JP2009539785A - フッ素化分子の製造方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ａ−ヒドロキシエステルから、ジハロカルボニル化合物（又は等価体）との反応によりハロホルメートを得、そして更にフルオロホルメートを得、それを次に、適する触媒の存在下で熱的に分解してａ−フッ素化エステルを製造する方法に関する。本発明は更に、該方法の個々のステップ、およびいくつかの場合、新規なフルオロホルメートに関する。

Description

本発明は、フッ素化合物の化学的製造方法の技術分野に関係し、更に詳しくは、フッ素原子をａ−位（アルファ）の置換基として含むカルボン酸エステルの製造方法に関する。
フッ素原子をａ−位（アルファ）に置換基として含むエステルが、ａ−ヒドロキシエステルを塩化チオニルとの反応によりクロロスルファイトを得、クロロスルファイトをフッ素源との反応によりフルオロスルファイトを得、そして適切な場合はアミン又はピリジン触媒と共に、引き続き熱分解することにより製造できることは既に公知である（特許文献１）；スキーム１参照：
スキーム１
Figure 2009539785
また、標的生成物をキラルな非ラセミ化合物として製造するために、キラルな非ラセミａ−ヒドロキシエステルもその他の点では同一の反応を用いるこの反応に使用できる（特許文献２、特許文献３）。これらの方法に必要なａ−ヒドロキシエステルのクロロスルファイトは公知の方法で製造することができる（例えば、特許文献４、特許文献５）。この製造法の不利な点は、オフガスとしてのＳＯ２の形成、及び副反応として観察される、クロロスルファイトの対応する塩素化エステルへの分解である（例えば特許文献６、そこでは主反応として利用されている）。
性質が非常に似ているため、塩素化エステルは目的生成物から困難を伴ってしか分離することができない。
また、ａ−フッ素化エステルが、ａ−ヒドロキシエステルを対応するスルホン酸エステルに変換し、次に該スルホン酸エステルをフッ素源（例えばフッ化カリウム）と反応させることにより製造できることも同様に公知である（例えば、特許文献７）。この反応をエナンチオ選択的に利用して、反応体をキラルな非ラセミ形で使用した場合、キラルな非ラセミ標的生成物を製造することができる（エナンチオマーのａ−フッ素化エステルの例を使用するスキーム２参照）。
スキーム２
Figure 2009539785
最終的に比較的軽い標的生成物を得るのに、脱離基が高分子量であることに起因して、方法中、比較的大きい質量を管理することが必要になる。この結果として、そして脱離基の生分解性が低い結果として、工業的規模では問題がある。
特許文献８には、フッ素化エステルが、フッ化水素とピリジンの存在下でアミノ酸を亜硝酸ナトリウムで脱アミノ化することにより得られることが記載されている。更に、特許文献８にはエポキシドをＨＦとピリジンの混合物で開環することが記載されており、それにより酸化及びエステル化の後に、同様にａ−フッ素化エステルに導かれる。両方の方法において、使用するフッ化水素とピリジンの量は比較的多く、そのことはその工業的使用性を複雑にする。更に、脱アミノ化は、キラルな非ラセミ生成物を製造する場合、不満足なエナンチオマー過剰率にしかならない（６０％未満）。
更に、非特許文献１にはアルキルフルオロホルメートが、ヘキサブチルグアニジウムフルオリドの存在下で熱的にフルオロアルカンに分解できることが記載され（スキーム３参照）、該反応はほとんどエナンチオ選択的に進行する。使用したアルキルフルオロホルメートは、非特許文献２又は非特許文献３に従って、ヒドロキシアルカンと、フルオロブロモホスゲン、フルオロクロロホスゲン、ジフルオロホスゲン又はフッ化カリウム＋ＵＶ線との反応により製造することができる。
スキーム３
Figure 2009539785
ＤＥ１１２２５０５ ＷＯ−Ａ−２００６／０３７８８７ ＦＲ−Ａ１−２８７６１００ ＥＰ−Ａ−００５６９８１ ＤＥ−Ａ１−３１０２５１６ ＤＥ−Ａ−３１０２５１６ ＤＥ−Ａ−４１３１２４２ ＤＥ−Ａ−３８３６８５５
Tetrahedron Lett.,2002,43,4275-4270 J. Org. Chem. 1956, 21, 1319-1320 Tetrahedron Lett., 2002, 43, 4275-4279
フッ素化エステル、特にキラルな非ラセミ形の形態のもの、は生物学的活性化合物の重要な中間体であるので、フッ素化エステルを工業的に簡単な方法で製造可能にする製造ルートを見いだすのが望ましい。
本発明は、場合によっては光学活性形の式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2009539785
 〔式中、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ２４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ２４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ９）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ９）−シクロアルキル、又は式：−ＣＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯＲ４若しくは−ＳＯ２Ｒ４の基（ここで、ｎは０〜１２の整数）、又はアリール、ヘテロサイクリル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ここで、後の４つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）−ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１２）−ハロアルコキシの群からの１個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子を１〜３個有するヘテロサイクリル基であり、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ２４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ２４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ９）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ９）−シクロアルキル、又は式：−ＣＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯＲ４若しくは−ＳＯ２Ｒ４の基（ここで、ｎは０〜１２の整数である）、又は場合によっては置換されたアリール、好ましくはフェニルであって、これは非置換であるか又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）−ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１２）−ハロアルコキシの群からの１個若しくはそれ以上の基で置換されたものであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ２４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ２４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ９）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ９）−シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ここで後の４つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）−ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１２）−ハロアルコキシの群からの１個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子を１〜３個有するヘテロサイクリル基であり、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ２４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ２４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ９）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ９）−シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ここで後の４つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）−ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１２）−ハロアルコキシの群からの１個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子を１〜３個有するヘテロサイクリル基である〕の製造方法であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2009539785
 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、式（ＩＶ）で定義した通りである）
を、ジハロカルボニル化合物又はその等価体と反応させて式（ＩＩ）の化合物［変法（ａ１）］又は（ＩＩＩ）［変法（ａ２）］：
Figure 2009539785
 （式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、式（ＩＶ）で定義した通りであり、そしてＸはＣｌ又はＢｒの群からのハロゲン原子である）
を得、そして
（ｂ）化合物（ＩＩ）が変法（ａ１）に従って段階（ａ）で得られた場合、該化合物（ＩＩ）をフッ素化試薬と反応させて前述した式（ＩＩＩ）の化合物を得、
（ｃ）段階（ａ）又は（ｂ）で得られた式（ＩＩＩ）の化合物を熱的に、場合によっては触媒の存在下で、脱カルボキシル化反応させて前述した式（ＩＶ）の化合物を得ることを含む製造方法を提供する。
式（Ｉ）及び以下の全ての式で、アルキル基は、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシのような複合基定義中、及び対応する不飽和基及び／又は置換基を含めて、それぞれ炭素骨格で直鎖又は分岐鎖であってもよい。
“（Ｃ１−Ｃ４）アルキル”の表現は、１〜４個の炭素原子を有するアルキルの簡単な表記であり、即ちメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル基を包含する。より多い特定の炭素原子数を有する一般的アルキル基、例えば“（Ｃ１−Ｃ６)アルキル”は、対応してより多い炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を含み、即ち前記例によれば、５及び６個の炭素原子を有するアルキル基をも含む。特定の記載がない限り、組み合わせた基を含めてアルキル、アルケニル及びアルキニル基のような炭化水素基の場合、低級炭素骨格、例えば１〜６個の炭素原子、又は不飽和基の場合は２〜６個の炭素原子、を有する炭素骨格が好ましい。アルコキシ、ハロアルキル等のような組み合わせた定義中のものも含めて、アルキル基は、例えばメチル、エチル、ｎ−又はｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−、ｔ−又は２−ブチル、ペンチル類、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル及び１，３−ヘキシルジメチルブチルのようなへキシル類、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル及び１，４−ジメチルペンチルのようなヘプチル類であり；アルケニル及びアルキニル基はアルキル基に対応するあり得る不飽和基と定義され、アルキニル基は、例えばビニル、アリル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブテニル、ペンテニル、２−メチルペンテニル又はヘキセニル基であり、好ましくはアリル、１−メチルプロパ−２−エン−１−イル、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−３−エン−１−イル、１−メチルブタ−３−エン−１−イル又は１−メチルブタ−２−エン−１−イルである。アルケニルはまた、１，３−ブタジエニル及び１，４−ペンタジエニルのような特に、１個より多くの二重結合を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を含むだけでなく、１個又はそれ以上の累積二重結合を有するアレニル又はクムレニル基、例えばアレニル（１，２−プロパジエニル）、１，２−ブタジエニル及び１，２，３−ペンタトリエニル、を含む。
アルキニルは、例えばプロパルギル、ブタ−２−インー１−イル、ブタ−３−インー１−イル、１−メチルブタ−３−インー１−イルである。アルキニルはまた、特に、１個より多くの三重結合を有するか、或いは１個又はそれ以上の三重結合と１個又はそれ以上の二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基、例えば１，３−ブタトリエニル又は３−ペンテンー１−イン−１−イル、を含む。
アルキリデンは、例えば（Ｃ１−Ｃ１０）アルキリデンの形態でもあり、二重結合を介して結合された直鎖又は分岐鎖のアルカンの基であり、結合部位の位置は固定されない。分岐鎖アルカンの場合は勿論、２つの水素原子が二重結合で置き換えられてもよい位置のみが可能である；該基は、例えば＝ＣＨ２、＝ＣＨ−ＣＨ３、＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ３、＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５又は＝Ｃ（Ｃ２Ｈ５）−Ｃ２Ｈ５である。
シクロアルキルは、好ましくは３−８個の炭素原子を有する炭素環式飽和環系であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。置換シクロアルキルの場合、置換基がシクロアルキル基に二重結合、例えばメチリデンのようなアルキリデン、により結合された置換基を有する環系が含まれる。置換シクロアルキルの場合、多環式脂肪族系もまた含まれ、例えばビシクロ［１．１．０］ブタン−１−イル、ビシクロ［１．１．０］ブタン−２−イル、ビシクロ［２．１．０］ペンタン−１−イル、ビシクロ［２．１．０］ペンタン−２−イル、ビシクロ［２．１．０］ペンタン−５−イル、アダマンタン−１−イル及びアダマンタン−２−イルが含まれる。
ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。ハロアルキル、−アルケニル及び−アルキニルは、それぞれ、部分的に又は完全に同じ又は異なるハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素及び臭素の群からのハロゲン原子、特にフッ素及び塩素の群からのハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル及びアルキニルであり、例えばモノハロアルキル、ペルハロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＨ２ＦＣＨＣｌ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ；ハロアルコキシ、例えばＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＦ３ＣＦ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＦ３及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである；同じことがハロアルケニル及び他のハロゲン置換基に適用される。
アリールは、モノ−、ビ−又はポリ環式芳香族系であり、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、フルオレニル等であり、好ましくはフェニルである。
複素環式基又は環（ヘテロサイクリル）は、飽和、不飽和又はヘテロ芳香族であることができる；他に定義のない限り、好ましくは１個又はそれ以上、特に１、２又は３個のヘテロ原子、好ましくはＮ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子を複素環式環に含む；それは好ましくは３〜７個の環原子を有する脂肪族複素環式基、又は５若しくは６個の環原子を有するヘテロ芳香族基である。複素環式基は、例えばヘテロ芳香族基又は環（ヘテロアリール）、例えばモノ−、ビ−又はポリ環式芳香族系であって、少なくとも１個の環が１個又はそれ以上のヘテロ原子を含むものであり得る。それは好ましくはＮ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子を有するヘテロ芳香族環、例えばピリジル、ピロリル、チエニル又はフリル、であり；それはまた、好ましくは、２又は３個のヘテロ原子を有する対応するヘテロ芳香族環、例えばピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルでもある。それはまた、好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの１個のヘテロ原子を有する部分的に又は完全に水素化された複素環式基、例えばオキシラニル、オキセタニル、オキソラニル（＝テトラヒドロフリル）、オキサニル、ピロリニル、ピロリジル又はピペリジルでもある。
それはまた、好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの２個のヘテロ原子を有する部分的に又は完全に水素化された複素環式基、例えばピペラジニル、ジオキソラニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル及びモルホリニルでもある。置換複素環式基の可能な置換基には、以下に特定する置換基、及び更にオキソが含まれる。オキソ基は、例えばＮ及びＳの場合に、種々の酸化状態で存在し得る環ヘテロ原子に存在していてもよい。
複素環式基（ヘテロサイクリル）の好ましい例は、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキシラニル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、オキソラニル（＝テトラヒドロフリル）、ピロリジル、ピペリジル、特にオキシラニル、２−オキセタニル、３−オキセタニル又はオキソラニルの群からの、３〜６個の環原子を有する複素環式基、又は２若しくは３個のヘテロ原子を有する複素環式基、例えばピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペラジニル、ジオキソラニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル又はモルホリニルである。
基本構造が基のリスト又は総括的に定義された基の群からの“１個又はそれ以上の基により”置換されている場合、それぞれの場合に、これは同じ及び／又は構造的に異なる複数の基による同時の置換を含む。
置換された基、例えば置換されたアリール、フェニル、ヘテロサイクリル及びヘテロアリール基は、例えば、非置換の基本構造から誘導された置換基であって、ここで置換基が、例えば、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アジド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、カルバモイル、モノ−及びジ−アルキルアミノカルボニル、置換アミノ、例えばアシルアミノ、モノ−及びジ−アルキルアミノ、及びアルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、場合によっては置換されたモノ−及びジ−アルキルアミノアルキル、及びヒドロキシアルキルの群からの１個又はそれ以上、好ましくは１、２又は３個の基である。置換アルキル等のような“置換された基”の用語において、置換基は、前述の飽和炭化水素基に加えて、対応する不飽和の脂肪族及び芳香族基、例えば場合によっては置換されたアルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、フェニル、フェノキシ等、を含む。
一例として前述した置換基（“第１置換基レベル”）は、炭化水素基を含む場合、場合によっては、更に例えば第１置換基レベルについて定義した置換基の一つにより、そこで置換されてもよい（“第２置換基レベル”）。対応する更なる置換基レベルが可能である。“置換された基”の用語は、好ましくは１つ又は２つの置換基レベルのみを含む。
置換基レベルの好ましい置換基は、例えば：
炭素原子を有する基の場合、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、特に１又は２個の炭素原子を有するものが好ましい。一般に、好ましい置換基は、ハロゲン、例えばフッ素及び塩素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、好ましくはメチル又はエチル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、好ましくはメトキシ又はエトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノの群からの置換基である。メチル、メトキシ、フッ素及び塩素の置換基が特に好ましい。
場合によって置換されるフェニルは、好ましくは非置換のフェニル、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ及びニトロの群からの同じ若しくは異なる基でモノ−若しくは
ポリ置換されたフェニル、好ましくはトリ置換までのフェニル、例えばｏ−、ｍ−及びｐ−トリル、ジメチルフェニル類、２−、３−及び４−クロロフェニル、２−、３−及び４−トリフルオロ−及び−トリクロロフェニル、２，４−、３，５−、２，５−及び２，３−ジクロロフェニル、ｏ−、ｍ−及びｐ−メトキシフェニルである。
式（Ｉ）及び以下の式は全ての立体異性体及びそれらの混合物を含む。式（Ｉ）のかかる化合物は、式（Ｉ）で個別に特定されてはいない１個又はそれ以上の不斉炭素原子或いは二重結合を含む。特定の三次元形状により定義される起り得る立体異性体、例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｚ−及びＥ−異性体、は全て式（Ｉ）に包含され、そしてこれらは、好ましいエナンチオ選択的方法において、場合によっては光学活性出発物質を使用したときは、選択的に製造することができる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４基中のアルキル、アルケニル、アルキニルの好ましい鎖長はＣ１−Ｃ１２、更に好ましくはＣ１−Ｃ６、非常に好ましくはＣ１−Ｃ４である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４中のシクロアルキルの好ましい環サイズはＣ３−Ｃ７、特にＣ３−Ｃ６である。
好ましくは、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、又は式：−ＣＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯＲ４若しくは−ＳＯ２Ｒ４の基（ここで、ｎは０〜１２の整数）、又はフェニル、３〜６個の環原子を有するヘテロサイクリル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここで、後者の４つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルコキシの群からの１個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子を１〜３個有する複素環式基である。
特に、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、又は式：−ＣＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯＲ４若しくは−ＳＯ２Ｒ４の基（ここで、ｎは０〜１２の整数）、又はフェニルである。
とりわけ、Ｒ１は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
好ましくは、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、又は式：−ＣＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯＲ４若しくは−ＳＯ２Ｒ４の基（ここで、ｎは０〜１２の整数である）、又は場合によっては置換されたアリール、好ましくはフェニルであって、これは非置換であるか又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシの群からの１個若しくはそれ以上の基で置換されたものである。
特に、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、又は式：−ＣＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯＲ４若しくは−ＳＯ２Ｒ４の基（ここで、ｎは０〜１２の整数である）、又はフェニルである。
とりわけ、Ｒ２は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
好ましくは、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ヘテロサイクリル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここで後の４つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルコキシの群からの１個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子を１〜３個有するヘテロサイクリル基である。
特に、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルである。
とりわけ、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
好ましくは
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ヘテロサイクリル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここで後の４つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルコキシの群からの１個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子を１〜３個有するヘテロサイクリル基である。
特に、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルである。
とりわけ、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
好ましいのは、上述した好ましい特徴の２つ又はそれ以上が組み合わされた化合物を用いた方法である。
特に好ましいのは、光学活性化合物（ＩＶ）の製造までのエナンチオ選択的段階を用いた方法である。
好ましい実施態様において、フッ素化エステルは、迅速に且つ生態学的に困難な二次成分なしに製造可能である。使用される試薬は、それらが比較的低分子量であるために、小さい質量の流れとなる。従って本発明の方法は、容易に得られ得るａ−ヒドロキシエステルからａ−フッ素化エステルの非常に有利な製造を可能にするので、先行技術に対する機能追加（addition）を構成する。公知の方法からは、式（ＩＶ）の化合物の本発明の製造方法が、特にキラルな非ラセミ化合物の場合、効率的に且つ高収率及び高純度で成功することは予期されなかった。また、このことは、塩素及び臭素化合物と比べてフッ素化合物の間でしばしば非常に大きいことが知られている反応性の差によっても、当てはまる。
化合物（ＩＶ）の製造方法は、１つの変法において３つの段階（ａ１）＋（ｂ）＋（ｃ）から成り（スキーム４参照）、そして別の変法においては２つの段階（ａ２）＋（ｃ）から成る（スキーム５参照）。
スキーム４
Figure 2009539785
スキーム５
Figure 2009539785
本発明は、工程段階（ｂ）＋（ｃ）の組み合わせ又は工程（ｃ）をも提供し、この場合、使用される化合物（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）は別の経路で製造できる。
本発明はまた、個々の段階（ａ２）及び（ｂ）、式（ＩＩＩ）の化合物、及び（ａ１）＋（ｂ）及び（ａ２）＋（ｂ）の組み合わせを提供する。
工程段階（ａ）、変法（ａ１）及び（ａ２）：
式（Ｉ）のヒドロキシカルボン酸エステルは殆ど知られているか、又は公知の方法と同様にして製造できる（例えば、ＥＰ−Ａ−０１６３４３５及びそこで引用される文献参照）。
それらの、変法（ａ１）に従う式（ＩＩ）（Ｘ＝Ｃｌ）のクロロホルメートへの変換は、一部は既に記載されている（また、ＥＰ−Ａ−０１６３４３５を参照）。式（ＩＩ）のクロロ−又はブロモホルメートは、化合物（Ｉ）をジハロカルボニル化合物又はその等価体と反応させることにより製造でき、そして該ジハロゲン化合物又はその等価体は、例えばホスゲン（Ｃｌ−ＣＯ−Ｃｌ）、カルボニルジブロミド（Ｂｒ−ＣＯ−Ｂｒ）、カルボニルブロミドクロリド（Ｃｌ−ＣＯ−Ｂｒ）、ジホスゲン、トリホスゲン等であり得る。
式（ＩＩ）の化合物のいくつか（特にＸ＝塩素の場合）はＤＥ−Ａ−３１０２５１６からも知られており、またはそれに特定された工程により製造できる。
クロロホルメート（ＩＩＩ）、及び変法（ａ２）によるそれらの製造は新規である。変法（ａ１）と対照的に、フッ素化ジハロゲン化合物、又はその等価体、例えばカルボニルジフルオリド（Ｆ−ＣＯ−Ｆ）、カルボニルフルオリドクロリド（Ｆ−ＣＯ−Ｃｌ）、カルボニルフロリドブロミド（Ｆ−ＣＯ−Ｂｒ）等、は変法（ａ２）で使用される。
変法（ａ２）はその他の点では変法（ａ１）で知られた工程条件と同様の条件で行うことができる。
また好ましいのは、式（Ｉ）の光学活性化合物を式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の光学活性化合物に変換する変法（ａ１）及び（ａ２）のバージョンである。従って工程段階（ａ）はエナンチオ選択的に行うことができ、それは全工程による光学活性化合物（ＩＶ）の製造に重要且つ有利である。
工程段階（ｂ）：
式（ＩＩ）のハロホルメートとフッ素化剤との本発明の反応は一般に−１５℃と１５０℃の間、好ましくは−１０℃と１００℃の間、更に好ましくは０℃と５０℃の間の温度で行われる。使用されるフッ素化剤は慣用のフッ素化試薬、好ましくは塩型フッ素化合物、例えばフッ化水素（ＨＦ）、又はフッ化水素と有機アミン塩基のような有機塩基との混合物若しくは塩、例えばピリジン／フッ化水素、トリエチルアミン／ＨＦ又はトリブチルアミン／ＨＦ、であり得る。同様に適しているのは、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウム、有機基で置換されたフッ化アンモニウム若しくはホスホニウム、好ましくは第４級フッ化アンモニウム若しくはホスホニウム、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム又はフッ化テトラフェニルホスホニウムである。ピリジン／フッ化水素、トリエチルアミン／ＨＦ、ＮａＦ又はＫＦの使用が好ましい。
式（ＩＩＩ）のフルオロホルメートの化合物を製造するために、段階（ｂ）でフッ素化試薬を好ましくは等モル量で又は過剰に使用する。適切なのは、一般に式（ＩＩ）の反応体１モル当たり、１．０から１０モル当量の間、好ましくは１．０から１．６モル当量の間のフッ素化試薬、特にフッ素化試薬を化学量論的過剰量で使用する。当然ながら、１モル当量は、試薬１モル当たりフッ素原子１モルを転移させる１モルのフッ素化試薬を意味する。同様に、１モル当量はまた、試薬１モル当たり２個のフッ素原子を転移させる半モルのフッ素化試薬（例えば、アルカリ土類金属フッ化物）を意味する。
ステップ（ｂ）での反応は、溶媒を用いて又は溶媒なしで行うことができる。反応に使用される溶媒は、好ましくは不活性溶媒、例えばアルキル化芳香族化合物、ハロゲン化芳香族化合物、ハロゲン化アルカン、Ｎ，Ｎ−ジアルキル化アミド、アルキル化ピロリドン、エーテル類、ニトリル、ピリジン類及びスルホラン、である。特に好ましいのは、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、スルホラン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゾニトリル及びピリジンである。とりわけ好ましいのは、塩化メチレン、ピリジン、スルホラン及びジメチルアセトアミドである。
工程段階（ｂ）は、本発明の他の全ての工程と同様、標準圧で行うのが適切である。しかしながら、高圧又は減圧、好ましくは０．１バールから１０バールの間、で行うこともできる。場合によっては、段階（ｂ）で、化合物（ＩＩ）中のハロゲンＸ＝Ｃｌ又はＢｒをフッ素に交換するのを特異的に触媒することができ、そして同時に好ましくは反応媒体中のフルオリドアニオンの求核反応性を向上させる触媒を添加することができる。適する触媒は、例えばクラウン・エーテル（例えば１８−［Ｃ］−６）、ポリエチレングリコールジアルキルエーテル、第４級フッ化アンモニウム又は第４級フッ化ホスホニウム又はＣｓＦである。
工程段階（ｃ）：
式（ＩＩＩ）のフルオロホルメートのフッ素化エステル（Ｖ）への本発明の反応（脱カルボキシル化反応）は一般に−１５℃から２００℃の間、好ましくは６０℃から２００℃の間、更に好ましくは９０℃から１８０℃の間の温度で行われる。
脱カルボキシル化反応は、更なる添加物なしで、又は好ましくは脱カルボキシル試薬若しくは触媒の存在下で、場合によってはフルオリド源、例えばフッ化カリウム又はフッ化水素（また、本発明では一緒に“触媒”とも云う）の存在下で行うことができる。
脱カルボキシル化試薬又は触媒は、例えばアルカリ金属ハロゲン化物（例えばＫＦ、ＣｓＦ又はそれらの混合物）、芳香族若しくはヘテロ芳香族第３級アミン及びピリジン類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、又は相間移動触媒、又はそれらの混合物であり得る。
相間移動触媒には、例えば下記が含まれる：
（Ａ）式（Ｖ）の第４級ホスホニウム又はアンモニウム化合物：
Figure 2009539785
 〔式中、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ２２−アルキル、それぞれ場合によっては置換されたアリール又は（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アリールであり、ここでアリールはフェニル又はナフチルと定義され、そして上記置換基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ又はシアノであり、
Ｘ−は、１当量の求核性アニオン（例えば、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）であり、
Ｍ＋はＮ又はＰである〕、又は
（Ｂ）式（ＶＩ）のアミドホスホニウム塩；
Figure 2009539785
 〔式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７及びＡ８は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル又はＣ２−Ｃ１２−アルケニル、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール、Ｃ７−Ｃ１２−アラルキルであるか、又は
Ａ１Ａ２、Ａ３Ａ４、Ａ５Ａ６、及びＡ７Ａ８は、それぞれ独立して、互いに直接又はＯ若しくはＮ−Ａ９を介して結合して、３−ないし７−員環を与え、
Ａ９はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｘ−は求核性アニオン（例えば、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）である〕、又は、
（Ｃ）式（ＶＩＩ）の化合物：
Figure 2009539785
 〔式中、
Ａ１０及びＡ１１は、それぞれ独立して、下記の基の１つ：
Figure 2009539785
 （Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル又はＣ６−Ｃ１２−アリールであるか、又は
Ｒ９Ｒ１０、Ｒ１１Ｒ１２、Ｒ１３Ｒ１４は対になって、それぞれ独立して、それぞれに結合した窒素原子によって、互いに直接に結合して３ないし５−員の飽和若しくは不飽和の、１個の窒素原子とその他は炭素原子を含む環を与え、ここで基：
Figure 2009539785
 はまた、飽和若しくは不飽和の、４ないし８−員の、２個の窒素原子とその他は炭素原子を含む環でもあり得る）であり、
Ｘ−は、１当量の求核性アニオン（例えば、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）である〕、又は
（Ｄ）式（ＶＩＩＩ）のヘキサアルキルグアニジニウム塩：
Figure 2009539785
 〔式中、
Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６及びＡ１７は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル又はＣ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール、Ｃ７−Ｃ１２−アラルキルであるか、又は
Ａ１２Ａ１３、Ａ１４Ａ１５、及びＡ１６Ａ１７は、それぞれ独立して、直接又はＯ若しくはＮ−Ａ１８を介して互いに結合して、３−ないし７−員環を与え、
Ａ１８はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｘ−は、１当量の求核性アニオンである〕。
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリミジン（ＤＭＡＰ）、ＣｓＦ、テトラアルキルアンモニウム塩、テトラアリールホスホニウム塩及びヘキサアルキルグアニジウム塩の使用が好ましく、特にＣｓＦ、テトラアルキルアンモニウムクロリド及びテトラアルキルアンモニウムブロミドが好ましい。
前述の化合物は当業者には相間移動触媒として知られている。
場合によっては、更なる触媒、例えばクラウン・エーテル（例えば１８−［Ｃ］−６）又はポリエチレングリコールジアルキルエーテル、を添加することが可能である。
脱カルボキシル化試薬又は触媒を使用する段階（ｃ）のエナンチオ選択的方法が好ましい。試薬及び触媒の区別は、この文脈で最適な量が異なることだけである；両物質に共通するのは、それらが脱カルボキシル化反応を促進する（“触媒する”）ことである。エナンチオ選択的方法に適した脱カルボキシル化試薬又は触媒は、アルカリ金属ハライド、好ましくはＫＦ、ＣｓＦのようなフッ化物又はフッ化物の混合物、又はＮ−置換アミノピリジン、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、のような芳香族若しくはヘテロ芳香族第３級アミン、又は前述の相間移動触媒又はそれらの混合物である。
式（ＩＶ）の化合物を製造するために、脱カルボキシル化試薬又は脱カルボキシル化触媒は一般に、式（ＩＩＩ）の化合物１モル当たり、０．００５モルから６モルの、好ましくは０．００５モルから２モルの間の割合、更に好ましくは０．０１モルから２モルの間の割合で使用される。
脱カルボキシル化反応は溶媒を用いて又は溶媒なしで行うことができる。反応に使用される溶媒は、好ましくはハロゲン化芳香族化合物、ハロゲン化アルカン、Ｎ，Ｎ−ジアルキル化アミド、Ｎ−アルキル化ピロリドン、エーテル類、ピリジン類、エステル、ニトリル及びスルホランの群からの溶媒である。特に好ましいのは、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、スルホラン及びジメチルアセトアミドである。とりわけ好ましいのは、クロロベンゼン、スルホラン、反応生成物自体及びジメチルアセトアミドである。溶媒を用いない反応もまた好ましく、その場合、反応体及び反応生成物自体が可溶化剤又は溶媒として働く。本発明の全ての工程は、標準圧で行うことが適切である。しかしながら、高圧又は減圧、一般に０．１バールから１０バールの間、で行うこともできる。
以下の実施例において、定量的データ（パーセントを含む）は、他に特定的に定義されない限り、重量基準である。
実施例１〜５
それぞれの場合、２Ｓ−［（フルオロカルボニル）オキシ］プロパン酸メチル１．０ｇを、表１に記録した条件下で２（Ｒ）−フルオロプロピオン酸メチルに変換した。掲げた温度は加熱媒体の平均浴温度を報告する。反応は生成物を留去せずに行った。標的生成物への変換率を表１に記載する。
２（Ｒ）−フルオロプロピオン酸メチル生成物はそのＮＭＲスペクトルによっても特徴付けられる。
1H NMR (400 MHZ, CD3CN): δ = 1.51 (dd, 3H, H-C3, J1 = 23.9 Hz, J2 = 6.8 Hz), 3.73 (s, 3H, エステルメチル), 5.06 (dq, 1 H, 48.3 Hz, J2 = 6.9 Hz)。
エナンチオマー過剰率はキラル担体相上のガスクロマトグラフィーにより測定した。
Figure 2009539785
実施例６−１０
それぞれの場合、ラセミ体２−［（フルオロカルボニル）オキシ］プロパン酸メチル１．０ｇを、表２に記録した条件下でラセミ体２−フルオロプロピオン酸メチルに変換した。掲げた温度は加熱媒体の平均浴温度を報告する。反応は生成物を留去せずに行った。標的生成物への変換率を表２に記載する。２（Ｒ）−フルオロプロピオン酸メチル生成物はそのＮＭＲスペクトルによっても特徴付けられる。
1H NMR (400 MHZ, CD3CN): δ = 1.51 (dd, 3H, H-C3, J1= 23.9 Hz, J2 = 6.8 Hz), 3.73 (s, 3H, エステルメチル), 5.06 (dq, 1H, 48.3 Hz, J2 = 6.9 Hz)。
Figure 2009539785
実施例１１
ピリジン４．７ｇを初めにジクロロメタン１０ｍｌ中に充填し、そして室温でピリジン−ＨＦ錯体（Ｍ＝９９．１１ｇ／ｍｏｌ）１．９ｇと混合した。２−［（クロロカルボニル）オキシ］プロパン酸メチル（ｅｅ．９９％）１０ｇをこの混合物に滴下して加え、そして得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。引き続き、該混合物を半濃縮塩酸に加え、有機相を取り除き、そして水相をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。これにより２−［（フルオロカルボニル）オキシ］プロパン酸メチル７．８ｇを８９％の含量（収率：７７％、ｅｅ：９９％）で得た。エナンチオマー過剰率の分析をキラルＧＣで行った。
1H NMR (400 MHZ, CD3CN): δ = 1.55 (dd, 3H, H-C3, J1= 7.1 Hz, J2 = 1.6 Hz), 3.76
(s, 3H, エステルメチル), 5.12 (dq, 1 H, J1= 7.6 Hz, J2 = 1.1 Hz)。
実施例１２
２’Ｓ−［（クロロカルボニル）オキシ］プロパン酸２−ＲＳ−エチルヘキシル１１．２ｇを室温で塩化メチレン２５ｇ中のフッ化カリウム３．７ｇとクラウン・エーテル１８−クラウン−６ ０．５６ｇとの混合物に滴下して加えた。一晩撹拌した後、２’Ｓ−［（フルオロカルボニル）オキシ］プロパン酸２−ＲＳ−エチルヘキシル９．２ｇを８２％の含量（収率：理論量の７２％）で得た。
13C NMR (151 MHZ, CD3CN): δ = 11.2 (CH3CH2-), 14.3 (C6), 16.9 (C3’), 23.6 (C5), 24.3, 24.4 (CH3CH2-), 29.5 (C4), 30.9 (C3), 39.5 (C2), 68.7 (C1), 76.2 (C2’),
145.5 (COF, J = 1,9 Hz), 169.9 (C1’)。

Claims (12)

  1. 場合によっては光学活性形の、式（ＩＶ）：
    Figure 2009539785
     〔式中、
    Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ２４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ２４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ９）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ９）−シクロアルキル、又は式：−ＣＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯＲ４若しくは−ＳＯ２Ｒ４の基（ここで、ｎは０〜１２の整数）、又はアリール、ヘテロサイクリル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ここで、後の４つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）−ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１２）−ハロアルコキシの群からの１個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子を１〜３個有するヘテロサイクリル基であり、
    Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ２４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ２４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ９）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ９）−シクロアルキル、又は式：−ＣＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯＲ４若しくは−ＳＯ２Ｒ４の基（ここで、ｎは０〜１２の整数）、又は場合によっては置換されたアリール、好ましくはフェニルであって、これは非置換であるか又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）−ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１２）−ハロアルコキシの群からの１個若しくはそれ以上の基で置換されたものであり、
    Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ２４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ２４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ９）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ９）−シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ここで後の４つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）−ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１２）−ハロアルコキシの群からの１個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子を１〜３個有するヘテロサイクリル基であり、
    Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ２４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ２４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ９）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ９）−シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ここで後の４つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）−ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１２）−ハロアルコキシの群からの１個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子を１〜３個有するヘテロサイクリル基である〕の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式（Ｉ）：
    Figure 2009539785
     （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、式（ＩＶ）で定義した通りである）
    の化合物を、ジハロカルボニル化合物又はその等価体と反応させて式（ＩＩ）［変法（ａ１）］又は（ＩＩＩ）［変法（ａ２）］：
    Figure 2009539785
     （式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、式（ＩＶ）で定義した通りであり、そしてＸはＣｌ又はＢｒの群からのハロゲン原子である）
    の化合物を得、そして
    （ｂ）化合物（ＩＩ）が変法（ａ１）に従って段階（ａ）で得られた場合、化合物（ＩＩ）をフッ素化試薬と反応させて前述した式（ＩＩＩ）の化合物を得、
    （ｃ）段階（ａ）又は（ｂ）で得られた式（ＩＩＩ）の化合物を熱的に、場合によっては触媒の存在下で、脱カルボキシル化反応させて前述した式（ＩＶ）の化合物を得ること
    を含む上記製造方法。
  2. 式（ＩＶ）において、
    Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、又は式：−ＣＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯＲ４若しくは−ＳＯ２Ｒ４の基（ここで、ｎは０〜１２の整数）、又はフェニル、３〜６個の環原子を有するヘテロサイクリル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここで、後の４つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルコキシの群からの１個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子を１〜３個有するヘテロサイクリル基であり、
    Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、又は式：−ＣＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯＲ４若しくは−ＳＯ２Ｒ４の基（ここで、ｎは０〜１２の整数）、又は場合によっては置換されたアリール、好ましくはフェニルであって、これは非置換であるか又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシの群からの１個若しくはそれ以上の基で置換されたものであり、
    Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ヘテロサイクリル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここで後の４つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルコキシの群からの１個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子を１〜３個有するヘテロサイクリル基であり、そして
    Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ヘテロサイクリル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここで後の４つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルコキシの群からの１個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子を１〜３個有するヘテロサイクリル基である、
    請求項１に記載の製造方法。
  3. 式（ＩＶ）において、
    Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、又は式：−ＣＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯＲ４若しくは−ＳＯ２Ｒ４の基（ここで、ｎは０〜１２の整数）、又はフェニルであり、
    Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、又は式：−ＣＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯＲ４若しくは−ＳＯ２Ｒ４の基（ここで、ｎは０〜１２の整数である）、又はフェニルであり、
    Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり、そして
    Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルである、
    請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 芳香族若しくはヘテロ芳香族第３級アミン、相間移動触媒及び／又はフッ素源が段階（ｃ）で熱的脱カルボキシル化反応に使用される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
  5. 段階（ｃ）での脱カルボキシル化反応が６０から２００℃の間の温度で行われる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
  6. 反応がキラルな非ラセミ反応体を使用して行われ、そして段階（ｃ）の脱カルボキシル化反応が、ＤＭＡＰ、ＫＦ、ＣｓＦ、テトラアルキルアンモニウムクロリド、テトラアルキルホスホニウムクロリド、ヘキサアルキルグアニジニウムクロリド、ヘキサアルキルグアニジニウムフルオリド、及び上記の群の化合物の混合物からの脱カルボキシル化試薬若しくは触媒の存在下で、エナンチオ選択的に行われる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
  7. 段階（ｃ）での溶媒が、ハロゲン化芳香族化合物、Ｎ，Ｎ−ジアルキル化アミド、スルホラン又はエステルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
  8. 段階（ｃ）で、式（ＩＩＩ）の化合物１モル当り、脱カルボキシル化試薬／触媒を０．００５ないし６モル使用する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
  9. 場合によっては光学活性形の、式（ＩＶ）：
    Figure 2009539785
     〔式中、
    Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ２４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ２４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ９）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ９）−シクロアルキル、又は式：−ＣＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯＲ４若しくは−ＳＯ２Ｒ４の基（ここで、ｎは０〜１２の整数）、又はアリール、ヘテロサイクリル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ここで、後の４つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）−ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１２）−ハロアルコキシの群からの１個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子を１〜３個有するヘテロサイクリル基であり、
    Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ２４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ２４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ９）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ９）−シクロアルキル、又は式：−ＣＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯＲ４若しくは−ＳＯ２Ｒ４の基（ここで、ｎは０〜１２の整数である）、又は場合によっては置換されたアリール、好ましくはフェニルであって、これは非置換であるか又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）−ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１２）−ハロアルコキシの群からの１個若しくはそれ以上の基で置換されたものであり、
    Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ２４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ２４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ９）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ９）−シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ここで後の４つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）−ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１２）−ハロアルコキシの群からの１個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子を１〜３個有するヘテロサイクリル基であり、
    Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ２４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ２４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ９）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ９）−シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ここで後の４つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）−ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ１２）−ハロアルコキシの群からの１個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子を１〜３個有するヘテロサイクリル基である〕の化合物の製造方法であって、
    （ｃ）式（ＩＩＩ）：
    Figure 2009539785
     （式（ＩＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ式（ＩＶ）で定義した通りである）の化合物を熱的に、場合によっては触媒の存在下で、脱カルボキシル化反応させて前述した式（ＩＶ）の化合物を得ることを含む上記製造方法。
  10. 場合によっては光学活性形の式（ＩＶ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
    Figure 2009539785
     （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、請求項１の式（ＩＶ）で定義した通りであり、そしてＸはＣｌ及びＢｒの群からのハロゲン原子である）の化合物をフッ素化試薬と反応させて式（ＩＩＩ）：
    Figure 2009539785
     （式（ＩＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ前述した式（ＩＶ）で定義した通りである）の化合物を得、そして得られた化合物（ＩＩＩ）を熱的に、場合によっては触媒の存在下で、脱カルボキシル化反応させて前述した式（ＩＶ）の化合物を得ることを含む製造方法。
  11. 請求項９に定義した、場合によっては光学活性形の式（ＩＩＩ）の化合物。
  12. Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、又は式：−ＣＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯＲ４若しくは−ＳＯ２Ｒ４の基（ここで、ｎは０〜１２の整数）、又はフェニルであり、
    Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、又は式：−ＣＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯＲ４若しくは−ＳＯ２Ｒ４の基（ここで、ｎは０〜１２の整数である）、又はフェニルであり、
    Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ３−
    Ｃ６）−シクロアルキルであり、そして
    Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり、好ましくは前述の式（ＩＩＩ）のキラルな非ラセミ化合物である、
    請求項１１に記載の式（ＩＩＩ）の化合物。
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