TW200800217A - Novel compounds - Google Patents

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TW200800217A
TW200800217A TW095128952A TW95128952A TW200800217A TW 200800217 A TW200800217 A TW 200800217A TW 095128952 A TW095128952 A TW 095128952A TW 95128952 A TW95128952 A TW 95128952A TW 200800217 A TW200800217 A TW 200800217A
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TW095128952A
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Richard Jonathan Daniel Hatley
Andrew Mcmurtrie Mason
Ivan Leo Pinto
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
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Description

200800217 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關一種係為黃質衍生物之化合物、該等衍生物 之製造方法、含有此等化合物之醫藥調配物及該等化合物 5 於治療之用途，例如用於治療致病之HM74A受體活化不足 或可因該受體之活化而得益之疾病。 【先前技術】 φ 血脂質異常係為用以描述具有異常脂蛋白性質之個體 的通稱。臨床上，用以治療具有異常血脂且因此處於心血 10管疾病風險之患者的主要化合物類型係為司列汀 (statin)、纖維酸酯、膽酸結合樹脂及菸鹼酸。菸鹼酸（菸 酸，維生素B)臨床上已使用於具各種形式之血脂異常的患 者身上超過40年。菸鹼酸之主要作用模式係經由抑制激素 敏感性二酸甘油酯酶（HSL)，導致血漿未酯化脂肪酸（題卩八） is降低，而改變肝脂肪新陳代謝，降低LDL及VLDL(低密度 _及極低岔度脂蛋白）的輸出。推論低VLDL水平會降低膽固 醇酯轉移蛋白質（CETP)活性，導致高HDL(高密度脂蛋白） ，平，此可能係為所觀察到之心血瞢療效的原因。因此， 菸鹼酸使脂蛋白性質產生極需要之改變；降低VU)L及ldl 2〇之水平而增加HDL。亦證明菸鹼酸具有疾病調整療效， 減輕動脈硬化損傷之惡化且增加其復原，且於數個試驗中 減少心血管病例數目。 所觀察之以菸鹼酸治療抑制HSL係藉由減少因為g-蛋 白介之腺苷酸環化酶抑制所致之細胞環狀腺苷單麟酸 5 200800217 酯（cAMP)減少來介導。近來，G-蛋白偶合受體HM74及HM74A 已被鑑定為菸鹼酸之受體（PCT專利申請案f〇02/84298 ;
Wise 等人，J· Biol Chem·，2003，278 (11)，9869 —9874)。 人類HM74A之DNA序列可於Genbank中尋得；寄存編號 5 AY148884。另外兩篇文章支持此項發現，（Tunaru等人，
Nature Medicine，2003，9(3)，352-255 及 Soga 等人， Biochem Biophys Res Commun·，2003，303 (1) 364-369)， ⑩然而，命名稍有不同。在Tunaru文章中，將吾人稱HM74A 者稱為人類HM74,而Soga文章中，HM74b係與HM74A相同。 ίο 經轉染以表現HM74A及/或HM74之細胞在暴露於於鹼酸之 後取得引發Gi G-蛋白中介反應之能力。在缺少丽74A同 源性之小鼠（m-PUMA-G)體内，菸鹼酸無法降低血漿NEFA水 平 〇 先前技術已合成且揭示特定黃質衍生物。例如， is EP0389282揭示作為心血管病症之可能介體的黃質衍生 ⑩物。Jacobson 等人於 J· Med· Chem·，1993，36，2639-2644 中將一乾圍之黃質衍生物鑑定為腺甘受體枯抗劑。 吾人現在提供一群黃質衍生物，其係菸鹼酸受體HM74A 之選擇性促效劑且因此具有治療、預防及抑制此受體活化 20不足所導致之疾病或玎因該受體之活化而得益之疾病的潛 在療效。 【發明内容】 發明概述 本發明提供黃質衍生物及此等衍生物於治療中之用 6 200800217 如:!！因咖受體活化不足而致病或可因該受體 扛“匕2显之疾病。例如，治療脂質新陳代謝疾病，包 人袖日>、$或血中脂蛋白過高諸如糖尿病性血脂異常及混 ^知異$、心臟衰竭、血膽固醇過高、心血管疾病包 5括動脈硬化、動脈粥樣硬化及血中三酸甘油酯過高。如此， =:物亦可作為7^狀動脈疾病、血栓形成、心絞痛、慢性 腎衰竭、末稍血管疾病及中風以及與第II型糖尿病、第I ⑩· ； > JC病胰島素k拒、企脂過高、神經性厭食、肥胖症 有關之心血管症狀的較佳療劑。該等化合物亦可使用於治 10療下文所進一步列示之發炎性疾病或病症。 本！X明所述之中間物、調配物、方法及製程形成本發明 之其他具體實施態樣。 發明詳述 15 根據本發明之一態樣，吾人提供至少一種選自式（I)化 善合物之化學實體
R3 R2 及其醫樂上可接受之衍生物，其中 R1係表示-（伸烷基）m—x—(伸烷基）η-Υ ; 其中m及η係表示該伸烧基鏈中之碳原子數目； 7 20 200800217 其中X係表示選自雜芳基及雜環基之基團； 其中Y係表示選自芳基、雜芳基及0-芳基之基團； 其可視情況經一或多個獨立選自下列者之基團所取代：Cl_6 焼基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵素、 5 - (CH2)qNR5R7， -（CH2)q-(〇)P-(CH2)q-N(R5)C(0)〇R8，-（CH2VNa -(CH2)q-(〇)P-(CH2)q-C(0)NR5R6，-(ch2)q-N(R5)C(0)NR5R6， _ -(CHOfCCGONUCI^/OiOR5，-（CH2)q-N(R5)S(0)2R8， - (CH2) - s(o)2-nr5r6， 10 -C卜6 鹵烧基，〇CF3，0CH(F)2，OCH2F，C(0)0R5，_0R5，_R8CN， CN-SO2R9, ’ ’ ’ -（CH2)n 雜芳基、-（CH2)n 雜環基、—（CH2)n 環烷基、-(CH2)n 環烯基及-(CH2)n芳基； R係表示Ci-6烷基，其可視情況經一或多個獨立選自環烷 15基、C!-6鹵烷基、鹵素、—CN及—〇R4之基團所取代； • R3係表示鹵素； R係表不選自氫、C"烷基、c2-6烯基、C2_6炔基、-(CH2)n %烷基、~(CH2)n環烯基、—（(^2)„雜環基、-(CH2)n芳基及 -（CH2)n雜芳基之基團； 2〇 R5及Μ係獨立選自氫及Cl-4烷基； R7係表示選自Cl-6烷基、C2—6烯基、C2 6炔基、_(CH2)n環烷 基、-(CH2)n環烯基、-((^^雜環基、_(CH2)n芳基及_(CH2)n 雜方基之基團； R係表示Cl-4烧基； 8 200800217 R係表不選自C卜6烧基、C2_6稀基、C2-6快基、—（CH2)n環烧 基、-(CH2)n 環烯基、-（CH2)n 雜環基、-（CH2)n 芳基、—（CH2)n 雜芳基及CN之基團； m係表示選自3及4之整數； η係表示選自〇及1之整數； Ρ係表示選自0及1之整數； q係表示選自〇、1及2之整數；且 t係表示選自1及2之整數。 10 15 20 相信該化合物（等）係用於治療其中HM74A受體之活化 不足而致病或可因該受體之活化而得益之疾病。例如，治 療脂質新陳代謝疾病，包括血脂異常或血中脂蛋白過高^ 如糖尿病性血脂異常及混合型血脂異常、心臟衰竭、=膽 固醇過高、心血管疾病包括動脈硬化、動脈粥樣硬化及血 中三酸甘油酯過高。如此，化合物亦可作為冠狀動脈疾病、 血栓形成、心絞痛、慢性腎衰竭、末稍企管疾病及中風以 及與第II型糖尿病、第工型糖尿病、月夷島素抗性、血脂過 局、神經性厭食、肥胖症有關之心血管症狀的較佳療劑。 如此，發現本發明化合物可料HM74A之促效劑或部分促 效劑。該等化合物亦可使用於治療下文所進—步列 炎性疾病或病症。 x 本發明之一具體實施態樣中 你衣不雜芳基 =施態樣中，X#表示包含氮雜原子之雜芳基，例如三 W 夫咱基、°f二唑基、四唑基、咪唑基或吡唑基。另 一具體實施態樣中，X縣㈣自k絲及时基之基另 9 200800217 團。 _另-具體實施態樣中’Y係表示選自下列基團之視 經取代基團：芳基，例如苯基或蒸基；雜芳基，例如L定 基"塞唆基“塞吩基、笨并吱喃基或㈣基；及卜芳基， 5例如〇-苯基。另一具體實施態樣中，γ係表示選自芳^及 雜芳基之視情況經取代基團。於一具體實施態樣中，f 選自芳基。 ” _ 本發明之一具體實施態樣中，Y可視情況經一或多個以 下基團所取代：Ch烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、4素、 !〇 -NH2, -(CH2)q-(0)p-(CH2)q-N(R5)C(〇)〇R8? -(CH2)q-N(R5)C(0)R8> -(CH2)q-⑼P-(CH2)q-C(0)NR5R6，-（CH2VN(R5)C(0)N(R5)R6， -(CH2)q-C(0)N((CH2)m(0H)R5, -(CH2)q-N(R5)S(0)2 R8, -(CH2)-S(0)2-N(R5)R6， 15 —C16 鹵烷基，OCFs，0CH(F)2，OCH2F，C(0)0R5，-OR5，-R8cn， _ CN，—SO2R9， -(CH2)n 雜芳基、-(CH2)n 雜環基、-（CH2)n 環烷基、-(CH2)n 環烯基及-(CH2)n芳基。 另一具體實施態樣中，γ係經一或多個選自下列者之基 20團所取代：OR5例如0H或OCHs、鹵素例如F或C1、芳基例 如苯基、Ch鹵烷基例如CF3或CH2CF3、OCFs、R8CN、CN、 (CH2)q-N(R5)-S(0)2R8 例如丽SO2CH3 及 SO2R9 例如 SO2CH3。 另一具體實施態樣中，Y係經一或多個選自0R5、鹵素、 Ci-6鹵烷基及（CH2)q-N(R5)-C(0)R8之基團所取代。 200800217 另-具體實施態樣中…系經一或多個選自函 鹵烧基之基團所取代。 ' 6 另一具體實施態樣中，γ不進一步經取代。 於本發明之—具體實施態樣中，X及Y各係獨立表亍勺 含氮雜原子之雜芳基。另一具體實施態樣中，x係表二 二唑基且Y係表示吡啶基。另一具體實施態樣中： :四二基…表示苯基。本發明再另一具體實施態J 中，X係表不D亏二唑基且γ係表示苯基。 ， 10 15 本發明之—具體實施態樣中，m係為4JL η係為〇。另 一具體實施態樣中，m係為3且η係為1。 本發明之一具體實施態樣中’ R2係選自C3-6烷基，例如 丁基或戊基，例如正丁基或正戊基。 本發明另一具體實施態樣中，R3係選自氣及溴。 體實施態樣中，R3係表示氯。 具 =明之—具體實施態樣中，r7係表示選自燒基、 Cb烯基、C2-6炔基、—（⑶仏環烷基一（⑶‘環烯基、 雜環基、-(CH2)t芳基及—（CH2)t雜芳基之基團。 t 本發明之-具體實施態樣中，χ係表㈣二絲 表，苯基，Ρ係為丁基’ R3表示氯^係為…係為 就立體異構物而言，式（1)化合 =原子且可為消旋物、消旋混合物心 當式（I)化合物含有縣或伸烯基時，亦可能產生順式 20 200800217 體異構物式，：適:化則:::包括本發明化合物之個別立 物。 #適田則包括其個別互變異構形式及其混合 術Λ鏡像異構物或順式及反式異構物的分離可藉習用技 析或帆如糟由分步結晶’該劑之立體異構混合物的層 諸如對庫之對應之光學純中間物製備，或藉由離析， 對雍ΐ 用適當之對掌性載體的紙C，或藉由 對應之消旋物盘適者之你土曰 非鏡像異構鹽的分;結晶性酉夂或驗適當地反應所形成之 此外’式⑴化合物之某些結 ;':其:如包括於本發明中。-晶型可具有優:另-=: 久’ ·!如一晶型可具有較另—晶型改良之安定性。 15 :明瞭本發明包括特定具體實施態樣之 盍則文所叙特絲代細所心合。 在本^明及所附之申請專利範圍卜詞句「包含 形式諸如「包含」、「包含有」、「包括」及「包 未詳二列出==威即’此等詞句係表達可能包含其他 出之兀素或整數，只要内容許可。 2〇之ϋ月士所使用之術語「院基」（當作為基團或作為基團 鏈，除系表不含有特定碳原子數之直鏈或分支鏈烴 個且最少β t L述。例如，C3-C6烷基係表示含有至少3 之r其2 A固妷原子之直鏈或分支鏈烴鏈。本發明所使用 丙^異的^她™—甲腦、乙卿、正 12 200800217 本發明所使用之術語「伸烧基」係表示直鏈及分支鏈飽 和或不飽和鏈兩者，或環狀飽和烴鍵合基。伸烧基之實例 係包括亞甲基（-CD、伸乙基«Η·2—)、伸乙烯基 (CH CH )或伸環丙基及諸如此類者。例如，本發明所使用 之伸烷基）》-’其中ro係為3，係表示-(CH2)3_、_c(cH3)2_、 CH CH或伸環丙基_及諸如此類者。例如本發明所使 用之-(alk)r，其中 m 係為 4’ 係表示（CH2)一ch2C(ch3)2_、 —CH爆CHCH2-或CH2伸環丙基_及諸如此 10 15 =使用之-(伸炫基）"，其中心係表示-1。本= 鍵合^ (伸燒基）n,其中n=〇’係表示此位置並無伸烧基 之含本有發:定所 之3有特疋奴原子數目的直鏈或分支鏈烴鏈。 本發明所使狀術語「炔基」係u含有—或 之各有特定碳原子數目的直鏈或分支鏈烴鏈。 多鍵 本發明所使狀術語「環絲」 環烴環。該等基團之實二^ 丁基、壤戊基、環己基、環庚基及環辛基。 衣 ⑴本發明所使用之術語「環蝉基」係表示含有 ―石反雙鍵之具有3至8個碳原子的不飽 族單兔 =之實例係包括環丙稀基、環丁二= 衣己細基、環庚烯基、環辛烯基及諸如此類者。土、 本發明所使狀術語「芳基」 方族性之“單環、雙環或三環烴環。4:—:係為 衣°亥寺基圏之實例係 13 200800217 包括苯基、萘基或四氫萘基及諸如此類者。 本發明所使用之術語「雜芳基」係表示5至6員單環芳 族環或稍合8至10員雙環芳族環，含有1至4個各獨立'選 自氧、氮及硫之雜原子。該環碳原子上可有—或多個視情 5況存在基取代基。該等單環芳族環之實例係包括嗔吩 ^、呋喃基、呋咱基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑、 σ可唑基、噻唑基、噚二唑基、異噻唑基、異哼唑基、噻二 鲁唑基、哌喃基、吡唑基、嘧啶基、嗒畊基、吡畊基、吡； 1基\三畊基、四畊基及諸如此類者。該等稠合芳族環之實 10例係包括喳咁基、異喳咁基、喳唑啉基、喳噚咁基、喋啶 基、唱啉基、酞畊基、萘啶基、吲哚基、異吲哚基、氮雜 吲哚基、吲哚畊基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋 喃并吡啶基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、 笨并咪唾基、苯并噚嗤基、苯并異噚°坐基、苯并嗔唾基、 苯并異噻唑基、苯并畤二唑基、苯并噻二唑基及諸如此類 鲁者。 本發明所使用之術語「雜環基」係表示4至7員單環性 環或稠合8至12員雙環性環，其可為飽和或部分不飽和， 含有1至4個各獨立選自氧、氮或硫之雜原子。環碳原子 20上可存有一或多個視情況存在之酮基取代基。該等單環性 環之實例係包括吡咯啶基、吖丁啶基、吡唑啶基、噚唑啶 基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代嗎福唯基、 噻唑烷基、乙内醯脲基、戊内醯胺基、環氧乙烷基、環氧 丙烷基、二氧戊環基、二噚烷基、氧雜硫嗉基、氧硫環己 14 200800217 =基、，噻己環基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫哌喃 土产四氫哌喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫嘍吩基、 ^ 1代底喃基、二氮啐基、氮啐基及諸如此類者。該等 又裒ϋ裒之貝例係包括吲哚唯基、異吲哚 、 喃 基、対基、2,3,4,5-四氣鲁3一苯并氮呼、四氮 基及諸如此類者。 f林 >本毛明所使用之術語「鹵素」或「鹵基」係表示例如氟、 氟、演或蛾原子。 10 15 20 本發明所使用之術語rCl—6鹵烷基」係表示其中至少— 個氫原子被由素所置換之本發明所定義C16 :之實例係包括氣乙基、三氣甲基、三氣乙基及諸如2 如明所使用，當基團稱為被另—基團所「取代」或 ^有「-或多個取代基」時，除㈣出該取代基之特定位 置’否則應瞭解取代可存在於該基團之任一位置。 本發本用之術語「醫藥上可接受之衍生物」係表示 本^ 口物之任—醫藥上可接受之衍生物，例如鹽類、 類’其投藥於哺乳類諸如人類時，可提供:直 ί=:物或其活性代謝物。該等衍生物係熟習此 支術者不需過度實驗即可得知，參考Burger，sMedicinai 一_ And Drug Dlscovery，5th Edltlon’ vol 1: P:广“ndPractlce，其係以引用方式併… 的成二二:：：包含於投藥於患者之醫藥調配物所包含 ' ”、稀釋劑、賦形劑或載體）所使用的術語 15 200800217 中：之」係表不該成份在與存在於醫藥調配物 中之任何其他成份相容層面上係可接受且不傷宝受藥者。 本發明所使用之術語「溶劑合物」係表示由溶質（本發 為式（I)化合物或其醫藥上可接受之衍生物）及溶劑形 成之具有各種立體化學的複合物。針對本發明目的之溶劑 =不干擾該溶質之生物活性。所使用之溶劑可為醫藥上可 之溶劑。適當之醫藥上可接受之溶劑的實例係包括 水、乙醇及乙酸。可使用之溶劑的實例有水，此情況下， 該溶劑合物可稱為所研究之溶質的水合物。 10 15
20 #應瞭解就醫藥用途而言，前述「鹽或溶劑合物」係為醫 樂上可接受之鹽或溶劑合物。然而，發現其他鹽或溶劑合 物可使用於例如製備式（1)化合物或製備其醫藥上可接受 之鹽或溶劑合物。 醫藥上可接受之鹽包括Berge，Bighley&M〇nkh〇use，
Pharm· Sci·’ ί977，66，1-19所述者。適當之醫藥上 可接叉之鹽係包括自鹼金屬鹼諸如鹼金屬氫氧化物之加成 所形成的驗金屬鹽。適當之驗金屬鹽的實例係包括鈉鹽及 鉀鹽。其他適當之醫藥上可接受之鹽係包括鹼土金屬鹽， 諸如飼鹽及4美鹽，錢鹽；或有機驗諸如乙醇胺、三乙醇胺、 乙一胺、二乙基胺、膽鹼及葡曱胺之鹽；或胺基酸諸如精 胺酸、離胺酸及組織胺酸之鹽。 酉曰*員可為本身活性且/或可在人體中於體内條件下水 解。適當之醫藥上可接受之體内可水解酯基係包括可於人 體内輕易斷裂而留下親代酸或其鹽者。酯可於羧酸 16 200800217 (-C(O)OH)基團藉技術熟知方法形成，包括與對應之醇反 應例如，酯可為C1 -6烷基酯，例如甲基酯、乙基酯及諸 如此類者。 本發明所使狀術語「本發明化合物」係表示式1化合 物及其西藥上可接受之衍生物。術語「本發明化合物」係 表示任一種前文定義之本發明化合物。 本發明所使用之術語「至少—種化學實體」係表示至少 -種選自由式I化合物及其醫藥上可接受之衍生物所組成 之化合物群的化學物質。 10 15 20 本發明之-態樣中，提供實質結晶之 ，r[5 —(Π定基坐 + 基]丁基卜3,7= ;:1 H: °票呤_ 2 ’ 6 '二酮晶型卜本發明另-態樣中，提供實 貝結晶之3-丁基〜8 —負—、 虱 1 —{4-[5—(2~吡啶基）-1，2,4-4 二 土 丁土 3’？-二氫_1H一嘌呤_2,6_二酮晶型之。
進行實質結晶之3_ 丁 A M. ^-1 9 - 丁基 8-虱-l — U-[5-(2-吡啶 土 ，’ T —坐 ~3—基]丁基卜3, 7-二氫嘌呤 _2 6_ 呈右以下护點私 析。因此，提供藉D S C測量 八有以下U始點（±〇. 5t )之實 氫-1H-嘌呤-2,6-二酮（曰刑1十〇、 土 ί 一 及戲或更高。 或2):個別為16代或更高 如下文所述般製備之實質結晶 -l-{4-[5-(2-吡啶基 4 σ〇β , 〇 』丞 s 虱 .1Η 9 R ，2,4— ? 一唑—3 —基]丁基}-3,7_二 虱—U，6'二酮晶型1及實質結晶3-丁基-8—氣 17 200800217 -1 -{4-[5-(2-吡啶基）-1，2, 4-噚二唑-3-基]丁基卜3, 7一二 虱-1H-嗓吟-2, 6-二酮晶型2的試樣產生圖1至2之X一射 線粉末繞射圖型。該X-射線繞射圖型係該結晶形式所獨 有。該實質結晶形式展現具有獨特繞射波峰組之繞射圖 5型，其可表現成2Θ角（°)。 2 Θ繞射角說明X-射線繞射圖型中各種波峰之位置。所
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20 觀察之20角的輕微變化係基於所採用之特定繞射計及分 析物試樣製備技術來預測。 3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基）-〗，2,4_呤二唑一3一 ^ i丁基} 3,卜一氫—1H—°票呤—2, 6 —二酮之實質結晶形式可 2二!徵2θ角波峰之存在來確認，或藉特定結晶形式之 ::、徵的多個20角來確認。為確認實質結晶3—丁基一 8 一 :笱—(2 "比啶基)—mσ等二唑〜3_基]丁基卜3,7- — 示呤―2, 6〜二酮（晶型1)，此等波峰係出現於以下 位置，以2Θ角（+〇〗洚，主r 予及峰係出現於以下 14 η t — ·度）表不·5· 4、6. 7、9. 7、11.1、12. 9、 丁基3「、16·7、23·1度。為確認實質結晶3一 i’um—基]丁 現於 ;、不呤~2, 6 —二酮（晶型2)，此等波峰係出 u.2、13 H1 度）表不：5.2、6.6、10.4、 能掸士 . 8.1、19.5、20·9度。於一呈體實施 :樣中’前述2 Θ角中至少一者、:貝 基—8-氯-1 —{4-貝貝、、、口曰曰d 丁 基1氣|{4_[5_^ ，6_一啊晶型1及實質结晶3-丁 L5 (2~吼啶基）-1，2,4〜吗二唑_3_基]丁 18 200800217 基}-3, 7-二氫-1H-嗓呤-2, 6-二綱晶m 一 匕 樣中’前述2Θ角中至少2、3、4或5(若、…:、體 恶 竇皙社b 1 丁I δ斤^ r 「 （右適當）個用以確認 貝貝結曰曰3-丁基-8-氣-1-{4-[5-(2~吡啶基）_丨一 :-3-基]丁基卜3’ 7—二氫-1H_嘌呤_2, 6_二酮晶型，卜；； ^ 晶 3-丁基-8-氯 +{4-[5-(2-吼絲）]，2,4m 基]丁基卜3,7-二氫-111-嘌呤-2,6-二_晶型2。 該W角值各存有特定誤差域。前述 為各個前述波峰值±0.1度。 丹 < 决差域約 10 15 20 因為2Θ角值中可能有某些誤差域’故包較卜射線 射圖型以確認特定晶型之較佳方法係將未知晶型 線粉末繞射圖型重疊於已知晶狀χ_射線粉末繞射圖^ 上。例如’熟f此技術者可將制本發明 未確認晶Μ 3-T基+氯+ {4—[5_(2_錢基）_^ = :唑—3-基]丁基卜3,7_二氫_1Η—嘌呤_2,6_二_ X:射： 粉末繞射圖型（參見例如圖3)重疊，且立即決 企: 晶型之Χ—射線繞射圖型是否與實質結晶t 丁基—8 Γ {4-[5 — (2-吡啶基）-1，2,4-噚二唑-3 —基]丁基}:3 = f—广:票呤―2’6—二酮晶型1或2之x-射線粉二繞射圖Ϊ 目5 若5亥X-射線粉末繞射圖型實質上與圖1至2中任一 圖相同’則前述晶型可立即且準確地確認。 本發明所使用之術語「實質結晶形式」係表示實質上 含非晶形式3-丁基-8—氯4-(445-(2-吡啶基、，扣p 一坐3基]丁基}-3,7-二氫-1H-嗓吟-2,6-二g同。「實質上 不含」係表示含有低於5〇%之非晶形式，於—態樣低 19 200800217 於20%非晶形式，另一態樣低於1〇%非晶形式，另一態樣低 於5%非晶形式，另一態樣低於2%非晶形式，另一態樣低於 1 %非晶形式。 本發明提供一種製備本發明所述實質結晶3_ 丁基_8 一氯 5二卜{4-[5_(2-吡啶基哼二唑—3-基]丁基卜3, 7一二 氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮晶型之方法。 式（I)化合物對於治療及改善許多脂質新陳代謝疾病之 _症狀具有潛在療效，包括血脂異常或血中脂蛋白過高諸如 糖尿，性血脂異常及混合型血脂異常、心臟衰竭、血膽固 1〇醇過回、心血官疾病包括動脈硬化、動脈粥樣硬化及血中 f酸甘油酯過，、第Π型糖尿病、第〖型糖尿病、胰島素 ^性、、血脂過高、神經性厭食、肥胖症。如此，化合物亦 可作為成狀動脈疾病、血栓形成、心絞痛、慢性腎衰竭、 末稍血管疾病及中風的較佳療劑。 15 *已圮載HM74及匪7从受體涉及發炎（f〇〇2〇84298)。發 _火表不對於創傷之一組血管、細胞及神經反應。發炎可定 眭為發炎細胞諸如單核細胞、嗜中性白血球及粒性細胞進 处汲、、歲之私動。此通常結合有進入組織内之低内皮屏障功 2妬及水腫。與疾病有關之發炎一般稱為慢性發炎。該種慢 2〇 r生發炎可經由疾病症狀顯現。消炎治療之目的因此係減少 此種k性發炎’且使癒合及組織修復之生理程度得以進行。 户本發明化合物可應用之發炎疾病或病症的實例係包括 關節，例如關節炎（例風濕性關節炎、骨關節炎、人工關節 才貝壞）或腸胃道（例如潰瘍性結腸炎、克隆氏症及其他發炎 20 200800217 、因咸遙％致之胃及黏臈發炎、由非
性腸疾及腸胃疾病、因咸遙％ 固醇消炎S 群、氣喘、 心肌炎）、 5病及其併發症有關之發炎）、腎臟（例如腎小球性腎炎、）、、皮 ^例如皮膚炎、銀屑病、濕疹、蓴麻疹、灼傷）、眼睛（例 月光眼）及移植器官（例如排斥）及多器官疾病（例如全身 _性紅斑狼瘡、敗血症）及病毒或細菌感染之發炎後遺症及與 動脈硬化有關及在例如腦部或局部缺血性心臟病中於缺氧 1〇或局部缺血損傷（有或無再灌流）後有關之發炎病症。 於一具體實施態樣中，本發明化合物可使用於治療及預 防發炎、糖尿病及心血管疾病或病症，包括動脈硬化、動 脈粥樣硬化、血中三酸甘油酯過高及混合型血脂異常。 菸鹼酸具有明顯副作用性質，可能因其係於高濃度（每 15曰數克之量）投藥。最常見之副作用係強烈皮膚發紅。本發 着明特定具體實施態樣中，該等化合物可具有低於菸鹼酸之 副作用。ΗΜ74Α已確認為菸驗酸之高親和性受體，而丽 係為低親和性受體。本發明化合物對ΗΜ74Α顯示大於ΗΜ74 之親和性’因此可作為選擇性ΗΜ74Α促效劑或部分促效劑。 20 式（1)化合物活化ΗΜ74Α之潛力可使用例如以下體外全 細胞檢測來證明。 盤外測試 就短時間轉染而言，ΗΕΚ293Τ細胞（穩定地表現SV40大 21 200800217 型T-抗原之HEK293細胞）係保持於含10%牛胎兒血清及2 mM穀胺醯胺之DMEM中。細胞接種於90毫米培養皿中，在 轉染之前先生長至60至80%融合（18至24小時）。將人類 HM74A (GenBankTM寄存編號AY148884)次選殖於哺乳類表現 5 載體（pcMA3，Invitrogen)且使用 LipofectamineTM 試劑轉 染。轉染時，9微克DNA與30微升Lipofectamine於0· 6 毫升 Opti-MEM (Life Technologies Inc·)中混合，且於 室溫下培育30分鐘，之後添加1.6毫升Opti-ΜΕΜ。細胞 ⑩暴露於Lipofectamine/DNA混合物歷經5小時，之後添加 ίο 6毫升於MEM中之20°/。（v/v)牛胎兒血清。轉染48小時後 收取細胞。藉著於50毫微克毫升下補充於培養基中而進 行百日咳毒素處理歷經16小時。所有短時間轉染研究皆包 括受體與Gi/。G蛋白質，G〇ia之共同轉染。 生成穩定細胞系時，使用前述方法轉染接種於六孔盤中 is 已生長至30%融合之CH0-K1細胞。此等細胞保持於含有10% 牛胎兒血清及2mM穀胺醯胺之DMEM-Ham’s F-12培養基（購 肇自Invitrogen)中。轉染後48小時，培養基補充以400微 克/毫升遺傳黴素（Genet icin)(G418，Gibco)以選擇抗生素 抗藥性細胞。穩定表現HM74A之克隆CHO-K1細胞系係藉 2〇 [35S]-GTPrS結合測量，之後添加菸鹼酸來確認。 P2膜製備-含漿膜之P2粒子部分係自收取後冷凍於一8〇 °C之細胞漿製備。所有方法皆於4°C進行。細胞片粒再懸 浮於 1 毫升 10 mM Tris-HCl 及 0· 1 mM EDTA，pH 7. 5 (缓 衝劑A)中，使用Ultra Turrax均質化20秒，之後通經（5 22 200800217 次）25號針頭。細胞溶解產物於微量離心機中在L，〇〇〇g離 心10分鐘，使細胞核及未破裂細胞成為片粒，藉著於 16,000g離量離心30分鐘來回收P2粒子部分。p2粒子部 分再懸浮於缓衝劑A中且儲存於—801：直至需要。 5 合〜檢測係於室溫在384孔模型中基於前 述方法進行（Wieland，T·及 Jakobs，Κ·Η· (1994) Methods Enzymol. 237, 3-13)。簡言之，製備標準或試驗化合物之 馨稀釋物並於10微升體積下添加於384孔板。膜（HM74A或 HM74)係於補充有皂素（60微克/毫升）、Leadseeker WGA珠 ίο 粒（Amersham; 250微克/孔）及10//MGDP之檢測緩衝劑（20 1^服？£3，1〇〇11^如(：1，1〇11111^^(：12，0117.4)中稀釋， 使得添加於各孔之20微升體積含有5微克膜。[35S]-GTPr S(1170 Ci/亳莫耳，Amersham)於檢測緩衝劑中稀釋 (1:1500)且於各孔中添加20微升。在添加放射性配位體之 15後’將該板密封，脈衝式旋轉且於室溫培育4小時。培育 •週期結束時，該板於Leadseeker機（VIEWLUX PLUS; Perkin-Elmer)上讀取，以決定專一性結合之水平。 此等檢測係藉著將最終檢測體積縮減至1 〇微升而改 善。就此10微升檢測而言，使用修改後之方法。包括384 2〇孔板每孔使用僅1 〇 〇毫微升之標準或試驗化合物及1 · 5微 克膜及100微克Leadseeker WGA珠粒。就低體積方法而 言，混合膜、珠粒及[35S]-GTPrS，之後將10微升此混合 物分配至各孔。培育及板讀取係如同1〇微升及50微升檢 測0 23 200800217 所有例示化合物皆於前述一或兩種[35S]—GTPrS結合檢 測（即10微升及50微升檢測）中加以試驗。 藉使用四參數邏輯方程式進行之曲線擬合使用XC5〇套 叙軟體分析數據（任一曲線最多消去2個點）。專一性結合 5係表示為pECso及與於驗酸結合之最大反應比較的藥效％。 體内測試 φ 本發明化合物係於在研究之前至少禁食12小時之 Spague-Dawley雄鼠（2〇〇至250克）體内進行測試。化合物 1〇係靜脈内投予1或3毫克/公斤（5毫升/公斤）或經由灌食 劑量1至30毫克/公斤（1〇毫升/公斤）。企液試樣（〇.3毫 升尾部靜脈抽血）可於投藥前且三次於投藥後取得（時間範 圍係投藥後15分鐘至6小時）。每個血液試樣各移至肝素 官（Becton Dickinson Microtainer, PST LH)且離心 !5 ( 1 0, 000g歷經5分鐘）以產生血漿試樣。使用市售套組 ❿（Randox)檢測血漿試樣之未酯化脂肪酸（NEFA)濃度。使用 血漿NEFA濃度相對於投藥前濃度之抑制量作為HM74a促效 劑活性之代用物。 為決定本發明化合物是否具有與菸鹼酸有關之發紅反 2〇應，其可投藥於清醒天竺鼠。j)unkin Hartley雄天竺鼠（goo 至δ00克；每組n=1〇至2〇)在實驗前禁食至少12小時， 但不超過24小時。於恢復麻醉（異氟醚（Is〇flurane) 3.5% 加02(1公升/毫升））下藉心臟穿刺自各動物取得研究前血 液試樣（0.5毫升）。將每隻動物之左耳各置於紅外線溫度 24 200800217 採針上取彳于耳溫測量值。自义 於一分鐘_下取得5分鐘至投藥後30分鐘 得直達投藥後2小時:、度1量係於15分鐘間隔取 試驗化合物。於末端^1!灌食（5毫升/公斤）接收 ^ . 硃醉下藉心臟穿刺取得血液試樣（0.5 ^ 1動物取*血液試樣以提供投藥後G. 5小2、 i、之數據。所有血液試樣皆置於血液滾輪上5分 :立？ ’諸存於冰上直至研究結束。在離心(120〇〇g經5 :叙後將金漿移至新試管且儲存於—2〇。〇直至檢測歷A 派度。 1〇 )已合成某些式⑴化合物（參見以下合成例）且於前文討 論之[35S]-GTPrS結合檢測中測試。 某些式（I)化合物係包括·· 8-氯-3-（3,3-二甲基丁基）—卜[2一（乙基氧基）乙基]一3,7一 二氫-1H-嗓呤-2, 6-二酮； 15具有作為製造其他式（I)化合物之中間物的用途。 • 35例不化合物（實施例1至512)在進行測試之前述 [S]-GTPrS結合檢測中具有4.3 ( + /- 0.1 l〇g單位）或更 大之pECso及30%或更大（相對於菸鹼酸）之藥效。 20 二般純化及分析方法： LC/MS :方法 分析 HPLC 係於 SupelcosilTM ABZ+PLUS 管柱（Supelco) (3微升，3.3厘米χ4·6毫米ID)上進行，以在水中之Q.i% HCO2H及0· 01M乙酸銨（溶劑A)及95% MeCN及5%水（含0· 5% 25 200800217 HC〇2H)(溶劑B)溶離’使用以下溶離梯度〇至〇 · 7分鐘q%b， 0· 7 至 4· 2 分鐘 Ο— 100%B，4· 2 至 4· 6 分鐘 100%B，4· 6 至 4· 8分鐘100— 〇%Β，流速3毫升/分鐘。二極體陣列uv偵 測係於215至330奈米範圍内進行。於waters ZQ質譜儀 5上使用電喷霧正游離化[(ES+ve產生MH+及M(NH4) +分子離 子）或電喷霧負游離化[(ES-ve產生（m-η)-分子離子）模式 記錄質譜（MS)。僅例示主要同位素之親代離子。 使用Bruker DPX 400MHz光譜儀使用四甲基矽烷作為標 ®準物記錄4臓光譜。 ίο BiotageTM層析係表示使用 Biotage AB 所售 Flash 40i 或Flash 150i純化系統使用預先充填KPSil (二氧化矽）之 柱匣進行之純化。 C⑽panionTM 糸統係表示 Teledyne Isco Combiflash Compan i onTM純化系統。此係具有一體、可變波長uV偵測 15 之梯度控制純化系統，具有可藉UV臨限值啟動自動溶離份 收集之能力。 ® 質量導向auto prep(MDAP)係表示該物質係以高效液相 層析使用SupelcosilTM ABZ+5微米管柱（10厘米χ2〇毫米 内徑）或SupelcosilTM ΑΒΖ+10微米管柱（15厘米χ30毫米 20内徑）純化之方法，適當之梯度為溶劑Α:於水中〇. l%HC〇2H 且溶劑 B : 95% MeCN，5%水（含 0· 5% HCO2H)。Waters 2767 注射 / 收集器係藉 MicroMass ZQ Mass Spectrometer 偵測 所研究質量而啟動（使用Micromass MassLynx軟體）。 製備HPLC (Autoprep HPLC或Autoprep)係表示該物質 26 200800217 於Supelcosi 1TM ABZ + 5微米管柱（10厘米χ21· 2毫米内徑） 上以高效液相層析純化之方法，適當之梯度為於水中0. 1 % HCO2H 及 MeCN (含 0· 5% HCChH)。Gilson 233 溶離份收集器 係以UV偵測啟動。 5
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SPE (固相萃取）係表示使用預先充填用以純化之吸著 劑的聚乙稀柱S。詳細描述此等柱匣中所含之吸著劑。所 使用之實例詳述如下： C18 SPE表示使用預先充填40微米C18官能化二氧化 石夕吸著劑（Varian Inc.所售）之柱匣。將化合物---般於 50:50 DMSO/MeOH中-置於預先以MeCN處理且以5% MeCN 水溶液預先平衡之柱匣上。產物以在水中之0. 1% HC〇2H及 MeOH (0.5% HCCM)之適當梯度溶離。 胺基丙基SPE或管柱係表示使用預先充填以40微米至 120微米胺基丙基官能化二氧化石夕（Varian Inc.所售）之柱 匣。粗產物一般係於DCM/MeOH混合物中置於預先以MeOH 處理之柱匣上。中性組份以MeOH及/或DCM溶離（3或4倍 管柱體積）且酸性組份通常係以含有一比例之AcOH ( 2至 20%)的溶離劑溶離。
OasisTM 柱匣 /OasisTM SPE’s 係表示充填有 Waters Corpora ion製造之聚合物吸著劑的SPE柱匣。此等一般係 以3倍管柱體積之MeOH處理且以水平衡，之後置入試樣。 鹽類及無機物以水溶離，產物一般係以MeOH或MeCN溶離。
GreenHouseTM係表示RDT Ltd, UK所售之24反應平行 合成器平台。 27 20 200800217 p如則文所述，發現式（〗）化合物可使用於人類或獸類醫 藥，例如作為HM74A之活化劑，處理血脂異常及血中脂蛋 白過高。 10 15 人因此，本發明另一具體實施態樣提供至少一種式（I)化 :物或其醫藥上可接受之衍生物，其使用於人類或獸類醫 1疋例如治療脂質新陳代謝之病症，包括血脂異常或血中 脂蛋白過高諸如糖尿病性血脂異常及混合型血脂異常、心 竭血膽固醇過高、心血管疾病包括動脈硬化、動脈 ，硬化及血中二酸甘油醋過高、第j j型糖尿病、第【型 f尿病、胰島素抗性m高、神經性厭食及肥胖症。 如此’化合物亦可用於治療冠狀動脈 絞痛、慢性腎衰竭、末稍血管疾病及中風。戍 盆殿本發明另一具體實施態樣提供至少一種式⑴化合物或 八酉樂上可接受之衍生物，豆係制、 使用之®蕴 m 八、《衣仏仏>口療以下病症 當療脂質新陳代謝之病症，包括血脂異 里；、、：：ϊ過尚諸如糖尿病性血脂異常及混合型血脂 二：贓哀竭、血膽固醇過高、心血管疾病包括動脈硬 化、動脈粥樣硬化及血中三酸 ^ ^ τ ^ ^ ^ 敗贯，由®日過回、弟II型糖尿 及肥胖广ΓΓ 島素抗性、血脂過高、神經性厭食 :::症。如：’化合物亦可用於治療冠狀動脈疾病、企 庙：i 慢性腎衰竭、末稍血管疾病及中風。 應#本發賴用之料係擴展至肋m復 制症候群及治療公認之病症。 .毛抑 本發明之—具體實施態樣中，提供至少-種式⑴化合 20 200800217 10 15 20 物或其醫藥上可接受之衍生物，其係用於治療脂質新陳代 謝之病症，包括血脂異常或血中脂蛋白過高。例如，提供 ，少一種式（I)化合物或其醫藥上可接受之衍生物的用 途，其係用於治療糖尿病性血脂異常、混合型血脂異常、 心臟衰竭、血贍固醇過高、第„型糖尿病、第丨型糖尿病、 騰島素抗性、血脂過高、神經性厭食、肥胖症、冠狀動脈 疾病、血栓形成、心絞痛、慢性腎衰竭、中風及心血管疾 病包括動脈硬化、動脈粥樣硬化及金中三酸甘油醋過高。、 應瞭解此本發明具體實施態樣係包括特定具體實施態 =任何組合且涵蓋前文本發明針對式⑴化合物所述之 特疋取代基的任何组合。 接二外二發：提供至少一種式⑴化合物或其醫藥上可 έ士胳火.人工關即扣壞）或腸胃道（例如潰瘍性 :致其他發炎性腸疾及腸胃疾病、因感染 月及站膜發炎、由非類二 ，肺(例如成人呼吸窘迫症候群“氣;病 夕恭姓 、 （幻如心肌炎）、神經組織（例如 :”-臟“丨：t臟(例如與糖尿病及其併發症有關之發 炎）、腎臟（例如腎小球性瞥* J〈’又 广、瓦欠替f 月火）、皮膚（例如皮膚炎、銀眉 病、濕疹、寻麻疹、灼傷） p ^ (例如排斥）及多器官疾病d 如青光眼）及移植器官 及病毒或細g感染之發炎後全身性紅喊瘡、敗血症） 人後m症及與動脈硬化有關及在例 29 200800217 如腦部或局部缺血性，財於缺氧或局部缺血損傷 或無再灌流）後有關之發炎病症。 5
10 另：或備擇具體實施態樣中，提供一種治療具有因 HM74A受體活化不足而致病或可因活化該受體而得益之病 症的人類或動物健之方法，該方法係包括 :個艘投予有效量之至少—種式⑴化合物或其醫藥2 接受之衍生物。 —而且，應明瞭此本發明I體實施態樣係包括肖定具體實 樣之任何組合且涵蓋前文針對式⑴化合物所述之特 定取代基的所有組合。 於·一具體實施態樣中，本發明提供—種治療以下病症之 方士：脂質新陳代謝之病症，包括血脂異常或血中脂蛋白 過回諸如糖尿病性血脂異常及混合型血脂異常、心臟衰 竭、血膽固醇過高、心金管疾病包括動脈硬化、動脈粥樣 硬化及血中二酸甘油酯過高、第丨丨型糖尿病、第i型糖尿 _病/胰島素抗性、血脂過高、神經性厭食及肥胖症，該方 去係包含於該人類或動物個體投予有效量之至少一種式G) 化σ物或其醫樂上可接受之衍生物。如此，發現此等化合 物亦可有益於治冑以下疾病之方法：冠狀動酿疾㉟、i栓 20形成、心絞痛、.慢性腎衰竭、末稍血管疾病及中風，該方 法係包含於該人類或動物個體投予有效量之至少一種式（1) 化合物或其醫藥上可接受之衍生物。 式（I)化合物或其醫藥上可接受之衍生物達成所需之生 物放果所需之量當然係視數項因數而定，例如投藥模式及 30 200800217 受藥者之確實臨床狀況。通常，曰劑量係介於 1克/公斤範圍内，_ 毛見至 量可例如於η ι ί。宅克/公斤。靜脈内劑 至10毫克/八片毛 1克/公斤範圍内，—般為 _ . . ν Α斤，其可合宜地以輸液形式於〇. 1微克至i =鐘㈣適，於此目的之輸液流體可含有心 \ ·毛克/耄升。單位劑量可含有例如〇 〇1微多 =m μ由㈣單元劑量調配物諸如 10 15 有例如u毫克至！克，例如5毫克至50毫：，囊了3 ，⑴化合物或其醫藥上可接受之衍生物可於化合物本 广工下使用於治療因ΗΜ74Α受體活化不足而致病或可 该文體之活化而得益之疾病，此實例係、其中本發明化合物 係與可接X載體而成醫藥調配物形式。該載體當然須 在與調配物之其他成份相容上係可接受且須不傷害受"藥 者。该載體可為固體或液體或兩者，且可與本發 調配成為單元劑量調配物，例如錠劑，其可含〇\〇5重%% 至95重量％之本發明化合物。 該等調配物包括適用於經口、直腸、局部、經頰（例如 舌下）及非經腸（例如皮下、肌内、皮内或靜脈内）投藥。 本發明亦提供一種製備該種醫藥組成物之方法，其包含 混合該等成份。 〃 適用於經口投藥之調配物可為不連續單元，諸如膠囊、 扁囊、口含片或錠劑，各含有預定量之式（〖）化合物或其醫 藥上可接受之衍生物，·粉末或顆粒；於水性或非水性液體 20 200800217 中之溶液或懸浮液；或水包 調配物係藉著均勾且右八拟人、 從逋吊，忒4 接受之衍生物I、/祕充刀摻合式（）化合物或其醫藥上可 液體或細粉狀固體載體或兩者，之後C若+ 要）將該產物成形而箩偌。加l (俊C右而 (!)化合物或其醫攀=接1如’鍵劑可藉著壓製或模製式 或多種辅助成份之粉末：;之而:=視情況存… 之機器中壓製自由流動 丁猎者於適虽 ❿ 滿旧人^^ 動形式（诸如粉末或顆粒）之化合物且 :况…有黏合劑、潤滑劑、惰 10 15 20 =散劑(等)而製備。模製錠可藉著於適當之機 月生液體稀釋劑潤濕之粉狀化合物*製得。 ^ 劑用^^投*：之鍵劑及膠囊可含有f用蒸發，諸如黏合 J例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山、 :Ϊ膠基响酮;填料’例如乳：:微晶： 例如焉於箠 承乙一醇或一氧化矽；崩解劑， 潤渴劑=月基纖維素鈉或乙_殿粉;或 所孰知之納。該鍵劑可根據熟習此技術者 浮;^塗復。經口液體製劑可為例如水性或油性懸 4其糖裝或㈣形式’或可為在使用前以 可含有習丨樂设原之乾煉產物形式。該等液體製劑 基纖2 r諸如懸浮劑，例如山梨糖醇糖漿、甲 基甲A _维1⑽/糖漿、明膠、經基甲基纖維素、羥基丙 用月It 叛基〒基纖維素、硬脂酸紹凝膠或氫化食 ，礼化副’例％_脂、山梨聚糖單油酸酯或阿拉 32 200800217 伯膠、，非水性佐藥（其可包括食用油），例如杏仁油、 挪子油、油性酯、丙二醇或乙醇；《防腐劑，例如對美 苯甲酸曱醋或丙酷或山梨酸。該製劑亦可適當地含有：二 5 10 15 劑鹽、調味劑、著色劑及/或甜味劑（例如甘露糖醇）。、、、· 一適於經頰（舌下）投藥之調配物係包括口含片，其 經調味基質（經常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠）中 ^ 口物’及錢，其包含在惰性基質（諸如明膠及甘油❹ 糖及阿拉伯膠）中之本發明化合物。 由次庶 A本發明適於非經腸投藥之調配物係合宜地包含式（I)化 合物或其醫藥上可接受之衍生物的無菌水性製劑， 物可，叉藥者之血液等張。此等製劑可經靜脈内投心:唯 亦:藉皮下、肌内或皮内注射進行投藥。該等製劑ς ，藉由摻合式⑴化合物或其醫藥上可接受之衍生：盥 水’使形成之溶液無菌並與血液等張而製備。本、諸 用組成物通常含〇 1至5%會景/舎旦夕斗τ、 4 藥上可接受之:生物 重里之式⑴化合物或其醫 ^因此，本發明適於非經腸投藥之包含式⑴化合物或其 =求亡可接文之衍生物的調配物可調配成藉單次足量注射 ”液來非經腸投藥’且可呈單元劑量形式，例如為 官瓶、小體積輸液或預先充填注射筒，或於多劑量 容器中且添加防腐劑。該組成物可採用諸如在水性ς :生佐藥令之溶液、懸浮液或乳液形式，且可含有調配劑諸 如抗乳化劑、缓衝劑、抗微生物#m/或#,_節劑。適於 經口投藥之調配物的實例係包括在無菌鹽水中刪膽及 33 20 200800217 90%碳酸氫鈉中包含式（i)化合物或其醫藥上可接受之衍生 物的調配物。適於靜脈内投藥之調配物實例係包括在無菌 鹽水中5%或10%DMSO及95%或90%碳酸氫鈉中包含式（1)化 合物或其醫藥上可接受之衍生物的調配物。或該治療活性 5劑可為粉末形式，在使用前以適當之佐藥（例如無菌、無熱 原之水）復原。該乾燥固體製劑可藉著將無菌粉末在無菌下 充填於個別無菌容器或藉著將無菌溶液在無菌下充填於各 •容器並冷束乾燥而製備。 適於直腸投藥之調配物可為單元劑量栓劑形式。此等可 10藉著摻合式（I)化合物或其醫藥上可接受之衍生物與一或 多種習用固體載體（例如可可脂或甘油酯）且隨之將形成之 混合物成形而製備。 15
20 適於局邛知加於皮膚之調配物可採取軟膏、乳霜、洗 劑：糊劑、凝膠、喷劑、氣溶膠或油之形式。可使用之載 ，係包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類及其中二或更 2之組合。式⑴化合物或其醫藥上可接受之衍生物通常 =在該組成物之（M至15%重量/重量的濃度，例 至2%。 片明所使用之局部投藥係包括吹人及吸人投藥。用於 :之各種類型製劑的實例係包括使用於吸入或吹入 16:例如」艮用或鼻用滴劑）之軟膏、乳霜、洗劑、粉末、 呂乇、喷劑、氣溶膠、膠囊或藥匣。 及礼相可例如調配以水性或油性基質，添加適當之 或膠凝劑及/或溶劑。該等基質因此可包括例如 34 200800217 =及^^ ’諸如液體㈣，錄物油諸如花 油或〉谷劑諸如聚乙二醇。 飞崑麻 可使用之增稠劑係包括軟性石蠟、硬脂 ，、聚乙二醇、微晶躐及蜂躐。 .錢硬脂 5 10 15 20 洗劑可調配以水性或油性基質，通常亦含 化背丨、安定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。3 礼 $ Λ用之粉末可借助任何適#之粉末基質例如滑石、乳播 形成。滴劑可調配以水性或非水性基質，亦包人： 或夕種分散劑、促溶解劑或懸浮劑。 3 喷務組成物可調配成例如自加壓包裝輸送 懸洋液或氣溶膠’使用適當之推進劑 二,或 三氯氟甲燒、二氯四氟乙烧、如3—乳一，甲燒、 m 2-四氟乙烷、二氧化碳或其他適當之氣體。 二用古於:及入器或吹入器'之膠囊或藥E (例如明膠者)可 之粉末混合物。 ％末基U如乳糖或殿粉 本㈣醫藥組成物亦可與其㈣·合使用，例 他類型之也脂異常（例如司列汀（ 結合樹脂或於驗酸）組合。如⑻、纖維酸醋、膽酸 用本丄月二°物可與一或多種其他治療活性劑組合使 用’例如與其他類型之血脂異常藥物，例如卜經基一3甲 基-輔酶A還原酶抑制劑（司列汀（恤^))或纖 或膽酸結合樹脂或於驗酸組合。本發明因此於另一 ^體貫施“中提供該種組合物於治療因h麗受體活化 35 .200800217 =致病或可因該受體活化而得益之疾病的用途，至少 =式⑴化合物或其醫藥上可接受之衍生物於製造以下 二症：.二且合，法使用的藥劑之用途：脂質新陳代謝之病 nt月旨異常或血中脂蛋白過高諸如糖尿病性血脂異 =a型血脂異常、心臟衰竭、血膽固醇過高、心血管 錢=動脈硬化、動脈難硬化及血中三酸甘油㈣ :、弟II型糖尿病、第ί型糖尿病、胰島素抗性、血脂過 南、神經性厭食及肥胖症。 10 15 20 人物當日月化f物與其他治療活性劑組合使用時，該等化 口一f/L或分別、依序或同時藉任何合宜之路徑投藥。 月=且&物可合宜地為醫藥調配物形式使用，因此包含 刖述、、且S物且視情況同時含有醫藥上 劑之醫藥調配物係構成本㈣g目μ/之載體4賦开7 合物之個別組份可一冓=«樣。該等組 醫藥調配物投藥。、依序或同日以個別或結合 當結合於相同調配物時，應認知該兩組份係安定且彼此 且與該調配物之其他組份相容，並可調配 举 使用任何合宜之調配物形式依技術界二 5適该荨化合物之方式提供。 與對相同錢具有活性之第二種 ------- 本發明因此於另一具體實施態樣提供-種包含至少一 種式⑴化合物或其醫藥上可接受之衍生物與另一種治療 36 200800217 活性劑之組合物。 >前述組合可合宜地於醫藥調配物形式下使用，因此包含 月ίι述組合物與其醫藥上可接受之載體的醫藥調配物係顯示 本發明另一具體實施態樣。 5 、本發明化合物及其醫藥上可接受之衍生物可藉下文所 述方法製備，構成本發明另一具體實施態樣。 浙於一具體實施態樣中，本發明提供一種自適當之起始物 馨質例如式（II)之化合物製備式（1)化合物的方法： 10
其中PG=保護基，該方法係包含： 15 (i)於N7經保護之黃質的N1上烷基化； _ (丨丨）於N7經保護之黃質的N3上烧基化； (1^)於（：8_化；及 (iv) N7之脫保護； 可使用任何順序，只要脫保護係於烷基化之後進 20 方法1 : 其申R1納有雜環基、 本發明製備式（I)化合物之方法 雜方基或方基且表示Cl。 37 200800217
R1<鹼或 R1-OK
J f % 、 M - 祕H, H2〇
NCS (»0 OMF C«)
偶合劑 (v) f R2 松4=鹼
r1 V 嗎福林或
10 Ν·Ν-二甲基巴比妥酸
i )鳥嘌呤以烷基溴來烷基化 ii)以亞硝酸鈉來重氮化，之後水解形成黃質 i i i)氯化 ' ' 15
IV)於Ν3烷基化（適當之鹼的實例係包括Na2C〇3、Cs2C〇3、 K2CO3) v)於N1烷基化（適當之鹼的實例係包括如2⑶3、Cs2C〇3、 K2CO3) vi)以鈀催化移除烯丙基 20其中L係表示脫離基，例如鹵素。 方法2 : 本發明製備中間物之方法，其中納有醯胺、胺基甲 酸酉曰或脲’該中間物可用於製造式（〗）化合物。 38 200800217
10 5
其中L係表示脫離基，例如鹵素，d係表示（m-1)(即d與 先前亞曱基=m)，R係表示-(伸烷基）n-Y且Q可存在或不存 15 在，若存在則表示〇或NR5。 •、. 方法3 · 製備中間物之方法，其中R1係納有「逆」胺基甲酸酯 或酯，該中間物可用於製造式（I)化合物。 39 20 200800217
其中L係表示脫離基，例如鹵素，d係表示（ιη-1)且R係表 示-(alk)n-Y 。 20 方法4 : 本發明製備中間物之方法，其中R1納有酯或醯胺，該 中間物可用於製造式（I)化合物。 40 200800217
β其中L係表示脫離基，例如鹵素，d係表示（m-1)且R係表 ίο 示-NR5R7 或-0R5。 方法5 :本發明製備式（I)化合物之方法，其中X納有吡唑、 口米嗤或四σ坐。 15 烧基七驗或 烷基-OH,偶合· 烷基-U鹼或HC)、 貌基-OH*偶合劑
〇ΧλΗ -ΠΙΝ
II 、N α RL,鹼 ii)Pd(PPIi3}4 嫁基七鹼或 烷基-OH,偶合劑 丨》甲磺酸酐*鹼 ,ii}含NH之雜環，鹼 riii}Pd(f>Pti3)4 ()d Ο
11》 O人N人N R2 a XVc. i)RL,鹼 \i)Pd(PPh^ j I V〇 R2 m o
H -Ci R2 41 20 200800217 其中L係表示脫離基，例如鹵素，d係表示（m-1)且R 係表示 _(alk)n-Y。 5 方法6 :本發明製備式（I)化合物之方法，其中X納有畤二 ΐί坐〇
15
其中L係表示脫離基，例如鹵素，d係表示（m-1)，R係表 示烷基而R’係表示-（alk)n-Y。 方法7 :本發明製備式（I)化合物之方法，其中X納有4二 42 200800217 5
10 其中L係表示脫離基，例如鹵素，d係表示（m-1 )，R係表 示烷基而R’係表示-(alk)n-Y。 方法8 : 本發明製備中間物之方法，其中R3係為CN，該中間物 可用於製備式（I)化合物。此包含方法1之步驟（i)及 (i i)，之後為： 15
43 20 200800217 i i i)於N3烷基化 iv) 於N1烧基化 v) 藉LiHMDS鋰化且DMF中止反應而於C8形成盤 vi) 將該醛轉化成腈 5 vii)以鈀催化移除烯丙基 其中L係表示脫離基。
10
方法9 : 或Br， 本發明製備式（I)化合物之方法，其中R3係為ci 包含方法8之步驟（i)至（i v)，之後為·· 、…
NCS 或 NSS DMF «) Pd(PPh3)4 嗎嘴 i)於C8使用NCS或NBS鹵化 i i)以鈀催化移除烯丙基。 方法10 : 包含： 本發明製備式（I)化合物之方法，其中R3係為d 44 200800217
i〇 i)於N3烷基化 ii) 於N1烷基化 iii) 脫苄基化 iv) 於C8氯化 其中L係表示脫離基。 15 ❿方法11 :本發明製備式（I)化合物之方法，其中Rl^於R2 ί::為C1 ’包含方法1之步驟⑴至(v)(其中方法；之 κ係特別為SEM或MEM)，之後： 20
三氟乙酸 (vi)
1} R2'L, base V1)裂解MEM或SEM保護基 vU) N3燒基化之後以把催化移__ 嗎福林
45 200800217 其中L係表示脫離基。 方法12 : 本發明製備式（I)化合物之方法，其中R3係為Cl、Br 5 或I，包含方法8之步驟（i)至（iv)，之後：
10 V)以鈀催化移除烯丙基 vi )於C8使用NCS、NBS或NIS鹵化。 方法13 : 本發明製備式（I)化合物之方法，包含：
46 200800217 i) 喊咬二酮形成 ii) 於N1烷基化 i i i)亞靖化 iv)使用NaACh或類似還原劑還原、 5 V)黃質形成 vi)於C8使用NCS鹵化 其中L表示脫離基。 ®方法14 : ίο 本發明製備式（I)化合物之方法：
其中L係表示脫離基。 20 作為前述一般方法之附加步驟，尤苴 例之製備，有數種純化形成之化合物的3用實， 種可使用於本發明，例如使用MMP、自一猫4或夕 劑諸如乙酸乙酯、益水乙醇、主岑 s夕種適*之溶 ,Μ …、不G知乙月月或甲醇再結晶或佬用絀 化官柱諸如Sslice RedisepTM^匣且隨t u、_ A〆 . h入p々広儿I思之以適當之溶劑諸 如3乙I乙酯之二氯甲烷溶離。 47 200800217 若期望或需要，則在前述合成方法之最後階段，形成之 式（I)化合物可轉化成醫藥上可接受之衍生物，例如形成之 式（I)化合物可轉化成鹽形式或相反或將一種鹽形式轉化 成另一種醫藥上可接受之鹽形式。此等方法係為熟習此技 術者已知。 結寫 AcOH 乙酸 • atm 大氣壓 ίο br 寬峰（丽R) CDI 魏基二味竣 d 二重線（NMR) DBAD 二-第三丁基偶氮基二曱酸酯 DCM 二氯曱烷 is DIPEA 二異丙基乙基胺 DMSO 二甲基亞观 W DMF 二曱基曱醯胺 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 20 h 小時 I PA 異丙醇 m 多重線（NMR) MDAP 質量導向auto prep McCN 乙腈 48 200800217
MeOH min NCS NBS 5 NIS q 曱醇 分鐘 N-氯琥珀醯亞胺 N-溴琥珀醯亞胺 N-碘琥珀醯亞胺 四重線（NMR)
rt RT s
10 SPE t TFA THF MEM is HEPES
LiHMDS △ 室溫 滯留時間 單重線（NMR) 固相萃取柱匣 三重線（NMR) 三氟乙酸 四氫吱喃 Dulbecco’s修飾依格氏培養基 4-(2-經基乙基）六氫批。井-1 -乙石黃酸 六曱基二甲矽烷基胺化鋰 熱 SEM 2-(三曱基曱矽烷基）乙氧甲基 MEM 2-甲氧基乙氧基甲基 20 Boc 第三丁氧羰基 THP 四氫哌喃基 以下非限制實施例係說明本發明： 【實施方式】 合成例 49 200800217 應注意以下列不化合物之（z)-立體化學的指定尚未以 實驗數據確認。熟習此技術者亦確認E及Z異構物之間互 轉化 。 (Dondoni， Alessandro; Lunazzi， Lodovico; Giorgianni， Patrizia; Macciantel1i, Dante. 5 Carbon-nitrogen rotational barrier as a stereochemical probe of benzamidoximes. Journal of Organic Chemistry (1975)， 40(20)， 2979-80)。 實施例1 : 8-氯-1 -（3-{ 1-「（2-氣-6-氟苯某）甲基"I一 嗤-4-基}丙基）-3-戊基-3, 7-二氫-1Η-嗓呤-2, 6-二_ ίο a) 8-氯-1-（3-{1-[(2 -氣-6-氟苯基）甲基]-1Η-吼唆-4-基} 丙基）-3 -戊基-3，7 -二氫-1H-ϋ票呤-2，6 -二酮
_ 8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基）-1 -[3-(1Η-吼唆-4-基） 丙基]-3,7-二氫-1Η-嘌呤-2,6-二酮（61毫克，0·15毫莫耳） 於無水DMF (2毫升）中與；ε炭酸鈉（64毫克，〇·6毫莫耳）及 2-氯-6-氟苄基溴（134毫克，〇· 6毫莫耳）一起攪拌且於45 20它在氮下加熱18小時。冷卻至室溫後，混合物藉抽真空且 送入氮而脫氣，與四（三苯膦）鈀（〇)(35毫克，0.303毫莫 耳）及嗎福咁（0· 13毫升）一起攪拌5.5小時。混合物分溶 於EtOAc與2MHC1之間，分離有機相且蒸發，殘留物以胺 基丙基SPE(5克，以THF-MeOH (1:1)及後續純MeOH洗滌， 50 200800217 最後以含5% AcOH之DCM-MeOH (1:1)溶離）純化產生標題 化合物（57毫克）之固體。 LC/MS : m/z 507 [MH]+，RT 3· 64 min。 13)8-氯-3-戊基一7-(2-丙稀-1-基）-1 — [3一（111-|1比唾-4-基） 5丙基]-3，7 -二氫-1H -嗓吟-2，6 -二酮
10 3-戊基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基）—3, 7—二氳_1H—嘌呤 :2,6-二酮（5克，16.86毫莫耳）及3 — (111-吡唑-4-基）丙—1一 醇（2· 12克，16.8毫莫耳）於3°C下在無水THF (150毫升） 15中攪拌。添加偶氮基二甲酸二苄酯（10· 〇5克，33· 7毫莫 着耳），之後逐滴添加在無水THF (7()毫升）中之三苯膦（8.83 克3^ 7笔莫耳）。混合物溫至室溫且攪拌18小時。添加 水（1耄升）且蒸發溶劑。殘留物溶於EhO (2〇〇毫升）中， 大部分為氧化三苯膦之白色固體結晶且濾出。將濾液濃縮 且其他副產物自乙醚—環己院結晶。將殘留之遽液濃縮 (J9.2克）且於Bi〇tageTM系統（4〇〇克）上純化，以e切k 一 裒己烧（2.1)洛_,產生標題化合物之白色固體（2.89克）。 LC/MS : m/z 405 [MH]+，RT 3·19 min。 使用如同實施例1之方法自對應之苄基i製備下列化 51 200800217 合物（表1 )。 表1
實施例 結 構 . 產量（毫 克） LC/MS : 2 F S 8-氯-3-戊基-1-(3-{1-[(2, 4, 6-三 氟苯基）甲基]-1H-吡唑-4-基}丙 基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 68 1 ώ/ζ509[ΜΗ]+ Π 3.58min 3 f s 8 -氯-1-(3-{1-[(2_ 氯-4-氟苯基） 甲基]-1H-吡唑-4-基}丙基）-3-戊 基-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 56 ιη/ζ507[ΜΗΓ RT 3.73min 4 〇 \ 8 -氯-1 -（ 3 - {1 - [(2，6 -二氟苯基）甲 基]-1H-吡唑-4-基丨丙基）-3-戊基 -3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 29 m/z491[MH]+ RT 3.53min 5 32a ιη/ζ473[ΜΗΓ 52 200800217
自表1選擇之實施例的NMR細節 貫施例2 : 8 -氯-3_戊基-1-(3-{1-[(2，4，6-三氣苯基） 甲基]-1H-13比ϋ坐- 4-基}丙基）-3，7 -二氮-1H -嗓吟-2，6 -二酉同 5 泔丽R (DMS〇-d6) 5 : 0. 85 (t，3Η，J 二 7 Ηζ)，1·20-1·40 (m，4H)，1·60-1.70 (m，2H)，；L70-L82(m，2H)，2.39(t，2Η，J 二 8 Ηζ)，3·83-3·94 (m，4H)，5.24 (s，2H)，7.18-7·30 (m，3H)， 7.57 (s, 1Η). i〇 實施例6: 8 -氯-1 -（3-{l - f(2，4 -二就苯基）曱基1-1H- 口比口坐 -4-基}丙基）-3-戊基-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮
8- 氯-3-戍基-7-(2 -丙稀-1-基）~~1-[3-(1Η-。比嗤-4 -基） 丙基]-3，7-二氫-1H-嗓σ令-2，6-二酮（81毫克，0. 2毫莫耳） 53 200800217 及碳酸鈉（85毫克，〇·8毫莫耳）於45°C於無水DMF (2毫 升）中與2,4-二氟苄基溴（166毫克，〇·8毫莫耳）攪拌18 小牯。將此合物脫氣且於室溫與四（三苯膦）把（〇)(46毫 克，0· 04宅莫耳）及嗎福σ林（176毫克，2毫莫耳）攪拌β小 5時。反應進彳亍處理且以胺基丙基SPE (5克，以THF-MeOH (1:1)及後續純MeOH洗務，最後以添加5% AcOH之DCM-MeOH (1:1)溶離）純化產生標題化合物（3 7 · 7毫克）之固體。 LC/MS : m/z 491 _+，RT 3· 42 min。 ❿ 使用如同實施例6之方法自對應之苄基鹵製備下列化 ίο 合物（表2)。 表2
54 200800217
8藉MDAP附加純化之後。 自表2選擇之實施例的NMR細節 實施例6 :
4 丽R (d6 DMS0) 0· 85 (3H，t，J = 7 Hz)，1· 2卜 1· 34 (4H， 5 m)，1. 58—1·68 (2H，π〇，1·71-1· 80 (2H，m)，2. 41 (2H，t，J 二 8 Ηζ)，3·84—3·93 (4H，m), 5· 26 (2H, s)，7.02—7· 09 (1H，m)， 7·15—7·29 (2Η，m)，7· 31 (1Η，s)，7·61 (1Η，s)· 實施例7 : 8-氯-3-戊基-1-{3-[1-(苯基曱基）-111-吡唑 ίο -4-基]丙基}-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮； 55 200800217 坨丽R(DMS0-d6) 3:〇.87(t，3H，J=7Hz)，1·2(Μ·36(πι 1· 60-1· 70(m，2H)，1· 72-1· 85(m，2H)，2· 42(1，2H，jj ) 3· 83-3· 95(m，4Η)，5· 24(s，2Η)，7· 13-7· 38(m，6Η)， 7. 61(s, 1Η). ’
ίο
藉8-氯-1-（3-{1-[(2, 4-二氟苯基）甲基]-1H〜吡 基}丙基）-3-戊基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮，實4 15
之方法但自2-氯午基溴（164毫克，〇· 8毫莫耳）製備】然$ 而，為了 το成脫保護步驟，添加額外之四（三苯膦）鈀（〇)(4〇 笔克）及嗎福啉（〇· 15毫升）且持續攪拌另外5· 5小時。如 前述般藉胺基丙基SPE純化，產生標題化合物之固體（42 毫克）。 2〇 LC/MS : m/z 489 [MH]+，RT 3· 67 rain 基)- iH-咪唑-iz 基J-包基} -3, 7-二氫-1H-嗓呤-2, 6-二明 a) 丁基-8一氯一卜丨^—(苯基甲基）—1H—咪唑—4一基]丙 56 200800217 Μ 基}-3, 7-二氫-1H—嘌呤〜2, 6一二
c\ 10 15
，一虱嘌呤〜2,6-二酮（300毫克，〇 77亳草 耳）於無水,（5亳升）中之溶液 克毛莫毫莫耳）及DIPEA (147柯斗、 毛克〇.84 d ―、 U4『嘁升，0.84耄莫耳）處理。混合物 於氮下在至溫保持擾掉4 p 、曰入；^八、〜 ΗΓ1Γ k0日 "合物分溶於Et〇Ac與2M 二 ί分離有機層’以鹽水洗滌，乾燥(M_ 、/辰細。粗產物以二氧化石夕SPE管柱使帛0.5至5% MeOH/DOl梯度純化。結合產物溶離份且於高度真空下濃 ，產物办解於THF (5毫升），隨後添加pd(pph3)4 (88 耄克，0·077毫莫耳）及嗎福啉（67〇微升，7·67毫莫耳）， 混合物於氮下在室溫保持攪拌3小時。添加88亳克 Pd(PPh3)4 (G· 077毫莫耳）且混合物於氮下在室溫保持擾拌 16小時。混合物分溶於以〇紅與{12〇之間。分離有機層， 水層以EtOAc (x2)萃取。結合有機層，以鹽水洗滌，乾燥 (MgS〇4)並濃縮。粗產物以MDAP純化 白色固體（9毫克，2%)。LC/MS : m/z 441 [MH]+ ， RT 2·50 min 4 腿R (DMSO-d6) 5 : 〇· 89 (t，3H J 產生標題化合物之 7·5 Ηζ)，1·28 (m， 57 20 200800217
2H)’ 1.60 (m, 2H)’1.79 (m，2H)，2.48 (t，與 DMS0 重疊，2H J = T.5Hz), 3.89 (m, 4H), 5. 17 (s, 2H), 7. 08 (s, 1H), 7. 3/ (m，6H)，8· 03 (s，1H). ’ b) 3一丁基—8一氣+ [3 —(1H—咪唑—4—基)丙基]—7—(2一丙烯 -1-基）-3, 7-二氳-1H-嘌呤—2, 6 —二酮
10
cr
N 3 :基-8-氯-7-(2-丙烯—i—基3,7—二氫—1H—嘌呤 2’6 一酮（2.8克’ 9·9亳莫耳）於無水THF (6〇毫升）中之 溶液以在無水THF (10亳升）中之3-(1h—味唾_4-基）—卜丙 I5醇（1· 5克，12耄莫耳）及pph (3·4克，13毫莫耳）處理。 ⑩夂添加DBAD (2· 9克，13毫莫耳）且混合物於氮下在室 溫保持攪拌18小時。混合物分溶於Et〇Ac與ha之間。水 層以EtOAc萃取並洗滌。結合有機層，以鹽水洗滌，乾燥 (MgSOO並濃縮。粗產物以二氧化矽spe柱匣使用 2〇 MeOH/EtOAc梯度（〇· 5%至7% MeOH)純化。結合產物溶離份 且濃縮產生標題化合物之白色固體（2. 16克，55%)。 LC/MS : m/z 391 [MH]+，RT 2·40 min。 c) 3-丁基-8-氣 -7-(2-丙稀-1-基）-3，7 -二氫票呤 58 200800217 •2, 6-二酉同
3-丁基-7-(2-丙埽—1 一其、—q ， 土）3, 7-二虱-if}-噪吟一2 6-二 酮（3.34克，13.4亳草且、认， 一 中M Q7t 水DMF (19毫升）中之溶液 中添加NCS (1 · 97克，14r古社π、 . 10 15 on , 、0 X ‘ ·笔莫耳）且於氮下在室溫保持 :择22小日"匕合物於真空中濃縮產生黃色固體，將其過 ;思且以MeQH洗滌，產生第_批物f。將濾液濃縮成固體， 以MeOH洗;條’產生第二批物質，再重複兩次，產生標題化 合物。最後一次洗滌時，濾液再以spE (Si，2〇克）柱匣純 =，以EtOAc:環己烷（1:1)溶離。結合之固體於真空下乾 燥產生標題化合物（2· 42克，64%)。 LC/MS : m/z 283 [MH]+。 皇^例13:3二^^^1^1^(3-{卜「（2,3-二氟茉基）甲 二氤-ih-嘌呤-之 6-二酮 20
〇
Ncr^x Ο八i
N
丁基-8-氯-卜[4-(1H-咪唑—4-基）丁基]-7-(2-丙烯 59 200800217 - ：1-基）-3, 7-二氳-1H-嘌呤-2, 6-二酮（150 毫克，〇· 38 毫莫 耳）於無水DMF (3毫升）中之溶液以1 —(溴曱基）-2,4一二氟 本（54微升，0· 42耄莫耳）及DIPEA (73微升，〇· 42毫莫 耳）處理。混合物於氮下在室溫保持攪拌3日。混合物分溶 5於EtOAc與2M HC1 (水溶液）之間。分離有機層，以鹽水洗 務，乾燥（MgS〇4)並濃縮。粗產物以二氧化石夕spe管柱純化， 使用DCM將該物質置於管柱上，充分洗滌雜質，之後使用 馨0至5/ MeOH/DCM梯度洛離該化合物。結合產物溶離份且 /辰縮’殘留物溶解於無水DMF (3毫升）中。將溶液脫氣， 10之後添加Pd(PPh3)4 (39毫克，0.034毫莫耳）及嗎福啉（2⑽ 微升’ 2 · 3耄莫耳），混合物於氮下在室溫保持攪拌3小時。 粗產物以胺基丙基SPE純化，使用MeOH將化合物置於管柱 上，充分洗滌雜質，之後以〇至5% AcOH/MeOH梯度來溶離 該產物。結合產物溶離份，以高度真空濃縮，留下標題化 I5 合物之白色固體（14毫克，7%)。 LC/MS : m/z 477 [MH]+，RT 2· 54 min。 i舰14 里基）gL基上立 7二士 氫-
3-丁基-8-氯-1-[4-(1Η-咪唑-4-基）丁基]—7-(2—丙烯 200800217 -1-基）-3,7-二氳-111-嘌呤-2,6-二酮（150毫克，〇.38亳莫
耳）於無水DMF (3毫升）中之溶液以氯甲基）〜2一（三氟 曱基）苯（61微升，0.42毫莫耳）及DIPEA (73微升，〇·= 毫莫耳）處理。混合物於氮下在室溫保持攪拌3日。混人物 5分溶於EtOAc與2MHC1(水溶液）之間。分離有機層，二鹽 水洗滌，乾燥（MgSOd並濃縮。粗產物以二氧化矽spE管= 純化，使用DCM將該物質置於管柱上，充分洗滌雜質Y之 馨，使用0至5% MeOH/DCM梯度溶離該化合物。結合產物溶 離份且濃縮，殘留物溶解於無水DMF (3毫升）中。將容= 脫氣，之後添加Pd(PPh3)4 (35毫克，〇·〇3〇毫莫耳 稚咐（174微升，2.0毫莫耳），混合物於氮下在室溫保·持擾 拌3小時。粗產物以胺基丙基spE純化，使用Me〇H將化合 物置於管柱上，充分洗滌雜質，之後以〇至5% Ac〇H/Me〇H ，度來溶離該產物。結合產物溶離份，以高度真空濃縮， 15留下標題化合物之白色固體（50毫克，26%)。 、 馨 LC/MS : m/z 509 [ΜΗΓ，RT 2· 64 min。 ο 2
61 200800217 -丁基-8-氯-l-[ 4-(1 Η-咪唑-4-基）丁基]-7-(2-丙烯 1基）-3, 7-二氫-1Η-嘌呤-2, 6-二酮（150毫克，〇· 38毫莫 耳）於無水DMF (3毫升）中之溶液以1 —(氯甲基）一3-(三氟 5曱基）苯（65微升，0.42毫莫耳）及DIPEA (73微升，0.42 耄莫耳）處理。混合物於氮下在室溫保持攪拌3日。混合物 分洛於EtOAc與2MHC1(水溶液）之間。分離有機層，以鹽 _水洗滌，乾煉（MgSOO並濃縮。粗產物以二氧化石夕SpE管柱 純化，使用DCM將該物質置於管柱上，充分洗滌雜質，之 1〇後使用0至5% MeOH/DCM梯度溶離該化合物。結合產物溶 離份且濃縮，殘留物溶解於無水DMF (3毫升）中。將溶液 脫氣，之後添加Pd(PPh3)4 (30毫克，0.027毫莫耳）及嗎 才田琳（15 6 Μ升，1 · 8耄莫耳），混合物於氮下在室溫保持攪 拌3小時。粗產物以胺基丙基spE純化，使用Me〇H將化合 b物置於管柱上，充分洗滌雜質，之後以〇至5% Ac〇H/Me〇H ❿梯度來溶離該產物。結合產物溶離份，以高度真空濃縮， 留下標題化合物之白色固體（18毫克，9%)。 LC/MS : m/z 509 [MH]+，RT 2· 78 min。
20 實典MJ6 : 3-丁 基— -「3-(笨基甲基）-1H-I 三咬基1丙基}-3, 7-s氫—1H-嘌呤-2, 6-二酮 a) 3-丁基-8-氣-1-{3-[ 3-（苯基曱基）-1Η-1，2, 4-三唑-1 -基]丙基}-3, 7-二氫-1H-噪呤-2, 6_二酮 62 200800217
3-丁基-8-氯-1 -{3-[3-（苯基甲基）-1H-1，2, 4〜三嗤一卜 基]丙基}-7-(2_丙稀-1-基）-3, 7-二氫-1H-嗓呤-2, 二_ • (669毫克，1.39毫莫耳）於THF (7毫升）中之溶液藉施加 真空而脫氣，之後導入氮。添加Pd(PPh3)4 (160毫克，〇· 14 ίο 毫莫耳）且混合物再脫氣一次。添加嗎福1:1林（1.2毫升，13 9 毫莫耳）且混合物於氮下擾拌18小時，之後分溶於2M HC1 (水溶液）與EtOAc之間。分離有機層且水層再次以 EtOAc萃取。結合之萃取液以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)並濃 縮，產生黃色殘留物。添加MeOH且隨後通經胺基丙基SPE， I5產物以2至3% AcOH/MeOH溶離。結合產物溶離份且濃縮， 馨產生淡黃色固體（380毫克）。約四份之一的物質藉aut〇 prepHPLC純化，其餘者自Me0H:DMS0 (1:1)結晶，產生標 題化合物之白色固體（125毫克，31%)。 LC/MS: m/z 442 [MH]+，RT 3.0 分鐘.
2〇 噌 NMR (DMS0-d6) δ ·· 0.89 (t，3H，J = 7Ηζ)，1·30 (m，2H)， 1.62 (m，2Η)，2·07 (m，2H)，3· 90 (m，6Η)，4·13 (t，2Η，J -7 Hz), 7.24 (m, 5H), 8.36 (1H, s), 14.5 (br s, 1H). b) 3-丁基-8-氯-1-{3-[3-(苯基曱基）-lH-1，2, 4-三唑-1-基]丙基卜7-(2-丙烯-1-基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 63 200800217
Ο
1 II O人N人N
10 15 2〇 3-（本基甲基）-1Η-1，2,4_三嗤（2·1克，13.2毫莫耳） 於MeOH (40毫升）中之溶液以在Me0H中之〇.5MNa〇Me (29 耄升）處理，之後以1，3-二溴丙烷（1· 7毫升）處理。於5〇 °C攪拌5小時之後，混合物分溶於2MHC1 (水溶液）與EtOAc 之間。分離有機層，以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)並濃縮，產 生油狀殘留物（1.0克）。於其中添加丁基—8—氯—7 — (2一丙烯 -1-基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮（917 毫克，3.2 毫莫 耳）及CS2CO3 (1· 2克，3· 6毫莫耳）。添加DMF (15毫升） 且混合物於5Q°C攪拌20小時，之後分溶於2M HC1 (水溶液） 與EtOAc之間。分離有機層，以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)並 濃縮。形成之油（1· 52克）通過二氧化矽SPE( 50克）管柱， 以EtOAc/環己烷混合物溶離。得到兩種異構產物之2:1混 合物（標題化合物較佔優勢）之黃色糊漿（697毫克，以存在 之異構物比例計為67%)。 LC/MS : m/z 482 [MH]+，RT 3· min 复氯-3-戊基-1-{3-「5-(茉某甲基）-2H-四唑-2-基丄丙基丨-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 64 200800217
5
10 15
5-苄基-1H-四唑（1· 0克，6· 24毫莫耳）於MeOH (5毫升） 中之溶液以1_氯-3-碘丙烷（1.0毫升，9.36毫莫耳）及在 116〇11中之0.5111^〇減6溶液（4.7毫升，9.36毫莫耳）處理。 反應於回流下加熱18小時，之後分溶於2M HC1(水溶液） 與EtOAc之間。分離有機層，水層再以EtOAc萃取一次。 結合之萃取液以鹽水洗滌'，乾燥（MgS〇4)並濃縮，產生黃色 固體（796毫克）。700毫克此物質與8-氯-3-戊基-7-(2-丙 烯-1-基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮（732 毫克，2. 47 毫 莫耳）及Cs2C〇3 (967毫克，3· 0毫莫耳）於DMF(20毫升）中 在75°C下反應24小時。反應冷卻至室溫，混合物藉施加 真空脫氣，之後導入氮。添加Pd(PPh3)4 (428毫克，0· 37 毫莫耳），混合物再次脫氣。添加嗎福啉（2. 1毫升，24. 7 毫莫耳）且混合物於氮下攪拌3小時，之後分溶於2M HCl·(水 溶液）與EtOAc之間。分離有機層，水層再萃取一次。結合 之萃取液濃縮，產生黃色殘留物。添加MeOH且隨後通經胺 基丙基SPE，產物以2至3%Ac0H/Me()H溶離。結合產物溶 離份並濃縮，之後以MMP純化，產生標題化合物之白色固 體（35毫克，3%)。0：/118:111/2 457 [厦11]+，^13.5分鐘·泔醒R (MS0-d6) 5 : 0.85 (t, 3H，J 二 7Hz), 1.21-1.34 (m， 65 20 200800217 4H), 1.62 (m, 2H), 2. 22 (m, 2H), 3.88 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.97 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.17 (s, 2H), 4.67 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.20-7.32 (m, 5H), 14.5 (br s, 1H). * 5 實施例18.3 -丁基-8 -氣-1-{3-「5 -（笨基甲基、—2H-四峻-2-基]丙基}-3，7-二氮-1H-0票吟-2，6-二綱
EtOAc之間。分離有機層，以鹽水洗滌，乾燥（MgS(h)並濃 縮。以SPE (20克二氧化矽，環己烷/Et〇Ac混合物）及 Compani 〇,系統（二氧化矽spE，環己烷/Et〇Ac混合物）部 ’異構物混合物62%，2:1，以2-(3-
5-苄基-1H-四唑（1.8克，11.2毫莫耳）於MeOH (30毫 升）中之溶液以1，3-二溴丙烷（5·7毫升，56.2毫莫耳）及 is在MeOH中之〇· 5Μ NaOMe溶液（31. 5毫升）處理，之後於氮 ⑩下在40°C加熱60小時。混合物分溶於2M HC1(水溶液）與 分純化，產生油（1· 98克，異 >臭丙基）-5-(苯基甲基）一 用於後續步驟。3-丁甚〜8-1 66 200800217 (2·2克，6·8毫莫耳）及DMF(60毫升）之混合物在45。(：於 氮下攪拌24小時。混合物藉施加真空脫氣，之後導入氮。 添加Pd(PPhu)4 (705毫克，〇·61毫莫耳），混合物再次脫 氣。添加嗎福咐（5 · 4耄升，61 · 4毫莫耳）且混合物於氮下 5攪拌4小時，之後分溶於2M HC1(水溶液）與Et0Ac之間。 分離有機層，以鹽水洗滌，乾燥（MgS(h)並濃縮，產生黃色 殘留物。添加MeOH且隨後通經胺基丙基管柱，產物以2〇/〇 _ AcOH/MeOH溶離。產物以c〇mpanionTM系統使用EtOAc/環己 烷混合物進一步純化。形成之固體以沸騰MW攪拌並於冷 1〇卻至室溫後過濾。收集標題化合物之白色固體（1〇1克， 37%)並於於真空下於5〇°C乾燥。 1^(：/1^:111/2 443 []\〇1]+，以3.3分鐘· 4 臓（DMSO-d6) 5 : 〇· 89 (t，3H，J = 7Ηζ)，1·29 (m，2H)， 1·61 (m，2Η)，2·22 (m，2Η)，3·89 (t，2Η，J 二 7 Hz), 3 97 is (t, 2H, J - 7 Hz), 4.17 (s, 2H), 4.67 (t, 2H, 1 = 7 Hz), ^ 7.20-7.32 (m, 5H), 14.5 (br s, 1H). : 8-氯-^卜2H—四唑一2— 基}丙基）-3-(4, 4, 4二1H_嘌呤 _2· 20 二酮 a) 8-氯-l-(3-{5-[(4-氟苯基）甲基]_2H_四唑_2_基}丙 基）-3-(4, 4, 4-三氟丁基）-3, 7_二氫_1H—嘌呤_2, 6_二酮 67 200800217
10 5 - [(4-氟苯基）曱基]-1H-四唑（75毫克，〇·4毫莫耳） 以礙酸鉀（100 t克’ 0·7毫莫耳）及DMF ( 3毫升）處理、。、、曰 _合物以曱磺酸3-[8-氯-2, 6-二酮基—7-（2-丙烯一卜 基）-3-(4, 4, 4-三氟丁基）—2, 3, 6, 7-四氫-1Η-嘌呤—卜基] 15 丙酯（100毫克，0.2毫莫耳）於DMF (〇·5毫升）中之、容夜^ 理。混合物於6(TC攪拌並加熱3小時，之後冷卻並ςς免 殘留物分溶於氣仿（4毫升）及水（2厘米3)之間。各添力^ ι 厘米3之飽和碳酸氫鈉水溶液（3毫升）。離混合物且有 機相。殘留物溶解於無水THF (3毫升）中，混合物藉謹慎 地連續施加真空及氮壓於該混合物而脫氣。混合物以四 苯膦）鈀（0)(10毫克，〇. 〇〇8毫莫耳）及嗎福咁（〇. 2亳升， t 3耄莫耳）處理，之後於氮氛圍中攪拌2小時。將混合物 瘵發且分溶於氯仿（4毫升）與飽和氯化銨水溶液（3毫升） 之間。分離混合物且水相以氯仿再萃取。蒸發有機相且殘 留物溶解於Me0H(3毫升）中。溶液添加於2克胺基丙基spE 頂部且以MeOH(15毫升）洗滌。所需產物係以在Me〇H中之 3% v/v Ac0H溶液自柱E溶離。結合含產物之溶離份並加 以蒸發，殘留物藉快速管柱層析純化（自1〇:1環己烷 68 20 200800217 /EtOAc至EtOAc梯度溶離）。結合含產物之溶離份並加以 蒸發，產生產物之無色油。以最少量二乙醚濕磨使產物固 化，此者充分乾燥產生標題化合物之白色固體（丨8· 7毫克， m) 〇 5 LC/MS: m/z 515 [MH]+，RT 3. 31 分鐘· 沱 NMR (CDC10 5 : 2· 06 (m，2H)，2· 21 (m，2H)，2· 45 (m，2H)， 4.17 (m，4H)，4· 24 (t，2H，J = 7·0 Ηζ)，4·70 (t，2H，J = 鲁 7.2 Hz)，6.96 (m，2H)，7.25 (m，2H). i〇 b)曱石黃酸3-[8-氣-2, 6-二酮基-7—(2一丙歸一i — 基）-3-(4, 4, 4-三氟丁基）-2, 3, 6, 7-四氫-1H-嘌呤—卜基] 丙酯
8-氯-1-(3-羥基丙基）-7-(2-丙烯-1-基）—3 —(4, 4, 4一三 氣丁基）-3，7 一 氮-令- 2，6 -二嗣（〇·82 克，2 1 毫莫 2〇耳）於DCM (20毫升）中之溶液以三乙胺（〇· 42毫升，3】毫 莫耳）及曱磺酸酐（0.40克，2· 3毫莫耳）處理。}小時後， 69 200800217 混合物以飽和碳酸氳鈉水溶液（2〇亳升）處理。分離混合 物，將有機相乾燥（MgSG4)，過遽且蒸發，產生標題化合物 (0.91克）’其不進一步純化而使用。 LC/MS ·· m/z 473 [ΜΗΓ，RT 3· 17 min。 5 C) 8-氯-1-(3-羥基丙基）_7_(2一丙烯 4—基）_3_(4,4,4_三 氟丁基）-3,7-二氫-1H-嘌呤 _2,6—二酮 ，
8-氯-7-(2-丙烯 4—基）_3_(4, 4, 4_三氟 丁基）_3, 7_二 風-1H-嗓吟-2,6-二_(1.〇克，3〇毫莫耳）於腳（15毫 is升）中之溶液以碳酸鉋（116克，36毫莫耳）及^溴—丨一丙 籲醇（0.3毫升，3.3亳莫耳）處理。混合物於6〇t：加熱4小 時，，後冷卻並蒸發。殘留物分溶於Et〇Ac (5()毫升）與水 (—50毫升）之間。將有機相乾燥（MgS〇〇,過滤並蒸發。產物 藉快速層析使用自環己烧至Et〇Ac之梯度溶離純化“士合 2〇含產物之溶離份’蒸發產生標題化合物之無色油(0.82克， 75%)。 LC/MS ： m/z 395 [ΜΗ]1, rt 2.90 min ° d) 8-氯-7-(2-丙烯 +基)_3_(4, 4，[三氟丁基",τ_ 氫-1H-嘌吟-2, 6-二 _ 200800217
8 氯 7 (2-丙烯—i —基）一3,7_二氫-1H-嘌呤—2,6_二酮 ⑩（2.0克，8·8亳莫耳）於DMF (μ毫升）中之溶液以碳酸鈉 (1.^克，10.8毫莫耳）及4—溴-1，1，1-三氟丁烷（1.86克， 10 9,·1毫莫耳）處理。混合物於5〇°C攪拌18小時，之後冷卻 並，發。殘留物分溶於EtOAc (100毫升）與飽和碳酸氳鈉 水溶液（50毫升）之間。將有機相乾燥（MgS〇4)，過濾並蒸 發。殘留物於二乙醚與環己烷之混合物中濕磨，之後濾出 產物’乾無產生標題化合物之白色固體（1. 18克，40%)。 is LC/MS ： m/z 337 [MH] + , RT 2. 83 min 〇 馨e) 5-[(4—氟苯基）甲基]—1H-四唑
F 氯化三乙胺（4· 14克，30毫莫耳）及疊氮化鈉（1· 95克， 30毫莫耳）之混合物以（4—氟笨基）乙腈（1.35克，1〇毫莫 耳）於甲苯（14毫升）中之溶液處理，混合物於locrc攪拌並 加熱5小時。冷卻之混合物以水（10毫升）處理且分離混合 物。攪拌水相並以濃鹽酸逐滴處理，直至產物自溶液沉澱。 71 200800217 滤出沉澱之產物，〗v I土 A L口士 固體〇.27克72;;.水洗…^ LC/MS： m/z 179 [MH] + , RT 2.24 min 〇 ,t 1 了之化合物係使用如同實施例19 : + (3—{5一U4~氟苯基）甲基]-2H-四唑—2_基^ 基）3 (4,4,4-三氟丁基）_3 7_二氫_11}_票吟_2 6 ^ f法以適當之甲磺酸酯及四唑製備。採用瞻依正常相岸 漸以進一步純化不夠純之化合物。 3 10 J磺酸酯中間物及其前驅物醇係根據以下方法製備： 甲m"8:氯—2,6—二酮基—7—(2-丙烯-卜基丙基 2, 3, 6, 7-四氳—1H—嘌呤—卜基]丙酯
一 ^氯1 (3羥基丙基）—7—(2-丙烯-1-基）-3-丙基-3,7-二氫 1H >呤—2, 6-二酮（1· 99 克，6· 1 毫莫耳）於 DCM (50 毫升）中之溶液以三乙胺（1· 2毫升，8· 6毫莫耳）及甲石黃酸 2〇，（1二2克’ 6.9宅莫耳）處理。15 *時之後，混合物以水 50笔升）處理。分離混合物，水相以(25毫升）萃取， 將結合之有機相乾燥（MgS〇4)，過濾並蒸發，產生標題化合 物之淡黃色油（2· 38克），其係不進一步純化地使用。 LC/MS:m/z 405 [ΜΗΓ，RT 2·93 min。 72 200800217 曱石黃酸3 - [3-丁基-氯2,6 一酮基—7-(2 -丙缔〜1 基）-2, 3, 6, 7-四氳-1H-嘌呤—卜基]丙酯
根據用於曱磺酸3-[8-氯-2, 6-二酮基-7-（2-丙烯〜 _基）-3-丙基-2, 3, 6, 7-四氫dH-嘌呤-1-基]丙酯之方法製 ίο備，產生標題化合物之淡黃色油（2· 44克）。 LC/MS : m/z 419 [MH]' RT 3· 14 min。 8-氯-1-(3-經基丙基）-7-（2 -丙;％-1-基）一3~ 丙基—3, 7- - 氳-1H-嘌呤-2, 6-二酮
8-氯-7-(2-丙烯-1-基）-3-丙基-3, 7-二氫-1H-嗓呤 2〇 -2, 6-二酮（3· 0克，11· 1毫莫耳）於DMF (2〇毫升）中之溶 液以碳酸铯（3.7克，11· 4毫莫耳）及3-溴-1-丙醇（ι·6毫 升’ 11 · 5毫莫耳）處理。混合物於6 〇 t加熱4小時，之後 冷卻並蒸發。殘留物分溶於Et〇Ac (6〇毫升）與飽和碳酸氫 鈉水溶液（50毫升）之間。水相以Et〇Ac(6〇毫升）萃取，結 73 200800217 合之有機相乾燥（MgS〇4)，過濾並蒸發。產物使用 C⑽panionTM系統及自環己烷至Et〇Ac之梯度溶離純化。結 合含產物之溶離份，蒸發產生標題化合物之無色油6 克）。 5 LC/MS: m/z 327 [MH] +，RT 2.62 min。 3-丁基-8-氯-1-(3-羥基丙基）—7-(2-丙烯-1 —基3, 7一
15 根據8-氯-1-(3-羥基丙基）—7〜（2—丙烯〜丨〜美丙美 m票呤-2,6-二酮所用之方：標ς 化合物之無色油（2.3克）。 座王知场 LC/MS: m/z 341 [ΜΗ].，RT 2.85 min。 表3 # 結構 名稱 — 產量 12.4mg 20 6 ι 8'氯 +(3 — r1 基）甲基]-2H~~四u坐—2 -丙基）-3-丙基—3, 7—二氣 -1H-嗓呤-2, 二酮 (14%) LC/MS ·· m/z 447[MH]+
RT 3. 14 74 200800217 nin 21 rJ 氯 _3- 丙 基 -1-[3-(5-{[3-（三氟甲基） 苯基]甲基}-2H-四唑-2-基）丙基]_3, 7_二氫-1H-嘌 呤-2，6 -二酮 B. Omg (8%) n/z 497[ΜΗΓ RT 3. 36 min 22 F W s/ pf f 8-氯-3-(4,4,4-三氟丁 基）-1-[3-（5-{[3-(三氟甲 基）苯基]甲基卜2H-四唑 -2-基）丙基]-3，7-二氫 -1H-嘌呤-2, 6-二酮 21.Omg (19%) m/z 565[MH]+ RT 3.34 min 23 V^~F j "vi F 8-氣-3-(4，4，4-三敗丁 基）-1-(3-{5-[(2,4，6-三 氟苯基）曱基]-2H-四唑-2-基}丙基）-3,7-二氫-1H-嘌 吟-2，6 -二酮 17.Omg (15%) m/z 551[MH]+ RT 3.27 min 24 …X1^ 、j rJ F 8 -氯-1-(3-{5-[(3,4 -二氟 苯基）甲基]-2H-四唑-2-基}丙基）-3-(4,4,4-三氣 丁基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2, 6-二酮 19.lmg (18%) m/z 533[MH]+ RT 3.36 min 25 3-丁基 -8_ 氯 23.9mg m/z 75 200800217
Ί y -l-[3-(5-{[2 -氟- 5- (三敗 < 曱基）苯基]甲基卜2H-四唑 -2-基）丙基]-3, 7-二氫 -1Η -嗓吟-2，6 -二酮 (23%) Ϊ I 529[MH]+ Π 3. 50 nin 26 的〜办‘ "γΐ f 8-氯-1-(3-{5-[(2-氟苯 基）甲基]-2Η-四唑-2-基} 丙基）-3-(4, 4, 4-三氟丁 基）-3, 7-二氫-1Η-嘌呤 -2, 6-二酮 .9.8mg ϊ (19%) m/z 515[MH]+ RT 3.31 min 27 Q- t , ΉτχιΡ V 8-氯-1-(3-{5-[(2, 6-二氯 苯基）曱基]-211-四〇坐-2-基}丙基）-3_丙基-3，7_二 氮-1Η _嗓σ令-2，6 -二嗣 50.7mg (51%) m/z 497[關]+ RT 3.33 min 28 / 3- 丁基 -8- 氯 -1-(3-{5-[(2-氟苯基）甲 基]-2Η-四唑-2-基}丙 基）-3, 7-二氫-1Η-嘌呤 -2, 6-二酮 46.4mg (48%) m/z 461[MH]+ RT 3· 27 min 29 y 3 - 丁 基 -8- 氯 -1-(3-{5-[(2-氯苯基）甲 基]-2Η-四嗤-2-基}丙 基）-3, 7-二氫-1Η-嘌呤 -2，6 -二嗣 25. 4nig (27%) m/z 477[MH] + RT 3.40 min 30 |3~ 丁 基 -8- 氯 36, 8rag m/z 76 200800217
77 200800217
200800217 40
氯-l-(3-{5-[(2-氟苯 基）甲基]-2H-四唑-2-基} 丙基）_3-丙基-3，7-二氮 1H- 嗓吟-2，6 -二顏！ 5. 6mg (6%) m/z 447[MH] + RT 3. 10 min 41
•氯-1_(3-{5-[(3-氯苯 基）曱基]-2H-四唑-2-基} 丙基）_3-丙基_3，7-二氫 1H-嘌呤-2, 6-二酮 5. 9mg (6%) m/z 463[MH] RT 3. 29 min 42 •氯-1_(3-{5-[(4-氯苯 基）曱基]-2H-四唑-2-基} 丙基）-3 -丙基-3，7 -二氫 1Η -嗓 σ令-2，6 _ 二嗣 14·9mg (16%) m/z 463[MH] + RT 3.30 min 43
-氯-l-(3-{5-[(3-甲基苯 基）甲基]-2H-四唑-2-基} 丙基）-3-丙基_3，7-二氯 -1H -嗓吟-2，6 -二顧I 17. 5mg (20%) m/z 443[MH] + RT 3.23 min 44
卜氯 -1-[3-(5-{[2-(甲氧 基）苯基]甲基}-2H-四唑 -2-基）丙基]-3-丙基-3,7-二氮-ΙΗ-嗓σ令-2，6_二嗣 14.5mg (16%) m/z 459[MH] RT 3.12 min 45 -€i ❹ 8- 氯 -3- 丙 基 -l-(3-{5-[(2-噻吩基甲 基）-2H-四°坐-2-基]丙 基卜3, 7-二氫-1H-嘌呤 17. Offlg (20%) m/z 435[MH] f RT 3.02 min 79 200800217
-2, 6-二酮 46 3-氯- l_(3-{5-[(2，6 -二 II 苯基）甲基]-2H-四唑-2--基}丙基）-3_丙基-3，7_二 氫-1Η-σ票吟-2, 6 -二酮 _ 8. 4mg 1 (20%) ^ ] 1 a/z 465[MH] + RT 3. 11 iin 47 ㈣N ❹入科人/ r1 8_ 氣-1-(3-{5 -[(3，4 -二氯 苯基）曱基]-2Η-四唑-2-基}丙基）-3-丙基_3，7_二 氫-1Η -σ票呤-2，6 -二酮 9. 4mg 1 (20%) m/z 497[MH] f RT 3.44 min 48 〆 f 8 -氯-1-(3-{5-[(2,4 -二氟 苯基）甲基]-2Η-四唑-2-基}丙基）-3-丙基-3，7-二 氮-1Η -嗓吟-2，6 _二嗣 19. Img (21%) m/z 465[MH] ^ RT 3. 16 min 49 ,ή.资、 V 〆 8 -氯-1-(3-{5-[(3,4_ 二氟 苯基）甲基]-2Η-四唑-2-基}丙基）-3 -丙基_3，7-二 氯-1Η -σ票吟_ 2，6 -二S同 21.5mg (23%) m/z 465[MH] + RT 3.19 min 50 π’ V f 8 -氯-1-(3-{5-[(2，5 -二氟 苯基）甲基]-2Η-四σ坐_2_ 基}丙基）-3 -丙基-3，7 -二 氮-1Η -嗓吟-2，6 -二嗣 8. 5mg (9%) m/z 465[MH；T RT 3. 14 min 51 g 人[/， 8- 氯 -3- 丙 基 -1-(3-{5-[(2,4, 6-三氟苯 基）甲基]-2Η-四唑-2-基} 17.4mg (18%) m/z 483[MH] T RT 3.09 80 200800217
丙基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2, 6-二酮 I nin 52 8-氯-l-[3-(5-{[2-氟: -6-(三氟甲基）苯基]曱 基}-2H-四吐-2-基）丙 基]-3 -丙基-3，7 -二氮-1H-嗓吟-2, 6-二酮 22.3mg 1 (22%) ϊΐ/ζ 515[MH] + RT 3. 28 min 53 : r 8-氯-1-[3-(5-{[4-氟 -3-(三氟曱基）苯基]甲 基}-2H-四嗤-2-基）丙 基]-3 -丙基-3，7 -二氮-1H-嗓吟-2，6 -二酮 17.2mg (17%) m/z 515[MH] + RT 3.30 min 54 r1 f 8-氯-1-[3-(5-{[2-氟 -5-（三氟甲基）苯基]曱 基}-2H-四唑-2-基）丙 基]-3 -丙基 _3，7 -二氮-ΙΗ-嘌呤-2, 6-二酮 18. 2mg (18%) m/z 515[MH] + RT 3.34 rain 55 HF ,ι 3- 丁基 -8- 氯 -1-(3-{5-[(2,6-二氟苯 基）甲基]-2H-四唑-2-基} 丙基）-3, 7-二氫-1H_嘌呤 - 2，6 -二嗣 18· 2mg (19%) m/z 479[MH] + RT 3. 29 min 56 0 \j ) ^ \ j 3- 丁基 -8- 氯 -1-(3-{5-[(3, 4-二氯苯 20.Img (20%) m/z 511[MH] + 81 200800217
基）甲基]-2H-四唑-2-基} 丙基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2, 6-二酮 I I ΙΊ 3.58 nin 57 P y 3- 丁 基 -8- 氯 -1-（3-{5-[(2,4-二氟苯 基）曱基]-2H-四唑-2-基} 丙基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤 _ 2，6 -二嗣 19.3mg 1 (20%) ώ/ζ 479[ΜΗ] + RT 3.33 min 58 3- 丁基 -8- 氯 -l-(3-{5-[(2-氯-6-氟苯 基）甲基]-2H-四唑-2-基} 丙基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤 - 2，6 -二嗣 18.9mg (19%) m/z 495[ΜΗ] + RT 3. 33 min 59 3- 丁 基 -8- 氯 -1-(3_{5-[(3,4-二氟苯 基）甲基]-2H-四唑-2-基} 丙基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2, 6-二酮 21·7mg (23°/〇) m/z 479[ΜΗ] + RT 3. 33 min 60 w y 3- 丁基 -8- 氯 -1-[3-(5-{[2-(三敦甲基） 苯基]甲基}-2H-四唑-2-基）丙基]-3,7-二氫-1H-嘌 呤-2, 6-二酮 18.Img (18%) m/z 511[MH] + RT 3. 32 min 82 200800217
61 气/ 3_ 丁基 -8- 氯！ -1-（3-{5-[(2,5-二氣苯| 基）曱基]-2H-四唑-2-基} 丙基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤 _ 2，6 -二嗣 24.Omg ί (25%) ι 1 n/z 479[MH] + RT 3.31 iiin 62 产0J Μ / 3- 丁 基 -8- 氯 -1-（3_{5-[(3,5_ 二說苯 基）曱基]-2H-四唑-2-基} 丙基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2, 6-二酮 :.5. 9mg ί (17°/〇) m/z 479[MH] + RT 3.38 min 63 u y 3 - 丁 基 -8 - 氯 -1-{3-[5—({2-[(三氟甲 基）氧基]苯基}甲基）-2H-四唾-2 -基]丙基}-3, 7-二 氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 32.8mg (31%) m/z 527[MH] ^ RT 3. 51 min 64 >>F y 3- 丁基 -8- 氯 -l-(3-{5-[(2, 4，6-三氟苯 基）甲基]-2H-四唑-2-基} 丙基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2, 6-二酮 20·7mg (21%) m/z 497[MH] + RT 3.35 min 65 y y 3-丁基 -8- 氯 1 -l-[3-(5-U2-氟-6-(三氟 甲基）苯基]曱基}-2H-四唑 23. 9mg (23%) m/z 529[MH] T RT 3.44 83 200800217
•丽R (CDC13) 5 ·· 0·99 (t，3H，J = 7· 5 Ηζ)，！·80 (m， 5 2H)，2.46 (祖，2H)，4·06 (m，2H)，4.18 (s，2H)，4·25 (t， 2H，J 二 7 Hz)，4. 70 (t，2H，J = 7· 5 Hz)，6· 96 (m，2H)，7· 26 (m, 2H), 13.15 (br s, 1H). 實施例 23 ·· 8-氯-3-(4, 4,4-三氟丁 10基）-1_(3-{5-[(2, 4, 6-三氟苯基）甲基]-2H-四唑-2-基}丙 基）-3,7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮： 4 丽R (CDCls) 2·07 (m，2H)，2·21 (祖，2H)，2· 44 (m， 84 200800217 2H), 4. 18(t, 2H, J- 7.1 Hz), 4.20 (s, 2H). 4.24, (t, 2H, J = 6·8 Hz)，4·68 (t，2H，J = 7·3 Hz)，6·67 (t，2H，J = 8· 1 Hz)，13·04 (br s，1H)· 5 實施例 24·· 丽R (CDC13) : 2.03-2.10 (m，2H)， 2.16-2.28 (m，2H)，2· 43-2.50 (m，2H)，4.16-4.19 (m，2H)， 4.17 (s，2H)，4·24 (t，2H，J = 7·1 Hz)，4·71 (t，2H，J = _ 7· 1 Hz), 7.00-7.13 (m，3H)，13.06 (bs，1H)· ίο 實施例 27·· 4 fiMR (CDCh) : 0· 99 (t，3H，J 二 7· 5 Hz)， L76-L86 (m, 2H), 2. 40-2.47 (m, 2H), 4.05-4.09 (m, 2H), 4· 23-4·26 (m，2H)，4·54 (s，2H)，4·65-4·69 (m，2H)， 7·14—7·18 (m，1H)，7·31-7.33，（m，2H)，13·18 (bs，1H)· 15
實施例 28: 4 丽R (CDCls): 0· 97 (t，3H，J 二 7.5 Hz)， L36-L46 (m, 2H), 1. 71-1.79 (m, 2H), 2.42-2.49 (m, 2H), 4.08-4.11 (m，2H)，4.25 (s, 2H)，4.24-4.27 (m, 2H)， 4· 68-4.71 (m，2H)，7.02-7.09 (m，2H)，7· 20-7· 26，（m， 2H)，13. 14 (bs，1H)· 實施例 29:噌丽R (CDC13): 0.97 (t，3H，J = 7.5 Hz)， 1. 36-L 45 (m，2H)，1.71-L 79 (m，2H)，2.42-2.49 (m，2H)， 4·09 (t，2H，J = 7·5 Hz)，4.26 (t，2H，J = 7·5 Hz)，4·34 (s, 2H), 4.70 (t, 2H, J - 7.3 Hz), 7.18-7.21 (m5 2H), 85 200800217 7.25-7.27 (m，1Η)，7· 35-7· 37 (m，1H)，13.34 (bs，1H)· 實施例30 : 3-丁基-8-氯-1 -（3-{5-[(3-氟苯基）甲 基]-2H -四口坐-2_基}丙基）-3，7 -二氮-1H -嗓吟-2，6 -二酉同 5 4 NMR (CDCh)·· 0.97 (t，3H，J = 7 Ηζ)，1·40 (m，2H)，1·75 (m，2Η)，2·46 (m，2Η)，4·10 (t，2Η，J = 7· 5 Ηζ)， 4.21 (s，2Η)，4·26 (t，2Η，J = 6·5 Ηζ)，4·70 (t，2Η，J = 7·5 Ηζ)，6·90 (m，1Η)，6·99 (m，1Η)，7.07 (m，1Η)，7·25 (m， ® 1H)，13.25 (br s，1H). 10 實施例 31: 4 NMR (CDCIO: 0.99 (t，3H，J 二 7.5 Hz)， 1. 38-1. 48 (m，2H)，1.73-1.81 (m，2H)，2.44-2.51 (m, 2H)， 4.12 (t，2H，J 二 7· 5 Hz)，4·20 (s，2H)，4·27 (t，2H，J 二 7·5 Hz)，4·70 (t，2H，J 二 7·3 Hz)，6·95-7·00 (m，2H)， 15 7· 26-7· 30，（m，2H)，13.35 (bs，1H). 實施例32 : 3-丁基-8-氯-1-(3 - {5-[(4-氟苯基）曱 基]-2H -四唾-2-基}丙基）-3，7_二氮-1H -17票吟-2，6 -二嗣 NMR (CDCls)： 0.99 (t5 3H, J = 7 Hz), 1.43 (m, 2H), 2〇 1·77 (m，2H)，2·48 (m，2H)，4·12 (t，2H，J = 7.5 Hz)，4.20 (s，2H)，4. 27 (ΐ，2E，J 二 7 Hz)，4.72 (t，2H，J = 7.5 Hz)， 6·98 (m，2H)，7·27 (m，2H)，13.35 (bs，1H)· 實施例33 : 3-丁基-8-氯-1-(3 - {5-[(3-氯苯基）曱 86 200800217 基]-2H-四唑-2-基}丙基）-3, 7-二氳-1H-嘌呤-2, 6-二酮 沱 fiMR (CDCls) ά ·· 1· 02 (t，3H，J 二 7· 5 Hz)，1· 45 (m，2H)， 1.79 (m，2H)，2.50(m，2H)，4.14(t，2H，J 二 7·5Ηζ)，4·22 (s，2H)，4·29 (t，2H，J = 7 Hz)，4. 75 (t，2H，J 二 7·5 Hz)， 5 7.27 (s，4H)，13.35 (br s，1H)· 實施例 48 : 8- 氯-1-(3-{5-[(2,4-二氟1苯基）甲基]-211-四嗤_2_基丨丙基）-3 -丙基-3，7 -二氮-1H -嗓吟-2，6 -二嗣 ίο 4 丽R (CDCls) (5 : 0· 99 (t，3H，J = 7· 5 Hz)，1· 80 (繼，2H)， 2·45 (m，2H)，4·06 (m，2H)，4·20 (s，2H)，4·25 (t，2H，J =7 Hz), 4.70 (t，2Η，J = 7· 5 Ηζ)，6· 80 (m，2Η)，7· 23 (m, 1Η). 15
實施例51 : 8-氯-3-丙基-1-(3-{5-[(2,4,6-三氟苯基） 曱基]_2H-四唑-2-基}丙基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二 酮： 4 丽R (CDC13)心 0· 99 (t，3H，J 二 7· 3 Hz)，1. 80 (m，2H)， 1.98 (m，2H)，2· 01 (m，2H)，4·20 (s，2H)，4·25 (t，2H, J 2〇 二 6·5 Hz)，4·67 (t，2Η，J = 7· 3 Ηζ)，6· 68 (t，2Η，J 二 8· 1
Hz). 實施例 52: 4 丽R (CDC13): 0.99 (t，3H，J = 7.3 Hz), 1.76-1.85 (m，2H)，2· 39-2· 46 (m，2H)，4.05-4. 08 (m，2H)， 87 200800217 4· 24 (t，2H，J 二 7· 1 Ηζ)，4· 39 (s，2H)，4· 64 (t，2H，J = 7· 1 Hz), 7·29-7· 32 (m，1H)，7· 38-7· 44 (m，1H)，7·49-7·51 (m， 1H)，13.17 (bs，1H). 5 實施例 59: 4 丽R (CDCls): 0.99 (t，3H，J = 7.6 Hz)， 1.36-1.45 (m，2H)，1· 7[-1.79 (m，2H)，2· 42-2· 49 (m，2H)， 4· 09 (t，2H，J 二 7· 5 Hz)，4· 17 (s，2H)，4· 24 (t，2H，J 二 7· 5 Hz)，4· 71 (t，2H，J 二 7. 3 Hz), 7. 00-7· 14 (m，3H)，13· 07 (bs， •lH). 10 實施例 61: 4 丽R (CDC13): 0.96 (t，3H，J 二 7·2 Hz), 1.32-1.47 (m，2H)，1.68-1.80 (m，2H)，2· 40-2.51 (m，2H)， 4.06-4.12 (m，2H)，4· 22 (s，2H)，4.22-4.27 (m，2H)， 4· 67—4·73 (m，2H)，6·84-7· 04 (m，3H)，13·05 (bs，1H)· 15 實施例64 : 3-丁基-8-氯-1-(3-{5-[(2, 4, 6-三氟苯基） 甲基]-2H-四唑-2-基}丙基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二 酮： 4 匪R (CDCh) I 0· 97 (t，3H，J 二 7. 3 Hz)，1· 41 (m，2H)， 2〇 1. 75 (m, 2H)，2·44 (m，2H)，4·10 (t，2H，J = 7·5 Hz)，4·20 (s，2H)， 4· 25 (t，2H，J 二 6· 5 Hz)，4· 67 (t，2H，J = 7· 4 Hz), 6·67 (t，2H，J = 8·0 Hz)，13.25 (br s，1H)· 實施例 68 : 8 -氣-3 -戊基-1-{3-f3-(苯基曱基）-1，2，4-口咢 88 200800217 二氫-1H-嘌呤 a) 8-氯-3-戊基一苯基甲基号二唑 基]丙基} 3，7~ 一氮-1Η_η票吟-2，6~二酉同
€$ • 3[ / 3-[3二（苯基甲基卜^，4一噚二唑一5一基]一卜丙醇（88毫 10克’0.4耄莫耳）於THF (4毫升）中之溶液於氮下以8—氯〜3一 ^ 基-7-(2-丙烯-1-基）—3, 7—二氫—1H—嘌呤—2, 6—二酮 〇⑽ 耄克，0· 34耄莫耳）及pph3 (115毫克，0.44毫莫耳）處理。 一次添加DBAD (101毫克，0.44毫莫耳）且反應保持5小 時。混合物藉施加真空且隨之導入氮而脫氣。添加 15 Pd(PPh3)4 (39毫克，〇· 034毫莫耳），混合物再次脫氣。添 _加嗎福啉（294微升，3· 4毫莫耳）且混合物於氮下攪拌3小 時。混合物分溶於2M HC1 (水溶液）及EtOAc之間。分離有 機層，以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)並濃縮。以MDAP純化後 得到標題化合物之白色固體（64毫克，42%)。 [(：/]^:111/2 457 [&01]+，1^3.4分鐘 4 NMR (DMS0- 山)ά : 0· 85 (t, 3H，J : 7 Hz)，1· 22-1· 34 (m， 4H)，1· 62 (m，2H)，2· 02 ( m，2H)，2· 91 (t，2H，J 二 7 Ηζ)，3· 88 (t，2H，J = 7 Hz)，3.95-4.00 (m，4H)，7· 22-7· 33 (m，5H)， 14.5 ( br s，1H). 89 200800217 b) 3-[3-（苯基甲基）-1，2, 4-畤二唑-5-基]-1-丙醇
r-丁内酯（223微升，2·9毫莫耳）、甲苄脒月亏（480亳 克，3.2毫莫耳）、於EtOH中之21%Na0Et溶液（1·3毫升） 及EtOH (3毫升）之混合物於140°C於微波中加熱1〇分鐘。 混合物分溶於2M HC1 (水溶液）與EtOAc之間。分離有機層， ίο以鹽水洗滌，乾燥（MgS(h)並濃縮。標題化合物以二氧化石夕 使用CompanionTM系統純化，產生淡黃色油（143毫克，23%)。 LC/MS : m/z 219 [MH]+，RT 2· 4 min。 宜施例 69 : 8'氣-1-(3-{3-「（4-氦 15 逢-5-基}丙基）-3_戊基-3, 7-二氫-1H-嗤吟二l β—二酉同 a) 8-氣-1-（3-{3-[(4-氯苯基）甲基]一1，2, 4〜噚二唑一5一基} 丙基）-3-戍基-3, 7-二氳-1H-嗓呤-2, 6-二酮
8-氯-1-(3-{3-[(4-氯苯基）曱基]一1，2, 号二峻
90 200800217 連接抽空燒瓶且補充氮（χ3)而脫氣，添加嗎福π林（〇· 5亳 升，5· 8毫莫耳）及Pd(PPh3)4 (80毫克，0· 068毫莫耳）。 溶液攪拌72小時之後濃縮，殘留物以MeOH置於胺基丙基 SPE(l〇克）上。以MeOH溶離之後以5% AcOH/MeOH溶離， 5產生標題化合物之淡黃色固體，其以乙醚洗滌，產生白色 固體（〇· 053 克，32%)。 LC/MS : m/z 491 [MH]+，RT 3· 69 min。 書 b) 8-氯-1 -（3-{3-[(4-氯苯基）甲基]-1，2,4-畤二唑-5-基} 1〇 丙基）-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基）—3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6- 二酮
15 馨i) T-丁内酯（8毫升，1〇4亳莫耳）、4_氯苄脒肟（3.〇克， 16.25毫莫耳）、於MeOH中之30% Na〇Me溶液（5毫升）及 MeOH (80毫升）之混合物回流3〇/J、時，冷卻並濃縮。殘留 物以快速管柱層析於二氧化矽上純化，使用DCM/Et〇H/〇.⑽ 加氨水溶液（2〇〇:^υ溶離，產生黃色油（13克^此物質溶 解於DCM (150毫升）且以2Μ氫氧化納（1〇〇毫升）洗滌，分 離有機物，乾燥並濃縮，產生3_{3_[(4_氯苯基）甲 基]-1，2, 4-崎二峻-5-基丨—^丙醇之黏稠油（3.95克， 96%)，其使用於後續步驟。 200800217 ii)8-氣-3-戊基-7-(2-丙稀-1-基）-3, 7 -二氫—1H-嗓呤 -2, 6-二酮（0.10 克，0.34 毫莫耳）、3- {3-[(4-氯苯基）甲 基]-1，2, 4-噚二唑-5-基卜1-丙醇（〇· 086克，〇· 34毫莫耳） 及三苯膦（0.186克，0· 69毫莫耳）於THF (5毫升）中之溶 5 液中添加二苄基偶氮基二甲酸酯（0.204克，〇· 68亳莫
10 耳），溶液攪拌18小時。之後濃縮溶液，殘留物後二氧化 矽（20克，SPE)層析，以先是DCM且隨之DCM/EtzO混合物 溶離’產生污染有二苄基偶氮基二甲酸酯副產物（〇· 18克） 之標題化合物。該物質以粗製狀態使用於脫保護步驟中。 LC/MS : m/z 531 [MH]+，RT 3·83 rain。 f 施例 70 : 8-氦-1-{3-「3-（苯基甲某2, 4-4 二^^ 基]丙基}-3-丙基-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2. fi-二酮 a) 8氣-1-{3-[3-(本基甲基）-1，2，4-口等二嗤-基]丙 15 基}-3-丙基-3，7-二氩-1H-嗓吟-2，6-二酮
8-氯-7-(2-丙烯-1-基）-3_丙基_3,7_二氫_1H〜嘌呤 -2’6-二酮（200毫克，0.74毫莫耳）於THF (4毫升）中之^ 液以3-[3-(笨基曱基）-l，2,4_D号二唑_5_基]一卜丙醇 92 200800217 5
10 15
毫克，0· 89毫莫耳）及PPh3 (254毫克，0· 96毫莫耳）處理。 一次添加DBAD (223毫克，0.96毫莫耳），混合物於氮下 保持攪拌18小時。混合物分溶於EtOAc與2MHC1 (水溶液） 之間。分離有機層，以鹽水洗滌，乾燥（MgSCU)並濃縮。粗 產物以二氧化矽SPE管柱使用0至70%環己烷/EtOAc梯度 純化。結合產物溶離份，濃縮並藉二氧化矽SPE管柱使用 0至60%環己烷/EtOAc梯度進一步純化。結合產物溶離份 並濃縮，之後溶解於無水THF (4毫升）中。溶液藉高度真 空脫氣，之後添加Pd(PPh3)4 (86毫克，0.074毫莫耳）及 嗎福啡（644微升，7.4毫莫耳），混合物於室溫在氮下保持 攪拌1日。混合物分溶於EtOAc與HC1(水溶液）之間。分 離有機層，以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)並藉高度真空濃縮。 粗產物藉胺基丙基SPE純化，使用MeOH將該化合物置於管 柱上，充分洗滌雜質，之後以2至4% AcOH/MeOH梯度溶離 該產物。結合產物溶離份且藉高度真空濃縮，留下標題化 合物之白色固體（74毫克，23%)。 ]^/118:111/2 429 [101]+，以3/14分鐘 4 丽R (DMS0- d6) 5 : 0.87 (t，3H，J 二 7·5 Hz)，1.65 (m， 2H)，2. 02 (m，2H)，2.91 (t, 2H，J = 7·5 Ηζ)，3·86 (t，2H， J = 7 Hz)，3·97 (s，t，重疊，4H)，7·27 (m，5H)，14.46 (s， 1H). b) 8-氯-7-(2-丙烯-1-基）-3-丙基-3,7-二氫-1H-嘌呤 - 2，6 -二晒 93 20 200800217
5 8一 氯一7-(2—丙烯-1-基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤—2, 6-二酮 (1.5克，6.6宅莫耳）、1 —蛾丙烧（1.2克，6.9毫莫耳）及 碳酸鈉（0· 9克，8· 5毫莫耳）於DMF (40毫升）中之混合物 馨於50°C加熱18小時。反應混合物於真空中濃縮，殘留物 以水（60毫升）處理且以EtOAc (3x8毫升）萃取。將結合之 ίο有機萃取液乾燥（MgS〇4)，過濾並蒸發。殘留物以乙鍵/環 己烷濕磨，濾出固體，乾燥產生標題化合物（0·82克，46%)。 LC/MS ·· m/z 269 [ΜΗ]+。 f典例71: 8-氯-3-戊基-1 -{3-「3-（3-壤吩基甲篡νι 9, 4 — 畸二唑-5-基1丙某卜3, 7-二氤-1H-嘌呤-2. fi-二厘 15 a) 8-氯-3-戊基-1-{3-[3-(3-壤岭基甲基）-1，2, 4-噚二嗤 -5-基]丙基卜3, 7-二氫-1H-嘌吟-2, 6-二酉同
4-(8-氯-2, 6-二酮基-3-戊基-2, 3, 6, 7-四氫-1H-嘌呤 -1-基）丁酸乙酯（70毫克，〇·19毫莫耳）、N-經基-2-(3-喧吩基）乙亞胺基胺（36毫克，0.23毫莫耳）、21% NaOEt 之EtOH溶液（78微升，〇·21毫莫耳）及£tOH (1.5毫升） 94 200800217 之混合物於140°C微波中加熱i〇分鐘。冷卻之後，反應分 溶於2MHC1(水溶液）與EtOAc之間。分離有機層，水層再 以EtOAc萃取。將結合之萃取液濃縮且藉ΜΜρ純化。標題 化合物自1，4-二噚烷冷凍乾燥，產生白色固體（27毫克， 5 31%)。 LC/MS : m/S 463 [MH]+，RT 3.4 min。 _ b) 4-(8-氯_2,6-二酮基-3-戊基〜2,3,6,7-四氩-111-嘌呤 -1_基）苯曱酸乙酯
15 8—氯―3-戊基―7—(2—丙烯-1-基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2, 6-二酮（3· 0克，1〇· 1毫莫耳）於無水MF (35毫升）中 之溶液以CsC〇3 (3·6克，11.1毫莫耳）及4一溴丁酸乙（1.6 耄升，11 · 1耄莫耳）處理。混合物於室溫攪拌i 8小時，之 後於溫和真空下脫氣，之後導入氮。此重複兩次。'添加 2〇 Pd(PPh3)4(1.17克，L0毫莫耳）且混合物再脫氣一次。添 加嗎福啉（8.8毫升，101毫莫耳）且於室溫保持攪拌3小 時。混合物分溶於2MHC1(水溶液）與以〇^之間。分離有 機層，以鹽水洗滌，乾燥（MgSCh)且濃縮，產生黃色固體 (5.16克）。殘留物溶於Me0H中並分成兩等份，之後各通 95 200800217 過胺基丙基SPE (20克），以MeOH及後續5% AcOH/MeOH溶 離。結合產物溶離份並濃縮，產生標題化合物之接近白色 固體（3, 01 克，80%)。 LC/MS:m/z 371 [MH] +，RT 3·2 min。 f 施例 72:3-丁某-8-氣-1-{3-「3-(2, 3-二氟苄基）-l. 2. 4-喳二唑-5-基1丙某卜3, 7-二氳-1H-嘌呤-2, 6-二酮 a) 3-丁基-8-氯-1-{3-[3_(2, 3-二氟苄基）-1，2, 4-啐二唑 -5-基]丙基}-3，7 -二氫-1H-嗓吟-2，6 -二酉同
2, 3-二氟苯基乙腈（23毫克，〇·ΐ5毫莫耳）溶解於Et〇H 15 (1耄升）中。添加鹽酸羥基胺（14毫克，〇· 20毫莫耳），之 添加 4-(3-丁基-8-氯-2,6-二 —1-基）丁酸乙酯（43毫克，〇· 之乙醇溶液（〇· 067毫升，〇· _後為水（0.5毫升）及碳酸鉀（41毫克，〇· 3毫莫耳）。混合 ，回流加熱隔夜，隨後冷卻，分溶於Et〇Ac與鹽水之間。 瘵發有機相，所得之粗製偕胺肟溶解於Εΐ〇Η (丨毫升）中。 於微波反應器中加熱1〇分鐘。 HC1之間，蒸發有機相，產物 物之固體（13毫克）。 b-一酮基—2, 3, 6, 7-四氫-1H-嗓呤 ’〇· 12毫莫耳）及21重量％乙醇鈉 ’ 〇· 18毫莫耳），混合物於i4〇c>c 分鐘。混合物分溶於EtOAc與2 Μ 產物以MDAP純化，產生標題化合 96 200800217 LC/MS·· m/z 479 [ΜΗΓ，RT 3·52 分鐘 4 醒 R(Me.d4) 5:(K96(t，3H，J = 7Hz)，1 料―145(m, 2H)，1.65-1· 75 (m，2H)，2.13-2.22 (m，2H)，2.97 (t，2H J = 7 Hz)，4· 00 (t，2H，J = 7 Hz)，4. 05 (s，2H)，4· 12 (t，2H， 5 J = 7 Hz), 7.03-7.25 (m, 3H). b) 4-(3-丁基-8-氯-2,6-二酮基—2 q β 7 1TT a -1-基）丁酸乙酯
q赛z，d，b，7-四氫-IH-嘌呤
10 97 200800217 並以添加有5% AcOH之DCM/MeOH (1:1)溶離產物，產生標 題化合物（5· 08克）。 以：愚8:111/2 357 []^]+，1^3.06分鐘
4 NMR (d4 MeOH) 0· 96 (3H，t，J = 7 Ηζ)，1·33-1·42 (2H， 5 πι)，1·64-1·74 (2H，m)，2·12-2·21 (2H，m)，2·95 (2H，t，J =8 Hz)，3·99 (2H，t，J 二 7 Hz)，4·03 (2H，s)，4·^ (2H， t，J = 7 Hz)，7.03—7. 21 (3H，m)· 豈座丁基-8-氯二卜{3-[3-一口要 10 1 唾-5-基1丙基卜3, 7-二氳-1H-嘌呤
15 4 (3 -丁基-8 -鼠-2, 6 -— 酮基-2, 3, 6, 7-四氫-1H-嗓呤 _ -1-基）丁酸乙酯（53毫克，0· 15毫莫耳）及（lz)—2 —(2-氯笨 基）-N-羥基亞胺基胺（30毫克，0.18亳莫耳，表i第」攔） 於EtOH (0.75毫升）中與21%乙醇鈉之乙醇溶液（〇〇83毫 升，0.22毫莫耳）於HOt：加熱10分鐘。混合物隨之分溶 於EtOAc與2M HC1之間，蒸發有機相。產物藉ΜΜρ純化 產生標題化合物之固體（3 4. 8毫克）。 1(：/1^:111/2 477|^11]+，1^3.59分鐘 臓（d4DMS0) 〇.89(3H，t，J = 8Hz)，i 24 1 34 ⑽， π〇’ 1.56-1. 65 ⑽，m)，L 98-2.07 (2H，畋 2 92 ⑽，t，】 98 200800217 二 7 Ηζ)，3·89 (2H，t，卜 7 Hz)，3. 98 (2H，t，J = 7 Hz)， 4·09 (2H，s)，7·28-7·48 (4H，m). ’ 堂座例 74 : 3-丁基
i〇 始自（lz)-2-(4-氟苯基）~恥羥基乙亞胺基胺（28毫克， 〇· 18耄莫耳；表7第2欄）同法得到標題化合物之固體（1〇.丨 毫克）。 LC/MS : m/z 461 [MH] +，RT 3·49 min。 15 +典例75:3-丁基-8-氧3_二氦芊甚9上 _嗟-士-嗤_5—基]丙基卜3, 7-二嘌呤-2. 6-二酮
4-(3-丁基-8-氯-2, 6-二酮基_2, 3, 6, 7_四氫—丨肜嘌呤 -1-基）丁酸乙酯（53毫克，0.15毫莫耳）及（lz)_2_(2,37_ 二氯苯基）-N-羥基亞胺基胺（36毫克，〇165毫莫耳，表7 第3欄）與21%乙醇鈉之乙醇溶液（〇. 〇83毫升，〇. 22毫莫 99 200800217 耳）一起於EtOH (0.75毫升）中在微波反應器中於14〇。〇加 熱Γ0分鐘。混合物隨之分溶於Et0Ac與2M HC1之間，分 離有機相，蒸發且產物藉MDAP純化產生標題化合物之固體 (42· 1 毫克）。 5 LC/MS : m/z 511，513，515 (同位素）[MH]+，RT 3· 66 min。 使用如同實施例75之方法使用適當之偕胺肟製備下列 化合物（表4)(不同處係實施例87(表4)在加工期間PH係 ⑩於以EtOAc萃取之前調至5 ;在實施例88中（表4)，粗產 響物係以EtOAc (1毫升）及2M NaOH (0· 5毫升）攪拌，實施 1〇 例 89 (表 4)係以 EtOH (〇· 75 毫升）及 2M NaOH (〇· 5 毫升） 攪拌，之後重複加工且以MDAP純化）。 表4
200800217
101 200800217
102 200800217
• 103 200800217
104 200800217 羥基苯基）甲基]-l，2,4-4二 唑-5-基丨丙基）-3, 7-二氫 -1H-嗓吟-2, 6_二酮 89 N-[3-(丨5-[3-(3- 丁基-8-氯 -2，6 -二嗣基-2，3，6，7-四氮 -1H- 嗓吟 -1- 基）丙 基]-1，2,4_σ号二嗤-3-基}甲 基）苯基]甲磺醯胺 25 40 28. 4 m/z 536[MH] + RT 3.03 min 選自表4之實施例的NMR細節：
實施例 7 6 : 3 - 丁基-8 -氣-1 - {3 - [ 3 - (3 -氣辛基）-1，2，4 -口夸二。坐-5-基]丙基卜3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 4 丽R (DMS0- d6) 5 ·· 0· 90 (t，3H，J 二 7 Hz)，1· 25-1· 36 # (m，2H)，1·56-1·67 (m，2H)，2·0-2·1 (m，2H)，2· 94 (t，2H, J 二 7 Hz)，3· 90 (t，2H，J 二 7 Hz)，3· 98 (t，2H, J 二 7 Hz)， 4. 02 (s，2H)，7.05-7.15 (m，3H)，7· 32-7.40 (m，1H)· 實施例 7 7 ·· 3 - 丁基-8 -氯-1 - {3 - [ 3 —(3，4 -二氟辛 ίο 基）-1，2, 4-哼二唑-5-基]丙基卜3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6- 二酮 丽R (DMS0- ck) (5 : 0· 89 (t，3H，J 二 7· 5 Hz)，1· 25-1· 34 (m, 2H)，1· 56-1· 65 (m，2H)，1· 99-2· 07 (m，2H)，2.92 (t， 105 200800217 2H，J = 7 Ηζ)，3·89 (t，2H，J 二 7 Ηζ)，3·98 (t，2H，J = 7 Ez)，4. 02 (s，2H)，7·10-7·15 (m，1H)，7· 32-7·39 (m，2H)， 14·45 (br s，1H). 5 實施例 79 : 1-{3-[3-（1，3-苯并二σ号茂-5-基曱 基）-1，2，4 -ΰ号二唾-5 -基]丙基}-3 - 丁基-8-氯-3，7 -二氩 -1H-嗓呤-2, 6-二酮 ⑩1Η 醒R (DMS0- d6) I 0·90 (t，3H，J 二 7 Ηζ)，1·25-1·36 (m，2Η)，1·58-1· 68 (m，2Η)，1·98-2·09 (ra，2Η)，2·92 (t， ίο 2Η，J 二 7 Ηζ)，3·88-3·95 (m，4Η)，3·99 (t，2H，J = 7 Ηζ)， 5·98 (s，2Η)，6·70-6·86 (m，3Η). 實施例87 : 3-丁基-8-氯-卜{3-[3-（1Η-吲哚-3-基曱 基）-1，2,4-畤二唑-5-基]丙基}-3,7-二氫-111-嘌呤-2,6- 15 二酮 ^ ΓΗ IWR (DMS0- d6) δ : 0·89 (t，3H，J 二 7 Ηζ)，1·23-1·36 (m，2Η)，1· 56-1·67 (m，2Η)，1·96-2·08 (m，2Η)，2·90 (t， 2Η，J 二 7 Ηζ)，3·90 (t，2H，J = 7 Ηζ)，3·99 (t，2H，J 二 7 Hz)，4· 04 (s，2H)，6.92-7.50 (m，5H)，10.95 (s，1H). 20 實施例88 : 3 -丁基-8-氯-1- (3 - {3 - [(3 -經基苯基）曱 基]-1，2,4-哼二唑-5-基}丙基）-3,7-二氫-111-嘌呤-2,6-二酮 4 NMR (DMSO- d6) 5 : 0· 90 (t，3H，J = 7 Hz)，1· 25-1· 38 106 200800217 (m，2H)，1.57-1· 68 (m，2H)，L 96-2· 07 (m，2H)，2· 92 (t， 2H，J 二 7 Hz)，3. 86 (s，2H)，3· 89 (t，2H，J 二 7 Hz)，3.99 (t，2H，J 二 7 Hz)，6·58-6·68 (m，3H)，7·08 (m，1H)，9.40 (s，1H)· 5 實施例89:1[3-({5-[3-(3-丁基-8-氯-2,6-二酮基 -2, 3, 6, 7-四氫-1H-嘌呤-1-基）丙基]-1，2, 4-畤二唑-3-基} 0曱基）苯基]曱磺醯胺 ΓΗ 丽R (DMS0- d6) ά ·· 0· 89 (t, 3H，J 二 7· 5 Hz), 1· 24-1· 34 i〇 (m，2H)，1·56-1·65 (m，2H)，1·97-2.06 (m，2H)，2·91 (t， 2Η，J = 7·5 Ηζ)，2·97 (s，3Η)，3·90 (t，2H，J = 7·5 Hz)， 3.96 (s，2Η)，3·97 (t，2H，J = 7 Ηζ)，6·96-6· 99 (m，1Η)， 7·06-7·13 (m，2H)，7· 26 (t，lH，J 二 8 Hz)，9·75 (s，1H)， 14.45 (br s, 1H). 15 _實施例9〇:3-丁基-8-氣-1-(3-丨3-「（3,4-二氣笨基）甲 基1-1，2, 4-碍二唑-5-基丨丙基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤6-二酮
4-(3-丁基-8-氣-2, 6-二酮基-2, 3, 6, 7-四氫-1H-嘌呤 -1-基）丁酸乙酯（71毫克，0.2毫莫耳）、（1Z)-2-(3,4-二 107 200800217 氯苯基）-N-羥基乙亞胺基胺（48毫克，〇22亳莫耳）盥2i% 乙醇鈉之乙醇溶液（0.Π1毫升，0.3毫莫耳）一起於E;〇H(l 毫升）中在微波反應器中於14(rc加熱1〇分鐘。混合物隨 之^溶於Et〇Ac與2ΜΗΠ之間，分離有機相，蒸發且粗產 5物藉MDAP純化產生標題化合物之固體（48. 8毫克）。 LC/MS： m/z 511, 513 [MH]+, RT 3.65 min 〇 使用如同K施例9〇之方法使用適當之偕胺肟製備下列 鲁1 匕合物（表5)(不同處係實施例91係添加0.185毫升（0.5 耄莫耳）乙醇鈉以使偕胺肟為鹽酸鹽）。 表Ε 實施例 1 ----~~-- 結構 偕胺肟 偕胺肟 產量 LC/MS ： 之重量 亳克 亳克 91 ' ———-_ αζ)-展 56 46· 5 m/z 511 \ 羥基-2- [ΜΗ] + [3-(三氟甲基）苯 RT 3.63 基]乙亞胺醯胺鹽 min 3一丁基 -8-氯 一 {[3-(三氟甲基） 苯基]甲基卜1，2, 4-哼二唑 一5一基）丙基]-3, 7-二氫-1H-嘌呤 ~ 2，6 ~~ 二 gjgj 酸鹽 92 -~·-~~~~___ ⑽-2-(2, 6-二氯 48 53. 8 m/z 511 ——~·--- 108 200800217
200800217
110 200800217 98 (1Z)-^ 羥基 34 32. 6 m/z 449 r\ 一 籙. %». -2-[3-(噻吩基）乙 [MH] + k 亞胺醯胺 RT 3.31 3- 丁基-8-氯-l-{3-[3-(3- min 噻吩基曱基）-1，2, 4-嘮二唑 -5-基]丙基丨-3，7-二氫-1H- 嘌吟-2，6 -二 _ 選自表5之實施例的NMR細節： 實施例 91 ·· 4 (d6 DMS0) 0· 88 (3H，t，J 二 7 Hz), 1.24-1.33 (2H，m)，1.56-1.65 (2H，m)，1. 98—2· 06 (2H，m)， 2·92 (2H，t，J = 7 Hz)，3·89 (2H，t，J 二 7 Hz)，3· 97 (2H， 5 t, J = 7 Hz)，4·14 (2H，s)，7·52—7· 70 (4H，m). 實施例9 4 : 3 - 丁基-8 -氣-1 - (3 - {3 - [ ( 4 -氯苯基）甲 基]-1，2, 4-噚二唑-5-基}丙基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-•二酮 10 ΓΗ NMR (MSO- d6) 5 : 0·89 (t，3H，J 二 7 Ηζ)，1· 23-1·37 (m，2Η)，1.55-1.67 (m，2H)，1.97-2.09 (m，2Η)，2. 90 (t， 2H，J = 7 Hz)，3·88 (t，2H，J = 7 Hz)，3·97 (t，2H，J = 7 Hz)，4· 00 (s，2H)，7.27-7.40 (m，4H). is 實施例96 : 3-丁基-8-氯-1-(3-{3-[(4-羥基苯基）曱 基]-1,2, 4-畤二唑-5-基}丙基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 111 200800217
4 NMR (DMSO- d6)心 0·90 (t，3H，J = 7 Ηζ)，1·23-1·37 (m，2H)，1.57-1. 68 (m，2H)，1.96-2· 08 (m，2H)，2· 90 (t， 2H，J = 7 Hz)，3·82 (s，2H)，3·90 (t，2H，J 二 7 Hz)，3·98 (ΐ，2Η，J 二 7 Hz)，6·68 (d，2H，J = 9 Hz)，7·04 (d，2H，J 5 - 9 Hz), 9.32 (s, 1H). 實施例 97: 3-丁基-8-氯-1-[3-(3-{[3-(三氟曱基）-1H-0 u比嗤—1 —基]曱基} -1，2，4 -崎二唾-5 -基）丙基]- 3，7 -二氫 -1H-嘌呤-2, 6-二酮 ίο 4 丽R (DMSO- d6)占：0·90 (t，3H，J 二 7 Ηζ)，1·23-1·36 (m，2Η)，1·57-1·69 (m，2Η)，1·95-2· 08 (m，2Η)，2·95 (t， 2Η，J = 7 Ηζ)，3·91 (t，2H，J 二 7 Ηζ)，3·97 (t，2H，J = 7 Hz)，5.62 (s，2H)，6.79 (s，1H)，8·10 (s，1H). is 實施例99 : 3-丁基-8-氣-1-「3-(3-{Γ3-(乙氣基）-4-羥基 ⑩笨基Ί甲基卜1，2, 4-崎二唑-5-基）丙基1-3, 7-二氫-1H-嘌 呤-2, 6-二酮
4-(3-丁基-8-氯-2, 6-二酮基-2, 3, 6, 7-四氫-謂-嘌呤 -1-基）丁酸乙酯（53毫克，0.15毫莫耳）及（1Ζ)-2-[3-(乙 112 200800217 氧基）-4-羥基苯基]羥基乙亞胺基胺（35毫克，〇· 165毫 莫耳；表7第11攔）於EtOH (0· 75毫升）中混合。添加乙 醇納之乙醇溶液（21重量％，0.083宅升，〇·22亳莫耳）且 混合物於140°C在微波中加熱10分鐘。之後添加額外〇· 055 5毫升（0· 15毫莫耳）NaOEt溶液，混合物於140°C再加熱1〇 分鐘時間。混合物分溶於EtOAc與2M HC1之間，蒸發有機 相且以MDAP純化，產生標題化合物之固體（29· 6毫克）。 鲁 LC/MS : m/z 503 [MH] +，RT 3· 15 min。 使用如同實施例99之方法使用適當之偕胺肟製備下列 化合物（表6)(不同處係實施例1〇〇(表6)中，加工後之粗 產物係與EtOH (1毫升）及2M NaOH (0· 5亳升）一起擾拌隔 仪’以水解殘留之起始醋，之後重複HC 1加工且藉HPLC純 化）。 15 表6 實施例 結構 偕胺肟 偕胺肟 之重量 毫克 產量亳 克 LC/MS : 100 12 32 19. 3 ι/ζ 489 〇 [ΜΗ] + RT 2.98 ^ 〇 ι / \ min 113 200800217
選自表6之實施例的NMR細節： 0 實施例 101 : N-[3-({5-[3-(3-丁基-8-氯-2,6-二酮基 -2, 3, 6, 7-四氳-1H-嘌呤-1-基）丙基]-1，2, 4-啐二唑-3-基} 曱基）苯基]乙醯胺 5 4 1MR (DMS0- d6) 5 : 0·90 (t，3H，J = 7 Ηζ)，1·25-1·38 (m，2Η)，1· 57-1·68 (m，2Η)，1·95-2·07 (m，5Η)，2·92 (t， 2Η，J = 7 Ηζ)， 3·91 (t，2H，J 二 7 Ηζ)，3·94 (s，2Η)，3·98 (m，2Η)，6·88-7·50 (m，4Η)，9·90 (s，1Η)· i〇 實施例102 : 3-丁基-8-氯-1-(3-{3-「（2-氯-4-氟笨基）曱 114 200800217
4-(3-丁基-8-氯-2, 6-二酮基-2, 3, 6, 7-四氫-1H-嘌呤
10 -1-基）丁酸乙酯（1〇〇毫克，〇·28毫莫耳）及（lz)-2—(2一氯 - 4-氟苯基）-N-羥基乙亞胺基胺（β2·4毫克，0.308毫莫耳） 與21%乙醇鈉之乙醇溶液（〇157毫升，〇·42毫莫耳）一起 於EtOH (1· 5毫升）中在微波反應器中於14(rc 一起加熱^ 分鐘。混合物藉分溶於EtOAc與2MHC1之間而加工义 有機相’藉MDAP純化產生標題化合物之固體（73毫克)、' 舍 LC/MS: m/z 495 [MH] +，RT 3.55 min。 15 例 103: 8-乙基-1 - {3二[3-（笨基甲 # 嗤-5-基]丙基丨-3, 7-二氪-1Η-嘌呤-2. 6-幻8-氯-3-乙基-1 — {3-[3-(苯基甲基）-1，2,4-咩一， τ〜唾〜5〜 基]丙基}-3，7 -一鼠_1Η -σ票吟_2，6 -二嗣
Ν ^~CI 8-氯-3-乙基-7 -（2-丙烯-1-基）-3,7-二氫、ijj〜人 示ϋ令 115 20 200800217 -2,6-二酮（150毫克，〇·59—毫莫耳）於無水τΗρ 中之溶液毛升）
醇（154毫j 耳）處理。 5物保持於室溫在氮下攪拌18小時。混合物藉高度真空脫 氣，之後添加Pd(PPh3)4 (68毫克，0.059亳莫耳）及嗎福 啡（515微升，5.9毫莫耳）。混合物保持於室溫在氮下攪拌 _ 3小時。混合物分溶於EtOAc與2M HC1 (水溶液）之間。分 離有機層，以鹽水洗滌，乾燥（MgSCU)且藉高度真空濃縮。 10粗製物貝藉胺基丙基SPE純化，使用MeOH將化合物置於管 柱上並充分洗滌雜質，之後以2% AcOH/MeOH溶離該化合 物。結合UV活性溶離份且藉高度真空濃縮。產物進一步藉 MMP純化。結合產物溶離份且濃縮產生標題化合物之白色 固體（61毫克，25%)。 15 LC/MS: m/z 415 [MH]+，RT 3. 01 分鐘 鲁1H NMR (DMSO- d6) 5 : 1· 19 (t，3H，J = 7 Hz)，2. 93 (m，2H)， 2.91(t，2H，卜 7·5Ηζ)，3·96(ιη，6H)，7.27(m，5H)，Η· 46 (s，1Η). 2〇 b) 8-氯-3-乙基-7-(2-丙烯-1-基）_3, 7-二氫-1H-嘌呤 —2, 6-二酮
116 200800217 8-氯-7-(2-丙烯 _1-基）—3, 7—二氳一1H—嘌呤-2, 6—二_ (10克，0· 044莫耳）於無水DMF (1〇〇毫升）中之溶液以碘 基乙烷（5.4毫升，0.068莫耳）及NasCOs (4.9克，〇.〇46 莫耳）處理。反應混合物保持於室溫在氮下攪拌2日。添加 5碘基乙烷（〇· 35毫升，0· 〇〇44莫耳）且混合物保持於室溫攪 拌1日。混合物分溶於EtOAc與2MHC1之間。分離有機層， 依序以飽和亞硫酸鈉溶液及鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)且濃 馨I®。粗製固體以Et2〇洗滌產生標題化合物之白色固體（8· π 克，75«。 1〇 LC/MS: m/z 255 [MH] +，RT 2·35 min。 例 104 : 8-氣-1-(3-{3-「（3-氣茉基）甲篡 1-1，2, 4-1 二n坐—5 —某丨丙基）—3_戊基—3, 7-二氳-1H-嗓呤-2· 二西同
5-（8 -氯-2, 6 -二酮基-3 -戊基-2, 3, 6, 7-四氫—1H-噪呤 一卜基）戊酸乙酯（70亳克，0· 19毫莫耳）溶解於EtOH中。 20溶液以]\^0£1:於£1;011中之21%溶液（78微升，〇,21毫莫耳） 及（1Z)-2-(3 -氯苯基）-N-經基乙亞胺基胺（38毫克，0.21 耄莫耳）處理。反應於140°C在微波中加熱1〇分鐘。混合 物分溶於EtOH與2M HC1 (水溶液）之間。傾出有機層並濃 縮。粗產物於MDAP上純化。結合產物溶離份並濃縮產生標 117 200800217 題化合物之白色固體（46毫克，49%)。 1(7篮8:111/2 491[111]+，只13.64分鐘 4 NMR (DMSO- d6) 5 : 0· 85 (t，3H，J = 7 Hz), 1· 27 (m，4H) 1· 62 (m，2H)，2· 02 (m，2H)，2· 92 (t，2H，J = 7· 5 Hz)，3 88 5 (t，2H，J 二 7 Hz)，3·97 (t，2H，J = 6·5 Hz), 4.02 (s，2H)， 7.23 (d，lH，J 二 7 Hz)，7·34 (m，3H)· ’
15 5-(8-氯-2, 6-二酮基-3-戊基-2, 3, 6, 7-四氳-ih-嘌呤 馨-卜基）戊酸乙酯（70毫克，0·19毫莫耳）溶解於Et〇H中。 溶液以NaOEt於EtOH中之21%溶液（78微升，〇· 21毫莫耳） 及（1Z)-2-(3,4-二氯苯基）-N-經基乙亞胺基胺（46毫克， 0· 21毫莫耳）處理。反應於14(TC在微波中加熱分鐘。 2〇混合物分溶於EtOH與2M HC1(水溶液）之間。傾出有機層 並濃縮。粗產物於MDAP上純化。結合產物溶離份並濃縮產 生標題化合物之白色固體（66毫克，66%)。 LC/MS:m/z 527 [MH] +，RT 3·80 min。 118 200800217 實施例 106:8-氯-1-(3 - {3 -「（2, 6-二氣笨基）甲基 1-1，2, 4-口寻二峻-5-基丨丙基）-3-戊基-3, 7-二氫-1H-嗓呤-2, 6-二酮
5-(8 -氣-2, 6 -二酮基-3 -戊基-2, 3, 6, 7 -四氫-σ票呤 _ -1-基）戊酸乙酯（70毫克，0.19毫莫耳）溶解於Et〇jj中。 溶液以NaOEt於EtOH中之21%溶液（78微升，〇· 21毫莫耳） ίο及（1Ζ)-2-(2,6-二氯苯基）_N-羥基乙亞胺基胺（46毫克， 0.21毫莫耳）處理。反應於14〇°(：在微波中加熱1〇分鐘。 混合物分溶於EtOH與2M HC1(水溶液）之間。傾出有機層 並藉氮吹乾濃縮。粗產物於MDAP上純化。結合產物溶離份 並濃縮產生標題化合物之白色固體（8〇毫克，8〇%)。 15 LC/MS: m/z 526 [ΜΗΓ，RT 3.6 min。
5-（8-氯-2, 6-二酮基-3-戊基-2, 3, 6, 7-四氫〜！η-嘌呤 119 200800217 -1-基）戊酸乙酯（70毫克，0· 19毫莫耳）溶解於Et 0H中。 溶液以NaOEt於EtOH中之21%溶液（78微升，〇·21毫莫耳） 及（1Ζ)-2-(2-氯-4-氣苯基）-Ν-經基乙亞胺基胺（42亳克， 0.21宅莫耳）處理。反應於140C在微波中加熱1〇分鐘。 5 混合物分溶於EtOH與2Μ HC1 (水溶液）之間。傾出有機層 並濃縮。粗產物於MDAP上純化。結合產物溶離份並濃縮產 生標題化合物之白色固體（65毫克，67%)。 LC/MS : m/z 509 [MH] + , RT 3· 63 min。 10 f-施例~LQ8 : 3-丁基-8-氣-1 -{3-「3-（苯基甲基）—1 2·4-一°坐—5-基]丙基}-3，7 -二氮-1Η-ρ票哈-2, 6- -酮 15
20 3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基）—3, 7-二氫—1Η_ 嘌呤 -2, 6-二酮（205毫克，0.73毫莫耳）於無水THF (4亳升） 中之溶液以3-[3-(苯基曱基）-1，2,4_噚二唑_5一基]—卜丙 醇（190毫克，〇.87毫莫耳）及pph (247毫克，〇%4亳莫 耳）處理。一次添加DBAD (217毫克，〇·94毫莫耳）且:合 物保持於室溫在氮下㈣18小時。混合物藉高度真= 氣，之後添加Pd(PPh1)4 (84毫克，0.073毫莫耳） 嘴（636微升，7.3毫莫耳）。混合物保持於室溫在氮下擾^ 120 1 小時。混合物分溶於EtOAc與2M HC1(水溶液）之間。八 200800217 離有機層，以鹽水洗滌，乾燥（MgSCU)且濃縮。粗製物質藉 胺基丙基SPE純化，使用MeOH將化合物置於管柱上並充分 洗滌雜質，之後以2至4%AcOH/MeOH梯度自管柱移出該化 合物。藉MDAP進行進一步純化產生標題化合物之白色固體 5 (75 毫克，23%)。 LC/MS:m/z 443 [MH] +，RT 3.37 min。 4 NMR (DMS0- d6) : 0· 89 (t，3H，J = 7· 5 Hz)，1· 29 (m， 肇 2H)，1· 61 (m，2H)，2· 02 (m，2H)，2. 91 (t，2H，J = 7· 5 Hz)， 3· 89 (t，2H，J = 7 Hz)，3· 97 (m，4H)，7·27 (m，5H)，14·46 10 (s，1H)· 實施例109:8-氣-1-(3-{3-「（4-經基笨某>)甲基"|一1，2,4-口等二嗤-5-基}丙基）-3-戍基—3,7_二氫一1H-合—2,6-二酿j
5-(8 -氣-2, 6-二酮基-3-戊基-2, 3, 6, 7-四氫-1 Η-嗓呤 -1-基）戊酸乙酯（29毫克，0.078毫莫耳）及（1Ζ)-Ν-羥基 2〇 -2-(4-羥基苯基）乙亞胺基胺（14毫克，0.084毫莫耳）於 EtOH(l毫升）與21%乙醇鈉之乙醇溶液（〇·〇43毫升，〇. ι17 毫莫耳）一起於140°C在微波照射下加熱10分鐘。混合物 分溶於EtOH與2M HC1之間且蒸發有機層。此物質與Et〇H (1毫升）及2M NaOH (0· 5毫升）一起攪拌18小時，之後再 121 200800217 次藉著分溶於EtOAc與2M HC1之間而加工。以ΜΜρ純化 產生標題化合物（6·5毫克）。 二(：/18:1!|/2 473[10]+，打3.34分鐘 4 歷（MeOH- d以·· 〇· 92 (t，3Η，卜？ Hz)，i 25—】45 (瓜， 5 4H)，1·68-1· 78 (m，2H)，2.11-2.21 (m，2Η)，2·93 (t，2H， J 二7Hz)，3.82(s，2H)，3.98(t，2H，J==7Hz)，4 1〇(d 2H， J 二 7 Hz), 6· 70 (d，2H，J，l〇 Hz)，7. 02 (d，2H，j = 1〇 Hz)·
• 4-(3-丁基-8—氯—2, 6_二酮基 _2, 3, 6, 7—四氫—1H—嘌呤 -1-基）丁酸乙酯（26毫克，〇·073毫莫耳）及（lz)—N—羥基 -2-（苯基氧基）乙亞胺基胺鹽酸鹽（16毫克，〇〇79毫莫耳） 於EtOH(l耄升）中添加21%乙醇鈉之乙醇溶液（0068毫 2〇升，0.183毫莫耳）且混合物於14(rc在微波照射下加熱1〇 分鐘。混合物分溶於EtOH與2M HC1之間，將有機層乾燥 (NazSO4)、蒸發且以HDAP純化產生標題化合物之膠狀物， 其以乙醚濕磨時固化（5.9毫克）。 LC/MS:m/z 459 [MH] +，RT 3.39 min。 122 200800217 4 丽R (DMS0- d6) 5 : 0·90 (t，3H，J = 8 Ηζ)，1·22—1·36 (m，2H), 1·57-1·68 (m，2H)，2·02-2·14 (m，2H)，3·00 (t， 2Η，卜 8 Ηζ)，3·90 (t，2H，J 二 7 Ηζ)，4·00 (t，2H，J = 7 Ηζ)，5· 18 (s，2Η)，6· 95-7.35 (m，5Η). 實施例111 : 3-丁基_8-氯-1-(3-(3-「(3,5-二氮茉某）甲 基卜1，2, 4-口夸二口坐-5-基}丙基V3, 7-二 <氧一1 η-嘌呤-2, 6-
4-（3- 丁基-8-氣-2, 6-二酮基-2, 3, 6, 7-四氩-1Η-嗓呤 -1-基）丁酸乙酯（185毫克，〇·52毫莫耳）及（iz)-2_(3,5-is 二氯苯基）-Ν-羥基乙亞胺基胺（126毫克，〇·58毫莫耳；表 7第23欄）於無水EtOH(2毫升）中添加21%乙醇鈉之乙醇溶 液（0· 29毫升，0· 78毫莫耳）且混合物於140°c藉微波加熱 10分鐘。反應藉分溶於EtOH與2M HC1之間而加工，蒸發 該有機層乾燥。以MDAP純化產生標題化合物之固體（135 2〇毫克）。 LC/MS:m/z 511 [ΜΗΓ，RT 3.71 min。 實施例112 : 3-丁基-8-氣-1-(3-{3-「（2, 4, 6-三氟苯裏）甲 某]-1，2,4-°寻二唾-5-基丨丙基3, 7-二氫-1H-嗜。合-2, 6- 123 200800217 二酮
同法自（1Z)-N-羥基-2〜（2」D _ 4, 6-三氟苯基）乙亞胺基胺 (119毫克，〇·58毫莫耳；表7續 135毫克。 第24搁）開始製備，產量 LC/MS: m/z 497 [MH]+, RT Q 0 10 , 1 3· 39分镑 4 NMR (DMSO-d6) 5 : 0. 90 (ΐ 如鐘 2H)，1.55-1.66 (m，2H)，丨 9fi ，J = 7Hz)，i.24—1.36 (m， J =8 Hz), 3.91 (ΐ，2Η，】’、〜2.06 (m，2H)，2.91 (t，2H， 7. 18-7.28 (m，2H). ’ 、8 Hz)，3. 94-4. 02 (m，4H)， 15 0偕胺肟： 此等者可藉以下詳狀 例示。 β处之方法製得且以表 中之類似物
124 200800217
min 2 rOX (1Z) -2- (4 -氟苯基）-N- 羥基乙亞胺基胺 G 42 m/z 169 [MH] + RT 0·72 min 3 (1Ζ)-2_(2，3-二氯苯 基）-N-經基乙亞胺基胺 B 64 m/z 219 [MH] + RT 1.83 rain 4 "ca： (1Ζ)-2-(3 -氟苯基）-N- 羥基乙亞胺基胺 A 78 m/z 169 [MH] + RT 0.62 Min 5 Xa： (1Z)-2_(3,4-二敗苯 基）-N-羥基乙亞胺基胺 A 88 m/z 187 [MH] + RT 0.74 Min 6 f €KlfS^Y_2 n'oh (1Ζ)-2-(3-氯-2-氟苯 基）-N-羥基乙亞胺基胺 A 92 m/z 203 [MH] + RT 1.40 min 7 (1Z) -N-經基- 2- (3-¾ A 67 m/z 167 125 200800217 酶丫 ·叫 基苯基）乙亞胺基胺 I [MH] + RT 0.46 nin 8 mt N-羥基-1-苯基環丙烷 甲亞胺基胺 ^ 丨 75 ! ώ/ζ 177 [ΜΗ] + RT 1.06 min 9 &Oj乂γ^、 (1Ζ)-2-(3_溴苯基）-N-羥基-2-甲基丙亞胺基 胺 D 74 m/z 257 [ΜΗ] + RT 2·04 min 10 (1Ζ)-2-(1,3-苯并二 4 茂-5-基）-N-羥基乙亞 胺基胺 C 98 m/z 195 [MH] + RT 0.73 min 11 m^f m^ (1Z ) _ 2 - [ 3 _ (乙 氧 基）-4-羥基苯基]-N-羥 基乙亞胺基胺 C ' 109 m/z 211 [MH] + RT 0.76 min 12 觸叫 (1Z)-N-經基-2-[4-經 基- 3-（甲氧基）苯基]乙 亞胺基胺 C 98 m/z 197 [MH] f RT 0.50 min 13 (1Z)-N-經基-2-(4- 經 D 66 m/z 195 126 200800217 mAJ mt 基苯基）-2-曱基丙亞胺 基胺 1 ] ! [ΜΗ] + RT 0.85 1110 14 N - {3-[(2Z)-2-(羥基胺 基）-2 -亞胺乙基]苯基} 乙醯胺 η 1 Ο 丨 91 I ϊι/ζ 208 [ΜΗ] + RT 0.73 min 15 (1Z)-N- 羥 基 -2 -（2，3, 4-三氯苯基） 乙亞胺基胺 C 124 m/z 253 [ΜΗ] + RT 2.29 min 16 F |^Y’丫从、i V J HH^ Ψ (lZ)-2-(2, 5-二氟苯 基）-N-羥基乙亞胺基胺 C 89 m/z 187 [MH] + RT 0.66 min 17 Λγ^γη^Η (1Ζ)-2-(2, 6-二氟苯 基）-N-經基乙亞胺基胺 C 86 m/z 187 [MH] + RT 0.62 min 18 ^丫 KJ 叫 Ψ (1Ζ)-2-(3, 5-二氟苯 基）-N -羥基乙亞胺基胺 C 96 m/z 187 [MH] + RT 0.90 min 19 (1Z)-2-(2-氯-5-氟苯 C 97 m/z 203 127 200800217
、雛 基）-N-經基乙亞胺基胺 _ + Π 0.90 iin 20 f"r\ (1Z)-N-羥基-2-(lH-吲 11 系- 3~~基）乙亞胺基胺 95 ίΐ/ζ 190 [ΜΗ] + RT 0.90 min 21 |i I | 、r〜歲、， (1Z)-N-羥基-2-(2-噻 吩基）乙亞胺基胺 C 74 in/z 157 [ΜΗ] + RT 0.38 min 22 (1Z)-2-(1-苯并呋喃 -3-基）-N_羥基乙亞胺 基胺 C 87 m/z 191 [MH] + RT 1.46 min 23 m (1Ζ)-2-(3, 5-二氯苯 基）-N-羥基乙亞胺基胺 E 165 m/z 219 [MH] + RT 2.03 min 24 ，又丫 ，D、F %H (1Z)-N- 羥 基 -2-(2,4,6-三氟苯基） 乙亞胺基胺 F 297 m/z 205 [MH] T RT 0.66 min 25 (1Z)-N- 羥 基 C 125 m/z 244 128 200800217 -2-{3-[(甲基石黃醯基） [MH] + % 綠、_ 胺基]苯基}乙亞胺基胺 RT 0.63 min 應注意本發明所使用之X係表示具有非特定幾何形狀 之雙鍵。
方法A ^ 對應之腈（〇· 5毫莫耳）於EtOH (1· 5毫升）中與50%羥基 胺水溶液（0· 08毫升，1· 3毫莫耳）一起攪拌且於65°c加熱 4· 5小時。冷卻之後，將粗製反應混合物置於SCx SPE柱
匣（2克）上且以MeOH洗滌，之後偕胺肟產物以2M氨之Me〇H 溶液溶離。 10
方法B #、如同方法A，不同處係產物係自粗製反應混合物結晶且 馨藉過濾而非藉SCX單離。
15 方法C
如同方法A，不同處係產物係於5克SQ柱g上純化。 方法D 如同方法c，不同處係加熱時間為18小時。
方法E 129 200800217 如同方法 ’不同處係數量為0.753毫莫 耳腈 方法F 如同方法A，不同處係數量 5 SCX柱匣上純化。 · 5毛莫耳如且於10克 方法G 如同方法A，不 〇· 25毫莫耳腈。 同處係加熱時 間為2.75小時且數量為 10 實施例113 ·· 3- 丁苺一只一翕〜"Ϊμ，2, 酮 15
(3-氯苯基）乙酸（〇·1毫草Μ Γη n Μ， 7甘μ 毛昊耳）、Ν-[3-(二甲基胺基）丙 土] 乙基石厌化一醯亞胺鹽酸鹽（21毫克，〇. u 及1Η-1，2, 3-苯并三口圭-1 一醇（]q古 、 坤U5笔克，〇· ^毫莫耳）於卜 甲基-2-吡咯啶酮（1毫升）中撸垃 撹拌。於其中添加（1Z)-4-（3- 丁基-8- 氯-2，6 -二酮基-2 3 β 7 土四氫—1Η—嘌呤—i-基）—Ν— 羥基丁亞胺基胺（34毫克，〇〗Α替甘、 κ • i毛莫耳），混合物於室溫攪 130 20 200800217 拌17小時，之後於80°C攪拌24小時。在不進一步修飾下 藉製備HPLC(auto prep)將反應混合物純化，產生標題化 合物（13毫克，27%)。 1^(：趨8:111/2 477,479 [1^]+，{^3.5分鐘 5 4 丽R (CDCW 5 : 0· 96 (t，3H，J 二 7 Hz)，1· 32-1· 47 (m，2H) L68-1.80 (m, 2H), 2.12-2.24 (m, 2H), 2.83 (t, 2H, J - 7. 5 Hz)，4.05-4.24 (m，6H), 716-7· 30 (m，4H). b) (1Z)-4-(3-丁基-8-氣-2, 6-二酮基-2, 3, 6, 7-四氫m一 ίο 嘌呤-1-基）_N-羥基丁亞胺基胺
馨 4-(3-丁基-8-氯-2, 6-酮基-2, 3, 6, 7-四氩-1H-嗓呤-1 — 響基）丁腈（1克，0.0032莫耳）於EtOH (3·5毫升）及水（1.8 毫升）中攪拌。添加鹽酸經基胺（344毫克，〇· 0049莫耳） 及碳酸鉀（652毫克，〇· 0049莫耳），混合物於8〇。(：加熱3 20日。冷卻後’蒸發粗製反應混合物。該粗產物溶解於水中， 以HC1中和至pH7，置於OasisTM柱匣（2克）上。此者以水 溶離來移除鹽類，且隨之以MeOH溶離，產生標題化合物 (957 毫克，86%)。 LC/MS: m/z 343，345 [MH] +，RT 2·04 min。 131 200800217 c) 4-(3-丁基-8-氯-2, 6-二酮基-2, 3, 6, 7_四氫-1H—嘌呤 -1-基）丁腈
4-[3- 丁基-8-氯-2, 6-二酮基-7-(2_ 丙烯一1 基）-2, 3, 6, 7-四氫-1H-嗓呤-1 —基]丁腈（2. 1克，6毫莫尋） ίο 於經氮脫氣之DCM (20毫升）與AcOH (2毫升）之混合物中 攪拌。添加四（三苯膦）鈀（675毫克，0.6毫莫耳）及苯基矽 烷（7. 4毫升，60毫莫耳）且混合物於室溫攪拌2日。此者 隨之蒸發且殘留物以二乙醚··環己烷（1:1)之混合物濕磨， 產生標題化合物（1· 47克，60%)之白色固體。 15 LC/MS： m/z 310 [MH] + , RT 2.66 min 〇 d) 4-[3- 丁基-8-氯-2, 6-二酮基-7-(2-丙烯一卜
3 - 丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基）-3,7-二氫-1Η_σ票吟 -2, 6-二酮（2. 0克，0. 0072莫耳）於無水MeCN (2〇毫升） 132 200800217 中添加Cs2C〇3 (4.68克，0.0144莫耳），之後添加溴丁基 腈（1· 38克，0· 0094莫耳）。混合物於80°C加熱18小時且 隨之使之冷卻。蒸發反應混合物，粗產物分溶於EtOAc與 HC1 (2N)之間。分離有機相，以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)並 5蒸發產生粗產物。此者以二氧化矽SPE (50克）純化，以環 己烷：乙酸乙酯（2:1至1:1)溶離，產生標題化合物之澄清 油（2. 1 克，85%)。 ⑩ LC/MS : m/z 350 [ΜΗΓ，RT 3· 10 min。 使用如同實施例113之方法自對應之酸及（lz)—4_(3一 ίο 丁基-8-氯-2, 6_二酮基-2, 3, 6, 7-四氫-1H-嘌呤-1-基）-N- 羥基丁亞胺基胺製備下列化合物（表δ)。
15 籲其中實施例中所使用之*係表示R基團連接於黃質核心之 點0 表8 實施 例 化合物：= 產率％: LC/MS ·· 114 3- 丁基 '8- 氯 -1-[3-(5-{[3-(曱氧基）笨 基]甲基卜1，2,4-啐二唑〜3一 基）丙基]-3, 7 - —氣票呤 --—______ 22 m/z 473 [ΜΗ] + RT 3. 3 • 一 -~~~~~— ^—-— min 133 200800217 -2, 6-二酮 115 3-丁基 -8- 氯 -1-[3-(5-{[3-(三敗曱基）苯 基]甲基} -1，2，4 -ϋ等二唾- 3 -基）丙基]-3, 7-二氫-1Η-嘌呤 -2，6 -二綱 mm 23 ι 1 n/z 511 [ΜΗ] + RT 3.5 min 116 3 -丁基-8 -氣-1-(3-{5-[(2-氯-4-氟苯基）甲基]-1，2,4-噚二唑-3-基}丙基）-3, 7-二 氫-1 Η-σ票吟-2，6-二酮 ψ 28 m/z 495 [ΜΗ] + RT 3. 5 min 117 1-{3-[5-(1,3-苯并二 等茂 -5-基甲基）-1，2, 4-噚二唑 -3-基]丙基}-3 -丁基-8-氯 -3，7 -二氮- ΙΗ-嗓吟-2，6- 二 酮 0J 27 m/z 487 [ΜΗ] + RT 3. 3 min 118 3-丁基-8-氯-1-(3_{5-[(4-氟苯基）甲基]-1，2,4-畤二唑 -3-基}丙基）-3, 7-二氫-1Η-嗓吟-2，6 -二酮 28 m/z 461 [ΜΗ] + RT 3. 3 min 119 3- 丁基 -8- 氯 -1-[3-(5-{[2-(甲氧基）苯 基]甲基卜1，2, 4-呤二唑-3-基）丙基]-3,7-二氫-1Η-嘌呤 ：# 21 m/z 473 [ΜΗ]' RT 3. 3 min 134 200800217 -2，6-二酮 120 1 -{3-[5-(1-苯并吱喃-4 -基 24 ffl/z 483 甲基）-1，2，4 - σ等二嗤-3-基] [ΜΗ] + 丙基}-3 -丁基-8-氯-3，7 -二 %& RT 3.4 氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 min 選自表8之實施例的NMR細節： 實施例 115 · 4 NMR (CDCls) 5 : 〇· 96 (3H，t，J = 7 5 Hz)， ⑩ 1· 32—1·47 (2H，m)，1·65—1·81 (2H，m)，2·12-2·25 (2H，m)， 2·84 (2Η，t，J = 7·5 Ηζ)，4·02 (2Η，t，J = 7·5 Hz), 4·22 5 (2Η，t，J = 7 Ηζ)，4· 24 (2Η，s)，7·40-7·62 (4Η，m). 宜盖例121 : 8-氯-3-戊基-1-{3-f 5-（笨某甲篡Vi，2 4一口夸 士♦ - 3-基 1 丙基}-3, 7-二氫-1H-嘌吟-2, 6-二 _ a) 8-氯-3-戊基-1-{3-[5-(苯基甲基）一1，2, 4-噚二唑一3-ίο 基]丙基}-3, 7-二氫-1H-嗓呤-2, 6-二酮
8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1—基）—3, 7—二氫〜1H-嘌呤 -2,6-二酮（0,20,0.67亳莫耳）於1[肿（5毫升）中之攪動 溶液中添加3-[5-(苯基曱基）4, 2, 4一噚二唑一3—基一丙 醇（0.162 克，0.74 耄莫耳）、dbad (0·ΐ8β 克，〇·8ΐ 毫莫 耳）及二苯膦（〇· 212克，〇· 81毫莫耳），溶液攪拌18小時。 135 200800217 於溶液中添加Pd(PPh3)4 (75毫克，0.067毫莫耳）及嗎福 口林（6 0 0被升，6 · 7宅莫耳）’於至溫在氮下再擾拌另外&小 時。添加75毫克Pd(PPh3)4且混合物保持攪拌另外3小時。 k合物为洛於EtOAc與2M HC1 (水溶液）之間，分離有機層， 5以鹽水洗滌，乾燥（MgS0〇並濃縮。粗製物質以胺基丙基spE 純化，使用MeOH將化合物置於管柱上，充分洗條雜質，之 後以2至4% AcOH/MeOH溶離化合物。結合產物溶離份並濃 _縮，之後藉MDAP進一步純化。結合產物溶離份且濃縮，產 生標題化合物之白色固體（51毫克，20%)。 ίο LC/MS:m/z 457 [ΜΗΓ，RT 3·54 min。 b) 3-[5-(苯基甲基）-1，2, 4-畤二唑-3-基]-1一丙醇
〇uy^^〇H 15 (15：)_4,4_雙（乙氧基）—1羥基丁亞胺基胺（3.2克，16.8 籲耄莫耳）、苯基乙酸乙酯（2. 3毫升，144毫莫耳）及乙醇鈉 (於EtOH令2U溶液，6.4毫升）於14{rc在微波中加熱1〇 分鐘。該物質與來自第二反應（使用12克（;^)_4,4_雙（乙 氧基）-N-羥基丁亞胺基胺且如前述般進行）者結合且分溶 2〇於1M HC1溶液與Et0Ac之間。分離有機層，以鹽水洗滌， 乾燥並濃縮，產生5-[3,3_雙（乙氧基）丙基]_5_(苯基甲 基）-1’ 2’ 4-呤二唑，其不加純化而使用於後續階段。 。。粗製3-[3’3-雙（乙氧基）丙基]_5_(苯基甲基） 0亏二唑（5.63克，19.4毫莫耳）於EtOH (75毫升）中與對- 136 200800217 曱苯磺酸（0· 738克，3· 9毫莫耳）一起攪拌21小時，混合 物分溶於EtOAc與水之間。單離有機物，以水及鹽水洗滌， 乾無並濃縮成紅色油。此物質含有顯著量之縮醛，因此該 油係溶解於THF (15毫升）中且以2MHC1溶液處理2小時， 5之後分溶於EtOAc與水之間。單離有機物，以鹽水洗滌， 乾燥並濃縮產生3-[5-(苯基甲基）—1，2, 4-崎二唑-3-基]丙 酿之紅色/棕色油（3.77克），其於粗製狀態下使用於後續 籲階段。 粗製3-[5-（苯基甲基）-1，2, 4-噚二唑-3-基]丙醛（3. 76 ίο克’ 17.4毫莫耳）於MeOH (60毫升）中之溶液冷卻至〇乞， 以30分鐘逐批添加硼氳化鈉（〇· 724克，ΐ9· 1毫莫耳）。移 除冷卻浴，溶液再攪拌1小時，之後分溶於1M HC1與EtOAc 之間。分離有機層，水相以EtOAc萃取。結合之萃取液以 鹽水洗滌，乾燥並濃縮成橙色液體。此於5〇克二氧化矽 is SPE上純化，以環己烷/Et〇Ac溶離（2〇%至8〇%梯度溶離）， 馨產生標題化合物之黃色油（2· %克）。 LC/MS : m/z 210 [ΜΗΓ。 c) (1E)-4,4-雙（乙氧基）-N-羥基丁亞胺基胺
一乙醇縮3-氰基丙酸（6·12克，39毫莫耳）、鹽酸經基 胺（4· 06克，58· 4毫莫耳）、碳酸鉀（10. 76克，77. 9毫莫 耳）於水（20毫升）及EtOH (40毫升）中之混合物回流24小 137 200800217 時。將混合物冷卻，之後分溶於水與EtOAc之間。結合之 有機溶離份以鹽水洗滌，乾燥並濃縮，產生被〜起妒月i 所污染之質標題化合物無色油（6· 03克，81%)。 3 LC/MS : m/z 191 [ΜΗΓ。
8-氯-7-(2-丙烯-1_基）-3-丙基-3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2,6-二酮（200毫克，0.74毫莫耳）於THF (4毫升）中H 液以3 - [5-(本基甲基）一1，2,4-今二唾-3-基]-1-丙醇（195 笔克’ 0.89毫莫耳）及pph3 (254毫克，〇·96毫莫耳）處理。 15二次添加DBAD (223毫克，〇·96毫莫耳）且混合物保持於 ⑩室溫在氮下攪拌18小時。混合物分溶於£1:〇虬與2MHC1 (水 /奋液）之間。分離有機層，以鹽水洗滌，乾燥（_S〇4)且藉 咼度真空濃縮。粗產物於二氧化矽SPE管柱上使用〇至7〇% 環己垸/EtOAc梯度純化。結合產物溶離份，藉高度真空濃 2〇細/於二氧化矽SPE管柱上使用0至60%環己烷/Et0Ac梯 ^純化。結合產物溶離份並濃縮，之後溶解於無水THF (4 ^升）中。；谷液藉高度真空脫氣，之後添加Pd(PPh3)4 (61 =克’ 0.053毫莫耳）及嗎福啡（460微升，5·3毫莫耳）， 此合物保持於室溫在氮下攪拌1日。混合物分溶於EtOAc 138 200800217 與2M HC1 (水溶液）之間。分離有機層，以鹽水洗滌，乾燥 (MgS〇4)並藉高度真空濃縮。粗產物以胺基丙基SPE純化， 使用MeOH將化合物置於管柱上，充分洗滌雜質，之後以2 至4% AcOH/MeOH梯度溶離該產物。結合產物溶離份，濃縮 5留下標題化合物之白色固體（36毫克，11%)。 乙(：/^8:111/2 429|^11]+，灯3,14分鐘 麵R (MS0- d6) 5 : 0. 86 (t，3H，J = 7· 5 Ηζ)，1· 65 (m， ⑩ 2Η)，1·93 (m，2Η)，2·70 (t，2Η，J = 7·5 Ηζ)，3·86 (t，2H， J 二 7 Ηζ)，3·96 (t，2H，J = 7 Ηζ)，4·28 (s，2Η)，7·32 (m， ι〇 5H).
3 -[5 -（苯基甲基）—i 2 4—# - Ί 古97古钴甘、 ’，τ 一坐―3〜基]-卜丙醇（594毫 克，2.7¾莫耳）於thf (25毫升）中0 20 ^ 毛开）中之洛液於氮下以3-丁 基-8-虱-7-(2-丙烯—1 —基7_- $ .7nn ^ Α 0 4 ) 3, 7 一虱〜1Η—嘌呤-2, 6-二酮
(700笔克，2·48晕：莫耳古古Q r77Q古古9 n7山 C700笔克，2.48毫莫耳）及PPhs (779笔克，2· 97毫莫耳、_ 5田 u HCK水溶液）與簡c之^。應分=、=混合物分溶於⑽ 1刀離有機層，以鹽水洗滌，乾 139 200800217 燥（MgSCU)且濃縮。添加MeOH於殘留物，隨後通過胺基丙 基管柱，產物以2至4%AcOH/MeOH溶離。蒼白色殘留物自 EtOAc/環己烷（1:1)再結晶，產生標題化合物之白色固體 (696 毫克，63%)。 5 LC/MS: m/z 443 [MH]+，RT 3.4 分鐘 4 (DMS0- d6) δ ·· 〇· 89 (t，3H，J = 7 Hz)，1· 29 (m，2H)， 1.61 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.70 (t, 2H, I - 7. 5 Hz), 3.90 馨（t，2H，J = 7 Hz)，3· 96 (t，2H，J = 7 Hz)，4· 28 (2H，s)，7· 31 (m，5H)，14.4 (br s，1H). 儿如例~1_·2·4 · 3-丁基-8-氯-1 -（3-{5-「（3-氣一4一經基茉某） 见.基1-1，2, 4-喝唑-3-某}丙基）—3, 7-二氤-1Η-嗔呤 一2，6-二嗣
3-氯-4-羥基苯基乙酸（24毫克，〇· 13毫莫耳）於DMS0 (1 笔升）中之溶液以CD I ( 21毫克，〇 · 13毫莫耳）處理，保持 反應30分鐘。添加（iz)—4—(3—丁基-8-氯-2,6-二酮基 2〇 -2, 3, 6, 7-四氫-1H-嘌呤-1-基）—N-羥基丁亞胺基胺（5〇毫 克’0· 15耄莫耳）且混合物於120°c在微波中加熱15分鐘。 該溶液直接藉MDAP純化，得到標題化合物之白色固體（12 毫克，17%)。 LC/MS : m/z 493 [MH] +，RT 3.2 min。 140 200800217
y ⑩ [3氣-2-（甲氧基）苯基]乙酸（32毫克，〇· 16毫莫耳） 於DMF (1· 5毫升）中之混合物以CDI (26毫克，〇· 16毫莫 w耳）處理，保持反應45分鐘。添加（iz)-4-(3-丁基-8-氣 -2，6-二酮基—2, 3, 6, 7-四氫-1H-嗓呤-1-基）經基丁亞 胺基胺（60毫克，〇· 18毫莫耳）且混合物於i40°C在微波中 加熱15分鐘。冷卻後，反應分溶於2MHC1 (水溶液）與£tOAc 之間。分離有機層，之後濃縮，藉MDAP純化。得到標題化 !5 合物之白色固體（25毫克，28%)。 • LC/MS : m/z 507 [MH] +，RT 3· 5 min。 貫施例 126 · 3ϋ!基z3._iL-{5 -「（3 -氟-4 -經基笨基） ^基 1-1，2, 4-碍 j g坐—内基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤 20 :2, 6-二酮
141 200800217 (3-氟-4-經基苯基）乙酸（27毫克，〇·16毫莫耳）於dmf (1·5毫升）中之混合物以CDI (26毫克，〇·!6毫莫耳）處 理，保持反應45分鐘。添加（1Ζ)-4-(3-丁基-8 —氯-2,6-二酮基-2, 3, 6, 7-四氳-1Η-嘌吟-1-基）-Ν-經基丁亞胺基胺 5 (6〇毫克，〇· 18毫莫耳）且混合物於140°C在微波中加熱15 分鐘。冷卻後’反應分溶於2M HC1 (水溶液）與EtOAc之間。 分離有機層，之後濃縮，藉MDAP純化。得到標題化合物之 響白色固體（10毫克，12%)。 LC/MS:m/z 477 [MH] +，RT 3·2 min。 ίο 實施例 d: 8-氯-3-成基-1-「4-(5-笨某-1, 2· 4-4 二嗤-3-基）丁基]-3, 7-二氫-1Η-嗓呤-2, 6-二酮 a) 8-氯-3-戊基-1-[4-(5-苯基-1，2, 4-噚二唑—3-基）丁 基]-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮之製備
20 苯甲酸08毫克，0.15毫莫耳）以1H-1，2,3-苯并三唑 —卜醇水合物（25毫克，0.19毫莫耳）於DMS0 (0.3毫升） 中之/合液處理。於其中添加n_[3_(二甲基胺基）丙基]_N，_ 乙基碳^化二醯亞胺鹽酸鹽（29毫克，〇15毫莫耳）於ms〇 (〇.3毫升）中之溶液/懸浮液及後續5-(8-氯-2, 6-二酮基 142 200800217 -3-戊基-2, 3, 6, 7-四氫-1H-嘌呤-1 —基）—N—羥基戊亞胺基 胺（55毫克，〇· 15毫莫耳）於DMS0 (0·3毫升）中之溶液處 理。混合物藉MDAP進行純化。含產物之溶離份藉氮流吹 乾，產生標題化合物之白色固體（17·2毫克，25%)。 5 !^/1^:111/2 457 [1111]+，以3.67分鐘 4 MR (CDC13) 5 : 0· 90 (t，3Η，J = 6· 8 Ηζ)，1· 35 (m，4Η)， 1· 76 (m，2H)，1· 89 (m，4H)，2· 88 (t，2H,卜 7· 2 Ηζ)| 4· 08 • (t，2H，J : 7· 5 Hz)，4· 17 (t，2H，J = 6· 7 Hz)，7· 50 (m，2H)， 7·57 (m，1H)，808，（d，2H，J 二 7.3 Hz). ’ 10 b) 5-(8-氯-2, 6-二酮基-3—戊基—2, 3, 6, 7-四氫-1H—嘌呤 -1-基）-N-羥基戊亞胺基胺
15 5-（8-氯-2, 6-二酮基-3-戊基—2, 3, 6, 7—四氫—1H—嘌呤 20 -1-基）戊腈（3· 〇克，8.9毫莫耳）於EtOH (30毫升）中之溶 液以水耄升）、碳酸鉀（1· 48克，1〇· 7毫莫耳）及鹽酸 =基胺（0·74克，10·7毫莫耳）處理，之後於7(rc加熱隔 仗二邊慎添加額外碳酸鉀（1·5克，1〇·9毫莫耳）及鹽酸羥 基胺（1· 0克，14. 5毫莫耳）於該混合物，其隨之加熱至9〇 =歷經24小時。將混合物冷卻且於真空中濃縮，移除大部 分EtOH。殘留之混合物以水（3〇毫升）處理並藉謹慎添加 143 200800217 2M鹽酸水溶液酸化至pH 7。濾出沉澱之固體，以水洗務 之後以二乙ϋ洗滌，充分乾燥，產生標題化合物之白色固 體（2· 80 克，85%)。 LC/MS: m/z 371 [MH]+，RT 2.27 min。 5 c) 5-(8-氣-2,6-二酮基 _3__ 戊基 _2,3 6 7—四氫 _ih_ -1-基）戊腈 Ίι # / Η) 8-氯-3-戊基—7—(2—丙烯—卜基）—3, 7_二氫一ιη—嘌呤 -2, 6-二酮（4· 〇克，13· 5亳莫耳）於(1〇〇毫升）中之溶 液以礙酸^(U3克，14·8毫莫耳）及5_溴戊腈（1.73毫 升’+14· 8耄莫耳）處理。混合物於5(rc在氮氛圍中加熱19 小時亚隨之冷卻。混合物隨之藉著重複連續施加真空且隨 I5之％加氮壓而脫氣。混合物隨之以四（三苯膦）把（〇) (1. 1 着克，0· 94耄莫耳）及嗎福啉（η· 8毫升，136毫莫耳）處理。 混合物於氮氛圍中攪拌3小時且隨之分溶於Et〇Ac與謂鹽 酉^水溶液之間。分離有機層，以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇〇並 浪縮顯現黃色油狀殘留物。此者溶解於Me〇H中，等分成四 2〇份，每一份各施加於2〇克胺基丙基spE，其隨之以Me〇H 充分洗蘇。所需之產物使用Ac〇u於Me〇H中之5% v/v溶液 自柱匣溶離。結合含產物之溶離份且濃縮產生標題化合物 之淡黃色固體（4· 03克，88%)。 LC/MS : m/z 338 [ΜΗΓ，RT 3·〇5 -η。 144 200800217 使用如同實施例127 (8-氣-3-戊基—ι — [4-(5-苯基 -1，2, 4-4 二峻-3_基）丁基]-3, 7-二氫-1H-嗓呤-2, 6-二酮 之方法自對應之酸類製備下列化合物： 表9 # 結構 名稱 產量 LC/MS : 128 / 8-氯-3-戊基— 吡啶基）-1，2, 4-嘮二唑_3一 基]丁基}-3,7 -二氫—in-《票 吟-2，6-二嗣 7. 3mg ! (11%) m/z 458 [MH] + RT 3.21 min 129 O^N N / 8-氯-1-{4_[5-(2-氣苯 基）-1，2, 4_呤二唑-3 —基]丁 基}_3 -戊基-3,7 -二氫—1Η- 嘌呤-2，6 -二酮 12.8mg (17%) m/z 491 [MH] + RT 3. 77 min 130 / 8-氯-1 -（4-{5-[2-(甲氧基） 苯基]-1，2, 4-嘮二唑-3-基} 丁基）-3-戊基-3, 7-二氫 -1H -σ票吟-2，6 -二酮 21.7mg (30%) m/z 487 [MH] + RT 3.54 min 131 / 8-氣-1-{4_[5-(2-氟苯 基）-1，2,4-4 二唑-3-基]丁 基} - 3 -戊基-3，7 -二氫-1Η -嘌吟-2, 6-二酮 1 6. 6mg (23%) m/z 475 [MH] + RT 3.62 min 除實施例128外，8-氯-3-戊基-l-{4-[5-(2-吡啶 基）-1，2, 4-4 二唑-3-基]丁基卜3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮具下列光譜數據： 145 200800217 Η 丽R (CDCI3) 5 : 0· 89 (t，3H，J 二 6· 9 Ηζ)，1· 75 (m，4H)， 1· 89 (m，6H)，2· 92 (t，2H，J = 7· 1 Hz)，4· 〇7 (t，2H，J 7. 4 Hz)，4·16(1：，2Η，J 二 6·9Ηζ)，7.52(m，in), 7.92(m，1H)， 8.18 (m，1H)，8·83 (m，1H)，13·40 (br s，1H) 1 施例 132 : 8-氯-1-{4-[_5：-(4-基[2· ,二峻 二3-基 1 丁基}-3-丙基-3, 7-二氫-Itjj；^呤—2· 6一二酮
4-經基苯曱酸（18毫克，0.13毫莫耳）及CDI (24毫克， 0.15毫莫耳）於無水MS0 (0·9毫升）中於室溫下授摔i小 時。添加（1Ζ)-5-(8-氯-2, 6-二酮基-3-丙基—2, 3, 6, 7-四氫 -1H-嘌呤-1-基）-N-羥基戊亞胺基胺（5〇毫克，〇 15毫莫 u耳；依如同實施例128(b)所述（1Z)-5-(8〜氯—2,6 —二酮基 φ -3-戊基-2,3,6,7-四氫-111-嘌呤-1-基）1_羥基戊亞胺基 胺之方式製備）且混合物於9(TC攪拌2小時。反應混合物 以MDAP純化。結合產物溶離份且於高度真空下濃縮，產生 標題化合物之白色固體（7毫克，η%)。 ' 2〇 LC/MS : m/z 443 [MH]+，RT 3· 28 min。
4-畤二唑-3-某"I 丁基丨-3, 7〜二 士酮 SA-1H-嘌呤-2. fi- 146 €1 200800217
2, 6-二氟苯甲酸（40毫克，0. 25毫莫耳）及CDI (45亳 克，0.28毫莫耳）於無水DMS〇 (〇9毫升）中於室溫下攪才^ 1 ^時。添加（ιΖ)-5-(3_ 丁基 _8_ 氯 _2,6_ 二酮基 _2，m 四氩-1H-嘌呤-1-基）_N_羥基戊亞胺基胺（1〇〇毫克，〇 28 毫莫耳）且混合物於9(rc攪拌16小時。反應混合物以肋 10 純化。結合產物溶離份且濃縮產生標題化合物之白 (18 毫克，15%)。 LC/MS : m/z 479 [MH] +，RT 3.40 min。
卫_如例134 · 3-m-氣-1-{4-「5-氟苯某） 15
二4-口咢 20 2 一氟苯甲酸（36毫克，0.25毫莫耳）及CDI (45亳克， 0.28笔莫耳）於無水DMS〇 (〇 9毫升）中於室溫下攪拌工小 時。添加⑽-5-(3-丁基_8_氯_2, 6_二_基_2, 3, 6, 7—四氫 -1H-嗓吟+基）-N-經基戊亞胺基胺（1〇〇毫克，〇28毫莫 耳）且混合物於9(TC攪拌16小時。反應混合物以舰卜純 M7 200800217 化。結合產物溶離份且濃縮產生標題化合物之白色固體（33 毫克，29%)。 LC/MS: m/z 461 [ΜΗ] +，RT 3.44 min。 i·施例~115· : 3- 丁^^-氣-1-{4-「5-(4-氮-2-吡晾 基1 -_1，2, 4-今二基} —3, 7-二氤一 1H一嘌哈—？ 二酮
10
4-氯-2-吡啶甲酸（40亳克，〇· 25毫莫耳）及CDI (45毫 克，0.28宅莫耳）於無水dms〇 (〇·9毫升）中於室溫下擾拌 1 小時。添加（1Ζ)-5-(3-丁基—8-氯-2, 6-二酮基-2, 3, 6, Τι5 四氫-1Η-嘌呤-1-基）-Ν-羥基戊亞胺基胺 （1〇〇 毫克， 〇·28 馨笔莫耳）且混合物於9(TC攪拌16小時。反應混合物以MDAp 純化。結合產物溶離份且濃縮產生標題化合物之白色固體 (13 毫克，11%)。 LC/MS: m/z 478 [MH]+，rt 3.31 分鐘 H NMR (DMS0- de) (5 Η 14.4 (br. s, 1H)? 8.79 (d, 1H, J = 6 Hz)，8·24 (d，1H，J = 2 Hz)，7·88 (dd，1H，J = 6 Hz & 2 Hz)，3.91 (ra，4H)，2.85 (t，2H，J : 7. 5 Hz)，1.56-1.76 (祖，6H)，1,28 (m，2H)，0.87 (t，3H，J : 7. 5 Hz) ppm· 148 200800217
3-甲基-2-吡啶甲酸（35毫克，〇.25毫莫耳）及cdi (π ίο毫克，0.28毫莫耳）於無水DMS0 (〇9毫升）中於室溫下攪 拌1小時。添加（12)-5-(3-丁基-8-氯_2,6__^酮】 。。^，了:四氫-丨^嘌呤—丨-基卜卜羥基戊亞胺基胺^⑽毫 克，0.28毫莫耳）且混合物於9(rc攪拌16小時。反應混合 物以MDAP純化。結合產物溶離份且濃縮產生標題化合物之 15 白色固體（14毫克，12%)。 • LC/MS : m/z 458 [MH] +，RT 3· 13 min。
ϋ-3-基]丁 基丄二3, 7二士氣—二酮
2-吡啶曱酸（31毫克，0.25 毫莫耳）及CDI (45毫克’ 149 200800217 0:28毫莫耳）於無水DMS〇(〇5毫升）中於室溫下攪拌^ 1 添西加（1Z)-5-(3-丁基_δ_氯_2, 6_二酮基_2, 3, 6, 7-四氫 -嘌呤-1-基）-Ν-羥基戊亞胺基胺（1〇〇毫克，〇28 耳）於DMSO (G.4毫升）中之溶液且混合物於9代授摔16 小時。反應混合物以MDAP純化。結合產物溶離份且濃縮產 生標題化合物之白色固體（14毫克，12%)。 LC/IS: m/z 444 [ΜΗΓ，RT 3. 01 分鐘 !H NMR (DMS0- de) (5 ： 0. 87 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.27 (m 2H) 1.65 (m, 6H), 2.84 (t, 2H, J ^ 7 Hz), 3.91 (m, 4H)! 7.70 i〇 (dd, 1H, J = 5 & 7 Hz), 8.07 (m, 1H), 8.19 (d, 1H J = 8
Hz)，8.81 (d,lH, J ^ 5 Hz), 14.5 (br. s, 1H).
方法B
2-吡啶甲酸（675毫克，5· 3毫莫耳）及CDI (9〇9毫克， 2〇 5·6毫莫耳）於無水dmF (30毫升）中於室溫下授拌go分 鐘。添加（1Z)-5-(3-丁基-8-氯-2, 6-二酮基—2, 3, 6, 7_四氫 一1H—嗓呤—1—基）-N-羥基戊亞胺基胺（2. 0克，5. 6毫莫耳） 及DMF (1〇毫升）且混合物於10(rc攪拌20小時。反應混 合物冷卻至室溫，之後分溶於飽和丽4C1 (水溶液）及EtOAc 150 200800217 之間。分離有機層，水溶液以Et〇Ac萃取。結合之萃取液 以鹽水洗滌，乾燥MgS〇4且濃縮產生橙色液體。此者使用 C⑽pani〇nTM系統純化，產生兩個相同之白色固體（649毫 克；240毫克）。 5 LC/MS: m/z 444 [MH] +，RT 3·04 min。
方法C
12公升圓底燒瓶裝置頂部機械攪拌器、具有j_KEM溫 度控制器之溫度探針、冷凝器及氮入口承接管。燒觀置入 吡啶甲酸（0· 180公斤，1· 46莫耳）、MIBK (4· 0公升）、1，1，一 15羰基二咪唑（0.23公斤，1.42莫耳）及更多MIBK (0.66公 ⑩升）。混合物以約1小時攪拌且溫至50芄，溫度超過至56 °C。固體於加熱至5(TC期間溶解且生成二氧化碳。於5〇 乞經1小時後，將（1Z)-5-(3-丁基-8-氯-2,6-二酮基 -2, 3, 6, 7-四氫-1H-嘌呤-1-基）-N-羥基戊亞胺基胺（〇· 467 2〇公斤，1.31莫耳）添加於反應。混合物隨之以1小時溫至 90T：。於90°C加熱5.5小時後之反應HPLC分析顯示反應 完全。關掉熱，添加1· ON鹽酸溶液（2. 33公升）。溫度降 至61°C。攪拌隔夜之後，產物沉澱並過濾。濾渣以水（丨χ2. 23 公升，lx 2· 43公升）及庚烷（1· 40公升）洗滌。濕濾潰於真 15! 200800217
空爐中在50°C乾燥22小時，產生396克產物（68°/〇)，HPLC 分析 97·7% (AUR) tR=18_6 min。 實施例137之方法A、B及C產生實質結晶之3-丁基-8-氯-l-{4-[5-(2-吡啶基 ）-1， 2, 4-畤二唑-3-基]丁基卜3, 7-5 二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮晶型2。
方法D • 3-丁基-8-氯比咬基）-1，2,4-4二唾—3-基] 丁基}-3,7-二氫-1H-嗓呤_2,6_二_晶型1之形成 ίο 反應器置入3 - 丁基-8 -氣-1 - {4 - [5-(2 -吼咬基）一1，2 4-口号二峻-3-基]丁基}-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮（1重 15
20 里）、丙嗣（20體積）及水（0.6體積）。混合物擾拌且溫至 5 0至6 0 C且攪動最少1小時。形成溶液，其於此溫度下藉 經1微米濾器濾入第二個反應器而澄清。溶液以約3小時 冷卻至33至38它，於此溫度下以3- 丁基—8一氯 -1 -{4-[ 5-(2-吼唆基）-1，2, 4_今二唾-3-基]丁基卜3, 7-二 氫-1Η-嘌=-2,6-二酮（晶型重量）接種。於此溫度 撥動δ亥稀薄懸浮液最少1小時，之後冷卻至2 〇至2 5。匸， 於此溫度保持最少12小時。所形成之懸浮液冷卻至至 17 C且於此溫度保持最少i小時。之後於該懸浮液取樣木， 於實驗室中過濾收集固體。該固體係乾燥且藉灯如几弘分 測晶型。若該晶型係所需(晶型"，皆過遽該比物 貝’洗務（2x3體積丙綱）且於真空爐中在5〇。〇乾燥。一旦 分析特別限制溶劑水平（丙_，水）可接受，則卸除該批物 152 200800217 質。 預測產率（75至80% w/w) 若在*取得之試樣晶型顯示並非純晶型1，則料該批物 質再加熱至35至45°C且於此溫度攪動最少1小時。稀薄 5懸浮液隨後冷卻至20至25°C，於此溫度保持最少12小時。 所形成之懸浮液隨之冷卻至13至17它，於此溫度保持最 少1小時。之後取得懸浮液試樣，於實驗室過濾收集固體。. 馨將該固體乾燥且藉xrpd/DSC分析檢測晶型。若係所需晶型 (晶型1 )，則該批物質係如先前所述般地過濾、洗滌及乾 1〇炼。若該晶型並非純晶型1，則自料開始重複該週期，直 至得到滿意之結果。 L-射線粉東繞Μ X-射線粉末繞射（XRPD)數據係顯示於圖1至3中。該數 據係於 PW3040/60 型序號 DY1850 之 PANalytical x，pert 15 Pro粉末繞射計上使用x，Celerat〇r偵測器取得。取得條 馨件為：輻射：Cu Κ α，發電機張力：40 kV，發電機電流： 45 mA，開始角度：2.〇。20，結束角度：4〇 〇。20，步’進 尺度：0· 0167。2<9，每次步進時間：31· 75秒。藉著將數 毫克試樣裝置於Si晶圓（零背景）板上產生粉末薄層而製 2〇 備試樣。 、 宜盖例 138 : (4-羥某蓋ΐυ，2,4— 唑-3-基 士氫二^—嘌呤-2,6 —二酮 153 200800217
10 4-羥基苯甲酸（35毫克，0 25亳莫耳）及CDI (45毫克， 0.28宅莫耳）於無水DMS〇 (〇9毫升）十於室溫下攪 時。添加(1Z)—5-(3-丁基—8'氯妨二酮基_2, 3, 6, 7_四氫 -1H-嘌呤-1—基）—N—羥基戊亞胺基胺（1〇〇毫克，U8毫莫 耳)且混合物於90。。攪拌16 +時。反應混合物以_p純 化產生標題化合物之白色固體（5亳克，4%)。 LC/MS:m/z 459 [MH] +，RT 3.24 min。
苯曱酸（9毫克，0.074毫莫耳）及CDI (13毫克，〇〇81 2〇晕莫耳）於無水DMS0 (0· 9毫升）中於室溫下攪拌1小時。 添加（1Z)-5-(8-氯-2, 6-二酮基—3-丙基-2, 3, 6, 7-四氫 - 1H-嘌呤-1-基）-N-羥基戍亞胺基胺（28毫克，〇〇81毫莫 耳）且混合物於80°C攪拌4小時。反應混合物以mmP純化 產生標題化合物之白色固體（0· 6亳克，2%)。 154 200800217 LC/MS·· m/z 429 [MH]+，RT 3/21 分鐘 4 腿R (MeOH- d4) (5 : 0·93 (t，3H，J = 7·5 Hz) 1 74 4H), 1.84 (m, 2H), 2.84 (t, 2H, J ^ 7 Hz), a! (t Ϊ J 二 7· 5 Hz)，4· 08 (t，2H，J : 7 Hz)，7· 57 (dd，2H, j ” ’ 5 & 7·5 Hz)，7·65 (dd，lH，J : 7 Hz & 7.5 Hz)，8.08 (d’2^
15 2-氣-6-氟苯甲酸（44毫克，0.25毫莫耳）及CDI (4 ^ 克’ 0.28毫莫耳)於無水DMS0 (。，9毫升)中於室溫下 1 小時。添加（1Ζ)-5-(3-丁基-8-氯-2,6-二 _基_2 3 6 四氫—1H_〇票呤+基）~N—經基戊亞胺基胺（1〇〇 土毫克，，〇’外 耄莫耳）且混合物於9(Tc攪拌16小時。反雍、、B · 20 純化。結合產物溶離份，濃縮產生標以MDAP (4.6毫克，5%)。 丁畸化合物之白色固體 LC/MS : m/z 495 [ΜΗΓ，RT 3. 58 min。 基-2 - p比咬 155 200800217
2-羥基-2-咄啶曱酸（24毫克，〇· 17 毫克，0· 19毫莫耳）於無水MS〇 (〇·9毫升 ^ CDI (31 tl , ^ 毛开）中於室溫下撥 拌1小枯。添加（1Ζ)-5-(3-丁基氯—26二酮基 -2,3,6,7-四氫-111_嘌呤_卜基）_1羥基戊亞胺基胺（68毫
10 克，0· 19毫莫耳）且混合物於90t:攪拌小時。反應混合 物以MDAP純化，將產物溶離份濃縮產生標題化合物之白色 固體（19毫克，24%)。 LC/MS ： m/z 459 [MH] + , RT 3.03 min 〇 15 實施例 142 · 8-氣-3-戍基-1-{4 -「5-(3 -ΰ塞吩基）-1，2，4-口$ 二嗤-3-基]-丁基丨-3, 7-二氮-^^-嗓呤-2, 6-二酮
(1Ζ)-5-(8-氯-2, 6-二酮基-3-戊基-2, 3, 6, 7-四氫-1Η-嘌呤-1-基）-Ν-羥基戊亞胺基胺（50毫克，0.13毫莫耳）於 156 200800217
EtOH (1毫升）申之溶液以21% Na〇Et於Et〇H中之溶液（55 微升’ 0· 21毫莫耳）及3_噻吩甲酸乙酯微升，〇· 13毫 莫耳）處理。混合物於150乞於微波中加熱分鐘。冷卻 之後，反應分溶於2M HC1(水溶液）與EtOAc之間。分離有 5機層且水層再次以Et0Ac萃取。將結合之萃取液濃縮且藉 MDAP純化。得到標題化合物之蒼白色固體（20毫克，32%)。 LC/MS : m/z 463 [MH] +，RT 3·6 min。 見_私_·例 143· 8 -軋-3-戊基-1-{4 -「5-(2-喧喻基）-1，2, 4-口号 10 ，〇坐-3-基1-丁基丨-3,7-二氫-111-0票呤-2,6-二麵
15 2 —噻吩甲酸（14毫克，0.11毫莫耳）溶解於NMP (0· 9毫 馨升）中並以CDI (18毫克，0.11毫莫耳）處理。1小時之後， 添加（1Ζ)-5-(8-氣-2, 6-二酮基-3-戊基—2, 3, 6, 7-四氳 - 1H_嘌呤-1-基）-Ν-經基戊亞胺基胺（5〇毫克，毫莫耳） 且混合物於15 0 C在微波中加熱15分鐘。溶液直接藉 2〇純化，得到標題化合物，其隨之自丨，4 —二啐烷冷凍乾燥產 生標題化合物之白色固體（19毫克，31%)。 LC/MS : m/z 463 [MH] +，RT 3. 5 min。 H例144 丄__ 8-氯-3-戊基-1-丨4-[ 5二^1，3-碟唾—2- 157 200800217 基）-1, J，基 μ 丁基}_3, 7_二 fi _ΐΗ_ 噁岭 _2, 6— 二酮
(1Z)-5-(8〜氯—2, 6-二酮基—3-戊基—2, 3, 6, 7—四氫—1H〜 ⑩嗓吟—卜基）—N—羥基戍亞胺基胺（50毫克，0· 13毫莫耳）於 Et0H (1.5毫升）中之溶液以21% NaOEt於EtOH中之溶液 ίο (50微升’ 0· 13亳莫耳）及i 3—噻唑_2—甲酸乙酯毫克， 0· 11毫莫耳）處理。混合物於170它在微波中加熱分鐘。 冷卻後，反應分溶於2M HC1(水溶液）與Et0Ac之間。分離 有機層且濃縮，藉MDAP純化。得到標題化合物之白色固體 (13 毫克，21%)。 15^：蹭3:111/2 464|^11]+，灯3.3分鐘 ⑩ 4 麵R (DMSO- d6) 5 ·· 0· 83 (t，3H，J = 7 Hz)，n 32 (m， 4H)，1·60-1·77 (m，6H)，2.84 (t，2H，J = 7 Hz)，3.91 (m， 4H)，8.23 (d，lH，J = 3 Hz)，8.27 (d，lH，J 二 3 Hz), 14·4 (br s, 1H)· 20 實施例145 : 3-丁基-8-氣:Jb」4^:^^(2-吡啶某· 2, 4-口寻 二口坐-5-基]丁―基3, 7'二氫令一2, 6-二酮 a) 3-丁基-8 -氯-1-{4-[3-(2-吼 π定基）—1，2,4-今二 σ坐—5-基]丁基} -3, 7-二氫-1Η-嗓呤-2, 6~二酮之製備 158 200800217
5-（3-丁基—8-氯-2, 6-二酮基〜2, 3, 6, 7_四氫—1H—嘌呤 1基）戊酸乙酯（12〇毫克，〇·32亳莫耳）及N-經基-2-吼 _ σ疋甲亞胺基胺（5〇毫克，〇· 36毫莫耳）於Et〇H (2毫升）中 之混合物中添加21% (w/v)乙醇鈉於Et〇H中之溶液（〇·225 ίο毫升，0.62毫莫耳），之後於密封管瓶中於微波爐中在14〇 °C加熱10分鐘。將冷卻之混合物蒸乾，殘留物分溶於氯仿 (5笔升）與飽和氯化銨水溶液（5毫升）之間。將有機相蒸乾 且粗產物藉DMAP純化。結合含產物之溶離份且蒸乾。產物 於少量二乙醚中濕磨成固體，之後乾燥以顯現標題化合物 15之白色固體（44毫克，31%)。 口 φ LC/MS: m/z 444 [MH]+，RT 3· 03 分鐘 1H 瞧（CDC13) 5 : 〇· 96 (t，3H，J = 7· 3 Hz)，1· 40 (m，2H)， 1·74 (m，2H)，1·88 (m，2H)，1.99 (m，2H)，3·〇7 (t，’2H,; = 7.5 Hz)，4.09 (t，2H, J = 7.5 Hz)，4.17 (t，2H, / 二 2〇 Hz)，7.43 (m，1H)，7.64 (m，1H)，8·1〇 (m，1H)，8 79 (m 1H). ·， b) N-羥基-2-吡啶甲亞胺基胺之製備 159 200800217 n-oh
2-吡啶腈（3克，29毫莫耳）及碳酸鉀（4.丨克，3〇毫莫 耳）於EtOH (30毫升）中之混合物中添加水〇5亳升）且謹 慎地添加鹽酸羥基胺（2.9克，42毫莫耳），之後於回流^ 加熱6小時，冷卻並蒸乾。殘留物以水〇〇〇毫升）處理， 濾出懸浮之固體產物’以水洗滌並乾燥.，產生標題化合物 之白色固體（2· 28克，57%)。 10 VNMR (DMSO- d6) 5 : 5· 85 (br s，2H)，7. 40 (m，1H)，7. 79 (m，1H)，7.86 (m，1H)，8.55 (ήι，1H)，9·92 (s，1H). 堂羞例 146: 3-丁基-8-氣-1-「4-(3—笨基-i, 2· 4-碟二唑一5 — 基）丁基 1-3, 7-二氫-1H-嗓呤-2, 6-二酮
方法A 15 a) 3-丁基-8-氯-l-[4-(3-苯基-1，2, 4-崎二唑-5-基）丁 基]-3, 7-二氳-1H-嘌呤-2, 6-二酮
5-（3-丁基-8-氯-2, 6-二酮基-2, 3, 6, 7-四氫-1H-嘌呤 -1-基）戊酸乙酯（74毫克，〇·2毫莫耳）及苯胺肟（go毫克， 〇·22毫莫耳）懸浮於無水Et0H (1毫升）中並添加乙醇鈉之 160 20 200800217 乙醇溶液（21重量％，〇· 111毫升，〇· 3毫莫耳）。混合物溫 和加溫至固體溶解，之後於1401：在微波反應器中加熱1〇 分鐘。混合物隨後分溶於EtOAc與2MHC1之間，將有機相 乾燥（NadO4)並蒸發。MDAP產生純標題化合物（40. 7毫克）。 5 LC/MS: m/z 443 [MH]+，RT 3. 67 分鐘 4 MIR (DMSO- d6) δ : 0· 89 (t，3H，J = 7 Ηζ)，1· 22-1· 34 (m， 2H)，1·57-1·75 (m，4H)，1·75-1·86 (m，2H)，3·05 (t，2H， ❿ J = 7Hz)，3· 88-3·98(ιη，4Η)，7·52-7·63(ηι，3Η)，7·95-8.0 (m, 2Η). b) 5-(3-丁基—8-氯-2, 6-二酮基-2, 3, 6, 7-四氫-1Η-嘌呤 -1-基）戊酸乙酯
3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基）-3,7-二氫-1H-嘌呤 一2, 6一二酮（1· 5克，5· 31毫莫耳）於無水DMF (25毫升）中 ，加CsC〇3 (19〇5克，5·84毫莫耳），之後為5_溴戊酸乙 2〇酿（1·46克’ 6·99毫莫耳）。混合物於55°C加熱18小時， 之後使之冷卻。n 嗎福0林（3 · 7 〇毫升 克，0· 865臺苗宽 藉重複抽真空並補充氮而脫氣，之後添加 升，42.5毫莫耳）及四（三苯膦）鈀（〇) (1.〇 山 · 毫莫耳），混合物擾拌5小時。添加EtOAc (75 笔升）、2M HC1 (40毫升）及水（2〇毫升）且分離有機相，以 161 200800217 鹽水（3x25毫升）洗滌，過濾移除某些不溶之黃色固體，乾 燥（如28〇4)並蒸發。殘留物（2.5克）藉胺基丙基8?£(20克） 純化，置於THF-MeOH (1:1)中，以Me0H洗滌並以添加有 5% AcOH之THF-MeOH (1:1)溶離該產物，產生標題化合物 5 (1·53 克）。 LC/MS : m/z 371 MH+，RT 3. 18 min。
0方法B a) 3-丁基-8-氣-1-[4-(3-苯基—1，2,4-噚二峻-5-基）丁 10 基]-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮
_ CDI (〇· 98克，6· 1 毫莫耳）添加於 5-(3-丁基-8-氯-2, 6-二酮基-2, 3, 6, 7-四氫-1H-嘌呤-1-基）戊酸（1.89克，5.5 宅莫耳）於DMF (15毫升）中之溶液中且於氮下擾拌1 · 5小 時。添加苯胺肟（〇· 91克，6· 1毫莫耳）且混合物於11〇它 2〇擾拌隔夜。反應混合物分溶於EtOAc與2M HC1之間。分離 有機層，以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)並蒸發。粗產物自甲醇 結晶，之後使用CompanionTM系統及自環己烷至EtOAc之梯 度溶離進一步純化。結合含產物之溶離份並蒸發產生標題 化合物之白色固體（850毫克）。 162 200800217 LC/MS: m/z 443 [MH]+，RT 3·52 分鐘 4 丽R (MeOH- d4) ά : 0· 94 (t，3H，J = 7· 5 Hz)，1· 31 一1· 41 (m，2H)，1·65-1·73 (m，2H)，1·75-1·83 (m，2H)，l·87一1·96 (m，2H)，3, 04 (t，2H，J 二 7· 5 Hz)，4· 01 (t, 2H, J 二 7· 5 Hz)， 5 4.06 (t, 2H, J - 7 Hz), 7.46-7.55 (m, 3H), 7.98-8.02 (m, 2H). 馨 b) 5-(3-丁基-8-氯-2, 6-二酮基-2, 3, 6, 7-四氮— 1H—^ 口令 -1 -基）戊酸
5-(3-丁基-8-氯-2, 6-二酮基-2, 3, 6, 7-四氫—1H—嗓吟 15 -1-基）戊酸乙酯（2.8克，7· 55毫莫耳）、LiOH (542毫克’ 馨22.7毫莫耳）、水（2. 5毫升）及甲醇（50毫升）之混合物於 室溫攪拌60小時。混合物分溶於水與EtOAc之間且水相之 pH調至pH 4至5。分離有機層，以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4) 並条♦ ’產生才示通化合物之白色固體（218克）。 2〇 LC/MS: m/z 343 [MH] +，RT 2·69 min。 實1倒147: 8-氧-3-戍基(3—茉基—ι 2, 4—啐二咄j一 基一IX—基]-3, 7-二氫-1H-^^2, 二酮 163 200800217
5 5-(8-氯-2，6-—酮基-3〜戊基-2，3，6，7-四氫-11|-嗓呤 -卜基）戊酸甲酯（50毫克，〇· 13毫莫耳）、甲苄肟（2〇毫克， 0· 15毫莫耳）及21% NaOEt之EtOH溶液（76微升，〇· 20毫 鲁莫耳）於EtOH (1.5毫升）中之混合物於14〇。〇於微波中加 熱10分鐘。冷卻之後，反應分溶於2M HC1 (水溶液）與EtOAc 10之間。分離有機層，乾燥（MgS〇4)並濃縮。以MDAP純化產 生標題化合物之白色固體（25毫克，41%)。 ^：/1^:111/2 457 [1^]+，打3.7分鐘 4 丽 R (DMS0 - d6) 0· 82 (t，3H, J 二 7 Hz)，1· 25 (m，4H)， 1·66 (m，4H)，1·79 (m，2H)，3·04 (t，2H，J 二 7 Ηζ)，3·92 15 (4H, m)，7.57 (m，3H)，7·97 (m，2H)，14·5 (br s，1H). 實施例148 : 3-丁基-8-氣-{4-「3 -(3-經某苯基）-1，2, 4-口夸 二唑-5-基1丁基卜3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮
5-(3 -丁基-8 -氯-2, 6-二酮基-2, 3, 6, 7 -四氫-1Η_σ票呤 -1-基）戊酸乙酯（50毫克，0.13毫莫耳）、Ν，3-二羥基苯甲 164 200800217 亞胺基胺（25毫克，〇· 16毫莫耳）、21% NaOEt之EtOH溶 液（55微升，〇· 15毫莫耳）及EtOH (1. 5毫升）之混合物於 180°C於微波中加熱1〇分鐘。添加另一份21% NaOEt於EtOH 中之溶液（55微升，〇·21毫莫耳）且混合物於175°C於微波 5中加熱30分鐘。冷卻之後，反應分溶於2m HC1 (水溶液） 與EtOAc之間。分離有機層，濃縮並以MDAP純化。得到標 題化合物之蒼白色固體（20毫克，32%)。 • LC/MS : m/z 459 [MH] +，RT 3· 3 min。 10 實迤例 149 : 8-氪-卜{4-「3-(4-羥某茉某）-1，2, 4-4 二4 -5-基]-丁基}-3-戊基-3, 7-二氤-1H-嘌呤-2, 6-二酮
5 (8氣2，6 -—晒基-3 -戍基-2，3，6，7 -四氮-1Η -α票呤 -卜基）戊酸（50毫克，〇· 14毫莫耳）於DMF (2毫升）中之溶 液以CDI (23毫克，〇· 14毫莫耳）處理並於室溫攪拌3〇分 麵N，4 - 一輕基本甲亞胺基胺（26毫克，0.17毫莫耳）且混 2〇合物於120°C在微波中加熱15分鐘。冷卻之後，反應分溶 於2M HC1 (水溶液）與EtOAc之間。分離有機層，濃縮並 以MMP純化。得到標題化合物之蒼白色固體（17毫克， 26%)。 LC/MS · m/z 473 [MH] +，RT 3· 5 min。 165 200800217 實施例150 · 3-8—氮—卜「4一（5一装基—2H—四岫—9—芊、 I.基]-3, 7-二氧二]^^票呤-2, 6 —二酮
5 曱石頁酸4一[3〜丁基-8-氣-2, 6-二酮基-7-（2-丙烯一1一 !〇基）-2,3,6,7-四氫、1H-嘌呤_卜基]丁酯（5〇毫克，〇12毫 莫耳）、CsC〇3 (45毫克，〇· 14毫莫耳）及MF (3毫升）之 此合物以5苯基〜ιΗ〜四唑（2〇毫克，〇14毫莫耳）處理且 於50 C擾#^60小時。冷卻後，混合物藉施加真空而脫氣 且隨之導入氮。添加Pd(PPh3)4 (20毫克，〇· 〇17毫莫耳） I5且混合物再次脫氣。添加嗎福啉（15〇 微升，1. 7毫莫耳） ⑩且混合物於氮下攪拌18小時，之後分溶於2MHC1(水溶液） 與EtOAc之間。分離有機層且水層再次以Et〇Ac萃取。將 結合之萃取液濃縮，產生黃色殘留物，添加MeOH，之後通 過NH2-丙基管柱，產物以2% AcOH/MeOH溶離。藉MDAP進 2〇 —步純化’產生標題化合物之蒼白色固體毫克，29%)。 1/：謂8:111/^ 443 [111]+，1^3.4分鐘 4 NMR (DMSO- d6) 5 : 0.86 (t，3H，J = 7 Hz)，1.26 (m，2H), 1.59 (m，4H)，1.97 (m, 2H)，3.90- (m，4H)，4.76 (t，2H, J = 7 Hz)， 7.54 (m，3H)，8.02 (m，2H)，14·4 (br s，1H)· 166 200800217
甲磧酸4-[ 3-丁基〜条 > 8虱〜2,6-二酮基-7-(2-丙烯-1- 基）2，3，6，7 -四氣-1Η - 10 15 ..Γ Γη 下 基]丁酯（50 毫克，〇·12 毫 4 耳）、CsC〇3 (45 毫克，η !, 、、曰人从V , - # Ο·1*亳莫耳）及DMF (3毫升）之 此s物以1 -本基—1，2 -二筒q _ ^ 四唑-5-酮（23毫克，0· 14 耄莫耳）處理且於5(TC攪抹βη，+ 丄士〜 見卡60小時。冷卻後，混合物藉施 加真空而脫氣且隨之導入_ ^ Λ Λ1Γ7 ^ ^ 今氣。添加 Pd(PPh3)4 (20 毫克， 0.01=莫耳）且混合物再次脫氣。添加嗎福⑱5G微升，
1.7笔莫耳)且混合物於氮下攪拌18小時，之後分溶於2M HC1(水溶液）與Et0Ac之間。分離有機層且水層再次以
EtOAc萃取。將結合之萃取液濃縮，產生黃色殘留物，添
加MeOH，之後通過胺基丙基管柱，產物以2% Ac〇H/Me〇H 溶離。藉MDAP進一步純化，產生標題化合物之蒼白色固體 (27毫克，51%)。NB.約存有10% 〇—烷基化物質。 LC/MS: m/z 459 [ΜΗ]Λ RT 3·ι 分鐘 W^iMR (DMSO- d6) 5 : 0· 88 (t，3Η，J = 7 Hz), 1· 28 (m，2Η)， 1.62 (m，4H)，1.79 (m，2H)，3.91 (ra，)，4.03 (m，2H)， 7.44 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 14. 5 (br s, 1H). 167 20 200800217 實施例 152: 3-丁基-8 -氯-1-{4 -「3-轉基笨基）—ι,2·4- 口亏二嗤-5-基]丁基丨_3，7-二氫-1Η-ρ票呤-\ 6-二酮
φ 5-(3-丁基-8-氯-2,6-二酮基-2,3,6,7-四氫-1Η-嘌呤 -1-基）戊酸（100毫克，0.29毫莫耳）於DMF (4毫升）中之 ίο攪拌溶液以CDI (52毫克，0· 32毫莫耳）處理。1小時之後， 添加Ν，4-二羥基苯甲亞胺基胺且混合物於1〇〇乞加熱6小 時。冷卻時，反應混合物分溶於2Μ HC1(水溶液）與EtOAc 之間。分離有機層，以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)並濃縮。以 MMP純化產生標題化合物之淡灰色固體（72毫克）。 15 LC/MS: m/z 459 [MH] +，RT 3.27 min。 馨 使用類似實施例24 6之方法使用適當之胺基聘製備下 列化合物（表1〇)。 表10 實施例 結構 產 量 (毫克） LC/MS 153 48. 4 m/z 457 [ΜΗ] + RT 3·56 \ min 168 200800217
3-丁基-8-氯-1-{4-[3-(苯基曱基）-1，2,4-4二唑-5-基]丁基}-3, 7-二氳-1Η-嘌呤 -2, 6-二酮 154 3-丁基-8-氯-1_ 丨 4-[3-(4-氟苯基）-1，2, 4-口夸二唑-5-基]丁基卜3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2, 6-二酮 35. 8 m/z 461 [ΜΗ] + RT 3.74 min 155 。 3 - 丁基-8 -氯- l- (4-{3-[(2 -氯-4-1 苯基） 甲基]-1，2, 4-哼二唑-5-基} 丁基）-3, 7-二 氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 48. 2 m/z 509 [ΜΗ] + RT 3.74 min 對照例A : 3-丁基-8-氣-1-{3-「3-Π-笨基環戊基2, 4-啐二唑-5-基1丙基卜3, 7-二氫-1Η-嘌呤-2, 6-二酮
4-(3-丁基-8-氣-2, 6-二酮基-2, 3, 6, 7-四氫-1Η-嘌呤 169 200800217 -卜基）丁酸乙酯（53毫克，〇· 15毫莫耳）、N-羥基-1-苯基 環戍烧曱亞胺基胺（34毫克，0.165毫莫耳）及曱醇鈉（20 毫克，〇· 37毫莫耳）於無水MeOH (0· 75毫升）中在14〇。(：於 微波反應器中加熱1 〇分鐘。混合物分溶於乙酸乙酯與謂 5 HC1之間，蒸發有機相且產物以MDAP純化，產生標題化合 物之固體（29· 1毫克）。 LC/MS : m/z 497 [MH] +，RT 3·76 min。 _ 156 : M3-(3-罅環「4·2·01 辛-1,3,5-三燁-7-篡 10 —1，之，4一口号二嗤-5-基）丙基 1一3-丁基一8-氳一3· 7-二氡一1 f[一 口票呤一2, 6-二酮
此化合物係使用類似對照例A之方法使用適當之偕胺 朋Γ製備。 產量（毫克）：28.8 LC/MS : m/z 455 [ΜΗΓ，RT 3.43 min。 ：〇 實施例157 : 3-丁基-8 -氯-1 -[2-(3 -{「4-(曱氧基）笨基1甲 基}-1，2, 4-口咢二唾-5-基）丙基]-3, 7-二氫-1H-口票呤-2· fi- 二酮 170 200800217
5 使用類似實施例93所使用之方法製備，不同處係採用 使用HPLC之附加最終純化步驟。產量6· 〇毫克。 LC/MS · m/z 473 [匪]，RT 3· 27 min。 φ 使用類似實施例75之方法使用適當之偕胺肟製備下列 化合物（表1)[不同處係實施例162中，粗產物係於EtOH ίο (0· 75毫升）中與2M NaOH (0· 5毫升）一起攪拌隔夜，之後 進行一般EtOAc/HCl加工及MDAP ;實施例164係自實施例 165之製備以雜質形式單離且藉hplc自彼分離；實施例166 及167中，水性加工期間之pH係於萃取之前調至約5 ;另 外實施例167係於MDAP之後藉二氧化矽SPE (2克， 15 DCM-MeOH 40··1 之後 20:1)進一步純化]。 實施例 ----- 結構 —-—------- 產 量 (毫克） LC/MS 158 39. 5 m/z 507 [ΜΗ] + 〇 Η Η Λα ] RT 3.58 k min 3-丁基-8-氣—i —[3 —(3一 {[5一氯—2-(曱氧基） 苯基]甲基卜1，2, 4-崎二唑-5-某）丙 ^—--- ____-— 171 200800217
172 200800217
-2-基）曱基]-1，2, 4- 口等二唑-5-基}丙 基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 163 3 -丁基-8-氯_卜（3-{3-[(2,4-二氟苯基）甲 基]-1，2, 4-崎二唑-5-基丨丙基）-3, 7-二氫 -1H-嘌呤-2, 6-二酮 33. 5 n/z 479 [ΜΗ] + RT 3.35 min 164 3 -丁基-8 -氣-1-(3-{3-[(2，3，6 -三氯苯基） 甲基]-1，2, 4-口等二唑-5-基}丙基）-3, 7-二 氫-1Η -嗓呤-2，6 -二酮 4. 6 m/z 545 [ΜΗ] + RT 3.71 min 165 a Gl 3 - 丁基-8 -氯-1-(3 -{3 - [(2,4，5 -三氯苯基） 甲基]-1，2, 4-4二唑-5-基丨丙基）-3, 7-二 氫- ΙΗ-嘴吟-2, 6 -二酉同 17. 7 m/z 545 [MH] + RT 3. 79 min 166 3-丁基-8-氣-：1-(3_{3-[(4-氯-111-吡唑-1- 39.2 m/z 467 [MH] 4 RT 3.24 min 173 200800217 良）甲基]-1，2, 4-嘮二唑_5一基丨丙基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6〜二酮 167 < 3- 丁基_8-氯-1〜丨3-[3_(2-吡啶基甲 基）-1，2, 4-4二唑〜5-基]丙基卜3, 7-二氫 -1H-嘌呤-2, 6_二_1 >3. 6 π ] ι/ζ 444 :ΜΗ] + ΙΊ 2.92 τιιη 168 1 3-丁基-8-氯-1-(3〜丨3-[(2-氯-6-氟苯基） 甲基]_1，2, 4-4二唑—5_基丨丙基）—3, 7_二 氫-1H-嘌呤 _2, 6-二 _ ------—------------- 38. 8 m/z 495 [ΜΗ] + RT 3.43 min 169 ) —〇 f 3-丁基-8-氯-1-[3〜（3—{[3一氟_4一（甲氧基： 苯基]甲基}-1，2,4一今二嗤基）丙 基]-3, 7-二氫-IΗ〜嘌呤—2, 6二酮 J___ 1 " - r r Ο ΓΊ ------ 27 ffl/z 491 [ΜΗ] + RT 3.31 min …n田〜旧取取Ί角 p yij 化合物（表12)[不同處係於實施例9〇之一半數量進行實施 例no,且在加工期間，水相係於萃取之前中 施 171係於實施例90之一半數量進行，且粗產物在加工j 174 200800217 MMP之前先與2M NaOH (0· 5毫升）於EtOH (1毫升）中攪 拌5小時；實施例175中，使用0. 185毫升（0. 5毫莫耳）21% NaOEt] 〇 表12
175 200800217
176 200800217
177 200800217 3-丁基 _8_ 氣+{3_[3乂2— min 基）-1，2, 4-4二唑-5-基]丙基卜3, 7—二氫 -1H-嗓吟-2, 6-二 _ — 實施例180 ·· 3-丁基-8〜 基-2, 3-二氫 口坐- 5 -基}丙 - 1H-笨并咪唑二^基） 基）-3，7-二 I -1 Η-嗓吟-2· fi- -网同
藉類似實施例99之方法合成，不同處係使用另外2當 1〇量之21%乙醇鈉（0.11亳升），額外加熱時間係為2〇分鐘， 藉過濾單離產物，之後以熱MeOH濕磨。產量14 5毫克。 LC/MS : m/z 499 [MH] +，RT 2·78 · φ 藉類似實訑例1之方法製備下列化合物（表13)[不同處 係實％例181至186皆於自50毫克8-氯-3 —戊基-7-(2-丙 15 烯-1-基）-1-[3-(1Η-吡唑-4-基）丙基]-3, 7 —二氫-1Η—嘌呤
-2,6-二酮開始之數量下合成；實施例184、186、188、189 及190在胺基丙基SPE之後另外藉MDAP純化；實施例185 在胺基丙基SPE之後另外藉著自MeOH再結晶而純化；實施 例191中，使用128毫克（1.2毫莫耳）碳酸鈉；加工期間， 2〇水相係於萃取前調至pH6 ;且產物係藉MDAP純化，之後進 一步HPLC;實施例184中，在加工期間沉澱之固體係於SPE 178 200800217 之前與EtOAc萃取液結合]。 表13
實施例 結構 產量 (毫克） LC/MS 181 4-({4-[3-(8-氯-2,6-二嗣基-3-戍基 -2, 3, 6, 7-四氮-1H-嘌呤-1-基）丙基]-1H-吡 唑-l-基}甲基）苄腈 36· 0 [ϊι/ζ 480 [ΜΗ] + RT 3.24 min 182 8-氯-1-(3-{1-[(1-甲基-2-酮基-1，2-二氫 -6-喳啉基）曱基]-1H-吡唑-4-基}丙基）-3-戊 基-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 7. 6 m/z 536 [ΜΗ] + RT 3.03 min 183 \ 8_ 氯 _1 -[(3-甲基-2-綱基-2，3 -二氫 -1，3-苯并啐唑-6-基）曱基]-1H-吡唑-4-基} 34. 0 m/z 526 [MH] + RT 3.11 min 179 200800217
180 200800217
181 200800217 吡唾-4-基]丙基]-3, 7-二氫嗓呤-2, 6- - 酮 ------
8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯—丨—基）—卜[3-(1H—吡唑—4—基） 丙基]-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮（50毫克，〇·丨23毫莫 ίο耳）於無水DMF (1.5毫升）中與碳酸鈉（75毫克，〇T〇8毫 莫耳）及4-氯苄基溴（150亳克，〇·73毫莫耳）於4〇〇c攪拌 18小時。混合物分溶於Et0Ac與水之間，有機相以鹽水洗 滌，乾燥並蒸發。產物藉正常相層析於二氧化矽（c_pani〇n _ System，EtOAc-環己烷梯度）純化，產生油（44毫克）。此 15者於經脫氣、無水DMF (1毫升）中與四（三苯膦）鈀（0) (19 晕克）及嗎福啉（〇· 072毫升）於氮下一起攪拌6小時。混合 物分溶於EtOAc與2MHC1之間，蒸發有機相且藉一般胺基 丙基SPE方法純化。產量：21 · 0毫克。 LC/MS:m/z 489 [ΜΗΓ，RT 3·59 min。 20 藉類似實施例6之方法製備下列化合物（表14)[不同處 係貫施例193中，在5小時後添加第二份Pd(PPh3)4，持續 攪拌隔夜，最終純化係藉HPLC達成；實施例195中，需藉 182 200800217 MMP附加純化；實施例2⑽需要藉自Me〇H再結晶而附加 純化；實施例201需藉著以MeOH濕磨而附加純化。] 表14
實施例 結構 , \ 4 量】 (亳克·） LC/MS 193 8-氯一 1_{3一[1〜（1，2,4-嘮二唑-3-基甲 基）-1Η-批唑-4-基]丙基}-3-戊基-3, 7-二氫 -1Η-•嘌呤—2, 二酮 7. 3 1 m/z 447 [ΜΗ] + RT 3· 06 min 194 \ 8-氯-卜（3一（1〜[(4-甲基苯基）甲基]-1Η-吡唑 一4-基}丙基）〜3-戊基-3, 7-二氫-1Η—嘌呤 -2, 6-二酮 23. 7 m/z 469 [ΜΗ] + RT 3.49 min 195 \ 8-氯一 1-(3—丨1〜[(5-甲基-3-異4唑基）曱 基]-1Η-吼唑〜4~基丨丙基）-3-戊基_3, 7-二氫 _1Η-嘌呤-2, 6-二酮 29. 0 m/z 460 [ΜΗ] + RT 3. 10 min 183 200800217 196 | 0λΛ^ s 8 -氯- l- [3-(1-{[3-（甲氧基）苯基]甲基}-1Η-口比唑-4-基）丙基]_3-戊基-3, 7-二氫-1 Η-嘌呤 -2,6-二酮 56. 0 ί ] 1 n/z 485 [ΜΗ] + RT 3.41 nin 197 ύ &··ό ν 〜 S 8 -氯-3 -戊基-1 - [3-(1 - {[3-(三敗甲基）苯基] 甲基}-1Η-吡唑-4-基）丙基]-3, 7-二氫-1H-嘌 呤-2, 6-二酮 47. 0 m/z 523 [ΜΗ] + RT 3.61 min 198 8-氯-1-(3-U-[(2-甲基苯基）甲基]_1H-吡唑 -4-基}丙基）_3-戊基-3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2, 6-二酮 44. 0 m/z 469 [MH] + RT 3. 54 min 199 €> 'N,、丫 S i、1/， ' ^ i S 3 -4 - [ 3 - (8 -氯-2, 6 -二酮基-3 -戊基 -2, 3, 6, 7-四氫-1 Η-嘌呤-1-基）丙基]-1Η-吡 51. 0 m/z 480 [MH] + RT 3.32 min 184 200800217
_ [ (5_氣_2_噻吩基）甲差」^ .吡吐-4-_棊}丙^二氫_1H_嘌呤_2 fi气
8-氯-3-戊基-7〜^「 丙細-1-基）-1 〜「3-MHnx 1 ίο丙基]-3, 7-二氫-ΐΗ〜σφ a 唾〜4-基） 不$〜2, 6 —二酮（61毫*，n !〔丄 於無水THF (1毫升）中 毛見，M5毫莫耳 Y於-78C在亂下添加第二 步一 丁醇鉀（於 200800217 THF中1Μ，0·15毫升），之後添加2-氯-5-(氯甲基）噻吩（25 毫克，0· 15毫莫耳）。持續於-78T：攪拌15分鐘，之後於 室溫1小時，最後於60°C經18小時。將溶液脫氣，添加 嗎福咁（0· 13毫升）及四（三苯膦）把（〇) (35毫克）且持續攪 5拌6小時。添加额外量（〇· 2毫升嗎福啉，50毫克pd(pph3)4) 且持續攪拌隔夜。藉分溶於EtOAc與2M HC1之間來加工， 蒸發有機相且藉標準胺基丙基SPE方法純化，之後MDAp， 鲁產生標題化合物之白色固體（5· 1毫克）。 LC/MS:m/z 495 [MH]+，RT 3·68 min。 ίο 基-8-氯-1 -{3-「5-（1基甲基今 2-基 1兩基卜3, 7-二氫-1H-嘌呤 15
20 3- 丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基）—3, 7_ 二氫—1H_ 嘌呤 -2,6-二酮（99毫克，〇.35毫莫耳）於無水MF (2毫升 添加碳酸铯（137毫克，0.42毫莫耳），之後為2_(3_氯丙 基）-5-(笨基甲基）_1，3,4_啐二唑（99毫克，〇42毫莫耳） 於無水DMF (1笔升）中之溶液。混合物於i下擾拌且於55 C加熱2. 5㈣’之後於室溫||拌隔夜。混合物藉著重複 抽真空且補充氮而脫氣，之後添加四（三苯膦）鈀（〇)(81毫 克，0·07耄莫耳）及嗎福咁（〇.3〇5亳升，3 5毫莫耳），持 186 200800217 續攪拌5小時，添加EtOAc及2M HCl，混合物攪拌20分 鐘，之後過濾。分離有機相並蒸發，產物藉胺基丙基SPE(5 克）純化，以THF-MeOH (1:1)洗滌，之後以MeOH洗滌，以 含有添加5%Ac0H之DCM-MeOH (1:1)溶離該酸性產物。所 5 得產物進一步以MDAP純化，產生標題化合物（92毫克）。 LC/MS : m/z 443 [MH] +，RT 3· 18 min。 藉類似實施例203之方法製備下列化合物（表15)，不 鲁同處係實施例211進一步以HPLC純化。 表18
187 200800217
3-氯 _3 -戍基-1-{3-[5-(苯 1 -1H-嗓呤 免） 3. 35 基甲基）-1，3, 4-噚二唑-2-- -2，6 -二酉同 nin 基]丙基卜3, 7-二氫-1H-嘌 〔104毫克） 吟-2, 6-二酮 206 丨-氯-3-戊 2-[(2-氯-4- 98 i/z K'ti v k f ] 基-7-(2-丙 氟苯基）甲 509 ! 烯 -1- 基]-5-(3-氯 [ΜΗ] + 8-氯-l-(3-{5-[(2-氯-4-氟 基）-3, 7-二 丙基）_1，3, 4- RT 苯基）曱基]-1，3, 4-崎二唑 氫-1H-嘌呤 崎二唑（121 3. 52 -2-基}丙基）-3_戊基_3，7- -2, 6-二酮 毫克） min 二氫-1Η - °票 σ令-2，6 -二酮 (104亳克） 207 8-氯_3-戍 2 -（ 3 -氯丙 43 m/z P \ 基-7-(2-丙 基）-5-[(2, 4- 493 Ί 烯 -1- 二氟苯基）甲 [ΜΗ] f 8-氯-1-(3-{5-[(2，4-二氣 基）-3，7-二 基]-1，3,4-崎 RT 苯基）曱基]-1，3, 4- 4二唑 氫一 1U _ σ票呤 二唑（111 毫 3. 40 -2_基}丙基）-3 -戍基-3，7- -2, 6-二酮 克） min 二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 (104毫克） 208 8-氯-3-(3- 2 -（ 3 -氯丙 95 m/z O Q ι 環丙基丙 基）-5-(苯基 469 \7 基）-7-(2- 曱基）-1，3，4 - [MH] + 8 -氯-3 - ( 3 -環丙基丙 丙 烯 -1 - σ夸二σ坐（9 9毫 RT 基）-1-{3-[5_(苯基甲 基）-3，7 -二 克） 3. 34 基）-1，3,4_噚二唑-2-基]丙 氫-1Η-嘌吟 min 188 200800217
基} - 3，7 -二氫-1Η -嗓吟--2, 6-二酮 丨 -2, 6-二酮 (108毫克） 209 卜氯 - 3 - ( 3 - ! 2-[(2-氯-4-丨 99 1 ώ/Ζ P S 環丙基丙 氟苯基）甲 521 S? ^ )-7-(2- 基]- 5 - ( 3 -氯 [ΜΗ] + 8-氣-l-(3-{5-[(2-氣-4-氟 丙歸F - 1 _ 丙基）-1，3,4- RT 苯基）曱基]-1，3,4-噚二唑 基）-3, 7-二 口等二唑（121 3. 51 -2_基丨丙基）-3-(3 -環丙基 氫-1H-嘌呤 毫克） min 丙基）-3, 7-二氫-1Η-嘌呤 -2, 6-二酮 -2, 6-二酮 (108毫克） 210 卜<^：泰 8 -氯-3-(3- 2- (3- 氯丙 49 m/z 環丙基丙 基）-5-[(2, 4- 505 V 基）-7-(2- 二氟苯基）甲 [ΜΗ] + 8 -氯-3 - (3 -環丙基丙 丙 稀 -1 - 基]-1，3,4-4 RT 基）-1-(3- {5-[(2，4-二氟苯 基）-3, 7-二 二唑（111毫 3. 40 基）曱基]_1，3，4 -ϋ夸二嗤- 2~ 氫-1H-嘌吟 克） min 基}丙基卜3, 7-二氫-1Η-嘌 -2, 6-二酮 呤-2, 6-二酮 (108毫克） 211 3- 丁基-8- 2 - (3 - 氯丙 38. 9 m/z μΓ\Χ P s 氯-7-(2-丙 基）-5-[(2, 4- 479 r k 烯 -1- 二氟苯基）甲 [ΜΗ]' 3- 丁基 -8- 氯 基）_3，7-二 基]-1，3, 4-呤 RT -1-(3-{5-[(2, 4 -二氟苯基） 氫-1H-嗓σ令 二哇（111毫 3. 31 甲基]-1，3, 4-噚二唑-2-基} -2, 6-二酿 克） min 189 200800217 丙基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤（99亳克） - 2，6 -二酮 選自表15之氯丙基1，3, 4-今二唑中間物的合成： 2-[(2 -氣-4-氣本基）甲基]-5 -氯丙基）-1，3，4 -σ号二 口坐 2-（3-氯丙基）-5-[(2, 4-二氟苯基）甲基]-1，3, 4-崎二 口坐 2-(3-氯丙基）-5-(苯基甲基）一 1，3, 4-呤二唑 二醯肼（500毫克，如下合成）係於無水甲苯（4亳升）中
190 200800217 2-(3-氯丙基 氟苯基）甲基]-1，3, 口坐 RT 3· 17 it i n 333 m/z 273 [ΜΗ] + RT 3. 03 min 2-[(2-氯-4-氟苯基）甲 基]-5_(3-氯丙基）—1，3, 口咢二嗤
4-氯-Ν’ -[(2-氯-4-氟苯基） 乙醯基]丁醯胼 4-氯-Ν’ -[(2, 4-二氟苯基） 乙醯基]丁醯肼 4-氯-Ν’ -（苯基乙醯基）丁醯肼之製備 〇 • 4-氯丁醯氯（1. 12毫升，1〇毫莫耳）於無水仏⑶（1〇毫 升）中於室溫下以40分鐘逐滴添加苯基乙醯肼（1·5克，1〇 宅莫耳）及DIPEA (1. 77宅升，ι〇· 2毫莫耳）於無水仏⑶（4〇 1〇毫升）之混合物。形成致密之白色沉澱。經另外2〇分鐘後， 添加2M HC1 (30耄升）且濾出標題化合物（白色固體），以 水洗滌並乾燥（2· 24克）。 LC/MS : m/z 255 [MH]+，RT 2.20 min。 191 200800217 4-氯-Ν’ -[(2-氯-4-氟苯基）乙醯基]丁醯肼之製備
(i) 2-氣-4~氟苯基乙醯氯（10毫莫耳）於無水DCM (15毫 升）中之溶液以20分鐘添加於肼基甲酸第三丁酯（1 · 32 ⑩克，10毫莫耳）及DIPEA (1·77毫升，ι〇·2毫莫耳）於無水 DCM (20毫升）中之混合物。攪拌另外2小時後，混合物以 ίο 1Μ HC1及後續NaHC〇3水溶液洗滌。此時白色固體沉澱，將 其濾出，以水及DCM洗滌，之後乾燥產生2-[(2-氯-4-氟 苯基）乙醯基]肼甲酸1，1-二甲基乙酯（1. 94克）。 (ii) 此化合物（1.92克，6.34毫莫耳）懸浮於二噚烷（2毫 升）並添加在二啐烷中之4MHC1 (5毫升）。形成致密白色沉 is 澱物。1小時之後，混合物分溶於EtOAc與飽和NaHCOs水 _溶液之間，有機相以鹽水洗滌，乾燥（NazSO4)並蒸發，產生 2-（2-氯-4-氟苯基）乙醯肼之白色固體（1.07克）。 (iii) 2-(2 -氣-4 -氟苯基）乙酿耕（909毫克，4· 5毫莫耳） 及DIPEA (0· 817毫升，4. 7毫莫耳）於無水DCM (65毫升） 2〇 中之混合物以20分鐘添加於在無水DCM (5毫升）中之4-氯丁醯氯（0.505毫升，4· 5毫莫耳）中。1.5小時之後，添 加2M HC1且濾出沉澱之4-氯-Ν’-[(2-氯-4-氟笨基）乙醯 基]丁醯肼，以水洗滌並乾燥（1· 24克）。 LC/MS: m/z 307 [MH] +，RT 2.61 min。 192 200800217 2-(3-氯丙基）-5-[(2,4-二氟苯基）甲基二峻之 5
α (1) 2,4 一氟苯基乙醯氯（10毫莫耳）於無水DCM (15亳 •升）中之」容液以1〇分鐘添加於肼基甲酸第三丁酯Ο』 克，10毫莫耳）及dipea(177毫升，ι〇·2毫莫耳）於無水 DCM(20毫上)中之混合物。攪拌15小時後，混合物以μ HCl^及後績NaHC〇3水溶液洗滌。分離有機相，產生2 —[(2, 4一 二氟苯基）乙醯基]胼甲酸丨，卜二甲基乙酯之白色固體。 (11)>2-[(2, 4—二氟苯基）乙醯基]胼甲酸1，1-二甲基乙酯 (10耄莫耳）於二崎烷（5毫升）中與在二噚烷中之碰hci(8 15毫升）一起攪拌1.5小時。混合物分溶於Et〇Ac與飽和 ⑩NaHW水溶液之fa1，有機相以鹽水洗滌，乾燥（⑽並蒸 發。反應不完全，故殘留物再次以4MHC1之二噚烷溶液（ι〇 毫升）攪拌2.5小時。如前加工產生2 —(2,4—二氟苯美 醯肼之固體（570毫克）。 ι 2〇 (i i 1 ) 2-(2,4- 氟本& J乙酿耕（570毫克 , 〇. UD 宅冥耳） 及DIPEA (0. 553毫升，3.2毫莫耳）於無水DC|| (3〇毫升） 中之混合物以15分鐘添加於在無水DCM (5毫升）中之^ 氯丁醯氯（0.343毫升，3.06毫莫耳）中。立即形成白色沉 澱物。攪拌1小時之後，添加2MHC1(2〇亳升）且濾出固二 193 200800217 2_(3-鼠丙基）-5-[(2，4-二氣苯基）曱基]-1，3，4-11号二唾， 以水洗滌並乾燥（726毫克）。 LC/MS: m/z 291 [MH] +，RT 2.45 min。 5 實施例_之12 · 3 -丁基-8 -氧- l_[4-(3 -笨基-5 -異崎峻基）丁 基]-3, 7_二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 a) 3-丁基-8-氯-l-[4-(3-苯基-5-異噚唑基）丁基]-3, 7- 馨二氫-1H-襟呤-2, 6-二酉同
3一丁基―8—氯—7一（2—丙烯-1-基）-3, 7-二氫-1Η-嘌呤
THF (4心升）中。添加偶氮基二甲酸二苄酯於無水thf (2 毫升）中之溶液（9 4 %，2 2 4毫克，〇. 7 〇 8亳莫耳）。混合物Α ，且添加三苯鱗⑽毫克，。.毫莫耳^ 谷液。混合物於攪拌20分鐘，之後於室 "^ ^ ，啉（〇· 308 毫升） 20 (1笔升）中之溶液。混合物於〇。〇攪拌20 溫措牲隰龙。脸、、曰人^ >
於EtOAc與2MHC1之間而加工， HC1之間而加工， (82亳克）一起攪拌4. 5小時。添加另 苯騰）把（〇 )且持續攪拌隔夜。反應藉分溶 牙續視件隔夜。反應藉分溶 ，蒸發有機相且藉胺基丙基 194 200800217 SPE (5克）純化，以THF-MeOH (1:1)、MeOH洗滌，以含有 5% AcOH之DCM-MeOH (1:1)溶離。藉MDAP進一步純化，產 生標題化合物（5 6毫克）。 LC/MS · m/z 442 [MH] +，RT 3· 59 min。 5 b) 4-(3-苯基-5-異今唾基）-i —丁醇
N-經基笨甲亞胺酿氯（622毫克，4毫莫耳）於無水dcm (6 ίο毫升）中添加5-己炔-1-醇（431毫克，4.4毫莫耳）。混合 物於氮下冷卻至0 °C， 此時以10分鐘逐滴添加三乙胺 (0·612毫升，4.4毫莫耳）。於攪拌另外2〇分鐘。混 合物以水洗滌且蒸發有機相。產物藉二氧化矽(別克） 純化，以EtOAc-環己烷（1:2，之後3:1)溶離，產生白 15 狀固體（443毫克）。 • LC/MS : m/z 218 [MH] +，rt 2· 74 rain。 L例 213 : 3—丨 3-「3-(笨羞—異 口咢鱼 基_]丙基}-3, 7-二氫-1H-臂呤—2, 6-二酮 2〇 a) 3-丁基-8-氣-1-{3〜[3 —(苯基曱基）〜5—異嘮唑基]丙 基}-3, 7-二氫-1H-嘌呤—2, 6-二酮
195 200800217 車父佳係類似-3 -丁基-8 -氯-1-[4-(3-苯基-5-異崎σ坐基） 丁基]-3, 7-二氫-1Η-嘌呤-2, 6-二酮（實施例213)使用一半 莫耳數量自3-丁基-8-氣-7-(2-丙烯-1-基）-3, 7-二氫-1Η-嘌呤-2,6-二酮（50毫克，〇,177毫莫耳）及3-[3-（苯基甲 5基）-5-異噚唑基]-1-丙醇（38.4毫克，0.177毫莫耳）開始 製備。產量：24· 2毫克。 LC/MS: m/z 442 [丽]+，RT 3·43 min。 ⑩b) 3-[3-（苯基曱基）-5一異4嗤基]-卜丙醇
10 如4-(3-苯基-5-異啐唑基）-1-丁醇般使用羥基一2一 苯基乙亞胺醯氯（253毫克，1.5毫莫耳）及4—戊炔—丨-醇 (139毫克，1· 65毫莫耳）合成。產量61毫克淡黃色油。 15 LC/MS : m/z 218 [MH] +，RT 2· 62 min。 、’ 對照例上_· 8 -乳-1-「3-(2-吱喃基）化星^ r, 7 -疗 -1Η-嗓吟-2，6-二I同，納鹽
裝置有擾拌器之GreenHouseTM管置入〇 25毫升之旦、 0· 54M 8—氯-3-戊基-7-(2-丙烯〜1〜基）-3, 7 —二氫―^—嗓 196 200800217 毛旲耳）之THF溶液。於混合物中添加 於™⑽5宅升）中之3一（2-吱喃基）+丙醇（21毫克， 〇·16毫莫耳j 1·2當量），之後為〇·25毫升之量的ο·· (Ε) 1，2 —氮畊—甲酸雙一二甲基乙基）酯之溶 5液，隨之為0·25亳升之量的〇·71Μ三苯膦（〇18毫莫耳） 的THF ♦液忒浴液於GreenHouseTM中在氮下攪拌16小 日寸。於混合物中添加另外〇· 25毫升之量的Γ·賴（E) — 〗，2一 ⑩二氮畊二甲酸雙（1」一二甲基乙基）酯之THF溶液，之後為 另外0.25毫升之量的h4M三苯膦（〇·36毫莫耳）的ΤΗ{Γ溶 ίο液。混合物於氮流下攪拌16小時。 將四（二笨膦）把（〇) (16毫克，q〇14毫莫耳）及嗎福啉 (0 · 12毫升，1 · 3 5宅莫耳）添加於該混合物，其於氮流下攪 拌16小時。反應混合物於氮下濃縮，粗製物溶解於Na〇H 水溶液（0·5毫升，2M)中。形成之溶液使用胺基丙基spe I5 純化（以在DCM及MeOH中之AcOH溶離）。進一步使用ci8 SPE ⑩純化（以水、氨及MeCN混合物溶離）產生標題化合物之嶝清 膠狀物（22毫克，45%)。 1^(：趨3:111/2 365 [10]+，1^3.48分鐘
4 NMR (DMSO- de) 5 : 0· 85 (t，3H，J 二 7 Hz), 1· 35—1. 19 (m， 2〇 4H)，1.62 (m，2H)，1· 79 (m，2H)，2·59 (t，2H，J 二 8 Hz), 3.93-3·80 (m，4H)，6.14 (d，lH，J = 3 Hz)，6·32 (dd，lH，J 二 3 及 2 Hz), 7. 48 (d，1H，J 二 2 Hz)· 藉類似對照例B之方法製備下列化合物（表16)。 197 200800217 表16
φ 使用類似實施例113之方法自對應之酸及（ΐζ)-4-(3-丁基—8-氮-2，6-^ — 嗣基-2，3，6，7 -四氮-1Η -ϋ票吟-1-基）-Ν-5羥基丁亞胺基胺製備下列化合物（表17)。 表17 〇
198 200800217 實施例 名稱 化合物：R1 = .C/MS 216 3-丁基-8-氯-1-{ 3-[5-（3-甲基 笨基）-1，2，4 - 13等二嗤-3 -基]丙 基卜3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二 酮 4 ώ/ζ 443 [ΜΗ] + RT 3.47 min 217 3-丁基-8-氯-1-丨3_[5-(4-甲基 苯基）-1，2, 4-4二唑-3-基]丙 基}-3, 7-二氬-1H-嘌呤-2, 6-二 酮 b m/z 443 [ΜΗ] + RT 3. 3 Min 218 3- 丁基-8-氯- l- [3_(5-{ [4-(二 甲基胺基）苯基]甲基卜1，2,4-。等二唑-3-基）丙基]-3, 7_二氫 -ΙΗ-嗓吟-2, 6 -二酮 ：：'wN ><r πι/ζ 486 [ΜΗ] + RT 3.24 min 219 3 - 丁基-8_ 氯-1-{3-[5-(3-喧吩 基甲基）-1，2, 4- 4二唑-3-基] 丙基}-3，7 -二氮 ~1H-嗓 σ令 _2，6-二酮 '-ψη m/z 449 [ΜΗ] + RT 3. 24 min 220 3- 丁基-8-氯[5-UH-吲 哚-3-基甲基）-1，2, 4-噚二唑 -3 -基]丙基}-3，7 -二氫-1Η-嗓 呤-2, 6-二酮 m/z 482 [ΜΗ] + RT 3.29 min 實施例 221 : 8-氣-3-丙基-l-U-「3-(2-吡啶基）-1,2,4-4 199 200800217 唑〜5〜 二-全5 -基1 丁革上二氫—嘌呤-2, 6-二酮 a) 8-氯-3-丙基—1 —{4—[3 —(2 —吡啶基）4, 2, 4一噚 基]丁基} -3, 7-二氫—1H-嘌呤-2, 6 —二酮
10 15 20 8-氣-7-(2-丙烯—}—基吡啶基）4, 2，扣 咢一坐5基]丁基}-3,7-二氫-1H-嗓吟-2, 6-二酮（4〇毫 克’ 009耄莫耳）於DMF (3毫升）中之溶液以碳酸鉀（is亳 克’〇· U耄莫耳）及丨―碘丙烷（19毫克，0· 11毫莫耳）處理。 混合物於40°C加熱3小時且隨之於7(rc加熱另外3小時。 將混合物冷卻且藉連續施加真^及氮氣㈣氣。混合物隨 (10^，0.009 人物日^冤莫耳）之溶液處理且隨之攪拌隔夜。將混 口 为溶於氯仿（2毫升）與水（2毫升）之間。水相以 :嫩仿(2笔升)萃取，將結合之有機物蒸發，殘留物溶 解於甲酵（2¾升）中。溶滿 ，奋液轭加於Ϊ克胺基丙基SPE上， 以甲醇及後續5%乙酸之甲醢、、六、^你 卜I物μ ^^ 谷液溶離。收集含產物之溶離 伤，產物糟MDAP進一舟绌几 . ,u n r9 ^ ^ 步純化，產生8-氯-3-丙基 -1-{4-[3-(2-吡啶基 yin#- ^ lp ， τ—坐―5〜基]丁基卜3, 7-二 虱-ihh2’6—二酉同（14毫克）之白色固體。 LC/MS: m/z 430 [MH]+，RT 2 84 ❿。 200 200800217 b) 8-氯_7-(2-丙缔_卜基h_{4—^、（㈠卜定基^ 口号二唑-5-基]丁基卜3,7一二氫鲁噪呤妙二酮，，
10 15 經基-2-吼唆甲亞胺基胺（1.15克，84 水THF(2〇毫升）中之懸浮液以曱醇納（〇38克、7〇)毫; 耳）處理且混合物攪拌5分鐘。混合物以5_[8_ 、 _基-7-(2-丙烯+基）—2,3,6,7_四氫—1H_嗓吟—卜基]: 酸乙酯（2克，5, 6毫莫耳）處理且攪拌約5分鐘直至所有物 質溶解。隨後密封混合物且於12(rc在微波中加熱15分 鐘，之後冷卻，分溶於乙酸乙酯（100亳升）及飽和碳酸氳 納水溶液（50毫升）之間。水相以額外乙酸乙酯（5〇毫升） 萃取且將結合之有機物乾燥（MgS〇4)，過濾並蒸發。產物藉 快速層析使用1:9乙酸乙酯/環己烷至乙酸乙酯之梯度溶 離，產生8-氣-7-(2-丙烯-1—基）_1-{4-[3-(2-吡啶 基）-1，2, 4-畤二唑-5-基]丁基} —3, 7-二氳-1H-嘌呤-2, 6-二酮之白色固體。 2〇 LC/MS : m/z 428 [ΜΗ]'，RT 2·70 min。 同法使用4-[8-氯-2, 6-二酮基-7-(2-丙烯-卜 基）-2, 3, 6, 7-四氫-1H-嘌呤—1-基]丁酸乙酯製備8-氯 1-(3-{3-[ (2, 4 -一氟苯基）曱基]一1，2, 4-今二唆_5-基}丙 基）-7-(2-丙烯-1-基）-3, 7-二氫—1H-嘌呤-2, 6-二酮。 201 200800217 LC/MS : m/z 463 [MH]+，RT 3.09 min
c) 5-[8-氯-2, 6-二酮基-7-(2-丙烯 +基)_2, 3, 6, 7一四 -1H-嘌呤-i-基]戊酸乙酯
10 8^7-(2—丙稀+基）_3_({[2 —(三甲基甲石夕烧基）乙 乂乳基}甲基)-3’7—二氫_1H—嘌呤_2,6_二酮( 莫耳炭酸鉀(4. 8克，3 5毫莫 耳）及^ 氟=酸⑴毫升）處理且混合物於環境溫度攪拌隔夜。添加 甲苯（50笔升）且瘵乾混合物。產物藉快速層析使用自環己 烷至乙酸乙酯之梯度溶離，產生8 65克5_[8—氯_2,6_二 至70 =歷經3小時，冷卻並蒸發。殘留物分溶於乙酸乙醋 (100笔升）與水（50耄升）之間。將有機相乾燥（处，過 濾並蒸發，粗製中間層溶解於二氯甲烷（9()毫升）中，以三 15
酮基-M2-丙烯-丨-基）_2,3,6,7—四氫—1H_嘌呤_丨_基]戊 酸乙酯之白色固體。 2〇 LC/MS: m/z 355 [MH] +，RT 2·75 min。 同法製備4-[8-氯-2, 6-二酮基-7-(2-丙烯-1-基）-2, 3, 6, 7-四氫—1H-嘌呤基]戊酸乙酯。 LC/MS: m/z 341 [ΜΗΓ，RT 2.61 min。 d) 8-氣-7-(2-丙烯-卜基）_3_({ [2一（三甲基曱矽烷基）乙 202 200800217 基]氧基}曱基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮
10 15
乳-7-(2-丙細-1-基）—3’7_二氫鲁π票呤_2, 6_ 5克’22」毫莫耳）於歷⑽毫升）中之溶液中添加 2-2-(三甲基甲矽烷基）乙氧甲基氯（4, 3毫升，24 2毫莫 及碳酸納（2.6克’ 24.2毫莫耳）。於室溫擾拌隔夜後，、添 加更夕2 2 (二甲基曱石夕烧基）乙氧甲基氣（4· 3毫升，24 2 耄莫耳）及碳酸鈉（1.3克，12.1毫莫耳）且持續攪拌2小 時。反應混合物隨之分溶於5% LiCl水溶液與乙酸乙酯之 間。分離有機萃取液，以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)並濃縮。 以B i otageTM層析使用二氧化石夕柱匣純化，1: 4至1: 2乙酸 乙酯/環己烷溶離，產生標題化合物（3. 14克，40%)。 m/z 374 [Μ·.] 藉由類似實施例221之方法自8-氯-7-(2-丙烯-1-基）-卜U-[3-(2-吡啶基）-1，2, 4- 4 二唑-5-基]丁 基丨―3, 7-二氫-1H-•嘌呤-2, 6-二酮及適當之烷基化劑製備 下列化合物（表18 )。 203 200800217 表18
實施 例 R2 二 名稱 產量 (毫克） n/z RT(min) 222 * ch3 8-氯-3-甲基-l-{4-[3-(2-σ比唆基）-1，2，4 - σ寻二嗤-5 -基]丁基卜3, 7-二氫-1Η-嘌 吟-2，6 -二嗣 1. 7 402 2. 53 223 女 k 8-氯-3-乙基-卜{4-[3-(2-吡啶基）-1，2, 4-哼二唑-5-基]丁基卜3, 7-二氫-1Η-嘌 吟-2，6 -二酮 1.4 416 2. 66 224 * V 8- 氯 _3-（2_ 甲基丙 基）-1-{4-[3-(2-吡啶 基）-1，2, 4- 4 二唑-5-基] 丁基}-3, 7_二氫-1Η-嘌呤 -2, 6-二酮 2· 0 444 2. 99 225 * 乂 8- 氣 -3-(3-甲基丁 基）-1-{4-[3-(2-吡啶 基）-1，2, 4-呤二唑-5-基] 丁基}-3,7-二氫-1H-嘌呤 1. 6 458 3. 21 204 200800217 _2, 6-二酮 226 潘 V 8- 氯-1-{4-[3-(2-吡啶 基）-1，2, 4-哼二唑-5-基] 丁基}-3-(4,4,4-三氣丁 基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤 - 2，6 -二嗣 2. 1 498 3. 07 227 S Cr° 8-氯-3-[2_(苯氧基）乙 基]-1_{4_[3-(2_ σ 比唆 基）_1，2,4_ 呤二唑-5-基] 丁基}-3, 7-二氫-1Η-嘌呤 -2, 6-二酮 1,7 508 · 3· 11 228 * k 0 8-氯-3-[3-(甲氧基）丙 基 ]-1-丨4-[3-(2- 吡啶 基）-1，2,4-4 二唑-5-基] 丁基卜3,7-二氫-1Η-嘌呤 - 2，6 -二嗣 1. 0 460 2. 65
藉如同實施例221之方法自8-氯-1-(3-{3-[(2, 4-二氟 苯基）曱基]-1，2，4_ϊί夸二嗤-5 -基}丙基）-7_(2_丙稀-1-基）-3，7 -二氮-1Η -嗓吟-2，6 -二酬及適當之炫基化劑製備 5 下列化合物（表19)。 205 200800217 表19
實施 例 1= 名稱 產量 (毫克） Ίΐ/Ζ RT(mio) 229 ★ ch3 8 -氯-1-(3-{3-[(2，4-二氟苯 基）甲基]-1，2, 4- 4 二唑-5-基}丙基）-3 -曱基-3，7-二氬 -111-°票 σ令-2，6 -二酮 1.7 437 2. 92 230 ★ k 8 -氯-1-(3-{3-[(2，4-二氟苯 基）曱基]-1,2,4-啐二唑-5 -基}丙基）-3 -乙基-3，7 -二氮 -1Η-嘌呤-2, 6-二酮 1.4 451 3. 06 231 羡 8 -氯-1-(3-{3 -[(2，4-二氟苯 基）甲基]-1，2, 4-4 二唑-5-基}丙基）-3-丙基-3, 7-二氫 -1H -嘌吟-2, 6 -二酮 2. 2 465 3. 22 232 V 8 -氯-1-( 3- {3-[( 2, 4-二氟苯 基）甲基]-1，2, 4-。号二唑-5-基}丙基）_ 3 -戊基-3，7 -二氫 -1H-嘌吟-2, 6-二酮 2. 6 493 3. 54 206 200800217
233 3 -氯-1-(3-{3-[(2，4 -二 l苯 \ 基）甲基]-1，2,4-噚二唑-5-基丨丙基）_3 -(2-經基乙 基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二 _ 7 ^ 167 ： Ι.ΊΪ 234 s HO 3-氯(3—{3-[(2, 4-二氣苯 基）甲基]-1，2, 4-噚二唑-5-基丨丙基）-3-(3-經基丙 基）-3, 7-二氫 _1H-嘌呤 _2, 6- 二酮 2. 0 481 2. 77 235 • s 8 -氯-1-(3-{3_[(2, 4-二氟苯 基）甲基]-1，2, 4-4 二唑-5-基}丙基）-3-(4-經基丁 基）-3，7 -二氮-11!_11票 σ令-2，6-二酮 1.4 495 2. 80 236 条 V 8- 氯 -3-（ 環丙基甲 基）-1-(3-{3-[(2,4_二氣苯 基）甲基]-1，2,4-口等二唑-5-基}丙基）-3, 7-二氫-1Η-嘌呤 -2, 6-二酮 1.8 477 3. 30 237 V 8 -氯-卜（3-{3-[(2，4 -二氟苯 基）甲基]-1，2,4-噚二唑-5-基}丙基）- 3 - (2 -甲基丙 基）-3, 7-二氫-1Η-嘌呤-2, 6- 3. 5 479 3. 36 207 200800217
二酮 238 卜氯- l- (3-{3_[(2，4-二氟苯 基）甲基]-1，2,4-呤二唑-5-基}丙基）-3-(3-甲基丁 基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 3. 1 493 3. 53 239 ★ S3 氣 -3-( 環 丁基甲 基）-l-(3-{3-[(2,4-二 1 苯 基）曱基]-1，2, 4-噚二唑-5-基}丙基）-3,7-二氮-1H-嘌呤 -2, 6-二酮 2. 2 491 3. 45 240 V Λ 8_氯-1-(3-{3-[(2，4-二敗苯 基）甲基]-1，2, 4-噚二唑-5-基}丙基）-3-(4，4，4-三敗丁 基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 3. 0 533 3. 39 241 # r^S 8 -氯~*1-(3-{3-[(2，4-二氟苯 基）甲基]-1，2, 4-哼二唑-5-基}丙基）-3-(3，3，3-三氟丙 基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6- 二酮 2. 7 519 3. 34 242 # S σ° 8- 氯- l- (3~{3 - [(2，4 -二氟苯 基）甲基]-1，2, 4-哼二唑-5-基}丙基）-3-[2-(苯氧基）乙 1. 6 543 3. 44 208 200800217
基]-3,7-二氫-1Η-嘌呤-2,6-二酮 243 蠢 S 8 -氯-1-(3- {3 -[(2, 4 -二默苯 基）曱基]-1，2,4-喝二唑-5-基}丙基）-3-[2-(乙氧基）乙 基]-3, 7-二氫-1Η-嘌呤-2, 6-二酮 2. 8 495 3. 11 244 • S /〇 8 -氣-1-(3·~{3-[(2, 4-二氟苯 基）甲基]-1，2, 4-口寻二唑-5-基}丙基）_3-[2-(甲氧基）乙 基]_3，7 -二氫-1Η -嗓 σ令-2，6-二酮 2. 6 481 2. 98 245 * 8 -氯-1-(3-{3-[(2, 4-二氟苯 基）曱基]-1，2, 4-嘮二唑-5-基}丙基）_3-[2-（甲氧基）丙 基]-3,7-二氫-1Η-嘌呤-2,6-二酮 2. 1 495 3. 04 貫施例246 * 8 -氯-1-{4-[2 -嗣基-3-(苯基曱基）-1-p比洛咬 基"I 丁基} - 3_戊基-3，7-二氫-1H-嗓吟-2，6 -二函同 a) 8-氣-1-{4-[2-酮基-3-(苯基甲基）-1-吡咯啶基]丁 5 基} - 3 -戊基 _ 3，7 -二氮-1Η -嗓 σ令-2，6 -二晒 209 200800217
8氣~1 - {4 - [2 -酮基-3 -（苯基甲基）一1 一吼略。定基]丁 _ 基}-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基）-3, 7-二氫-1Η-嘌呤—2, 6-二 酮（0.35 克，0.67 毫莫耳）、Pd(PPh3)4 (0.082 克，0.07 ίο毫莫耳）及嗎福啉（0· 6毫升，6· 7毫莫耳）於THF (10毫升） 中之溶液經脫氣（連續抽真空之後添加氮X3)之後攪拌4小 時。溶液隨後置於胺基丙基SPE (5克）上且先以MeOH且之 後以5%AcOH/MeOH溶離，產生含少量雜質之標題化合物。 以二氧化矽（1 〇克SPE，梯度溶離乙醚/乙酸乙酯1: 〇至〇 : 1) 15 進一步純化產生標題化合物之澄清油（0. 10克，31%)。 LC/MS: m/z 486 [ΜΗΓ 馨b) 8_氯-卜Μ-[2-酮基-3-（苯基甲基）-1-吡咯啶基]丁 基}-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二
210 200800217 如8-氯-1-(2-羥基-6-苯基己基）-3-戊基-7-(2-丙缔 -1-基）-3, 7-二氫-1Η-嘌呤-2, 6-二酮般使用1-（4-演丁 基）-3-(苯基曱基）-2-吡咯啶酮作為烷基化劑、碳酸鉀作為 驗且於5 0 °C加熱18小時而製備。 5 羞率86%。 LC/MS : m/z 526 [MH]+ c) 1-(4-溴丁基）-3-（苯基甲基）- 2-吡咯啶酮
3-（苯基甲基）- 2-吡口各咬酮（0.23克，1.3毫莫耳）及 1,4 一 >臭丁烧（0 · 5 7克，4 · 2宅莫耳）於DMF (5毫升）中之 溶液中添加第三丁醇鈉（0·151克，亳莫耳）且溶液攪拌 I5 18小時。將溶液濃縮且殘留物以二氧化矽（2〇克，先 ⑩以環己烧且之後以DCM溶離）層析產生含有微量|)迎之無色 油狀標題化合物（〇· 25克，61%)。 … LC/MS ： m/z 311 [MH]+ 20 复盖全[2-酮基-基丄工_基}-3-戊基-g，7-二氫-1Η-嘌0全 a) 8-氯-1 -{4-[2-酮基-1-(苯基甲基）—3—吡咯啶基]丁 基}-3-戊基-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 211 200800217
10 15 20 8氯—3-戊基—7—(2-丙烯-卜基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤 2,6 —一酮（〇·086 克，〇·29 毫莫耳）及 3-(4-溴丁基）-1-(笨 基甲基）—2/吡咯啶酮（0.Π克，〇·55毫莫耳，與2-(苯基 甲基）2氮雜螺U.4]壬-1-酮之ΐ··ι混合物）於THF (5毫 升）中之溶液中添加碳酸鉀（〇 〇8克，〇·58毫莫耳），混合 ，於50 C加熱並攪拌18小時。使溶液冷卻且隨之脫氣（連 續抽真空之後添加氮χ3)之後添加pd(pph3)4 (〇 〇9克，
〇· 077毫莫耳）且之後添加嗎福咁（0· 2毫升，2.2毫莫耳）， 溶液於環境溫度下麟1M、時。溶液分離於乙酸乙醋與稀 们之間，有機物以鹽水洗務，乾燥並濃縮。殘留物使用 ，基丙基SPE (5克）純化，先以MeOH且之後以5%Ac()H/Me〇H 办離’產生標題化合物之黃色油，其於放置時於乙謎下結 晶（0· 031 克，22%)。 LC/MS： m/z 486 [MH]+ i同 b) 3-(4-溴丁基）-1 一（苯基曱基）—2-吡咯咬 212 200800217
(10毫升）中之溶液於_78°C下以 烷鐘（2. 8毫升，2. 7毫莫耳，：Π
1 -（苯基甲基）-2-吡咯啶酮（〇· 47克，2· 7毫莫耳）於THF 以5分鐘添加六甲基二矽氮 溶液）。η分鐘後，添加 1,4-二溴丁烷（〇· 32毫升，2· 7毫莫耳），溶液以2小時達 馨到環境溫度且隨之攪拌另外18小時。溶液於乙酸乙酯與水 之間分離且有機物單離、乾燥並濃縮。以二氧化矽（2〇克 ίο SPE)層析，以環己烷及後續DCM且最後乙醚溶離，產生澄 清油’其係為標題化合物與2-(苯基甲基）—2-氮雜螺[4. 4] 壬-1_酮之1:1混合物（〇· 17克）。此者使用於後續步驟， 而不進一步純化。 LC/MS ： m/z 310, 312 [MH]+ ⑩麗照例c :8一氯一卜（5-{5-「（3, 4-二氣I基）甲基"|—2H-四唾 -基丨戊基）-3-戊基-3, 7-二氫-1H-嘌呤—2, 6-二酮
213 200800217 8-乳-3-戍基-7—(2_丙烯+基)_3, 7_n :2’6-二_.18克’〇.61毫莫耳)於卿。 二 液中添加5-{5-[(3,4-二氯笨基）甲基] :酵(？1克’〇.61毫莫耳；依類似實施例35之方式製 田知、二苯膦（〇.361’1.3毫莫耳）及最後二午基偶氮基二 酸酯（0.40克，1.3毫莫耳）。溶液攪拌18小時， 二娜綠16克，0.137毫莫耳），隨之添加嗎福:林 (0.75毫升，8. 3毫莫耳）且溶液於環境溫度下攪拌6小時。 10 溶液置於胺基丙基SPE (5克）上且以Me〇H及之後之 5%Ac0H/Me0H溶離，產生含少量雜質之標題化合物。進一 步層析（二氧化矽SPE，20克），以乙醚溶離’產生標題化 合物之白色固體（0.061克，18%)。 LC/MS: m/z 553 [MH]+
如8-氯-l-(5-{5-[(3,4-二氯苯基）甲基]_2H-四嗤-2-基}戊基）-3-戊基-3, 7-二氫-1H-嗓呤-2, 二酮（對照例C) 般使用3-[5-（4-氯苯基）-1Η-吼11 坐-3-基]-1 一丙醇製備。最 終產物以乙醚洗務，產生標題化合物之乳黃色固體（30%)。 214 200800217 LC/MS: m/z 475 [ΜΗ]
ίο 15 1-甲基-1H-1，2,3-三唑-4-甲酸（18毫克，〇14毫莫耳） 於DMF (0· 5毫升）中之溶液於室溫以CDI (23毫克，〇 毫莫耳）處理1小時。將（1Z) —5 —(3 —丁基—8—氯—2,6〜二酮基 -2, 3, 6, 7-四氫-1H-嘌呤-1-基）-N-羥基戊亞胺基胺（5〇毫 克’ 0.14¾莫耳）於DMS0 ( 0 · 4毫升）中之溶液添加於該混 合物中，之後加熱至loot歷經18小時。反應混合物藉MDAP 純化，產生標題化合物之白色固體（18毫克）。LC/MS: m/z 448 [MH]、RT 2·86 min。使用類似實施例249之方法使用適當之魏酸製備下列 化合物（表20)。表20 實施例 結構 250 名稱 3一丁基氯-一 咪唑 _2-基）_1，2, 4- 4 二唑 - 3-基]丁基卜3,7-二氮5
215 200800217 λ 漂呤-2，6 -二酮 1 iiin 251 7 Η 3-丁基 -8- 氯 -!-(4-{5-[4-(三氟甲 基）-111_13比峻 _5_ 基]-1，2，4_ 4 二唑 _3_基} 丁基）-3, 7-二 氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 19 I 1 η/ζ 501 [ΜΗ] + RT 3.28 min 252 3-丁基-8-氯-l-U-[5-(2-氯 -3-噻吩基）-1，2, 4-呤二唑 -3-基]丁基卜 3,7-二氫-ΙΗ-嘌呤-2, 6-二酮 26 m/z 483 [MH] + RT 3. 59 min 253 7 3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(3-甲 基-5-異哼唑基）-1，2, 4-呤二 唑-3-基]丁基卜3, 7-二氫 -1Η -σ票吟-2，6 -二嗣 25 m/z 448 [MH] + RT 3.21 min 2 54 7Μ 3-丁基-8-氯-卜{4-[5-U-甲 基-1Η-咪唑-4-基）-1，2, 4-4 二唑-3-基]丁基}-3, 7-二氫 -1Η-口票 口令-2, 6-二 Μ 16 m/z 447 [MH] + RT 2.74 min 255 3-丁基-8-氯-卜{4-[5-(1-甲 基-1Η -味嗤-2 -基）-1，2，4 -σ等 二唑-3-基]丁基}-3, 7-二氫 -1Η-σ票吟-2, 6-二酮 9 m/z 447 [MH] ^ RT 2. 9 min 256 3- 丁基 -8- 氯 10 m/z 434 216 200800217 y . -1-{4-[5-(lH-l，2, 4-三唑 -3-基）-1, 2, 4-碍二唑-3_基] 丁基}-3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2, 6-二酮 [ΜΗ] + RT 2.73 lin 257 ο人 y 3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(5-異 13塞吐基）-1，2，4 - 4 二嗤-3 -基]丁基}-3,7-二氫-1H-嘌呤 -2, 6-二酮 17 m/z 450 [ΜΗ] + RT 3.34 min 258 3-丁基-8-氯-1-丨4_[5-(2_呋 喃基）-1，2，4 -σ等二嗤-3-基] 丁基卜3, 7-二氫-1Η-嘌呤 -2, 6-二酮 26 m/z 433 [ΜΗ] + RT 3.27 min 259 入Ν y 3-丁基-8-氯-卜{4-[5 -（5-曱 基- 2-σ塞吩基）-1，2，4-1^二嗤 - 3- 基]丁基} - 3,7 -二氫-1Η-嘌呤-2,6-二酮 29 m/z 463 [MH] + RT 3.61 min 260 又又jya / 3-丁基-8-氯-Μ4-[5_(3-氯 -4-甲基-2-噻吩基）-1，2, 4-噚二唑-3-基]丁基}-3, 7-二 氫-1 Η-σ票吟-2，6-二酮 30 m/z 497 [MH] ^ RT 3.76 min 261 〇i人If人‘ y 3 - 丁基-8-氯 -1- { 4-[ 5-（4-甲 基-1，3-噚唑-5-基）-1，2, 4-哼二唑-3-基]丁基卜3, 7-二 氫-1Η-嗓吟-2, 6-二酮 25 m/z 448 [MH] ^ RT 3.13 min 217 200800217 262 :厂 3- 丁基-8-氯 _l-{4-[5-(3 -異 ^等σ圭基）-1，2，4 _ σ等二嗅-3 -基]丁基卜3,7-二氫-1Η-嘌呤 -2, 6-二酮 23 n/z 434 [ΜΗ] + RT 3.20 [nin 263 y 3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(5-氯 -2-呋喃基）-1，2, 4-噚二唑 -3 -基]丁基}-3，7 -二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 27 m/z 467 [ΜΗ] + RT 3.51 min 264 文 Α，/χν« y 3- 丁基 -8- 氯 -1-(4-{5-[5_(三氟甲基）-2-呋喃基]-1，2, 4-啐二唑-3-基} 丁基）-3,7-二氫-1H-嘌呤 -2，6 -二嗣 27 m/z 501 [MH] + RT 3.61 min 265 〇入if人N / 3-丁基-8-氯-l-{4-[5-(3-甲 基-2-呋喃基）-1，2,4-呤二唑 -3-基]丁基卜 3,7-二氫-1H-σ票呤-2，6 -二酮 27 ra/z 447 [MH] + RT 3.43 min 266 β 3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(1-甲 基-1Η-吡唑-3-基）-1，2, 4-啐 二唑-3-基]丁基卜3, 7-二氫 -1ίί-σ票呤-2, 6-二酮 25 m/z 447 [MH] + RT 3. 02 min 267 7'H 3-丁基-8-氯-l-{4-[5-(1-曱 基-1H-吡唑-4-基）-1，2, 4-口等 二唑-3-基]丁基}-3, 7-二氫 8 m/z 447 [MH] + RT 2.99 218 200800217
-ΙΗ-嗓 σ令-2，6 -二酮 I nin 268 a’ 3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(3-噻 吩基）-1，2, 4-嘮二唑-3-基] 丁基}-3, 7-二氫-1Η-嘌呤 -2, 6-二酮 19 1 e/z 449 [ΜΗ] + RT 3.43 min 269 〇Αγ人 H / 3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(5-甲 基-1Η-吡唑-3-基）-1，2, 4-口等 二°圭-3-基]丁基}-3，7 -二氫 _1 H-嗓呤-2, 6-二酮 26 m/z 447 [ΜΗ] + RT 3. 03 min 270 3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(3-甲 基-2-噻吩基）-1，2, 4-4二唑 -3 -基]丁基丨-3, 7 -二氫-1Η -嘌呤-2, 6-二酮 27 m/z 463 [MH” RT 3.62 min 271 人Η y 3 -丁基-8-氯-1-{4-[5-(1Η-ϋ比洛-2-基）-1，2，4-嘮二嗤 -3-基]丁基丨-3，7 -二氫-ΙΗ-嘌吟-2, 6 -二酮 13 m/z 432 [MH” RT 3.26 min 272 7Ν 3-丁基-8-氯-卜{4-[5-(2-甲 基-3-噻吩基）-1，2, 4-啐二唑 -3 -基]丁基}-3，7 -二氫-ΙΗ-嘌呤-2, 6-二酮 18 m/z 463 [MH] + RT 3. 64 min 273 y 3-丁基-8-氯-1 - {4-[5-(4-甲 基-1，3-噻唑-5-基）-1，2, 4-啐二唑-3-基]丁基}-3, 7-二 24 m/z 464 [MH] + RT 3. 26 219 200800217
氫-1H-嘌吟-2, 6-二酮 I nin 274 7 ^ 3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(1Η-: 咐唑-3-基）-1，2, 4-碍二唑 -3-基]丁基}-3，7-二氫-111-σ票呤-2, 6-二酮 20 I ! n/z 433 [ΜΗ] + RT 3.00 min 275 7w 3-丁基-8-氯-1-丨4-[5_(3-乙 基-5_異噚唑基）-1，2, 4-啐二 唑-3-基]丁基卜3, 7-二氫 - 111-。票吟-2，6 -二明 20 m/z 462 [MH] + RT 3.43 min 276 。, 3- 丁基-8-氯-1 -丨 4- [ 5-(5_ 乙 基-3-異崎唑基）-1，2, 4-嘮二 唑-3-基]丁基卜3, 7-二氫 -111-嗓 °令-2，6 -二嗣 23 m/z 462 [MH] + RT 3.46 min 277 y 3-丁基-8-氯-卜{4-[5-(1, 3-嗔嗤-5-基）-1，2，4-呤二嗤 -3_ 基]丁基}-3，7 -二氮-1Η-嘌呤-2, 6-二酮 20 m/z 450 [MH] + RT 3.13 min 278 〆、〆、 / 3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(1Η-吲嗤-3 -基）-1，2，4 -噚二嗤 -3-基]丁基丨-3，7 -二氫-1Η-嘌呤-2, 6-二酮 24 m/z 483 [MH] + RT 3·50 min 279 y 1 - {4 - [ 5 - (1 -笨并吱喃-2-基）-1，2，4-4 二嗤 _3_基]丁 基丨-3-丁基-8 -氯-3，7 -二氫 6 ra/z 483 [MH] ’ RT 3.72 220 200800217 -1H-嘌呤-2, 6-二酮 nin 280 7 3-丁基-8-氯-：l-{4-[5-(5-曱 基-3-異4唑基）_1，2, 4-呤二 唆-3-基]丁基卜3, 7-二氫 _1Η_σ票吟-2，6_二嗣 13 n/z 448 [ΜΗ] + RT 3.30 min 281 / Μ 3-丁基-8-氯-1-{4-[5-（2-甲 基-1，3-噻唑-4-基）-1，2, 4-哼二唑-3-基]丁基卜3, 7-二 氮_ 1Η -嗓吟-2，6 -二嗣 20 m/z 464 [MH] + RT 3.14 min 282 3-丁基-8-氣-1-{4-[5-(4-甲 基-1，2, 3-噻二唑-5-基）-1，2, 4-啐二唑-3-基]丁 基}-3, 7-二氫-1Η-嘌呤-2, 6- 二酮 14 m/z 465 [MH] + RT 3.40 min 283 ，产 3 - 丁 基 -8- 氯 -1-{4-[5_(1，2，5-σ塞二唾-3-基）-1，2,4-噚二唑-3-基]丁 基}-3, 7-二氫-1Η-嘌呤-2, 6-二酮 24 m/z 451 [MH] + RT 3. 27 min 284 yM” 3 -丁基-8 -氯-1*~{4-[5-(3 -咬 喃基）-1，2，4-σ等二嗤-3-基_ 丁基}-3，7-二氮-1Η- σ票吟 -2, 6-二酮 21 m/z 433 [MH] T RT 3.29 min 221 200800217 285 〇〜人Η / 3-丁基-8-氯-卜{4-[5-(卜甲\ 基-1H-吡唑-5-基）-1，2, 4-口等 二唑-3-基]丁基}-3,7_ 二氫 - 1H-嘌呤-2, 6-二酮 23 I 1 ii/z 447 [ΜΗ] + RT 3.22 ϊΐίπ 286 / 3-丁基-8-氯-卜丨4-[5-(1，3-口塞峻-4-基）-1，2, 4-今二嗤 -3-基]丁基} -3,7 -二氮-1H-嗓吟-2，6 -二酮 20 1 (π/ζ 450 [ΜΗ] + RT 3.06 min 287 ；χ^νΩ y N-(4-{3-[4-(3- 丁基-8-氣 - 2，6 - 二國基 - 2，3，6，7 -四氮 -1H- 嘌呤 -1- 基）丁 基]-1，2, 4-呤二唑-5-基}-3-氯苯基）乙醯胺 23 ffi/z 534 [ΜΗ] + RT 3.44 min 288 y N-(4-{3-[4-(3- 丁基-8-氯 -2，6-二嗣基-2，3，6，7 -四氮 -1H- 嘌呤 -1_ 基）丁 基]-1，2, 4-4 二唑-5-基}苯 基）乙醯胺 16 m/z 500 [ΜΗ] + RT 3.23 min 289 y 3_ 丁基-8-氯-1-{4-[5-(2 -口塞 吩基）-1，2, 4-嘮二唑-3-基] 丁基卜3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2, 6-二酮 27 m/z 449 [MH] + RT 3. 45 min 222 200800217 290 3一 丁基 _8 一氯-1-{4-[5-(1-甲 15 m/z 446 0 Η ^ y 基-1 Η-吡咯-2-基）-1，2, 4-噚 [ΜΗ] + 二嗤-3-基]丁基卜3, 7_二氫 RT 3.45 -1H_嘌呤-2, 6-二酮 min i施例 291 :_H-l-{4-「3-(U—二氟笨基^ — ^‘-碍二 逢5-基"I 丁幕} -3 -乙基—3, 7 —七直—ιη—, g合一2, 6-二酮 β) 8-氯-卜{4-[3-(2, 4-二氟笨基）—！，2,4—畤二唑—5_基] ’ 丁基卜3-乙基-3, 7-二氳-1Η-噪呤-2, 6-二酮
F
5-(8-氣-3-乙基-2, 6-二酮基—2, 3, 6, 7-四氫-1Η-嘌呤 -卜基）戊酸（0· 05克，〇· 16毫莫耳）於MS〇 (1毫升）中之 溶液以CDI (0.029克，〇·18毫莫耳）處理且混合物於室溫 !5攪拌時。之後，混合物以2,4—二氟苯胺肟（〇.〇3克， 0· 18毫莫耳）處理且隨之加熱至12〇t歷經3〇分鐘。使用 肋AP自粗製混合物純化該產物。使用氮流蒸發含產物之溶 離知，形成之無色膠於乙_中濕磨且乾燥產生標題化合物 之白色固體（50毫克，70%)。 2〇 LC/MS:m/z 451 [MH] +，RT 2.23min。 223 200800217 b) 5-(8-氯-3-乙基-2, 6一二 -1 -基）戊酸 酮基-2, 3, 6, 7-四氫—IΗ〜嗓呤
5 (8氯3乙基-2, 6-二酮基—2, 3, 6, 7一四氮—ιΗ〜嘌 +基）戊酸乙醋（2·3克，6·7毫莫耳）於甲醇（75毫升）中 ίο之/合液以水（3耄升）及氫氧化鋰（〇481克，2〇1毫莫耳） 處理且混合物於4(TC攪拌17小時。將混合物蒸乾且殘留 物以50耄升乙酸乙酯及5〇毫升水處理。分離兩相且水相 使用2Μ鹽酸水溶液調至ρη5。濾出沉澱產物且乾燥產生 5-(8-氣-3 -乙基-2, 6-二酮基-2, 3, 6, 7-四氫-1Η-嗓呤-1- I5 基）戊酸之白色固體（1.99克，95%)。 LC/MS: m/z 451 [ΜΗΓ，RT 2.34min。 c) 5-(8 -氣 -3-乙基-2，6-二嗣基-2，3，6，7 -四氫-1H-17票吟 -1-基）戊酸乙酯
8-氯-7-(2-丙稀-1-基）-3-乙基-3，7-二氫-1H- σ票吟 224 200800217 -2,6-二酮（3克，11· 8毫莫耳）於DMF (4〇毫升）中之溶液 以碳酸鉀（1·9克，14·1毫莫耳）及5_溴戊酸乙酯（2.24毫 升，14· 1毫莫耳）處理，混合物於7〇。〇在氮氛圍中加熱5 小時且隨後冷卻。混合物藉著重複施加真空且之後回填氮 5氣而脫氣，之後以四（三苯膦）Ιε(〇)(ΐ·36克，1·1毫莫耳） 及嗎福啉（10· 3毫升，118毫莫耳）處理。混合物於氮氛圍 中攪拌4小時且隨之蒸乾。殘留物分溶於1〇〇毫升乙酸乙 酯與100毫升水之間。水相再以1〇〇毫升乙酸乙酯萃取且 結合之有機物以硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。殘留物於二乙 !〇醚中濕磨，過濾並乾燥，產生5-(8-氯—3-乙基-2,6—二酮 基-2, 3, 6, 7-四氫-1Η-嘌呤〜丨—基）戊酸乙酯化合物之白色 固體（2. 3 克，57%)。 LC/MS : m/z 343 [MH] +，RT 2· 73min。 藉類似實施例291之方法製備下列化合物（表21)。 15 表21
實施例 結構 292 Q — 8-氣-1-{4-[3-(2~ 基）-1，2, 4- 4 二唑-5- *——— 基}-3_ 乙基—3，7一 氣-1 前驅物 產 量 (亳克）
LC/MS 笨 -（8-氣-3-乙基 -2, 6-二酮基 2, 3, 6, 7-四氫 -1H-嘌呤-1-基） 戊酸 33 m/z 449 [ΜΗ] + RT 3.27 min 225 200800217
226 200800217
227 200800217
200800217
使用類似實施例127之方法使用適當之酸製備下列 (表 22)。 表22 實施 例 結構 名稱 產 量 (毫克） LC/MS 303 8- 氯-3-戊基-1-{4-[5-(4-口比咬基）-1，2，4 -崎二嗤- 3 -基]丁基}-3，7 -二氫-111-°票 呤-2, 6-二酮 8. 0 πι/ζ 458 [ΜΗ] + RT 3. 25 min 304 〜yy^_a 0anan 8- 氯-l-{4~~[5-(3-氟苯 基）-1，2，4 -σ等二嗤-3 -基]丁 基}-3 -戊基-3,7 -二氫-1Η-嘌呤-2, 6-二酮 9.1 m/z 475 [ΜΗ] + RT 3. 73 min 229 200800217 305 入 N 3-氯-1-U-[5-(4-氟苯: 基）-1，2,4-4 二唑-3-基]丁 基}-3~~ 戊基-3，7 -二氫-1H-σ票吟-2，6 -二酮 16. 1 I 1 β/ζ 475 [ΜΗ] + RT 3. 69 min 306 ο^Ν 入 w 8-氯 _1-{4-[5-（2-甲基苯 基）-1，2, 4-噚二唑-3-基]丁 基}-3 -戊基 _3，7 -二氮-1Η-嘌呤-2, 6-二酮 22. 9 1 m/z 471 [ΜΗ] + RT 3. 82 min 307 k、/、/ 8-氣-1-{4-[5-（3-甲基苯 基）-1，2, 4-4 二唑-3-基]丁 基}_3~~ 戊基-3，7 - 二氫-ΙΗ-嗓呤-2，6 -二酮 18. 0 ei/z 471 [MH] + RT 3. 8 min 308 ^〇UYV ，身。 8-氯-1-{4-[5-(4-甲基苯 基）-1，2，4_崎二唾-3-基]丁 基丨-3 -戊基- 3,7-二氫-1Η-嗓吟-2, 6 -二酮 25. 0 m/z 471 [MH] + RT 3. 80 min 309 入人1? 、/\、/ 8-氯 _1-{4-[5-(4-氯苯 基）-1，2，4 -σ寻二嗤-3-基]丁 基卜3-戊基-3, 7-二氫-1Η-嘌呤-2, 6-二酮 16. 6 m/z 491 [MH] + RT 3. 89 min 310 七)Λ!'，〜 1、，'— / 8-氯-1-{4-[5-(3-氯苯 基）-1，2,4-呤二唑-3-基]丁 12. 8 m/z 491 [MH] ^ 230 200800217
基}-3-戊基-3,7-二氫-1H-嗓σ令-2，6 -二酮 ϊ Π 3. 91 nin 311 1 Η 人八，、’丫 8-氯-1-(4-{5-[3-（甲氧基）: 苯基]-1，2,4-噚二唑-3-基} 丁基）-3-戊基-3, 7-二氫 -1H-嘌呤-2, 6-二酮 23. 0 ϊ ώ/ζ 487 [ΜΗ] + RT 3. 71 min 312 人〆 8-氯-1-(4-{5-[4-(甲氧基） 苯基]-1，2,4-噚二唑-3-基} 丁基）-3-戊基-3, 7-二氫 -1H-嘌吟-2, 6-二酮 15. 8 m/z 487 [MH] + RT 3· 67 min 313 8-氯-3-戊基-l-{4-[5-(苯 基甲基）-1，2, 4- 4 二唑-3-基]丁基}-3，7 -二氫-1H-嗓 吟- 2，6 -二嗣 21. 0 ra/z 471 [MH] + RT 3. 55 min 314 ί f 〇^Jta 8 - 氣 -3- 戍 基 -1-(4-{5-[(2,4,6-三氟苯 基）曱基]-1,2,4-噚二唑-3-基} 丁基）-3, 7-二氫-1H-嘌 呤-2, 6-二酮 29. 3 m/z 525 [MH] + RT 3. 62 min 315 (Kw^Va 於H入N 1\产、/ 8_ 氯-3-戊基-1-{4-[5-(3- 口比σ定基）-1，2，4 -噚二嗤-3 - 基]丁基卜3, 7-二氫-1Η-嘌 呤-2, 6-二酮 8. 2 m/z 458 [MH] + RT 3. 23 min 231 200800217 使用類似實施例19之方法使用適當之四唆及甲磺酸 3-[3-烷基〜8一氯—2, 6—二酮基—7一（2一丙烯一卜基）-2, 3, 6, 7-四氫-1H-嘌呤—卜基]丙酯製備下列化合物（表23)。採用 MDAP依正常相層析進一步純化不夠純之化合物。 表2 3
232 200800217 -2，6 -二嗣 319 j / 3-丁基-8-氯-l-(3-{5-[(2-氟苯基）甲基]-1H-四唑-1-基}丙基）-3, 7-二氫-1H-嘌 吟-2，6 -二酮 13. 7 I ] n/z 461 [ΜΗ] + RT 3. 07 min 320 ^ X / 3-丁基-8-氯-1-(3-{5-[(3-氟苯基）甲基]-1H-四唑-1-基}丙基）-3, 7_二氫-1H-嘌 呤-2, 6-二酮 15. 0 m/z 461 [ΜΗ] + RT 3. 10 min 321 I ύ 〜XXH 3- 丁基-8-氯-1-(3-{5-[(4-氟苯基）曱基]-1H-四唑-卜 基}丙基）-3, 7-二氫-1H-嘌 呤_2, 6-二酮 17. 7 m/z 461 [MH] + RT 3. 10 min 322 Cl J / 3-丁基-8-氣-l-(3-{5-[(2-氯苯基）甲基] -1Η-四唑-l·-基}丙基）-3,7-二氫-1H-嘌 呤-2, 6-二酮 8. 4 m/z 477 [ME] + RT 3. 17 min 323 \ I y 3 -丁基 _8 -氣-1-(3 -{5 -[(3-氯苯基）曱基]-1H-西唑-l·-基}丙基）-3,7 -二氫-1H -嗓 呤-2, 6-二酮 16. 4 m/z 477 [MH] + RT 3. 23 min 233 200800217 324 / 3-丁基-8-氯-l-(3-{5-[(4-： 氣苯基）甲基]-1H-四唑-1-基}丙基）-3，7_二氫- ΙΗ-嗓 吟-2，6-二嗣 17. 0 I ] η/ζ 477 [ΜΗ] + RT 3. 24 min 325 fY A〜A-/ 3-丁基-8-氯-l-(3-{5-[(2-曱基苯基）甲基]-1H-四唑 - 1-基}丙基）_3，7 -二氫-1H-嘌吟-2, 6 -二酮 15. 1 1 ίϊΐ/ζ 457 [ΜΗ] + RT 3. 15 min 326 / 3-丁基-8-氯-l-(3-{5-[(3-甲基苯基）甲基]-1H-四唑 -l-基}丙基）-3, 7-二氫-1H-σ票吟-2，6 -二酮 18. 6 m/z 457 [ΜΗ] + RT 3. 18 min 327 X / 3-丁基-8-氯-1-(3-(5-[(4-甲基笨基）甲基]-1Η-四唑 -1-基}丙基）-3，7 -二氮-1Η-嘌吟-2, 6-二酮 16. 3 m/z 457 [ΜΗ] + RT 3. 19 min 328 瓦D Nvi 〇WCt / 3 - 丁 基 -8 - 氯 -1-[3-(5-{[3-（三氟甲基） 苯基]曱基}-1Η-四唑-卜基） 丙基]-3, 7-二氫-1Η-嘌呤 -2, 6-二酮 17. 7 m/z 511 [MH] + RT 3. 31 min 329 i i〇Niv^ 3- 丁基 -8- 氯 -1-[3-(5-{[4-(三氟甲基） 苯基]甲基}-1Η-四唑-1-基） 21.6 m/z 511 [MH]" RT 3. 33 234 200800217 丙基]-3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2，6 -二嗣 I nin 330 y 3- 丁 基 氯 -1-[3_(5-{[2-(甲氧基）苯 基]甲基}-1Η-四唑-：l-基）丙 基]-3, 7-二氫-1H-嘌呤 - 2，6 -二姻 16.3 I ι/ζ 473 [ΜΗ] + RT 3. 10 min 331 vl QKltCi / 3- 丁基 -8- 氯 -1-[3-（5-{[4-(甲氧基）苯 基]甲基MH-®唑-卜基）丙 基]-3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2, 6-二酮 20. 8 m/z 473 [MH] + RT 3. 05 min 332 (X o }、衫八〆〜II入V-N vi 〇Ctf y 3- 丁基-8-氯-卜{3-[5-(2- 口塞吩基曱基）-111-四°坐-1-基]丙基卜3, 7-二氫-1H_嘌 吟-2，6 -二嗣 11. 8 m/z 448 [MH] + RT 3. 02 min 333 ςζ 〇 c,C〇^)：Vc« 3 - 丁 基 -8 - 氯 -1-(3-{5-[(2，6 -二氯苯基） 甲基]-1H-四唑-1-基}丙 基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2, 6-二酮 12. 4 m/z 512 [MH] + RT 3. 27 min 334 名 。 __^_ 8- 氯 -3- 丙 基 -1-[3-(5-{[4-(三氟甲基） 苯基]甲基丨-2H-四唑-2-基） 15. 5 m/z 497 [MH] + RT 3. 38 235 200800217 丙基]-3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2, 6-二酮 nin 335 σΐ i 3 -氯-1 - (3 -丨5 - [ (2 -氯苯基） 甲基]-1H-四唑-1-基}丙 基）-3-丙基-3，7 -二氫-ΙΗ-嗓呤-2, 6-二酮 1.6 ή/ζ 463 [MH] + RT 3. 00 min 336 Cl 6. ί 亡广加， 8 -氯-1-(3- {5-[(3 -氯苯基） 甲基]-1H-西唑-1-基}丙 基）-3 -丙基-3，7 -二氮-111 -嘌呤-2, 6-二酮 7. 1 oi/z 463 [MH] + RT 3. 06 min 337 ^ 。 N O 八N W 8-氯-1-(3-{5-[(2-甲基苯 基）甲基]-1H-四唑-l-基}丙 基）-3-丙基-3,7 -二氮-1H-嘌吟-2，6 -二酮 7· 2 m/z 443 [MH] + RT 2. 97 min 338 。 rJ 8-氯-l-(3-{5-[(3-甲基苯 基）甲基]-1H-四唑-l-基}丙 基）-3-丙基-3, 7-二氫-1H-σ票吟-2，6 -二酮 5. 7 m/z 443 [MH] 4 RT 3. 01 min 339 Xk 〇 ?n\vcl 8-氯-1-(3-{5-[(4-甲基苯 基）甲基]-1Η-四唑-l-基}丙 基）-3-丙基-3, 7-二氫-1Η-嗓σ令-2, 6 -二酮 5. 5 m/z 443 [MH] + RT 3. 01 min 236 200800217
340 Οχ χ 3- 氯 -3- 丙 基！ -l-[3-(5-{[3_(三敗甲基） 苯基]甲基}-1Η-四唑-1-基） 丙基]_3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2, 6-二酮 3. 3 I ] π/ζ 497 [ΜΗ] + RT 3. 16 tnin 341 V 8-氯-1-(3-{5-[(2-甲基苯 基）甲基]-2H-四唑-2-基}丙 基）·~3-丙基- 3,7 -二氮-1H-嘌呤-2，6 -二酮 24· 1 m/z 443 [ΜΗ] + RT 3· 20 min 342 1 V 8-氯-1-(3-{5-[(2-氟苯基） 曱基]-1Η-四唑-1-基}丙 基）-3-丙基-3，7-二氮-lH-嘌呤-2,6-二酮 1. 3 m/z 447 [ΜΗ] + RT 2. 89 min ► 343 〇 i〇^· rJ 8-氯-3-丙基-1~{3-[5-(2- 口塞吩基甲基）-1Η-四嗤-1-基]丙基}-3，7-二氫- ΙΗ-嗓 呤-2, 6-二酮 5. 2 m/z 435 [ΜΗ] + RT 2. 83 min 344 1 C〇MI：^ fJ 8-氯-1-[3-（5-U4-(曱氧 基）苯基]甲基} - 1ϋ-四嗤-1-基）丙基]-3 -丙基-3，7 -二氫 -1H-嘌呤-2, 6-二酮 1.2 m/z 459 [MH] f RT 2. 87 min 237 200800217
238 200800217
350 ^ y . 3-丁基 -8- 氯 -l-(3-{5-[(3,4，5-三氟苯 基）甲基]-2H-四唑-2-基}丙 基）-3,7-二氫-1H-嘌呤 -2, 6-二酮 19. 4 n/z 497 [ΜΗ] + RT 3· 45 min 351 / 3- 丁 基 -8- 氯 -1-{3-[5-({3-[(三敦甲基） 氧基]苯基}甲基）-2H-四唑 _2_基]丙基}-3，7_二氮-ΙΗ-嘌呤-2, 6-二酮 27. 2 m/z 527 [ΜΗ] + RT 3· 55 min 352 r 〆 3-丁基-8-氯-l-[3-(5-{[3-氟-5-(三氟曱基）苯基]甲 基}-2H-四唑-2-基）丙 基]-3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2, 6-二酮 19. 8 m/z 529 [ΜΗ] + RT 3· 56 min 353 :炉】〜參《 1-[3-(5-{[2,4-雙（三氟甲 基）苯基]甲基丨-2H-四唑-2-基）丙基]-3 - 丁基-8 -氯 -3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二 酮 36. 6 m/z 579 [ΜΗ] + RT 3. 72 min 354 Ί / F ，， 1-[3-(5-{[2, 5-雙（三氟甲 基）苯基]甲基}-2H-四唑-2-基）丙基]-3- 丁基-8-氯 -3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二 50. 3 m/z 579 [ΜΗ] + RT 3. 65 rain 239 200800217
240 200800217
359 3-氯-l_[3-(5-{[4-氟: -2-(三氟甲基）苯基]曱 基}-2H-四唑-2-基）丙 基]-3-丙基 _3，7 -二氮-1H-嘌呤-2, 6-二酮 32. 0 I ] η/ζ 515 [ΜΗΓ RT 3. 37 tnin 360 f / y 3-丁基-8-氣-l-[3-(5-丨[4-敗-2-(三氟曱基）苯基]甲 基}-2H-四嗤-2-基）丙 基]-3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2, 6-二酮 30. 3 m/z 529 [ΜΗ] + RT 3. 53 min 361 F vl, r1 F 1-[3-（5-{[3, 5-雙（三氟甲 基）苯基]甲基}-2H-四唑-2-基）丙基]氣-3-丙基 -3，7 -二氮-ΙΗ-嗓 σ令 _2，6 -二 酮 22. 9 m/z 565 [ΜΗ] + RT 3. 54 min 362 如:o!xh fX/ / 8 - 氯 -3- 丙 基 -1-{3-[5-({4-[(三氟甲基） 氧基]苯基}甲基）_2Η-四唑 -2-基]丙基卜3, 7-二氫-ΙΗ-嘌呤-2, 6-二酮 21. 6 m/z 513 [MH] + RT 3. 42 min 363 8-氯-1-(3-{5-[(2-氯-6-氟 苯基）甲基]-2 Η-四嗤-2-基] 丙基）-3-丙基_3,7~二氫 -1Η -σ票吟-2，6 -二酮 12. 4 m/z 481 [MH]' RT 3. 20 min 241 200800217
242 200800217
243 200800217 -1Η-嘌呤-2, 6-二酮 I n in 373 Q ψ^~~,ψ f F 1-氯-1-[3-(5-{[3-氟. _5-(三氟^甲基）苯基]甲 基}-2H-四唑-2-基）丙 基]-3-丙基- 3,7 -二氮-1H-嘌呤-2，6 -二酮 17. 6 I 1 m/z 515 [ΜΗ] + RT 3· 23 min 374 Q 一Λν. 47 v ψ 1-[3-(5-{[2,4-雙（三氟甲 基）苯基]甲基卜2H-四唑-2-基）丙基]-8-氯-3-丙基 -3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二 酮 21. 0 m/z 565 [ΜΗ] + RT 3. 40 min 375 X V F 1-[3-(5-{[2, 5-雙（三氟甲 基）苯基]甲基卜2H-四唑-2-基）丙基]-8-氯-3-丙基 -3，7-二氮-1H -嗓吟-2，6 -二 酮 9· 7 m/z 565 [MH] + RT 3. 50 min 376 Ο ；ιν ψ ^ 1-[3-(5-{[3,5-雙（三敗甲 基）苯基]曱基}-2H-四唑-2-基）丙基]_ 3 - 丁基-8 -氯 -3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二 酮 28. 1 m/z 579 [MH] + RT 3. 68 min 377 \Ρ y 3- 丁 基 -8- 氯 -l-{3-[5-U4-[(三氟甲基） 氧基]苯基}甲基）-2H-四唑 32. 1 m/z 527 [MH] + RT 3. 57 244 200800217
_2-基]丙基}-3，7 -二氫-1H-漂呤-2, 6-二酮 r nin 378 F ^ 〆◎ 8 -氯-1-(3- {5- [(4-氟苯基） 甲基]-2H-四唑-2-基}丙 基）-3-[2-（甲氧基）乙 基]-3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2, 6-二酮 15. 0 n/z 463 [ΜΗ] + RT 2. 89 min 379 f 〆 8-氯_3 -[2_(乙氧基）乙 基]-1-(3-{5-[(4-氟苯基） 甲基]-2H-四唑-2-基}丙 基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2, 6-二酮 12. 6 m/z 477 [ΜΗ] + RT 3. 03 min 380 〇^A^~a 8 -氯-1-(3-{5-[(4_ 1 苯基） 曱基]-2H-四唑-2-基}丙 基 ）-3 _ (3，3, 3 -三氟^丙 基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2，6 -二鋼 17. 8 m/z 501 [MH] + RT 3. 21 min 381 X 8-氯-3 -[2-(甲氧基）乙 基]-l-[3-(5-{[2-(三氟甲 基）苯基]曱基}-2H -四〇坐-2-基）丙基]-3, 7-二氫-1H-嘌 呤-2, 6-二酮 14. 2 m/z 513 [MH] + RT 3. 10 min 382 8-氯-3-[2…（乙氧基）乙 基]-1_[3-(5-{[2-(三氟甲 20. 8 m/z 527 [MH] T 245 200800217
246 200800217
247 200800217 -2, 6-二酮 392 F / 3-氯-l-(3-{5-[(3,4-二氟 苯基）甲基]-2H-四唑-2-基} 丙基）-3-[2-(甲氧基）乙 基]-3,7-二氫_1H-嗓σ令 - 2，6 -二嗣 14. 5 η/ζ 481 [ΜΗ] + RT 2. 97 min 393 0 〇 人j*!，” r / Ύ 8-氯-1-(3-{5-[(3,4-二氟 苯基）甲基]-2Η-四唑-2-基} 丙基）_3-[2-(乙氧基）乙 基]-3, 7-二氫-1Η-嘌呤 -2, 6-二酮 7. 2 m/z 495 [ΜΗ” RT 3. 06 min 394 N、yM F〜0、一。人N义^~α f F-J^ r vf 8- 氯-1-(3-{5-[(3,4-二氟 苯基）甲基]-2Η-四唑-2-基} 丙基）-3-(3，3，3-三氟丙 基）-3, 7-二氫-1Η-嘌呤 -2, 6-二酮 27. 8 m/z 519 [ΜΗ] + RT 3. 27 min 395 ' p F ， 8-氯-1-(3-{5-[(2，5-二氟 苯基）甲基]-2Η-四唑-2-基} 丙基）-3-[2-(曱氧基）乙 基]-3,7-二氫-1Η-嘌呤 -2，6 -二嗣 17. 1 m/z 481 [MH] + RT 2. 89 min 396 〇 ψ ’㈣人r\^4 f ^ 8-氯-1-(3-{5-[(2，5-二氟 苯基）曱基]~~2Η_四嗤-2 -基丨‘ 丙基）-3_[2-(乙氧基）乙 13. 5 m/z 495 [MH] ^ RT 3. 65 248 200800217 基]-3, 7-二氫-1Η-嘌呤 -2，6-二嗣 nin 397 3-氯_3 -[2-(乙氣基）乙 基]-1-[3-(5-{[3-（三氟甲 基）苯基]甲基卜2Η-四唑-2-基）丙基]-3, 7-二氫-1Η-嘌 呤-2, 6-二酮 14. 6 [ii/z 527 [ΜΗ] + RT 3. 26 min 398 F 8-氯-3-(4, 4, 4-三氟丁 基）-1-[3-(5-{[4-(三氟曱 基）苯基]曱基丨-2Η-四唑-2-基）丙基]-3，7_ 二氫-1Η-^ 吟-2, 6-二酮 12. 1 m/z 565 [MH] + RT 3. 51 min 399 αΡ γ F 8-氯-3-[2-(甲氧基）乙 基]-1-[3-(5-{[4-（三氟甲 基）苯基]甲基丨-2H-四唑-2-基）丙基]-3, 7-二氫-1H-嘌 呤-2, 6-二酮 17. 3 m/z 513 [MH] + RT 3. 17 min 400 V 、—0 8-氯-3-[2-(乙氧基）乙 基]-1-[3-（5-{[4-(三氟甲 基）苯基]甲基} -2H-四唑-2-基）丙基]-3,7-二氫-1H-嘌 呤-2, 6-二酮 15. 2 * m/z 527 [MH] + RT 3. 30 min 401 8 -氯-3 - ( 4, 4, 4 -三氟丁 基）-1-[3-(5-{[2-(三氟甲 5. 8 m/z 565 [MH] + 249 200800217
250 200800217 406 F Η11，〜丨 ❹勺入N 8-氣_3-[2-(乙氧基）乙 基]-1-(3〜丨5-[(2-氟苯基） 甲基]-2H-四唑—2一基}丙 基）_3, 7〜二氫-1H—嘌呤 _2, 6-二 _ 8· 2 , m/z 477 [ΜΗ] + RT 2. 85 min 407 1 ι4 8-氯-1-(3〜丨5~[(2-氟苯基） 甲基]-2H-四唑—2-基}丙 基）—3 —(3, 3, 3-三氟丙 基）3,7 _氫—iH-嗓呤 -2, 6_二 _ 32. 7 m/z 501 [ΜΗ] + RT 3·25 min ---- — 實施例408 : 3-丁基-8-氮-1-
也基]丙基}-3, 7-二氤-ΙΗ-嘌啥n
曱磺酸3-[3-丁基-8-氯-2,6—二酮基_7_(2—丙烯—卜 基）-2,3,6’7-四氫_1H—嘌呤4〜基]丙酯（〇〇8克，毫 1〇莫耳）於_+(5毫升）中之溶液以碳酸鉀（0.08克，0.6毫 ^耳）及卜千基六氫°比4(0.04克，0.23毫莫耳）處理，於 DCM ^^小蚪。將混合物冷卻，蒸乾且分溶於10毫升 τηρ 了/〇>毛升水之間。將有機相蒸乾，殘留物溶解於無水 。溶液藉重複施加真空於反應混合物且之 251 200800217 後回填氮氣而謹慎地脫氣， (〇·_克，0.009毫莫耳）及嗎 四苯膦）=) 耳）處理，混合，物於氮氛圍中擾二2 . 〇毫升’ 2. 3毫莫 留物溶於5毫升曱醇中，^力。蒸發混合物’殘 M 添加於2克胺基丙基SPE柱Ε， A之以甲_域’產物㈣3%乙酸之甲醇溶液溶離。收 集含產物之轉份並蒸乾。產物藉快速層析制DCM/2%乙 酸^ DCM/20%MeOH/2%乙酸之梯度溶離，最終產物自U4_ 一喝烧冷凍乾煉，產生標題化合物之白色固體（〇 · 〇21克， 24%) 。 · 10 LC/MS : m/z 459 [MH] +，RT 2. 37 min。 藉適當之前述一般方法製備下列化合物（表24)。 表24 實施例 結構 名稱 LC/MS 409 〇 〇 會〜 8-氣-3-戊基-1_{3-[1-(苯基甲 基）-1Η-咪唑-4-基]丙基卜3, 7-二 氫-1H-嗓吟-2, 6-二酮 m/z 455 [ΜΗ]' RT 2. 61 min ----- 410 Ό / 3-丁基-8-氯-1- {3-[5-（苯基甲 基）~1H-1，2，4-三 11 坐-1-基]丙 基卜3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 m/z 442 [ΜΗ] ^ RT 2. 94 _______ 一—'— 252 200800217
253 200800217
254 200800217
I nin 419 I 1 卜氯-l-{4-[3-(5_ 氯-2- ϋ塞吩 i 基）_1，2，4 -°等二°坐-5-基]丁基}-3- -戍基-3, 7-二氫-1Η-嘌呤-2, 6-二酮 n/z 497 [ΜΗ] + RT 3. 88 min 420 CkCr-/泰 8-氯-3-戊基-1-[3-(3-苯基 -1，2, 4-噚二唑-5-基）丙基]-3, 7-二氫-1Η-嘌呤-2, 6-二酮 m/z 443 [MH] + RT 3. 51 min 421 8-氯-1-{4-[3_(3，4-二氯苯 基）-1，2, 4-呤二唑-5-基]丁基卜3-戊基_3，7 -二氮-1Η - °票σ令-2，6 -二嗣 m/z 525 [MH] + RT 4. 12 min 422 4龙來〜人||\ ΑΛ^" 8 -氯-3 -戊基-1-丨4-[3-(°比σ定-3 -基 甲基）-1，2, 4-哼二唑-5-基]丁 基} - 3，7 -二氫-1Η -嗓吟-2，6 -二酮 m/z 472 [MH] + RT 2. 90 255 200800217
256 200800217
I nin 427 。扑 丨-氯-1 -{3-[3-(苯基甲基）-1，2，4-1 哼二唑-5-基]丙基}-3, 7-二氫-ΙΗ-嘌吟-2，6 -二酮 m/z 387 [ΜΗ] + RT 2. 63 min 428 # V" ΛΛγ^ ryJ ° i H 8-氯-1-{3-[5-(苯基曱基）-1，2,4-呤二唑-3-基]丙基卜3, 7-二氫-ΙΗ-嘌呤-2, 6-二酮 m/z 387 [ΜΗ] + RT 2. 65 min 429 九〜八fVV。 、/ 8-氯-3-戊基-：1-{4-[5-(1Η-四唑 - 5 -基）-1，2，4 - σ等二哇-3 -基]丁 基} - 3，7 -二氮-1Η -。票 σ令-2，6 -二酮 m/z 449 [MH] + RT 4. 03 min 43 0 3- 丁基-8-氯-1-{3_[5-（苯基曱 基）-1Η -四〇圭-1 -基]丙基} - 3，7 -二 m/z 443 257 200800217
α / 氫-1Η - °票吟-2，6 -二酮 1 [ΜΗ] + RT 3. 11 min 431 、/ 8-氯-1-{4-[5-(2-羥基苯; 基）-1，2，4 -13等二唆-3 -基]丁基} - 3 -戍基_3，7 -二氫-1Η_σ票吟-2，6 -二酮 m/z 473 [ΜΗ] + RT 3. 84 min 432 夂〜'八ι、α 微 *y人!^Ν’ 8-氯-1-{4-[5-(3-氯-4-經基苯 基）-1，2, 4-畤二唑-3-基]丁基}-3-戍基 _3，7 -二氬-111_17票 σ令-2，6 -二酮 m/z 507 [MH] + RT 3. 74 min 433 、，一 f^jVa '、〆· 8-氯-1_{4-[5-(5-氯 ϋ比唆-2-基）-l，2，4-σ号二σ坐-3-基]丁基丨-3-丙基_ 3，7 -二氮-1Η -σ票吟-2，6 -二酮 m/z 464 [MH] i RT 3. 30 min 434 [〜YSrL. Ο 8-氯-1-{4-[5-(2,4-二氟苯 基）-1，2，4-11等二0圭-3-基]丁基}-3- m/z 465 258 200800217
丙基-3, 7-二氫-1 Η-嘌呤-2, 6-二酮 1 [ΜΗ] + RT 3. 48 min 435 % y 3- 丁基-8-氯-1 -[4-(5_ 苯基 \ -1，2, 4_ 嘮二唑-3-基）丁基]-3, 7-二氮-1Η -嗓吟-2，6 -二嗣 m/z 443 [ΜΗ] ^ RT 3. 49 min 436 y 3- 丁基-8-氯-1-(4-{5-[2_ 敦 -4-(三氣甲基）苯基]-1，2，4-ϋ等二 嗤-3 -基} 丁基）-3，7 -二氮-1Η - °票吟 -2, 6-二酮 m/z 529 [ΜΗ] + RT 3· 71 min 437 一〜:办卜 1 / 3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(4-氯-2-氟 苯基）-1，2, 4- 4 二唑-3-基]丁 基} -3，7 -二氫-1Η -嗓吟-2，6 -二酮 m/z 495 [MH] ^ RT 3. 64 Min 438 3 - 丁基-8-氯-1-丨 4-[ 5- (2，4 -二氟 苯基）-1，2, 4- 4 二唑-3-基]丁 m/z 479 259 200800217
J / 基}-3，7 -二氫-1H -ϋ票吟-2，6 -二酮 ( [ΜΗ” Π 3. 49 «in 439 / 3 - 丁基-8-氣-1-{4-[5-(2，3 -二氟 j 苯基）-1，2, 4- 4 二唑-3-基]丁 基}-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 Ϊίΐ/Ζ 479 [ΜΗ] + RT 3. 53 min 440 ? 3-丁基-8-氯-卜丨4-[5-(2-氟-4-甲 基苯基）-1，2, 4-4二唑-3-基]丁 基}-3，7 -二氮 _1Η-σ票吟-2，6 -二嗣 m/z 475 [ΜΗ] + RT 3, 51 min 441 / 3 - 丁基-8-氯-1-{4-[5-(2，5 -二氟 苯基）-1，2, 4- 4 二唑-3-基]丁 基}-3, 7-二氫-1Η-嘌呤-2, 6-二酮 oi/z 479 [ΜΗ] + RT 3, 50 min 442 3 - 丁基-8 -氯-1 - {4 - [ 5 - (3，5 -二氯 苯基）-2Η-四唑-2-基]丁基卜3, 7- m/z 511 260 200800217
二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 ] [MH] + RT 3. 92 win 443 4 y 3-丁基-8-氯-l-{4-[5-(6-甲基吡 i 啶-2-基）-1，2, 4-噚二唑-3-基]丁 基}-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 m/z 458 [ΜΗ] + RT 3. 12 min 444 3- 丁基-8-氯-l-(4-[5-[2-氟 _5-（甲氧基）苯基]-1，2,4-噚二唑 -3-基} 丁基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2, 6-二酮 m/z 491 [MH” RT 3. 51 min 445 〇:xf’取 / 3- 丁基-8 -氯-l-U-[2,4-二酮基 -5-(苯基甲基）-1，3-噻唑烷-3-基] 丁基}-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二 酮 m/z 504 [MH] + RT 3. 36 rain 261 200800217
446 Q。 1 J 3 - 丁基-8-氣-1_[4-(3, 5 -二酮基 1 -卜苯基-1，2, 4-噻唑烷-4-基）丁 < 基]-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 β/ζ 474 [ΜΗ] + RT 2. 91 min 447 _ 3- 丁基-8-氯-l-{4-[5-(6-酮基 -1，6-二氫吡啶-2-基）-1，2, 4-碍二 唑-3-基]丁基}-3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2, 6-二酮 m/z 460 [ΜΗ] + RT 2. 86 min 448 艾夏 ， 九“ 、〆、 3-丁基-8-氯- l-U- [ 5-(6-氟吡啶 -2-基）-1，2, 4-噚二唑-3-基]丁 基}-3，7 -二氫-1H -嗓吟-2，6_二酮 m/z 462 [MH] + RT 3. 23 in 44 9 5^人〜):¾^ 3 -丁基-8-氯- l- {4_[5-(3 -氯-2-氣 苯基）-1，2, 4- 4 二唑-3-基]丁 基} - 3，7 -二氮-1Η -嗓吟-2，6 -二綱 m/z 495 [MH] + RT 3.69 min 262 200800217
263 200800217
454 、、产' 3- 丁基-8-氯-卜{4-[5-(1 Η-吲哚！ -6-基）-1，2, 4-嘮二唑-3-基]丁 < 基}-3，7 -二氫-1Η-σ票吟-2，6 -二酮 . n/z 482 [ΜΗ] + RT 3. 55 min 455 3-丁基-8-氯-1 - {4-[5-(2-甲基苯 基）-1，2，4- σ号二 °坐-3-基]丁 基}-3，7-二氫-1Η-σ票吟-2，6 -二酮 m/z 457 [ΜΗ] + RT 3. 67 min 456 —又 (ν'、 3- 丁基-8-氯-卜（4-{5-[4-(甲氧 基）苯基]-1，2, 4-崎二唑-3-基} 丁 基）-3，7 -二氫-1Η -σ票吟-2，6 -二酮 m/z 473 [ΜΗ] + RT 3. 51 min 457 f_普认， 3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(4-氟苯 基）-1，2，4 - σ寻二 ϋ坐-3 -基]丁 基}-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 m/z 461 [MH] ^ RT 3. 54 min 264 200800217
458 3-丁基-8-氯-l-[4-(5-吡畊-2-基 i -1，2，4 -σ 号二嗤 _3 -基）丁基]-3，7-< 二氫-1Η -σ票吟-2，6 -二明 η/ζ 445 [ΜΗΓ RT 2. 96 ffli.n 459 人〜、f 3- 丁基-8-氯-1-{4-[5 -(6-嗣基 -1，6-二氫吡啶-3-基）-1，2, 4-崎二 唑-3-基]丁基}-3, 7-二氫-1Η-嘌呤 - 2，6 -二嗣 m/z 460 [ΜΗ] + RT 2. 78 min 460 aK1— 1-[4-[5-(1Η-苯并咪唑-2-基）-1，2, 4-哼二唑-3-基]丁基卜3-丁基-8-氯-3,7-二氮-1Η_σ票吟 -2, 6-二酮 m/z 483 [MH] + RT 3. 22 rain 461 ψ V飞尸1 f 3~~ 丁基-8-氯-1-{4 -[5-(3-氟苯 基）-1，2，4- σ等二 °坐-3-基]丁 基} - 3，7 -二氮-1Η - °票 σ令-2，6 -二嗣 m/z 461 [MH] T RT 3. 58 min 265 200800217 463 ： 3- T 基）-1,2,4二二酉同 U4, 支"HlX羞上氫-1H- 2, 6- 462 €Η?™Λλ 太A上， -------- 3一丁基―8—氯-卜[4-(5-嘧啶基 m/z • - _ 〜1，2,4-啐二唑—3—基）丁基]—3,7一 445 二氩-1H-嘌呤-2, 6-二酮 [ΜΗ] + RT 2. 84 min --- 5 a )3-丁基—8-氯—1 一 {4—[5-（2 - ii 4 、,-甘# 甘、 二唾-3Wr其1基苯基M，2,4^ 土 土 } 3, 7——氫-1H-嘌呤_2, 6-二酮
NO
iVh, 10 CDI (45笔克，〇·28亳莫耳）於無水MS〇 (〇 5毫升） 中添加於2 一氟—4,基苯甲酸(4〇毫克，〇·25亳莫耳)中且 於室溫攪拌2小時。添加於DMS〇 (〇·4毫升）中之5 —(3 一丁 基-8-氯-2, 6-二酮基-2, 3, 6, 7-四氫-1Η—嘌呤—丨—基）_Ν一羥 基戊亞胺基胺（100毫克，〇·28毫莫耳），形成之混合物於 90 C加熱18小時。藉MDAP純化產生標題化合物之固體（38 毫克，28%)。 11：/|{8:1{1/2 477 []^1]+，灯3.39分鐘
WlMR (DMSO- d6) 5 : 0·87 (t，3Η，J 二 7 Ηζ)，1.27 (m，2Η)， 266 15 200800217 1.56-1.78 (m, 6H), 2.77 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.90 (m, 4H), 6.80 (m，2H)，7. 91 (t，lH，J = 9 Hz)，11.01 (s, in), 14 45 (br s, 1H). b) 5 (3 丁基—8-氣—2,6—二酮基—2,3, 6,7—四氳—1H—嘌呤 -1-基）-N-羥基戊亞胺基胺
10 15 一1一盆、^丁基—8—氣—2,6 —二酮基—2,3,6,7-四氫-111-嘌呤 士 土戊月月（8.5克，26毫莫耳）溶解於Εΐ〇Η (1〇〇毫升） 中。添加羥基胺（於水中5⑽；2.6毫升，39毫莫耳）且混 合物於8(TC在氮下加埶丨士 毛旲斗此 ^ …、“小日守。反應混合物於真空中濃 細，形成之固體以甲醇洗I (5·9克，47%)。 I先备、，乾無產生標題化合物之固體 LC/MS: m/z 357 [MH] +，RT 2.17 min。 酉同基—2, 3, 6, 7-四氫-1H-嘌呤 20 c) 5-(3-丁基-8-氣-2, 6 -基）-戊腈
5-漠戊骑α54毫升’39亳莫耳）及㈣絶（12. 7克）添 267 200800217 加於3-丁基〜8'氯_7-(2—丙烯-丨—基）—3, 7—二氫—1H—嘌呤 一2,6 —二酮（1〇克，35毫莫耳）於DMF (100毫升）中之溶液 中’混合物於氮下在40°C攪拌隔夜且使之冷卻。 混合物隨後藉著重複連續施加真空且隨之施加氮壓而 5脫氣。混合物隨後以四（三苯膦）鈀（〇) (2· 86克，2· 5毫莫 耳）及嗎福啉（30· 8毫升，350毫莫耳）處理。混合物於氮氛 圍中攪拌3小時，之後分溶於EtOAc與2M鹽酸水溶液之 間。分離水層且以EtOAc (x2)萃取。結合之有機相於真空 馨中濃縮，產生固體，其以乙醚洗滌、過濾並乾燥。濾液經 10 濃縮，於胺基丙基管柱上純化，以Me〇H及後續3% AcOH/MeOH 溶離。結合含產物之溶離份，濃縮產生固體，其與濾出之 產物結合。得到標題化合物之固體（10. 5克，93%)。 LC/MS : m/z 324 [ΜΗΓ，RT 2· 75 min。 使用類似實施例463之方法使用適當之羧酸製備下列 is 化合物（表25)。 表25 464 3-丁基-8-氯-1-[4-(5-異喳"林-卜 m/z 人 、八 基-1，2, 4- 4 二唑-3-基）丁 494 基]-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 二 S同 [ΜΗ] + RT 3. 49 一 ------ min 268 200800217 ❿ 465 Q〇 tf f „ 1 J -<a r 3 - 丁基 _8-氯-1-[4-(2 -酮基-3-苯 ϊ 基咪唑啶-1-基）丁基]_3, 7-二氫< -1H-嘌呤-2, 6-二酮 n/z 459 [ΜΗ] + RT 3. 23 min 466 Q 1¾ 3 -丁基-8-氯-1-[4-(2, 5-二嗣基 m/z y -3-苯基嗦0坐°定-1-基）丁基]-3，7-二氮-1H -嗓吟-2，6_二嗣 473 [ΜΗ] + RT 3· 19 min 467 Q . 3 - 丁基-8 -氯-1-[4-(2 -酮基-3-苯 m/z CC wa A i ΛΛΡ 基吼洛咬-1-基）丁基]-3，7~~二氫 458 y -111-°票 σ令-2, 6-二酮 [ΜΗ] + RT 3. 12 min 468 (}认〜'iV>^ y 3-丁基-8-氯-1_[4-(4 -苯基-ΙΗ-味 唑-1-基）丁基]-3, 7-二氫-1Η-嘌呤 - 2，6 -二 3同 ra/z 441 [ΜΗ] + RT 2. 60 min 269 200800217
469 Q . I , 3 - 丁基-8 -氯-1 - [ 4 - (2，5 -二酮基 ι -3-苯基17米唾唆-l -基）丁基]-3，7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 b/z 472 [ΜΗ] + RT 3. 20 rain 470 ζ^\ 3- 丁基-8 -氯-1-[4-(4~~苯基六氮ϋ比 啶-1-基）丁基]-3, 7-二氫-1Η-嘌呤 -2, 6_二酮 m/z 458 [ΜΗ] + RT 2. 56 min 471 I、,為/一 8、 入餘猶 3-丁基-8-氯-卜[4-(4-苯基六氫吡 畊-l·-基）丁基]-3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2,6-二酮 m/z 459 [ΜΗ] + RT 2. 49 min 472 (:》d〜Λλ 3- 丁基-8-氯-1-(4-{5-[2-氟 -6-(甲氧基）苯基]-1，2, 4-噚二唑 -3-基} 丁基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2，6 -二酮 m/z 491 [ΜΗ] + RT 3. 33 min 270 200800217
473 产' 3-丁基-8-氯-l-{4-[5-(2-環己基】 苯基）-1，2, 4-σ等二唾-3-基]丁！ 基卜3, 7-二氫-1Η-嘌呤-2, 6-二酮 n/z 525 [ΜΗ] + RT 4. 18 min 474 Q d〜 y 3 - 丁基-8-氯~~1-[4-(5 -苯基-1，3-噚唑-2-基）丁基]-3, 7-二氫-1Η-嘌 呤-2, 6-二酮 m/z 442 [ΜΗ] + RT 3. 46 min 475 y 3- 丁基-8 -氯-1-[4-(4 -苯基-1,3-口号唑-2-基）丁基]-3, 7-二氫-1H-嘌 呤-2, 6-二酮 m/z 442 [MH] + RT 3. 48 min 476 ψ ，'ir人㈣ y 3-丁基-8-氯-l-{4-[3 -(2- 1 苯 基）-1，2，4 ~~ 13 寻二嗤-5 -基]丁 基3，7 -二氮-111_嗓 σ令-2，6 -二酮 m/z 461 [MH” RT 3. 45 min 271 200800217
477 / 3- 丁基-8-氯-l_{4-[5-(4-氟苯 基）-2H-四唑-2-基]丁基}-3, 7_二 * 氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 η/ζ 461 [ΜΗ] + RT 3. 74 min 478 ^ j^Arm J 3- 丁基-8-氯-1-{4 -[5-(2，6 -二說 苯基）-2H-四唑-2-基]丁基卜3, 7-二氫-1Η-α票吟-2，6 -二酮 m/z 479 [ΜΗ] + RT 3. 32 min 479 乂〆〜〆 ι / 3-丁基-8-氯-1-[4-(5 - ϋ比唆-2_ 基 -111-四°圭-1-基）丁基]-3，7-二氮 -ΙΗ-1^ σ令-2，6_二嗣 m/z 444 [MH] + RT 2. 94 min 480 1 ^ €| Λ发· /5 ,i 3-丁基-8-氯-卜[4-(5-吡啶-2-基 -2H-四 °圭-2 -基）丁基]-3，7 -二氮 -1Η -σ票吟-2，6 -二酮 m/z 444 [MH] ^ RT 3. 07 min 272 200800217 i 481 0入If人H ；/ 3-丁基-8-氯-l-{4-[5-(2-甲基苯 i 基）-2H_四唑-2-基]丁基卜3, 7-二 氮一1Η-σ票吟_2，6 -二S同 ϊΐ/ζ 457 [ΜΗ] + RT 3. 54 min 482 / 3- 丁基-8-氯-1- {4 -[5-(3-甲基苯 基）_2Η-四唑-2-基]丁基}-3, 7-二 氮-1Η -嗓σ令-2，6 -二嗣 · m/z 457 [ΜΗ] + RT 3. 56 min 483 y 3- 丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-氣苯 基）-2H-四唑-2-基]丁基卜3, 7-二 氮-1H -嗓吟-2，6_二嗣 m/z 477 [MH] f RT 3. 68 rain 484 / 3- 丁基-8-氯-1-(4-{5-[4-(甲氧 基）苯基]-2H-四唑-2-基} 丁 基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 m/z 473 [MH] + RT 3. 40 min 273 200800217 485 ?W 3- 丁基-8-氯-l-{4-[5-(4-氯苯 i 基）-2H-四唑-2-基]丁基卜3, 7-二’ 氫-1 Η-嗓呤-2, 6-二酮 η/ζ 477 [ΜΗ] + RT 3. 68 min • 486 / 3- 丁基-8-氯-1-{4-[5-(3-氟苯 基）-2H-四唑-2-基]丁基}-3, 7-二 氫-1Η -嗓呤-2，6 -二酮 m/z 461 [ΜΗ] + RT 3. 51 min • 487 y 3- 丁基-8_ 氯 _1-丨4-[5-(2-氣苯 基）-2Η-四唑-2-基]丁基}-3, 7-二 氮-1Η -嗓π令-2，6 -二嗣 m/z 461 [MH] + RT 3. 34 min 488 1 〜:iV。 P rj o J 3-丁基-8-氯-1-[4-(3-苯基-卜吡 咯啶基）丁基]-3, 7-二氫-1Η-嘌呤 -2, 6-二酮 m/z 444 [MH] + RT 2. 51 rain 274 200800217 i 489 3-丁基-8-氯-l-{4-[5-（2-甲基苯 i 基）-1 H-四唑-1-基]丁基卜3, 7-二2 氮—1Η_σ票σ令—2，6 -二嗣 n/z 457 [ΜΗ] + RT 3.16 min • 490 m 3-丁基-8-氯-卜[4-(5-苯基-1Η-四 唑-1-基）丁基]-3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2, 6-二酮 m/z 443 [ΜΗ] + RT 3· 08 min • 491 f Λ 人i夂。 3- 丁基-8-氯-1-(4-{5-[4-(曱氧 基）苯基]-1H_四唑-1-基} 丁 基）-3，7 -二氮 ~~111_°票 °令 _2，6 -二晒 m/z 473 [MH] + RT 3. 10 rain 492 3- 丁基-8-氯-1-(4-{5-[3-(曱氧 基）苯基]-2H-四唑-2-基} 丁 基）-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 m/z 473 [MH] ^ RT 3. 40 min 275 200800217
493 氯 _3_ 乙基-1-(3-{(5Ζ)-5-[(4-1 氟苯基）亞甲基]_2，4 -二類I基-l，3--喧唑烷-3-基丨丙基）-3,7-二氫-lH-σ票呤-2,6-二酮 n/z 478 [ΜΗ] + RT 3. 31 min 494 Jr^rVv-° y 3 -丁基-8-氯-1-(3-{(5Z)-5-[(4-氟苯基）亞甲基]-2，4-二酮基-l，3-噻唑烷-3-基}丙基）-3,7-二氫-lH-嗓σ令-2，6 -二酮 m/z 506 [ΜΗ] + RT 3. 63 min 495 8-氯-3-(環丙基曱基）-1-[4-（5-苯 基-1，2, 4-呤二唑-3-基）丁 基]-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 m/z 441 [MH] 1 RT 3. 38 m in 496 CA 文'〜γΙ h“ 0 一、〆·、Μ c/ 8-氯-3-(環丁基曱基）-1-[4-(5-苯 基-1，2, 4- 4 二唑-3-基）丁 基]-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 m/z 455 [MH] ^ RT 3. 53 min 276 200800217
497 r 3-氯-1-[4-(5-苯基-1，2, 4-噚二唑! -3-基）丁基]-3 -(4，4,4-三氟i 丁 ‘ 基）-3，7 -二氫-1Η-σ票吟-2，6 -二酮 η/ζ 497 [ΜΗ] + RT 3. 46 min 498 r 3-氯-3-(敗丁基）-l-[4-(5 -苯基 -1，2, 4-呤二唑-3-基）丁基]-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 m/z 461 [ΜΗ] + RT 3. 26 min 499 又A^a 1 r 8-氯 -3-[2-(乙氧基）乙 基]-1-[4-(5-苯基-1，2, 4-崎二唑 -3-基）丁基]-3, 7-二氫-1H-嘌呤 -2，6 _ 二嗣 m/z 459 [ΜΗ] + RT 3. 16 min 500 - 人,1/- y 8 -氯-3-(2 -甲基丙基）-1-[4 -（5 -苯 基-1，2，4 - 二 σ坐-3 -基）丁 基]-3，7 -二氫-1Η -嗓吟-2，6 -二酮 m/z 443 [MH] ^ RT 3. 44 min 277 200800217 氯一3環丙基丙基）-l-[4-(5 笨基H 4-呤二唑-3-基）丁 基]-3, 7-二氫-1Η-嘌呤-2, 6-二 ΠΙ/2 469 3. 63 1H-嘌呤-2, 6-二酮 比
前述起始物質可為市 u 口α且/或根據文獻可得之方法 [ΜΗ]
RT 〜氣-3-甲基-1 一[4-(5-笨基 1，2, 4-嘮二唑—3-基）丁基]~3, 7〜
3. 22 ⑽—[4 —(3-丁基-8-氯-2, 6-二 _ 基〜2, 3, 6, 7-四氫-1H-嘌呤—1〜基） 丁基；M,2,4-嘮二唑—5—基卜3〜 啶甲酸甲酯 得 製 本發明所列之所 ;地皆如同各個彻特利申請 叙地以引用方式併入本文。 5丨用方式併入本文 278 200800217 【圖式簡單說明】 圖1 ··實質結晶3- 丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-。比。定 5 基）-1，2, 4-崎二唑-3-基]丁基卜3, 7-二氫-1H-嘌呤 _2, 6-二酮形式1之XRPD數據。 圖2 :實質結晶3- 丁基-8-氯-l-{4-[5-(2-吡啶 基）-1，2, 4-畤二唑-3-基]丁基卜3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-_二酮形式2之XRPD數據。 ίο 圖3 :實質結晶3- 丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶 基）-1，2，4 -崎二峻-3 -基]丁基}-3，7 -二氫-1H-嗓呤-2，6-二酮形式1及形式2之XRPD數據的重疊圖。 15 【主要元件符號說明】 益
279

Claims (1)

  1. 200800217 十、申請專利範圍： 1 · 一種選自式（I)化合物之至少一種化學實體
    及其醫藥上可接受之衍生物，其中 R1係表示-(伸烷基）m-X—(伸烷基）η—γ ; 10 其中m及η係表示該伸烧基鏈中之碳原子數目 其中X係表示選自雜芳基及雜環基之基團； Ci-6 其中Υ係表示選自芳基、雜芳基及Q—芳基之基團； 其可視情況經一或多個獨立選自下列者之基團所取代： 烧基、C2-6稀基、C2-6炔基、鹵素、 -（CH2)qNR5R7， 15 -(CH2)q-(0)P-(CH2)q-N(R5)C(0)0R8，-（CH2)q-N(R5)C(0)R8, -(CH2)q-(0)P-(CH2)q—C(〇)NR5R6，-(CH2)q-N(R5)C(0)NR5R6, • -(CH2)q-C(0)N((CH2)m〇H)R5, -(CH2)q-N(R5)-S(0)2 R8, -(CH2)-S(0)2-NR5R6, -Ch 鹵烷基，〇CFv 〇CH(F)2，0CH2F，-C(0)0R5，-or5, -R8CN， 2〇 CN，-SO2R9， -（CH2)n 雜芳基、-（CHOn雜環基、—（CH2)n 環烷基、-（CH2)n 環烯基及-(CH2)n芳基； R2係表示Cl-6烷基，其可視情況經一或多個獨立選自環烷 280 200800217 基、Ci-6鹵烧基、鹵素、-CN及-OR4之基團所取代； R1係表示i素； R4係表示選自氫、Ch烷基、C2-6烯基、〇2-6炔基、-(CH2)n 環烧基、-（CH2)n環烯基、-(CH2)^環基、—（CH2)n芳基及 5 -(CH2)n雜芳基之基團； R5及R6係獨立選自氫及Cw烷基； R係表示選自Ch烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-((:^:^環烷 基、-（CH2)n 環烯基、—（CH2)n 雜環基、—（CH2)n 芳基及-(CH2)n 響雜芳基之基團； 10 R8係表示Ci-4烧基； R係表不選自C卜6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n環烷 基、_(他）„環烯基、_(CH2)n雜環基、_(CH2)n芳基、_(cH2)n 雜芳基及CN之基團； m係表示選自3及4之整數； 15 η係表示選自〇及1之整數； Ρ係表示選自〇及1之整數； • q係表示選自〇、1及2之整數；且 t係表示選自1及2之整數。 一種化學實體，其中X係 2·如申請專利範圍第1項之至少一種 表示選自雜芳基之基團。 一種化學實體，其中
    Λ係表示選自包含氮 鼠雜原子之雜芳基的基團。 一種化學實體，其中 281 1 ·如申請專利範圍第1或2項之至少 V係選自Cu烷基。 200800217 f申明專利範圍第4項之至少一種化學實體，其中χ係 表不畤二唑基或四唑。 、 6如則述申請專利範圍中任一項之至少一種化學實體，其 中Υ係^示選自芳基及雜芳基之基團。 7如則述申請專利範圍中任一項之至少一種化學實體，其 只Υ係/見惴況經一或多個鹵素及G 6函烷基所取代。 1則it申請專利範圍中任一項之至少一種化學實體，其 中R係表示氣。 10 15 20 i，刚述申請專利範圍中任一項之至少一種化學實體，其 係表示苯基且m係為3而n係為1。 总^申明專利範圍第9項之至少一種化學實體，其中X =表不四唑基，R2係表示丁基且R3係表示氯。 “如t請專利範圍第8項之至少-種化學實體，其中X 不〜—唾基’ Y係表示^定基，R2係表示丁基，R3係表 不軋且m係為4而n係為〇。 甘，韵述申5月專利範圍中任一項之至少一種化學實體， ，、係使用於人類或獸類醫藥。 二二2專利範圍第1至11項中任-項之至少-種化學 1 φη!/、係用於治療脂f新陳代謝病症，包括血脂異常及 曰蛋白過鬲及/或發炎疾病或病症。 料利範圍第1幻1項中任-項之至少-種化學 貝^糸用於治療糖尿病性血脂異常、混合型血脂異常、 心臟哀竭、血膽同終、風> 脈彌揭^ 心血管疾病包括動脈硬化、動 7石匕及血中三酸甘油酯過高、第II型搪尿病、第J 282 200800217 f ·島素抗性、血脂過高、神經性厭食、肥胖症、 :广广病、血栓形成、心絞痛、慢性腎衰竭、末稍血 官疾病或中風。 5 10 =如中二專二範Λ第1至llJSt任—項之至少_種化學 八[、+」衣每供治療糖尿病性血脂異常、混合型血 石#二私/臟衰竭、血膽固醇過高、心血管疾病包括動脈 )广、笛r ^粥樣硬化及血中三酸甘油酯過高、帛11型糖尿 ;丙、/尘糖尿病、胰島素抗性、血脂過高、神經性厭食、 ::症-訄狀動脈疾病、血栓形成、心絞痛、慢性腎衰竭、 末稍血管疾病或中風使用之藥劑。 16 · -種醫藥組成物’其係用於治療具有因龍w受體活 :匕不足而致病或可因該受體活化而得益之病症的人類或動 物個體’其包含有效量之如中請專利範圍第項= 一項之至少一種化學實體。 15 17.如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中該人類或 動物個體係具有脂質新陳代謝異常之病症，包括血脂異常 及血中脂蛋白過高及/或發炎疾病或病症。 18 種醫樂調配物，其包含如申請專利範圍第丨至丨丨項 中任一項之至少一種化學實體及至少一種醫藥上可接受之 20稀釋劑、賦形劑或載體。 19· 一種用於一起或個別、依序或同時以個別或結合之醫 ^調配物形式投藥的組合物，該組合物係包含如申^專= 轭圍第1至11項中任一項之至少一種化學實體與至少一種 治療活性劑。 283 200800217 種醫藥調配物，其包含 20 · ⑴如申請專利範圍第;、至u項中 實體； 項之至少一種化學 (11)或多種選自司列ί丁（statin)、纖維㈣匕备 樹脂及菸鹼酸之治療活性劑；及、、n、膽酸結合 (iii)一或多種醫藥上 21.—種赞借如由，接又稀釋劑、賦形劑或载體。 2種製備如申請專利範圍第1至U項中任一^ 一種化學實體的方法，1 、中^一項之至少 之化合物開始製備：適虽之起始物質例如式(⑴ 10
    (H) 15其中PG=保護基，該方法係包含： (I) 於N7經保護之黃質的N1上烷基化； (II) 於N7經保護之黃質的N3上烷基化； (iii) 於C8鹵化；及 (iv) N7之脫保護； 20可使用任何順序，只要脫保護係於烷基化之後進行。 284
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