KR20070053243A - ７－아자인돌 및 ｐｐａｒ 작용제로서의 이의 용도 - Google Patents

７－아자인돌 및 ｐｐａｒ 작용제로서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 PPAR 작용제 활성을 나타내는 7-아자인돌과 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적 작용성 유도체에 관한 것이다. 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서 라디칼은 본 명세서에 정의된 바와 같다)과 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 제제의 제조 방법이 개시된다. 본 발명의 화합물은 지방산 대사 장애와 글루코오스 이용 장애, 및 인슐린 저항과 관련된 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
PPAR 작용제, 7-아자인돌, 지방산 대사 장애, 당뇨병

Description

７－아자인돌 및 ＰＰＡＲ 작용제로서의 이의 용도{7-Azaindoles and their use as PPAR agonists}
본 발명은 PPAR 작용제 활성을 나타내는 7-아자인돌과 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적 작용성 유도체에 관한 것이다.
PPAR 델타 작용제는 종래 기술에 개시되어 있고(예: WO 제01/00603호, WO 제02/092590호)에 개시되어 있고, 아자인돌은 WO 제04/074284호에 개시되어 있다.
본 발명은 치료학적으로 유용한 지질 및/또는 탄수화물 대사 작용의 조절을 가능케 함으로써 제2형 당뇨병 및 아테롬성 동맥경화증 및 이의 여러 후유증과 같은 질환을 예방 및/또는 치료하는 데에 적합한 화합물을 제공함을 목적으로 한다.
PPA 수용체의 활성을 조절하는 일련의 화합물들이 발견되었다. 이 화합물들은 특히 PPAR델타와 PPAR알파를 활성화하는 데에 적합하나, 상대적인 활성화의 정도는 화합물에 따라서 달라질 수 있다.
본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이다.
Figure 112007019565210-PCT00001
위의 화학식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이거나, 탄소 원자를 갖는 R1과 R2가 함께 (C3-C6)-사이클로알킬 또는 페닐을 형성하고,
R3은 H, F, Cl, Br, NO2, CN, CF3, SCH3, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C1-C4)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬이고,
R4는 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R5는 H, (C1-C6)-알킬 또는 페닐-이고,
R6은 H, F, Cl, Br, CN, CF3, SCH3, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C4)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬이고,
R7은 (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, (C1-C6)알킬렌-페닐, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬렌-페닐, (C3-C6)사이클로알킬, (C2-C6)알케닐, 페닐, O-페닐, (C1-C6)알킬렌-S(O)n-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NR10R11, (C1-C6)알킬렌-CONR10R11, (C1-C6)알킬렌-SO2NR10R11, (C1-C6)알킬렌-NR10SO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-OCONR10R11, (C1-C6)알킬렌-NR10COR11 또는 (C1-C6)알킬렌-NR10CONR11이고, 여기서 알킬은 1개 이상의 불소 또는 페닐 원자로 치환될 수 있고, n은 0, 1 또는 2일 수 있고,
R8 및 R9는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, SCF3, SF5, OCHF2, OCH2F, OCF2-CHF2, O-페닐, OH 또는 NO2이고,
R10 및 R11은 H, 1 내지 3개의 F로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이거나, R10과 R11이 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께 4, 5 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로사이클(여기서, C 원자는 N, O, S, SO, SO2로 치환될 수 있다)을 형성할 수 있고,
X는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이다.
페닐이 R9만으로 치환된 화학식 Ⅰ의 화합물이 바람직하다.
R9가 파라 위치에 존재하는 화학식 Ⅰ의 화합물이 더욱 바람직하다.
화학식 Ⅰ의 화합물에서,
R1 및 R2는 H이고,
R3은 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R4는 H이고,
R5는 H이고,
R6은 H이고,
R7은 (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, (C1-C6)알킬렌-페닐, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬렌-페닐, (C3-C6)사이클로알킬, (C2-C6)알케닐, 페닐, O-페닐, (C1-C6)알킬렌-S(O)n-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NR10R11, (C1-C6)알킬렌-CONR10R11, (C1-C6)알킬렌-SO2NR10R11, (C1-C6)알킬렌-NR10SO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-OCONR10R11, (C1-C6)알킬렌-NR10COR11 또는 (C1-C6)알킬렌-NR10CONR11(여기서, 알킬은 1개 이상의 불소 또는 페닐 원자로 치환될 수 있고, n은 0, 1 또는 2일 수 있다)이고,
R8은 H이고,
R9는 CF3이고,
R10 및 R11은 H, 1 내지 3개의 F로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이거나, R10과 R11이 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께 4, 5 또는 6원의 헤테로사이클(여기서, C 원자는 N, O, S, SO, SO2로 치환될 수 있다)을 형성할 수 있고,
X는 -CH2-인 화합물이 바람직하다.
화학식 Ⅰ의 화합물에서,
R1 및 R2는 H이고,
R3은 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R4는 H이고,
R5는 H이고,
R6은 H이고,
R7은 (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, (C1-C6)알킬렌-페닐, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬렌-페닐, (C3-C6)사이클로알킬, (C2-C6)알케닐, 페닐 또는 O-페닐(여기서, 알킬은 1개 이상의 불소 또는 페닐 원자로 치환될 수 있고, n은 0, 1 또는 2일 수 있다)이고,
R8은 H이고,
R9는 CF3이고,
X는 -CH2-인 화합물도 바람직하다.
화학식 Ⅰ의 화합물에서,
R1, R2, R5 및 R6은 H이고,
R3은 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R4는 H이고,
R7은 (C1-C6)알킬이고,
R8은 CF3이고,
R9는 H이고,
X는 -CH2-인 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명은 본 명세서에 설명된 본 발명의 바람직한 측면들의 모든 조합들도 포함한다.
치환체 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11 내의 알킬 및 알케닐 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고 1 내지 4개의 불소 원자로 치환될 수 있다.
달리 언급이 없다면 헤테로아릴은 1개 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환된, 4 내지 11개의 탄소 원자를 갖는 방향족, 모노- 또는 비사이클릭 고리를 의미한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 이들의 라세미 화합물, 라세미 혼합물, 순수한 에난티오머, 디아스테레오머 및 디아스테레오머들의 혼합물은 물론 이들의 토오토머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화학식 Ⅰ의 화합물의 모든 이성체와 토오토머 형태들을 포함한다. 이들 이성체 형태는 일부의 경우에 특별히 설명되지 않더라도 공지된 방법들에 의해 수득될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 이의 수용해도가 초기 또는 염기성 화합물의 수용해도보다 더 크기 때문에 의학적 용도에 특히 적합하다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 산부가염은 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산, 및 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산 등과 같은 유기산의 염이다. 약제학적으로 허용되는 적합한 염기성 염은 암모늄염, 알칼리 금속염(예: 나트륨 및 칼륨염), 알칼리 토금속염(예: 마그네슘 및 칼슘염), 및 트로메타몰(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 디에탄올아민, 리신 또는 에틸렌디아민의 염이다.
약제학적으로 허용되지 않는 음이온과의 염, 예컨대 트리플루오로아세테이트도 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제 및/또는 비치료적(예: 시험관내) 응용에 사용하기 위한 유용한 중간체로서 본 발명의 범주에 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 "생리학적 작용성 유도체"란 사람과 같은 포유동물에 투여시 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 활성 대사물을 (직접 또는 간접적으로) 형성할 수 있는 화학식 Ⅰ의 화합물의 생리학적으로 허용되는 유도체(예: 에스테르)를 의미한다.
생리학적 작용성 유도체는 본 발명의 화합물의 프로드럭도 포함한다(참조: H. Okada 외, Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61). 이러한 프로드럭은 생체내에서 대사되어 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 프로드럭은 그 자체가 활성 또는 비활성일 수 있다.
본 발명의 화합물은 여러 가지 다형 형태, 예를 들면 비결정성 및 결정성 다형 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형 형태는 본 발명의 범주에 속하며 본 발명의 추가적 특징이다.
이하, "화학식 Ⅰ의 화합물(들)"이라 함은, 상술된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물(들), 및 본 명세서에 설명된 바와 같은 이의 염, 용매 화합물 및 생리학적 작용성 유도체를 일컫는다.
용도
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이들의 약제학적 조성물의 PPAR 리간드로서의 용도도 포함한다. 본 발명의 PPAR 리간드는 PPAR 활성의 조절제로서 적합하다.
퍼옥시솜 증식제 활성화 수용체(PPAR)는 리간드에 의해 활성화될 수 있는 전사 인자로서 핵 호르몬 수용체 부류에 속한다. 서로 다른 유전자들을 암호화하는 3개의 PPAR 이성형(isoform), 즉 PPAR알파, PPAR감마 및 PPAR델타(PPAR베타와 동일)가 존재한다[퍼옥시솜 증식제 활성화 수용체(PPAR): 구조, 활성화 기전 및 각종 기능: Motojima K., Cell Struct Funct., 1993, 18(5), 267-77].
사람에서 PPAR감마는 프로모터와 시차 mRNA 접합의 대체적 사용의 결과로 PPAR감마1, 감마2 및 감마3의 3개의 변형체로 존재한다. 상이한 PPAR들은 서로 다른 조직 분포를 갖고 서로 다른 생리적 기능을 조절한다. PPAR은 다수의 유전자들의 여러 측면의 조절에서 중요한 역할을 담당하는데, 이러한 유전자의 산물들은 직접 또는 간접적으로 지질과 탄수화물 대사에 결정적으로 관여한다. 이와 같이, 예컨대 PPAR알파 수용체는 간에서의 지단백질 대사 또는 지방산 분해대사의 조절에서 중요한 역할을 하는 한편, PPAR감마는 예컨대 지방 세포 분화의 조절에 결정적으로 관여한다. 그러나 그 외에도 PPAR들은 탄수화물 또는 지질 대사와 직접적으로 연 관되지 않은 다른 많은 생리적 반응의 조절에도 관여한다. 여러 가지 PPAR들의 활성은 각종 지방산, 지방산 유도체 및 합성 화합물들에 의해서 다양한 정도로 조절될 수 있다. 기능, 생리적 효과 및 병리 생리학에 관한 관련 문헌을 참조한다[Berger, J. 외, Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. 외, J. Med. Chem., 2000, 43 (4), 527-550; Kliewer, S. 외, Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Moller, D.E. 및 Berger, J. P., Int J Obes Relat Metab Disord., 2003, 27 Suppl 3, 17-21; Ram, V. J., Drugs Today, 2003, 39(8), 609-32].
3개의 PPAR 이성형 가운데 PPAR델타의 생리적 기능은 오래동안 수수께끼로 남아 있었다. 가장 먼저 제안된 PPAR델타의 약물학적 기능은 콜레스테롤 항상성의 조절이다. 다소 선택적인 PPAR델타 리간드 L-165041은 당뇨병 동물 모델에서 혈장 콜레스테롤을 상승시킨다(Berger J. 외, J. Biol. Chem., 1999, 274, 6718-6725; Leibowitz M. D. 외, FEBS Lett., 2000, 473(3), 333-336). 비만인 인슐린 내성의 붉은털 원숭이에서, 강력한 선택적 PPAR델타 리간드 GW501516는 HDL-콜레스테롤을 상승시키고, 혈장 LDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 인슐린 농도를 감소시킨다(Oliver, W. 외, Proc. Natl. Acad. Sci, 2001, 98, 5306-5311). 이중적 PPAR델타/PPAR알파 작용제 YM-16638은 붉은털 원숭이와 키노몰구스 원숭이에서 혈장 지질을 현저하게 감소시키고(Goto, S. 외, Br. J. Pharm., 1996, 118, 174-178), 건강한 지원자의 2주간의 임상 시험에서도 이와 유사한 방식으로 작용한다(Shimokawa, T. 외, Drug Dev. Res., 1996, 38, 86-92). 더욱 최근의 문헌에서는, PPAR델타가 이상지질혈증, 인슐린 저항성, 제2형 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증 및 X 증후군의 치료를 위한 중요한 표적임이 강조되고 있다(Wang, Y-X. 외, Cell, 2003, 113, 159-170; Luquet, S. 외, FASEB J., 2003, 17, 209-226; Tanaka, T. 외, PNAS, 2003, 100, 15924-15929; Hoist, D. 외, BioChem. Biophys. Acta, 2003, 1633, 43-50; Dressel, U. 외, Mol. Endocrin., 2003, 17, 2477-2493; Lee, CH. 외, Science, 2003, 302, 453-457).
PPAR델타는 지질-, 글루코오스- 및 콜레스테롤-대사의 조절자로서 작용하는 이외에, 배아 발달, 착상 및 골형성에도 관여하는 것으로 알려져 있다(Lim, H. 및 Dey, S. K., Trends Endocrinol Metab., 2000, 11(4), 137-42; Ding, N.Z. 외, Mol Reprod Dev., 2003, 66(3), 218-24; Mano, H. 외, J Biol Chem., 2000, 275(11), 8126-32).
다수의 문헌들은 PPAR델타가 케라틴 형성 세포의 증식과 분화를 일으킴으로써 피부 질환과 상처의 치유에 기여한다고 설명한다(Di-Poi, N. 외, J Steroid Biochem Mol Biol., 2003, 85(2-5), 257-65; Tan, N.S. 외, Am J Clin Dermatol., 2003, 4(8), 523-30; Wahli, W., Swiss Med Wkly., 2002, 132(7-8), 83-91).
PPAR델타는 CNS에서 뚜렷하게 발현되는 것으로 보이나, 그 곳에서의 이의 기능은 대부분 밝혀지지 않은 채로 남아 있다. 그러나, 하나의 흥미로운 발견은, PPAR델타가 CNS의 주요한 지질 생성 세포인 설치류 희소돌기 아교세포에서 발현된다는 사실이다(J. Granneman, 외, J. Neurosci. Res., 1998, 51 , 563-573). 또한, PPAR델타 선택적 작용제는 생쥐 배양에서 희소돌기 아교세포의 미엘린 유전자 발현 및 수초 직경을 현저하게 증가시키는 것으로 밝혀졌다(I. Saluja 외, Glia, 2001, 33, 194-204). 따라서, PPAR델타 작용제는 탈수초성 및 수초 이상 질환의 치료에 사용될 수 있다.
탈수초성 질환은 다수의 신경 섬유를 감싸고 있는 여러 개의 농밀한 지질 및 단백질 층인 미엘린의 손실로 나타난다. 이들 층은 중추 신경계(CNS) 내의 희소돌기 아교세포와 말초 신경계(PNS) 내의 슈반(Schwann) 세포에 의해 제공된다. 탈수초성 질환 환자에서 탈수초는 역전이 불가능할 수 있고, 일반적으로 축삭 변성을 수반하며 많은 경우에 세포 변성을 동반한다. 탈수초는 비정상적 면역 반응, 국소적 손상, 허혈, 대사 장애, 독성 약물 또는 바이러스 감염으로 인한 신경 손상 또는 미엘린 자체의 손상의 결과로서 일어날 수 있다(Prineas and McDonald, Demyelinating Diseases. In Greenfield's Neuropathology, 6.sup.th ed. (Edward Arnold: New York, 1997) 813-811, Beers and Berkow, eds., The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17.sup.th ed. (Whitehouse Station, NJ.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483).
중추 탈수초(CNS의 탈수초)는 원발성 탈수초 질환으로 알려져 온, 흔히 병인이 밝혀지지 않은 몇 가지 질병에서 일어난다. 그 중에서 다발성 경화증(MS)이 가장 보편적이다. 다른 원발성 탈수초 질환으로는 부신백질 이영양증(ALD), 부신척수 신경병증, AIDS-공포성 척수병증, HTLV-관련 척수병증, 레베르(Leber) 유전성 시각신경위축, 진행성 다소성 백질뇌병증(PML), 아급성 경화 범뇌염, 길랑-바레 증후군(Guillian-Barre syndrome) 및 열대성 경직 하반신 마비가 포함된다. 또한, CNS에서 탈수초가 일어날 수 있는 급성 질환, 예를 들면 급성 파종성 뇌척수 염(ADEM) 및 급성 바이러스 뇌염이 있다. 추가로, 원인 불명의 급성 척수 절단이 하나 이상의 인접한 가슴 분절들 내의 회색질과 백색질을 침범한 급성 횡단성 척수염 증후군도 탈수초를 일으킬 수 있다. 또한, 미엘린 형성 아교 세포가 손상된 질환으로 척수 손상, 신경병증 및 신경 손상이 있다.
본 발명은 PPAR의 활성, 특히 PPAR델타 및 PPAR알파의 활성을 조절하는 데에 적합한 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다. 조절 프로파일에 따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 후술되는 징후들의 치료, 억제 및 예방과, 이와 관련된 다른 여러 가지 약제학적 용도에 적합하다(참조: Berger, J. 외, Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. 외, J. Med. Chem., 2000, 43(4), 527-550; Kliewer, S. 외, Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Fruchart, J. C. 외, 2001, Pharmacological Research, 44(5), 345-52; Kersten, S. 외, Nature, 2000, 405, 421-424; Torra, I. P. 외, Curr Opin Lipidol, 2001, 12, 245-254).
본 발명의 화합물은 다음과 같은 질환의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다.
1. - 지방산 대사 장애 및 글루코오스 이용 장애
- 인슐린 저항과 관련된 장애
2. 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병 및 이와 관련된 후유증
이와 관련하여, 구체적으로는
- 고혈당증
- 인슐린 저항성의 개선
- 글루코오스 내성의 개선
- 췌장 β 세포의 보호
- 대혈관 및 미세혈관 질환의 예방
3. 이상지질혈증 및 이의 후유증, 예를 들면 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥 심질환, 대뇌혈관 장애 등, 특히 다음과 같은 인자들 중 하나 이상을 특징으로 하는 질환(이들에 제한되지는 않는다):
- 높은 혈장 트리글리세라이드 농도, 높은 식후 혈장 트리글리세라이드 농도,
- 낮은 HDL 콜레스테롤 농도
- 낮은 ApoA 지단백질 농도
- 높은 LDL 콜레스테롤 농도
- 작고 밀도가 높은 LDL 콜레스테롤 입자
- 높은 ApoB 지단백질 농도
4. 대사 증후군과 관련될 수 있는 기타의 각종 질환, 예를 들면
- 중심성 비만을 포함한 비만(과체중)
- 혈전증, 과응고 및 혈전형성 상태(동맥 및 정맥)
- 고혈압
- 심부전, 예를 들면 심근 경색증, 고혈압성 심장 질환 또는 심근병증(이들에 제한되지는 않는다)
5. 염증 반응이 관련된 질환 또는 장애:
- 아테롬성 동맥경화증, 예를 들면 관상동맥 경화증, 예를 들면, 협심증 또는 심근 경색증, 뇌졸중(이들에 제한되지는 않는다)
- 혈관 재협착증 또는 재폐색증
- 만성 염증성 장 질환, 예를 들면 크론병 및 궤양성 대장염
- 천식
- 홍반성 루푸스(LE) 또는 염증성 류마티스성 질환, 예를 들면 류마티스성 관절염
- 다른 염증성 상태
6. 세포 주기 또는 세포 분화 과정의 질환:
- 지방 세포 종양
- 지방종 암종, 예를 들면 지방육종
- 고형 종양 및 신생물, 예를 들면 위장관 암종, 간 암종, 담관 암종 및 췌장 암종, 내분비 종양, 폐 암종, 신장 암종 및 요도관 암종, 생식기 암종, 전립선 암종 등(이들에 제한되지는 않는다)
- 급성 및 만성 골수증식성 질환 및 림프종
- 혈관신생
7. CNS 질환, 신경퇴행성 질환 및/또는 탈수초성 질환:
- 알츠하이머병
- 다발성 경화증
- 파킨슨병
- 부신백질 이영양증(ALD)
- 척수신경병증
- AIDS-공포성 척수병증
- HTLV-관련 척수병증
- 레베르 유전성 시각신경위축
- 진행성 다소성 백질뇌병증(PML)
- 아급성 경화 범뇌염
- 길랑-바레 증후군(Guillian-Barre Syndrome)
- 열대성 경직 하반신 마비
- 급성 파종성 뇌척수염(ADEM)
- 급성 바이러스 뇌염
- 급성 횡단성 척수염
- 척수 및 뇌 외상
- 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth) 질환
8. 피부 질환 및/또는 상처 치유 과정의 장애:
- 홍반성 편평상피 피부증, 예를 들면 건선
- 심상성 여드름
- 기타의 피부 질환, 및 PPAR에 의해 조절되는 피부계 질환
- 습진 및 신경성 피부염
- 피부염, 예를 들면 지루성 피부염 또는 일광 피부염
- 각막염 및 각화증, 예를 들면 지루성 각화증, 노인성 각화증, 광선 각화증, 광-유도성 각화증 또는 모낭 각화증
- 켈로이드 및 켈로이드 예방
- 콘딜로마 또는 첨형 콘딜로마를 포함한 사마귀
- 사람 유두종 바이러스(HPV) 감염, 예를 들면 성병 유두종, 바이러스성 사마귀, 예를 들면 전염성 연속종, 백반증
- 구진성 피부증, 예를 들면 편평 태선
- 피부암, 예를 들면 기초 세포 악성종양, 흑색종 또는 피부 T-세포 림프종
- 국소적 양성 표피 종양, 예를 들면 각피증, 표피 모반
- 동상
- 상처 치유
9. 기타 질환
- 고혈압
- 췌장염
- X 증후군
- 다낭성 난소 증후군(PCOS)
- 천식
- 골관절염
- 홍반성 루푸스(LE) 또는 염증성 류마티스성 질환, 예를 들면 류마티스 성 관절염
- 맥관염
- 소모성 증후군(악액질)
- 통풍
- 허혈/재관류 증후군
- 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)
제제
목적하는 생물학적 효과를 달성하는 데 필요한 화학식 Ⅰ의 화합물의 양은 선택된 특정 화합물, 목적하는 용도, 투여 형태 및 환자의 임상적 상태와 같은 다수의 인자들에 따라 달라진다. 1일 투여량은 일반적으로 0.001㎎ 내지 100㎎(전형적으로 0.01㎎ 내지 50㎎)/㎏(체중)/day, 예를 들면 0.1 내지 10㎎/kg/day이다. 정맥내 투여량은 예를 들면 0.001㎎ 내지 1.0㎎/kg 범위일 수 있고, 이것은 분당 10ng 내지 100ng/㎏의 주입량으로 적합하게 투여될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 주입 용액은 예를 들면 0.1ng 내지 10㎎, 전형적으로는 1ng 내지 10㎎/㎖를 함유할 수 있다. 일회 투여량은 예를 들면 1㎎ 내지 10g의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이와 같이, 주사용 앰풀은 예를 들면 1㎎ 내지 100㎎을 함유할 수 있고, 경구 투여될 수 있는 일회-투여 제제(예: 캡슐 또는 정제)는 예를 들면 0.05 내지 1000㎎, 전형적으로는 0.5 내지 600㎎을 함유할 수 있다. 상기 언급된 질환의 치료를 위하여, 화학식 Ⅰ의 화합물은 화합물 자체로서 사용될 수도 있으나, 바람직 하게는 허용가능한 담체를 함유한 약제학적 조성물의 형태로 사용된다. 물론, 담체는 조성물의 다른 성분들과 상용될 수 있고 환자의 건강에 유해하지 않아야 한다는 점에서 허용가능해야 한다. 담체는 고체 또는 액체이거나 둘 모두일 수 있고, 바람직하게는 0.05 내지 95중량%의 활성 성분을 함유할 수 있는 정제와 같은 일회 투여 형태로 화합물과 함께 제형화된다. 화학식 Ⅰ의 다른 화합물을 포함한 기타의 약제학적 활성 물질도 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본질적으로 성분들을 약물학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 함께 혼합하는 단계로 이루어지는 공지의 약제학적 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 구강, 직장, 국소, 경구(예: 설하) 및 비경구(예: 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여에 적합한 조성물이지만, 가장 적합한 투여 형태는 각각의 개별적 경우에 있어서 치료하고자 하는 질환의 성질과 정도, 그리고 각각의 경우에 사용되는 화학식 Ⅰ의 화합물의 특성에 따라 달라진다. 피복 제제 및 서방형 피복 제제도 본 발명에 속한다. 산 및 위액에 내성인 제제가 바람직하다. 위액에 내성을 갖는 적합한 피복물은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 음이온 중합체를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약제학적 제제는 소정량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 함유하는 분리된 단위 형태, 예를 들면 캡슐, 카쉐, 정제, 또는 빨아먹는 정제 형태이거나, 분말 또는 과립, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 유화액 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 이미 언급된 바와 같이, 활 성 성분과 담체(1종 이상의 추가의 성분들로 이루어질 수 있다)를 접촉시키는 단계를 포함하는 적합한 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 일반적으로 활성 성분을 액상 및/또는 미분된 고상 담체와 함께 균일 및 균질하게 혼합한 후에 필요에 따라서 생성물을 제형화함으로써 제조된다. 따라서, 예컨대 정제는 화합물의 분말 또는 과립을 적합한 경우 1종 이상의 추가의 성분들과 함께 압축하거나 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 자유 유동 형태(예: 분말 또는 과립)의 화합물을 적합한 경우 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 1종 (또는 그 이상)의 계면활성제/분산제(들)과 함께 적합한 기계에서 정제로 만들어서 제조할 수 있다. 성형 정제는 분말 형태의 화합물을 불활성 액체 희석제로 습윤화한 후 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다.
경구(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 풍미제, 일반적으로 수크로오스 및 아라비아검 또는 트라가칸트와 함께 화학식 Ⅰ의 화합물을 함유하는 빨아먹는 정제, 또는 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로오스 및 아라비아검과 같은 불활성 기재 중에 화합물을 포함하는 향정(pastille)을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 바람직하게는 투여되는 환자의 혈액과 등장성인 화학식 Ⅰ의 화합물의 멸균성 수성 제제를 포함한다. 이러한 제제는 바람직하게는 정맥내로 투여되나, 피하, 근육내 또는 피내 주사에 의해 투여될 수도 있다. 이들 제제는 바람직하게는 화합물을 물과 혼합한 후 생성된 용액을 멸균처리하고 혈액과 등장성이 되게 하여 제조할 수 있다. 본 발명의 주사용 조성물은 일반적으로 0.1 내지 5중량%의 활성 화합물을 함유한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 일회 용량의 좌약 형태를 갖는다. 이들은 화학식 Ⅰ의 화합물을 1종 이상의 통상의 고상 담체(예: 코코아 버터)와 함께 혼합한 후 생성된 혼합물을 제형화함으로써 제조될 수 있다.
피부의 국소적 사용에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 분무액, 연무질 또는 오일 형태를 갖는다. 사용가능한 담체는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올, 및 2종 이상의 이들 성분들의 배합물이다. 활성 성분은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15중량%, 예를 들면 0.5 내지 2중량%의 농도로 존재한다.
경피 투여도 가능하다. 경피 투여에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피에 장시간 부착되기에 적합한 단일 플라스터 형태일 수 있다. 이러한 플라스터는 적합한 경우 완충되거나 접착제에 용해 및/또는 분산되거나 중합체에 분산된 수용액 중의 활성 성분을 함유한다. 적합한 활성 성분 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게는 약 3% 내지 15%이다. 구체적으로 활성 성분은 전기운반 또는 이온영동에 의해 방출될 수 있다[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)].
화학식 Ⅰ의 화합물은 대사 장애에 미치는 유익한 효과를 갖는 것이 특징이다. 이들은 지질 및 당 대사에 유리한 영향을 미치며, 특히 트리글리세라이드의 농도를 감소시켜서 제2형 당뇨병 및 아테롬성 동맥경화증 및 이의 여러 후유증의 예방 및 치료에 적합하다.
다른 약제들과의 병용 투여
본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나, 대사 장애 또는 종종 이와 관련된 질환에 유익한 효과를 갖는 1종 이상의 추가의 약물학적 활성 성분과 함께 병용 투여될 수 있다. 이러한 약제의 예로는,
1. 혈중 글루코오스 농도를 감소시키는 약제인 항당뇨병제,
2. 이상지혈증의 치료를 위한 활성 성분,
3. 아테롬성 동맥경화증 치료제,
4. 비만 치료제,
5. 항염증 활성 성분,
6. 악성 종양의 치료를 위한 활성 성분,
7. 항혈전 활성 성분,
8. 고혈압의 치료를 위한 활성 성분,
9. 심부전의 치료를 위한 활성 성분, 및
10. 당뇨병에 의해 유발되거나 당뇨병과 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 활성 성분이 있다.
이들은 특히 효능의 상승적 개선을 위하여 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물과 함께 병용될 수 있다. 활성 성분의 병용 투여는 활성 성분들을 개별적으로 환자에 투여하거나 다수의 활성 성분들이 하나의 약제학적 제제에 함유된 배합 생성물 형태로 투여함으로써 달성될 수 있다.
언급가능한 약제들의 예는 다음과 같다.
항당뇨병제
적합한 항당뇨병제는 예를 들면 문헌[Rote Liste 2001, 제12장] 또는 [USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001]에 기재되어 있다. 항당뇨병제는 모든 인슐린과 인슐린 유도체, 예를 들면 Lantus
Figure 112007019565210-PCT00002
(참조: www.lantus.com) 또는 Apidra
Figure 112007019565210-PCT00003
및 다른 속효성 인슐린(참조: US 제6,221,633호), GLP-1 수용체 조절제(참조: WO 제01/04146호) 또는 기타의 약제(참조: WO 제98/08871호, Novo Nordisk A/S)를 포함한다.
경구 투여에 효과적인 혈당강하 활성 성분으로는 바람직하게 설포닐우레아, 비구아나이드, 메글리티나이드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 글루코시다제 억제제, 글루카곤 길항제, GLP-1 작용제, DPP-Ⅳ 억제제, 칼륨 채널 개방제(참조: WO 제97/26265호 및 WO 제99/03861호), 인슐린 감작제, 글루코오스 신합성 및/또는 글리코겐 분해의 촉진에 관여하는 간효소의 억제제, 글루코오스 흡수 조절제, 지질 대사를 변화시키고 혈중 지질 조성의 변화를 유도하는 화합물, 음식물 섭취를 감소시키는 화합물, PPAR 및 PXR 조절제, 및 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분이 포함된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 인슐린과 함께 병용 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 간의 글루코오스 생성에 영향을 미치는 물질, 예를 들면 글리코겐 포스포릴라제 억제제(참조: WO 제01/94300호, WO 제02/096864호, WO 제03/084923호, WO 제03/084922호, WO 제03/104188호)와 함 께 병용 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 톨부타마이드, 글리벤클라마이드, 글리피자이드 또는 글리메피라이드와 같은 설포닐우레아와 함께 병용 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, 예를 들면 톨부타마이드, 글리벤클라마이드, 글리피자이드, 글리메피라이드 또는 레파글리나이드와 함께 병용 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 비구아나이드, 예를 들면 메트포르민과 함께 병용 투여된다. 추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 메글리티나이드, 예를 들면 레파글리나이드와 함께 병용 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들면 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 WO 제97/41097호(Dr. Reddy's Research Foundation)에 개시된 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 함께 병용 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예를 들면 WO 제98/19998호, WO 제99/61431호, WO 제99/67278호, WO 제99/67279호, WO 제01/72290호, WO 제02/38541호, WO 제03/040174호에 기재된 DPPIV 억제제, 특히 P 93/01(1-사이클로펜틸-3-메틸-1-옥소-2-펜탄암모늄 클로라이드), P-31/98, LAF237(1-[2-[3-하이드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2-(S)-카보니트릴) 또는 TS021 ((2S,4S)-4-플루오로-1-[[(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-아세틸]피롤리딘-2-카보니트릴 모노벤젠설포네이트)와 함께 병용 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 PPAR감마 작용제, 예를 들면 로시글리타존 또는 피오글리타존과 함께 병용 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예를 들면 WO 제2004/007517호, WO 제2004/052902호 및 WO 제2004/052903호에 직접 또는 간접적으로 개시된 바와 같은, SGLT-1 및/또는 2에 대해 억제 효과를 갖는 화합물과 함께 병용 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 α-글루코시다제 억제제, 예를 들면 미글리톨 또는 아카르보스와 함께 병용 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 상기 언급된 화합물들 2종 이상, 예를 들면 설포닐우레아와 메트포르민, 설포닐우레아와 아카르보스, 레파글리나이드와 메트포르민, 인슐린과 설포닐우레아, 인슐린과 메트포르민, 인슐린과 트로글리타존, 인슐린과 로바스타틴 등과 함께 병용 투여된다.
지질 조절제
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 로바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 이바스타틴, 이타바스타틴, 아토르바스타틴 또는 로수바스타틴과 같은 HMGCoA 리덕타제 억제제와 함께 병용 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 담즙산 재흡수 억제제[참조: US 제6,245,744호, US 제6,221,897호, US 제6,277,831호, EP 제0683 773호, EP 제0683 774호 참조)와 함께 병용 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 콜레스티라민 또는 콜레세벨 람과 같은 중합체 담즙산 흡수제와 함께 병용 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 WO 제0250027호에 설명된 바와 같은 콜레스테롤 흡수 억제제, 또는 에제티미브, 티퀘사이드(tiqueside) 또는 파마퀘사이드(pamaqueside)와 함께 병용 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 LDL 수용체 유도제(참조: US 제6,342,512호)와 함께 병용 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 증량제, 바람직하게는 불용성 증량제, 예를 들면 카로브(carob)/카로맥스(Caromax
Figure 112007019565210-PCT00004
)[참조: Zunft H J 외, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001년 9~10월), 18(5), 230-6]와 함께 병용 투여된다.
카로맥스는 카로브-함유 제품(제조사: Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main)이다. 카로맥스
Figure 112007019565210-PCT00005
와의 병용 투여는 화학식 Ⅰ의 화합물과 카로맥스를 하나의 제제로 투여하거나 따로따로 투여함으로써 달성될 수 있다. 이와 관련하여 카로맥스
Figure 112007019565210-PCT00006
는 빵류 또는 뮤즐리 바(muesli bar)와 같은 식품 형태로 투여될 수도 있다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 PPAR알파 작용제와 함께 병용 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트 또는 베자피브레이트와 같은 피브레이트와 함께 병용 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 니코틴산 또는 니아신과 함께 병용 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들면 CP-529,414(토르세트라피브)와 함께 병용 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 ACAT 억제제와 함께 병용 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 임플리타파이드와 같은 MTP 억제제와 함께 병용 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 산화방지제와 함께 병용 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 지단백질 리파제 억제제와 함께 병용 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 ATP 시트레이트 리아제 억제제와 함께 병용 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 스쿠알렌 합성효소 억제제와 함께 병용 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 지단백질(a) 길항제와 함께 병용 투여된다.
비만 치료제
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 오를리스타트와 같은 리파제 억제제와 함께 병용 투여된다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 시부트라민이다.
추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 CART 조절제(참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A 외, M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), NPY 길항제, 예를 들면 나프탈렌-1-설폰산 {4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)메틸]-사이클로헥실메틸}아미노 하이드로클로라이드(CGP 71683A)), MC4 작용제(예: 1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 [2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-아미드(WO 제01/91752호)), 오렉신 길항제(예: 1-(2-메틸벤족사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아 하이드로클로라이드(SB-334867-A)), H3 작용제(3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산염(WO 제00/63208호)), TNF 작용제, CRF 길항제(예: [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민(WO 제00/66585호)), CRF BP 길항제(예: 우로코르틴), 우로코르틴 작용제, β3 작용제(예: 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]-에탄올 하이드로클로라이드(WO 제01/83451호)), MSH(멜라닌색소포 자극 호르몬) 작용제, CCK-A 작용제(예: {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실-에틸)티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산염(WO 제99/15525호)), 세로토닌 재흡수 억제제(예: 덱스펜플루라민), 혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물(예: WO 제00/71549호), 5HT 작용제(예: 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산염(WO 제01/09111호)), 봄베신 작용제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬(예: 사람 성장 호르몬), 성장 호르몬-방출 화합물(6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필아미노에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급 부틸 에스테르(WO 제01/85695호)), TRH 작용제(참조: EP 제0 462 884호), 비결합 단백질 2 또는 3 조절제, 렙틴 작용제(참조: Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), DA 작용제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제(예: WO 제00/40569호), PPAR 조절제(예: WO 제00/78312호), RXR 조절제 또는 TR-β 작용제와 함께 병용 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 추가의 활성 성분은 렙틴이다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 덱스암페타민, 암페타민, 마진돌 또는 펜테르민이다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 관상 순환 및 혈관계에 영향을 미치는 약제, 예를 들면 ACE 억제제(예: 라미프릴), 안지오텐신-레닌 체계에 작용하는 약제, 칼슘 길항제, 베타 차단제 등과 함께 병용 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 항염증 효과를 갖는 약제와 함께 병용 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 암 치료 및 암 예방에 사용되는 약제와 함께 병용 투여된다.
본 발명의 화합물과 상기 언급된 1종 이상의 화합물 및 임의로 1종 이상의 다른 약물학적 활성 물질들과의 모든 적합한 병용 투여는 본 발명의 범위 안에 포함되는 것으로 간주한다.
화합물의 활성은 다음과 같이 시험한다.
PPAR알파 세포 분석에서 PPAR 작용제의 EC50값의 측정
원리
화합물이 사람 PPAR알파에 결합하여 그를 항진 방식으로 활성화시키는 효능을 안정하게 형질 전환된 HEK(사람 태아 신장) 세포주(본 명세서에서는 PPAR알파 수용체 세포주라고 부른다)를 사용하여 분석한다. 이는 2개의 유전 인자, 즉 루시페라제 수용체 인자(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)와, PPAR알파 리간드에 의존하여 루시페라제 수용체 인자의 발현을 매개하는 PPAR알파 융합 단백질(GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD)을 함유한다. 안정하게 항시적으로 발현되는 융합 단백질 GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD는 PPAR알파 수용체 세포주의 세포핵 내에서 GAL4 단백질 부분을 통하여, 세포주의 게놈에 안정하게 통합된 루시페라제 수용체 인자의 5'-상부의 GAL4 DNA 결합 모티프에 결합한다. 분석에서 지방산-결핍된 소 태아 혈청(cs-FCS)이 사용된다면 PPAR알파 리간드의 부재하에 루시페라제 수용체 유전자의 발현이 단지 약하게 일어난다. PPAR알파 리간드는 PPAR알파 융합 단백질에 결합하 여 그를 활성화시킴으로써 루시페라제 수용체 유전자의 발현을 촉진시킨다. 형성된 루시페라제는 적합한 기질을 통하여 화학발광법에 의해 검측될 수 있다.
PPAR알파 수용체 세포주의 작제
PPAR알파 수용체 세포주는 2단계로 제조된다. 우선, 루시페라제 수용체 요소를 작제하여 HEK 세포에 안정하게 형질 전환시킨다. 이 목적을 위하여, 효모 전사 인자 GAL4(기탁 번호 AF264724)의 5개의 결합 부위를 68bp 길이의 최소 MMTV 프로모터(기탁 번호 V01175)의 5'-상부에 클로닝한다. 최소 MMTV 프로모터 부분은 RNA 폴리머라제 Ⅱ에 의한 효율적인 전사를 가능케 하도록 CCAAT 박스와 TATA 영역을 함유한다. GAL4-MMTV 작제물의 클로닝 및 시퀀싱은 문헌[Sambrook J. 외, Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989]에 설명된 것과 유사하게 수행한다. 이어서, 완전한 포티누스 피랄리스(Photinus pyralis) 유전자(기탁 번호 M15077)를 GAL4-MMTV 인자의 3'-하부에 클로닝한다. 시퀀싱 후, 5개의 GAL4 결합 부위, MMTV 프로모터 및 루시페라제 유전자로 이루어진 루시페라제 수용체 인자를 제오신(zeocin) 내성을 부여하는 플라스미드에 재클로닝하여 플라스미드 pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo를 수득한다. 이 벡터를 문헌[Ausubel, F. M. 외, Current protocols in molecular biology, 제1~3권, John Wiley & Sons, Inc., 1995]에 설명된 방법에 따라 HEK 세포에 형질 전환시킨다. 그런 다음 제오신-함유 배지(0.5㎎/㎖)를 사용하여 루시페라제 유전자의 매우 낮은 기초 발현을 보이는 적합하고 안정한 세포 클론을 선별한다.
두 번째 단계에서, 상기의 안정한 세포 클론에 PPAR알파 융합 단백질(GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD)을 도입한다. 이 목적을 위하여, 우선 글루코코르티코이드 수용체의 N-말단 76 아미노산을 암호화하는 cDNA(기탁 번호 P04150)를 효모 전사 인자 GAL4의 1 내지 147 아미노산을 암호화하는 cDNA 영역(기탁 번호 P04386)에 연결시킨다. 이 GR-GAL4 작제물의 3'-말단에 사람 PPAR알파 수용체의 리간드-결합 도메인의 cDNA(아미노산 S167-Y468, 기탁 번호 S74349)를 클로닝한다. 이러한 방법으로 제조된 융합 작제물(GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD)을 사이토메갈로바이러스 프로모터에 의한 항시적 발현이 가능하도록 플라스미드 pcDNA3(Invitrogen)에 재클로닝한다. 이 플라스미드를 제한 효소로 선형화하고, 앞서 설명된 루시페라제 수용체 인자 함유 세포 클론에 안정하게 형질 전환시킨다. 루시페라제 수용체 인자를 함유하고 PPAR알파 융합 단백질(GR-GAL4-human PPARalpha-LBD)을 항시적으로 발현하는 최종의 PPAR알파 수용체 세포주를 제오신(0.5㎎/㎖) 및 G418(0.5㎎/㎖)로 선별함으로써 단리한다.
분석 방법
아래에 설명된 3일간의 분석으로 PPAR알파 작용제의 활성을 측정한다.
1일째
PPAR알파 수용체 세포주를 10% cs-FCS(소 태아 혈청, 번호 SH-30068.03, Hyclone), 0.5㎎/ml 제오신(번호 R250-01, Invitrogen), 0.5㎎/ml G418(번호 10131-027, Invitrogen), 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액(번호 15140-122, Invitrogen) 및 2mM L-글루타민(번호 25030-024, Invitrogen)과 혼합된 DMEM(번호 41965-039, Invitrogen) 중에서 80%의 융합율로 배양한다. 배양은 5% CO2의 존재하에 37℃의 세포 배양기 내의 표준 세포 배양병(번호 353112, Becton Dickinson)에서 수행한다. 80% 융합율의 세포를 PBS(번호 14190-094, Invitrogen) 15ml로 1회 세척하고, 37℃에서 2분간 트립신 용액(번호 25300-054, Invitrogen) 3ml로 처리한 후, 상술된 DMEM 5ml를 첨가하고 세포 계수기에서 계수한다. 500.000세포/ml로 희석한 후, 35,000 세포를 투명 플라스틱 기판을 갖는 96웰 미세적정 플레이트(번호 3610, Corning Costar)의 각각의 웰에 접종한다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO2의 세포 배양기에서 24시간 동안 배양한다.
2일째
시험하고자 하는 PPAR알파 작용제를 10mM의 농도로 DMSO에 용해시킨다. 이 저장 용액을 5% cs-FCS(번호 SH-30068.03, Hyclone), 2mM L-글루타민(번호 25030-024, Invitrogen) 및 상술된 항생제(제오신, G418, 페니실린 및 스트렙토마이신)와 혼합된 DMEM(번호 41965-039, Invitrogen)에 희석시킨다. 시험 물질은 10μM 내지 100pM 범위 내의 11개의 상이한 농도에서 시험한다. 더욱 강력한 화합물은 1μM 내지 10pM 또는 100nM 내지 1pM 범위의 농도에서 시험한다.
1일째에 접종된 PPAR알파 수용체 세포주의 배지를 흡인에 의해 완전히 제거 하고, 배지에 희석된 시험 물질을 세포에 즉시 첨가한다. 물질의 희석과 첨가는 로봇(Beckman FX)에 의해 수행한다. 배지에 희석된 시험 물질의 최종 부피는 96웰 미세적정 플레이트의 웰 1개당 100㎕이다. 용매의 세포독성 효과를 막기 위하여 분석에서 DMSO 농도는 0.1%(v/v) 미만으로 한다.
각각의 개별적 플레이트에서의 분석 기능을 입증하기 위하여, 마찬가지로 11개의 상이한 농도로 희석된 표준 PPAR알파 작용제를 각각의 플레이트에 충전시킨다. 분석 플레이트를 37℃ 및 5% CO2의 배양기에서 24시간 동안 배양한다.
3일째
시험 물질로 처리된 PPAR알파 수용체 세포를 배양기에서 꺼내고, 배지를 흡인하여 제거한다. 96웰 미세적정 플레이트의 각각의 웰에 브라이트 글로(Bright Glo) 시약(제조사: Promega) 50㎕를 피펫으로 옮겨 세포를 용해시킨다. 실온의 암실에서 10분간 배양한 후, 미세적정 플레이트를 발광 분석기(Trilux from Wallac)로 측정한다. 미세적정 플레이트의 각각의 웰에 대한 측정 시간은 1초이다.
평가
발광 분석기에서 얻은 원 데이타를 마이크로소프트 엑셀 파일에 전송한다. XL.Fit 프로그램을 사용하여 제조사(IDBS)에 의해 지시된 바 대로 PPAR 작용제의 용량-효과 플롯 및 EC50값을 산출한다.
원리
화합물이 사람 PPAR델타에 결합하여 그를 항진 방식으로 활성화시키는 효능을 안정하게 형질 전환된 HEK 세포주(본 명세서에서는 PPAR델타 수용체 세포주라고 부른다)를 사용하여 분석한다. PPAR알파의 분석에서 설명된 바와 같이, PPAR델타 수용체 세포주도 역시 2개의 유전 인자, 즉 루시페라제 수용체 인자(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)와, PPAR델타 리간드에 의존하여 루시페라제 수용체 인자의 발현을 매개하는 PPAR델타 융합 단백질(GR-GAL4-humanPPARdelta-LBD)을 함유한다. 안정하게 항시적으로 발현되는 융합 단백질 GR-GAL4-humanPPARdelta-LBD는 PPAR델타 수용체 세포주의 세포핵 내에서 GAL4 단백질 부분을 통하여, 세포주의 게놈에 안정하게 통합된 루시페라제 수용체 인자의 5'-상부의 GAL4 DNA 결합 모티프에 결합한다. 분석에서 지방산-결핍된 소 태아 혈청(cs-FCS)이 사용된다면 PPAR델타 리간드의 부재하에 루시페라제 수용체 유전자의 발현이 단지 약하게 일어난다. PPAR델타 리간드는 PPAR델타 융합 단백질에 결합하여 그를 활성화시킴으로써 루시페라제 수용체 유전자의 발현을 촉진시킨다. 형성된 루시페라제는 적합한 기질을 통하여 화학발광법에 의해 검측될 수 있다.
PPAR델타 수용체 세포주의 작제
안정한 PPAR델타 수용체 세포주의 제조는 루시페라제 수용체 인자로 안정하게 형질 전환된 안정한 HEK-세포 클론을 기초로 하여 이루어진다. 이 단계는 상기 "PPAR알파 수용체 세포주의 작제"에서 이미 설명하였다. 두 번째 단계에서, 이 세 포 클론에 PPAR델타 융합 단백질(GR-GAL4-humanPPARdelta-LBD)을 안정하게 도입한다. 이 목적을 위하여, 글루코코르티코이드 수용체의 N-말단 76 아미노산을 암호화하는 cDNA(기탁 번호 P04150)를 효모 전사 인자 GAL4의 1 내지 147 아미노산을 암호화하는 cDNA 영역(기탁 번호 P04386)에 연결시킨다. 이 GR-GAL4 작제물의 3'-말단에 사람 PPAR델타 수용체의 리간드-결합 도메인의 cDNA(아미노산 S139-Y441, 기탁 번호 L07592)를 클로닝한다. 이러한 방법으로 제조된 융합 작제물(GR-GAL4-humanPPARdelta-LBD)을 사이토메갈로바이러스 프로모터에 의한 항시적 발현이 가능하도록 플라스미드 pcDNA3(Invitrogen)에 재클로닝한다. 이 플라스미드를 제한 효소로 선형화하고, 앞서 설명된 루시페라제 수용체 인자 함유 세포 클론에 안정하게 형질 전환시킨다. 루시페라제 수용체 인자를 함유하고 PPAR델타 융합 단백질(GR-GAL4-humanPPARdelta-LBD)을 항시적으로 발현하는 최종의 PPAR델타 수용체 세포주를 제오신(0.5㎎/㎖) 및 G418(0.5㎎/㎖)로 선별함으로써 단리한다.
분석 방법 및 평가
시험 효능을 대조하기 위한 표준으로서 PPAR델타 수용체 세포주와 특정 PPAR델타 작용제를 사용한 것을 제외하고는 PPAR알파 수용체 세포주에 대해 이미 설명한 것과 완전히 동일한 방법으로 3일간의 분석에서 PPAR델타 작용제의 활성을 측정한다.
설명된 실시예 화합물들의 효능은 하기 표와 같다.
실시예 PPAR알파 EC50 (μM) PPAR델타 EC50 (μM)
1 0.04 0.47
2 0.32 0.14
표 1에 기재된 실시예는 본 발명을 예시할 뿐 본 발명을 제한하지는 않는다.
Figure 112007019565210-PCT00007
제조 방법
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물은 다음과 같은 반응식에 따라서 수득할 수 있다.
방법 A:
Figure 112007019565210-PCT00008
화학식 A(여기서, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같다)의 5-메톡시-7-아자인돌을 용매인 디메틸포름아미드 중에서 염기(예: 수소화나트륨)의 존재하에 화학식 B(여기서, X, R7, R8 및 R9은 상기 정의된 바와 같다)의 페닐티아졸-메틸할라이드 또는 -메실레이트 또는 -토실레이트와 반응시켜서 화학식 C의 화합물을 수득한다.
화학식 C의 화합물을 용매인 디클로로메탄 중에서 삼브롬화붕소와 반응시켜서 화학식 D의 생성물로 전환시킨다. 화학식 D의 화합물을 극성의 비양성자성 용매인 디메틸포름아미드 중에서 염기인 탄산세슘의 존재하에 화학식 E(여기서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다)의 브로모아세트산 유도체와 반응시켜서 화학식 F의 화합물을 수득한다. 화학식 F의 화합물을 비극성 용매인 디클로로메탄 중에서 트리플루오로-아세트산으로 처리하여 화학식 G의 화합물로 전환시킨다.
실시예 1의 화합물은 방법 A에 따라 수득한다.
다른 화합물들은 공지된 방법들에 따라서 수득할 수 있다.
방법 B:
Figure 112007019565210-PCT00009
화학식 D(여기서, R3은 H이고, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 X는 상기 정의된 바와 같다)의 화합물을 극성의 비양성자성 용매인 디메틸포름아미드 중에서 염기인 탄산세슘의 존재하에 알릴브로마이드와 반응시켜서 화학식 H의 화합물을 수득한다. 화학식 H의 화합물을 가열하여(예: 마이크로파 사용) 화학식 I의 화합물로 재배열시킨다. 화학식 I의 화합물을 극성의 비양성자성 용매인 디메틸포름아미드 중에서 염기인 탄산세슘의 존재하에 화학식 E(여기서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다)의 브로모아세트산 유도체와 반응시켜서 화학식 K의 화합물을 수득한다. 화학식 K의 화합물을 비극성 용매인 디클로로메탄 중에서 트리플루오로-아세트산으로 처리하여 화학식 L의 화합물로 전환시킨다. 화학식 L의 화합물을 촉매인 팔라듐의 존재하에 수소로 처리하여 화학식 M의 화합물로 전환시킨다.
실시예 2의 화합물은 방법 B에 따라 수득한다.
다른 화합물들은 공지된 방법들에 따라서 수득할 수 있다.
방법 C:
이 방법은 구성 단위체 B(여기서, X는 CH2이고 R7, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같다)를 합성하는 데 사용된다.
Figure 112007019565210-PCT00010
화학식 N(여기서, R7은 상기 정의된 바와 같다)의 3-옥소-부티르산 메틸- 또는 에틸 에스테르를 설푸릴 클로라이드와 반응시켜서 화학식 O의 염소 치환 화합물을 수득한다. 이 화학식 O의 화합물을 화학식 P(여기서, R8 및 R9은 상기 정의된 바와 같다)의 티오벤자미드와 반응시켜서 화학식 Q의 페닐티아졸 에스테르를 수득한다. 화학식 Q의 에스테르를 환원제(예: 수소화리튬알루미늄)로 환원시켜서 화학식 R의 알코올을 수득한다. 화학식 R의 알코올을 용매인 디클로로메탄 중에서 염기인 트리에틸아민의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜서 화학식 S의 구성 단위체를 수득한다.
다른 화합물들은 공지된 방법들에 따라서 수득할 수 있다.
약어
Ac 아세틸
Bn 벤질
iBu 이소부틸
tBu 3급-부틸
BuLi n-부틸리튬
Bz 벤조일
Cy 사이클로헥실
DC 박층 크로마토그래피
DCI 직접 화학 이온화(MS)
DCM 디클로로메탄
DMAP N,N-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
EE 에틸 아세테이트
eq 당량
ESI 전기분무 이온화(MS)
FG 이탈 그룹
Hal 할로겐
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피와 결합된 질량 분광계
Me 메틸
MS 질량 분광계
MsCl 메탄설포닐클로라이드
NMR 핵 자기 공명
p 파라
Pd/C 탄소 담지 팔라듐
iPr 이소프로필
nPr n-프로필
Rf 체류 시간(DC)
tert 3급
추가의 화학식 Ⅰ의 화합물들은 공지의 방법들에 따라 제조될 수 있다.
상기 언급된 실시예의 화합물들에 대한 실험적 제조 방법을 아래에 설명하기로 한다.
방법 C에 따른 구성 단위체의 합성:
4-부틸-5-클로로메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸
Figure 112007019565210-PCT00011
4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 메틸 에스테르
Figure 112007019565210-PCT00012
3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르 5.0g을 무수 디클로로메탄 80㎖에 용해시키고 설푸릴클로라이드 2.82㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 물 20㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 30㎖로 5회로 나누어 추출한다. 합한 유기 추출물을 물, NaHCO3 포화 용액 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 원료 재료로서 2-클로로-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르 6.0g을 수득한다. 이 재료는 더 정제하지 않고 사용한다. 2-클로로-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르 6.0g을 에탄올 50㎖에 용해시키고, 4-(트리플루오로메틸)티오벤자미드 6.4g을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 가열 환류시킨다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:1→60:1) 용리액을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제한다. 이로써 4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 메틸 에스테르 7.4g이 황색 오일로서 수득된다.
C16H16F3NO2S (343.37), MS(ESI): 344.1 (M+H+), Rf(n-헵탄:에틸 아세테이트= 4:1) = 0.62.
[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올
Figure 112007019565210-PCT00013
수소화리튬알루미늄 1.2g을 무수 테트라하이드로푸란 100㎖에 용해시킨다. 테트라하이드로푸란 100㎖에 용해된 4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 메틸 에스테르 5.3g을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 포화 용액 50㎖ 및 1몰 염산 용액 50㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 60㎖로 5회로 나누어 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압하에 용매를 제거하여 [4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올 4.6g을 실온 방치시 응고되는 황색 오일로서 수득한다.
C15H16F3NOS (315.36), MS(ESI): 316.4 (M+H+).
4-부틸-5-클로로메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸
Figure 112007019565210-PCT00014
[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올 1.0g을 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.88㎖ 및 메탄설포닐 클로라이드 0.39㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 디클로로메탄 100㎖를 첨가하고 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 용액, 물 및 염수로 세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압하에 용매를 제거한다. 이로써 4-부틸-5-클로로메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸 1.0g이 황색 오일로서 수득된다.
C15H15ClF3NS (333.81), MS(ESI): 334.3 (M+H+).
실시예 1
{1-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시}-아세트산
Figure 112007019565210-PCT00015
1-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸]-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112007019565210-PCT00016
(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 불순물이 섞여 있는) 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(참조: 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성은 HETEROCYCLES, 제50권, 제2호, 1999, 및 WO 제2003/064413호에 설명되어 있다) 1.10g을 무수 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시킨다. 60% 수소화나트륨 광물유 현탁액 890㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 4-부틸-5-클로로메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸 2.5g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 더 교반한다. 이어서 에틸 아세테이트 150㎖을 첨가하고 반응 혼합물을 물과 염수 20㎖로 3회로 나누어 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압하에 용매를 제거한다. 잔류물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(40:1→20:1) 용리액을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-1-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 부산물을 분리시킨다. 이로써 1-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸]-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 950㎎이 황색 고체로서 수득된다.
C23H22F3N3OS (445.51), LCMS(ESI): 446.2(M+H+), Rf(n-헵탄:에틸 아세테이트= 10:1) = 0.22.
1-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올
Figure 112007019565210-PCT00017
1-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸]-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 850㎎을 디클로로메탄 50㎖에 용해시킨다. -78℃에서 1몰 삼브롬화붕소 디클로로메탄 용액 1.90㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨다. 이어서 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 가열 환류시킨다. 에틸 아세테이트 150㎖을 첨가하고 혼합물을 1몰 염산 용액 50㎖로 세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압하에 용매를 제거한다. 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여 1-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올 930㎎을 냉동건조물(lyophilisate)로서 수득한다.
C22H20F3N3OS (431.48), LCMS(ESI): 432.4(M+H+), Rf(n-헵탄:에틸 아세테이트= 5:1) = 0.11.
{1-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리 딘-5-일옥시}-아세트산
Figure 112007019565210-PCT00018
1-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올 200㎎을 디메틸포름아미드 20㎖에 용해시키고, 탄산세슘 300㎎ 및 3급-부틸브로모아세테이트 180㎎을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트 100㎖를 첨가하고 혼합물을 물 20㎖로 5회로 나누어 세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압하에 용매를 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고 트리플루오로아세트산 4㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 톨루엔 100㎖를 첨가하고 감압하에 용매를 제거한다. 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여 {1-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시}-아세트산 155㎎을 냉동건조물로서 수득한다.
C24H22F3N3O3S (489.52), LCMS(ESI): 490.2(M+H+).
실시예 2
{1-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸]-4-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시}-아세트산
Figure 112007019565210-PCT00019
5-알릴옥시-1-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112007019565210-PCT00020
1-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올 730㎎을 디메틸포름아미드 20㎖에 용해시키고 탄산세슘 1.1㎎ 및 알릴브로마이드 410㎎을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트 100㎖를 첨가하고 혼합물을 물 20㎖로 5회로 나누어 세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압하에 용매를 제거한다. 이로써 5-알릴옥시-1-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 800㎎이 황색 오일로서 수득된다.
C25H24F3N3OS (471.55), LCMS(ESl): 472.2 (M+H+).
4-알릴-1-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올
Figure 112007019565210-PCT00021
5-알릴옥시-1-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 800㎎을 디메틸포름아미드 15㎖에 용해시키고 마이크로파 조사(Personal chemistry/200℃)하에 2시간 동안 교반한다. 냉각된 혼합물을 진공 중에 증발시키고 얻어진 조대한 재료를 역상 HPLC로 정제한다. 6-알릴-1-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올 부산물을 분리시켜서 4-알릴-1-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올 140㎎을 냉동건조물로서 수득한다.
C25H24F3N3OS (471.55), LCMS(ESI): 472.5 (M+H+).
{1-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸]-4-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시}-아세트산
Figure 112007019565210-PCT00022
4-알릴-1-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올 140㎎을 디메틸포름아미드 10㎖에 용해시키고 탄산세슘 195㎎ 및 3급-부틸브로모아세테이트 116㎎을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트 100㎖를 첨가하고 혼합물을 물 20㎖로 5회로 나누어 세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압하에 용매를 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고 트리플루오로아세트산 4㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 톨루엔 100㎖를 첨가하고 감압하에 용매를 제거한다. 잔류물을 메탄올 20㎖에 용해시키고 팔라듐(10%, 목탄 담지) 50㎎을 첨가한다. 반응 혼합물을 수소 대기(5bar)하에 실온에서 1시간 동안 교반한다. 촉매를 여과시키고 감압하에 용매를 제거한다. 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여 {1-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸]-4-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시}-아세트산 70㎎을 무색의 냉동건조물로서 수득한다.
C27H28F3N3O3S (531.60), LCMS(ESI): 532.3 (M+H+).

Claims (19)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
    화학식 Ⅰ
    Figure 112007019565210-PCT00023
    위의 화학식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이거나, 탄소 원자를 갖는 R1과 R2가 함께 (C3-C6)-사이클로알킬 또는 페닐을 형성하고,
    R3은 H, F, Cl, Br, NO2, CN, CF3, SCH3, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C1-C4)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬이고,
    R4는 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    R5는 H, (C1-C6)-알킬 또는 페닐-이고,
    R6은 H, F, Cl, Br, CN, CF3, SCH3, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C4)-알킬렌-O-(C1- C4)-알킬이고,
    R7은 (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, (C1-C6)알킬렌-페닐, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬렌-페닐, (C3-C6)사이클로알킬, (C2-C6)알케닐, 페닐, O-페닐, (C1-C6)알킬렌-S(O)n-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NR10R11, (C1-C6)알킬렌-CONR10R11, (C1-C6)알킬렌-SO2NR10R11, (C1-C6)알킬렌-NR10SO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-OCONR10R11, (C1-C6)알킬렌-NR10COR11 또는 (C1-C6)알킬렌-NR10CONR11이고, 여기서 알킬은 1개 이상의 불소 또는 페닐 원자로 치환될 수 있고, n은 0, 1 또는 2일 수 있고,
    R8 및 R9는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, SCF3, SF5, OCHF2, OCH2F, OCF2-CHF2, O-페닐, OH 또는 NO2이고,
    R10 및 R11은 H, 1 내지 3개의 F로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이거나, R10과 R11이 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께 4, 5 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로사이클(여기서, C 원자는 N, O, S, SO, SO2로 치환될 수 있다)을 형성할 수 있고,
    X는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이다.
  2. 제1항에 있어서, 페닐이 R9만으로 치환된 화학식 Ⅰ의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R9가 파라 위치에 존재하는 화학식 Ⅰ의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R1 및 R2는 H이고,
    R3은 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    R4는 H이고,
    R5는 H이고,
    R6은 H이고,
    R7은 (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, (C1-C6)알킬렌-페닐, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬렌-페닐, (C3-C6)사이클로알킬, (C2-C6)알케닐, 페닐, O-페닐, (C1-C6)알킬렌-S(O)n-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NR10R11, (C1-C6)알킬렌-CONR10R11, (C1-C6)알킬렌-SO2NR10R11, (C1-C6)알킬렌-NR10SO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-OCONR10R11, (C1-C6)알킬렌-NR10COR11 또는 (C1-C6)알킬렌-NR10CONR11이고, 여기서 알킬은 1개 이상의 불소 또는 페닐 원자로 치환될 수 있고, n은 0, 1 또는 2일 수 있고,
    R8은 H이고,
    R9는 CF3이고,
    R10 및 R11은 H, 1 내지 3개의 F로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이거나, R10과 R11이 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께 4, 5 또는 6원의 헤테로사이클(여기서, C 원자는 N, O, S, SO, SO2로 치환될 수 있다)을 형성할 수 있고,
    X는 -CH2-인 화학식 Ⅰ의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R1 및 R2는 H이고,
    R3은 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    R4는 H이고,
    R5는 H이고,
    R6은 H이고,
    R7은 (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, (C1-C6)알킬렌-페닐, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬렌-페닐, (C3-C6)사이클로알킬, (C2-C6)알케닐, 페닐 또는 O-페닐이고, 여기서 알킬은 1개 이상의 불소 또는 페닐 원자로 치환될 수 있고, n은 0, 1 또는 2일 수 있고,
    R8은 H이고,
    R9는 CF3이고,
    X는 -CH2-인 화학식 Ⅰ의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R1, R2, R5 및 R6은 H이고,
    R3은 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    R4는 H이고,
    R7은 (C1-C6)알킬이고,
    R8은 CF3이고,
    R9는 H이고,
    X는 -CH2-인 화학식 Ⅰ의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 1종 이상을 포함하는 약제.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 1종 이상 및 대사 장애 또는 종종 이와 관련된 질환에 유익한 효과를 갖는 활성 물질 1종 이상을 포함하는 약제.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 1종 이상 및 항당뇨병제 1종 이상을 포함하는 약제.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 1종 이상 및 지질 조절제 1종 이상을 포함하는 약제.
  11. 지방산 대사 장애 및 글루코오스 이용 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  12. 인슐린 저항과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  13. 당뇨병 및 이와 관련된 후유증의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  14. 이상지질혈증 및 이의 후유증의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  15. 대사 증후군과 관련될 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내 지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  16. 탈수초성 및 수초 이상 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  17. 지방산 대사 장애 및 글루코오스 이용 장애의 치료를 위한, 1종 이상의 추가의 활성 화합물과 함께 병용되는 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 인슐린 저항과 관련된 질환의 치료를 위한, 1종 이상의 추가의 활성 화합물과 함께 병용되는 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 활성 화합물을 약제학적으로 적합한 담체와 혼합하는 단계 및 이 혼합물을 투여에 적합한 형태로 제형화하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 1종 이상을 포함하는 약제의 제조 방법.
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