TW200812959A - Process for preparing fluorinated molecules - Google Patents

Description

200812959 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製造氟化合物之化學方法之技術領域， 更特別地是製造含氟原子以作爲^ -位置上之取代基的羧 酸酯的方法者。 【先前技術】 已知：可以藉α -羥基酯類與硫醯氯之反應以得氯亞 硫酸酯，氯亞硫酸酯與氟化物源之反應以得氟亞硫酸酯及 隨後之熱分解及視需要伴同胺或吡啶之催化作用（DE 1122505)製造在α-位置上含有氟原子作爲取代基之酯類 。參見流程圖1 流程圖1

使用對掌性之非消旋α -羥基酯類使得此反應也可以 用在其他相同之反應中以製造呈對掌性之非消旋化合物的 標的產物（〜0-八-2006/037887，？11-人1-2876100)。在這些 方法中所需之α -羥基酯類的氯亞硫酸酯可以藉已知方法 來製造（例如 ΕΡ-Α-0056981，DE-A 卜 3102516)。 此製造方法之缺點是形成作爲廢氣之s 02及氯亞硫酸 酯分解成相關之α -氯化之酯類，此視爲副反應（例如DE- -4- 200812959 A-3 1 025 1 6，在該處被利用作爲主反應）。 因極類似之性質，氯化之酯類僅能困難地與標的產物 分離。 同樣地已知：也可以藉轉化α -羥基酯類成相關之磺 酸酯類，而後令磺酸酯類與氟化物源（例如氟化鉀）反應以 製造α -氟化之酯類（例如DE-A-4 1 3 1 242)。當使用對掌性 之非消旋型之反應物時，此反應可以對映選擇地被利用以 製造對掌性之非消旋之標的產物（參見流程圖2，其使用對 映體之α -氟化之酯的實例）。 流程圖2

由於離去基之分子量高，在該方法中變得需要管理相 當大的質量以在最後獲得相當輕之標的產物。由於此且由 於離去基的生物降解性不佳，故工業規模上會有問題。 DE-A-3 8 3 6 8 5 5揭示：藉著在氟化氫及吡啶之存在下 用亞硝酸鈉令胺基酸去胺化，可以獲得α -氟化之酯類。 再者，DE-A- 3 8 3 6 8 5 5描述使用HF與吡啶之混合物令環氧 化物開環之作用，其在氧化及酯化作用後同樣地得到^ _ 氟化之酯類。在此二方法中，所用之氟化氫及吡啶之量相 當高，此令其工業使用性複雜。另外，在製造對掌性之非 消旋產物情況中，去胺化作用僅導致無法令人滿意之對映 200812959 體過量（少於60%)。 另外，Tetrahedron Lett., 2002，43，4275 -4279 揭示： 氟甲酸院酯可以在氟化六丁基胍鑰（hexabutylguanidinium) 存在下熱分解成氟烷類（參見流程圖3)，此反應大抵對映 選擇性地進行。所用之氟甲酸烷酯可以按照J. Or g. C hem. 1 95 6，21， 1 3 1 9- 1 320 或 Tetrahedron Lett.，2002，43, 4 2 75-4279，藉羥基烷類與氟溴光氣、氟氯光氣、二氟光 氣或氟化鉀+紫外光之反應來製備。 流程圖3

S，=4I 基 因爲α -氟化之酯類，特別是其對掌性之非消旋型者 ，構成生物活性化合物用之重要中間體，故欲發現一種令 氟化之酯類可以簡單方式來工業製造之製造途徑。 【發明內容】 本發明提供一種製造任意地呈光學活性型之式（IV)的 方法，

(IV) 200812959 其中 R1 是氫、（CrC^)-烷基、（C2-C24)-烯基、（C2-C24)-炔基 、（C3-C9)-環烷基、（CrCd-烷基-(c3-c9)-環烷基、或 式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-SOR4 或-S02R4 之基團（其中η是0至12之整數）、或芳基、雜環基 、苯基-(C^D-烷基或雜環基-(CrCd-烷基，其中後 四個基團之每一者在環上未經取代或經一或多個選自 鹵素、烷基、（Ci-C^)-烷氧基、（Cl-Cl2)-鹵 火元基及（Ci-Ci2)_鹵院氧基之基團取代，且雜環基在每 一情況中是具有1至3個選自N、0及s之雜原子的 雜環基團， R2 是氫、（C^-Cn)-烷基、（C2-C24)-烯基、（c2-C24)-炔基 、（C3-C9)-環院基、（Ci-C6)·院基- (C3-C9)-環院基、或 式-C02R4、-(CHOnCC^R4、-COR4、-SOR4 或-S02R4 之基團（其中η是0至12之整數）、或任意經取代之 芳基、較佳是苯基，其是未經取代或經一或多個選自 鹵素、（以-(：12)-烷基、（C^C^)-烷氧基、（Cl-c12)_鹵 火兀基及（C1-C12) -鹵院氧基之基團取代， R3 是氫、（C^-Cm)-烷基、（C2-C24)-烯基、（c2-C24)-炔基 、（c3-c9)-環烷基、（CrCd-烷基-(c3-c9)-環烷基、芳 基、雜環基、苯基-(K6)-烷基或雜環基院 基，其中後四個基團之每一者在環上未經取代或經__ 或多個選自鹵素、（Ci-Cn)·院基、（CVCn) -院氧基、 (C^-Ci2) -鹵烷基及（Ci-C!2) -鹵烷氧基之基團取代，且 200812959 雜環基在每一情況中是具有1至3個選自N、〇及s 之雜原子的雜環基團， R4 是（Ci-Cn)-烷基、（C2-C24)-烯基、（C2-C24)-炔基、 (C3-C9)-環烷基、（C^Cd-烷基-(c3-c9)-環烷基、芳基 、雜環基、苯基-(Ci-C6) -院基或雜環基- -院基 ，其中後四個基團之每一者在環上未經取代或經一或 多個選自鹵素、（CrCu)-烷基、（C^-Cu)-烷氧基、 (Ci-Ci2) -鹵丨元基及（Ci-C!2) -鹵院氧基之基團取代，且 雜環基在每一情況中是具有1至3個選自N、〇及s 之雜原子的雜環基團， 該方法包含 (a)令式（I)化合物 r1^T〇r3 (I) 其中R1、R2及R3個別如式（IV)所定義，與二鹵基羰基化 口物或其等同物反應以得到式（Π)[變異型（a丨）]或（〗〗〗）[變 異型（a2)]化合物

(III) -8 - (II) 200812959 在式（II)及（III)中Rl、R2及R3個別如式（Iv)所定義，且χ 是選自Cl或Br之鹵原子， 及 (b) 若化合物（II)已在依變異型（al)之階段（a)中獲得，則 令化合物（II)與氟化劑反應以獲得所提及之式（III)化 合物， (c) 任意地在觸媒存在下，令階段（a)或（b)中所得之式 (III)化合物熱反應並伴同去羧基化作用而得到所提及 之式（IV)化合物。 在式（I)及所有下式中，烷基，包括在複合定義例如院 氧基、鹵院基及鹵垸氧基以及相關之不飽和及/或經取代 之基團中者，在碳主幹中可以是直鏈或分枝的。 “（C1-C4)院基”之表不法是具有1至4個碳原子之院基 之簡要標記，亦即涵蓋甲基、乙基、1-丙基、2 -丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基丙基或特丁基。具有較大之特定碳 原子數的一般烷基，例如“（Q-C6)烷基”相關地也包括具有 較大之碳原子數的直鏈或分枝的烷基，亦即按照實例，亦 包括具有5及6個碳原子之院基。除非特別指明，否則較 佳者是較低碳主幹，例如具有1至6碳原子者，或在不飽 和基團之情況中具有2至6碳原子者，在烴基例如烷基、 烯基及炔基情況中，包括於組合的基團中。於組合定義例 如院氧基、鹵院基寺所包括之院基是例如甲基、乙基、 -9- 200812959 正-或異丙基、正-、異-、特-或2 -丁基、戊基類、己基類 例如正-己基、異-己基及1，3-二甲基丁基、庚基類例如正-庚基、1-甲基己基及1,4-二甲基戊基；烯基及炔基定義爲 與烷基相關之可能的不飽和基團；烯基是例如乙烯基、烯 丙基、1-甲基-2-丙嫌基、2 -甲基-2-丙嫌基、2_丁燃基、戊 烯基、2 -甲基戊烯基或己烯基、較佳是烯丙基、1-甲基丙_ 2 -傭-1-基、2 -甲基丙-2 -燦-1-基、丁 -2 -矯-1-基、丁 - 3-嫌_ 1-基、1-甲基丁 - 3-燦-1-基或1-甲基丁 - 2-矯-1-基。 烯基也特別包括具有一個以上雙鍵之直鏈或分枝的烴 基，例如1，3 -丁 一燃基及1，4 -丁二嫌基，以及具有一或多 個連續雙鍵之丙二嫌基或疊嫌基（cumulenyl)，例如丙二燒 基（1，2-丙二烯基）、1，2-丁二烯基及1,2,3-戊三烯基。 炔基是例如炔丙基、丁 -2-炔-1-基、丁 -3-炔-1-基、1-甲基丁 - 3-炔-1-基。炔基也包括特別是具有一個以上三鍵 或具有一或多個三鍵及一或多個雙鍵之直鏈或分枝的烴基 ，例如1,3-丁三烯基或3-戊烯-1-炔-1-基。 次烷基，例如呈（C ! · C 1 〇 )次烷基型者，是經由雙鍵鍵 結的直鏈或分枝的烷基團，結合位置不固定。在分枝之烷 的情況中’當然僅在二個氫原子可被取代之位置才可能； 該基團是例如=CH2、=CH_CH3、=C(CH3)_CH3、=C(CH3)-c2h5 或=C(C2H5)-C2H5。 環烷基是較佳具有3至8個碳原子之飽和碳環系統， 例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在經取代之環院 基情況中’包括具有取代基之環系統，其中取代基（例如 -10- 200812959 次;t完基’例如次甲基）藉雙鍵鍵結至環烷基。在經取代之 環院基情況中也包括多環脂族系統，例如雙環[丨·〗· 〇] 丁 院-1-基、雙環[1·1·0] 丁烷-2_基、雙環[21〇]戊烷-基、 雙環[2·1·0]戊烷-2_基、雙環[21〇]戊烷-5·基、金剛烷-^ 基及金剛烷-2-基。 _素疋例如氟、氯、溴或蛾。鹵烷基、鹵烯基及鹵炔 基分W是，經相同或不同鹵原子（較佳選自氟、氯及溴，特 別是氟及氯）部分或完全取代之烷基、烯基及炔基，例如 單鹵烷、全鹵烷基、CF3、chf2、ch2f、cf3cf2、 CHdCHCl、CC13、CHC12、CH2CH2C1 ;鹵院氧基是例如 OCF3 、 OCHF2 、 〇CH2F 、 CF3CF2O 、 OCH2CF3 及 och2ch2ci ；同理適用於鹵烯基及其他經鹵素取代之基團 〇 芳基是單-、二-或多環芳族系統，例如苯基、萘基、 四氣奈基、印基、氫節基、并環戊二嫌基（pentalenyl)、莽 基及類似者，較佳是苯基。 雜環基或環（雜環基）可以是飽和、不飽和或雜芳族； 除非另有定義，否則彼較佳含有一或多個（特別是1、2或 3個）雜原子（較佳是N、Ο及S)於雜環中；彼較佳是具有3 至7個環原子之脂族雜環基或具有5或6個環原子之雜芳 族。雜環基團可以是例如雜芳族基團或環（雜芳基），例如 單-、二-或多環芳族系統，其中至少1環含有一或多個雜 原子。彼較佳是具有選自Ν、Ο及S之雜原子的雜芳族環 ，例如吡啶基、吡咯基、噻吩基或呋喃基；彼也較佳是具 -11 - 200812959 有2或3個雜原子之相關雜芳族環，例如嘧啶基、噠嗪基 、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑 基、吡唑基、咪唑基及三唑基。彼亦較佳是具有一個選自 N、0及S之雜原子之部分或完全氫化之雜環基，例如環 氧乙烷基、氧咀基（oxetanyl)、四氫呋喃基、噁烷基、吡 咯啉基、吡咯烷基或哌啶基。 彼也較佳是具有2個選自Ν、Ο及S之雜原子之部分 或完全氫化之雜環基，例如哌嗪基、二-四氫呋喃基、噁 唑啉基、異噁唑啉基、噁唑烷基、異噁唑烷基及嗎啉基。 經取代之雜環基之可能的取代基包括以下所述之取代 基及另外的酮基。酮基團可能出現於呈不同氧化態之環的 雜原子中，例如在N及S之情況中。 雜環基之較佳實例是具有3至6個環原子之雜環基團 ，例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、環氧乙烷基、 2 -氧咀基、3 -氧咀基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基， 特別是環氧乙烷基、2 -氧咀基、3 -氧阻基、四氫呋喃基或 具有2或3個雜原子之雜環基團，例如嘧啶基、噠嗪基、 吡嗪基、三嗪基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、 異噁唑基、吡唑基、三唑基、哌嗪基、二-四氫呋喃基、 噁唑啉基、異噁唑啉基、噁唑烷基、異噁唑烷基或嗎啉基 〇 當一基本結構經選自所列基團或廣義基團之“ 一或多 個基團”所取代時，在個別情況中此同時包括被多個相同 及/或不同基團之取代。 -12- 200812959 經取代之基團’例如經取代之芳基、苯基、雜 雜芳基是例如衍生自未經取代之基本結構的經取代 其中取代基是例如一或多個，較佳是1、2或3個 下之基團：鹵素、烷氧基、烷硫基、羥基、胺基、 竣基、氰基、疊氮基、烷氧羰基、烷羰基、甲醯基 甲醯基、單-及二烷胺基羰基、經取代之胺基例如 、單-及一院胺基及院基亞硫醯基、院磺醯院基、 、it；硫院基、垸氧院基、任意經取代之單-及二院 基及經基院基；在“經取代之基團”例如經取代之 之中，除了所述之飽和烴基之外，取代基也包括相 飽和的脂族及芳族基團，例如任意經取代之儲基、 細氧基、快氧基、苯基、苯氧基等。 舉例提及之取代基（“第一取代程度，，）當含有烴 ’則可以任意地另外被取代（“第二取代程度”），例 第一取代程度中所定義之取代基之一所取代。相關 的取代基程度是可能的。”經取代之基團詞較佳 一或二取代基程度。 取代基程度之較佳取代基是例如： 在具有碳原子之情況中，較佳是那些具有丨至 原子，較佳是1至4個碳原子，特別是i或2個碳 。通常，較佳之取代基是那些選自鹵素例如氣及氯 烷基，較佳是甲基或乙基，（Ci-C4)_燒基，較 氟甲基，（G-C4)烷氧基，較佳是甲氧基或乙氧基 C4)鹵烷氧基，硝基及氰基。特佳者是取代基甲基 環基及 基團， 選自以 硝基、 、胺基 醯胺基 鹵烷基 胺基烷 烷基等 關之不 炔基、 部分時 如被如 之另外 包括僅 6個碳 原子者 ，（山， 佳是三 ，d-、甲氧 -13- 200812959 烷 較 任意經取代之苯基較佳是未經取代或經選自鹵素、 (Cl-C4)院基' (Cl_C4)燒氧基、（Ci_C4)南焼基 -⑺歯 二甲基苯基類、2-、3_及4·氯苯基、2_、3_及4_ 、2,4-、3,5-、2,5_、2,3_ 二氯苯基、鄰 _、間-及 氧基及硝基之相同或不同基團所單-或多取代之苯基’ 佳是最多經三取代之苯基，例如鄰…間-及對-甲苯基、 甲基苯基類、2-、3-及4·氯苯基、2_、3一_=氟_及_ 三氯苯基 對-甲氧基苯基 式（I)及下式也包栝所有之立體異構物及其混合物。式 (I)之此種化合物含有一或多個不對稱碳原子或雙鍵，其並 不在式（I)中被分開地指明。由其特定之三維形狀所定義之 可能的AL體異構物，例如對映體、非對映異構物、z _及E _ 異構物皆包含於式（I)中且當使用光學活性原料時可以在較 佳之對映選擇性程序中被選擇性地製造。 在R1、R2、R3及R4基團中烷基、烯基、炔基之較佳 鏈長度是Ci-C"，更佳是Cl-C6，及特別是Ci-C4。 在R1、R2、R3及R4中環烷基之較佳之環尺寸是c3-C7 ’特別是C3-C6。 較佳地，Ri是氫、（Cl-C12)-烷基、（C2-C12) -烯基、 (c2-c12)-炔基、（C3-C6)-環烷基、（Cl_c4)-烷基-(C3-C6)_ 環 烷基、或式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-SOR4、 -S〇2R4之基團（其中^是〇至12之整數）、或苯基、具有3 至6個環原子之雜環基、苯基- (Ci-C*) -烷基或雜環基 C 4)-烷基，其中後四個基團之每一者在環上未經取代或輕 -14- 200812959 一或多個選自鹵素、（Ci-Cd-烷基、（cvC4)_院氧基、（Cl-C4)-鹵烷基及（CrC4)-鹵烷氧基之基團取代，且雜環基在 每一情況中是具有i至3個選自N、〇及s之雜原子的雜 環基團。 特別地，R1是氫、（Cl-C6)-院基、基、〜 C6)-炔基、（C3.C6)·環垸基、環院基 、或式-C〇2R4、.（CH2)nC〇2R4、-C0R4、 s〇r4、_s〇2R7 基團（其中n是〇至12之整數）、或苯基。 極特別地’ R 1是氯、（C 1 - C 4 )-院墓。 較佳地’ R2是氫、（C1-C12) -燒基 楚（c2-c12)-烯基、 (C”C12)-炔基、（c3-C6)·環烷基、（Cl、c、^ 占 烷基-(c3-c6)·環 烷基、或式-C02R4、-(CH2)nC02R4、^ WR、-SOR4、 •S〇2R4之基團（其中n是〇至12之整 寸7工立,一 〜 疋戰）' 或任意經取 之芳基、較佳是苯基，其是未經取代球 ^韃一或多個選自_ 素、（Ci-C6)-烷基、（CrCd-烷氧基 、 (C1-C0)-鹵烷基及 CC^-C6) -鹵烷氧基之一或多個基團取代。 特別地，R2是氫、（CrC^)·烷基、f (ChC6)-烯基、（c2 c6)_ 炔基、（C3_C6)-環烷基、（Cl-C )-烷 一 杌綦-(CrC6)-環烷其 、或式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、 ^ 'SOR4、-S〇2R4 基團（其中n是0至l2之整數）、或苯基。 極特別地，R2是氫、（Ci-C4)-烷基。 較佳地，R3是（Κ12)-烷基、（c2.c 、μ 、2 ^ 1 2 )-烯基、 (c2-Cl2)-炔基、（C3-C6)_ 環院基、（C1_C小院基 _(C3_C。十 反基、苯基、雜環基、苯基-(CI-C4)_院基或雜環基_ " -15- 200812959 (Ci-Cd-烷基，其中後四個基團之每一者在環上未經取代 或經一或多個選自鹵素、（Ci-Cd-烷基、（Ci-Cd-烷氧基、 (CrC4)-鹵烷基及（CPC4)-鹵烷氧基之基團取代，且雜環基 在每一情況中是具有1至3個選自Ν、Ο及S之雜原子的 雜環基團。 特別地，R3 是（Ci-Cs)-烷基、（C2-C6)-烯基、（c2-C6)-炔基、（C 3 - C 6)-環烷基、（C i - C 4)-烷基-(C 3 - C 6 )-環烷基。 極特別地’ R是（c 1 - c 4)-垸基。 較佳地，R4是（Ci-u-院基、（c2-Ci2)-嫌基、（c2-C12)-炔基、（C3-C6)-環院基、（Ci-Cd-院基-(C3-C6)-環院基 、苯基、雜環基、苯基- (C!-C4) -烷基或雜環基_(Cl-C4) -院 基，其中後四個基團之每一者在環上未經取代或經一或多 個選自鹵素、（CrCd-烷基、（CrCd-烷氧基、（Cl-c4)·鹵 烷基及（c i - C i)-鹵院氧基之基團取代，且雜環基在每一情 況中是具有1至3個選自N、0及s之雜原子的雜環基團 〇 特別地，R是氫、（Ci-cy-烷基、（C2_C小烯基、 (c2-c6)-炔基、（C3-C6)-環院基、（Ci_c小院基 _(C3_C6)_ 環 烷基。 極特別地，R4是（Ci-c4)-烷基。 較佳者亦是使用結合二或矣壬舌μ、、卡# @ 义夕種上述較佳特徵之化合物 的方法。 特佳是使用對映選擇性之階段加上光學活性化合物 (IV)之製備的方法。 、16- 200812959 在較佳具體表現中，氟化之酯類可被快速地製造且無 生態困難之二級成分。所用之作用劑因其較低之分子量會 導致小的質量流動。依本發明之方法因此對先前技藝構成 加成作用，因爲彼使^ -氟化之酯類可以從易於取得之^ -羥基酯類製造。從已知之方法不預期：特別是在製造對掌 性非消旋化合物的情況中，本發明之式（IV)化合物的製造 會有效率地且高產率及純度地完成。此亦是確實的，因已 知在氟化合物與氯及溴之間常有極大的反應性差異。 製造化合物（IV)之方法在一變異型中由（al) + (b) + (c)三 階段所構成（參見流程圖4)，而在另一變異型中由（a2) + (c) 二階段構成（參見流程圖5)。 流程圖4

-17- 200812959 本發明也提供方法階段（b) + (c)之組合或方法（c)，在此 情況中所用之化合物（II)或（III)則可藉其他途徑製造。 本發明也提供個別階段（a2)及（b)，式（III)化合物及 (al)+(b)及（a2)+(b)之組合。 方法階段（a)、變異型（al)及（a2): 式（I)之羥基羧酸酯大抵是已知的且可以類似已知方法 地被製造（參見例如EP-A-0 1 6343 5及其中所引證之文獻） 〇 依照變異型（al)，其轉化成式（II)之氯甲酸酯類 (X = C1)已部分地描述（亦參見EP-A-0 1 63 43 5)。式（II)之氯-或溴甲酸酯類可以藉著令化合物（I)與二鹵羰基化合物或其 等同物反應而製造，而二鹵素化合物或其等同物可以是例 如光氣（C1-CO-C1)、碳醯二溴（Br-CO-Br)、碳醯溴氯（C1-CO-Br)、二光氣、三光氣等。 一些式（II)化合物（特別是當X=氯時）也可自 DE-A-3 1 02 5 1 6得知且可以選擇性地藉以下所說明之方法製造。 氯甲酸酯類（III)及其依照變異型（a2)之製造是新穎的 。與變異型（al)相反地，於變異型（a2)中使用氟化之二鹵 素化合物或其等同物，例如碳醯二氟（F-CO-F)、碳醯氟氯 (F-C0-C1)、碳醯氟溴（F-CO-Br)等。 在其他情況中變異型（a2)可以在與變異型（al)類似之 已知處理條件下進行。 較佳是將式（I)之光學活性化合物轉化成式（II)或（III) -18- 200812959 之光學活性化合物的變異型（al)及（a2)之版本。方法階段 (a)因此可以對映選擇性地進行，這對藉整個方法製造光學 活性化合物（IV)是顯著且有利的。 方法階段（b): 本發明之式（II)之鹵甲酸酯類與氟化作用劑的反應通 常是在-1 5 °C至1 5 0 °C之間，較佳是在-1 0 °C至1 0 0 °C之間， 更佳是在〇 °C至5 0 °C之間的溫度下進行。 所用之氟化作用劑可以是慣用之氟化作用劑，較佳是 鹽型氟化合物，例如氟化氫（HF)或氟化氫與有機鹼（例如 有機胺之驗類）的混合物或鹽類，例如啦B定/氟化氫、三乙 胺/氟化氫或三丁胺/氟化氫。相關適合者是鹼金屬氟化物 ，例如氟化鈉、氟化鉀、氟化銨、經有機基取代之銨-或 鱗氟化物，較佳是氟化四級銨或鳞，例如氟化四丁基錢或 氟化四苯基鐵。較佳是使用吡啶/氟化氫、三乙胺/氟化氫 、NaF 或 KF。 爲要製造式（III)之氟甲酸酯類化合物，於階段（b)中較 佳使用等莫耳量或過量之氟化作用劑。合適地，每莫耳式 (II)反應物通常使用1.0至10莫耳當量，較佳是1〇至6 莫耳當量之氟化作用劑，特別是超過化學計量之氯化作用 計。一莫耳當量據了解是指每莫耳作用劑轉移—莫耳氟原 子之一旲耳的氟化作用劑。相關地，一莫耳當量章指每莫 耳作用劑（例如鹼土金屬氟化物）轉移二莫耳氟原子之半莫 耳的氟化作用劑。 -19- 200812959 步驟（b)中之反應可以在具有或不具有溶劑之情況下進 行。反應中所用之溶劑較佳是惰性溶劑’例如院基化之芳 族、鹵化之芳族、鹵化之烷類、N，.二烷基化之醯胺類、 烷基化之吡咯烷酮類、醚類、腈類、吡啶類及環丁礪 (sulfolane)。特佳是氯苯、二氯苯、三氯苯、二氯甲烷、 氯仿、環丁礪、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、乙睛、苯 腈及吡啶。極特佳是二氯甲烷、吡D定、環丁颯及二甲基乙 醯胺。 與本發明之其他方法類似地，方法階段（b)可在常壓下 合適地進行。然而，也可能在提高或減低之壓力下進行’ 較佳在〇 · 1巴至1 0巴間進行。任意地’在階段（b)中可能 添加觸媒，其特定地催化化合物（II)中鹵素X = C1或Br 者與氟之交換且同時較佳增加反應介質中氟陰離子之親核 反應性。適合之觸媒式例如冠狀（crown)醚類（例如18-[C]-6)、聚乙二醇二烷基醚、四級銨氟化物或四級鱗氟化物或 CsF。 方法階段（〇 = 本發明之式（ΠΙ)之氟甲酸酯類反應（去羧基化）成α -氟 化之酯類（IV)通常是在-15°C至200 °C，較佳是在60°C至 200°C，更佳是在90°C至180°C之溫度下進行。 去羧基化可以沒有另外之添加劑而進行或較佳在去羧 基化作用劑或觸媒存在下，任意地在氟化物源例如氟化鉀 或氟化氫（在此亦一同稱爲”觸媒”）之存在下進行。 -20- 200812959 去羧基化作用劑或觸媒可以是例如鹼金屬鹵化物（例 如KF、CsF或其混合物），芳族或雜芳族三級胺類及吡啶 類，例如N，N-二甲基胺基吡啶，或相轉移觸媒或其混合物 相轉移觸媒包括例如= (A)式（V)之四級_或銨化合物 R7 (V) R—M+-R8 X R5 其中 R5、R6、R7及R8個別獨立是CrCu烷基，在每一情況中 任意經取代之芳基或烷基）芳基，其中芳基定 義爲苯基或萘基，且該取代基是鹵素、烷基、 CKC4烷氧基、硝基或氰基， X·是一當量之親核性陰離子（例如Cl_、ΒΓ、Γ)， M +是N或P， 或 (B)式（VI)之醯胺基錢鹽 (a1a2)n、+_n(a7a8) 一 (a3a4)n〆、n(a5a6) x (VI) -21 - 200812959 其中 A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7 及 A8 個別獨立是 C^-Cu 烷 基或C2-C12烯基、C4-C8環烷基、C6-C12芳基、C7_ C i 2芳烷基或 A1 A2、A3A4、A5A6及A7A8個別獨立地彼此直接或經由0 或Ν·Α9連接以得到3-至7-員環， Α9是C!-C4烷基， X·是親核性陰離子（例如Cl·、Br_、Γ)，或 (C)式（VII)之化合物

其中 A1G及A11個別獨立是以下基團之一 /NR9r1〇 一c —p(nr13r14)3 \id11p〇2 r9、r1g、R11、R12、R13 及 R14 個別獨立是 Ci-Cio 烷基、 C2-C1()烯基、C6-C12芳基，或 成對之r9r1g、rHr12、r13r14獨立地直接藉氮原子彼此 連接，其在每一情況中連接成3_至5 —員的飽和或不 飽和之含一個氮原子及其餘爲碳原子之環’其中以卞 -22- 200812959 基團 /NR9R10 一 c: NR11R12 也可以是飽和或不飽和之4 -至8 -員之含二個氮原子及 其餘爲碳原子之環， X.是一當量之親核性陰離子（例如cr、Br_、Γ)， 或 (D)式（VIII)之六烷基胍鑰鹽類

A16 其中 、a13、A14、A15、A16 及 A17 個別獨立是 Ci-Cu 烷基 、C2-C12 燦基、C4-C8 環院基、C6_Ci2 芳基、C7-C12 芳烷基，或 A12A13、A14A15及A16A17個獨立地彼此直接或經由〇 或N-A18連接成3-至7-員環， A18是C!-C4烷基， χ-是一當量之親核性陰離子。 -23- 200812959 較佳是使用N，N-二甲胺基嘧啶（DMAP)、CsF、四烷銨 鹽、四芳鐵鹽及六烷基胍鍚鹽；特佳是CsF、四烷銨氯化 戊及四烷銨溴化物。 所提及之化合物對精於此技藝者而言是已知的相轉移 觸媒。 任意地，可能添加另外的觸媒例如冠狀醚（例如18-[C]-6)或聚乙二醇二烷醚。 較佳是使用去羧基化作用劑或觸媒之階段（c)之對映選 擇性程序。作用劑及觸媒之區分僅在本文中最恰當之不同 的量方面上是可建議的；對二物質而言促進（催化）去羧基 化作用是普遍的。對映選擇性程序用之適合之羧基化作用 劑或觸媒是鹼金屬鹵化物，較佳是氟化物，例如KF、CsF 或氟化物之混合物，或芳族或雜芳族四級胺類，例如經 N-取代之胺基吡啶類，例如N，N_二甲胺基吡啶，或所提 及之相轉移觸媒或其混合物。 爲要製造式（IV)化合物，羧基化作用劑或羧基化觸媒 使用比例通常是每莫耳式（III)化合物0.00 5莫耳至6莫耳 之間，較佳是0.005莫耳至2莫耳之間，更佳是〇·〇1至2 莫耳之間。 可以使用或不使用溶劑以進行去羧基化反應。反應中 所用之溶劑較佳是選自鹵化芳族、鹵化烷類、Ν，Ν·二烷基 化之醯胺類、Ν-烷基化之吡咯烷酮類、醚類、吡啶類、酯 類、腈類及環丁礪之溶劑。特佳是氯苯、二氯苯、三氯苯 、環丁颯及二甲基乙醯胺。極特佳是氯苯、環丁颯、反應 -24- 200812959 產物本身及二甲基乙醯胺。 較佳是不使用溶劑之反應，在此情況中反應物及反應 產物本身作爲溶解劑或溶劑。依本發明之所有方法可以在 常壓下合適地進行。然而，可能在提高或減低之壓力下， 通常在0.1巴至10巴之間進行。 【實施方式】 在以下實例中，除非另有定義，否則定量數據（包括 百分比）是以重量計。 實例1至5 在每一情況中，1.0克之2S-[(氟羰基）氧基]丙酸甲酯 在表1中所紀錄之條件下轉化成2(R)-氟丙酸甲酯。所列 之溫度報告加熱介質之平均浴溫度。進行反應卻不蒸餾出 產物。轉化成標的產物之作用紀錄於表1中。 2(R)·氟丙酸甲酯亦由其NMR光譜所特徵化： NMR(400MHz， CD3CN) ： δ =1.51(dd， 3Η， H-C3, ^ = 23.91^，/2 = 6.8Ηζ)，3.73(s，3Η，酯的甲基），5.06(dq, 1H，48·3Ηζ，J2 = 6.9Hz)。 對映體過量是藉對掌性載體相上之氣相層析術測定。 -25- 200812959

編號 Cat. Cat. [eq] KF [eq.] T [°C] Cone. [%] 時間 [h] Sol. 轉化率 [%] ee1 2 [%] 1 DMAP 0.1 / 90 20 6 MCB 33 95 2 DMAP 0.1 / 90 / 6 / 48 88 3 DMAP 0.1 / 90 20 6 產物 83 95 4 CsF 0.1 / 160 20 6 DMAA 42 96 5 18[C]6 0.05 2 120 20 6 DMAA 63 73 -26- 1 ee =對映體過量 2 =在反應時間結束時對映體過量

Cat. =去羧基化觸媒

Cat[eq] =以反應物爲基準計單位是莫耳當量之觸媒的 量 T =反應溫度（加熱介質之平均溫度）

Cone. =反應開始時反應物濃度

Sol. =溶劑 轉化率 =以反應物爲基準計，反應之轉化率 DMAP =N，N-二甲胺基吡啶 MCB =單氯苯 DMAA =二甲基乙醯胺 1 8[C]6 =冠狀醚18-冠-6 實例6至10 在每一情況中，1 .〇克之消旋2-[(氟羰基）氧基]丙酸甲 酯在表2中所紀錄之條件下轉化成消旋2-氟丙酸甲酯。所 200812959 列之溫度報告加熱介質之平均浴溫度。進行反應卻不蒸飽 出產物。轉化成標的產物之作用紀錄於表2中。2(R)-氟丙 酸甲酯亦由其NMR光譜所特徵化： lU NMR(400MHz， CD3CN) ： δ =1.51(dd, 3Η, H-C3, ΑϋΗζ), 3.73(s，3Η，酯的甲基），5.06(dq， 1H，48.3Hz，AWJHz)。 表2 編號 Cat. [eq] KF [eq.] T [°C] Cone. [%] 時間 [h] Sol. 轉化率 6 HBGCI 0.1 / 90 40 6 DMAA 83 7 HBGCI 0.1 / rfx. 40 6 THF 83 8 Bu4NBr 0.1 / 90 20 6 DMAA 91 9 Bu4NBr 0.1 / 90 20 6 xylene 91 10 Bu4NCI 0.1 / 90 20 6 MCB 83 表2之簡寫：參照表1之簡寫 表2之另外的簡寫： HBGCI =氯化六丁基胍鎗

Bu4NBr =溴化四丁基銨

Bu4NC1 =氯化四丁基銨 THF =四氫呋喃 實例11 4 · 7克吡啶在起初傾於1 0毫升二氯甲烷中且在室溫下 與1·9克吡啶-HF錯合物（μ = 99·1 1克/莫耳）摻混。1〇克2- -27- 200812959 [(氯羰基）氧基]丙酸甲酯（ee.9 9%)逐滴添加至此混合物且 所得之反應混合物在室溫下攪拌過夜。隨後此混合物添加 至半濃縮之氫氯酸，有機相被除去且水相用二氯甲烷再萃 取。結合之有機相被乾燥（Na2S04)且濃縮。此提供7.8克 之含量爲89 %之2-[(氟羰基）氧基]丙酸甲酯（產率：77%， ee: 99%)。對映體過量之分析藉對掌性GC來進行。 ln NMR(400MHz5 CDsCN) : δ =1 .55(dd5 3H5 H-C3, ^ = 7.11^,/2=1.61^),3.76(3,311,酯的甲基），5.12(dq，1H， JHJHz，J2=1.1Hz) 〇 實例12 11.2克之2’S-[(氯羰基）氧基]丙酸2-RS-乙基己酯在 室溫下逐滴添加至3.7克氟化甲及0.56克冠狀醚 18-冠-6 於25克二氯甲烷之混合物。攪拌過夜後，獲得9.2克 2’S-[(氟羰基）氧基]丙酸2-RS-乙基己酯，含量82%(理論 產率：7 2 %)。 13C NMR(151MHz，CD3CN) : ά = 1 1 · 2 (C H 3 C Η 2 -)，1 4 · 3 (C 6)， 1 6.9(C3f)? 23.6(C5)， 24.3， 2 4.4 ( C H 3 C H 2 -) 9 29.5 (C4)， 3 0.9(C3)， 3 9.5(C2)， 68.7(C1)， 76.2(C2，）， 145.5(COF， J=1.9Hz), 169.9(C1’）。 -28-

Claims (1)

1. 200812959 十、申請專利範圍 l 一種製造任意地呈光學活性型之式（IV)化合物之方 法， 4xor3 〇v) 其中 Rl 是氫、（ci-c24)-烷基、（C2-C24)_烯基、（c2-c24)_炔基 、（C 3 - c 9 )-環院基、（C 1 - C 6 ) _ 院基-(c 3 - C 9 )-環垸基、或 式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、_s〇R4 或-S〇2R4 之基團（其中η是0至12之整數）、或芳基、雜環基 、本基-(Ci-C6) -院基或雜環基院基，其中後 四個基團之每一者在環上未經取代或經一或多個選自 鹵素、（Ci-C^)-烷基、（Ci-C^) -烷氧基、（Ci_Ci2)__ 院基及（Ci-Ci2) -鹵院氧基之基團取代，且雜環基在每 一情況中是具有1至3個選自N、〇及s之雜原子的 雜環基團， R2 是氫、（Ci-Cn)-烷基、（c2-c24)·烯基、（C2-C24)•炔基 、（c3-c9)·環烷基、（CrCd-烷基-(c3_c9)_環烷基、或 式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-C0R4、_S()r4、_s〇2r4 之基團（其中n是0至12之整數）、或任意經取代之 芳基、較佳是苯基，其是未經取代或經一或多個選自 鹵素、（Κ12)·院基、（Ci-C")、烷氧基、-鹵 -29- 200812959 烷基及（Ci-C^)-鹵烷氧基之基團取代， R3 是氫、（C^-Ch)-烷基、（C2-C24)-烯基、（C2-C24)_快基 、（c3-c9)-環烷基、（Ci-Cd-烷基-(c3-c9)-環烷基、或 芳基、雜環基、苯基- (Ci-C6) -垸基或雑環基- (c, r 1 · L 6)- 烷基，其中後四個基團之每一者在環上未經取仵4 一或多個選自鹵素、（Ci-Ci2)-烷基、（Ci-C]^)·院氣基 、（Ci-C!2) -鹵院基及（Ci-Ci2) -鹵院氧基之基團取代 且雜環基在每一情況中是具有1至3個選自N、 S之雜原子的雜環基團， R4 是烷基、（c2-c24)-烯基、（C2-C24)_炔基、 (C3-C9)-環院基、（Ci-C6)-院基- (C3-C9)-環院基、劳 、雜環基、苯基-(Ci-Cd-烷基或雜環基 ，其中後四個基團之每一者在環上未經取代或經〜 多個選自鹵素、（Ci-Ci2)-院基、（Ci-Ci2) -院氧基、 (Ci-Ci2)-鹵烷基及（Ci-C^)-鹵烷氧基之基團取代，且 雜環基在每一情況中是具有1至3個選自N、〇及s 之雜原子的雜環基團， 該方法包含 (a)令式（I)化合物 OH ★Μ ⑴ -30- 200812959 其中R1、R2及R 個別如式（IV)所定義，與二鹵基羰基化 合物或其等同物反應以得到式（II)[變異型（a υ]或（ΠΙ)[變 異型（a2)]化合物

   在式（II)及（III)中R1、R2及R3個別如式（IV)所定義，且X 是選自C1或Br之鹵原子， 及 (b)若化合物（11)已在依變異型（a 1 )之階段（a)中獲得，則 令化合物（II)與氟化劑反應以獲得所提及之式（III)化 (c)任意地在觸媒存在下，令階段（a)或（b)中所得之式 (III)化合物熱反應並伴同去羧基化作用而得到所提及 之式（IV)化合物。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中在式（IV)中 R1 是氫、烷基、（c2-c12)-烯基、（c2-c12)-炔基 、（C3-C6)·環烷基、（Ci-Cd-烷基-(c3-c6)-環烷基、或 式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-SOR4、-S02R4 之基團（其中η是0至12之整數）、或苯基、具有3 至6個環原子之雜環基、苯基烷基或雜環 -31 - 200812959 基-(Ci-C4)-烷基，其中後四個基團之每一者在環上未 經取代或經一或多個選自鹵素、（Ci_c4)_烷基、（Ci-C4)_烷氧基、（Ci-C4)-鹵烷基及（c^c#)-鹵烷氧基之基 團取代，且雜環基在每一情況中是具有1至3個選自 N、0及s之雜原子的雜環基團， R 是氫、（Ci-Ci2)-院基、（C2-C12)_燦基、（c2-C12)·炔基 、（c3-c6)-環烷基、（(^-(：4)-烷基-(C3_C6)-環烷基、或 式 _C02R4、_(CH2)nC02R4、-COR4、_S0R4、_s〇2r4 之基團（其中n是0至12之整數）、或任意經取代之 芳基、較佳是苯基，其是未經取代或經一或多個選自 鹵素、（Ci-Cs)-院基、（Ci-C6)·院氧基、d-Cs) -鹵院 基及（C^Cs) -鹵烷氧基之一或多個基團取代， R3 是（C1-C12)-院基、（C2-C12)·細基、（C2-C12)-块基、 (C3-C6)-環烷基、（C^Cd-烷基-(C3-C6)_環烷基、苯基 、雜環基、苯基- (Ci-C4) -院基或雜環基- 完其 ，其中後四個基團之每一者在環上未經取代或經一或 多個選自鹵素、（Ci-C4)·烷基、（Ci-CO-烷氧基、（ίο：4)-鹵 烷基及 （CrC4)-鹵烷氧 基之基 團取代 ，且 雜環 基在每一情況中是具有1至3個選自N、〇及s之雜 原子的雜環基團’ R4 是（Ci-Ci2)_垸基、（C2-C12)-細基、（C2-Cl2)_炔其、 (C3-C6)-環烷基、（Cl-C4)_烷基_(C3-C6)-環烷基、苯其 、雜環基、苯基-(Ci-C4)-烷基或雜環基-(Ck、^甘 4) - ί元基 ，其中後四個基團之每一者在丨哀上未經取代请、 4經一或 -32- 200812959 多個選自鹵素、（Ci-Cd-烷基、（c^-co-烷氧基、（Ci_ C4) -鹵院基及（C1-C4) -鹵院氧基之基團取代，且雜環 基在每一情況中是具有1至3個選自N、0及S之雜 原子的雜環基團。 3·如申請專利範圍第1項之方法，其中在式（IV)中 R 1 是氫、（Ci-C6)-院基、（C2-C6)-·基、（C2-C6)·炔基、 (c3-c6)-環烷基、（Ci-Cd-烷基-(c3-c6)-環烷基、或 式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-SOR4、-S02R4 之基團（其中η是0至12之整數）、或苯基， R2 是氯、（Ci-C6)-院基、（C2-C6)·嫌基、（C2-C6)-快基、 (c3-c6)-環烷基、（Ci-Cd-烷基_(c3-c6)-環烷基、或 式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-SOR4、-S02R4 之基團（其中η是0至12之整數）、或苯基， R3 是（Κ6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（c3-C6)-環烷基、（κ4)-烷基-(c3-c6)-環烷基，且 R4 是（CrCd-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（c3-c6)-環烷基、（C^D-烷基-(c3-c6)-環烷基。 4 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中使用芳族或雜 芳族三元胺、相轉移觸媒及/或氟化物源於階段（c )之熱 去竣基化作用中。 5 .如申請專利範圍第1項之方法，其中階段（c )之 去羧基化作用是在60至200 °C溫度下進行。 6 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中使用對掌性之 非消旋反應物以進行反應，且在階段（c )之去羧基化作 -33- 200812959 用是在選自 DMAP、KF、CsF、四烷基銨氯化物、四烷基 鱗氯化物、六烷基胍鑰氯化物、六烷基胍鑰氟化物及上述 族群之化合物之混合物的去羧基化作用劑或觸媒存在下對 映選擇性地進行。 7.如申請專利範圍第1項之方法，其中在階段（c ) 中之溶劑是鹵化的芳族、N，N-二烷基化之醯胺、環丁礪或 酯類。 8 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中在階段（c ) 中每莫耳式（III)化合物使用0.005至6莫耳之去羧基化作 用劑/觸媒。 9·一種製造任意地呈光學活性型之式（IV)化合物的方 法，

   (IV) 其中 R1 是氫、（Ci-C24)-烷基、（c2-c24)-烯基、（C2_C24)·炔基 、（C 3 - C 9 ) ·環烷基、（C 1 - C 6 )-烷基 _( c 3 - C 9 )-環院基、或 式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-SC>r4、-S〇2r4 之基團（其中η是0至丨2之整數）、或芳基、雜環基 、苯基-(匕-匕）-垸基或雜環基_(Ci_c6)_烷基，其中後 四個基團之每一者在環上未經取代或經一或多個選自 鹵素、（Ci-U-院基、（CrCWj完氧基、（Ci-Ci2)， -34- 200812959 垸基及（Ci-Ci2) -鹵院氧基之基團取代，且雜環基在每 一情況中是具有1至3個選自N、〇及S之雜原子的 雜環基團， R2 是氫、（¢^-024)-垸基、（C2-C24)-烯基、（C2-C24) -炔基 、（C3-C9)-環烷基、（Ci-CJ-烷基-(c3-C9)-環烷基、或 式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-SOR4、-S02R4 之基團（其中η是0至1 2之整數）、或任意經取代之 芳基、較佳是苯基，其是未經取代或經一或多個選自 鹵素、（Ci-Ci2)_院基、（Ci-Ci2)_院氧基、（Ci-Ci2) -鹵 烷基及鹵烷氧基之基團取代， R3 是（C1-C24)-院基、（C2-C24)·嫌基、（C2-C24)-快基、 (C3-C9)-環院基、（Ci-C6)-垸基_(C3-C9)_環院基、或芳 基、雜環基、苯基-(C!-C6)-烷基或雜環基院 基，其中後四個基團之每一者在環上未經取代或經一 或多個選自鹵素、（Ci-Cn)-烷基、（q-Cn)-烷氧基、 (Ci-Ci2) -鹵院基及（Ci-Ci2) -鹵院氧基之基團取代， 且雜環基在每一情況中是具有1至3個選自N、〇及 S之雜原子的雜環基團， R4 是（C1-C24)-院基、（C2-C24)-烯基、（C2-C24)-炔基、 (c3-c9)-環烷基、（CrCd-烷基-(c3-c9)-環烷基、芳基 、雜環基、苯基-(C^C6)-烷基或雜環基-(Ci-Cd-烷基 ，其中後四個基團之每一者在環上未經取代或經〜或 多個選自鹵素、（Ci-Cn)-烷基、（c^c^)·烷氧基、 (CrCu)^烷基及（Ci-Cu)-鹵烷氧基之基團取代，且 -35- 200812959 雜環基在每一情況中是具有1至3個選自N、〇及S 之雜原子的雜環基團， 該方法包含 (c)令式（III)化合物

   式（III )中R1、R2及R3個別如式（IV)所定義，任意地在 觸媒存在下熱反應並伴同去羧基化作用而得到所提及之式 (IV)化合物。 10.—種製造任意地呈光學活性型之式（IV)化合物的方 法，其包含令式（II)化合物

   其中R1、R2及R3個別如申請專利範圍第1項之式〇V)中 所定義且X是選自C1及Br之鹵原子， 與氟化作用劑反應以得到式（III)化合物 -36- (III) (III)200812959

   在式（III)中R1、R2及R3個別如所提及之式（IV)中所 定義，且任意地在觸媒存在下令式所得之（III)化合物熱反 應並伴同去羧基化作用以得到所提及之式（IV)化合物。 11. 一種任意地呈光學活性型之式（III)化合物，其係如 申請專利範圍第9項中所定義。 12. 如申請專利範圍第1 1項之式（III)化合物，其中 R 是氣、（Ci-C6)-院基、（C2-C6) -嫌基、（C2-C6)·快基、 (C3-C6)-環院基、（C1-C4) -院基- (C3-C6)-環院基、或 式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-SOR4、-S02R4 之基團（其中η是0至12之整數）、或苯基， R2 是氫、（C^Cd-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、 (C3-C6)-環烷基、（C^Cd-烷基-(c3-c6)-環烷基、或 式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-SOR4、-S02R4 之基團（其中η是〇至12之整數）、或苯基， R3 是（CrCJ-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（C3-C6)-環烷基' (CrCd·烷基-(C3-C6)-環烷基，且 R4 是（CrD-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（C3· C6)-環烷基、（CrCd-烷基-(C3-C6)-環烷基， 較佳是所提及之式（III)化合物之對掌性之非消旋化合物。 -37- 200812959 七、指定代表圖 (一） 、本案指定代表囷為：無 (二） 、本代表圓之元件代表符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： (IV) 命3