬は全てのインスリン及びインスリン誘導体、例えばLantus(登録商標)(www.lantus.com.参照)又はApidra(登録商標)、及びその他の即効性インスリン(米国特許第6,221,633号参照)、WO01/04146等に記載されたGLP−1受容体調節剤、又は例えばノボノルディスク社のWO98/08871に開示されたGLP−1受容体調節剤の全てを含む。
経口的に有効な血糖降下性活性成分は、好ましくはスルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシターゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、GLP−1アゴニスト、DPP−IV阻害剤、カリウムチャンネルオープナー、例えばWO97/26265及びWO99/03861に開示されたもの、インスリン抵抗性改善薬、グルコース新生及び/又はグリコーゲン分解の刺激に関係する肝臓酵素の阻害剤、グルコース摂取の調節剤、脂質代謝を変更しそして血液脂質組成の変化に導く化合物、食物取り込みを減少させる化合物、PPAR及びPXR調節剤、及びベータ細胞のATP−依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分。
本発明の一態様では、式Iの化合物はインスリンと組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Iの化合物は肝臓でのグルコース生成に影響を及ぼす物質、例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤(WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188参照)と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Iの化合物は肝臓でのグルコース生成に影響を及ぼす物質、例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤(WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188参照)と組み合わせて投与される。
一態様では、式Iの化合物はスルホニルウレア、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリド、と組み合わせて投与される。
一態様では、式Iの化合物は、ベータ細胞のATP−依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニド、と組み合わせて投与される。
一態様では、式Iの化合物はビグアニド、例えばメトフォルミン(metformin)、と組み合わせて投与される。
更なる態様では、式Iの化合物はメグリチニド、例えばレパグリニド、と組み合わせて投与される。
一態様では、式Iの化合物は、ベータ細胞のATP−依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニド、と組み合わせて投与される。
一態様では、式Iの化合物はビグアニド、例えばメトフォルミン(metformin)、と組み合わせて投与される。
更なる態様では、式Iの化合物はメグリチニド、例えばレパグリニド、と組み合わせて投与される。
一態様では、式Iの化合物はチアゾリジンジオン、例えばシグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr.Reddy's Research FoundationのWO 97/41097に開示された化合物、特に5-[[4-[(3,4-ジヒドロ-3-メチル-4-オキソ-2-キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]-2,4-チアゾリジンジオン、と組み合わせて投与される。
一態様では、式Iの化合物はDPPIV阻害剤、例えばWO98/19998、WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、WO01/72290、WO02/38541、WO03/040174に記載されたDPPIV阻害剤、特にP93/01(1-シクロペンチル-3-メチル-1-オキソ-2-ペンタンアンモニウムクロリド)、P31/98、LAF237(1-[2-[3-ヒドロキシアダマンタ-1-イルアミノ)アセチル]ピロリジン-2-(S)-カルボニトリル)、TS021((2S,4S)-4-フルオロ-1-[[(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)アミノ]-アセチル]ピロリジン-2-カルボニトリルモノベンゼ
ンスルホネート)と組み合わせて投与される。
ンスルホネート)と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Iの化合物はPPARガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、と組み合わせて投与される。
一態様では、式Iの化合物は、例えばWO 2004/007517、WO 2004/052902、及びWO 2004/052903に直接的に又は間接的に開示されたように、SGLT−1及び/又は2に阻害効果を有する化合物と組み合わせて投与される。
一態様では、式Iの化合物は、例えばWO 2004/007517、WO 2004/052902、及びWO 2004/052903に直接的に又は間接的に開示されたように、SGLT−1及び/又は2に阻害効果を有する化合物と組み合わせて投与される。
一態様では、式Iの化合物はα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール(miglitol)又はアカルボース(acarbose)、と組み合わせて投与される。
一態様では、式Iの化合物は上記の化合物の1種より多くと組み合わせて、例えばスルホニルウレア及びメトフォルミン、スルホニルウレア及びアカルボース、レパグリニド及びメトフォルミン、インスリン及びスルホニルウレア、インスリン及びメトフォルミン、インスリン及びトログリタゾン、インスリン及びロバスタチンと組み合わせて投与される。
一態様では、式Iの化合物は上記の化合物の1種より多くと組み合わせて、例えばスルホニルウレア及びメトフォルミン、スルホニルウレア及びアカルボース、レパグリニド及びメトフォルミン、インスリン及びスルホニルウレア、インスリン及びメトフォルミン、インスリン及びトログリタゾン、インスリン及びロバスタチンと組み合わせて投与される。
脂質調節剤
本発明の一態様では、式Iの化合物はHMGCoAレダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、イバスタチン、イタバスタチン、アトロバスタチン、ロスバスタチン、と組み合わせて投与される。
一態様では、式Iの化合物は胆汁酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与される(例えばUS
6,245,744、US 6,221,897、US 6,277,831、EP 0683 773、EP 0683 774参照)。
本発明の一態様では、式Iの化合物はHMGCoAレダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、イバスタチン、イタバスタチン、アトロバスタチン、ロスバスタチン、と組み合わせて投与される。
一態様では、式Iの化合物は胆汁酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与される(例えばUS
6,245,744、US 6,221,897、US 6,277,831、EP 0683 773、EP 0683 774参照)。
本発明の一態様では、式Iの化合物は重合性胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレセベラム、と組み合わせて投与される。
一態様では、式Iの化合物は、例えばWO 0250027に記載されたコレステロール吸収阻害剤、又はエゼチミブ、チクエシド(tiqueside)、パマクエシド(pamaqueside)と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Iの化合物はLDL受容体誘発剤と組み合わせて投与される(例えばUS 6,342,512参照)。
一態様では、式Iの化合物は、例えばWO 0250027に記載されたコレステロール吸収阻害剤、又はエゼチミブ、チクエシド(tiqueside)、パマクエシド(pamaqueside)と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Iの化合物はLDL受容体誘発剤と組み合わせて投与される(例えばUS 6,342,512参照)。
本発明の一態様では、式Iの化合物は充填剤、好ましくは不溶性充填剤と組み合わせて投与される(例えばcarob/Caromax(登録商標)(Zunft H J;外、Carob pulp preparation
for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月),18(5),230-6 参照)。Caromax(登録商標)はNutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Mainからのイナゴマメ(carob)−含有製品である。Caromax(登録商標)との組み合わせは、1つの製剤で又は式Iの化合物とCaromax(登録商標)とを別々に投与することにより可能である。これに関して、Caromax(登録商標)は食物製品、例えばパン製品又はミューズリーバー、の形態で投与することもできる。
for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月),18(5),230-6 参照)。Caromax(登録商標)はNutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Mainからのイナゴマメ(carob)−含有製品である。Caromax(登録商標)との組み合わせは、1つの製剤で又は式Iの化合物とCaromax(登録商標)とを別々に投与することにより可能である。これに関して、Caromax(登録商標)は食物製品、例えばパン製品又はミューズリーバー、の形態で投与することもできる。
本発明の一態様では、式Iの化合物はPPARアルファアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Iの化合物は、フィブレート、例えばフェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Iの化合物はニコチン酸又はナイアシンと組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Iの化合物は、CETP阻害剤、例えばCP−529,414(トルセトラピブ)と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Iの化合物はACAT阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Iの化合物はMTP阻害剤、例えばインプリタピド、と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Iの化合物は酸化防止剤と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Iの化合物はリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Iの化合物はATPシトレートリアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Iの化合物はスクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Iの化合物はリポタンパク質(a)アンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Iの化合物は、フィブレート、例えばフェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Iの化合物はニコチン酸又はナイアシンと組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Iの化合物は、CETP阻害剤、例えばCP−529,414(トルセトラピブ)と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Iの化合物はACAT阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Iの化合物はMTP阻害剤、例えばインプリタピド、と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Iの化合物は酸化防止剤と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Iの化合物はリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Iの化合物はATPシトレートリアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Iの化合物はスクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Iの化合物はリポタンパク質(a)アンタゴニストと組み合わせて投与される。
肥満抑制薬
本発明の一態様では、式Iの化合物はリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット、と組み合わせて投与される。
一態様では、更なる活性成分はフェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
他の態様では、更なる活性成分はシブトラミンである。
本発明の一態様では、式Iの化合物はリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット、と組み合わせて投与される。
一態様では、更なる活性成分はフェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
他の態様では、更なる活性成分はシブトラミンである。
更なる態様では、式Iの化合物はCART調節剤(“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice”Asakawa, A, 外、M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照)、NPYアンタゴニスト、例えばナフタレン-1-スルホン酸{4-[(4-アミノキナゾリン-2-イルアミノ)メチル]-シクロヘキシルメチル}アミド ヒドロクロリド(CGP 71683A))、MC4アゴニスト(例えば1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸[2-(3a-ベンジル-2メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]-アミド; (WO 01/91752))、オレキシンアンタゴニスト(例えば1-(2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル)-3-[1,5]ナフチリジン-4-イルウレア ヒドロクロリド(SB-334867-A))、H3 アゴニスト(3-シクロヘキシル-1-(4,4-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オン シュウ酸塩
(WO 00/63208)); TNFアゴニスト、CRFアンタゴニスト(例えば[2-メチル-9-(2,4,6-トリメチルフェニル)-9H-1,3,9-トリアザフルオレン-4-イル]ジプロピルアミン(WO 00/66585))、CRF BPアンタアゴニスト(例えばウロコルチン)、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト(例えば1-(4-クロロ-3-メタンスルホニルメチル-フェニル)-2-[2-(2,3-ジメチル-1H-インドール-6-イルオキシ)エチルアミノ]-エタノール ヒドロクロリド(WO 01/83451))、MSH(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、CCK−A アゴニスト(例えば{2-[4-(4-クロロ-2,5-ジメトキシフェニル)-5-(2-シクロヘキシル-エチル)チアゾール-2-イルカルバモイル]-5,7-ジメチルインドール-1-イル}酢酸 トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525))、セロトニン再摂取阻害剤(例えばデクスフェンフルラミン)、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物(例えばWO 00/71549)、5HTアゴニスト、例えば1-(3-エチルベンゾフラン-7-イル)ピペラジン シュウ酸塩(WO 01/09111)、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン)、成長ホルモン放出化合物〔6-ベンジルオキシ-1-(2-ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸第3級ブチルエステル(WO 01/85695)〕、TRHアゴニスト(例えばEP 0 462 884参照)、脱共役タンパク質2又は3調節剤、レプチンアゴニスト(例えばLee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照)、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤(例えばWO 00/40569)、PPAR調節剤(例えばWO 00/78312)、RXR調節剤又はTR−βアゴニストと組み合わせて投与される。
(WO 00/63208)); TNFアゴニスト、CRFアンタゴニスト(例えば[2-メチル-9-(2,4,6-トリメチルフェニル)-9H-1,3,9-トリアザフルオレン-4-イル]ジプロピルアミン(WO 00/66585))、CRF BPアンタアゴニスト(例えばウロコルチン)、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト(例えば1-(4-クロロ-3-メタンスルホニルメチル-フェニル)-2-[2-(2,3-ジメチル-1H-インドール-6-イルオキシ)エチルアミノ]-エタノール ヒドロクロリド(WO 01/83451))、MSH(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、CCK−A アゴニスト(例えば{2-[4-(4-クロロ-2,5-ジメトキシフェニル)-5-(2-シクロヘキシル-エチル)チアゾール-2-イルカルバモイル]-5,7-ジメチルインドール-1-イル}酢酸 トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525))、セロトニン再摂取阻害剤(例えばデクスフェンフルラミン)、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物(例えばWO 00/71549)、5HTアゴニスト、例えば1-(3-エチルベンゾフラン-7-イル)ピペラジン シュウ酸塩(WO 01/09111)、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン)、成長ホルモン放出化合物〔6-ベンジルオキシ-1-(2-ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸第3級ブチルエステル(WO 01/85695)〕、TRHアゴニスト(例えばEP 0 462 884参照)、脱共役タンパク質2又は3調節剤、レプチンアゴニスト(例えばLee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照)、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤(例えばWO 00/40569)、PPAR調節剤(例えばWO 00/78312)、RXR調節剤又はTR−βアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、更なる活性成分はレプチンである。
一態様では、更なる活性成分はデクスアンフェタミン、アンフェタミン、マジンドール又はフェンテルミンである。
一態様では、式Iの化合物は冠循環及び血管系に効果がある医薬、例えばACE阻害剤(例えばラミプリル)、アンギオテンシン−レニン系に作用する医薬、カルシウムアンタゴニスト、ベータ遮断薬等と組み合わせて投与される。
一態様では、式Iの化合物は抗炎症効果を有する医薬と組み合わせて投与される。
一態様では、式Iの化合物は癌治療及び癌予防に使用される医薬と組み合わせて投与される。
一態様では、更なる活性成分はデクスアンフェタミン、アンフェタミン、マジンドール又はフェンテルミンである。
一態様では、式Iの化合物は冠循環及び血管系に効果がある医薬、例えばACE阻害剤(例えばラミプリル)、アンギオテンシン−レニン系に作用する医薬、カルシウムアンタゴニスト、ベータ遮断薬等と組み合わせて投与される。
一態様では、式Iの化合物は抗炎症効果を有する医薬と組み合わせて投与される。
一態様では、式Iの化合物は癌治療及び癌予防に使用される医薬と組み合わせて投与される。
本発明の化合物と1つ又はそれ以上の前述の化合物及び場合によっては1つ又はそれ以上の他の薬理学的活性物質とのあらゆる適当な組み合わせは、本発明に与えられる保護範囲に該当するとみなされることが理解されるであろう。
本発明の化合物の活性は次のようにして試験した:
細胞PPARアルファ検定におけるPPARアゴニストのEC50値の決定
原理
ヒトPPARアルファに結合しそしてアゴニストとしてそれを活性化する物質の効力を、本願ではPPARアルファレポーター細胞系と云われる安定にトランスフェクトしたHEK細胞系(HEK=ヒト胎児腎臓)を使用して分析する。それは2つの遺伝的要素、ルシフェラーゼレポーター要素(pデルタM−GAL4−Luc−Zeo)及びPPARアルファ融合タンパク質(GR−GAL4−ヒトPPARアルファ−LBD)、を含み、該PPARアルファ融合タンパク質はルシフェラーゼレポーター要素の発現をPPARアルファリガンドに依存して媒介する。安定に且つ構成的に発現された融合タンパク質GR−GAL4−ヒトPPARアルファ−LBDはPPARアルファレポーター細胞系の細胞核中でGAL4タンパク質部分を介して、細胞系のゲノムに安定に一体化されたルシフェラーゼレポーター要素の5'−上流のGAL4 DNA結合モチーフに結合する。脂肪酸枯渇ウシ胎児血清(cs−FCS)が検定に使用されると、PPARアルファリガンドの不存在下で、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の弱い発現しかない。PPARアルファリガンドはPPARアルファ融合タンパク質を結合しそして活性化し、それによりルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激する。形成されたルシフェラーゼは適当な基質を介して化学ルミネセンスにより検出することができる。
細胞PPARアルファ検定におけるPPARアゴニストのEC50値の決定
原理
ヒトPPARアルファに結合しそしてアゴニストとしてそれを活性化する物質の効力を、本願ではPPARアルファレポーター細胞系と云われる安定にトランスフェクトしたHEK細胞系(HEK=ヒト胎児腎臓)を使用して分析する。それは2つの遺伝的要素、ルシフェラーゼレポーター要素(pデルタM−GAL4−Luc−Zeo)及びPPARアルファ融合タンパク質(GR−GAL4−ヒトPPARアルファ−LBD)、を含み、該PPARアルファ融合タンパク質はルシフェラーゼレポーター要素の発現をPPARアルファリガンドに依存して媒介する。安定に且つ構成的に発現された融合タンパク質GR−GAL4−ヒトPPARアルファ−LBDはPPARアルファレポーター細胞系の細胞核中でGAL4タンパク質部分を介して、細胞系のゲノムに安定に一体化されたルシフェラーゼレポーター要素の5'−上流のGAL4 DNA結合モチーフに結合する。脂肪酸枯渇ウシ胎児血清(cs−FCS)が検定に使用されると、PPARアルファリガンドの不存在下で、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の弱い発現しかない。PPARアルファリガンドはPPARアルファ融合タンパク質を結合しそして活性化し、それによりルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激する。形成されたルシフェラーゼは適当な基質を介して化学ルミネセンスにより検出することができる。
PPARアルファレポーター細胞系の構築
PPARアルファレポーター細胞系を2工程で調製した。まず、ルシフェラーゼレポーター要素を構成し、そして安定にHEK細胞にトランスフェクトした。この目的で、酵母転写ファクターGAL4の5個の結合部位(受託No.AF264724)を68bp−長の最小MMTVプロモータ(受託No.V01175)の5'−上流にクローン化した。該最小MMTVプロモータ部分は、RNAポリメラーゼIIによる効率的な転写を可能とするために、CCAATボックスとTATAエレメントを含む。GAL4−MMTV構築物のクローン化及び配列決定は、Sambrook J.外、(Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)の記述と同様にして行った。次に、完全フォチナス・ピラリス(Photinus pyralis)遺伝子(受託No.M15077)をGAL4−MMTVエレメントの3'−下流にクローン化した。配列決定後、5個のGAL4結合部位、MMTVプロモータ及びルシフェラーゼ遺伝子からなるルシフェラーゼレポーター要素を、プラスミドpデルタM−GAL4−Luc−Zeoを得るためにゼオシン抵抗性を与えるプラスミドに再クローン化した。このベクターをHEK細胞に、Ausubel, F.M.外、(Current protocols in molecular biology, Vol.1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995)の記載に従って
トランスフェクトした。次に、ゼオシン含有培地(0.5 mg/ml)を使用して、ルシフェラーゼ(luceriferase)遺伝子の非常に低い基底発現を示す適当な安定な細胞クローンを選択した。
PPARアルファレポーター細胞系を2工程で調製した。まず、ルシフェラーゼレポーター要素を構成し、そして安定にHEK細胞にトランスフェクトした。この目的で、酵母転写ファクターGAL4の5個の結合部位(受託No.AF264724)を68bp−長の最小MMTVプロモータ(受託No.V01175)の5'−上流にクローン化した。該最小MMTVプロモータ部分は、RNAポリメラーゼIIによる効率的な転写を可能とするために、CCAATボックスとTATAエレメントを含む。GAL4−MMTV構築物のクローン化及び配列決定は、Sambrook J.外、(Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)の記述と同様にして行った。次に、完全フォチナス・ピラリス(Photinus pyralis)遺伝子(受託No.M15077)をGAL4−MMTVエレメントの3'−下流にクローン化した。配列決定後、5個のGAL4結合部位、MMTVプロモータ及びルシフェラーゼ遺伝子からなるルシフェラーゼレポーター要素を、プラスミドpデルタM−GAL4−Luc−Zeoを得るためにゼオシン抵抗性を与えるプラスミドに再クローン化した。このベクターをHEK細胞に、Ausubel, F.M.外、(Current protocols in molecular biology, Vol.1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995)の記載に従って
トランスフェクトした。次に、ゼオシン含有培地(0.5 mg/ml)を使用して、ルシフェラーゼ(luceriferase)遺伝子の非常に低い基底発現を示す適当な安定な細胞クローンを選択した。
第2の工程で、PPARアルファ融合タンパク質(GR−GAL4−ヒトPPARアルファ−LBD)を、記載した安定細胞クローンに導入した。この目的で、まず、糖質コルチコイド受容体のN−末端76アミノ酸(受託No.P04150)をコードするcDNAを、酵母転写ファクターGAL4のアミノ酸1−147(受託No.P04386)をコードするcDNA部分にリンクさせた。ヒトPPARアルファ受容体のリガンド結合領域のcDNA(アミノ酸S167−Y468;受託No.S74349)をこのGR−GAL4構築物の3'−末端にクローン化した。このようにして調製した融合構築物(GR−GAL4−ヒトPPARアルファ−LBD)をプラスミドpcDNA3(インビトロゲン(Invitrogen))に再クローン化して、サイトメガロウィルスプロモータによるその中の構成的発現を可能にした。このプラスミドを制限エンドヌクレアーゼで線形にし、そしてルシフェラーゼレポーター要素を含む前述の細胞クローンに安定にトランスフェクトした。ルシフェラーゼレポーター要素を含みそしてPPARアルファ融合タンパク質(GR−GAL4−ヒトPPARアルファ−LBD)を構成的に発現する完全なPPARアルファレポーター細胞系を、ゼオシン(0.5mg/ml)及びG418(0.5mg/ml)を用いた選択により単離した。
検定の手順
PPARアルファアゴニストの活性を、以下に記載する3日検定で決定する。
1日目
PPARアルファレポーター細胞系を、下記の添加物と混合したDMEM(No.41965−039,インビトロゲン)中で、80%集密(コンフリュエンス)に培養する:10%cs−FCS (ウシ胎児血清; No.SH−30068.03, ハイクローン(Hyclone)), 0.5mg/mlゼオシン(No.R250−01,インビトロゲン),0.5mg/ml G418(No.10131−027,インビトロゲン),1%ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(No.15140−122,インビトロゲン)及び2mM L−グルタミン(No.25030−024,インビトロゲン)。培養は37℃の細胞培養インキュベータ中、5%CO2の存在下で、標準細胞培養瓶(No.353112,ベクトンディッキンソン(Becton Dickinson))中で行われる。80%−集密細胞をPBS(No.14190−094,インビトロゲン)15mlで1回洗い、トリプシン溶液(No.25300−054,インビトロゲン)3mlで37℃で2分間処理し、上記DMEM5mlに取り出し、そして細胞カウンターで計数した。500,000細胞/mlに希釈した後、35,000個の細胞を、透明プラスチック基板を有する96穴ミクロタイタープレート(No.3610,コーニングコスター(Corning Costar))の各穴に播種する。該プレートを細胞培養インキュベータ中で37℃、5%CO2で24時間インキュベートする。
PPARアルファアゴニストの活性を、以下に記載する3日検定で決定する。
1日目
PPARアルファレポーター細胞系を、下記の添加物と混合したDMEM(No.41965−039,インビトロゲン)中で、80%集密(コンフリュエンス)に培養する:10%cs−FCS (ウシ胎児血清; No.SH−30068.03, ハイクローン(Hyclone)), 0.5mg/mlゼオシン(No.R250−01,インビトロゲン),0.5mg/ml G418(No.10131−027,インビトロゲン),1%ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(No.15140−122,インビトロゲン)及び2mM L−グルタミン(No.25030−024,インビトロゲン)。培養は37℃の細胞培養インキュベータ中、5%CO2の存在下で、標準細胞培養瓶(No.353112,ベクトンディッキンソン(Becton Dickinson))中で行われる。80%−集密細胞をPBS(No.14190−094,インビトロゲン)15mlで1回洗い、トリプシン溶液(No.25300−054,インビトロゲン)3mlで37℃で2分間処理し、上記DMEM5mlに取り出し、そして細胞カウンターで計数した。500,000細胞/mlに希釈した後、35,000個の細胞を、透明プラスチック基板を有する96穴ミクロタイタープレート(No.3610,コーニングコスター(Corning Costar))の各穴に播種する。該プレートを細胞培養インキュベータ中で37℃、5%CO2で24時間インキュベートする。
2日目
試験するPPARアルファアゴニストをDMSO中に濃度10mMで溶解させる。この原液を、5%cs−FCS(No.SH−30068.03, ハイクローン), L−グルタミン(No.25030−024, インビトロゲン) 2mM及び前述の抗生物質(ゼオシン, G418, ペニシリン及びストレプトマイシン)と混合したDMEM(No.41965−039, インビトロゲン)に希釈する。試験物質を10μM〜100pMの範囲の11の異なる濃度で試験する。もっと強力な化合物は1μM〜10pM又は100nMから1pMの濃度範囲で試験する。
試験するPPARアルファアゴニストをDMSO中に濃度10mMで溶解させる。この原液を、5%cs−FCS(No.SH−30068.03, ハイクローン), L−グルタミン(No.25030−024, インビトロゲン) 2mM及び前述の抗生物質(ゼオシン, G418, ペニシリン及びストレプトマイシン)と混合したDMEM(No.41965−039, インビトロゲン)に希釈する。試験物質を10μM〜100pMの範囲の11の異なる濃度で試験する。もっと強力な化合物は1μM〜10pM又は100nMから1pMの濃度範囲で試験する。
1日目に播種したPPARアルファレポーター細胞系の媒地は吸引により完全に除去し、媒地中に希釈した試験物質を直ちに細胞に加える。該物質の希釈及び添加はロボット(Beckman FX)により実施する。媒地中に希釈した試験物質の最終容量は、96穴ミクロタイタ
ープレートの1穴当たり100μlである。検定物中のDMSO濃度は、溶媒の細胞毒作用を避けるために0.1% v/v未満である。
各プレートに標準PPARアルファアゴニストを充填し、各個々のプレートにおける検定の機能を示すために、それを同様に11の異なる濃度に希釈する。検定プレートをインキュベーター中で37℃、5%CO2で24時間インキュベートする。
ープレートの1穴当たり100μlである。検定物中のDMSO濃度は、溶媒の細胞毒作用を避けるために0.1% v/v未満である。
各プレートに標準PPARアルファアゴニストを充填し、各個々のプレートにおける検定の機能を示すために、それを同様に11の異なる濃度に希釈する。検定プレートをインキュベーター中で37℃、5%CO2で24時間インキュベートする。
3日目
試験物質で処理したPPARアルファレポーター細胞をインキュベーターから取り出し、媒地を吸引除去する。細胞を、ブライトグロー(Bright Glo)試薬(プロメガ(Promega)から)50μlを96穴ミクロタイタープレートの各穴にピペットで入れることにより溶解する。室温で暗所で10分間インキュベートした後、ミクロタイタープレートを照度計(ワラックからのTrilux)で測定する。ミクロタイタープレートの各穴の測定時間は1秒である。
試験物質で処理したPPARアルファレポーター細胞をインキュベーターから取り出し、媒地を吸引除去する。細胞を、ブライトグロー(Bright Glo)試薬(プロメガ(Promega)から)50μlを96穴ミクロタイタープレートの各穴にピペットで入れることにより溶解する。室温で暗所で10分間インキュベートした後、ミクロタイタープレートを照度計(ワラックからのTrilux)で測定する。ミクロタイタープレートの各穴の測定時間は1秒である。
評価
照度計からの原データをマイクロソフトエクセルファイル(Microsoft Excel file)に移す。用量−効果プロット及びPPARアゴニストのEC50値を、製造者(IDBS)により指示されたXL.Fitプログラムを使用して計算する。
照度計からの原データをマイクロソフトエクセルファイル(Microsoft Excel file)に移す。用量−効果プロット及びPPARアゴニストのEC50値を、製造者(IDBS)により指示されたXL.Fitプログラムを使用して計算する。
原理
ヒトPPARデルタに結合しそしてアゴニストとしてそれを活性化する物質の効力を、本願ではPPARデルタレポーター細胞系と云う安定にトランスフェクトしたHEK細胞系(HEK=ヒト胎児腎臓)を使用して分析する。PPARアルファについて記載した検定と同様に、PPARデルタレポーター細胞系もまた2つの遺伝的要素、ルシフェラーゼレポーター要素(pデルタM−GAL4−Luc−Zeo)及びPPARデルタ融合タンパク質(GR−GAL4−ヒトPPARデルタ−LBD)、を含み、該PPARデルタ融合タンパク質はルシフェラーゼレポーター要素の発現をPPARデルタリガンドに依存して媒介する。安定に且つ構成的に発現された融合タンパク質GR−GAL4−ヒトPPARデルタ−LBDは、PPARデルタレポーター細胞系の細胞核中でGAL4タンパク質部分を介して、細胞系のゲノムに安定に一体化されたルシフェラーゼレポーター要素の5'−上流のGAL4 DNA結合モチーフに結合する。脂肪酸枯渇ウシ胎児血清(cs−FCS)が検定に使用されると、PPARデルタリガンドの不存在下で、ルシフェラーゼレポーター遺伝子は少ししか発現しかない。PPARデルタリガンドはPPARデルタ融合タンパク質を結合しそして活性化し、それによりルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激する。形成されたルシフェラーゼは適当な基質を介して化学ルミネセンスにより検出することができる。
ヒトPPARデルタに結合しそしてアゴニストとしてそれを活性化する物質の効力を、本願ではPPARデルタレポーター細胞系と云う安定にトランスフェクトしたHEK細胞系(HEK=ヒト胎児腎臓)を使用して分析する。PPARアルファについて記載した検定と同様に、PPARデルタレポーター細胞系もまた2つの遺伝的要素、ルシフェラーゼレポーター要素(pデルタM−GAL4−Luc−Zeo)及びPPARデルタ融合タンパク質(GR−GAL4−ヒトPPARデルタ−LBD)、を含み、該PPARデルタ融合タンパク質はルシフェラーゼレポーター要素の発現をPPARデルタリガンドに依存して媒介する。安定に且つ構成的に発現された融合タンパク質GR−GAL4−ヒトPPARデルタ−LBDは、PPARデルタレポーター細胞系の細胞核中でGAL4タンパク質部分を介して、細胞系のゲノムに安定に一体化されたルシフェラーゼレポーター要素の5'−上流のGAL4 DNA結合モチーフに結合する。脂肪酸枯渇ウシ胎児血清(cs−FCS)が検定に使用されると、PPARデルタリガンドの不存在下で、ルシフェラーゼレポーター遺伝子は少ししか発現しかない。PPARデルタリガンドはPPARデルタ融合タンパク質を結合しそして活性化し、それによりルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激する。形成されたルシフェラーゼは適当な基質を介して化学ルミネセンスにより検出することができる。
PPARデルタレポーター細胞系の構築
安定なPPARデルタレポーター細胞系の製造は、ルシフェラーゼレポーター要素で安定にトランスフェクトした安定なHEK−細胞クローンに基づく。この工程は、“PPARアルファレポーター細胞系の構築”のセクションで既に述べた。第2の工程で、PPARデルタ融合タンパク質(GR−GAL4−ヒトPPARデルタ−LBD)をこの細胞クローンに安定に導入した。この目的で、糖質コルチコイド受容体のN−末端76アミノ酸(受託No.P04150)をコードするcDNAを、酵母転写ファクターGAL4のアミノ酸1−147(受託No.P04386)をコードするcDNA部分にリンクさせた。ヒトPPARデルタ受容体のリガンド結合領域のcDNA(アミノ酸S139−Y441;受託No.L07592)をこのGR−GAL4構築物の3'−末端にクローン化した。このようにして調製した融合構築物(GR−GAL4−ヒトPPARデルタ−LBD)を、サイトメガロウィルスプロモータによる構造的発現を可能にするために、プラスミドpcDNA3(インビトロゲン)に再クローン化した。このプラスミドを制限エンドヌクレアーゼで線形にし、そしてルシフェラーゼレポーター要素を含む前述の細胞クローンに
安定にトランスフェクトした。ルシフェラーゼレポーター要素を含みそしてPPARデルタ融合タンパク質(GR−GAL4−ヒトPPARデルタ−LBD)を構成的に発現する得られたPPARデルタレポーター細胞系を、ゼオシン(0.5mg/ml)及びG418(0.5mg/ml)を用いた選択により単離した。
安定なPPARデルタレポーター細胞系の製造は、ルシフェラーゼレポーター要素で安定にトランスフェクトした安定なHEK−細胞クローンに基づく。この工程は、“PPARアルファレポーター細胞系の構築”のセクションで既に述べた。第2の工程で、PPARデルタ融合タンパク質(GR−GAL4−ヒトPPARデルタ−LBD)をこの細胞クローンに安定に導入した。この目的で、糖質コルチコイド受容体のN−末端76アミノ酸(受託No.P04150)をコードするcDNAを、酵母転写ファクターGAL4のアミノ酸1−147(受託No.P04386)をコードするcDNA部分にリンクさせた。ヒトPPARデルタ受容体のリガンド結合領域のcDNA(アミノ酸S139−Y441;受託No.L07592)をこのGR−GAL4構築物の3'−末端にクローン化した。このようにして調製した融合構築物(GR−GAL4−ヒトPPARデルタ−LBD)を、サイトメガロウィルスプロモータによる構造的発現を可能にするために、プラスミドpcDNA3(インビトロゲン)に再クローン化した。このプラスミドを制限エンドヌクレアーゼで線形にし、そしてルシフェラーゼレポーター要素を含む前述の細胞クローンに
安定にトランスフェクトした。ルシフェラーゼレポーター要素を含みそしてPPARデルタ融合タンパク質(GR−GAL4−ヒトPPARデルタ−LBD)を構成的に発現する得られたPPARデルタレポーター細胞系を、ゼオシン(0.5mg/ml)及びG418(0.5mg/ml)を用いた選択により単離した。
検定手順及び評価
PPARデルタアゴニストの活性を3日目検定で、PPARデルタレポーター細胞系及び特定PPARデルタアゴニストを標準として使用して試験の有効性を管理した以外は、PPARアルファレポーター細胞系について既に記載した手順と正確に同じ方法で決定する。
PPARデルタアゴニストの活性を3日目検定で、PPARデルタレポーター細胞系及び特定PPARデルタアゴニストを標準として使用して試験の有効性を管理した以外は、PPARアルファレポーター細胞系について既に記載した手順と正確に同じ方法で決定する。
一般式Aの5-メトキシ-7-アザインドールで、R3、R4、R5及びR6が上記の定義の通りであるものを、一般式BでX、R7、R8及びR9が上記の定義の通りであるフェニルチアゾール
−メチルハライド又は−メシラート又は−トシラートと、塩基、例えば水素化ナトリウム、の存在下でジメチルホルムアミドのような溶媒中で反応させて、一般式Cの化合物を得る。
一般式Cの化合物を一般式Dの生成物に、ジクロロメタンのような溶媒中で三臭化ホウ素との反応により変換する。一般式Dの化合物を、一般式EでR1及びR2が前に定義した通りであるブロム酢酸誘導体と、炭酸セシウムのような塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で反応させて、一般式Fの化合物を得る。一般式Fの化合物を一般式Gの化合物に、トリフルオロ酢酸のような酸でジクロロメタンのような非極性溶媒中で処理して変換する。
実施例1を工程Aに従って得た。
他の化合物は適宜に、又は公知の工程により得ることができる。
−メチルハライド又は−メシラート又は−トシラートと、塩基、例えば水素化ナトリウム、の存在下でジメチルホルムアミドのような溶媒中で反応させて、一般式Cの化合物を得る。
一般式Cの化合物を一般式Dの生成物に、ジクロロメタンのような溶媒中で三臭化ホウ素との反応により変換する。一般式Dの化合物を、一般式EでR1及びR2が前に定義した通りであるブロム酢酸誘導体と、炭酸セシウムのような塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で反応させて、一般式Fの化合物を得る。一般式Fの化合物を一般式Gの化合物に、トリフルオロ酢酸のような酸でジクロロメタンのような非極性溶媒中で処理して変換する。
実施例1を工程Aに従って得た。
他の化合物は適宜に、又は公知の工程により得ることができる。
一般式Dで、R3=HそしてR4、R5、R6、R7、R8、R9及びXが上記の定義の通りである化合物をアリルブロミドと、炭酸セシウムのような塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で反応させて、一般式Hの化合物を得る。一般式Hの化合物を一般式Iの化合物に、例えばマイクロ波中で加熱して再配列する。一般式Iの化合物を、一般式EでR1及びR2が上記の定義の通りであるブロム酢酸誘導体と、炭酸セシウムのような塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で反応させて、一般式Kの化合物を得る。一般式Kの化合物を一般式Lの化合物に、トリフルオロ酢酸のような酸で、ジクロロメタンのような非極性溶媒中で処理して変換する。一般式Lの化合物を一般式Mの化合物に、パラジウムのような触媒の存在下で水素で処理して変換する。
実施例2を、工程Bに従って得た。
他の化合物は適宜に、又は公知の工程により得ることができる。
実施例2を、工程Bに従って得た。
他の化合物は適宜に、又は公知の工程により得ることができる。
一般式NでR7が上記の定義の通りである3−オキソ−酪酸メチル−又はエチルエステルを、塩化スルフリルと反応させて一般式Oの塩素置換化合物にする。この一般式Oの化合物を一般式PでR8及びR9が上記の定義の通りであるチオベンズアミドと反応させて、一般式Qのフェニルチアゾールエステルを得る。一般式Qのエステルを還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムで還元して、一般式Rのアルコールとする。一般式Rのアルコールを塩化メタンスルホニルとトリエチルアミンのような塩基の存在下で、ジクロロメタンのような溶媒中で反応させて、一般式Sの基礎単位を得る。
他の化合物は適宜に、又は公知の工程により得ることができる。
他の化合物は適宜に、又は公知の工程により得ることができる。
略語のリスト
Ac アセチル
Bn ベンジル
iBu イソブチル
tBu tert-ブチル
BuLi n-ブチルリチウム
Bz ベンゾイル
Cy シクロヘキシル
DC 薄層クロマトグラフィー
DCI 直接化学イオン化(MS)
DCM ジクロロメタン
DMAP N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EE 酢酸エチル
eq 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化(MS)
FG 脱離基
Hal ハロゲン
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
LC-MS 質量分析と結合した液体クロマトグラフィー
Me メチル
MS 質量分析
MsCl メタンスルホニルクロリド
NMR 核磁気共鳴
p パラ
Pd/C 炭素上のパラジウム
iPr イソプロピル
nPr n-プロピル
Rf 保持時間 (DC)
tert 第3級
Ac アセチル
Bn ベンジル
iBu イソブチル
tBu tert-ブチル
BuLi n-ブチルリチウム
Bz ベンゾイル
Cy シクロヘキシル
DC 薄層クロマトグラフィー
DCI 直接化学イオン化(MS)
DCM ジクロロメタン
DMAP N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EE 酢酸エチル
eq 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化(MS)
FG 脱離基
Hal ハロゲン
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
LC-MS 質量分析と結合した液体クロマトグラフィー
Me メチル
MS 質量分析
MsCl メタンスルホニルクロリド
NMR 核磁気共鳴
p パラ
Pd/C 炭素上のパラジウム
iPr イソプロピル
nPr n-プロピル
Rf 保持時間 (DC)
tert 第3級
更なる式Iの化合物は適宜に、又は公知の工程により製造することができる。
3-オキソ-ヘプタン酸メチルエステル5.0gを乾燥ジクロロメタン80mlに溶かし、そして塩化スルフリル2.82mlを加えた。反応混合物を室温で30分攪拌した。水20mlを加え、反応混合物を5回、30mlのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水、飽和NaHCO3溶液及び塩水で洗い、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、2-クロロ-3-オキソ-ヘプタン酸メチルエステル6.0gを原料として得た。この材料を更に精製せずに使用した。2-クロロ-3-オキソ-ヘプタン酸メチルエステル6.0gをエタノール50mlに溶かし、そして4-(トリフルオロメチル)チオベンズアミド6.4gを加えた。反応混合物を還流下で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を溶出液n-ヘプタン:酢酸エチル=100:1→60:1を用いてクロマトグラフィーにより精製した。これは4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル7.4gを黄色油状物として与えた。
C16H16F3NO2S (343.37), MS(ESI): 344.1 (M+H+), Rf(n-ヘプタン:酢酸エチル=4:1)=0.62。
C16H16F3NO2S (343.37), MS(ESI): 344.1 (M+H+), Rf(n-ヘプタン:酢酸エチル=4:1)=0.62。
水素化アルミニウムリチウム1.2gを乾燥テトラヒドロフラン100mlに溶かした。テトラヒドロフラン100mlに溶かした4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル5.3gを加えた。反応混合物を室温で1時間にわたって攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液50ml及び1M塩酸溶液50mlを加えた。反応混合物を5回、酢酸エチル60mlで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イル]-メタノール4.6gを黄色油状物として得た。それは室温で静置すると固化した。
C15H16F3NOS (315.36), MS(ESI): 316.4 (M+H+)。
C15H16F3NOS (315.36), MS(ESI): 316.4 (M+H+)。
[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イル]-メタノール1.0gをジクロロメタン50mlに溶かし、トリエチルアミン0.88ml及び塩化メタンスルホニル0.39mlを加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次にジクロロメタン100mlを加え、そして反応混合物を飽和NaHCO3溶液50ml、水及び塩水で洗った。有機層をMgSO4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。これは4-ブチル-5-クロロメチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール1.0gを黄色油状物として与えた。
C15H15ClF3NS (333.81), MS(ESI): 334.3 (M+H+)。
C15H15ClF3NS (333.81), MS(ESI): 334.3 (M+H+)。
5-メトキシオキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンが混じっている;HETEROCYCLES, Vol.50, No.2, 1999及びWO2003/064413に記載される5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの合成を参照)1.10gを乾燥ジメチルホルムアミド50mlに溶かした。鉱油中の60%水素化ナトリウム懸濁液890mgを加え、反応混合物を室温で30分攪拌した。4-ブチル-5-クロロメチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール2.5gを加え、反応混合物を室温で更に1時間攪拌した。次に酢酸エチル150mlを加え、反応混合物を3回、水及び塩水20mlで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を溶出液n-ヘプタン:酢酸エチル=40:1→20:1を用いてクロマトグラフィーにより精製して、副生物5-ブロモ-1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3- b]ピリジンを分離した。これは1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン950mgを黄色固体として与えた。
C23H22F3N3OS (445.51), LCMS(ESI): 446.2(M+H+), Rf(n-ヘプタン:酢酸エチル=10:1)=0.22。
C23H22F3N3OS (445.51), LCMS(ESI): 446.2(M+H+), Rf(n-ヘプタン:酢酸エチル=10:1)=0.22。
1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-オール
1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン850mgをジクロロメタン50mlに溶かした。−78℃でジクロロメタン中の三臭素化ホウ素の1モル溶液1.90mlを加えた。反応混合物を室温まで放置して温めた。次に反応混合物を還流下で更に2時間加熱した。酢酸エチル150mlを加え、混合物を塩酸1モル溶液50mlで洗った。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をRP-HPLCで精製して、1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-オール930mgを凍結乾燥物(lyophilisate)として得た。
C22H20F3N3OS (431.48), LCMS(ESI): 432.4(M+H+), Rf(n-ヘプタン:酢酸エチル=5:1)=0.11。
C22H20F3N3OS (431.48), LCMS(ESI): 432.4(M+H+), Rf(n-ヘプタン:酢酸エチル=5:1)=0.11。
{1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン- 5-イルオキシ}−酢酸
1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-オール200mgをジメチルホルムアミド20mlに溶かし、そして炭酸セシウム300mg及びブロモ酢酸tert-ブチル180mgを加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次に酢酸エチル100mlを加え、そして混合物を水20mlで5回洗った。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン10mlに溶かし、トリフルオロ酢酸4mlを加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次にトルエン100mlを加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物をRP-HPLCで精製して、{1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ}−酢酸155mgを凍結乾燥物として得た。
C24H22F3N3O3S (489.52), LCMS(ESI): 490.2(M+H+)。
C24H22F3N3O3S (489.52), LCMS(ESI): 490.2(M+H+)。
1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-オール730mgをジメチルホルムアミド20mlに溶かし、そして炭酸セシウム1.1mg及びアリルブロミド410mgを加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次に酢酸エチル100mlを加え、そして混合物を水20mlで5回洗った。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。これは5-アリルオキシ-1-[4-ブチル-2-(4-リフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン800mgを黄色油状物として与える。
C25H24F3N3OS (471.55), LCMS(ESI): 472.2 (M+H+)。
C25H24F3N3OS (471.55), LCMS(ESI): 472.2 (M+H+)。
4-アリル-1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-オール
5-アリルオキシ-1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン800mgをジメチルホルムアミド15mlに溶かし、そしてマイクロ波照射(パーソナルケミストリー(Personal chemistry)/200℃)下で2時間攪拌した。冷却した混合物を減圧蒸発させ、得られた粗製材料を逆相HPLCで精製した。副生物6-アリル-1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-オールを分離して4-アリル-1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-オール140mgを凍結乾燥物として得た。
C25H24F3N3OS (471.55), LCMS(ESI): 472.5 (M+H+)。
C25H24F3N3OS (471.55), LCMS(ESI): 472.5 (M+H+)。
4-アリル-1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-オール140mgをジメチルホルムアミド10mlに溶かし、炭酸セシウム195mg及びブロモ酢酸tert-ブチル116mgを加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次に酢酸エチル100mlを加え、そして混合物を水20mlで5回洗った。有機層をMgSO4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン10mlに溶かし、そしてトリフルオロ酢酸4mlを加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次にトルエン100mlを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノール20mlに溶かし、そしてパラジウム(炭上に10%)50mgを加えた。反応混合物を室温で水素雰囲気(5バール)中で1時間攪拌した。触媒を濾取し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をRP−HPLCで精製して、{1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-4-プロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ}−酢酸70mgを無色凍結乾燥物として得た。
C27H28F3N3O3S (531.60), LCMS(ESI): 532.3 (M+H+)。
C27H28F3N3O3S (531.60), LCMS(ESI): 532.3 (M+H+)。
Claims (19)
- 式I:
式中、
R1、R2は独立してH、(C1−C6)−アルキルであるか、又はR1及びR2が結合した炭素原子と共に(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルであり;
R3はH、F、Cl、Br、NO2、CN、CF3、SCH3、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C1−C4)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキルであり;
R4はH、(C1−C6)−アルキルであり;
R5はH、(C1−C6)−アルキル、フェニルであり;
R6はH、F、Cl、Br、CN、CF3、SCH3、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキルであり;
R7は(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキル、(C1−C6)アルキレン−フェニル、(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、フェニル、O−フェニル、(C1−C6)アルキレン−S(O)n−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−NR10R11、(C1−C6)アルキレン−CONR10R11、(C1−C6)アルキレン−SO2NR10R11、(C1−C6)アルキレン−NR10SO2−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−OCONR10R11、(C1−C6)アルキレン−NR10COR11、(C1−C6)アルキレン−NR10CONR11であり、ここでアルキルは1つ又はそれ以上のフッ素原子又はフェニルで置換されていてもよく、そしてnは0、1又は2であり得;
R8、R9は独立してH、F、Cl、Br、CF3、OCF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、SCF3、SF5、OCHF2、OCH2F、OCF2−CHF2、O−フェニル、OH、NO2であり;
R10、R11はH、場合によっては1〜3個のFで置換されている(C1−C6)−アルキル若しくは(C3−C6)−シクロアルキル、又はヘテロアリールであり;R10とR11はそれらが結合したN原子と共に4、5又は6−員の飽和、部分飽和又は不飽和の複素環を形成してもよく、該複素環においてC原子はN、O、S、SO、SO2で置換されてもよく;
Xは−CH2−又は−CH2CH2−である。 - フェニルがR9によってのみ置換されている請求項1記載の式Iの化合物。
- R9がパラ位置にある請求項1又は2記載の式Iの化合物。
- 1つ又はそれ以上の置換基が下記の意味:
R1、R2がH;
R3がH、(C1−C6)−アルキル;
R4がH;
R5がH;
R6がH;
R7が(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキル、(C1−C6)アルキレン−フェニル、(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、フェニル、O−フェニル、(C1−C6)アルキレン−S(O)n−(C1−C6)ア
ルキル、(C1−C6)アルキレン−NR10R11、(C1−C6)アルキレン−CONR10R11、(C1−C6)アルキレン−SO2NR10R11、(C1−C6)アルキレン−NR10SO2−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−OCONR10R11、(C1−C6)アルキレン−NR10COR11、(C1−C6)アルキレン−NR10CONR11、ここでアルキルは1つ又はそれ以上のフッ素原子又はフェニルで置換されていてもよく、そしてnは0、1又は2であり得;
R8がH;
R9がCF3;
R10、R11がH、場合によっては1ないし3個のFで置換された(C1−C6)−アルキル若しくは(C3−C6)−シクロアルキル、又はヘテロアリールであるか;R10とR11はそれらが結合したN原子と一緒に4、5又は6−員複素環であって、C原子がN、O、S、SO、SO2で置換されてもよい該複素環を形成してもよく;
Xが−CH2−
である請求項1ないし3のいずれか1項に記載の式Iの化合物。 - 1つ又はそれ以上の置換基が下記の意味:
R1、R2がH;
R3がH、(C1−C6)−アルキル;
R4がH;
R5がH;
R6がH;
R7が(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキル、(C1−C6)アルキレン−フェニル、(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、フェニル、O−フェニル、ここでアルキルは1つ又はそれ以上のフッ素原子又はフェニルで置換されていてもよく、そしてnは0、1又は2であり得;
R8がH;
R9がCF3;
Xが−CH2−
である請求項1ないし4のいずれか1項に記載の式Iの化合物。 - R1、R2、R5、R6がH;
R3がH、(C1−C6)−アルキル;
R4がH;
R7が(C1−C6)−アルキル;
R8がCF3;
R9がH;
Xが−CH2−
である請求項1ないし5のいずれか1項に記載の式Iの化合物。 - 請求項1ないし6のいずれか1項に記載の式Iの化合物の1つ又はそれ以上を含む医薬。
- 請求項1ないし6のいずれか1項に記載の式Iの化合物の1つ又はそれ以上、及び代謝障害又はしばしばそれに付随する障害に好ましい効果を有する活性物質の1つ又はそれ以上を含む医薬。
- 請求項1ないし6のいずれか1項に記載の式Iの化合物の1つ又はそれ以上、及び抗糖尿病薬の1つ又はそれ以上を含む医薬。
- 請求項1ないし6のいずれか1項に記載の式Iの化合物の1つ又はそれ以上、及び脂質調節剤の1つ又はそれ以上を含む医薬。
- 脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害の治療及び/又は予防における請求項1ないし6のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
- インスリン抵抗が関係した障害の治療及び/又は予防における請求項1ないし6のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
- 糖尿病に関連した続発症の予防を含む糖尿病の治療及び/又は予防における請求項1ないし6のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
- 異常脂質血症及びその続発症の治療及び/又は予防における請求項1ないし6のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
- 代謝症候群に関連し得る症状の治療及び/又は予防における請求項1ないし6のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
- 脱髄性及び髄鞘形成障害性疾患の治療及び/又は予防における請求項1ないし6のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
- 少なくとも1種の別の活性化合物と組み合わせての、脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害の治療における請求項1ないし6のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
- 少なくとも1種の別の活性化合物と組み合わせての、インスリン抵抗が関係した障害の治療における請求項1ないし6のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
- 請求項1ないし6のいずれか1項に記載の化合物の1つ又はそれ以上を含む医薬の製造法であって、該活性化合物を薬学的に適当な担体と混合し、そしてこの混合物を投与に適した形態にすることを含む上記製造法。
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