TW200808321A - Certain chemical entities, compositions and methods - Google Patents

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Morgans, Jr
Alex Muci
Pu-Ping Lu
Erica Kraynack
Todd Tochimoto
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Cytokinetics Inc
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Description

200808321 九、發明說明： 本申請案請求下述美國臨時專利申請案之 2005年12月15日申請之6〇/7514〇〇、2〇〇6年}月4日申 請之_756,356、及2_年6月29日巾請之咖η，奶 上述各申請案均併入本文以資參考。 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明乃有_取狀脲衍生物，特収㈣選擇性 =調郎心肌原纖維節之化學品，詳言之係有關用於治療心 臟疾病之化學品、醫藥組成物及方法。 【先前技術】 「肌原纖維節」係於心肌與骨骼肌内發現之具 15 =㈣結構，係由厚薄肌絲叉合組合；其構成二 胞體積之近60%。厚肌絲由「肌球蛋白」組成， 將化學能(ATP水解)轉換為力及主導運動之蛋白質:肌球 蛋白及其功能相關的表親被稱為運動蛋肌 種蛋白質構成，其中一種蛋白質，「肌動以=糸由各 肌動蛋白」（絲狀聚合 =)為產生力時，肌球蛋白拉扯之基質。與肌動蛋白結合 甘’、為-組調控蛋白’「肌約蛋白複合體」與「原肌球蛋白」， :視：胞Θ。2+含量變化而使肌動蛋白-肌球蛋白相互作 缺德^跳時，Q含置上升及下滑，引發心肌收縮， …、後放鬆。肌原纖維節的各個成分促成其收縮反應。 所有運動蛋白質中，最精深研究的為肌球蛋白。在人 20 200808321 類細胞肌球蛋白的十三種不同類财，肌球蛋Hi類負責 月路肌、心肌與平滑肌之收縮。此類肌球蛋白盘盆他十二 ==的肌球蛋白於胺基酸組成及整體結構：嶋 ° :蛋白-11由螺旋狀盤繞成圈長尾連接在一起的 5兩個球形頭功能部位所組成，與其他肌球蛋白-η聚集形成 肌原纖維gp厚肌絲的核心。該等球形頭具有催化功能部 位’肌動蛋白結合及肌球蛋白的Ατρ功能於此處進行。一 厂與肌動蛋白絲結合，釋放鱗酸（參照Ατρ變成導致 該催化功能部位之結構形態變化，因而改變自球形頭延伸 之：合輕鏈的槓桿臂功能部位之方向；此動作稱為具威力 的了擊(PGWemrGke)。肌球蛋白頭相關於肌動蛋白之此方 向變化導使為其-部分之厚肌絲作出相關於與其結合的薄 肌動f白絲之移動。球形頭自肌動蛋白絲鬆開（亦受Cah :斤調即動催化功能部位與輕鍵回到其起始形態’完成收 5縮與鬆弛循環。 翁礼動物之心肌由已被詳細鑑定的α與β兩型心肌球 蛋白組成。於成年人類之心肌中，ρ型為主型(>9〇%)。此 上！在人類心臟衰竭症狀中，觀察到其轉錄及轉譯量均受 调控，於心臟衰竭中，《型係向下調控。 〜所有人類骨路肌、心肌與平滑肌肌球蛋白之序列均已 =定〜臟之α與β型肌球蛋白雖然很相似（93%同一性）， 於人類平滑肌中二者則相當不同（42%同—性），於骨路脱 。、蛋白中車乂為么切相關同一性）。方便地，心肌肌球蛋 白於不同哺乳動物物種間具有難以置信之保守性。例如， 6 200808321 人類與大鼠之α與p心肌球蛋白二者均 性’豬心臟β肌球蛋白可獲得 殘=保守 人類心臟㈣蛋白序列具有魏保=序=應之 守性促成於動物系模式心臟衰竭之肌球蛋白系治療研= 之可預測性。 宁，口僚研九中 心肌原纖維節之諸成分呈現治療心臟 如分別利用增加收縮或促進完全_ 又之目払，例 功能。 ％飞促進凡王鬆弛調整心臟收縮與舒張 ίο 15 20 症狀並:Λ異性'疾病，而係徵象與 引起。與CHF相關之顯著疾病生理現象為心：： ΐ、ΓΓ:古心臟收縮受損(結果造成每次心跳噴出的金液 ΐ最ΐ見：腔補償性地擴張之心臟收縮官能障礙成 形式’「擴張型心脱症」’其常被視為 ” HF㈣。心臟收縮官能障礙之對比為 礙二其係血液填充心室之能力受損，亦可造成甚至；;;1 早 心至功邊之心臟衰竭。充血性心臟衰竭最後與心臟本身肌 細胞功能不適當有關，包括其收縮與鬆弛能力降低。 許多下述症狀同樣引起收縮性及/或舒張性官 礙：例^動脈硬化、高血壓、病毒感染、心臟瓣膜官能障 礙、及遺傳性疾病。具有彼等疾病的病患典型地出現相同 的傳統症狀：呼吸短促、水腊、及非常疲馈、。具有擴張型 心肌症之大約-半病患，其心臟官能障礙的原因為由於冠 狀動脈硬化之缺血性心臟疾病。彼等病患已有過一次心肌 7 200808321 梗塞或多次心肌梗塞；這時，產生的疤痕與重建造成逐漸 形成擴張及收縮性不足的心臟。有時候，致病劑無法鑑別， 因此稱該疾病為「自發性擴張型心肌症」。無論是缺血性或 其他源由，罹患擴張型心肌症的病患均有極糟的預後、過 5度的發病率與高死亡率。 隨著人口老化及心臟科醫師已能更成功地減少缺血性 〜臟疾病（CHF最常見的前奏）的死亡率，CHF的普遍性已 成長至流行病比率。在美國，大約有46〇萬民眾被診斷罹 患CHF，此診斷之發生率於65歲以後每1〇〇〇名接近⑺ 10個病例。CHF之住院治療通常為不適當的門診病人療法之 結果。由於CHF自醫院出院者，從1979年的377,〇〇〇人 上升至2002年的970,000人，使得CHF成為年齡65歲及 65歲以上民眾最常見的出院診斷。CHF之五年死亡率接近 5 0 /◦ _因此，過去數年來，在心臟病治療已大為改進及平 15均寿命已延長之同時，特別是針對CHF，業界持續在尋找 新穎及更佳之療法。 急性」充血性心臟衰竭（亦為所謂急性「代償官能衰 敗性」心臟衰竭）涉及心臟功能由於多種原因急遽下降。例 如，對於已罹患充血性心臟衰竭的病患而言，一個新的心 肌梗塞中止藥物治療、及飲食不謹慎，甚至在休止狀態 亦均可能導致水腫流體的堆積及代謝不足。於此等急性發 作期間增加心臟功能之治療劑有助於緩和此代謝不足現象 及加速去除水腫，促成回復到更穩定之「補償性」充金性 ^臟衰竭狀悲。具有深重充血性心臟衰竭的病患，特別是 8 200808321 此病症末期患者，亦可從增加心臟功能之治療劑獲利， 如’於等待心臟移植時具有穩定作用。對於脫離^产幫肯 (bypass PumP)的病患可提供其他潛在好處，例如，利L用投 與協助已停止或減緩的心臟恢復正常功能之藥劑。具有: 5臟舒張官能障礙的病患（心肌鬆弛不足）可能從調節鬆弛之 心肌收縮力增強劑為增加心臟收縮能力之藥物。目前 所有此類心肌收縮力增強劑均未能達到心臟衰竭 = 金標準，亦即，延長病患的存活力。此沾_的兴 ^ 此外目刖的藥劑對 10於心臟組織選擇性差，一部分導致經認可之不利作用而阳 制其用途。儘管如此，靜脈内心肌收縮力增強劑持續廣用 於急性心臟衰竭（例如，考慮到口服藥物之再建立及使病串 渡過心臟移植)，至於慢性心臟衰竭中，係以經口投與地： 辛（digoxin)作為心肌收縮力增強劑以減輕病患症狀了 = 15 生活品質、及減少入院。 ° π目前之錢收縮力增強劑治療藉由經腺料核甘酿美 環化酶途徑瞬間增加舞，或藉由抑制碟酸二醋酶（ρ二 緩CAMP降解而改善收縮性，彼等對於心臟衰竭病患均不 20 既知目前藥劑之侷限，業界需要新賴方法來改呈充血 性心臟衰竭之㈣功能。近來最被認可的短期靜脈^，米 利鲷（mUrinone) ’已超過十五年。唯—有用的口服藥物了 地局辛已達20G年以上。業界對於開括新作用機制及 就緩和症狀、安全性、與病患死亡率而言，兼具短期與長 9 200808321 針對心肌原纖維節之荸 <万凌 肌球蛋白為目標)已被梦定二、(列如’利用以心臟谷 要方式。本發明提供此Γ良治療指標之重 及其鑑別與使用方法。 疋肌原纖維節活化劍） 盖、二:：ί可直接活化心肌球蛋白，不改變瞬間鈣而改 劑）及其鑑別與使用方法等樂劑（特別是肌球蛋白活化 10【發明内容】 本發明提供一種增加心臟收縮程度而非速度之方法， 該方法包純錢彡、-種本文㈣之化以。本發明亦提 供一種治療哺乳動物心臟疾病之方法，該方法包括投與有 其需要之哺乳動物增加心臟收縮程度而非速度有效量之至 15少-種本文敘述之化學品。本發明亦提供一種增加心臟收 縮程度而非“Ρ/dt之方法’該方法包括投與至少一種本文 敎述之化學品。本發明亦提供一種治療哺乳動物心臟疾病 之方法，該方法包括投與有其需要之哺乳動物增加心臟收 縮程度而非± dP/dt有效量之至少一種本文敘述之化學品。 20 本發明亦提供選自式I化合物之至少一種化學品 200808321
及其醫藥上可接受之鹽、螯合物、非共價錯合物、前驅藥 物、與其混合物，其中 w X Y、與z獨立地為-C=或惟w、X、Y、與Z 不超過二者為; η 為 1、2、或 3; R1為視而要經取代之胺基或視需要經取代之雜環烷基·， 心為視⑥要輕取代之芳基、視需要經取代之芳烧基；視需 =經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要 R 、、、工取代之雜芳烷基或視需要經取代之雜環烷基； :為c蚪，為氫、鹵基、氰基、視需要經取代之烷 視而要經取代之烷氧基、視需要經取代之雜環烷 基或視需要經取代之雜芳基；於W為時，R3不 15 存在； R4 於 Y . w 4，為虱、鹵基、氰基、視需要經取代之烷 基視而要經取代之烷氧基、視需要經取代之雜環烷 基、或視需要經取代之雜芳基；於Y為-N=時，114不 存在；及 R5 於 X 為，炎# η ^ ^ ^ ^ 為虱、鹵基、氰基、視需要經取代之烧 20 200808321 基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之雜環烷 基、或視需要經取代之雜芳基；於X為-時，r5不 存在； R!3於Z為時，為氫、鹵基、氰基、羥基、視需要經取 5 代之烧基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之 雜環烧基、或視需要經取代之雜芳基；於z 4_N=時， Rl3不存在； R6與R?獨立地為氫、胺羰基、烷氧羰基、視需要經取代 之烷基或視需要經取代之烷氧基，或以6與I和與其 1〇 連接的碳一起，形成視需要經取代之3至7員環，該 環視需要併入選自N、0與S之一或兩個其他雜原子； 及
Ru與R19係獨立地選自氮、視需要經取代之烧基、視需要 ㉟取代之環燒基、視需要經取代之雜環烧基、視需要 5 經取代之芳基、及視需要經取代之雜芳基； 惟Ru與R!9至少一者不為氫。 本^^書巾所用下列字㈣詞組除非另外對其用法有 扩：：丄否則通常意欲具有下文敘述之意義。下述縮寫與 術語於全文中具有所指示之意義：
Ac 乙醯基
Boc c-
CBZ 第三丁氧羰基 環 幾基苯甲氧基=苄氧基羰基 12 200808321 DCM - DIBAL-H = DIEA 或 DIPEA = DMF = DMSO - eq =
Et =
EtOAc =
EtOH 二 g = GC - h 、 hr 、 hrs =
Me = min = ml = mmol =
Ph =
PyBroP = RT 二
TFA
THF
TLC 二氣甲烷二CH2C12 氫化二異丁鋁 N，N-二異丙基乙胺 N，N-二曱基甲醯胺 二甲亞砜 當量 乙基 乙酸乙酯 乙醇 克 氣相層析法 小時 甲基 分鐘 毫升 毫莫耳 苯基 六氟鱗酸溴_參比洛咬鱗 室溫 第二 第三 三氟乙酸 四氳呋喃 薄層色析法 13 200808321 e = 每克根據所限試劑之毫升數 (除非另行說明） 本說明書中所用下列字詞與詞組除非另外對其用法有 所指示，否則通常意欲具有下文敘述之意義。 —本文所用任何變數右於化學式中出現一次以上時，則 其每- 人出現時之界定與每個另一次出現之界定互相獨立。 5 |㈣個字母或符號間之破折號「_」用來表示取代基 之連接點。例如，—CON%係經由碳原子而連接。 「視需要」意指隨後敘述之事件或狀況可能發生或不 發生，、該敘述包含該事件或狀況發生或不發生二情況。例 如，視需要經取代之烷基」涵蓋如下文界定之「燒基」及 10「經取代之烷基」二者。熟習此項技藝人士將瞭解，關於 含一或多個取代基之任何基團，縣團不擬引入位阻上不 切實際、無法合成及/或本質上不穩定之任何取代或取 式。 ^ 「烷基」涵蓋具有所示碳原子數之直鏈及分支鏈，通 L常為〇2()或“以^，例如Ci3或Ci3以下，例如，匕或 Q以下者。舉例而言’ Ci-C6烷基涵蓋具有1至6個碳原 子之直鏈及分支鏈烷基，其實例包含甲基、乙基、丙基、 異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、 異戊基、新戊基、己基、2_己基、3_己基、3_甲基戊基等。 20伸烷基為烷基之另一亞組’係指與烷基相同之殘基，惟具 有兩個連接點。例如，Cg伸烷基表示共價鍵結及q伸烷 基為伸甲基。於陳述具有特定碳數之烧基殘基時，則具有 14 200808321 該石反數的所有幾何異構物均擬涵蓋在内；因此，例如，「丁 基」意欲包含正丁基、異丁基與第三丁基；「丙基」意欲包 含正丙基與異丙基。「低級烷基」係指具有一至四個碳原子 之所有烷基基團。 環烷基」表示具有特定碳原子數，通常為3至12 個’更佳為3至1G個，或3至7個環碳原子之飽和烴環或 稠合雙環。環烷基之實例包含環丙基、環丁基、環戊基、 與環己基以及橋聯與籠狀飽和環基團例如降蓓。稠合雙環 之實例包含八氫I茚、八氫戊搭烯、1，2,3,3以，5-六氩戊 10 搭烯 1 二4,5,6,7,7&-七氳-21^茚、4,5,6,7-四氳-211-茚等。 「烷氧基」意指經由氧橋鍵連接之烷基，例如，甲氧 ，:乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、 第:丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、異戊氧基、冑戊氧基、 己，基、2-己氧基、3_己氧基、3.甲基戊氧基等。烧基或 15烷乳基通常為C2〇或C2〇以下，例如b或“以下，例如， C6或C6以下者。「低級烷氧基」係指具有一至四個碳原 之烷氧基基團。 ’、 班>「環烷氧基」意指經由氧橋鍵連接之環烷基，例如， =丙乳基、環T氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基等。 20祕基或環烧氧基通常為^或C2〇以下，例如。或c 以下，例如，c6或c6以下者。 13 「醯基」係指（烷基）·(：(〇)_、（環烷基）_c(〇)·、（芳 基）-C(0)-、（雜芳基）_c(〇)…與（雜環烷基）等基團； 其中該基團係經由祕官能基連接於母結構，及其中燒 15 200808321 基、環烷基、芳基、雜芳基與雜環烷基均如本文所述。醯 基有所示碳原子數，其中酮基之礙係包含於計入之碳數 中。例如，C2醯基為具式CH3(C=0)-之乙醯基。 「烷氧羰基」意指經由羰基碳連接之具式（烷氧 5基）(c=0)-之酯基，其中該烷氧基具有所示碳原子數。因此 Cl-C：6烧氧羰基為經由其氧連接於羰基連接基之具有1至6 個碳原子之烷氧基。 「胺基」意指基團·νη2。 「胺羰基」一詞係指基團-CONRbRc，其中 10 …係選自氫、視需要經取代之烷基、視需要經取 代之芳基、與視需要經取代之雜芳基；及 係選自氫與視需要經取代之Ci-cu烷基；或 Rb與Re和與其結合的氮一起，形成視需要經取代之5 至7員含氮雜環烷基，其視需要於該雜環烷基環中包含選 15自〇、N、與S之1或2個其他雜原子； 其中各經取代之基團獨立地被一或多個獨立地選自下 述基團之取代基取代·· C!_C4烷基、芳基、雜芳基、芳基 -cvq烧基、雜芳基_Cl-C4烷基、Ci-C4鹵烷基、-〇c!_C4 烷基、-OCVC4烷基苯基、-Ci-CU烷基-OH、-(KVC^鹵烷 20 基、鹵基、-OH、-NH2、-CKC4 烷基-NH2、-N(CVC4 烷 基）(CVC4 烷基）、-NHiCVQ 烷基）、-N(Cl_C4 烷基 烷基苯基）、-NH(CVC4烷基笨基）、氰基、硝基、酮基（為 環烷基、雜環烷基、或雜芳基之取代基）、_c〇2H、 -CCCOOCVCU 烷基、_CON(CVC4 烷基）((^-(：4 烷基）、 16 200808321 -CONH%;烧基）、-CONH2、-NHqOKC,' 烧基）、 NHC(0)(苯基烷基）C^OKCVQ 烷基）、-Ν((^(：4 烧基）C(0)(苯基）、/(COCVCU 烷基、-CCCOCVCa 苯基、 -C(0)CVC4 鹵烷基、-0C(0)Cl-C4 烷基、_s〇2(Ci-C4 烷基）、 5 -S02(苯基）、-SOdCVQ 鹵烧基）、-S02NH2、-S02NH((VC4 烷基）、_s〇2丽（苯基）、_nhs〇2(Ci_c4 烷基）、_nhs〇2(苯 基）、與-NHSC^C^-Ca鹵烧基）。
芳基」涵蓋· 5與6員碳環芳族環，例如，苯，·雙 環系，其中至少一環為碳環與芳族環，例如，萘、茚滿T
10 與秦滿，及三環系，A中$少一提么2:山：pa如朴L 十 T -Ύ 3衣為石反裱與芳族環，例如， 苟。 舉例而言’芳基包含稠合於含有！或多個選自Ν、〇 與S的雜原子之5至7員雜環烧基 環。此等稠合、譬璜系口女甘士 ^ G貝石厌％方族 15 20 雙衣U其中—環為碳環芳族環時，发 連接點可位於該碳環芳族環或該雜環烧基環。由; 苯衍生物形成及於環原子處具有游離價之二價λ團入t ,-甘㈤ 由其名稱以-基」收尾的單僧客庐 煙基團之具游離價之碳原子處移除__ 、夕展 二’=係於該對應單價基團名稱之前添Γ:Γ! 付’例如’有兩個連接點的萘基稱為 亞J而 決不涵蓋下文另行界定之雜芳基或 二芳基 一或f個碳環芳族環與雜環燒基芳族環祠：，=:!係 為雜芳基，而非如本文界定之芳基。 、斤得％系 「芳氧基」一詞係指_0-芳基基團。 17 200808321 於「芳基烧基」或「芳燒基」等詞中，芳基與烧基均 如本文所界定，其連接點係在烷基上。此名詞涵蓋’惟不 限於’ f基、苯乙基、苯基乙稀基、笨基稀丙基等。 「鹵基」一詞包含氟基、氯基、演基、與碘基；「鹵素 一詞包含氟、氣、溴、與碘。 ~ 「由烧基」表示被1或多個函原子（通常至多達最高容 許之齒原子數)取代之具有特定碳原子數之如上文界定之 烧基。鹵烧基之實例包含，惟不限於，三氣甲基、二氣甲 基、2-氟乙基、與五氟乙基。 10 15 20 「雜芳基」涵蓋·· 5至7員芳族、單環類，其含有一 或多個’例如，i至4個，或於特定具體實例令，i至3 自N、〇、# S之雜原子，其餘環原子為碳； 壤雜環院基環類，其含有-或多個，例如，^個 ^特定具體實例中’…個’選自^…之雜原子， 〃餘％原子為碳及其中至少—個雜原子出現於芳族環中。 料W言’㈣基包含稠合於5至7員觀基環 雜魏基、芳族環。此等稠合、雙環㈣基環系只 含—或多個㈣子時’其連接點可位於該雜芳 ==炫基環。當雜芳基基團中8與〇原子總數超： 美=子不互相鄰接。於特定具體實例中，雜芳 ϋ雜原子總數不多於2。於特定具體實例中， 方無_中S與〇原子總數不多於卜 =物衍生物，例如含氮芳基基圏之心= 疋乳化物’或含硫基團之>s(_>s(〇)2衍生物。雜 18 200808321 芳基基團之實例包含，惟不限於，例如2-吡啶基、3-吡啶 基、4-吼啶基、2,3-吡畊基、3,4·-比啡基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,3_吡唑啉基、2,4-咪唑啉基、異噚唑啉基、噚唑 啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、噻吩基、苯并苯 瓜基夫喃基、本并吱喃基、笨并咪唾琳基、U弓丨U朵琳基、 吡一畊基（pyndlzlnyl)、三唑基、喹啉基、吡唑基、與 四氳異喹啉等環系（鍵結位置優先指定為j予以編號）。由 其名稱以「-基」收尾的單價雜芳基基團之具游離價之原子 處移除一個氫原子獲得之二價基團，其命名係於該對應單 1 〇饧基團名稱之月ί】添加「亞」而得，例如，有兩個連接點的 吼淀基稱為亞吼咬基。雜芳基不涵蓋如上文界定之芳基或 與其重疊。 15 20 於「雜芳基烧基」或「雜芳燒基」等詞中，雜芳基與 烷基均如本文所界定，其連接點係在烷基上。此名詞涵蓋， 惟不限於"比咬基甲基、硫苯基甲基、與（料基）小乙基。 雜環烷基」意指其一至四個碳原子被雜原子例如 乳、鼠或硫置換之環烧基殘基。適當之雜環烧基基團包含， 惟不限於’ 2-吼嘻啉基、2,4·味唑啶基、2,3_π比唑咬基、2_ 派咬基、3-派咬基、4_錢基、與2,5_π辰啡基（鍵結=_ 先指定為1予以編號）。亦涵蓋嗎琳基，包括2•嗎似盘 3-嗎啉基（其中氧優先指定為丨予以編號）。 土，、 本文所用之「調節」係指肌球蛋白或肌原纖維節活性 直接或間#反應至少-種纟文所述化學品存在Τ，相 該化合物不存在下之肌球蛋白或肌原纖維節活性之變化。、 19 200808321 此變化可為活性增加或活性降低，其原因可能係該化合物 與肌球蛋白或肌原纖維節之直接互相作用，或係該化合物 與一或多種其他因子互相作用，因而影響肌球蛋白或肌原 纖維節之活性。 5 「硫烷基」一詞包含下述基團：(視需要經取代之 烧基）、(視》^要經取代之方基）、(視需要經取代之雜 芳基）、與-S-(視需要經取代之雜環烷基）。此處，硫烧基包 含Ci_C6烧基硫烧基。 「亞磺醯基」一詞包含下述基團·· -S(0)-H、-S(〇H視 10需要經取代之烷基）、-s(o)-(視需要經取代之芳基）、 -s(o)-(視需要經取代之雜芳基）、-s(o)·(視需要經取代之雜 環烷基）；與-s(o)-(視需要經取代之胺基）。 「磺醯基」一詞包含下述基團：-s(〇2)-h、-s(o2)-(視 需要經取代之烧基）、-S(〇2)-(視需要經取代之芳基）、 15 -S(〇2)-(視需要經取代之雜芳基）、-S(〇2)-(視需要經取代之 雜環烷基）、-S(〇2)-(視需要經取代之烷氧基）、_s(〇2)_(視 需要經取代之芳氧基）、-S(〇2)_(視需要經取代之雜芳氧 基）、-S(〇2)-(視需要經取代之雜環烷氧基）；與_8(0)_(視需 要經取代之胺基）。 20 本文所用之「經取代之」一詞意指於所標明原子或基 團上之任何一或多個氫被選定之所示基團置換，惟不超越 該標明原子之正常價數。當取代基為酮基（亦即，=0)時， 則該原子上有2個氫被置換。取代基及/或變數之組合是被 容許的，只要該組合產生穩定的化合物或有用的合成中間 20 200808321 體。穩定化合物或穩定結構意指一化合物夠強健而能從反 應混合物中單離存留，接著被調製成具有至少一者實際用 途之製劑。除非另行說明，否則取代基係併入核心結構中 命名。例如，當（環烷基）烷基被列為可能之取代基時，則 5 一般將瞭解此取代基與核心結構的連接點在烷基部分。 除非另行界定，否則「經取代之」烷基、環烷基、芳 基、雜環烷基、與雜芳基等詞分別係指烷基、環烷基、芳 基、雜環燒基、與雜芳基，其中一或多個（至多達5個，例 如至多達3個）氫原子被獨立地選自下述基團之取代基置 10換： 、_〇R、-〇(Cl-C2烷基）〇·(例如伸甲基二氧基-)、 SR1^、脈、其中一或多個胍氳被低級烷基取代之胍、 NR R、鹵基、氰基、石肖基、_c〇Rb、c〇2Rb、_c〇NRbRc、 -OCOR、-〇C〇2Ra、·OCONRbRC、NRec〇Rb NRec〇2Ra NR CONR R、-SORa、-S02Ra、-S02NRbRe、與-NReS〇2Ra ; 15 20 、其中Ra係選自視需要經取代之Ci-C6烷基、視需要經取 代之芳基、與視需要經取代之雜芳基； 、R係選自氫、視需要經取代之烷基、視需要經取 代之芳基、與視需要經取代之雜芳基；及 \係選自氫與視需要經取代之Cl_C4烷基；或 R，R和與其結合的氮一起，形成視需要經取代之5 至7員含氮雜裱烷基，其視需要於該雜環烷基環中包含選 自Ο、N、與S之1或2個其他雜原子； 中各視而要經取代之基團係未經取代或獨立地被一 21 200808321 或多個’例如一、二、或三個，獨立地選自下述基團之取 代基取代：c「C4烷基、芳基、雜芳基、芳基_Cl-C4烷基、 雜芳基-CVC4烧基、CVC4鹵烧基、-〇CVC4烧基、-OCVC4 烧基苯基、-CrCj烧基-OH、-OCrC#鹵烧基、鹵基、-OH、 5 _NH2、烷基-NH2、-Ni^-CU 烷基 KCVCj 烷基）、 NHCCi-C*院基）、院基）(C〗_C4烧基苯基）、 -Nl^Ci-C4烷基苯基）、氰基、硝基、酮基（為環烷基、雜環 烷基、或雜芳基之取代基）、-C02H、-(:(0)0(^44烷基、 -CON(Ci-C4 烧基）(C!-C4 烧基）、·CONH^CrC# 烧基）、 10 -CONH2、-NHC^OKCVC^ 烧基）、-NHC(0)(苯基）、-NCCrC# 烷基）C(0)(CVC4 烷基）、·NCCi-C^ 烷基）c(0)(苯基）、 烷基、-C(0)Cl-c4 苯基、-C(0)Ci_c4 齒烷基、 -0(:(0)(^-(^4 烷基、·sOdCi-C# 烷基）、_s〇2(苯基）、 -SOdCVCU 齒烷基）、-S〇2Nh2 …s〇2NH(Ci-c4 烷基）、 15 _S02]siH(苯基）、-NHsoyCVCU 烧基）、_NHS02(苯基）、與 -NHSO^CVCU 鹵院基）。 「經取代之」環烧基、芳基、雜環烧基、與雜芳基等 祠亦包含_基（=〇)與氧化物（_〇·)衍生物，例如含氮芳基基 團之N-氧化物，例如吡啶_丨_氧化物，或含硫基團之〉 20 與>8(0)2衍生物。 L取代之醯基」一詞係指下述基團：（經取代之烧 基）-C(0)-、（經取代之環烷基）<(〇)_、（經取代之芳 基）_c(0)-、（經取代之雜芳基）_c(0)_、與（經取代之雜環烷 基）-C(0)-，其中該基團係經由羰基官能基連接於母結構， 22 200808321 及其中該經取代之烷基、環烷基、芳基、雜芳基、與雜環 烷基分別係指烷基、環烷基、芳基、雜芳基、與雜環烷基， 其中一或多個（至多達5個，例如至多達3個）氫原子被獨 立地選自下述基團之取代基置換： 5 -Ra、_〇Rb、-〇(Ci_c2烷基）〇-(例如伸甲基二氧基_)、 -SR、脈、其中一或多個胍氫被低級烷基取代之胍、 NR R、_基、氰基、石肖基、_c〇Rb、-C02Rb、-CONRbRc、 -〇CORb、-〇C〇2Ra、-OCONRbRc、-NReCORb、-NRcC02Ra、 -NReC0NRbRe、-C02Rb、-CONRbRe、-NReCORb、-SORa、 10 _S〇2Ra、·SC^NRbRC、與-NRcS02Ra ; 其中Ra係選自視需要經取代之Cl_c6烷基、視需要經取 代之芳基、與視需要經取代之雜芳基； 、Rb係選自氫、視需要經取代之Ci-C6烷基、視需要經取 代之芳基、與視需要經取代之雜芳基；及 15 Re係選自氫與視需要經取代之Ci-c*烷基；或 R與Re和與其結合的氮一起，形成視需要經取代之5 至7員含氮雜環烷基，其視需要於該雜環烷基環中包含選 自ο、N、與s之丨或2個其他雜原子； 9〇 、其中各視需要經取代之基團係未經取代或獨立地被一 或多個，、例如一、二、或三個，獨立地選自下述基團之取 代^取代· cvc4烧基、芳基、雜芳基、芳基_C^C4烷基、 雜方f _cvc4烷基、Cl_c4鹵烷基、〇Ci_c4烷基、_〇Ci_c4 、一 土苯基_Ci-c4烷基-OH、-OC丨_c4鹵烷基、齒基、-〇H、 NH2 Cl_C4 烷基-NH2、-N(CVC4 烷基烷基）、 23 200808321 -N^cvc*烷基）、-N(C「C4烷基）(CVC4烷基苯基）、 -NH(Ci-C；4烧基苯基）、氰基、硝基、嗣基（為環烧基、雜環 烷基、或雜芳基之取代基）、-C02H、-qcoocvc^烷基、 -CON^Cj-C# 烧基）(C!-C4 炫基）、-CONH(Ci_C4 烧基）、 5 -CONH2、-NHC^OKCVC^ 烷基）、-NHC(0)(苯基）、-N(CVc4 烷基）C(0)(Ci-C4 烷基）、_N(Ci-C4 烷基）c(0)(苯基）、 -c(0)cvc4 烷基、-qcocvcu 苯基、-(：(0)(^-(：4 鹵烷基、 -0C(0)CVC4 烷基、-SCMC^Q 烷基）、-S02(苯基）、 -S〇2(CVC4 鹵烷基）、-S02NH2、-SC^NH^CVC^ 烷基）、 10 _S02NH(苯基）、-NHSCMCVCU 烷基）、-NHS02(苯基）、與 -NHSO^CVC^鹵烧基）。經取代之醯基殘基中之一或多個 碳可被氮、氧或硫置換，只要其與母結構之連接點仍在幾 基即可。 「經取代之烷氧基」一詞係指烷氧基，其中該烷基組 15成經取代（亦即’ 經取代之烧基）），其中「經取代之院 基」係指烧基，其中一或多個（至多達5個，例如至多達3 個）氫原子被獨立地選自下述基團之取代基置換： -Ra、-ORb、_〇(CVC2烷基）0_(例如伸甲基二氧基_)、 _SR、胍、其中一或多個胍氫被低級烧基取代之胍、 20 _NRbRC、鹵基、氰基、硝基、-CORb、-C02Rb、-CONRbRc、 -OCORb、-〇C02Ra、-〇c〇NRbRe、-NReCORb、-NReC02Ra、 -NRcCONRbRc、-SORa、-S02Ra、-S02NRbRc、與-NRcS02Ra ; 其中Ra係選自視需要經取代之Cl_C6烷基、視需要經取 代之芳基、與視需要經取代之雜芳基； 24 200808321
Rb係選自Η、視需要經取代2Ci-C6烷基、視需要經取 代之芳基、與視需要經取代之雜芳基；及RC係選自氫與視 需要經取代之Ci-C4烷基；其中各視需要經取代之基團係 未經取代或獨立地被^或多個’例如^-、二、或三個，獨 5立地選自下述基團之取代基取代：Ci-C4烷基、芳基、雜 芳基、芳基-CVC4烷基、雜芳基烷基、C!-C4鹵烷基、 -OCi-Ce 炫基、_〇Ci-C4 烧基苯基、烧基-OH、-OCi-Cj 鹵烷基、i 基、-oh、-NH2、-C1-C4 烷基-NH2、-N(Ci-C4 烷基）(C!-C4 烷基）、-ΝΗΑΑ 烷基）、烷基）(CVC4 10烧基苯基）、-NH(CVC4烧基苯基）、氰基、頌基、酮基（為 環烷基、雜環烷基、或雜芳基之取代基）、_c〇2h、 -qCOOCVC^ 烷基、-CONA-Q 烷基）(Cl-C4 烷基）、 -CONHA-C^ 烷基）、_CONH2、-NHC^OXCVQ 烷基）、 -NHC(0)(苯基）、-NfCVC^ 烷基）0(0)((^-0:4 烷基）、-N(CVC4 15 烷基）C(0)(苯基）、烷基、-C(〇)Cl-C4 苯基、 -CCCOCVC^ i 烷基、-oqcocvcu 烷基、-S02(c〗-c4 烷基）、 -S02(苯基）、-SCMCrQ 鹵烷基）、-S02NH2、-S02NH(CVC4 烷基）、-so2nh(苯基）、-nhscmcvcu 烷基）、_nhso2(苯 基）、與-NHSC^Ci-C#鹵烧基）。於一些具體實例中，經取 20代之烧氧基為「多烧氧基」或-〇-(視需要經取代之伸烧基）_ 視需要經取代之烷氧基），及包含例如-〇CH2CH2OCH3等基 團，與乙二醇醚之殘基例如聚乙二醇、與 -0(CH2CH20)xCH3，其中X為2至20，例如2至10，及例 如2至5之整數。另一經取代之烷氧基為羥基烷氧基或 25 200808321 -OCH2(CH2)yOH，其中y為1至ι〇，例如1至4之整數。 「經取代之烷氧羰基」一詞係指（經取代之烷 基）-0-C(0)-基團，其中該基團係經由羰基官能基連接於母 結構’及其中經取代係指烷基，其中一或多個（至多達5 5個’例如至多達3個）氫原子被獨立地選自下述基團之取代 基置換： -Ra、-〇Rb、-〇(cvc2烷基）〇·(例如伸甲基二氧基-)、 _SR、脈、其中一或多個胍氫被低級烧基取代之脈、 _NRbRC、_ 基、氰基、硝基、_c〇Rb、-C02Rb、-CONRbRc、 10 15 20 -OCORb、·〇(：〇2Κ^、-〇c〇NRbRe、-NReCORb、-NReC02Ra、 -NRcCONRbRc、-C〇2Rb、_c〇NRbRC、NRcc〇Rb、s〇Ra -S02Ra、-S02NRbRc、與-NRcS〇2Ra ; 其中Ra係選自視需要經取代之Ci-C6烷基、視需要經取 代之芳基、與視需要經取代之雜芳基； 、Rb係選自H、視需要經取代之Ci-C6烷基、視需要經取 代之芳基、與視需要經取代之雜芳基；及 \係選自氫與視需要經取代之Ci_c4烷基；或 R與R和與其結合的氮一起，形成視需要經取代之5 至7貝含氮雜環烷基，其視需要於該雜環烷基環中包含選 自0、N、與8之丨或2個其他雜原子； 、其中各視需要經取代之基團係未經取代或獨立地被一 2個’例如―、二、或三個，獨立地選自下述基團之取 :CVW基、芳基、雜芳基、芳基_CiC4烧基、 A 1 C4烷基、C丨-C4鹵烷基、_0C1-C4烷基、-oc丨-c4 26 200808321 炫基苯基、-C1-C4烧基-OH、鹵烧基、鹵基、-〇h、 -nh2、-Ci-C4 烧基_nh2 ' 烧基）(〇ν〇4 烧基）、 -NHiCVC^ 烷基）、-N(CVC4 烷基）((ν〇：4 烷基苯基）、 -ΝΗ((ν(：4烷基苯基）、氰基、硝基、酮基（為環烷基、雜環 5 烧基、或雜芳基之取代基）、-C02H、_C(0)0Ci-C4烧基、 -CONi^-C^ 烧基）(C]-C4 烧基）、-CONH^Ci-C# 炫基）、 -CONH2、-NHC^OKCVC^ 烷基）、-NHC(0)(苯基）、-N(CVc4 烷基）(:(0)((^-(:4 烷基）、_Ν(〇ν(：4 烷基）C(0)(苯基）、 /(0)(^-(:4 烷基、-CfCOCi-C^ 苯基、-C^COCVC^ _ 烷基、 10 -〇c(〇)ci-C4 烷基、-SOJCi-C^ 烷基）、-S02(苯基）、 -SOKCVC^ 鹵烷基）、-S02NH2、-SC^NI^CVCU 烷基）、 -S02NH(苯基）、-NHSOJCVC^ 烷基）、-NHSCM 苯基）、與 -NHS〇2(Ci_C4 鹵烧基）。 「經取代之胺基」一詞係指-NHRd或-NRdRd基團，其 15中各Rd係獨立地選自··視需要經取代之烷基、視需要經取 代之環烷基、視需要經取代之醯基、視需要經取代之芳基、 視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜環烷基、烷氧 &基、亞磺醯基與磺醯基，其中經取代之烷基、環烷基、 Μ方基、雜環烷基、與雜芳基分別係指烷基、環烷基、芳基、 雜環烧基、與雜芳基，其中一或多個（至多達5個，例如至 夕達3個）氫原子被獨立地選自下述基團之取代基置換： -R、-ORb、-0((^-(^2烧基）〇-(例如伸曱基二氧基_)、 SR、胍、其中一或多個胍氫被低級炫基取代之脈、 _NRbRC、鹵基、氰基、硝基、-C0Rb、-C02Rb、-CONRbRc、 27 200808321 -OCOR、_〇C〇2Ra、_〇C〇NRbRe、NRec〇Rb NRec〇2Ra -NR CONR Rc . -C02Rb . -CONRbRc > -NRcCORb - -SORa --S02Ra、-S02NRbRc、與 _NRcs〇2Ra ; 其中Ra係選自視需要經取代之Ci_C6烷基、視需要經取 5代之芳基、與視需要經取代之雜芳基； R係選自Η、視需要經取代之Ci-Q烷基、視需要經取 代之芳基、與視需要經取代之雜芳基；及
Rc係選自氫與視需要經取代之Cl-c4烷基；或 R與Re和與其結合的氮一起，形成視需要經取代之5 10至7員含氮雜環烷基，其視需要於該雜環烷基環中包含選 自0、N、與s之1或2個其他雜原子； 其中各視需要經取代之基團係未經取代或獨立地被一 或多個，例如一、二、或三個，獨立地選自下述基團之取 代基取代：c^c：4烷基、芳基、雜芳基、芳基_Ci-C4烷基、 15雜芳基七心烷基、（VC4 i烷基、-〇CVC4烷基、-〇〇VC4 烧基本基、-CrC#炫基-OH、-OCi-C#鹵烧基、鹵基、-OH、 -NH2、-CVC4 烧基 _ΝΗ2、_Ν(〇ν€^4 烧基）(C!-C4 烧基）、 -NH(C!-C4 烷基）、—NCCrCU 烷基烷基苯基）、 -NH(C 1-CU烧基本基）、乳基、硝基、酮基（為環烧基、雜環 20烷基、或雜芳基之取代基）、-C02H、-C(0)0C】-C4烷基、 -CONA-Q 烧基 XCVCU 烧基）、-CONHfCVC^ 烧基）、 靖CONH2、-NHCCOKCVC^ 烷基）、-NHC(0)(苯基）、-N(CVc4 烷基）C^OXCVCU 烷基）、-NO^-CU 烷基）c(0)(苯基）、 /(OJCrQ 烷基、-0(0)(^-04 苯基、鹵烷基、 28 200808321 -oqoK^-q 烷基、_s〇2(Ci_c4 烷基）、_s〇2(苯基）、 -SCMCVQ 鹵烷基）、_s〇2NH2、_s〇2NH(Ci_C4 烷基）、 -S〇2NH(苯基）、-NHSCMCVC4 烷基）、_NHS〇2(苯基）、與 -NHSOdCrCU鹵烷基），及 5其中視需要經取代之醯基、烧㈣基、亞料基與績酿 基均如本文所界定。 式I化合物包含，惟不限於，式丨化合物之光學異構 物、消旋物、及其其他混合物。此外，式1化合物包含z- 與E-型（或順式與反式）具碳_碳雙鍵之化合物。於彼等情形 10下’單一鏡像異構物或非鏡像異構物，亦即，光學活性型， 可利用不對稱合成法或利用消旋物解析法製得。消旋物之 解析可利用習知方法例如於解析劑存在下之結晶法，或使 用例如對掌性高壓液相層析（HPLC)t柱等而達成。當式【 化合物呈各種互變異構物存在時’本發明之化學品包含該 15 化合物之所有互變異構型。 式I化合物亦包含結晶與非晶型之化合物，包括，例 如，多晶型、假多晶型、溶劑合物、水合物、非溶劑化多 晶型（包括無水物）、構像多晶型、與非晶型化合物，以及 其混合物。「結晶型」、「多晶型」、與「新穎型」於本文中 20可互換使用’除非係指特定之結晶或非晶型，否則係意指 所有結晶與非晶型化合物，包括，例如，多晶型、假多晶 型、溶劑合物、水合物、非溶劑化多晶型(包括無水物）、 構像夕a日型、與非晶型化合物，以及其混合物。 本發明之化學品包含’惟丨限於A I化合物及其所有 29 200808321 醫藥上可接受之形式。本文所述之醫藥上可接受形式之化 合物包含醫藥上可接受之鹽、螯合物、非共價錯合物、前 驅藥物、及其混合物。於特定具體實例中，本文所述化合 物係呈醫藥上可接受之鹽型。因此，「化學品」一詞亦涵蓋 5醫藥上可接受之鹽、螯合物、非共價錯合物、前驅藥物、 及其混合物。 「醫藥上可接受之鹽」包含，惟不限於，與無機酸形 成之鹽，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫 酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽等；以及與有機酸形成之鹽，例 w如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、 檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、 2 ^乙基h酸鹽、苯甲酸鹽、水揚酸鹽、硬脂酸鹽、與炫 酸鹽如乙酸鹽、H〇〇c_(CH2)n_c〇〇H (其中n為〇•句等鹽。 同樣地，醫藥上可接受之陽離子包含，惟不限於，鈉、鉀、 15 鈣、鋁、鋰、與銨σ 此外，若製得呈酸附加鹽之式化合物，則可利用鹼 。該酉夂鹽之溶液獲得游離驗。反之，若產物為游離驗，則 2據以鹼化合物製備酸附加鹽之習知程序，利用於適當 w加”溶解該游離驗’然後以酸處理該溶液而製得附 可；別醫藥ί可接受之附加鹽。熟習此項技藝人士 ’』備無毒性之醫藥上可接受之附加鹽之各種合 如上述，前驅藥物 物，tr # Μ 1 式化&物之知或醯胺衍4 ^ 亦隸屬本發明化璺口 Γ义
予α口之範圍内。「前驅藥物」一詞包S 200808321 Z與病患時’例如，歷經該前驅藥物之代謝程序後，成 為式I化合物之任何化合物。前驅藥物之實例包含’惟不 限於’式I化合物中之官能基（例如醇或胺基）之乙酸鹽、 曱酸鹽、與苯甲酸鹽等衍生物。 /合劑口物」一岡係指由溶劑與化合物相互作用形成 之化學品。適當之溶劑合物為醫藥上可接受之溶劑合物， 例如水合物’包括例如半水合物、單水合物、二水合物、 二水合物等。 1Λ々「螯合物」一詞係指化合物配位至金屬離子的兩個（或 1〇多個）點形成之化學品。 「非共價錯合物」一詞係指由化合物與另一個分子相 f作用形成之化學品，其中化合物與該分子之間未形成共 價鍵結。例如，錯合可經由凡得瓦交互作用、氫鍵、與靜 電交互作用（亦稱為離子鍵結）等而發生。 活性劑」一詞用於表示具有生物活性之化學品。於 特疋具體實例中，「活性劑」為具有醫藥用途之化合物。 ^本發明化學品之「有效治療量」一詞意指於投與人類 或非人類病患時，可有效地治療疾病之量，例如，有效治 ^療^可為足以治療受肌球蛋白活化作用影響的病症或疾病 之里。此有效治療量可實驗性地予以確定，例如利用分析 該化學品之血液濃度，或理論性地，利用計算生物利用率。 「顯著」意指於統計顯著性之標準參數試驗中，於統 σ十予上顯著之任何可檢測之變化，例如於司徒頓了試驗 (Student’s T-test)中，ρ < 〇·〇5。 31 200808321 動物’例：1 I系兆已鈹或將成為治療、觀察或實驗對象之 動；：如t類。本發明方法可用於人體治療及獸醫應用 些，例中’病患為哺乳動物；而於一些具 體實例中，病患為人類。 5 「治療」意指對病患疾病之任何處理，包括： a)預防該疾病發生，，亦，導使不开）成該疾病 之臨床 症狀； b)抑制該疾病； Ο減緩或制止臨床症狀之形成； d)解除該疾病，亦即，導使臨床症狀復原。 式I化合物可如下文所述予以命名及編號（例如，使用 得自 Cheminnovation 之 NamExpertTM 或得自 Cambridge Soft Corporation 之 ChemDraw Utlra version 9·0 之自動命 名特徵）。例如，下述化合物：
亦即，根據式I之化合物，其中w、X、Y與Z為-Ο，η 為1 ’ Ri為經取代之派畊基，r2為6-、甲基-吼咬-3-基，Ri8 為氫，R19為氳，R3為氫，r4為氫，R5為氳，R6為氫，R7 為氫及Ru為氫者可命名為4-[(3-{[(6-甲基-3-此咬基）胺基] 20幾胺基}苯基）甲基]旅畊曱酸曱酯。 同樣地，下述化合物： 32 200808321
，其中W、X、Y與z為-〇, 亦即’根據式i之化合物 為)，R!為經取代之哌畊基，1為卜甲基-吡啶基，Ri8 為氮’ Rl9為氫，R3為氫，R4為氳，R5為氫，r6為氳，r7 為虱及Rl3為氟者可命名為N-{3-[(lS)_l-(4-乙醯基哌啡基） 乙基]-2_氟笨基}[(6-甲基_3_吼啶基）胺基]甲醯胺。 同樣地，下述化合物··
亦即’根據式I之化合物，其中W、X、Y與z為-C=，η 10為1 ’ R〗為經取代之哌畊基，R2為6_曱基-吼啶_3_基， 為氫’ 為氫，R3為氫，r4為氫，r5為氫，R6為氫，R7 為氫及Rn為氟基者可命名為[3-氟-5-(3^比啶_3-基-脲基）_ 苄基l·曱基-胺基甲酸曱酯或4_[(2_氟_3_{[(6_曱基（3^比啶 基）)胺基]羰胺基}笨基）曱基]哌畊曱酸甲酯。 15 本文所述之化學品可利用此項技藝中悉知之技術（例 如，參照下文反應圖式所示）予以合成。 除非另外具體指明，否則本文所述之諸反應係於常壓 進行，通常在-lot至11〇。〇之溫度範圍内。又，除非如實 例中所使用或另外具體指明，否則反應時間與條件意欲接 33 200808321 近，例如，於約常壓，在約_1(rc至約11〇它之溫度範 進行约1至約24小時；進行隔夜之反應為平均進行約= 小時。 、 「溶劑」、「有機溶劑」或「惰性溶劑」各意指於盥复 5關連之所述反應之條件下為惰性之溶劑[包括，例如，： :苯、一乙腈、四氫咬喃(“THF”)、二甲基甲醯胺(“〇二、 氯仿、二氯f烷、乙醚、，醇、吡啶等]。除非另外且 明，否則本發明反應中所用溶劑均為惰性有機溶劑了-曰 10 本文所述化學品及中間體之單離與純化， 了藉適當分離或純化程序’例如，過瀘、萃：“： :二方薄層色析法或厚層色析法、或彼等⑽ 、、口方法達成。適當分離與單離程序之具體 下文實例，然而，亦可使用其他對等之分 二床照 15 如果需要，則（R)-盥显槿物次早離耘序。 ,Ρ Α 1 l、（b)異構物可利用熟習此項拮蓺人 士已知之方法予以解析，例如利用 土人 構物衍生物，例如，利用丄經由形成非鏡像異 一鏡像異構物與鏡像異構物專 =析法； 20 酵素性氧化或還原，隨後分離改f及未m，例如 物’或於對掌性環境巾[例像異構 結合對掌性配趙之石_上，或於例如具有 液相或液㈣析法。#代地=下]進打 藉利用不對稱轉換：；將t溶劑之不對稱合成法，或 轉換反應將一鏡像異構物轉化為另一鏡像異 34 200808321 構物予以合成。 許多視需要經取代之起始化合物1〇1、1〇3、2〇1、3〇1 與其他反應物均為市售可得，例如，得自Aldric}lChemical
Company (Milwaukee，WI)或可由熟習此項技藝人士使用 5常用的合成方法容易地予以製備。 反應圖式1 R2-NH2 103
RrNH2 101 10 式I化合物之製冑參照反應圖式i，於氮氣下，在 3有電磁攪拌器、回流冷凝器與熱源之燒瓶中填充光氣或 2氣對等物（典型地為三光氣）與非極性、 甲烧或四氫吱喃。以約1〇至6〇分鐘逐滴添加含 ^夫^合物之非極性、f子惰性溶劑例如二氯甲烧或四 二令此溶液攪拌1至15hr。分數次添加式⑻ 拌此溶… 15 DIEA，約一小時，令此溶液 產物，式H)5化合物。 hr。單離及純化 35 200808321 反應圖式2
Rb-NhC-X 201b 反應圖式2說明式105化合物之替代合成法。式201a 異氰酸酯可使用光氣或光氣對等物以對應胺（亦即，Rb-NH2) 為起始物質，或使用柯提斯或霍夫曼重排反應（Curtius or Hoffman rearrangement)以對應羧酸（亦即，Rb-COOH)為起 始物質獨立地產生及單離。替代地，式210b化合物中X 等於釋離基例如對硝基酚者可於原處製造（例如，參照本文 之合成法）。令式101與201化合物於質子惰性溶劑例如二 10 氯甲烷或四氫呋喃中之混合物於-40t：至110°C攪拌1至15 hr。單離及純化產物，式1 05化合物。 參照反應圖式3，使用一般常用之合成方法（例如，參 見：’’Comprehensive Organic Transformation” LaRock， Richard C·，1989，VCH publishers，Inc· ρ·353-365，其内容 15 併入本文以資參考），將式301之苄基醇轉化為釋離基（“Lv” 例如鹵基、甲石黃酸根或三氟甲石黃酸根），形成3 02。 令式302化合物與式HNR8R9之胺於質子惰性溶劑例 如二氯甲烷或DMF中之混合物於-40°C至110°C攪拌1至 15 hr。單離及純化產物，式202化合物。 36 200808321 反應圖式3
R4 I ,Υ、 R3、 ,R5
305 R3,
‘〆\/5
替代地，使用一般常用之合成方法（例如，參 見：’’Comprehensive Organic Transformation” LaRock， Richard C·，1989, VCH publishers，Inc· ρ·604-615，其内容 併入本文以資參考），將式301之苄基醇氧化成為式303之 37 5 200808321 酸0 令式303化合物與式HNR8R9之胺於溶劑例如二氣曱 烷中之混合物與還原劑例如三乙醯氧基硼氫化物，於酸例 如乙酸存在或不存在下，於-40°C至ll〇°C攪拌1至36 hr。 5 單離及純化產物，式202化合物。 替代地，使用一般常用之合成方法（例如，參 見：’’Comprehensive Organic Transformation” LaRock， Richard C·，1989, VCH publishers, Inc· ρρ·972-976，其内容 併入本文以資參考），使式304之羧酸與胺偶聯，形成醯胺 10 305。使用一般常用之合成方法，例如以硼烷-二曱基硫化 物之THF溶液處理305，於-40°C至回流溫度反應1至96 hr，使醯胺305還原為式202之化合物。 式202中Q為溴基、氯基、硝基、胺基或經保護之胺 基之化合物可使用一般常用之合成方法使其轉化為式101 15 之化合物。附加地’Q為氮基、-CR6R7->臭基、-CR6R7-氯 基、-CR6R7-硝基、-CR6R7-氰基、-CR6R7-胺基、或經保護 之-CR6R7-胺基者，可使用常用之合成方法使其成為式101 化合物。例如，當Q為硝基時，可使用氫與Pd/C觸媒， 將其還原為對應之胺。 20 參照反應圖式4，步驟1，於式400化合物之NMP溶 液中添加過量（例如約至少2當量）氰化鈉與過量（例如至少 1當量，例如，1.35當量）漠化鎳（II)。添加另外的NMP， 使溶液緩緩升溫至約200°C，攪拌約4天。單離並視需要 純化產物，式401化合物。 38 200808321 反應圖式4
於式401之惰性溶劑（例如二氯曱烷）之〜(TC溶液中， 5 維持内部反應溫度於0°C下，以〜3.5小時逐滴添加過量（例 如2當量或2當量以上）還原劑，例如DIBAL-H (例如 DIBAL-H之1 Μ溶液）。單離並視需要純化產物，式402A 與402Β之混合物。 39 200808321 參照反應圖式4 ’步驟3，於式402A與4G2B混合物 ^惰性溶劑（例如THF)溶液中，維持内部反應溫度於低於 、勺45 C下，以〜40 min分數次添加過量（例如約丨〇5當量） 式Ri Η化口物（式中Ri為視需要經取代之胺基或視需要經 取代之雜環絲）與過量（例如約15當量）還原劑例如三乙 醯氧基硼氫化物。單離並視需要純化產物，< 彻化合物。 10 15 參照反應圖式4’步驟4’於式403化合物之溶劑例如 丙酮溶液中’逐滴添加約等當量之式R2•腳化合物。擾 拌此反應約一小時並視需要加溫至回流溫度。 要純化產物，式405化合物。 而 使其分離成為 視需要將消旋混合物置於層析管柱上 (R)-與（s)-鏡像異構物。 視需要使式I化合物與醫藥上可接受之酸接觸， 處夕祕綠 成對應之酸附加鹽 視需要使式！之醫藥上可接受之酸附加鹽與驗接觸 以形成對應之式I游離鹼。 本發明之特定具體㈣包含或使料有取代基基團之 下述組合與排列之式！化合物。彼等係用於支 之故未於本文具體詳述，惟應被認知為涵蓋於本揭示^ 之教不内之取代基基團之其他組合與排列。 關選自式I化合物之 於特定具體實例中，本發明係有 至少一種化學品 20 200808321
式i 及，、醫藥上可接文之鹽、螯合物、非共價錯合物、前驅藥 物、與其混合物，其中 X Y與z獨立地為-C^或，惟W、X、Y、與z 不超過二者為_N=; η 為 1、2、或 3;
Ri為視需要經取代之胺基或視需要經取代之雜環烷基； R2為視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基；視需 10 要經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要 經取代之雜芳烷基或視需要經取代之雜環烷基； I於w為時，為氳、鹵基、氰基、視需要經取代之烷 基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之雜環烷 基、或視需要經取代之雜芳基；於w為-n=時，r3不 15 存在； R4於Y為時，為氫、鹵基、氰基、視需要經取代之烷 基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之雜環烷 基、或視需要經取代之雜芳基；於Y為-N=時，R4不 存在；及 2〇 R5於X為時，為氫、鹵基、氰基、視需要經取代之烷 41 200808321 基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之雜環烷 基、或視需要經取代之雜芳基；於X為時，r不 存在； 5 I3於Z為—c %，為氫、鹵基、氰基、經基、視需要經取 代之烧基、視需要經取代之雜環烧基、或視需要經取 代之雜芳基；於Z為-N=時，R13不存在； R6與I獨立地為氫、胺羰基、烷氧羰基、視需要經取代 之院基或視需要經取代之院氧基，或116與R7和與其 連接的碳一起，形成視需要經取代之3至7員環，該 1〇 %視需要併入選自N、0與S之一或兩個其他雜原子； 及
Ri8與Rh係獨立地選自氫、視需要經取代之烷基、視需要 經取代之環烷基、視需要經取代之雜環烷基、視需要 t取代之芳基、及視需要經取代之雜芳基。 15 於特定具體實例中，W、X、γ、與Z有一者為。 於特定具體實例中，W、X、Y、與Z為-C二。 於特定具體實例中，h為-NR8R9，其中R8為低級烷 基及汉9為視需要經取代之烷基、視需要經取代之雜環烷 基、視需要經取代之醯基或視需要經取代之磺醯基。 20 於特定具體實例中，R8為甲基或乙基。 於特定具體實例中，R9為-(C〇)〇R10，其中Rio為氫或 低級燒基（例如甲基或乙基）。於特定具體實例中，Rio為 氫、甲基或乙基。 於特定具體實例中，R9為-(S02)-R17，其中Ri7為低級 42 200808321 烧基或-NRnRw其中R"與Rlz獨立地為氫或低級烷基（例 如甲基或乙基）。 於特定具體實例中，I為視需要經視需要經取代之胺 基取代之烷基。 5 於特定具體實例中，R9為視需要經取代之雜環烷基。 於特疋具體實例中，Ri係選自視需要經取代之旅。井 基；視需要經取代之1，1-二_基·二唑啶 基；視需要經取代之3-酮基-四氫_吡咯并[丨』^]崎嗤_6_ 基、視需要經取代之2-酮基-咪唑啶_丨_基；視需要經取代 10之嗎啉基；視需要經取代之u_二酮基_丨^_硫代嗎啉_心 基；視需要經取代之吡咯啶-1-基；視需要經取代之哌啶 基、視需要經取代之全氫吖庚因基、視需要經取代之丨，4_ 一王氫吖庚因基、視需要經取代之酮基·四氫噚哇并 [3,4-a]吡畊-3(5H)_酮、視需要經取代之5,6,7,8_四氫[I，〕〆] 15二唑并[4,3_a]吡畊基、視需要經取代之
、於特定具體實例中，H經取代之派畊基；視需 取代之哌啶小基、視需要經取代之吡咯啶小基、視 ： 取代之全氫口丫庚因基或視需要經取代之】，心二全氣 = 20基於特疋具體實例中，Ri為經取代之旅σ井基。 體實例中鳴為視需要經取代之Μ基。 43 200808321 於特定具體實例中，R2為經取代之芳基或視需要經取 代之雜芳基。於特定具體實例中，I為視需要經取代之笨 基、視需要經取代之萘基、視需要經取代之吡咯基、视兩 要經取代之噻唑基、視需要經取代之異噚唑基、視需要2 5取代之吡唑基、視需要經取代之噚唑基、視需要經取代之 1，3,4-噚二唑基、視需要經取代之吡啶基、視需要經取代之 吡畊基、視需要經取代之嘧啶基與視需要經取代之嗒畊基。 於特定具體實例中，R2係選自吡啶-3-基、吡啶-4-基、 吡啶-1_氧化物、苯基、嘧啶基、與異噚唑_3_基，其中 1〇各吼咬-3-基、吡啶-4-基、吡啶-1-氧化物、苯基、嘧咬·5_ 基與異σ号唾-3 -基視需要被低級烧基、低級烧氧基、鹵基 (例如氟基或氣基）、氰基或乙醯基取代。於特定具體實例 中，汉2為吡啶-3_基，其視需要被低級烷基取代；R2為吡 疋4基，其視需要被低級烧基取代；視需要被鹵基取代之 笨基，視需要經取代之喷咬-5-基；或視需要經取代之異噚 坐-3-基。於特定具體實例中，I為吡啶小基；6_曱基-吼 疋3基，6-鼠基比咬_3_基；6_乙醯基_〇比咬_3_基；6-三氧 甲基“比咬_3_基；吡啶冰基；2-曱基』比啶-4-基；苯基；4-敦笨基；4-氣苯基或5_甲基-異呤唑-3-基。 於特定具體實例中，η為1 ;於特定具體實例中，η為 2 ’於特定具體實例中，η為3。 於特定具體實例中，I與R7獨立地為氫、胺羰基、 燒氧幾基、視需要經取代之烷基或視需要經取代之烷氧 基’或I與&和與其連接的碳一起，形成視需要經取代 44 200808321 0與s之一或兩 之3至7貝核’該根視需要併入選自n 個其他雜原子。 —於特定具體實例中，Rd R7獨立地為氫或甲基；於 特疋具體實例中’ 116與R7獨立地為氫；於特定具體實例 5中，n為1及以與1^獨立地為氫或甲基；於特定且體實 例中，η為1及R6與R7獨立地為氫；於特定具體實/例中， η為2及&與&獨立地為氫；於特定具體實例中、，^為3 及h與R7獨立地為氫、甲基、異噚唑_3_基。 於特定具體實例中，尺^與Rw獨立地選自氫、甲基與 10乙基。於一些具體實例中，尺^與心9各自獨立地選自2與 甲基。於一些具體實例中，R18與R19各自為氫。於一些具 體實例中，R18與R19至少一者不為氫。 — 於特疋具體實例中，I為氫、氮基、低級烷基（例如 甲基或乙基）或函基（例如氯基或氟基）；於特定具體實例 15中’以3為氫或氟基。 於特定具體實例中，R4為氫、吼啶基、鹵基或視需要 經取代之低級烷基；於特定具體實例中，&為氫、吡啶基、 二氟甲基、或氟基。 一於特定具體實例中，Rs為氫、吼啶基、鹵基或視需要 20經取代之低級烷基；於特定具體實例中，&為氫、氣基、 氟基、曱基或三氟甲基。 於特定具體實例中，R13為氫、低級烷基（例如曱基或 乙基）、羥基或鹵基；於特定具體實例中，Ri3為氳、鹵基、 _或低級烧基；&特定具體實例中，〜為氮或說基。 45 200808321 5 10 15 學品 於特定具體實例中，R3、R4、R5、與Ri3 定具體實例中，R3、R4、r5、與Ri3有一者不3為^ ,於特 於特定具體實例中，R3、R4、r5、與Ri3有1。、 基、視需要經取代之低級烷基、或氰基，其=者為* 定具體實例中，R3、R4、R5、與Ri3有_者、:,於特 或氰基，其餘為IL ;於特定具體實例中，R3、土、甲基 Rl 3有二者為鹵基或氰基，其餘為氳。 2特定具體實例中，R3、R4、R51U ς二餘為氫；於特定具體實例中，R3、m 有者為亂基，其餘為氳；於特定具、U〜、與心有二者不為氫 實:：：“4、〜、與^有二者^…疋八體實例中’113、1^、 R3、R4、r5、盥R右土 2、餘為氮；於特定具體實例中， /、R!3有二者為氟基，其餘 於特定具體實例中，式丨 '、、、“ 八1之化學如係選自下式lb之化 與 者為氟
式中尺2、R3、R4 化合物中所述。
式lb R5、R6、R7、r8、r9、與 均如式 I 20 於特定具體實例中 學品 式I之化學品係選自卞式Ic之化 46 200808321 5
式中 R2、R3、R4、R5、R6、R7、以13與 n 中所述及式中 Τι 為-CHRi4-、-NRj5CHR -CHR14CHR14-;及 均如式I化合物 14_
、-CHR14NR 15' 或 各Ri4與R1S係獨立地選自氫、視需要經取代之烷基、 視需要經取代之酿基、緩基、視需要經取代之低級烧氧幾 基、視需要經取代之胺羰基、視需要經取代之烷氧基、視 1〇需要經取代之環烧氧基、才見需要經取代之石黃醢基、視需要 經取代之胺基、視需要經取代之環烷基與視需要經取代 之雜環烷基。 於特定具體實例中，T〗g_NRl5cHRl4_，亦即，Ri為 被R!4與Rls取代之TI底畊基；於特定具體實例中，為 15 -CHR14CHR14-。 於特定具體實例中，R14與R15係獨立地選自氫、甲 基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、 弟二丁氧幾基、节氧幾基、N，N-二曱基胺曱醯基、乙醯基、 丙醯基、異丁醯基、丙氧基、甲氧基、環己基甲基氧基、 20甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、 吖丁啶-1-基石黃醯基、二甲胺基石黃醯基、曱石黃醯胺基、N- 47 200808321 甲基_甲磺醯胺基、乙磺醯胺基、N-甲基-乙磺醯胺基、N_ 甲氧幾基-N-甲胺基、N-乙氧羰基-N-甲胺基、N-異丙氧幾 基-N-甲胺基、N-第三丁氧羰基-N-甲胺基、乙醯胺基、N_ 甲基乙醯胺基、N-甲基丙醯胺基、甲基異丁醯胺基、胺 基、甲胺基、二甲胺基、N-甲基（二甲胺基磺醯基）胺基、 與派咬_1_基。 於特定具體實例中，RH係選自氫、曱基、血甲氧甲 基。 /、 10 於特定具體實例中，Rls係選自視需要經取代之醯基、 視需要經取代之低級烷氧羰基、與視需要經取代之磺醯 基；於特定具體實例中’ R15係選自低級烧氧減、低級 烷基磺醯基、與視需要經取代之胺基碏醯基。 於特定具體實例中，式1之化學品係下式1(1之化學品
15
式中 L、R3、R4、R5、R R 、 、 K7 Rl3與n均如式Ic化合物 中所述及式中丁2為或;及R孫、g占t 甘、 ^ Rl6係選自氫、鹵基、氰 基、視需要經取代之醯基、視黨|炮你A — & 优而要經取代之烷基、盥視 要經取代之烷氧基。 土 /、視而
於特定具體實例中，T2為-〇。 於特定具體實例中，丁2為屮=。 48 200808321 :特定具體實例中’、係選自氫、甲基、氣基、 基、甲氧基、與乙醯基，·於特定具體實例中，r 甲基 氰 I6為氫或 於特定具體實例中， w、X、γ 與 Z 為-〇; η 為 1、2、或 3 ;
Hnr8r9’其中R8為低域基及&為視 代之醯基或視需要經取代之磺醯基； α取 10 以視需要被低級燒基取代之Μ_3•基；視需要被南 土（例如氟基）取代之苯基；視需要經取代之嘧啶•基； 視需要經取代之異σ号0坐_3·基； 2 I為氫或氟基； R4為氫、。比咬基或氟基； I為氩或氟基； R6與I獨立地為氫或曱基； Rl3為氫或氟基；及 Rl8與R19為氫。 於特定具體實例中， w、X、Y 與 z 為-〇 ; η為 1、2、或 3;
Ri為-NRSR9，其中為低級烷基及I為視需要經取 代之醯基或視需要經取代之磺醯基； R2為視需要被低級烧基取代之ϋ比唆-3 -基；視需要被鹵 基（例如氟基）取代之苯基；視需要經取代之嘧啶_5_基；或 49 200808321 視需要經取代之異哼唑-3-基； R3為氫或I基； 為氳、啦啶基或氟基； r5為氩或氟基； 5 R6與R7獨立地為氳或甲基；
Rn為氫或氟基； R3、R4、與R5有一者不為氳；及 Rl8與Rl9為氩。 於特定具體實例中， 10 W、X、Y 與 Z 為-〇 ; η 為 1、2、或 3;
Ri為視需要經取代之5至7員含氮雜環，其視需要於 該雜環中包含其他氧、氮或硫； R2為視需要被低級烧基取代之σ比咬-3 -基；視需要被齒 15 基（例如氟基）取代之苯基；視需要經取代之嘧啶-5-基；或 視需要經取代之異噚唑-3_基； R3為氫或氟基； R4為氬、吼啶基或氟基； R5為氫或氟基； 20 R6與R7獨立地為氫或甲基；
Rl3為風或氣基；及 Rl8與Rl9為氫。 於特定具體實例中， W、X、Y 與 Z 為-c=; 50 200808321 η 為 1、2、或 3，· R1為視需要經取代之5至7員 7員含氮雜環 ’其視需要於 該雜環中包含其他氧、氮或硫，· R2為視需要被低級烷基取代
視需要經取代之異$哇-基，· 視需要經取代之喷啶 基；視需要被i -嘧啶-5-基；或 R3為氫或氟基； R4為氫、吼啶基或氟基； R5為氫或氟基； 10 R6與獨立地為氫或甲基； R13為氫或氟基； R3、R4、與R5有一者不為氫；及
Rl8與Ri9為氮。 於特定具體實例中， 15 W、X、γ 與 z 為—; η 為 1、2、或 3 ; mNR8R9，其中R8為低級烧基及R9為視 代之醢基或視需要經取代之磺醯基； 、二 R2為視需要被低級絲取狀《_3_基；視 # 20基（例如氟基）取代之苯基；視需要經取代之嘧啶式 視需要經取代之異噚唑-3-基； ·土 ’或 R3為氫或氟基； R4為氫、吼啶基或氟基； R5為氫或氟基； 51 200808321
Re與R7獨立地為氫或甲基； Rl3為氫或氟；及 R1S與R!9至少一者不為氫。 於特定具體實例中， 5 w、X、γ 與 z 為—〇 ; n 為 1、2、或 3; 、Rl為—NhL，其中為低級烷基及R9為視需要經取 代之醯基或視需要經取代之磺醯基，· R2為視需要被低級烧基取代之M_3_基；視需要被函 10基（例如氟基）取代之苯基；視需要經取代之嘧啶_5_基. 視需要經取代之異噚唑_3基； 土’ s R3為氩或氟基； R4為氫、比啶基或氟基； R5為氫或氟基； 15 20 心與R7獨立地為氫或甲基； Rn為氫或氟基； R3、r4、與尺5有一者不為氳；及 汉18與R!9至少一者不為氫。 於特定具體實例中， W、X、Y 與 z 為—〇; η 為 1、2、或 3 ; 其視需要於 視需要被鹵 R!為視需要經取代之5至7員含氮雜環 該雜環中包含其他氧、氮或硫； 尺2為視需要被低級烧基取代之。比咬、義 52 200808321 基（例如氟基）取代之苯基；視需要經取代之嘧啶 -5-基；或視需要經取代之異嘮唑基； R3為氫或氟基； fU為氫、吼啶基或氟基； R5為氫或氟基； R6與R7獨立地為氩或曱基； R13為氫或氟基；及 R〗8與Rl9至少一者不為氫。 於特定具體實例中， w、X、γ 與 z 為—〇 ; n 為 1、2、或 3; I為視需要經取代之5至7員含氮雜環，其視需要於 該雜環中包含其他氧、氮或硫； I為視需要被低級烷基取代之吡啶基；視需要被齒 基（例如氟基）取代之苯基；視需要經取代之嘧啶 -5-基；或視需要經取代之異喝唑_3_基。 R3為氫或氟基； R4為氫、吼啶基或氟基； R5為氫或氟基； I與汉7獨立地為氳或曱基； R!3為氫或氟基； R3、R4、與R5有一者不為氫；及 R1S與R19至少一者不為氫。 於特定具體實例中，式I化合物為： 53 200808321 4·[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-σ比咬基））胺基]魏胺基}苯基）甲基] 哌畊甲酸曱酯； N-({3-氟-5-[(3_β比啶基胺基）羰胺基]苯基}甲基）曱氧基-N-甲基甲醯胺； 5 N-[(3_氟_5-{[(6·甲基（3_吼啶基））胺基]叛胺基}苯基）甲基] 曱氧基-N-曱基曱醯胺； 义[3-({[(二曱胺基）石黃醯基]甲胺基}甲基）-5·氟苯基](3-吼 啶基胺基）甲醯胺； N_[3-({[(二曱胺基）石黃醯基]甲胺基}甲基）_5_氟苯基][(卜甲 10 基（3·吡啶基））胺基]曱醯胺； N_(3-{[(乙基磺醯基）甲胺基]曱基}_5_氟苯基）[(6-曱基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； 4-({3-氟_5-[(3_吡啶基胺基）羰胺基]苯基丨甲基）哌畊甲酸甲 酯； 15 N_(3-{[4-(乙基磺醯基）哌畊基]甲基卜5·氟苯基）(3-吼啶基 胺基）甲醯胺； 4_[(3-氟-5·{[(6-甲基（3-π比啶基》胺基]羰胺基}苯基）甲基] 哌畊曱酸甲酯； > Ν·(3-{[4_(乙基磺醯基）哌畊基]甲基卜5_氟苯基）[(6_甲基（弘 ^ σ比咬基））胺基]甲醯胺； Ν-[3-({4-[(二甲胺基）磺醯基]哌畊基}甲基）_5_氟苯基][(6_ Τ基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； Ν_[3-({4-[(二甲胺基）磺醯基]哌畊基}甲基）_5•氟苯基](% 吡啶基胺基）甲醯胺； 54 200808321 >1-[3-({4_[(二甲胺基）石黃醯基]α辰σ井基}甲基）_5_氟苯基][(4-氟苯基）胺基]曱醯胺； 4-[(3-氟-5-{[(4-氟苯基）胺基]羰胺基}苯基）曱基]哌畊甲酸 曱酯； 5 N_(3_{[4·(乙基磺醯基）旅畊基]曱基}_5-氟苯基）[(4_氟苯基） 胺基]曱醯胺； 4_({4_氟-3-[(3_吡啶基胺基）羰胺基]苯基}甲基）哌畊甲酸甲 酯； Ν·[5-({4-[(二甲胺基）續醯基]旅啡基}甲基）_2_氟苯基](3-10 吡啶基胺基）甲醯胺； Ν_(5_{[4-(乙基磺醯基）哌啡基]甲基}_2_氟苯基甲基（3_ 吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν-(5-{[4-(乙基磺醯基）哌畊基]甲基}_2_氟苯基）(3-u比啶基 胺基）甲醯胺； 15 N-[5-({4-[(二曱胺基）磺醯基]旅畊基}曱基）-2·氟苯基][(6- 曱基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； 4_[(4-氟-3_{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基] σ底啡甲酸甲i旨； N-{3-[(4-乙醯基哌畊基）甲基]-5-氟苯基}[(6-甲基（3_口比啶 20 基））胺基]甲醯胺； N-(5_l_3-{[4-(甲基磺醯基）哌畊基]甲基}苯基）[(6_甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； N_[5-氟-3-({4_[(甲基乙基）磺醯基]派u井基}甲基）苯基][(卜 甲基（3_吼啶基））胺基]甲醯胺； 55 200808321 1(5_氟-3-{[4-(2-甲氧乙醯基）哌畊基]甲基}苯基）[(6-甲基 (3-吡啶基））胺基]甲醯胺； N-(5-氟-3-{[4-(丙基磺醯基）哌畊基]甲基}苯基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]曱醯胺； 5 Ν_[3·(Η-[(1Ε)-1-(二甲胺基）-2-氰基-2·氮雜乙烯基]旅畊基} 甲基）-5-氟苯基][(6-曱基（3-吼啶基））胺基]曱醯胺； -氟-3-[(5 -曱基-1，1-二酮基 _(1，2,5_ 嗓二嗤咬·2·基））甲 基]苯基}(3-吼啶基胺基）甲醯胺； Ν-{5 -氟-3_[(5 -甲基-1，1-二酮基 _(1，2,5_σ塞二峻咬-2-基））甲 10 基]苯基}[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； Ν-{5_ 氟-3_[(5-甲基-1,1-二酮基-(1，2,5-噻二唑啶-2-基））曱 基]苯基}[(4-氟苯基）胺基]甲醯胺； Μ(2-氟-5-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）曱基] 哌畊甲酸甲酯； 15 NO-{[4-(乙基磺醯基）哌畊基]甲基}-4-氟苯基）[(6-甲基（3- 吡啶基））胺基]甲醯胺； N_[3_({4-[(二甲胺基）續醯基]哌畊基}甲基）_4_氟苯基][(6-甲基（3-α比啶基））胺基]甲醯胺； 4_({2_氟-5_[(3-峨啶基胺基）羰胺基]苯基}曱基）哌畊甲酸甲 20 酯； Ν·(3-{[4-(乙基磺醯基）娘σ井基]甲基氟苯基）(3_σ比咬基 胺基）曱醢胺； ν·[3-({4-[(二曱胺基）磺醯基]旅畊基}甲基）_4_氟苯基](3-吡啶基胺基）甲醯胺； 56 200808321 4-({3-[(3-°比咬基胺基）叛胺基]苯基}曱基）娘ti井甲酸甲醋； N-(3-{[4_(乙基磺醯基）哌畊基]甲基}苯基）(3-吼啶基胺基） 甲醯胺； ]^-(3-{[4-(乙基石黃醯基）旅〇井基]曱基}苯基）[(6-曱基（3-°比咬 5 基））胺基]甲醯胺； 4-[(3-{[(6 -甲基咬基）胺基]幾胺基}苯基）甲基]σ辰σ井甲 酸甲酯； Ν-[3-({4-[(二甲胺基）磺醯基]哌畊基}甲基）苯基](3_吼啶基 胺基）甲醯胺； 10 Ν-[3-({4-[(二曱胺基）磺醯基]哌畊基}甲基）苯基][(6_曱基 (3_吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν_{5-氟-3-[(3-曱基-2-酮基咪唑啶基）曱基]苯基}(3_σ比啶基 胺基）甲醯胺； Ν-{5-氟-3-[(3-曱基-2-酮基咪唑啶基）甲基]苯基}[(6_甲基 15 (3-吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν-{5-氟-3-[(‘甲基-3-酮基哌畊基）曱基]苯基}(3_吼啶基胺 基）甲醯胺； Ν-[3 -氟- 5-(略咬基甲基）苯基][(6 -曱基（3-吼咬基））胺基]曱 醢胺； 20 N-[3 -氟- 5- (11 辰咬基曱基）本基](3 -σ比咬基胺基）甲酿胺； Ν-[3-({(3S)-4-[(二曱胺基）石黃醯基]-3-(甲氧甲基）旅π井基）甲 基）-5-氟苯基](3-吼啶基胺基）甲醯胺； N-(3-{[(3S)-4-(乙基石黃醯基）-3-(甲氧甲基）σ辰σ井基]甲基卜％ 氟苯基）(3-吼啶基胺基）甲醯胺； 57 200808321 (2S)-4-({5_l_3-[(3-吼啶基胺基）羰胺基]苯基}曱基）_2_(甲 氧曱基）哌畊曱酸甲酯； N-[3-({(3S)-4-[(二甲胺基）石黃醯基]_3-(甲氧甲基）哌畊基}曱 基）_5_氟苯基][(6-甲基（3-。比啶基）)胺基]甲醯胺； 5 N_(3-<i[(3S)-4-(乙基磺醯基）-3-(甲氧甲基）哌畊基]甲基}-5- 氟苯基）[(6-曱基（3-π比啶基））胺基]曱醯胺； (2S)-4-[(5-氟-3_ {[(6-曱基（3-。比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 曱基]_2-(甲氧甲基）哌畊甲酸甲酯； N-[5-氟-3-(嗎啉_4_基曱基）苯基][(6-甲基（3-。比啶基））胺基] 10 甲醯胺； Ν-[5 -氟- 3- (嗎淋-4-基甲基）苯基](3-ϋ比咬基胺基）曱酿胺； Ν-{3-[(1，1-二酮基 _(ι，4-售 σ坐全氫因（perhydroin)-4-基））曱 基-氟本基}[(6 -曱基（3-°比咬基））胺基]甲酿胺； Ν-{3·[(1，1-二酮基-(ι，4-噻唑全氫因-4-基））曱基]_5_氟苯 15 基}(3-吡啶基胺基）甲醯胺； N-{5-氟-3_[(4_甲基哌畊基）甲基]苯基}[(6-甲基（3_吼啶基）） 胺基]甲醯胺； N_{5-氟-3-[(4-甲基哌畊基）甲基]苯基}(3-u比啶基胺基）甲醯 胺； 20 N-{M((3S)_3-{[(二曱胺基）磺醯基]甲胺基}啦咯啶基）甲 基]-5-氟苯基}(3-吼咬基胺基）甲醯胺； N-[3-({(3S)-3-[(乙基磺醯基）甲胺基]吼咯啶基}甲基）-5-氟 苯基](3-吼啶基胺基）甲醯胺； N-[(3S)-l-({3 -氟_5-[(3-°比咬基胺基）幾胺基]苯基}甲基比 58 200808321 咯啶-3-基]曱氧基-N_甲基甲醯胺； N-{3-[((3S)_3-{[(二甲胺基）磺醯基]甲胺基}吼咯啶基）甲 基]-5-氟苯基}[(6-甲基（3-吼啶基）)胺基]甲醯胺； N-[3-({(3S)-3-[(乙基磺醯基）曱胺基]吼咯啶基}曱基）_5_氟 5 苯基][(6_甲基（3-啦啶基）)胺基]甲醯胺； N-{(3S)-l-[(3_氟-5-{[(6-曱基（3·吼咬基））胺基]幾胺基}苯 基）甲基]吼咯啶-3-基}曱氧基-N-甲基甲醯胺； N-(5-氟-3-{[4-(甲基石黃醯基）旅咬基]甲基}苯基）[(6 -曱基（3_ 吡啶基））胺基]甲醯胺； 10 N-(5-氟-3-{[4-(曱基石黃醯基）娘咬基]曱基}苯基）(3-ϋ比咬基 胺基）曱醯胺； N-(3-{[4-(乙基石黃醯基）旅u井基]曱基}-5 -氟苯基）（，咬-5-基 胺基）甲醯胺； N-[3_({4-[(二甲胺基）石黃醢基]u辰a井基}甲基）_5·氣笨基](鳴 15 啶-5-基胺基）甲醯胺； 1-[(3-氟-5-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）曱基] 旅啶-4-甲酸甲酯； 1-({3-氟-5-[(3-吼啶基胺基）羰胺基]苯基}甲基）哌啶-仁曱 酸甲酯； 20 4·[(3_氟_5_{[(5·曱基異°号唑-3_基）胺基]幾胺基}苯基）甲基] 旅σ井曱酸甲酯； ^-[3-({4_[(二曱胺基）石黃驢基]派〇井基}曱基）_5-氣苯基][(5_ 甲基異4唑-3_基）胺基]甲醯胺； Ν-(3-{[4-(乙基石黃醯基）0辰ο井基]曱基卜5_氟笨基）[(5_甲基異 59 200808321 崎唑-3-基）胺基]曱醯胺； ({5-[((3R)-3-{[(二甲胺基）磺醯基]甲胺基}哌啶基）甲基]_3_ 氟苯基}胺基）-N-(3-吼啶基）甲醯胺； {[5-({(3R)-3-[(乙基磺醯基）曱胺基]哌啶基}曱基）-3-氟苯 5 基]胺基}-N-(3-°比咬基）甲醯胺； N-[(3R)-1_({5-氟-3_[(N-(3-。比啶基）胺甲醯基）胺基]苯基}甲 基）(3_哌啶基）]甲氧基-N-曱基甲醯胺； ({5-[((3R)-3-{[(二曱胺基）磺醯基]甲胺基}哌啶基）甲基]-3-氟苯基}胺基）-N-(6-甲基（3-啦啶基））曱醯胺； 1〇 {[%({(3 R)-3-[(乙基石黃醯基）甲胺基]旅咬基}甲基）-3-氣苯 基]胺基卜N-(6-甲基（3-吼啶基））曱醯胺； N-{(3R)-l-[(5-氟-3-{[N-(6-曱基（3-吼啶基））胺甲醯基]胺基} 苯基）曱基](3-哌啶基）}曱氧基—N-甲基曱醯胺； 4-({3-氟-5-[(異嘮唑_3_基胺基）羰胺基]苯基丨曱基）哌畊μι 5 曱酸甲酯； Ν-(3-{[4-(乙基磺醯基）哌畊基]甲基卜％氟苯基）（異啐唑_3-基胺基）甲醯胺； Ν_[3·({4-[(二甲胺基）磺醯基]派畊基}甲基）-5_氣苯基](異 嘮唾-3-基胺基）甲醯胺； 2〇 1^-[5_氟_3-({4-[曱基（甲基磺醯基）胺基]哌啶基丨曱基）苯 基][(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν-[3-({4-[(乙基磺醯基）甲胺基]哌啶基}甲基）-5_氟笨 基][(6-甲基（3-吡啶基））胺基]曱醯胺； 1{3-[(4-{[(二甲胺基）石黃醯基]甲胺基}哌啶基）甲基]_5•氣 200808321 笨基}[(6-甲基（3_吼啶基））胺基]甲醯胺； 仏{1-[(3-氟-5-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）曱 基](4_哌啶基）}曱氧基_N_甲基甲醯胺； N-{1-[(3·氟-5-{[(6-甲基（3-口比啶基））胺基]羰胺基}苯基）曱 5 基](4-α辰咬基）}·Ν·曱基乙醯胺； 4-[(3-氟-5-{[(2-曱基嘧啶-5-基）胺基]羰胺基}苯基）曱基]哌 畊曱酸曱酯； >^[5_氟-3-({4-[曱基（甲基磺醯基）胺基]哌啶基丨甲基）苯 基](3-吡啶基胺基）甲醯胺； 10 Ν-[3-({4-[(乙基磺醯基）曱胺基]哌啶基}曱基氟苯 基](3-吡啶基胺基）甲醯胺； Ν_{Η(4-{[(:曱胺基）石黃醯基]甲胺基}哌啶基）甲基]-5-氟 笨基}(3-σ比咬基胺基）甲醯胺； 氟-5_[(3-吼啶基胺基）羰胺基]苯基}曱基）(4-哌啶 15 基）]甲氧基-N-曱基甲醯胺； 义^^氟乃-叩-吼啶基胺基彡羰胺基彳苯基丨甲基从‘哌啶 基）]-Ν-甲基乙醯胺； Ν-[5-氟-3-( {4-[甲基（甲基磺醯基）胺基]哌啶基}甲基）苯 基][(4_氟苯基）胺基]甲酿胺； 20 N_[3-({4-[(乙基磺醯基）甲胺基]哌啶基}甲基）-5-氟笨 基][(4-氟苯基）胺基]曱醯胺； N-{3-[(4-{[(二甲胺基）磺醯基]甲胺基}哌啶基）甲基卜5•氟 苯基}[(4-氟苯基）胺基]甲醯胺； &{1_[(3-氟_5-{[(4-氟苯基）胺基]羰胺基}苯基）甲基](4_哌 61 200808321 啶基）}曱氧基-N-甲基甲醯胺； Ν-{1-[(3-氟-5-{[(4-氟苯基）胺基]羰胺基}苯基）甲基](4_哌 啶基）}-Ν-曱基乙醯胺； (第三丁氧基）-Ν-{1-[(3-氟-5-{[(6_曱基（3-吼啶基））胺基]羰 5 胺基}苯基）甲基](4-哌啶基）}-Ν-甲基甲醢胺； (第三丁氧基）_Ν-[1-({3-氟-5-[(3-吼啶基胺基）魏胺基]苯基} 甲基）(4-哌啶基）]-Ν·甲基曱醯胺； (第三丁氧基）-Ν-{1-[(3-氟-5-{[(4-氟苯基）胺基]魏胺基}苯 基）甲基](4-哌啶基）}-Ν-曱基甲醯胺； 10 Ν-(5-氟-3-{[4-(甲胺基）哌啶基]曱基}苯基）[(6_曱基（3_σ比啶 基））胺基]曱醯胺； Ν-(5-氟-3-{[4-(甲胺基）旅啶基]甲基}苯基）(3_σ比啶基胺基） 甲醯胺； 4-({4-氟-3-[(1，3-咩唑-2-基胺基）羰胺基]苯基}甲基）哌畊曱 15 酸甲酯； 4-[(4-氟-3-{[(5-甲基異噚唑_3_基）胺基]羰胺基}苯基）曱基] 旅畊甲酸甲酯； 4-[(4-氟-3-{[(2-甲基嘧啶-5-基）胺基]羰胺基}苯基）曱基]哌 畊甲酸甲酯； 20 4-[(4_氟-3-{[(1_曱基吼峻_3-基）胺基]幾胺基}苯基）甲基]旅 ϋ井甲酸曱醋； 1-[(3-氟-5-{[(6-曱基（3-Π比啶基））胺基]羰胺基}苯基）曱基] 旅啶-4-曱酸； 1-({3-氟-5-[(3-吼啶基胺基）羰胺基]苯基}甲基）哌啶—4-甲 62 200808321 N-[2-氟-5-(嗎啉_4_基曱基）苯基][(6_甲基（3_π比啶基））胺基] 甲醯胺； 4-( {4-氟-3-[(嘧啶乃-基胺基）羰胺基]苯基丨曱基）哌畊曱酸 5 甲酯； N-{(3R)-l-[(4-氟_3_{[N兴卜曱基（3^比啶基））胺曱醯基]胺基} 苯基）甲基](3-哌啶基）}甲氧基甲基甲醯胺； N-{(3W-l-[(4_氟-3-{[Ν-(6_甲基（3-ϋ比啶基））胺甲醯基]胺基} 苯基）甲基](3-哌啶基）}乙氧基-N—甲基甲醯胺； 10 N-{(3R)-l-[(4-氟-3-{[Ν-(6-甲基（3-π比啶基）)胺甲醯基]胺基} 苯基）甲基](3-哌啶基）}_Ν_曱基（甲基乙氧基）曱醢胺； N-{(3R)-l-[(4·氟-3_{[Ν-(6_甲基（3_u比啶基））胺曱醯基]胺基} 苯基）甲基](3-哌啶基）}_N-曱基乙醯胺； N-{(3R)-l-[(4_氟-3-{[N-(6-甲基（3-π比啶基））胺甲醯基]胺基} 15 苯基）甲基](3·哌啶基）}_N-曱基丙醯胺； N_{(3R)-l-[(4-氟_3-{[仏(6_甲基（3-吼啶基））胺甲醯基]胺基} 苯基）甲基](3-哌啶基）}_2-甲基-N-甲基丙醯胺； 4-[(4_氟_3_{[(5-甲基（ι，3,4-噚二唑_2_基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基]ΰ辰啡甲酸曱醋； 20心[(4-氟甲基G，3·0号唑-2-基））胺基]羰胺基}苯基）甲 基]哌畊甲酸甲酯； 4-[(4-氯-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基] 哌啡甲酸甲酯； 4-[(4-氟-3-{[(6-甲基（3 —吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基] 63 200808321 哌畊曱酸乙酯； 4-[(4-氟-3-{[(6·曱基（3-π比啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基] 哌畊甲酸甲基乙酯； Ν-{5-[(4-乙醯基哌畊基）甲基]|氟苯基曱基（3_σ比啶 5 基））胺基]甲醯胺； Ν-{2-氟-5_[(4_丙醯基哌畊基）甲基]苯基η(6-曱基（3-口比啶 基））胺基]甲醯胺； Ν-(2_氟-5-{[4·(2_甲基丙醯基）略畊基]甲基}苯基）[(6_甲基 (3·吡啶基））胺基]甲醯胺； 10 N-[5-({(3R)-3-[(第三丁氧基）_Ν_甲基羰胺基]σ比咯啶基}甲 基）-2·氟苯基][(6-甲基（3-α比啶基）)胺基]甲醢胺； N-(5-{[(3R)-3-(甲胺基）π比咯啶基]曱基卜2_氟苯基）[(6-甲基 (3-吡啶基））胺基]甲醯胺； N-(5-{[(3R)-3-(甲氧基-Ν-甲基羰胺基）。比咯啶基]曱基卜2_ 15 氟苯基）[(6_甲基（3-°比啶基））胺基]甲醯胺； N-(5-{[(3R)-3-(乙氧基-Ν_甲基羰胺基）吼咯啶基]甲基卜2_ 氟苯基）[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； N-[5-({(3R)-3-[N_甲基（甲基乙氧基）幾胺基ρ比咯啶基}甲 基）-2-氟苯基][(6_甲基（3-吼啶基）)胺基]甲醯胺； 20 氟_3·{[(6_甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基]0比0各咬-3-基}->|-甲基乙酿胺； Ν-(5-{[4-(Ν，Ν-二甲基胺甲醯基）旅咬基]甲基}_3-氟笨 基）[(6-甲基（3-吼咬基））胺基]甲醢胺； Ν_(3ϋ{[4-(Ν_甲基胺甲醯基）α辰啶基]甲基}苯基）[(6_甲 64 200808321 基（3^比啶基））胺基]甲醯胺； N-{(3S)-1_[(4_氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]魏胺基}苯 基）曱基](3-哌啶基）}(第三丁氧基）-N_曱基甲醯胺； N-{2-氟_5-[(5-丙醯基-2,5-二氮雜雙環[2·2·1]庚-2-基）甲基] 5 苯基丨[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]曱醯胺； 4-[(4-甲基-3_{[(6-曱基（3」比啶基）)胺基]魏胺基}苯基）甲基] 哌畊甲酸甲酯； (2S)-4-[(4-氟-3-{[(6-甲基（3-。比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 曱基]-2·(甲氧甲基）哌畊曱酸第三丁酯； 10 (2S)-4-[(4^-3-{[(6-曱基（3」比啶基））胺基]魏胺基}苯基） 甲基]-2-(甲氧曱基）哌畊甲酸甲酯； (2S)-4-[(4-氟·3-{[(6-甲基（3-π比啶基））胺基]羰胺基丨苯基） 甲基]-2-(甲氧曱基）哌畊曱酸乙酯； (2S)-4_[(4-氟-3_{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基） 15 甲基]_2_(甲氧甲基）哌畊甲酸甲基乙酯； N-(5_{[(3S)-4-乙醯基_3_(曱氧曱基）娘畊基]曱基卜氟苯 基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； n_(5-{[(3S)-3-(甲氧甲基>4_丙醯基哌畊基]甲基}_2-氟苯 基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； 20 N-(5-{[(3S)-3-(甲氧甲基曱基丙醯基）哌畊基]甲 基}-2-氟苯基）[(6_曱基（3_σ比啶基））胺基]甲醯胺； N-(5-{[(3S)-3-(甲氧基_Ν_甲基羰胺基比咯啶基]曱基卜2_ 氟苯基）[(6-甲基（3-π比啶基））胺基]甲醯胺； N_(5_{[(3S)-3-(乙氧基_Ν-甲基羰胺基）σ比咯啶基]甲基卜2一 65 200808321 氟笨基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； N_[5-({(3S)-3_[N-甲基（甲基乙氧基）羰胺基]ϋ比洛咬基}甲 基）-2-氟苯基][(6-甲基（3-吼啶基）)胺基]甲醯胺； N-{(3S)-l-[(4-氟-3-{[(6·甲基（34啶基））胺基]幾胺基}苯 5 基）甲基]11比咯啶_3-基}-心甲基乙醯胺； 1^-{(3 8)-1-[(4-氟-3-{[(6_甲基（3-。比啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基Ρ比咯啶-3-基}-小甲基丙醯胺； N-{(3S)-l-[(4-氟-3-{[(6-曱基（3-啦啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基]吼咯啶-3·基卜2-甲基·Ν-甲基丙醯胺； 10 N-(2H{[4-(甲氧基π曱基羰胺基）旅啶基]甲基}笨 基）[(6-曱基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν-(5][4-(乙氧基_Ν_甲基羰胺基）哌啶基]甲基}·2_氟苯 基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν-[2-氟-5_({4-[Ν-甲基（甲基乙氧基）羰胺基]哌啶基}甲基） 15 苯基Η(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； 氟-3-{[(6·甲基（3-处啶基胺基；|羰胺基}苯基）曱 基](4-哌啶基）}-Ν-甲基乙醯胺； Ν-{1-[(4-氟-3-{[(6-甲基（3^比啶基））胺基]羰胺基丨苯基）曱 基](4_哌啶基）}-Ν-甲基丙醢胺； 20仏{1-[(4-氟_3_{[(6-甲基（3•吼啶基》胺基]羰胺基}苯基）曱 基](4-嗓啶基）}-2_甲基4甲基丙醯胺·， N-{(3R)-H(4H{[(6·甲基（3」比啶基））胺基]幾胺基}苯 基）甲基]吡咯啶-3·基卜沁甲基丙醯胺·， N {(3R)]-[(4-氟甲基（3-σ比啶基））胺基]羰胺基}苯 66 200808321 基）甲基]吡咯啶-3-基}-2-曱基-N-甲基丙醯胺； &{5-[((3 8,5化)-3,5-二甲基嗎啉-4-基）甲基]-2-氟苯基}[(6_ 甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； N-{5-[((lS，4S)-5-呤-2-氮雜雙環[2 21]庚_2-基）甲基]-2_ 氟 5 苯基}[(6_甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； >H(3S)-H(4-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]幾胺基}苯 基）甲基](3-哌啶基）}曱氧基-Ν-曱基甲醯胺； N-{(3S)-1_[(4-氟-3-{[(6_曱基（3-吼啶基））胺基]幾胺基}苯 基）甲基](3-哌啶基）}乙氧基_N_甲基甲醯胺； 10 Ν·{(3δ)-1-[(4-氟-3-{[(6_甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基](3-哌啶基）}-Ν-曱基（甲基乙氧基）甲醯胺； 4-[(4-氟-3-{[(6-甲基（3-啦啶基））胺基]叛胺基丨苯基）甲基] 哌畊甲酸第三丁酯； N-{(3S)-l-[(4_氟-3-{[(6·甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯 15 基）甲基](3_哌啶基）}-Ν-甲基乙醯胺； 1^-[2_氟-5_(哌畊基甲基）苯基][(6_曱基（3_吼啶基）)胺基]曱 醯胺； (2R)-4-[(4-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基丨苯基） 甲基]-2-(甲氧甲基）旅呼甲酸甲酯； 2〇 N-(5-{[(3R)-4_乙醯基(甲氧甲基）哌畊基]甲基卜氟苯 基）[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； (2R)-4-[(4-氟-3-{[(6·甲基（3-π比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]-2·(甲氧甲基）哌畊甲酸乙酯； (2R)-4-[(4-氟-3·{[(6-甲基（3-吨啶基胺基]羰胺基}苯基） 67 200808321 ’基]-2-(甲乳甲基）旅口井甲酸甲基乙醋； N-(5-{[(3R)-3-(甲氧甲基）_4_(甲基磺醯基）哌畊基]甲基卜2_ 氟苯基）[(6_甲基（3-°比啶基）)胺基]甲醯胺； N-(5_{[(3S)_3-(甲胺基）哌啶基]甲基卜2_氟苯基）[(6甲基 5 (3_σ比啶基））胺基]甲醯胺； N-{(3S)-l-[(4-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基](3-哌啶基甲基丙醯胺； N_{(3S)-l-[(4-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}笨 基）甲基](3-哌啶基）-2-甲基-Ν-甲基丙醯胺； 10 4-[(4-氟-3·{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）曱 基]-1，4-二氮雜全氫呼甲酸第三丁酯； Ν_(3_{[4-(Ν，Ν_:甲基胺甲醯基）哌啶基]甲基卜％氟苯 基）(3-吡啶基胺基）甲醯胺； 4·({4-氟·3_[(嗒畊-4-基胺基）羰胺基]苯基}甲基）哌畊甲酸 15 甲酯； Ν·(5_{[(3ΙΙ)-4-(乙基磺醯基）-3-(甲氧甲基）哌畊基]甲基}_2_ 氟苯基）[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]甲醢胺； 氟-3-{[4-(N-甲基胺曱酿基）旅咬基]甲基}苯基）(3-σ比 啶基胺基）甲醯胺； 〇 4 _({4 -氣-3 _[(異$嗤-3·基胺基）幾胺基]苯基}曱基）π底畊曱 酸甲酯； NMM((lS)-7-酮基-8-啐-3,6-二氮雜雙環[4·3·0]壬 _3_基）甲 基]-5-氟苯基}[(6-甲基（3-α比啶基）)胺基]甲醯胺； N_{5-[((lS)-7-酮基-8-哼-3,6-二氮雜雙環[4·3·0]壬-3-基）甲 68 200808321 基]-2-氟苯基}[(6-曱基（3-吼啶基）)胺基]甲醯胺； 4-[(5-氟-3-{[(6-曱基（3^比啶基））胺基]羰胺基}苯基）乙基] 哌畊甲酸甲酯； 4-[(5-氟-3-{[(6-曱基（3-比啶基））胺基]羰胺基丨苯基）乙基] 5 哌畊甲酸乙酯； Ν-{3-[(4·乙醯基哌畊基）乙基氟苯基}[(6•甲基（3_吼啶 基））胺基]甲醯胺； N-[5-(l，4-二氮雜全氫呼基甲基）_2_氟苯基][(6_甲基（3_〇比 啶基））胺基]曱醯胺； 10 4_[(4·氟-3-{[(6-甲基吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲 基]·1，4-二氮雜全氫呼甲酸甲酯； 4-[(4-氟-3·{[(6-甲基（3_σ比啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲 基卜丨，4 —二氮雜全氫呼甲酸乙酯； 4-[(4_氟·3·{[(6·甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲 15 基卜1，4·二氮雜全氫呼f酸甲基乙酯； N {5-[(4-乙醯基（1，‘二氮雜全氫呼基））甲基]_2_氟苯 基}[(6-甲基（3-吡啶基胺基】甲醯胺； Ν-{5-ΓΓ] a — m> / ’一一 5-8-氮雜螺[4·5]癸_8·基）甲基]_2氟苯 土}[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； 20 Ν-{2-# ς rrA m 氣甲氧哌啶基）甲基]苯基H(6_甲基（3吡啶基）） 胺基]甲醯胺； N-[5-( I雜全氫呼基甲基）_2_氟苯基][(6-甲基（3 · n比啶基）） 胺基]甲醯胺； Ν-ί2ϋ[(4-Π辰咬基派咬基）甲基]苯基}[(6-甲基（3“比啶 69 200808321 基））胺基]甲醯胺； N-(5_{[4-(環己基甲氧基）α底啶基]曱基}-2-氟苯基）[(6-甲基 (3-吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν-(2-氣-5-{[2-(赵甲基）嗎琳-4-基]甲基}苯基）[(6-曱基（3_ 5 吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν-(2-氟-5-{[2-(曱氧曱基）嗎啉-4-基]曱基}苯基）[(6_曱基 (3-吼咬基））胺基]甲醯胺； 4-[(2,4-二氟-5-{[(6-曱基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲 基]哌畊甲酸甲酯； 10 Ν-{2-氟-5-[(4-丙氧派咬基）甲基]苯基}[(6-曱基（3-吼咬基）) 胺基]甲醯胺； Ν-{2-氟_5-[(4_甲基哌啶基）曱基]苯基}[(6_曱基（3·吼啶基）) 胺基]甲醯胺； Ν-[5-({4-[( 一曱胺基）續酿基](1，4-二氮雜全氫呼基）}甲 15 基）-2·氟苯基][(6-甲基（3-吼啶基）)胺基]甲醯胺； 4-[(4-氟_3·{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）曱 基]-1，4-二氮雜全氫呼甲酸丙酯； N-{3-[((lR)-7-鲖基-8-口夸-3,6-二氮雜雙環[4.3.〇]壬-3-基）曱 基氟苯基}[(6-甲基（3-吼啶基）)胺基]甲醯胺； 20 N-(2-氟-5·{[4-(甲基磺醯基）（ι，4-二氮雜全氫呼基）]甲基} 苯基）[(6-甲基（3-吼啶基）)胺基]甲醯胺； N-{3-[((lR)-8-甲基-7,7-二酮基-7-嗓_3,6,8 -三氮雜雙環 [4.3.0]壬-3·基）甲基]-5_氟苯基}[(6_甲基（3·吼啶基））胺 基]甲醯胺； 200808321 N-(5-{[4-(乙基磺醯基，‘二氮雜全氫呼基）]甲基卜2-氟 笨基）[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； n_{5-[((1R)_8-曱基-7,7-二酮基-7-噻_3,6,8_三氮雜雙環 [4·3·0]壬-3-基）甲基]-2-氟苯基}[(6_曱基（3-吼啶基））胺 5 基]曱醯胺； >^[2-氟-5-({4-[(曱基乙基）磺醯基](1，4-二氮雜全氫呼基）} 曱基）苯基][(6_曱基（3-吼啶基）)胺基]甲醯胺； n-{H((1S)-8-甲基·7,7-二酮基冬噻-3,6,8-三氮雜雙環 [4·3·0]壬_3_基）甲基]·5_氟苯基}[(6-甲基（3-吼啶基））胺 10 基]甲醯胺； N_{5-[((1S)冬甲基-7,7·二酮基-7-噻-3,6,8-三氮雜雙環 [4.3.0]壬-3·基）曱基]-2-氟苯基}[(6·曱基（3·-比啶基））胺 基]甲醯胺； n-{5-[((1R)-7-酮基·8-口寻·3,6·二氮雜雙環[4·3·0]壬-3-基）曱 15 基]_2_氟苯基}[(6_甲基（3-吼啶基）)胺基]甲醯胺； 4-[(4-氟-3-{[(6-甲氧基（3·-比啶基）)胺基]羰胺基}苯基）曱基;| 哌畊曱酸甲酯； 4-[(2,4,5-三氟-3-{[(6-甲基（3^比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]哌畊甲酸甲酯； 20 Ν·[2-氟-5_({4-[甲基（曱基磺醢基）胺基]旅咬基}甲基）苯 基Π(6-曱基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； Ν-{3-[3-(4-乙醯基哌畊基）丙基•氟苯基川6-曱基（3^比 啶基）)胺基]甲醯胺； 4_[3_(3-氟-5-{[(6-甲基（3-吼啶基）)胺基]羰胺基}苯基）丙基] 71 200808321 哌畊曱酸曱酯； (第三丁氧基）-义{1-[(4-氟-3-{[(4-氟苯基）胺基]幾胺基}苯 基）甲基](4-哌啶基）}_N-甲基甲醯胺； N-(2-氟-5-{[4-(甲胺基）旅啶基]曱基}苯基）[(4·氟苯基）胺 5 基]甲醯胺； 4-[(3-{[(6-氰基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}-5-氟苯基）甲基] 哌畊甲酸甲酯； 4-[(3-{[(6-氰基（3_吼啶基））胺基]羰胺基}_5_氟苯基）曱基] 哌畊甲酸乙酯； 1〇 4-[(3-{[(6-氰基（3-处啶基））胺基]羰胺基氟苯基）曱基；] 哌畊甲酸甲基乙酯； N-{3-[(4-乙醯基哌畊基）曱基]-5·氟苯基}[(6-氰基（3-π比啶 基））胺基]甲醯胺； N_[M{4·[(二甲胺基）確醯基]派畊基}甲基）·5-氟苯基][(6-15 氰基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； [(6-氰基（3_吼啶基））胺基]-Ν-(3-{[4·(乙基磺醯基）哌畊基] 甲基}-5 -氣苯基）甲酿胺； Ν-[2-氟-5-( {4-[甲基（甲基磺醯基）胺基]哌啶基}曱基）苯 基Π(4-1苯基）胺基]甲醯胺； 20 Ν-[5-({4-[(乙基磺醯基）甲胺基]哌啶基}曱基氟苯 基][(4-氟苯基）胺基]甲醯胺； (3 8)-3-{[(4-氟-3-{[(6-甲基（3^比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]甲胺基}σ比洛咬甲酸第三丁醋； (3 8)-3-{[(4-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基） 72 200808321 甲基]甲胺基}吡咯啶甲酸甲酯； (311)-3-{[(心氟_3-{[(6_甲基（3-吼啶基）)胺基]幾胺基}苯基） 甲基]曱胺基}吼咯啶甲酸甲酯； 4-[(2-曱基-3-{[(6·甲基（3-吼啶基）)胺基]幾胺基}苯基）甲基] 5 哌畊甲酸甲酯； 4-[(2_氣_5-{[(6-甲基（3·-比啶基）)胺基]幾胺基}苯基）甲基] 哌畊甲酸甲酯； 2_ {‘[(3-氟-5-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲 基]哌畊基}-Ν，Ν-二甲基乙醯胺； 10 4_[(3-{[(6-乙醯基（3-吼啶基））胺基]羰胺基卜5_氟苯基）甲基] 哌畊甲酸乙酯； Ν_{3-[3-(4-乙醯基哌畊基）丙基氟苯基}(3_吼啶基胺基） 曱醯胺； 4_(3_{3·氟-5-[(3-吼啶基胺基）羰胺基]苯基}丙基）哌畊曱酸 15 曱酯； Ν-(3-{3-[4-(乙基磺醯基）哌畊基]丙基卜5_氟苯基）(3_σ比啶 基胺基）甲醯胺； 4_[3_(3-氟-5-{[(6-甲基（3-吨啶基））胺基]羰胺基}苯基）丙基] 哌畊甲酸乙酯； 20 4-[3-(3-氟-5-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]Μ胺基}苯基）丙基] 哌畊甲酸甲基乙酯； Ν-(3-{3_[4-(乙基磺醯基）哌畊基]丙基卜5-氟苯基）[(6-曱基 (3比咬基））胺基]甲酿胺； Ν-[3-(3-{4-[(二甲胺基）磺醯基]哌啡基}丙基）-5-氟苯 73 200808321 基][(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲酿胺； Ν-{3·[3-(4-乙醯基哌畊基）丙基；1-5-氟苯基}[(6-甲氧基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； 4_[3_(3H{[(6-曱氧基（3_吼啶基）)胺基]幾胺基}苯基）丙 5 基]哌畊甲酸曱酯； N-(3_{3-[4_(乙基磺醯基）哌畊基]丙基卜5-氟苯基）[(6-曱氧 基（3-吼咬基））胺基]甲醯胺； 4-[(3-{[(6-乙醯基（3-吼啶基）)胺基]羰胺基卜5-氟苯基）曱基] 哌畊甲酸曱酯； 10 N-(5-{[((3S)吼咯啶-3-基）甲胺基]曱基}_2_氟苯基）[(6-曱基 (3-吡啶基））胺基]甲醯胺； (311)-3_{[(4-氟-3-{[(6-曱基（3-吼啶基）)胺基]幾胺基}苯基） 甲基]曱胺基}吼洛咬甲酸第三丁酯； N-(5-{[((3R)吼咯啶-3-基）曱胺基]甲基卜2-氟苯基）[(6_曱基 15 (3-吡啶基））胺基]甲醯胺； N-乙基-Ν·{1-[(4-氟·3-{[(6-甲基（3』比啶基））胺基]幾胺基} 本基）甲基](4_旅咬基）}-Ν-曱氧甲醯胺； 乙氧基乙基1-[(4-氟-3-{[(6-甲基（3-口比咬基））胺基] 羰胺基}苯基）甲基](4-派咬基）}甲醯胺； 20 Ν-[5-({4-[乙基（乙基磺醯基）胺基]旅啶基}甲基）_2_氟苯 基][(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； 仏乙基善{1-[(4-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]幾胺基} 苯基）甲基](4-哌啶基）}乙醯胺； 4-[(3-{[(6-氰基（3」比啶基））胺基]幾胺基卜4_氟苯基）曱基] 200808321 哌畊甲酸甲酯； 4-[(3-{[(6-氰基（3_u比啶基））胺基]羰胺基丨_4氟苯基）甲基] 哌畊曱酸乙酯； 4-[(3_{[(6-氰基（3_n比啶基胺基]羰胺基卜‘氟苯基）甲基] 5 哌畊甲酸甲基乙酯； N-{5-[(4-乙釀基娘畊基）甲基]_2_氟苯基}[(6—氰基（3_σ比啶 基））胺基]甲醯胺； 4-[(3·{[(6-曱基（3-π比啶基））胺基]羰胺基卜5_(三氟甲基）苯 基）曱基]旅σ井曱酸甲酯； 10 4-[(2_甲基_5-{[(6_甲基（3-α比啶基乃胺基]羰胺基丨苯基）曱基] 哌畊甲酸甲酯； 4-[(2,6-二氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲 基]哌畊甲酸甲酯； 4-[(4-氯-2-氟-5-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基） 15 甲基]哌畊曱酸甲酯； 4-[(lR)-l-(5-氟冬{[(6·甲基（3-吼啶基）)胺基]幾胺基}苯基） 乙基]σ辰畊曱酸第三丁酯； 4·[(ΠΙ)·1-(5-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基） 乙基]哌啡曱酸甲酯； 20 4-[(1R)]-(5-氟-3-{[(6-甲基（3^比啶基））胺基]幾胺基}苯基） 乙基]哌畊甲酸乙酯； 4-[(3-{[(6-乙醯基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}-4-氟苯基）曱基] 哌畊曱酸乙酯； 4_[(3_{[(6-乙醯基（3-吼啶基））胺基]羰胺基卜4-氟苯基）曱基] 75 200808321 哌畊甲酸甲基乙酯； [(6-乙酿基（3“比啶基））胺基;|_Ν」54(4·乙醯基哌畊基）曱 基]-2-氟笨基}甲醯胺； ‘{[(‘氟小丨⑽-甲基^吼啶基”胺基憤胺基丨苯基丨曱基] 5 甲胺基}哌啶甲酸曱酯； Ν-(5-{[(1-乙醯基（4-哌啶基））甲胺基]曱基卜氟苯基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν-[5-({[1_(乙基磺醯基）(4-哌啶基）]甲胺基}甲基）_2-氟苯 基][(6-甲基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； 10 N-{5-[({2-[(第三丁氧基）曱基羰胺基]乙基}甲胺基）曱 基]-2-氟苯基}[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； N-{5-[({2-[(第三丁氧基）曱基羰胺基]乙基}甲胺基）甲 基]-2-氟苯基}[(4_氟苯基）胺基]甲醯胺； 4-[(2-氣-3-{[(6-甲基（3-吨啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基] 15 哌畊甲酸甲酯； 4-[(3-{[(6-曱基（3^比啶基））胺基]幾胺基卜4-(三氟甲基）苯 基）甲基]哌畊甲酸甲酯； 4-[(18)-1-(5-氟-3-{[(6-甲基（3-啦啶基））胺基]羰胺基}苯基） 乙基]哌畊甲酸第三丁酯； 20 4_[(1S)小(5-氟-3-{[(6-甲基（3』比啶基）)胺基]幾胺基}苯基） 乙基]哌畊甲酸甲酯； 4-[(lS)-l-(5-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基） 乙基]哌畊甲酸乙酯； 4_[(3_{[(6-乙醯基（3-σ比啶基））胺基]羰胺基}-4-氟苯基）甲基] 76 200808321 哌畊甲酸甲酯； N-[2-l_5-(嗎啉-4-基曱基）苯基][(4-氟苯基）胺基]曱醯胺； N-[2_‘-5-({甲基[2-(甲胺基）乙基]胺基}甲基）苯基][(6-甲 基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； 5 N-[2-氟_5_({甲基[2-(曱胺基）乙基]胺基}甲基）苯基][(4-氟 笨基）胺基]甲醯胺； N-(2-{[(4-氟-3-{[(4-氟苯基）胺基]羰胺基}苯基）甲基]甲胺 基}乙基）曱氧基-N-甲基曱醯胺； N-(2-{[(4-氟-3_{[(4-氟苯基）胺基]羰胺基}苯基）甲基]甲胺 10 基}乙基）-N-曱基乙醯胺； 4-[(2-氰基-5-{[(6-甲基（3-吼啶基）)胺基]羰胺基}苯基）甲基] 哌畊甲酸甲酯； 4-[(3,4-二氟-5-{[(6-曱基（3^比啶基）)胺基]羰胺基}苯基）甲 基]哌畊曱酸曱酯； 15 N_{2-氟-5-[(甲基{2-[甲基（甲基磺醯基）胺基]乙基}胺基）甲 基]苯基}[(4-氟苯基）胺基]曱醯胺； N-{5-[({2-[(乙基磺醯基）甲胺基]乙基丨甲胺基）甲基]_2-氟 本基}[(4-氟苯基）胺基]曱醯胺； N-[5-氟-3-(嗎啉-4-基曱基）苯基][(4-氟苯基）胺基]甲醯胺； 20 N-(2-{[(4H{[(6-甲基（3』比啶基）)胺基]羰胺基}苯基）曱 基]甲胺基}乙基）甲氧基甲基甲醯胺； Ν-(2-{[(4-氟-3-{[(6-曱基（3-α比啶基胺基；|羰胺基}苯基）甲 基]甲胺基}乙基）_Ν-甲基乙醯胺； 4-[(lS)小(3-{[(6-曱基（3^比啶基）)胺基]叛胺基}苯基）乙基] 77 200808321 哌畊甲酸第三丁酯； N-[3-((lS)-l-旅畊基乙基）苯基Π(6-曱基（3-吼咬基））胺基] 甲醯胺； 4_[(1S)小(3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]幾胺基}苯基）乙基] 5 旅σ井甲酸甲醋； 4-[(lS)-l-(3-{[(6 -甲基（3-σ比咬基））胺基]幾胺基}苯基）乙基] 哌畊甲酸乙酯； N-(3-{(lS)-卜[4-(乙基磺醯基）哌畊基]乙基}苯基）[(6_甲基 (3-σ比唆基））胺基]甲釀胺； 10 Ν_{3-氟-[(lS)-l-(4-乙醯基哌畊基）乙基]苯基}[(6_甲基（3- 吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν-{2·氟-5-[(甲基{2-[甲基（甲基磺醯基）胺基]乙基}胺基）甲 基]苯基}[(6-甲基（3-。比啶基））胺基]甲醯胺； ν_{5-[({2_[(乙基磺醯基）甲胺基]乙基}甲胺基）曱基]_2_氟 15 苯基}[(6·甲基（3·吼啶基））胺基]甲醯胺； 4-[(lR)-l-(3-{[(6_甲基（3_π比啶基））胺基]幾胺基丨苯基）乙基] 哌畊甲酸甲酯； 4_[(lR)-l-(3-{[(6-甲基（3^比啶基）)胺基]幾胺基}苯基）乙基] 哌畊曱酸乙酯； 20 4-(5·{[(6-曱基·3_°比啶基）胺基]羰胺基卜1，2,3,4-四氫萘基） 哌啡曱酸甲酯； 4-[(lS)-l-(2-氟·3-{[(6-曱基（3_吼啶基）)胺基]羰胺基}苯基） 乙基]哌畊甲酸甲酯； 4-[(lS)-l-(2H{[(6_甲基（3_σ比啶基）)胺基]幾胺基}苯基） 78 200808321 乙基]哌畊甲酸乙酯； N-{3-[(l S)-l -(4-乙醯基哌畊基）乙基μ2·氟苯基}[(6-甲基 (3-°比唆基））胺基]曱酿胺； (3R)-4-甲基-3-[(3-{[(6-甲基（3』比啶基））胺基]幾胺基}笨基） 5 甲基]哌畊曱酸甲酯； (3S)-4-甲基-3-[(3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]哌畊曱酸甲酯； 4-[(2,4-二氟-3-{[(6-甲基（3-π比啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲 基]哌畊甲酸甲酯； 10 (第三丁氧基）_Ν_[2-(5-{[(6-甲基-3·吼啶基）胺基]羰胺 基}(2-1，2,3,4_四氫異喹啉基）]乙基]曱醯胺； Ν-[2-(2-胺乙基）（5-1，2,3,4-四氫異喹啉基）][(6-甲基(3-吼啶 基））胺基]甲醯胺； 4-[(2,5·二氟_3-{[(6-曱基（3-π比啶基））胺基]羰胺基}苯基）曱 15 基]哌畊甲酸曱酯； 甲氧基-Ν-[2-(5-{[(6-甲基-3-吼啶基）胺基]羰胺 基}(2·1，2,3,4-四氫異喹啉基））乙基]甲醯胺； { f氧基-Ν-[2·(5-{[(6-甲基小吼啶基）胺基]羰胺 基}(2-1，2,3,4_四氫異喹啉基））乙基]羰胺基}甲酸甲 20 酯； (第三丁氧基）-Ν_甲基-Ν-[2-(5-{[(6-甲基-34啶基）胺基]幾 胺基}(2_1，2,3,4-四氫異喹啉基））乙基]曱醯胺； [(6-甲基（3-吼啶基））胺基]·Ν-{2-[2-(甲胺基）乙 基](5-1，2,3,4-四氫異喹啉基）}甲醯胺； 79 200808321 4-[2_(3·{[(6·甲基_3“比啶基）胺基]幾胺基}苯基）乙基]派畊 甲酸甲酯； 4-[2-(3_{[(6·甲基-3 ^比啶基）胺基]羰胺基}苯基）乙基]派啡 曱酸乙酯； 5 Ν-(3·{2-[4_(乙基磺醯基）派畊基]乙基}苯基）[(6-甲基（3-吼 啶基））胺基]曱醯胺； Ν-[2-(5-{[(6-甲基_3_咣啶基）胺基]羰胺基}-2-1，2,3,4-四氫 異喹啉基）乙基]甲醯胺； Ν-[2-(2-{[(二甲胺基）績醯基]胺基j乙基）(5山2,34-四氫異 10 喹啉基）][(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； 1^-(2-{2-[(一曱胺基）叛胺基]乙基}(5_1，2,3,4-四氫異啥淋 基））[(6-曱基（3·-比啶基））胺基]甲醯胺； 4-[3-(2-H{[(6-甲基（3比淀基）)胺基憤胺基丨苯基）丙基] 哌畊甲酸甲酯； 15扣(4-{[(6-甲基-3-吼啶基）胺基]羰胺基}節滿基）哌畊甲酸甲 酯； 4·[3_(2-氣-3-{[(6-甲基比咬基胺基]幾胺基丨苯基）丙基] 旅啡甲酸第三丁酯； 甲氧基-Ν_甲基-Ν_[2-(5-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺 20 基}(2-1，2,3,4-四氫異喹琳基））乙基]曱醯胺； Ν-(2-{2_[(乙基磺醯基）甲胺基]乙基}(5」，2,3,4_四氳異喹 啉基））[(6-曱基（3-吡啶基）)胺基]甲醯胺； Ν-[2_(2-{[(二甲胺基）磺醯基]甲胺基}乙基）(5·12 3,4-四氩 異喹啉基）][(6-曱基（3-吼啶基））胺基]曱醯胺； 200808321 (二甲胺基）-N-甲基_N-[2-(5-{[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]羰 胺基}(2-1，2,3,4-四氫異喹啉基））乙基]甲醯胺； N-甲基-N-[2-(5-{[(6-甲基（3·,比啶基））胺基]羰胺 基}(2-1，2,3,4-四氫異喹啉基））乙基]乙醯胺； 5 [(6-甲基（3_吼啶基））胺基]-Ν-[2-{3-[(苯基甲氧基）羰胺基] 丙基}(5_1，2,3,4-四氫異喹啉基）]曱醯胺； Ν-{2-[2-(一乙胺基）乙基](5-ΐ，2,3,4-四氫異啥琳基）}[(6-甲 基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； &[2-(3-{[(二曱胺基）確醯基]胺基}丙基）(5丄2,3,4-四氫異 10 喹啉基）][(6_曱基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν-(2_{3-[(乙基磺醯基）胺基]丙基}(5-l，2,3,4-四氫異喹啉 基））[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； 4_[(2_羥基·3-{[(6-甲基（3^比啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基] 哌畊曱酸甲酯； 15 N-(3d[4_(乙基磺醯基）哌畊基]甲基}-2·羥苯基）[(6-甲基（3- "比啶基））胺基]甲醯胺； N_(3-{2-[4-(N，N-二甲基胺甲醯基）哌畊基]乙基}苯基）[(6-曱基（3-吡啶基）)胺基]曱醯胺； [(二甲胺基）磺醯基]哌畊基}乙基）苯基][(6_曱 20 基（3_α比啶基））胺基]曱醯胺； [(6_甲基（3-吡啶基））胺基]-N-(3-{2-[4-(曱基磺醯基）哌畊基] 乙基}苯基）甲酿胺； 4-[(2-羥基-3-{[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基] 哌畊甲酸乙酯； 200808321 N-(2-羥基-3·{[4-(甲基磺醯基）哌畊基]甲基}苯基）[(6_甲基 (3-吡啶基））胺基]甲醯胺； N-{3J2-(4-乙醯基哌畊基）乙基]苯基}[(6_甲基（3-σ比啶基）) 胺基]甲醯胺； 5 Ν-[2-氟_3_(3_哌畊基丙基）苯基][(6-甲基（3_吼啶基）)胺基] 甲醯胺； Ν-(3-{3-[4-(乙基磺醯基）哌畊基]丙基卜2_氟苯基）[(6甲基 (3-吼啶基））胺基]f醯胺； N-{3_[3-(4-乙醯基哌畊基）丙基μ2_氟苯基}[(6_甲基（3吼 10 啶基））胺基]甲醯胺； 4_[3_(2_氟-3-{[(6_甲基（3_吼啶基）)胺基]幾胺基}苯基）丙基] 哌畊甲酸乙酯； 4-[(3-{[(1-羥基-6-甲基-3_π比啶基）胺基]羰胺基丨苯基）甲基] 哌畊曱酸甲酯； I5 4-[(2_氟_3-{[(1-羥基-6_甲基（3_吡啶基）)胺基]幾胺基}苯基） 甲基]哌畊曱酸甲酯； (2S，6R)-4-[(2_氟-3-{[(6·甲基（3」比啶基））胺基]幾胺基}苯 基）甲基卜2,6·二甲基哌畊甲酸苯基甲酯； N-{3-[((3S，5R)-4-乙醯基-3,5-二甲基哌畊基）甲基]-2-氟苯 20 基丨[(6_曱基（3^比啶基））胺基]甲醯胺； 4-[(2-氟-3-{[N-(6-甲基（3-π比啶基）)胺甲醯基]胺基}苯基）甲 基]哌畊甲酸第三丁酯； 4-[(2-氟-3-{[Ν-(6·甲基（3^比啶基））胺甲醯基]胺基}苯基）甲 基]旅畊甲酸乙酯； 82 200808321 ({3-[(4-乙醯基哌畊基）甲基]_2_氟苯基}胺基）^μ(6-曱基（3-σ比咬基））曱醯胺； {[3-({‘[(二甲胺基）磺醯基]哌畊基}甲基）_2-氟苯基]胺 基}->1-(6-曱基（3-吡啶基））甲醯胺； 5 [(3d[4_(N，N-二甲基胺甲醯基）哌畊基]甲基卜2-氟苯基）胺 基]-Ν-(6-甲基（3-吡啶基））甲醯胺； [(3-{[4-(乙基橫醯基）旅畊基]曱基氟苯基）胺基]-Ν-(6-甲基（3-吡啶基））甲醯胺； [(I氟-3-{[4-(甲基磺醯基）哌畊基]甲基}苯基）胺基]-Ν-(6_ 10 m # 甲基（3-吡啶基））曱醯胺； (28,6尺)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基]-2,6-二曱基旅畊曱酸曱酯； NMM((3S，5R)-3,5-二甲基哌畊基）甲基]-2-氟苯基}[(6_甲 基（3·吡啶基））胺基]甲醯胺； 15 4_[(2-氟_3-{[(5-甲基異哼唑-3-基）胺基]羰胺基}笨基）甲基] 哌畊曱酸曱酯； 4_[(2-氟_3-{[(4-氟苯基）胺基]羰胺基}笨基）曱基]派啡甲酸 甲酯； 4 (4-{[(6_甲基—3-吼咬基）胺基]幾胺基}節滿基）旅啡甲酸第
‘ U 三丁酯； 4'[(3-{[N-(6-氰基（3-吼啶基）)胺甲醯基]胺基卜2_氟苯基）甲 基]哌畊甲酸甲酯； 4_[(3」[N-(6-乙醯基（3-吼啶基）)胺曱醯基]胺基卜氟苯基） 甲基]哌畊曱酸甲酯； 83 200808321 4-{[2-氟-3_({N-[6-(三氟甲基）(3_0比啶基胺甲醯基丨胺基） 苯基]曱基}哌畊曱酸甲酯； 4-({2-氟-3-[(N-(4-吼啶基）胺曱醯基）胺基]苯基}曱基）哌畊 甲酸曱酯； 5 [(3_{[4-(吖丁啶基磺醯基）哌畊基]甲基}-2-氟苯基）胺 基]-Ν-(6·甲基（3-°比唆基））甲醯胺； [(6-曱基（3_吼啶基）)胺基]善派畊基茚滿+基）甲醯胺； ν~[1_(4·乙醯基哌畊基）茚滿基][(6-曱基（3_σ比啶基））胺基] 甲醯胺； 10义{1-[4-(]^，：^-二甲基胺甲醯基）旅畊基]茚滿_心基川6-甲 基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； [(6-甲基（3-吼啶基））胺基]-Ν-{1-[4气甲基磺醯基）哌畊基]茚 滿_4-基}曱醯胺； 44(4-{[(6_甲基-3-吼啶基）胺基]羰胺基}茚滿_2_基）甲基]哌 15 畊甲酸第三丁酯； 4-[(Μ[(6-甲基-3-吼咬基）胺基]幾胺基}節滿_2•基）甲基]娘 畊曱酸曱酯； 4 [(4-{[(6·甲基-3-σ比咬基）胺基]羰胺基}節滿_2_基）甲基]旅 ϋ井曱酸乙醋； Ν-{2-[(4-乙醯基哌畊基）甲基]茚滿基} [(6_甲基（3_σ比啶 基））胺基]甲醯胺； ^^^{[心队:^二甲基胺甲醢基”底畊基”基^茚滿冬 基）[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； Ν_(2-{[4-(乙基磺醯基）哌畊基]甲基丨茚滿-4_基）[(6甲基（）_ 84 200808321 °比唆基））胺基]甲酿胺； Ν-[2-({4·[(二甲胺基）磺醯基]哌畊基}甲基）茚滿_4基][(6_ 甲基（3·吡啶基）)胺基]甲醯胺； (5S，3R)-4-[(2H{[N-(6-甲基（3-㈣基）)胺甲酿基]胺基} 5 苯基）甲基]_3,5·二甲基哌畊甲酸第三丁酯； (5S’3R)-4-[(2-氟-3][N-(6_甲基比咬基》胺甲酿基]胺基} 笨基）甲基]·3，5-二甲基旅畊甲酸甲酯； ({3-[((6S，2R)-4-乙醯基_2,6_二曱基哌畊基）甲基]•入氟苯 *}-Ν·(6-甲基（3_吡啶基））甲醯胺； 10 {(5S，3R)-4-[(2-氟|{[Ν咖甲基（3_〇比啶基））胺甲醯基]胺 基}苯基）甲基]-3,5-二甲基哌畊基卜N，N_二甲基甲醯 胺； [(3-{[(6S，2R)_4-(乙基磺醯基）_2,6-二曱基哌畊基]甲基卜2-氟苯基）胺基]_N-(6-甲基（3-吼咬基））曱醯胺； 15 {[3-(《（6S，2r)"·4-[(二甲胺基）磺醯基]-2,6-二曱基旅n井基}甲 基）-2·氟本基]-Ν-(6-甲基（3-β比唆基））甲酿胺； Ν-[2-氟-3-(1，2,4-三唑并[3,4-c]哌畊_7_基甲基）笨基π(6甲 基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； 2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基丨苯曱酸； 20 Ν-{2-氟-3-[(3·曱基（ΐ，2,4-三唑并[3,4-c]哌畊-7-基））甲基] 苯基}[(6-曱基（3-α比咬基））胺基]甲醢胺； Ν-{3-[(3-乙基（1，2,4-三唑并[3,4-c]哌畊_7_基））曱基]_2_氟 苯基}[(6-曱基（3-吼啶基））胺基]曱醯胺； N-(2_氟-3-{[4-(曱基磺醯基）旅畊基]曱基}苯基）(4“比唆基 85 200808321 胺基）曱醯胺； >1-(3-{[4-(乙基橫酿基）11辰°井基]曱基}-2-氟苯基）(4-1»比咬基 胺基）甲醯胺； 4-(2-氟-3-(3-(ϋ比咬-3-基）腺基）苄基）派畊甲酸乙g旨； 5 1-(3-((4-乙醯基哌畊-1-基）甲基）-2-氟笨基）_3_(吼咬基） 脲； 4-(2-氟-3-(3-(0比淀-3-基）脲基）苄基）旅α井-1-甲酸甲醋； 4-(2-氟-3-(3-(6-氟峨啶小基）脲基）节基）哌畊4-甲酸甲醋； 4-(2-氟-3-(3-(6-甲基吼啶-3-基）腺基）节基）旅畊甲酸甲 10 酯； 4-(2-氟-3-(3-(吼啶-3-基）脲基）苄基）-3,5-二甲基哌畊甲 酸（3R，5S)-第三丁酯； l-(3-(((2R，6S)-4-乙醯基_2,6_二曱基哌畊β1_基）甲基•氟 苯基）_3_(吨啶-3-基）脲； 15 (3R，5S)-4-(2-氟小(3十比啶-3-基）脲基）节基）^^，3,5_四甲 基派σ井-1 -甲酿胺； 4-(2-氟-3-(3-(σ比啶基）脲基）苄基）-2,6-二甲基哌畊·j 一曱 酸（2S，6R)-苄酯； l-(3-(((3S，5R)-3,5-二曱基旅畊-1-基）甲基）·2_ 氟苯 20 基）-3_(吼咬-3-基）腺， 4-(2-鼠-3-(3-(0比唆-3-基）腺基基）-娘口井-1 -甲酸第二丁 酯； 4-(2-氟基）腺基）> 基）-3,5-二甲基派啡 一1_曱 酸（3R，5S)-甲酯； 86 200808321 4-(2-氟-3-(3-吼唆-3-基脲基）苄基）甲酸甲醋； 4-(2-氣-3-(3-(0比唆-3-基）脲基）苄基）-2,6_二曱基娘11井-1_曱 酸（2S，6R)-甲酯； 4-(2-氣-3-(3十比啶-3-基）脲基）节基）_N，N_:f基哌口井+甲 5 醯胺； 4-(2-氟-3-(3-(吡啶·3-基）脲基）苄基）_n，N-二甲基哌畊碏 醯胺； 1-(3-((4-(乙基磺醯基）旅畊小基）甲基氟苯基）_3十比唆 -3-基）脲； 10 1-(2-氟-3-((4-(甲基磺醯基）哌畊-1-基）甲基）苯基）_3_(0比咬 -3-基）脲； 1-(3-((4-( 4 丁啶小基橫醯基）哌畊-1-基）甲基）_2_氟苯 基）-3-(峨咬-3-基）脲； l-(3-(((2R，6S)-4-(乙基磺醯基）-2,6-二曱基哌畊+基）甲 15 基）-2-氟苯基）_3·(吼咬I基）腺； (3R，5S)-4-(2-氟小(3，（ 口比啶-3-基）脲基）节基）_n，N，3,5-四曱 基旅讲-1"•續醯胺； 4-(2-氟-3-(3-(異4 0坐_3_基）脲基）节基）派。井-1-甲酸甲酯； 4-(4-氟-3-(3-(吡啶基）脲基）苄基）哌畊-1-甲酸乙酯； 2〇 4-(2-氟-3-(3々比啶小基）脲基）节基）旅畊-1-甲酸甲酯； 4-(2,6-二氟-3-(3-(吡啶-3-基）脲基）苄基）哌畊_ι_甲酸甲酯； 4-(3,4-二氟-5-(3-(吡啶-3_基）脲基）苄基）哌畊-1_甲酸曱酯； 4_(1_(2-氟-3-(3-(11比唆-3-基）脲基）苯基）乙基）旅畊小甲酸 (S)-乙酯； 87 200808321 4-(1-(2-氟4-(3-(11比唆基）脲基）苯基）乙基）旅°井-1-甲酸 (S)-甲酯； 心(2 5-二氟-3-(3-(11比淀-3-基）脲基）苄基）旅畊-1-甲酸甲酯； 4-(3-(2-氟唆-3-基）脲基）苯基）丙基）旅口井_1-甲酸 5 甲酯； 4-(3-(2-氣_3-(3-("比啶基）脲基）苯基）丙基）哌畊-1-甲酸 乙酯； 4 (3-(3 -氣-(σ比咬基）脲基）苯基）丙基）〇底口井-1-甲酸 甲酯； 10乙磺酸{3-氟_5-[3-(6-甲基-°比咬-3-基）-脈基]-节基}-甲基-胺化物； 乙石^酸氣_5-[3-(σ比唆基脲基]-苄基}-甲基-胺化物； 1 [3 (4-乙醢基辰α井-卜基甲基）-5 -氟苯基]比咬基）- 脲； 5 ι[3氣- 5-(4 -甲磺醯基_°底°井-1-基曱基）_苯基卜3_(ϋ比咬-3- 基）-脲； 1 {3氣-5-[心(2-甲氧-乙醯基Ρ底口井小基甲基]苯基卜3十比 咬-3-基）-脲， 1 {3氟_5-[4-(丙-2-石黃酿基）-°底°井基甲基]_苯基）-3-(11比淀 2〇 -3·基）-脲， 1 {3-氣-5-[4_(丙-1-磺醯基）-哌畊-1-基甲基]-苯基}-3-(叱啶 -3-基）-脲； 1 [3-(4-乙磺醯基-哌讲―1 —基曱基）-5-氟苯基卜3_(2_甲基-嘧 啶-5-基）_脲； 88 200808321 4_{3_氟-5_[3-(2_甲基_嘧啶-5-基）-脲基]_苄基卜哌畊_1->B黃酸 二曱基胺化物； 4-{3-氟-5-[3-(,咬-5-基）-脲基]-苄基}-派啡-1-曱酸甲酯； (S)-N-(l-(3-氟-5_(3-(6-曱基吼啶小基）脲基）节基）旅啶| 5 基）_N_甲基_(N，，N，-二曱胺基）磺醯胺； (8)->^(1-(3-1_5-(3-11比咬_3-基脲基）节基）旅咬-3-基）->^甲 基-(N’，N’_二曱胺基）磺醯胺； (E)-N’_氰基-4-(3-氟-5-(3-吡啶-3-基脲基）苄基-N，N_二甲基 哌畊-1 -甲脒； (S)-l-(3-(l-(4-乙醯基α辰啡-1-基）乙基）苯基）-3-(6 -甲基〇比咬 基）腺。 於特定具體實例中，式I化合物係選自 4_[(3-氟-5_{[(6_甲基（3-吡啶基））胺基]幾胺基}苯基）曱基] 哌畊甲酸甲酯； 15 Ν-(3-{[4_(乙基磺醯基）哌畊基]甲基}-5-氟苯基）[(6-甲基（3- 吡啶基））胺基]甲醯胺； {4-[(二甲胺基）磺醯基]哌畊基}甲基）-2-氟苯基][(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； 41(4-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基] 2〇 哌畊甲酸甲酯； 4_[(3-{[(6-曱基-3-吼啶基）胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊甲 酸甲酯； N_[3-({4-[(二甲胺基）磺醯基]哌畊基}甲基）苯基][(6-甲基 (3-吡啶基））胺基]甲醯胺； 89 200808321 (28)-4-[(5-氟-3-{[(6-曱基（3_吼啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]-2_(甲氧曱基）哌畊甲酸甲酯； N_[5-氟-3_({4_[曱基（甲基磺醯基）胺基]哌啶基丨甲基）苯 基][(4-氟苯基）胺基]甲醯胺； 5 4-[(4_敗-3-{[(6-甲基（3“比啶基））胺基懷胺基丨苯基）甲基] 哌畊甲酸乙酯； (2S)-4-[(4-氟-3-{[(6-甲基（3_e比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]-2-(曱氧甲基）哌畊曱酸甲酯； 4-[(2_敦-3-{[(6·曱基（p比啶基）)胺基胺基}苯基）甲基] 10 派σ井甲酸曱酯； [(6-氰基（3-吼啶基））胺基]_义(3-{[4兴乙基磺醯基）旅畊基] 甲基}-5_氟苯基）甲醯胺； 4-[(2,6-二氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）曱 基]哌畊甲酸曱酯； 15 M(1S)小(5-氟-3_{[(6_甲基（3^比啶基）)胺基]幾胺基}苯基） 乙基]哌畊曱酸甲酯； M(lS)-l-(5-l_3-{[(6-甲基（3」比啶基）)胺基]幾胺基}苯基） 乙基]哌畊甲酸乙酯； 4-[(3,4-二氟-5-{[(6-甲基（3_吡啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲 2〇 基]哌畊甲酸甲酯； 4-[(lS)-H3-{[(6_甲基（3』比啶基））胺基]羰胺基丨苯基）乙基] 哌4甲酸曱酯； 4-[(lS)-l-(2·氟_3_{[(6-甲基（3」比咬基）)胺基]獄胺基}苯基） 乙基]哌畊甲酸曱酯； 200808321 4-[(lS)-l-(2-氟-3-{[(6-甲基（3_σ比啶基）)胺基]Μ胺基丨苯基） 乙基]哌畊曱酸乙酯； 4-[(2,4-二氟-3-{[(6-甲基（3_吼啶基）)胺基]羰胺基}苯基）甲 基]哌畊曱酸曱酯； 5 4_[(2,5·二氟-M[(6-曱基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）曱 基]旅畊甲酸曱酯； 4-[3-(2-氟-3-{[(6-甲基（3-u比啶基））胺基]羰胺基}苯基）丙基] 哌畊甲酸甲酯； 4-[3-(2-氟-3-{[(6-甲基（3^比啶基））胺基]羰胺基}笨基）丙基] 10 派畊曱酸乙酯； 4-[(2-氟_3-{[Ν·(6-曱基（3-吼啶基）)胺甲醯基]胺基}苯基）甲 基]哌啡甲酸乙酯； [(二甲胺基）磺醯基]哌啡基丨曱基氟苯基]胺 基卜Ν-(6-曱基（3-啦啶基））甲醯胺； 15 [(3β{[4-(Ν，Ν-二甲基胺甲醯基）哌畊基]曱基}-2-氟苯基）胺 基]-Ν-(6-曱基（3-吡啶基））曱醯胺； [(3_{[Μ乙基磺醯基）派畊基]曱基卜氟苯基）胺基]_化(卜 甲基（3-吡啶基））甲醯胺； (2S，6R)-H(2-氟-3·{[(6·曱基（3_吼啶基））胺基]羰胺基}苯 20 基）甲基]-2,6-二曱基娘σ井曱酸甲酯； 4_[(2-氣_3_{[(5-甲基異畤唑-3-基）胺基]羰胺基}苯基）甲基] 哌畊曱酸甲酯； 4-[(2_氟_3-{[(‘氟笨基）胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊甲酸 甲酯； 91 200808321 4-[(3-{[N-(6-氰基（3_吼啶基）)胺甲醯基]胺基卜氟苯基）甲 基]哌畊甲酸甲酯； 4_[(3-{[N_(6-乙醯基（3-吼啶基）)胺甲醯基]胺基卜氟苯基） 甲基]哌畊甲酸甲酯； 5 ‘{[2_氟_3-({N-[6-(三氟甲基）(3-吡啶基）]胺甲醯基}胺基） 苯基]曱基}σ辰畊甲酸甲酯； 4-({2-氟-3-[(Ν-(4_π比啶基）胺甲醯基）胺基]苯基}甲基）哌畊 甲酸甲酯； 及 10 Ν-(2-氟-3-{[4-(甲基石黃醯基）n辰畊基]甲基}苯基）(4_u比淀基 胺基）甲醯胺。 於特定具體實例中，式I化合物係選自 N-(3-{[4-(吖丁啶基羰基）哌畊基]甲基丨_2_氟苯基）(4-吼啶 基胺基）甲醯胺； 15 N_(2-氟_3-{[4-(甲基磺醯基）哌畊基]曱基}苯基）[(2-甲基（4_ 吡啶基））胺基]甲醯胺； N_(3-{[4-(乙基磺醯基）哌畊基]甲基}-2_氟苯基）[(2_甲基（4-吡啶基））胺基]甲醯胺； 4_[(2-氟-3-{[(2-甲基（4-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基] 20 哌畊甲酸曱酯； N_[2-氟-3-({4_[(曱基乙基）磺醯基]哌畊基}甲基）苯基][(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； N_(2-氟-3-{[4-(丙基磺醯基）哌畊基]曱基}苯基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]曱醯胺； 92 200808321 N-(3-{[4_(環丙基磺醯基）哌畊基]甲基卜氟苯基）[(6-甲基 (3-吡啶基））胺基]甲醯胺； N-[(2-氯-5·{[4-(甲基磺醯基）娘畊基]曱基}苯基）曱基][(6-甲基（3-吼啶基））胺基]曱醯胺； 5 Ν_[(2-氣_5-{[4-(乙基磺醯基）哌畊基]甲基}苯基）甲基][(6- 甲基（3-°比咬基））胺基]甲醯胺； Ν-(3-{[4-(吖丁啶基羰基）哌畊基]曱基卜2_氟苯基）[(2-甲基 (4-吡啶基））胺基]曱醯胺； Ν-(3_{[4-(吖丁啶基磺醯基）哌畊基]甲基}_2_氟苯基）(4-啦 10 啶基胺基）曱醯胺； 1^_[2_氟-3-({4_[(甲基乙基）磺醯基]哌畊基}曱基）苯基][(2-甲基（4·吡啶基））胺基]曱醯胺； Ν_(3][4·(環丙基磺醯基）哌畊基]曱基卜2-氟苯基）[(2·曱基 (4-吡啶基））胺基]甲醯胺； 15 4-{[2-氟_3_({[6-(羥乙基）(3-吼啶基）]胺基}羰胺基）苯基]曱 基}哌畊甲酸曱酯； 4-{[2-氟-3-({[6-(曱氧乙基）(3^比啶基）]胺基}羰胺基）笨基] 甲基}哌畊甲酸曱酯； 4-[(2_氟-3-{[(6-乙烯基（3_吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基] 20 哌畊曱酸甲酯； 4_[(2ϋ{[(6_甲基（3_吼啶基胺基]幾胺基}苯基）甲基] σ辰σ井甲酸2-甲氧乙酯； Ν_(2-氟-3-{[4-(2-甲氧乙醯基）哌畊基]甲基}苯基）[(6-甲基 (3-°比咬基））胺基]甲醯胺； 93 200808321 N-{3-[(4-氰基哌畊基）甲基]_2_氟苯基}[(6_甲基（3_吼啶基）） 胺基]甲醯胺； 乙酸2-{4-[(2-氟-3_{[(6-曱基（3_。比啶基）)胺基]羰胺基}苯基） 曱基]娘畊基卜2-酮基乙酯； 5 Ν-(3-{[4-((1Ζ)-1-吖丁啶基_2_氰基-2_氮雜乙烯基）哌畊基] 曱基卜2_氟苯基）[(6-甲基（3_吡啶基））胺基]甲醯胺； ‘{^-氟^气丨^-^-羥基-異丙基穴:^扯啶基^胺基丨羰胺基） 苯基]甲基}哌畊曱酸甲酯； 4-({2-氟-3-[(嘧啶-4-基胺基）羰胺基]苯基}曱基）哌畊曱酸 10 甲酯； Ν-(3-{[4-(乙基磺醯基）哌畊基]曱基卜2-氟苯基）(嘧啶-4_基 胺基）甲醯胺； N-(2H{[4_(曱基磺醯基）旅畊基]曱基}苯基）（嘧啶_4_基 胺基）甲醯胺； 15 N-(3-{[4-(吖丁啶基羰基）旅畊基]甲基卜2_氟苯基）[(6_曱基 (3-吡啶基））胺基]甲醯胺； N-(2-氟·3-{[4-(2-羥乙醯基）哌畊基]甲基}苯基）[(6_甲基（3_ °比啶基））胺基]甲醯胺； Ν-(2-氟-3-{[4-(嗎啉-4-基羰基）哌畊基]甲基}苯基）[(6_甲基 20 (3-吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν-[2-氟-3-({4-[(4-曱基哌畊基）羰基]哌畊基}甲基）苯 基][(6·甲基（3-吼唆基））胺基]甲醯胺； Ν-(2-氟-3-{[4_(嗎啉-4-基羰基）派畊基；]曱基}苯基）[(2_甲基 (4-吡啶基））胺基]甲醯胺； 94 200808321 N_[2-氟-3-({4-[(4_甲基哌畊基）羰基]哌畊基丨曱基）苯 基][(2-曱基（4-吼啶基））胺基]甲醯胺； N-(2-氟-3-{[4_(2-曱氧乙醯基）哌畊基]曱基丨苯基）[(2_曱基 (4-咕啶基））胺基]曱醯胺； 5 44(2_氟-34[(2-曱基（4_"比啶基））胺基]羰胺基}笨基）甲基] 哌畊曱酸2-曱氧乙酯； 2,2-二曱基丙酸2-{4·[(2-氟·3-{[Ν-(6-曱基（3-吡啶基））胺甲 醯基]胺基}笨基）曱基]σ辰σ井基}_2_酮基乙酯； 4-[(2-氟。-{[^-曱基^-吼啶基”胺基^羰胺基丨苯基^甲基] 10 娘啡甲酸2-經乙酯； (2S)-4-[(2-氟·3_{[(6-甲基（3^比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]-2-曱基旅π井甲酸甲酯； (2S)-4-[(2-氟-3-{[(6·甲基（3-α比啶基））胺基]羰胺基丨苯基） 甲基]-2-曱基派畊甲酸2_曱氧乙酯； 15 N-(34[(3S)-4-(乙基磺醯基）-3-曱基哌畊基]甲基卜2-氟苯 基）[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； (2S)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3^比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]-2 -甲基σ辰σ井甲酸乙醋； Ν-(2-氟-3-{[4_(2-經乙醯基）派畊基]甲基}苯基）[(2_甲基（4· 20 吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν-(3-{[4-((1Ε)-2-氰基-1-嗎啉·‘基_2_氮雜乙烯基）哌畊基] 甲基卜2-氟苯基）[(2_甲基（4-吼啶基）)胺基]甲醯胺； Ν-[3-({4_[(1Ζ)-2-氰基-1-(4-甲基派畊基）_2_氮雜乙烯基]哌 畊基}甲基）-2-氟苯基][(2-甲基（4-α比啶基））胺基]甲醢 95 200808321 胺； Ν_(3_{[4-((1Ζ)-1-吖丁啶基-2-氰基-2-氮雜乙烯基）哌畊基] 甲基}-2-氟苯基）[(2-甲基（4-吡啶基）)胺基]甲醯胺； 义(2_氟_3-{[4-(嗎啉-4-基磺醯基）旅畊基]曱基}苯基）[(2_曱 5 基（4·吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν""(Μ[4-((1Ε)-2-氰基-l_嗎啉-4-基-2_氮雜乙烯基）哌畊基] 甲基卜2-氟苯基）[(6-甲基（3-吼啶基）)胺基]甲醯胺； Ν_[3·({4-[(1Ζ)-2-氰基-1-(4-甲基哌畊基）-2-氮雜乙烯基]哌 畊基}甲基）_2_氟苯基][(6_甲基（3_σ比啶基））胺基]曱醯 !〇 胺； N-(2_H{[4_(嗎啉·4-基磺醯基）娘畊基]甲基}苯基）[(6-甲 基（3^比啶基））胺基]甲醯胺； 4·Π_(2-氟-3-{[(6-甲基（3^比啶基））胺基]羰胺基}笨基>異 丙基]哌畊曱酸甲酯； 1 -{4-[(2-氟-3-{[(6-曱基（3_吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲 基]σ辰畊基羰氧基}乙酸甲酯； 乙酸2·{4-[(2-氟·3-{[(6-甲基（3-吼啶基）)胺基]羰胺基}苯基） 甲基]哌哜基羰氧基}乙酯； ^[2_氟-3_({4-[(7_甲氧基_2_酮基吮烯小基）幾基]旅畊基} 甲基）苯基][(6_甲基（3-吡啶基）)胺基]甲醯胺； Ν、{2-氟-3-[(4·{[2_(甲基胺基）苯基]羰基}哌畊基）甲基]苯 基}[(6_甲基（3_吡啶基）)胺基]甲醯胺； Ν_(2-氟-3-{卜(2_酮基-2-苯基乙醯基）哌畊基]甲基}苯 基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； 96 200808321 丙酸2-{4-[(2-氣-3-{[(6-甲基（3』比啶基胺基]幾胺基}苯基） 曱基]哌畊基羰氧基}乙酯； 2-甲基丙酸2-{4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3^比啶基））胺基]羰胺 基}苯基）曱基]哌畊基羰氧基丨乙酯； 5 2,2_二甲基丙酸2-{4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-口比啶基））胺基] 羰胺基}苯基）甲基]哌畊基羰氧基丨乙酯，· 2-{4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3〆比啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲 基]娘畊基羰氧基}乙酸乙酯； 2-{4-[(2-氟-3-{[(6_甲基（3-π比啶基））胺基]幾胺基}苯基）曱 10 基]哌畊基羰氧基}乙酸2-曱基丙酯； 4_[(2_氟-3-{[(6-甲基（3-α比啶基））胺基]羰胺基}苯基）曱基] 派畊曱酸2-甲氧基-1-(甲氧曱基）乙酯； 心[(2·氟。-{[(二-甲基^-吼啶基”胺基^羰胺基丨苯基彡甲基] 哌畊甲酸2-羥乙酯； 15 Ν-(3-{[4-((1Ζ)-2-氰基-1」比咯啶基-:-說雜乙烯基）派畊基] 甲基卜2-氟苯基）[(2_曱基（4-吡啶基）)胺基]甲醯胺； 4·[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基] 哌畊甲酸2-(二甲胺基）乙酯； 2-{4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲 20 基]哌畊基羰氧基}乙酸第三丁酯； ‘[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基] 哌畊甲酸2H-3,4,5,6_w氳吡喃-4-酯； 2-{4-[(2-氟-3-{[(6_甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲 基]哌啡基羰氧基}乙酸曱基乙酯； 97 200808321 4-[(2-氟-3-{[(6_甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）曱基] 哌畊甲酸3 _甲氧丙酯； N-(3-{[(3R)_4_(乙基磺醯基）-3-甲基哌畊基]曱基卜2-氟苯 基）[(6-甲基（3_吡啶基））胺基]曱醯胺； 5 (2尺)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-口比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]-2-曱基哌畊甲酸曱酯； (2ΙΙ)-4-[(2ϋ {[(6-甲基（3-口比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]-2-甲基哌畊甲酸乙酯； (2R)-4_[(2_氟-3_{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]幾胺基}苯基） 10 甲基甲基u辰u井甲酸2-甲氧乙酯； N-(3-{(lS)-；U[4-(甲基磺醯基）哌畊基]乙基卜2_氟苯基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； N_(3-{(lS)-l-[4·(乙基磺醯基）哌畊基]乙基卜氟苯基）[(心 甲基（3-吼啶基））胺基]曱醯胺； 15 2_甲基丙酸2-{4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]羰胺 基}苯基）甲基]哌畊基}_2_酮基乙酯； 4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3_σ比啶基））胺基]羰胺基丨苯基）曱基] 旅σ井曱酸2-(曱氧基_Ν_甲基羰胺基）乙酯； 4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-π比啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基] 20 娘啡甲酸2·[Ν_甲基（曱基乙氧基）羰胺基]乙酯； 4-[(2_氣-3-{[(6_甲基（3^比啶基））胺基]羰胺基}苯基）曱基] 口辰σ井甲酸2-(N-甲基乙醯基胺基）乙酯； 4-[(2-氣_3-{[(6-甲基（3_吼啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基] 口辰啡甲酸2-(Ν-甲基丙醯基胺基）乙酯； 98 200808321 4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3_吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基] 旅σ井甲酸2-(2，N-二甲基丙醯基胺基）乙酯； N-(3-{[(3R)-4-(吖丁啶基磺醯基）甲基哌畊基]甲基}_2一 氟苯基）[(6_甲基（3-σ比啶基））胺基]甲醯胺； 5 N-[3-({(3R)-4·[(二甲胺基）磺醯基]_弘曱基哌畊基}曱基）_2_ 氟苯基][(6-甲基（3^比啶基））胺基]曱醯胺； N-(3-{[(3R)-4-(環丙基磺醯基）_3_甲基哌畊基]甲基卜2_氣 苯基）[(6-曱基（3-π比啶基）)胺基]甲醯胺； (2R)-4-[(2·氟_3 _ {[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基） 10 甲基]-2_(甲氧羰基）哌畊曱酸甲酯； (2S)-K(2-氟-3-{[(6·甲基（3-处啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]-2_(甲氧羰基）哌畊甲酸曱酯； Ν-{2-氟_3-[(4·{[3·(苯羰基）苯基]羰基}哌畊基）甲基]苯 基}[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； 15 >Μ2ϋ[(4_{[4-(苯羰基）苯基]羰基}哌畊基）甲基]苯 基}[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； 4_[(1Κ)·1-(2ϋ{[(6-甲基（3“比啶基）)胺基]獄胺基丨苯基） 乙基]哌畊甲酸甲酯； N_(3_{(1r)_i_[4_(曱基磺醯基）哌畊基]乙基卜2氟苯基）[(6_ -甲基（3-吼咬基））胺基]甲酿胺； N_(3_{(lR)_i_[4_(乙基磺醯基）哌畊基]乙基卜2_氟苯基）[(6_ 甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； N_{3-[(1R)-1_(4-乙醯基哌畊基）乙基]_2_氟苯基甲基 (3-吡啶基））胺基]甲醯胺； 99 200808321 2-{4-[(2-氟_3-{[(6-曱基（3“比啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲 基]哌畊基羰氧基}乙酸； N-[2-氟-3-({4·[Ν-(2-甲氧乙基）-N_甲基胺曱醯基]派畊基} 曱基）苯基][(6_曱基（3-吡啶基）)胺基]曱醯胺； 5 N-(3-{[(3S)-3-曱基-4-(甲基磺醯基）旅畊基]甲基}苯基川6_ 曱基（3-吡啶基））胺基]曱醯胺； N-(3-{[(3R)-3_甲基-4-(甲基磺醯基）派畊基]甲基}苯基）[(6_ 甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； 4_{[2_氟-3_({[6-(曱氧曱基）(3_吼啶基）]胺基}羰胺基）苯基] 10 甲基}哌畊曱酸曱酯； 4-[(lR)-l-(2-氟-3-{[(6-甲基（3^比啶基））胺基]幾胺基}苯基） 乙基]旅畊甲酸乙酯； N-(3-{[4-(乙基磺醯基）哌畊基]甲基卜2_氟苯基）丨[6_(曱氧 甲基）（3-吡啶基）]胺基}甲醢胺； I5 N-{3-[(4-{N-[2_(二曱胺基）乙基]_N_甲基胺甲醯基}派畊基） 甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基（3-π比啶基）)胺基]甲醯胺； (2S)-2-(n丫丁啶基羰基）_4-[(2_氟_3-{[(6_曱基（3_吼啶基））胺 基]幾胺基}苯基）曱基]旅α井甲酸甲酯； Ν_[2-({4_[(2-氟_3_{[(6_甲基（3_σ比啶基）)胺基]幾胺基丨苯基） 20 甲基]σ辰畊基}-Ν-甲基羰胺基）乙基]曱氧基-Ν_甲基甲 醯胺； Ν-[2_({4-[(2_氟-3_{[(6_甲基（ρ比啶基））胺基]幾胺基}苯基） 甲基]派啡基卜Ν-甲基幾胺基）乙基]甲基乙醯胺； 4-[(2-氟-3-{[(6-曱基（3^比啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基] 100 200808321 派畊甲酸（2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酯； 4-[(2_氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基] 哌畊甲酸（2S>2-甲氧基_2_苯基乙酯； 4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基] 5 哌畊甲酸（lS)-2-甲氧基_異丙酯； 4-[(2-氟。-{[^-曱基^-吼啶基乃胺基^羰胺基丨苯基丨曱基] 哌畊甲酸（2S)-2-甲氧丙酯； N-[2-({4-[(4-乙醯基哌畊基）羰基]哌畊基丨曱基）苯并噚唑 -4-基][(6_曱基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； 10 (2R)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]-2-[(曱基乙基）氧羰基]哌啡甲酸甲酯； N-(3-{(lS)-l-[4-(N，N-二甲基胺甲醯基）哌畊基]乙基卜2_氟 苯基）[(6_曱基（3_吡啶基）)胺基;j甲醯胺； N_[3_((lS)-l-{4-[(二甲胺基）石黃醯基]旅，井基}乙基）_2_氣苯 15 基][(6_甲基（3_吡啶基））胺基]甲醯胺； N-(3-{[(3R)-3-甲基-4-苄基哌畊基]甲基卜2_氟苯基）[(6_甲 基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； (2S)-l-(乙基磺醯基）_4_[(2·氟甲基（3_σ比啶基胺基] 罗厌胺基}本基）曱基]旅17井_2_甲酸曱醋； 20 (2S)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]-1-(甲基績驢基）u底。井_2_甲酸曱酯； (2S)-1-乙醯基_4_[(2_氟-3-{[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]羰胺 基}苯基）甲基]旅_-2-甲酸甲酯； (2S)-4_[(2-氟-3-{[(6-曱基（3_ 口比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 101 200808321 甲基]派畊-2-甲酸甲酯； 4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3_σ比啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基] 哌畊甲酸3-甲氧基_2_(甲氧甲基）丙酯； (2S)-HN，N-二甲基胺曱醯基）|[(2_氣小{[(6甲基（3』比 5 啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊-2-甲酸甲基乙 m ； N_(3-{[(3R)-4-(N，N_二甲基胺甲醯基）-3_(N_曱基胺甲醯基） 哌畊基]甲基卜2-氟苯基）[(6_甲基（3比啶基d胺基]甲 醯胺； 10 N-(3-{[(3S)-4-(N，N-二甲基胺甲醯基）_3 JN_甲基胺甲醯基） 辰井基]甲基卜2-氟苯基）[(6_甲基（3_ϋ比咬基））胺基]甲 醯胺； (28)-4-[(2-氟-3-{[(6-曱基（3-吼啶基））胺基]羰胺基丨苯基） 曱基]-2-[(甲基乙基）氧幾基]0辰0井曱酸甲酯； 15 (2ΪΙ)·4·[(2_氟小{[(6_甲基（3“比啶基））胺基]叛胺基$苯基） 曱基]-2-(Ν_甲基胺曱酿基）旅。井甲酸曱酯； (28>4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-,比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 曱基]-2-(Ν-曱基胺曱醯基）哌畊甲酸曱酯； &{3-[((311)-4-乙醯基_3-甲基哌畊基）甲基]_2-氟苯基}[(6_ 2〇 曱基（3-σ比咬基））胺基]甲酿胺； {(2R)-4_[(2-氟-3-{[(6-甲基（3_,比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 曱基]-2-甲基哌畊基卜ν，Ν-二曱基曱醯胺； N-{3-[((3S)-4-乙醯基-3_曱基哌畊基）曱基]氟苯基}[(6-曱基（3 -。比咬基））胺基]甲酿胺； 102 200808321 {(2S)-4_[(2-氟_3_{[(6-曱基（3-。比啶基））胺基]獄胺基}苯基） 甲基]-2-甲基哌畊基卜N，N-二甲基曱醯胺； 义[3-({(38)-4-[(二甲胺基）磺醯基]-3-甲基哌畊基}曱基）_2_ 氟苯基][(6-曱基（3_吼啶基））胺基]曱醯胺； 5 4-[(2-氟_3_{[(6-甲基（3-°比啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基] 哌畊甲酸（N，N-二曱基胺甲醯基）甲酯； (2S)-2_乙氧羰基）-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-π比啶基））胺基]羰 胺基}苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯； (2S)-M(二甲胺基）磺醯基]-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶 10 基））胺基]羰胺基}苯基）曱基]哌畊-2-曱酸乙酯； (2S)-1-(N，N-一曱基胺甲酿基）_4-[(2-氣-3_{[(6-甲基（3-ϋ 比 唆基））胺基]幾胺基}苯基）曱基]派u井-2-甲酸乙酯； (2S)-l-(乙基磺醯基）-4·[(2·氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基] 羰胺基}苯基）甲基]哌畊-2-甲酸乙酯； 15 (2S)-2-乙氧羰基）-4-[(2·氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰 胺基}苯基）曱基]略σ井曱酸乙酯； Ν-(3-{[4-(Ν，Ν-二甲基胺甲醯基）哌畊基]甲基}_2_氟苯 基）[(2-曱基（4_吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν-[3-({4·[(二曱胺基）績醯基]α辰畊基}甲基）-2_氟苯基][(2_ 20 甲基（4-吼啶基））胺基]甲醯胺； 4-[(2-氟-3-{[(2-氟-3-{[4-(甲氧羰基）α底畊基]曱基丨苯基）胺 基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯； (2S)_4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基；|羰胺基}苯基） 曱基]-1-(甲基石黃醯基）旅啡-2-曱酸乙醋； 103 200808321 (2S)-4-[(2-氟-3-{[(6_甲基（3-吼啶基））胺基]幾胺基}苯基） 甲基]-1-(甲氧羰基）哌畊_2_曱酸； (2S)-2-(N，N-二甲基胺甲醯基）氟小川6_甲基（3_σ比 咬基）)胺基]羰胺基}苯基）甲基]派啡曱酸第三丁酯； 5 (2S)_4-[(2·氟-3-{[(6_甲基（3-吼啶基））胺基]幾胺基}苯基） 甲基]-2-(甲氧曱基）哌畊甲酸曱酯； N-(3-{[(3S)-3-(N，N-二甲基胺甲醯基）哌畊基]甲基卜氟苯 基）[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； (2S)-2-(N，N-二曱基胺甲醯基）_4_[(2_ 氟 _3_{[(6·甲基（3-吼 1〇 啶基）)胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯； 2-{(2 8)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-口比啶基））胺基]羰胺基}苯 基）曱基]-2-(甲氧幾基）派σ井基}乙酸甲g旨； N-(2-氟_3-{[4-节基哌畊基]曱基}苯基）[(6_甲基（3_0比啶基）） 胺基]甲醯胺； 15 (2S)_1-[(二曱胺基）石黃醯基]_4-[(2-氟-3-{[(6-曱基（3-口比啶 基））胺基]幾胺基}苯基）甲基]σ辰α井-2-甲酸甲酯； Ν-(2-氟-3-{[4-(2,2,2三氟乙基）α辰畊基]曱基}苯基）[(6_甲基 (3-吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν-{2-氟-3-[(4-甲基哌畊基）甲基]苯基}[(6_甲基（3_0比啶基）） 20 胺基]甲醯胺； 2-{4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3“比啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲 基]哌畊基}-Ν，Ν·二甲基乙醯胺； {(2R)-4-[(2-氟-3_{[(6-曱基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基） 曱基]-2 -甲基旅σ井基曱基曱酿胺； 104 200808321 {(2S)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基） 曱基]-2_甲基哌畊基}-N-甲基甲醯胺； N-{3_[((3S)-3-甲基-4-胺磺醯基哌畊基）曱基]-2-氟苯 基}[(6-曱基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； 5 N-{3-[((3R)_3-甲基-4-胺磺醯基哌畊基）甲基]-2-氟苯 基}[(6-曱基（3-咐啶基））胺基]甲醯胺； 义{3-[((111)-7_酮基_8-畤_3,6-二氮雜雙環[4.3.0]壬-3-基）甲 基]-2-氟笨基}[(6-甲基（3-吼啶基）)胺基]甲醯胺； (28)-4-[(2-氟-3-{[(6-曱基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基） 10 甲基(甲氧曱基）σ辰啡曱酸第三丁酯； N_(M[(3S)-3-(甲氧甲基）哌畊基]曱基卜2_氟苯基）[(6_甲基 (3-吼啶基））胺基]甲醯胺； N-[3_({(3S)-4-[(二曱胺基）石黃醯基]_3-(甲氧甲基）旅畊基}甲 基）-2•氟笨基][(6_甲基（3_吡啶基）)胺基]曱醯胺； 15 {(2S)-4-[(2-氟·34[(6_甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]-2-(甲氧甲基）哌畊基}_Ν，Ν_二曱基甲醯胺； (2R)-4-[(2-氟_3-{[(6-甲基（3-α比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]-2-曱基哌畊甲醯胺； (2S)-4-[(2-氟-3_{[(6-甲基比啶基胺基]羰胺基丨苯基） 20 甲基l·2—甲基哌畊甲醯胺； 2_{(2R)-4-[(2H{[(6_甲基（3_吼啶基⑽基憤胺基$苯 基）曱基]-2-甲基哌畊基卜n，n_:曱基乙醯胺； N-{3-[((3R)-3-甲基,辰,井基）甲基卜2_氟苯基}[(6_甲基（3_吼 啶基））胺基]甲醯胺； 105 200808321 N-{3-[((3S)-3-甲基哌畊基）甲基]-2-氟苯基}[(6-曱基（3-吡 啶基））胺基]甲醯胺； N-[2_氟-3-({4-[(2-氟_3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基} 苯基）曱基]哌畊基}曱基）苯基][(6-甲基（3-啦啶基））胺 5 基]甲醯胺； 4-[(2-氟-3-{[(2_甲基（3 “比啶基））胺基]叛胺基}苯基）甲基] °底σ井曱酸甲酯； (2R)-4_[(2_氟-3_{[(6-甲基（3-口比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]-2-(甲氧甲基）哌畊曱酸第三丁酯； 10 N_[3-({(3R)-3-甲基-4-[(甲基胺基）磺醯基]哌畊基}甲基）-2_ 氟苯基][(6_甲基（3』比啶基））胺基]甲醯胺； N-(3-{[(3S)-4-乙醯基-3-(甲氧甲基）α底畊基；]曱基卜氟苯 基）[(6_甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； >^-{3-[((18)-7-酮基-8-哼_3,6-二氮雜雙環[4.3.0]壬-3-基）甲 15 基]氟苯基}[(6-甲基（3-口比啶基）)胺基]曱醯胺； N-(3-{[(3R)-3_甲基-4-(2,2,2三氟乙基）派〇井基]曱基卜2·氟 苯基）[(6-甲基（3-吼啶基）)胺基]甲醯胺； N-(3-{[(3R)-4-(2-曱氧乙基）-3_甲基哌畊基]甲基}_2_氟苯 基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]曱醯胺； N-(3-{[(3R)-4-(吖丁啶基羰基）_3_曱基哌畊基]甲基}_2_氟 苯基）[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； N_(3_{[(3R)_3-(甲氧曱基）哌畊基]甲基卜2_氟苯基）[(6_甲基 (3-吡啶基））胺基]甲醯胺； (2R)-4-[(2-氟_3_{[(6-曱基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基） 106 200808321 甲基]-2_(甲氧甲基）哌畊甲酸甲酯； Ν-[3^{(π)·3-曱基|[(甲基胺基）磺醯基]旅。井基}甲基）士 氟苯基][(6-甲基（3^比啶基））胺基]曱醯胺； N-(3 j[(3S)-4十丫 丁啶基羰基）_3_曱基哌畊基]甲基卜2_氣 5 苯基甲基（3_吡啶基））胺基]甲醯胺； N (3 {[(3S)-4-(乙基石黃醯基）_3_(甲氧甲基）旅畊基]甲基卜 氟苯基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]曱醯胺； (2S)-4-[(2_氟-3-{[(6-甲基（3_,比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 曱基]-2-(甲氧曱基）哌畊甲酸乙酯； 10 N-[3_({(3R)_4-[(二甲胺基）磺醯基]_3_(曱氧曱基）哌畊基} 甲基）_2_氟苯基][(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； N-(3_{[(3R)-3-(甲氧甲基）_4_(甲基磺醯基）哌畊基]曱基卜2_ 氟笨基）[(6-曱基（3_π比啶基胺基]曱醯胺； 1^-(3-{[(3 8)_4-(吖丁啶基羰基）_3_(曱氧甲基）哌畊基]曱 15 基卜氟苯基）[(6_甲基（3_吼啶基）)胺基]曱醯胺； N_(3_{[(3S)-4-(吖丁啶基磺醯基）_3_(甲氧曱基）哌畊基]甲 基卜2-氟苯基）[(6_甲基（3-σ比啶基）)胺基]甲醯胺； N_(M[(3S)-4-(環丙基磺醯基）-3-(甲氧曱基）哌畊基]甲 基卜2-氟苯基）[(6-甲基（3_咐啶基）)胺基]甲醯胺； 20 1^{3_[((18)-9,9-二曱基-7-酮基-8-。号_3,6-二氮雜雙環[4.3.0] 壬-3-基）曱基]-2-氟苯基}[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]甲 醯胺； (2S)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-。比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]-2-(羥甲基）哌畊甲酸曱酯； 107 200808321 (2S)-4-[(2-氟-3-{[(6_曱基（3·π比咬基）)胺基憤胺基}苯基） 甲基]-2-(羥甲基）哌畊甲酸乙酯； N (3-{[(3S)-4-(乙基石黃醯基）_3_(經甲基）旅畊基]甲基卜氟 苯基）[(6_甲基（3-吡啶基）)胺基]甲醯胺； 5 N-(3-{[(3R)-3-甲基_4_(吼咯啶基羰基）哌畊基]甲基卜2_氟 苯基）[(6-甲基（3-吡啶基）)胺基]甲醯胺； N-(3_{[(3R)-3_甲基_4-(哌啶基羰基）哌畊基]甲基卜2_氟苯 基）[(6_甲基（3_吡啶基））胺基]甲醯胺； N (3 {[(3R)_3_甲基_4_(嗎淋+基幾基）旅σ井基]曱基卜L氣 10 苯基）[(6-甲基（3-吡啶基）)胺基]甲醯胺； 4_({(211)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基]-2-甲基哌畊基}羰胺基）丁酸； 3_({(2R)-4-[(2-氟_3-{[(6-甲基（3-口比啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基]_2_甲基哌畊基}羰胺基）丙酸； 15 {(2ΚΧ[(2ϋ{[(6_甲基（3-口比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]-2-甲基哌畊基}-Ν-(3-羥丙基）甲醯胺； {(2叫4_[(2_氟-3-{[(6·甲基（3-吼啶基））胺基]幾胺基}笨基） 甲基]-2-曱基哌畊基}-Ν-(4-羥丁基）甲醯胺； n_{3_[((1R)-9,9-二甲基-7-酮基-8-呤-3,6-二氮雜雙環[4.3.0] 20 壬基）甲基]-2-氟苯基}[(6-曱基（3-吼啶基））胺基]甲 醯胺； &{3-[(4-{[7-(二乙胺基）-2-酮基吭烯-3-基]羰基}哌畊基） 甲基]_2-氟苯基}[(6-甲基（3-咕啶基）)胺基]甲醯胺； (2RM-({2-氟-3-[(3-吼啶基胺基）羰胺基]苯基}甲基）_2_甲 108 200808321 基旅畊甲酸曱酯； (2R)_4_[(2-氟」_{[(2-甲基（4_〇比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基卜2-甲基旅α井甲酸曱酯； (211)-4-[(3-氟_5-{[(6_曱基（3_σ比啶基））胺基]羰胺基）苯基） 5 甲基]_2_曱基哌畊曱酸甲酯； (2R)-4-({3-氟_5_[(3^比啶基胺基）羰胺基]苯基丨甲基）_2_曱 基哌畊甲酸甲酯； (2RH-[(3-氟_5-{[(2-甲基（4-吼啶基））胺基]幾胺基}苯基） 甲基]-2_曱基哌畊曱酸曱酯； 10 [(4-氯苯基）胺基]-N-{2-氟-3-[(4-{[3-(苯羰基）笨基]羰基} 哌畊基）甲基]苯基}甲醯胺； [(6-氯（3-啦啶基））胺基]_n-{2-氟-3·[(4-{[3-(苯羰基）苯基] 羰基}哌畊基）甲基]苯基}甲醯胺； ]^_{3-[(18)-1-((18)-9,9-二甲基-7-酮基-8_口号-3,6-二氮雜雙 15 環[4丄〇]壬-3-基）乙基]-2-氟苯基}[(6-曱基（3·吼啶基）) 胺基]甲醯胺；及 斗{3_[(111)-1-((18)-9,9-二甲基-7-酮基_8-噚_3,6-二氮雜雙 環[4·3·0]壬-3-基）乙基]_2_氟苯基}[(6_曱基（3-吼啶基）) 胺基]甲醯胺； 20 4-(2,4-二氟-3_(3-(6-甲基吡啶-3-基）脲基）苄基）哌畊-1-甲 酸甲酯； 卜(3-((4-(乙基石黃醯基）娘口井-1-基）甲基）-2_氣苯基）-3-(2-曱 基吡啶-4-基）脲； 4-(2-氟-3-(3-(2-甲基吡啶-4-基）脲基）苄基）哌畊-1-曱酸曱 109 200808321 4-(2-氟-3-(3-(6-甲基D比啶_3_基）脲基）节基）旅呼小甲酸四 氫比喃·4-酿； (i〇-l-(3-((4-(吖丁啶_ι_羰基）_3_甲基哌畊_丨_基 & 苯基）·3-(6-甲基吡啶_3_基）脲；及 土 _ _鼠 4-(2-氟-3-(3_(2-曱基吼咬_4_基）脲基）节基）_2_甲基哌併小 甲酸（/?)-甲酯。 10 本文所述之化學品對心肌原纖維節具有選擇性且予以 調節’可用於與其結合及/或增強其活性、增加肌球蛋白水 解ATP之速率。本說明書中所用之「調節」意指增加或降 低肌球蛋自活性，「增強」則意指增加其活性。於本發 明代表性化合物之職中亦已確定，其投與可增加心肌纖 維之收縮力。 15 20 本發明之化學品、醫藥組成物及方法可用於治療心臟 2包3惟不限於：急性（或代償性）充血性心臟衰竭、 二’曼性充血性心臟衰竭；特別是與收縮性心臟官能障礙相 病。其他治療用途包括投與等待心、臟移植的病患以 ==臟魏’及協助使时流㈣後已停止或減缓的 二人设正常功能。該等化學品、醫藥組成物、及方法亦 二；9加。臟收縮程度而非速度，增加收縮程度而士 1，調節心肌原纖維節，或增強心肌球蛋白。 肌原纖維即中之肌球蛋白利用Ατρ水解來產生力。因 ^加ATP水解相當於增加肌肉收縮力或速度。於肌動 存在下，肌球蛋白的ATP酶活性被激發>1〇〇倍。因 110 ίο 15 20 (1991) Methods Enzymol· 196:399-416)。 ATP水解之試管内速率肌球蛋白增強活性相關，此可 利用偵測ADP或磷酸鹽產生予以測定，例如，1999年5 月 18 日申請的 u.S· Serial Number 09/314,464 中所述。ADP 產生亦可利用將該ADP產生與NADH氧化作用偶聯（使用 丙酮酸激與乳酸脫氳酶等酵素），並利用監測吸光性或螢 光予以债測（Greengard，P· TVa/wre 178 (Part 4534): 632-634 (1956) ; M?/ 尸/^rwaco/ B70 jan;6(1):31_4〇)。磷酸鹽產生 200808321 此，ATP水解不僅測量肌球蛋 會如旦4 動蛋白絲之相互作用。喟# ，’、，、·里與肌 们… 心肌原纖維節之化合物可利用 之增加或降低ATP水解速率予以鑑定，心 現m、於小於1()_ (例如小於1//Μ)之濃度下，展 源：肌球：t 1,4倍。此等活性之測定可使用得自人類來 =之肌球蛋自，惟通常係使料自其他生物之肌球蛋白。 t使用t肌球蛋白與經裝飾的薄肌絲之結合中簡的調控 角色為模式之系統。 曰代地，具生化功能之肌原纖維節製劑可用於測定試 管内之ATP酶活性，例如，〇年3月29日申請的u s —Μ NUmber 〇9/539,164中所述。肌原纖維節之功能性生 化反應’包括ATP酶水解之㈣感性，可利用組合其經純 化的各個成分（特別包括其調控成分與肌球蛋白）而再組 成。另一功能性製劑為試管内能動性試驗，此試驗之進行 係添加測試化合物至結合肌球蛋白之載玻片上然後觀察 肌動蛋白絲在覆蓋肌球蛋的玻璃表面滑動的情形（Kr〇n sj 111 200808321 可使用嗓呤核苷鱗酸化酶使磁 更&s欠產生與嘌呤類似物之切割 偶聯，因而產生吸光率（户 〇c Natl Acad Sci U S A \992 hxn ，（）.4884-7)或螢光199〇 Mar 1;2!6(2):611-4)變化而予以偵測。雖可使用單-測定’惟 通"於不同時間點進行相同試樣之多次測^以確定蛋白質 活性之絕對比率；此❸収特财麟素载結果具有類 似吸光或螢光性質之測試化合物存在下，具有較高之專一 性0 測試化合物可使用多槽盤，於諸槽中各別放置化合物 10或使其呈混合物，以高度並行方式進行測試。測試之成分 包括目標蛋白質複合物、偶聯酵素與基質，然後添加Ατρ 至各槽，以盤計讀器測定盤中各槽之吸光率或螢光。 有一方法使用384槽盤版式與25微升反應容積，並使 .用丙酮酸激酶/乳酸脫氫酶偶聯系（Huang TG and Hackney 15 DD· (1994) J Biol Chem 269(23): 16493-16501)測定各槽中 之ATP水解率。如熟習此項技藝人士所認知，測定用之諸 成分係呈緩衝劑及試劑添加。由於本文概述之方法容許動 力學測定’因此將培養時間最適化以得到相對於背景之適 當檢測訊號。該測定係於獲得ATP水解動力學之同時進 2 0 行，將增加測定中之訊澡比。 心肌纖維ATP酶及/或收縮力之調節作用亦可使用經 清潔劑滲透之心肌纖維（亦稱為去皮之心肌纖維）或肌原纖 維（次細胞纖維片段）予以測定’例如，如Haikala H，et al (1995) J Cardiovasc Pharmacol 25(5):794-801 所述。去皮之 112 200808321 心肌纖耗冑其©有的肌原纖維m惟未保留細胞舞 ?期的所有方面，此模式具有兩項優點：第一，細胞膜不 是化合物滲透的障壁，第二，約濃度被控制。因此，Ατρ 酶或收縮力之任何增加成為測試化合物對肌原纖維節蛋白 質：響的直接測量法。ATP酶係利用上文敘述之方法進行 疋三張力測置則係將肌纖維的—端固定於固定杵，另一 :固疋於可測罝力的轉換器而進行。於伸展該纖維消除寬 :後’力轉換器於纖維開始收縮時記錄增加之張力。此測 ίο 15 讀為等長張力，因為不容許纖維變短。經滲透的肌纖維 =化係將其置於緩衝妈溶液中，隨後添加測試化合物或 、、、、且而達成以此方式進行測試時’本文所述之化學品 f與生理收縮活性相關之諸㈣濃度下Μ力的增加，而於 ^漢度之鬆弛緩衝液中或衫存在下（egta數據則 力之增加極少。 對心肌原纖維節心 ^ 犟乍即^肌球蛋白之選擇性可藉由在上述 或夕種試驗中以非心臟之肌原纖維節成分與肌球蛋白取 ’並將=得結果與使用心臟對等物所得結果進行比較。 疚夕=!*内再組成之肌原纖維節試驗或肌原纖維中所觀 斤、之化子品增加ATP酶率之合h 士 7 4^^ ^ ^ ^ ^ ^少半之此力可旎源自S卜肌球蛋白轉 用；：口” ，係由於裝飾肌動蛋白絲對Ca'活化作 增加。為了區分此二可能之作用模式，首先測 与燮予^有未裴飾肌動蛋白絲之S1 < Ατρ酶活性之 衫響。若觀察到活性增加，刖 隹一 則了反駁化學品對Ca-反應調 構之衫響。第―’可使用更敏感的試驗鑑定於裝飾肌 20 200808321 動蛋白存在下（相較於純肌動蛋白絲）對S1_肌球蛋白的活 化作用增加之化學品。於此第二試驗中，係比較心臟_si 與骨骼-si對經心臟及骨骼調控的肌動蛋白絲（共計四種排 列）之活性。 5 活體内活性之初始評估可於肌細胞收縮性之細胞模式 中進行測定，例如，如popping s，et al ((1996)八瓜】
Physiol· 271:H357-H364)與 Wolska BM，et al ((ms) Am· J·
Physiol· 39:H24-H32)所述。肌細胞模式之一優點為可將收 縮性產生變化的成分系統單離及測定主要作用部位。然後 ίο可於整個器官模式中[例如具有心臟功能之Is〇lated He^t (Langendorff)模式、活體内使用心臟超音波或侵入性血液 動力子測里法、及動物糸心臟哀竭模式例如rm Left
Coronary Artery Occlusion模式]評估具有細胞活性之化學 品[例如，選擇具有下述性質之化學品：於2//M時相較於 15基準之短縮分率（fractional shortening)增加>120%，或產生 舒張長度變化（<5%)]。最後，於盲目、安慰劑控制之人類 臨床試驗中證明其治療心臟疾病之活性。 本文所述之化學品係以治療有效劑量，例如，足以提 供治療先前敘述的疾病狀態之劑量，進行投與。雖然對於 2〇化學品之人類劑量尚未予以最適化，惟通常日劑量為約 0.05至100毫克/公斤體重；於特定具體實例中，為約〇1〇 至ΐ〇·〇宅克/公斤體重，及於特定具體實例中，為約〇15 至1·〇毫克/公斤體重。因此，對投與70公斤重的人而言， 於特疋具體實例中，劑量範圍為每天約3.5至7000毫克； 114 200808321 於特定具體實例中，為每天約7·0至700.0毫克，及於特 定具體實例中，為每天約1〇·〇至100.0毫克。所投與化學 品之量，當然，取決於所治療對象及疾病狀態、罹病嚴重 性、投與方式與療程及開藥醫師之判斷；例如，視化合物 5藥物動力學而定，就經口投與而言，可能的劑量範圍為每 天約70至700毫克，就靜脈内投與而言，可能的劑量範圍 為每天約70至700毫克。 本文所述化學品之投與可經由投與供應類似用途的製 劑之任何被接受之模式包括，惟不限於，經口、舌下、皮 10下、靜脈内、鼻内、局部、經皮、腹膜内、肌内、肺内、 陰道内、直腸内、或眼内。經口與非經腸投與為治療為本 發明主題的徵兆之習用方式。 醫藥上可接受之組成物包含固體、半固體、液體及氣 溶膠劑量型，例如，錠劑、膠囊、粉劑、液體、懸浮液、 才王知彳、氣/谷膠專。化學品亦可持續或控制釋放之劑量型， 包含以預定速率長期及/或定時、脈衝輸送投與之長效注射 劑、滲透式幫浦、丸劑、皮膚（包括電遷移法）貼片等。於 特定具體實例中，組成物係呈適用於以精確劑量單一投與 單位劑量型。 又〃 20 本文所述之化學品可單獨投與或更典型地，與習知醫 藥載劑、賦形劑等（例如，甘露糖醇、乳糖、殿粉、硬脂= 鎂、糖精納、滑石、纖維素、交聯竣甲基纖維素納、葡萄 糖、、明膠、蔗糖、碳酸鎂等）組合投與。如果需要，則醫藥 組成物亦可含少量不具毒性之辅助物質例如潤濕劑、乳化 115 ίο 15 20 200808321 劑、增溶劑、pH緩衝劑等（例如，乙酸鈉、檸檬酸鈉、環 糊精衍生物、山梨聚糖單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯、三 乙醇胺油酸酯等）。通常，視意指投與方式而定，醫藥組成 物中含有約0.005重量％至95重量％，於特定具體實例中， > =〇·5重量％至50重量％之化學品。製備此等劑量型之確 實方法為已知或為熟習此項技藝人士所顯見；例如，參見 Remington s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing
Company，Easton，Pennsylvania。 此外，本文所述之化學品可與包括醫藥劑、製藥劑、 佐劑等醫藥組成物-起投與。適當的附加活性劑包含，例 如·利用向下調控對心臟的神經激素刺激阻止心臟衰竭進 展及試圖預防心臟重塑之治療劑（例如，ace抑制劑或F ^阻劑）；利用刺激心臟收縮改進心臟功能之治療劑[例 如，陽性心肌收縮力增強劑如^腎上腺素能促效劑多巴盼 魏二_制劑米利酮㈣― =二夏之治療劑[例如，利尿劑如速尿⑽職爾叫。苴 :包括血管擴張劑、毛地黃毒*、抗凝二 甘法、甘 素枯抗劑、血管收縮素受體封阻劑、確美 甘：、其他心肌收縮力增強劑、及 ^ 何其他治療劑。 緘哀竭之任 =定具體實例r組成物係採用丸劑或 式’因此組成物中除了活性成分 ^
礼糖、庶糖、碟酸二舞等；潤滑劑例如硬脂酸J 合劑例如澱粉、阿拉伯膠、I 、荨，及黏 曰修t乙知基吼洛咬酮、明膠、纖 116 200808321 維素、纖維切生料H㈣ 膠囊中封人粉劑、丸目（_me)、溶液或f^ :明膠 碳酸伸丙醋、植物油或三酸甘油醋中列如’於 如，：投醫广物可’例如’利用於載劑(例 中、、容解、、甘油、二醇類、乙醇等） ^ 合解以至少一種化學品及視需要之醫藥佐劑以 浴液或m注㈣可呈液體溶液或懸浮液如乳液^習 用形式’或呈適用於在注射之前溶解或懸浮於液體中之 ίο 體形式製備。於該等非經腸組成物中所含化學品之百分比 高度取決於其特定性質，以及化學品之活性1病电之帝 求。然而’可使用之活性成分百分比為於溶液中之001: 至1〇%’若組成物為固體則可高些，再將其稀釋成上述百° 分比。於特定具體實例中，組成物於溶液中包含〇 2至2〇/ 活性成分。 · 〇 。本文所述化學品之醫藥組成物亦可呈氣溶膠或供喷霧 二、用溶液或呈供吹氣用微細粉末，單獨或與惰性載劑例 如乳糖組合投與至啤吸道。於該等情形下，醫藥組成物之 粒劑具有小於50微米，於特定具體實例中，小於1〇微米， 之粒徑。 通g，於篩選結合肌球蛋白之方法中使用本文所述之 化學品時，係使肌球蛋白結合於支撐體，然後添加本發明 化合物於該試驗中。或者，可使本文所述之化學品結合於 支撐體’然後添加肌球蛋白。可於其中尋找新穎結合劑之 化合物類別包括特殊抗體、於化學庫篩檢中鑑定出之非天 117 200808321 然結合劑、胜肽類似物等。特別引人關注的為對人類細胞 具有低毒性之候選劑之_選試驗。欲達此目的可使用的多 種試驗包括經標記之試^蛋白f 蛋白質結合試驗、電泳 5 10 =移試驗、蛋白質結合免疫試驗、功能性試驗（磷酸化試驗 =)等’红，例如，美國專利案6,495 337，其内容併入 本文以資參考。 下文實例用來更完整地敘述使用上述發明之方法。一 般將瞭解，彼等實例決不擬對本發明之_實範圍構成偈 ^而僅供說明之料。本文制之所有參考文獻全部内 谷均併入本文以資參考。 【實施方式】 實例1步驟1
F
1B 於1.0當量1A之無水DMF (0 37 M)溶液中，添加 i J Zn(CN)2 (0.92 當量）與 Pd(pph3)4 (〇 〇58 當量）。於反應混合 物中通入氮氣，加熱至80t;隔夜。然後添加另夕卜0 023當 量Pd(m3)4，再加熱此反應6小時。接著冷卻反應混合ς 至RT ’以丨5倍容積Et0Ac (以1Α計）稀釋’有機層以水 洗滌3次，以鹽液洗滌一次。有機層以硫酸納脫水，過滅 20及濃縮。於矽膠上利用層析法進行純化，以1〇%以2〇/己 烧為洛洗液，得到呈固體之(90%)。 實例1步驟2 118 200808321
於1.0當量1B之無水Et20 (0.06 Μ)溶液中，以注射 器逐滴添加氫化二異丁基鋰鋁溶液（1.1當量，於己烷中之 1.0 Μ溶液）。使所得溶液保持於0°C隔夜。添加反應混合 5 物至冰與冰乙酸之混合物中。然後以乙酸乙酯稀釋反應混 合物，其水層以乙酸乙酯再萃取兩次。合併之有機層以飽 和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，以鹽液洗滌一次。然後將有機 層以硫酸鈉脫水，過濾及真空濃縮。於矽膠上進行純化， 以10% EtOAc/己烷為溶洗液，得到呈1C:1B之80:20混合 10 物之黃色固體（100%)。 實例1步驟3
於1C:1B之80:20混合物（1·0當量）與boc-哌畊（約2 當量）之HOAc與DCM混合物（於1:1.4 v/v HOAc/DCM之 15 4·8 M boc-哌畊）之冷卻（0°C )漿狀物中，以約5分鐘添加呈 固體之三乙醯氧基硼氫化鈉。令反應升溫至RT，攪拌兩小 時。以飽和碳酸氫鈉終止反應混合物，以乙酸乙酯稀釋。 分離各層，水層以乙酸乙酯洗滌三次。合併有機層，以鹽 液洗滌，以硫酸鈉脫水，真空濃縮。於矽膠上利用層析法 20 進行純化，以50%乙酸乙酯/己烷為溶洗液，得到呈黃色油 119 200808321 之 ID (67.7%) 〇 實例1步驟4
於50psiH2氛圍下，攪拌1·0當量ID、催化用量10% 5 Pd/C (大約 10 wt/wt %)之 MeOH (約 0·6 M 1D 之 MeOH 溶 液）混合物45分鐘。以N2取代H2氛圍後，通過矽藻土過 濾反應混合物，石夕藻土以MeOH洗條。濃縮MeOH，造成 1E之單離。 實例1步驟5
RT，N2氛圍下，於苯胺1E (1.0當量）之無水DCM溶 液（約0·1 Μ 1E之DCM溶液）中，以注射器添加2-甲基-5-異氰酸根合吡啶（稍過量，約1.2當量）。攪拌此混合物1 小時。於反應混合物中相繼添加飽和碳酸氫鈉水溶液及乙 15 酸乙酯。分離各層，有機層以飽和NaHC03溶液洗滌兩次， 以鹽液洗滌一次。有機層以硫酸鈉脫水，過濾及真空濃縮。 於矽膠上利用層析法進行純化，以5%曱醇/DCM為溶洗 液，得到呈1F。 實例1步驟6與7 120 200808321
4-(3-氟-5-(3-(6-甲基咕啶-3-基)脲基）苄基哌畊-1-甲酸甲酯
4-(3-氟-5-(3-(6-甲基nt啶-3-基)脲基）苄基）-N，N-二甲基哌畊-1-磺醮胺 於1·0當量1F之CH2C12溶液（約0·14 M 1F之DCM 溶液）中，添加大約200當量三氟乙酸（TFA)。攪拌反應混 合物30分鐘，予以濃縮。使所得殘留物溶於EtOAc (約為 反應混合物之1.6倍容積）中，相繼以3N NaOH (2次）及鹽 液洗滌。使有機層脫水（Na2S04)，濃縮，得到所需游離鹼， 不需進一步純化即可使用。 於上述游離鹼（1.0當量）與DIPEA (1.2當量）之無水 10 THF溶液（約0·2 Μ游離鹼之THF溶液）中，以注射器添加 氯甲酸甲酯（1.1當量），攪拌所得混合物1小時。於該混合 物中添加碳酸氫鈉水溶液，隨後添加乙酸乙酯。分離有機 層，以碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，以鹽液洗滌一次。合併 之水層以乙酸乙酯萃取一次。合併之有機層以硫酸鈉脫 15 水，過濾及真空濃縮。於矽膠上利用層析法進行純化，以 5% MeOH/DCM為溶洗液，得到4-(3-氟-5-(3-(6-曱基吡啶 -3-基）脲基）苄基）哌畊-1-甲酸曱酯。MS 402 (M+H)。 於上述游離鹼（L0當量）與DIPEA (1.2當量）之無水 THF溶液（約0·2 Μ游離鹼之THF溶液）中，以注射器添加 20 二甲基胺磺醯氯（1.1當量）。數小時後，反應完全。以碳酸 121 200808321 氫鈉水溶液終止該混合物，以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉 水溶液洗滌兩次，以鹽液洗滌一次。合併之水層以乙酸乙 酯萃取一次。合併之有機層以硫酸鈉脫水，過濾及真空濃 縮。於矽膠上利用層析法進行純化，以5% MeOH/DCM為 5 溶洗液，得到4-(3-氟-5-(3-(6-甲基吡啶-3-基）脲基）苄 基）-N，N_二甲基哌畊-1-磺醯胺。MS 451 (M+H)。 實例2步驟1
於1·0當量（4-氟-3-硝基-苯基）-甲醇（2A)之THF溶液 10 (約1 Μ 2Α之THF溶液）與（約1.1當量）吡啶中添加大約1·1 當量甲磺醯氯。於室溫攪拌此混合物隔夜，然後濃縮。殘 留物於矽膠上利用急驟層析法進行純化，以1〇%-50% EtOAc/己烧為溶洗液’得到甲石黃酸4 -氣-3-石肖基旨（2Β) (57%) 〇 ^ 實例2步驟2
於L0當量甲磺酸4-氟-3-硝基-苄酯（2B)之DMF溶液 (約0·6 Μ 2B之DMF溶液）中添加約1.05當量TEA與約 1.0當量哌畊-1-曱酸第三丁酯。於室溫攪拌此混合物30分 20 鐘，以EtOAc稀釋，以NH4C1溶液洗滌，脫水（Na2S04)， 蒸發。於矽膠上利用急驟層析法進行純化，以50% EtOAc/ 122 200808321 己烧為溶洗液’得到4-(4-氟_3-硝基-苄基）·旅畊_i_甲酸第 三丁酯（2C)。 實例2步驟3
5 於60 Psi氫氣下，以催化量之Pd(OH)2/C處理4-(4- 氟-3-硝基-苄基）-哌畊-卜甲酸第三丁酯（2(：，1〇當量）隔 仪。通過石夕藻土過濾此混合物，濃縮成油。使此油溶於Thf 中以大約1 · 〇 5當量σ比唆-3 ·異鼠酸S旨6 -曱§旨處理。於5 0 °C攪拌此混合物3〇分鐘後，予以濃縮。殘留物利用逆相 10 HPLC進行純化，得到‘μ-氟-3-[3-(6-曱基^比啶·3-基）-脲 基-]苄基卜哌畊-1-甲酸第三丁酯（2D)。 實例2步驟4與5
4-(4-氟-3-(3-(6-甲基咬咬-3-基)腺基) 苄基)哌畊-1-甲酸甲酯
4-(4-氟-3-(3-(6-甲基nt啶—3-基)脲基) 苄基）-N，N-二甲基旅味~1一續隨胺 於1·0當量4-{4_氟甲基-0比咬I基）_脲基-]苄 基}·哌畊-1-曱酸第三丁酿（2D)之MeOH (約〇·ι μ 2D之 Me0H溶液）中，添加2倍容積的HC1之二嘮烷（4 Ν)溶液， 123 200808321 於5(TC攪拌反應混合物15分鐘，蒸發至成為固體。使此 固體油與DCM結合，以大約5當量TEA處理，分成3等 伤反應混合物A。其中一份反應混合物A以丨·2當量甲基 羰基氯處理，攪拌隔夜。濃縮所得混合物，利用逆相HpLC 5進行純化，得到4-{4_氟-3-[3_(6-甲基-吡啶-3-基）-脲基_]苄 基卜哌畊甲酸甲酯。MS4〇2(M + H)。第二份反應混合物 A以1.2當量二甲基胺磺醯氯處理，攪拌隔夜。濃縮所得 混合物，利用逆相HPLC進行純化，得到4_{4_氟|[3_(6- 甲基_α比啶-3·基）-腺基-]节基卜旅畊_^磺酸二甲基胺化 10 物。MS 451 (Μ+Η)。 實例3步驟1
--- F
3A 3B RT，&下，於圓底燒瓶中裝填i當量3_氣_2_氟苯胺 (3A)、1-曱基-2-吡咯啶酮（約1·5 Μ 3A之NMP溶液）、2.2 15當罝乳化納、與1.35當篁演化錄（II)。於％下，引入另外 的ΝΜΡ使濃度減半，將溶液緩緩加溫至2〇〇±5〇c，於a 下，攪拌4天。令反應混合物冷卻至室溫。以3()倍容積第 二丁基甲基謎（ΜΤΒΕ)稀釋反應混合物，通過砍藻土予以過 濾、。然後以1 〇倍容積ΜΤΒΕ清洗石夕藻土墊。有機物以4〇 20倍谷積鹽液、2x40倍谷積水及40倍容積鹽液洗滌。合併 之有機物以硫酸納脫水’》辰縮’得到褐色固體，於4 〇 °c直 空乾燥（〜30对Hg) 8小時’件到式3B化合物（產率71 %)。 124 200808321 實例3步驟2
3C, R=0, NH RT，氮氣混合物下，使3B之二氣曱烷溶液（約1.5M3B 之DCM溶液）冷卻至〜0°C，維持内部反應溫度於〇°C下， 5 以〜3.5小時逐滴添加2.0當量1M氫化二異丁基鋰鋁 (DIBA1H)之DCM溶液。DIBA1H添加完後，維持内部反應 溫度低於l〇°C及激烈攪拌下，逐滴添加反應混合物至40 倍容積15%羅謝爾（Rochelle)鹽與10倍容積DCM之冷卻 溶液（〜〇°C )中。以10倍容積DCM清洗燒瓶，令混合物加 10 溫至室溫，攪拌4小時。分離各層，水層以20倍容積DCM 反萃取。合併之有機層以20倍容積水洗滌。有機層以硫酸 鈉脫水，濃縮，得到褐色泡沫，於RT真空乾燥（〜30吋Hg)， 得到3C (產率92%)。 實例3步驟3
步驟3A/B: 令含1當量3C、四氳呋喃（約1·4 M 3C之THF溶液） 與1.05當量哌畊-1-曱酸甲酯之溶液於室溫攪拌3小時。 以〜40分鐘，維持内部反應溫度低於45°C下，分數次於反 20 應混合物中添加1.5當量三乙氧硼氫化鈉。於室溫攪拌反 125 200808321 應混合物隔夜。以1小時，維持内部反應溫度低於3(rc下， 於反應混合物中逐滴添加5倍容積水。然後添加乙酸乙酯 (EtOAc，5倍谷積），分離各層。水層以5倍容積EtOAc 反卒取。合併之有機層以飽和碳酸氫鈉洗務，依需要添加 5碳酸氫鈉固體調整pH至8 (pHydrion試紙）。分離各層， 有機層以5倍容積鹽液洗滌。有機層以硫酸鈉脫水，於脫 水步驟中添加活性碳。通過矽藻土過濾有機物，矽藻土墊 以EtOAc清洗4次。濃縮有機物，於旋轉式蒸發器上乾燥 隔夜（〜30忖Hg，RT)，得到琥珀褐色油。 10 步驟3C: 所有計算均以3C (R=0)之量為基準。 A下，維持内部反應溫度低於〇°c，以3小時，於冰/ 鹽液/丙酮浴上，在3倍容積曱醇（以3C (R二0)計）中逐滴添 加3當量乙醯氯。接著於低於〇。〇下，再攪拌此溶液}小 15 時。維持内部反應溫度低於15°C下，以30分鐘，逐滴添 加1·〇當量未純化的3D (得自上文步驟3A/3B)之MeOH溶 液（約3·6 Μ，以3C (R=0)計）。令反應加溫至室溫隔夜。 第二天，將固體濾出，以2 X 0.5倍容積MeOH、5倍容積 1:1第三丁基甲基醚（MTBE):MeOH、及5倍容積MTBE洗 20滌。 然後使固體混於5倍容積EtOAc中，依需要添加飽和 碳酸氫鈉與碳酸氫鈉固體調整水層至pH 8 (pHydrion試 紙）。分離各層，水層以5倍容積EtOAc萃取。合併之有 機層以5倍容積鹽液洗滌，以琉酸鈉脫水，濃縮，得到淺 126 200808321 橘色固體’於〜4(Tc真空乾燥（〜30吋Hg)，得到3D (產率 50%) ° 實例3步驟4
5 以9分鐘’於3D之丙酮（約2.7M3D之丙酮溶液）中， 添加1.0當量5·異氰酸根合-2-甲基°比唆。添加期間，有寬 鬆沉殿形成，攪拌此反應一小時。將反應混合物加溫至回 流溫度2小時，冷卻至rt 2·5小時。再將反應加溫至回流 溫度1小時’冷卻至RT隔夜。過濾、反應，以1倍容積丙 1 〇酮洗滌，接著以2倍容積乙酸乙酯洗滌三次。於6〇c真空 乾燥（〜30吋Hg)固體隔夜，得到白色粉狀（86%產率）之4_(2_ 氟-3-(3-(6 -甲基吼咬-3-基）脲基）苄基）旅σ井-1-甲酸甲醋。如 下文所述將此物質再處理： %下’使上述4-(2-氟-3-(3-(6 -甲基口比咬_3·基）脲基）节 ^ 基）哌畊-1-曱酸甲酯溶於丙酮（約0·2 M)中。將反應加溫至 回流溫度2 · 5小時’冷卻至RT隔夜。過濾、反應，以1倍容 積丙酮洗滌，接著以2倍容積乙酸乙酯洗滌三次。於6〇〇c 真空乾燥（〜3〇吋Hg)固體隔夜，得到呈白色粉狀（79%產率） 之4-(2-氟-3-(3-(6·甲基吡啶-3-基）脲基）苄基）哌畊_丨-曱酸 20 甲酯。如下文所述將此物質再處理： Ν2下，使上述M2-氟-3_(3-(6_甲基吡啶_3_基）腺基）节 基）旅σ井-1 -甲®文甲自曰浴於丙嗣（約0 · 2 Μ)中。將反應加溫至 127 200808321 回流溫度，冷卻至RT隔夜。過濾反應，以1倍容積丙網 洗滌，接著以2倍容積乙酸乙酯洗滌三次。於60。(：真空乾 燥（〜30吋Hg)固體隔夜，得到呈白色粉狀（73%產率）之 氟-3-(3-(6 -曱基π比咬_3_基）脲基）苄基）α辰π井-1 -甲酸甲酉旨。 5 MS 402 (M+H)。 實例4步驟1
於3頸圓底燒瓶中通入氮氣至少ι〇分鐘。於燒瓶中裝 填1·〇當量4A、CH2C12 (約1·2 Μ 4A之DCM溶液）、與約 10丨·1當量DIPEA。然後冷卻燒瓶至10±5^。於冷卻燒瓶期 間，使1.2當量旅畊-1-甲酸甲酯混於CH2Ci2 (約5·3 Μ)中。 該物質不溶於溶液中’因此另外添加〇 〇5當量dipea之 DCM (約0·3 Μ)溶液。該物質仍不溶於溶液中，接著於維 持内部反應溫度於3(TC下，以50分鐘，逐滴添加將該懸 15浮液。移除冷卻冷，將反應混合物加溫至回流溫度，維持 於回流加熱19小時。添加另外〇 當量派啡_ι_甲酸甲 酯，再將反應回流加熱2.5小時。冷卻反應至RT，以5倍 容積水洗滌。水層以5倍容積chal逆萃取。合併之有機 層以5倍容積1()%Ac〇H/水洗滌。其有機層接著以5倍容 2〇積飽和碳酸氫納與5倍容積鹽液洗務。有機層以硫酸納脫 水，過滤，於3〇±5。〇以旋轉式蒸發器濃縮至形成殘留物。 於2〇±5t；，裝填MTBE於該旋轉式蒸發器燒瓶中，旋轉基 200808321 發該燒瓶至得到溶液為止。於燒瓶中裝填己烷，此溶液於 20±5它攪拌2.5小時。濾出固體，以己烷清洗。於4〇°C， 在最大真空下乾燥該固體至達恒重（〜約22小時），得到呈 淺黃色固體之4B (產率66%)。 5 實例4步驟2
MeO 2COjCln.
MeO
4B
4C 10 於高壓反應器中裝填以4B計25重量％ Pt/C於8倍容 積THF (以Pt/C計）中之漿狀物，隨後裝填丨.5當量k2C03 於THF中（約〇·67 ]^)之漿狀物，接著裝填h〇當量之 THF洛液（約〇·47 M)。將反應器外罩設定於1〇。匸，維持内 部反應溫度於3(TC下，於反應器中裝填5〇psiH2。攪拌反 f 9小時、45分鐘、再授摔3 5小時。過遽反應，以9倍 谷積MeOH (以4B計）洗滌反應燒瓶與濾器，於5〇〇c，以 旋轉式蒸發器進行濃縮。使殘留物溶於4倍容積Et〇Ac :’，以4倍容積水洗滌。水層以4倍容積逆萃取。 口併之有機層以4倍容積鹽液洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾， 於⑽°C以旋轉式蒸發器濃縮至形成殘留物。一旦溶劑停^止 自旋轉式蒸發器冒出’於殘留物中填充2倍容積Μ·， 於=°C以旋轉式蒸發器濃縮該溶液至形成殘留物。一旦溶 二11 =自ί轉式蒸發器冒出，於最大真空下’使物質維持 研製發器上15小時。然後裝填ΜΤΒΕ(2倍容積）以 研衣該物貝，旋轉蒸發2小時。遽出固體，以〇5倍容積 129 20 200808321 MTBE洗滌。於50°C，在碁女亩* τ私 ,^ , 在取大真空下乾燥該固體至達恒重 (〜約22小％ )，得到呈淺昔多 與μ止邮 么汽色固體之4C (產率87〇/〇)〇 實例4步驟3 ，
Me02C ΟΧι
N-C Me〇2CI 人J〇T Η H -----► 4一 (3 一 (3—(6 一甲基吡啶-3-基)脲基）苄基） 乘畊-1-甲緩甲酯，40 底燒瓶中通人氮氣至少1()分鐘。然後於燒瓶 中裝填1.0富量4C之丙_液（約〇 56 M)。於 該燒瓶’形成溶液。控制添加速率維持内部溫度q5t：下， 以^8分鐘逐滴添加、約1當量5-異氰酸根合如比咬。添加 完後，維持反應混合物於$45〇c大約5小時。接著將反應 加溫至緩緩回流35分鐘，再冷卻回室溫隔夜（15小時）。濟 出固體’以0.45倍容積丙酮及17倍容積Εκ^洗務^ S 50 C之真空供箱中乾燥固體，得到4d，叫㈣6•甲其 口比唆-3-基）脲基）节基）料+甲酸甲酉旨，產率89〇/十 - MS 384 (M+H) 〇 15 實例5步驟1
4C 5 10 Βγ-^Ν〇2 F 5Α
曰乂氛圍下，於含1〇當量2•氟_3_溴-硝基苯（5Α)、】… 當篁乳化四丁絲、]·5當量NaHC03、與2.0當量烯两醇 之DMF溶液（約〗M烯丙醇之dmf溶液）之混合物中添加 〇·4 ¥里PdC〗2。將反應混合物加溫至6〇亡，於&下，搜 130 20 200808321 拌16小時。使溫度上升至7(TC，再攪拌反應混合物4小 時。添加另一份1當量烯丙醇與0.1當量PdCl2,於N2下， 攪拌反應混合物6小時。冷卻反應混合物至室溫，以EtOAc 稀釋。相繼以水、1 N HC1、與鹽液洗滌。使有機層脫水， 5 濃縮使形成殘留物。於矽膠上進行純化，以10%EtOAc/己 烷至60%EtOAc/己烷為梯度溶洗液，得到5B。 實例5步驟2
N2氛圍下，於1.0當量5B之CH2C12溶液（約0·04 M) 10 中添加1.3當量哌畊-1-甲酸甲酯HC1鹽，隨後添加1.2當 量三乙醯氧基硼氫化鈉。於RT攪拌反應混合物隔夜。於 反應混合物中添加另外的0.5當量哌畊-1-曱酸曱酯HC1 鹽，隨後添加2當量三乙醯氧基硼氫化鈉，於RT攪拌混 合物4小時。以CH2C12稀釋反應混合物，相繼以水與鹽液 1- 洗滌。使有機層脫水，濃縮形成殘留物。於矽膠上進行純 化，以2:1 EtOAc/己烷為溶洗液，得到5C。 實例5步驟3
於30 psi H2氛圍下，攪拌1當量5C與50重量當量 20 10% Pd/C之MeOH溶液（0·06 M 5C之MeOH溶液）之混合 131 200808321 物2小時。以K置換h2氛圍後，通過矽藻土過濾反應混 合物’該矽藻土以MeOH洗滌。濃縮該MeOH，以接近定 量產率產生5D之單離。 實例5步驟4
於RT，N2氛圍下，在！當量5D之ch2C12 (約（Μ M) /谷液中’添加1當量5_異氰酸根合_2_吡啶，所得混合物於 RT攪拌12小時。以CH；2C12稀釋反應混合物，相繼以水與 鹽液洗滌。使有機層脫水，濃縮形成殘留物。利用逆相 10 HPLC (C-18管柱）進行純化，以1〇% ch3CN/水至loo% CH3CN為梯度溶洗液，得到4-(3-(2-氟-3-(6-甲基吡啶_3_ 基）脲基）苯基）丙基）哌畊_1_曱酸甲酯。MS 430 (M+H)。 實例6步驟1與2
5 N2 下，添加 Pdcl2(PPh3) (〇·〇5 當量）至 ι·〇 當量 6A、 1.0當量第三丁基（1-乙氧乙烯基）_錫之二畤烷混合物中。 A下，於95°C加熱該混合物4小時。於反應混合物中添加 1:1 v/vEtOAc/(lMKF)溶液，攪拌此混合物！小時。過濾
分離沉殿’使有機層脫水，濃縮，得到，不需要進一步 20 純化可直接使用。 V 132 200808321 於6B之THF混合物（〇·8 μ，以6A計）中，添加約2.3 倍谷積2Ν HC1 ’於RT擾拌此混合物1小時。添加飽和 NaHC〇3至反應混合物中。濃縮反應混合物以去除THF， 於所得混合物中添加約為反應混合物3倍容積量之乙_。 5使有機層脫水，濃縮形成殘留物。殘留物於矽膠上純化， 得到5C (2步驟87°/〇)。 實例6步驟3
N2下，於2(TC，在含（M至0·ΐ5當量甲基-33_ 1〇二笨基-六氫吡咯并Π，2<][1，3,2]哼吖硼唑（oxazaborole)i 甲苯溶液d·1·5 Μ)與甲苯（其量為甲苯中的噚吖硼唑之約 1〇倍）之混合物中，添加丨05當量Et2NPh_BH3。以h5小 k於此反應混合物中逐滴添加丨·〇當量6C之甲笨溶液（約 0·4Μ)。然後於RT再攪拌反應混合物丨小時。於反應混合 L物中添加約1.9倍容積Me〇H，隨後添加約3·4倍容積in 攪拌此混合物20分鐘。於反應混合物添加約7 8倍 奋積乙醚與約7·8倍容積鹽液。分離有機層，脫水，濃縮 形成殘留物。殘留物於矽膠上利用層析法進行純化，得 6D (79%) 〇 20實例6步驟4 133 200808321
於0QC，在1·〇當量6D之乙醚（約0·55 Μ)與1·2當量 Et3N溶液中添加約1.1當量甲磺醯氯。於RT攪拌此混合 物3 0分鐘。過濾、反應混合物，濃縮形成殘留物。使殘留物 5 溶於約5.9倍容積DMF中，添加1.2當量哌畊-1-甲酸甲酯 HC1鹽與4當量K2C03。於50°C加熱反應混合物16小時。 冷卻反應混合物至RT，添加約29倍容積EtOAc與29倍 容積飽和NH4C1。分離有機層，脫水，濃縮。所得殘留物 於矽膠上利用層析法進行純化，得到6E。 10 實例6步驟5
15 於45psiH2氛圍下，攪拌1當量6E、10重量當量10% Pd/C之MeOH溶液之混合物0.5小時。以N2置換H2氛圍 後，通過矽藻土過濾反應混合物，該矽藻土以MeOH洗滌。 濃縮該MeOH，產生6F之單離。 實例6步驟6
4-(1-(2-氟-3-(3-(6-T 基吡啶-3-基） 脲基）笨基）乙基）哌畊-1-甲酸(S)-甲酯 134 200808321 於RT，N2氛圍下，在1·0當量6F之CH2C12 (約〇·3 Μ) 溶液中，添加1·〇當量5-異氰酸根合-2-甲基吡咬，所得混 合物於RT攪拌〇·5小時。濃縮反應混合物形成殘留物。利 用逆相HPLC (C-18管柱）進行純化，得到呈白色固體之 5 4-(1-(2-氟_3-(3-(6-曱基吼啶-3-基）脲基）苯基）乙基）哌畊 曱酸〇S)-甲酯。MS 416 (M+H)。 實例7步驟1
哌畊-1-甲酸第三丁酯 於烘乾之圓底燒瓶中，裝填哌畊-1-曱酸第三丁酯（1.1 10 當量）、3-硝笨基乙酸（7A，1·〇當量）、EDC (1.2當量）、與 ΗΟΒΤ (1.2當量）。以氮氣沖洗燒瓶，以注射器添加 二甲基曱醯胺（約0.5 Μ 7Α之DMF溶液）與三乙胺（2.0當 量）。於室溫攪拌所得反應混合物隔夜。然後以EtOAc稀 、 釋反應混合物，並以H2〇 4次、1 N KHS04水溶液兩次、 15 飽和NaHC03—次、及鹽液一次進行洗滌。有機層以Na2S04 脫水，過濾，真空濃縮。單離出呈固體（80%)之4-(2-(3-硝 苯基）乙醯基）哌畊-1-甲酸第三丁酯（7B)，不需要進一步純 化直接使用。 實例7步驟2
135 200808321 於4-(2-(3-石肖苯基）乙醯基）σ底〇井-1-甲酸第三丁酯（7b， 1·〇當量）之THF溶液（約0·5 Μ 7Β之THF溶液）中，以注 射器添加硼烷-THF (2.0當量）。回流加熱所得反應混合物2 小時。於冰/水浴冷卻反應混合物下，緩緩添加丨〇% HOAc 5 水溶液。真空濃縮此混合物，使殘留物溶於EtOAc中。將 有機層分配於水間，水層利用添加50% NaOH予以鹼化 (pH〜9)。其有機層接著以飽和NaHC03水溶液兩次及鹽液 一次進行洗滌。有機層以Na2S04脫水，過濾，真空濃縮。 所得4-(3-硝基苯乙基）哌畊-1-甲酸第三丁酯（7C，定量）不 10 需要進一步純化直接使用。 實例7步驟3
於帕爾玻璃套管（parr glass Hner)中裝填4-(3-石肖基苯 乙基）派口井-1-甲酸第三丁酯（7C，ι·〇當量）與曱醇（約〇·2 μ ^ 7C之Me0H溶液）。於此溶液中添加12·5重量當量10% Pd/C於甲醇中之漿狀物。將反應混合物密封於帕爾氫化容 器中’以H2進行3個加壓/減壓循環。於室溫，45 pSi H2 下’令反應進行2·5小時。於反應混合物中裝填12.5重量 ¥重d(〇H)2/C ’此容器以氫氣（45 psi)再加壓。1小時後， 20通過矽藻土墊過濾反應混合物，以m〇h洗滌該矽藻土， 將合併之有機層真空濃縮，得到所需之4-(3-胺基苯乙基） 哌畊-1-甲酸第三丁酯（7D，63%)，不需要進一步純化直接 136 200808321 使用。 實例7步驟4
於4-(3-胺基苯乙基）哌畊-1-甲酸第三丁酯（7D，1.0當 5 量）之THF溶液（約0·3 M 7D之THF溶液）中，逐滴添加5-異氰酸根合-2-曱基吼啶（1.0當量）。攪拌所得反應混合物2 小時。於反應混合物中添加飽和NaHC03水溶液。此混合 物以EtOAc稀釋，分離各層。有機層以飽和NaHC03水溶 液洗滌兩次，以鹽液洗滌一次。有機層以Na2S04脫水， 10 過濾，真空濃縮。於矽膠上進行純化，以 5-12% MeOH/CH2Cl2為梯度溶洗液，得到4-(3-(3-(6-曱基吡啶-3-基）脲基）苯乙基）哌畊-1-甲酸第三丁酯（7E，63%)。 實例7步驟5
4 - (3-(3 - (6-甲基吹啶-3-基)脲基）笨乙基） 派畊-1-甲酸甲酯 15 於4-(3-(3-(6-曱基吼啶-3-基）脲基）苯乙基）哌畊-1-甲 酸第三丁酯（7E，1.0當量）之MeOH溶液（約0·2 Μ 7E之 MeOH溶液）中，添加2 M HC1之二噚烷溶液（約12當量）。 70分鐘後，真空濃縮反應混合物，不需進一步純化直接用 於接續之醯化反應。MS 398 (Μ+Η)。 20 使前一步驟所得HC1鹽（1.0當量）懸浮於THF (約0.15 137 200808321 Μ鹽之THF溶液）中，添加三乙胺（4·0當量）。冷卻反應混 合物至Ot：，逐滴添加氯甲酸曱酯（1.05當量），於RT攪拌 所得反應混合物5分鐘。於反應混合物中逐滴添加飽和 NaHC03水溶液，P遺後添加EtOAc。分離各層，有機層以 5 飽和NaHC03水溶液洗滌一次，以鹽液洗滌一次，以Na2S04 脫水，過濾，真空濃縮。於矽膠上進行純化，以110% MeOH/CH2Cl2為梯度溶洗液，得到4-(3-(3_(6-曱基吡啶-3-基）脲基）苯乙基）哌畊-1-甲酸曱酯。 實例8
1-(3-((4-(己基磺醢基）裱噃-1-基） 甲基）-2-氣苯基）-3 - (6-甲基nt啶-3-基)脲 於1.0當量8A之MeOH溶液（約0·07 M)中，添加2 Μ HC1之二畤烷溶液（約30當量）。70分鐘後，真空濃縮反應 混合物，不需進一步純化直接用於接續之醯化反應。 使前一步驟所得HC1鹽懸浮於THF (約0·05 Μ)中，添 15 加約18當量二異丙基乙胺。冷卻反應混合物至0°C，逐滴 添加約1當量乙磺醯氯，於RT攪拌所得混合物5分鐘。 於反應混合物中添加飽和NaHC03水溶液，隨後添加 EtOAc。分離各層，有機層以飽和NaHC03水溶液洗滌一 次，以鹽液洗滌一次，以Na2S04脫水，過濾，真空濃縮。 20 於矽膠上進行純化，以1-10% MeOH/CH2Cl2為梯度溶洗 液，隨後以1:1丙酮/乙醚研製，得到1-(3-((4-(乙基磺醯基） 哌畊-1-基）甲基）-2-氟苯基）-3-(6-甲基吼啶_3_基）脲。 138 200808321 MS 436 (M+H) 〇 實例9
ο 人c〇Xn Η Η Κ4-氟-3 - (3_(5-甲基異哼嗖〜3一 基）腺基）苄基）旅4-1-甲醚甲磨 RT，N2氛圍下，於約.4當量三光氣之THF溶液（約〇.〇4 5 M)中，添加1當量5-曱基異呤唑-3-胺與2當量異丙基乙 胺之THF溶液（約0·2 Μ胺之THF溶液）。攪拌反應混合物 15分鐘。於此混合物中添加1.0當量9Α之THF溶液（約 0.2 mM 9Α之THF溶液）。攪拌所得混合物1〇分鐘。於反 應混合物中添加飽和NaHC03水溶液，隨後添加EtOAc。 10 分離各層，有機層以飽和NaHC〇3水溶液洗滌一次，以鹽 液洗滌一次，以NajO4脫水，過濾，真空濃縮。於石夕膠 上進行純化，以1-10% MeOH/CHAl2為梯度溶洗液，得到 4-(4·氟-3-(3-(5-曱基異崎0坐-3-基）脲基）节基）σ辰σ井-1-甲酸 甲酯。MS 392 (Μ+Η)。 15 實例10
Me MeOH, SOCI2
OMe 139 200808321 2，6-二氟-3-曱基笨曱酸甲酯 於2，6-二氟-3 -曱基苯 甲酸（10·0克，58.1毫莫耳，ι·〇當量）之無水曱醇（1〇〇毫升） 〇C>谷液中’逐滴添加亞硫醯氯（4.64毫升，63.9毫莫耳， 1.1當量）。回流加熱所得溶液隔夜。令反應混合物冷卻至 5至/JDL後’真空去除溶劑。使產物溶於乙酸乙醋中，以飽和 NaHC03水溶液洗滌。其Et〇Ac層以硫酸鈉乾燥，過渡， 真空濃縮，得到所需酯（9.35克，86%)。
3-(漠甲基）-2,6-二氟苯曱酸曱酯 於2,6·二氟-3·曱 1〇基苯甲酸曱酯（9·35克，50.2毫莫耳，1.0當量）與臭琥 珀醯亞胺（11·6克，65·3毫莫耳，1·3當量）之四氣化碳（230 笔升）至/now谷液中，一次添加呈固體之催化用aibis[(〜200 宅克）。回流加熱所得反應混合物隔夜。令反應混合物冷卻 至室溫後，以飽和NaHC03水溶液洗滌。其水層以二氯甲 ^烷萃取，合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮， 付到14·24克（質量回收率>1〇〇%)未純化之溴化物，不需純 化直接於下一步驟使用。
4_(2,4_二氟_3_(甲氧羰基）苄基）哌畊甲酸第三丁酯 20於3-(溴甲基）-2,6_二氟苯甲酸曱酯（14·24克，名義上為51.2 140 200808321 毫莫耳，1.0當量）與哌畊-1·甲酸第三丁酯 ㈡•丄見，5〇·24 毫莫耳，1·〇當量）之DMF (50毫升）室溫溶液中，添加 體之K2C03 (27·8克，201毫莫耳，4·〇當量）。人^曰固 ’ 7 W件混合 物攪拌隔夜。此反應以EtOAc稀釋混合物，以Η —、 5滌。合併之水層以EtOAc洗滌一次，合併之有機層以食睡 水洗滌一次，以硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮。^行矽ς 層析法（10% - 60% EtOAc/己烷類），得到 4_(2 4-- & 1 " \，一氣-3-(甲 氧幾基）苄基）旅σ井-1-甲酸第三丁醋（兩個步驟為7 7〇克 41.4%) 〇 LCMS m/z (APCI)二 371.2 (Μ+Η) 〇
1) LiOH, THF, MeOH
4-(3-(疊氮幾基）-2，4-二I苄基）旅-甲酸第三丁醋 於4-(2,4-二氟-3-(甲氧羰基）苄基）哌畊甲酸第三丁醋 (2.0克，5.4毫莫耳，〗.〇當量）之THF(5〇毫升）室溫溶^ 中，添加UOH (249毫克，5.94毫莫耳，當量）之水（5 ^毫升）溶液。攪拌所得混合物隔夜。真空濃縮所得曱酸鋰 鹽’不需純化直接於下一步驟使用。使該鋰鹽懸浮於二今 烧（50毫升）中，添加呈固體之矿羥基琥珀醯亞胺（652毫 克’ 5·67宅莫耳，ι·〇5當量）與DCC (1·28克，6.21毫莫耳， 1 · 15當量）。攪拌反應混合物2天後，於其内裝填疊氮化鈉 (340毫克，5.4毫莫耳，1〇當量）’然後攪拌隔夜。過濾 所传固體’以DCM洗滌。使有機層通過石夕膠塞狀物，真 空濃縮，得到4-(3-(疊氮羰基）-2,4-二氟苄基）哌畊-1-甲酸 141 200808321 第三丁酯（2·52克粗產物），不需純化直接於下一步驟使用。
4-(2,4_二氟-3-(3-(6-甲基吼啶-3-基）脲基）苄基）哌畊 -1·曱酸第三丁酯 於室溫，攪拌4-(3-(疊氮羰基）-2,4-二 5氟苄基）哌畊-1-甲酸第三丁酯（2.52克，名義上為5·4毫莫 耳，1.0當量）與6-甲基吡啶-3-胺（389毫克，3.6毫莫耳， 0.66當量）之7毫升DMF溶液72小時，其後，此反應混合 物以EtOAc稀釋，並以水重複洗滌。其EtOAc層以飽和 NaHC03水溶液及食鹽水洗務後，以硫酸納乾燥，過遽， 10真空濃縮。進行逆相層析法，得到4-(2,4-二氟-3_(3-(6_甲 基吡啶-3-基）脲基）苄基）哌畊-1-曱酸第三丁酯（4個步驟為 800 毫克，32%)。LCMS m/z (APCI)二 462·2 (M+H)。 1)HQ, MeOH,
4·(2,4-二氟-3-(3-(6_甲基吼啶_3_基）脲基）节基）哌畊 15 -1-曱酸曱酯 於4-(2,4-二氟-3-(3-(6-曱基吼咬-3-基）脲基） 苄基）σ底σ井-1-曱酸第三丁酯（790毫克，1·71毫莫耳，ι·〇當 量）之MeOH (5毫升）溶液中，以注射器添加HC1(4.0 Μ之 二畤烷溶液，4·5毫升，17毫莫耳，1〇當量）。30分鐘後， 真空濃縮反應混合物。然後使所得固體懸浮於DCM (20毫 142 200808321 升）中，以注射器添加氯甲酸甲酯（158微升，2·05毫莫耳， 1·2當量）與Et3N (716微升，5.13毫莫耳，3.0當量）。令反 應混合物於室溫攪拌1·5小時，接著藉添加飽和NaHC〇3 水溶液終止反應。分離有機層，以硫酸鈉乾燥，利用製備 5 性薄層層析法（10% MeOH/DCM)進行純化，得到4·(2,4-二 氟-3-(3-(6-甲基°比咬-3·基）脲基）节基）派σ井-1-甲酸甲酷 (275 毫克，38%)。LCMS m/z (APCI) = 420·2 (Μ+Η)。 實例11
Me
1)HCI, MeOH, 二吟烷
1-(2-氟-3-((4-(甲基石黃醯基）u辰 畊-1-基）甲基）笨 基）_3_(6甲基吡啶基）脲於4-(2-氟_3_(3-(6-甲基吡咬 -3-基）脲基）苄基）哌α井_1_甲酸第三丁酯（13克，2·9毫莫耳， 1.0當量）之MeOH (10毫升）溶液中，以注射器添加HC1 (4 〇 15 Μ之二崎烧溶液，10毫升，4〇毫莫耳，13.8當量）。30分 鐘後，真二 >辰細反應此合物。然後使所得固體懸浮於Τηρ (1〇毫升）中，以注射器添加甲磺醯氣（22〇微升，2·9毫莫 耳，1·〇當量）與DIPEA(2.〇毫升，η·5毫莫耳，4 〇當量）'。 令反應混合物於室溫攪拌〇·5小時，接著藉添加飽和 143 200808321
NaHC03水溶液終止反應。分離有機層，以硫酸鈉乾燥， 於矽膠上利用急驟層析法（1%·1〇〇/0 MeOH/DCM)純化，得 到1-(2-氟-3-((4-(甲基磺醯基）哌畊-1-基）甲基）苯基）-3-(6-曱基吡啶-3_基）脲（930 毫克，76%)。LCMS m/z (APCI)= 5 422.2 (M+H) 〇 實例12
4-(2•鼠-3-(3-(2 -甲基°比咬-4 -基）脲基）节基）旅_-1_甲 10 酸第三丁酯 於三光氣（959毫克，3·24毫莫耳，〇·35當 量）之THF (45毫升）（TC溶液中，經由插管以大約20分鐘 緩緩添加4-(3-胺基-2-氟苄基）哌畊-1-曱酸第三丁酯（2 86 克’ 9·25毫莫耳，1.0當量）與DIPEA(3.2毫升，18.5毫莫 耳’ 2.0當量）之THF (25毫升）溶液。此溶液於（TC再授摔 15 15分鐘’接著添加4-胺基-2-甲基吡啶。於室溫攪拌72小 時後，以EtOAc稀釋反應，以飽和NaHC〇3水溶液及食鹽 水洗條，以硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮。利用逆相製備 性HPLC進行純化，得到4-(2-氟-3-(3-(2-甲基吡啶_4•基） 脲基）苄基）哌畊_1_甲酸第三丁酯〇·77克，43%)〇LCMS m/z 200808321 (APCI) = 444·3 (M + H) 〇
BocN"^| 〇 r^N 丄 H μΐ
1) HCl MeOH 二®?烧 2) EtS02CI，Et3N DCM
10 15 1-(3-((4-(乙基磺酿基）派畊+基）甲基）_2_氟苯 基）_3_(2_曱基啦唆_4_基）脲於4_(2_氟-3_(3、(2_甲基啦咬 -4-基）脲基）苄基）哌畊-1-甲酸第三丁酯（6〇〇毫克，1 35毫 莫耳，1·〇當量）之MeOH (3毫升）溶液中，添加hci (2 之二$烧溶液，3毫升，12毫莫耳，8·9當量）。i小時後， 真空去除溶劑。於此殘留物中添加DCM (1〇毫升）與Et3N (875微升，6·28毫莫耳，4·65當量），將所得溶液/分成兩 等份。於所得溶液中以注射器逐滴添加乙磺醯氣（9Q微升， 0.95毫莫耳，L4當量）。30分鐘後，藉添加飽和如狀〇3 水溶液終止反應。此反應以Et0Ac稀釋，以飽和NaHC〇3 水溶液洗滌兩次，以食鹽水洗滌一次。以硫酸鈉乾燥此溶 液’過濾，真空濃縮。利用逆相製備性HPLC進行純化， 得到M3-((4-(乙基磺醯基）哌畊小基）甲基）_2_氟苯 基）_3_(2_甲基吡啶·4-基）脲（267 毫克，90%)。LCMS m/z (APCI) = 436·2 (M + H) 〇 實例13 叉
MeO
Me 145 200808321
1) HQ, MeOH 二炫
2) MeOCOCI, Et3N DCM 4-(2-氣-3-(3-(2 -甲基σ比咬_4 -基）腺基）> 基）旅甲 酸酯 於4-(2-氟_3-(3-(2-甲基吼啶-4-基）脲基）苄基）哌畊 -1-曱酸第三丁酯（600毫克，1.35毫莫耳，1.0當量）之MeOH 5 (3毫升）溶液中，添加HC1 (4V之二崎烷溶液，3毫升，12 毫莫耳，8.9當量）。1小時後，真空去除溶劑。於此殘留 物中添加DCM (10毫升）與Et3N (875微升，6.28毫莫耳， 4.65當量），將所得溶液分成兩等份。於所得溶液中以注射 器逐滴添加氯曱酸甲酯（75微升，0.95毫莫耳，1.4當量）。 10 30分鐘後，藉添加飽和NaHC03水溶液終止反應。此反應 以EtOAc稀釋，以飽和NaHC〇3水溶液洗蘇兩次，以食鹽 水洗滌一次。以硫酸鈉乾燥此溶液，過濾，真空濃縮。利 用逆相製備性HPLC進行純化，得到4-(2-氟-3-(3-(2-甲基 吡啶_4_基）脲基）苄基）哌畊-1-甲酸甲酯（201.3毫克，77%)。 15 LCMS m/z (APCI)二 402·2 (M+H) 〇 LCMS m/z (APCI)= 402·2 (M+H) 〇 實例14
146 200808321 1)HQ, MeOH, 二"I炊
2) 4-N02Ph)COCI, Me TEA, DCM 3) 4»羥基四氫吡喃, NaH, DMF
Ο^Ί O
CU^〇rMe I Η H 4-(2-^-3_(3-(6-曱基°比咬-3-基）脈基）节基）娘命-l-甲 酸四氫-2Η-σ比喃-4-醋 於4-(2-氟-3-(3-(2 -曱基σ比唆-4-基） 脲基）苄基）哌畊-1-曱酸第三丁酯（1.0克，2.26毫莫耳，1.0 5 當量）之MeOH (10毫升）溶液中，添加HC1 (4Ν之二畤烷溶 液，10毫升，40毫莫耳，17.7當量）。攪拌此混合物30 分鐘，然後真空去除溶劑。使殘留物懸浮於無水DCM (20 毫升）與Et3N (1.64毫升，11.79毫莫耳，5·2當量）中。於 所得混合物中添加氯甲酸4-硝基苯酯（500毫克，2.49毫莫 10 耳，1.1當量）。攪拌所得溶液30分鐘，以DCM稀釋，以 NH4C1水溶液及食鹽水洗滌，真空濃縮。將所得殘留物分 成三等份供接續衍生化用。於4-羥基四氳吡喃（190微升， 2毫莫耳，2·65當量）之溶液中，添加NaH (於礦物油中之 60%分散體120毫克，3.0毫莫耳，4當量），攪拌10分鐘 15 後，添加活化之胺甲酸酯至反應混合物中，於室溫攪拌反 應隔夜。小心添加水抑制過量之NaH，此反應混合物以乙 酸乙酯稀釋。其有機層以水重複洗滌，以食鹽水洗滌一次， 以硫酸鈉乾燥，真空濃縮。利用製備性逆相HPLC進行純 化’得到4-(2 -氣- 3- (3-(6 -曱基σ比咬-3-基）脈基）节基）旅〇井-1 _ 20 甲酸四氫-2Η-吡喃-4-酯（140 毫克，39%)〇LCMS m/z (APCI) 二 472·2 (M+H) 〇 147 200808321 實例15
1) Bo〇2〇, Et3N, DCM 2) CbzCI, Et3N, DCM 3) HCI, MeOH,二畤烷
2-甲基哌畊-1-甲酸（及)-苄酷 於甲基哌畊（5.0 克，50毫莫耳，1.0當量）之無水DCM (200毫升）之0°C溶 液中，以注射器添加三乙胺（21毫升，150毫莫耳，3當量）。 接著以1小時時間，添加呈無水DCM (100毫升）溶液之 Boc20 (10.4克，47·4毫莫耳，0·95當量）溶液。於0°C再 攪拌15分鐘後，於室溫攪拌反應混合物30分鐘。然後以 10 飽和NaHC03水溶液及食鹽水洗滌反應混合物。所得DCM 溶液以硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮，不需純化直接於下 一步驟使用。使殘留物溶於無水DCM (50毫升）中，以注 射器添加Et3N (21毫升，150毫莫耳，3當量）。於此室溫 溶液中以注射器逐滴添加CbzCl (8.4毫升，60毫莫耳，1.2 15 當量）。於室溫攪拌30分鐘後，此混合物藉添加飽和 NaHC03水溶液終止反應。此溶液以飽和NaHC03水溶液 再洗滌一次，以1 N KHS04洗滌兩次及以食鹽水洗滌兩 次。其DCM層以硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮。使所得 殘留物溶於MeOH (100毫升）中，逐滴以注射器添加HC1 (4 20 N之二噚烷溶液，150毫升，600毫莫耳，12當量）。2小 148 200808321 時後，真空濃縮反應混合物。於所得固體中添加EtOAc與 1 N NaOH。其水層以EtOAc萃取兩次，合併有機層，以 食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮，得到2-甲 基哌畊-1-甲酸(/〇-苄酯（5.3克，45%)。
4-(3·胺基-2-氟苄基）-2-曱基旅呼·ΐ-甲酸（及)_苄酯 5 10 於2-曱基旅。井-1-曱酸（/?)_苄酯（ι·7克，7.2毫莫耳，1.〇當 量）與3-胺基-2-氟苯甲醛（1.0克，7.2毫莫耳，lo當量）之 THF (10毫升）室溫溶液中，一次添加呈固體之NaHB(OAc)3 (3·84克，18.1毫莫耳，2·5當量）。於室溫攪拌15小時後， 如LCMS所測定，反應完全。小心添加飽和NaHC03水溶 液以抑制殘留還原劑，此混合物以EtOAc稀釋。分離諸層， 有機層以飽和NaHC〇3水溶液及食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾 燥’真空濃縮’得到4_(3_胺基-2-氟节基）_2_甲基旅σ井·ΐ-甲酸（/?)_苄酯（2·8克，>100%質量回收率）。此物質不需純 化直接使用 LCMS m/z (APCI) = 358·5 (Μ+Η)。
就-3-(3-(6-曱基σ比淀_3_基）脲基）节基）_2_曱基σ底 畊_1_曱酸(if)-苄酯 於4-(3-胺基-2-氟苄基）_2_曱基哌畊 2〇 ―1·甲酸（/?)-苄酯（250毫克，0·70毫莫耳，；!·〇當量）之無水 149 200808321 THF(3毫升）室溫溶液中，添加5_異氰酸基_2_曱基吡啶（94 毫克，0·70笔莫耳，1〇當量）。丨小時後，如lcms所測 定，反應完全。此反應以飽和NaHc〇3水溶液及食鹽水洗 滌，以硫酸鈉乾燥，真空濃縮。進行急驟層析法（2% _丨〇% M/OH/DCM)，得到4.(2氟_3_(3咖甲基〇比咬_3_基）脈基） 苄基）-2-甲基哌畊曱酸（及)_苄酯（244毫克，71%)。 m/z (APCI) = 492·2 (M+H) 〇
Cbz〇^xwXr y I ·2,「u〜,ivieun 2) 4-NOrPhOCOCI, Me Et3N, THF Μβ 3)吖丁啶
Me 10 (i?M-(3-((4-(吖丁啶4-羰基甲基哌畊q•基）甲 基）_2_氟苯基）-3-(6-曱基吼啶-3-基）脲 於4-(2_氟 -3-(3-(6-曱基吡啶_3_基）脲基）苄基）_2_甲基哌畊_丨_甲酸 (斗节醋（7.0克，14·3毫莫耳，1·0當量）之Me〇H(50毫升） >谷液中，添加10% pd/c (大約5克）。攪拌所得懸浮液，使 用氣球與針引入氫氣。丨小時後，如LCMS所測定，反應 完全。通過矽藻土墊過濾混合物，以另外之甲醇洗滌矽$ 土墊。真空濃縮該混合物，使2·55克（714毫莫耳）所得殘 留物溶於無水THF(35毫升）中。於此室溫溶液中添加玢山 (4·1耄升，28·6毫莫耳，4·0當量），隨後添加氯甲酸私硝 基笨醋（1·58克，7·85毫莫耳，當量）。15分鐘後，根 康CMS之判斷，反應完全。以注射器添加σ丫丁咬（5%微 升，7.85耄莫耳，υ當量）。}小時後，以注射器添加另 外之竹咬（265微升，3·9毫莫耳，〇·5當量）與以小（5的 150 20 200808321 微升，3·6毫莫耳，0.5當量），加熱反應混合物至60°C隔 仪。令反應冷卻至室溫’真空去除溶劑。使殘留物溶於 EtOAc中’以1 N NaOH洗滌三次，以食鹽水洗蘇一次。 然後以硫酸鈉乾燥有機層，過渡，真空濃縮。於石夕膠上進 5 行急驟層析法（20% MeOH/DCM)，得到呈白色泡沫物之 (7?)-1-(3-((4-(吖丁啶-1-羰基）-3-甲基哌畊-1-基）曱基）·2_氟 苯基）-3-(6-甲基吡啶-3-基）脲（885毫克，28%)。LCMS m/z (APCI)二 441·2 (M+H) 〇 實例16
4-(2-氟-3-(3-(2-甲基吼啶_4_基）脲基）苄基）_2_甲基哌 畊-1-甲酸〇/?)-苄酯 於三光氣（150毫克，〇·50毫莫耳， 0·35當量）之THF (15毫升）〇°C溶液中，以大約15分鐘時 15間，經由插管緩缓添加4_(3-胺基_2_氟苄基）-2-甲基哌4-1-曱酸⑻-苄酯（500毫克，1.4毫莫耳，1〇當量）與DIPEA (485 微升，18.5毫莫耳，2.0當量）之THF (15毫升）溶液。此溶 液於0°C再攪拌20分鐘，接著添加4 _胺基-2-曱基吼咬。 於室溢擾拌隔夜後，以EtOAc稀釋反應，以飽和NaHC03 2〇 水溶液及食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮。 200808321 利用逆相製備性HPLC進行純化，得到4·(2备3 基吼咬-4-基）脲基）节基）_2_甲基派口井切g__节醋⑽ 耄克 ’ 27%)。LCMS m/z (APCI) = 492.3 (M+H)。
1) H2, Pd/c, MeOH 2) MeOCOCI,
〇 广N Et3N, DCM 人卜Me ~-* 5 4-(2-氟_3_(3_(2_甲基吼啶-4-基）脲基）节基甲基哌 畊小甲酸W-甲酉旨於4-(2-氟-3-(3|甲基吼唆I基）脲 基）苄基）-2-甲基哌畊—丨-甲酸（7?)_苄酯〇9〇毫克，〇·39毫莫 耳’1.0 #里）之MeOH (20毫升）溶液中，添加1〇% pd/c (大 約1 〇〇耄克）。攪拌所得懸浮液，使用氣球與針引入氫氣。 10 1小時後，如LCMS所測定，反應完全。通過矽藻土墊過
濾混合物，以另外之甲醇洗滌矽藻土墊。真空濃縮該混合 物，使所知殘留物溶於無水( 1 〇毫升）中。以注射器 於此室溫溶液中添加EtsN (167微升，1·2毫莫耳，3.0當 量）’隨後添加氣甲酸甲酯（46微升，〇·6〇毫莫耳，ι·5當 ί -虿）。10分鐘後，藉添加甲醇終止反應混合物。真空去除 浴劑’混合物利用製備性TLC (〇·5〇/〇 Et3N/7% Me〇H/92.5% DCM)進行純化，得到4-(2_氟-3-(3-(2-曱基吡啶-4-基）脲基） 节基）-2·甲基旅畊」-甲酸(及)_曱酯（85·9毫克，5〇0/〇)。[CMS m/z (APCI)二 416·3 (Μ+Η) 〇 20 實例17 以類似上述代表性化合物之方法合成下述化合物： 152 200808321 質譜數據 化合物名稱 347 (M+H) N-ws rrfmt Π- "" 咣啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]甲氧基-N-甲基甲随胺 382 (M+H) N-[3-({[(二甲胺基)磺醢基]甲胺基}甲基-氣苯 咣啶基胺基）甲醯胺 396 (M+H) N-[3-({[(二甲胺基)磺酿基]甲胺基丨甲基)-5-氟苯基][(6-甲基（3-咕啶基））胺基]甲醯胺 381 (M+H) N-(3-{[(乙基磺醢基）甲胺基]甲基卜5-氟苯基）K6-甲基(3- _ 吡啶基））胺基]甲醢胺 388 (M+H) 4-({3-氟-5-[(3- — 吼啶基胺基）羰胺基]苯基}甲基）哌畊甲酸甲酯 422 (M+H) Ν - (3-{[4-(乙基磺醢基）哌畊基]甲基}-5-1苯基）(3- 一 咣啶基胺基）甲醢胺 402 (M+H) 4 - [(3-氟 一5-{[(6-甲基(3- 咕啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基1哌畊甲酸甲酯 436 (M+H) N-(3_U4-(乙基磺醢基)哌畊基]甲基卜5-氟苯基）[(6-甲基(3- ~' 吡啶基））胺基]甲醢胺 451 (M+H) N-|>({4-[(二甲胺基)磺醢基]哌畊基丨甲基)-5-氟苯基][(6 -甲基(3-咕啶基））胺基]甲醢胺 437 (M+H) N-[3 -（{4-[(二甲胺基)磺醢基]哌畊基丨甲基)_5-氟苯基](3-吡啶基胺基）甲醢胺 454 (M+H) N-[3_({4-[(—甲胺基)磺醯基]哌畊基}甲基)- 5-氟苯基JL(4- — 一 氟笨基）胺基]甲醢胺 405 (M+H) 4-[(3-氟-5-ί[(4- ~~ ~ 氟苯基）胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯 439 (M+H) Ν-(3 - {[4-(乙基磺鏟基)哌畊基]甲基}-5-氟苯基）L(4-氟苯基)胺基]甲醢胺 388 (M+H) 4-（{4-氟-3-[(3- — 吡啶基胺基）羰胺基]苯基丨甲基）哌4甲酸甲酯 437 (M+H) N-[5 -（{4-[(二甲胺基)磺醢基]哌畊基}甲基)-2-氟苯基](3 - '~ 吡啶基胺基）甲醢胺 436 (M+H) N-(5-{[4-(乙基磺醢基)哌畊基]甲基卜2-氟苯基）[(6-甲基(3- "~ 吡啶基））胺基]甲醢胺 422 (M+H) N-(5-{[4-(乙基磺醢基)哌畊基]甲基卜2-氟笨基）（3- — 吡啶基））胺基]甲醢胺 451 (M+H) N - [5-({4-[(二甲胺基)磺醢基]哌畊基丨甲基)-2-氟冢基][(6 ---~ 甲基（3-nb啶基））胺基]甲醢胺 402 (M+H) 4一[(4-氟_3 {[(6 甲基(3— 吡啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯 153 200808321 質譜數據 化合物名稱 386 (M+H) N - {3-[(4-乙醢基裱畊基）甲基]- 5-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲醯胺 422 (M+H) N-(5-氟-3-{[4-（甲基磺醢基)哌畊基]甲基}苯基）[(6-甲^(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 450 (M+H) N-[5-氟-3-({4-[(甲基乙基)磺鑲基]哌畊基}甲基）苯基][&-甲基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺 416 (M+H) N-(5-氟-3-{[4-(2-Τ氧乙醭基)哌畊基]甲基}苯基）[(6-_基(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 450 (M+H) Ν -(5-氟-3-{[4-(丙基磺醢基)哌4基]甲基}笨基）[(6-甲基(3- _ 响咬基））胺基]甲酸胺 439 (Μ 十 Η) Ν-[3-({4-[(1Ε)-1-(二甲胺基)-2-氰基-2-氮雜乙烯基]哌峤基}甲基)-5-氟苯基][(6-甲基（3-吼啶基））胺基]甲醢胺 380 (M+H) .{5-氟-3-[(5-〒基-1,1-二酮基-(1，2,5-噻二唑啶-2-基））甲基]苯基Κ3-咐•啶基胺基）甲醯胺 _ 394 (M+H) Ν-{5-氟-3-[(5-甲基-1,1-二酮基-（1, 2, 5-噻二唑啶-2-基））甲基]苯基}[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]甲醢胺 397 (M+H) Ν-{5-氟-3-Κ5-甲基-1,1_ 二酮基-（1，2,5-噻二唑啶-2 -基））甲基]苯基} [(4-氟苯基)胺基]甲醢胺 402 (M+H) 4-[(2-氟一 5-{[(6-甲基(3- 吡啶基））胺基1羰胺基}苯基）甲基1哌畊甲酸甲酯 436 (M+H) N-(3-{[4-（乙基磺醮基)哌畊基]甲基}-4-氟苯基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺 451 (M+H) N-[3-（{4-[(二甲胺基)磺醯基]哌畊基}甲基)-4-氟苯基][(6-甲基（3-吼啶基））胺基]甲醢胺 388 (M+H) 4-（{2-氟-5-[(3- 吡啶基胺基）羰胺基]苯基}甲基）哌畊甲酸甲酯 422 (M+H) N - (3-{ [4-(乙基項醯基)哌畊基]甲基}-4-氟苯基）（3-吡啶基胺基）甲醢胺 437 (M+H) N-[3-({4-[(二甲胺基)磺醢基]哌畊基}甲基)-4-氟苯基](3-吡啶基胺基）甲醢胺 370 (M+H) 4-({3-[(3- 吡啶基胺基）羰胺基]苯基}甲基)哌畊甲酸甲酯 404 (M+H) N -（3 - {[4-（乙基磺醢基)哌畊基]甲基}苯基）（3-吡啶基胺基）甲醢胺 418 (M+H) N-(3-{ [4-（乙基續釀基)哌畊基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-~" 吡啶基））胺基]甲醯胺 384 (M+H) 4—[(3 - {[(6-甲基-3— 吡啶基）胺基]羰胺基}苯基）f基]哌畊T酸甲酯 419 (M+H) Ν-[3-({4-[(二甲胺基)磺醢基]哌畊基}甲基)苯基](3-吡啶基胺基）甲醮胺 433 (M+H) Ν-[3-({4-[(二甲胺基)磺醢基]哌畊基}甲基）苯基][(6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 341 (M+H) Ν- {5-氟-3- [ (3 -甲基-2-酮基咪唑啶基）甲基]苯基} (3-**Λ咬基胺基）甲酸胺 154 200808321 質譜數據 ------- 化合物名稱 355 (M+H) N-{5-氟-3-[(3-甲基-2-8¾基咪唑啶基）甲基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基））胺基1甲醢胺 358 (M+H) N-{ 5-氟-3-[ (4-甲基-3-酮基哌畊基）甲基]苯基} (3-吡啶基胺基）甲醢胺 343 (M+H+) N- [ 3-氟-5-(哌啶基甲基）苯基][(6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲醯胺 329 (M+H+) N- [ 3-氟-5-(哌啶基甲基）苯基J (3-吡啶基胺基）甲醢胺 __ 481(M+H+) N-[3-({(3S)-4-[(二甲胺基)磺醯基]-3-(甲氧甲基)哌畊基丨甲基)-5-氟苯基](3 - 吡啶基胺基）甲醢胺 __ 466 (M+H) N-(3-{ [(3S)-4-(乙基磺醯基)-3-（甲氧甲基)裱畊基]甲基卜5-氟苯基）（3-咕啶基胺基）甲醢胺 432 (M+H) (2S)-4-U5-氟-3-[(3-吼咬基胺基)羰胺基]苯基}〒基)-2- (甲氧甲基)哌畊甲酸甲酯 ___ 495 (M+H) N-[3-({(3S)-4-[(二甲胺基)磺醢基]-3-(甲氧甲基)哌畊基丨甲基)-5-氟苯基][(6-甲基(3- 吡啶基））胺基]甲醢胺 __ 480 (M+H) N-(3-{ [(3S)-4-(乙基磺醯基)-3-（甲氧甲基)哌畊基]甲基}-5-氟苯基）[(6-甲基(3-吼啶基））胺基]甲醢胺 446 (M+H) (2S)-4-[ (5-氟-3-{ [ (6-甲基(3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]-2- (甲氧甲基）哌畊甲酸甲酯 ___ 345 (M+H) N - [5-氣-3~~(嗎嘛-4-基甲基）苯基][(6-甲基(3- 吡啶基））胺基]甲醯胺 __ 331 (M+H) N-[5-氟-3-(嗎啉-4-基甲基）苯基](3-咣啶基胺基）甲醢胺 393 (M+H) N-{3-[(1，1-二酮基-(1，4-噻哇全氫因-4-基））甲基]-5-氟苯基}[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醢胺 379 (M+H) N-{3-[(1，1-二酮基-(1，4-噻嗤全氫因-4-基））甲基]-5 -氟苯基K3-吡啶基胺基）甲醢胺 358 (M+H) N-{5-氟-3-[(4-甲基哌畊基）甲基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 344 (M+H) PH 5-氟-3- [ (4-甲基哌畊基）甲基]苯基} ( 3-咣啶基胺基）甲醢胺 451 (M+H) N-{3-[((3S)-3-{[(二甲胺基)磺醢基]甲胺基}吨咯啶基）甲基]-5-氟苯基}(3 - nb啶基胺基）甲醮胺 436 (M+H) N-[3 -（{(3S)-3-[(乙基磺醢基）甲胺基]此咯啶基}甲基)-5-氟苯基} (3-咣啶基胺基）甲醢胺 402 (M+H) N-[(3S)-l-({3-a-5-[(3- 啶基胺基）羰胺i]苯▲}甲基）吡咯咬-3-基]甲氧基-N-甲基甲醯胺 465 (M+H) N-{3-[((3S)-3-{[(二甲胺基)磺醢基]甲胺基丨吼咯啶基）甲基]-5-氟苯基}[ (6-甲基(3-吡啶基））胺基1甲醢胺 450 (M+H) N-[3-({(3S)-3-[(乙基磺醢基）甲胺基]咕咯啶基丨甲基)-5-氟苯基][(6-甲基（3-吼啶基））胺基1 f醢胺 155 200808321 質譜數據 化合物名稱 416 (M+H) N - {(3S)-1 - [(3-氟-5- {[(6-甲基(3-咬基））胺基]幾胺基}苯基）甲基]咐*略咬-3-基}甲氧基-N-甲基甲醯胺 421 (M+H 十） Ν-(5-氟_3-Γί4-(甲基磺醢基)哌啶基]甲基丨苯基）[(6-甲基(3-吡啶基））胺基]曱醢胺 407 (M+H+) Ν-(5-氟-3-{[4-（甲基磺醣基)哌啶基]甲基}笨基）（3-吡啶基））胺基]甲醢胺 423 (M+H) N-(3 - {[4-(乙基橫醢基)哌畊基]甲基丨-5 -氟笨基）（嘧啶-5-基胺基）甲醯胺 438 (M+H) N-[3-（{4-[(二甲胺基)磺醯基]哌畊基}甲基)-5-氱笨基](嘧啶-5-基胺基）甲醯胺 401 (M 十 H) 1-[(3-氟-5—U(6—甲基(3- 吡啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌啶-4-甲酸甲酯 387 (M+H) 1-（{3-氟-5 - [(3 - 吡啶基胺基）羰胺基]苯基}甲基)哌啶-4-甲酸甲酯 392 (M+H) 4-[ (3-氟-5- {[ (5-甲基異哼味-3-基)胺基1羰胺基}苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯 441 (M+H) N-[3-({4-[(二甲胺基)磺醢基]哌畊基}甲基)_5-氟苯基][(5-甲基異哼唑-3-基）胺基]甲醢胺 426 (M+H) N-(3-{[4-(乙基磺醢基)哌畊基]甲基卜5_氟笨基）[(5-甲基異哼嗤-3-基）胺基]甲醯胺 465 (M+H) ({5-[((3R)-3-{[(二甲胺基)磺醢基]甲胺基}哌啶基）甲基]-3-氟苯基丨胺基)- N-(3-吼啶基）甲醢胺 450 (M+H) {[5-(丨（3R)-3-[(乙基磺釀基）甲胺基]哌啶基}甲基)-3-氟笨基]胺基}-N-(3-吼啶基）甲醢胺 416 (M+H) N-[(3R)-1-({5-氟-3-[(N-(3-nb啶基）胺甲醢基)胺基]苯基}甲基）（3-旅啶基）]甲氧基-N-甲基甲醢胺 479 (M+H) ({5_[((3R)_3-{[(二甲胺基)磺醢基]甲胺基丨哌啶基）甲基]-3-氟苯基}胺基)-N-(6-甲基(3-吼啶基））甲醢胺 464 (M+H) {[5-({(3R)-3-[(乙基磺醢基）甲胺基]哌啶基}甲基)-3-氟苯基]胺基卜N-(6-甲基（3-啦啶基））甲醢胺 430 (M+H) N-K3R) -1-[(5-氟-3-{[N - (6-甲基(3- 吡啶基））胺甲醢基]胺基}笨基）甲基](3-旅啶基）丨甲氧基-N- 甲基甲醢胺 378 (M+H) 4-({3-氟-5-L(異呤喳-3 - 基胺基）羰胺基]笨基丨甲基）哌畊-4-甲酸甲酯 412 (M+H) N-(3-{[4-(乙基磺醢基)哌畊基]甲基卜5-氟笨基)（異崎唑_3-基胺基）甲醢胺 一_ 427 (M+H) N-[3-({4 - [(二甲胺基)磺醢基]哌畊基丨甲基)一5- 氟笨基1(異呤唑-3-基胺基）甲醯胺 ___ 450 (M+H) N-[5-氟-3-({4-[甲基（甲基磺醯基）胺基]哌啶基丨甲基）苯基][(6-甲基（3吡啶基））胺基]甲醢胺 462 (M-H) N-[3-({4-[(乙基磺醯基）甲胺基]哌啶基丨甲基)一5一氟苯基][(6一 甲基（3-吡啶基））胺基]甲醢胺 ____-一一 156 200808321 質譜數據 化合物名稱 479 (M+H) Ν-{3 - [(4 - {[(二甲胺基)磺醯基]甲胺基}哌啶基）甲基]- 5_ 氟苯基丨[(6-甲基（3-吡啶基））胺基1甲醮胺 430 (M+H) N-{1-[(3-氟一 5-{ [(6-甲基(3- 吹啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基](4-哌啶基）}甲氧基-N-甲基甲醯胺 414 (M+H) 心{1-[(3-氟-5-{[(6-甲基(3- 吼啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基](4-哌啶基）}-N- 甲基乙醢胺 403 (M+H) 4-[ (3-氟-5-{[(2-甲基嘧啶-5-基)胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊？酸蘩_ 436 (Μ十Η) N-[5-氟-3-U4-[甲基（甲基磺醢基)胺基]哌啶基}甲基)苯基](3-吡啶基胺基）甲醢胺 448 (Μ+Η) N-[3-({4-[(乙基磺醢基）甲胺基]哌啶基}甲基)-5-氟苯基](3-咣啶基胺基）甲醢胺 465 (Μ+Η) N - {3-[(4-丨[(二甲胺基)磺醭基]甲胺基}哌啶基）甲基]-5-氟苯基} (3-吡啶基胺基）甲醢胺 416 (Μ+Η) N-[1-({3-氟-5-[(3-吼啶基胺基）羰胺基]笨基丨甲基）（4 -哌啶基）]甲氧基-N-甲基甲醢胺 400 (Μ+Η) N-[l-({3-氟-5-[(3-峨啶基胺基）羰胺基]笨基}甲基）（4-哌啶基）]-N-甲基乙醢胺 453 (Μ+Η) N-[5-氟-3-({4-[甲基（甲基磺醢基）胺基]哌啶基}甲基）苯基][(4-氟苯基）胺基]甲醢胺 467 (Μ+Η) N-[3-(丨4-[(乙基續瘙基）甲胺基]哌啶基丨甲基)-5-氟苯基][(4-氟笨基）胺基]甲醢胺 _ 482 (Μ+Η) N-{3 - [(4-{[(二甲胺基)磺醢基]甲胺基}哌啶基）甲基]- 5-氟苯基} [(4-氟苯基)胺基]甲醢胺 433 (Μ+Η) N-U-[(3-氟-5-{[(4-氟苯基）胺基]羰胺基}苯基）甲基](4-哌啶基）1甲氧基-N-甲基甲醯胺 417 (Μ+Η) Ν-{1-[(3-氟-5-U(4-氟苯基)胺基]羰胺基}苯基）甲基](4-哌啶基M-N-甲基乙醣胺 472 (Μ+Η) (第三 丁氧基)- N-{ Η (3-氟-5-{ [ (6-甲基(3-nb啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基](4-哌啶基）}-Ν-甲基甲醢胺 458 (Μ+Η) (第三丁氧基)-N-[l-({3-氟-5-[(3-吨啶基胺基）羰胺基]苯基丨甲基）（4-哌啶基）]- Ν-甲某甲醯胺 475 (Μ+Η) (第三 丁氧基)項-{1-[(3-氟-5-{[(4- 氟苯基）胺基]羰胺基丨苯基）甲基](4_哌啶基）}_Ν - 甲基甲醢胺 371 (Μ+Η) Ν-(5-氟-3-丨U-(甲胺基)哌啶基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 356 (Μ+Η) Ν—(5一氟一3一丨[i-(甲胺基)哌啶基]甲基丨苯基）(3-吼啶基胺基）甲醯胺 _ _____ 378 (Μ+Η) 4-({4-氟_3—[(1，3-*4吐-2- 基胺基）羰胺基]茉基1甲基)哌畊甲酸甲酯 157 200808321 質譜數據 化合物名稱 392 (M+H) 4-[ (4-氟-3-U (5-甲基異 $ 唑-3- " ----— 基)胺基]羰胺基丨苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯 403 (Μ十Η) 4 [(4氟3 {[(2-甲基咬咬-5- -基)胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯 391 (M-hH) 4 [(4氟3 {[(1-甲基吼吃-3- 基)胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯 391 (Μ·Η) 1 一[(3-氟—5- {[(6-甲基(3- -- 吡啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基]哌啶-4-甲酸 379 (Μ-Η) 1-（{3_氟-5-[(3-吡啶基胺基)羰胺基]笨基丨甲基)哌啶-4- 一 甲酸 345 (Μ+Η) N-[2-氟-5-(嗎啉-4-基甲基）苯基][(6-甲基(3_ —--- 吡啶基））胺基]甲醢胺 339 (Μ+Η) 4- ({4-氟-3-[(嘧啶-5- -----—- 基胺基）羰胺基]笨基I甲基)哌畊甲酸甲酯 430 (Μ+Η) N {(3R) 1 [(4 氟 3-{[N-(6-甲基(3- .- 吡啶基））胺甲醭基]胺基丨苯基）甲基](3-哌啶基）}甲氧基 甲基甲醢胺 444 (Μ+Η) N {(3R) 1 [(4 氟 3—{[N-(6-甲基(3- ~ 啦啶基））胺甲醯基]胺基丨苯基）甲基](3-哌啶基）}乙氧基-N-甲基甲醢胺 458 (Μ+Η) N {(3R) 1 [(4 氟 3 {[N (6 甲基(3 — 吡啶基））胺甲醯基]胺基}笨基）甲基](3-哌啶基）}-N-甲基（甲基乙氧基）甲醢胺 414 (Μ+Η) N-{ (3R)-l-[ (4-氟-3-{ [N-(6-甲基(3- ' ---- 啦啶基))胺甲醢基1胺基1茉基）甲基1(3-派啶基）}-N-甲篡 428 (Μ+Η) N-{(3R)-1-[(4-敗-3 - {[Ν-(6-甲基(3- —^ -- 哞啶棊））胺甲蘊基]胺基1茉基）甲基1(3-派啶基ΐ基而醢肚 442 (Μ+Η) [{(38!)-1-[(4-氟-3—{[^-(6-甲基(3- --—- 咕啶基））胺甲醢基]胺基}苯基）甲基](3-哌啶基）}-2-甲基— 甲基丙醢胺 393 (Μ+Η) 4-[ (4-氟-3- U (5-甲基（1，3,4-4 二嗤-2- ---- 基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯 392 (Μ+Η) 4-[(4-氟-3-{[(4-甲基（1，'一^—'一^-— 基））胺基]羰胺基}笨基）曱基1哌畊甲酸甲酯 418 (Μ+Η) 416 (Μ+Η) 4-[(4-氣-3-{[(6-甲基(3 - —--~- 吡啶基））胺基]羰胺基1茉墓）甲基]裱畊甲酸甲酯 44(4-氟-3-U(6-甲基(3 - ~^~'~~一 处啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌4甲酸乙酯 430 (Μ+Η) 4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3- "--— 吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊甲酸甲基乙酯 386 (Μ+Η) N-{5-[(4-乙醢基哌哜基）甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-~~一 吼啶基））胺基]甲醢胺 400 (Μ+Η) {2-U - K4-丙酿基略4基）甲基]苯基} [(6-甲基(3 - ^一 --- 咕淀基))胺基1甲磁胺 158 200808321 —_______ 質譜數據 414 (M+H) 化合物名稱 -. . . _ 丨丨一 N-(2-氟-5-{[4-(2-甲基丙醢基)哝畊基]甲基}苯基)[(6- 甲基(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 ____ 458 (M+H) N-[5-({(3R)-3-[(第三丁氧基)-N-甲基羰胺基]吼咯啶基丨甲基)一2一 氟笨基1丨（6-甲基(3-咕啶基））胺基1甲醢胺 ___一^一- 358 (M+H) N-(5-丨[(3R)-3-(甲胺基)吼咯啶基]甲基}-2-氟苯基）[(6- 甲基(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 _____ 416 (M+H) N-(5-U(3R)-3-(甲氧基-N-甲基羰胺基)吡咯啶基]甲基}-2- 氟苯基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醢胺 __—^-- 430 (M+H) N-(5-{ [(3R)-3-（乙氧基-N-甲基羰胺基)吡咯啶基]甲基卜2- 氟苯基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺 -- 444 (M+H) N-[5-( {(3R)-3-[N-甲基（甲基乙氧基）羰胺基；K咯啶基丨甲基)-2 一 氟笨基）[(6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 ___- 400 (M+H) N-{(3R)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3- 吼啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基]吼咯啶-3-基}4- 甲基乙醢胺 _____ 414 (M+H) N-(5-{[4-(N，N-二f基胺f醢基)哌啶基]甲基}-3-氟苯基）[(6-甲基(3-咕啶基））胺基]甲醢胺 400 (M+H) Ν-(3-氟-5-{ L4-(N-甲基胺甲醢基)哌啶基]甲基丨苯基）[(6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 472 (M+H) N-{(3S)-l-[—(4-氟-3-{[(6-甲基(3- ~~~'~ 吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基](3-哌啶基）K第三丁氧基)- N-甲基甲醢胺 398 (M+H) 4-[ (4-甲基-3- {[ (6-甲基(3- '~—— 吡啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌呼甲酸甲酯 488 (M+H) (2S)-4-[(4 敦-3-{ [(6-甲基(3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]-2-(甲氧甲基）哌畊甲酸第三丁酯 446 (M+H) (2S)-4-[ (4-氟-3-{ [ (6-甲基(3- ---— 啦啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]-2-(甲氧f基)哌畊甲酸甲酯 460 (M+H) (2S)-4- [ (4-氟-3- {[ (6-甲基(3- ' ----—- 吼啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基]-2-(甲氧甲基）哌畊甲酸乙酯 474 (M+H) (2S)-4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3- ' -^— 吼啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基]-2-(甲氧甲基）哌畊甲酸甲基乙酯 430 (M+H) N-(5-U(3S)-4-乙醯基-3-（甲氧甲基）哌畊基j甲基卜2- ~ --- 氟苯基）[(6-甲基(3-咕啶基)）胺基]甲醢胺 444 (M+H) N-(5-{ [ (3S)-3-(甲氧甲基)-4-丙醢基哌砩基J甲基卜2- ----— 氟苯基）[(6-甲基(3-咕啶基））胺基1甲醢胺 458 (M+H) N-(5-{[(3S)-3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基丙醢基了旅畊基J甲基卜~-- 氟苯基）[(6-甲基（3-啦啶基））胺基1甲醢胺 416 (M+H) N-(5-{[(3S)-3-(甲氧基-N-甲基羰胺基）吡咯啶基j甲基卜2-~---- 氟苯基）[(6-甲基(3-Λ啶基））胺基]甲醮胺 159 200808321 質譜數據 化合物名稱 430 (M+H) N-(5 - U(3S)-3-(乙氧基-N-甲基羰胺基)nb咯啶基]甲基卜ϋ -氟苯基）[(6-甲基(3-吼啶基））胺基]甲醢胺 444 (M+H) N-[5-({(3S)-3-[Ν-甲基（甲基乙氧基）羰胺基J吡咯¥*丨甲基)一2-氟笨基）[(6-甲基(3-吼啶基)）胺基]甲醯胺 400 (M+H) N-K3S)-1-ΐ (4-氟-3-{ [ (6-甲基(3- 一 吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]吼咯啶-3-基卜N-甲基乙醢胺 414 (M+H) N-{(3S)—1—[(4-氟-3-{ [(6-甲基(3- 吼啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基]吼咯啶-3-基}-[ 甲基丙醢胺 428 (M+H) N—{(3S)- 1-K4 一氟-3-{ [ (6-甲基(3- 吼啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基]吼咯啶-3-基卜2-甲基-N -甲基丙醢胺 430 (M+H) N-(2-氟-5-{[4-(甲氧基-N- 甲基羰胺基)哌啶基]甲基}苯基）[(6-甲基(3- 吡啶基））胺基]甲醯胺 444 (M+H) Ν-(5-{[4-（乙氧基-N-甲基羰胺基)哌啶基]甲基}-2- 一 氟苯基）[(6-甲基（3-吨啶基））胺基]甲醢胺 458 (M+H) Ν-[2-氟-5-({4-[Ν- 甲基（甲基乙氧基）羰胺基]哌啶基丨甲基）苯基][(6-甲基(3-吼啶基））胺基]甲醯胺 414 (M+H) N- {1 一[(4-氟-3-{[(6-甲基(3- 咕啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基](4-哌啶基）}-N- 甲基乙醢胺 428 (M+H) N-U-[(4-氟-3-{[(6-〒基(3- 吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基](4-哌啶基- N- 甲基丙醢胺 442 (M+H) Ν-{1-[(4-氟一 3-{[(6-甲基(3- 咐》咬基））胺基]幾胺基}苯基）甲基](4-旅咬基）}_2-甲基-N-甲基丙醯胺 «4 (M+H) N-{ (3R)-1 - [ (4-氟-3- {[ (6-甲基(3 - 咣啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]吼咯啶-3-基}-. 曱基丙醯胺 428 (M+H) N-{(3R)-l-[ (4-氟-3-{ [ (6-甲基(3- 吡啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]吼咯啶-3-基}-2-曱基-N -甲基丙醢胺 373 (M+H) N-{5-[((3S，5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基）甲基]-2-氟苯基丨[(6 - 甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺 - 430 (M+H) 4-{(3S)-l-[ (4-氣-3-{ [(6—甲基(3- 咕啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基](3-哌啶基）}甲氧基-N- 甲基甲醯胺 ____ 444 (M+H) N-K3S)-1-[(4-氟-3-U(6-甲基（3- 咕啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基](3-哌啶基）}乙氧基-N- 甲基甲醯胺 __ 160 200808321 質譜數據 化合物名稱 458 (M+H) N-K3S) - 1一[(4 一氟一 3 - {[(6-甲基(3— — nb啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基](3-哌啶基）丨-N-甲基（甲基乙氧基）甲醢胺 444 (M+H) 4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3- 一 一 吡啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基]哌畊甲酸第三丁酯 414 (M+H) N- {( 3S)-1 - [ (4-氟-3- {[ ( 6-甲基(3- 咐啶基））胺基]羰胺基丨苯基）曱基](3-哌啶基）丨-N- 甲基乙醯胺 344 (M+H) N-[2-氟-5-(哌畊基甲基）笨基][(6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 446 (M+H) (2R)-4—[(4-氟-3- {[(6-甲基(3-啦啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基]-2-(甲氧甲基）哌哜甲酸甲酯 430 (Μ 十 Η) N-(5 - {[(3R)-4-乙醢基-3-(甲氧甲基)哌畊基]甲基卜2-氟苯基）[(6-甲基(3-nt啶基））胺基]甲醢胺 460 (M+H) (2R)-4-[ (4-氟-3- {[ (6-甲基(3-啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]-2-(甲氣甲基）哌畊甲酸乙酯 474 (M+H) (2R)-4-[ (4-氟-3- {[ (6-甲基（3- 一 处啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基]-2-(甲氧甲基)哌畊甲酸甲基乙酯 466 (M+H) N-(5-{ [(310-3-（甲氧f基)-4-(甲基磺醯基)哌畊基]甲基卜2- 一 氟笨基）[(6-甲基(3-吼啶基））胺基]甲醢胺 372 (M+H) N-(5-{[(3S)-3-(甲胺基)哌啶基]甲基卜2-氟苯基）[(6-f基(3- 一 吡啶基））胺基]甲醮胺 428 (M+H) N-{ (3S)—H (4-氟 一3-{ [ (6-甲基(3- 吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基](3-哌啶基)-N - 甲基丙醢胺 442 (M+H) 卜{(38)-1-[(4一氟-3-{[(6-甲基(3- 吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基](3-哌啶基)-2-甲基-N- 甲基丙醢胺 458 (M+H) 4一[(4一 氟-3-{ [(6-甲基（3 - 吡啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]-1，4- 二氮雜全氫呼甲酸第三丁酯 400 (M+H) N-(3-{[4-(N，N-二甲基胺甲醢基）哌啶基]甲基}-5-氟苯基八3- -- 咣啶基胺基）甲醢胺 389 (M+H) 4-( {4-氟-3-[ («答畊-4- — 基胺基）羰胺基]苯基}甲基）哌畊甲酸甲酯 480(M+H) N-(5-{ [(3R)-4-(乙基場隨基)-3-(甲乳甲基)旅命基]1f基} -2 -氟苯基）[(6-曱基(3-咣啶基））胺基]甲醯胺 386 (M+H) N-(5氟-3-{[4-(N-甲基胺甲醯基)哌啶基]甲基}苯基Λ3- _ 吡啶基胺基）甲醢胺 378 (M+H) 4 ({4氟3 [(異今吐-3- __ 基胺基）羰胺基]笨基}甲基)哌畊甲酸甲酯 161 200808321 質譜數據 化合物名稱 400 (M+H) N-{3-[((lS)-7-8«基-8-4-3, 6-二氮雜雙環[l 3· Oj壬-3-基）甲基]-5- 氟苯基}[(6-甲基(3-吼啶基））胺基]甲鼷胺 400 (M+H) N-{5 - [((1S3-7-酮基-8-哼-3,6-二氮雜雙環L4·3·0]壬-3-基）甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吼啶基））胺基]甲醢胺 416 (M+H) 4-[(5-氟一 3-{[(6-甲基(3- 吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）乙基]哌畊甲酸甲酯 430 (M+H) 4-[(5-H-3 - {[(6-甲基(3- 吡啶基））胺基]羰胺基1笨基）乙基]哌畊甲酸乙酯 400 (M+H) N-{3-[(4-乙醢基哌畊基）乙基]-5-氟苯基}[(6-甲基(3 -吡啶基））胺基]甲蘊胺 358 (M+H) N-[5-(l，4-二氮雜全氫平基甲基)-2-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 416 (M+H) 4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3- 吡啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]-1, 4- 二氮雜全氫呼甲酸甲酯 430 (M+H) 4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3- 吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]-1，4- 二氮雜全氫呼甲酸乙酯 444 (M+H) 4 一 [(4 一氟-3 - {[(6—甲基(3 - 咕啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基]-1,4- 二氮雜全氫呼甲酸甲基乙酯 _ 400 (M+H) N-{5-[(4-乙醢基（1，4-二氮雜全氫呼基））甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醢胺 401 (M+H) N-{5 - [(1，4-二哼-8-氮雜螺[4·5]癸-8-基）甲基]-2-氟笨基}[(6-甲基(3-吡啶基)）胺基]甲醢胺 _ 373 (M+H) N-{2-氟-5-[(4-甲氧哌啶基）甲基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 357 (M+H) IH 5-(氮雜全氫呼基甲基)- 2-氟苯基][(6-甲基(3- 吡啶基））胺基]甲醯胺 _ 426 (M+H) PH2-氟-5-[(4-哌啶基哌啶基）甲基]苯基丨[(6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲釀胺 455 (M+H) N-(5-丨[4-(環己基甲氧基)哌啶基]甲基}-2-氟苯基）[(6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 375 (M+H) N-(2-氟-5-{[2-(羥甲基)嗎啉-4-基]甲基}苯基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺 389 (M+H) N-(2-氟-5-U2-(甲氧甲基)嗎啉-4-基]甲基丨苯基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醢胺 420 (M+H) 4-[(2, 4-二氟-5-{[(6-甲基(3— 吡啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯 一 401 (M+H) N-{2-氟-5-L(4-丙氧哌啶基）甲基]笨基}[(6-甲基(3- 吡啶基））胺基]甲醢胺 > 357 (M+H) N-{2-氟-5-K4-甲基哌啶基）甲基]苯基}[(6-甲基(3-咕啶基））胺基]甲醢胺 465 (M+H) N_[5-({4-[(二甲胺基)磺醢基](1, 4-二氮雜全氫呼基）}甲基)-2-氟笨基}[ (6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 162 200808321 質譜數據 化合物名稱 444 (M+H) 4-[(4-氟—3-{[(6-甲基(3- 吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]-1，4- 二氮雜全氫呼甲酸丙酯 一一 400 (M+H) N-{3-[((lR)-7-射墓-8-呤-3, 6-二氮雜雙環[4· 3· 0]壬-3-基）甲基J-5-氟苯基}[(6-甲基（3-吡啶基））胺基1甲蘸胺 436 (M+H) N-(2-氟-5-{[4-(甲基績醢基）〇, 4- Ί 二氮雜全氫呼基）]甲基}苯基;^「（6-甲基(3-吡啶基））胺基]子酿胺 - 449 (M+H) N-{3-[((lR)-8-甲基-7, 7-二酮基-7-噻-3, 6, 8-三氮雜雙環[4· 3· 0]壬-3-基）甲基]-5-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基））胺基1甲醢胺 ____Η 450 (M+H) N-(5-{[4-(乙基續SI基）（1，4-二氮雜全氫坪基）]甲基丨-氟笨基）[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]甲醢胺 449 (M+H) IH5-[((lR)-8-甲基-7, 7-二酮基-7-售-3, 6, 8-三氮雜雙環[4· 3· 0 j壬·^一 基）甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基（3-处啶基））胺基1甲醢胺 465 (M+H) IH2-氟-5-({4-[(甲基乙基)磺醢基](1，4-二氮雜全氫呼基）} f基）苯基1K6-甲基(3-吼啶基））胺基1甲醢胺 449 (M+H) 1{3-[((18)-8-甲基-7,7-二_基-7-噻-3,6,8-三氮雜雙環[4.3.0]壬-3-基）甲基]-5-氟苯基} [(6-甲基(3-吡啶基））胺基1甲醯胺 一 449 (M+H) N-{5-[((lS)-8-甲基-7, 7-二酮基-7-噻-3, 6, 8-三氮雜雙環[4· 3· 0]壬-3-基）甲基]-2-氟苯基丨[(6-甲基(3-吼啶基））胺基]甲醢胺 400 (M+H) N-{5-[((lR)-7-射基-8-呤-3,6-二氮雜雙環[4·3·0]壬-3-基）甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基（3-咣啶基））胺基]甲醢胺 418 (M+H) 4 - [(4-氟-3-{[(6-甲氧基(3- 吡啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯 一 402 (M+H) 啊-{5-[((11〇-7-_基-8-呤-3,6-二氮雜雙環[4.3.0]壬-3-基）甲基]-2-氟苯基丨K6-甲基（3-吡啶基B胺某1甲醢胺 __- 438 (M+H) 4-[(2, 4, 5-三氟-3-{[(6-曱基（3-吡啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯 451 (M+H) N-[2-敦-5-({4-[甲基（甲基橫链基）胺基]旅咬基丨甲基）苯基][(6-甲基（3-吡啶基））胺基1甲醯胺 ____ 414 (M+H) N-{3-[3-(4-乙醢基哌畊基）丙基]-5-氟苯基丨[(6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲醯胺 430 (M+H) 4 - [3-(3-氤-5-{[(6-甲基(3-吼啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基]哌4甲酸甲酯 475 (M+H) (第三丁氧基)-Ν-{l-[(4- 氟-3-{[ (4-氟苯基 )胺基] 羰胺基} 苯基） 甲基] (4-哌啶基 ）卜Ν- 甲基甲醢胺 _ 475(M+H) Ν-(2-氟-5-{[4-(甲胺基)哌啶基]甲基}苯基）[(4-氟苯基）胺基]f醢胺 413 (M+H) 4-[(3-{[(6-氰基(3-nt啶基））胺基]羰胺基卜5-氟苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯 427 (M+H) 4 - L(3-{[(6-氰基(3-吡啶基））胺基]羰胺基}-5-氟苯基）甲基]哌畊甲酸乙酯 441 (M+H) 44(3-{[(6-氰基(3-吼啶基））胺基]羰胺基}-5-氟苯基）甲墓]哌畊甲酸甲基乙酯 163 200808321 質譜數據 化合物名稱 397 (M+H) N-{3-[(4-乙醢基哌畊基）甲基]-5-氟苯基}[(6-氰基(3 -吡啶基））胺基]甲醢胺 462 (M+H) N - [3-({4-[(二甲胺基)磺醯基]哌畊基丨甲基)-5-氟苯基][(6- _ 氰基(3-吼啶基））胺基]甲醯胺 447 (M+H) [(6-H(3-nt啶基））胺基]-N-(3-{[4-(乙基磺醢基)哌畊基]甲基}-5-氟笨基）甲醢胺 453 (M+H) N-[2-氟-5-({4-[甲基（甲基磺醢基)胺基]哌啶基}甲基）苯基][(4-氟苯基）胺基]甲醯胺 467 (M+H) N-[5-({4-[(乙基磺醢基）甲胺基]哌啶基}甲基)-2-氟笨基][(4-氟苯基)胺基]甲釀胺 458 (M+H) (3S)-3- {[ (4-氣-3- {[ (6-甲基(3- 吡啶基））胺基]羰胺基}笨基）甲基]甲胺基}吡咯啶甲酸第三丁酯 416 (M+H) (3S)-3-{ [ (4-氟-3- {[ (6-甲基(3- 吡啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基]甲胺基丨咄咯啶曱酸甲酯 416 (M+H) (3R)-3-{ [ (4-氟-3 - U (6-甲基(3- 吡啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]甲胺基}咣咯啶甲酸甲酯 398 (M+H) 4-[(2-甲基-3-{[(6-甲基(3- nt啶基））胺基]羰胺基丨苯基）曱基]哌畊甲酸甲酯 418 (M+H) 4 一 [(2-氣-5 - {[(6-甲基(3- 吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯 一 429 (M+H) 2-{4 - [(3-氟-5-{[(6-甲基(3- 吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）f基]哌畊基}-N，N- 二甲基乙醢胺 444 (M+H) 4-[(3-{[(6-乙醮基（3-地啶基））胺基]羰胺基丨-5-氟苯基）甲基]哌畊甲酸乙酯 400 (M+H) N-{3-[3-(4-乙醢基哌畊基）丙基]-5-氱苯基K3- 吡啶基胺基）甲醢胺 一 416 (M+H) 4-( 3- {3-氣-5- [ ( 3- 吼啶基胺基）羰胺基]苯基1丙基）派畊甲酸甲酯 450 (M+H) N-(3_{3-[4-(乙基磺醢基)哌畊基]丙基卜5-氟呆基)（3- 吡啶基胺基）甲醢胺 _ 444 (M+H) 4-[3-(3-氟-5-{ [(6-甲基(3- 吡啶基））胺基]羰胺基}笨基）丙基]哌畊甲酸乙酯 458 (M+H) 4-[3-(3—1—5 - {[(6-甲基(3- 咕啶基））胺基]羰胺基丨苯基）丙基]哌4甲酸甲基乙酯 464 (M+H) N - (3-丨3-[4-(乙基磺醢基)哌畊基]丙基}-5-氟笨基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醢胺 479 (M+H) N-[3 - (3-{4-[(二甲胺基)績雖基]派4基丨丙基)-5-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基））胺基1甲醢胺 430 (M+H) Ν-{3-[3-(4-乙醢基哌畊基）丙基]-5-氟苯基}[(6-甲氧基(3-吡啶基））胺基]甲醯胺 164 200808321 質譜數據 化合物名稱 446 (M+H) 4-[3-(3—氟5-{[(6-甲氧基(3- 吡啶基））胺基]羰胺基丨茉基）丙基]哌畊甲酸甲酯 480 (M+H) Ν-(3-丨3-[4-(乙基橫醯基)哌畊基]丙基}-5-氤笨基）[(6-甲氧基(3 -吡啶基））胺基]甲醢胺 430 (M+H) 4-[(3-{[(6-乙醢基（3-吡啶基））胺基]羰胺基卜5- — 氟苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯 358 (M+H) Ν-(5 - {[((3S)啦咯啶-3-基）甲胺基]甲基卜2-氟苯基）[(6-甲基(3- 吡啶基））胺基]甲醢胺 458 (M+H) (31〇1_ {[ (4-1-3- {[ (6-甲基(3- ' 吡啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]甲胺基丨吡咯啶甲酸第三丁酯 358 (M+H) N-(5-{[((3R)nb咯啶-3-基）甲胺基]甲基}-2-氟苯基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基1甲醯胺 444 (M+H) N-乙基-N-{1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吨啶基））胺基]羰胺基丨笨基）甲基](4-哌啶基Μ-N-甲氧甲醢胺 458 (M+H) 乙氧基-N -乙基-N- {1-[ (4-氟-3-U (6-甲基(3-咐*啶基））胺基]羰胺基}笨基）甲基](4-哌啶基）}曱醢胺 478 (M+H) N-[5-({4-[乙基（乙基磺鏟基）胺基]哌啶基丨甲基）-2-氟苯基][(6-甲基（3-吡啶基））胺某1甲醢胺 428 (M+H) N-乙基-N-{1-[ (4-氟-3-{[ (6-甲基(3- 吡啶基））胺基]羰胺基丨笨基）曱基](4-哌啶基）丨乙醢胺 413 (M+H) 4-[(3-{[(6-氰基（3-吡啶基））胺基]羰胺基卜4-氟苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯 427 (M+H) 4- [ (3_{ [ (6-氛基(3-咬基））胺基]幾胺基丨-4-氟笨基）甲基]哌畊甲酸乙酯 441 (M+H) 4- L(3-U(6-氰基(3-咕咬基））胺基]擬胺基丨-4-氟笨基）甲基]哌畊甲酸甲基乙酯 397 (M+H) N-{5-[(4-乙釀*哌啡基）甲基]-2-氟苯基}[(6-氛 1(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 452 (M+H) 4-[(3-{[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]羰胺基卜5-(三氟甲基）笨基）甲基〗哌畊甲酸甲酯 398 (M+H) 4—U2—甲基-5-U(6-甲基(3- 啦啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯 420 (M+H) 4一[(么 G-二氟L(6-甲基（3— 啤啶基))胺基]羰胺基|茉基）甲基1哌畊甲酸甲酯 436 (M+H) 4 -!_ ( 4-氣-2-氟—5— {[ ( 6-甲基(3- 啶基））胺基]羰胺基}笨基）甲基]哌畊甲酸甲酯 458 (M+H) 4-[(lR)-l-(5-氟-3-{[(6-甲基(3 - 吡啶基））胺基]羰胺基丨笨基）乙基]哌畊甲酸第三丁酯 416 (M+H) 4—[ (lR)-l-(5-氟—3-{ [ (6-甲基(3- 吡啶基））胺基]羰胺基}苯基）乙基]哌畊甲酸甲酯 430 (M+H) 4-[(lR)-l-(5-氟-3-{[(6-甲基(3- 吡啶基））胺基]羰胺基}笨基）乙基1哌畊甲酸乙酯 165 200808321
質譜數據 化合物名稱 444 (M+H) 4-[(3-{[(6-乙醢基（3-吼咬基））胺基]叛胺基}-4-氟笨基）甲臬1哌畊曱酸乙酯 - 458 (M+H) 4- [(3- {[(6-乙酸基(3 -吼咬基））胺基]幾胺基丨-4- 1笨基）甲基1哌4甲酸甲基乙酯 -... 414 (Μ 七 Η) [(6-6醢基（3-吼啶基））胺基]-N-{5-[(4-乙醢基哌嵴基）甲基]-2-氟笨基1甲醢胺 430 (M+H) 4一{[(4-氟一 3-{[(6-甲基(3- 吡啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]甲胺基丨哌啶甲酸甲醋 414 (M+H) N-(5-{[(1-乙醢基(4-哌啶基））甲胺基]甲基}-2-氟苯基）[(6- 甲基（3-咣啶基胺篡1甲醢胺 _____ 464 (M+H) N-L5-（ {[ 1-（乙基磺醢基)(4-哌啶基）]甲胺基}甲基)-2-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基））胺基]f醮胺 ____ 446 (M+H) N-{5-[({2-[(第三丁氧基)-N-甲基羰胺基J乙基丨甲胺基）甲基]一2一 氟苯基1『（6-甲某（3-吡啶某））胺基1甲醢胺 ---— 449 (M+H) N - {5-[({2 - [(第三丁氧i)-N-甲基羰胺基]乙基}甲胺基）甲基一 氟笨基}[ (4-氟笨基）胺基1甲醢胺 ____ 418 (M+H) 4-L(2-氯-3-{[(6-甲基(3 - 地啶基））胺基]羰胺基I笨基）甲基1哌畊甲酸甲酯 _______ 452 (M+H) 4-[(3-{[(6-甲基（3-吼咬基））胺基]幾胺基}-4- (三氟甲基)笨基）甲基1裱畊甲酸甲酯 _____ 458 (M+H) 4-[ (IS)-1 - (5-氟-3-{ [ (6-甲基(3- 吡啶基））胺基1羰胺基1苯基）乙基1哌畊甲酸第三丁酯 --- 416 (M+H) 4-[(lS)-l-(5-氟-3-{[(6-甲基(3- 吡啶基））胺基1羰胺某|某某）乙某Ί哌畊甲酸甲酯 _____—-- 430 (M+H) 4-[(lS) -1-(5-氟-3-{[(6-甲基(3- 咄啶基））胺基]羰胺基1笨基）乙基1旅畊甲酸乙酯 ---- 430 (M+H) 4-[(3-{[(6-乙醢基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}-4- 氟苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯 ----— 348 (M+H) N- L 2-氤-5-(嗎啉-4-基甲基）苯基][(4-氟苯基）胺基]甲醢胺 346 (M+H) N-[2-氟-5-({甲基[2-（甲胺基）乙基]胺基丨甲基）笨基」LW-甲基（3-吡啶基））胺基1甲醢胺 ____ _______ 349 (M+H) N-[2-1-5-(丨甲基[2-(甲胺基）乙基]胺基丨甲基）苯基J[(4- 氟苯基）胺基]甲醢胺 ____ 407 (M+H) N-(2-{[(4-氟-3-{[(4- 氣苯基)胺基]羰胺基}苯基）甲基]甲胺基丨乙基）甲氧基-N-甲基甲醢胺 391(M+H) 卜(2-{[(4-氟-3-{[(4- 氟苯基)胺基]羰胺基}苯基）甲基]甲胺基}乙基）-N- T基乙磁胺 —丨·.一一 409 (M+H) 4-[ (2-氰基-5-{ [ (6-甲基(3- 吡啶基））胺基]羰胺基1茉基）甲基]哌畊甲酸甲酯 ____ 420 (M+H) 4-[(3,4-二氟-5-{[(6-甲基(3- 啦啶基））胺基]羰胺某1裳某）甲某1哌4甲酸甲醋 _—--J 166 200808321 質譜數據 化合物名稱 427 (M+H) N - {2-氟-5-[(甲基{2- -[甲基（甲基磺醢基)胺基]乙基}胺基）甲基]苯基丨[(4-氟苯基)胺基]甲醢胺 441(M+H) 卜{5-[({2-[(乙基橫醯基）甲胺基]乙基}甲胺基）甲基]_2-氟苯基丨[(4-氟苯基)胺基]甲醢胺 348 (M+H) N-[5-氟-3-(嗎啉-4-基甲基）苯基][(4- * — 氟苯基）胺基]甲醮胺 404 (M+H) N- ( 2- {L ( 4- 1一3- {[ ( 6-甲基(3- 吡啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基]甲胺基}乙基）甲氧基-N-甲基甲醢胺 388 (M+H) N—(2-{ [ (H3-{[ (6-甲基(3- 吡啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基]甲胺基}乙基)-N- 甲基乙醢胺 440 (M+H) 4—[(1S) - 1一(3-{[(6-甲基(3 - ~— 吡啶基））胺基]羰胺基丨笨基）乙基]哌畊甲酸第三丁酯 340 (M+H) N-[3-((lS)-1-哌畊基乙基）笨基][(6-甲基（3-nt啶基））胺基]甲醢胺 398 (M+H) 4-[(18)-1—(3-{[(6-甲基(3- 咄啶基））胺基]羰胺基}苯基）乙基]哌哜甲酸甲酯 412 (M+H) 4 - [(lS)-l-(3-{[(6-甲基(3- 吡啶基））胺基]羰胺基}笨基）乙基]哌畊甲酸乙錯 432 (M+H) N_(3-{(lS)-l-[4-(乙基磺醢基)哌嵴基]乙基}笨基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]曱醢胺 382 (M+H) N - {3-氟-[(IS)-1-(4-乙醢基哌畊基）乙基]苯基丨[(6-¥基(3 - ~~ 吡啶基））胺基1甲醢胺 424 (M+H) N- {2-政-5—K 甲基{2— [甲基（甲基磺醢基)胺基]乙基}胺基）甲基]苯基}[(6-甲基(3 -吡啶基））胺基]甲醢胺 438 (M+H) N-{5-[({2-[(乙基績醢基）甲胺基]乙基}甲胺基）甲基p2-氟苯基}[ (6-甲基(3-咣啶基））胺基]甲醭胺 398 (M+H) 4一 [(1R) -1-(3-{[(6-甲基(3-咕啶基））胺基]羰胺基}笨基）乙基]哌畊甲酸甲酯 412 (M+H) 4-[(lR)-l-(3 丨【（6-甲基(3- ~~-- 吡啶基））胺基]羰胺基}苯基）乙基]哌畊甲酸乙酯 416 (M+H) 4一[(lS)-l—(2-氟一 3- {[(6-甲基(3— 吡啶基））胺基]羰胺基}苯基）乙基]哌畊甲酸甲酯 430 (M+H) 4-[ (IS)—1 -(2-氟一3- {[ (6-甲基(3- -- 吡啶基））胺基]羰胺基1笨基）乙基]哌畊甲酸甲酯 400 (M+H) N-{3-[(lS)-l-(4-乙醢基哌畊基）乙基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 420 (M+H) 4-[(2, 4-一^一3-{[(6-甲基(3- 吨啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯 420(M+H) 4一[(2, 5——乳一3—{[(6-甲基(3- 吡啶基））胺基]羰胺基丨笨基）甲基]哌畊甲酸甲酯 398 (M+H) 4—[2-(3-{ [ (6-甲基-3— 吡啶基））胺基]羰胺基1茉基）乙基]哌畊甲酸甲酯 167 200808321 質譜數據 化合物名稱 412 (M+H) 4— [ 2—(3- {[ ( 6- 甲基-3- nb啶基）胺基]羰胺基}笨基）乙基]哌4甲酸乙酯 432 (M+H) —N-(3-丨2-[4-(乙基磺醢基)哌畊基]乙基}苯基）L(6-甲基(3- ~^— 吡啶基））胺基]甲醢胺 430 (M+H> 4—[3 - (2-氟-3—{[(6-甲基(3- 吡啶基））胺基]羰胺基丨苯基）丙基]哌畊甲酸甲酯 472 (M+H) 4_[3-(2—氟-3-{[(6-甲基(3- 叱啶基））胺基]羰胺基丨苯基）丙基]哌呼甲酸第三丁酯 400 (M+H) 4-[ (2-羥基-3-{[ (6-甲基(3- ~-- 吡啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基1哌畊甲酸甲酯 434 (M十Η) N-(3-{[4-(乙基磺醢基)哌畊基]甲基}-2-羥笨基）[(6-甲基(f - 吡啶基））胺基]甲醢胺 411 (M+H) tK3-{2-[4-(N，N-二甲基胺甲醯基）哌畊基]乙基}苯基）[(6-- 吡啶基））胺基]甲醢胺 447 (M+H) N-[3-(2-{4-[(二甲胺基)磺醢基]哌畊基丨乙基）苯基][(6-甲基(3- __ 吡啶基））胺基]甲醢胺 418 (M+H) [(6-甲基（3-°Λ 咬基））胺基]-N-(3-{2-[4-(甲基磺醸基）哌畊基1乙基1笨基）甲醢胺 414 (M+H) 4-[(2-羥基-3-{[(6-甲基(3- 处啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊甲酸乙酯 420 (M+H) N-(2-羥基-3-{[4-(甲基磺醢基)哌畊基]甲基丨笨基）[(6-甲基(3-吡啶基））胺基1甲醢胺 382 (M+H) IH 3 - [2-(4-乙醢基哌畊基）乙基]苯基丨[(6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 372 (M+H) N-[2-氟-3 - (3-哌畊基丙基）苯基][(6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 464 (M+H) N-(3-{3-[4-(乙基磺醢基)哌畊基]丙基卜2-氟苯基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醢胺 414 (M+H) N-{3 - [3-(4-乙醢基哌畊基）丙基]-2-氟笨基丨[(6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 444 (M+H) 4-[3—(2-氟-3-{[(6-甲基(3-叱啶基））胺基]羰胺基}苯基）丙基]哌畊甲酸乙酯 416 (M+H) 4 - [(3-{[(1-羥基-6-甲基-3- 吡啶基）胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯 434 (M+H) 4-[ (2-氟-3-{ [ (1-羥基-6-甲基(3- 吡啶基））胺基1羰胺基丨苯基）甲基1哌畊甲酸甲餡 506 (M+H) (2S，6R)-4-[(2-氟-3-{ [(6-曱基(3-吼啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基]-2, 6-二甲基哌畊甲酸笨基甲酯 414 (M+H) N-{3-[((3S，5R) - 4-乙醢基-3,5-二甲基派畊基）甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基（3-nfc啶基））胺基]甲醯胺 444 (M+H) 4-[(2-1 - 3-{[N-(6_ 甲基(3 - 吡啶基））胺甲醢基]胺基丨苯基）甲基]哌呼甲酸第二丁酯 416 (M+H) 4-[(2-氟-3-{|>(6-甲基(3- 吡啶基））胺甲醯基1胺基}苯基）f基]哌畊甲酸乙酯 168 200808321 質譜數據 化合物名稱 386 (M+H) ({3-[ (4-乙殖基旅命基）甲基]-2-氣笨基}胺基)-N-(6-甲基(3-吡啶基））甲醢胺 451 (M+H) {[3-U4-[(二甲胺基)橫&基]哌畊基}甲基)-2-氟苯基J胺基卜 ·' N-(6-甲基(3-吡啶基)）甲醢胺 415 (M+H) [(3-{[4-(N，N-二甲基胺甲醢基)哌畊基]甲基卜2-氟浆基）胺基j- 一 N-(6-甲基(3_吡啶基））甲醢胺 436 (M+H) [(3-{ [4-(乙基續酸基)旅4基]甲基}-2-氣苯基）胺基]_N-(6-甲基(3-吡啶基））甲醢胺 422 (Μ十Η) [(2-氟-3-{[4-(甲基磺醢基)哌畊基]甲基丨笨基)胺基]-N-(6-甲基（3-吡啶基））甲釀胺 430 (M+H) (2S，6R)-4 - [(2-氟-3-{[(6-甲基（3- 一 啦啶基））胺基]羰胺基丨笨基）甲基]-2, 6-二甲基哌畊f酸甲酯 372 (M+H) N-{3-[((3S，5R)-3,5-二甲基哌畊基）甲基]-2-氟苯基}L(6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 392 (M+H) 4- [ ( 2-氟-3- {[ ( 5-甲基異哼唑-3-基)胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯 405 (M+H) 4-[(2-氟-3-{[(4- 氟苯基)胺基]羰胺基丨苯基）甲基]哌哜甲酸甲酯 413 (M+H) 4-[(3-{[N-(6-氰基（3-咕啶基））胺甲醢基]胺基}-2-氟苯基）甲基]哌畊甲酸甲_ 430 (M+H) 4-[(3-{[N-(6-乙醢基（3-吡啶基））胺甲醢基]胺基丨-2- 一 氟苯基）甲基]哌4曱酸甲酯 456 (M+H) 4-{[2-氟一3-（{N—[6-（二氣* 甲基）（3- 啦啶基）]胺甲醢基丨胺基）苯基]甲基}哌畊甲酸甲酯 388 (M+H) 4-({2-氟-3-[(1(4- 吡啶基）胺f醢基）胺基]苯基丨甲基）哌畊甲酸甲酯 463 (M+H) [(3-{[4-(吖丁啶基磺醢墓)哌畊基]甲基}_2-氟苯基)胺基]-Ν-(6-甲基（3-nfc啶基））甲醢胺 472 (M+H) (5S，3R)-4-[(2-氟-3-{[N-(6-甲基（3- 吡啶基））胺甲醢基]胺基}苯基）甲基]-3, 5_二甲基哌4甲酸第三丁ss 430 (M+H) (5S，3R)-4-[(2-氟-3-{[ίΚ6-甲基(3- ' 一 吡啶基））胺甲殖基]胺基}苯基）甲基]-3, 5-二甲基哌4甲酸甲酯 414 (M+H) ({3-[ ((6S，2R)-4-乙殖基-2, 6-二甲基哌畊基）甲基]-2-氟苯基}-N -（6-甲基（3-吼啶基））f醯胺 {(5S，3R)-4-[(2_氟-3-{[N-(6-甲基(3- 443 (M+H) 吡啶基））胺甲醯基]胺基丨苯基）甲基]-3, 5-二曱基哌畊基卜N，N-二甲基甲醯胺 464 (M+H) [(3-{【（6S, 2R)-4-(乙基墙酸基)-2, 6- —甲基旅啡基]甲基}-2-氟苯基)胺基]-N-(6-甲基(3-吡啶基)）甲醢胺 479 (M+H) {[3-({(6S，2R)-4-[(二甲胺基)續殖基]-2, 6-二甲基派咬基}甲基)一2-氟苯基]-N-(6-甲基(3-nt啶基））甲醢胺 382 (M+H) Ν-[2~Ί-3-(1，2, 4-二嗤并[3, 4-c]旅_-7-基甲基）苯基][(6-甲基(3— 吡啶基））胺基]甲醢胺 169 200808321 質譜數據 化合物名稱 396 (M+H) Ν-{2-氟-3-[(3-甲基（1，2,4-三唑并 L3,4-c]哌畊-7-基））甲基]苯基} [(6-甲基(3-啦啶基））胺基]甲醢胺 410 (M+H) N-{3-[(3-乙基（1，2,4-三唑并[3,4-c]哌畊-7-基））甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 408 (M+H) N-(2-氟-3-{[4-(甲基磺醢基)哌砩基]甲基}笨基)（4-吡啶基胺基）甲醢胺 422 (M+H) N - (3-{ [4-(乙基磺醢基)哌畊基]甲基卜2-氟笨基）(4-吡啶基胺基）甲醢胺 402 (M+H) 4_ΐ(2—氟-3-{[(6-甲基(3— 啶基））胺基]羰胺基1笨基）甲基1哌畊甲酸甲酯 _ 601.2 Ν-[2-氟-3-({4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰 胺基}苯基）甲基]哌4基}甲基）苯基][(6-甲基（3-α比啶 基））胺基1甲醯胺 402.2 4-[(2-氟-3-{[(2-甲基（3^比啶基））胺基]羰胺基}苯基）曱 基]派畊甲酸甲酯 488.2 (2R)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯 基）曱基]-2-(曱氧曱基）哌畊甲酸第三丁酯 451.1 N-[3-({(3R)-3-甲基-4-[(甲基胺基）磺醯基]哌畊基}甲 H-2-氟苯基1Γ(6-甲基（3-吡啶基胺基1甲醯胺 430.2 N-(3-{[(3S)-4-乙醯基-3-(甲氧甲1)哌畊基]甲基}-2-氟笨基）[(6-甲基Π-η比啶基））胺基1甲醯胺 400.2 1^{3-[((18)-7-酮基-8-呤-3,6-二氮雜雙環[4.3.0]壬-3· 基甲基氣茉某甲基（3-吡啶基））胺基1甲醯胺 440.1 N-(3-{[(3R)-3-甲基-4-(2,2,2三氟乙基）哌畊基]甲 基卜2-氟笨基甲某Π-吡啶基））胺某1甲醯胺 416.2 N-(3-{[(3R)-4-(2-甲氧乙基）-3-甲基哌畊基]甲基}_2_ 氟笨基）[(6-甲某Π-吡啶基））胺基1甲醯胺 441.2 {[(3R)-4-(吖丁啶基羰基）-3-甲基哌畊基]甲 基卜2-氟苯某）「（6_甲篡（3_吡啶基））胺某1甲醯胺 388.2 N-(3-{[(3R)-3-(甲氧甲基）哌畊基]甲基卜2-氟苯基）[(6-甲基（3:吼啶基））胺基1甲醯胺 446.2 (2R)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-口比啶基））胺基]羰胺基}苯 基）曱基；1-2-(甲氧甲基）哌畊甲酸甲酯 473.1 N-l>({(3S)-3-甲基-4-[(甲基胺基）磺醯基]哌畊基}甲 基]『（6-甲基（3-吡啶基））胺某1甲醯胺 441.2 卜（3_{[(38)-4_(吖丁啶基羰基）-3-曱基哌畊基]甲 基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺某1甲醯胺 480.1 心(3-{〖(3 8)-4-(乙基磺醯基）-3-(甲氧甲基）哌畊基]甲 基卜2-氟笨基）「（6_甲某吡啶基胺基1甲醯胺 170 200808321 質譜數據 化合物名稱 ________— (2S)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]幾胺基}笨 基）曱基]-2-(甲氧甲基 >底啡甲酸乙酯 495.2 N-[3-({(3R)-4-[(二甲胺基）磺醯基]-3-(甲氧甲基）哌畊 基}甲基）-2-氟苯基U(6-甲基（3-吡啶基））胺基1甲醢脸 —' 466· 1 N-(3-{[(3R)_3_(甲氧甲墓）-4_(甲基磺醯基）派畊— 基}-2-氟苯基）[(6-甲基（3-吼啶基））胺基1曱醯胺 --—^ 471·2 ---- NK3-{[(3S)-4-(吖丁啶墓羰基）-3-(甲氧甲基）哌畊基] 甲基}-2-氟苯基）『(6-甲基（3-吡啶基））胺基1甲醯胺 .-— 507.1 N-(3-{[(3S)-4-(吖丁啶基磺醯基）-3-(曱氧$基）哌畊 基J甲基}-2_氟苯基）[(6-曱基（3-吼咬基））胺基1甲酿脸 492.2 N-(3-{[(3S)-4-(環丙基磺醯基）-3-(甲氧曱基）哌畊基] 甲基}_2_1苯基）[(6-甲基（3-吼淀;^))胺基]甲酿胺 ^---一^ 428.1 N-{3-[((lS)-9,9-二甲基-7-酮基-8-啐-3,6-二氮雜雙環 [4·3·0]壬-3-基）甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基（3-吼啶基））胺 基]甲醯胺 ____-* 432.1 (28)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-口比啶基））胺基]羰胺基}苯— 基）甲基1-2-(羥甲基）π辰π并甲酸甲酯 446.1 (2S)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3^比啶基））胺基]幾胺基}苯 基）曱基1-2-(經甲基）旅畊甲酸乙酯 466.1 N-(3-{[(3S)-4-(乙基磺醯基）-3-(羥甲基）哌畊基]甲 基}-2-氟苯基）[(6·曱基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺 ^' 455.2 〜-(3-{[(3&)-3-曱基-4-(吼嘻咬基幾基）旅0井基]甲 基}-2-氟苯基）丨（6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺 _____ 469-2 N-(3-{[(3R)-3-甲基-4-(哌啶基羰基）哌畊基]甲基卜2一 氟苯基）[(6-甲基（3-n比啶基胺基]甲醯胺 ------ 471·2 N-(3_U(3R)-3 -甲基-4-(嗎琳-4-基Μ基）旅η井基]甲 基}-2-氟苯基）[(6_甲基（3_u比唆基））胺▲]甲醢胺 一—------ 487.3 4-({(2R)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺 基}苯基）甲基]-2-甲基哌畊某丨羰胺基）丁酸 473.1 3-({(2R)-4-[(2-氟-3-{[(6_甲基（3-°比唆基））胺基]羰胺 基}苯基）甲基]-2_甲基旅畊基丨羰胺基）丙酸 459*2 {(21<)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]幾胺基} 苯基）曱基1-2-曱基哌畊基}-Ν-Π-羥丙基）甲醯胺 473.3 {(2R)-4-[(2_氟_3_{[(6_甲基（3_0比咬基））胺基]幾胺基} ^基）甲基1-2-甲基哌畊基}-Ν-ί4-羥丁基）甲醯胺 428.1 ^—-- 心{3-[((111)-9,9-二甲基-7-酮基-8-。号-3,6-二氮雜雙環 [4·3·0]壬-3-基）甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基（3-吼啶基））胺 基]甲醯胺 171 200808321 質譜數據 化合物名稱 587.2 Ν-{3-[(4-{[7-(,一乙胺基）-2 -嗣基17克稀-3-基]綠基}旅啡 基）曱基1-2-氟苯基丨丨(6-甲基（3-吡啶基））胺基1甲醯胺 402.2 (2R)-4-({2-氟-3-[(3-吼啶基胺基）羰胺基]苯基}甲 基）-2-甲基哌畊甲酸甲酯 416.3 (2R)-4-[(2-氟-3-{[(2-甲基（4-吼啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基]-2-甲基哌畊甲酸甲酯 416.3 (211)-4-[(3-氟-5-{[(6-甲基（3-咣啶基））胺基]羰胺:^了^ 基）甲基]-2 -甲基旅4甲酸甲醋 402.2 (2R)-4-({3-氟-5-[(3-吡啶基胺基）羰胺基]苯基}甲 基）-2-曱基哌畊甲酸甲酯 416.2 f2R)-4-[(3-氟-5-{[(2-甲基（4-吡啶基））胺基]羰胺 基）曱基1-2-甲基哌畊甲酸甲酯 571.3 氣苯基）胺基]-N-{2-氟-3-[(4-{[3-(苯羰基 基}哌畊基）曱基1茉基}甲醯胺 枚 572.3 [itfi3;口比咬基））胺基]-N^2·氟 _3-[(4][3-(苯 基]羰基}哌畊基）甲某1苯基丨甲醯胺 ）禾 442.3 1望說以壬酿t基)乙基]_2-氣苯細 442.3 _ 二甲基酬1 基 g董⑽溫基)乙基]-2-氣苯卿-甲基土 實例18 標的物鑑定分析 專一性分析：對心肌球蛋白之專一性係藉由比較化風 Ϊ對二球蛋白（心臟肌、骨祕與平滑肌肌“ 予时為早—5〇_ ;農度或多種濃度）之被肌動蛋白 激發的ΑΤΡ酶之影響而評估。 勒紊白 實例19 劑量依存性心肌球蛋白ΑΤ ρ酶調節作用之試管内模 重、之一肌I纖維節試驗：使用含有下述試劑；所 172 200808321 =度為最終測試濃度）之經鈣緩衝、丙酮酸激酶與乳酸脫氫 酶偶聯之ATP酶試驗測定劑量反應·· p〇tassiumpIpEs(i2 mM)、MgCl2(2 mM)、ATP (1 mM)、DTT (1 mM)、BSA (0.1 耄克/毫升）、NADH (0.5 mM)、PEP (1.5 mM)、丙酮酸激酶 5 (4單位/毫升）、乳酸脫氫酶（8單位/毫升）、與消泡劑（9〇 ppm) ’於22 C ’添加氫氧化鉀，將pH調至6 8〇 ;鈣含量 係利用含有0.6 mM EGTA與不同濃度鈣之緩衝系予以調 控’使游離鈣濃度成為lxl〇-4M至1χ1〇·8Μ。 對此忒驗具專一性之蛋白質成分為牛心肌球蛋白小片 10段-1 (一般為0.5μΜ)、牛心肌動蛋白（14μΜ)、牛心原肌球 蛋白（一般為3μΜ)、與牛心肌鈣蛋白（一般為3_8μΜ)。原 ，球蛋白與肌鈣蛋白的確實濃度係經由實驗決定：利用滴 定至達到2mM EGTA存在下相對於〇 ! mM CaC12存在下 所測ATP酶活性之最大差異。此触中肌球蛋白之確實濃 15度亦經由實驗決定：利用滴定至達到所需Ατρ水解率。由 於各製劑中諸活性分子分率不同，因此濃度於不同蛋 製劑間有所差別。 、 20 劑量反應典型地係於相當於25%或50%最大Ατρ酶活 性之鈣浪度下（pCaM或pCa^)測定，因此進行初步實驗以 測試ATP酶活性對範圍在1x1〇-8M2游離鈣、農 度之反應。接著，將測試混合物調至pCaw (一般= 3 X1 (Γ7 Μ)。進行測定時，首先製備測試化合物之稀釋系列二 各具有含 Potassium PIPES、MgCl2、BSA、DTT、丙綱酸 激酶、乳酸脫氫酶、肌球蛋白小片段_丨、消泡劑、= 173 200808321
CaCl2、與水之測試混合物。試驗利用添加含Potassium PIPES、MgCl2、BSA、DTT、ATP、NADH、PEP、肌動蛋 白、原肌球蛋白、肌鈣蛋白、消泡劑、與水之等容溶液開 始進行。於340奈米偵測ATP水解作用。所得劑量反應曲 5 線符合4參數等式y =最低值（Bottom) + ((最高值（Top)-最低值）/(l+((EC50/X)AHill)))。AC1.4 界定為 ATP 酶活性 高出劑量曲線最低值1.4倍時之濃度。 心肌原纖維試驗：欲評估化學品對原態肌原纖維節狀 況中全長心肌球蛋之ATP酶活性之影響，乃進行去皮肌原 10 纖維試驗；心肌原纖維係於非離子性清潔劑存在下，使心 臟組織均質化獲得。此等處理去除膜與主要的可溶性細胞 質蛋白，惨留下完整的心肌原纖維節之肌動-肌球蛋白結 構。肌原鐵維製劑保留以Ca++調控方式水解ATP之能力； 於整個鈣反應範圍之諸Ca++濃度，化學品存在與不存在 15 下，測定此等肌原纖維製劑之ATP酶活性，惟於較佳之諸 鈣濃度下得到25%、50%100%之最大水解率。
肌原殲維可由剛配製或已迅速解凍之急速冷凍組織製 備。將組織細切，使其再懸浮於含有下述試劑（所示濃度為 最終溶液滚度）之鬆弛缓衝液中·· Tris-HCl (1〇 mM)、MgCl2 20 (2 mM)、(75 mM)、EGTA (2 mM)、NaN3 (1 mM)、ATP (1 mM)、璘酸肌酸（4 mM)、BDM (50 mM)、DTT (1 mM)、 苯曱肺（1 mM) ’ PMSF (0·1 mM)、亮肽素（1微克/毫升）、胃 蛋白酶抑制素（1微克/毫升）、與Triton X-100 (1%)。於4 。(：，添加HC卜將pH調至7·2。於添加EDTA至10 mM後， 174 200808321 在冷房中，於4X：，以手細分，使用大旋轉片均質機（Omni Mixer)予以均質化。混合10秒鐘後，離心（5分鐘，2000x g max，4°C)使形成沉澱物。使該等肌原纖維再懸浮於含有 下述試劑（所示濃度為最終溶液濃度）之標準緩衝液中： 5 Tris_HCl (10 mM)於 4〇CpH 7.2、MgCl2 (2 mM)、KC1 (75 mM)、EGTA (2 mM)、NaN3 (1 mM)、Triton X-100 (1%)， 使用玻璃-玻組織研磨器（Kontes)研磨至平滑，通常需要4 至5個衝程。利用簡單的均質化（於10倍容積之標準緩衝 液中使用旋轉片均質機，隨後離心）洗滌肌原纖維沉澱物數 10 次。欲去除清潔劑時，以不含Triton X-100的標準缓衝液 多洗滌肌原纖維幾次。接著使用600、300及最後之100 微米尼龍濾網（Spectrum Lab Products)使該等肌原纖維進 行三巡重力過濾，以產生均質混合物並使其沉澱下來。最 後，使肌原纖維再懸浮於含有下述試劑（所示濃度為最終溶 15 液濃度）之貯存緩衝液中：Potassium PIPES (12 mM)、MgCl2 (2 mM)、與DTT (1 mM)。於液態氮中進行液滴冷凍 (drop-freezing)之前，添加蔗糖固體，同時擾拌至10% (w/v)，貯存於-80°C。 使用含有下述試劑（所示濃度為最終測試濃度）之經鈣 20 緩衝、丙酮酸激酶與乳酸脫氫酶偶聯之ATP酶試驗測定劑 量反應：Potassium PIPES (12 mM)、MgCl2(2 mM)、ATP (0·05 mM)、DTT(l mM)、BSA(0.1 毫克/毫升）、NADH(0.5 mM)、PEP (1·5 mM)、丙酮酸激酶（4單位/毫升）、乳酸脫 氫酶（8單位/毫升）、與消泡劑（90 ppm)，於22°C，添加氫 175 200808321 氧化鉀，將pH調至6.80。鈣含量係利用含有0.6 mM EGTA 與不同濃度鈣之緩衝系予以調控，使游離鈣濃度成為 1x10_4 Μ至lxl(Τ8 Μ。於最終測定中，肌原纖維濃度典型 地為0.2至1毫克/毫升。 5 劑量反應典型地係於相當於25%、50%、或100%最大 ΑΤΡ酶活性之鈣濃度下（pca25、pCa50、pCa100)測定，因此 進行初步實驗以測試ATP酶活性對範圍在lxl〇-4M至 1χ1(Γ8Μ之游離鈣濃度之反應。接著，將測試混合物調至 pCa5G (—般為3xl(T7M)。進行測定時，首先製備測試化合 10 物之稀釋系列，各具有含Potassium PIPES、MgCl2、BSA、 DTT、丙酮酸激酶、乳酸脫氫酶、心肌原纖維、消泡劑、 EGTA、CaCl2、與水之測試混合物。試驗利用添加含 Potassium PIPES、MgCl2、BSA、DTT、ATP、NADH、PEP、 消泡劑、與水之等容溶液開始進行。於340奈米偵測ATP 15 水解作用。所得劑量反應曲線符合4參數等式y =最低值 + ((最高值-最低值）/(l+((EC50/X)AHill)))aAC1.4 界定為 ATP酶活性高出劑量曲線最低值1.4倍時之濃度。 實例20 肌細胞試驗 20 成年大鼠心室肌細胞之製備：以異氟蘭（isoflurane)與 氧之混合物麻醉成年公鼠Sprague-Dawley大鼠；迅速割下 心臟，清洗及將升主動脈套管；以60公分H2之灌注壓開 始對心臟進行持續逆向灌注；先以含下述組成之名義上不 含Ca2之改良克列伯氏溶液（m〇dified Krebs solution)灌 176 200808321 注：110 mM NaCM、2·6 mM κα、1·2 mM ΚΗ2Ρ〇4 7H20、 1·2 mM MgS04、2·1 mM NaHC03、11 mM 葡萄糖及 4 mM Hepes (均為Sigma產品）；此培養基不循環使用，並持續 以02處理；大約3分鐘後，以補充3.3%膠原酶（169μ/毫克 5 活性，Class II，Worthington Biochemical Corp·，Freehold， NJ)與25// M最終鈣濃度之改良克列伯氏緩衝液灌注至心 臟變得夠白且柔軟為止；取下套管，丟棄心房與血管，將 心室切成小片；在輕緩地強迫通過200微米尼龍濾網至50 毫升管内之前，於剛配製之含膠原酶之克列伯溶液中輕輕 1 〇 攪動心室組織使肌細胞分散；使所得肌細胞再懸浮於含25 // Μ鈣之改良克列伯溶液中；每隔10分鐘添加鈣溶液（1〇〇 mM貯液）至達到100μΜ鈣，使肌細胞對鈣具忍受性；30 分鐘後，丟棄上澄液，於細胞中添加30至50毫升泰洛得 緩衝液（Tyrode buffer)(137 mM NaCl、3.7 mM KC1、0·5 mM 15 MgCl2、11 mM 葡萄糖、4mM Hepes、與 1·2 mM CaCl2， pH 7.4);開始實驗前，使細胞保持於37°C 60分鐘，於單 離5小時之内使用；只使用先通過QC標準[對標準物 (>150%基準值）與異丙基腎上腺素（ISO ; >250%基準值）反 應]之細胞製劑；此外，只有基準收縮率介於3%與8%間之 20 細胞才於下述實驗中使用。 成年大鼠心室收縮率實驗：取部分含泰洛得緩衝液之 肌細胞置於備有加熱平台之灌注室（series 20 RC-27NE; Warner Instruments);令肌細胞附著，加熱灌注室至37°C， 然後以泰洛得緩衝液灌注；使用白金電極，以1 Hz對肌細 177 200808321 胞進行電場刺激（大於臨界值20%);只使用具有清礎條 紋、於定步之前不具活動性（are quiescent prior to pacing) 之肌細胞進行收縮率實驗；欲測定基準收縮率，透過40 倍物鏡及使用可變框率（60-240 Hz)電荷偶合元件相機使肌 5 細胞成像，將其成像數位化，以240 Hz取樣速度將其顯示 於電腦螢幕上[細胞收縮用之訊框擷取卡、肌定步器、擷 取、與分析軟體均得自IonOptix (Milton，MA)];經最少5 分鐘之基準收縮期後，於肌細胞上灌注測試化合物（0.01 至15//M) 5分鐘；其後，灌注剛配製的泰洛得緩衝液，以 10 測定化合物之沖刷特性；使用影像邊緣偵測策略持續記錄 肌細胞收縮率及收縮與鬆弛速度。 收縮率分析：每個化學品測試三個或三個以上個別肌 細胞，使用兩個或兩個以上不同的肌細胞製劑；針對每一 細胞，將20個或20個以上於基線（界定為注入化學品之前 15 1分鐘）及添加化學品後之收縮瞬變平均並加以比較；分析 彼等平均瞬變以測定舒張長度之變化，使用Ionwizard分 析程式（IonOptix)測定短縮分率（舒張長度減少％)、及最大 收縮與鬆弛速度（微米/秒）；合併個別細胞之分析；短縮分 率相較於基準之增加代表肌細胞收縮之可能性。 20 鈣瞬變分析：農# Fwm··於RT，使可滲透細胞之Fura-2 (Molecular Probes)溶於等量普路尼（pluronic)(Mol Probes) 與FBS中10分鐘；以含500 mM丙磺舒（Sigma)之泰洛得 緩衝液製備1 // M Fura貯液；欲裝填細胞時，於RT，添加 此溶液於肌細胞；10分鐘後，去除緩衝液，以含丙磺舒之 178 200808321 泰洛得洗滌細胞，於RT培養1〇分鐘；重複此洗務與培養； 於裝填40分鐘之内’同時測定收縮率及制量。 於細胞上餘測試化合物；於基線及添加化合 物後，同時測定收縮率及舞瞬變比；如上述使細胞數位成 5像並測定收縮率，於光徑中使用紅色滤片以避免干擾勞光 鈣測里.，鈣瞬變分析用之擷取、分析軟體與硬體均得自 IonOpti，螢光測1用之儀器包括氙弧光燈及利用電流驅動 鏡、於100 Hz在340與38〇奈米波長交替切換之 Hyperswitch雙激光光源；由填充液體的光導將該雙激光遞 1〇送至顯微鏡，使用光電倍增管（PMT)測定放射榮光；勞光 系界面安排PMT訊號的路徑並使用I〇nWizard擷取程式記 錄諸比率。 分# .·針對每一細胞，將10個或1〇個以上於基線及 添加化合物後之收縮率與鈣瞬變比平均並加以比較；使用 15 I〇nwizard分析程式分析收縮平均瞬變，以測定舒張長度之 變化，及短縮分率（舒張長度減少％);使用I〇nwizard分析 程式分析鈣瞬變比之平均值，以測定舒脹與收縮比之變化 及達到75%基線的時間（丁75)。 耐久性：欲測定反應之耐久性，以測化合物挑釁肌細 2〇胞25分鐘，隨後進行2分鐘之沖刷期；於注入化合物5 分鐘與25分鐘後，比較收縮反應。 臨界電位：以約大於臨界值20%之電壓對肌細胞進行 電場刺激；於彼等實驗中，臨界電壓（將細胞定步之最小電 壓）係經由實驗決定，將細胞定步於該臨界值，然後注入測 179 200808321 試化合物；待活性達穩定狀態後，降低電壓20秒，然後重 新開始；離子通道的改變與該臨界作用電位的增加或下降 相符合。
Hz頻率··於3 Hz測定肌細胞之收縮率如下：}分鐘 5基準時間點，隨後灌注測試化合物5分鐘，隨後進行2分 鐘沖刷；待細胞收縮率完全回復到基線後將Hz頻率降低 至1 ;經初始適應期後，以相同化合物挑釁細胞；對大鼠 此物種而言，於1 Hz展現負的力頻率，於3 Hz細胞的以 應更低，惟於化合物存在下，細胞應仍利用增加其短縮分 1 〇 率而反應。 、、、 添加異丙基腎上腺素：為了證明化合物經由與腎上 能刺激劑丙基腎上腺素不同之機制而作用，以Fura_2裝 細胞，同時測定收縮率及鈣比率；相繼以5以M或Μ 以下之測試化合物；緩衝液、2ηΜ丙基腎上腺素、2、 15及賴化合物與丙基腎上腺素之組合挑釁肌細胞。、 實例21 劑量依存性錢球蛋自._節作狀試管 自各別心臟組織純化牛與大鼠之心肌球蛋白。、“ 研究中所用之骨路肌及平滑肌分專-性 化。將試驗中所用之所有肌球蛋自#域用胰2純 原纖維節成分：肌鈣蛋白複合體、 二)。其他肌 係自牛心臟（心肌原纖維節）或肌骨蛋白馬、肌動蛋白 化。 賙肌“骼肌原纖維節）純 180 20 200808321 藉由測量ATP水解率债測肌球蛋白活性。肌球蛋白 ATP酶很明顯地受肌動蛋白絲所活化。於使用丙_酸激酶 (PK)與礼酸脫氫酶（LDH)之偶聯酵素試驗巾檢測Ατρ轉換 率。於此試驗中’ ATP水解結果產生之各adp利用叹鱼 5 NADH分子同時被LDH氧化再循環成為Ατρ。ΝΑΜ氧化 反應可方便地利用340奈米波長吸光率之降低予以债測。 〜使用含有下述試劑（所示濃度為最終測試濃度）之經鈣 緩衝、丙酮酸激酶與乳酸脫氫酶偶聯之Ατρ酶試驗測定劑 量反應：Potassium PIPES (12 mM)、MgCl2(2 mM)、Ατρ (1 10 mM)、DTT (1 mM)、BSA (o.l 毫克/毫升）、NADH (〇 5 mM)、 PEP (1.5 mM)、丙酮酸激酶（4單位/毫升）、乳酸脫氫酶（8 單位/毫升）、與消泡劑（90ppm)，於22。〇，添加氫氧化鉀， 將pH調至6.80 ;鈣含量係利用含有〇 6mMEGTA與不同 濃度鈣之緩衝系予以調控，使游離鈣濃度成為 15 lxl(T8 Μ 〇 對此試驗具專一性之蛋白質成分為牛心肌球蛋白小片 段-1 (一般為〇·5μΜ)、牛心肌動蛋白（14μΜ)、牛心原肌球 蛋白（一般為3μΜ)、與牛心肌鈣蛋白（一般為3_8μΜ)。原 肌球蛋白與肌約蛋白的確實濃度係經由實驗決定：利用滴 20疋至達到lmM EGTA存在下相對於0.2 mM CaCl2存在下 所測ATP酶活性之最大差異。此試驗中肌球蛋白之確實濃 度亦經由實驗決定：利用滴定至達到所需ATp水解率。由 於各製劑中諸活性分子分率不同，因此濃度於不同蛋白質 製劑間有所差別。 、 181 200808321 化合物劑量反應典型地係於相當於50%最大ATP酶活 性之約濃度下（pCa5〇)測定，因此進行初步實驗以測試ATP 酶活性對範圍在lxl〇_4M至1χ10_8Μ之游離鈣濃度之反 應。接著，將測試混合物調至pCa5G(—般為3xlO_7M)。進 5 行測定時，首先製備測試化合物之稀釋系列，各具有含 Potassium PIPES、MgCl2、BSA、DTT、丙酮酸激酶、乳酸 脫氫酶、肌球蛋白小片段-1、消泡劑、EGTA、CaCl2、與 水之測試混合物。試驗利用添加含Potassium PIPES、 MgCl2、BSA、DTT、ATP、NADH、PEP、肌動蛋白、原 10 肌球蛋白、肌舞蛋白、消泡劑、與水之等容溶液開始進行。 於340奈米偵測ATP水解作用。所得劑量反應曲線符合4 參數等式 y = 最低值+((最高值-最低 值）/(1+((£〇50/乂广則11)))。八(：1.4界定為八丁？酶活性高出 劑量曲線最低值1.4倍時之濃度。 15 化合物活化心肌球蛋白之能力可藉化合物對於受肌動 蛋白刺激的S1小片段ATP酶之影響予以評估。以肌鈣蛋 白與原肌球蛋白裝飾此試驗中之肌動蛋白絲，並調整Ca++ 濃度至可產生50%最大活化之值。SI ATP酶係於化合物之 稀釋系列存在下所測。超過對照組（等容積之DMSO)存在 20 下所測ATP酶率之40%活性所需化合物濃度記為AC40。 實例22 活體内短縮分率試驗 動物 使用得自 Charles River Laboratories (275 至 3 50克）之Sprague Dawley大公鼠進行推注（bolus)效力及輸 182 200808321 注（infusion)研究。於下文敘述心臟衰蝎動物。將動物分籠 薇飼，每籠兩隻，可隨意使用食物與水。於進行實驗前: 至少有三天之適應期。 心臟超音波 以異氟蘭麻醉動物，整個過程中使其 5維持於手術用平面内；使用熱墊維持核心溫度於叨它；麻 醉後’進行刺毛’使用刺毛器將胸部的所有毛髮剌除進 -步於胸膛塗抹70% ET0H並塗敷超音波凝膝；使用证 System Vingmed超音波系統（Generai❿咖則 10
Systems)’將10顧2探針置於胸壁上，於乳突肌平面之短 轴視野取得影像；於推注注射或輸注化合物之前及之後， 左〜至之Μ型影像；使用GE Ech〇pak軟體程式分析 Μ型影像以測定活體内短縮分率（(舒張末期直徑— 收縮末期直徑）/舒張末期直徑χ1〇〇)。 15 推注與輸注效力Μ於推注與輸注實驗流程，係如 上述使用心臟超音波技術測定短縮分率；就推注與輸注實 iA m X / 、 / 、或輸注化合物之前，每間隔30 彳攝五個用劑前之河型影像；注射後，每隔！分鐘及$ 3拍攝Μ型影像至其後3G分鐘為止；推注注射（〇5至5 20 :克/公斤)或輸注係經由尾靜脈導管；從化合物之藥 力學性質決定輸注參數； a ” 其 就輸/主而έ，動物經由尾靜脈導 9Q八又刀鐘之初填劑置（l〇ading d〇se)，隨後立即進行 刀鐘空之輸/主劑1 ’初填劑量之計算係利用測定標的物濃 狀^之分佈容積；維持劑量濃度係將標的物濃度 /月除率而衫；於推注與輸注實驗流程中，化合物係調 183 200808321 配於25%卡維聰（cavitron)載體中；採取血液試樣以測定化 合物之血漿濃度。 實例23 正常及心臟衰竭動物之血液動力學 5 以異氟蘭麻醉動物，使其維持於手術用平面内，然後 剃毛準備插管。從頸部切入，清除及單離右頸動脈。將2 French Millar Micro-tip Pressuer Catheter (Millar Instruments, Houston，TX)插入右頸動脈内，穿過主動脈進 入左心室内。於輸注化合物或載體之同時’持續測定舒張 10 末期壓讀數，最大值+/- dp/dt，收縮壓及心搏數。使用 PowerLab and the Chart 4 軟體程式（ADInstruments， Mountain View，CA)記錄及分析測量數值。於選定的輸注濃 度進行血液動力學測定。採取血液試樣以測定化合物之血 漿濃度。 15 實例24 充血性心臟衰竭之左冠狀動脈阻塞模式 動物 此實驗中使用Sprague Dawley CD (220至 225克；Charles River)大公鼠；容許動物於標準實驗室條 件下自由使用水及市售嚙齒動物飼料；室溫維持於20-23 20 t：，室内照明係進行12/12-小時光/暗週期；進行研究之 前，使動物適應實驗室環境5至7天；手術之前，令動物 禁食隔夜。 阻塞程序 以氣胺酮/曱苯噻畊（95毫克/公斤與5毫 克/公斤）麻醉動物，以14-16號經改良之靜脈導管插管； 184 200808321 以趾夾檢查麻醉量；使用電毯維持核心溫度於沉； 術區域夹緊，擦洪* · jti m , ' 10〗二V 女 物右躺，先罩上最高吸氣屢 10-15么刀h2〇、呼吸速率每分鐘6〇_11〇次之呼吸哭；婉 10 15 ::亥::及器輸給動物屬02;以手術擦洗液與酒精擦洗 手術部位；從胸廓第4至第5肋骨間隙切開；小心切開位 於下方的肌肉，避開侧向之胸靜脈，露出肋間肌；經由第 4至第5肋骨間隙進人胸腔，擴張切口使得以看到心臟； ^開心包’露出心臟；使帶有6_〇絲縫線之錐形針通過左 对狀動脈靠近其源起處（位於與肺錐體左邊邊緣接觸處）， 從插入左心耳附加物之約j毫米處；圍繞動脈繫緊縫線結 紮左冠狀動脈（“LCL，，）；同樣處理模擬組動物（sham animals)，准未繫緊縫線；分三層使切口密合；將大鼠罩 上呼吸器，至可自行呼吸為止；將大鼠插管，於熱墊上令 其恢復，使動物接受手術後止痛劑丁丙諾非（〇 〇1_〇 〇5毫 克/公斤SQ);清醒後，將其放回籠内；每日監視動物之感 染或痛苦跡象；令感染或垂死的動物安樂死；每週稱重一 次0 效力分析 施行梗塞手術大約八週後，使用心臟超 音波掃瞄大鼠心肌梗塞之跡象；於進一步之效力實驗中只 20使用相較於模擬組大鼠短縮分率降低之彼等動物；所有實 驗中，有四個組別：模擬+載體、模擬+化合物、LCL +載體 及LCL+化合物；LCL 1〇]2週後，以選定之輸注濃度進大 鼠進行輸注；同前，於輸注化合物之前，每隔30秒拍攝5 個Μ型影像，輸注後每隔3〇秒拍攝M型影像，計1 〇分 185 200808321 鐘，其後每隔1分鐘及5分鐘拍攝；由該等M型影像測定 短縮分率；利用ANOVA及事後比較之student _价簡⑽—
Keuls進行用劑前短縮分率及化合物處理間之比較；令動 物復元，於7_1〇天内，再以化合物輸注動物，使用血液動 5力學實驗流程測定該等化合物於心臟衰竭動物中之血液動 力學變化；輸注完後，殺死動物，稱量心重量。 如上述進行測試後，證實本文所述之化學品具有所 活性。 實例25 10試管内心臟收縮與活體内大鼠模式心臟衰竭 使用肌原纖維試驗來鑑定直接活化心肌球蛋白ATP酶 之化合物（肌球蛋白活化劑）。然後測定作用之細胞機制、 Sprague Dawley (SD)大鼠之活體内心臟功能、及活性化人 物對明顯心臟衰竭的SD大鼠之效力。使用邊緣伯測策略 Π定量細胞收縮率，及使用裝填之成年大鼠肌細胞測 量鈣瞬變。相較於基線，細胞收縮率於曝露於活性化合物 (0.2μΜ) 5分鐘之内增加而未改變鈣瞬變。活性化合物盘異 丙基腎上腺素之組合只造成收縮率加成性地增加，約瞬變 無進-步之變化，證明活性化合物未抑制ρρΕ路徑。使用 20心臟超音波（M型）同時進行血壓測定定量麻醉的sd大鼠 之活體内:臟收縮功能。SD大鼠以載體或活化合物進= 0.25-2.5耄克/公斤/小時之輸注。除了在最高劑量以外，活 性化合物應以劑量依存方式增加短縮分率（Fs)與射血分率 (EF)，而周邊血壓或心搏數無明顯變化。當以ο.?」2古 186 200808321 /A斤^%〆舌性化合物處理日寺，以、结紮左冠狀動脈誘發明 』。臟农竭之大鼠’或模擬處理之大鼠，具有類似及顯著 之^與EF增加。概括言之，活性化合物增加心臟收縮率 而^增加_變，且對心臟衰竭之大鼠模式具有效力，表 二/活ϋ化合物為可用於治療人類心臟衰竭之有用治療 劑。 實例26 10 一 ρ皆：文所述化學品第-次靜脈内投與人類之第 尉-二對日：臨床試驗係設計為雙盲、隨機、以寬 二?= 劑量逐漸增加之試驗，其執行得以研究該 =:輪= 建康志願者六小時之安全性、耐受性、藥物 動力予、及樂物藥效學性質。 15 經測段臨床試驗中，輸注於健康志願者六小時 丄測疋之取大耐受劑量（MTD)為〇·5毫克/公 自基線至輸注終止之測量， 守。根據 蜂丄丨卩士认、 、 /、見慰劑相較下，於此劑量， Μ /、小日守輸注產生統計學上 輛焓八Φ 、 ”、、者及床相關之射血分率與 ^ ^ ^ 谈等I床相關之增加，與 、-先4學上顯著之心臟收縮射血
下，i日^从々 了间'^延長相關。於MTD >0 相較於I慰劑，該化學品耐 評估之諸劑量間，化學品之輸 為：性於驗 比之藥物動力學，並產生依存劑量：成正 該化凤口 + 一 于剞里之樂物樂效學效應。 乂化予口口之弟一階段臨床活性盥 狗中評估該化學品之臨床前^=及心臟衰竭之 杈式中，潛藏於射血分率及短 ，寺 千日加下者，為心臟收 187 200808321 縮射也時間與劑量相關之增加，於人體中亦觀察到此現 象。從狗心臟衰竭模式獲得之數據證明，該化學品呈〇 5 毫克/公斤推注、隨後以0.5毫克/公斤/小時輸注3_4小時 ，與時，增加心臟收縮及心室輸出血量而不增加心肌耗氧 量。諸臨床前研究亦已證明相較於正常狗中達到相關效果 之有關心臟衰竭犬模式之基線量，該化學品於心臟功能指 標上更明確之效力。 於該化學品之第一階段臨床試驗中，超過該化學品 $ MTD之劑里與較MTD或MTD以下劑量觀察所得更為延 長之心臟收縮射血時間及射血分率與大為增加之短縮分率 相關。於人體中較高劑量之對應不利作用似與臨床前安全 性研究中發生於相似血漿濃度所觀察之不利結果相似。一 般相信彼等作用與心肌之過度收縮狀態相關，終止該化學 品之輸注立即可獲解決。 15實例27 醫藥組成物 以下述方式製備供靜脈内投與之醫藥組成物。 1笔克/¾升（呈游離鹼）Iv溶液，載體為50 mM擰檬 酸，以NaOH調整pH至5.0 : 組成物 .LiL "~~- "~~ 單位配方（毫克/亳升） /古性劑 1.00 _ 檸檬酸 10.51 氫氧化鈉 注射用水（WFI) ^ 適量至pH 5.0 適量至1毫升 除了活f生化口物以外的所有成分均順從usp/ph.⑽ 200808321 於適當混合谷器中裝填WFI至大約主體溶液容積之 5 %。稱量神檬酸（1 〇 · 51克），添加至該混合容器中，授拌 使產生1 Μ檸檬酸。稱量活性化合物（1 〇()克），使其溶於 該1 Μ檸檬酸溶液中。將所得溶液移入較大之適當混合容 5器中，添加WFI至大約主體溶液容積之85%。測量該主體 溶液之pH，以1 N NaOH調至5.0。以WFI將溶液帶至最 終容積（1升）。 實例28 背景·目前之心肌收縮力增強劑藉由提升細胞内之 加心搏數與耗氧量之多向性機 種 10 Ca+2而增加收縮 制，常導致心律不整，可能降低血壓。直接活化心肌球蛋 白可能造成彼等不利條件。活性劑為具選擇性、小分子之 心肌球蛋白活化劑’其增加心肌細胞收縮而不影響ca+2 15 20 瞬變。、對於㈣衰竭之狗，活性劑增加頻收縮功能而不 牦加〜肌耗氧里。很獨特地，收縮程度而 dP/dt。 方法#健康成年男子接受6小時活性劑3個上 劑量及隨機寬慰劑之雙盲仏 雙目輪注x 4。於未瞭解時間與處理 下，主要頃取基線、輸注 超音波。 叛庄功間、及輸注後獲得之胸前心臟 果：研究劑量為5、15、25、 斤/小時之活性劑。相軔 械兄/λ 劑量從基線至6小日夺= 力=j=25微克/公斤/小時之 其他劑量&時間數據未—、刀率（表，士 SB，n = 6 ; 疋）。與Ca+2-依存性心肌收縮力增 189 200808321 強劑不同地，活性劑之投與未降低諸等容時間，也不增加 心臟收縮組織速度；心、臟舒張參數不受影響；對於維^徵 象p實驗%dabs)、或心臟超^(ECGs)無一致土影響。 ^ 曰 0.14 組織都卜勒（Doppler)峰心臟收 縮速度（厘米/秒） E/E’（無單位） -0.7 •3.2 ± 9.5 -----———」j•‘工 u _ 結論：與得自臨床前模式之數據一致地 增加心臟收縮之程度惟不增加速度。 0.57 0.64 0.44 投與活性劑 ^為達清楚及理解之目的，前文已詳細敘述本發明，彼 等特定具體實例將被視為係用於說明而不具限制性。熟習 此項技藝者從讀取本揭示内容將察知’在不偏離由隨
請專利範圍而非由特定具體實例界定之本發明範圍下，可 進行各種形式與細節變化。 本文參照之專利及科學文獻建立熟習此項技藝者可利 用之知識。除非另行界定，否則本文所用之所有技術及科 2術語具有一般熟習本發明隸屬技藝人士通常瞭解之相同 意義。本文引用之已發佈之專利案、申請案、及參考文獻， 15猶如各者特定及個別指示欲併入本文供參考地，均併入本 文以資參考。於不一致之情況下，將由本發明揭示内容（包 括諸界定）所調控。 190

Claims (1)

  1. 200808321 十、申請專利範圍： 該方法包括投 1. 一種增加心臟收縮程度而非速度之、土 與選自式I化合物之至少—種化學品/
    10 15 烷基； 式 及其醫藥上可接受之鹽、螯合物、非共價錯合物一 藥物、與其混合物，其中 口 則驅 X Y、與z獨立地為_〇或，惟w、X、 與Z不超過二者為_N=; 、 η 為 1、2、或 3 ; Ri為視需要經取代之胺基或視需要經取代之雜環 為視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷 基；視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、 視需要經取代之雜芳烷基或視需要經取代之雜環烷基； 尺3於w為時，為氫、鹵基、氰基、視需要經 取代之烧基、視需要經取代之烧氧基、視需要經取代之 雜環炫基、或視需要經取代之雜芳基；於w為以^時， 191 20 200808321 R3不存在； R4於Y為_〇>時，為氫、鹵基、氰基、視需要經取 代之烷基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之雜 環炫基、或視需要經取代之雜芳基；於Υ為時，R4 5 不存在，及 R5於X為時，為氫、鹵基、氰基、視需要經取 代之烧基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之雜 環烷基、或視需要經取代之雜芳基；於X為以=時，r5 不存在， 10 於z為_c=時，為氫、鹵基、氰基、經基、視 需要經取代之烷基、視需要經取代之烷氧基、視需要經 取代之雜環烷基、或視需要經取代之雜芳基；於Z為-N二 時’ R1 3不存在； R6與R?獨立地為氫、胺羰基、烷氧羰基、視需要 15 經取代之垸基或視需要經取代之烷氧基，或r6與r7 和與其連接的碳一起，形成視需要經取代之3至7員 裱，該環視需要併入選自N、〇與s之一或兩個其他雜 原子；及 Rl8與R〗9係獨立地選自氫、視需要經取代之烷 2〇 基視:要經取代之環烷基、視需要經取代之雜環烷 視而要、、、二取代之芳基、及視需要經取代之雜芳基； 惟心與R19至少一者不為氫。 2. 一種治療哺乳動物 心臟疾病之方法，該方法包括投與有 192 200808321 其需要之哺乳動物増加心臟收縮程度而非速度有效量 之選自式I化合物之至少一種化學品
    式I 及其醫藥上可接受之鹽、螯合物、非共價錯合物、前驅 藥物、與其混合物，其中 W、X、Y、與z獨立地為-(^或，惟w、X、γ、 與Z不超過二者為; η 為 1、2、或 3 ; ίο 15 Ri為視需要經取代之胺基或視需要經取代之雜環 燒基； R2為視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷 基，視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、 視而要經取代之雜芳烷基或視需要經取代之雜環烷基； R3於W為時，為氫、鹵基、氰基、視需要經 取代之烷基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之 雜環烧基、或視需要經取代之雜芳基；於w 時， R3不存在； 、I於Y為時，為氫、鹵基、氰基、視需要經取 代之烧基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之雜 193 20 200808321 環烷基、或視需要經取代之雜芳基；於丫為_^^時， 不存在；及 R5於X為-Ο時，為氫、鹵基、氰基、視需要經取 代之烷基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之雜 5 環烷基、或視需要經取代之雜芳基；於X為-N二時，R5 不存在； Ru於Z為·〇時，為氫、鹵基、氰基、羥基、視 需要經取代之烷基、視需要經取代之烷氧基、視需要經 取代之雜環烷基、或視需要經取代之雜芳基；於z為_N= 10 時，R13不存在； R6與R7獨立地為氫、胺羰基、烷氧羰基、視需要 經取代之烧基或視需要經取代之烷氧基，或r6與r7 和與其連接的碳一起，形成視需要經取代之3至7員 環’該環視需要併入選自N、0與S之一或兩個其他雜 15 原子；及 R!8與r19係獨立地選自氫、視需要經取代之烷 基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜環烷 基、視需要經取代之芳基、及視需要經取代之雜芳基。 3 · 一種增加心臟收縮程度而非土 dp/价之方法，該方法包括 投與選自式I化合物之至少一種化學品 194 200808321
    式I 刚驅 及其醫藥上可接受之鹽、螯合物、非共價錯合物、 藥物、與其混合物，其中 W X Y與z獨立地為_(^ =或_n=，惟w、x、y 與Z不超過二者為_N=；; η 為 1、2、或 3· Rl為視需要經取代之胺基或視需要經取代之雜戸 烷基； ” & ίο 15 .R2為視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷 基；視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、 視需要經取代之雜芳烧基或視需要經取代之雜環烧1; 、尺3於W為_c=時’為氫、鹵基、氰基、視需要經 取代之烷基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之 雜環烧基、或視需要經取代之雜芳基；於W為-N=時， r3不存在； 4 為C —4，為氳、鹵基、氰基、視需要經取 2之烷基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之雜 環烷基、或視需要經取代之雜芳基；於Y為時，r4 不存在；及 195 20 200808321 R5於X為-C二時，為氫、鹵基、氰基、視需要經取 代之烧基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之雜 環烷基、或視需要經取代之雜芳基，·於X為-N=時，r5 不存在， 5 Rl3於Z為/二時，為氳、鹵基、氰基、羥基、視 需要經取代之烧基、視需要經取代之烷氧基、視需要經 取代之雜環烧基、或視需要經取代之雜芳基；於Z為-n= 時，R13不存在； R6與R?獨立地為氫、胺羰基、烷氧羰基、視需要 0 經取代之烷基或視需要經取代之烷氧基，或r6與r7 和與其連接的碳一起，形成視需要經取代之3至7員 環，該環視需要併入選自N、0與S之一或兩個其他雜 原子；及 Ris與R!9係獨立地選自氩、視需要經取代之烷 5 基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜環烷 基、視需要經取代之芳基、及視需要經取代之雜芳基。 4· 一種治療哺乳動物心臟疾病之方法，該方法包括投與有 其需要之哺乳動物增加心臟收縮程度而非士 dp/dt有效 里之選自式I化合物之至少一種化學品
    196 200808321 式i 及其醫藥上可接受之鹽、螯合物、非共價錯合物、前驅 藥物、與其混合物，其中 ^ W、X、Y、與Z獨立地為_〇或-N=，惟w、x、γ、 5 與Ζ不超過二者為; η 為 1、2、或 3 ; Ri為視需要經取代之胺基或視需要經取代之雜環 烷基； 、衣 R2為視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷 10 基；視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、 視需要經取代之雜芳烷基或視需要經取代之雜環烷基； R3於W為〇時，為氳、鹵基、氰基、視需要經 取代之烷基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之 雜環烷基、或視需要經取代之雜芳基；KW為_N=時， 15 R3不存在， R4於Y為4 =時，為氫、鹵基、氰基、視需要經取 代之烷基、、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之雜 環烧基、或視需要經取代之雜芳基；於γ為時， 不存在；及 2〇 化5於X為時，為氳、鹵基、氰基、視需要經取 代之烷基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之雜 環烷基、或視需要經取代之雜芳基；於χ為—N二時，& 不存在； Rn於Z為-〇時，為氫、鹵基、氰基、羥基、視 197 200808321 需要經取代之烷基、視需要經取代之烷氧基、視需要經 取代之雜環烧基、或視需要經取代之雜芳基；於z為_N= 時’ Rl 3不存在； R6與R?獨立地為氫、胺羰基、烷氧羰基、視需要 經取代之烷基或視需要經取代之烷氧基，或r6與& 和與其連接的碳一起，形成視需要經取代之3至7員 環，該環視需要併入選自]^、〇與8之一或兩個其他雜 原子；及 Ri8與R!9係獨立地選自氫、視需要經取代之烧 基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜環烷 基、視需要經取代之芳基、及視需要經取代之雜芳基。 5·如申請專利範圍第2或4項之方法，其中該心臟疾病為 心臟衰竭。 6·如申請專利範圍第5項之方法，其中該心臟衰竭為充血 性心臟衰竭。 7·如申明專利範圍第6項之方法，其中該心臟衰竭為收縮 性心臟衰竭。 8· 一種選自於下之至少一種化學品 N_(3_{[4-(吖丁啶基羰基）哌畊基]甲基}_2_氟苯基）(4_吡 啶基胺基）甲醯胺； N_(2-氟-3-{[4-(甲基磺醯基）哌畊基]甲基丨苯基）[(2_甲 基（4-吡啶基））胺基]曱醯胺； N_(3-{[4-(乙基磺醯基）哌畊基]曱基丨_2-氟苯基）[(2甲 基（4-吡啶基））胺基]甲醯胺； 200808321 4-[(2-氟_3-{[(2-甲基（4-,比啶基胺基]羰胺基}苯基）甲 基]哌畊甲酸甲酯； N-[2-氟-3-({4-[(曱基乙基）橫醯基]哌畊基}甲基）苯 基][(6_曱基（3_吡啶基）)胺基]甲醯胺； N-(2-氟-3-{[4_(丙基石黃醯基）u辰η井基]甲基}苯基）[(6_甲 基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； Ν·(3_{[4_(環丙基磺醯基）旅畊基]甲基卜2_氟苯基）[(6_ 甲基（3-°比咬基））胺基]甲醯胺； Ν_[(2_氯-5-{[4-(甲基磺醯基）哌畊基]曱基}苯基）甲 基][(6_甲基（3_吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν-[(2-氯_5_{[4-(乙基磺醯基）哌畊基]曱基}苯基）曱 基][(6-曱基（3_吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν-(3-{[4-(吖丁啶基羰基）哌畊基]甲基}_2_氟苯基）[(2-甲基（4·吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν·(3-{[4-(吖丁啶基磺醯基）旅啡基]甲基卜2_氟苯基）(4_ ϋ比啶基胺基）甲醯胺； Ν-[2-氟-3-({4-[(甲基乙基）磺醯基]哌畊基}曱基）苯 基][(2_曱基（4_吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν_(3-{[4-(環丙基磺醯基）旅畊基]甲基卜2_氣苯基）[(2_ 甲基（4_σ比咬基））胺基]甲醯胺； 4 {[2-氟_3-({[6-(羥乙基）(3-吼咬基）]胺基丨羰胺基）苯基] 曱基}哌畊曱酸甲酯； 4 {[2-氟_3-({[6-(甲氧乙基）(3^比唆基）]胺基}羰胺基）苯 基]曱基}哌畊曱酸甲酯； 199 200808321 4-[(2-氟。-{[…乙烯基^吼啶基”胺基憤胺基丨苯基） 曱基]哌畊甲酸曱酯； 4-[(2-氟-3-{[(6-曱基（3-吼啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲 基]旅σ井曱酸2-曱氧乙酯； 5 Ν-(2ϋ{[4_(2-甲氡乙醯基）旅畊基]甲基}苯基）[(6- 甲基（3_吼啶基）)胺基]甲醯胺； Ν-{3-[(4-氰基哌畊基）甲基]_2_氟苯基}[(6_曱基（3_,比啶 基））胺基]曱醯胺； 乙酸2-{4-[(2-氟·3-{[(6-曱基（3·口比啶基））胺基]羰胺基} 1〇 苯基）甲基]派σ井基}-2-酮基乙酯； Ν-(3-{[4-((1Ζ)-1-吖丁啶基-2-氰基-2-氮雜乙烯基）哌啡 基]甲基}-2-氟苯基）[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]甲醯 胺； 4-{[2-氟-3-( {[6-(1-羥基-異丙基）(3-π比啶基胺基}羰胺 15 基）苯基]甲基}派σ井甲酸甲酯； 4-({2-氟-3-[(嘧啶-4-基胺基）羰胺基]苯基}甲基）哌畊甲 酸甲酯； Ν-(3-{[4-(乙基磺醯基）哌畊基]甲基氟苯基）（嘧啶 -4-基胺基）甲醯胺； 20 Ν_(2_氟_3-{[4-(曱基磺醯基）哌畊基]甲基}苯基）（嘧啶 -4-基胺基）甲醯胺； Ν-(3-{[4-(吖丁啶基羰基）哌畊基]甲基}_2_氟苯基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν-(2-氟-3-{[4-(2-羥乙醯基）哌畊基]甲基}苯基）[(6_甲 200 200808321 基（3-吡啶基）)胺基]曱醯胺； ^-(2-氟-3-{[4-(嗎琳-4-基幾基）娘口井基]甲基}苯基）[(6_ 甲基（3-吡啶基）)胺基]甲醯胺； N-[2-氟-3-({4·[(4_曱基略。井基）幾基]旅α井基}甲基）笨 5 基][(6_甲基（3_吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν-(2_氟-3-{[4-(嗎琳-4-基幾基）旅α井基]甲基}苯基）[(2_ 甲基（4-吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν-[2-氟·3-({4-[(4-甲基哌啡基）羰基]哌畊基丨甲基）笨 基][(2_甲基（4_吼啶基））胺基]甲醯胺； 10 Ν_(2-氟-3-{[4-(2-甲氧乙醯基）派畊基]甲基}苯基）[(2_ 甲基（4-吼啶基））胺基]曱醯胺； 4-[(2_氟-3-{[(2-甲基（4-π比啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲 基]哌畊甲酸2-甲氧乙酯； 2,2-二甲基丙酸2-{4-[(2·氟·3-{[Ν-(6-曱基（3-吡啶基）） 15 胺甲醯基]胺基}苯基）甲基]旅3井基}-2-酮基乙酯； 4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲 基]哌畊甲酸2-羥乙酯； (2S)-4-[(2-氟-3_{[(6_甲基（3-π比啶基》胺基]羰胺基}苯 基）甲基]-2-甲基旅畊甲酸曱酯； 20 (2S)-4-[(2_氟·3」[(6·甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基]-2-甲基哌畊甲酸2-甲氧乙酯； N-(3-{[(3S)-4-(乙基磺醯基）_3_甲基哌畊基]甲基卜2_氟 苯基）[(6-甲基（3-吼啶基）)胺基]甲醯胺； (2S)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-π比啶基））胺基]羰胺基}苯 201 200808321 基）甲基]-2-甲基旅B井甲酸乙醋； N-(2_氟_3_{[4_(2·經乙醯基）派畊基]曱基}苯基）[(2_甲 基（4-°比咬基））胺基]甲醯胺； Ν-(3-{[4-((1Ε)-2-氰基-1-嗎啉-4-基-2-氮雜乙烯基）哌畊 5 基]甲基卜2-氟苯基）[(2_甲基（4-吼啶基）)胺基]曱醯 胺； Ν-[3-({4-[(1Ζ)-2-氰基-1·(4-甲基哌畊基）_2_氮雜乙烯基] 哌畊基}甲基）-2_氟苯基][(2_甲基（4_σ比啶基）)胺基] 曱醯胺； 10 Ν-(3-{[4-((1Ζ)-1-吖丁啶基-2-氰基氮雜乙烯基）哌畊 基]甲基卜2-氟苯基）[(2-曱基（4-α比啶基）)胺基]曱醯 胺； Ν-(2-氟-3-{[4-(嗎琳-4-基石黃酿基）旅n井基]曱基}笨 基）[(2_甲基（4·吼咬基））胺基]甲醯胺； 15 N_(3·{[4-((^)-2-氰基-1·嗎啉-4-基-2-氮雜乙烯基）哌畊 基]曱基卜2-氟苯基）[(6-甲基（3-吡啶基）)胺基]甲醯 胺； Ν-[3-({4-[(1Ζ)-2-氰基-1-(4-甲基哌畊基）_2_氮雜乙烯基] 旅啡基}甲基）-2-氟苯基][(6·甲基（3-吨啶基））胺基] 20 曱醯胺； N-(2-氟冬{[4-(嗎啉_4_基磺醯基）哌畊基]曱基}苯 基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； 4-[1-(2_氟_3-{[(6-甲基（3^比啶基））胺基]羰胺基}苯基）- 異丙基]派η井曱酸曱酯； 202 200808321 2-{4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3^比啶基）)胺基]羰胺基}苯基） 甲基]°辰σ井基幾氧基}乙酸甲酯； 乙酸2_{4_[(2_氟-3-{[(6_甲基（3_〇比啶基））胺基]幾胺基} 苯基）甲基]旅σ井基幾氧基}乙酯； 5 氟-3-((4-[(7-甲氧基-2-酮基咣烯-3-基）羰基]哌畊 基}甲基）苯基][(6-曱基（3^比啶基）)胺基]曱醯胺； Ν-{2-氟-3-[(4-{[2-(曱基胺基）苯基]羰基}哌畊基）甲基] 苯基}[(6-曱基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； Ν-(2-氟-3-{[4-(2-酮基_2_苯基乙醯基）哌畊基]甲基}苯 10 基）[(6_甲基（3_吡啶基））胺基]甲醯胺； 丙酸2-{4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基} 苯基）甲基]派啡基幾氧基}乙酯； 2-甲基丙酸2-{4-[(2-氟·3-{[(6·甲基（3-吡啶基））胺基]羰 胺基}苯基）曱基]哌畊基羰氧基}乙酯； 5 2,2-二甲基丙酸2-{4-[(2-氟_3-{[(6_甲基（3_吼啶基））胺 基]幾胺基}苯基）甲基]哌畊基羰氧基}乙酯； 2_{4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3·吼啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]哌畊基羰氧基}乙酸乙酯； 2_ {‘[(2-氟-3-{[(6-甲基（3_吼啶基））胺基;j羰胺基}苯基） 10 曱基]哌啡基羰氧基}乙酸2-甲基丙酯； 4_[(2_氟·3_{[(6_曱基（3 ^比咬基））胺基]幾胺基丨苯基）甲 基]旅畊甲酸2-甲氧基-1-(甲氧甲基）乙酯； 4_[(2-H{[(2_甲基（4_π比啶基胺基]幾胺基}苯基）曱 基]哌畊曱酸2-羥乙酯； 203 200808321 >1-(3-{[4-((12)-2-氰基-1^比咯啶基_2-氮雜乙烯基）哌啡 基]甲基}-2_氟苯基）[(2_甲基（4-吼啶基）)胺基]甲醯 胺； 4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-π比啶基））胺基]羰胺基}苯基）曱 5 基]哌畊甲酸2-(二甲胺基）乙酯； 2_H-[(2-氟-3_{[(6-曱基（3_σ比啶基）)胺基]叛胺基}苯基） 甲基]派σ井基羰氧基}乙酸第三丁酯； 4-[(2-氟_3-{[(6-甲基（3』比啶基））胺基]幾胺基}苯基）甲 基]派畊曱酸2Η-3,4,5,6-四氫吡喃-4-酯·， 10 ^{心[(2-氟·3_{[(6-甲基（3-。比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]派畊基羰氧基}乙酸甲基乙酯； “[(二-氟一-^^-甲基^-吼啶基”胺基^羰胺基丨苯基^曱 基]哌畊曱酸3-甲氧丙酯； N-(3-{[(3R)-4-(乙基磺醯基）_3_甲基哌畊基]曱基卜2_氟 15 苯基）[(6-甲基吡啶基）)胺基]甲醯胺； (2R)_4-[(2-氟-3-{[(6-曱基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基]-2_甲基哌啡甲酸甲酯； (2R)-4_[(2-氟-3- {[(6·甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}笨 基）甲基]-2-甲基哌畊甲酸乙酯； 2〇 (21^4-[(2-氟_3气[(6-曱基（3-11比啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基]-2-甲基哌畊甲酸2-甲氧乙酯； N_(3_«1S)_1K(甲基磺醯基）派畊基]乙基卜2_氟笨 基）[(卜甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； N_(3_{(1SHK(乙基磺醯基）派畊基]乙基}_2_氟苯 204 200808321 基）[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； 2-甲基丙酸2-{4-[(2_氟-3_{[(6-甲基（3-吼啶基）)胺基]羰 胺基}苯基）甲基]娘畊基卜2-酮基乙酯； 心[(2_氣_3_{[(6-甲基（P比啶基））胺基]羰胺基}苯基）曱 基]旅畊曱酸2-(甲氧基-Ν-甲基羰胺基）乙酯； 4-[(2-氣-3_{[(6-曱基（3_〇比啶基））胺基]幾胺基}苯基）甲 基]痕畊甲酸2-[Ν-甲基（甲基乙氧基）幾胺基]乙酯； 4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲 基]旅畊甲酸2-(Ν-甲基乙醯基胺基）乙酯； Μ(2-氟-3_{[(6_曱基（3“比啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲 基]派畊甲酸2-(Ν-甲基丙醯基胺基）乙酯； 4-[(2-氟_3-{[(6-甲基（3-π比啶基胺基]獄胺基}苯基）曱 基]旅畊曱酸2_(2，Ν-二曱基丙醯基胺基）乙酯； N-(3-{[(3R)-4_(吖丁啶基磺醯基）_3-甲基哌畊基]甲 基}-2-氟本基）[(6-甲基（3-吼淀基））胺基]甲醯胺； N-[3-({(3R)_4-[(二曱胺基）磺醯基卜3_曱基哌畊基}甲 基）-2-鼠本基][(6-曱基（3-σ比咬基））胺基]甲醯胺； N-(3-{[(3R)-4-(環丙基磺醯基甲基哌畊基]甲基卜2_ 氟苯基）[(6-甲基（3-π比啶基））胺基]甲醯胺； (2化)-4-[(2-氟-3-{[(6-曱基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基]-2-(甲氧羰基）哌畊甲酸甲酯； (28)-4-[(2-氟-3_{[(6-甲基（3-叱啶基））胺基]羰胺基}笨 基）甲基]-2-(甲氧羰基）哌畊甲酸甲酯； N-{2-氟-3-[(4-{[3_(苯羰基）苯基]羰基}哌畊基）甲基]苯 205 200808321 基}[(6·甲基（3-吡啶基））胺基]曱醯胺； >^{2-氟_3-[(4-{[4-(苯羰基）苯基]羰基}哌畊基）曱基]笨 基}[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； 4-[(1ΙΙ)-1-(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基} 5 苯基）乙基]哌畊甲酸曱酯； N-(3-{(lR)-l_[4_(曱基磺醯基）哌畊基]乙基丨_2_氟苯 基）[(6_甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； N-(3-{(lR)-l-[4-(乙基磺醯基）哌畊基]乙基卜氟苯 基）[(6-甲基（3_吡啶基））胺基]曱醯胺； 10 1^{3_[(111)-1-(4-乙醯基哌啡基）乙基]-2-氟苯基}[(6-甲 基比啶基））胺基]甲醯胺； 2_{4_[(2_氟-3_{[(6-甲基（3 ^比咬基胺基憤胺基丨苯基） 曱基]哌畊基羰氧基}乙酸； Ν-[2_氟-3_({4-[Ν·(2-甲氧乙基）-Ν-曱基胺甲醯基]哌畊 15 基丨甲基）苯基][(6-甲基（3^比啶基）)胺基]曱醯胺； Ν (3 {[(3S)-3 -甲基_4-(甲基磺醯基）旅0井基]甲基}苯 基）[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]曱醯胺； N-(3-{[(3R)-3-甲基-4-(甲基磺醯基）哌畊基]甲基}苯 基）[(6_曱基（3_吡啶基））胺基]曱醯胺； 20 M[2·氣-3-({[6_(甲氧甲基）(3“比啶基）]胺基}羰胺基）苯 基]甲基}哌畊甲酸甲酯； 4-[(1=)_1-(2_氟-3-{[(6_甲基（3_σ比咬基））胺基]幾胺基} 本基）乙基]旅U井曱酸乙醋； Ν-(3·{[4-(乙基磺醯基）哌畊基]甲基卜2_氟苯基）{[6气甲 206 200808321 氧甲基）(3-吡啶基）]胺基}甲醯胺； N-{3-[(4-{N-[2-(二甲胺基）乙基]-N_甲基胺甲醯基}哌 畊基）甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基（3-吼啶基）)胺基]甲 醯胺； (2S)-2-(吖丁咬基幾基）-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-口比咬基）) 胺基]幾胺基}苯基）甲基]σ底cj井甲酸甲醋； Ν·[2-({4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基} 苯基）甲基]旅畊基卜Ν-甲基羰胺基）乙基]曱氧基 ·Ν_甲基甲醯胺； Ν-[2-({4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基} 苯基）甲基]娘畊基}-Ν-甲基羰胺基）乙基；μΝ_甲基 乙酿胺； 4-[(2-氟_3_{[(6-甲基（3“比啶基））胺基]魏胺基}苯基）甲 基]旅畊甲酸（2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酯； 4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲 基]旅畊甲酸（2S)-2-甲氧基-2-苯基乙酯； 4_[0氟-M[(6_甲基（3^比啶基》胺基]幾胺基丨苯基）甲 基]旅畊甲酸（1S)_2-甲氧基_異丙酯； 4_[(2ϋ{[(6_甲基（3』比啶基））胺基m胺基}苯基）甲 基]哌畊甲酸（2S)-2-曱氧丙酯； Ν-[2-({4·[(4-乙醯基哌畊基）羰基]哌畊基}罕基）苯并畤 哇-4-基][(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； (2R)-4-[(2·氟-3-{[(6-甲基（3-。比啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基]-2_[(甲基乙基）氧羰基]哌畊曱酸曱酯； 207 200808321 N_(3-{(lS)-l-[4-(N，N-二甲基胺甲醯基）哌畊基]乙 基卜2-氟苯基）[(6-甲基（3-u比啶基胺基]曱醯胺； N-[3-((lS)-l-{4-[(二甲胺基）磺醯基]哌畊基}乙基）-2_氤 苯基][(6-曱基（3-u比啶基）)胺基]甲醯胺； N-(3-{[(3R)-3-甲基-4-苄基哌畊基]曱基}_2-氟苯基）[(6_ 甲基（3-吼啶基））胺基]曱醯胺； (2S)-l-(乙基磺醯基）-4-[(2_氟-3-{[(6-甲基（3-口比啶基）) 胺基]幾胺基}苯基）甲基]π辰σ井-2-曱酸甲酯； (2S)-4-[(2-氟-3-{[(6-曱基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基]-1-(曱基石黃酿基）u辰啡-2-甲酸甲酯； (2S)-1-乙醯基-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼咬基））胺基]羰 胺基}苯基）甲基]旅啡-2-甲酸曱醋； (2S)-4-[(2-氟-3·{[(6-甲基（3-π比啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基]旅畊-2-甲酸甲酯； 4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3^比啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲 基]哌畊甲酸3-甲氧基-2-(甲氧甲基）丙酯； (2S)-1-(N，N-二甲基胺甲醯基）_4_[(2_氟-3-{[(卜甲基（3· °比唆基））胺基]幾胺基}苯基）甲基]旅啡_2_甲酸甲 基乙酯； N-(3-{[(3R)-4-(N，N-二曱基胺甲醯基）_3乂n-甲基胺甲 醯基）哌畊基]甲基}-2-氟苯基）[(6_甲基（3^比啶基）） 胺基]甲醯胺； N-(3-{[(3S)-4-(N，N-二甲基胺甲醯基）_3_(n__曱基胺甲醯 基）σ底σ井基]甲基}-2-氟苯基）[(6-甲基（3-π比唆基））胺 208 200808321 基]甲醯胺； GS)-4-[(2-氟·3_{[(6_甲基（3_0比啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基]-2-[(甲基乙基）氧羰基]哌啡甲酸甲酯； (2R)-4_[(2·氟_3][(6_甲基（3_0比啶基））胺基]羰胺基}苯 5 基）甲基]曱基胺甲醯基）哌畊曱酸甲酯； (2S)-4-[(2·氟-3-{[(6_曱基（3_π比啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基]_2_(Ν_甲基胺甲醯基）哌畊甲酸甲酯； N-{3-[((3R)-4-乙醯基_3_甲基哌畊基）曱基]_2_氟苯 基}[(6-曱基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； 10 {(211>4{2_氟-3-{[(6-甲基（3_口比啶基））胺基]羰胺基}笨 基）甲基]-2-曱基哌畊基卜N，N-二曱基甲醯胺； N_{3-[((3S)-4-乙醯基_3_甲基哌畊基）甲基]_2_氟苯 基}[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]曱醯胺； {(2S)-4-[(2-氟-3_{[(6·曱基（3^比啶基））胺基]羰胺基}苯 15 基）甲基卜2_曱基α辰啡基}_Ν，Ν-二甲基甲醯胺； N-[3-({(3S)_4·[(二甲胺基）石黃醯基]_3_甲基哌畊基}甲 基）-2-氟苯基][(6-甲基（3_σ比啶基）)胺基]甲醯胺； 4-[(2-氟-3-{[(6-曱基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲 基]哌畊甲酸（Ν，Ν-二甲基胺甲醯基）甲酯； 20 (2S)_2-乙氧羰基）-4_[(2_氟_3-{[(6_甲基（3-。比啶基））胺基] 幾胺基}苯基）甲基]n辰U井甲酸曱酯； (2S)-1_[(二曱胺基）磺醯基氟曱基（3_口比 啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊_2_曱酸乙酯； (2S)-1-(N，N-二曱基胺曱醯基）-4_[(2_氟_3_{[(6_ 甲基（3_ 209 200808321 吼啶基））胺基]羰胺基}苯基基]哌畊_2_甲酸乙 酯； (2S)-1_(乙基磺醯基）-4-[(2·氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基）） 基]幾胺基}苯基）曱基]旅啡-2_曱酸乙酯； 5 (2S)-2_乙氧羰基M-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基] 羰胺基}苯基）曱基]哌畊甲酸乙酯； N-(3-{[4-(N，N-二甲基胺甲醯基）哌畊基]曱基卜氟苯 基）[(2-甲基（4-吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν-[3-({4·[(二曱胺基）磺醯基]哌畊基}甲基卜2-氟苯 10 基][(2-甲基（4_吡啶基））胺基]甲醯胺； 4-[(2·氟-3-{[(2-氟-3-{[4-(甲氧幾基）旅σ井基]甲基}苯基） 胺基]幾胺基}苯基）甲基]ϋ底υ井甲酸甲酯； (28)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]叛胺基}苯 基）甲基]-1-(甲基磺醯基）u辰α井_2_曱酸乙g旨； 15 PS>4-[(2-氟-3_U(6·甲基（3-。比啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基]-1-(甲氧羰基）哌u井-2-甲酸； (2S)-2-(N，N-二曱基胺甲醯基）-4_[(2_氟_3_{[(6-甲基（3_ σ比啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基]哌畊甲酸第三丁 酯； 20 (2S)-4_[(2-U_U(6-甲基（3_π比啶基））胺基m胺基}苯 基）甲基]-2-(甲氧甲基）哌畊甲酸甲酯； N-(3-{[(3S)-3-(N，N-二甲基胺曱醯基）派畊基]曱基卜2_ 氟苯基）[(6-甲基（3·η比啶基））胺基]甲醯胺； (2S)-2-(N，N-二曱基胺甲醯基）_4_[(2_氣_3_{[(6_ 甲基（3_ 210 200808321 吡啶基）)胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌啡$酸甲醋； 2-{(2S)-4-[(2-氟·3-{[(6_曱基（3-。比唆基））胺基]幾胺基} 苯基）甲基]-2-(甲氧羰基）α底畊基}乙酸甲酯； 义(2-氟-3-{[4-苄基哌畊基]甲基}苯基）[(6_甲基（3^比咬 5 基））胺基]甲醯胺； (2 8)-1-[(二曱胺基）石黃醯基]-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-口比 咬基）)胺基]羰胺基}苯基）甲基]α辰υ井-2-甲酸甲醋； >1-(2-氟-3-{[4-(2,2,2三氟乙基）哌畊基]甲基}苯基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； 〇 Ν-{2ϋ[(4-曱基哌畊基）甲基]苯基}[(6_甲基（3_,比啶 基））胺基]甲酿胺； 2-Η-[(2-氟_3·{[(6·甲基（3_«比咬基）)胺基]幾胺基}苯基） 甲基]哌畊基}-Ν，Ν·二甲基乙醯胺； {(2R)-4-[(2H{[(6-甲基（3-。比啶基））胺基]幾胺基}苯 5 基）甲基]-2-甲基哌畊基卜N-甲基曱醯胺； {(2S)-4-[(2-氟-3_{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]幾胺基}苯 基）甲基]-2-甲基哌畊基卜N_甲基甲醯胺； N_{3-[((3S)-3 -甲基-4-胺磺醯基哌畊基）甲基]_2-氟苯 基}[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； } N_{3-[((3R)-3_曱基-4-胺磺醯基哌畊基）曱基;]-2•氟苯 基}[(6-曱基（3-吡啶基））胺基]曱醯胺； N-{3-[((lR)-7-酮基-8_畤_3,6_二氮雜雙環[4·3·0]壬-3-基） 曱基]-2-氟苯基}[(6-甲基（3_n比啶基）)胺基]甲醯胺； (2S)-4-[(2·氟-3-{[(6-曱基（3_π比啶基））胺基]幾胺基}苯 211 200808321 基）甲基]-2_(甲氧甲基）〇底0井甲酸第三丁酯； 1^-(3-{[(3 8)-3-(甲氧甲基）哌畊基]甲基卜2_氟苯基）[(6_ 曱基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； N_[3_({(3S)-4-[(二甲胺基）磺醯基]-3_(甲氧曱基）哌畊基} 5 甲基氟苯基][(6_甲基（3-吼啶基）)胺基]甲醯胺； {(2S)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-〇比啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基]-2-(甲氧甲基）旅畊基卜N，N-二甲基甲醯 胺； (2R)-4-[(2-氟-3- {[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}笨 1〇 基）曱基]曱基σ辰σ井甲酿胺； (2S)-4-[(2_氟-3-{[(6-甲基（3“比啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基]-2-甲基旅η井甲酿胺； 2-{(2R)-4_[(2-氟-3-{[(6-曱基（3」比啶基））胺基]羰胺基} 苯基）甲基]-2-甲基哌畊基}_N，N_二甲基乙醯胺； 15 N-{3-[((3R)-3-甲基哌畊基）甲基]_2-氟苯基}[(6_甲基（3_ °比咬基））胺基]甲醯胺； N-{3-[((3S)-3-甲基哌畊基）甲基卜氟苯基}[(卜甲基（3· 17比咬基））胺基]甲醯胺； N-[2_氟-3-({4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺 20 基}苯基）甲基]哌畊基}曱基）苯基][(6_曱基（3-吼啶 基））胺基]甲醯胺； 4-[(2-氟-3-{[(2-甲基（3^比啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲 基]哌畊甲酸甲酯； (2R)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3“比啶基））胺基]幾胺基}苯 212 200808321 基）甲基]-2-(甲氧甲基）ti辰啡甲酸第三丁酯，· N-[3-({(3R)-3-甲基冬[(甲基胺基）石黃醢基]，辰畊基}甲 基）-2·氟苯基][(6-甲基（3-吨啶基）)胺基]甲醯胺； N-(3-{[(3S)-4-乙醯基-3-(甲氧甲基）哌畊基]甲基卜2_氟 苯基）[(6-甲基（3·吼啶基）)胺基]甲醯胺； N-{3-[((lS)-7-酮基_8-哼-3,6-二氮雜雙環[4·3·0]壬 _3_基） 甲基]-2-氟苯基}[(6-曱基（3-吼咬基））胺基]甲醯胺； N_(3-{[(3R)-3 -曱基-4-(2,2,2三氟乙基）派〇井基]曱基卜2_ 氟苯基）[(6-甲基（3-处啶基））胺基]甲醯胺； N-(3-{[(3R)-4-(2-甲氧乙基）_3_甲基哌畊基]甲基卜2_氟 苯基）[(6-甲基（3-啦啶基））胺基]甲醯胺； 1(3-{[(3&)-4-(〇丫丁咬基幾基）_3-曱基11辰12井基]曱基}_2_ 氟苯基）[(6_甲基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； N-(3-{[(3R)-3-(曱氧甲基）哌畊基]甲基}_2-氟苯基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； (2R)-4-[(2-氟-3-{[(6-曱基（3-吼啶基））胺基]幾胺基}苯 基）甲基]-2-(甲氧甲基）u辰α井甲酸甲酯； n_[3-({(3S)-3-曱基-4-[(曱基胺基）石黃醯基;|旅畊基}曱 基）_2_氟苯基][(6_甲基（3-吼啶基）)胺基]甲醯胺； N_(3_{[(3S)_4-(°丫丁鳴基叛基）-3 -曱基。底〇井基]甲基卜2_ 氟苯基）[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]甲醯胺； N_(M[(3S)-4-(乙基磺醯基）_3_(曱氧曱基）旅啡基]曱 基}_2_氟苯基）[(6-曱基（3-。比啶基））胺基]甲醯胺； (2S)-4_[(2-氟-3· {[(6-曱基（3-吼啶基））胺基]幾胺基}苯 213 200808321 基）甲基]-2-(曱氧甲基）哌畊甲酸乙酯； ^_[3-({(3尺)-4-[(二曱胺基）石黃醯基]_3-(甲氧甲基）11辰畊 基}甲基）-2·氟苯基][(6-曱基（3-咐咬基））胺基]曱醯 胺； N-(3-{[(3R)-3-(甲氧甲基）K甲基磺醯基）哌畊基]甲 基}-2-氟苯基）[(6-甲基（3-α比咬基））胺基]甲醯胺； N-(3-{[(3S)-4-(吖丁啶基羰基）-3-(甲氧甲基）哌畊基]甲 基}-2-氟苯基）[(6-曱基（3-吼啶基）)胺基]甲醯胺； N-(3-{[(3S)-4-(吖丁啶基磺醯基）_3_(甲氧甲基）哌畊基] 甲基}-2_氟苯基）[(6-曱基（3-吡啶基）)胺基]甲醯胺； N-(3-{[(3S)-4-(環丙基磺醯基）-3-(甲氧甲基）哌啡基]甲 基}-2-氟苯基）[(6-甲基（3-吼咬基））胺基]甲醯胺； ^-{3-[((18)_9,9-二曱基-7_酮基-8-°夸-3,6-二氮雜雙環 [4.3.0]壬-3-基）曱基]·2 -敦苯基}[(6·甲基（3 -σ比咬 基））胺基]甲醯胺； (2S)_4-[(2·氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]幾胺基}苯 基）甲基]-2-(羥甲基）哌畊曱酸甲酯； (2S)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-口比啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基]-2-(羥甲基）哌畊曱酸乙酯； N""(3-{[(3S)-4-(乙基石黃酿基）-3-(經曱基）派π井基]甲 基卜2-氟苯基）[(6-甲基（3-π比啶基胺基]甲醯胺； N-(3-{[(3R)_3-甲基_4-(吼咯啶基羰基）哌畊基]曱基卜2_ 氟苯基）[(6-甲基（3』比啶基））胺基]甲醯胺； Ν-(3_{[(3Κ)-3-曱基_4_(派咬基羰基）派u井基]甲基卜2-氟 214 200808321 苯基）[(6-甲基（3_吡啶基胺基]甲醯胺； N-(3-{[(3R>3_甲基_4_(嗎啉基羰基）哌畊基]甲基卜2_ 氟笨基）[(6-曱基（3-π比啶基）)胺基]甲醯胺； 4-({(2R)-4-[(2-氟-3_{[(6-曱基（3-口比啶基））胺基]羰胺基} 5 苯基）甲基l·2·甲基哌畊基}羰胺基）丁酸； 3-({(2R)-4-[(2-氟-3_{[(6_曱基（3-。比啶基））胺基]羰胺基} 苯基）甲基]-2-甲基哌畊基}羰胺基）丙酸； {(2R)-4-[(2-氟-3-{[(6-曱基（3_,比啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基]-2-甲基哌畊基}_N兴3_羥丙基）甲醯胺； 10 {(2R)_4-[(2-氟_3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}笨 基）甲基]-2-甲基哌畊基}_N_(4-羥丁基）甲醯胺； N-{3-[((lR)-9,9 - 一 曱基-7 -酮基-8 -σ号-3,6-二氮雜雙環 [4·3·0]壬-3·基）甲基]_2_氟苯基}[(6_甲基（3_σ比啶 基））胺基]甲醯胺； 15 N_{3K4-{[7-(二乙胺基）-2-酮基咣烯-3-基]羰基}哌畊 基）甲基]-2-氟本基}[(6_甲基（3-u比咬基））胺基]甲醯 胺； (2R)-4-({2-氟-3-[(3-π比啶基胺基）羰胺基]苯基}甲基）_2· 甲基略11井甲酸甲酯； 20 (2R)_4_[(2-氟_3_ {[(2-甲基（4-吼啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基]-2 -甲基旅σ井甲酸甲醋； (2R)-4-[(3-氟-5-{[(6-甲基（3-π比啶基））胺基]羰胺基}苯 基）曱基]-2 -曱基旅n井甲酸甲醋； (2R)_4-({3_氟-5-[(3」比啶基胺基）幾胺基]苯基}甲基）_2_ 215 200808321 曱基哌畊甲酸甲酯； (2R)-4-[(3_氟_5·{[(2-甲基（4-〇比咬基））胺基]叛胺基}苯 基）甲基]-2 -甲基旅。井甲酸曱g旨； [(4-氯苯基）胺基]·Ν-{2-氟-3_[(4-{[3-(苯羰基）苯基]羰 5 基}哌畊基）曱基]苯基}曱醯胺； [(6-氣（3-吼啶基））胺基]-Ν-{2-氟-3-[(4_{[3-(苯羰基）笨 基]羰基}哌畊基）甲基]苯基}曱醯胺； Ν -{3-[(1 S)-l-((l S)-9,9-二曱基-7-酮基-8-口号-3,6-二氮雜 雙環[4·3·0]壬-3-基）乙基]-2-氟苯基}[(6-曱基（3·-比 10 啶基））胺基]甲醯胺；及 >1-{3-[(1&)-1-((18)-9,9-二甲基-7-酮基-8-口夸-3,6-二氮雜 雙環[4·3·0]壬-3-基）乙基]-2-氟苯基}[(6-曱基（3-。比 啶基））胺基]甲醯胺； 4-(2,4-二氟-3-(3·(6·甲基σ比唆-3-基）脲基）节基）π辰啡 15 甲酸甲酯； 1-(3-((4-(乙基磺醯基）哌畊-1-基）甲基）-2-氟苯基）-3-(2-甲基吡啶-4-基）脲； 4-(2-氟-3-(3-(2_甲基吼咬-4-基）脲基）苄基）σ辰啡_ι _曱酸 甲酯； 20 4-(2 -氣- 3-(3-(6 -甲基吼咬-3-基）脲基）苄基）u辰_ _ΐ -甲酸 四氳-2H-吡喃-4-酯； (i?)-l-(3-((4-(吖丁啶小羰基）_3·甲基哌畊基）甲 基）-2-氟苯基）-3-(6-甲基17比咬-3-基）脲；及 4-(2-氟-3-(3-(2-甲基π比咬_4_基）脲基）节基）_2_甲基旅。井 216 200808321 -1-甲酸（及)-甲酯。 9· 一種選自式I化合物之至少一種化學品
    前驅 及其醫藥上可接受之鹽、螯合物、非共價錯合物 藥物、與其混合物，其中 W、X、Y、與 z 獨立地為·，惟 w、x、 與Z不超過二者為; η 為 1、2、或 3; 10 之雜環 Ri為視需要經取代之胺基或視需要經取代 烷基； R2為視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烧 基；視需要經取代之環烧基、視需要經取代之雜芳基、 視需要經取代之雜芳烷基或視需要經取代之雜環烷基； R3於W為時，為氫、鹵基、氰基、視需要經 取代之烷基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之 雜環烷基、或視需要經取代之雜芳基；於W為-N=時， R3不存在， R4於Y為-〇時，為氫、鹵基、氰基、視需要經取 代之烷基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之雜 217 20 200808321 環烷基、或視需要經取代之雜芳基；於Y為時，r4 不存在；及 R5於X為-C =時，為氫、鹵基、氰基、視需要經取 代之烷基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之雜 環烷基、或視需要經取代之雜芳基；於X為-N=時，r5 不存在； Ru於Z為時，為氫、鹵基、氰基、經基、視 需要經取代之烧基、視需要經取代之烧氧基、視需要經 取代之雜環烷基、或視需要經取代之雜芳基；於Z為 時’ Rl 3不存在； R6與R7獨立地為氳、胺羰基、烷氧羰基、視需要 經取代之烷基或視需要經取代之烷氧基，或R6與R7 和與其連接的碳一起，形成視需要經取代之3至7員 環’該環視需要併入選自N、〇與S之一或兩個其他雜 原子；及 &18與R!9係獨立地選自氫、視需要經取代之烷 基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜環烷 基、視需要經取代之芳基、及視需要經取代之雜芳基； 惟尺18與R19至少一者不為氫。 添、種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之賦形劑、載 ^或佐劑及如申請專利範圍第8或9項之至少一種化學 品° ^如申請專利範圍第1〇項之醫藥組成物，其中該組成 物係调配為選自注射用流體、氣溶膠、錠劑、丸劑、膠 200808321 囊、糖漿、霜劑、凝膠、與皮膚貼片之形式。 12· 一種包裝之醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第 10或11項之醫藥組成物，及使用該組成物治療罹患心 臟疾病病患之用法說明。 5 10 15 13.如申請專利範圍第12項之包裝之醫藥組成物，其中 該心臟疾病為心臟衰竭。 • 一種治療哺乳動物心臟疾病之方法，該方法包括投與 有其需要之哺乳動物有效治療量之如申請專利範圍第$ 或9項之至少一種化學品或其醫藥組成物。 a…如申請專利範圍第14項之方法，其中該有效治療量 係增加心臟收縮程度而非速度之有效量。 16·如申請專利範圍第η π〜々成 ^ τ 係增加心臟收縮程度而非dP/dt之有效量。 17.、二申：專利範圍第14項之方法，其中該心臟疾病為 心臟哀竭。 18. 如申請專利範圍第17項之方法，苴巾、_ 充血性心臟衰竭。 ，、中該〜醎衣竭為 19. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該 收縮性心臟衰竭。 哀竭為 2〇 2〇·^Λ增加"臟收縮程度而非速度之方法’該方法包括 投與如申請專利範圍第8或9項之至少 化與。 21. 一種增加心臟收縮程度而非dP/dt之方法， 括投與如申請專利範圍第8或9項之L Υ ^ 22. —種調節哺乳動物心肌原纖維節之方法，該方法:括 219 200808321 投與有其需要之哺乳動物有效治 圍第8或9項之至少一種装之如申請專利範 一接秘故裡化予αα或其醫藥組成物。 與有1需要之哺…二 方法’該方法包括投 ” l、而要之南礼動物有效治療 5 10 第8或9項之至少—種化學品。 I專以圍 24. -種使用根據申請專利範圍第 供治療心臟疾病的藥劑之用途。 、之化子的I汉 25. 如申請專利範圍第24項界定之化學品之用途，係製 造供治療心臟衰竭之藥劑。 ’、 26. 、如申請專利範圍第25項界定之化學品之用途，係製 造供治療充血性心臟衰竭之藥劑。 27. ，如申請專利範圍第25項界定之化學品之用途， 造供治療收縮性心臟衰竭之藥劑。 220 200808321 七、指定代表圖·· (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 益 10 15 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： 無 20 25 4 30
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