TW200808807A - Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same - Google Patents

Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same Download PDF

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Description

200808807 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於ll-β羥基類固醇脫氫酶第一型（UpHSDl) 之調節劑、其組合物及使用其之方法。 【先前技術】 糖皮質激素係具有調節多種生物過程（包括發育、神經 生物學、炎症性疾病、血壓及新陳代謝）能力之類固醇激 素。在人類中，所產生主要内源性糖皮質激素係皮質醇。 核激素受體超家族的兩個成員，即糖皮質激素受體（GR)及 鹽皮質激素受體（MR)，係活體内皮質醇功能的關鍵調節 劑。該等受體具有經由結合DNA的鋅指結構域及轉錄激活 結構域直接調節轉錄之能力。然而，此功能性係取決於首 先結合至配體（皮質酵）之受體；因此，該等受體通常被稱 為&quot;配體依賴性轉錄因子π。 皮質醇係在腎上腺皮質之束狀帶中在短期神經内分泌反 饋迴路（稱為下丘腦-垂體·腎上腺（ΗΡΑ)轴）之控制下合成。 皮質醇之腎上腺產生係在促腎上腺皮質激素（ACTH)(—種 由垂體前葉產生並分泌之因子）之控制下進行。ACTH在垂 體前葉中之產生可自身高度調節，此係由下丘腦之室旁核 所產生之促腎上腺皮質素釋放激素（CRH)驅動。該ΗΡΑ轴 的作用係將循環皮質醇濃度維持於受限範圍内，其中在晝 間最大值處或應激期間之正向驅動係由皮質醇抑制垂體前 葉中ACTH產生及下丘腦中CRH產生之能力形成的負反饋 迴路迅速減弱。 119027.doc 200808807 該ΗΡΑ軸在控制糖皮質激素變化中之重要性可根據此體 内平衡由分泌或作用過量或缺乏而破壞會分別導致庫欣氏 症候群（Cushing’s syndrome)或阿狄森氏病（Addison’s disease)之事實而得到證實（Miller and Chrousos (2001) Endocrinology 及 Metabolism 編輯，Felig and Frohman (McGraw-Hill，New York)，第 4版：387-524)。令人感興趣 的疋’庫欣氏症候群患者之表現型接近類似於Reaven代謝 症候群（亦成為X症候群或胰島素抵抗症候群），其包括内 臟型肥胖、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血壓及高血 脂症（Reaven (1993) Ann· Rev· Med· 44: 121-131)。然而， 自相矛盾的是，在代謝症候群患者中循環糖皮質激素水平 通常係正常的。 數十年來’據信糖皮質激素作用之主要決定因子限於三 種主因子·· 1)糖皮質激素之循環水平（主要由ΗΡΑ軸驅 動）、2)循環中之糖皮質激素與蛋白質之結合（高達 95%)、及3)靶組織内部之細胞内受體密度。最近，已經 鑑別出糖皮質激素功能的第四個決定因子：組織特異性受 體前代謝。酵素ιι-β羥基類固醇脫氫酶第一型（11pHSD1) 及ll-β羥基類固醇脫氫酶第二型（1WHSD2)可催化活性皮 質醇（齧齒類動物中為皮質固酮）與非活性皮質酮（齧齒類動 物中為11-脫氫皮質固_)之相互轉換。UpHSD1已展示其 係一種NADPH依賴性還原酶，其可催化自惰性皮質酮至 皮質醇之活化（Low等人，（1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167_ 174)，相反，llpHSD2係一種NAD依賴性脫氫酶，其可催 119027.doc 200808807 化皮質醇至皮質酮之失活（Albiston等人，（1994) Mol. Cell Endocrin· 105: R11-R17)。該等酵素之活性對糖皮質激素 生物學具有深遠影響，如任一基因中之突變造成人類病理 學之事實所證明。舉例而言，11PHSD2係表現於醛固酮敏 感組織（例如遠端腎單位、唾液腺及結腸黏膜）中，其中其 皮質醇脫氫酶活性用於保護固有非選擇性鹽皮質激素受體 免於被皮質醇非法佔據（Edwards等人（1988) Lancet 2: 986- 989)。具有11PHSD2中突變之個體缺乏此皮質醇失活活 性’且因此呈現為以高血壓、低鉀血症及鈉滞留為特徵之 表觀鹽皮質激素過量症候群（亦稱為”SAME&quot;)(Wilson等人 (1998) Proc. Natl. Acad. Sci· 95: 10200-10205)。同樣， llpHSDl及共定位NADPH生成酵素、己糖6-磷酸脫氫酶 (H6PD)中之突變可導致皮質酮還原酶缺乏（亦稱為CRD ;
Draper等人（2003) Nat· Genet· 34: 434-439)。CRD患者實質 上將所有糖皮質激素作為皮質酮代謝產物（四氫皮質酮）排 出，同時具有少量或沒有皮質醇代謝產物（四氫皮質醇）。 當利用口服皮質酮攻擊時，CRD患者展示異常低的血漿皮 質醇濃度。該等個體呈現ACTH介導的雄激素過多症（多毛 症、月經不調、雄激素過多症）、類似多囊卵巢症候群 (PCOS)之表現型。 由於11PHSD1具有自惰性循環皮質酮再生皮質醇之能 力’因此其在擴大糖皮質激素功能中之作用已引起人們的 很大關注。lipHSDl係表現於許多關鍵富GR組織中，其包 括對於新陳代謝相當重要之組織（例如肝、脂肪及骨骼 119027.doc 200808807 肌），且因此已推斷其有助於糖皮質激素介導的胰島素功 能拮抗作用之組織特異性增效。考慮到a)糖皮質激素過 量（庫欣氏症候群）與代謝症候群間之表現型相似性（其中後 者具有正常循環糖皮質激素）、以及b)llpHSDl以組織特異 性方式自非活性皮質酮產生活性皮質醇之能力，有人已經 提出中心性肥胖症及X症候群中相關之代謝倂發症係由脂 肪組織内之llpHSDl活性增加造成，從而導致”網膜之庫 欣氏疾病&quot;（Bujalska 等人（1997) Lancet 349: 1210-1213)。 只際上’ lipHSDl已經展不在肥胖齧齒動物及人類的脂肪 組織中受到上調（Livingstone 等人（2000) Endocrinology 13 1: 560-563，Rask等人（2001) J. Clin· Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421 ; Lindsay 等人（2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744 ; Wake 等人（2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988)。 此觀點之額外支持來自在小鼠轉基因模型中之研究。在 小鼠中aP2啟動子控制下lipHSDl之脂肪特異性過表現能 產生非韦類似於人類代謝症候群之表現型（Masuzaki等人 (2001) Science 294: 2166-2170 ; Masuzaki 等人（2003) J·
Clinical Invest· 112·· 83-90)。重要的是，所產生的此表現 型之總循環皮質固酮並未增加’而是由儲積脂肪内局部產 生之皮質固酮驅動。該等小鼠中llpHSDl活性之增加（2-3 倍）與在人類肥胖症中所觀察到的極其類似（Rask等人 (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab· 86: 1418-1421)。此表 明，11PHSD1介導的惰性糖皮質激素至活性糖皮質激素之 119027.doc 200808807 局部轉化可對整體胰島素敏感性具有深遠影響。 根據此資料，可預計：失去lipHSDl會由於活性糖皮質 激素水平之組織特異性缺乏而導致胰島素敏感性及葡萄糖 耐受性之增加。此實際上如同利用由同源重組所產生之 lipHSDl-缺乏小鼠的研究中所展示之情況（Kotelevstev等 人（1997) iVoc. TVa&quot;. dcW. 5Ά 94: 14924-14929 ; Morton 等人（2001) 乂 价〇/· c/zem. 276: 41293-41300 ; Morton等人 (2004) 53: 931-93 8)。該等小鼠完全失去11_酮還 原酶活性，此證實llpHSDl僅編碼能夠自惰性11-脫氫皮質 固酮產生活性皮質固酮之活性。11PHSD1缺乏小鼠能抵抗 飲食及應激誘發之高血糖症，顯現肝糖生成酵素 (PEPCK，G6P)之產生降低，展示脂肪内胰島素敏感性增 加’且具有經改良脂質特性（甘油三酸酯減少且心血管保 護性HDL增加）。此外，該等動物展示對高脂肪飲食誘發 之肥胖症的抵抗性。而且，使細胞内皮質固酮至1脫氫 皮質固酮失活之ll-β脫氫酶酵素U|3HSD2的脂肪組織過表 現同樣會減少高脂肪飲食中之重量增加、改良葡萄糖耐受 性並提高胰島素敏感性。總之，該等轉基因小鼠研究證實 糖皮質激素局部再活化在控制肝及周圍胰島素敏感性中之 作用’且提出11PHSD1活性之抑制證明可有利地用於治療 許多與糖皮質激素有關之疾病（包括肥胖症、胰島素抵 抗、高血糖症及高血脂症）。 支持此假設之資料已經發表。最近，已報告1印11§]〇1在 人類中心性肥胖症之發病機理及代謝症候群之出現中具有 119027.doc -10- 200808807 一定作用。11PHSD1基因表現之增加係與肥胖婦女代謝異 常有關且懷疑此基因表現之此增加促使肥胖個體之脂肪組 織中皮質酮至皮質醇之局部轉化增加（Engeli等人，（2〇〇4) Res· 12: 9-17)。 一類新的11 pHSD 1抑制劑（芳基磺醯胺基噻唑）已展示能 改良尚血糖品糸小鼠之肝胰島素敏感性並降低其血糖水平 (Barf等人（2002) J. Μ以· CA謂· 45: 3813-3815 ; Alberts 等 人㈣/ogj； (2003) 144: 4755-4762)。此外，最近報導 11PHSD1之該等選擇性抑制劑可改善遺傳性糖尿病肥胖小 鼠之嚴重高血糖症。使用一系列結構明顯不同的化合物金 鋼烧基三峻之資料（Hermanowski-Vosatka等人（2005) J ΜΜ· 202: 5 17-527)亦表明其在胰島素抵抗及糖尿病 齧齒動物模型中之效能，且進一步闡述在動脈粥樣硬化小 鼠模型中之效能，此可能表明皮質固酮在齧齒動物血管壁 中之局部效應。因此，llpHSDl係治療代謝症候群之有希 望樂物把（Masuzaki 專人 ’（2003) Cwrr·
Immune Endocr. MetaboL Disord. 3: 255-62) ° A. 肥胖症及代謝症候群 如上所述，若干證據表明，抑制11 pHSD 1活性可有效對 抗肥胖症及/或代謝症候群集之態樣，包括葡萄糖耐受不 良、胰島素抵抗、高血糖症、高血壓、高血脂症、及/或 動脈粥樣硬化/冠心病。糖皮質激素係胰島素作用之習知 拮抗劑，且藉由抑制細胞内皮質酮至皮質醇轉化降低局部 糖皮質激素水平會增加肝及/或周圍胰島素敏感性且可能 119027.doc -11 - 200808807 減少内臟性肥胖。如上所述，UPHSDI基因剔除小鼠對高 血糖症具有抵抗性，顯現關鍵肝糖生成酵素之產生降低， 展示脂肪内胰島素敏感性顯著增加，且具有經改良脂質特 性。此外’該等動物展示對高脂肪飲食所誘發肥胖症之抵 抗性（Kotelevstev 等人（1997) #如/· &amp;ζ·· 94: 14924-14929 ; Morton 等人（2001) J· Bb/· CT/亂 276: 41293-41300 ; Morton等人（2004) Dz.deies 53: 931-938)。 利用若干化學結構進行的活體内藥理學研究已經證實 11PHSD1在調節胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、脂質代謝 障礙、高血壓及動脈粥樣硬化中之關鍵作用。因此，預計 llpHSDl之抑制在肝、脂肪、骨骼肌及心臟中具有若干有 利作用’具體而言與緩解代謝症候群、肥胖症、及/或冠 心病之症狀有關。 B · 胰臟功能 έ知糖皮質激素能抑制胰臟β_細胞之葡萄糖刺激胰島素 为，必（Billaudel及 Sutter (1979)丑on Μβίαό.及以· 1 1: 555· 560)。在患庫欣氏症候群及糖尿病之zuckei· 大鼠中， 葡萄糖刺激之胰島素分泌明顯降低（〇gawa等人（1992) 乂 C7&amp; /心如· 90·· 497-5〇4)。已經報導ob/ob小鼠之胰臟胰島 細胞中llpHSDl mRNA及活性且利用生胃酮（一種upjjsDi 抑制劑）抑制此活性可改良葡萄糖刺激之胰島素釋放 (Davani等人（2000) 乂 出从 275: 34841-34844)。因 此，預計11 pHSD 1之抑制對胰腺具有有利作用，包括增強 葡萄糖刺激之胰島素釋放且可能緩解胰臟β_細胞代償機能 119027.doc -12- 200808807 減退。 D. 認知及癡呆症 輕度認知缺陷係最終與癡呆症形成有關的衰老的共同特 徵。在衰老的動物及人類二者中，個體間在普通認知功能 中之差異與長期暴露於糖皮質激素之不同有關（Lupieil等人 (1998) Nat· Neurosci· 1: 69-73)。而且，有人已經提出導致 在某些大腦子區域中長期暴露於過量糖皮質激素之ΗΡΑ軸 功月b失调會造成§忍知功能下降（McEwen and Sapolsky (1995) Curr· Opin· Neurobiol. 5: 205-216)。大腦中富含 lipHSDl，且lipHSDl表現於若干子區域（包括海馬、額皮 質及小腦）中（Sandeep 等人（2004) Proc. Natl· Acad· Sci· Early Edition: 1-6)。利用llpHSDl抑制劑生胃酮處理原代 海馬細胞可保護細胞免於糖皮質激素介導的刺激性胺基酸 神經毒性加劇（Rajan 等人（1996) J. Neurosci. 16: 65-70)。 此外，可防止11PHSD1缺乏小鼠患與衰老有關的糖皮質激 素相關性海馬功能障礙（Yau 等人（2001)Proc·Natl·Acad· Sci· 98: 4716-4721)。在兩個隨機雙盲、安慰劑對照交叉 研究中，生胃酮之投與可改良言語流暢性及言語記憶 (Sandeep 等人（2004) Proc· Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6)。因此，預計npHSDl之抑制可減少暴露於大腦中之 糖皮質激素並防止對神經元功能有害之糖皮質激素作用 (包括認知缺陷、癡呆症、及/或抑鬱）。 E. 眼内壓 在臨床眼科學中，可局部及全身性使用糖皮質激素來治 119027.doc -13- 200808807 療寬範圍病狀。一種伴隨該等治療方案之特定倂發症係皮 質類固醇誘發之青光眼。此病理學特徵係眼内壓（IOP)明 顯增加。在其最晚期且未經治療之形式中，IOP可導致部 分視野缺損及最終失明。IOP係因眼房水產生及排出之間 之關系而產生。眼房水產生係出現於無色素上皮細胞 (NPE)中且其係藉助小樑網細胞排出。lipHSDl位於NPE細 胞中（Stokes 等人（2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683 ; Rauz 等人（2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42·· 2037-2042)且其功能可能與該等細胞中糠皮質激素活 性之增加有關。此觀點已經由在眼房水中觀察到游離皮質 醇濃度遠遠超過皮質酮濃度（14:1比例）證實。lipHSDl在 眼睛中之功能重要性已經使用抑制劑生胃酮在健康志願者 中進行評價（Rauz等人（2001) 111¥681:_0卩111:11汪1111〇1.\^8.8(^· 42: 203 7-2042)。用生胃酮治療7天後，IOP降低18%。因 此，預計眼睛中llpHSDl之抑制可降低局部糖皮質激素濃 度及IOP，此在青光眼及其他視覺障礙之治療中產生有利 效果。 F. 局血壓 已經有人提出脂肪細胞衍生之高血壓物質（例如痩素及 血管緊張素原）涉及肥胖症相關高血壓之發病機理 (Matsuzawa 等人（1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154 ; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21: 697-738)。在 aP2-11 PHSD1轉基因小鼠中過量分泌之痩素（Masuzaki等人 (2003) J. Clinical Invest· 112: 83-90)可活化各種交感神經 119027.doc -14- 200808807 系統途徑（包括彼專調節血壓者）(Matsuzawa等人（1999) Ann· Ν·Υ· Acad· Sci· 892: 146-154)。此外，已展示腎素一血 管緊張素系統（RAS)係血壓的主要決定因子（Walker等人 (1979) Hypertension 1: 287-291)。在肝及脂肪組織中產生 之血管緊張素原係腎素之關鍵物質且驅動RAS活化。aP2-11 pHSDl轉基因小鼠中血漿血管緊張素原水平明顯升高， 如同血管緊張素II及駿固酮一般（Masuzaki等人（2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。該等力量可驅使 ap2_ 11PHSD1轉基因小鼠中所觀察到的血壓升高。利用低劑量 血管緊張素II受體拮抗劑治療該等小鼠可消除此高血壓 (Masuzaki等人（2003) J. Clinical Invest. 1 12: 83-90)。此資 料表明局部糖皮質激素再活化在脂肪組織及肝中之重要 性，且表明高血壓可由llpHSDl活性而造成或惡化。因 此，預計lipHSDl之抑制及脂肪及/或肝中糖皮質激素水平 之降低對高血壓及與高血壓有關之心血管疾病具有有利作 用。 G. 骨病 糖皮質激素對骨骼組織具有不利作用。即使持續暴露於 中等糖皮質激素劑量亦可導致骨質疏鬆症（Carmalis (1996) J· Clin· Endocrinol· Metab· 81: 3441-3447)且骨折風險增 加。活體外試驗已證明糖皮質激素對骨吸收細胞（亦稱為 破骨細胞）及骨形成細胞（成骨細胞）二者之有害作用。已展 示11PHSD1係存在於人類原代成骨細胞以及成人骨細胞之 培養物中，例如破骨細胞與成骨細胞之混合物（Cooper等 119027.doc •15- 200808807 人（2000) Bone 27: 375-381)，且 11PHSD1 抑制劑生胃 _已 展示可消弱糖皮質激素對骨結形成之負作用（Bellows等人 (1998) Bone 23·· 119-125)。因此，預計 lipHSDl 之抑制可 降低成骨細胞及破骨細胞内局部糖皮質激素濃度，此在各 種形式之骨病（包括骨質疏鬆症）中產生有利作用。 目前，正研發11 pHSD 1之小分子抑制劑以治療或預防 11PHSD1有關之疾病（例如彼等上文所闡述者）。舉例而 言，報導於 WO 2004/089470、WO 2004/089896、wo 2004/056745、WO 2004/065351 及 WO 2005/108359 中之某 些基於醯胺之抑制劑。亦已在人類臨床試驗中評價 llpHSDl 之结抗劑（Kurukulasuriya等人，（2003) Cwrr. Med
Chem. 10: 123-53) 〇 根據表明11 pHSD 1在糖皮質激素有關之病症、代謝症候 群、兩血壓、肥胖症、胰島素抵抗、高血糖症、高血脂 症、2型糖尿病、動脈粥樣硬化、雄激素過多症（多毛症、 月經不調、雄性素過多症）及多囊卵巢症候群（pc〇s)中之 作用的試驗數據，合意者係能夠在u PHSD1水平調節糖皮 夤激素彳§號轉導來增加或抑制該等代謝途徑之治療劑。 而且，由於MR以相等親和力結合至醛固酮（其天然配體） 及皮質醇，故設計為與llpHSDl之活性位點（其結合至皮質 酮/皮質醇）相互作用之化合物亦可與MR相互作用並作為拮 抗劑。由於MR涉及心臟衰竭、高血壓、及相關病理學（包 括動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、血栓症、絞 痛症、周邊血官疾病、血管壁損傷及中風），故MR拮抗劑 119027.doc -16 - 200808807 係為人們所期望的且亦可用於治療複雜的心血管、腎、及 炎性病症，包括脂質代謝病症，包括脂質代謝障礙或高脂 蛋白血症、糖尿病性脂質代謝障礙、混合性脂質代謝障 礙、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、以及彼等與i型糖 尿病、2型糖尿病、肥胖症、代謝症候群、及胰島素抵抗 有關之疾病及通常醛固酮有關之靶器官損傷。 如本文所顯示，業内仍需要靶向llpHSDl之新穎及改良 藥物。本文之化合物、組合物及方法有助於滿足此及其他 需要。 【發明内容】 本發明主要提供式I或la化合物：
R4 RIN
a I 或其醫藥上可接受之鹽或前藥’其中構成成員係本文所定 義者。 本發明進一步提供式11、111、IV、Va、Vb、VI、νπ、 VIII或IX之化合物：
Cy
N o
U 119027.doc 17-
IIII 200808807
VI
或其醫藥上可接受之鹽或前藥，其中構成成員係本文所定 119027.doc •18 - 200808807 義者。 本發明進一步提供藉由使lipHSDl接觸本發明之化合物 來調節11PHSD1之方法。 本發明進一步提供藉由使11PHSD1接觸本發明之化合物 來抑制11 pHSD 1之方法。 本發明進一步提供藉由使細胞接觸本發明化物來抑制該 細胞中皮質酮至皮質醇之轉化的方法。 本發明進一步提供藉由使細胞接觸本發明化物來抑制該 細胞中皮質醇之產生的方法。 本發明進一步提供治療與11PHSD1之活性或表現有關之 疾病的方法。 本發明進一步提供一種本發明用於治療之化合物或組合 物。 本發明進一步提供一種本發明用於治療一種與upHSDl 之表現或活性有關之疾病的化合物。 本發明進一步提供一種用於製備醫藥之化合物或組合 物，該醫藥係用於治療與i丨pHSD丨之表現或活性有關之疾 病。 【實施方式】 本發明特別提供一種式I或la之化合物：
la H9027.doc -19- 200808807 或其醫藥上可接受之鹽或前藥，其中：
Cy係芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，各視情況經 1、2、3、4或 5個-W-Χ-Υ-Ζ取代； R1為 Η、F、CN、OR5、SR5、Cu烷基、Cb6 鹵代烧基、 Cm烷氧基烷基、（：2_12鹵代烷氧基烷基、環烷基、雜環烷 基、環烷基烷基或雜環烷基烷基； R2為Η、F、CN、Cb6烷基、Cw鹵代烷基、C2_12烷氧基 烧基、C2_12鹵代烷氧基烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基 烷基或雜環烧基烧基； R3為Η、Ci_6烷基、環烧基或雜環烷基，其中(^.6烷基、 環烧基、及雜環烧基各視情況經1、2、3、4或5 個-\^’-又’_丫，-2，取代； …為^^—6烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，各 視情況經1、2、3、4或 5個-W，-X，-Y，-Z，R; 或R3及R4連同其所連接之N原子一起形成一個視情況經 1、2、3、4或5個-冒、又，-丫，名，取代之4-20員雜環烷基； 各R5獨立為H、Ci-6烧基、Cu鹵代烧基、C2_6稀基、C2.6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、環 烷基烷基、雜芳基烷基或雜環烷基烷基，其中Cl-6烷基、 Ci·6 _代烧基、C^6稀基、C2·6快基 '芳基、環烧基、雜芳 基、雜環烷基、芳基烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基及雜 環烧基烧基中每一個視情況經1、2、3、4或5個獨立選自 以下之取代基取代：鹵素、Cw烷基、C2-6烯基、c2.6炔 基、Cm幽代烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、 119027.doc -20- 200808807 CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、 0C(0)Rb 、 0C(0)NRcRd 、NRcRd 、NRcC(0)Rb 、 NRcC(0)0Ra、NRcS(0)2Rb、S(0)Rb、S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、及 S(0)2NRcRd ; L係 S02、（CR6R7)nlO(CR6R7)n2、（CR6R7)nlS(CR6R7)n24 (CR6R7)n3 R6及R7皆獨立選自H、鹵素、Cu烷基、Cu鹵代烷基、 芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、N02、ORa、 SRa’ 、 C(0)Rb，&gt; C(0)NRc，Rd，&gt; C(0)0Ra，- OC(0)Rb’ 、 0C(0)NRc’Rd·、NRcRd’、NRc’C(0)Rd·、NRcC(0)0Ra’、 S(0)Rb’、S(0)NRc’Rd’、S(0)2Rb’、及 S(0)2NRc’Rd·; nl為0、1、2或3 ; n2 為 0、1、2 或 3 ; n3 為 1、2、3 或 4 ; W、 W’及W1’皆獨立選自不存在、Cb6伸烷基、c2.6伸烯 基、C2_6伸炔基、Ο、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、 S02、SONRe及NReCONRf，其中Cu伸烷基、C2.6伸烯基及 C2.6伸炔基中每一個視情況經1、2或3個獨立選自鹵素、 OH、Cw烷氧基、Cw鹵代烷氧基、胺基、Cw烷基胺基及 C2_8二烷基胺基之取代基取代； X、 X1及X”皆獨立選自不存在、Ci_6伸烷基、C2-6伸烯 基、C2-6伸炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其 中伸烷基、C2_6伸烯基、C2.6伸炔基、環烷基、雜芳基 及雜環烷基各視情況經1、2或3個獨立選自以下之取代基 119027.doc -21- 200808807 取代：鹵素、CN、N02、〇H、Cw烷基、Cw鹵代烷基、 Cm烧氧基烧基、Cw烷氧基、Cl_6鹵代烷氧基、c2-8烷氧 基烷氧基、環烷基、雜環烷基、C(〇)〇Ra、c(0)NReRd、 胺基、Cw烷基胺基及c2.8二烷基胺基； Y、Y’及Y’’皆獨立選自不存在、（^6伸烷基、c2_6伸烯 基、〇2_6伸炔基、0、s、NRe、CO、COO、CONRe、SO、 S〇2、SONRe、及NReCONRf，其中Cu伸烷基、C2-6伸烯基 及Gw伸快基各視情況經1、2或3個獨立選自鹵素、〇H、 Cw烧氧基、Cw鹵代烷氧基、胺基、Cl_6烷基胺基及c2-8 二烧基胺基之取代基取代； z、Z’及Z&quot;皆獨立選自Η、鹵素、CN、N02、OH、Ci.6烷 氧基、Ck鹵代烷氧基、胺基、c1-6烷基胺基、c2_8二烷基 胺基、Cw烷基、Cw烯基、匚2-6炔基、芳基、環烷基、雜 芳基及雜環烷基，其中Cl-6烷基、c26烯基、c26炔基、芳 基、環烧基、雜芳基及雜環烷基各視情況經1、2或3個獨 立選自以下之取代基取代：鹵素、Cl-6烷基、c2_6烯基、 C2_6炔基、Cw鹵代烧基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷 基、CN、N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、 C(0)0Ra、〇C(0)Rb、〇c(〇)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、 NR C(0)0Ra、NRcS(〇)2Rb、s(0)Rb、S(0)NRcRd、 S(〇)2Rb、及 S(0)2NRcRd ; 其中兩個連接至相同原子之_W_HZ視情況形成一個 3-14員環烧基或3-14員雜環烷基，其視情況經1、2或3 個-W&quot;-X，，-Y&quot;-ZM 取代； 119027.doc -22- 200808807 其中兩個連接至相同原子之-臀’-\，-丫，_2；，視情況形成一 個3 _ 14員環烧基或3 -14員雜環烷基，其視情況經1、2或3 個-W&quot;-X&quot;-Y&quot;_z&quot;取代； 其中-W-X-Y-Z不為Η ; 其中-W，-X，-Y丨-Ζ，不為Η ; 其中-W&quot;-X&quot;-Y&quot;-Z&quot;不為 η ; 各Ra及Ra係獨立選自Η、Cu烷基、Cu鹵代烷基、c2.6 稀基、CM炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其 中Ci-6烷基、Cw鹵代烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、芳基、 環烧基、雜芳基及雜環烷基各視情況經〇H、胺基、鹵 素、Cw烷基、（^_6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 各Rb&amp;Rb·係獨立選自Η、Cb6烷基、Cw鹵代烷基、C2.6 烯基、Cw炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中 Ci-6烧基、Ci-6鹵代烧基、C^-6稀基、C2-6炔基、芳基 '環 烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷 基烷基及雜環烷基烷基各視情況經OH、胺基、i素、Ci_6 烧基、C1-6鹵代烧基、C1-6函代烧基、芳基、芳基烧基、雜 芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代；
Re及Rd皆獨立選自Η、Cmo烷基、Cw鹵代烷基、C2-6烯 基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基 烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中 Cl-ίο烧基、Ci-6鹵代烧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜 119027.doc -23- 200808807 芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷 基烷基及雜環烷基烷基中每一個視情況經〇H、胺基、鹵 素、Cw烷基、Cw鹵代烷基、Cw鹵代烷基、芳基、芳基 烧基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 或Re及Rd連同其所連接之N原子一起形成一個4-、5-、 6-或7-員雜環烧基； 1^及1^’皆獨立選自Η、Cl-1〇烷基、C1-6鹵代烷基、c2-6烯 基、CM快基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基 烧基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中 C^o燒基、Cw鹵代烷基、c2-6烯基、C2_6炔基、芳基、雜 芳基、環烧基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷 基烧基及雜環烧基烧基中每一個視情況經〇H、胺基、鹵 素、Cw烷基、Cw鹵代烷基、Cw鹵代烷基、芳基、芳基 烧基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 或Re及Rd連同其所連接之N原子一起形成一個4-、5-、 6-或7-員雜環烷基；且
Re&amp;Rft獨立選自Η、Cmo烷基、c!-6鹵代烷基、C2_6烯 基、C2·6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基 烧基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中 Ci-u&gt;烷基、Cw鹵代烷基、C2-6烯基、c2_6炔基、芳基、雜 芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷 基垸基及雜環烷基烷基中每一個視情況經〇H、胺基、鹵 素、Cw烷基、Cw鹵代烷基、c1-6鹵代烷基、芳基、芳基 烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代。 119027.doc -24· 200808807 在一些實施例中’m烧基或^代燒基時， 則R1不為Ci_6烧基或Cw鹵代烧基。 在-些實施例中，〇係芳基或雜芳基，各視情況經卜 2、3、4或 5個-W-X-Y-Z取代。 在-些實施例中，⑽芳基或雜芳基，各視情況經卜 2、3、4或5個-W-Χ-Υ-Ζ取代，其中评為〇或不存在、X不 存在、且Y不存在。 在一些實施例中，Cy係視情況經i、2、3、4或5 個-W_X-Y-Z取代之芳基。 在-些實施例中，Cy係苯基或萘基，各視情況經1、2、 3、4或 5個-W-X-Y-Z取代。 在一些實施例中，Cy係苯基或萘基，各視情況經i、2、 3或4個獨立選自以下之取代基取代：_素、cn、n〇2、 烷氧基、雜芳氧基、cy炔基、Ci·6函代烷氧基、 NRcC(0)Rd、NRcC(0)0Ra、c(〇)NRCRd、NRCRd、 皿eS(0)2Rb、Cu _代烷基、C2 8烧氧基烷基、Ci 6烧基、 雜環烷基、芳基及雜芳基，其中Ci0烷基、芳基及雜芳基 各視情況經1、2或3個獨立選自鹵素、Cw燒基、Cu鹵代 烷基、Cw氰基烷基、Ci6羥基烷基、C28烷氧基烷基、 CN、N02、〇Ra、SRa、C(0)NRcRd、NRcC(〇)Rd及 c〇〇Ra 之取代基取代。 在一些實施例中，Cy係視情況經i、2、3、4或5 個-W-X-Y-Z取代之雜芳基。 在些實施例中’ 〇7係σ比淀基、喊唆基、三嗪基、吱喃 119027.doc -25- 200808807 基塞全基°比嗪基、嗓呤基、喧ϋ坐琳基、嗤琳基、異喧 琳基、处洛并[2,3-d]嘧啶基或丨，弘苯并噻唑基，各視情況 經1、2、3、4或5個_WU-Z取代。 在一些實施例中，（^係吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃 基、售嗤基、11比嗪基、嗓呤基、啥嗤琳基、喧琳基、異噎 琳基、吼洛并[2,3_d]嘧啶基或丨，％苯并噻唑基，各視情況 經1、2、3或4個獨立選自以下之取代基取代：鹵素、 CN、N02、Cw烷氧基、雜芳氧基、c2-6炔基、Cw鹵代烷 氧基、NRcC(0)Rd、NRcC(0)0Ra、C(0)NRcRd、NRcRd、 NReS(0)2Rb、Cu齒代烷基、c2-8烧氧基烷基、Ci_6烧基、 雜環烧基、芳基及雜芳基，其中Cl-6烷基、芳基及雜芳基 各視情況經1、2或3個獨立選自以下之取代基取代··函 素、Cw烷基、Cw鹵代烷基、c!_6氰基烷基、Cw羥基烷 基、C2-8 烷氧基烷基、CN、N〇2、〇Ra、SRa、 C(0)NRcRd、NRcC(0)Rd及 COORa 〇 在一些實施例中，Cy係環烷基或雜環烷基，各視情況經 1、2、3、4或 5個-W-X-Y-Z取代。 在一些實施例中，Cy係環烧基或雜環烧基，各視情況經 1、2、3、4或5個_\\^^-2取代，其中W為Ο或不存在、x 不存在、且Y不存在。 在一些實施例中，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 環庚基、金鋼烷基、氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯咬、六 氫吡啶基、哌嗪基或嗎啉基，各視情況經1、2、3、4或5 個-W-X-Y-Z取代。 119027.doc -26- 200808807 在-些實施例中，cy係環丙基、環丁基、環戍基、環己 基、環庚基、金鋼烷基、氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯 啶、六氳吡啶基、哌嗪基或嗎啉基，各視情況經丨、2、3 或4個獨立選自以下之取代基取代：幽素、cn、n〇2、cy 烷氧基、雜芳氧基、Cw炔基、Ci 6 _代烷氧基、 NRCC(0)Rd、皿。。⑼〇Ra、c(〇)NRCRd、NRCRd、 NR S(0)2R、Cw鹵代烧基、c2_8烧氧基燒基、c1-6烧基、 雜環烷基、芳基及雜芳基，其中Cw烷基、芳基及雜芳基 各視情況經1、2或3個獨立選自以下之取代基取代··鹵 素、C!-6烷基、（：!_6_代烷基、Cw氰基烷基、cle6羥基烷 基、C2-8 烧氧基烧基、CN、N02、〇Ra、SRa、 C(0)NRcRd、NRcC(0)RdAC00Ra。 在一些實施例中，R1為Η、OR5、SR5或Cle6烷基；且各 R5獨立為Η、Ci-6烷基、Cu鹵代烷基、C2_6烯基、（：2.6炔 基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、環烷 基烷基、雜芳基烷基或雜環烷基烷基。 在一些實施例中，R1為Η。在一些實施例中，R1為OR5 或SR5。在一些實施例中，Ri為〇R5。在一些實施例中，Ri 為OR5或SR5 ;且各R5獨立為η或Ci-6烧基。在一些實施例 中，R1為羥基、甲氧基或甲硫基。 在一些實施例中，R2為Η、Cw烷基或Cw鹵代烷基。在 一些實施例中，R2為甲基或乙基。在一些實施例中，R2為 曱基。在一些實施例中，R2為Η。 在一些實施例中，R3為Η、Cw烷基、Cw鹵代烷基、 119027.doc -27- 200808807
Ci·6經基烧基、Cm烧氧基烧基。在一些其他實施例中， R3為Η或Cl·6烷基。在仍其他實施例中，R3為cl6烷基。 在一些實施例中，化4為(：1-6烷基、環烷基或雜環烷基， 各視情況經1、2、3、4或 5個-W，-X，-Y，_ZtR。 在一些實施例中，R4為視情況經1、2、3、4或5 個-腎-又，_丫，7，取代之環烷基。 在一些實施例中，R4為環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基或金鋼烷基，各視情況經丨、2、3或4個獨立選 自鹵素、Cw烷基、Cl-6鹵代烷基、Cl-6氰基烷基、Ci 6羥 基烷基、c2_8烷氧基烷基、CN、N〇2、〇H、C2 8烷氧基烷 氧基、及Cw烷氧基之取代基取代。 在一些實施例中，R4為環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、％庚基或金鋼烷基，各視情況經丨、2、3或4個獨立選 自Cw羥基烷基、Cw烷氧基烷基、〇H、Cw烷氧基烷氧 基、及C!·4烷氧基之取代基取代。 在一些實施例中，R4為視情況經1、2、3、4或5 個-1，4，-丫，7，取代之雜環烷基。
在一些實施例十，R4為氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫 吡喃基、氧雜環庚烷基或嗎啉基，各視情況經丨、2、3或4 個獨立選自鹵素、Cl-6烷基、C!-6鹵代烷基、Cl·6氰基烷 基、Cle6羥基烷基、c2_8烷氧基烷基、CN、N ^2·8 烷氧基烷氧基、及C1·4烷氧基之取代基取代。 在-些實施例中’ R4為四氫呋喃基或四氫吡喃基，各視 情況經1、2、3或4個獨立選自Ci6羥基烷基、。-8烷氧基烷 119027.doc -28- 200808807 基、OH、C：2·8烧氧基烧氧基、及Cw燒氧基之取代基取 代。 在一些實施例中，R3為Η、Cw烷基、環烷基或雜環烷 基，其中Cw烷基、環烷基、及雜環烷基各視情況經i、 2、3、4或5個^，^取代：且…為^^烷基、^*、 環烷基、雜芳基或雜環烷基，各視情況經1、2、3、4或5 個-1’-又’-丫，7，取代。 在一些實施例中，R3為Hi Cm烷基；且〆為環烷基或 雜環烧基’各視情況經1、2、3、4或5個-W，-X，-Y，-Z，取 代。 在一些實施例中，化3為（：1-6烷基；且R4為環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基或金鋼烷基，各視情況經 1、2、3或4個獨立選自幽素、Cl-6烷基、Ci6鹵代烷基、 氰基烧基、Cw羥基烷基、Cw烷氧基烷基、CN、 N〇2、OH、Cw烷氧基烷氧基、及Cl *烷氧基之取代基取 代。 在一些實施例中，化3為〇1-6烷基；且反4為氧雜環丁基、 四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環庚烷基或嗎啉基，各視 情況經1、2、3或4個獨立選自鹵素、Ci 6烷基、Ci6_代烷 基、Cw氰基烷基、Cw羥基烷基、C；2·8烷氧基烷基、CN、 NO,、OH、Cw烷氧基烷氧基、及Ci_4烷氧基之取代基取 代。 在一些實施例中，R3及R4連同其所連接原子一起形 成一個視情況經1、2、3或4個-\^-又，-丫，_2，取代之5_14員雜 119027.doc -29- 200808807 環烷基。 在一些實施例中，R3及R4連同其所連接之N原子一起形 成一個視情況經1、2、3或4個-翟，-乂，1，_2，取代之4-7員雜 環烷基。 在一些實施例中，R3及R4連同其所連接之N原子一起形 成一個視情況經1、2、3或4個-界，-又，-¥，-2，取代之六氫吡啶 基或。比咯啶基。 在一些實施例中，R3及R4連同其所連接之N原子一起形 成一個經2、3或4個-界，-乂，1，-2，取代之六氫吡啶基或吡嘻 啶基；其中兩個-冒，-乂，-丫，-2，係連接至相同原子且視情況形 成一個視情況經1、2或3個-冒，，-又，，-丫，，-2，，取代之3-20員環 烷基或雜環烷基。 在一些實施例中，各-W-X-Y-Z係獨立選自鹵素、氰基、 Ci-6氰基烷基、硝基、Cw烷基、C2_8烯基、cN8齒代燒 基、Cw烧硫基、Cw鹵代烧硫基、Cw烧氧基、c2_8烯氧 基、Cw鹵代烷氧基、OH、（Cw烷氧基）-Cl_6烷基、胺 基、Ci-6烧基胺基、C2_8 二烷基胺基、〇C(C〇NReRd、 NRcC(0)Rd、NRcC(0)0Ra、NRcS(0)2Rd、C(0)0Ra、 C(0)Ra、C(0)NRaNRcRd、S(0)2Rd、SRd、C(0)NRcRd、 C(S)NReRd、芳氧基、雜芳氧基、環烷氧基、環烯氧基、 雜環烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、環烷基烷氧 基、雜環烧基烧氧基、雜芳氧基烧基、芳氧基烧基、芳 基、雜芳基、環烧基、雜環烧基、芳基烧基、芳基烯基、 芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、環烷 119027.doc -30- 200808807 基烷基、及雜環烷基烷基； 其中Cw烧基、C2_8稀基、Ci-8鹵代烧基、Cw燒硫基、 G·6鹵代烷硫基、Cm烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烧 氧基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基烷基、芳氧基、雜芳氧 基、環烧氧基、環烯氧基、雜環烧氧基、芳基燒氧基、雜 芳基烧氧基、環烧基烧氧基、雜環烧基烧氧基、雜芳氧基 烧基、芳氧基烧基、芳基、雜芳基、環烧基、雜環燒基、 芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯 基、雜芳基炔基、環烷基烷基、及雜環烷基烷基各視情況 經1、2或3個以下基團取代：鹵素、氰基、硝基、c1-6羥基 烷基、Cw氰基烷基、胺基烷基、二烷基胺基烷基、Cl_6烧 基、Ci-6_代烧基、Ci_6氰基烧基、Ci_6烧氧基、Ci-6鹵代 烷氧基、OH、ORa、（Cw烷氧基hCw烷基、胺基、Cl-6烷 基胺基、C2_8 二烷基胺基、C(0)NReRd、C(C〇〇Ra、 C(0)Ra 、（環烷基烷基）-C(0)- 、NReC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、NRcS(0)2Rd、C(S)NRcRd、S(0)2Rd、SRd、 (Cw烧基）續醯基、芳基續醢基、視情況經鹵素、雜芳 基、環烷基烷基、環烷基或雜環烧基取代之芳基。 在一些實施例中，各-W-X-Y-Z係獨立選自鹵素、氰基、 Cl-6氰基烧基、硝基、Cl-8烧基、C1-8烯基、Cl-8鹵代烧 基、Ch烧氧基、Ci-6鹵代烧氧基、OH、Cw烧氧基烷基、 胺基、Ci.6烷基胺基、C2_8二烷基胺基、〇c(0)NReRd、 NReC(0)Rd、NReC(0)0Ra、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧 基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基烷基、芳氧基烷基、芳基、 119027.doc •31- 200808807 雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、芳基烯基、芳基 快基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、環烷基烷 基或雜環烷基烷基； 其中cle8烷基、Cw烯基、Cwi代烷基、Cw烷氧基、 芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基v雜芳基烧氧基、雜芳氧 基烧基、芳氧基烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷 基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳 基烯基、雜芳基炔基、環烷基烷基、及雜環烷基烷基各視 情況經1、2或3個獨立選自以下之取代基取代：鹵素、氰 基、硝基、q-6經基烧基、Ci-6氰基烧基、胺基烧基、二烧 基胺基烷基、Cw烷基、Cw鹵代烷基、Cw烷氧基、Cw 鹵代烷氧基、OH、Cw烷氧基烷基、胺基、Cw烷基胺 基、C2-8 二烷基胺基、C(0)NReRd、C(0)〇Ra、 NReC(0)Rd、NReS(0)2Rd、（Cu烷基）磺醯基、芳基磺醯 基、芳基、雜芳基、環烷基、及雜環烷基。 在一些實施例中，各-W-X-Y-Z係獨立選自鹵素、Cl_6烷 基、Ci-6烧氧基、Ci-6鹵代烧基、Ci ·6齒代烧氧基、芳基及 雜芳基，其中芳基及雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立 選自以下之取代基取代··鹵素、氰基、硝基、Ci-6羥基烷 基、Cw氰基烷基、胺基烷基、二烷基胺基烷基、Cw烷 基、Cw鹵代烷基、Cw烷氧基、Cw鹵代烷氧基、0H、 C2-12烧氧基烧氧基、C2-12烧氧基烧基、胺基、Ck燒基胺 基、C2_8 二烷基胺基、C(0)NReRd、C(〇)〇Ra、 NRcC(0)Rd、NRcS(0)2Rd、（Cu烷基）磺醯基、芳基磺醯 119027.doc -32- 200808807 基、芳基、雜芳基、環烷基、及雜環烷基。 在一些實施例中’各-W-X-Y-Z係獨立選自鹵素、氰基、 C!_6氰基烷基、硝基、Ci-6硝基烷基、Cw烷基、C!-6鹵代 烧基、Ci-6烧氧基、Ci-6鹵代烧氧基、OH、（Ci-6烧氧 基）-Cl-6烧基 '胺基、Ci·6烧基胺基、C2-8二烧基胺基、芳 基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基、及雜環烷基烷基。 在一些實施例中： 各-W’-X，-Y’-Z·係獨立選自鹵素、OH、氰基、CHO、 COOH、CCCOCKCu 烷基）、（:(0)-((^.6 烷基）、SOdCw 烷 基）、Cu烷基、Cb6烷氧基及-L-R7，其中Cu烷基或Cb6烷 氧基視情況經1、2、3、4或5個獨立選自鹵素、〇H、 COOH及（:（0)0-((^-6烷基）之取代基取代； L係不存在、0、CH2、NHS02或NtC^OHCu烷基）];且 R7為芳基或雜芳基，各視情況經1、2或3個獨立選自鹵 素、OH、氰基、CHO、COOH、¢:(0)0-((^-6 烷基）、 CCOHCu烷基）、SCVCCu烷基）、SCVNHCCu烷基）、 Cu烷基、Cw烷氧基、Cw鹵代烷基、Cw羥基烷基、芳 基、雜芳基及芳氧基之取代基取代。 在一些實施例中，各-賈’-又’-丫’-义’係獨立為鹵素：匕^烷 基；Cl-6鹵代烧基；OH ; Ci-6烧氧基；Cw鹵代烧氧基； Cm燒氧基烧氧基，Ci_6經基烧基；C2-12烧氧基烧基；芳 基；雜芳基；經鹵素、Cw烷基、Cw烷氧基、芳基、雜芳 基或芳氧基取代之芳基；或經鹵素、Cw烷基、Cw烷氧 119027.doc -33- 200808807 基、芳基或雜芳基取代之雜芳基。 在一些實施例中，兩個-W，-X’-Y，-Z，係連接至相同原子 且視情況形成一個視情況經1、2或3個-WM-X&quot;-Y&quot;-Z，，取代 之3-20員環烷基或雜環烷基。 在一些實施例中，各-冒，，-又，，-丫，，-2，，獨立為鹵素、氰基、 Ci·6氰基烷基、硝基、Cw硝基烷基、Cw烷基、Ck鹵代 烷基、Cw烷氧基、Cw齒代烷氧基、OH、（Cw烷氧 基）-Cl·6烧基、胺基、Ci-6烧基胺基、C2-8二烧基胺基、芳 基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基或雜環烷基烷基。 在一些實施例中，本發明化合物具有式I。 在一些實施例中，本發明化合物具有式la且L係S02。 在一些實施例中，本發明化合物具有式la且L係 (CR6R7)nlO(CR6R7)n2。 在一些實施例中，本發明化合物具有式la且L係OCH2。 在一些實施例中，本發明化合物具有式la且L係 (CR6R7)nlS(CR6R7)n2。 在一些實施例中，本發明化合物具有式la且L係S或 SCH2 〇 在一些實施例中，本發明化合物具有式la且L係S。 在一些實施例中，本發明化合物具有式la且L係SCH2。 在一些實施例中，本發明化合物具有式la且L係 (CR6R7)n3。 在一些實施例中，本發明化合物具有式la且L係-CHr 119027.doc -34- 200808807 -CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。 在一些實施例中，本發明化合物具有式Π :
其中：
Cy係芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，各視情況經 1、2、3、4或 5個-w-χ-γ-ζ取代； R1為 Η、OR5 或 SR5 ; R2為H、CV6烷基或cle6鹵代烷基； 各R獨立為H、Cu烧基、Ci_6鹵代烧基、C2-6烯基、c26 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、環 烧基烷基、雜芳基烷基或雜環烷基烷基，其中Cl-6烧基、 Ci_6鹵代烧基、C2·6稀基、C2·6快基、芳基 '環燒基、雜芳 基、雜環烷基、芳基烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基及雜 玉衣烧基烧基各視情況經1、2、3、4或5個獨立選自以下之 取代基取代：鹵素、Cw烷基、C2-6烯基、c2_6炔基、Cw 鹵代烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、 N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、 0C(0)Rb 、〇C(0)NRcRd 、NRcRd 、NRcC(0)Rb 、 NRcC(0)0Ra、NRcS(0)2Rb、S(0)Rb、S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、及 S(0)2NRcRd ; w、w’及w’·皆獨立選自不存在、Cl-6伸烷基、c2_6伸烯 119027.doc -35 · 200808807 基、C2_6伸炔基、Ο、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、 S02、SONRe及NReCONRf，其中Cl-6伸烷基、c2_6伸烯基及 C2·6伸快基各視情況經1、2或3個獨立選自鹵素、〇H、Ci-6 烷氧基、Cw鹵代烷氧基、胺基、Cl6烷基胺基及c2-8二烷 基胺基之取代基取代； X、 X’及X’’皆獨立選自不存在、Cl_6伸烷基、c2-6伸烯 基、C2·6伸炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其 中&lt;^-6伸烷基、CM伸烯基、C2·6伸炔基、環烷基、雜芳基 及雜環烧基各視情況經1、2或3個獨立選自以下之取代基 取代：鹵素、CN、N02、OH、Cw烷基、Cl-6 _代烷基、 Cm烧氧基烷基、Cw烷氧基、Cw鹵代烷氧基、c2-8烷氧 基烧氧基、環烧基、雜環烷基、C(0)〇Ra、C(0)NReRd、 胺基、Cw烷基胺基及C2_8二烷基胺基； Y、 Y’及Y’’皆獨立選自不存在、Cl-6伸烷基、（：2-6伸烯 基、c2.6伸炔基、〇、s、NRe、CO、COO、CONRe、SO、 S〇2、SONRe、及NReCONRf，其中Cb6伸烷基、C2-6伸烯基 及C2·6伸快基各視情況經1、2或3個獨立選自鹵素、〇H、 Cu烷氧基、Cw鹵代烷氧基、胺基、（^.6烷基胺基及C2e8 二烷基胺基之取代基取代； Z、 Z’及Z&quot;皆獨立選自Η、鹵素、CN、N02、OH、C1-6烷 氧基、Cw鹵代烷氧基、胺基、Cle6烷基胺基、C2-8二烷基 胺基、Ci·6烧基、C2_6稀基、C2-6炔基、芳基、環烧基、雜 芳基及雜環烷基，其中Cw烷基、C2-6烯基、c2_6炔基、芳 基、環烷基、雜芳基及雜環烷基各視情況經丨、2或3個獨 119027.doc -36- 200808807 立選自以下之取代基取代：鹵素、Cu烷基、Cw烯基、 C2_6炔基、Cw鹵代烧基、芳基、環烧基、雜芳基、雜環烧 基、CN、N02、〇Ra、SRa、C(0)Rb、C(0)NReRd、 C(0)ORa、〇C(0)Rb、〇C(〇)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、 NRcC(0)0Ra、NRcS(0)2Rb、S(0)Rb、S(0)NRcRd、 S(〇)2Rb、及 S(0)2NRcRd ; 其中兩個連接至相同原子之_W_X_Y_Z視情況形成一個 3-14員環烷基或3-14員雜環烷基，其視情況經1、2或3 個取代； 其中兩個連接至相同原子之_界，-又，-丫，-2，視情況形成一 個3-14員環烷基或3-14員雜環烷基，其視情況經1、2或3 個-W&quot;-X&quot;-Y&quot;-Z，，取代； 其中-W-X-Y-Z不為Η ; 其中-\^1，-丫，-2，不為11; 其中-W&quot;-X&quot;-Y&quot;_Z&quot;不為 Η ; 各Ra係獨立選自Η、Cw烷基、Cw鹵代烷基、C2-6烯 基、CM炔基 '芳基 '環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中 Cw烧基、Cw鹵代烷基、C2-6烯基、c2-6炔基、芳基、環 烧基、雜芳基及雜環烷基各視情況經〇H、胺基、鹵素、 Ci_6娱:基、代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳 基烧基、環烷基或雜環烷基取代； 各以係獨立選自Η、Cw烷基、Cw鹵代烷基、C2_6烯 基、CM炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基 烧基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中 119027.doc •37- 200808807
Ci-6烧基、Ck鹵代院基、C2-6稀基、C2-6炔基、芳基、環 烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷 基烷基及雜環烷基烷基各視情況經OH、胺基、_素、（^_6 烧基、Cw _代烧基、Ci-6鹵代烧基、芳基、芳基烧基、雜 芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代；
RlRd皆獨立選自H、Cmo烷基、Cw鹵代烷基、c2_6烯 基、CM炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基 烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中 Ci-10烷基、Ck鹵代烷基、C2-6烯基、c2_6炔基、芳基、雜 芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷 基烷基及雜環烷基烷基各視情況經0H、胺基、鹵素、Ci_6 烷基、Cw函代烷基、代烷基、芳基、芳基烷基、雜 芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 或Re及Rd連同其所連接之N原子一起形成一個4-、5-、 6-或7-員雜環烷基；
ReARf皆獨立選自H、Cmo烷基、Cw鹵代烷基、C2_6烯 基、CM炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基 烧基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中 Cm烧基、Cw鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜 芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷 基烧基及雜環烷基烷基各視情況經〇H、胺基、鹵素、Cw 烧基、Cw鹵代烷基、Cl-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜 芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代；且 q為 0、1、2、3或 4。 119027.doc -38- 200808807 在一些實施例中，本發明化合物具有式III :
0
III 或其醫藥上可接受之鹽或前藥，其中：
Cy係芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，各視情;兄經 1、2、3、4或 5個-W-X-Y-Z取代； U為 NH、CH2 或 Ο ; R1為 Η、OR5 或 SR5 ; R2為H、Cw烷基或Cw鹵代烷基； 各11獨立為11、（^1.6烧基、（11卜6鹵代烧基、〇2_6烯基、（^26 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烧基、環 烷基烷基、雜芳基烷基或雜環烷基烷基，其中C1_6烧基、 。卜6鹵代烷基、C2_6烯基、 C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳 基、雜壞烧基、芳基烧基、環烧基烧基、雜芳基烧基及雜 環烧基烧基各視情況經1、2、3、4或5個獨立選自以下之 取代基取代：鹵素、Ci-6烧基、C2-6烯基、c2-6炔基、Cle6 鹵代烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、 N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、 0C(0)Rb 、0C(0)NRcRd 、NRcRd 、NRcC(0)Rb 、 NRcC(0)0Ra、NRcS(0)2Rb、S(0)Rb、s(0)NRcRd、 S(0)2Rb、及 S(〇)2NRcRd ; W、W，及W，，皆獨立選自不存在、Cl-6伸烷基、c2-6伸烯 119027.doc -39- 200808807 基、C2.6伸炔基、〇、S、NRe、c〇、c〇〇、⑺皿。、s〇、 S02、SONRe及NReC〇NRf，其中Cl_6伸烷基、c2_6伸烯基及 C2-6伸炔基各視情況經i、2或3個獨立選自鹵素、〇H、6 烷氧基、Cw齒代烷氧基、胺基、Ci 6烷基胺基及c28二烷 基胺基之取代基取代； X、 X’及X’’皆獨立選自不存在、伸烷基、C2 6伸烯 基、C2-6伸炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其 中&lt;^_6伸烷基、C2·6伸烯基、（：2_6伸炔基、環烷基、雜芳基 及雜環烷基各視情況經1、2或3個獨立選自以下之取代基 取代·鹵素、CN、N02、〇H、Cb6烷基、Cw鹵代烷基、 C2·8烷氧基烷基、Cw烷氧基、Cw鹵代烷氧基、C2 8烷氧 基院氧基、環烧基、雜環烧基、C(〇)〇Ra、c(〇)NRcRd、 胺基、Cw烷基胺基及c2_8二烷基胺基； Y、 Y’及Y&quot;皆獨立選自不存在、Cl_6伸烷基、c26伸烯 基、C2-6伸快基、Ο、s、NRe、CO、coo、CONRe、so、 S02、SONRe、及NReCONRf，其中Cl.6伸烷基、（^伸烯基 及CM伸炔基各視情況經1、2或3個獨立選自鹵素、〇H、 q-6烷氧基、Cw鹵代烷氧基、胺基、Ci-6烷基胺基及c28 一烧基胺基之取代基取代； z、Z，及Z&quot;皆獨立選自Η、鹵素、CN、N02、OH、Cu燒 氧基、Cw鹵代烷氧基、胺基、Cw烷基胺基、c2_8二烷基 胺基、Cw烷基、C2·6烯基、C2·6炔基、芳基、環烷基、雜 务基及雜環烧基’其中Cw烧基、C2_6烯基、C2-6快基、芳 基、環烧基、雜知基及雜環烧基各視情況經1、2或3個獨 119027.doc -40- 200808807 立選自以下之取代基取代：鹵素、Cw烷基、c2-6烯基、 C2-6炔基、cle6鹵代烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷 基、CN、N02、〇Ra、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、 C(0)0Ra、〇c(〇)Rb、〇c(〇)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、 NRcC(0)〇Ra、NRcS(0)2Rb、S(0)Rb、S(0)NRcRd、 S(〇)2Rb、及 S(0)2NRcRd ; 其中兩個連接至相同原子之-W-X-Y-Z視情況形成一個 3-14員環烷基或3-14員雜環烷基，其視情況經1、2或3 個·λν&quot;-Χ&quot;-γ&quot;_ζ，，取代； 其中兩個連接至相同原子之-冒，-又，八，-2，視情況形成一 個3-14員環烷基或3_14員雜環烷基，其視情況經1、2或3 個-W&quot;-X&quot;-y&quot;_z&quot;取代； 其中H-Υ-Ζ不為Η ; 其中H，-Y，-z，不為Η ; 其中,'χ&quot;-γ&quot;-Ζ&quot;不為η ; 各Ra係獨立選自Η、Cw烷基、Cw鹵代烷基、C2-6烯 基、Gw块基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中 Cl·6燒基、ci-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環 烧基、雜芳基及雜環烷基各視情況經〇H、胺基、齒素、 C!-6烧基、Ci·6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳 基烧基、環烷基或雜環烷基取代； &amp;Rb係獨立選自Η、Cb6烷基、Cw鹵代烷基、C2-6烯 基 C2·6块基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基 烧基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中 119027.doc -41 - 200808807
Ci-6烧基、Ci_6鹵代烧基、C2_6浠基、C2-6炔基、芳基、環 烧基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷 基烷基及雜環烷基烷基各視情況經OH、胺基、鹵素、c1-6 烷基、Cw鹵代烷基、代烷基、芳基、芳基烷基、雜 芳基、雜芳基烧基、環烧基或雜環烧基取代；
RlRd皆獨立選自H、Cmo烷基、Cw鹵代烷基、c2_6烯 基、C：2·6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基 烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中 Ci-10烷基、Ci-6鹵代烷基、c2.6烯基、C2-6炔基、芳基、雜 芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷 基烷基及雜環烷基烷基各視情況經OH、胺基、鹵素、Ci.6 烷基、代烷基、代烷基、芳基、芳基烷基、雜 芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 或1^及1^連同其所連接之N原子一起形成一個4-、5-、 6-或7-員雜環烷基；
Re及獨立選自Η、Cmo烷基、Cu鹵代烷基、C2_6烯 基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基 烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中 C^o烷基、Cw鹵代烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、芳基、雜 芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷 基烷基及雜環烷基烷基各視情況經OH、胺基、函素、Cw 烷基、Ci_6鹵代烷基、代烷基、芳基、芳基烷基、雜 芳基：雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代；且 r為 0、1、2、3或 4。 119027.doc -42- 200808807 在一些實施例中，本發明化合物具有式IV :
IV 其中： cy係芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，各視情況經 1、2、3、4或 5個一W-Χ-Υ-Ζ取代； R1為 Η、〇r^SR5 ; r2為H、Cy烷基或Cl_6鹵代烷基； 各R5獨立為Η、Ci-6烷基、Cw鹵代烷基、c2-6烯基、C2 6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、環 烧基烷基、雜芳基烷基或雜環烷基烷基，其中Ci6烧基、 Ci·6自代燒基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基、環燒基、雜芳 基、雜環燒基、芳基烧基、環烧基烧基、雜芳基烧基及雜 玉衣烧基燒基各視情況經1、2、3、4或5個獨立選自以下之 取代基取代：鹵素、Cw烷基、C2_6烯基、c2-6炔基、Cl_6 鹵代烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、 N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、 0C(0)Rb 、0C(0)NRcRd 、NRcRd 、NRcC(0)Rb 、 NRcC(0)ORa、NRcS(0)2Rb、S(0)Rb、S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、及 S(0)2NRcRd ; G1及G2連同其所連接之碳原子一起形成一個視情況經 119027.doc -43- 200808807 1、2或3個-W&quot;-X&quot;-Y&quot;-Z&quot;取代之3_20員環烷基或雜環烧 基。 W、 W’及W”皆獨立選自不存在、Cl·6伸烷基、c2-6伸稀 基、c2_6伸炔基、Ο、S、NRe、CO、coo、CONRe、SO、 S02、SONReANReCONRf，其中Cb6伸烷基、C2-6伸烯基及 C2_6伸炔基各視情況經1、2或3個獨立選自鹵素、Qjj、r ^ 1-6 烧氧基、Ci·6鹵代烧氧基、胺基' Ci-6烷基胺基及c2-8二烧 基胺基之取代基取代； X、 X1及X·’皆獨立選自不存在、Cl-0伸烷基、C2-6伸烯 基、Cw伸炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其 中Ci_6伸烧基、C2·6伸浠基、C2·6伸快基、環烧基、雜芳基 及雜環烧基各視情況經1、2或3個獨立選自以下之取代基 取代：鹵素、CN、N02、〇H、Cb6烷基、Cb6鹵代烷基、 C2·8烷氧基烷基、Cw烷氧基、Cw鹵代烷氧基、c2-8烷氧 基烷氧基、環烷基、雜環烷基、C(0)〇Ra、C(0)NReRd、 胺基、Cw烷基胺基及C2_8二烷基胺基； γ、γ’及γ·，皆獨立選自不存在、Cl-6伸烷基、c2-6伸烯 基、C2-6伸炔基、〇、s、NRe、CO、COO、CONRe、SO、 S02、SONRe、及NReCONRf，其中Cb6伸烷基、c2_6伸烯基 及C2·6伸炔基各視情況經1、2或3個獨立選自鹵素、OH、 烷氧基、Cw鹵代烷氧基、胺基、Cl_6烷基胺基及C2-8 二烷基胺基之取代基取代； Z、Z’及Z&quot;皆獨立選自η、鹵素、CN、N02、OH、Cu烷 氧基、Cw鹵代烷氧基、胺基、Cl.6烷基胺基、C2_8二烷基 119027.doc -44- 200808807 胺基、Cw烧基、Cw烯基、c2-6炔基、芳基、環烷基、雜 芳基及雜環烧基，其中Cw烧基、C2-6烯基、c2_6炔基、芳 基、環烧基、雜芳基及雜環烷基各視情況經1、2或3個獨 立選自以下之取代基取代：鹵素、Cl-6烷基、C2-6烯基、 C2-6快基、Cw鹵代烧基、芳基、環烧基、雜芳基、雜環烧 基、CN、N〇2、〇Ra、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、 C(0)0R、〇C(〇)Rb、〇C(〇)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、 NR C(0)〇Ra、NRcS(0)2Rb、s(0)Rb、S(0)NRcRd、 S(〇)2Rb、及 S(0)2NRcRd ; 其中兩個連接至相同原子之_ W_x_ Y-Z視情況形成一個視 情況經1、2或3個-界，，1，，-丫，^，，取代之3-14員環烷基或 3-14員雜環烷基； 其中兩個連接至相同原子之_界，-又，-丫，_2：，視情況形成一 個視情況經1、2或3個_\¥&quot;-又&quot;-丫，，_2&quot;取代之3-14員環烷基 或3-14員雜環烷基； 其中-W-Χ-Υ-Ζ不為Η ; 其中-臂，-乂，1，-/，不為11; 其中-W&quot;_X&quot;-Y&quot;-Z&quot;不為 Η ; 各Ra係獨立選自Η、Cw烷基、Cl-6鹵代烷基、C2_6烯 基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中 Cu燒基、Ci6鹵代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、芳基、環 烧基、雜芳基及雜環烷基各視情況經OH、胺基、齒素、 Cl_6燒基、Ci·6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳 基烧基、環烷基或雜環烷基取代； 119027.doc -45· 200808807 各Rb係獨立選自Η、Ci-6烷基、Cb6鹵代烷基、c2-6烯 基、Cw炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基 烧基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中 。1-6烧基、（!；1.6鹵代烧基、〇2-6稀基、匚2-6快基、芳基、環 烧基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷 基烷基及雜環烷基烷基各視情況經OH、胺基、_素、Cw 烧基、代烷基、Cl_6_代烷基、芳基、芳基烷基、雜 芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； …及…皆獨立選自Η、Cmo烷基、Cw鹵代烷基、C2_6烯 基、CM炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基 烧基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中 Cno烷基、Cw鹵代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、雜 芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷 基烧基及雜環烧基烧基各視情況經〇H、胺基、幽素、（^_6 烧基、函代烷基、Cn6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜 芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 或Re及Rd連同其所連接之N原子一起形成一個4-、5-、 6-或7-員雜環烷基； 獨立選自Η、Cmo烷基、Ci_6鹵代烷基、&lt;：2-6烯 基、Cm炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基 烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中 C^o烷基、Ci-6鹵代烷基、c2-6烯基、C2_6炔基、芳基、雜 芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷 基烷基及雜環烷基烷基各視情況經〇H、胺基、函素、Cw 119027.doc -46- 200808807 烷基、Cw鹵代烷基、Cw鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜 芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代；且 v為0、1或2。 在一些實施例中，本發明化合物具有式Va或Vb :
Va
Vb 其中： 環B係稠合5或6-員芳基或雜芳基； Q1為 Ο、S、NH、CH2、CO、CS、SO、S02、OCH2、 SCH2、NHCH2、CH2CH2、CH=CH、C0CH2、CONH、 COO、SOCH2、SONH、S02CH2或 S02NH ; Q2 為 O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、S02、OCH2、 SCH2、NHCH2、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CONH、 COO、SOCH2、SONH、S02CH2或 S02NH ;
Cy係芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，各視情況經 119027.doc -47- 200808807 1、2、3、4或 5個-W-X-Y-Z取代； R1為 Η、OR5 或 SR5 ; R2為H、Cw烷基或Cw鹵代烷基； 各R5獨立為Η、Cu烷基、C卜6鹵代烷基、C2_6烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烧基、環 烷基烷基、雜芳基烷基或雜環烷基烷基，其中Cl_6烧基、 Cu鹵代烷基、C2·6烯基、C2·6炔基、芳基、環烷基、雜芳 基、雜環烷基、芳基烷基、環烷基烷基、雜芳基烧基及雜 環烷基烷基各視情況經1、2、3、4或5個獨立選自以了之 取代基取代·鹵素、Ci_6烧基、C2-6稀基、C2_6快基、C! 6 鹵代烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、cN、 N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、 0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、 NR C(0)ORa、NRcS(0)2Rb、S(0)Rb、S(〇)NRcRd、 S(0)2Rb、及 S(0)2NRcRd ; w、w’及w&quot;皆獨立選自不存在、Ci·6伸烷基、c2 6伸烯 基、C2-6伸炔基、Ο、S、NRe、C〇、c〇〇、c〇NRe、s〇、 S02、SONRe及N!TC0NRf，其中Ci-6伸烷基、〜伸烯基及 C2-6伸炔基各視情況經i、2或3個獨立選自鹵素、〇H、c卜6 烷氧基、c〗·6鹵代烷氧基、胺基、烷基胺基及二烷 基胺基之取代基取代； X、X及X皆獨立選自不存在、CM伸烷基、Gw伸烯 基、C2_6伸炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其 中&lt;^_6伸烷基、C2-6伸烯基、Cw伸炔基、環烷基、雜芳基 119027.doc -48- 200808807 及雜環烷基各視情況經1、2或3個獨立選自以下之取代基 取代：i素、CN、N02、OH、Cw烷基、Ci6鹵代烷基、 C2-8烷氧基烷基、Cw烷氧基、Ci·6鹵代烷氧基、c2-8烷氧 基烧氧基、環烷基、雜環烧基、C(〇)〇Ra、c(〇)NRcRd、 胺基、Cm烷基胺基及c2.8二烷基胺基； γ、γ’及Y’’皆獨立選自不存在、Ci 6伸烷基、Cw伸烯 基、C2-6伸炔基、Ο、S、NRe、CO、COO、c〇NRe、SO、 S〇2、SONRe、及NReC〇NRf，其中Cl-6伸烷基、C2 6伸烯基 及C2·6伸炔基各視情況經1、2或3個獨立選自鹵素、〇H、 Cw烷氧基、Cw鹵代烷氧基、胺基、Ci6烷基胺基及c28 二烷基胺基之取代基取代； Z、Z’及Z’·皆獨立選自η、鹵素、CN、N02、OH、Cu燒 氧基、Cw鹵代烷氧基、胺基、Cl_6烷基胺基、C28二烷基 胺基、Cw烧基、C2-6烯基、Gw炔基、芳基、環烷基 '雜 芳基及雜環烷基，其中Cl_6烷基、C2·6烯基、C2_6炔基、芳 基、環烧基、雜芳基及雜環烷基各視情況經1、2或3個獨 立選自以下之取代基取代：鹵素、Cl-6烷基、c2-6烯基、 CM炔基、Cw鹵代烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷 基、CN ' N02、〇Ra、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、 C(0)ORa、0C(0)Rb、〇C(〇)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、 NRcC(0)0Ra、NRcS(0)2Rb、s(0)Rb、S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、及 S(0)2NRcRd ; 其中兩個連接至相同原子之_W-X_Y_Z視情況形成一個 3-14員環烷基或3-14員雜環烷基，其視情況經1、2或3 119027.doc -49- 200808807 其中兩個連接至相同原子之_W,_X,_Y，_Z,視情況形成一 個視情況經1、2或3個_W&quot;_XI，_Y&quot;_Z&quot;取代之3_14員環烷基 或3-14員雜環烷基； 、兀土 其中-W_X-Y_z不為Η ; 其中-W，_X，-Y，-Z，f&amp;H; 其中-W&quot;-X，，-y&quot;-Z&quot;不為 η ; 各Ra係獨立選自Η、C, 6烷某、r ^ ,^ ^ 卜6玩丞 ci-6鹵代烷基、c2-6烯 基、Cw炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中 CN6烷基、Ci-6鹵代烧基、c2-6烯基、c：26炔基、芳基、環 烷基、雜芳基及雜環烷基各視情況經〇H、胺基、鹵素、 G-6烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳 基烧基、環烷基或雜環烷基取代； 各R係獨立選自Η、Cb6烷基、Cu鹵代烷基、c2 6烯 基、C2·6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基 烧基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中 Cu烧基、Cw鹵代烷基、C2-6烯基、c2_6炔基、芳基、環 烧基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷 基烧基及雜ί哀烧基烧基各視情況經OH、胺基、鹵素、Cl 烧基、&lt;^_6_代烷基、代烷基、芳基、芳基烷基、雜 芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 1^及Rd皆獨立選自Η、Cmo烷基、Cb6鹵代烷基、C2-6烯 基、C2_6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基 烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中 119027.doc -50- 200808807
Ci-i〇烧基、Ci-6鹵代烧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜 芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環燒 基烷基及雜環烷基烷基各視情況經OH、胺基、鹵素、c 烧基、Cw鹵代烧基、Cl _6鹵代烧基、芳基、芳基烧基、雜 芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 或Re及Rd連同其所連接之N原子一起形成一個4-、5-、 6-或7-員雜環烷基；
RlRf皆獨立選自Η、Cl-1〇烷基、Cl-6鹵代烷基、C2-6歸 基、Cw炔基、芳基、雜芳基、環烧基、雜環烧基、芳基 烧基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中 Cmo燒基、cN6鹵代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、芳基、雜 芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷 基燒基及雜環烷基烷基各視情況經OH、胺基、_素、Cl_6 烧基、Cw齒代烷基、cle6i代烷基、芳基、芳基烷基、雜 芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代；且 q為〇或1 ; v為0、1或2 ; 『為0、1或2 ; s為0、1或2 ;且 1^s之和為〇、。 在一些實施例中，本發明化合物具有式VI : 119027.doc -51 - 200808807
VI 其中： Q1 為 Ο、S、NH、CH2、CO、CS、SO、S02、OCH2、 SCH2、NHCH2、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CONH、 COO、SOCH2、SONH、S02CH2或 S02NH ; Q2 為 O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、S02、OCH2、 SCH2、NHCH2、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CONH、 COO、SOCH2、SONH、S02CH^S02NH ; Q3及Q4皆獨立選自CH及N ; q為0或1 ; v為0、1或2 ; r為0、1或2 ; s為0、1或2 ; 1^與3之和為〇、1或2 ;且
Cy、Ri、R2、W，、W，，、X，、X&quot;、Y，、Y&quot;、Z，及 Z，1 具有 本文中所定義之意義。 在一些實施例中，本發明化合物具有式VII : 119027.doc -52- 200808807
其中： Q1 為 Ο、S、NH、CH2、CO、CS、SO、S02、OCH2、 SCH2、NHCH2、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CONH、 COO、SOCH2、SONH、S02CH2或 S02NH ; Q2 為 O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、S02、OCH2、 SCH2、NHCH2、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CONH、 COO、SOCH2、SONH、S02CH2或 S02NH ; Q3及Q4皆獨立選自CH及N ; r為0、1或2 ; s為0、1或2 ; r與s之和為0、1或2 ;且
Cy、R1、R2、W，、W&quot;、X*、X’’、Y，、Y&quot;、Z*及 Z&quot;具有 本文中所定義之意義。 在一些實施例中，本發明化合物具有式VIII :
其中： 119027.doc -53 - 200808807 Q1為 Ο、S、NH、CH2、CO、CS、SO、S02、OCH2、 SCH2、NHCH2、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CONH、 COO、SOCH2、SONH、S02CH2或 S02NH ; Q2為 O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、S02、OCH2、 SCH2、NHCH2、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CONH、 COO、SOCH2、SONH、S02CH2或 S02NH ; Q3及Q4皆獨立選自CH及N;且
Cy、Ri、R2、W，、W，丨、X，、X&quot;、Y*、Ylf、Z丨及 Z，丨具有 本文中所定義之意義。 在一些實施例中，R1及R2中至少之一不為Η。 在本發明說明書各處，本發明化合物之取代基係以群組 或以範圍揭示。特定而言，本發明意欲包括該等群組及範 圍之每一個及所有的單獨亞組合。舉例而言，術語&quot;Cw烷 基’’特定而言意欲個別地揭示甲基、乙基、C3烷基、C4烷 基、C5烷基、及C6烷基。 對於本發明其中一變量出現多次之化合物而言，每一變 量可係選自定義該變量之馬庫西群組（Markush group)之不 同部分。舉例而言，當闡述一結構具有兩個同時存在於相 同化合物上之R基團時；該兩個R基團可代表選自針對R所 定義馬庫西群組之不同部分。在另一實例中，當一視情況 多次取代基指定為以下形式時：
119027.doc -54- 200808807 則’應睁解’取代基R可在該環上出現s次，且R每次出現 時可係不同部分。此外，在以上實例中，應將變量T定義 成包括氫，例如當T說成CH2、NH等時，任何浮動取代基 (例如以上實例中之R)皆可取代該T之氫以及該環任何其他 非可變組份中之氫。 進一步期望本發明化合物係穩定的。本文所用”穩定，，係 才曰一健壯至足以自反應混合物以有用的純度分離、且較佳 能夠調配成有效治療劑之化合物。 進一步應瞭解，本發明為清楚起見而描述於分開實施例 内谷中之某些特徵亦可在一單獨實施例中組合提供。相 反’本發明為簡潔起見描述於單獨實施例内容中之各個特 被也可單獨提供或以任何適當再組合提供。 衍” cr η員（其中n為整數）通常闡述一部分中環形成原子 之數目’其中環形成原子之數目為η。舉例而言，六氣。比 啶基係員雜環烷基環之實例且1，2,3,4-四氫-萘係1〇_員環 烷基之實例。 又 本文所用術語&quot;烷基，，意欲指直鏈或具支鏈飽和烴基團。 實例烷基包括甲基（Me)、乙基（Et)、丙基（例如，正_丙美 及異丙基）、丁基（例如，正_丁基、異丁基、第三·丁基）、 戊基（例如11正-戊基、異戊基、新戊基）、及諸如此類^烷 基可包含1-約20、2_約20、1-約1〇、1-約8、卜約6、〖約* 或1-約3個碳原子。術語，，伸烷基&quot;係指二價烷基連接基團。 本文所用”烯基”係指具有一或多個雙碳_碳鍵之烷基。實 例烯基包括乙烯基、丙烯基、環己烯基、及諸如此類。術 119027.doc •55- 200808807 語”伸烯基”係指二價連接烯基。 本文所用’’炔基&quot;係指具有一或多個三碳_碳鍵之烷基。實 例炔基包括乙炔基、丙炔基、及諸如此類。術語，，伸炔基，， 係指二價連接炔基。 本文所用’’鹵代烷基”係指具有一或多個鹵素取代基之烷 基。實例鹵代烷基包括CF3、c2f5、CHF2、ccl3、CHC12、 C2C15、CH2CF3、及諸如此類。 本文所用&quot;芳基&quot;係指單環或多環（例如，具有2、3或4個 稠合環）芳族烴，例如，笨基、萘基、蒽基、菲基、二氫 節基、節[及諸如此類。在一些實施例中，芳基具有6 至約20個碳原子。 本文所用&quot;環烷基&quot;係指非芳族環狀烴，其包括環化烷 基、烯基、及快基。環燒基可包括單·或多環（例如，具有 2、3或4個稠合環)環系統以及螺環系統。環烷基之環形成 碳原子可視情I喊代或韻取代。㈣環絲包括環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊婦基、環己 =、環己二烯基、環庚三稀基、降㈣基、降蔽燒基、 I 土及邊如此類。環㈣之定❹Μ 括者係“一或多個稠合(即，具有一共 環之芳族環之部分，例如戊eΛ β 衣烷基 基衍生物、及諸如此類。切、己烧之苯并或㈣ 具有至少一個雜原子環成員 。雜芳基包括單環及多環（例 統。雜芳基之實例包括（但不 本文所用”雜芳基，，基圏係指 (例如硫、氧或氮）之芳族雜環 如，具有2、3或4個稠合環）系 119027.doc -56 - 200808807 限於）咐*啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三嗪基、呋喃 基、喹琳基、異喹淋基、嗟吩基、咪唑基、嗟唑基、。引蜂 基、咄咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并嗟 σ坐基、異σ惡唾基、β比n坐基、二ϋ坐基、四σ坐基、。引唾基、 1，2,4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑 基、本并咪嗤基、二氫4丨u朵基、及諸如此類。在一些實施 例中’該雜芳基具有1至約20個碳原子，且在其他實施例 中約3至約20個碳原子。在一些實施例中，該雜芳基包含3 至約14、3至約7或5至6個環形成原子。在一些實施例中， 该雜芳基具有1至約4、1至約3或1至2雜原子。 本文所用”雜環烷基&quot;係指其中一或多個環形成碳原子係 雜原子（例如〇、N或S原子）之非-芳族雜環。雜環烷基可為 單或多環（例如，稠合及螺系統二者）。實例，，雜環烷基，，基 團包括嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻 %基、2,3-二氫苯并呋喃基、丨，弘苯并間二氧環戊烯基、 苯并-1，4-二氧雜環己烷、六氫吡啶基、吡咯啶基、異噁唑 琳、異嗟唾絲、^线基…惡㈣基κ咬基、味吐 啶基、及諸如此類。雜環烷基之環形成碳原子及雜原子可 2情2經氧代或硫代取代。雜環烷基之定義中亦包括者係 八# a或夕個稠合（即，具有一共用鍵）至該非芳族雜環環 #、裒的分，例如苯二甲醯亞胺基、萘二甲醯亞胺 雜I之笨并衍生物（例如二氫吲哚及亦二氫吲哚基 團）、在一些實施例中，該雜環烷基具有1至約20個碳原 子且在其他實施例中約3至約20個碳原子。在一些實施 119027.doc -57- 200808807 例中，該雜環燒基包含3至約14、3至約7或⑴個環形成 原子在—些實施例中’該雜環烷基具有1至約4、1至約3 或1至2個雜原子。在—些實施例中，該雜環烧基包含0至3 個雙鍵纟-些實施例中，該雜環烧基包含〇至2個三鍵。 本文所用&quot;函代&quot;或&quot;齒素&quot;包括敗、氣、漠、及破。 本文所用烷氧基&quot;係指_〇•烷基。實例烷氧基包括曱氧 基、乙氧基、丙氧基（例如’正_丙氧基及異丙氧基）、第 三-丁氧基、及諸如此類。 本文所用自代烧氧基&quot;係指办函代烧基。一實例齒代 烷氧基為ocf3。 本文所用，，燒氧基烧基”係指經燒氧基取代之烧基。烧氧 基烷基之一個實例係-CH2-〇ch3。 本文所用，氰基烧基”係指經氰基取代之烧基。氣基烧基 之一個實例係_CH2-CN。 ，文所用”烧氧基烧氧基，，係指㈣氧基取代之烧氧基。 烷氧基烷氧基之一個實例係-OCH2CH2-OCH3。 本文所用芳基烷基”係指經芳基取代之烷基且，，環烷基 烧基’’係指經環燒基取代之烧基。—實例芳基烧基係节 基。本文所用”芳基烯基&quot;係指經芳基取代之烯基且&quot;芳基 炔基π係指經芳基取代之炔基。 本文所用雜芳基烷基”係指經雜芳基取代之烷基，且 &quot;雜環烷基烷基”係指經雜環烷基取代之烷基。本文所用 &quot;雜芳基烯基”係指經雜芳基取代之烯基且，，雜芳基炔基，，係 指經雜芳基取代之炔基。 119027.doc -58- 200808807 本文所用”胺基”係指nh2。 本文所用”烧基胺基&quot;係指經烧基取代之胺基。 本文所用”二烷基胺基&quot;係指經兩個烷基取代之胺基。 本文所用”二烷基胺基羰基&quot;係指經二烷基胺基取代之羰 基。 本文所用”二烷基胺基羰基烷氧基”係指經羰基取代之烷 氧基（烷氧基）基團，該羰基進而經二烷基胺基取代。 本文所用”環烷基羰基（烷基）胺基”係指經羰基取代（在該 烷基胺基之N原子上）之烷基胺基，該羰基進而經環烷基取 代。術語&quot;環烷基羰基胺基&quot;係指經羰基取代（在該胺基之N 原子上）之胺基，該羰基進而經環烷基取代。術語&quot;環烷基 烷基羰基胺基&quot;係指經羰基取代（在該胺基之N原子上）之胺 基，該羰基進而經環烷基烷基取代。 本文所用”烷氧基羰基（烷基）胺基”係指在烷基胺基之N 原子上經烷氧基羰基取代之烷基胺基。術語”烷氧基羰基 胺基π係指在胺基之N原子上經烷氧基羰基取代之胺基。 本文所用&quot;烷氧基羰基π係指經烷氧基取代之羰基[-C(O)-]。 本文所用”烷基磺醯基”係指經烷基取代之磺醯基 [4(0)2-]。術語&quot;烷基磺醯基胺基’’係指經烷基磺醯基取代 之胺基。 本文所用&quot;芳基磺醯基’’係指經芳基取代之磺醯基 [-S(0)2-]，即-S(0)2-芳基。 本文所用&quot;二烷基胺基磺醯基’’係指經二烷基胺基取代之 磺醯基。 119027.doc -59- 200808807 本文所用&quot;芳基炫氧基&quot;係指芳基烧基。芳基烧氧基 之一實例係苄基氧基。 本文所用，，環烷氧基&quot;係指環垸基。環烷氧基之一實 - 例係環戊氧基。 • 本文所用Π雜環烷氧基，，係指-0-雜環烷基。 本文所用芳氧基’’係指芳基。芳氧基之一實例係苯 氧基。術芳氧基烷基”係指經芳氧基取代之烷基。 本文所用&quot;雜芳氧基，，係指-〇-雜芳基。一實例係吡啶基 氧基。術浯’’雜芳氧基烷基”係指經雜芳氧基取代之烷基。 本文所用”醯基胺基”係指經烷基羰基（醯基）取代之胺 基。術語’’醯基（烷基）胺基&quot;係指經烷基羰基（醯基）及烷基 取代之胺基。 本文所用”烷基羰基”係指經烷基取代之羰基。 本文所用’’環烧基胺基魏基&quot;係指經胺基取代之幾基，該 胺基進而經環烷基取代。 本文所用”胺基羰基”係指經胺基取代之羰基（即， CONH2)。 本文所用”羥基烷基&quot;係指經羥基取代之烷基。一實例 . 係-CH2OH。 / 本文所用&quot;烷硫基&quot;係指-s_烷基，且”甲硫基”係 指-S_CH3。 本文所用”烷基羰基氧基”係指經羰基取代之氧基，該羰 基進而經烧基取代，[即，-〇-C(0)-(烧基）]。 本文所用術語&quot;取代（substitute)”或π取代（substitution)”係 119027.doc -60- 200808807 指用非氫部分代替氫。 本文所用術語&quot;視情況經取代&quot;係指彼取代係可選的且因 此包括未經取代及經取代原子及部分二者。&quot;經取代&quot;原子 或部分表示指定原子或部分上之任何氣可經選自所示取代 基之基團取代，條件是不超過指定原子或部分之正常價， 且該取代產生穩定化合物。舉例而言，若甲基（即， 視情況經取代，則碳原子上的3個氫皆可經取代基取代。 本文所述化合物可不對稱（例如，具有_或多個立構中 心除非另有說曰月’否則所有立體異構體（例如對映異構 體及非對映異構體）皆期望。本發明包含經不對稱取㈣ 原子之化合物可分離成光學活性或外消旋形式。關於如何 自光學活性起始材料製備光學活性形式之方法已為該項技 術所係指，例如藉由外消旋混合物之解析或藉由立體選擇 性合成。稀烴之許多幾何異構體、C=N雙鍵、及諸如此類 亦可存在於本文所述化合物中，且所有該等穩定異構體皆 涵蓋於本發明中。闡述本發明化合物之順式及反式幾何里 構體且可分離成異構體混合物或成單獨的異構體形式。 化合物外消旋混合物之解析可藉由該項技術中習知若干 方法中任一種來實施。一種實例方法包括使用為光學活性 鹽形成有機酸之對掌性解析酸分段再結晶。用於分段再结 晶方法之適宜解析酸係（例如）光學活性酸，例如酒石酸、 二乙醯基酒石酸、二苯甲酿基酒石酸、扁桃酸、頻果酸、 乳酸之D及L形式或各種光學活性樟腦續酸（例如卜棒腦確 酸）其他適用於分段再結晶方法之解析劑包括W基节基 119027.doc •61 - 200808807 胺（例如，S及R形式，或非對映異構體純形式）、2_苯基甘 胺醇、降麻黃、麻黃驗、N_甲基麻黃驗、環己基乙基胺、 1，2-二胺基壞己烷、及諸如此類之立體異構純形式。 外消旋混合物之解析亦可藉由在裝填有光學活性解析劑 (例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸）之管柱上洗脫來實 施。適宜洗脫溶劑組合物可有熟悉該項技術者來確定。 本發明化合物亦包括互變異構體形式。互變異構體形式 係由單鍵與相鄰雙鍵之調換連同伴隨的質子遷移而形成。 互變異構體形式包括質子移變互變異構體，其係具有相同 經驗式及總電荷之同分異構質子化狀態。實例質子移變互 變異構體包括酮·婦醇對、酿胺亞胺基酸對、内酿胺·内酿 亞胺對、醯胺-亞胺基酸對、烯胺-亞胺對、及其中一個質 子佔據亦雜環系統之兩個或以上位置之環狀形式(例如，、 1H:及瓜味唾、1Η— 2Η·及购，2,4_三唾、1H_及2H_異 =朵、及mu比唾。互變異構體形式可保持平衡或形 式糟由適宜取代空間上固定於一種。 本發明化合物亦可包括中間體或最終化合物中出現的原 子的所有同位素。同位素包括彼等具有相同原子序數 同質量數之原子。舉例而言，氣同位素包括氣及氛。— 本發明化合物意欲包括具有穩定結構之化合物。本文所 穩定化合物&quot;及&quot;穩定結構&quot;意欲闡述一種健壯至足以自 應處合物以有用的純度分離並調配成有效的治療劑之化 合物。 本文所用術語&quot;化合物,，意欲包括所緣示結構之所有立體 119027.doc -62- 200808807 異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。 所有化合物及其醫藥上可接受之鹽亦意欲包括溶合或水 合形式。 在二實知例中’本發明化合物及其鹽係實質上經分離 的。&quot;實質上經分離”係指將該化合物至少部分地或實質上 自其形成聽社環境中分離出。部分分離可包括（例如） 富含本發明化合物之組合物。實質上分離可包括含有至少 、、勺50重里/〇、至少約6〇重量％、至少約几重量％、至少約 80重里/〇、至；約9〇重量％、至少約％重量。、至少約97 重畺/〇或至 &gt;'、力99重i %本發明化合物或其鹽之組合物。 用於刀離化a 4勿及其鹽之方法在該項技術中已為人們所習 知。 本文所採用短語”醫藥上可接受，，係指彼等在合理地醫學 移斷範驁内適於與人類及動物組織接觸使用而無過度毒 性、刺激性、過敏反應或其它問題或倂發症、與合理地效 益/風險比相稱之化合物、材料、組合物、及/或劑型。 本發明亦包括本文所述化合物之醫藥上可接受之鹽。本 文所用’’醫藥上可接受之鹽”係指所揭示化合物之衍生物， 其中母體化合物係藉由將現有酸或鹼部分轉化成其鹽形式 來進行改良。醫藥上可接受之鹽的實例包括（但不限於）鹼 性殘基（例如胺）所形成之無機酸鹽或有機酸鹽、酸性殘基 (例如羧酸）所形成之鹼性鹽或有機鹽、及諸如此類。本發 明醫藥上可接受之鹽包括自（例如）無毒無機酸或有機酸所 形成母體化合物之常用無毒鹽或第四銨鹽。本發明醫藥上 119027.doc -63 - 200808807 可接受之鹽可由藉由常用化學方法自包含鹼性或酸性部分 之母體化合物來合成。一般而言，可藉由使該等化合物之 游離酸或鹼形式與化學計量量之合適鹼或酸在水或有機溶 劑或二者之混合物中反應來製備該等鹽；一般而言，較佳 者係諸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水培 養基。適宜鹽之列表可在Remington’s Pharmaceutical Sciences{% ， Mack Publishing Company， Easton， Pa·， 1985，第 1418 頁）及 Jowrna/ o/P/zarmacewi/ca/ 2 (1977))中發現；其各以引用的方式全部倂入本文。 本發明亦包括本文所述化合物之前藥。本文所用”前藥” 係指當投與哺乳動物受試者時釋放活性母體藥物之任何共 價鍵結載體。前藥可藉由以修飾在常規操作或在活體内解 離成母體化合物之方式修飾化合物中存在之官能團來製 備。前藥包括其中羥基、胺基、巯基或羧基鍵結至任何當 投與哺乳動物受試者時解離分別形成游離羥基、胺基、酼 基或羧基之基團的化合物。前藥之實例包括（但不限於）本 發明化合物中醇及胺官能團之乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯 衍生物。前藥之製備及用途討論於T. Higuchi及V. Stella之 ’’Pro-drugs as Novel Delivery Systems，’’（A.C.S. Symposium Series之第 14卷）及 Bioreversible Carriers in Drug Design(編 者 Edward B, Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987)，二者皆以引用的方式全部倂入 本文中。 合成 119027.doc -64- 200808807 本發明之新m合物可以熟悉有機合成技術者習知之各 種方式來製備。本發明化合物可使用下文缓闡述之方法、 連同合成有機化學技術中習知之合成方法或熟悉該項技術 者所瞭解關於其之變體來合成。 本I月化合物可自容易獲得之起始材料使用以下普通方 法及私序來製備。應瞭解，纟中給出典型或較佳製程條件 Y即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力 等）；除非另有說明，否則亦可使用其他製程條件。最佳 反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變，但該等條件可 由熟悉該項技術者藉由常規最優化程序來確定。 本文所述製程可根據該項技術習知之任何適宜方法進行 監測。舉例而言，產物形成可藉由光譜方法（例如核磁共 振譜（例如，1Η或13C NMR)、紅外光譜（IR)、分光光度測 定法（例如，UV-空間）或質譜法）或藉由層析法（例如高效液 相層析法（HPLC)或薄層層析法）來監測。 化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。是 否需要保護及去保護、及適宜保護基團之選擇可由熟悉該 項技術者容易地確定。保護基團化學可在（例如）Greene等 k 之 Protective Groups in Organic Synthesis{^2Wi，WiUy &amp; Sons，1991)中發現，其以整體引用的方式倂入本文中。 本文所述方法之方法可在適宜溶劑中實施，其可容易地 藉由熟悉有機合成者選擇。適宜溶劑可係與起始材料（反 應物）、中間體或產物在實施反應之溫度下（即，可介於溶 劑之凝固溫度至該溶劑之沸點溫度間之溫度）實質上不反 119027.doc -65- 200808807 應者。一給定反應可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物 中實施。視一具體反應步驟而定，可選擇用於該具體反應 步驟之適宜溶劑。 本發明化合物可使用（例如）下文所闡述之反應途徑及技 術來製備。 式1-2之一系列曱醯胺可藉由方案丨中所列示之方法來製 備。羧酸1-1可在適宜肽偶合劑之存在下且在適宜鹼（例如 苐二胺[例如’三乙基胺（EhN或TEA)、二異丙基乙基胺 (iPhNEt或DIPEA)、吡啶、及/或二甲基胺基吡啶 (DMAP)])之存在下偶合至適宜胺HNR3R4，獲得合意產物 1-2。適宜偶合劑之一些非限制性實例包括^匕羰基二咪 。坐、N-(二曱基胺基丙基）-N，-乙基碳化二亞胺、苯并三峻_ 1-基氧基-卷（一甲基胺基）鱗六氟磷酸鹽及丙烧膦酸肝。 δ亥偶合反應可在適宜有機溶劑中實施。一些適宜有機溶 劑包括極性有機溶劑，例如醇（例如，甲醇、乙醇或丙醇） 或四氫呋喃（THF)。一些適宜有機溶劑包括非質子溶劑。 一些適宜有機溶劑包括極性非質子有機溶劑，例如ν，ν•二 甲基甲醯胺（DMF)、四氫呋喃（Thf)、二甲亞砜（1)熥8〇)或 二氣甲烧。 或者，酸1-1可轉化成更具反應性酸衍生物，例如醯基 氯、酯或（混合）酸酐，且該酸衍生物可視情況經分離。該 酸衍生物可進一步與合意胺HNR3R4在適宜鹼（例如三乙基 胺或°比σ定）之存在下反應，產生相應醢胺U。 119027.doc -66 - 200808807 方案1 本 Cy hnr3r4 BOP，iPr2NEt，CH2C12 1-1
式2-3(其中R2為烷基、芳基烷基或諸如此類）之一系列羧 酸可藉由方案2中所列示之方法來製備。在適宜鹼（例如氫 化鈉）且在適宜溶劑（例如DMS0)之存在下心經取代之甲基 酯2-1利用烷基溴或烷基碘烷基化，獲得經 單-烧基化之羧酸酯2_2。羧酸酯2-2之鹼性水解給出相應的 羧酸2_3。 方案2 〇 H3C、〇 LDA，THF，R2Br⑴ Cy ' 2-1
式3-3(其中R1及R2可為烷基、芳基烷基或諸如此類）之一 系列羧酸可藉由方案3中所列示之方法來製備。α-經取代 乙腈3_1可用適宜鹼例（如氫化鈉）及烷基溴或烷基碘（R2Br 或R2I)在適宜溶劑（例如DMF)中處理，獲得二取代之腈 3口2。腈3_2之鹼性水解獲得相應羧酸3-3。 方案3
Ri^CN R2Br(l), NaH, DMF CN _ R^.C02H &quot; R2 乙二醇 R2 3-1 3-2 3-3 119027.doc •67- 200808807 式4-6(其中R5為烷基、芳基烷基或諸如此類）之一系列酸 可藉由方案4中所展示之方法合成。醯基氯4-1可與氰化物 鹽（例如’ KCN)反應獲得化合物4-2。化合物4-2之氰基可 在酸性條件（例如在鹽酸之存在下）下水解以獲得相應羧酸 且該羧酸可然後經受酯化（例如在醇及HC1之存在下）以產 生α-酮酯4-3。當經受適宜還原條件（例如釕或铑催化氫化） 時，酮4-3可被還原成醇4-4。醇4-4可然後烷基化（例如用 R5Br)並然後水解以獲得相應酸4-6。 方案4
或者，具有式5-4之酸可如方案5中所繪示自趁製 備。醛5-1可利用氰化鈉或氣仿在鹼（例如，氫氧化納）及相 轉移試劑（例如，第四銨鹽）之存在下處理以分別獲得α•經 基腈中間體或α-羥基三氯曱烷中間體。兩種中間體皆可在 在酸或鹼之存在下水解以提供α-羥基酸5-2。然後α-輕基酸 5-2可利用R5Br或R5I(其中R5為烷基、芳基烷基或諸如此 類）烷基化，且經烷基化5-3進一步水解，獲得酸5-4。 119027.doc -68- 200808807 方案5 o CHCI3, NaOH 然後 NaOH, Η20 R5、 Cy人 Η-_^ χ , 或 NaCN 然後 NaOH，H20 Cy C〇2hl 〇Υ 〇 5-1 5-2 5-3 Ο Λτ0^5'
LiOH
Cy
OH 0 5-4 式6-4之一系列酸可根據方案6製備。a_酮酯與適宜格 氏試劑（Grignard reagent)R2MgBr(其中R2為烷基、芳基烷 基、環烧基或諸如此類）或烷基鋰試劑R2Li反應，獲得化 合物6-2。化合物6-2可使用烷基鹵化物r5x!(其中R5為烷 基、芳基烷基或諸如此類；且χι係氣、溴或碘）且在適宜 鹼（例如氫化鈉）之存在下烷基化以產生醚-酯6-3。醚-酯6_3 可進一步在適宜條件（例如，在Li〇H之存在下）下水解，獲 得酸6_4。 方案6
式7-2(其中Rx為適宜取代基，例如烷基、鹵代烷基、環 烧基或芳基；U為例如CH2、〇、NMe、NBoc等；η為例如1 或2’m為例如〇、1或2;tl為〇、1、2等）之一級胺可自適 宜環狀酮7-1根據各種方法（一種係如方案7中所示）製備。 酮7-1可利用銨甲醯胺經受還原胺化以獲得胺7_2。 119027.doc -69- 200808807 方案7
7-1
nh2 NH4+HCOf Pd，MeOH，H20 或者’如方案8中所示，一、級胺Μ與方案7中之7_2相 同）可自相應醇8-m由甲續酸化來製備，隨後將甲確酸醋 8-2轉化成相應疊氮化物8_3，將疊氮化物8_3還原時獲得合 意一級胺8·4。 方案8
根據方案9，式9-2(其中Rx為適宜取代基，例如烧基、 函代烧基、環烷基或芳基；U為例如CH2、0、NMe、NBoe 4，η為例如1或2，m為例如0、1或2 ; tl為0、1、2等）之 二級胺可自適宜環狀胺9-1與適宜醯基氯R，COCl(其中R，為 例如烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基 或諸如此類）反應、隨後還原相應的醯胺中間體來製備。 具有式9-4之二級胺可自酮9-3利用適宜胺R，NH2之還原 胺化來製備，如方案9中所述。 119027.doc -70- 200808807
9-1 方案9 NH〇 一 Cl 然後，BH3 SMe2 R， (Rx)ti
9-2 NH- (Rx)ti u ：0 R·—NH2 /)m
Pd，MeOH，H20 (Rx)ti
9-4 ，nh—r， 9-3 一系列3-經取代吼咯啶1〇-3及1〇-5可藉由方案i〇中所列 示之方法來製備（其中R，為例如，_W，_X，_Y，_Z,)。化人物 10-1可用有機鐘R’Li或袼氏試劑R’MgBr處理，以獲得醇 10-2。10-2之Boc保護基團可藉由用TFA處理去除，以獲得 3-經取代吡咯啶10-3。或者，醇10-2可用HC1處理以獲得烯 烴，當烯烴10-4氫化時獲得3_經取代吡咯啶1〇_5。 方案10
Boc〆 ^ ^=0 R'MgBr/LiR'
OH
TFA 10-1 THF或醚
Boc〆·〜R， 10-2 ch2ci2/h2o HN、 .OHR， 10-3 N、a〇H hci
Boc，〜R， 10-2 HN、 R· 10-4
H2/Pd/C HN、 R· 10-5 法 一系列3-經取代吡洛啶29可藉由方案11中所列示之方 119027.doc -71- 200808807 來製備（其中Ar為芳族部分，即視情況經一或多個諸如鹵 素、燒基等取代基取代之芳基或雜芳基）。按照烯烴ll-ι首 先與視情況經取代芳基溴或視情況經取代雜芳基溴ArBr之 pd催化偶合反應、隨後再實施氫化之順序進行反應可獲得 合意的3-經取代吡咯啶ii_2。 方案11
Ar
Cbz~N^jJ 1, Ar-Br, Pd(OAc)2 2, H2j Pd/C 11-1 一系列3-羥基-4-經取代。比咯啶12-3可藉由方案12中所列 不之方法來製備（其中Ar為芳族部分，即視情況經一或多 個諸如鹵素、烷基等取代基取代之芳基或雜芳基）。烯烴 12-1可與WCPBA反應獲得相應環氧化物，其用有機鋰ArLi 或格氏試劑ArMgBr在路易士酸（Lewis acid)(例如Al(Me)3) 之存在下處理時獲得醇12-2。化合物12-2之氫解獲得合意 胺12-3 。 方案12
Cbz
12-1 1, mCPBA, CH2CI2 —^ Cbz— 2, ArLi/ArMgBr, AIMe3
12-2
12·3 一系列3,3-二-經取代咄咯啶或六氫吡啶13-4可藉由方案 13中所列示之方法來製備（Ar為例如視情況經取代之芽義 或雜芳基，η為1或2且m為1或2)。酮13-1可用適宜魏梯希 試劑（Wittig reagent)處理以獲得烯烴化合物13_2。烯煙化 119027.doc -72- 200808807 合物13-2與有機銅酸鹽A^CuLi反應獲得相應的1A加成產 物13 3化合物之Cbz保s蒦基團可藉由氫化解離，以 提供合意的3,3-二-經取代吡咯啶或3,3_二·經取代六氫吡啶 13,4 〇 方案13
13-1
Cbz_N〜r〇 J^ttigRxn&gt; cb2_N.
13-2
Ar2CuLi
13-3 m:1, 2, n:1,2
H2, Pd/C
13-4 C02Me 吼口各啶14_4可根據方案14· μ甘一 化鎂之卩1、隹—h μ 方土八4·1與異丙基溴 化鎮之間進仃齒素金屬交換，隨後與仰。c 14-2反應，提供螺内酯14_3 匕 吝&amp;八立 ”内自曰14-3酸性解離Boc基團 時產生合思。比洛咬14-4。 方案14
14-1
119027.doc -73- 200808807 吡咯啶15-4可根據方案丨5中所列示之方法製備。羧酸 15_1用正-丁基鐘（n-BuLi)或2,2,6,6-四甲基六氫吡啶鋰 (LTMP)鄰位鐘化，隨後所得有機鋰與；V-Boc_3_氧代-吡洛 啶15-2反應產生螺内酯15-3，其酸性解離b〇c基團時提供 合意nfcb洛17定15 _ 4。 方案15
一系列化合物16_5可藉由方案16中所列示之方法來製 備。化合物16-1可以先前所闡述之標準方式烷基化（其中 RBr或RI，其中R2為烧基、芳基烧基、環烧基或諸如此 類）’獲得合意的烧基化產物16-2。43的兩個苄基（Bn)可夢 由氫化去除以獲得去保護化合物16-3。利用一級或二級胺 HNR3R4處理化合物16-3可獲得醯胺16_4。16-4之游離經基 可精由吊規方法轉化成各種鱗類似物16-5，其中R可為炉》 基、芳基、環烷基、芳基烷基或其他適宜基團。 119027.doc -74- 200808807
BnO
16-1
方案16 0Bn R2Br(l), NaH, DMF R2
OBn H2, Pd/C 16-2
HO R2
16-3
BnO*
nr3r4 一系列化合物17-3(其中Ar為芳基或雜芳基，其可視情 況經一或多個諸如_素、烷基等取代基取代）可藉由方案 17中所列示之方法來製備。酚17-1可轉化成相應的三氟甲 磺酸酯17-2，其可利用闘酸ArB(OH)2或其衍生物進行Pd催 化Suzuki偶合，獲得化合物17-3。 方案17 R1 R2 R1 R2 ^?Vnr3r4 Tf2〇 -ί^ννΝΚ3β4 Η〇 TfO 17-1 17-2
ArB(OH)2
Pd(OAc)2 一系列化合物18-2(其中Ar為芳基或雜芳基，其視情況 經一或多個諸如鹵素、烧基等取代基取代）可藉由方案18 中所列示之方法來製備。酚18-1之游離OH基團可與_酸 ArB(OH)2或其衍生物偶合，直接獲得芳基或雜芳基醚偶合 119027.doc -75- 200808807 產物18-2。 方案18 Α「Β(〇η)2
NR3R4 R1 R2 x^Pvnr3r4 18-1 。#系幻雜％烷基-或雜環烷基烷基-醚化合物19_4及 可藉由方案19中所列示之方法來製備。游離酚”]可用各 種三1甲續酸雜環院基S|19_2或雜環烧総基_化物叫 處理以刀別獲得雜環烷基_或雜環烷基烷基_醚化合物Μ、 及19-5 〇 方案19
R1 R2
NR3R4 K2C03, DMF U = O, NMe, etc 方法 本毛月化a物可調節1 1 PHSD 1之活性。術語”調節”係指 增加或降低酵素活性之能力。因&amp;，本發明化合物可藉由 使酵素”本文所闌述之任何一種或多種化合物接觸用於調 即llpHSDl之方法。纟一些實施{列中，本發明化合物可作 119027.doc -76- 200808807 為llpHSDl抑制劑。在其他實施例中，本發明化合物可藉 由投與調節量的本發明化合物用於在需要酵素調節之個體 中調節lipHSDl活性。 本發明進一步提供抑制細胞中皮質酮至皮質醇之轉化戋 抑制細胞中皮質醇之產生之方法，其中至皮質醇之轉化或 其產生係至少部分地由11PHSD1活性調節。量測皮質酮成 為皮貝醇及皮質醇成為皮質g同之轉化速率的方法、以及量 測細胞中皮質酮及皮質醇之含量的方法在該項技術中已為 人們所習知。 本發明進一步提供藉由使細胞接觸本發明化合物增加該 細胞胰島素敏感性之方法。量測胰島素敏感性之方法在該 項技術中已為人們所習知。 本發明進一步提供治療個體（例如，患者）中與upHsDi 之活性或表現（包括活性異常及過表現）有關之疾病的方 法，該方法係將治療有效量或劑量之本發明化合物或其醫 藥組合物投與需要該治療之個體。實例疾病可包括任何直 接或間接與酵素之表現或活性有關之疾病、病症或病狀。 與11PHSD1有關之疾病亦可包括任何可藉由調節酵素活性 來預防、改善或治癒之疾病、病症或病狀。 與11(3HSD1有關之疾病實例包括肥胖症、糖尿病、葡萄 糖耐受不良、月夷島素抵抗症、高血糖症、動脈粥樣硬化、 高血壓、高血脂症、認知缺陷、癡呆症、抑鬱(例如，精 神抑鬱）、青光眼、心血管疾病、骨質疏鬆症、及炎症性 疾病。與11PHSD1有關疾病之其他實例包括代謝症候群、 119027.doc •77- 200808807 冠心病、2型糖尿病、高皮質醇症、雄激素過多症（多毛 症、月經不調、雄性素過多症）及多囊卵巢症候群 (PCOS)。 本文所用術語”細胞”意欲指在活體外、來自活體内或活 體内細胞。在一些實施例中，來自活體内細胞可係自生物 體（例如哺乳動物）切取的組織試樣之一部分。在一些實施 例中，活體外細胞可係在細胞培養物中之細胞。在一些實 施例中，活體内細胞系存活於生物體（例如哺乳動物）中之 細胞。在一些實施例中，該細胞系脂肪細胞、胰細胞、肝 細胞、神經元或構成眼睛之細胞。 本文所用術語”接觸”係指使活體外系統或活體内系統中 之所示部分聚集在一起。舉例而言，使upHSD1酵素與本 發明化合物”接觸&quot;包括將本發明化合物投與一具有 11PHSD1之個體或患者（例如人類）、以及（例如）將本發明 化合物引入包含細胞之試樣或包含該UpHSDl酵素之純化 製劑。 本文所用術語”個體&quot;或，，患者”可交換使用，其係指包括 哺乳動物的任何動物，較佳者係小鼠、大鼠、其它齧齒動 物、家兔、犬、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類，且最佳為 人類。 本文所用短語”治療有效量，，係指活性化合物或藥劑引發 研究者、譽大醫、醫生或其他臨床醫師在組織、系統、動 物、個體或患者中所尋求的生物或醫學響應之量。 本文所用術語，，治療（treating)，，或，，治療（加_邮，，係指 119027.doc -78- 200808807 以下一或多種情況··（1)預防疾病；例如，預防一可容易感 ^疾病、病狀或病症但還未經受或顯示該疾病之病狀戍症 狀的個體之疾病、病狀或病症；（2)抑制疾病；例如，抑制 一正經受或顯示疾病、病狀或病症之病狀或症狀的個體之 疾病、病狀或病症；及（3)改善疾病；例如，改善一正經受 或顯示疾病、病狀或病症之病狀或症狀的個體之疾病、病 狀或病症（即，逆轉該病狀及/或症狀），例如降低疾病嚴重 性。 醫樂調配物及劑型 /作為藥物使㈣，本發明的化合物可以醫藥組合物的 形式投與。該等組合物可以醫藥技術中習知之方式製備， 且可視期望局部還是全身、冶療且視欲治療之面積而由各種 途徑投與。可局部（包括施與眼及黏膜，包括鼻内、陰道 及直腸遞运）、肺部（例如，藉由粉末或氣溶膠之吸入或吹 入’包括藉由喷霧器；氣管内、鼻内、表皮及經皮）、經 眼左ϋ或非經腸投與。眼睛遞送之方法可包括局部投與 (滴眼劑）、猎由外科手術放置於結膜囊中之氣囊導管或眼 鏡插入物之結膜下、眼周或玻璃體注射或引人。非經腸投 ”匕括靜脈内、動脈内、皮下、腹膜腔内或肌内注射或輸 π〆顱内(例如，鞘内或心室内)投與。非經腸投與可為 &quot;&quot; 射切里，或可為（例如）連續灌注幫浦。局部投與之 :藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳 才目凝膠、滴劑、栓劑、喷霧、液體及粉末。可能需要或 期望常用醫藥载劑、水性、粉末或油性底物、增稠劑及諸 119027.doc -79- 200808807 如此類。 、^發明亦包括含有—或多種上述本發明化合物作為活性 成^與-或多種醫藥上可接受之載劑組合之醫藥組合物。 :製:莆本發明組合物時，通常將該活性成份與賦形劑混 口藉由賦形劑稀釋或將其密封於為（例如）膠囊、藥囊、 、、、氏或其b谷器形式之載劑巾。當該賦形劑用做稀釋劑時， 其可為固體、半固體或液體材料，其對活性成份起媒劑、 載Μ或媒介的作用。因&amp;，該等組合物可呈錠劑、藥丸、 粉末、菱形錠劑、囊劑、爲囊劑、酿劑、懸浮液、乳液、 /谷液、糖漿、氣溶膠（作為固體或在液體媒介中）、軟膏（包 含例如多達10重量％的活性化合物）、軟質明膠及硬質明膠 膠囊、栓劑、無菌可注射溶液、無菌包裝的粉末的形式。 製備調配物時，與其他成份組合之前可將活性化合物研 磨成適宜粒徑。若該活性化合物實質上不溶，則可將其研 磨至粒徑小於200網目。若該活性化合物實質溶於水，則 可藉由研磨調節粒徑以提供在調配物中實質均勻分佈，例 如約40網目。 適宜賦形劑之一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糠、山梨 糖酵、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、續蓍 膠、明膠、石夕酸約、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維 素、水 '糠漿及甲基纖維素。該等調配物可另外包括：潤 滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化及 懸浮劑；防腐劑，例如苯曱酸曱酯及羥基苯甲酸丙酯；增 甜劑；及矯味劑。本發明之組合物可藉由採用該項技術中 119027.doc -80 - 200808807 習知之程序調配以便在投與患者後能提供活性成份之快 速、持久或延遲釋放。 該等組合物可調配成單位劑型，每一劑量含約5至約1〇〇 毫克、更通常約10至約30毫克的活性成份。術語，，單位劑 型”指適宜作為單一劑量用於人類受試者或其它哺乳動物 的物理離散單位，每一單位包含經計算與適宜醫藥賦形劑 結合可產生期望治療效果之預定量活性材料。 該活性化合物可在一寬劑量範圍内有效且通常以醫藥上 有效量投與。然而，應瞭解，實際所投與化合物之量應由 醫生根據相關情況來決定，其包括欲治療之病狀、所選投 與途控、實際投與的化合物、個體患者的年齡、體重及反 應、患者症狀之嚴重程度等。 為製備例如錠劑等固體組合物，可將主要活性成份與醫 藥賦开&gt; 劑混合以形成一包含本發明化合物之均勻混合物的 固體預調配組合物。當將該等預調配組合物稱為均勻時， 該活性成份通常均勻地擴散至整個組合物，以便該組合物 可容易地細分成等效單位劑型，例如，錠劑、藥丸及膠 囊。然後’將此固體預調配物分成上述類型之單位劑型， 其包含（例如）0·1至約500毫克之本發明活性成份。 本發明之錠劑或藥丸可經包覆或以另外的方式配製，以 提供具有持久作用優點之劑型。舉例而言，該錠劑或藥丸 可包含内部劑量組份及外部劑量組份，後者為前者之包膜 形式。該兩種組份可藉由腸溶性層分開，該腸溶性層用以 抵抗胃内的分解作用，從而允許内部組份完整地進入十二 119027.doc -81 - 200808807 指腸或延遲釋放。該等腸溶性層或包衣可使用多種材料， 該等材料包括大量聚合酸及聚合酸與蟲膠、十六烷醇及乙 酸纖維素等材料之混合物。 本發明化合物及組合物可摻配成液體形式供經口或注射 投與’該液體形式包括水溶液、經適當矯味之糖聚、水性 或油性懸浮液及具有可食用油（例如棉籽油、芝麻油、椰 子油或花生油）經矯味之乳液以及酏劑及類似醫藥媒劑。 供吸入或吹入用之組合物包括存於醫藥上可接受、水性 或有機溶劑中之溶液及懸浮液或其混合物及粉末。該等液 體或固體組合物可包含上文所述醫藥上可接受之適當賦形 劑。在一些實施例中，該等組合物係藉由口或鼻呼吸途徑 投與以獲得局部或全身效果。組合物可藉由使用惰性氣體 霧化。經霧化之溶液可自霧化裝置直接吸入或可將該霧化 裝置附裝至面罩帷罩或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液 或粉末組合物可自以恰當方式遞送調配物之裝置經口或經 鼻投與。 投與患者之化合物或組合物數量將隨所投與藥物、投與 目的（例如預防或治療）、患者狀況、投與方式等而變。在 治療應用中，組合物可以足以治癒或至少部分地阻止疾病 及其倂發症症狀之量投與患該病之患者。有效劑量將取決 於正治療疾病狀況以及由臨床主治醫師依照（例如）疾病的 嚴重程度、患者的年齡'體重及綜合情況等作出的判斷。 投與患者之組合物可為上述醫藥組合物形式。該等組合 物可藉由常規滅菌技術滅菌或可過濾滅菌。水性溶液可經 119027.doc -82 · 200808807 包裝按原樣使用或凍乾，投與前再將此凍乾製劑與無菌水 性載劑組合。該化合物製劑之pH值通常介於3與11之間， 更佳為5至9且最佳為7至8。應瞭解，使用某些上述賦形 劑、載劑或穩定劑將會導致形成醫藥鹽。 本發明化合物之治療劑量將視（例如）所進行的治療的特 定用途、該化合物之投與方式、患者之健康狀況和狀態及 處方醫師的判斷而不同。本發明化合物在醫藥組合物中之 比例及濃度可視各種因素而變，其包括劑量、化學特性 (例如，疏水性）、及投與途徑。舉例而言，本發明化合物 可以包含約0· 1至約1 〇% w/v化合物之水性生理緩衝溶液形 式提供用於非經腸投與。一些典型劑量範圍係自約丨微克/ 公斤至約1克/公斤體重/天。在一些實施例中，該劑量範圍 係自約0.01毫克/公斤至約100毫克/公斤體重/天。該劑量 可視以下變量而變：疾病或病症之類型或進展程度、特定 患者之整體健康狀況、所選化合物之相對生物效能、賦形 劑之调配物、及其投與途徑。有效劑量可根據得自活體外 或動物模型測試系統之劑量反應曲線推知。 本發明化合物亦可與一或多種附加活性成份組合進行調 配，該等附加活性成份可包括任何藥劑，例如抗·病毒性 劑、抗體、免疫抑制劑、消炎藥劑及諸如此類。 經標記之化合物及分析方法 本發明之另一態樣係關於經標記之本發明化合物（放射 性標記、螢光標記等），其不僅可用於賴射成像，亦可用 於活體外及活體内分析來定位及定量組織試樣（包括人類） 119027.doc -83 · 200808807 中之酵素，且藉由抑制經標記化合物之結合來識別酵素配 體。因此，本發明包括包含該等經標記化合物之酵素分 析。 本發明進一步包括本發明經同位素標記之化合物。，，同 位素標記&quot;或&quot;放射性標記，，化合物係本發明其中一或多個 原子經原子質量或質量數不同於通常在自然界中所發現 (即’天然存在）原子質量或質量數之原子代替或取代之化 合物。可納入本發明化合物之適合放射核種包括（但不限 於）2H(對於氘亦寫作d)、3h(對於氚亦寫作T)、&quot;c、13C、 c、13N、15N、15〇、17〇、18〇、18f、35s、36ci、82Br、 75Br、76Br、77Br、123l、124l' 125l及 131l。納入本發明經放 射性標記化合物中之放射核種將取決於該經放射性標記化 合物之具體應用。舉例而言，對於活體外受體標記及競爭 分析而言，通常最有用者係納入3H、14C、82Br、1251、 1 3 1 1、35s之化合物。對於輻射成像應用而言，、18F、 1251、123I、124I、131I、75Br、76Br 或 77Br通常最有用。 應瞭解，”放射性標記化合物”係納入至少一種放射性核 種之化合物。在一些實施例中，該放射性核種係選自3jj、 14C、125I、35S及 82Br。 在一些實施例中，經標記之本發明化合物包含螢光標 記。 將放射性同位素及螢光標記納入有機化合物中之方法已 為該項技術者所習知。 本發明經標記之化合物（放射性標記、螢光標記等）可用 119027.doc -84 - 200808807 於篩分分析以識別/評價化合物。舉例而言，當一種經標 記之新合成或識別化合物（即，測試化合物）與11卩1181)1接 觸時可藉由監測其濃度變化、藉助追蹤該標記來評價其結 合11 pHSD 1之能力。另一實例，可評價測試化合物（經標 記）減少另一習知結合至UpHSDi之化合物（即，標準化合 物）之能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合至 11 pHSD 1之能力與其結合親和力直接相關。因此，在一些 其他4選分析中，標記標準化合物而不標記測試化合物。 因此，監測經標記標準化合物之濃度以評價標準化合物與 測试化合物間之競爭，並由此確定測試化合物之相對結合 親和力。 套組
佾之原則的說明書。 預防與11PHSD1有關之 糖尿病及其他本文所提及之疾病的 一或多個包含含有治療有效量本發 r的容器。該等套組可進一步包括 緊用醫藥套組組建，例如，具有一 软劑之容器、附加容器等，彼等熟 。该套組中亦可包括作為插入件或 數i、投與原則及/或混合該等組
119027.doc 闌述本發明。出於闡述目的提供 住何方式限制本發明。彼等熟悉 列，可改變或修改各個非限制性 -85- 200808807 參數來獲得實質上相同結果。根據一或多種本文所提供之 分析’發現實例之某些化合物係u pHSD 1之抑制劑。 實例 實例1 lf_[(4-溪-2_氟苯基μ羥基）乙醯基】_311-螺[2_苯并呋喃n· 吡咯啶】-3-酮
向（7,7_二甲基_2_氧代二環[221]庚-卜基）甲烷磺酸-3Η_ 螺[2-苯并呋喃-以匕吡咯啶酮269克，〇〇〇3〇11 莫耳）、（4-溴-2-氟苯基）（羥基）乙酸（0·750克，〇 〇〇3〇1莫 耳）存於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（9.648毫升）之混合物中添加苯 并二唆-1-基氧基叁（二甲基胺基）鱗六氟磷酸酯（1598克， 0·003613莫耳）。於室溫下攪拌10分鐘後，將混合物於〇°C 下用N，N-二異丙基乙基胺（1.311毫升，0.007528莫耳）處理 並然後於室溫下攪拌2小時。將該混合物用水稀釋，並用 EtOAc萃取。將有機層合倂，相繼用1 n NaOH及鹽水洗 滌’乾燥並蒸發至乾。將殘餘物在矽膠上利用〇_8〇c/。存於 己烷中之EtOAc洗脫進行純化，獲得產物（1〇8克， 85·34%)。LCMS (M+H) 420.0。 實例2 溴_2_氟苯基）（曱氧基）乙醯基】_3Η-螺[2_苯并呋 喃-1，3’·吡咯啶卜3-酮 119027.doc -86 - 200808807
向溴-2-氟苯基）（羥基）乙醯基]-3H-螺[2-苯并呋 喃-1，3’-吡咯啶]-3-酮（0.85克，0.0020莫耳）存於n，N_二曱基 甲醯胺（8.00毫升）中之混合物中添加氫化鈉（〇· 1〇1克， 0.00253莫耳）。於室溫下攪拌20分鐘後，向所得混合物中 添加碘甲烷（0.189毫升，0.00303莫耳）。將反應混合物於 室溫下攪拌3小時，然後用氯化銨水溶液驟冷。用EtOAc對 此混合物加以萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥並 蒸發至乾。將殘餘物在石夕膠上用0至50%存於己烧中至
EtOAc洗脫純化’獲得曱基鍵（800毫克，91.08%)。LCMS (M+H) 434.0 ° 實例3 5-(3-氟-4-1-甲氧基-2-氧代-2-[3-氧代-1’11，311_螺[2-苯并n夫 喃-1，3匕吡咯啶]-1’-基】乙基苯基）_N-甲基吡啶-2_甲醯胺
將Γ-[(4-溴-2-氟苯基）（甲氧基）乙醯基卜311-螺[2-苯并呋 喃-1，3’-口比洛咬]-3-酮（20.0毫克，〇·〇〇0〇460莫耳）、Ν_甲 基-5-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2_二氧硼咮_2-基）吼咬-2_曱醯胺 (18.1宅克，〇·〇〇〇〇 691莫耳）及碳酸鉀（hi毫克，0000138 119027.doc -87 - 200808807 莫耳）存於N，N-二甲基曱醯胺（〇·39毫升）中之混合物用氮氣 吹掃5分鐘。添加與二氣甲烷絡合之[1，1，_雙（二苯基膦基） 二茂鐵]二氣鈀（11)(1:1)(5.64毫克，6.91E-6莫耳）之後，將 所得混合物於l〇〇°C下加熱4小時。將反應混合物用AcCN 及水稀釋，藉助0.3 U膜過濾。將濾液施加於RP-HPLC 上，獲付合意產物（15毫克，66.54%)。據信產物為三氟乙 酸鹽形式。LCMS (M+H) 490.1。 實例4 Γ-[2_(4·溪-2-氟苯基）·2-甲氧基丁醯基】-3H-螺[2-苯并吱 味-1，3’·σ比略咬】-3-酮
步驟1· l’-[(4-溴-2-氟苯基）（氧代）乙醯基]-3Η-螺[2-苯并咬 口南-1，3’-。比洛唆]-3-酮 於-78°C下將二甲亞砜（0.558毫升，0.00786莫耳）添加於 草醯氯（0.332毫升，0.00393莫耳）存於二氯甲烷（2〇〇毫 升’ 0.312莫耳）之溶液中。10分鐘後，添加Γ-[(4•溴_2_氟 笨基）（羥基）乙醯基]-3Η-螺[2·苯并呋喃- l，3，-n比咯贫]_3__ (1.38克，0.00327莫耳）存於二氣曱烷（1〇〇毫升，〇156莫 耳）中之溶液丙將所得混合物於-78。〇下攪拌3〇分鐘。然後 添加二乙基胺（2.28毫升，〇·〇164莫耳）並將混合物攪拌5小 時，同時將反應溫度逐漸加熱至室溫。用水驟冷後，將混 合物用二氣甲烷萃取。將有機層合倂，用鹽水洗滌、乾燥 119027.doc -88- 200808807 並蒸發至乾。將殘餘物自二氯甲烷結晶，獲得純淨酮化合 物。將母液濃縮至乾燥並在矽膠上用〇至60%存於己烷中 之EtOAc洗脫來純化，獲得額外產物（總共：118克， 86.16%) 〇 LCMS (M+H) 418.0。 步驟2，l’-[2-(4-溴-2-氟苯基）-2-羥基丁醯基]-3H-螺[2-苯 并咬喃-1，3’-吼嘻咬]-3-酮 於〇°C下向Γ_[(4-溴-2-氟苯基）（氧代）乙醯基]-3H-螺[2-苯 并吱喃_1，3’-吡咯啶]-3-酮（1.00克，0.00239莫耳）存於四氫 吱喃（40.00毫升，0.4932莫耳）中之懸浮液中逐滴添加乙基 溴化鎂存於乙醚中之溶液（3.00 Μ，1.00毫升）。將反應混 合物於室溫下攪拌2小時，用氣化銨水溶液驟冷，並然後 用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、乾燥並蒸發 至乾。將殘餘物在矽膠上用〇至60%存於己烷中之Et〇Ac洗 脫來純化’獲得合意產物連同一些水合起始材料。該混合 物直接用於下一步驟中。LCMS (M+H) 448_0。 步驟3· 1’-[2-(4-溴-2-氟苯基）-2-甲氧基丁醯基]-3H-螺[2- 苯并17夫喃-1，3匕吡洛唆]-3-酮 向Γ-[2-(4-溴·2-氟苯基）-2-羥基丁醯基]-3H_螺[2-苯并呋 喃吡咯啶]-3-酮（20.0毫克，0.0000446莫耳）存於N，N_ 一曱基曱醢胺（0.50毫升）之混合物中添加氫化納（2.68毫 克，0.0000669莫耳）。於室溫下攪拌30分鐘後，向該混合 物中添加碘甲烷（0.00347毫升，0·0000558莫耳）。將所得 混合物於室溫下再攪拌3小時，然後用1 N HC1驟冷。將混 合物在RP-HPLC上純化，獲得合意化合物（9毫克， 119027.doc •89- 200808807 43.63%) 0 LCMS (M+H) 462.0。 實例5 2_(4_溪-2_氟苯基）-2-經基-]^-甲基-]^-(四氩-211-0比哺-4-基） 乙醯胺
向N-甲基四氫_211-吡喃-4-胺鹽酸鹽（〇·3〇44克，0.002007 莫耳）及（4-溴-2-氟苯基）（羥基）乙酸（〇·5〇〇克，〇·〇〇201莫 耳）存於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（6.432毫升）中之混合物中添加 苯并三唑-1-基氧基叁（二甲基胺基）鱗六氟磷酸酯（1·〇65 克，0.002409莫耳）。於室溫下攪拌1〇分鐘後，於〇。〇下將 該混合物用Ν，Ν-二異丙基乙基胺（0.8742毫升，0.005019莫 耳）處理並然後於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋， 並然後用EtOAc萃取。將有機層合倂，相繼用1 N NaOH及 鹽水洗滌，乾燥並蒸發至乾。將殘餘物在矽膠上利用 0-80%存於己烷中之EtOAc洗脫來純化，獲得產物（568毫 克，81.73%)。LCMS (M+H) 346.0。 實例6 1_(4•溴-2_氟苯基）-2-氧代_2-(1，3,3-三甲基-6-氮雜二環 [3·2·1]辛基）乙醇
119027.doc -90- 200808807 向1，3,3-三曱基-6_氮雜二環[3.2.1]辛烷（0.3077克， 0.002008莫耳）、（4-溴-2·氟苯基）（羥基）乙酸（0·500克， 0.00201莫耳）存於Ν，Ν·二甲基甲醯胺（6.432毫升）之混合物 中添加苯并三唑-1-基氧基叁（二甲基胺基）鱗六氟磷酸酯 (1.065克，0.002409莫耳）。於室溫下攪拌10分鐘後，於〇 °C下將該混合物用Ν，Ν-二異丙基乙基胺（0.667毫升， 0.00383莫耳）處理並隨後於室溫下攪拌2小時。將混合物用 水稀釋並然後用EtO Ac萃取。將有機層合倂，相繼用1 ν NaOH及鹽水洗滌，乾燥並蒸發至乾。將殘餘物在矽膠上 用0至40%存於己烷中之EtOAc洗脫來純化，獲得產物（684 毫克，88.65%)。LCMS (M+H) 384.1。 實例7 6-[(4-溴-2-氟苯基）（曱氧基）乙醯基pH%三甲基氮雜二 環[3·2·1】辛烷
向1-(4•溴-2-氟苯基）-2-氧代-2-(1，3,3-三甲基-6-氮雜二環 [3.2.1]辛-6-基）乙醇（24.0毫克，〇·〇000624 莫耳）存於 N，N-二甲基甲醯胺（0.300毫升，〇·00388莫耳）中之混合物中添 加氫化鈉（3·75毫克’ 0.0000937莫耳）。於室溫下攪拌3〇分 鐘後’向該混合物中添加碘曱烷（〇〇〇486毫升，〇〇〇〇〇781 莫耳）。將反應混合物再攪拌2小時，隨後用1N HC1中和並 在RP-HPLC上純化，獲得合意產物（2〇毫克，8〇 4%)。 119027.doc -91 - 200808807 LCMS (M+H) 398.1。 實例8 2-(4-溴苯基）-N-(4-經基環己基）-N-甲基丙醯胺
步驟1· 2-(4-溴苯基）丙酸乙酯 於〇°C下向（4·溴苯基）乙酸乙酯（1〇 〇〇克，〇 〇4114莫耳） 存於N，N-一曱基曱醯胺（loo.〇〇毫升）中之混合物中添加氫 化納（2.468克，0.06170莫耳）。將所得橘紅色混合物於οι 下攪拌30分鐘。隨後向該混合物中添加蛾甲烷（3·2〇1毫 升，0·05 142莫耳）。碘甲烷添加完成後該混合物之桔紅色 褪去。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，用銨水溶液驟 冷並隨後用EtOAc萃取。將合併的有機層相繼水及鹽水洗 滌、乾燥並蒸發至乾。殘餘物藉由在矽膠上管柱層析用〇 至20% EtOAc來洗脫，獲得合意產物（4 88克，46 14%)。 LCMS (M+H) 257.0 〇 步驟2. 2-(4-溴苯基）丙酸 向2-(4_溴苯基）丙酸酯（5·〇〇克，0 0194莫耳）存於四氯咬 喃（100.0毫升）中之混合物中添加氫氧化鋰（2·33克，〇〇972 莫耳）存於水（50.0毫升）中之溶液。將混合物於室溫下攪拌 2小時。在降低壓力下汽提出THF後，將剩餘水層用下 之6 N HC1中和。將所得混合物用Et〇Ac萃取。將有機層合 倂，相繼用水及鹽水洗務、經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾。兮 119027.doc -92- 200808807
96.53%) 〇 LCMS 粗製白色固體直接用於下一步驟（43〇克 (M+H) 229.0。 步驟3，順-4-(甲基胺基）環己醇鹽酸鹽 士向四氫㈣料2.70克，莫耳）存於四氫。夫喃⑽〇 Φ升，1.479莫耳)中t懸浮液中添加(順_4_羥基環己基)胺 基甲酸第三·Τ基㈣（3.0()克’ 莫耳）。使反應混合物 在回流下加熱過夜。冷卻至室溫後，小〜相繼添加水 (2.70笔升，（Μ50莫耳）、氫氧化鈉水溶液（3.75 μ，2 7〇毫 升）（15%)及水（8.100毫升，〇 4496莫耳）來將混合物驟冷。 於至溫下攪拌1小時後，將該混合物藉助矽藻土墊過濾。 濾液經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾。LCMS (μ+η) ΐ3〇·2。將 粗製胺用40毫升4 M HC1之二氧雜環己烷溶液於室溫下處 理4小時，然後蒸發至乾獲得相應HC1鹽（216克， 93.57%) 〇 步驟4· 2-(4-溴苯基）-N-(4-羥基環己基）_N_曱基丙醯胺 向2·(4-溴苯基）丙酸（3〇·〇毫克，〇〇〇〇131莫耳）及苯並三 嗤-1-基氧基三（二甲基胺基）鱗六氟磷酸酯（72,4毫克， 0·000164莫耳）存於Ν，Ν_二曱基甲醯胺（0 500毫升）中之混合 物中添加順-4-(甲基胺基）環己醇鹽酸鹽，隨後添加Ν，Ν-二 異丙基乙基胺（〇·〇684毫升，0.000393莫耳）。將反應混合 物於室溫下攪拌1小時。將所得混合物於rP_HPLC上純 化’獲得據信具有順式構型之合意醯胺（38毫克， 85.28%)。LCMS (Μ+Η) 340.1。 實例9 119027.doc -93- 200808807 842-(4-溴苯基）丙醯基卜8-氮雜二環[3·2·1]辛·3-醇
向2-(4-漠苯基）丙酸（30.0毫克，0.000131莫耳）及苯並三 唑-1-基氧基三（二甲基胺基）鱗六氟磷酸酯（72.4毫克， 0.000164莫耳）存於N，N-二甲基甲醯胺（0.500毫升，〇·〇〇646 莫耳）中之混合物中添加（3 -内切）-8 -氮雜二環[3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽，隨後添加N，N-二異丙基乙基胺（0.0684毫升， 0.000393莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌1小時。將所 得混合物於RP-HPLC上純化，獲得據信具有内切構型之合 意醯胺（38毫克，85.78%)。LCMS (M+H) 338.1。 實例10 P-[2-(4-溴苯基）丙醯基】_31£_螺[2-苯並呋喃比咯啶卜 3-酮
向2-(4-溴苯基）丙酸（3〇·〇毫克，〇_〇〇〇131莫耳）、及苯並 三嗤-1-基氧基三（二曱基胺基）鱗六氟磷酸酯（72·4毫克， 0.000164莫耳）存於ν，Ν-二甲基甲醯胺（〇·500毫升，0.00646 莫耳）中之混合物中添加（7,7-二曱基氧代二環[221]庚 □ 1-基）甲烧績酸-3Η-螺[2-苯並呋喃-1，3，-吡洛啶]-3-酮 (1:1) ’隨後添加Ν，Ν-二異丙基乙基胺（〇·0684毫升， 119027.doc •94- 200808807 0.000393莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌1小時。將所 得混合物於RP-HPLC上純化，獲得合意醯胺（44毫克， 83·940/〇)。LCMS (M+H) 400.0 〇 實例11 Ν-甲基-5-(4-1-甲基-2-氧代-2-[3-氧代·1，Η，3Η-螺[2·苯並呋 味-l，3f-n比洛咬】-1’-基】乙基苯基）0比咬-2-甲酿胺
將1·-[2-(4-溴苯基）丙醯基]-3H-螺[2-苯並呋喃-1，3，-吡咯 啶]-3-酮（30.0 毫克，0.0000750莫耳）、Ν-甲基-5-(4,4,5,5· 四甲基-1，3,2 -二氧棚味-2_基）0比咬-2-甲酿胺（29.5毫克， 0.000112莫耳）及碳酸鉀（31.1毫克，0.000225莫耳）存於 Ν，Ν-二甲基甲醯胺（0.600毫升，0.00775莫耳）中之混合物 用氮氣吹掃5分鐘。添加與二氣甲烷絡合之[1，1’_雙（二苯基 膦基）二茂鐵]二氯鈀（11)(1:1)(9.18毫克，〇·〇〇〇〇ιΐ2莫耳）之 後，將所得混合物於120°C下加熱4小時。將反應混合物用 AcCN及水稀釋，藉助一0.3 U膜過濾。將濾液施加於rp_ HPLC上，獲得合意產物（23毫克，67.37%)。據信產物為三 氟乙酸鹽形式。LCMS (M+H) 456.2。 實例12 5-(4-(2-[3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1】辛-8-基卜1-曱基-2-氧代 乙基）苯基甲基吡啶-2-甲醯胺 119027.doc -95- 200808807
此化合物係藉由類似於合成實例11所闡述之程序來製備 且據信具有内切構型。據信產物為三氟乙酸鹽形式。 LCMS (M+H) 394.2。 實例13 5-(4-(2-[(4-羥基環己基）（甲基）胺基-甲基_2_氧代乙基）苯 基）甲基吡啶-2-甲醯胺
此化合物係藉由使用類似於彼等合成實例11所闡述之程 序來製備，且據信該化合物具有順式構型。LCMS (M+H) 396.2 〇 實例14 2·(4_溴氟苯基）_2·氟甲基-N·(四氩鳴基）乙 醯胺
於0 °C下向2-(4-溴-2-氟苯基）_2-經基甲基(四 119027.doc -96- 200808807 □ 2H-吼喃-4-基）乙醯胺（2〇·〇毫克，〇〇〇〇〇578莫耳）存於二 氯甲烷（0.514毫升，0.00801莫耳）之混合物中逐滴添加2-甲 氧基-Ν-(2-甲氧基乙基）-Ν-(三氟众(4)-硫基）乙胺（0.0298 克，0.000135莫耳）。將所得混合物加熱至室溫並於4〇。〇下 攪拌過夜。冷卻至室溫後，將混合物傾倒於碳酸氫鈉水溶 液中，並然後用二氯甲烷萃取。將合併的有機層乾燥（經 硫酸鈉），並蒸發至乾。將殘餘物在rp_hplc上純化，獲 得合意產物（17毫克，84.51%)。據信產物為三氟乙酸鹽形 式。LCMS (M+H) 348.1。 實例15 6-[(4-溴-2_氟苯基）（氟）乙醯基】_1，3,3_三甲基_6_氮雜二環 [3·2·1]辛烷
此化合物係耩由類似於合成實例14所闡述之程式來製 備。LCMS (Μ+Η) 386.1 〇 實例16 6-[(4-溴-2·氟苯基）（二氟）乙醯基]-1，3,3-三甲基-6-氮雜二環 [3.2.1】辛烷
119027.doc -97- 200808807 步驟1，1-(4-漠-2-氟苯基）_2_氧代_2_(1&gt;3,3_三甲基_6氮雜 二環[3·2、1]辛基）乙酮 於78 C下將一甲亞砜（〇·443毫升，〇 〇〇624莫耳）添加於 存於一氯甲烷(159宅升，〇·248莫耳)中之草醯氯㈢“毫 升0.00312莫耳）中。1〇分鐘後，添加存於二氯甲烧（7.95 毫升’ 0.124莫耳）中之Mu·氣苯基）_2•氧代-2·(ι，3,3· 一甲基6氮雜一環[3.2.1]辛_6_基）乙醇（1〇〇克，〇〇〇26〇莫 耳）並將所得混合物於_78t下攪拌3〇分鐘。然後添加三乙 基胺（1.81毫升’ 〇.〇13〇莫耳）並將混合物授拌$小時，在此 期間將溫度逐漸加熱至室溫⑻。用水驟冷後，將混合物 用二氣甲料取1有機層合倂，用鹽水《，乾燥並蒸 發至乾。將殘餘物自二氯甲烧結晶’獲得純淨明產物。將 母液/辰縮至乾，並在矽膠上利用〇至6〇%存於己烷中之 〇Ac洗脫來純化，獲得額外產物。總產量：8%毫克 (90.07%)。LCMS (M+H) 382.1。 步驟2· 6-[(4H氟苯基）（二氟）乙醯基]·133_三甲基冬 氮雜二環[3·2·1]辛烧 於〇 C下向1-(4-溴_2_氟苯基）-2-氧代_2_(ι，3,3·三甲基-6· 氮雜一％[3·2·1]辛_6_基）乙酮（1〇〇毫克，〇〇〇〇〇262莫耳） 存於一氯甲燒（0·143毫升，〇〇〇223莫耳）中之混合物中逐 滴添加2_甲氧基·Ν·(2_ f氧基乙基）_Ν·(三氟·λ(4)_硫基）乙 胺（0.0143毫升，〇·_〇775莫耳）。將所得混合物加熱至室 溫並於40。(：下攪拌過夜。添加額外的〇ι毫升孓甲氧 基N-(2-甲氧基乙基）_Ν々氣_λ⑷-硫基）乙胺。將混合物 119027.doc •98- 200808807 於至溫下再攪拌3天。將混合物傾倒於碳酸氫鈉水溶液 中，並然後用二氯甲烷萃取。將合併的有機層乾燥（經硫 酸鈉）’蒸發至乾。將殘餘物在rjp—hplc上純化，獲得合 意產物（5毫克，47.28%)。LCMS (M+H) 404.1。 實例17 2_(4_溴_2_氟苯基）-1_氧代-^(H3·三甲基氮雜二環 [3.2.1】辛-6-基）丙_2-醇
於〇°C下向1-(4-溴-2-氟苯基）-2•氧代-2-(1，3,3·三甲基_6_ 氮雜二環[3·2·1]辛-6-基）乙酮（〇·817克，〇〇〇214莫耳）存於 四氫呋喃（10.47毫升，0.1291莫耳）中之混合物中逐滴添加 1.400 Μ存於四氫呋喃（1·908毫升）中之甲基溴化鎂。將所 得混合物加熱至室溫並於40 °C下攪拌過夜。冷卻至室溫 後，將混合物傾倒於碳酸氫鈉水溶液中並然後用二氯甲烧 萃取。將合併的有機層乾燥（硫酸納），並蒸發至乾。將殘 餘物在石夕膠上用0至40%存於己燒中之Et〇Ac洗脫來純化， 獲得合意產物（782毫克，91.86%)。LCMS (M+H) 398.1。 實例18 5-(3-氟-4-[1_氟_2-氧代-2_(1，3,3-三甲基_6_氮雜二環[3 21】 辛_6_基）乙基]苯基）_〜甲基®比咬_2_甲醯胺 119027.doc -99- 200808807
將6-[(4-溴-2-氟苯基）（氟）乙醯基]_ι，3,3-三甲基_6·氮雜二 環[3.2.1]辛烷（25.0 毫克，〇·〇〇〇〇647 莫耳）、Ν_ 甲 基-5_(4,4,5,5-四甲基-ΐ，3,2-二氧硼咮-2-基）吡啶甲醯胺 (25.4¾ 克 ’ 0.0000971 莫耳）基碳酸奸（26.8 毫克，〇·〇〇〇ΐ94 莫耳）存於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（0.518毫升，0·00669莫耳）中 之混合物用氮氣脫氣5分鐘。向該混合物中添加與二氣甲 烷絡合之[1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（ΙΙ)(1:1χ7·93 毫克，9.71Ε-6莫耳）。然後將所得混合物於120°C下加熱4 小時。將反應混合物用乙腈及水稀釋並然後藉助〇·3 U膜 過濾。將濾液施加於RP-HPLC上以產生合意產物（18毫 克，62.99%)。據信產物為三氟乙酸鹽形式。LCMS (Μ+Η) 442.2 〇 實例19 氟-4-[1-經基_1_甲基_2·氧代·2-(1，3,3-三甲基-6_氮雜 二環丨3·2·1]辛-6-基）乙基]苯基甲基吡啶-2_甲醯胺
〇 119027.doc -100- 200808807 將2-(4-溴-2-氟苯基）-1-氧代-丨气丨^一-三甲基^-氮雜二環 [3.2.1]辛-6·基）丙-2·醇（25.0 毫克，〇·〇〇〇〇628 莫耳）、N-甲 基-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧棚咮-2_基）0比咬-2-甲醯胺 (24.7毫克，0.0000941莫耳）及碳酸鉀（26 〇毫克， 0.000188莫耳）存於Ν，Ν·二甲基甲醯胺（0·502毫升，〇〇〇649 莫耳）中之混合物用氮氣脫氣5分鐘。向該混合物中添加與 二氣甲烧絡合之[1，1，-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀 (11)(1:1)(7.69毫克，9.41Ε-6莫耳）。將所得混合物於12(rc 下加熱4小時。將反應混合物用AcCN及水稀釋並然後藉助 〇·3 U膜過濾。將濾液施加於rp_Hplc上以產生合意產物 (21毫克，73.77%)。據信產物為三氟乙酸鹽形式。lcms (M+H) 454.2。 實例20 6-[2-(4-溴-2-氟苯基）-2-甲氧基丙醯基】-i，3,3-三曱基-6-氮 雜二環[3·2·1]辛烷
向2-(4-溴-2-氟苯基）-1-氧代-1-(1，3,3 -三甲基-6-氮雜二 環-[3·2·1]辛-6-基）_丙-2-醇（150.0 毫克，0.0003766 莫耳）存 於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（0.857毫升，0.0111莫耳）中之混合物 中添加氫化鈉（22.59毫克，0.0005649莫耳）。將所得混合 物於室溫下攪拌30分鐘，並然後於室溫下用蛾甲燒 119027.doc -101- 200808807 (〇.03517毫升，0.0005649莫耳）再處理3小時。將反應混合 物用AcCN及水稀釋並然後藉助〇·3 u膜過濾。將濾液施加 於RP-HPLC上以產生合意產物（139毫克，89.51%)。LCMS (Μ+Η) 412.1 〇 實例21 6-[2-(4-溴-2-氟苯基氟丙醯基卜三甲基_6_氮雜二 環[3·2·1]辛烷
於〇°C下向2-(4_溴-2-氟苯基）-1-氧代-1-(1，3,3-三甲基-6_ 氮雜二環[3.2.1]辛_6_基）丙_2-醇（50.0毫克，0.000126莫耳） 存於二氯甲烷（0.750毫升，〇·〇ιΐ7莫耳）中之混合物中逐滴 添加2-甲氧基-Ν-(2-甲氧基乙基）·ν_(三氟-λ(4)-硫基）乙胺 (0.0539毫升’ 0.000292莫耳）。將所得混合物加熱至室溫 並於40°C下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將混合物傾倒至碳 酸氫鈉水溶液中並用二氣甲烷萃取。將合併的有機層乾燥 (硫酸納）’並蒸發至乾。將殘餘物於rp_hplc上純化以獲 得合意產物（27 毫克，53.73%)。LCMS (M+H) 400.0。
實例A 11PHSD1之酵素分析 所有活體外分析皆利用經澄清之溶胞產物作為1 i PHSD J 活性源來實施。藉由離心獲得表現經表位標記型式之全長 119027.doc -102- 200808807 人類llpHSDl的HEK-293瞬間轉染子。將大約2xl07個細胞 重新懸浮於40毫升溶胞緩衝液（25 mM pH為7.5 iTris-HCM、0.1 M NaCn、1 mM MgCl2 及 250 mM蔗糖）中並在微 射流均質機中溶解。藉由離心使溶胞產物澄清並將上清液 分成等份試樣並冷凍。 測試化合物對11PHSD1之抑制係藉由閃爍親近法（SPA) 在活體外估計。將乾燥測試化合物以5 mM溶於DMSO中。 將該等在DMSO中稀釋至適宜濃度以供進行SPA分析。將 0.8微升存於DMSO中之2倍連續稀釋化合物滴在384孔板上 以便涵蓋3 log(化合物濃度）。將20微升澄清的溶胞產物添 加於各個孔中。藉由添加20微升存於分析緩衝液（25 mM pH為 7.5之 Tris-HC卜 0.1 M NaC卜 1 mM MgCl2)中之底物-辅因子混合物來引發反應，至最終濃度為400 μΜ NADPH、25 ηΜ 3Η-皮質酮及 0.007% Triton X-100。將板 於37°C下培育1小時。藉由添加40微升經抗小鼠塗覆之SPA 珠來使反應驟冷，該等珠已用10 μΜ生胃酮及皮質醇-特異 性單克隆抗體預先培育。將經驟冷之板於室溫下培育最少 30分鐘，並然後在Topcount閃爍計數器上讀取。以習用方 式對不含溶胞產物、經抑制溶胞產物、及不含mAb之對照 實施操作。在未經抑制反應中在該等條件下11PHSD1輸入 皮質酮減少大約30%。 認為根據此分析IC5Q值小於約100 μΜ之測試化合物具有 活性。發現，實例1之化合物具有小於1 μΜ之IC5G值。
實例B 119027.doc -103 - 200808807 HSD活性之細胞級分析 藉由Ficoll密度離心自正常人類志願者分離出外周血液 單核細胞（PBMC)。以4x105個細胞/孔將細胞鋪板於96孔板 中的200微升AIM V(Gibco-BRL)培養基中。用50奈克/毫升 重組人類IL-4(R&amp;D Systems)刺激該等細胞過夜。之後的 早晨’在存在或不存在各種濃度化合物之情況下添加2〇〇 nM皮質酮（Sigma)。將該等細胞培育48小時並然後獲得上 ✓月液。藉由市售ELISA (Assay Design)測定皮質酮至皮質 醇之轉化。 認為根據此分析IC5G值小於約1〇〇 μΜ之測試化合物具有 活性。 除彼等本文所闡述者以外，彼等熟習該項技術者根據先 則閣述可明瞭本發明之各種修改。該等修改亦意欲屬於隨 附睛求項之範圍内。本申請案中所引用之各參考文獻（包 括所有專利、專利申請案及出版物）皆以其整體引用的方 式併入本文中。 119027.doc

Claims (1)

  1. 200808807 十、申請專利範圍： 1· 一種式I或la之化合物：
    a I 或其醫藥上可接受之鹽或前藥，其中： Cy係芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其各視情況 經 1、2、3、4或 5個-W-Χ-Υ-Ζ取代； R1係 Η、F、CN、OR5、SR5、Cu烷基、Cu 鹵代烧 基、烧氧基烧基、c2_12鹵代烧氧基烧基、環烧基、 雜環烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基； R2係Η、F、CN、Cw烷基、Cw鹵代烷基、（：2_12烷氧 基烷基、C2]2_代烷氧基烷基、環烷基、雜環烷基、環 烷基烷基或雜環烷基烷基； 其中R1與R2中至少一個不為Η ; R3係Η、Cw烷基、環烷基或雜環烷基，其中ci 6烷 基、環烷基、及雜環烷基各視情況經丨、2、3、4或5 個-\^’-又，-丫，-2，取代； R係Cu烷基、方基、環烷基、雜芳基或雜環烷基， 各視情況經1、2、3、4或5個，取代； 或R及R連同其所連接之N斥；. 原子一起形成4·20員雜環 烷基，其視情況經卜2、3、4或5個ΐχ，·γ，_ζ，取代’· 各R5獨立係Η、入6烷基、Ci_6南代烷基、〜烯基、 119027.doc 200808807 C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷 基、環烷基烷基、雜芳基烷基或雜環烷基烷基，其中 C1D6烷基、C!.6鹵代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、 環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、環烷基烷基、 雜芳基烷基及雜環烷基烷基各視情況經1、2、3、4或5 個獨立選自以下之取代基取代：鹵素、Cu烷基、C2_6烯 基、C2-6快基、Ci_6鹵代烧基、芳基、環烧基、雜芳基、 雜環烷基、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、OC(0)NRcRd、 NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb、及 S(0)2NRcRd ; L 係 S02、（CR6R7)nlO(CR6R7)n2、（CR6R7)nlS(CR6R7)n2 或（CR6R7)n3 ; R6與R7獨立選自H、鹵素、Ci_6烷基、Cu鹵代烷基、 芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、N02、ORa、 SRa’ 、 C(0)Rb· 、 C(0)NRc’Rd’ 、 C(0)0Ra· 、 0C(0)Rb’ 、 0C(0)NRc Rd’、NRc’Rd·、NRc’C(0)Rd’、NRc’C(0)0Ra·、 S(0)Rb’、S(0)NRc’Rd’、S(0)2Rb’、及 S(0)2NRcRd’ ； nl係0 、 1 、 2或3 ; n2係 0、1、2 或 3 ; n3 係 1、2、3 或 4 ; W、W，及W&quot;獨立選自不存在、Cu伸烷基、c2_6伸烯 基、C2.6伸炔基、Ο、S、NRe、CO、COO、CONRe、 SO、S02、SONRe及 NReCONRf，其中 Cu伸烷基、C2_6 119027.doc 200808807 申烯基及Cw伸炔基各視情況經}、2或3個獨立選自鹵 素OH、Ci.6燒氧基、Ci6鹵代燒氧基、胺基、C1_6燒基 知基及C2-8二烷基胺基之取代基取代； X、X·及X，，獨立選自不存在、Ci6伸烷基、Cw伸埽 •基、。2-6伸炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基， 其中Cw伸烷基、Cw伸烯基、Cw伸炔基、環烷基、雜 方基及雜環烷基各視情況經1、2或3個獨立選自以下之 取代基取代：鹵素、CN、N〇2、〇H、&amp;烷基、〇16自 代烷基、C2-8烷氧基烷基、Ci 0烷氧基、Cw鹵代烷氧 基、C2_8烷氧基烷氧基、環烷基、雜環烷基、c(〇)〇Ra' c(0)NReRd、胺基、Cl-6烷基胺基及（：2·8二烷基胺基； υ及υ獨立選自不存在、Cu伸燒基、C26伸缔 基、C2_6 伸炔基、〇、S、NRe、c〇、c〇〇、c⑽Re、 SO、S〇2、S0NRe、及 NRec〇NRf，其中 Ci 6 伸烷基、 C2-6伸烯基及C2·6伸炔基各視情況經i、2或3個獨立選自 鹵素、OH、Cw烷氧基、Cl-6鹵代烷氧基、胺基、烷 基胺基及C2-8二烷基胺基之取代基取代； Z、Z，及Z，，獨立選自H、_素、CN、助2、〇H、C&quot;烷 氧基' Ci_6鹵代烷氧基、胺基、Ci·6烷基胺基、Cw二烷 基胺基、Cw烷基、C：2·6烯基、Cw炔基、芳基、環烷 基、雜芳基及雜環烷基，其中Ci_6烷基、c26烯基、c26 炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基各視情況經 1、2或3個獨立選自以下之取代基取代：鹵素、Gw烷 基、Cw烯基、C2 6炔基、鹵代烷基、芳基、環烷 119027.doc 200808807 NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、 S(0)NRcRd、S(0)2Rb、及 基、雜芳基、雜環烷基 C(0)Rb 、C(〇)NRcRd 、 〇C(0)NRcRd、NRCRd NRcS(〇)2Rb、s(〇)Rb S(〇)2NRcRd ； 、CN、N02、ORa、SRa、 C(0)0Ra 、 0C(0)Rb 、 其中兩個連接至相同原子之-W-X-Y-Z視情況形成一個 3-14員環烷基或3_14員雜環烷基，其視情況經1、2或3 個-W&quot;-X&quot;-Y&quot;_z&quot;取代； 其中兩個連接至相同原子之_W，_X，_ γ，-ζ,視情況形成一 個3-14員J哀燒基或3_14員雜環烷基，其視情況經1、2或3 個-W’’-X&quot;-Y&quot;_z，，取代； 其中-W-Χ-Υ-Ζ不為Η ; 其中 ’’-乂，-丫，_2，不為11; 其中-W&quot;_X&quot;-Y'Z&quot;不為η; 各及Ra&gt;獨立選自Η、C!-6烷基、Cb6鹵代烷基、 C2·6烯基、Cw炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷 基’其中Cw烷基、cle6鹵代烷基、C2_6烯基、C2.6炔 基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基各視情況經OH、 胺基、鹵素、Ci-6烷基、Cw鹵代烷基、芳基、芳基烷 基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 各Rb&amp;Rb·獨立選自Η、Cu烷基、Cb6鹵代烷基、C2.6 烯基、C2.6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、 芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基， 其中Cw烷基、Cw鹵代烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、芳 119027.doc 200808807 基、環烧基、雜芳基、雜環烧基、芳基烧基、雜芳基烧 基、環烷基烷基及雜環烷基烷基各視情況經OH、胺基、 鹵素、Cw烷基、Cw鹵代烷基、Cw鹵代烷基、芳基、 芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取 代； Re及Rd獨立選自Η、Cmo烷基、cv6自代烷基、（：2-6烯 基、Cw炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中（^_10烷基、（^_6鹵代烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、芳 基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基及雜環烷基烷基各視情況經〇H、胺基、 _素、烷基、Cw鹵代烷基、Cw鹵代烷基、芳基、 芳基烧基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取 代； 或R及R連同其所連接之N原子一起形成一個4-、5-、 6·或7-員雜環烷基； Re’及Rd·獨立選自Η、Cmo烷基、代烷基、02_6烯 基、Cw炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳 基燒基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中Cm烷基、Cl6鹵代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、芳 基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基及雜環烷基烷基各視情況經〇H、胺基、 齒素、Cw烷基、Cl_6鹵代烷基、（^-6鹵代烷基、芳基、 芳基燒基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取 119027.doc -5- 200808807 代； 或V及V連同其所連接之N原子一起形成一個4-、5_ 、6-或7-員雜環烷基；及 立選自Η、Cmo烷基、Cw鹵代烷基、C2-6烯 基、CM炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳 基烧基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中Chio燒基、鹵代烧基、C2-6烯基、C2-6快基、芳 基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烧基烷基及雜環烷基烷基各視情況經〇H、胺基、 齒素、C!·6烧基、C!·6鹵代烧基、Cw鹵代烷基、芳基、 方基燒基、雜方基、雜方基烧基、環烧基或雜環燒基取 代； 條件是當112為(^1_6烷基或Ck鹵代烷基時，則R1不為 Cl-6燒基或Cwi代烧基。 2. 3. 4. 5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中0係 芳基或雜芳基，各視情況經i、2、3、4或5個_^2 取代。 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中h係 芳基或雜芳基，各視情況經1、2、3、4或5個-W〇C_Y_z 取2，其中W為0或不存在’ χ不存在，且¥不存在。 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中巧係 硯情況經1、2、3、4或5個-W-X-Y_Z取代之芳基。’、 求項i之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中以係 本土或萘基’各視情況經i、2' 3、4或5個取 119027.doc -6 - 200808807 代0 6·如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中〇係 苯基或萘基，各視情況經1、2、3或4個獨立選自以下之 取代基取代：鹵素、CN、N〇2、Cw烷氧基、雜芳氧 基、C2_6炔基、Ci-6自代烷氧基、NReC(〇)Rd、 NRcC(〇)〇Ra、C(0)NRcRd、NRcRd、NReS(0)2Rb、Cu 鹵 代烧基、C2_8烷氧基烷基、Cw烷基、雜環烷基、芳基及 雜芳基，其中Cw烷基、芳基及雜芳基各視情況經1、2 或3個獨立選自鹵素、Cw烷基、Cl_6鹵代烷基、Ci6氰基 烧基、C!_6羥基烷基、C2_8烷氧基烷基、cn、N〇2、 0Ra、SRa、C(0)NReRd、NReC(〇)Rd及 C00Ra之取代基 取代。
    如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中巧係 視情況經1、2、3、4或5個_W-X-Y-Z取代之雜芳基。 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中以係 °比咬基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻唑基、吡嗪基、 嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、咄咯并[2,3_幻 嘴咬基或1，3-苯并噻唑基，各視情況經1、2、3、4或$ 個-W-X-Y—Z取代。 9·如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中以係 吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻唑基、吡嗪基、 嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、吡咯并[2,3-d] 嘧啶基或1，3-苯并噻唑基，各視情況經丨、2、3或4個獨 立選自以下之取代基取代：鹵素、CN、N〇2、C1-0燒氧 119027.doc -7- 200808807 基、雜芳氧基、C2·6炔基、（^·6鹵代烷氧基、 NRcC(0)Rd、NRcC(0)0Ra、C(〇)取CRd、NRCRd、 NReS(0)2Rb、Cw鹵代烷基、C2-8烷氧基烷基、烷 基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中Ci_6烷基、芳基2 雜芳基各視情況經1、2或3個獨立選自_素、Cl·6烷基、 C!-6鹵代烷基、Cw氰基烷基、Cw羥基烷基、C2·8烷氧 基烧基、CN、N〇2、ORa、SRa、c(0)NReRd、 NReC(〇)Rd及COORa之取代基取代。 10·如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy係 環烷基或雜環烷基，各視情況經1、2、3、4咬5 個-W-X-Y_Z取代。 11·如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中以係 環烧基或雜環烧基，各視情況經1、2、3、4或5 個-W-Χ-Υ-Ζ取代，其中冒為〇或不存在、χ不存在、且γ 不存在。 12·如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中係 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金鋼烷 基、氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶、六氫吡啶基、哌 嗪基或嗎啉基，各視情況經1、2、3、4或5個-WHZ 取代。 13·如請求項！之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中〇係 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金鋼烷 基、氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶、六氫吡啶基、哌 唤基或嗎啉基，各視情況經1、2、3或4個獨立選自以下 119027.doc 200808807 之取代基取代：鹵素、CN、N〇2、Ci 6烷氧基、雜芳氧 基、c2_6块基、c〗_6鹵代烧氧基、NRcc(0)Rd、 NRcC(0)0Ra、C(〇)NRCRd、NRCRd、NRes(〇)2Rb、^ 6 鹵 代烷基' Cw烷氧基烷基、Cl_6烷基、雜環烷基、芳基及 雜芳基，其中Cl_6烷基、芳基及雜芳基中各視情況經1、 2或3個獨立選自鹵素、Ci 6烷基、Ci6鹵代烷基、Cu氰 基烧基、Cle6羥基烷基、C2_8烷氧基烷基、CN、n〇2、 〇Ra、SRa、C(〇)NReRd、NReC(0)Rd及 COORa之取代基 取代。 14·如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中…係 Η、OR5、SR5或Cu烷基；且各R5獨立為η、Cle6烷基、 Ci·6鹵代烷基、C2·6烯基、C2·6炔基、芳基、環烷基、雜 芳基、雜環烷基、芳基烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基 或雜環烷基烷基。 15·如請求項工之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中…為 Η。 16·如請求項i之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中…為 OR5 或 SR5。 17·如請求項i之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中…為 OR5 〇 18·如請求項！之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中…為 〇R5或SR5 ;且各R5獨立為η或Ci 6烧基。 19·如請求項i之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中…為 經基、甲氧基或甲硫基。 119027.doc •9 - 200808807 20_如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2為 H、烷基或Cw鹵代烷基。 21·如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2為 甲基或乙基。 22·如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2為 曱基。 23·如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2為 Η。 24·如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3為 H、烷基、Ci-6鹵代烷基、Cl-6經基烧基、C2-12烷氧 基烷基。 25. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3為η 或C 1 -6燒基。 26. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3為 Cl-6烷基。 27. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4為 Ci·6烷基、環烷基或雜環烷基，各視情況經1、2、3、4 或 5個，w，-X，-Y，-Z，取代。 28·如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4為 視情況經1、2、3、4或5個-W’-X·-Υ’-Ζ1取代之環烧基。 29.如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4為 視情況經1、2、3、4或5個-W’-X’-Υ’-Ζ1取代之雜環燒 基。 3 0·如請求項1之化合物，其中： 119027.doc -10 - 200808807 R為Η、Cw烷基、環烷基或雜環烷基，其中c16烷 基、環烷基、及雜環烷基各視情況經丨、2、3、4或5 R為烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基， 其各視情況經1、2、3、4或5個-W，-X，-Y，-ZAR。 31·如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R3為11或Cu烷基；且 r4為環烷基或雜環烷基，其各視情況經1、2、3、4或 5 個-臂’-乂，-丫，-2，取代。 32·如請求項！之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3及 R連同其所連接之N原子一起形成一個5-14員雜環烷 基’其視情況經1、2、3或4個-W，-X，-Y，_z，取代。 33. 如明求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中r3及 R連同其所連接之1&quot;1原子一起形成一個4-7員雜環烷基， 其視情況經1、2、3或4個-W，-X，-Y，-Z，取代。 34. 如請求項！之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3及 R連同其所連接之N原子一起形成六氫吡啶基或吡咯啶 基’其視情況經1、2、3或4個-W，-X，-γ，_Ζ，取代。 35·如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中r3及 R連同其所連接之Ν原子一起形成一個經2、3或4 個’取代之六氫吡啶基或吡咯啶基；其中兩 個-W’-X»-Y’_z，係連接至相同原子且視情況形成一個視情 況經1、2或3個-冒，，〇^1，，_2，，取代之3_2〇員環烷基或雜 環烷基。 119027.doc -11 · 200808807 36.如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 各-W-X-Y-Z係獨立選自鹵素、氰基、Ci-6氰基烷基、硝 基、Ci-8烧基、C2-8烯基、Ci-8鹵代烧基、Ci-6烧琉基、 Cw鹵代烷硫基、CN8烷氧基、（：2-8烯氧基、Cw鹵代烷 乳基、OH、（Ci_6院氧基）-(^6烧基、胺基、（^.6烧基胺 基、c2.8 二烷基胺基、0C(0)NRcRd、NReC(0)Rd、 NRcC(0)0Ra、NRcS(0)2Rd、C(0)0Ra、C⑼Ra、 C(0)NRaNReRd、S(0)2Rd、SRd、C(0)NReRd、 C(S)NReRd、芳氧基、雜芳氧基、環烷氧基、環烯氧 基、雜環烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、環烷基 烧氧基、雜環烷基烷氧基、雜芳氧基烷基、芳氧基烷 基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、芳 基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基 快基、環烷基烷基、及雜環烷基烷基； 其中Cw烷基、Gw烯基、Cw鹵代烷基、Cw烷硫 基、Cw齒代烷硫基、Cl_8烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、 芳基烧氧基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基烷基、芳氧基、 雜芳氧基、環烷氧基、環烯氧基、雜環烷氧基、芳基烷 氧基、雜芳基烷氧基、環烷基烷氧基、雜環烷基烷氧 基、雜芳氧基烷基、芳氧基烷基、芳基、雜芳基、環烷 基、雜環烷基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳 基烧基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、環烷基烷基、及雜 環烧基烷基各視情況經1 ' 2或3個以下基團取代：_ 素、氰基、硝基、Cm羥基烷基、氰基烷基、胺基烷 119027.doc -12- 200808807 基、二烷基胺基烷基、Cw烷基、Ci.6自代烷基、Cw氰 基烷基、Cw烷氧基、Cw鹵代烷氧基、OH、ORa、（Cw 烷氧基烷基、胺基、Cw烷基胺基、C2_8二烷基胺 基、C(0)NReRd、C(0)0Ra、C(0)Ra、（環烷基烷 基）-C(0)-、NRcC(0)Rd、NRcC(0)0Ra、NRcS(0)2Rd、 C(S)NReRd、S(0)2Rd、SRd、（Cu烷基）磺醯基、芳基磺 醯基、視情況經_素、雜芳基、環烷基烷基、環烷基或 雜環烷基取代之芳基。 37·如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 各-W-X-Y-Z係獨立選自鹵素、氰基、Cl_6氰基烷基、硝 基、Cw烷基、Cw烯基、Cw鹵代烷基、Cw烷氧基、 C!_6鹵代烷氧基、〇H、Cw烷氧基烷基、胺基、Cl-6烷基 胺基、C2-8 二烷基胺基、〇c(〇)NReRd、NRcc(0)Rd、 NReC(0)0Ra、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、雜芳基 烧氧基、雜芳氧基烧基、芳氧基烧基、芳基、雜芳基、 環烧基、雜環烷基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、 雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、環烷基烷基或 雜環烷基烷基； 其中Cw烷基、Cw烯基、Cw卣代烷基、Cw烷氧 基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、 雜芳氧基烷基、芳氧基烷基、芳基、雜芳基、環烷基、 雜環烷基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷 基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、環烷基烷基、及雜環烷 基烷基各視情況經1、2或3個獨立選自以下之取代基取 119027.doc -13- 200808807 代·鹵素、氰基、石肖基、Ci基烧基、cK6氛基烧基、 胺基烷基、二烷基胺基烷基、Cw烷基、烧基、 Ci·6烧氧基、Ci_6鹵代烧氧基、OH、Ch燒氧基烧基、胺 基、C1-6烧基胺基、C2-8二烧基胺基、c(〇)NReRd、 C(0)0Ra、NReC(0)Rd、NRcS(0)2Rd、（Cl-6 烷基）磺醯 基、芳基確醯基、芳基、雜芳基、環烧基、及雜環燒 基。 38.如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 各-W-X-Y-Z係獨立選自鹵素、Cu烧基、〇1-6烧氧基、 Ci·6鹵代烧基、Cw鹵代烧氧基、芳基及雜芳基，其中芳 基及雜芳基各視情況經1、2或3各獨立選自以下之取代 基取代：_素、氰基、硝基、Cm羥基烧基、cle6氰基烷 基、胺基烷基、二烷基胺基烷基、Cw烷基、Cl_6鹵代烷 基、Cw烷氧基、Cw鹵代烷氧基、〇H、（：2-12烷氧基烷 氧基、Cm烷氧基烷基、胺基、Cl.6烷基胺基、〇2_8二烷 基胺基、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、NReC(0)Rd、 NReS(0)2Rd、（Cu燒基）確醯基、芳基磺醯基、芳基、雜 芳基、環烷基、及雜環烷基。 39·如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 各-W-X-Y-Z係獨立選自鹵素、氰基、Cl-6氰基烷基、硝 基、Cw確基烧基、Cl_6烷基、Cw _代烷基、Cw烷氧 基、C1-6鹵代烷氧基、〇H、（Cl-6烷氧基卜Cl-6烷基、胺 基、Cw烧基胺基、c2-8二烷基胺基、芳基、雜芳基、環 烧基、雜環烧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷 119027.doc -14- 200808807 基、及雜環烷基烷基。 40. 如請求項丨之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： 各_~’^-¥’_2：’係獨立選自鹵素、011、氰基、（：110、 : COOH、¢:(0)0-((^.6 烷基）、C(〇HCl6 烷基）、S(V(Ci6 烷基）、Cw烷基、Cu烷氧基及-L-R7，其中該c1-6烷基 SCw燒氧基視情況經1、2、3、4或5個獨立選自鹵素、 OH' COOH及C(0)0-(Cl_6烷基）之取代基取代； L 係不存在、〇、Ch2、NHS〇2 或 N[c(〇) (Ci 6 烷 基）];且 R係芳基或雜芳基，各視情況經1、2或3個獨立選自 以下之取代基取代：鹵素、〇H、氰基、ch〇、COOH、 ◦(〇)〇-((：!.6烷基）、（：（〇)_((：!.6烷基）、sodCu烷基）、 S〇2_NH(Cl-6 烷基）、Cl-6 烷基、Cl_6 烷氧基、Ci-6_ 代烷 基、Cw羥基烷基、芳基、雜芳基及芳氧基。 41. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各 □|，瓜’^，獨立係齒素；（:卜6烷基；^6齒代烷基； 〇H，Cw烷氧基；Cl-0鹵代烷氧基；烷氧基烷氧 基，羥基烷基；c^2烷氧基烷基；芳基；雜芳基； 經_素、烷基、Gw烷氧基、芳基 '雜芳基或芳氧基 • 取代之芳基；或經卣素、Cl-6烷基、烷氧基、芳基或 * 雜芳基取代之雜芳基。 42·如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中兩個 □ W -χ·-γ·_ζ·係連接至相同原子且視情況形成一個視情 況經1、2或3個1，，〇^，，_2&quot;取代之3_2〇員環烷基或雜 119027.doc -15- 200808807 環烷基。 43_如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 各^、又,’-丫&quot;-2’’獨立為鹵素、氣基、（111-6氮基烧基、硝 基' ci、6硝基烷基、Cw烷基、cle6i代烷基、Cw烷氧 基、CK6鹵代烷氧基、OH、（Ci-6烷氧基hCu烷基、胺 基、ci-6烷基胺基、C2_8二烷基胺基、芳基、雜芳基、環 燒*基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基 或雜環烷基烷基。 44.如請求項1之化合物，其具有式π :
    或其醫藥上可接受之鹽或前藥，其中： Cy係芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，各視情況經 1、2、3、4或 5個-W-Χ-Υ-Ζ取代； R1為 Η、OR5 或 SR5 ; R2為H、Cw烷基或Ci.6鹵代烷基； 各R5獨立為Η、Ci-6烷基、Cb6鹵代烷基、C2-6烯基、 C2·6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷 基、環烷基烷基、雜芳基烷基或雜環烷基烷基，其中 Cl-6燒基、Ci_6鹵代烧基、C2-6稀基、C2-6快基、芳基、 環燒基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、環烷基烷基、 雜芳基烷基及雜環烷基烷基各視情況經1、2、3、4或5 119027.doc -16- 200808807 各獨立選自以下之取代基取代··鹵素、Cl_6烷基、0：2-6烯 基、Cw炔基、c1-6鹵代烷基、芳基、環烷基、雜芳基、 雜環燒基、CN、N〇2、〇Ra ' SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、c(0)〇Ra、〇C(〇)Rb、〇C(0)NRcRd、 NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)〇Ra、NRcS(0)2Rb、 S(〇)Rb、S(0)NReRd、S(0)2Rb、及 S(0)2NRcRd ; w、w’及w&quot;獨立選自不存在、Cl_6伸烷基、C2-6伸烯 基、C2_6伸炔基、ο、s、NRe、CO、COO、CONRe、 S〇、S02、S〇NRe 及 NReCONRf，其中 Cu伸烧基、C2_6 伸烯基及C2·6伸炔基各視情況經1、2或3個獨立選自鹵 素' 〇H、CN6烷氧基、CN6鹵代烧氧基、胺基、Cb6烧基 胺基及CM二烷基胺基之取代基取代； X、 X’及X，’獨立選自不存在、（：1-6伸烷基、C2-6伸烯 基、Cw伸炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基， 其中Cw伸烧基、C2·6伸烯基、（：2-6伸炔基、環烧基、雜 芳基及雜環烷基各視情況經1、2或3個獨立選自以下之 取代基取代：鹵素、CN、N02、OH、Cu烷基、Cb6自 代燒基、Cw烷氧基烷基、Cm烷氧基、Cw鹵代烷氧 基、C2_8烷氧基烷氧基、環烷基、雜環烷基、c(〇)〇Ra、 C(0)NReRd、胺基、Cu烷基胺基及C2.8二烷基胺基； Y、 Y及Y獨立選自不存在、Cl _6伸烧基、C 2-6伸埽 基、C2-6伸炔基、Ο、S、NRe、CO、COO、CONRe、 SO、S02、SONRe、及 NReCONRf，其中 伸烧基、 C2·6伸浠基及C2·6伸炔基各視情況經1、2或3個獨立選自 119027.doc -17- 200808807 鹵素、OH、Cl-6烷氧基、ci 6鹵代烷氧基、胺基、cl-6烷 基胺基及C2·8二烷基胺基之取代基取代； Z、Z’及Z’’獨立選自H、鹵素、CN、N〇2、〇H、C16烷 氧基、Cl·6鹵代烷氧基、胺基、C!-6烷基胺基、C2_8二烷 基胺基、Cw烷基、烯基、c2-6炔基、芳基、環烷 基、雜芳基及雜環烷基，其中ci-6烷基、c2_6烯基、c2_6 快基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基各視情況經 1、2或3個獨立選自以下之取代基取代：鹵素、ci6烷 2 6婦基 C2·6炔基、c 1-6鹵代烧基、芳基、環烧 基、雜芳基、雜環烷基、CN、N02、ORa、SRa、 C(0)R 、C(〇)NRcRd、c(0)0Ra、0C(0)Rb、 〇C(0)NR Rd . NRcRd &gt; NRcC(0)Rb - NRcC(0)0Ra ^ NR S(〇)2Rb ' S(〇)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb、及 S(0)2NRcRd ; 其中兩個連接至相同原子之-w-x-Y-z視情況形成一個 3 14員％烷基或3_14員雜環烷基，其視情況經丨、2或3 個-W&quot;-X&quot;-Y&quot;-z，，取代； 其中兩個連接至相同原子之_^4，_¥，_2，視情況形成一 個3-14員ί衣烷基或3-14員雜環烷基，其視情況經丨、2或3 個-W&quot;-X&quot;-Y&quot;-Z&quot;取代； 其中-W_x-Y-Z不為Η ; 其中，，^4，不為1·!; 其中不為η ; 各係獨立選自H、Cl_6烷基、Ci_6齒代烷基、c2_6烯 119027.doc 200808807 基、CM炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其 中Cw燒基、Ci 6鹵代烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、芳 基、環燒基、雜芳基及雜環烷基各視情況經OH、胺基、 函素、Cm烷基、Cl-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳 基 '雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 各^係獨立選自Η、Cw烷基、Cw鹵代烷基、（：2.6烯 基、Gw炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳 基烧基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中Cw燒基、Cl 6鹵代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、芳 基、環烧基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基及雜環烷基烷基各視情況經〇H、胺基、 齒素、Cw烷基、Cl-6鹵代烷基、Cl_6函代烷基、芳基、 芳基烧基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取 代； iHRd獨立選自Η、Cmo烷基、代烷基、C2.6烯 基' C2_6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中C^o烷基、Cw鹵代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳 基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基及雜環烷基烷基各視情況經0H、胺基、 鹵素、Ci-6烧基、Cl-6鹵代烧基、Cl _6鹵代烧基、芳基、 芳基烧基、雜芳基、雜芳基烧基、環燒基或雜環烧基取 代； 或Re及Rd連同其所連接之N原子一起形成一個4-、5·、 119027.doc -19- 200808807 6-或7-員雜環烷基； Re&amp;R%立選自Η、Cm。烷基、Cb6_代烷基、0：2-6烯 基、C2_6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中Cl-ίο烧基、Ci-6鹵代烧基、C2-6稀基、C2-6快基、芳 基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基及雜環烷基烷基各視情況經OH、胺基、 鹵素、Ci-6烧基、Ci-6鹵代烧基、Ci-6鹵代烧基、芳基、 芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取 代；且 q為 0、1、2、3或 4。 45·如請求項1之化合物，其具有式III :
    或其醫藥上可接受之鹽或前藥，其中： Cy係芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，各視情況經 1、2、3、4或 5個-W-X-Y-Z取代； U為 NH、CH2 或 〇 ; R1為 Η、OR5 或 SR5 ; R2為H、Cw烷基或Cu鹵代烷基； 各R5獨立為Η、Cw烷基、Cu鹵代烷基、C2_6烯基、 C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷 119027.doc -20- 200808807 基、壤烧基烧基、雜芳基烧基或雜環烧基烧基，其中 Ci-6烧基、Cw鹵代烧基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、芳基、 環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、環烷基烷基、 雜芳基烷基及雜環烷基烷基各視情況經1、2、3、4或5 個獨立選自以下之取代基取代：鹵素、Cl-6烷基、（：2-6烯 基、Cw炔基、Cw鹵代烷基、芳基、環烷基、雜芳基、 雜環烷基、CN、NO〗、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)0Ra、〇C(0)Rb、〇C(0)NRcRd、 NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb、及 S(0)2NRcRd ; w、w’及w’’獨立選自不存在、cN6伸烷基、c2-6伸烯 基、匸2.6伸炔基、ο、s、NRe、CO、COO、CONRe、 SO、S02、SONRe及 NReCONRf，其中 Cw伸烧基、C2-6 伸烯基及C2·6伸炔基各視情況經1、2或3個獨立選自鹵 素、OH、Cw燒氧基、c1-6鹵代烧氧基、胺基、Cm烧基 胺基及C2·8二烷基胺基之取代基取代； X、X’及X’’獨立選自不存在、C1-6伸烷基、c2_6伸烯 基、CM伸炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基， 其中Cw伸烷基、Cw伸烯基、c2_6伸炔基、環烷基、雜 芳基及雜環烧基各視情況經1、2或3個獨立選自以下之 取代基取代：_素、CN、N〇2、〇H、Ci6烷基、Ci6自 代烷基、CM烷氧基烷基、Ci_6烷氧基、6鹵代烷氧 基、C2·8烷氧基烷氧基、環烷基、雜環烷基、c(〇)〇Ra、 C(0)NReRd、胺基、Cw烷基胺基及c2-8二烷基胺基； 119027.doc -21 - 200808807 γ、Y1及Y&quot;獨立選自不存在、Cl_6伸烷基、c2_6伸烯 基、C2.6伸炔基、0、s、NRe、CO、COO、CONRe、 SO、S02、SONRe、&amp;NRec〇NRf，其中 Cb6伸烷基、 C2-6伸烯基及〇：2·6伸炔基各視情況經1、2或3個獨立選自 鹵素、OH、Cw烷氧基、Cw鹵代烷氧基、胺基、Cw烷 基胺基及C2_8二烷基胺基之取代基取代； Z、Z’及Z&quot;獨立選自Η、鹵素、CN、N02、OH、Cw烷 氧基、Cw鹵代烷氧基、胺基、Cl_6烷基胺基、c2-8二烷 基胺基、Cw烷基、c2_6烯基、c2-6炔基、芳基、環烷 基、雜芳基及雜環烷基，其中ei_6烷基、c2_6烯基、C2-6 快基、芳基、環烧基、雜芳基及雜環烷基各視情況經 1、2或3個獨立選自以下之取代基取代：鹵素、Ci6烷 基、C2-6烯基、CM炔基、Cl-6鹵代烷基、芳基、環烷 基、雜芳基、雜環烷基、CN、N02、〇Ra、SRa、 C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、 〇C(0)NRcRd . NRcRd . NRcC(0)Rb &gt; NRcC(0)0Ra &gt; NR S(0)2Rb、s(〇)Rb、s(〇)NRCRd、s(〇)2Rb、及 S(0)2NRcRd ; 其中兩個連接至相同原子之-w-x_ γ_ζ視情況形成一個 3_14員％烷基或3-14員雜環烷基，其視情況經1、^或3 個-W&quot;_X&quot;-Y&quot;-z&quot;取代； 其中兩個連接至相同原子之_腎_^，_2，視情況形成一 個3-14員環烷基或3_14員雜環烷基，其視情況經丨、2或3 個-W&quot;-X&quot;-Y&quot;-z&quot;取代； 119027.doc -22- 200808807 其中-W-X-Y-z不為Η ; 其中H，_Y，-Z，不為Η ; 其中，W&quot;H&quot;_Z&quot;不為η ; 各R係獨立選自Η、Ci_6烷基、CV6鹵代烷基、C2_6烯 基、C2-6块基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其 中Cl·6烷基、Ci-6鹵代烷基、C2-6烯基、c2-6炔基、芳 基、環燒基、雜芳基及雜環烷基各視情況經〇H、胺基、 齒素、c1-0烷基、Cl 6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 各以係獨立選自Η、Cu烷基、Cb6鹵代烷基、C2-6烯 基、CM炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳 基烧基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中Cle6烷基、d_6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳 基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基及雜環烷基烷基各視情況經〇H、胺基、 鹵素、Cl-6燒基、Cl-6鹵代烧基、Cl-6鹵代烧基、芳基、 芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取 代； 獨立選自Η、Cmo烷基、Cw鹵代烷基、C2_6烯 基、C2_6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中Cl-ίο烧基、Ci.6鹵代烧基、C2-6浠基、C2-6炔基、芳 基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基及雜環烷基烷基各視情況經0H、胺基、 119027.doc -23- 200808807 鹵素、Cw烷基、Ci-6鹵代烷基、Ci_6鹵代烷基、芳基、 芳基烧基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取 代； 或Re&amp;Rd連同其所連接之N原子一起形成一個4-、5-、 6-或7-員雜環烷基； 1^及1^獨立選自Η、Cmo烷基、Cu鹵代烷基、C2_6烯 基、C2_6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳 基烧基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中。1.1〇燒基、（^1-6齒代烧基、。2-6稀基、。2-6快基、芳 基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基及雜環烷基烷基各視情況經0H、胺基、 齒素、Cw烷基、Cw鹵代烷基、Cw鹵代烷基、芳基、 芳基燒基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取 代；且 r為〇、1、2、3或 4。 46. 如請求項1之化合物，其具有式IV:
    IV 或其醫藥上可接受之鹽或其前藥，其中： cy係芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，各視情況經 1、2、3、4或 5個-W-Χ-Υ-Ζ取代； 119027.doc -24- 200808807 R1為 Η、OR5 或 SR5 ; R2為H、Cw烷基或Cle6鹵代烷基； 各R5獨立為Η、C!-6烷基、Ci.6鹵代烷基、C2-6烯基、 C2·6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷 基、環烷基烷基、雜芳基烷基或雜環烷基烷基，其中 Cu6烷基、Cw鹵代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、 環烧基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、環烷基烷基、 雜芳基烷基及雜環烷基烷基各視情況經1、2、3、4或5 個獨立選自以下之取代基取代··鹵素、Cl_6烷基、C2.6烯 基、Cw炔基、Cw鹵代烷基、芳基、環烷基、雜芳基、 雜環烷基、CN、N02、〇Ra、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、（:(0)0Ra、〇C(〇)Rb、〇C(0)NRcRd、 NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb、及 S(0)2NRcRd ; G1及G2連同其所連接之碳原子一起形成一個視情況經 1、2或3個取代之3-2〇員環烷基或雜環烷 基； W、 W’及W&quot;獨立選自不存在、Cl-6伸烷基、c2-6伸烯 基、c2_6伸炔基、0、s、、c〇、COO、CONRe、 SO、S02、SONRe及 NReCONRf，其中 Cw伸烧基、C2.6 伸烯基及C2·6伸炔基各視情況經1、2或3個獨立選自鹵 素、OH、Cw烷氧基、Cl-6鹵代烷氧基、胺基、cl 6烷基 胺基及C2_8二烧基胺基之取代基取代； X、 X’及X’’獨立選自不存在、Ci 6伸烷基、c2 6伸烯 119027.doc -25- 200808807 基、Cl·6伸炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基， 其中Cw伸烷基、C2-6伸烯基、C2·6伸炔基、環烷基、雜 芳基及雜環烧基各視情況經1、2或3個獨立選自以下之 取代基取代··鹵素、CN、N02、OH、Cl-6烷基、Cw鹵 代烷基、C2·8烷氧基烷基、Cw烷氧基、Ci-6鹵代烷氧 基、C2·8烧氧基烧氧基、環烧基、雜環烧基、c(〇)〇Ra、 C(0)NReRd、胺基、cN6烷基胺基及C2_8二烷基胺基； Y、 Y及Y獨立選自不存在、Cu伸烧基、c2-6伸烯 基、c2.6伸炔基、0、s、NRe、CO、coo、CONRe、 SO、S02、SONRe、及 NReCONRf，其中 Cw伸烷基、 C2·6伸烯基及C2·6伸炔基各視情況經1、2或3個獨立選自 鹵素、OH、CN6烷氧基、Cl-6鹵代烷氧基、胺基、Cl_6烷 基胺基及CM二烷基胺基之取代基取代； Z、 Z’及Z&quot;獨立選自η、鹵素、CN、N02、OH、Cb6烷 氧基、Cw鹵代烷氧基、胺基、Cl-6烷基胺基、c2-8二烷 基胺基、Cw烷基、c：2·6烯基、C2_6炔基、芳基、環烷 基、雜芳基及雜環烷基，其中C；N6烷基、C2_6烯基、c2.6 快基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基各視情況經 1、2或3個獨立選自以下之取代基取代：鹵素、ci-6烷 基、CM烯基、CM炔基、c1-6鹵代烷基、芳基、環烷 基、雜芳基、雜環烷基、CN、N〇2、〇Ra、SRa、 C(0)Rb、C(〇)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、 OC(〇)NRCRd、NRcRd、NReC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、 NR S(0)2Rb、S(0)Rb、S(〇)NRcRd、S(0)2Rb、及 119027.doc -26- 200808807 S(〇)2NRcRd . -。I個連接至相同原子之_w_x_γ_Ζ視情況形成一個 貝環烷基或3]4員雜環烷基，其視情況經1、2或3 個-W'x'y'z，，取代； 其中兩個連接至相同原子之m-z，視情況形成一 個3-14員環院基或3·14員雜環院基，其視情況經1、2或3 個-W’’-X&quot;-Y&quot;-Z&quot;取代； 其中-W_x-Y-Z不為Η ; 其中m，-z，不為η ; 其中-W&quot;n&quot;-Z&quot;不為Η ; &amp;Ra係獨立選自H、Cl-6烷基、Cl_6鹵代烷基、c2-6烯 基、C2·6炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其 中Cw烷基、Cl-6鹵代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、芳 基、環燒基、雜芳基及雜環烷基各視情況經OH、胺基、 _素、Cw烷基、Cw鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 各Rb係獨立選自Η、Cw烷基、Cw鹵代烷基、C2-6烯 基、CM炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中Ci-6烧基、Ci-6鹵代烧基、C2-6稀基、C2-6快基、芳 基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基及雜環烷基烷基各視情況經OH、胺基、 鹵素、Ci_6烧基、Ci.6鹵代烧基、Ch6鹵代烧基、芳基、 芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取 119027.doc -27- 200808807 代； 1^及1^獨立選自Η、烷基、Cu鹵代烷基、C2-6烯 基、Cm炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳 基烧基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中Cuo烧基、Cw鹵代烷基、c2-6烯基、C2-6炔基、芳 基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基及雜環烷基烷基各視情況經0H、胺基、 鹵素、C!·6烷基、Cw鹵代烷基、Cw鹵代烷基、芳基、 芳基烧基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取 代； 或Re及Rd連同其所連接之N原子一起形成一個4-、5-、 6-或7-員雜環烷基； R及R獨立選自H、Ci-10烧基、Ci_6鹵代烧基、C2-6稀 基、Cw炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中Cm烷基、Cw鹵代烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、芳 基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基及雜環烷基烷基各視情況經0H、胺基、 齒素、C!.6烷基、Cw鹵代烷基、Cw鹵代烷基、芳基、 芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取 代；且 v為0、1或2。 47.如請求項1之化合物，其具有式Va或Vb : 119027.doc -28 - 200808807
    Va
    Vb 或其醫藥上可接受之鹽或前藥，其中： 環B係稠合5或6-員芳基或雜芳基； Q1為 Ο、S、NH、CH2、CO、CS、SO、S02、OCH2、 SCH2、NHCH2、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CONH、 COO、SOCH2、SONH、S02CH2或 S02NH ; Q2為 O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、S02、OCH2、 SCH2、NHCH2、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CONH、 COO、SOCH2、SONH、S02CH2或 S02NH ; Cy係芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，各視情況經 1、2、3、4或 5個-W-X-Y-Z取代； R1為 Η、OR5、SR5 或 C2_6 烷基； R2為H、Cw烷基或Cm鹵代烷基； 各R5獨立為Η 、Ci_6烧基、Ci_6鹵代烧基、C2-6稀基、 C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷 119027.doc -29- 200808807 基、環烷基烷基、雜芳基烷基或雜環烷基烷基，其中 Cw烷基、Cw鹵代烷基、C2-6烯基、C2.6炔基、芳基、 環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、環烷基烷基、 雜芳基烷基及雜環烷基烷基各視情況經1、2、3、4或5 個獨立選自以下之取代基取代：鹵素、Cu烷基、C2_6烯 基、C2-6炔基、Ci_6鹵代烧基、芳基、環烧基、雜芳基、 雜環烷基、CN、N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、 NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb、及 S(0)2NRcRd ; W、 W及W獨立選自不存在、C1-6伸烧基、C2-6伸稀 基、C2_6伸炔基、0、S、NRe、CO、COO、CONRe、 SO、S02、SONRe及 NReCONRf，其中 伸烧基、C2_6 伸浠基及C2_6伸炔基各視情況經1、2或3個獨立選自齒 素、OH、Ci-6烷氧基、Ci-6鹵代烷氧基、胺基、Cw烷基 胺基及C2· 8二烧基胺基之取代基取代； X、 X’及X&quot;獨立選自不存在、C〗·6伸烷基、c2-6伸稀 基、C2-6伸炔基、芳基、環烧基、雜芳基及雜環烧基， 其中Ci_6伸烷基、C2·6伸烯基、C2·6伸炔基、環烷基、雜 芳基及雜環烷基各視情況經1、2或3個獨立選自以下之 取代基取代：鹵素、CN、N02、OH、Cw烷基、Cl-6 _ 代烧基、Cw燒氧基烷基、Cl_6烷氧基、〇1·6鹵代烷氧 基、C2-8烷氧基烷氧基、環烷基、雜環烷基、c(〇)〇Ra、 C(0)NReRd、胺基、Cl6烷基胺基及C28二烷基胺基； 119027.doc -30- 200808807 Υ、Y1及Y’’獨立選自不存在、烷基、C2-6伸烯 基、c2.6伸炔基、ο、s、NRe、CO、COO、CONRe、 SO、S02、SONRe、及 NReCONRf，其中 Cu伸烷基、 C2·6伸烯基及Cw伸炔基各視情況經1、2或3個獨立選自 齒素、OH、Cle6烷氧基、（:w鹵代烷氧基、胺基、Cw烷 基胺基及C2·8二烷基胺基之取代基取代； Z、Z’及Z&quot;獨立選自η、鹵素、CN、N02、OH、&lt;^_6烷 氧基、Cw鹵代烷氧基、胺基、Cl-6烷基胺基、C2-8二烷 基胺基、Cw烷基、c2_6烯基、（：2-6炔基、芳基、環烷 基、雜芳基及雜環烷基，其中Cl_6烷基、C2-6烯基、C2.6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基各視情況經 1、2或3個獨立選自以下之取代基取代：鹵素、Cl_6烷 基、Cw稀基、Gw炔基、Cl-6鹵代烷基、芳基、環烷 基、雜芳基、雜環烷基、CN、N02、ORa、SRa、 C(0)Rb 、C(0)NReRd 、C(0)0Ra 、0C(0)Rb 、 0C(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、 NRcS(0)2Rb、s(0)Rb、s(0)NRcRd、S(0)2Rb、及 S(0)2NRcRd ； 其中兩個連接至相同原子之_w_x-丨2視情況形成一個 3-14員環院基或3-14員雜環烷基，其視情況經1、2或3 個 取代； 其中兩個連接至相同原子之_胥，_]^，_¥，_2：，視情況形成一 個3-14員環烷基或3_14員雜環烷基，其視情況經丨、2或3 個-W&quot;-X&quot;-Y&quot;-Z，，取代； 119027.doc -31 - 200808807 其中-W-X-Y-Z不為Η ; 其中 _1，_乂，-丫，-2，不為11; 其中-W&quot;-X&quot;-Y&quot;-Z&quot;不為Η ; 各Ra獨立選自Η、Cw烷基、Cu鹵代烷基、C2.6烯 基、Cw炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其 中Ck烷基、Cl-6鹵代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、芳 基、環烷基、雜芳基及雜環烷基各視情況經〇H、胺基、 _素、Cw烷基' Cw鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 各1^係獨立選自Η、Cu烷基、Cw鹵代烷基、C2_6烯 基、CM炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳 基烧基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中Cle6烷基、Cl-6鹵代烷基、c2-6烯基、C2_6炔基、芳 基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基及雜環烷基烷基各視情況經OH、胺基、 齒素、Cm烷基、Cl_6鹵代烷基、Cl.6鹵代烷基、芳基、 芳基烷基' 雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取 代； !HRd獨立選自Η、Cmo烷基、Cw鹵代烷基、C2-6烯 基、CM炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中C^o烷基' Cw鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳 基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基及雜環烷基烷基各視情況經0H、胺基、 119027.doc -32- 200808807 鹵素、Cw烷基、Ci·6鹵代烷基、Ci-6鹵代烷基、芳基、 芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取 代； 或Re&amp;Rd連同其所連接之N原子一起形成一個4-、5-、 6-或7-員雜環烷基； 1^與1^獨立選自Η、Cmo烷基、Cu鹵代烷基、C2-6烯 基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳 基垸基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中C^o烷基、Cw鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳 基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基及雜環烷基烷基各視情況經OH、胺基、 鹵素、Cw烷基、Cw鹵代烷基、Cw鹵代烷基、芳基、 芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取 代；且 q為〇或1 ; 乂為〇、1或2 ; r為〇、1或2 ; s為〇、1或2 ;且 之和為〇、1或2。 48·如請求項1之化合物，其具有式VI : iW-X.-Y，-Z，)', Q1^Qi^ (W&quot;-X,,-Y,,-Z&quot;)s
    119027.doc -33- 200808807 或其醫藥上可接受之鹽，其中： Q1為 0、S、NH、CH2、CO、CS、SO、S02、OCH2、 SCH2、NHCH2、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CONH、 COO、SOCH2、SONH、S02CH2或 S02NH ; Q2為 O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、S02、OCH2、 SCH2、NHCH2、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CONH、 COO、SOCH2、SONH、S02CH2或 S02NH ; Q3與Q4獨立選自CH及N ; q為0或1 ; v為0、1或2 ; r為0、1或2 ; s為0、1或2 ;且 r與s之和為0、1或2。 49.如請求項1之化合物，其具有式VII :
    或其醫藥上可接受之鹽，其中： Q1為 Ο、S、NH、CH2、CO、CS、SO、S02、OCH2、 SCH2、NHCH2、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CONH、 COO、SOCH2、SONH、S02CH2或 S02NH ; Q2為 O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、S02、OCH2、 119027.doc -34- 200808807 SCH2、NHCH2、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CONH、 COO、SOCH2、SONH、S02CH2或 S02NH ; Q3及Q4獨立選自CH及N ; r為0、1或2 ; s為0、1或2 ;且 r與s之和為0、1或2。 5 0.如請求項1之化合物，其具有式VIII :
    或其醫藥上可接受之鹽，其中： Q1為 Ο、S、NH、CH2、CO、CS、SO、S02、OCH2、 SCH2、NHCH2、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CONH、 COO、SOCH2、SONH、S02CH2或 S02NH ; Q2為 O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、S02、OCH2、 SCH2、NHCH2、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CONH、 COO、SOCH2、SONH、S02CH^S02NH ;且 Q3及Q4獨立選自CH及N。 51.如請求項1之化合物，其具有式IX :
    119027.doc -35- 200808807 或其醫藥上可接受之鹽。 52. 53. 如睛求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化 合物具有式I。 如請求項1之化合物，其係選自： 1 _[(4-漠-2-氟苯基）（羥基）乙醯基]_3Η·螺[2·苯并嗅 口南-1，3’_1!比洛唆]_3__; 1 _[(4U-氟苯基）（甲氧基）乙醯基卜3HU2_笨并咬 喃比略σ定]_3_酮； 氟-4-1·甲氧基氧代_2-[3_氧代-1Ή，3Η-螺[2_苯 并咬喃〈，3，_吼咯啶]_卜基]乙基苯基）_Ν•甲基吡啶_2_甲 醯胺； 1 _[2-(4-溴-2-氟苯基）-2-甲氧基丁醯基卜311_螺[2_苯并 咬喃-1，3，_吡咯啶]_3_酮； 2 (4 /臭_2 -氟本基）·2·經基曱基_n_(四氫jH-^b啥-4-基）乙醯胺； 1_(4-溴-2-氟苯基）-2-氧代-2-(l，3,3-三甲基_6-氮雜二環 [3·2·1]辛-6-基）乙醇； t[(‘溴_2_氟苯基）（甲氧基）乙醯基三曱基_6_氮 雜二環[3.2.1]辛烷； 2·(4-溴苯基）_Ν_(順_4_羥基環己基）_Ν_甲基丙醯胺； 8 [2_(4-溴笨基）丙醯基]_8_氮雜二環[32丨]辛-3-醇； 1’-[2-(4_溴苯基）丙醯基[2_苯并呋喃比咯 口定]-3-酉同； Ν-甲基-5-(4-1-甲基-2·氧代-2_[3-氧代_ι，Η，3Η-螺[2_苯 119027.doc -36 - 200808807 并呋喃-1，3，-吡咯啶]-Γ-基]乙基苯基）吡啶-2-甲醯胺； 5-(4-(2-[3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-曱基-2-氧代乙基苯基）)-N-曱基吡啶-2-曱醯胺； 5- (4-(2-[(4-羥基環己基）（甲基）胺基]-1-曱基-2-氧代乙 基苯基））-N-甲基吡啶-2-甲醯胺； 2-(4-溴-2-氟苯基）-2-氟-N-甲基(四氫-2H_吡喃-4-基）乙醯胺；及 6- [(4-溴-2-氟苯基）（氟）乙醯基]-1，3,3-三甲基-6-氮雜二 環[3.2.1]辛烷， 或其醫藥上可接受之鹽。 54·如請求項1之化合物，其係選自： 6-[(4-溴-2-氟苯基）（二氟）乙醯基]j，％%三甲基_卜氮雜 二環[3·2·1]辛烷； 溴氟苯基氧代-1·(1，3,3-三甲基-6_氮雜二環 [3·2·1]辛-6_基）丙-2-醇； 5-(3-氟-4-[1-氟-2·氧代-2-(1，3,3-三甲基-6-氮雜二環 [3.2.1]辛-6-基）乙基]苯基）_ν-甲基。比咬·2_甲醯胺； 5- (3-氟-4-[1-羥基-ΐ_甲基氧代三甲基·6•氮 雜二環[3·2·1]辛_6_基）乙基]苯基）-N_甲基吼啶_2-甲醯 胺； 6- [2-(4H I苯基）_2_甲氧基丙醯基wj，％三曱 基-6-氮雜二環[3·2·1]辛烷；及 6-[2-(4-演·2_氟苯基）-2_氟丙醯基]-υ，％三甲基冬氮 雜二環[3·2·1]辛烷； 119027.doc -37- 200808807 或其醫藥上可接受之鹽。 55. —種組合物，其包含如請求項i至54中任一項之化合物 或其醫藥上可接受之鹽、及至少一種醫藥上可接受之載 劑。 5 6· —種，周即iipHSDl之方法，其包括使該Ui3HSD1接觸如 研求項1至54中任一項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽。 5 7·如請求項56之方法，其中該調節係抑制。 5 8· —種治療一患者中的东忘 幻疾病之方法，其中該疾病係與 1_SD1之表現或活性有關，該方法包括向該患者投與 治療有效量之如請求項⑽中任一項之化合物或其醫 藥上可接受之鹽。 59.如睛求項58之方法，盆φ兮在 务 八中該疾病為肥胖症、糖尿病、葡 萄糖耐受不良、騰島辛^ y ^ 一 一 常抵抗、向血糖症、動脈粥樣硬 化、高血壓、高血脂％、士刃▲ 症 w知缺陷、癡呆症、抑鬱、青 光眼、心血管疾病、骨皙六參 月質&amp;4症、炎症性疾病、代謝症 候群、冠心病、2型糖厉、法一丄 尺病、面皮質醇症、雄激素過多 症或多囊卵巢症候群（PC〇s)。 6〇. 一種治療：者中的代謝症候群之方法，其包括向該患者 量之如請求項1至54中任-項之化合物或 其醫樂上可接受之鹽。 61 · —種治療患者中的2型艫 i- &amp; ά ^ ^ ^ - 病之方法，其包括向該患者 杈與七療有效I之如請求項〗 甘® l r 、至54中任一項之化合物或 其醫藥上可接受之鹽。 119027.doc -38- 200808807 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    119027.doc -5-
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