BRPI0712418A2 - tecido em multicamadas reforçado e absorvìvel para uso em dispositivos médicos e método de fabricação - Google Patents
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Abstract
Patente de Invenção: "PROCESSO PARA PREPARAçãO DE MOLéCULAS FLUORADASW". A presente invenção refere-se a um processo para preparação de ésteres @-fluorados a partir de ésteres @-hidróxi por meio de reação com um composto dihalogeno-carbonila (ou um equivalente) para formar formiatos de halogênio e também formiatos de flúor, que são, então, termicamente decompostos em presença de catalisadores apropriados. Além dissso, a invenção refere-se às etapas isoladas do processo e em parte aos novos formiatos de flúor.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE MOLÉCULAS FLUORADAS".
Descrição
A invenção refere-se ao campo técnico dos processos químicos para preparação de compostos contendo flúor, especialmente aos processos para preparação de ésteres de ácido carboxílico, que contêm em posição α (alfa) um átomo de flúor como substituinte.
Já é sabido que ésteres que contêm em posição-α (alfa) um á- tomo de flúor como substituinte podem ser preparados (DE 1122505) pela reação de ésteres α-hidróxi com cloreto de tionila para formar sulfito de clo- ro, reação do sulfito de cloro com uma fonte de flúor para formar sulfito de flúor e subseqüente decomposição térmica, eventualmente sob amina ou catálise de piridina, veja esquema 1:
Esquema 1
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Pelo emprego de ésteres α-hidróxi quirais, não racêmicos, esta reação pode ser empregada também no mais sob as mesmas condições de execução reacional a fim de preparar os produtos finais como compostos quirais, não racêmicos (W0-A-2006/037887, FR-A1-2876100). Os sulfitos de cloro dos ésteres α-hidróxi necessários segundo esse processo podem ser preparados segundo processos conhecidos (por exemplo, EP-A-0056981, DE-A1-3102516).
Desvantajoso nesse tipo de preparação é a formação de SO2 como gás de escape e a decomposição do sulfito de cloro observada como reação secundária para os ésteres cloradas correspondentes em posição-α (por exemplo DE-A-3102516, ali empregada como reação principal).
Os ésteres clorados, em virtude de propriedades muito pareci- das, somente podem ser retirados do produto alvo com dificuldade.
É igualmente sabido que ésteres fluorados em posição-α tam- bém podem ser preparados pela reação de ésteres de α-hidróxi para formar os ésteres de ácido sulfônico correspondentes e subseqüente reação do és- ter de ácido sulfônico com uma fonte de flúor (por exemplo fluoreto de po- tássio) (por exemplo DE-A-4131242). Essa reação pode ser utilizada de mo- do enantioseletivo para preparação de produtos alvo quirais, não racêmicos, quando o eduto é empregado em forma quiral, não racêmica (veja esquema no exemplo de um éster fluorado enantiômero em posição a).
Esquema 2
<formula>formula see original document page 3</formula>
Dependendo do elevado peso molecular dos grupos de partida é necessário, durante o processo, manejar massas relativamente grandes, a fim de obter no final um produto alvo relativamente leve. Em virtude disto e pela má capacidade de decomposição biológica dos grupos de partida, ocor- rem problemas na escala industrial.
A partir da patente DE-A-3836855 é sabido que ésteres a- fluorados podem ser obtidos por desaminação de um aminoácido com nitrito de sódio em presença de fluoreto de hidrogênio e piridina. Além disso, na patente DE-A-3836855 é descrita a abertura de anel de um epóxido com uma mistura de HF e piridina, que após oxidação e esterificação leva igual- mente a ésteres fluorados em posição alfa. Nos dois processos, as quanti- dades empregadas de fluoreto de hidrogênio e piridina são relativamente elevadas, o que dificulta sua utilização em escala industrial. Além disso, a desaminação no caso da preparação de produtos quirais não racêmicos leva somente a excessos de enantiômeros não satisfatórios (menos que 60%).
No mais, a partir de Tetrahedron Lett., 2002, 43, 4275-4279, é sabido que alquilfluorformiatos em presença de fluoreto de hexabutilgrunidi- nio podem ser termicamente decompostos para formar fluoralcanos (veja esquema 3), sendo que a reação decorre preponderantemente de modo e- nantioseletivo. Os fluoralquilformiatos aqui empregados podem em si ser preparados segundo J.Org.Chem. 1956, 21, 1319-1320 ou Tetrahedron Lett., 2002, 43, 4275-4279 pela reação de hiroxialcanos com fluorbromofosgênio, fluorclorofosgênio, difluorfosgênio ou floreto de potássio + irradiação UV.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 4</formula>
R = H, alquila
R' = alquila
Uma vez que ésteres fluorados em posição-α, particularmente em sua forma quiral, não racêmica, representam importantes intermediários para compostos biologicamente ativos, é desejável encontrar um modo de preparação que torne possível preparar tecnicamente os ésteres fluorados de modo simples.
Objeto da invenção é um processo para preparação de compos- tos da fórmula (IV), eventualmente em forma opticamente ativa,
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que
R1 representa hidrogênio, (C1-C24)-alquila, (C2-C24)-alquenila, (C2- C24)-alquinila, (C3-C9)-cicloalquila, (C1-C6)-alquil-(C3-C9)-cicloalquila ou um radical da fórmula -CO2R4, -(CH2)nCO2R4, -COR4, -SOR4 ou -SO2R4, sendo que η significa um número inteiro de O até 12, ou arila, heterociclila, fenil-(C1- C6)-alquila ou hetrociclil-(C1-C6)-alquila, sendo que cada um dos 4 radicais mencionados por último é não substituído no anel ou substituído por um ou mais radicais dos grupos halogênio, (C1-C12)-alquila, (C1-C12)-alcóxi, (C1- C12)-haloalquila e (C1-C12)-haloalcóxi e heterociclila em cada caso significa um radical heterocíclico com 1 até 3 heteroátomos dos grupos N, O e S,
R2 representa hidrogênio, (C1-C24)-alquila, (C2-C24)-alquenila, (C2- C24)-alquinila, (C3-C9)-cicloalquila, (C1-C6)-alquil-(C3-C9)-cicloalquila ou um radical da fórmula -CO2R4, -(CH2)nCO2R4, -COR4, -SOR4 ou -SO2R41 sendo que η significa um número inteiro de O até 12, ou arila eventualmente substi- tuída, de preferência fenila não substituída ou substituída por um ou mais radicais dos grupos halogênio, (C1-C12)-alquila, (C1-C12)-alcóxi, (C1-C12)- haloalquila e (C1-C12)-haloalcóxi, R3 representa (C1-C24)alquila, (C2-C24)-alquenila, (C2-C24)-alquinila, (C3-C9)-cicloalquila, (C1-C6)-alquil-(C3-C6)-cicloalquila, arila, heterociclila, fe- nil-(C1-C6)-alquila ou heterociclil-(C1-C6)-alquila, sendo que cada um dos 4 radicais mencionados por último é não substituído no anel ou substituído por um ou mais radicais dos grupos halogênio, (C1-C12)-alquila, (C1-C12)-alcóxi, (C1-C12)-haloalquiia e (C1-C12)-haloalcóxi, e heterociclila significa em cada caso um radical heterocíclico com 1 até 3 heteroátomos dos grupos Ν, O e S,
R4 representa (C1-C24)-alquila, (C2-C24)-alquenila, (C2-C24)-alquinila, (C3-C9)-cicloalquila, (C1-C6)-Blquil-(C3-C9)-C1CloaIquiIa, arila, heterociclila, fe- nil-(C1-C6)-alquila ou MeterocicIiI-(C1-C6)^IquiIa, sendo que cada um dos 4 radicais mencionados por último é não substituído no anel ou substituído por um ou mais radicais dos grupos halogênio, (C1-C12)-alquila, (C1-C12)-alcóxi, (C1-C12)-haloalquila e (C1-C12)-haloalcóxi e heterociclila significa em cada caso um radical heterocíclico com 1 até 3 heteroátomos dos grupos Ν, O e S,
caracterizado pelo fato de
(a) se reagir um composto da fórmula (I)
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em que R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (IV), com um composto dihalogenocarbonila ou um equivalente do mesmo para formar o composto da fórmula (II) [variante (a1)] ou (III) [variante (a2)],
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que nas fórmulas (II) e (III)
R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (IV) e
X significa um átomo de halogênio dos grupos Cl ou Br,
e
(b) para o caso em que na etapa (a) segundo a variante (a1) tenha sido obtido o composto (II), se reagir o composto (II) com um reagente de fluoração para formar o composto da fórmula (III) mencionada,
(c) se reagir termicamente o composto da fórmula (III) obtido se- gundo as etapas (a) ou (b), eventualmente em presença de um catalisador, sob descarboxilação para formar o composto da fórmula (IV) mencionada.
Na fórmula (I) e em todas as fórmulas subseqüentes, os radicais alquila, mesmo em significados combinados como alcóxi, haloalquila e halo- alcóxi bem como os radicais correspondentes insaturados e/ou substituídos no esqueleto carbono podem ser em cada caso lineares ou ramificados.
O termo "(C1-C4)alquila" significa uma abreviação para alquila com um até 4 átomos de carbono, isto é, abrange os radicais metila, etila, 1- propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metilpropila ou terc-butila. Radicais al- quila em geral com uma faixa de átomos C maior indicada, por exemplo "(C1- C6)alquila" abrangem correspondentemente também radicais alquila lineares ou ramificados com um maior número de átomos de carbono, isto é, de a- cordo com o exemplo também os radicais alquila com 5 e 6 átomos de carbono.
Quando não for indicado de modo especial, nos radicais hidro- carbonetos como radicais alquila, alquenila e alquinila, também em radicais compostos, são preferidos os esqueletos de carbono inferiores, por exemplo com 1 até 6 átomos de carbono ou em grupos insaturados com 2 até 6 áto- mos de carbono. Radicais alquila, também nos significados combinados co- mo alcóxi, haloalquila etc., significam por exemplo metila, etila, n- ou i- propila, n-, i-, t- ou 2-butila, pentilas, hexilas, como n-hexila, i-hexila e 1,3- dimetilbutila, heptilas como n-heptila, 1-metilhexila e 1,4-dimetilpentila; radi- cais alquenila e alquinila possuem o significado dos radicais insaturados possíveis correspondentes aos radicais alquila; alquenila significa por exem- plo vinila, alila, 1-metil-2-propenila, 2-metil-2-propenila, 2-butenila, pentenila, 2-metilpentenila ou grupo hexenila, de preferência alila, 1-metilprop-2-em-1- ila, 2-metil-prop-2-em-1-ila, but-2-em-1-ila, but-3-em-1-ila, 1-metil-but-3-em- 1-ila ou 1-metil-but-2-em-1-ila. Alquenila inclui particularmente também radi- cais hidrocarboneto lineares ou ramificados com mais que uma ligação du- pia, como 1,3-butadienila e 1,4-pentadienila, mas também radicais alenila ou cumulenila com uma ou mais ligações duplas cumulativas, como por exem- plo alenila (1,2-propadienila), 1,2-butadienila e 1,2,3-pentatrienila;
Alquinila significa, por exemplo, propargila, but-2-in-1-ila, but-3- in-1-ila, 1-metil-but-3-in-1-ila. Alquinila inclui particularmente também radicais hidrocarbonetos lineares ou ramificados com mais de uma ligação tripla ou também com uma ou mais ligações triplas e uma ou mais ligações duplas, como por exemplo 1,3-butatrienila ou 3-penten-1-in-1-ila.
Alquilideno, por exemplo também na forma (C1-C10)alquilideno, significa o radial de um alcano linear ou ramificado, que está ligado por uma ligação dupla, sendo que a posição do local de ligação ainda não está fixa- da. No caso de um alcano ramificado são naturalmente apropriadas somente posições nas quais dois átomos H podem ser substituídos pela ligação du- pla; radicais são por exemplo =CH2, =CH-CH3, =C(CH3)-CH3, =C(CH3)-C2H5 ou=C(C2H5)-C2H5.
Cicloalquila significa um sistema anelar saturado, carbocíclico com de preferência 3-8 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila ou ciclohexila. No caso de cicloalquila substituída são a- brangidos sistemas cíclicos com substituintes, sendo que os substituintes são ligados com uma ligação dupla ao radical cicloalquila, por exemplo, um grupo alquilideno como metilideno. No caso de cicloalquila substituída são abrangidos também sistemas alifáticos policíclicos, como por exemplo bici- clo[2.1.0]pentan-1 -ila, biciclo[2.1.0]pentan-2-ila, biciclo[2.1.0]pentan-5-ila, adamantan-1-ila e adamantan-2-ila.
Halogênio significa por exemplo flúor, cloro, bromo ou iodo. Ha- loalquila, -alquenila e -alquinila significam alquila, alquenila ou alquinila par- cial ou totalmente substituídas por átomos de halogênio iguais ou diferentes, de preferência do grupo flúor, cloro e bromo, particularmente do grupo flúor e cloro, por exemplo monohaloalquila (=monohalogenoalquila), perhaloalquila, CF3, CHF2, CH2F, CF3CF2, CH2FCHCI, CCI3, CHCI2, CH2CH2CI; haloalcóxi é por exemplo OCF3, OCHF2, OCH2F, CF3CF2O, OCH2CF3 e OCH2CH2CI; de modo correspondente vale para haloalquenila e outros radicais substituídos com halogênio.
Arila significa um sistema aromático mono-, bi- ou policíclico, por exemplo, fenila, naftila, tetrahidronaftila, indenila, indanila, pentalenila, fluo- renila e semelhantes, de preferência fenila.
Um radical ou anel heterocíclico (heterociclila) pode ser satura- do, insaturado ou heteroaromático; quando não for definido de modo diferen- te, ele contém de preferência um ou mais, particularmente 1, 2 ou 3 heteroá- tomos no anel heterocíclico, de preferência dos grupos Ν, O e S; de prefe- rência é um radical heterociclila alifático com 3 até 7 átomos no anel ou um radical heteroaromático com 5 ou 6 átomos no anel. O radical heterocíclico pode ser, por exemplo, um radical ou anel heteroaromático (heteroarila), como por exemplo um sistema aromático mono-, bi- ou policíclico, no qual pelo menos 1 anel contém um ou mais heteroátomos. De preferência é um anel heteroaromático com um heteroátomo dos grupos Ν, O e S, por exem- plo piridila, pirrolila, tienila ou furila; além disso é de preferência um anel he- teroaromático correspondente com 2 ou 3 heteroátomos, por exemplo, piri- midinila, piridazinila, pirazinila, triazinila, tiazolila, tiadiazolila, oxazolila, iso- xazolila, pirazolila, imidazolila e triazolila. Além disso é de preferência um radical heterocíclico parcial- ou totalmente hidrogenado com um heteroáto- mo do grupo Ν, O e S, por exemplo oxiranila, oxetanila, oxolanla (=tetrahidrofurila), oxanila, pirrolinila, pirrolidila ou piperidila.
Além disso, é de preferência um radical heterocíclico parcial- ou totalmente hidrogenado com 2 heteroátomos dos grupos N, O e S, por e- xemplo piperazinila, dioxolanila, oxazolinila, isoxazolinila, oxazolidinila, iso- xazolidinila e morfolinila. Como substituintes para um radical heterocílico substituído são considerados os outros substituintes mencionados mais a- baixo, adicionalmente também oxo. O grupo oxo também pode aparecer nos átomos do anel hétero, que podem existir em diferentes etapas de oxidação, por exemplo em N e S.
Exemplos preferidos para heterociclila são um radical heterocí- clico com 3 até 6 átomos no anel dos grupos piridila, tienila, furila, pirrolila, oxiranila, 2-oxetanila, 3-oxetanila, oxolanila (=tetrahidrofurila), pirrolidila, pi- peridila, particularmente oxiranila, 2-oxetanila, 3-oxetanila ou oxolanila, ou é um radical heterocíclico com dois ou três heteroátomos, por exemplo pirimi- dinila, piridazinila, pirazinila, triazinila, tienila, tiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, piperazinila, dioxolanila, oxazolinila, isoxazo- linila, oxazolidinila, isoxazolidinila ou morfolinila.
Quando um corpo-base é substituído "por um ou mais radicais" de uma enumeração de radicais (= grupos) ou de um grupo genericamente definido de radicais, então este inclui em cada caso a substituição simultâ- nea por vários radicais iguais e/ou estruturalmente diferentes.
Radicais substituídos como um radical arila, fenila, heterociclila e heteroarila substituído, significam por exemplo um radical substituído deriva- do de corpo-base não substituído, sendo que os substituintes significam por exemplo um ou mais, de preferência 1, 2 ou 3 radicais dos grupos halogênio, alcóxi, alquiltio, hidróxi, amino, nitro, carbóxi, ciano, azido, alcoxicarbonila, alquilcarbonila, formila, carbamoíla, mono- e dialquilaminocarbonila, amino substituído como acilamino, mono- e dialquilamino, e alquilsulfinila, alquilsul- fonila e alquila, haloalquila, alquiltio-alquila, alcoxi-alquila, mono- e dialquil- aminoalquila eventualmente substituída e hidróxi-alquila; no termo "radicais substituídos" como alquila substituída etc estão incluídos como substituintes, adicionalmente aos radicais contendo hidrocarboneto saturados menciona- dos, radicais alifáticos e aromáticos insaturados correspondentes, como al- quenila, alquinila, alquenilóxi, alquinilóxi, fenila, fenóxi, etc eventualmente substituídos.
Os substituintes mencionados como exemplo ("primeiro plano de substituintes"), desde que contenham frações contendo hidrocarboneto, po- dem ser eventualmente substituídos ali ("segundo plano de substituintes"), por exemplo por um dos substituintes, tal como foi definido para o primeiro plano de substituintes. Outros planos de substituintes correspondentes são possíveis. De preferência, o termo "radical substituído" abrange somente um ou dois planos de substituintes.
Substituintes preferidos para os planos de substituintes são, por exemplo: Em radicais com átomos de carbono são preferidos aqueles com 1 até 6 á- tomos de carbono, de preferência 1 até 4 átomos de carbono, particularmen- te 1 ou 2 átomos de carbono. Preferidos são, via de regra, substituintes do grupo halogênio, por exemplo flúor e cloro, (C1-C4)-alquila, de preferência metila ou etila, (C1-C4)-haloalquila, de preferência trifluormetila, (C1-C4)- alcóxi, de preferência metóxi ou etóxi, (C1-C4)-haloalcóxi, nitro e ciano. Parti- cularmente preferidos são, aqui, os substituintes metila, metóxi, flúor e cloro.
Fenila eventualmente substituída é de preferência fenila, que é não substituída ou substituída uma ou mais vezes, de preferência até três vezes por radicais iguais ou diferentes dos grupos halogênio, (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-Blcoxi, (C1-C4)-halogenoalquila, (C1-C4)-halogenoalcóxi e nitro, por exemplo, o-, m- e p-tolila, dimetilfenilas, 2-, 3- e 4-clorofenila, 2-, 3- e 4- trifluor- e -triclorofenila, 2,4-, 3,5-, 2,5- e 2,3-diclorofenila, o-, m- e p- metoxifenila.
A fórmula (I) e fórmulas subseqüentes abrangem também todos os estereoisômeros e suas misturas. Tais compostos da fórmula (I) contêm um ou mais átomos de carbono assimétricos ou também ligações duplas, que nas fórmulas gerais (I) não são dadas à parte. Os estereoisômeros pos- síveis definidos por sua forma espacial específica, como enantiômeros, dias- tereômeros, Z- e E-isômeros são todos abrangidos pela fórmula (I) e podem ser preparados de forma objetivada segundo os métodos processuais enan- tioseletivos preferidos, quando forem empregadas substâncias de partida opticamente ativas.
Comprimentos preferidos de cadeia para alquila, alquenila, al- quinila nos radicais R1, R2, R3 e R4 são C1-C12, particularmente preferido C1- C6, muito particularmente C1-C4.
Tamanho de anel preferido para cicloalquila nos R1, R2, R3 e R4 é C3-C7, particularmente C3-C6.
De preferência
R1 representa hidrogênio, (C1-C12)-alquila, (C2-C12)-alquenila, (C2- C12)-alquinila, (C3-C6)-cicloalquila, (C1-C4)-alquil-(C3-C6)-cicloalquila ou um radical da fórmula -CO2R4, -(CH2)nCO2R41 -COR4, -SOR4 ou -SO2R4, sendo que η significa um número inteiro de 0 até 12, ou fenila, heterociclila com 3 até 6 átomos no anel, fenil-(C1-C4)-alquila ou hetrociclil-(C1-C4)-alquila, sen- do que cada um dos 4 radicais mencionados por último é não substituído no anel ou substituído por um ou mais radicais dos grupos halogênio, (C1-C4)- alquila, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4)-haloalquila e (C1-C4)-haloalcóxi e heterociclila em cada caso significa um radical heterocíclico com 1 até 3 heteroátomos dos grupos N, O e S.
Particularmente
R1 representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)- alquinila, (C3-C6)-cicloalquila, (C1-C4)-alquil-(C3-C6)-cicloalquila ou um radical da fórmula -CO2R4, -(CH2)nCO2R4, -COR4, -SOR4 ou -SO2R4, sendo que η significa um número inteiro de O até 12, ou fenila.
Muito particularmente preferido R1 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquila.
De preferência
R2 representa hidrogênio, (C1-C12)-alquila, (C2-C12)-alquenila, (C2- C12)-alquinila, (C3-C6)-cicloalquila, (C1-C4)-alquil-(C3-C6)-cicloalquila ou um radical da fórmula -CO2R4, -(CH2)nCO2R4, -COR4, -SOR4 ou -SO2R4, sendo que η significa um número inteiro de O até 12, ou arila eventualmente substi- tuída, de preferência fenila não substituída ou substituída por um ou mais radicais dos grupos halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)-alcóxi, (C1-C6)- haloalquila e (C1-C6)-haloalcóxi.
Particularmente
R2 representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)- alquinila, (C3-C6)-cicloalquila, (C1-C4)-alquil-(C3-C6)-CiCloalquila ou um radical da fórmula -CO2R4, -(CH2)nCO2R4, -COR4, -SOR4 ou -SO2R4, sendo que η significa um número inteiro de O até 12, ou fenila.
Muito particularmente preferido R2 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquila.
De preferência
R3 representa (C1-C12)-alquila, (C2-C12)-alquenila, (C2-C12)-alquinila, (C3-C6)-cicloalquila, (C1-C4)-alquil-(C3-C6)-cicloalquila, fenila, heterociclila, fenil-(C1-C4)-alquila ou heterociclil-(C1-C4)-alquila, sendo que cada um dos 4 radicais mencionados por último é não substituído no anel ou substituído por um ou mais radicais dos grupos halogênio, (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alcóxi, (C1-C4)-haloalquila e (C1-C4)-haloalcóxi, e heterociclila significa em cada ca- so um radical heterocíclico com 1 até 3 heteroátomos dos grupos Ν, O e S,
Particularmente
R3 representa (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C3-C6)-cicloalquila, (C1-C4)-alquil-(C3-C6)-cicloalquila.
Muito particularmente R3 representa (C1-C4)-alquila.
De preferência
R4 representa (C1-C12)-alquila, (C2-C12)-alquenila, (C2-C12)-alquinila, (C3-C6)-cicloalquila, (C1-C4)-alquil-(C3-C6)-cicloalquila, fenila, heterociclila, fenil-(C1-C4)-alquila ou heterociclil-(C1-C4)-alquila, sendo que cada um dos 4 radicais mencionados por último é não substituído no anel ou substituído por um ou mais radicais dos grupos halogênio, (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alcóxi, (C1-C4)-haloalquila e (C1-C4)-haloalcóxi e heterociclila significa em cada caso um radical heterocíclico com 1 até 3 heteroátomos dos grupos Ν, O e S.
Particularmente
R4 representa (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C3-C6)-cicloalquila ou (C1-C4)-alquil-(C3-C6)-cicloalquila.
Muito particularmente R4 representa (C1-C4)-alquila.
Preferidos são também processos com compostos em que duas ou mais das características preferidas mencionadas acima são combinadas.
Particularmente preferidos são, aqui, os processos com etapas enantioseletivas até a preparação de compostos (IV) opticamente ativos.
Nas formas preferidas de execução, os ésteres fluorados são rapidamente preparáveis e sem componentes secundários ecologicamente difíceis. Os reagentes empregados levam a reduzidas correntes de massa. O processo de acordo com a invenção representa, pois, um domínio do es- tado da técnica, uma vez que permite uma preparação muito vantajosa de ésteres alfa-fluorados a partir de ésteres alfa-hidróxi facilmente acessíveis. A partir dos processos conhecidos, não era de se esperar que a preparação de acordo com a invenção de compostos da fórmula (IV) fosse eficiente e com elevado rendimento e pureza, particularmente no caso da preparação de compostos quirais não racêmicos. Isto vale também em virtude das diferen- ças nas reatividades, que sabidamente são freqüentemente muito grandes entre compostos de flúor em comparação com compostos de cloro e de bromo.
O processo para preparação dos compostos (IV) consiste, se- gundo uma variante, em três etapas (a1)+(b)+(c) (veja esquema 4), segundo uma outra variante consiste de duas etapas (a2)+(c) (veja esquema 5).
Esquema 4
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Esquema 5
<formula>formula see original document page 13</formula>
Objeto da invenção é também a combinação das etapas proces- suais (b)+(c) ou o processo (c) sendo que os compostos (II) e (III) emprega- dos podem também ser preparados de outro modo.
Objeto da invenção são também as etapas isoladas (a2) e (b), os compostos da fórmula (III) e as combinações (a1)+(b) e (a2)+(b).
Para etapa processual (a), variantes (a1) e (a2):
Os ésteres de ácido hidroxicarboxílicos da fórmula (I) são am- plamente conhecidos ou podem ser preparados analogamente a processos conhecidos (veja por exemplo EP-A-0163435 e literatura ali citada).
Sua reação para formiatos de cloro da fórmula (II) (X=CI) segun- do a variante (a1) já foi parcialmente descrita (veja também EP-A-0163435).
Os formiatos de cloro ou bromo da fórmula (II) podem ser preparados por reação dos compostos (I) com um composto dihalogenocarbonila ou um e- quivalente do mesmo, sendo que como composto dihalogênio ou seu equi- valente podem ser empregados por exemplo fosgênio (CI-CO-CI), dibrometo de carbonila (Br-CO-Br), cloreto de brometo de carbonlia (CI-CO-Br), difos- gênio, trifosgênio, etc..
Os compostos da fórmula (II) (especialmente quanto X = Cloro) são, além disso, parcialmente conhecidos a partir de DE-A-3102516 e po- dem ser alternativamente preparados segundo os processos ali indicados.
Os formiatos de flúor (III) e sua preparação segundo a variante (a2) são novos. Ao contrário da variante (a1), na variante (a2) são emprega- dos compostos de dihalogênio contendo flúor ou seus equivalentes, por e- xemplo difluoreto de carbonila (F-CO-F), cloreto de fluoreto de carbonila (F- CO-CI), brometo de fluoreto de carbonila (F-CO-Br), etc.
A variante (a2) pode ser efetuada também sob as condições processuais, tais como são conhecidas analogamente para a variante (a1).
Preferidas são as execuções das variantes (a1) e (a2) com rea- ção de compostos opticamente ativos da fórmula (I) para formar compostos opticamente ativos da fórmula (II) ou (III). A etapa processual (a) pode, as- sim, ser efetuada de modo enantioseletivo, o que é importante e vantajoso para a preparação de compostos (IV) opticamente ativos de acordo com o processo total.
Para etapa processual (b):
A reação de acordo com a invenção dos formiatos de halogênio da fórmula (II) com um agente de fluoração é efetuada, via de regra, a tem- peraturas entre -15°C e 150°C, de preferência entre -10°C e 100°C, particu- larmente preferido entre 0°C e 50°C.
Como agente de fluoração podem ser empregados reagentes de fluoração usuais, de preferência compostos tipo sal, contendo flúor, por e- xemplo fluoreto de hidrogênio (HF) ou misturas ou sais de fluoreto de hidro- gênio com bases orgânicas como bases amina orgânicas, por exemplo piri- dina/ fluoreto de hidrogênio, trietilamina/ HF ou tributilamina/HF. Correspon- dentemente bem apropriados são fluoretos de metais alcalinos como fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de amônio, fluoreto de amônio ou de fosfônio substituídos com radicais orgânicos, de preferência fluoretos de amônio quaternário ou de fosfônio, como por exemplo fluoreto de tetrabuti- lamônio ou fluoreto de tetrafenilfosfônio. De preferência são empregados piridina/ fluoreto de hidrogênio, trietilamina/HF, NaF ou KF.
Para preparação dos compostos dos formiatos de flúor da fórmu- la (III), na etapa (b), o reagente de fluoração é empregado de preferência de modo equimolar ou em excesso. Vantajosamente são empregados, via de regra, para cada mol de eduto da fórmula (II) entre 1,0 e 10 equivalentes molares, de preferência entre 1,0 e 1,6 eqivalentes molares de reagente de fluoração, particularmente aqui um excesso estequiométrico de reagente de fluoração. Sob um equivalente molar entende-se aqui um mol de um reagen- te de fluoração, que transfere um mol de átomo de flúor por mol de reagente.
De modo correspondente, 1 equivalente em mol também significa meio mol de um reagente de fluoração, que transfere dois átomos de flúor por mol de reagente (por exemplo um fluoreto alcalino terroso).
A reação na etapa (b) pode ser efetuada com ou sem solvente.
Como solvente na reação são empregados de preferência solventes inertes, por exemplo, aromáticos alquilados, aromáticos halogenados, alcanos halo- genados, amidas Ν,Ν-dialquiladas, pirrolidonas alquiladas, éteres, nitrilas, piridinas e sulfolano. Particularmente preferidos são clorobenzeno, dicloro- benzeno, triclorobenzeno, cloreto de metileno, clorofórmio, sulfolano, dimeti- lacetamida, dimetilformamida, acetonitrila, benzonitrila e piridina. Muito parti- cularmente preferidos são cloreto de metileno, piridina, sulfolano e dimetila- cetamida.
A etapa processual (b), tal como também todo o processo res- tante de acordo com a invenção, pode ser efetuada vantajosamente sob pressão normal. No entanto, também é possível trabalhar sob pressão au- mentada ou reduzida - de preferência entre 0,1 bar e 10 bar. Opcionalmente na etapa (b) pode ser adicionado um catalisador, que catalisa especialmente a troca do halogênio X = Cl ou Br no composto (II) por flúor e assim aumenta de preferência a reatividade nucleofílica do ânion de fluoreto no meio reacio- nal. Catalisadores apropriados são, por exemplo, éteres de coroa (por e- xemplo 18-[K]-6), dialquiléter de polietilenoglicol, fluoretos de amônio quater- nário ou fluoreto de fosfônio quaternário ou CsF.
Para etapa processual (c):
A reação de acordo com a invenção (descarboxilação) dos for- miatos de flúor da fórmula (III) para formar os ésteres α-fluorados (IV) é efe- tuada, via de regra, a temperaturas ente -15°C e 200°C, de preferência entre 60°C e 200°C, particularmente preferido 90°C e 180°C.
A descarboxilação pode ser ocorrer sem outros aditivos ou de preferência em presença de um reagente ou catalisador de descarboxilação, eventualmente em presença de uma fonte de fluoreto como por exemplo fluoreto de potássio ou fluoreto de hidrogênio (aqui também denominado "catalisador").
Como reagentes ou catalisadores de descarboxilação podem ser empregados por exemplo halogenetos alcalinos (por exemplo KF, CsF, ou misturas desses), aminas e piridinas terciárias aromáticas ou heteroaromáti- cas, por exemplo Ν,Ν-dimetilamínopiridina, ou catalisadores de transferência de fases ou misturas desses.
Aos catalisadores de transferência de fases pertencem, por exemplo:
(A) Compostos de fosfônio ou de amônio quaternários da fórmula (V)
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que
R5, R6, R7 e R8 independentes um do outro representam C1-C22-alquila, arila ou (C1-C4-alquil)arila em cada caso eventualmente substituídas, sendo que arila significa fenila ou naftila e os substituintes mencionados significam ha- logênio, C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, nitro ou ciano,
X" significa um equivalente de um ânion nucleófilo (por exemplo Cl", Br", J"),
M+ representa N ou P,
ou
(B) Sais de amidofosfônio da fórmula (VI), <formula>formula see original document page 17</formula>
em que
A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 e A8 independentes um do outro representam C1- C12-alquila ou C2-C12-alquenila, C4-C8-cicloalquila, C6-C12-arila, C7-C12- aralquila, ou
A1A2, A3A4, A5A6 e A7A8 independentes um do outro estão ligados entre si diretamente ou por meio de O ou N-A9 para formar um anel com 3 até 7 membros,
A9 representa C1-C4-alquila,
X- representa um ânion nucleófilo (por exemplo Cl", Br", J"), ou
(C) Compostos da fórmula (VII)
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que
A10 e A11 independentes um do outro representam os radicais a seguir
<formula>formula see original document page 17</formula>
R9, R10, R11, R12, R13 e R14 independentes um do outro representam C1-C10- alquila, C2-C10-alquenila ou C6-C12-arila ou
R9R10, R11R12, R13R14 aos pares são diretamente ligados entre si com os á- tomos N em cada caso ligados para formar um anel saturado ou insaturado com 3 até 5 membros, que contém um átomo de nitrogênio e átomos de car- bono
sendo que o radical
<formula>formula see original document page 17</formula>
também pode representar um anel saturado ou insaturado com 4 até 8 membros, contendo dois átomos de nitrogênio e átomos de carbono,
X- significa um equivalente de um ânion nucleófilo (por exemplo Cl-, Br-, J-),
ou
(D) Sais de hexaalquilguanidínio da fórmula (VIII), <formula>formula see original document page 18</formula>
em que
A12, A13, A14, A15, A16 e A17 independentes um do outro representam C1-C12- alquila ou C2-C12-alquenila, C4-C8-cicloalquila, C6-C12-arila, C7-C12-aralquila, ou
A12A13, A14A15 e A16A17 independentes um do outro são diretamente ligados entre si ou por meio de O ou N-A18 para formar um anel com 3 até 7 mem- bros,
A18 representa C1-C4-alquila,
X" significa um equivalente de um ânion nucleófilo.
De preferência são empregados N,N-dimetilaminopirimidina (DMAP), CsF, sais de tetra-alquilamônio, sais de tetra-arilfosfônio e os sais de hexa-alquilguanidina; particularmente preferidos são CsF, cloretos e bro- metos de tetra-alquilamônio.
Os compostos mencionados são conhecidos do técnico como catalisadores de transferência de fases.
Opcionalmente pode ser adicionado um outro catalisador, como por exemplo um éter de coroa (por exemplo 18-[K]-6) ou um dialquiléter de polietilenoglicol.
Preferido é o método processual enantioseletivo da etapa (c) sob emprego de reagentes ou catalisadores de descarboxilação. A diferença de reagentes e catalisadores só faz sentido em relação às diferentes quantida- des que são ótimas aqui; as duas substâncias possuem em comum o fato de promoverem ("catalisarem") a descarboxilação. Reagentes ou catalisadores de descarboxilação apropriados para o método processual enantioseletivo são halogenetos alcalinos, de preferência fluoretos como KF, CsF ou mistu- ras de fluoretos, ou aminas terciárias aromáticas ou heteroaromáticas como aminopiridinas N-substituídas, por exemplo, Ν,Ν-dimetilaminopiridina, ou os catalisadores de transferência de fases mencionados ou misturas dos mesmos.
Para preparação dos compostos da fórmula (IV) o reagente de descarboxilação ou o catalisador de descarboxilação é empregado, via de regra, em uma proporção ente 0,005 mol e 6 moles, de preferência entre 0,005 e 2 moles, particularmente preferido em uma proporção entre 0,01 e 2 moles por mol de composto da fórmula (III).
A reação de descarboxilação pode ser efetuada com ou sem solventes. Como solventes na reação são empregados de preferência sol- ventes dos grupos dos aromáticos halogenados, alcanos halogenados, ami- das Ν,Ν-dialquiladas, pirrolidonas N-alquiladas, éteres, piridinas, ésteres, nitrilas e sulfolano. Particularmente preferidos são clorobenzeno, dicloroben- zeno, triclorobenzeno, sulfolano e dimetilacetamida. Muito particularmente preferidos são clorobenzeno, sulfolano, produtos da reação propriamente e dimetilacetamida.
Preferida é também a reação sem solventes, sendo que os edu- tos e produtos da reação propriamente servem como promotores de dissolu- ção ou solventes. Todos os processos de acordo com a invenção podem ser vantajosamente efetuados sob pressão normal. No entanto, também é pos- sível trabalhar sob pressão aumentada ou reduzida - via de regra entre 0,1 bar e 10 bar.
Nos exemplos de execução a seguir, as indicações de quantida- des (inclusive indicações em porcento) referem-se ao peso, quando não de- finido de modo especialmente diferente.
Exemplos 1 até 5
Cada 1,0 g de metil 2S-[(fluorcarbonil)oxi]propanoato foi reagido de acordo com as condições indicadas na tabela 1 para formar metiléster de ácido 2(R)-fluorpropiônico. A temperatura mencionada indica a temperatura média de banho do meio de aquecimento. As preparações foram executadas sem separação por destilação dos produtos. As conversões para produto alvo estão indicadas na tabela 1.
O produto metiléster de ácido 2(fl)-fluorpropiônico foi caracteri- zado também por seu espectro RMN:
1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ = 1,51 (dd, 3H, H-C3, J1 = 23,9 Hz, J2 = 6,8 Hz), 3,73 (s, 3H, éster-metila), 5,06 (dq, 1H, 48,3 Hz, J2= 6,9 Hz). O excesso enantiômero foi determinado por cromatografia gaso- sa em uma fase de suporte quiral.
Tabela 1
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Abreviações para tabela 1:
ee = excesso de enantiômeros
* = excesso de enantiômeros no final do tempo reacional;
Kat. = catalisador de descarboxilação
Kat [eq] = quantidade de Kat. em equivalente molar em relação ao eduto
T = temperatura reacional (temperatura média do meio de aquecimento)
Conc.= concentração no eduto no início da reação
Lsgm = solvente
Conversão = conversão da reação em relação ao eduto
DMAP= N,N-dimetilaminopiridina,
MCB = monoclorobenzeno,
DMAA= dimetilacetamida,
18[K]6 = éter de coroa 10-coroa-6
Exemplos 6 até 10
Cada 1,0 g de metil 2-[(fluorcarbonil)oxi]propanoato racêmico foi reagido de acordo com as condições indicadas na tabela 2 para formar meti- léster de ácido 2-fluorpropiônico racêmico. A temperatura mencionada indica a temperatura média de banho do meio de aquecimento. As preparações foram executadas sem separação por destilação dos produtos. As conver- sões para produto alvo estão indicadas na tabela 2. O produto metiléster de ácido 2(R)-fluorpropiônico foi caracteri- zado também por seu espectro RMN: 1H RMN (400 MHz1 CD3CN): δ = 1,51 (dd, 3H, H-C3, Ji = 23,9 Hz, J2 = 6,8 Hz), 3,73 (s, 3H, éster-metila), 5,06 (dq, 1H, 48,3 Hz, J2 = 6,9 Hz).
Tabela 2
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Abreviações para tabela 2: veja abreviações para tabela 1
Outras abreviações para tabela 2:
HBGCI = cloreto de hexabutilguanidínio,
Bu4NBr = brometo de tetrabutilamônio,
Bu4NCI =cloretodetetrabutilamônio,
THF = tetrahidrofurano
Exemplo 11
4,7 g de piridina foram colocados em 10 ml de diclorometano e misturados a temperatura ambiente com 1,9 g de complexo de piridina-HF (M = 99,11 g/mol). Nessa mistura foram adicionados por gotejamento 10 g de metil 2-[(clorocarbonil)oxi]propanoato (ee. 99%) e a mistura reacional re- sultante foi agitada durante a noite sob temperatura ambiente. A seguir, a mistura foi colocada em ácido clorídrico semi-concentrado, a fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi pós-extraída com diclorometano. As fases orgânicas reunidas foram secadas (NaaSO4) e concentradas. Foram obtidos 7,8 g de metil 2-[(fluorcarbonil(oxi]propanoato com um teor de 89% (rendi- mento: 77%, ee: 99%). As análises do excesso de enantiômeros foram efe- tuadas por meio de GC quiral.
1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ = 1,55 (dd, 3H, H-C3, J1 = 7,1 Hz, J2 = 1,6 Ηz), 3,76 (s, 3Η, éster-metila), 5,12 (dq, 1H, J1 = 7,6 Hz, J2= 1,1 Hz).
Exemplo 12
11,2 g de 2-RS-etilhexil-2'S-[(clorocarbonil)oxi]propanoato foram adicionados por gotejamento, a temperatura ambiente, em uma mistura de 3,7 g de fluoreto de potássio e 0,56 g do éter de coroa 18-coroa-6 em 25 g de cloreto de metileno. Após agitação durante a noite, foram obtidos 9,2 g de 2-RS-etilhexil-2'S-[(fluorcarbonil)oxi]propanoato com um teor de 82% (rendi- mento: 72% da teoria).
13C RMN (151 MHz, CD3CN): δ = 11,2 (CH3CH2-), 14,3 (C6), 16,9 (C3'), 23,6 (C5), 24,3, 24,4 (CH3CH2-), 29,5 (C4), 30,9 (C3), 39,5 (C2), 68,7 (C1), 76,2 (C2'), 145,5 (COF, J= 1,9 Hz), 169,9 (C1').
Claims (12)
1. Processo para preparação de compostos da fórmula (IV), e- ventualmente em forma opticamente ativa, <formula>formula see original document page 23</formula> em que R1 representa hidrogênio, (C1-C24)-alquila, (C2-C24)-alquenila, (C2- C24)-alquínila, (C3-C9)-cicloalquila, (C1-C6)-alquil-(C3-C9)-cicloalquila ou um radical da fórmula -CO2R41 -(CH2)nCO2R41 -COR4, -SOR4 ou -SO2R4, sendo que η significa um número inteiro de O até 12, ou arila, heterociclila, fenil-(C1- C6)-alquila ou hetrociclil-(C1-C6)-alquila, sendo que cada um dos 4 radicais mencionados por último é não substituído no anel ou substituído por um ou mais radicais dos grupos halogênio, (C1-C12)-alquila, (C1-C12)-alcóxi, (C1- C12)-haloalquila e (C1-C12)-haloalcóxi e heterociclila em cada caso significa um radical heterocíclico com 1 até 3 heteroátomos dos grupos N, O e S, R2 representa hidrogênio, (C1-C24)-alquila, (C2-C24)-alquenila, (C2- C24)-alquinila, (C3-C9)-cicloalquila, (C1-C6)-alquil-(C3-C9)-cicloalquila ou um radical da fórmula -CO2R4, -(CH2)nCO2R4, -COR4, -SOR4 ou -SO2R4, sendo que η significa um número inteiro de O até 12, ou arila eventualmente substi- tuída, de preferência fenila não substituída ou substituída por um ou mais radicais dos grupos halogênio, (C1-C12)-alquila, (C1-C12)-alcóxi, (C1-C12)- haloalquila e (C1-C12)-haloalcóxi, R3 representa (C1-C24)-alquila, (C2-C24)-alquenila, (C2-C24)-alquinila, (C3-C9)-cicloalquila, (C1-C6)-alquil-(C3-C9)-cicloalquila, arila, heterociclila, fe- nil-(C1-C6)-alquila ou heterociclil-(C1-C6)-alquila, sendo que cada um dos 4 radicais mencionados por último é não substituído no anel ou substituído por um ou mais radicais dos grupos halogênio, (C1-C12)-alquila, (C1-C12)-alcóxi, (C1-C12)-haloalquila e (C1-C12)-haloalcóxi, e heterociclila significa em cada caso um radical heterocíclico com 1 até 3 heteroátomos dos grupos Ν, O e S, R4 representa (C1-C24)-alquila, (C2-C24)-alquenila, (C2-C24)-alquinila, (C3-C9)-cicloalquila, (C1-C6)-alquil-(C3-C9)-cicloalquila, arila, heterociclila, fe nil-(C1-C6)-alquila ou heterociclil-(C1-C6)-alquila, sendo que cada um dos 4 radicais mencionados por último é não substituído no anel ou substituído por um ou mais radicais dos grupos halogênio, (C1-C12)-alquila, (C1-C12)-alcóxi, (C1-C12)-haloalquila e (C1-C12)-haloalcóxi e heterociclila significa em cada caso um radical heterocíclico com 1 até 3 heteroátomos dos grupos Ν, O e S1 caracterizado pelo fato de (a) se reagir um composto da fórmula (I) <formula>formula see original document page 24</formula> em que R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (IV), com um composto dihalogenocarbonila ou um equivalente do mesmo para formar o composto da fórmula (II) [variante (a1)] ou (III) [variante (a2)], <formula>formula see original document page 24</formula> em que nas fórmulas (II) e (III) R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (IV) e X significa um átomo de halogênio dos grupos Cl ou Br, e (b) para o caso em que na etapa (a) segundo a variante (a1) tenha sido obtido o composto (II), se reagir o composto (II) com um reagente de fluoração para formar o composto da fórmula (III) mencionada, (c) se reagir termicamente o composto da fórmula (III) obtido se- gundo as etapas (a) ou (b), eventualmente em presença de um catalisador, sob descarboxilação para formar o composto da fórmula (IV) mencionada.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na fórmula (IV) R1 representa hidrogênio, (C1-C12)-alquila, (C2-C12)-alquenila, (C2- C12)-alquinila, (C3-C6)-cicloalquila, (C1-C4)-alquil-(C3-C6)-cicloalquila ou um radical da fórmula -CO2R4, -(CH2)nCO2R4, -COR4, -SOR4 ou -SO2R4, sendo que η significa um número inteiro de O até 12, ou fenila, heterociclila com 3 até 6 átomos no anel, fenil-(C1-C4)-alquila ou hetrociclil-(C1-C4)-alquila, sen- do que cada um dos 4 radicais mencionados por último é não substituído no anel ou substituído por um ou mais radicais dos grupos halogênio, (C1-C4)- alquila, (C1-C4)-alcóxi, (C1-C4)-haloalquila e (C1-C4)-haloalcóxi e heterociclila em cada caso significa um radical heterocíclico com 1 até 3 heteroátomos dos grupos Ν, O e S1 R2 representa hidrogênio, (C1-C12)-alquila, (C2-C12)-alquenila, (C2- C12)-alquinila, (C3-C6)-cicloalquila, (C1-C4)-alquil-(C3-C6)-cicloalquila ou um radical da fórmula -CO2R4, -(CH2)nCO2R4, -COR4, -SOR4 ou -SO2R4, sendo que η significa um número inteiro de O até 12, ou arila eventualmente substi- tuída, de preferência fenila não substituída ou substituída por um ou mais radicais dos grupos halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alcóxi, (C1-C6)- haloalquila e (C1-C6)-haloalcóxi, R3 representa (C1-C12)-alquila, (C2-C12)-alquenila, (C2-C12)-alquinila, (C3-C6)-Cicloalquila, (C1-C4)-alquil-(C3-C6)-cicloalquila, fenila, heterociclila, fenil-(C1-C4)-alquila ou heterociclil-(C1-C4)-alquila, sendo que cada um dos 4 radicais mencionados por último é não substituído no anel ou substituído por um ou mais radicais dos grupos halogênio, (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alcóxi, (C1-C4)-haloalquila e (C1-C4)-haloalcóxi, e heterociclila significa em cada ca- so um radical heterocíclico com 1 até 3 heteroátomos dos grupos N, O e S, e R4 representa (C1-C12)-alquila, (C2-C12)-alquenila, (C2-C12)-alquinila, (C3-C6)-cicloalquila, (C1-C4)-alquil-(C3-C6)-cicloalquila, fenila, heterociclila, fenil-(C1-C4)-alquila ou heterociclil-(C1-C4)-alquila, sendo que cada um dos 4 radicais mencionados por último é não substituído no anel ou substituído por um ou mais radicais dos grupos halogênio, (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alcóxi, (C1-C4)-haloalquila e (C1-C4)-haloalcóxi e heterociclila significa em cada caso um radical heterocíclico com 1 até 3 heteroátomos dos grupos N, O e S.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que na fórmula (IV) R1 representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)- alquinila, (C3-C6)-Cicloalquila, (C1-C4)-alquil-(C3-C6)-Cicloalquila ou um radical da fórmula -CO2R41 -(CH2)nCO2R41 -COR4, -SOR4 ou -SO2R41 sendo que η significa um número inteiro de O até 12, ou fenila, R2 representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)- alquinila, (C3-C6)-cicloalquila, (Ci-C4)-alquil-(C3-C6)-cicloalquila ou um radical da fórmula -CO2R4, -(CH2)nCO2R4, -COR4, -SOR4 ou -SO2R4, sendo que η significa um número inteiro de O até 12, ou fenila, R3 representa (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C3-C6)-Cicloalquila ou (C1-C4)-alquil-(C3-C6)-cicloalquila e R4 representa (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C3-C6)-CiCloalquila ou (C1-C4)-alquil-(C3-C6)-cicloalquila.
4. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 até 3, ca- racterizado pelo fato de que para a descarboxilação térmica na etapa (c) é empregada uma amina terciária aromática ou heteroaromática, um catalisa- dor de transferência de fases e/ou uma fonte de fluoreto.
5. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 até 4, ca- racterizado pelo fato de que a descarboxilação na etapa (c) é efetuada a temperaturas entre 60 e 200°C.
6. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 até 5 ca- racterizado pelo fato de que as reações são efetuadas sob emprego de um eduto quiral não racêmico e na etapa (c) a descarboxilação é efetuada de modo enantioseletivo em presença de um reagente ou catalisador de des- carboxilação dos grupos DMAP, KF, CsF, cloreto de tetraalquilamônio, clore- to de tetraalquilfofônio, cloreto de hexaalquilguanidínio, fluoreto de hexaal- quilguanidínio e misturas dos compostos dos grupos mencionados acima.
7. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 até 6, ca- racterizado pelo fato de que de que o solvente na etapa (c) é um aromático halogenado, uma amida Ν,Ν-dialquilada, sulfolano ou um éster.
8. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 até 7, ca- racterizado pelo fato de que na etapa (c) é empregado 0,005 até 6 mol de reagente/ catalisador de descarboxilação por mol de composto da fórmula (III).
9. Processo para preparação de compostos da fórmula (IV), e- ventualmente em forma opticamente ativa, <formula>formula see original document page 27</formula> em que R1 representa hidrogênio, (C1-C24)-alquila, (C2-C24)-alquenila, (C2- C24)-alquinila, (C3-C9)-cicloalquila, (C1-C6)-alquil-(C3-C9)-cicloalquila ou um radical da fórmula -CO2R4, -(CH2)nCO2R4, -COR4, -SOR4 ou -SO2R4, sendo que η significa um número inteiro de O até 12, ou arila, heterociclila, fenil-(C1- C6)-alquila ou hetrociclil-(CrC6)-alquila, sendo que cada um dos 4 radicais mencionados por último é não substituído no anel ou substituído por um ou mais radicais dos grupos halogênio, (C1-C12)-alquila, (C1-C12)-alcóxi, (C1- C12)-haloalquila e (C1-C12)-haloalcóxi e heterociclila em cada caso significa um radical heterocíclico com 1 até 3 heteroátomos dos grupos Ν, O e S, R2 representa hidrogênio, (C1-C24)-alquila, (C2-C24)-alquenila, (C2- C24)-alquinila, (C3-C9)-cicloalquila, (C1-C6)-alquil-(C3-C9)-cicloalquila ou um radical da fórmula -CO2R4, -(CH2)nCO2R4, -COR4, -SOR4 ou -SO2R4, sendo que η significa um número inteiro de O até 12, ou arila eventualmente substi- tuída, de preferência fenila não substituída ou substituída por um ou mais radicais dos grupos halogênio, (C1-C12)-alquila, (C1-C12)-alcóxi, (C1-C12)- haloalquila e (C1-C12)-haloalcóxi, R3 representa (CrC24)-alquila, (C2-C24)-alquenila, (C2-C24)-alquinila, (C3-C9)-cicloalquila, (C1-C6)-alquil-(C3-C9)-cicloalquila, arila, heterociclila, fe- nil-(C1-C6)-alquila ou heterociclil-(C1-C6)-alquila, sendo que cada um dos 4 radicais mencionados por último é não substituído no anel ou substituído por um ou mais radicais dos grupos halogênio, (C1-C12)-alquila, (C1-C12)-alcóxi, (C1-C12)-haloalquila e (C1-C12)-haloalcóxi, e heterociclila significa em cada caso um radical heterocíclico com 1 até 3 heteroátomos dos grupos Ν, O e S, R4 representa (C1-C24)-alquila, (C2-C24)-alquenila, (C2-C24)-alquinila, (C3-C9)-cicloalquila, (C1-C6)-alquil-(C3-C9)-cicloalquila, arila, heterociclila, fe- nil-(C1-C6)-alquila ou heterociclil-(C1-C6)-alquila, sendo que cada um dos 4 radicais mencionados por último é não substituído no anel ou substituído por um ou mais radicais dos grupos halogênio, (C1-C12)-alquila, (C1-C12)-alcóxi, (C1-C12)-haloalquila e (C1-C12)-haloalcóxi e heterociclila significa em cada caso um radical heterocíclico com 1 até 3 heteroátomos dos grupos Ν, O e S, caracterizado pelo fato de (c) se reagir termicamente um composto da fórmula (III) <formula>formula see original document page 28</formula> sendo que na fórmula (III) R1, R2 e R3 é definido como na fórmula (IV), even- tualmente em presença de um catalisador, sob descarboxilação para formar o composto da fórmula (IV) mencionada.
10. Processo para preparação de compostos da fórmula (IV), eventualmente em forma opticamente ativa, caracterizado pelo fato de se reagir um composto da fórmula (II), <formula>formula see original document page 28</formula> em que R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (IV) de acordo com a rei- vindicação 1 e X significa um átomo de halogênio do grupo Cl ou Br, com um reagente de fluoração para formar compostos da fórmula (III) <formula>formula see original document page 28</formula> sendo que na fórmula (III) R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (IV) mencionada, e se reagir termicamente os compostos (III) obtidos, eventualmente em pre- sença de um catalisador, sob descarboxilação para formar o composto da fórmula (IV) mencionada.
11. Compostos da fórmula (III) eventualmente em forma óptica- mente ativa, tal como são definidos na reivindicação 9.
12. Compostos da fórmula (III) de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)- alquinila, (C3-C6)-cicloalquila, (C1-C4)-alquil-(C3-C6)-cicloalquila ou um radical da fórmula -CO2R4, -(CH2)nCO2R4, -COR4, -SOR4 ou -SO2R4, sendo que η significa um número inteiro de O até 12, ou fenila, R2 representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)- alquinila, (C3-C6)-cicloalquila, (C1-C4)-alquil-(C3-C6)-cicloalquila ou um radical da fórmula -CO2R4, -(CH2)nCO2R4, -COR4, -SOR4 ou -SO2R4, sendo que η significa um número inteiro de O até 12, ou fenila, R3 representa (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C3-C6)-cicloalquila ou (C1-C4)-alquil-(C3-C6)-cicloalquila e R4 representa (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C3-C6)-cicloalquila ou (C1-C4)-alquil-(C3-C6)-cicloalquila, de preferência compostos quirais, não racêmicos da fórmula (III) mencionada.
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