JP2009504591A - 選択的ｈｍ７４ａアゴニストとしてのキサンチン誘導体 - Google Patents

選択的ｈｍ７４ａアゴニストとしてのキサンチン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、キサンチン誘導体である化合物、該誘導体の製造方法、これらの化合物を含有する医薬処方、および治療、例えばＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が寄与する、または受容体の活性化が有益であろう疾患の治療における化合物の使用に関する。

Description

本発明は、キサンチン誘導体である化合物、該誘導体の製造方法、該化合物を含有する医薬処方、該化合物の治療における使用、例えば、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が寄与しているか、または該受容体の活性化が利益をもたらす疾患の治療における使用に関する。
異常脂質血症は、異常なリポタンパク質プロファイルを有する個体を表すのに使用される一般的な用語である。臨床上、異常脂質血症の患者、したがって、心血管疾患の危険性がある患者の治療に使用される化合物の主要なクラスは、スタチン、フィブラート、胆汁酸結合樹脂およびニコチン酸である。ニコチン酸（ナイアシン、ビタミンＢ）は、様々な形態の異常脂質血症の患者に対し、４０年以上もの間、臨床的に使用されてきた。ニコチン酸の主な作用様式は、ホルモン感受性トリグリセリドリパーゼ（ＨＳＬ）の阻害を介したものであり、血漿非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）の減少をもたらし、次いで、肝脂肪代謝を変化させて、ＬＤＬおよびＶＬＤＬ（低および超低密度リポタンパク質）の産生を低下させる。ＶＬＤＬレベルの減少は、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）活性を低下させ、その結果、心臓血管調整効果が観察される原因になりうるＨＤＬ（高密度リポタンパク質）の増加をもたらすと考えられる。かくして、ニコチン酸は、リポタンパク質プロファイルに非常に望ましい変化をもたらし、ＶＬＤＬおよびＬＤＬのレベルを低下させると同時に、ＨＤＬを増加させる。ニコチン酸は、疾患修飾効果があることも明らかにされており、アテローム性動脈硬化病変の進行を遅くし、かつ退行を速くし、いくつかの治験では、心臓血管系事象数を減少させる。
ニコチン酸治療によって観察されるＨＳＬの阻害は、アデニリルシクラーゼのＧタンパク質媒介型阻害によって引き起こされる細胞性環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の減少によって媒介される。最近、Ｇタンパク質結合受容体ＨＭ７４およびＨＭ７４Ａがニコチン酸の受容体であることが確認された（ＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／８４２９８； Wise et. al. J Biol Chem., 2003, 278 (11), 9869-9874）。ヒトＨＭ７４ＡのＤＮＡ配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ；受入れ番号ＡＹ１４８８８４に見出すことができる。その他、２つの論文が、この発見を裏付けているが（Tunaru et. al. Nature Medicine, 2003, 9(3), 352-255 および Soga et. al. Biochem Biophys Res Commun., 2003, 303 (1) 364-369）、命名がわずかに異なっている。Ｔｕｎａｒｕの論文でヒトＨＭ７４と呼ばれるものは、本願ではＨＭ７４Ａと称し、Ｓｏｇａの論文におけるＨＭ７４ｂは、ＨＭ７４Ａと同一である。ＨＭ７４Ａおよび／またはＨＭ７４を発現するようにトランスフェクトされた細胞は、ニコチン酸に曝された後、ＧｉＧタンパク質媒介型応答を顕在化する能力を獲得する。ＨＭ７４Ａ相同物が不足しているマウス（ｍ−ＰＵＭＡ−Ｇ）では、ニコチン酸は、血漿ＮＥＦＡレベルを低下させることができない。
ある種のキサンチン誘導体が合成され、先行技術として開示されている。例えば、ＥＰ０３８９２８２は、脳血管障害の可能性あるメディエーターとしてのキサンチン誘導体を開示している。キサンチン誘導体の範囲は、Jacobson et. al. in J. Med. Chem., 1993, 36, 2639-2644によりアデノシン受容体アンタゴニストとして同定された。
本発明者らは、今回、ニコチン酸受容体ＨＭ７４Ａの選択的アゴニストであって、したがって、該受容体の不十分な活性化が寄与するか、または該受容体の活性化が有益である疾患の治療、予防、および抑制において有効な一連のキサンチン誘導体を提供する。
本発明は、キサンチン誘導体、該誘導体の治療での使用、例えばＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が寄与するか、または該受容体の活性化が有益であろう疾患、例えば異常脂質血症および高リポ蛋白質血症を包含する脂質代謝の障害、例えば、糖尿病性異常脂質血症および混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を包含する心血管疾患の治療における該誘導体の使用を提供する。同様に、該化合物は、また、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中、ならびに、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂質血症、神経性無食欲症、肥満症に関連する心血管適応症の治療剤として好ましい場合がある。該化合物は、以下にさらに述べるように、炎症性の疾患または状態の治療にも役立てることができる。
本明細書に記述されている中間体、処方、方法、およびプロセスは、本発明のさらなる具体例を形成する。
本発明の一の態様によると、本発明者らは、式（Ｉ）：
Figure 2009504591
 ［式中：
Ｒ１は、−（アルキレン）ｍ−Ｘ−（アルキレン）ｎ−Ｙであり；
ここに、ｍおよびｎは、アルキレン鎖の炭素原子数であり；
ここに、Ｘは、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択される基であり；
ここに、Ｙは、アリール、ヘテロアリールおよびＯ−アリールから選択される基であり；
これらは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ７、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｍＯＨ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（Ｆ）２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−Ｒ８ＣＮ、ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニルおよび−（ＣＨ２）ｎアリールから独立して選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ２はＣ１−６アルキルであり、これらはシクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＲ４から独立して選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ３はハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｎアリールおよび−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから選択される基であり；
Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｔシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｔヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｔアリールおよび−（ＣＨ２）ｔヘテロアリールから選択される基であり；
Ｒ８はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールおよびＣＮから選択される基であり；
ｍは３および４から選択される整数であり；
ｎは０および１から選択される整数であり；
ｐは０および１から選択される整数であり；
ｑは０、１および２から選択される整数であり；
ｔは１および２から選択される整数である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１種の化学物質を提供する。
該化合物（複数でも可）は、ＨＭ７４Ａ受容体が寄与するか、あるいは該受容体の活性化が有益であるだろう疾患、例えば、異常脂質血症および高リポ蛋白質血症を含む脂質代謝の障害、例えば糖尿病性異常脂質血症および混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患の治療に有用である。同様に、該化合物は、また、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中、ならびに、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂質血症、神経性無食欲症、肥満症に関連する心血管適応症の治療剤として有用である。本発明の化合物は、ＨＭ７４Ａのアゴニストまたは部分アゴニストとして有用である。また、該化合物は、下記するように炎症性疾患または症状の治療において有用である。
本発明の一の具体例において、Ｘはヘテロアリールを意味する。他の具体例において、Ｘは、窒素ヘテロ原子を含むヘテロアリール、例えばトリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリルである。さらなる具体例において、Ｘは、オキサジアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基を意味する。
他の具体例において、Ｙは、アリール、例えばフェニルまたはナフチル、ヘテロアリール、例えばピリジニル、チアゾリル、チエニル、ベンゾフラニルまたはインドリルおよびＯ−アリール、例えばＯ−フェニルから選択される、置換されていてもよい基を意味する。さらなる具体例において、Ｙは、アリールおよびヘテロアリールから選択される、置換されていてもよい基を意味する。一の具体例において、Ｙはアリール基である。
本発明の一の具体例において、Ｙは、１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｍＯＨ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（Ｆ）２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−Ｒ８ＣＮ、ＣＮ−ＳＯ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎアリールにより置換されていてもよい。
さらなる具体例において、Ｙは、１つまたはそれ以上のＯＲ５、例えばＯＨまたはＯＣＨ３、ハロゲン、例えばＦまたはＣｌ、アリール、例えばフェニル、Ｃ１−６ハロアルキル、例えばＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ８ＣＮ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、例えばＮＨＳＯ２ＣＨ３およびＳＯ２Ｒ９、例えばＳＯ２ＣＨ３から選択される基により置換されていてもよい。
さらなる具体例において、Ｙは、１つまたはそれ以上の、ＯＲ５、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択される基により置換されていてもよい。
他の具体例において、Ｙは、１つまたはそれ以上の、ハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキルから選択される基により置換されている。
さらに別の具体例において、Ｙはさらに置換されていない。
本発明の一の具体例において、ＸおよびＹは、各々独立して、窒素ヘテロ原子を含むヘテロアリールを意味する。さらなる具体例において、Ｘはオキサジアゾリルを意味し、Ｙはピリジニルである。一の具体例において、Ｘはテトラゾリルを意味し、Ｙはフェニルを意味する。本発明の他の具体例において、Ｘはオキサジアゾリルを意味し、Ｙはフェニルを意味する。
本発明の一の具体例において、ｍは４であり、ｎは０である。さらなる具体例において、ｍは３であり、ｎは１である。
本発明の一の具体例において、Ｒ２は、Ｃ３−６アルキル、例えば、ブチルまたはペンチル、例えばｎ−ブチルまたはｎ−ペンチルから選択される。
本発明のさらなる具体例において、Ｒ３は、塩素および臭素から選択される。他の具体例において、Ｒ３は塩素を意味する。
本発明の一の具体例において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｔシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｔヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｔアリールおよび−（ＣＨ２）ｔヘテロアリールから選択される基である。
本発明の一の具体例において、Ｘはオキサジアゾリルを意味し、Ｙはフェニルを意味し、Ｒ２はブチルであり、Ｒ３は塩素を意味し、ｍは４であり、ｎは０である。
立体異性体に関して、式（Ｉ）で示される化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を有し、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在しうる。かかるすべての異性体形態は、その混合物も含め、本発明に含まれる。
式（Ｉ）で示される化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、ｃｉｓ（Ｅ）およびｔｒａｎｓ（Ｚ）異性体が生じうる。本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体、適当な場合、その個々の互変異性体およびそれらの混合物を含む。
ジアステレオマーまたはｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の分離は、慣用的な技法、例えば対応する光学的に純粋な中間体から調製することもできる薬剤の立体異性体混合物の分別晶出、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより、あるいは、分割、例えば適当なキラル支持体を用いる対応するラセミ体のＨＰＬＣにより、あるいは対応するラセミ体と適当な光学活性酸または塩基とを反応させることにより形成されるジアステレオマー塩の分別晶出により適宜行うことができる。
さらに、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態のいくつかは、多形体として存在することができ、これは本発明に含まれる。一方の形態が、他の形態よりも多く存在していてもよく、例えば、一方の形態が、他方より優れた安定性を有していてもよい。
本発明は、上記した特定の具体例のいずれもの組み合わせを含み、特定の置換基の組み合わせも範囲内に含むことは理解できるだろう。
本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、「含む（comprise、comprises、comprising）」および「含む（include、includes、including）」なる語は、包括的に解釈される。すなわち、これらの語は、文脈に応じて、具体的に列挙されていない他の要素または整数を含みうることを示唆するためのものである。
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる語は（基として、または基の一部として使用する場合）、特記しない限り、指定された数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。例えばＣ３−Ｃ６アルキルは、少なくとも３個、かつ多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用されるアルキルの例には、限定するものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルなどが含まれる。
本明細書で用いられる場合、「アルキレン」なる語は、直鎖および分枝鎖飽和または不飽和鎖、あるいは環状飽和炭化水素リンカー基を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、エテン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、またはシクロプロピレン等が挙げられる。例えば、本明細書で用いられる場合、ｍが３である−（アルキレン）ｍ−は、−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、または−シクロプロピレン−等を意味する。例えば、本明細書で用いられる場合、ｍが４である−（ａｌｋ）ｍ−は、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−または−ＣＨ２シクロプロピレン−等を意味する。例えば、本明細書で用いられる場合、ｎが１である−（アルキレン）ｎは、−ＣＨ２−を意味する。本明細書で用いられる場合、ｎが０である−（アルキレン）ｎは、アルキレンリンカーがその位置に存在しないことを意味する。
本明細書で用いられる場合、「アルケニル」なる用語は、１つまたはそれ以上の二重結合を含む、特定の数の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。
本明細書で用いられる場合、「アルキニル」なる用語は、１つまたはそれ以上の傘寿結合を含む、特定の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」なる用語は、３〜８個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を意味する。かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「シクロアルケニル」なる用語は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有する３〜８個の炭素原子の不飽和非芳香族炭化水素環を意味する。かかる基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「アリール」なる用語は、少なくとも１つの環が芳香族である、Ｃ６−１２単環式、二環式または三環式炭化水素環を意味する。かかる基の例としては、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフタレニル等が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」なる用語は、各々、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜６員の単環式芳香環または８〜１０員の縮合二環式芳香環を意味する。環炭素原子上に１つまたはそれ以上の任意のオキソ置換基があってもよい。かかる単環式芳香環の例としては、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、トリアジニル、テトラジニル等が挙げられる。かかる縮合芳香環の例としては、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、シノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクリル」なる用語は、各々、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、飽和または部分的に不飽和の４〜７員の単環または８〜１２員の縮合二環式環を意味する。環炭素原子上に１つまたはそれ以上の任意のオキソ置換基があってもよい。かかる単環の例としては、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、アゼパニル等が挙げられる。かかる二環式環の例としては、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、キヌクリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、テトラヒドロイソキノリニル等が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
本明細書で用いられる場合、「Ｃ１−６ハロアルキル」なる用語は、少なくとも１つの水素原子が、ハロゲンにより置換されている、上記と同意義のＣ１−６アルキル基を意味する。かかる基の例としては、フルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル等が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、基が他の基により「置換されている」とされている、あるいは「１つまたはそれ以上の置換基」を有すると記載されている場合、かかる置換基の具体的な位置が特定されていない限り、置換基は、基のいずれの位置に存在してもよいと理解すべきである。
本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される誘導体」なる語は、本発明の化合物のいずれもの医薬上許容される誘導体、例えば哺乳動物、例えばヒトに投与した場合に、（直接的または間接的に）かかる化合物またはその活性代謝物を提供することができる、塩、溶媒和物またはエステルを意味する。かかる誘導体は、過度の実験を行うことなく当業者には明らかであり、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles（出典明示により本明細書に組み入れる）にて教示されている。
本明細書で用いられる場合、患者に投与するための医薬処方に含まれうる成分（活性成分、希釈剤、賦形剤または担体）に対して用いられる「医薬上許容される」なる用語は、成分が医薬処方中に存在するいずれか他の成分に対して適合性であって、かつ、その受容者に有害ではないという意味で許容されることを指す。
本明細書で用いられる場合、「溶媒和物」なる用語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）で示される化合物、その塩、またはその医薬上許容される誘導体）および溶媒によって形成された種々の化学量論量の複合体を意味する。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨げない。用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒でありうる。適当な医薬上許容される溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。使用される溶媒の例としては水が挙げられ、この場合は溶媒和物を、問題となっている溶質の水和物と称する。
医薬の用途では、上記にて言及された「塩または溶媒和物」が、医薬上許容される塩または溶媒和物であることが理解されよう。しかしながら、他の塩または溶媒和物は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の調製、あるいは医薬上許容されるその塩または溶媒和物の調製で用途を見出すことができる。
医薬上許容される塩には、Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものが含まれる。適当な医薬上許容される塩には、アルカリ金属塩基、例えば水酸化アルカリ金属の添加により形成されるアルカリ金属塩が含まれる。適当なアルカリ金属塩基の例としては、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。他の適当な医薬上許容される塩は、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩、アンモニウム塩；または有機塩基、例えばエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリエチルアミン、コリンおよびメグルミンとの塩；またはアミノ酸、例えばアルギニン、リシンおよびヒスチジンとの塩を含む。
エステルは、それ自体が活性である、および／またはヒトの体内におけるインビボ条件下で加水分解可能であり得る。好適な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル基としては、ヒトの体内で容易に分解して、親酸またはその塩を与えるものが挙げられる。対応するアルコールとの反応を含む当該技術分野で良く知られている方法によって、エステルをカルボン酸（−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）基で形成することができる。例えば、エステルは、Ｃ１〜６アルキルエステル、例えばメチルエステルおよびエチルエステル等であってもよい。
本明細書で用いられているように、「本発明の化合物」なる用語は、式Ｉで示される化合物、およびその医薬上許容される誘導体を意味する。「本発明の化合物」なる用語は、以上に定義されている本発明の化合物のいずれか１つを意味する。
本明細書で用いられているように、「少なくとも１つの化学物質」なる用語は、式Ｉの化合物およびその医薬上許容される誘導体からなる群から選択される少なくとも１つの化学物質を意味する。
本発明の一の態様において、実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態１を提供する。本発明の他の態様において、３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態２を提供する。
実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態１および２の熱分析を行った。かくして、それぞれ、１６０℃またはそれ以上および１４７℃またはそれ以上のＤＳＣにより測定した融点（±０．５℃）を有する、実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（形態１または形態２）を提供する。
下記するように調製された実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態１および３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態２の試料は、図１−２のＸ線粉末解析パターンを与える。Ｘ線粉末解析パターンは、結晶形態に独自のものである。実質的に結晶の形態は、２シータアングル（°）で表すことができる独自の回折ピークを有する回折パターンを示す。
２シータ回折アングルは、Ｘ線粉末回折パターンの種々のピークの位置を占める。観察された２シータアングルにおけるスリットバリエーションは、用いる特定の回折計および専門家の試料調製技術に基づいて予想される。
３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの実質的に結晶の形態は、特徴的な２シータアングルピークの存在により、または特定の結晶形態の合理的な特徴である多重２シータアングルにより同定することができる。実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（形態１）を同定するために、これらのピークは、２シータアングル（±０．１度）で表される以下の位置：５．４、６．７、９．７、１１．１、１２．９、１４．０、１５．６、１６．３、１６．７、２３．１度で生じる。実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（形態２）を同定するために、これらのピークは、２シータアングル（±０．１度）で表される以下の位置：５．２、６．６、１０．４、１１．２、１３．４、１５．６、１８．１、１９．５、２０．９度で生じる。一の具体例において、少なくとも１つの上の２シータアングルが、実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態１および実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態２に用いられる。他の具体例において、少なくとも２，３，４または５個（適用できる場合）の前記２シータ角度が、実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態１、実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態２を同定するために用いられる。
個々の２シータアングル値には多少の誤差がある。前記２シータアングルの誤差は、前記した個々のピーク値に対して約±０．１度である。
２シータアングルの値は誤差がある可能性があるので、特定の結晶を同定するためのＸ線粉末回折パターンを比較する好ましい方法は、公知の形態のＸ線粉末回折パターンの上に未知の形態のＸ線粉末回折パターンを重ねる方法である。例えば、当業者は、本発明に記載の方法を用いて得られる３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの未同定の形態のＸ線粉末回折パターン（図３を参照）を重ね、未同定の形態のＸ線粉末回折パターンが、実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態１または２のＸ線粉末回折パターンと実質的に同じかどうかを容易に決定することができる。Ｘ線粉末回折パターンが図１−２のいずれかに示すパターンと実質的に同じであれば、前記した形態を容易かつ正確に同定することができる。
本明細書で用いられる場合、「実質的に結晶の形態」なる用語は、アモルファス形態の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンが実質的に存在しないことを意味する。「実質的に存在しない」は、含有されるアモルファス形態が５０％未満であることを意味し、一の態様において、含有されるアモルファス形態が２０％未満であること、別の態様において、含有されるアモルファス形態が１０％未満であること、他の態様において、含有されるアモルファス形態が５％未満であること、他の態様において、含有されるアモルファス形態が２％未満であること、他の態様において、含有されるアモルファス形態が１％未満であることを意味する。
本発明は、本明細書に記載の実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態の製造方法を提供する。
式（Ｉ）で示される化合物は、糖尿病性異常脂質血症および混合異脂肪血症などの異脂肪血症または高リポ蛋白質血症を含む脂肪代謝、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、神経性無食欲症、肥満症の多くの疾患の症状の治療および改善において潜在的な有益性を有する。そのように、該化合物は、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中の治療剤としても有用であり得る。
ＨＭ７４およびＨＭ７４Ａ受容体は、炎症に関与することが報告された（ＷＯ０２０８４２９８）。炎症は、外傷に対する一群の血管、細胞および神経応答を表す。炎症を単球、好中球および顆粒球などの炎症細胞の組織への移動と特徴づけることができる。これは、通常、内皮バリア機能の低下および浮腫の組織化に関連する。疾患に関する炎症は、典型的には、慢性炎症と称する。当該慢性炎症は、疾患症状を通じて顕在化し得る。したがって、抗炎症治療の目的は、この慢性炎症を低減し、治癒および組織修復の生理的過程の進行を可能にする。
それに対して本発明の化合物が有用性を実証できる炎症性疾患または状態としては、関節の疾患または状態、例えば関節炎（例えば、リウマチ様関節炎、骨関節炎、人工関節障害）、または胃腸管の疾患または状態（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病および他の炎症性腸および胃腸疾患、感染に起因する胃炎および粘膜炎症、非ステロイド性抗炎症薬によって誘発される腸疾患）、肺の疾患または状態（例えば、成人呼吸促迫症候群、喘息、嚢胞性繊維症または閉塞性肺疾患）、心臓の疾患または状態（例えば心筋炎）、神経組織の疾患または状態（例えば多発性硬化症）、膵臓の疾患または状態（例えば、真性糖尿病およびその併発症に関連する炎症）、腎臓の疾患または状態（例えば腎炎）、皮膚の疾患または状態（例えば、皮膚炎、乾癬、湿疹、じんま疹、火傷）、眼の疾患または状態（例えば緑内障）、ならびに移植臓器の疾患または状態（例えば拒絶）および多臓器疾患（例えば、全身性紅斑性狼瘡、敗血症）およびウィルスまたは細菌感染の炎症性続発症、およびアテローム性動脈硬化症と関連する炎症状態ならびに例えば脳疾患または虚血性心臓疾患における低酸素または虚血性障害（再潅流を伴う、または伴わない）が挙げられる。
一の具体例において、本発明の化合物は、炎症、糖尿病、ならびにアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高トリグリセリド血症および混合異脂肪血症を含む心臓血管疾患または状態の治療および予防に有用である。
ニコチン酸は、恐らく高レベル（１日当たりグラム単位の量）で投与されるため、大きな副作用プロファイルを有する。最も一般的な副作用は、激しい皮膚潮紅である。本発明の一定の実施形態において、該化合物は、ニコチン酸と比較して、弱い副作用を示し得る。ＨＭ７４Ａは、ニコチン酸に対する高親和性受容体であることが確認されたのに対して、ＨＭ７４は、より低親和性受容体である。本発明の化合物は、ＨＭ７４よりＨＭ７４Ａに対する親和性が強いため、選択的ＨＭ７４アゴニストまたは部分アゴニストとして使用できる。
例えば、以下のインビトロ全細胞アッセイを用いて、式（Ｉ）で示される化合物がＨＭ７４Ａを活性化する潜在能力を実証することができる。
インビトロ試験
トランジェントトランスフェクションでは、１０％ウシ胎児血清および２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭにＨＥＫ２９３Ｔ細胞（ＳＶ４０大形Ｔ抗原を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞）を維持した。細胞を９０ｍｍの培養皿に接種し、トランスフェクション（１８〜２４時間）前に６０〜８０％コンフルエンスの状態まで成長させた。ヒトＨＭ７４Ａ（Ｇｅｎｂａｎｋ（商標）受入番号ＡＹ１４８８８４）を哺乳類発現ベクター（ｐｃＤＮＡ３；インビトロゲン）にサブクローン化し、リポフェクタミン（商標）試薬を使用してトランスフェクトした。トランスフェクションでは、９μｇのＤＮＡを０．６ｍｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）中３０μｌリポフェクタミンと混合し、室温で３０分間温置してから、１．６ｍｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭを添加した。細胞をリポフェクタミン／ＤＮＡ混合物に５時間接触させ、次いでＤＭＥＭ中６ｍｌの２０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を添加した。トランスフェクションの４８時間後に細胞を収穫した。５０ｎｇｍｌ−１で１６時間にわたる媒地への補充によって百日咳毒素処理を行った。すべてのトランジェントトランスフェクション試験には、ＧＶＯＧタンパク質Ｇｏ１αとともに共トランスフェクションを行うことが含まれていた。
安定細胞系を生成するために、上記方法を用いて、６つのウェル皿に接種され、３０％コンフルエンスの状態まで成長したＣＨＯ−Ｋ１細胞をトランスフェクトした。１０％ウシ胎児血清および２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ−Ｈａｍ Ｆ−１２媒地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手可能）にこれらの細胞を維持した。トランスフェクション４８時間後、抗生物質耐性細胞を選択するために、培地に４００μｇ／ｍｌゲネチジン（Ｇ４１８、Ｇｉｂｃｏ）を補充した。ＨＭ７４Ａを安定的に発現するクローンＣＨＯ−Ｋ１細胞系を［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合測定によって確認した後、ニコチン酸を添加した。
Ｐ２膜の調製−収穫後、−８０℃に凍結された細胞ペーストから血漿膜含有Ｐ２微粒子断片を調製した。すべての手順を４℃で実施した。細胞ペレットを１ｍｌの１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌおよび０．１ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．５）（緩衝液Ａ）に、Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘで２０分間均質化することによって再懸濁させた後、２５ゲージ針に（５回）通した。細胞可溶化物をマイクロ遠心機にて１０分間１０００ｇで延伸して、核をペレット化し、未破壊細胞およびＰ２微粒子断片を１６０００ｇのマイクロ遠心で３０分間にわたって回収した。Ｐ２微粒子断片を緩衝液Ａに再懸濁し、必要になるまで−８０℃で保管した。
先述の方法に基づいて、３８４ウェル形式で室温にて［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイを実施した（Wieland, T.およびJakobs, K.H. (1994) Methods Enzymol. 237, 3-13）。手短に述べると、標準および試験化合物の希釈物を調製し、３８４ウェルプレートに１０μｌの容量で添加した。膜（ＨＭ７４ＡまたはＨＭ７４）を、サポニン（６０μｇ／ｍｌ）、Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒ ＷＧＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；２５０μｇ／ウェル）および１０μＭ ＧＤＰが補充されたアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ、ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）で希釈して、各ウェルに添加された２０μｌ容量が５μｇの膜を含むようにした。［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１１７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）をアッセイ緩衝液で（１：１５００に）希釈し、２０μｌを各ウェルに添加した。放射性リガンドの添加後に、プレートをシールし、パルス旋回し、室温で４時間温置した。温置時間の終了時に、プレートをＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ機（ＶＩＥＷＬＵＸ ＰＬＵＳ；Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で読み取って、特異的結合のレベルを測定した。
最終アッセイ容量を１０μｌまで減少させることによって、これらのアッセイを精密化した。この１０μｌアッセイについては、改訂プロトコルを用いた。これには、３８４ウェルプレートの１ウェル当たりわずか１００ｎｌの標準または試験化合物、１．５μｇの膜および１００μｇのＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ ＷＧＡビーズの使用が含まれていた。低容量プロトコルについては、膜、ビーズおよび［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを混合し、次いでこの混合物の１０μｌを各ウェルに分配した。温置およびプレートの読取りは、１０μｌアッセイも５０μｌアッセイも同じであった。
例示されたすべての化合物を上述の［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイ（すなわち１０μｌアッセイおよび５０μｌアッセイ）の一方または両方で試験した。
ＸＣ５０ソフトウェアパッケージを使用する４パラメータ算術方程式（いずれか１つの曲線から削除された最大２点）を用いて実施される曲線当てはめによってデータを解析した。特異的結合をｐＥＣ５０、およびニコチン酸結合の最大応答と比較した効率（％）で表す。
インビボ試験
試験に先立って少なくとも１２時間絶食させた雄のシュパグ−ドーレイラット（２００〜２５０ｇ）において本発明の化合物の試験を行うことができる。化合物を１または３ｍｇ／ｋｇ（５ｍｌ／ｋｇ）で静脈内投与するか、または１〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量（１０ｍｌ／ｋｇ）で、経口胃管栄養法により投与する。血液サンプル（０．３ｍｌ尾静脈採血）を投与前に、かつ投与後３回にわたって（投与後１５分から６時間の範囲の時間に）採取することができる。各血液サンプルをヘパリン管（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ、ＰＳＴ ＬＨ）に移し、（１００００ｇで５分間）遠心分離して、血漿サンプルを生成する。商業的に入手可能なキット（Ｒａｎｄｏｘ）を使用して、非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）のレベルについて血漿サンプルをアッセイする。投与前のレベルに対する血漿ＮＥＦＡレベルの阻害率をＨＭ７４Ａアゴニスト活性の代わりとして用いる。
ＨＭ７４Ａ化合物がニコチン酸に関連するフラッシング応答を示すかどうかを判断するために、それらを意識のあるモルモットに投与することができる。実験前に雄のダンキンハートレイモルモット（３００〜６００ｇ；ｎ＝１０〜２０毎グループ）を少なくとも１２時間、２４時間を超えない時間にわたって絶食させる。覚醒麻酔（追加的なＯ２（１Ｌ／分）を伴うイソフラン３．５％）下での心臓穿刺によって各動物から試験前血液サンプル（０．５ｍｌ）を採取する。各動物の左耳を赤外線温度プローブに配置することによって、耳温度測定を行う。投与５分前から投与３０分後までの１分間隔で測定を行う。次いで、投与２時間後まで１５分間隔で温度測定を行う。動物は、経口栄養胃管法によって試験化合物が与えられる（５ｍｌ／ｋｇ）。終末麻酔下での心臓穿刺によって血液サンプル（０．５ｍｌ）を採取する。血液サンプルを個々の動物から採取して、投与から０．５、１、２、３および４時間後のデータを提供する。血液サンプルを血液ローラに５分間配置し、次いで試験終了まで氷上で保管する。（１２０００ｇで５分間にわたる）遠心分離後、血漿を新しいチューブに移し、ＮＥＦＡ濃度についてのアッセイを行うまで−２０℃で保管する。
式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物を合成し（以下の合成例を参照）、上述の［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイで試験した。
８−クロロ−３−（３，３−ジメチルブチル）−１−［２−（エチルオキシ）エチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
を含む式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物は、式（Ｉ）で示される他の化合物の製造における中間体として有用である。
代表的な化合物（実施例１〜５１２）は、それらが試験された上述の［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて、４．３（＋／−０．３ログ単位）以上のｐＥＣ５０および（ニコチン酸アミドに対して）３０％以上の効果を有する。
一般的精製および分析方法
ＬＣ／ＭＳ：方法
３ｍｌ／分の流速で、０％Ｂ（０〜０．７分）、０→１００％Ｂ（０．７〜４．２分）、１００％Ｂ（４．２〜４．６分）、１００→０％Ｂ（４．６〜４．８分）の溶離勾配を使用して、水中０．１％ＨＣＯ２Ｈおよび０．０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）ならびに９５％ＭｅＣＮおよび５％水（０．５％ＨＣＯ２Ｈを含む）（溶媒Ｂ）で溶離するＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ（商標）ＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（Ｓｕｐｅｌｃｏ）（３μｍ、３．３ｃｍ×４．６ｍｍ ＩＤ）で分析ＨＰＬＣを実施した。ダイオードアレイＵＶ検出を２１５から３３０ｎｍの範囲で行った。電気スプレー正電離［ＭＨ＋およびＭ（ＮＨ４）＋分子イオンを与えるＥＳ＋ｖｅ］モードまたは電気スプレー負電離［（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを与えるＥＳ−ｖｅ］モードを用いて、ウォータＺＱ質量分析計で質量スペクトル（ＭＳ）を記録した。主な同位体の親イオンのみを引用した。
テトラメチルシランを標準物質として使用するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００ＭＨｚ分光高度計を使用して、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。
Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）クロマトグラフィーは、ＫＰＳｉｌ（シリカ）が予め充填されたカートリッジを使用する、Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢが販売するフラッシュ４０ｉまたはフラッシュ１５０ｉ精製システムを使用して実施される精製を指す。
Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）精製システムを指す。これは、ＵＶ閾値による自動化断片収集を開始させる機能を有する一体型可変波長ＵＶ検出を備えた勾配制御精製システムである。
マス・ディレクテッド・オートプレパレーション（ＭＤＡＰ）は、溶媒Ａ：水中０．１％ＨＣＯ２Ｈおよび溶媒Ｂ：９５％ＭｅＣＮ、５％水（０．５％ＨＣＯ２Ｈを含む）の好適な勾配を有するＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ（商標）ＡＢＺ＋５μｍカラム（１０ｃｍ×内径２０ｍｍ）またはＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ（商標）ＡＢＺ＋１０μｍカラム（１５ｃｍ×内径３０ｍｍ）を使用する高速液体クロマトグラフィーによって材料を精製する方法を指す。（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアを使用して）対象の質量を検出するＭｉｃｒｏＭａｓｓ ＺＱ 質量分析計によってウォータ２７６７インジェクト／コレクタを始動させた。
分取ＨＰＬＣ（オートプレプＨＰＬＣまたはオートプレプ）は、水中０．１％ＨＣＯ２ＨおよびＭｅＣＮ（０．５％ＨＣＯ２Ｈを含む）の好適な勾配を有するＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ（商標）ＡＢＺ＋５μｍカラム（１０ｃｍ×内径２１．２ｍｍ）による高速液体クロマトグラフィーによって材料を精製する方法を指す。
ＳＰＥ（固相抽出）は、精製に使用される、吸収剤が予め充填されたポリエチレンカートリッジの使用を指す。これらのカートリッジに含まれる吸収剤を指定することになる。用いられる例を以下に詳述する。
Ｃ１８ ＳＰＥは、（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．が販売する）４０μＭのＣ１８機能化シリカ吸収剤が予め充填されたカートリッジの使用を指す。予めＭｅＣＮで調整され、水中５％ＭｅＣＮで平衡化されたカートリッジに化合物を典型的にはＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（５０：５０）で充填した。生成物を水中０．１％ＨＣＯ２ＨおよびＭｅＣＮ（０．５％ＨＣＯ２Ｈ）の好適な勾配で溶離した。
アミノプロピルＳＰＥまたはカラムは、（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．が販売する）４０μｍ〜１２０μｍアミノプロピル機能化シリカが予め充填されたカートリッジの使用を指す。ＭｅＯＨで予め調整されたカートリッジに粗製物を典型的にはＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で充填する。中性成分をＭｅＯＨおよび／またはＤＣＭ（３または４カラム容量）で溶離し、酸性成分を、ある割合のＡｃＯＨ（２〜２０％）を含む溶離剤で通常溶離した。
Ｏａｓｉｓ（商標）カートリッジ／Ｏａｓｉｓ（商標）ＳＰＥ’ｓは、Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造されたポリマー吸収剤が充填されたＳＰＥカートリッジを指す。これらを、典型的には、サンプルが充填される前に３カラム容量のＭｅＯＨで調整し、水で平衡化する。塩および無機物を水で溶離し、生成物を典型的にはＭｅＯＨまたはＭｅＣＮで溶離する。
ＧｒｅｅｎＨｏｕｓｅ（商標）は、ＲＤＴ Ｌｔｄ（英国）から入手可能な２４反応平行合成機プラットフォームを指す。
以上に示されるように、式（Ｉ）で示される化合物を、異脂肪血症および高リポ蛋白質血症の管理において、例えばＨＭ７４Ａの活性化体としてヒトまたは獣医用医薬に使用できる。
したがって、本発明の別の実施形態として、例えば、糖尿病性異常脂質血症および混合異脂肪血症などの異脂肪血症または高リポ蛋白質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、神経性無食欲症、肥満症を含む脂肪代謝の障害の治療におけるヒトまたは獣医用医薬に使用される少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。そのように、該化合物は、また、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中の治療における使用に向けて提供される。
本発明のさらなる実施形態として、糖尿病性異常脂質血症および混合異脂肪血症などの異脂肪血症または高リポ蛋白質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、神経性無食欲症、肥満症を含む脂肪代謝の障害の治療のための医薬品の製造に使用される少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。そのように、該化合物は、また、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中の治療における使用に向けて提供される。
本明細書において治療を指す用語は、症状の予防、再発防止および抑制ならびに確立された状態の治療まで拡大されることが理解されるであろう。
本発明の一の具体例において、異脂肪血症および高リポ蛋白質血症を含む脂肪代謝の障害の治療に使用される少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬として許容可能な誘導体が提供される。例えば、糖尿病性異常脂質血症、混合異脂肪血症、心不全、高コレステロール血症、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、神経性無食欲症、肥満症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、卒中、ならびにアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患の治療における少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
本発明の本実施形態は、特定の実施形態の任意の組合せを含み、式（Ｉ）で示される化合物について上述されている特定の置換基のあらゆる組合せを包括することを理解すべきである。
また、本発明は、関節の疾患または状態、例えば関節炎（例えば、リウマチ様関節炎、骨関節炎、人工関節障害）、または胃腸管の疾患または状態（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病および他の炎症性腸および胃腸疾患、感染に起因する胃炎および粘膜炎症、非ステロイド性抗炎症役によって誘発される腸疾患）、肺の疾患または状態（例えば、成人呼吸促迫症候群、喘息、嚢胞性繊維症または閉塞性肺疾患）、心臓の疾患または状態（例えば心筋炎）、神経組織の疾患または状態（例えば多発性硬化症）、膵臓の疾患または状態（例えば、真性糖尿病およびその併発症に関連する炎症）、腎臓の疾患または状態（例えば腎炎）、皮膚の疾患または状態（例えば、皮膚炎、乾癬、湿疹、じんま疹、火傷）、眼の疾患または状態（例えば緑内障）、ならびに移植臓器の疾患または状態（例えば拒絶）および多臓器疾患（例えば、全身性紅斑性狼瘡、敗血症）およびウィルスまたは細菌感染の炎症性続発症、およびアテローム動脈硬化症と関連する炎症状態ならびに例えば脳疾患または虚血性心臓疾患における低酸素または虚血性障害（再潅流を伴う、または伴わない）の治療のための医薬品の製造における少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
さらなる実施形態または代替的な実施形態において、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が疾患に寄与する、または受容体の活性化が有益である状態のヒトまたは動物対象の治療方法であって、前記ヒトまたは動物対象に対して、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法が提供される。
ここでも、本発明の本実施形態は、特定の実施形態の任意の組合せを含み、式（Ｉ）で示される化合物について上述されている特定の置換基のあらゆる組合せを包括することを理解すべきである。
一の具体例において、本発明は、糖尿病性異常脂質血症および混合異脂肪血症などの異脂肪血症または高リポ蛋白質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、神経性無食欲症、肥満症を含む脂肪代謝の障害の治療方法であって、前記ヒトまたは動物対象に対して、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。そのように、これらの化合物は、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中の治療方法に有用であり、それらの方法は、前記ヒトまたは動物対象に対して、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む。
所望の生物的効果を達成するのに必要とされる式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の量は、勿論、いくつかの要因、例えば投与形態および受給者の厳密な臨床的状態に依存することになる。概して、日投与量は、例えば、０．１ｍｇ〜１ｇ／ｋｇ、典型的には０．１〜１００ｍｇ／ｋｇである。静脈内投与量は、例えば、１分間当たり０．１μｇから１ｍｇの注入として便利に投与できる０．０１ｍｇから０．１ｇ／ｋｇ、典型的には０．０１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。この目的に好適な注入流体は、例えば、１ミリリットル当たり０．０１μｇから０．１ｍｇを含んでいてもよい。単位投与量は、例えば、本発明の化合物の０．０１μｇから１ｇを含んでいてもよい。したがって、注射用アンプルは、例えば、０．０１μｇから０．１ｇを含んでいてもよく、錠剤またはカプセル剤などの経口投与可能な単位投与処方は、例えば、０．１ｍｇから１ｇ、例えば５ｍｇから５０ｍｇを含んでいてもよい。
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体は、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が疾患に寄与する、または該受容体の活性化が有益である疾患の治療における化合物自体として採用されてもよく、この例は、本発明の化合物が、医薬処方の形態で許容し得る担体とともに提供される場合である。該担体は、勿論、処方の他の成分と相溶性を有し、受給者に対して有害であってはならないという意味において許容し得るものでなければならない。該担体は、固体もしくは液体またはその両方であってもよく、本発明の化合物の０．０５から９５重量％を含んでいてもよい単位投与処方、例えば錠剤として本発明の化合物と処方され得る。
該処方としては、経口投与、直腸投与、局部投与、頬側投与（例えば舌下投与）および非経口投与（例えば、皮下投与、筋肉内投与、皮内投与または静脈内投与）に好適な処方が挙げられる。
本発明によれば、当該医薬組成物の調製方法であって、成分を混合することを含む方法も提供される。
経口投与に好適な処方を、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の所定量をそれぞれ含むカプセル剤、カシェ剤、菓子錠剤または錠剤などの個別単位で；粉剤または顆粒剤として；水性または非水性液の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして提供することができる。概して、該処方は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を液体もしくは微細の固体担体またはその両方と均一かつ密に混合し、次いで必要であれば生成物を成形することによって調製される。例えば、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の粉末または顆粒を所望により１つまたは複数の補助成分とともに圧縮または成形することによって錠剤を調製することができる。結着剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤／分散剤と所望により混合された粉末または顆粒などの自由流動形態の化合物を好適な装置で圧縮することによって圧縮錠剤を調製することができる。不活性液体希釈剤で加湿された粉末化化合物を好適な装置で成形することによって成形錠剤を製造することができる。
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、結着剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンの粘液またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、乳糖、微結晶セルロース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウムまたはナトリウムデンプングリコレート；あるいはリン酸ラウリルナトリウム等の湿潤剤などの便利な賦形剤を含んでいてもよい。当該技術分野で良く知られている方法に従って、錠剤にコーティングすることができる。経口用液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、エマルジョン、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水もしくは他の媒体で構成するための乾燥製品として提供されてもよい。当該液体処方は、懸濁剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化可食脂；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオリエートまたはアカシア；（可食油を含んでいてもよい）非水性媒体、例えば、扁桃油、分留ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；あるいは防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸などの便利な添加剤を含んでいてもよい。該調製物は、緩衝塩、香料、着色剤および／または甘味料（例えばマンニトール）を適宜含んでいてもよい。
頬側（舌下）投与に好適な処方としては、香料基剤、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカントに本発明の化合物を含む菓子錠剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどの不活性基剤に本発明の化合物を含む香錠が挙げられる。
非経口投与に好適な本発明の処方は、便利には、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の無菌水性調製物を含み、該処方は、意図する受給者の血液と等張性を有し得る。これらの調製物を静脈内投与することが可能であるが、皮下、筋肉内または皮内注射によって投与を行うこともできる。式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を水と混合し、得られた溶液を無菌かつ血液と等張性を有するようにすることによって当該調製物を便利に調製することができる。本発明による注射可能組成物は、一般には、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の０．１から５％ｗ／ｗを含む。
したがって、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む非経口投与に好適な本発明の処方をボーラス注射または連続注入による非経口投与に向けて処方することができ、例えば、アンプル、バイアル、小容量注入物または予め充填されたシリンジとしての単位剤形、あるいは防腐剤が添加された多投与容器で提供することができる。該組成物は、水性または非水性媒体中の溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態をとることができ、抗酸化剤、緩衝剤、抗微生物剤および／または毒性調節剤を含んでいてもよい。経口投与に好適な処方の例としては、無菌食塩水中１０％ＤＭＳＯおよび９０％炭酸水素ナトリウムに式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む処方が挙げられる。静脈内投与に好適な処方としては、無菌水中５％または１０％ＤＭＳＯおよび９５％または９０％炭酸水素ナトリウムに式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む処方が挙げられる。あるいは、治療活性剤は、使用前に好適な媒体、例えば発熱性物質のない無菌水で構成するための粉末形態であってもよい。無菌粉末を個々の無菌容器に無菌充填する、あるいは無菌溶液を各容器に無菌充填し、凍結乾燥することによって乾燥固体物を調製することができる。
直腸投与に好適な処方を単位投与座剤として調製することができる。式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を１つまたは複数の従来の固体担体、例えば、ココアバターまたはグリセリドと混合し、次いで得られた混合物を成形することによってこれらの処方を調製することができる。
皮膚への局部投与に好適な処方は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、糊剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤の形態をとることができる。使用できる担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびそれらの２つ以上の組合せが挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体は、一般には、化合物の０．１から１５％ｗ／ｗ、例えば０．５から２％の濃度で存在する。
本明細書で用いられている局部投与は、吹送および吸入による投与を含む。局部投与用の様々な種類の調製物の例としては、吸入器または吹送器に使用される軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、粉剤、膣坐剤、スプレー剤、エアロゾル剤、カプセル剤またはカートリッジ剤、あるいは滴剤（例えば眼滴または鼻滴）が挙げられる。
軟膏剤およびクリーム剤を、例えば好適な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒が添加された水性または油性基剤で処方することができる。したがって、当該基剤としては、水および／または液体パラフィンなどの油、または落花生油もしくはヒマシ油などの植物油、またはポリエチレングリコールなどの溶媒を挙げることができる。使用できる増粘剤としては、ソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリールアルコール、ポリエチレングリコール、微結晶蝋および蜜蝋が挙げられる。
ローション剤は、水性または油性基剤で処方することができ、概して、１つまたは複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤または増粘剤をも含む。
外部塗布用粉剤を任意の好適な粉末基剤、例えばタルク、乳糖またはデンプンを利用して処方することができる。１つまたは複数の分散剤、可溶化剤または懸濁剤をも含む水性または非水性基剤で滴剤を処方することができる。
好適な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適な気体を使用して、スプレー剤組成物を、例えば、水性液剤もしくは懸濁剤、または加圧パックから送達されるエアロゾル剤として処方することができる。
吸入器または吹送器に使用される例えばゼラチンのカプセル剤またはカートリッジ剤を、本発明の化合物と、乳糖またはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含むように処方することができる。
本発明による医薬組成物を他の治療剤との組合せ、例えば、他の異脂肪血症薬類（例えば、スタチン、フィブレート、胆汁酸結合樹脂またはニコチン酸）と併用することもできる。
本発明の化合物を１つまたは複数の他の治療活性剤、例えば他の異脂肪血症薬類、例えば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリール−補酵素Ａ還元酵素阻害薬（スタチン）もしくはフィブレートまたは胆汁酸結合樹脂もしくはニコチン酸と併用することができる。したがって、本発明は、さらなる実施形態において、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が疾患に寄与する、または該受容体の活性化が有益である疾患の治療における当該組合せの使用、ならびに糖尿病性異常脂質血症および混合異脂肪血症などの異脂肪血症または高リポ蛋白質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、神経性無食欲症、肥満症を含む脂肪代謝の障害の組合せ治療のための医薬品の製造における少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
本発明の化合物が他の治療活性剤と併用する場合は、任意の便利な経路によって本発明の化合物を一緒にまたは個別に、順次または同時に投与することができる。
上記の組合せを医薬処方の形態で使用するために便利に提供することができるため、以上に定められた組合せを最適に医薬上許容される担体または賦形剤とともに含む医薬処方は、本発明のさらなる実施形態を含む。当該組合せの個々の構成要素を個別の医薬処方または組み合わせた医薬処方で一緒にまたは個別に、順次または同時に投与することができる。
同一の処方に組み合わされる場合は、２つの構成要素が安定しており、互いに、かつ処方の他の構成要素と相溶性を有していなければならず、投与に向けて処方できることが理解されるであろう。個別に処方される場合は、便利には、当該技術分野で当該化合物について知られている方法で、任意の便利な処方で提供することができる。
同じ疾患に対して活性を有する第２の治療剤と組み合わせる場合は、各構成要素の投与量は、該化合物が単独で使用される場合に投与量と異なっていてもよい。適切な投与量は、当業者に容易に理解されるであろう。
したがって、本発明は、さらなる実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を別の治療活性剤とともに含む組合せを提供する。
上記の組合せを医薬処方の形態で使用するために便利に提供することができるため、以上に定められた組合せを医薬上許容される担体とともに含む医薬処方は、本発明のさらなる実施形態を表す。
以下に記載され、本発明のさらなる実施形態を構成する手法によって、本発明の化合物およびその医薬上許容される誘導体を調製することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の、適当な出発物質、例えば式（ＩＩ）：
Figure 2009504591
 ［式中、ＰＧは保護基である］
からの製造方法であって：
（ｉ）Ｎ７保護キサンチンのＮ１でのアルキル化；
（ｉｉ）Ｎ７保護キサンチンのＮ３でのアルキル化；
（ｉｉｉ）Ｃ８でのハロゲン化；および
（ｉｖ）Ｎ７の脱保護；
を、脱保護がアルキル化の後に行われるいずれもの順番で含む方法を提供する。
方法１：
Ｒ１がヘテロサイクリル、ヘテロアリールまたはアリールを含み、Ｒ１がＣｌである、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法：
Figure 2009504591
 ｉ）グアニンの臭化アリルでのアルキル化
ｉｉ）硝酸ナトリウムでジアゾ化し、ついで、加水分解してキサンチンを形成
ｉｉｉ）塩素化
ｉｖ）Ｎ３でのアルキル化（適当な塩基の例としては、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３が挙げられる）
ｖ）Ｎ１でのアルキル化（適当な塩基の例としては、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３が挙げられる）
ｖｉ）アリル基のパラジウム触媒除去
方法２：
式（Ｉ）で示される化合物の製造に有用な、Ｒ１がアミド、カルバメートまたは尿素を含む、本発明の中間体の製造方法：
Figure 2009504591
方法３：
式（Ｉ）で示される化合物の製造に有用な、Ｒ１が、「逆の」カルバメートまたはエステルを含む中間体の製造方法：
Figure 2009504591
方法４：
式（Ｉ）で示される化合物の製造に有用な、Ｒ１がエステルまたはアミドを含む中間体の本発明による製造方法：
Figure 2009504591
方法５：
Ｘがピラゾール、イミダゾールまたはテトラゾールを含む式（Ｉ）で示される化合物の本発明による製造方法：
Figure 2009504591
方法６：
Ｘがオキサジアゾールを含む式（Ｉ）で示される化合物の本発明による製造方法：
Figure 2009504591
方法７：
Ｘがオキサジアゾールを含む式（Ｉ）で示される化合物の本発明による製造方法：
Figure 2009504591
方法８：
式（Ｉ）で示される化合物の製造に有用でありうる、Ｒ３がＣＮである中間体の本発明による製造方法
該方法は、工程１の工程（ｉ）および（ｉｉ）、ついで、下記方法を含む：
Figure 2009504591
 ｉｉｉ）Ｎ３でのアルキル化
ｉｖ）Ｎ１でのアルキル化
ｖ）ＬｉＨＭＤＳでのリチウム化およびＤＭＦクエンチによる、Ｃ８でのアルデヒドの形成
ｖｉ）アルデヒドのニトリルへの変換
ｖｉｉ）アリル基のパラジウム触媒除去
方法９：
工程８の工程（ｉ）〜（ｉｖ）、ついで、下記方法を含む、Ｒ３がＣｌまたはＢｒである式（Ｉ）で示される化合物の製造に有用でありうる中間体の本発明による製造方法：
Figure 2009504591
 ｉ）ＮＣＳまたはＮＢＳを用いるＣ８でのハロゲン化
ｉｉ）アリル基のパラジウム触媒除去
方法１０：
Ｒ３がＣｌである式（Ｉ）で示される化合物の本発明による製造方法：
Figure 2009504591
 ［式中、Ｌは脱離基である］
ｉ）Ｎ３でのアルキル化
ｉｉ）Ｎ１でのアルキル化
ｉｉｉ）脱ベンジル化
ｉｉｉ）Ｃ８での塩素化
方法１１：
工程１からの工程１の方法（ｉ）〜（ｖ）（ここに、Ｒ２は、具体的には、ＳＥＭまたはＭＥＭである）、ついで、下記方法を含む、Ｒ１がＲ２とは異なり、Ｒ３がＣｌである、式（Ｉ）で示される化合物を含む本発明による製造方法：
Figure 2009504591
 ［式中、Ｌは脱離基である］
ｖｉ）ＭＥＭまたはＳＥＭ保護基の開裂
ｖｉｉ）Ｎ３でのアルキル化、ついで、アリル基のパラジウム触媒除去
方法１２：
工程８からの工程１の方法（ｉ）〜（ｉｖ）（ここに、Ｒ２は、具体的には、ＳＥＭまたはＭＥＭである）、ついで、下記方法を含む、Ｒ３がＣｌ、ＢｒまたはＩである式（Ｉ）で示される化合物を含む本発明による製造方法：
Figure 2009504591
 ｖ）アリル基のパラジウム触媒除去
ｖｉ）ＮＣＳ、ＮＢＳまたはＮＩＳを用いるＣ８でのハロゲン化
方法１３：
本発明による式（Ｉ）で示される化合物の製造法：
Figure 2009504591
 ［式中、Ｌは脱離基である］
ｉ）ピリミジンジオン形成
ｉｉ）Ｎ１でのアルキル化
ｉｉｉ）ニトロ化
ｉｖ）Ｎａ２Ｓ２Ｏ４または同様の還元剤を用いる還元
ｖ）キサンチン形成
ｖｉ）ＮＣＳを用いるＣ８でのハロゲン化
方法１４：
本発明による式（Ｉ）で示される化合物の製造方法：
Figure 2009504591
 ［式中、Ｌは脱離基である］
上記した一般法の付加的な工程として、特に下記実施例の調製に用いる工程として、得られた化合物の精製法がいくつか有り、その１つまたはそれ以上が本発明において用いられ、例えば、ＭＤＡＰ、１種またはそれ以上の適当な溶媒、例えば酢酸エチル、無水エタノール、アセトニトリルまたはメタノールからの再結晶または精製カラム、例えばシリカＲｅｄｉｓｅｐ（商標）カートリッジの使用、ついで、適当な溶媒、例えば酢酸エチル含有ジクロロメタンでの溶出が用いられる。
要望または必要に応じて、上記合成方法のいずれかにおける最終段階として、得られた式（Ｉ）で示される化合物を医薬上許容される塩形態に変換すること、またはその逆の変換を行うこと、またはある塩形態を医薬上許容される別の塩形態に変換することが可能である。これらの方法は、当業者には公知であるだろう。
Figure 2009504591
図面の簡単な説明
図１：実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態１のＸＲＰＤデータ
図２：実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態２のＸＲＰＤデータ
図３：実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態１および形態２ＸＲＰＤデータのオーバーレイ
以下の非限定的実施例において、本発明を説明する：
合成実施例
以下に例示する化合物の（Ｚ）−立体化学の記載は、実験データにより確認していないことに注意すべきである。また、当業者には、ＥおよびＺ異性体間の相互変換が可能であることは明らかだろう（Dondoni, Alessandro; Lunazzi, Lodovico; Giorgianni, Patrizia; Macciantelli, Dante. Carbon-nitrogen rotational barrier as a stereochemical probe of benzamidoximes. Journal of Organic Chemistry (1975), 40(20), 2979-80）。
実施例１：８−クロロ−１−（３−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−１−（３−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、炭酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−フルオロ臭化ベンジル（１３４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と撹拌し、４５℃で１８時間窒素雰囲気下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧することにより脱気し、再び窒素を加え、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１３ｍｌ）と５．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を分離し、蒸発させ、残渣をアミノプロピルＳＰＥ（５ｇ、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）、ついで、ニートＭｅＯＨで洗浄し、最終的に５％ＡｃＯＨ含有ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１）で溶出する）により精製して、標題化合物（５７ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６４分
ｂ）８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ３−ペンチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ）および３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−オール（２．１２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中３℃で撹拌した。ジベンジル アゾジカルボキシレート（１０．０５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を加え、ついで、乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（８．８３ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。水（１ｍｌ）を加え、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）中に溶解し、これから主にトリフェニルホスフィンオキシドである白色固体を結晶化し、濾過した。濾液を濃縮し、さらに副生成物をエーテル−シクロヘキサンから結晶化した。残った濾液を濃縮し（１９．２ｇ）、ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン（２：１）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）システム（４００ｇ）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（２．８９ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４０５［ＭＨ］＋，ＲＴ３．１９分
対応するハロゲン化ベンジルから、実施例１と類似の方法を用いて下記化合物（表１）を調製した。
Figure 2009504591
表１から選択された実施例に関するＮＭＲの詳細
実施例２：８−クロロ−３−ペンチル−１−（３−｛１−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２０−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８３−３．９４（ｍ，４Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ）
実施例６：８−クロロ−１−（３−｛１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（８１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中で２，４−ジフルオロ臭化ベンジル（１６６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と一緒に４５℃で１８時間撹拌した。混合物を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と室温で６時間撹拌した。反応物を処理し、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）、ついで、ニートＭｅＯＨで洗浄し、５％ＡｃＯＨを含有するＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１）で溶出する）により精製して、標題化合物（３７．７ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９１［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４２分
対応するハロゲン化ベンジルから、実施例６と類似の方法を用いて下記化合物（表２）を調製した。
Figure 2009504591
表２から選択された実施例に関するＮＭＲの詳細
実施例６：１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２１−１．３４（４Ｈ，ｍ），１．５８−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８４−３．９３（４Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ）
実施例７：８−クロロ−３−ペンチル−１−｛３−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２０−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８３−３．９５（ｍ，４Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ）
実施例１１：８−クロロ−１−（３−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ８−クロロ−１−（３−｛１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（実施例６）に関する方法で、２−クロロ臭化ベンジル（１６４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）から調製した。しかしながら、脱保護を完了するために、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ）およびモルホリン（０．１５ｍｌ）をさらに加え、さらに５．５時間撹拌した。上記したアミノプロピルＳＰＥにより精製して、標題化合物を固体として得た（４２ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６７分
実施例１２：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル］−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、臭化ベンジル（１４４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４７μｌ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、窒素雰囲気下、室温で４日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を０．５−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカＳＰＥカラムにより精製した。生成物のフラクションを合し、高減圧下で濃縮した。生成物をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解し、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６７０μｌ、７．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で窒素雰囲気下、３時間撹拌した。８８ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（９ｍｇ、２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４１［ＭＨ］＋，ＲＴ２．５０分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），２．４８（ＤＭＳＯとオーバーラップしてｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８９（ｍ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．３１，（ｍ，６Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）
ｂ）３−ブチル−８−クロロ−１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２．８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノール（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＢＡＤ（２．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を、窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ間で分配した。水層を抽出し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配（０．５％−７％ＭｅＯＨ）を用いるシリカＳＰＥカートリッジにより精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（２．１６ｇ、５５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９１［ＭＨ］＋，ＲＴ２．４０分
ｃ）３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 無水ＤＭＦ（１９ｍｌ）中の３−ブチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３．３４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（１．９７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して黄色固体を得、これを濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、最初のクロップを得た。濾液を固体になるまで濃縮し、ＭｅＯＨで洗浄して、第２のクロップを得、さらに２回繰り返して標題化合物を得た。最終洗浄後、濾液を、さらにＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（１：１）で溶出するＳＰＥ（Ｓｉ、２０ｇ）カートリッジにより精製した。合した固体を減圧下で乾燥して、標題化合物を得た（２．４２ｇ、６４％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２８３［ＭＨ］＋
実施例１３：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル］−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロベンゼン（５４μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７３μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、窒素雰囲気下室温で３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、カラムに物質を充填し、不純物を洗浄するためにＤＣＭを、ついで、化合物を溶出するために０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカＳＰＥカラムで精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮し、残渣を無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解した。溶液を脱気し、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２００μｌ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で窒素雰囲気下、３時間撹拌した。粗生成物を、カラムに化合物を充填し、不純物を洗い流すためＭｅＯＨを、ついで、生成物を溶出するため０−５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ勾配を用いるアミノプロピルＳＰＥにより精製した。生成物のフラクションを合し、高減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１４ｍｇ、７％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７７［ＭＨ］＋，ＲＴ２．５４分
実施例１４：３−ブチル−８−クロロ−１−［３−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル］−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（クロロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６１μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７３μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、窒素雰囲気下室温で３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、カラムに物質を充填し、不純物を洗浄するためにＤＣＭを、ついで、化合物を溶出するために０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカＳＰＥカラムで精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮し、残渣を無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解した。溶液を脱気し、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１７４μｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で窒素雰囲気下、３時間撹拌した。粗生成物を、カラムに化合物を充填し、不純物を洗い流すためＭｅＯＨを用い、ついで、生成物を溶出するため０−５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ勾配を用いるアミノプロピルＳＰＥにより精製した。生成物のフラクションを合し、高減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ、２６％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０９［ＭＨ］＋，ＲＴ２．６４分
実施例１５：３−ブチル−８−クロロ−１−［３−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル］−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６５μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７３μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、窒素雰囲気下室温で３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、カラムに物質を充填し、不純物を洗浄するためにＤＣＭを、ついで、化合物を溶出するために０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカＳＰＥカラムで精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮し、残渣を無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解した。溶液を脱気し、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１５６μｌ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で窒素雰囲気下、３時間撹拌した。粗生成物を、カラムに化合物を充填し、不純物を洗い流すためＭｅＯＨを用い、ついで、生成物を溶出するため０−５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ勾配を用いるアミノプロピルＳＰＥにより精製した。生成物のフラクションを合し、高減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ、９％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０９［ＭＨ］＋，ＲＴ２．７８分
実施例１６：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＴＨＦ（７ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロピル｝−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（６６９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、減圧下に付すことにより脱気し、ついで、窒素を導入した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１回以上脱気した。モルホリン（１．２ｍｌ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下で１８時間撹拌し、ついで、２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、黄色残渣を得た。ＭｅＯＨを加え、ついで、２−３％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで生成物を溶出するアミノプロピルＳＰＥに付した。生成物のフラクションを合し、濃縮して、淡黄色固体を得た（３８０ｍｇ）。約１／４の物質を、自動精製ＨＰＬＣにより精製し、残りをＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１：１）から結晶化して、標題化合物を白色固体として得た（１２５ｍｇ、３１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４２［ＭＨ］＋，ＲＴ３．０分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，６Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２４（ｍ，５Ｈ），８．３６（１Ｈ，ｓ），１４．５（ｂｒｓ，１Ｈ）
ｂ）３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロピル｝−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（２９ｍｌ）中の０．５ＭのＮａＯＭｅで、ついで、１，３−ジブロモプロパン（１．７ｍｌ）で処理した。５０℃で５時間撹拌した後、混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、油性残渣（１．０ｇ）を得た。これにブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（９１７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（１５ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で２０時間で撹拌し、ついで、２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた油（１．５２ｇ）を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物で溶出するシリカＳＰＥ（５０ｇ）カラムに付した。トリアゾールの２つの異性体生成物を、２：１混合物として得、標題化合物を黄色ペーストとして得た（６９７ｍｇ、異性体存在比に基づいて６７％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８２［ＭＨ］＋，ＲＴ３．３分
実施例１７：８−クロロ−３−ペンチル−１−｛３−［５−（フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の５−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール（１．０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、１−クロロ−３−ヨウドプロパン（１．０ｍｌ、９．３６ｍｍｏｌ）で処理し、ＭｅＯＨ（４．７ｍｌ、９．３６ｍｍｏｌ）中の０．５ＭのＮａＯＭｅの溶液で処理した。反応物を１８時間加熱還流し、ついで、２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで１回以上抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、黄色固体（７９６ｍｇ）を得た。７００ｍｇのこの物質を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（７３２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９６７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と７５℃で２４時間反応させた。反応物を室温に冷却し、混合物を減圧下に付すことにより脱気し、ついで、窒素を導入した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４２８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１回以上脱気した。モルホリン（２．１ｍｌ、２４．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で３時間撹拌し、ついで、２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、水層を１回以上抽出した。合した抽出物を濃縮し、黄色残渣を得た。ＭｅＯＨを加え、ついで、生成物を２−３％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するアミノプロピルＳＰＥに付した。生成物のフラクションを合し、濃縮し、ついで、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ、３％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５分
１Ｈ ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２１−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２０−７．３２（ｍ，５Ｈ），１４．５（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例１８：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［５−（フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の５−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール（１．８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（３１．５ｍｌ）中の１，３−ジブロモプロパン（５．７ｍｌ、５６．２ｍｍｏｌ）および０．５ＭのＮａＯＭｅで処理し、ついで、窒素雰囲気下４０℃で６０時間撹拌した。混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＳＰＥ（２０ｇシリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物）およびＣｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システム（シリカＳＰＥ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物）により一部を精製して油（１．９８ｇ、６２％の２：１異性体混合物、２−（３−ブロモプロピル）−５−（フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール）を得、これをそのまま次の工程に用いた。
３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．７４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、粗２−（３−ブロモプロピル）−５−（フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール）（１．９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６０ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下４５℃で２４時間撹拌した。混合物を減圧下に付すことにより脱気し、ついで、窒素を導入した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１回以上脱気した。モルホリン（５．４ｍｌ、６１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で４時間撹拌し、ついで、２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、黄色残渣を得た。ＭｅＯＨを加え、ついで、生成物を２％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するアミノプロピルカラムに付した。生成物を、さらにＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物を用いるＣｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムにより精製した。得られた固体を、煮沸Ｅｔ２Ｏと撹拌し、室温に冷却した後、濾過した。標題化合物を回収し、白色固体として得（１．０１ｇ、３７％）、減圧下５０℃で乾燥した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．３分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２０−７．３２（ｍ，５Ｈ），１４．５（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例１９：８−クロロ−１−（３−｛５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝プロピル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−１−（３−｛５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝プロピル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−テトラゾール（７５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）で処理した。混合物を、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の３−［８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］プロピルメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を撹拌し、６０℃で３時間加熱し、ついで、冷却し、蒸発させた。残渣をクロロホルム（４ｍｌ）および水（２ｃｍ３）間で分配した。１ｃｍ３の飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を各々に加えた。混合物を分離し、有機相を蒸発させた。残渣を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解し、混合物を、減圧下に付して脱気し、混合物に窒素を加圧した。混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、窒素雰囲気下２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、クロロホルム（４ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍｌ）間で分配した。混合物を分離し、水相をクロロホルムで再び抽出した。有機相を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（３ｍｌ）中に溶解した。溶液を２ｇアミノプロピルＳＰＥの頂部に充填し、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）で洗浄した。所望の生成物を、カートリッジから、ＭｅＯＨ中のＡｃＯＨ３％ｖ／ｖ溶液（２０ｍｌ）で溶出した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させ、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０：１シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃでの勾配溶出）により精製した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、生成物を無色油として得た。最小限のジエチルエーテルでトリチュレートして、生成物を固体化し、これを乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１８．７ｍｇ、１８％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５１５［ＭＨ］＋、ＲＴ３．３１分
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ）
ｂ）３−［８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］プロピルメタンスルホネート
Figure 2009504591
 ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の８−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−（２−プロパン−１−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．８２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．４２ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）および無水メタンスルホン酸（０．４０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で処理した。混合物を分離し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題化合物を得（０．９１ｇ）、これをさらに精製することなく用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．１７分
ｃ）８−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−（２−プロパン−１−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（１．１６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プロパノール（０．３ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６０℃で４時間加熱し、ついで、冷却し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）間で分配した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。生成物を、シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、標題化合物を無色油として得た（０．８２ｇ、７５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９５［ＭＨ］＋，ＲＴ２．９０分
ｄ）８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸ナトリウム（１．１５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン（１．８６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃で１８時間撹拌し、ついで、冷却し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）間で分配した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルおよびシクロヘキサンの混合物でトリチュレートし、ついで、生成物を濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１．１８ｇ、４０％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３３７［ＭＨ］＋，ＲＴ２．８３分
ｅ）５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−テトラゾール
Figure 2009504591
 トリエチル塩化アンモニウム（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１．９５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（１４ｍｌ）中の（４−フルオロフェニル）アセトニトリル（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、混合物を撹拌し、１００℃で５時間加熱した。冷却した混合物を水（１０ｍｌ）で処理し、混合物を分離した。水相を撹拌し、濃塩酸を、生成物が溶液から沈殿するまで滴下して処理した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１．２７ｇ、７２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１７９［ＭＨ］＋，ＲＴ２．２４分
表３の化合物を、実施例１９：８−クロロ−１−（３−｛５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝プロピル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンに関する方法と類似した方法を用い、適当なメタンスルホネートおよびテトラゾールを用いて調製した。ＭＤＡＰを用いて、さらに順相クロマトグラフィー後に純度が不十分である化合物を精製した。
メタンスルホネート中間体およびその前駆体アルコールは、以下の方法に従って調製した。
３−［８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］プロピルメタンスルホネート
Figure 2009504591
 ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の８−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−（２−プロパン−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．９９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（１．２ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ）および無水メタンスルホン酸（１．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間後、混合物を水（５０ｍｌ）で処理した。混合物を分離し、水相をＤＣＭ（２５ｍｌ）で抽出し、合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題化合物淡黄色油として得（２．３８ｇ）、これをさらに精製することなく用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４０５［ＭＨ］＋，ＲＴ２．９３分
３−［３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］プロピルメタンスルホネート
Figure 2009504591
 ３−［８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］プロピルメタンスルホネートに用いた方法に従って調製して、標題化合物を淡黄色油として得た（２．４４ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．１４分
８−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−（２−プロパン−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（３．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プロパノール（１．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６０℃で４時間加熱し、ついで、冷却し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で抽出し、合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。生成物を、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムおよびシクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配溶出を用いて精製した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、標題化合物を無色油として得た（２．６ｇ）
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３２７［ＭＨ］＋，ＲＴ２．６２分
３−ブチル−８−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ８−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−（２−プロパン−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンに用いた方法に従って調製して、標題化合物を無色油として得た（２．３ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４１［ＭＨ］＋，ＲＴ２．８５分
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
表３から選択された実施例に関するＮＭＲの詳細
実施例２０：８−クロロ−１−（３−｛５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝プロピル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），１３．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例２３：８−クロロ−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１−（３−｛５−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２，４４（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．２４，（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１３．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例２４：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．５０（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．００−７．１３（ｍ，３Ｈ），１３．０６（ｂｓ，１Ｈ）
実施例２７：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．７６−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．６５−４．６９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３３，（ｍ，２Ｈ），１３．１８（ｂｓ，１Ｈ）
実施例２８：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３６−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４９（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．７１（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２６，（ｍ，２Ｈ），１３．１４（ｂｓ，１Ｈ）
実施例２９：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３６−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２７，（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３７，（ｍ，１Ｈ），１３．３４（ｂｓ，１Ｈ）
実施例３０：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛５−［（３−フルオロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），１３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例３１：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３８−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５１（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３０，（ｍ，２Ｈ），１３．３５（ｂｓ，１Ｈ）
実施例３２：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），１３．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例３３：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２７（ｓ，４Ｈ），１３．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例４８：８−クロロ−１−（３−｛５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝プロピル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ）
実施例５１：８−クロロ−３−プロピル−１−（３−｛５−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
実施例５２：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７６−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４６（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４４，（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５１，（ｍ，１Ｈ），１３．１７（ｂｓ，１Ｈ）
実施例５９：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３６−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．００−７．１４（ｍ，３Ｈ），１３．０７（ｂｓ，１Ｈ）
実施例：６１：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３２−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５１（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．７３（ｍ，２Ｈ），６．８４−７．０４（ｍ，３Ｈ），１３．０５（ｂｓ，１Ｈ）
実施例６４：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛５−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例６８：８−クロロ−３−ペンチル−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−３−ペンチル−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＴＨＦ（４ｍｌ）中の３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−プロパノール（８８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１１５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で、窒素雰囲気下で処理した。ＤＢＡＤ（１０１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応を５時間続けた。混合物を減圧下に付すことにより脱気し、ついで、窒素を導入した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１回以上脱気した。モルホリン（２９４μｌ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（６４ｍｇ、４２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２２−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９５−４．００（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，５Ｈ），１４．５（ｂｒｓ，１Ｈ）
ｂ）３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−プロパノール
Figure 2009504591
 γ−ブチロラクトン（２２３μｌ、２．９ｍｍｏｌ）、ベンズアミジンオキシム（４８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１．３ｍｌ）中ＮａＯＥｔの２１％溶液およびＥｔＯＨ（３ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で１０分間加熱した。混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。標題生成物をＣｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムを用いるシリカで精製して、淡黄色油を得た（１４３ｍｇ、２３％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２１９［ＭＨ］＋，ＲＴ２．４分
実施例６９：８−クロロ−１−（３−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−１−（３−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＤＭＦ（５ｍｌ）中の８−クロロ−１−（３−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．１８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、フラスコの減圧、窒素の封入（×３）の連続操作により脱気し、モルホリン（０．５ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７２時間撹拌し、ついで、濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨを用いるアミノプロピルＳＰＥ（１０ｇ）に充填した。ＭｅＯＨ、ついで、５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出して、標題化合物を淡黄色固体として得、これをエーテルで洗浄して白色固体を得た（０．０５３ｇ、３２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９１［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６９分
ｂ）８−クロロ−１−（３−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ｉ）γ−ブチロラクトン（８ｍｌ、１０４ｍｍｏｌ）、４−クロロベンズアミジンオキシム（３．０ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ中３０％ＮａＯＭｅ溶液（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（８０ｍｌ）の混合物を３０時間還流し、冷却し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／０．８８水性アンモニア（２００：８：１）で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色油を得た（１３ｇ）。この物質をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、有機物を分離し、乾燥し、濃縮して、３−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１−プロパノールを粘性油として得（３．９５ｇ、９６％）、これを次の工程に用いた。
ｉｉ）ＴＨＦ（５ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、３−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１−プロパノール（０．０８６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１８６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジベンジルアゾジカルボキシレート（０．２０４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８時間撹拌した。ついで、溶液を濃縮し、残渣を、ＤＣＭで開始し、ついで、ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ混合物で溶出するシリカ（２０ｇ、ＳＰＥ）クロマトグラフィーに付して、副生成物ジベンジルアゾジカルボキシレートを含む標題化合物を得た（０．１８ｇ）。粗物質を脱保護工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５３１［ＭＨ］＋，ＲＴ３．８３分
実施例７０：８−クロロ−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＴＨＦ（４ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−プロパノール（１９５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２５４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＢＡＤ（２２３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、０−７０％シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカＳＰＥカラムにより精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮し、さらに、０−６０％シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカＳＰＥカラムにより精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮し、ついで、無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解した。溶液を高減圧下で脱気し、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６４４μｌ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下室温で１日間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムに化合物を充填し、不純物を洗い流すためＭｅＯＨを、ついで、生成物を溶出するために２−４％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ勾配を用いるアミノプロピルＳＰＥにより精製して生成物を溶出した。生成物のフラクションを合し、高減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（７４ｍｇ、２３％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．１４分
１Ｈ ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９７（ｓ，オーバーラップしたｔ，４Ｈ），７．２７（ｍ，５Ｈ）１４．４６（ｓ，１Ｈ）
ｂ）８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、１−ヨウドプロパン（１．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（６０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残渣をエーテル／シクロヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過し、乾燥して、標題化合物を得た（０．８２ｇ、４６％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２６９［ＭＨ］＋
実施例７１：８−クロロ−３−ペンチル−１−｛３−［３−（３−チエニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−３−ペンチル−１−｛３−［３−（３−チエニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔの２１％溶液（７８μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）中のエチル ４−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタノエート（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−チエニル）エタンイミダミド（３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、マイクロ照射下、１４０℃で１０分間加熱した。冷却した後、反応物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合した抽出物を濃縮し、ＭＤＡＰにより精製した。標題化合物を１，４−ジオキサンから凍結乾燥して、白色固体を得た（２７ｍｇ、３１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４分
ｂ）エチル ４−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタノエート
Figure 2009504591
 無水ＤＭＦ（３５ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（３．６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および４−ブロモ酪酸エチル（１．６ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで、減圧下で脱気し、ついで、窒素を導入した。これを２回繰り返した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１回以上脱気した。モルホリン（８．８ｍｌ、１０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、黄色固体（５．１６ｇ）を得た。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、２つに等量にわけ、ついで、ＭｅＯＨ、ついで、５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するアミノプロピルＳＰＥ（２０ｇ）に付した。生成物のフラクションを合し、濃縮して、標題化合物をほぼ白色の固体として得た（３．０１ｇ、８０％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７１［ＭＨ］＋、ＲＴ３．２分
実施例７２：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ２，３−ジフルオロフェニルアセトニトリル（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ついで、水（０．５ｍｌ）および炭酸カリウム（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩加熱還流し、ついで、冷却し、ＥｔＯＡｃおよびブライン間で分配した。有機相を蒸発させ、このように得られた粗アミドキシムをＥｔＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。エチル ４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタノエート（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２１重量％のエタノール性ナトリウムエトキシド（０．０６７ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応器中、１４０℃で１０分間加熱し、混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を蒸発させ、生成物ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（１３ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５２分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３４−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０３−７．２５（ｍ，３Ｈ）
ｂ）エチル ４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタノエート
Figure 2009504591
 乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（６．０ｇ、２１．２４ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．６２ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）、ついで、４−ブロモブチレート（４．５５６ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で１８時間加熱し、冷却し、ついで、蒸発と窒素封入を繰り返して脱気した。モルホリン（１４．９ｇ、１７１ｍｍｏｌ）、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）および２ＭのＨＣｌ（１５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を加え、有機相を分離し、ブライン（３×１００ｍｌ）で洗浄し、濾過した。濾液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。粗生成物（１０ｇ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）で充填し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）およびニートＭｅＯＨで洗浄し、生成物を５％ＡｃＯＨ含有ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）で溶出するアミノプロピルＳＰＥ（３ｘ２０ｇ）により精製して、標題化合物を得た（５．０８ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３５７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．０６分
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４ＭｅＯＨ）０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３３−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７４（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０３−７．２１（３Ｈ，ｍ）
実施例７３：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（２−クロロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 エチル ４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタノエート（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ；エントリー１、表７）をＥｔＯＨ（０．７５ｍｌ）中で２１％のエタノール性ナトリウムエトキシド（０．０８３ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を、１４０℃で１０分加熱した。ついで、混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を蒸発させた。生成物を、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（３４．８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５９分
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２４−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．４８（４Ｈ，ｍ）
実施例７４：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 （１Ｚ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ；エントリー２、表７）から開始して、同様に標題化合物を固体として得た（１０．０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６１［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４９分
実施例７５：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（２，３−ジクロロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 エチル ４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタノエート（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−２−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（３６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ；エントリー３、表７）および２１％エタノール性ナトリウムエトキシド（０．０８３ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（０．７５ｍｌ）中で一緒に、１４０℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。ついで、混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を分離し、蒸発させ、生成物ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（４２．１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５１１、５１３、５１５（同位体）［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６６分
下記化合物（表４）実施例７５に記載の方法と類似の方法を用い、適当なアミドキシムを用いて調製した（ただし、実施例８７（表４）に関して、ＥｔＯＡｃで抽出する前に、処理の間ｐＨを５に調節する；繰り返し処理の前に、実施例８８（表４）の場合、粗生成物をＥｔＯＨ（１ｍｌ）および２ＭのＮａＯＨ（０．５ｍｌ）と一緒に１８時間撹拌し、実施例８９（表４）はＥｔＯＨ（０．７５ｍｌ）および２ＭのＮａＯＨ（０．５ｍｌ）と一緒に撹拌し、ＭＤＡＰにより精製する。）。
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
表４から選択された実施例に関するＮＭＲの詳細
実施例７６：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（３−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６７（ｍ，２Ｈ），２．０−２．１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０２（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，１Ｈ）
実施例７７：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（３，４−ジフルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２５−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０２（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ），１４．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例７９：１−｛３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３−ブチル−８−クロロ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８８−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．９８（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．８６（ｍ，３Ｈ）
実施例８７：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０４（ｓ，２Ｈ），６．９２−７．５０（ｍ，５Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）
実施例８８：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛３−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５８−６．６８（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）
実施例８９：Ｎ−［３−（｛５−［３−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）フェニル］メタンスルホンアミド
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２４−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９６−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．７５（ｓ，１Ｈ），１４．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例９０：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 エチル ４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタノエート（７１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（１Ｚ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２１重量％のエタノール性ナトリウムエトキシド（０．１１１ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中で一緒に、マイクロ波反応器で、１４０℃で１０分間加熱した。ついで、混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を分離し、蒸発させ、粗生成物をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（４８．８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５１１，５１３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６５分
下記化合物（表５）を、実施例９０と類似の方法を用い、適当なアミドキシムを用いて調製した（ただし、実施例９１に関して、０．１８５ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）の２１％ナトリウムエトキシドを、アミドキシムを塩酸塩にするために加えた）。
Figure 2009504591
Figure 2009504591
表５から選択された実施例に関するＮＭＲの詳細
実施例９１：１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２４−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｓ），７．５２−７．７０（４Ｈ，ｍ）
実施例９４：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．００（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，４Ｈ）
実施例９６：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．３２（ｓ，１Ｈ）
実施例９７：３−ブチル−８−クロロ−１−［３−（３−｛［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．６２（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）
実施例９９：３−ブチル−８−クロロ−１−［３−（３−｛［３−（エチルオキシ）−４−ヒドロキシフェニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 エチル ４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタノエート（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−２−［３−（エチルオキシ）−４−ヒドロキシフェニル］−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（３５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ；エントリー１１、表７）を、ＥｔＯＨ（０．７５ｍｌ）中で混合した。エタノール性ナトリウムエトキシド（２１重量％、０．０８３ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波で１４０℃で１０分間加熱した。さらに０．０５５ｍｌ（０．１５ｍｍｏｌ）のＮａＯＥｔ溶液を加え、混合物をさらに１０分間１４０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を蒸発させ、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（２９．６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．１５分
下記化合物（表６）を、実施例９９と類似の方法を用い、適当なアミドキシムを用いて調製した（ただし、実施例１００（表６）に関しては、ＨＣｌの繰り返し処理およびＭＤＡＰによる精製の前に、残った出発エステルを加水分解するために、処理後の粗生成物をＥｔＯＨ（１ｍｌ）および２ＭのＮａＯＨ（０．５ｍｌ）と一緒に一晩撹拌した）。
Figure 2009504591
表６から選択された実施例に関するＮＭＲの詳細
実施例１０１：Ｎ−［３−（｛５−［３−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）フェニル］アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０７（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），６．８８−７．５０（ｍ，４Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ）
実施例１０２：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛３−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 エチル ４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタノエート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（６２．４ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）および２１重量％エタノール性ナトリウムエトキシド（０．１５７ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器で、ＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）中１４０℃で１０分間加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配して処理した。有機相を蒸発させ、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（７３ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９５［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５５分
実施例１０３：８−クロロ−３−エチル−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−３−エチル−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中の８−クロロ−３−エチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−プロパノール（１５４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＢＡＤ（１６２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。混合物を高減圧下で脱気し、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（５１５μｌ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、高減圧下で濃縮した。粗物質を、カラムに化合物を充填し、不純物を洗い流すためＭｅＯＨを用い、ついで、化合物を溶出するために２％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨを用いるアミノプロピルＳＰＥにより精製した。ＵＶ活性フラクションを合し、高減圧下で濃縮した。生成物を、さらに、ＭＤＡＰにより精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（６１ｍｇ、２５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１５［ＭＨ］＋，ＲＴ３．０１分
１Ｈ ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９６（ｍ，６Ｈ），７．２７（ｍ，５Ｈ）１４．４６（ｓ，１Ｈ）
ｂ）８−クロロ−３−エチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１０ｇ、０．０４４ｍｏｌ）の溶液を、ヨウドエタン（５．４ｍｌ、０．０６８ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４．９ｇ、０．０４６ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、窒素雰囲気下室温で２時間撹拌した。ヨウドエタン（０．３５ｍｌ、０．００４４ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配した。有機層を分離し、飽和亜硫酸ナトリウムおよびブラインで連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗固体をＥｔ２Ｏで洗浄して、標題化合物を白色固体として得た（８．３７ｇ、７５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２５５［ＭＨ］＋，ＲＴ２．３５分
実施例１０４：８−クロロ−１−（３−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 エチル ５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中に溶解した。溶液をＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔの２１％溶液（７８μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、マイクロ波で、１４０℃で１０分間加熱した。混合物をＥｔＯＨおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層をデカントし、濃縮した。粗生成物をＭＤＡＰで精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（４６ｍｇ、４９％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９１［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６４分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２７（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０２（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３４（ｍ，３Ｈ）
実施例１０５：８−クロロ−１−（３−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 エチル ５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中に溶解した。溶液をＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔの２１％溶液（７８μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、マイクロ波で、１４０℃で１０分間加熱した。混合物をＥｔＯＨおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層をデカントし、濃縮した。粗生成物をＭＤＡＰで精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（６６ｍｇ、６６％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５２７［ＭＨ］＋、ＲＴ３．８０分
実施例１０６：８−クロロ−１−（３−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 エチル ５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中に溶解した。溶液をＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔの２１％溶液（７８μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、マイクロ波で、１４０℃で１０分間加熱した。混合物をＥｔＯＨおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層をデカントし、窒素流により濃縮した。粗生成物をＭＤＡＰで精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ、８０％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５２６［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６分
実施例１０７：８−クロロ−１−（３−｛３−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 エチル ５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中に溶解した。溶液をＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔの２１％溶液（７８μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、マイクロ波で、１４０℃で１０分間加熱した。混合物をＥｔＯＨおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層をデカントし、濃縮した。粗生成物をＭＤＡＰで精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（６５ｍｇ、６７％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６３分
実施例１０８：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２０５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−プロパノール（１９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２４７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＢＡＤ（２１７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を、窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。混合物を高減圧下で脱気し、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６３６μｌ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下室温で、３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗物質を、カラムに化合物を充填し、不純物を洗い流すためＭｅＯＨを用い、ついで、カラムから化合物を除去するために２−４％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ勾配を用いるアミノプロピルカラムにより精製した。さらに、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ、２３％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．３７分
１Ｈ ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９７（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｍ，５Ｈ）１４．４６（ｓ，１Ｈ）
実施例１０９：８−クロロ−１−（３−｛３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 エチル ５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート（２９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エタンイミダミド（１４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍｌ）中で、２１％エタノール性ナトリウムエトキシド（０．０４３ｍｌ、０．１１７ｍｍｏｌ）と一緒に、マイクロ波照射下１４０℃で１０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を蒸発させた。この物質をＥｔＯＨ（１ｍｌ）および２ＭのＮａＯＨ（０．５ｍｌ）と１８時間撹拌し、ついで、ＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配することにより処理した。ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物（６．５ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．３４分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
実施例１１０：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛３−［（フェニルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中のエチル ４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタノエート（２６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（フェニルオキシ）エタンイミダミド塩酸塩（１６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）に、２１重量％エタノール性ナトリウムエトキシド溶液（０．０６８ｍｌ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下１４０℃で１０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させ、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物をガムとして得、これを、エーテルでトリチュレートして固体化した（５．９ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．３９分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２２−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．９５−７．３５（ｍ，５Ｈ）
実施例１１１：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛３−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 乾燥ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中のエチル ４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタノエート（１８５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（１２６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ；エントリー２３、表７）に、２１重量％エタノール性ナトリウムエトキシド溶液（０．２９ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下１４０℃で１０分間加熱した。反応物を処理し、ＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を蒸発させた。ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（１３５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５１１［ＭＨ］＋，ＲＴ３．７１分
実施例１１２：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛３−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 （１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エタンイミダミド（１１９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ；エントリー２４、表７）から出発して同様の方法で、収量１３５ｍｇで調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．３９分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２４−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９４−４．０２（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，２Ｈ）
アミドキシム：
これらは下記の方法により入手可能であり、表７のアナログにより例示される。
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
本明細書で用いられる場合、
Figure 2009504591
 は、幾何学が決定されていない二重結合を意味することに注意すべきである。
方法Ａ
対応するニトリル（０．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）中で、５０％のヒドロキシルアミン水溶液（０．０８ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）と一緒に撹拌し、６５℃で４．５時間撹拌した。冷却した後、粗反応混合物をＳＣＸＳＰＥカートリッジ（２ｇ）に充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、アミドキシム生成物をＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶出した。
方法Ｂ
生成物を粗反応混合物から結晶化させ、ＳＣＸの代わりに濾過により単離する以外は方法Ａと同様の方法。
方法Ｃ
生成物を５ｇＳＣＸカートリッジで精製すること以外は方法Ａと同様の方法。
方法Ｄ
加熱を１８時間行うこと以外は方法Ｃと同様の方法。
方法Ｅ
規模が０．７５３ｍｍｏｌのニトリルであること以外は方法Ｃと同様の方法。
方法Ｆ
規模が１．５ｍｍｏｌのニトリルであり、１０ｇＳＣＸカートリッジで精製すること以外は方法Ａと同様の方法。
方法Ｇ
加熱時間が２．７５時間であり、規模が０．２５ｍｍｏｌのニトリルであること以外は方法Ａと同様の方法。
実施例１１３：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛５−［（３−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛５−［（３−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 （３−クロロフェニル）酢酸（０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍｌ）中で撹拌した。これに、（１Ｚ）−４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミダミド（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１７時間撹拌し、ついで、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、さらに修飾することなく、分取ＨＰＬＣ（オウトプレパレーション）により精製して標題化合物を得た（１３ｍｇ、２７％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７７，４７９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５分
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３２−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０５−４．２４（ｍ，６Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，４Ｈ）
ｂ）（１Ｚ）−４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミダミド
Figure 2009504591
 ４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタンニトリル（１ｇ、０．００３２ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３．５ｍｌ）および水（１．８ｍｌ）中で撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（３４４ｍｇ、０．００４９ｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５２ｍｇ、０．００４９ｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３日間加熱した。冷却した後、粗反応混合物を蒸発させた。粗生成物を水中に溶解し、ＨＣｌでｐＨ７に調製し、Ｏａｓｉｓ（商標）カートリッジ（２ｇ）に充填した。これを水で溶出して塩を除去し、ついで、ＭｅＯＨで溶出して標題化合物を得た（９５７ｍｇ、８６％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４３，３４５［ＭＨ］＋，ＲＴ２．０４分
ｃ）４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタンニトリル
Figure 2009504591
 ４−［３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ブタンニトリル（２．１ｇ、６ｍｍｏｌ）を、窒素で脱気したＤＣＭ（２０ｍｌ）およびＡｃＯＨ（２ｍｌ）の混合物中で撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびフェニルシラン（７．４ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。ついで、これを蒸発させ、残渣をジエチルエーテル：シクロヘキサンの混合物（１：１）でトリチュレートして標題化合物を得た（１．４７ｇ、６０％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３１０［ＭＨ］＋，ＲＴ２．６６分
ｄ）４−［３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ブタンニトリル
Figure 2009504591
 乾燥ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２．０ｇ、０．００７２ｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．６８ｇ、０．０１４４ｍｏｌ）、ついで、ブロモブチロニトリル（１．３８ｇ、０．００９４ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１８時間加熱し、ついで、冷却した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ（２Ｎ）間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物を得た。これをシクロヘキサン：酢酸エチル（２：１ｔｏ１：１）で溶出するシリカＳＰＥ（５０ｇ）により精製し、標題化合物を透明油として得た（２．１ｇ、８５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３５０［ＭＨ］＋，ＲＴ３．１０分
下記化合物（表８）を、実施例１１３と類似の方法を用いて、対応する酸および（１Ｚ）−４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミダミドから調製した。
Figure 2009504591
 実施例にて用いられる＊は、キサンチンコアのＲ基の結合位置を示す。
Figure 2009504591
Figure 2009504591
表８から選択された実施例に関するＮＭＲの詳細
実施例１１５：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２−１．４７（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｔ，７．５Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，７Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．６２（４Ｈ，ｍ）
実施例１２１：８−クロロ−３−ペンチル−１−｛３−［５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−３−ペンチル−１−｛３−［５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＴＨＦ（５ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．２０、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−［５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−プロパノール（０．１６２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＤＢＡＤ（０．１８６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２１２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８時間撹拌した。溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（７５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６００μｌ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温でさらに３時間撹拌した。７５ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、混合物をさらに３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗物質をカラムに化合物を充填し、不純物を洗い流すためＭｅＯＨを用い、ついで、化合物を溶出するのに２−４％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨを用いるアミノプロピルＳＰＥにより精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮し、ついで、さらにＭＤＡＰにより精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（５１ｍｇ、２０％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５４分
ｂ）３−［５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−プロパノール
Figure 2009504591
 （１Ｅ）−４，４−ビス（エチルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミダミド（３．２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸エチル（２．３ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２１％溶液、６．４ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射下１４０℃で１０分間加熱した。物質を、第２の反応からの物質と合し（１．２ｇの（１Ｅ）−４，４−ビス（エチルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミダミドを用い、上記のように行う）、１ＭのＨＣｌ溶液およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、５−［３，３−ビス（エチルオキシ）プロピル］−５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾールを得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＥｔＯＨ（７５ｍｌ）中の粗３−［３，３−ビス（エチルオキシ）プロピル］−５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（５．６３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を、ｐ−トルエンスルホン酸（０．７３８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）で２１時間撹拌し、混合物をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機物を単離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、赤色油を得た。この物質は有意な量のアセタールを含有し、したがって、油をＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解し、２ＭのＨＣｌ溶液で２時間処理し、ついで、ＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機物を単離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、３−［５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロパナールを赤／茶色油として得（３．７７ｇ）、これを次の工程に用いた。
ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中の粗３−［５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロパナール（３．７６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ボロヒドリドナトリウム（０．７２４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴下した。冷却浴を除去し、溶液をさらに１時間撹拌し、ついで、１ＭのＨＣｌおよびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、橙色溶液を得た。これを、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０％〜８０％勾配溶出）で溶出する５０ｇシリカＳＰＥにより精製して、標題化合物を黄色油として得た（２．２４ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２１０［ＭＨ］＋
ｃ）（１Ｅ）−４，４−ビス（エチルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミダミド
Figure 2009504591
 水（２０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中の３−シノプロピオンアルデヒドジエチルアセタール（６．１２ｇ、３９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．０６ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．７６ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間還流した。混合物を冷却し、ついで、水およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、約２０％の出発ニトリルを含有する標題化合物を無色油として得た（６．０３ｇ、８１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１９１［ＭＨ］＋
実施例１２２：８−クロロ−１−｛３−［５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロピル｝−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＴＨＦ（４ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、３−［５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−プロパノール（１９５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２５４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＢＡＤ（２２３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）および高減圧下で濃縮した。粗生成物を、０−７０％シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカＳＰＥカラムにより精製した。生成物のフラクションを合し、高減圧下で濃縮し、０−６０％シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカＳＰＥカラムで精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮し、ついで、無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解した。溶液を高減圧下で脱気し、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４６０μｌ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下室温で、１日撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）および高減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムに化合物を充填し、不純物を洗い流すためＭｅＯＨを用い、ついで、生成物を溶出するために２−４％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ勾配を用いるアミノプロピルＳＰＥにより精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（３６ｍｇ、１１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．１４分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２８（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ）
実施例１２３：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の３−［５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−プロパノール（５９４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（７００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（７７９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）で、窒素雰囲気下で処理した。ＤＢＡＤ（６８４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応を６０時間続けた。混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＭｅＯＨを残渣に加え、ついで、生成物を２−４％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するアミノプロピルカラムに付して精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮した。灰白色残渣をＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（１：１）から再結晶して、標題化合物を白色固体として得た（６９６ｍｇ、６３％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．３１（ｍ，５Ｈ），１４．４（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例１２４：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛５−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＤＩ（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、３０分反応を続け、（１Ｚ）−４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミダミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で１５分間マイクロ波照射下で加熱し、溶液をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１２ｍｇ、１７％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．２分
実施例１２５：３−ブチル−８−クロロ−１−［３−（５−｛［３−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の［３−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］酢酸（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＤＩ（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、反応を４５分続けた。（１Ｚ）−４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミダミド（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下１４０℃で１５分間加熱した。冷却した後、反応物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ついで、濃縮し、ＭＤＡＰにより精製した。得られた標題化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ、２８％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５分
実施例１２６：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛５−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＤＩ（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、反応を４５分間続けた。（１Ｚ）−４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミダミド（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、マイクロ波照射下１４０℃で１５分間加熱した。冷却した後、反応物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ついで、濃縮し、ＭＤＡＰにより精製した。標題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、１２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．２分
実施例１２７：８−クロロ−３−ペンチル−１−［４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−３−ペンチル−１−［４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの調製
Figure 2009504591
 安息香酸（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．３ｍｌ）中の１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール水和物（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。これに、ＤＭＳＯ（０．３ｍｌ）中のＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液／懸濁液、ついで、ＤＭＳＯ（０．３ｍｌ）中の５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を４０℃で１時間加熱し、ついで、８０℃で５時間加熱し、ついで、冷却した。混合物を、ＭＤＡＰにより精製した。生成物含有フラクションを窒素流により乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１７．２ｍｇ、２５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６７分
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３５（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），８．０８，（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ｂ）５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド
Figure 2009504591
 ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタンニトリル（３．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１５ｍｌ）、炭酸カリウム（１．４８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、７０℃一晩加熱した。さらに炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を混合物に注意深く加え、これを９０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、ほとんどのＥｔＯＨを除去した。残った混合物を水（３０ｍｌ）で処理し、２Ｍの塩酸を注意深く添加することによりｐＨ７に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水、ついで、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（２．８０ｇ、８５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７１［ＭＨ］＋，ＲＴ２．２７分
ｃ）５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタンニトリル
Figure 2009504591
 ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（４．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（４．８３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）および５−ブロモペンタンニトリル（１．７３ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素雰囲気下５０℃で１９時間加熱し、ついで冷却した。ついで、混合物を、減圧と窒素加圧を繰り返して脱気した。ついで、混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１１．８ｍｌ、１３６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素雰囲気下で３時間撹拌し、ついで、ＥｔＯＡｃおよび２Ｍ塩酸間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）および濃縮して、黄色油性残渣を得た。これをＭｅＯＨ中に溶解し、４つの部分に等量で分割し、各々の部分に、２０ｇアミノプロピルＳＰＥを用い、これをＭｅＯＨで洗浄した。所望の生成物を、カートリッジからＭｅＯＨ中ＡｃＯＨの５％ｖ／ｖ溶液で溶出した。生成物含有フラクションを合し、濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た（４．０３ｇ、８８％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３３８［ＭＨ］＋，ＲＴ３．０５分
実施例１２７：（８−クロロ−３−ペンチル−１−［４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）に関する方法と類似の方法を用いて、対応する酸から、下記化合物を調製した：
Figure 2009504591
実施例１２８に加えて、８−クロロ−３−ペンチル−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンは、以下のスペクトルを有する：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｍ，１Ｈ），１３．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例１３２：８−クロロ−１−｛４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ４−ヒドロキシ安息香酸（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（０．９ｍｌ）中、室温で１時間撹拌した。（１Ｚ）−５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ；実施例１２８（ｂ）に記載の（１Ｚ）−５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミドと同様の方法で調製した）を加え、混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＭＤＡＰにより精製した。生成物フラクションを合し、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（７ｍｇ、１１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．２８分
実施例１３３：３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ２，６−ジフルオロ安息香酸（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（０．９ｍｌ）室温で１時間撹拌した。（１Ｚ）−５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＭＤＡＰにより精製した。生成物フラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ、１５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４０分
実施例１３４：３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ２−フルオロ安息香酸（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（０．９ｍｌ）中、室温で１時間撹拌した。（１Ｚ）−５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物をＭＤＡＰにより精製した。生成物フラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（３３ｍｇ、２９％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６１［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４４分
実施例１３５：３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（４−クロロ−２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ４−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（０．９ｍｌ）中、室温で１時間撹拌した。（１Ｚ）−５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＭＤＡＰにより精製した。生成物フラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ、１１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７８［ＭＨ］＋，ＲＴ３．３１分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ１４．４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ＆２Ｈｚ），３．９１（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５６−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）ｐｐｍ．
実施例１３６：３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ３−メチル−２−ピリジンカルボン酸（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（０．９ｍｌ）中、室温で１時間撹拌した。（１Ｚ）−５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＭＤＡＰにより精製した。生成物フラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１４ｍｇ、１２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５８［ＭＨ］＋，ＲＴ３．１３分
実施例１３７：３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
方法Ａ
Figure 2009504591
 ２−ピリジンカルボン酸（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中、室温で１時間撹拌した。ＤＭＳＯ（０．４ｍｌ）中の（１Ｚ）−５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＭＤＡＰにより直接精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１４ｍｇ、１２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４４［ＭＨ］＋，ＲＴ３．０１分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２７（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，６Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９１（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｄｄ１Ｈ，Ｊ＝５＆７Ｈｚ），８．０７（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），１４．５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
方法Ｂ
Figure 2009504591
 ２−ピリジンカルボン酸（６７５ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（９０９ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中、窒素雰囲気下、室温で９０分間撹拌した。（１Ｚ）−５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を加え、混合物を１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ついで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、橙色液体を得た。これをＣｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムを用いて精製し、２つの白色固体を得た（６４９ｍｇ；２４０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４４［ＭＨ］＋，ＲＴ３．０４分
方法Ｃ
Figure 2009504591
 １２−Ｌの丸底フラスコに、オーバーヘッド、機械的スターラー、Ｊ−ＫＥＭ温度コントローラーを有する温度プローブ、コンデンサーおよび窒素注入アダプターを取り付けた。フラスコに、ピコリン酸（０．１８０ｋｇ、１．４６ｍｏｌ）、ＭＩＢＫ（４．０Ｌ）、１，１’−カルボニルイミダゾール（０．２３ｋｇ、１．４２ｍｏｌ）およびさらにＭＩＢＫ（０．６６Ｌ）を入れた。混合物を撹拌し、約１時間にわたって５０℃に加温し、温度を５６℃にした。固体は５０℃に加熱する間に溶解し、二酸化炭素が発生した。５０℃で１時間後、（１Ｚ）−５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（０．４６７ｋｇ、１．３１ｍｏｌ）を反応液に加えた。ついで、混合物を１時間にわたって９０℃に加温した。９０℃で５．５時間加熱した後の反応物のＨＰＬＣ分析により、反応が完了していることが示された。加熱を停止し、１．０Ｎ塩酸溶液（２．３３Ｌ）を加えた。温度を６１℃に下げた。一晩撹拌した後、生成物が沈殿し、これを濾過した。濾過ケークを水（１×２．２３Ｌ、１×２．４３Ｌ）およびヘプタン（１．４０Ｌ）で洗浄した。湿ったケークを減圧下５０℃で２２時間乾燥して、３９６ｇの生成物（６８％）を得た。ＨＰＬＣ分析９７．７％（ＡＵＣ）ｔＲ＝１８．６分
実施例１３７の方法Ａ、ＢおよびＣにより、実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態２が製造される。
方法Ｄ
３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態１の形成
反応容器に、３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１ｗｔ）、アセトン（２０ｖｏｌ）および水（０．６ｖｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、５０〜６０℃に加温し、最低１時間撹拌した。溶液が形成され、これは１ミクロンフィルターを通して濾過することにより、この温度で透明であり、これを第２の反応容器に移した。溶液を約３時間にわたって３３−３８℃に冷却し、この温度で、３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（形態１、０．０１ｗｔ）を播種した。懸濁液をこの温度で最低１時間撹拌し、ついで、２０〜２５℃に冷却し、この温度で最低１２時間保持した。かくして形成された懸濁液を１３〜１７℃に冷却し、この温度で最低１時間保持した。ついで、懸濁液をサンプリングし＊、固体を実験室で濾過により回収した。固体を乾燥し、ｘｒｐｄ／ＤＳＣにより分析して形態をチェックした。形態が要求（形態１）を満たす場合、バッチを濾過し、洗浄（２×３ｖｏｌアセトン）し、減圧下５０℃で乾燥した。バッチを回収し、分析は、許容される溶媒レベル（アセトン、水）を示した。
予想収率（７５−８０％ｗ／ｗ）
＊における試料の形態が純粋な形態１以外を示す場合、＊＊このバッチを再び３５〜４５℃に加熱し、この温度で最低１時間撹拌する。ついで、懸濁液を２０〜２５℃に冷却し、この温度で最低１２時間保持した。かくして形成された懸濁液を１３〜１７℃に冷却し、この温度で最低１時間保持した。ついで、懸濁液をサンプリングし、固体を研究室の濾過により回収した。固体を乾燥し、ｘｒｐｄ／ＤＳＣにより分析して形態をチェックした。形態が要求を満たす（形態１）場合、バッチを濾過し、洗浄し、上記したように乾燥させた。形態が純粋な形態１でない場合、ついで、＊＊からのサイクルを、十分な結果が得られるまで繰り返す。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを図１〜３に示す。データは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いる、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ 粉末回折系、モデルＰＷ３０４０／６０、シリアルナンバーＤＹ１８５０で取得した。取得条件は：放射線：ＣｕＫα、発生器電圧：４０ｋＶ、発生器電流：４５ｍＡ、スタートアングル：２．０°２θ、最終アングル：４０．０°２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ、ステップ時間：３１．７５秒。試料を、Ｓｉ ｗａｆｅｒ（ゼロ・バックグラウンド）ペレートにサンプルの数ミリグラムを乗せ、粉末の薄層を得ることにより調製した。
実施例１３８：３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ４−ヒドロキシ安息香酸（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（０．９ｍｌ）中、室温で１時間撹拌した。（１Ｚ）−５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（５ｍｇ、４％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．２４分
実施例１３９：８−クロロ−１−［４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブチル］−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 安息香酸（９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（０．９ｍｌ）中、室温で１時間撹拌した。（１Ｚ）−５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（２８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．６ｍｇ、２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．２１分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．７４（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７＆７．５Ｈｚ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７＆７．５Ｈｚ），８．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
実施例１４０：３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（０．９ｍｌ）中、室温で１時間撹拌した。（１Ｚ）−５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物をＭＤＡＰにより精製した。生成物フラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（６．４ｍｇ、５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９５［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５８分
実施例１４１：３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（５−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ５−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（０．９ｍｌ）中、室温で１時間撹拌した。（１Ｚ）−５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（６８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物をＭＤＡＰにより精製し、生成物のフラクションを濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ、２４％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．０３分
実施例１４２：８−クロロ−３−ペンチル−１−｛４−［５−（３−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の（１Ｚ）−５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔの２１％溶液（５５μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）および３−チオフェンカルボン酸エチル（１８μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１０分間加熱した。冷却した後、反応物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合した抽出物を濃縮し、ＭＤＡＰにより精製した。標題化合物を灰白色固体として得た（２０ｍｇ、３２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６分
実施例１４３：８−クロロ−３−ペンチル−１−｛４−［５−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ２−チオフェンカルボン酸（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．９ｍｌ）中に溶解し、ＣＤＩ（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、（１Ｚ）−５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１０分間加熱した。溶液を直接ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を得、ついで、１，４−ジオキサンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ、３１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５分
実施例１４４：８−クロロ−３−ペンチル−１−｛４−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）中の（１Ｚ）−５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔの２１％溶液（５０μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）およびエチル１，３−チアゾール−２−カルボキシレート（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波照射下１７０℃で１０分間加熱した。冷却した後、反応物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ついで、濃縮し、ＭＤＡＰにより精製した。標題化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ、２１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６４［ＭＨ］＋，ＲＴ３．３分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２１−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７７（ｍ，６Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９１（ｍ，４Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），１４．４（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例１４５：３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［３−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［３−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの調製
Figure 2009504591
 ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中のエチル ５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシイミダミド（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＨ（０．２２５ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ）中の２１％（ｗ／ｖ）ナトリウムエトキシド溶液を加え、ついで、シールしたバイアル中で加熱し、マイクロ波照射下１４０℃で１０分間加熱した。冷却した混合物を蒸発させて、乾燥し、残渣をクロロホルム（５ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）間で分配した。有機相を蒸発させて、乾燥し、粗生成物を、ＭＤＡＰにより精製した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、乾燥した。生成物をトリチュレートして、少量のジエチルエーテル中に固体として得、ついで、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（４４ｍｇ、３１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４４［ＭＨ］＋、ＲＴ３．０３分
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１，７４（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｍ，１Ｈ）
ｂ）Ｎ−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシイミダミドの調製
Figure 2009504591
 ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の２−ピリジンカルボニトリル（３ｇ、２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物に水（１５ｍｌ）、および注意深くヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加え、ついで、６時間加熱還流し、冷却し、蒸発させて、乾燥した。残渣を水（１００ｍｌ）で処理し、懸濁した固体生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（２．２８ｇ、５７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ）
実施例１４６：３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
方法Ａ
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 エチル ５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびベンズアミドキシム（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、エタノール性ナトリウムエトキシド（２１重量％、０．１１１ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、固体が溶解するまでゆっくりと加熱し、ついで、マイクロ波照射下１４０℃で１０分間加熱した。ついで、混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ＭＤＡＰにより純粋な標題化合物を得た（４０．７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４３［ＭＨ］＋、ＲＴ３．６７分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２２−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８８−３．９８（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．９５−８．０（ｍ，２Ｈ）
ｂ）エチル５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート
Figure 2009504591
 乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９０５ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、ついで、５−ブロモ吉草酸エチル（１．４６ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で１８時間加熱し、ついで、冷却した。減圧と窒素充填を繰り返して脱気し、ついで、モルホリン（３．７０ｍｌ、４２．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）、２ＭのＨＣｌ（４０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加え、有機相を分離し、ブライン（３×２５ｍｌ）で洗浄し、濾過して、幾分不溶性の黄色固体を得、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣（２．５ｇ）を、により精製し、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）で充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、生成物を５％ＡｃＯＨを含有するＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１）で溶出するアミノプロピルＳＰＥ（２０ｇ）により精製して、標題化合物を得た（１．５３ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：，ｍ／ｚ３７１ＭＨ＋，ＲＴ３．１８分
方法Ｂ
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＣＤＩ（０．９８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタン酸（１．８９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、窒素雰囲気下で１．５時間撹拌した。ベンズアミドキシム（０．９１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）および蒸発させた。粗生成物をメタノールから結晶化し、ついで、さらにＣｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムおよびシクロヘキサン−ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いて精製した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（８５０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５２分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３１−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４６−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．９８−８．０２（ｍ，２Ｈ）
ｂ）５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタン酸
Figure 2009504591
 エチル ５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート（２．８ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（５４２ｍｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、水（２．５ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を、室温で６０時間撹拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃ間で分配し、水相のｐＨをｐＨ４〜５に調節した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）および蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（２．１８ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４３［ＭＨ］＋，ＲＴ２．６９分
実施例１４７：８−クロロ−３−ペンチル−１−［４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）中のメチル ５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ベンズアミジンオキシム（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔの２１％溶液（７６μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下１４０℃で１０分間加熱した。冷却した後、反応物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ、４１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．７分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９２（４Ｈ，ｍ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），１４．５（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例１４８：３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 エチル ５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ、３−ジヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔの２１％溶液（５５μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射下１８０℃で１０分間加熱した。ＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔの２１％溶液の他のアリコート（５５μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下１７５℃で３０分間加熱した。冷却した後、反応物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、濃縮し、ＭＤＡＰにより精製した。標題化合物を灰白色固体として得た（２０ｍｇ、３２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．３分
実施例１４９：８−クロロ−１−｛４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＤＭＦ（２ｍｌ）中の５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタン酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＤＩ（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。Ｎ，４−ジヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド（２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下１２０℃で１５分間加熱した。冷却した後、反応物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、濃縮し、ＭＤＡＰにより精製した。標題化合物を灰白色固体として得た（１７ｍｇ、２６％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５分
実施例１５０：３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ４−［３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ブチルメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を、５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で６０時間撹拌した。冷却した後、混合物を減圧下に付すことにより脱気し、ついで、窒素を導入した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１回以上脱気した。モルホリン（１５０μｌ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下で１８時間撹拌し、ついで、２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合した抽出物を濃縮し、黄色残渣を得た。ＭｅＯＨを加え、ついで、生成物を２％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するＮＨ２−プロピルカラムに付した。さらにＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（１５ｍｇ、２９％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２６（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５４（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），１４．４（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例１５１：３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ４−［３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ブチルメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を、１−フェニル−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で６０時間撹拌した。冷却した後、混合物を減圧下に付すことにより脱気し、ついで、窒素を導入した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１回以上脱気した。モルホリン（１５０μｌ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下で１８時間撹拌し、ついで、２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合した抽出物を濃縮し、黄色残渣を得た。ＭｅＯＨを加え、ついで、生成物を２％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するアミノプロピルカラムに付した。さらにＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（２７ｍｇ、５１％）。ＮＢ．約１０％ Ｏ−アルキル化物質が存在する
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５９［ＭＨ］＋、ＲＴ３．１分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２８（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），１４．５（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例１５２：３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＤＭＦ（４ｍｌ）中の５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＣＤＩ（５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、Ｎ，４−ジヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミドを加え、混合物を１００℃で６時間加熱した。冷却して、反応混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を淡灰色固体として得た（７２ｍｇ）
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．２７分
下記化合物（表１０）を、実施例１４６に関する方法と類似の方法を用い、適当なアミドキシムを用いて調製した。
Figure 2009504591
比較実施例Ａ：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（１−フェニルシクロペンチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 乾燥ＭｅＯＨ（０．７５ｍｌ）中のエチル ４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタノエート（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシ−１−フェニルシクロペンタンカルボキシイミダミド（３４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射下、１４０℃で１０分間加熱した。ついで、混合物を酢酸エチルおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を蒸発させ、生成物をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（２９．１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．７６分
実施例１５６：１−［３−（３−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］−３−ブチル−８−クロロ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 この化合物を、比較実施例の方法と類似の方法を用い、適当なアミドキシムを用いて調製した。
収量（ｍｇ）：２８．８
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５５［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４３分
実施例１５７：３−ブチル−８−クロロ−１−［３−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 さらにＨＰＬＣを用いる最終精製工程を行う以外は、実施例９３と類似の方法を用いて調製した。収量６．０ｍｇ。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．２７分
下記化合物（表１１）を、実施例７５と類似の方法を用い、適当なアミドキシムを用いて調製した［ただし、実施例１６２に関しては、通常のＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ処理およびＭＤＡＰの前に、粗生成物をＥｔＯＨ（０．７５ｍｌ）中で２ＭのＮａＯＨ（０．５ｍｌ）と一緒に一晩撹拌する；実施例１６４は、実施例１６５の調製からの不純物として単離し、ＨＰＬＣにより分離した；実施例１６６および１６７に関しては、抽出前の水性処理の間のｐＨを約５に調節した；さらに、実施例１６７は、ＭＤＡＰ後、さらにシリカＳＰＥ（２ｇ、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ４０：１、ついで、２０：１）により精製した］。
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
下記化合物（表１２）を、実施例９０と類似の方法を用い、適当なアミドキシムを用いて調製した［ただし、実施例１７０は実施例９０の半分のスケールで行い、抽出前の処理の間、水相を中性にした；実施例１７１は実施例９０の半分のスケールで行い、粗生成物を、処理およびＭＤＡＰ前にＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の２ＭのＮａＯＨ（０．５ｍｌ）と５時間撹拌した；実施例１７５に関しては、０．１８５ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）の２１％ＮａＯＥｔを用いた］。
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
実施例１８０：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛３−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 さらに２当量の２１％ナトリウムエトキシド（０．１１ｍｌ）を用い、加熱時間が２０分長く、生成物を、濾過し、ついで、熱ＭｅＯＨでトリチュレートすることにより単離する以外は、実施例９９の方法と類似の方法により合成した。収量１４．５ｍｇ
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９９［ＭＨ］＋，ＲＴ２．７８分
下記化合物（表１３）を、実施例１と類似の方法により調製した［ただし、実施例１８１〜１８６を、すべて５０ｍｇの８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンからの出発規模で合成した；実施例１８４、１８６、１８８、１８９および１９０を、さらに、アミノプロピルＳＰＥの後、ＭＤＡＰにより精製した；実施例８５を、アミノプロピルＳＰＥの後、さらにＭｅＯＨからの再結晶により精製した；実施例１９１に関しては、１２８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを用いた；抽出前の処理の間、水相をｐＨ６に調節した；生成物をＭＤＡＰ、ついで、ＨＰＬＣにより精製した；実施例１８４に関しては、処理の間に沈殿した固体を、ＳＰＥの前にＥｔＯＡｃ抽出物と合した］。
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
実施例１９２：８−クロロ−１−（３−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を、炭酸ナトリウム（７５ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）および４−クロロ臭化ベンジル（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と一緒に４０℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。生成物を、シリカの順相クロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ，ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン勾配）により精製して、油を得た（４４ｍｇ）。これを脱気した乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ）およびモルホリン（０．０７２ｍｌ）と、窒素雰囲気下６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を蒸発させ、通常のアミノプロピルＳＰＥ法により精製した。収量２１．０ｍｇ
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８９［ＭＨ＋］，ＲＴ３．５９分
下記化合物（表１４）を、実施例６に記載の方法と類似の方法に従って調製した［ただし、実施例１９３に関しては、５時間後に第２の部分のＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、撹拌を一晩続け、最終精製をＨＰＬＣにより行った；実施例１９５に関しては、ＭＤＡＰによるさらなる精製が要求される；実施例２００は、ＭｅＯＨからの再結晶によるさらなる精製が要求される；実施例２０１は、ＭｅＯＨからの再結晶によるさらなる精製が要求される］。
Figure 2009504591
Figure 2009504591
実施例２０２：８−クロロ−１−（３−｛１−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１５ｍｌ）、ついで、２−クロロ−５−（クロロメチル）チオフェン（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を、−７８℃で１５分間続け、ついで、室温にて１時間、最終的に６０℃で１８時間続けた。溶液を脱気し、モルホリン（０．１３ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ）を加え、撹拌を６時間続けた。さらに当量の（０．２ｍｌモルホリン、５０ｍｇＰｄ（ＰＰｈ３）４）を加え、撹拌を一晩続けた。処理し、ＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を蒸発させ、標準的なアミノプロピルＳＰＥ、ついで、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（５．１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９５［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６８分
実施例２０３：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［５−（フェニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（９９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ついで、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−（３−クロロプロピル）−５−（フェニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール（９９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、５５℃で２．５時間加熱し、ついで、室温にて一晩撹拌した。混合物を、蒸発と窒素充填を繰り返して脱気し、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．３０５ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を５時間続けた。ＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌを加え、混合物を２０分間撹拌し、ついで、濾過した。有機相を分離し、蒸発させ、生成物ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）、ついで、ＭｅＯＨで洗浄し、酸性生成物を５％ＡｃＯＨを含有するＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１）を用いる、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）により精製した。このように得られた生成物をさらにＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を得た（９２ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．１８分
下記化合物（表１５）を、実施例２１１を、さらにＨＰＬＣにより精製しすること以外は実施例２０３に記載の方法で調製することができる。
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
表１５からのクロロプロピル１，３，４−オキサジアゾール中間体の合成：
２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−５−（３−クロロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール
２−（３−クロロプロピル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール
２−（３−クロロプロピル）−５−（フェニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール
ジアシルヒドラジン（５００ｍｇ、下記合成）を、乾燥トルエン（４ｍｌ）中で撹拌し、オキシ塩化リン（４ｍｌ）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱し、ついで、冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥トルエンに溶解し、蒸発させ、ついで、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３水溶液間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、透明油として所望のオキサジアゾールを得た。これらはさらに精製することなく、上記キサンチンと直接反応させた。
Figure 2009504591
４−クロロ−Ｎ’−（フェニルアセチル）ブタノヒドラジドの調製
Figure 2009504591
 乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−クロロブチリルクロライド（１．１２ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）に、４０分にわたって、乾燥ＤＣＭ（４０ｍｌ）中のフェニル酢酸ヒドラジド（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７７ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて滴下した。濃い白色沈殿が形成した。さらに２０分後、２ＭのＨＣｌ（３０ｍｌ）を加え、標題化合物（白色固体）を濾過し、水で洗浄し、乾燥した（２．２４ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２５５［ＭＨ］＋，ＲＴ２．２０分
４−クロロ−Ｎ’−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセチル］ブタノヒドラジドの調製
Figure 2009504591
 （ｉ）乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の２−クロロ−４−フルオロフェニルアセチルクロライド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分にわたって、乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のカルバジン酸ｔ−ブチル（１．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７７ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。さらに２時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで、ついで、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。この時点で沈殿した白色固体を濾過し、水およびＤＣＭで洗浄し、ついで、乾燥して、１，１−ジメチルエチル２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセチル］ヒドラジンカルボキシレートを得た（１．９４ｇ）。
（ｉｉ）この化合物（１．９２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）を加えた。濃白色沈殿が形成した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセトヒドラジドを白色固体として得た（１．０７ｇ）。
（ｉｉｉ）乾燥ＤＣＭ（６５ｍｌ）中の２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセトヒドラジド（９０９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８１７ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分にわたって、乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−クロロブチリルクロライド（０．５０５ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）に加えた。１．５時間後、２ＭのＨＣｌを加え、沈殿した４−クロロ−Ｎ’−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセチル］ブタノヒドラジドを濾過し、水で洗浄し、乾燥した（１．２４ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３０７［ＭＨ］＋，ＲＴ２．６１分
２−（３−クロロプロピル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾールの調製
Figure 2009504591
 （ｉ）乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の２，４−ジフルオロフェニルアセチルクロライド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分にわたって、乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のカルバジン酸ｔ−ブチル（１．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７７ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）に加えた。１．５時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌ、ついで、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を蒸発させて、１，１−ジメチルエチル ２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］ヒドラジンカルボキシレートを白色固体として得た。
（ｉｉ）ジオキサン（５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル ２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］ヒドラジンカルボキシレート（１０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（８ｍｌ）と１．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。反応が完了していなかったので、残渣を再びジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）と２．５時間撹拌した。前記のように処理して、２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトヒドラジドを固体として得た（５７０ｍｇ）。
（ｉｉｉ）乾燥ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトヒドラジド（５７０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５５３ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−クロロブチリルクロライド（０．３４３ｍｌ、３．０６ｍｍｏｌ）に、１５分にわたって加えた。中間体の白色沈殿物が形成した。１時間撹拌した後、２ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）を加え、固体２−（３−クロロプロピル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾールを濾過し、水で洗浄し、乾燥した（７２６ｍｇ）
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２９１［ＭＨ］＋，ＲＴ２．４５分
実施例２１２：３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）および４−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）−１−ブタノール（７７ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中に、窒素雰囲気下で溶解した。乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中のジベンジルアゾジカルボキシレート（９４％、２２４ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（１８５ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を、２０分間０℃で、ついで、室温にて一晩撹拌した。混合物を脱気し、ついで、モルホリン（０．３０８ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８２ｍｇ）と４．５時間撹拌した。さらに、６０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配することにより処理した。有機相を蒸発させ、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）、ＭｅＯＨで洗浄し、５％ＡｃＯＨを含有するＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１）で溶出するアミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）により精製した。さらにＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を得た（５６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４２［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５９分
ｂ）４−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）−１−ブタノール
Figure 2009504591
 乾燥ＤＣＭ（６ｍｌ）中のＮ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロライド（６２２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）に、５−ヘキシン−１−オール（４３１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に窒素雰囲気下で、冷却し、トリエチルアミン（０．６１２ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）を１０分にわたって加えた。さらに、０℃で２０分間、ついで、室温にて一晩撹拌した。混合物を水で洗浄し、有機相を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン（１：２、ついで、３：１）で溶出するシリカＳＰＥ（２０ｇ）により精製して、白色ワックス状固体を得た（４４３ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２１８［ＭＨ］＋，ＲＴ２．７４分
実施例２１３：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−５−イソオキサゾリル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−５−イソオキサゾリル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）および３−［３−（フェニルメチル）−５−イソオキサゾリル］−１−プロパノール（３８．４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）から出発して、半分のモル当量を用いて、３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（実施例２１３）と同様に調製した。収量２４．２ｍｇ，ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４２［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４３分
ｂ）３−［３−（フェニルメチル）−５−イソオキサゾリル］−１−プロパノール
Figure 2009504591
 Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドイルクロライド（２５３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および４−ペンチン−１−オール（１３９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を用いて、４−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）−１−ブタノールと同様に調製した。収量６１ｍｇの淡黄色油。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２１８［ＭＨ］＋，ＲＴ２．６２分
比較実施例Ｂ：８−クロロ−１−［３−（２−フラニル）プロピル］−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン，ナトリウム塩
Figure 2009504591
 スターラーを備えたＧｒｅｅｎＨｏｕｓｅ（商標）チューブに、０．２５ｍｌアリコートのＴＨＦ中８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．１３ｍｍｏｌ）の０．５４Ｍ溶液を加えた。混合物に、ＴＨＦ（０．２５ｍｌ）中３−（２−フラニル）−１−プロパノール（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ついで、０．２５ｍｌアリコートのＴＨＦ中ビス（１，１−ジメチルエチル）（Ｅ）−１，２−ジアゼンジカルボキシレート（０．１８ｍｍｏｌ）の０．７１Ｍ溶液、ついで、０．２５ｍｌアリコートのＴＨＦ中トリフェニルホスフィン（０．１８ｍｍｏｌ）の０．７１Ｍ溶液を加えた。溶液をＧｒｅｅｎＨｏｕｓｅ（商標）中、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物に、さらに０．２５ｍｌのアリコートのＴＨＦ中のビス（１，１−ジメチルエチル）（Ｅ）−１，２−ジアゼンジカルボキシレート（０．３６ｍｍｏｌ）の１．４Ｍ溶液、ついで、さらに０．２５ｍｌアリコートのＴＨＦ中トリフェニルホスフィン（０．３６ｍｍｏｌ）の１．４Ｍ溶液を加えた。混合物を１６時間窒素流下で撹拌した。
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１２ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１６時間窒素流雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、窒素雰囲気下で濃縮し、粗物質をＮａＯＨ水溶液（０．５ｍｌ、２Ｍ）中に溶解した。得られた溶液を、アミノプロピルＳＰＥ（ＤＣＭ中ＡｃＯＨおよびＭｅＯＨで溶出する）を用いて精製した。さらにＣ１８ ＳＰＥ（水、アンモニアおよびＭｅＣＮ混合物で溶出する）を用いて精製して、標題化合物を透明ガムとして得た（２２ｍｇ、４５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６５［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４８分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３５−１．１９（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９３−３．８０（ｍ，４Ｈ），６．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３および２Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）
下記化合物（表１６）を、比較実施例Ｂと同様の方法で調製した。
Figure 2009504591
下記化合物（表１７）を、対応する酸および（１Ｚ）−４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミダミドから、実施例１１３と同様の方法を用いて調製した。
Figure 2009504591
実施例２２１：８−クロロ−３−プロピル−１−｛４−［３−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−３−プロピル−１−｛４−［３−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＤＭＦ（３ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−１−｛４−［３−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および１−ヨウドプロパン（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４０℃で３時間加熱し、ついで、７０℃でさらに３時間加熱した。混合物を冷却し、減圧および窒素ガスの連続適用により脱気した。ついで、混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、ついで、一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、クロロホルム（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）間で分配した。水相をさらにクロロホルム（２ｍｌ）で抽出し、合した有機物を蒸発させ、残渣をメタノール（２ｍｌ）中に溶解した。溶液を、メタノール、ついで、メタノール中５％酢酸で溶出する１ｇアミノプロピルＳＰＥに付した。生成物含有フラクションをプールし、蒸発させ、生成物をさらにＭＤＡＰにより精製して、８−クロロ−３−プロピル−１−｛４−［３−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３０［ＭＨ］＋，ＲＴ２．８４分
ｂ）８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−１−｛４−［３−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮ−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシイミダミド（１．１５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ナトリウムメトキシド（０．３８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５分間撹拌した。混合物を、エチル ５−［８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ペンタノエート（２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）で処理し、約５分間、すべての物質が溶解するまで撹拌した。ついで、混合物をシールし、マイクロ波照射下、１２０℃で１５分間加熱し、ついで、冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）間で分配した。水相をさらに酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、合した有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。生成物を、１：９酢酸エチル／シクロヘキサン−酢酸エチルの勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−１−｛４−［３−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．４９ｇ）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２８［ＭＨ］＋，ＲＴ２．７０分
エチル ４−［８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ブタノエートを用いて、８−クロロ−１−（３−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．０９分
ｃ）エチル ５−［８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ペンタノエート
Figure 2009504591
 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（４．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびエチル ５−ブロモペンタノエート（６．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、７０℃で３時間加熱し、冷却し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）間で分配した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗中間体をジクロロメタン（９０ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１７ｍｌ）で処理し、混合物を常温で一晩撹拌した。トルエン（５０ｍｌ）を加え、混合物を蒸発させて、乾燥した。生成物を、シクロヘキサン−酢酸エチルの勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８．６５ｇのエチル ５−［８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ペンタノエートを白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３５５［ＭＨ］＋，ＲＴ２．７５分
同様に、エチル ４−［８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ブタノエートを調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４１［ＭＨ］＋，ＲＴ２．６１分
ｄ）８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（４．３ｍｌ、２４．２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて一晩撹拌した後、さらに２−２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（４．３ｍｌ、２４．２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。ついで、反応混合物を、５％ＬｉＣｌ水溶液および酢酸エチル間で分配した。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。１：４−１：２の酢酸エチル／シクロヘキサンを用いるシリカカートリッジで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（３．１４ｇ、４０％）。
ｍ／ｚ３７４［ＭＮＨ４ ＋］
下記化合物（表１８）を、８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−１−｛４−［３−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンおよび適当なアルキル化剤から、実施例２２１の方法と同様の方法により調製した。
Figure 2009504591
Figure 2009504591
下記化合物（表１９）を、８−クロロ−１−（３−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンおよび適当なアルキル化剤から、実施例２２１の方法と同様の方法で調製した。
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
実施例２４６：８−クロロ−１−｛４−［２−オキソ−３−（フェニルメチル）−１−ピロリジニル］ブチル｝−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−１−｛４−［２−オキソ−３−（フェニルメチル）−１−ピロリジニル］ブチル｝−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の８−クロロ−１−｛４−［２−オキソ−３−（フェニルメチル）−１−ピロリジニル］ブチル｝−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．３５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．６ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し（減圧と窒素添加を３回繰り返す）、ついで４時間撹拌した。ついで、溶液をアミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に充填し、最初にＭｅＯＨで、ついで５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出して、少量の不純物を含む標題化合物を得た。さらに、シリカ（１０ｇＳＰＥ、勾配溶出、エーテル／酢酸エチル１：０−０：１）で精製して、標題化合物を透明油として得た（０．１０ｇ、３１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８６［ＭＨ］＋
ｂ）８−クロロ−１−｛４−［２−オキソ−３−（フェニルメチル）−１−ピロリジニル］ブチル｝−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ８−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−６−フェニルヘキシル）−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンと同様に、アルキル化剤として１−（４−ブロモブチル）−３−（フェニルメチル）−２−ピロリジノンを、塩基として炭酸カリウムを用い、５０℃で１８時間加熱して調製した。収量８６％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５２６［ＭＨ］＋
ｃ）１−（４−ブロモブチル）−３−（フェニルメチル）−２−ピロリジノン
Figure 2009504591
 ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３−（フェニルメチル）−２−ピロリジノン（０．２３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および１，４−ジブロモブタン（０．５７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．１５１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカのクロマトグラフィー（２０ｇＳＰＥ、最初にシクロヘキサンで、ついで、ＤＣＭで溶出）に付して、微量のＤＭＦを含有する標題化合物を無色油として得た（０．２５ｇ、６１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３１１［ＭＨ］＋
実施例２４７：８−クロロ−１−｛４−［２−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］ブチル｝−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−１−｛４−［２−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］ブチル｝−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＴＨＦ（５ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．０８６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および３−（４−ブロモブチル）−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジノン（０．１７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、２−（フェニルメチル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−１−オンとの１：１混合物）の溶液に、炭酸カリウム（０．０８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱し、５０℃で１８時間撹拌した。溶液を冷却し、ついで、脱気し（減圧と窒素の添加を３回繰り返す）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ついで、モルホリン（０．２ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、応益を常温で１８時間撹拌した。溶液を酢酸エチルおよび希ＨＣｌ間で分離し、有機物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、最初にＭｅＯＨで、ついで５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するアミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）により精製して、標題化合物を黄色油として得、これをエーテル中で静置して結晶化した（０．０３１ｇ、２２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８６［ＭＨ］＋
ｂ）３−（４−ブロモブチル）−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジノン
Figure 2009504591
 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−（フェニルメチル）−２−ピロリジノン（０．４７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、リチウムヘキサメチルジシリルアジン（２．８ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ、１Ｍ溶液）を５分にわたって加えた。１５分後、１，４−ジブロモブタン（０．３２ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を常温で２時間、ついで、さらに１８時間撹拌した。溶液を酢酸エチルおよび水間で分離し、有機層を単離し、乾燥し、濃縮した。シクロヘキサン、ついで、ＤＣＭ、最後にエーテルで溶出するシリカ（２０ｇＳＰＥ）のクロマトグラフィーに付して透明油を得、これは、標題化合物および２−（フェニルメチル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−１−オンの１：１混合物であった（０．１７ｇ）。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３１０，３１２［ＭＨ］＋
比較実施例Ｃ：８−クロロ−１−（５−｛５−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝ペンチル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＴＨＦ（５ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．１８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−｛５−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝−１−ペンタノール（０．１９１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ；実施例３５の方法と同様に調製した）、トリフェニルホスフィン（０．３６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、最後にジベンジルアゾジカルボキシレート（０．４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１８時間撹拌し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、ついで、モルホリン（０．７５ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を常温で６時間撹拌した。溶液を、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に充填し、ＭｅＯＨ、ついで、５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出して、不純物を含有する標題化合物を得た。さらにエーテルで溶出するクロマトグラフィー（シリカＳＰＥ、２０ｇ）に付して標題化合物を白色固体として得た（０．０６１ｇ、１８％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５５３［ＭＨ］＋
実施例２４８：８−クロロ−１−｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロピル｝−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ８−クロロ−１−（５−｛５−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝ペンチル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（比較実施例Ｃ）と同様に、３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−プロパノールを用いて調製した。最終生成物質を、エーテルで洗浄して、標題化合物を透明固体として得た（３０％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７５［ＭＨ］＋
実施例２４９：３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＤＩ（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で、室温で１時間処理した。ＤＭＳＯ（０．４ｍｌ）中の（１Ｚ）−５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に加え、ついで、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４８［ＭＨ］＋，ＲＴ２．８６分
下記化合物（表２０）を、実施例２４９の方法と類似の方法を用い、適当なカルボン酸を用いて調製した。
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
実施例２９１：８−クロロ−１−｛４−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３−エチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−１−｛４−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３−エチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の５−（８−クロロ−３−エチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタン酸（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＤＩ（０．０２９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温にて１時間撹拌した。続いて、混合物を、２，４−ジフルオロベンズアミドキシム（０．０３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、１２０℃に３０分間加熱した。生成物を粗混合物からＭＤＡＰを用いて精製した。生成物含有フラクションを、窒素流を用いて蒸発させ、得られた無色ガムをエーテルでトリチュレートして、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ、７０％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５１［ＭＨ］＋，ＲＴ２．２３分
ｂ）５−（８−クロロ−３−エチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタン酸
Figure 2009504591
 メタノール（７５ｍｌ）中のエチル５−（８−クロロ−３−エチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート（２．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、水（３ｍｌ）および水酸化リチウム（０．４８１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４０℃で１７時間撹拌した。混合物を蒸発させて、乾燥し、残渣を５０ｍｌの酢酸エチルおよび５０ｍｌの水で処理した。２相を分離し、水相を２Ｍの塩酸を用いてｐＨ５に調節した。沈殿した生成物を濾過し、乾燥して、５−（８−クロロ−３−エチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタン酸を白色固体として得た（１．９９ｇ、９５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３１５［ＭＨ］＋，ＲＴ２．３４分
ｃ）エチル ５−（８−クロロ−３−エチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート
Figure 2009504591
 ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−エチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（１．９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）および５−ブロモペンタン酸エチル（２．２４ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で５時間加熱し、ついで冷却した。混合物を、減圧と窒素ガス封入を繰り返して脱気し、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１０．３ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、窒素雰囲気下で４時間撹拌し、ついで、蒸発させて、乾燥した。残渣を１００ｍｌの酢酸エチルおよび１００ｍｌの水間で分配した。水相を１００ｍｌの酢酸エチルで再び抽出し、合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、エチル ５−（８−クロロ−３−エチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート化合物を白色固体として得た（２．３ｇ、５７％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４３［ＭＨ］＋，ＲＴ２．７３分
下記化合物（表２１）を、実施例２９１に記載の方法と類似の方法により調製した。
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
下記化合物（表２２）を、実施例１２７と類似の方法により、適当な酸を用いて調製した。
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
下記化合物（表２３）を、実施例１９と同様の方法により、適当なテトラゾールおよび３−［３−アルキル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］プロピルメタンスルホネートを用いて調製した。ＭＤＡＰを、順相クロマトグラフィーの後に十分な純度でない化合物をさらに精製するのに用いた。
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
実施例４０８：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３−［３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］プロピルメタンスルホネート（０．０８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（０．０８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および１−ベンジルピペラジン（０．０４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、７０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、蒸発させて、乾燥し、１０ｍｌのＤＣＭおよび１０ｍｌの水間で分配した。有機相を蒸発させて、乾燥し、残渣を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解した。溶液を、反応混合物の減圧と窒素ガス封入を繰り返して脱気し、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１０ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２００ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２時間窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を５ｍｌのメタノールに溶解し、２ｇアミノプロピルＳＰＥカートリッジに加え、ついで、メタノールで洗浄し、生成物をメタノール中酢酸３％溶液で溶出した。生成物含有フラクションをプールし、蒸発させて、乾燥した。ついで、生成物を、ＤＣＭ／２％酢酸−ＤＣＭ／２０％ＭｅＯＨ／２％酢酸の勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物を１，４−ジオキサンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０２１ｇ、２４％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５９［ＭＨ］＋，ＲＴ２．３７分
下記化合物（表２４）を、上記した適当な一般法により調製した。
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
実施例４６３：３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
Figure 2009504591
 無水ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中のＣＤＩ（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に加え、室温で２時間撹拌した。ＤＭＳＯ（０．４ｍｌ）中の５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で１８時間加熱した。ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（３８ｍｇ、２８％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．３９分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２７（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．７８（ｍ，６Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９０（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），１４．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）
ｂ）５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド
Figure 2009504591
 ５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタンニトリル（８．５ｇ，２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解した。ヒドロキシルアミン（水中５０％；２．６ｍｌ，３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４８時間、窒素雰囲気下で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をメタノールで洗浄し、乾燥して、標題化合物を固体として得た（５．９ｇ，４７％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３５７［ＭＨ］＋，ＲＴ２．１７分
ｃ）５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタンニトリル
Figure 2009504591
 ５−ブロモペンタンニトリル（４．５４ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２．７ｇ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１０ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を、窒素雰囲気下、４０℃で一晩撹拌し、冷却した。ついで、混合物を、減圧と窒素加圧を繰り返して脱気した。ついで、混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．８６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３０．８ｍｌ、３５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、窒素雰囲気下で３時間撹拌し、ついで、ＥｔＯＡｃおよび２Ｍ塩酸間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合した有機相を減圧下で濃縮して固体を得、これをエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥した。濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ、ついで３％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するアミノプロピルカラムにより精製した。生成物含有フラクションを合し、濃縮して固体を得、これを濾過した生成物と合した。標題化合物を固体として得た（１０．５ｇ、９３％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３２４［ＭＨ］＋，ＲＴ２．７５分
下記化合物（表２５）を、実施例４６３と類似の方法で、適当なカルボン酸を用いて調製した。
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
Figure 2009504591
上記出発物質は、市販されているか、および／または文献において入手できる方法に従って製造することができる。
限定するものではないが、本明細書中に引用される特許および特許出願を包含する全ての出版物は、出典明示により、あたかも個々の出版物が特別かつ個別に、出典明示により完全に示されているかの如く本明細書の一部とされることが示されているかのように、本明細書の一部とする。
図１：実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態１のＸＲＰＤデータ 図２：実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態２のＸＲＰＤデータ 図３：実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態１および形態２ＸＲＰＤデータのオーバーレイ

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2009504591
     ［式中：
    Ｒ１は、−（アルキレン）ｍ−Ｘ−（アルキレン）ｎ−Ｙであり；
    ここに、ｍおよびｎは、アルキレン鎖の炭素原子数であり；
    ここに、Ｘは、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択される基であり；
    ここに、Ｙは、アリール、ヘテロアリールおよびＯ−アリールから選択される基であり；
    これらは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ７、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｍＯＨ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（Ｆ）２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−Ｒ８ＣＮ、ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニルおよび−（ＣＨ２）ｎアリールから独立して選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
    Ｒ２はＣ１−６アルキルであり、これらはシクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＲ４から独立して選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
    Ｒ３はハロゲンであり；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｎアリールおよび−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから選択される基であり；
    Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｔシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｔヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｔアリールおよび−（ＣＨ２）ｔヘテロアリールから選択される基であり；
    Ｒ８はＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールおよびＣＮから選択される基であり；
    ｍは３および４から選択される整数であり；
    ｎは０および１から選択される整数であり；
    ｐは０および１から選択される整数であり；
    ｑは０、１および２から選択される整数であり；
    ｔは１および２から選択される整数である］
    で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１種の化学物質。
  2. Ｘがヘテロアリールから選択される基である、請求項１記載の少なくとも１種の化学物質。
  3. Ｒ２がＣ３−６アルキルから選択される、請求項１または２記載の少なくとも１種の化学物質。
  4. Ｘが、窒素ヘテロ原子を含むヘテロアリールから選択される基である、請求項２または３記載の少なくとも１種の化学物質。
  5. Ｘがオキサジアゾリルまたはテトラゾールである、請求項４記載の少なくとも１種の化学物質。
  6. Ｙが、アリールおよびヘテロアリールから選択される基である、前記請求項いずれか１項記載の少なくとも１種の化学物質。
  7. Ｙが、１つまたはそれ以上のハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキルにより置換されていてもよい、前記請求項いずれか１項記載の少なくとも１種の化学物質。
  8. Ｒ３が塩素である、前記請求項いずれか１項記載の少なくとも１種の化学物質。
  9. Ｙがフェニルであり、ｍが３であり、ｎが１である、前記請求項いずれか１項記載の少なくとも１種の化学物質。
  10. Ｘがテトラゾリルであり、Ｒ２がブチルであり、Ｒ３が塩素である、請求項９記載の少なくとも１種の化学物質。
  11. Ｘがオキサジアゾリルであり、Ｙがピリジニルであり、Ｒ２がブチルであり、Ｒ３が塩素であり、ｍが４であり、ｎが０である、請求項８記載の少なくとも１種の化学物質。
  12. ヒトまたは獣医用医薬に用いるための、前記請求項いずれか１項記載の少なくとも１種の化学物質。
  13. 異常脂質血症および高リポ蛋白質血症を包含する脂質代謝の障害、および／または炎症性疾患もしくは症状の治療に使用するための、請求項１〜１１いずれか１項記載の少なくとも１種の化学物質。
  14. 糖尿病性異常脂質血症、混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、神経性無食欲症、肥満症症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患または卒中の治療に使用するための、請求項１〜１１いずれか１項記載の少なくとも１種の化学物質。
  15. 糖尿病性異常脂質血症、混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、神経性無食欲症、肥満症症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全または卒中の治療用の医薬の製造において用いるための、請求項１〜１１いずれか１項記載の少なくとも１種の化学物質。
  16. ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が寄与する、あるいは該受容体の活性化が有益であろう症状を有するヒトまたは動物対象の治療方法であって、該ヒトまたは動物対象に、有効量の請求項１〜７いずれか１項記載の少なくとも１種の化学物質を投与することを含む方法。
  17. ヒトまたは動物対象が、異常脂質血症および高リポ蛋白質血症を含む脂質代謝の疾患または炎症性疾患または症状を有する、請求項１６記載の方法。
  18. 請求項１〜１１いずれか１項記載の少なくとも１種の化学物質および少なくとも１種の医薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む医薬処方。
  19. 請求項１〜１１いずれか１項記載の少なくとも１種の化学物質を少なくとも１種の治療上活性な薬剤と一緒に含む、別個のまたは組み合わせた医薬処方で、一緒にまたは別個に、連続してまたは同時に投与する組合せ。
  20. （ｉ）請求項１〜１１いずれか１項記載の少なくとも１種の化学物質；
    （ｉｉ）スタチン、フィブラート、胆汁酸結合樹脂およびニコチン酸から選択される１種またはそれ以上の治療上活性な薬剤；および
    （ｉｉｉ）少なくとも１種の医薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体、
    を含む医薬処方。
  21. 請求項１〜１１いずれか１項記載の少なくとも１種の化学物質の、適当な出発物質、例えば式（ＩＩ）：
    Figure 2009504591
     ［式中、ＰＧは保護基である］
    からの製造方法であって：
    （ｉ）Ｎ７保護キサンチンのＮ１でのアルキル化；
    （ｉｉ）Ｎ７保護キサンチンのＮ３でのアルキル化；
    （ｉｉｉ）Ｃ８でのハロゲン化；および
    （ｉｖ）Ｎ７の脱保護；
    を、脱保護がアルキル化の後に行われるいずれもの順番で含む方法。
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