TW200530231A - Isothiazole dioxides as CXC-and CC-chemokine receptor ligands - Google Patents

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TW200530231A
TW200530231A TW093139590A TW93139590A TW200530231A TW 200530231 A TW200530231 A TW 200530231A TW 093139590 A TW093139590 A TW 093139590A TW 93139590 A TW93139590 A TW 93139590A TW 200530231 A TW200530231 A TW 200530231A
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Arthur G Taveras
Jun-Ying Zheng
Purakkattle J Biju
Youn-Ong Yu
Jian-Hua Chao
Jay Fine
Daniel Lundell
Tony Priestley
Angelo Reggiani
J Robert Merritt
John J Baldwin
Gaifa Lai
Minglang Wu
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Schering Corp
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Description

200530231 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎經取代之異嘧唑二氧化物，含有此等 化合物之醫藥組合物，及此等化合物與配方在治療CXC與 CC-趨化激素所媒介疾病上之用途。 【先前技術】 趨化激素為趨化性細胞活素，其係被極多種細胞釋出以 吸引巨噬細胞、T-細胞、嗜伊紅血球、嗜鹼細胞、嗜中性 白血球及内皮細胞至發炎與腫瘤生長位置。有兩種主要趨 化激素種類，CXC-趨化激素與CC-趨化激素。此種類係依最 初兩個半胱胺酸是被單一胺基酸分隔（CXC-趨化激素）或者 係為相鄰（CC-趨化激素）而定。CXC-趨化激素包括但不限於 間白血球活素-8 (IL-8)、嗜中性白血球-活化蛋白質-1 (NAP-1) 、嗜中性白血球-活化蛋白質-2 (NAP-2)、GROa、GRO)5、 GR〇r、ENA-78、GCP-2、IP-10、MIG 及 PF4。CC趨化激素包 括但不限於RANTES、ΜΠΜ α、ΜΙΡ-2Θ、單細胞趨化蛋白質 -1 (MCP-1)、MCP-2、MCP-3、CCL19、CCL21 及曙塔新素(eotaxin) 。已知趨化激素族群之個別成員係被至少一種趨化激素受 體結合，其中CXC-趨化激素係一般性地被受體之CXCR種類 之成員結合，而CC-趨化激素係被受體之CCR種類之成員結 合。例如，IL-8係被CXCR-1與CXCR-2受體結合。 由於CXC-趨化激素會促進嗜中性白血球之蓄積與活化作 用，故此等趨化激素係與廣範圍急性與慢性炎性病症有關 聯，包括牛皮癬與風濕性關節炎。Baggiolini等人，FEBS Lett. 98182-1 200530231 307,97(1992) ； Miller 等人，Crit· Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim 等人，Annu. Fev· Immunol· 9, 617 (1991); Seitz 等人，J· Clin· Invest· 87, 463 (1991) ; Miller 等人，Am. Rev. Respir· Di· 146, 427 (1992); Donnely 等人，Lancet 341，643 (1993). 包括 IL-8、GRO a、GRO /?、GRO r、NAP-2 及 ENA-78 之 ELRCXC 趨化激素（Strieter 等人，1995 JBC 270 第 27348-57 頁）亦與 腫瘤血管生成（新血管生長）之誘發有關聯。咸認所有此等 趨化激素均藉由結合至7跨膜G-蛋白質偶合之受體CXCR2 (亦稱為IL-8RB)施加其作用，而IL-8亦結合CXCR1 (亦稱為 IL-8RA)。因此，其血管生成活性係由於其結合並活化CXCR2 所致，且可能是CXCR1對IL-8，經表現在周圍血管中之血管 内皮細胞（EC)之表面上。 許多不同類型之腫瘤已被証實會產生ELRCXC趨化激 素，且其生產已與較強勢表現型（Inoue等人，2000 Clin Cancer Res 6 第 2104-2119 頁）及不良預後（Yoneda 等人，1998 J Nat Cancer Inst 90第447454頁）有關聯。趨化激素係為有效趨化性因 子，且ELRCXC趨化激素已被証實會引致EC趨化性。因此， 此等趨化激素可能引致内皮細胞之趨化性，朝向其在腫瘤 中之生產位置。這在藉由腫瘤誘發血管生成上可能是一個 重要步驟。CXCR2之抑制劑或CXCR2與CXCR1之雙重抑制 劑，將抑制ELRCXC趨化激素之企管生成活性，因此阻斷腫 瘤之生長。此抗腫瘤活性已關於對IL-8 (Arenberg等人， 1996 J Clin Invest 97 第 2792-2802 頁）、ENA-78(Arenberg 等人，1998 J Clin Invest 102 第 465-72 頁）及 GRO a (Haghnegahdar 等人， 200530231 J. Leukoc Biology 2000 67 第 53-6 2 頁）之抗體被言正實。 許多腫瘤細胞亦已被証實會表現CXCR2，且因此腫瘤細 胞當其分泌ELRCXC趨化激素時，亦可刺激其自有之生長。 因此，伴隨著降低血管生成，CXCR2之抑制劑可直接抑制 腫瘤細胞之生長。 因此’ CXC-趨化激素受體代表發展新穎消炎與抗腫瘤劑 之有希望標的。 仍然需要能夠調制對於CXC-趨化激素受體活性之化合 物。例如，與增加IL-8生產（其係負責嗜中性白血球與T-細 胞子集進入發炎位置與生長腫瘤内之趨化性）有關聯之症 狀，將得利於IL-8受體結合抑制劑之化合物。 【發明内容】 本發明係提供新穎式IA化合物：
及其藥學上可接受之鹽（例如鈉或鈣），其中A、b、d及E 係定義於下文。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療趨化激素所 媒介疾病或症狀之方法，其包括對該病患投予有效量之至 少一種（通常為1種）式IA化合物或其藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療Cxcri及/ 或CXCR2所媒介疾病或症狀之方法，其包括對該病患投予 200530231 有效量之至少一種（通常為1種）式ΙΑ化合物或其藥學上可 接受之鹽。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療CCR7所媒 介疾病或症狀之方法，其包括對該病患投予有效量之至少 一種（通常為1種）式认化合物或其藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療癌症之方 法，其包括對該病患投予有效量之至少一種（通常為1種） 式ΙΑ化合物或其藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療卡波西氏肉 瘤、黑色素瘤、胃癌及非小細胞癌之方法，其包括對該病 患投予有效量之至少一種（通常為1種）式认化合物或其藥 學上可接受之鹽。 y' 本I明亦提供一種在需要治療之病患中治療黑色素瘤、 胃癌及非小細胞癌之方法，纟包括對該病患投予有效量之 至夕種（通常為1種）式IA化合物或其藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療癌症方 法，其包括對該病患投予有效量之至少一種（通常為⑽） =IA化合物或其藥學上可接受之鹽，且併用至少一種抗癌 劑，選自包括：⑻微管影響劑，⑻抗贅瘤劑，⑹抗血管生 成劑，或（d)VEGF受體激酶抑制劑，（e)抵抗VEGF受體之抗 體，⑺干擾素，及g)輻射。式IA化合物可與抗癌劑 相繼投藥。 、本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療癌症之方 法，其包括對該病患投予至少一種（通常為⑷式认化合物 98182-1 -10- 200530231 或其藥學上可接受之鹽，且併用至少一種（通常為1種）抗贅 瘤劑’選自包括：真西塔賓（gemcitabine)、培克里他索（paditaxel) (Taxol®)、5-氟尿嘧啶（5-FU)、環磷醯胺（Cytoxan®)、天莫洛醯 胺（temozolomide)及長春新鹼。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療癌症之方 法，其包括對該病患投予有效量之至少一種（通常為1種） 式IA化合物或其藥學上可接受之鹽，與微管影響劑例如培 克里他索（paclitaxel)同時或相繼。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療癌症之方 法’其包括對該病患投予治療上有效量之⑻至少一種（通常 為1種）式IA化合物或其藥學上可接受之鹽，同時或相繼與 ⑻至少一種（通常為1種）藥劑，選自包括：⑴抗贅瘤劑，（2) 微管影響劑，及（3)抗血管生成劑。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中抑制血管生成之 方法，其包括對該病患投予有效量之至少一種（通常為丨種） 式IA化合物或其藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療血管-生成眼 部疾病（例如眼睛發炎、早產之視網膜病、糖尿病患者之視 網膜病、具有較佳潮濕型與角膜新血管生成作用之斑點變 性）之方法，其包括對該病患投予有效量之至少一種（通常 為1種）式IA化合物或其藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療趨化激素所 媒介（例如CXCR1及/或CXCR2或CCR7)疾病或症狀之方法， 該疾病或症狀係選自包括：疼痛（例如急性疼痛、急性炎性 98182-1 -11 - 200530231 疼痛、慢性炎性疼痛及神經病原性疼痛）、急性發炎、慢性 發炎、風濕性關節炎、牛皮癬、異位性皮炎、氣喘、C0PD、 成人呼吸道疾病、關節炎、炎性腸疾病、克隆氏病、潰癌 性結腸炎、敗血性休克、 一’ 毒性休克徵候簇、中風、絕血再灌注損傷、腎再灌注損傷、 絲球體性腎炎、血栓形成、阿耳滋海默氏疾病、移植對宿 主反應（意即移植物抗宿主疾病）、同種移植排斥（例如急性 同種移植排斥與慢性同種移植排斥）、瘧疾、急性呼吸困難 徵候簇、延遲型過敏性反應、動脈粥瘤硬化、大腦絕血、 心臟絕血、骨關節炎、多發性硬化、再狹窄、血管生成、 骨質疏鬆症、齒齦炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、 HIV、卡波西氏肉瘤有關聯病毒（意即卡波西氏肉瘤）、腦膜 炎、膽囊纖維變性、早產、咳嗷、瘙癢病、多器官機能障 礙、外傷、勞傷、扭傷、挫傷、牛皮癬關節炎、癌療、腦 炎、CNS脈管炎、外傷性腦部傷害、⑽腫瘤、蜘蛛膜下出 血 '手術後外傷、組織間隙肺炎、過敏性、晶體引致之關 節炎、急性胰腺炎、慢性膜腺炎、急性酒精中毒肝矣、壞 =性小腸結腸炎、慢性賨炎、血管生成眼部疾病、眼睛發 炎、早產之視網膜病、糖尿病患者之視網膜病、且有較佳 潮濕型之斑點變性、角膜新血管生成作用、多肌炎、脈管 炎、粉刺、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹腔疾病、食管炎、 舌火U且基、氣道高回應性（意即氣道反應過敏性）、 枝氣管擴張、細枝氣管炎、閉塞性細枝氣管炎（意即閉塞性 細枝氣管炎徵候鎮)、慢性枝氣管炎、肺性心臟病、呼吸困 98182-1 •12- 200530231 難、氣腫、血碳酸過多、高氣脹、血氧過少、氧過多引致 之發炎、缺氧、手術肺臟體積減少、肺纖維變性、肺高血 壓、右心室肥大、與連續轉移性腹膜滲析（CAPD)有關聯之 腹膜炎、粒性細胞艾利希氏病、肉狀瘤病、小氣道疾病、 通氣灌注失調、哮鳴、感冒、痛風、酒精性肝病、狼瘡、 灼傷治療（意即灼傷之處理）、齒周膜炎、癌症、移植物再 灌注損傷、早期移植排斥（例如急性同種移植排斥）、氣道 反應過敏性、過敏性接觸性皮膚炎、過敏性鼻炎、簇狀禿 髮、抗磷脂徵候簇、再生障礙性貧血、自身免疫耳聾（包括 例如Meniere氏疾病）、自身免疫溶血徵候簇、自身免疫肝 炎、自身免疫神經病、自身免疫卵巢衰竭、自身免疫睪丸 炎、自身免疫血小板減少症、大泡型類天疱瘡、慢性同種 移植脈管病、慢性炎性髓鞘脫失多神經病、肝硬化、肺性 心臟病、冷凝球蛋白尿症、皮肌炎、糖尿病、藥物所引致 之自身免疫性、後天大泡性表皮鬆懈、子宮内膜組織異位 形成、纖維變性疾病、胃炎、G〇〇dpasture氏徵候簇、格雷武 司氏病、Gullain-Barre疾病、橋本氏病、肝炎有關聯之自身 免疫性、HIV-相關自身免疫徵候簇與血液學病症、贅垂物、 自發性血小板紫斑病、間質性膀胱炎、幼年關節炎、 Langerhan氏細胞組織細胞症、扁平苔蘚、金屬引致之自身 免疫性、重症肌無力、脊髓發育不良徵候簇、心肌炎（包括 病毒心肌炎）、肌炎、神經病（包括例如IgA神經病、膜質神 經病及自發性神經病）、腎炎徵候簇、視神經炎、騰腺炎、 陣發性夜間A球蛋白尿症、天癌瘡、多肌痛、感染後自身 98182-1 •13- 200530231 免疫性、原發性膽硬化、反應性關節炎、關節黏連脊椎炎、 雷諾氏現象、賴透氏徵候簇、再灌注損傷、鞏膜炎、硬皮 病、自身免疫疾病之續發性血液學表象（譬如貧血）、聚矽 氧植入物有關聯之自身免疫疾病、Sj〇gren氏徵候簇、系統 紅斑狼瘡、血小板減少症、橫向脊髓炎、管狀組織間隙腎 炎、葡萄膜炎、脈管炎徵候簇（例如巨細胞動脈炎、Behcet 氏疾病及Wegener氏肉芽腫病）及白斑病，其包括對該病患投 予有效1之至少一種（通常為1種）式1八化合物或其藥學上 可接受之鹽。 本毛明亦提供一種在需要治療之病患中治療cxcRi及/ 或CXCR2所媒介疾病或症狀之方法，該疾病或症狀係選自 包括··疼痛(例如急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛 及神經病原性疼痛）、急性發炎、慢性發炎、風濕性關節炎、 牛皮癖4位性皮炎、氣喘、c〇pD、成人呼吸道疾病、關 節炎、炎性腸疾病、克隆氏病、潰癌性結腸炎、敗血性休 克内毋素休克、革蘭陰性敗血病、毒性休克徵候鎮、中 風：絕血再灌注損傷、腎再灌注損傷、絲球體性腎炎、血 栓形成、阿耳滋海默氏疾病、移植對宿主反應（意即移植物 抗宿主疾病）、同種移植排斥（例如急性同種移植排斥與慢 性同種移植排斥）、癔疾、急性呼吸困難徵候簇、延遲型過 敏性反應、動脈粥瘤硬化、大腦絕血、心臟絕血、骨關節 炎、多發性硬化、再狹窄、血管生成、骨質疏鬆症、齒齦 炎、呼吸道病毒、疮療病毒、肝炎病毒、Ηιν、卡波西氏 肉瘤有關聯病毒(意即卡波西氏肉瘤）、腦膜炎、膽囊纖維 98182-1 •14· 200530231 麦性、早產、咳漱、癢癢 ' ,,, 廣届夕為官機能障礙、外傷、勞 知、扭傷、挫傷、牛皮癣關 /勞 火艰疹、腦炎、CNS脈管 人、卜傷性腦部傷害、CNS腫瘤、
AlAfe 毋緣膜下出血、手输接 外傷、組織間隙肺炎、過敏性、曰 ^ , 日日體引致之關節炎、叁性 騰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精中毒肝炎、壞… 腸炎、慢性寶炎、▲管生成眼部广人壞死性小腸結 或眼^卩疾病、眼睛發炎、早產之 視網膜病、糖尿病患者之視網膜病、具有較 點變性、角膜新血管生成 .·，、1之斑 成作用多肌炎、脈管炎、粉刺、 =癌二二指腸溃瘍、腹腔疾病、食管炎…、氣流 基、氣道南回應性（意即氣道反應過敏性）、枝氣管擴張、 細枝氣管炎、閉塞性細枝氣管炎、慢性枝氣管炎、肺性心 臟病、呼吸困難、氣腫、血碳酸過多、高氣f氧過少、 氧過夕引致之發炎、缺氧、手術肺臟體積減少、肺纖维變 性、肺高血壓、右心室肥大、與連續轉移性腹膜滲析(CAPD) 有關聯之腹膜炎、粒性細胞艾利希氏病、肉狀瘤病、小氣 道疾病、通氣灌注失調K感冒、痛風、酒精性肝病、 狼瘡、灼傷治療(意即灼傷之處理）、齒周膜炎、癌痙、移 植物再灌注損傷、早期移植排斥（例如急性同種移植排 斥）’其包括對該病患投予有效量之至少一種(通常為⑷ 式IA化合物或其藥學上可接受之鹽。 八本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療ccr7所媒 介疾病或症狀之方法，該疾病或症狀係選自包括··疼痛（例 如急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛及神經病原性 疼痛）、急性發炎、慢性發炎、急性同種移植排斥、急性呼 98182-1 -15- 200530231 及因難徵候叙、成人呼吸道在 ^ 丁次逼疾病、虱道反應過敏性、過敏 性接觸性皮膚炎、過敏性鼻炎、 异人族狀儿髮、阿耳滋海默氏 疾病、血管生成眼部疾病、抗碟脂徵候蔟、再生障礙性貧 血、氣喘、動脈粥瘤硬化、異位性皮炎、自身免疫耳聾（包 2例如氏疾病）、自纟免疫溶血徵候蔡、自身免疫肝 2、自身免疫神經病 '自身免疫卵巢衰竭、自身免疫睪丸 ，炎、自身免疫血小板減少症、細枝氣管炎、閉塞性細枝氣 管炎徵候簇、大泡型類天疱瘡、灼傷治療(意即灼傷之處 )癌症大細絕也、心臟絕血、慢性同種移植排斥、慢 性同種移植脈管病、慢性枝氣管炎、慢性炎性髓鞘脫失多 神經病、慢性竇炎、肝硬化、CNS脈管炎、c〇pD、肺性心 臟病克隆氏病、冷凝球蛋白尿症、晶體所引致之關節炎、 延遲型過敏性反應、皮肌炎、糖尿病、糖尿病患者之視網 膜病、藥物所引致之自身免疫性、呼吸困難、氣腫、後天 大泡11表皮I、懈、子宮内膜組織異位形成、纖維變性疾病、 月k、絲球體性腎炎、Goodpasture氏徵候簇、移植物對宿主 疾病、格雷武司氏病、Gullail>Barre疾病、橋本氏病-、肝炎 有關聯之自身免疫性、HIV_相關自身免疫徵候簇與血液學 病症、氧過多引致之發炎、血碳酸過多、高氣脹、贅垂物、 缺氧、自發性血小板紫斑病、炎性腸疾病、間質性膀胱炎、 組織間隙肺炎、幼年關節炎、；Langerhan氏細胞組織細胞症、 扁平苔蘚、金屬引致之自身免疫性、多發性硬化、重症肌 無力、脊髓發育不良徵候簇、心肌炎（包括病毒心肌炎）、 肌k、神經病（包括例如IgA神經病、膜質神經病及自發性 98182-1 -16- 200530231 神經病）、月乂徵候藥、眼睛發炎、視神經炎、骨關節炎、 胰腺炎、陣發性夜間血球蛋白屎症、天疱瘡、多肌痛、多 肌炎、感染後自身免疫性、肺纖維變性、原發性膽硬化、 牛皮癬、瘙癢病、風濕性關節炎、反應性關節炎、關節黏 連脊椎炎、牛皮癣關節炎、雷諾氏現象、賴透氏徵候簇、 絕血損傷、再狹窄、肉狀瘤病、鞏膜炎、硬皮病、自身免 疫疾病之續發性血液學表象（譬如貧血）、聚矽氧植入物有 關聯之自身免疫疾病、Sjogren氏徵候簇、系統紅斑狼瘡、 血j板減y症、血栓形成、橫向脊髓炎、管狀組織間隙腎 炎、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、脈管炎與脈管炎徵候簇（例 如巨、，’田胞動脈乂、Behcet氏疾病及Wegener氏肉芽腫病）及白 斑病，其包括對該病患投予有效量之至少一種(通常為_ 式IA化合物或其藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供-種在需要治療之病患中治療趨化激素 (例如CXCSCC趨化激素）所媒介疾病或症狀方〉去，其包括 對該病患投予至少一種(通常為_式从化合物或其藥學 上可接受之鹽，且併用至少一種(通常為⑷可用於^療趨 化激素所媒介疾病之其他藥劑（例如藥物、藥劑或治療）。 本發明亦提供-種在需要治療之病m療趨化激素所 :介疾病或症狀之方法，其包括對該病患投予至少一種(通 常為1種)式IA化合物或其藥學上可接受之鹽，且併用至： -種（通常為旧）其他藥劑（例如藥物、藥劑或治療劑 自包括： ' ^改善疾病之抗風濕藥物； 98182-1 •17- 200530231 b) 非類固醇消炎藥物； c) COX-2選擇性抑制劑； d) COX-1抑制劑； e) 免疫抑制劑； f) 類固醇； g) 生物回應改變劑；及 h) 其他可用於治療趨化激素所媒介疾病之消炎劑或 治療劑。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療肺病（例如 C0PD、氣喘或膽囊纖維變性）之方法，其包括對該病患投 予治療上有效量之至少一種（通常為！種）式认化合物或其 藥學上可接受之鹽，且併用至少一種（通常為1種）化合物， 選自包括：類皮質糖、5-脂肪氧化酶抑制劑、尽腎上腺素受 體催動劑、蠅蕈鹼M1拮抗劑、蠅蕈鹼M3拮抗劑、绳蕈驗 M2催動劑、NK3拮抗劑、LTB4拮抗劑、半胱胺醯基白三烯 素抬抗劑、枝氣管擴張藥、PDE4抑制劑、PDE抑制劑、彈 性蛋白酶抑制劑、MMP抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、磷脂酶 D抑制劑、組織胺H1拮抗劑、組織胺H3拮抗劑、多巴胺催 動劑、腺苷A2催動劑、NK1與NK2拮抗劑、GABA-b催動劑、 感f傷害素催動劑、祛痰藥、黏多糖分解劑、解除充血劑、 抗氧化劑、抗孔-8抗體、抗-IL-5抗體、抗-IgE抗體、抗-TNF 抗體、IL-10、黏連分子抑制劑及生長激素。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療多發性硬化 之方法’其包括對該病患投予治療上有效量之至少一種（通 98182-1 -18- 200530231 常為1種）式ΙΑ化合物或其藥學上可接受之鹽，且併用至少 一種化合物’選自包括葛拉提拉莫（glatiramer)醋酸鹽、類皮 質糖、胺甲嗓吟、偶氮硫普林（azothioprine)、絲裂黃嗣 (mitoxantrone)、趨化激素抑制劑及CB2-選擇劑。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療多發性硬化 之方法’其包括對該病患投予治療上有效量之至少一種（通 常為1種）式IA化合物或其藥學上可接受之鹽，且併用至少 一種化合物，選自包括··胺甲喋呤、環孢素、列弗尼醯胺 (leflunimide)、硫酸沙_ (suifasaiazine)、尽美塞松、尽干擾素、 葛拉提拉莫（glatiramer)醋酸鹽及潑尼松。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療風濕性關節 k之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之至少一種 (通常為一種）式IA化合物或其藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療風濕性關節 炎之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之至少一種 (通木為1種）式IA化合物或其藥學上可接受之鹽，且併用至 少一種化合物，選自包括c〇x_2抑制劑、c〇x抑制劑'免疫 抑制劑（例如胺甲σ票吟、環孢素、列弗尼酿胺及 硫酸沙畊（Sulfasalazine))、類固醇（例如分美塞松、可體松及地 塞米松）、PDEIV抑制劑、抗·蕭…化合物、抑制劑、 類皮質糖、趨化激素抑制劑、CB2·選擇性抑制劑及治療風 濕性關節炎所需要之其他種類化合物。 本發明亦提供—種在需要治療之病患中治療中風與心臟 翟/損傷之方去，其包括對該病患投予治療上有效量之 98182-1 -19- 200530231 至少一種（通常為1種）式ΙΑ化合物或其藥學上可接受之 鹽，且併用至少_種化合物，選自包括溶解血栓劑（例如腱 激酶ΤΡΑ、阿帖普酶（alteplase))、破壞血小板劑（例如 §P ) “抗劑（例如亞伯西瑪伯（abciximab)與也弗替貝太 (eftuftatide))、抗;疑灰劑（例如肝素）及治療風濕性關節炎所· 要之其他化合物。 * 本發明亦提供—種在需要治療之病患中治療中風與心臟 再灌注損傷之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之 至少一種（通常為1種）式IA化合物或其藥學上可接受之 | 且併用至少一種化合物，選自包括腱激酶、TPA、阿 帖、k酉母（alteplase)、亞伯西瑪伯（咖加mab)、也弗替貝太 (eftiifbatide)及肝素。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療牛皮癬之方 法其包括對该病患投予治療上有效量之至少一種（通常為 1種）式IA化合物或其藥學上可接受之鹽，且併用至少一種 化合物，選自包括免疫抑制劑（例如胺甲喋呤、環孢素、列 弗尼醯胺（leflunimide)與硫酸沙畊（sulfasalazine))、類固醇（例如 、、土权）及抗-TNF- α化合物（例如衣托臬西伯（et〇nercept)與 因弗利西馬（infliximab))。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療C〇pD之方 法，其包括對該病患投予治療上有效量之至少一種（通常為 種）式IA化合物或其藥學上可接受之鹽。 本务明亦提供一種在需要治療之病患中治療關節炎之方 法其包括對该病患投予治療上有效量之至少一種（通常為 98182-1 -20- 200530231 一種）式ΙΑ化合物或其藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供-種在需要治療之病患中治療骨關節炎之 方法，其包括對該病患投予治療上有效量之至少一種（通常 為一種）式ΙΑ化合物或其藥學上可接受之鹽。 本么明亦提供一種在需要治療之病患中治療疼痛之方 法，其包括對該病患投予治療上有效量之至少一種（通常為 一種）式ΙΑ化合物或其藥學上可接受之鹽。 、本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療疼痛之方 去，其包括對該病患投予治療上有效量之至少一種（通常為鲁 種）式ΙΑ化合物或其藥學上可接受之鹽，及投予治療上有 效量之至少一種藥劑，選自包括：NSAID、COXIB抑制劑、 抗抑鬱劑及抗搐搦劑。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療急性疼痛之 方法，其包括對該病患投予治療上有效量之至少一種（通常 為種）式1Α化合物或其藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療急性炎性疼、^ 痛之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之至_少一種 (通常為一種）式1A化合物或其藥學上可接受之鹽。 本I明亦提供一種在需要治療之病患中治療慢性炎性疼 痛之方法’其包括對該病患投予治療上有效量之至少一種 為種）式IA化合物或其藥學上可接受之鹽。 本♦明亦提供一種在需要治療之病患中治療神經病原性 疼痛之方法’其包括對該病患投予治療上有效量之至少一 種（通常為一種）式IA化合物或其藥學上可接受之鹽。 98182-1 -21 - 200530231 本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含至少一種（例如 13種，通系為1種）式ία化合物或其藥學上可接受之臨 藥學上可接受之載劑。 及 本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含 ^ 禋（例如 1-3種，通常為1種）式认化合物或其藥學上可接受之趟，及 至少:種（例如i-3種，通常為1種）上文所揭示之其他藥 劑、藥物、抗體及/或抑制劑，及藥學上可接受之載劑。 發明詳沭 月0 當任何變數在任何部份基團中出現超過一次時，其在各 存在處之疋義係與其在每一個其他存在處之定義無關。而 且，取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定 化合物下才可允許。 除^另有指明，否則下較義係適用於整個本專利說明 曰/、吻求項。無論一術語係獨自使用或併用其他術語，此 等疋義均適用。例如，"烷基"之定義亦適用於”烷氧基"之 Π烧基”部份。 有效篁"係意謂治療上可接受之量（意即提供所妻治療 有效性之量）。 ”至少一種”係意謂一或多種（例如Μ、或1種）。 lrBun表示丁基。 πΒηπ表示；基。 ”組合物"包括一種以特定量包含特定成份之產物，以及 妾或門接由特疋成伤以特定量組合所形成之任何產物。 ’’Etn表示乙基。 98182-1 -22- 200530231 lf且併用”，當用以描述式ΙΑ化合物與其他藥劑在本發明 治療方法中投藥時，係意謂式ΙΑ化合物與其他藥劑係相繼 地或共同地以個別劑型投藥，或係共同地以相同劑型投藥。 π哺乳動物’’包括人類，且較佳係意謂人類。 π病患”包括人類及其他哺乳動物，較佳為人類。 W，當使用於本文結構中時，係表示苯基。 nPr’’表示丙基。 π前體藥物”表示於活體内迅速地轉變成上式化合物之化 合物，例如經由在血液中水解。充分討論係提供於Tffiguchi 與V. Stella，前體藥物作為新穎傳輸系統，A c s.論集系列第14 卷中，及EdwardB· Roche編著，藥物設計中之生物可逆載劑， 美國醫藥協會與Pergamon出版社，1987，此兩者均併於本文 供參考。 π烷基π係意謂直鏈或分枝狀飽和烴鏈，具有丨至2〇個碳 原子，較佳為1至12個碳原子，更佳為丨至6個碳原子。 烧氧基，，係意謂烷基1囿，使击、岭贫&丨_ ^ 一 μ
異丙氧基及正-丁氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚 π烯基π係意謂直鏈或分枝狀脂族烴基，具有至少一個碳_ 碳雙鍵，及2至20個碳原子，較佳為2至12個碳原子，且 佳為2至6個碳原子。 丙烯基、正-丁烯基、 及癸烯基。 稀基之非限制性實例包括··乙烯基、 3-甲基丁-2-晞基、正-戊浠基、辛烯基 98182-1 -23- 200530231 。炔基’’係意謂直鏈或分枝狀脂族烴基，具有至少一個碳_ Ί及2至15個碳原子，較佳為2至12個碳原子，且更 佳為2至4個碳原子。炔基之非限制性實例包括乙快基、丙 块基―、2-丁炔基、3·甲基丁块基、正_戊块基及癸快基。 方基"係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，其中至少一 個環為芳族，包含約6至約14個碳原子，且較佳為約6至約 二個碳原子。適當芳基之非限制性實例包括：苯基、菩基、 茚基、四氫萘基、氫茚基、慝基及苐基。 "芳烧基"係意謂如上文定義之芳基，經結合至如上文定 義之烷基’其中烷基係結合至母體部份基團。適當芳烷基 之非限制性實例包括爷基、苯乙基及審基甲基。 πΒηπ表示芊基。 "山環烧基"係意謂飽和碳環族環，具有3至1〇(例如3至乃 個碳原子’較佳為5至1〇個碳原子，且更佳為5至7個碳原 子並具有一至二個環。環烷基之非限制性實例包括：環 丙基^環戊基、環己基、環庚基、正·及金鋼烧基。 %烷基烷基"係意謂環烷基，經過烷基結合至母艟部份 基團。非限制性實例包括：環丙基甲基與環己基甲基。 環烯基"係意謂非芳族單或多環狀環系統，包括3至1〇 個碳原子，且較佳為5至1〇個碳原子’並具有至少一個碳_ 碳雙鍵。較佳環稀基環具有5至7個碳原子。環之非限 制性實例包括環戊職、環己烯基、環庚稀基及正宿稀基。 nEtf，表示乙基。 ”函基"係意謂氧基、氯基、漠基或蛾基。較佳為氟基、 98182-1 -24- 200530231 氣基或溴基，而更佳為氟基與氣基。 ’’鹵素"係意謂氟、氯、溴或碘。較佳為氟、氯或溴，而 更佳為氟與氯。 ”鹵烷基”係意謂如上文定義之烷基，其中在烷基上之一 或多個氫原子係被上文所定義之鹵基置換。 ’’雜環基，，或，’雜環族"或"雜環烷基”係意謂非芳族飽和 單環狀或多環狀環系統（意即飽和碳環或環系統），包含3 至ίο個環原子（例如3至7個環原子），較佳為5至1〇個環原 子，其中在此環系統中之一或多個原子係為碳以外之元 素，例如氮、氧或硫’單獨或併用。沒有相鄰氧及/或硫原 子存在於此環系統中。較佳雜環基具有5至6個環原子。在 雜核基字根名稱前之字首氮、氧或硫，係、意謂至少一個氮、 氧或硫原子個別存在作為環原子。雜環基之氮或硫原子可 視情，被氧化成其相應之N_氧化物、s•氧化物或s，s_二氧化 物:單環狀雜環基環之非限制性實例包括：六氫吨咬基、 氫比σ各基、，、氫井基、嗎福4基、硫代嗎福琳基”塞 唾。定基、u-二氧伍園基、砂二氧陸園基、四氫呋{基、四 氫硫苯基及四氫硫代哌喃基。 雜環族酸性官能基—詞係意欲包括譬如㈣、咪哇、三 唑、四唑等基團。 "雜芳基"係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，包含5至 14個環原子，較佳為5至_環原子，其中—或多個環原子 係為碳以外之元素，例如氮、氧或硫，單獨或併用。較佳 雜芳基含有5至6個環原子。雜芳基字根名稱前之字首氮、 98182-1 -25- 200530231 氧或硫，係意謂至少一個氮、氧或硫原子個別存在作為環 原子。雜芳基之一個氮原子可視情況被氧化成其相應之N-氧化物。雜芳基之非限制性實例包括：17比α定基、p比井基、 咬喃基、屬吩基、嘴σ定基、異17号嗤基、異違嗤基、$ σ坐基、 魂唑基、吡唑基、咬咕基、吡咯基、吡唑基、三唑基、丨，2,4-Ρ塞二唾基、Ρ比呼基、塔呼基、Ρ奎U若淋基、吹Ρ井基、咪嗤并 [l，2-a]吡啶基、咪唑并[2，l-b]嘍唑基、苯并吱咕基、⑼嗓基、 鼠⑼％基、本弁u米嗤基、苯并tr塞吩基、峻琳基、味哇基、 嘍吩并吡啶基、喹唑啉基、嘍吩并嘧啶基、吡咯并吡咬基、 味σ坐并说唆基、異p奎淋基、苯并氮峭嗓基、ι，2,4·三p井基及 苯并違ϋ坐基。 雜方烧基係意謂如上文定義之雜芳基，經結合至如上 文定義之烷基，其中對母體部份基團之鍵結係經過烷基。 >谷劑合物”係意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子之 物理締合作用；此物理締合係涉及不同程度之離子與共價 鍵結，包括氫鍵；在某些情況中，溶劑合物能夠隔離，例 如當一或多個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中-時； ’’溶劑合物”涵蓋溶液相與可單離之溶劑合物兩者；適當溶 劑合物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等；"水合 物’’為溶劑合物，其中溶劑分子為Η20。 π醫藥組合物” 一詞亦意欲涵蓋整體組合物與個別劑量單 位兩者，其包含超過一種（例如兩種）醫藥活性劑，例如本 t月化合物與另一種藥劑，選自本文中所述其他藥劑之清 早，伴隨著任何藥學上不活性賦形劑。整體組合物與各個 98182-1 -26- 200530231 :二二位可含有固定量之前述"超過一種醫藥活性劑”。 正'且合物係為尚未被製成個別劑量單纟之物質。說明性 劑量單位:系為口服劍量單位，譬如片劑、丸割等：同樣地， 本文所述藉由投予本發明醫藥組合物治療病患之方法，亦 意欲涵蓋前述整體組合物與個別劑量單位之投藥。 N-氧化物可在存在於R取代基t之三級氮上，'或在雜芳 基環取代基中之=N_上形成，且係被包含在式難合物中。 正如此項技藝中所習知’自特^原子畫出之鍵結，其中 沒有部份基ffl被描繪在鍵結之末端m㈣該鍵結結 合至該原子之甲基。例如：
表示 表示 表不 表不
98182-1 -27· 200530231
表示 表示
本發明化合物係以式ΙΑ表示：
Η Η 及其藥學上可接受之鹽（例如鈉或鈣鹽），其中： D與E係獨立選自包括：N與CR50，其條件是，D與E並 不相同； R50係選自包括：Η、-C(0)R13、-C(0)0R13、-C(0)NR13R14、 -S(0)2NR13R14、-CF3、-CN、-N02、-NR13R14、R13及鹵基（例 如Cl與Br)，且R5G較佳為Η; Α係選自包括：
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98182-1 -29- 200530231
98182-1 -30- 200530231
98182-1 31 200530231
其中上述該A基團之環係被1至6個取代基取代，取代基各 獨立選自包括：R9基團； (3)
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其中上述該A基團之一或兩個環係被1至6個取代基取代， 取代基各獨立選自包括：R9基團； 98182-1 -33· 200530231 ⑷
其中上述該A基團之苯環係被1至3個取代基取代，取代基 各獨立選自包括：R9基團；及
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η為0至6 ; ρ為1至5 ; X 為 Ο、NR18 或 S ; Z為1至3 ; R2係選自包括··氫、OH、-C(0)0H、_SH、-S02NR13R14、 -NHC(0)R13、_NHS02NR13R14、-NHS02R13、-NR13R14、 -C(0)NR13R14、-C(0)NH0R13、-C(0)NR130H、-S(02)0H、 98182-1 -35- 200530231 -0C(0)R13、未經取代雜環族酸性官能基及經取代之雜環族 酸性官能基；其中有1至6個取代基在該經取代之雜環族酸 性官能基上’各取代基係獨立選自包括：R9基團； 各R3與R4係獨立選自包括：氫、氰基、鹵素、烷基，被i 至4個烷基（較佳為^至心烷基）取代之環烷基，其中各烷基 係獨立經選擇，未經取代之環烷基、烷氧基、-OH、-CF3、 -OCF3、-N02、-C(〇)R"⑼〇Rl3、_c⑼仰r17、_c(〇)nr13r14、
-S〇(t)NR-Rl4 ^ ^〇(t)Rl3 ^ ^(〇)nr13〇r14 ^ 代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基、
n-or13 II C、R14 其t有！至6個取代基在該經取代之芳基上， 獨立選自包括·· R9基團；且 且各取代基係 其尹有1至6個取代基在該經取代之雜芳基上， 係獨立選自包括：R9基團，·或 R^R4和在苯基8取代基^彼等所、结合之碳原
且各取代基 子—，起採用
形成下式稠合環：
98182-1 -36- 200530231 (較佳為Z1)，其中z1或Z2為未經取代或經取代之飽和雜環 (較佳為4至7員雜環），該環Z1或Z2視情況含有一個其他雜 原子，選自包括·· 0、S及NR18;其中有丨至3個取代基在該 環Z1或Z2上，且各取代基係獨立選自包括：烷基、芳基、 羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、芳烷基、氟烷基、環 烧基、環燒基烧基、雜芳基、雜芳燒基、胺基、-C(〇)〇Rl 5、 -C(0)NR”R16、_s〇tNRl5Rl6、_c(〇)Rl5、s〇2Rl5，其條件是， R15不為Η、-NHCXCONR15!^、_nhC(0)0r15、鹵素及雜環烯 基（思即雜環族基團’其具有至少一個且較佳為一個雙鍵在 環中，例如
稠合環部份基團之實例包括但不限於： R5
各R5與R6為相同或不同，且獨立選自包括氫、鹵素、烷 基、烷氧基、-cf3、-ocf3、-N〇2、-qcoR13、_c(〇)〇Rl 3、 -C(0)NR13R14、_s〇⑴NRl3Rl4、（(〇)NRl3〇Rl4、氰基、未麫 取代或經取代之芳基及未經取代或經取代之雜芳基· 其中有1至6個取代基在該經取代之芳基上，且各取代基係 獨立選自包括：R9基團；且 其中有1至6個取代基在該經取代之雜芳基上，且各取代美 98182-1 -37- 200530231 係獨立選自包括：R9基團； 各R7與R8係獨立選自包括：Η、未經取代或經取代之烧 基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳 基、未經取代或經取代之芳烷基、未經取代或經取代之雜 芳燒基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代 之環烷基烷基、-C〇2Ri3、-CONRi3Ri4、炔基、烯基及環烯 基；且其中有一或多個（例如1至6個）取代基在該經取代之 R7與R8基團上，其中各取代基係獨立選自包括： a) 鹵素， _ b) _CF3， c) -COR13， d) -OR1 3， e) _NR13R14， f) -N02， g) -CN， h) -S020R13， 0 -Si(烧基）3 ’其中各院基係獨立經選擇，- · j) -Si(芳基）3 ’其中各燒基係獨立經選擇， k) -(RilRHSi，其中各RB係獨立經選擇， l) -C02R13， m) -C(0)NR13R14， n) -S02NR13R14， ο) _S02R13， ρ) -OQCOR13， -38- 98182-1 200530231 q) -0C(0)NR13R14， r) _NR13C(0)R14，及 s) -NR13C02R14 ; (氟烷基為被i素取代之烷基之一項非限制性實例）； R8a係選自包括：氫、烷基、環烷基及環烷基烷基； 各R9係獨立選自包括： a) -R13， b) 鹵素， c) -CF3， d) -COR13， e) -OR13， f) -NR13R14， g) -N02， h) -CN， i) -S02R13， j) -so2nr13r14， k) -NR13 COR14， · l) -CONR13R14， m) -NR13C02R14， n) -C02R13， 〇)
p) 被一或多個（例如一個）-OH基取代之烧基（例如 98182-1 -39- 200530231 _(CH2)q〇H，其中q為w，通常為丨至2，且較佳為u， q) 被一或多個（例如一個）-NR13R14基團取代之烧 基（例如-(CH2)qNRi3Rl4，其中“μ，通常為丨至]，且較 佳為1)，及 r) _N(Rl3)S02R14(例如R13為Η，且R14為烷基，譬如 曱基）； ° 各R G與R11係獨立選自包括&13(例如氫與烷基（例如Cl至 C6烷基，譬如甲基））、鹵素、-α?3、_〇α?3、·服门“斗、 -NR13C_R"R“、_0H、_c(0)0Rl3、_SH、_s〇⑴邮⑽、 -S02 Ri 3. -NHC(0)R13. ,nhs〇2 NRl 3 R14 , ^8〇2 Rl 3 ^ ,C(〇)NRl 3 Rl 4 ^ •CXCONR13 OR14、_〇c(〇)Rl 3 及氰基； R12係選自包括：氫、<(〇輝13、未經取代或經取代之芳 基、未經取代或經取代之雜芳I、未經取π或經取代之芳 烷基、未經取代或經取代之環烧基、纟經取代或經取代之 烷基、未經取代或經取代之環烷基烷基及未經取代或經取 代之雜芳烷基；其中有丨至6個取代基在經取代之RU基團 上，且各取代基係獨立選自包括·· R9基團； _ 各係獨立選自包括：11、未經取代或經取代之燒 基、未經取代或經取代之氰基絲、未經取代或經取代之 ^基、未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之 芳燒基、未經取代或經取代之雜芳燒基、未經取代或經取 代之環烧基、未經取代或經取代之氰環烧基、未經取代或 經取代之環縣㈣、未㈣代或經取叙㈣族、未經 取代或經取代之氟炫基及未經取代或經取代之雜環燒基烷 98182-1 -40- 200530231 基（其中"雜環烷基"係意謂雜環族）；其中有丨至6個取代基 在該經取代之RU與RM基團上，且各取代基係獨立選自包 括：烷基、-CF3、-OH、燒氧基、芳基、芳絲、氣烧基、 環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、_N(R4<))2、 -C(0)0R15、_c(0)NRl5Rl6、_s(〇)tNRl5Rl6、_c⑼R15、齒素、
-NHC(〇)NRbRU〇2Rl5 ’其條件是，Rl5不為H;且其條件 是，對於經取代t氰基貌基與經取代 < 氛環统基部份基團 而言，氰基㈣基團所結合之碳原子並以已對該碳原子 結合一種取代基，選自包括·· -0H、燒氧基、_n(r4〇)2、函 素及-NHCCCONR15 R1 6 ;或
R13與R14和彼等所連接之氮—起採用，在基團（⑼服叫 與-S02NRi3R“中，形成未經取代或經取代之飽和雜環㈣ 為3至7員雜環），該環視情況含有一個其他雜原子，選自 包括：〇、S及NRU;其中有丨至3個取代基在經取代之環淋 R13與R14基團上（意即有丨至3個取代基在當尺门與…4基團 和其所結合之氮一起採用時所形成之環上），且各取代i. 獨立選自包括：CN、烧基、氰基院基、芳基、經基.、經歧 基、烧氧基、烧氧烧基、芳炫基、氟烧基、環院基、氛環 烧基、環院基烧基、雜芳基、雜芳烧基、胺基、_c(〇)〇Ri5、 -C(〇)NR"Rl6、哪服151116、_c(〇)Rl5、碼r15(其條件是， R15不為H)、-NHC(〇)NRl 5 Ru、姻哪⑽5、齒素及雜=錦 基（意即雜環族基團，其具有至少一個且較佳為一個雙= 壞中’例如 ^ 98182-1 •41 - 200530231
，其條件是，氰基(cn)基團所結合之碳原子並未亦已對該 碳原子結合-種取代基，選自包括：經基、絲基、胺基、 鹵素、-NHC(〇；)]S^15R16 & ; (或於另—項具體實施例中，⑴各R13與R14係獨立選自包 知 未、’二取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之 f基、未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之 方烷基、未經取代或經取代之雜芳烷基、未經取代或經取 代之環烷基、未經取代或經取代之環烷基烷基、未經取代 或經取代之雜環族、未經取代或經取代之氟烷基及未經取 代或經取代之雜環烷基烷基（其中，，雜環烷基"係意謂雜環 族）；其中有1至6個取代基在該經取代之以^與尺!4基團上， 且各取代基係獨立選自包括：烷基…CF3、_〇H、烷氧基、 芳基、芳烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、 雜芳烧基、-N(R4 0 )2、-(:(0)01115、-CXC^NR15 R16、-SiPXNR15 R16、 -C(0)R15、_s〇2R15，其條件是，r15不為η、鹵素及 -NHC(0)NR15R16 ;或（2)1^3與rm和彼等所連接之氮一起採 用’在基團-CXCONR13 R14與-SC^NR13 R14中形成未經取代或經 取代之飽和雜環（較佳為3至7員雜環），該環視情況含有一 個其他雜原子，選自包括：〇、S及NR18 ;其中有1至3個取 代基在經取代之環狀R13與R14基團上（意即有1至3個取代 基在當R13與R14基團和其所結合之氮一起採用時所形成之 環上）’且各取代基係獨立選自包括··烧基、芳基、經基、 98182-1 •42- 200530231 羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、芳烷基、氟烷基、環烷基、 環烧基烧基、雜芳基、雜芳烧基、胺基、_C(q)qr1 5、 -C(0)NR15R16、_S〇tNRi5Rl6、_c(〇)Rl5、_s〇2Rl5(其條件是， R1 5 不為 Η)、-NHCCCONR1 5R16、-NHC(0)0R"、鹵素及雜環烯 基（意即雜環族基團，其具有至少一個且較佳為一個雙鍵在 壤中’例如
各R15與R16係獨立選自包括：H、烷基、芳基、芳烷基、 環烷基及雜芳基； R17係選自包括：_s〇2烷基、-S〇2芳基、·s〇2環烷基及_s〇2 雜芳基； R18係選自包括：H、烷基、芳基、雜芳基、_c(〇)r19、召〇2Rl9 及 _c(o)nr19r2〇 ; 各R19與R20係獨立選自包括：烷基、芳基及雜芳基； R係選自包括：烷基、環烷基…CN、-N〇2或_s〇2Rl 5， 其條件是，R15不為Η ; - 各R係獨立選自包括··未經取代之烷基、未經取代或經 取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基及未經取代或經 取代之核烷基；其中有丨至6個取代基在該經取代之rS1基團 上’且各取代基係獨立選自包括··烷基、自素及，； 各R係獨立選自包括：H、烷基及環烷基；且 t為0、1或2。 式1A化合物包括式IA.1化合物·· 98182-1 -43- 200530231
其中A、B及R50均如關於式1A化合物之描述。 式IA化合物亦包括式1九2化合物：
其中A、Β及R5G均如關於式ΙΑ化合物之描述。 下文式IA化合物之描述亦同樣適用於式IA.1化合物，除 非另有指出。 下文式IA化合物之描述亦同樣適用於式ια·2化合物，除 非另有指出。 對於式IA化合物，當113為_30⑴NR13RH(例如_s〇2NRi3Ri4) 時，R13與R14較佳係獨立選自包括：H與烷基（例如甲基、 乙基、異丙基及第三-丁基）。實例包括但不限於⑴毛〇2NH2，
-S02N(CH3)2 〇 時，R13與R14較佳 乙基、異丙基及第 對於式IA化合物，當R3為，時，Ri3與Ri4則 係獨立選自包括：Η與烷基（例如甲基、 ' 一 乙基、異丙基及| 二-丁基）。膏例包括但不阴认rvA、xr^ 1 k .
98182-1 200530231 ⑴未經取代或經取代·
(2) <3<R8 R8a 其中所有取代基均如關於式ΙΑ之定義。 對式ΙΑ化合物，取代基Α最佳為··
其中呋喃環為未經取代，或被1或2個烷基（例如q至C3烷 基）取代，其中各烷基係獨立經選擇，R7係選自包括：_CF3、 烧基（例如C!至C4烧基）及環烧基（例如環丙基），且R8為Η。 呋喃環更佳為經取代。 對式ΙΑ化合物，取代基Α又更佳為：
其中吃喃環為未經取代，或被1或2個烷基取代，取代基獨 立選自包括曱基、乙基及異丙基，R7係選自包括：-CF3、 98182-1 -45- 200530231 乙基、異丙基、第三-丁基及環丙基，且R8為Η。呋喃環又 更佳為經取代。 對式ΙΑ化合物，取代基a甚至又更佳為··
其中呋喃環係被1或2個烷基取代，取代基獨立選自包括甲 基、乙基及異丙基，R7係選自包括：乙基、異丙基及第三- 丁基，且R8為Η。 式ΙΑ中之取代基Α之實例包括但不限於：
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式ΙΑ中之取代基A更佳係選自包括： 98182-1 -49- 200530231
式ΙΑ中之取代基B較佳係選自包括：
其中所有取代基均如關於式IA之定義。 式IA中之取代基B最佳係選自包括：
〇 〇 98182-1 -50- 200530231
式ΙΑ中之取代基B更佳係選自包括：
式IA中之取代基B又更佳係選自包括：
式IA中之取代基B又再更佳係
選自包括：
本發明之具體實施例係料在需要治療之病患（例如 乳動物，較佳為人類)中治療趨化激素所媒介疾病或症狀 方法’其包括對該病患投予治療上有效量之至少一種（例 1-3種，而通常為一種)式1八化合物或其藥學上可接受之! 98182-1 -51 - 200530231 趨化激素所媒介（例如CXCR1及/或CXCR2或CCR7)疾病或 ，肖、之實例包括但不限於··疼痛（例如急性疼痛、急性炎 险疼痛、忮性炎性疼痛及神經病原性疼痛）、風濕性關節 穴、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛、牛皮癖、異位性皮炎、 軋而C〇PD、成人啤吸道疾病、關節炎、炎性腸疾病、克 隆氏病’貝瘍性結腸炎、敗血性休克、内毒素休克、革蘭 陰性敗血病、毒性休克徵候簇、中風、絕血再灌注損傷、 腎再灌注損傷、絲球體性腎炎、血栓形成、阿耳滋海默氏 疾病、移植對宿主反應（意即移植物抗宿主疾病）、同種移 植排斥（例如急性同種移植排斥與慢性同種移植排斥）、瘧 疾、急性呼吸困難徵候簇、延遲型過敏性反應、動脈粥瘤 硬化、大腦絕血、心臟絕血、骨關節炎、多發性硬化、再 狹窄、血管生成、骨質疏鬆症、齒齦炎、呼吸道病毒、疱 疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波西氏肉瘤有關聯病毒（意即 卡波西氏肉瘤）、腦膜炎、膽囊纖維變性、早產、咳嗷、瘙 癢病、多器官機能障礙、外傷、勞傷、扭傷、挫傷、牛皮 癖關節炎、疱疹、腦炎、CNS脈管炎、外傷性腦部硌害、 CNS腫瘤、蜘蛛膜下出血、手術後外傷、組織間隙肺炎、 過敏性、晶體引致之關節炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、 急性酒精中毒肝炎、壞死性小腸結腸炎、慢性竇炎、血管 生成眼部疾病、眼睛發炎、早產之視網膜病、糖尿病皋者 之視網膜病、具有較佳潮濕型之斑點變性、角膜新灰管生 成作用、多肌炎、脈管炎、粉刺、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、 腹腔疾病、食管炎、舌炎、氣流阻塞、氣道高回應性（意即 98182-1 -52- 200530231 氣道反應過敏性）、枝氣管擴張、細枝氣管炎、閉塞性細枝 氣& k〖叉性枝氣管炎、肺性心臟病、呼吸困難、氣腫、 企炭s文過夕、鬲氣脹、血氧過少、氧過多引致之發炎、缺 氧、手術肺臟體積減少、肺纖維變性、肺高血壓、右心室 肥大、與連續轉移性腹膜滲析（CAPD)有關聯之腹膜炎、粒 H、、、田胞又利希氏病、肉狀瘤病、小氣道疾病、通氣灌注失 調、哮鳴、感胃、痛風、酒精性肝病、狼瘡、灼傷治療（意 即灼傷之處理）' 齒周膜炎、癌症、移植物再灌注損傷、早 期移植排斥（例如急性同種移植排斥）、氣道反應過敏性、 過敏性接觸性皮膚炎、過敏性鼻《、蔡狀禿t、抗磷脂徵 候族、再生障礙性貧血、自身免疫耳聲（包括例如Meniere氏 疾病）、自身免疫溶血徵候簇、自身免疫肝炎、自身免疫神 經病、自身免疫卵巢衰竭、自身免疫睪丸炎、自身免疫血 J板減少症、大泡型類天癌瘡、慢性同種移植脈管病、慢 性炎性髓鞘脫失多神經病、肝硬化、肺性^臟病、冷凝球 蛋白尿症、皮肌炎、糖尿病、藥物所引致之自身免疫性、 後天大’包性表皮鬆懈、子宮内膜組織異位形成、纖》隹變性 疾病、胃炎、Goodpasture氏徵候簇、格雷武司氏病、 疾病橋本氏病、肝炎有關聯之自身免疫性、HIV-相關自 身免疫徵候簇與血液學病症、贅垂物、自發性血小板紫斑 病門貝〖生膀胱炎、幼年關節炎、Langerhan氏細胞組織細 二症扁平台蘚、金屬引致之自身免疫性、重症肌無力、 脊趙發育不良徵候簇、心肌炎（包括病毒心肌炎）、肌炎、 神經病（包括例如；[gA神經病、膜質神經病及自發性神經 98182-1 -53- 200530231 病）、腎炎徵候簇、視神經炎、胰腺炎、陣發性夜間血球蛋 白尿症、天癌瘡、多肌痛、感染後自身免疫性、原發性膽 硬化、反應性關節炎、關節黏連脊椎炎、雷諾氏現象、賴 透氏徵候簇、再灌注損傷、鞏膜炎、硬皮病、自身免疫疾 病之續發性血液學表象（例如貧血）、聚矽氧植入物有關聯 之自身免疫疾病、Sjogren氏徵候簇、系統紅斑狼瘡、血小 板減少症、橫向脊髓炎、管狀組織間隙腎炎、葡萄膜炎、 脈管炎徵候蒸（例如巨細胞動脈炎、Behcet氏疾病及Wegener 氏肉芽腫病）及白斑病。 CXCR1及/或CXCR2所媒介疾病或症狀之實例，包括但不 限於：疼痛（例如急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛 及神經病原性疼痛）、急性發炎、慢性發炎、風濕性關節炎、 牛皮癬、異位性皮炎、氣喘、C0PD、成人呼吸道疾病、關 節炎、炎性腸疾病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、敗血性休 克、内毒素休克、革蘭陰性敗血病、毒性休克徵候簇、中 風、絕血再灌注損傷、腎再灌注損傷、絲球體性腎炎、血 栓形成、阿耳滋海默氏疾病、移植對宿主反應（意即-移植物 抗宿主疾病）、同種移植排斥（例如急性同種移植排斥與慢 性同種移植排斥）、癔疾、急性呼吸困難徵候簇、延遲型過 敏性反應、動脈粥瘤硬化、大腦絕血、心臟絕血、骨關節 炎、多發性硬化、再狹窄、血管生成、骨質疏鬆症、齒齦 炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波西氏 肉瘤有關聯病毒(意即卡波西氏肉瘤）、腦膜炎、膽囊纖維 變性、早產、咳嗷、瘙癢病、多器官機能障礙、外傷、勞 98182-1 -54. 200530231 傷、扭傷、挫傷、牛皮癖關節炎、•、腦炎、⑽脈管 炎、外傷性腦部傷害、CNS腫瘤、给蛛膜下出&、手術後 外傷、組織間隙肺炎、過敏性、晶體弓1致之關節炎、急性 姨^炎、慢性胰腺炎、急性酒精中毒肝炎、壞死性小腸結 腸炎、性竇炎、血管生成眼部疾病、眼睛發炎、早產之 視網膜病、糖尿病患者之視網膜病、具有較佳潮漁型之斑 點變性、角膜新血管生成作用、多肌炎、脈管炎、粉刺、 胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹腔疾病、食管炎、舌炎、氣流 阻塞、氣道高回應性（意即氣道反應過敏性）、枝氣管擴張、 細枝氣管炎、閉塞性細枝氣管炎、慢性枝氣管炎、肺性心 臟病、呼吸困難、氣腫、血碳酸過多、高氣脹、血氧過少、 氧過夕引致之發炎、缺氧、手術肺臟體積減少、肺纖維變 性、肺高也麼、右心室肥大、與連續轉移性腹膜滲析（CAPD) 有關聯之腹膜炎、粒性細胞艾利希氏病、肉狀瘤病、小氣 、疾病通氣灌/主失凋、哮鳴、感冒、痛風、酒精性肝病、 狼瘡、灼傷治療(意即灼傷之處理）、齒周膜炎、癌症、移 植物再灌注損傷、早期移植排斥（例如急性同種移植赫斥）。 CCR7所媒介疾病或症狀之實例包括但不限於：疼痛（例 〜、f生疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛及神經病原性 、痛U發火、反性發炎、急性同種移植排斥、急性呼 吸困難徵候簇、成人呼吸道疾病、氣道反應過敏性、過敏 性接觸性f膚炎、過敏性鼻炎、簇狀充髮、阿耳滋海默氏 疾病、血官生成眼部疾病、抗磷脂徵候鎮、再生障礙性貧 血、氣喘、動脈粥瘤硬化、異位性皮炎、自身免疫耳聲(包 98182-1 -55- 200530231 括例如Meniere氏疾病）、自身免疫溶金徵候藤、自身免疫肝 炎、自身免疫神經病、自身免疫卵巢衰竭、自身免疫睪丸 炎、自身免疫血小板減少症、細枝氣管炎、閉塞性細枝氣 管炎徵候簇、大泡型類天疱瘡、灼傷治療（意即灼傷之處 理）、癌症、大腦絕血、心臟絕血、慢性同種移植排斥、慢 性同種移植脈管病、慢性枝氣管炎、慢性炎性髓鞘脫失多 神經病、慢性竇炎、肝硬化、CNS脈管炎、COPD、肺性心 臟病、克隆氏病、冷凝球蛋白尿症、晶體所引致之關節炎、 延遲型過敏性反應、皮肌炎、糖尿病、糖尿病患者之視網 膜病、藥物所引致之自身免疫性、呼吸困難 '氣腫、後天 大泡性表皮鬆懈、子宮内膜組織異位形成、纖維變性疾病、 月炎、絲球體性腎炎、Goodpasture氏徵候簇、移植物對宿主 疾病、格雷武司氏病、Gullain-Barre疾病、橋本氏病、肝炎 有關聯之自身免疫性、HIV_相關自身免疫徵候簇與血液學 病症、氧過多引致之發炎、血碳酸過多、高氣脹、贅垂物、 缺氧自發性血小板紫斑病、炎性腸疾病、間質性膀胱炎、 、且織間隙肺炎、幼年關節炎、Langerhan氏細胞組織細·胞症、 扁平苔蘚、金屬引致之自身免疫性、多發性硬化、重症肌 無=、脊髓發育不良徵候簇、心肌炎（包括病毒心肌炎）、 肌久、H病（包括例如IgA神經病、膜質神經病及自發性 神經病）、腎炎徵候簇、眼睛發炎、視神經炎、骨關節L 胰^、、陣發性夜間血球蛋白尿症、天癌瘡、多肌痛、多 :人、感染後自身免疫性、肺纖維變性、原發性膽硬化、 皮癖、瘙癢病、風濕性關節炎、反應性關節炎、關節黏 98182-1 -56- 200530231 連脊椎炎、牛皮癬關節炎、雷諾氏現象、賴透氏徵候簇、 再灌注損傷、再狹窄、肉狀瘤病、鞏膜炎、硬皮病、自身 免疫疾病之續發性血液學表象（例如貧血）、聚矽氧植入物 有關聯之自身免疫疾病、Sj0gren氏徵候簇、系統紅斑狼瘡、 血小板減少症、血栓形成、橫向脊髓炎、管狀組織間隙腎 炎、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、脈管炎與脈管炎徵候簇（例 如巨細胞動脈炎、Behcet氏疾病及Wegener氏肉芽腫病）及白 斑病。 本發明之另—項具體實施例係針對-種在需要治療之病 患中治療如如前文所述CXCR1及/或CXCR2所媒介疾病之方 法，其包括對該病患投予有效量之化合物，選自包括實例2 與6之最後化合物，及其藥學上可接受之鹽。 於另-項具體實施例中，本發明係針對一種在需要治癌 =患中治祕痛之方法，其包括對該病患投予治療上有 放里之至；一種(通常為—種)本發明化合物或其藥學上可 孤疼痛之κ例包括但不限於與下列有關聯之疼 痛·感覺異常、關節黏連脊 - 、 逆貪榷火闌尾炎、自身免疫病症、 細菌感染、氏徵候襄、破碎骨頭、枝氣管炎、灼傷、 黏液，炎、癌症（包括轉移性癌症）、念珠菌病、心血管症
狀、思外傷痛、化學指I 才貝傷、生產（例如分娩）、慢性區域性 神經病、克隆氏病、蛀 、 、、°腸直腸癌、結締組織傷害、結合臈 炎、COPD、降低之！士广 -顱内壓力、牙科程序、皮炎、糖尿病、 糖尿病患者之神經病、 鵰物感痛、月經困難、濕疹、氣腫、 發熱、纖維肌痛、胃潰 貝％、月炎、巨細胞動脈炎、齒齦炎、 98182-1 -57- 200530231 =偏痛風性關節炎、頭痛、由於腰部刺傷所造成之 包括偏頭痛之頭痛、單純疱療病毒感染、游、 (H〇dgkin)氏疾病、痛覺過敏、過敏性、炎性腸疾病、^之 顧内麼力、刺激性腸徵候箱、絕血、幼年關節炎1石、 腰部椎骨脫位，下背、上背及腰與臀症狀、腰部脊椎關節 病、月經痛性痙攣、偏頭痛、少許傷害、多發性硬化、重 症肌無力、錢炎、肌肉勞傷、肌骨絲、賴絕血、腎 炎徵候簇、神經根部撕除、神經炎、營養不足、眼部與角 膜症狀、眼睛畏光、眼部疾病、f關節炎、耳手術、外耳 炎、中耳炎、節結性動脈外層炎、末梢神經病、幻想肢疼 痛夕肌犬、痼療後神經痛、手術後/外科恢復、胸廊切開 術後、牛皮_節《、肺纖維變性、肺水腫、神經根病、 反應性關節炎、反射交感性失養症、視網膜炎'視網膜病、 風濕熱、風濕性關節炎、肉狀瘤病、坐骨神經痛、硬皮病、 鐮狀、.田胞貧血病、竇房結頭痛、竇炎、脊聽損傷、脊椎關 節病扭傷中風、游泳者耳朵、腱炎、緊張頭痛、丘腦 徵候簇、血栓形成、甲狀腺炎、毒素、外傷性損傷'三又 神經痛、〉貝癌性結腸炎、泌尿生度器症狀、葡萄膜炎、陰 道久、血官疾病、脈管炎、病毒感染及/或傷口癒合。 於另項具體實施例中’本發明係針對一種在需要治療 之病患中治療疼痛之方法，#包括對該病患投予治療上有 效里之至少一種（通常為一種）本發明化合物或其藥學上可 接文之鹽’且對該病患投予治療上有效量之至少一種藥 劑，選自包括：NSAID、COXIB抑制劑、抗抑鬱劑及抗搐搦 98182-1 -58- 200530231 劑。可治療疼痛之實例係描述於上文。 於另-項具體實施例中，本發明係針對〆種在需要治療 之病患中治療疼痛之方法，丨包括對該病患投予治療上有 效里之至少一種（通常為一種）本發明化合物或其藥學上可 接受之鹽，且對該病患投予治療上有效量之至少一種 NSAID。可治療疼痛之實例係描述於上文。 於另-項具體實施例中，本發明係針對一種在需要治療 之病患m疼痛之方法’纟包括對該病患投予治療上有 效里之至少一種（通常為一種）本發明化合物或其藥學上可 接又之鹽’且對該病患投予治療上有效量之至少一種 C〇XIB抑制劑。可治療疼痛之實例係描述於上文。 於另-項具體實施例中，本發明係針對—種在需要治療 之病患中治療疼痛之方法，丨包括對該病患投予治療上有 效里之至；一種（通常為一種）本發明化合物或其藥學上可 接受之鹽’謂該病患投予治療上有效量之至少_種抗抑 鬱劑。可治療疼痛之實例係描述於上文。 於另-項具體實施财，本發明係針對—種在需妻治療 之病患中治療疼痛之方法，#包括對該病患投予治療上有 放里之至少一種（通常為一種）本發明化合物或其藥學上可 接党之鹽’且對該病患投予治療上有效量之至少_種抗摇 搦劑。可治療疼痛之實例係描述於上文。 一般而言，用以治療疼痛之本發明化合物係具有cxcR2 拮抗活性。 NSAID係為熟諳此藝者所習知，且可以其已知劑量與劑 98182-1 -59- 200530231 量服用法使用。NSAH)之實例包括但不限於：吡氧胺 (pmmcam)、酮基丙吩（ket〇pr〇fen)、那丙新、十朵美 薩辛（indomethacin)及異丁 苯丙酸（ibuprofen)。 C0X[B抑制劑係為熟諳此藝者所習知，且可以其已知劑 量與劑量服用法使用。C0XIB抑制劑之實例包括但不限 於：羅費庫西比（rofecoxib)與塞拉庫西比（cdec〇xib)。 抗抑鬱劑係為熟諳此藝者所習知，且可以其已知劑量與 劑量服用法使用。抗抑鬱劑之實例包括但不限於：阿米替 林（amitriptyline)與諾三替林(nortriptyline)。 抗搐搦劑係為熟諳此藝者所習知，且可以其已知劑量與 劑量服用法使用。抗搐搦劑之實例包括但不限於：加巴潘 亭（gabapentin)、胺甲醯氮萆、普瑞加巴林及拉莫催 金（lamotragine) 〇 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療卡波西氏肉瘤、黑色素瘤、胃癌及非小細胞癌之 方法，其包括對該病患投予有效量之至少一種（例如 種，通常為1種）式IA化合物或其藥學上可接受之鹽、 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療黑色素瘤、胃癌及非小細胞癌之方法，其包括對 該病患投予有效量之至少一種（例如U種，通常為1種）式 IA化合物或其藥學上可接受之鹽。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患（例如哺乳動物，譬如人類）中治療癌症之方法，其包括 對該病患同時或相繼投予治療上有效量之⑷至少一種（例 98182-1 -60- 200530231 如1-3種，而通常為一種）式IA化合物或其藥學上可接受之 鹽’與⑻至少一種（例如1、2或3種）抗癌劑，選自包括： ⑴从ί〜響劑，（2)抗贅瘤劑，（3)抗血管生成劑，⑷vegf 受體激酶抑制劑，（5)抵抗VEGF受體之抗體，⑹干擾素，及 ⑺輪射。 在針對癌症治療之本發明進一步具體實施例中，至少一 種（例如1-3種，而通常為一種）式认化合物或其藥學上可接 文之鹽係併用至少一種（例如丨或2種，或丨種）抗贅瘤劑投 某亥抗夤瘤劑係選自包括：真西塔賓（gemcitabine)、培克 里他索（paclitaxelXTaxol®)、5-氟尿嘧啶（5-FU)、環磷醯胺 (Cytoxan®)、天莫洛醯胺（tem〇z〇1〇mide)、紅豆杉帖里扣双你比） 及長春新驗。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種在需要治療 之病患（例如哺乳動物，譬如人類）中治療癌症之方法，其 包括同時或相繼投予有效量之⑷至少一種（例如丨_3種，通 常為1種）式IA化合物或其藥學上可接受之鹽，與⑼至少一 種（例如1-3種，通常為1種）微管影響劑（例如培克1他索 (paclitaxel))。 在治療肺病（例如C0PD、氣喘或膽囊纖維變性）之方法 中，至少一種（通常為1種）式认化合物或其藥學上可接受之 鹽，係併用至少一種化合物投藥，該化合物係選自包括： 類皮質糖、5-脂肪氧化酶抑制劑、序腎上腺素受體催動劑、 蠅蕈鹼Ml拮抗劑、蠅蕈鹼M3拮抗劑、蠅簟鹼M2催動劑、 NK3拮抗劑、LTB4拮抗劑、半胱胺醯基白三烯素拮抗劑、 98182-1 -61 - 200530231 枝氣管擴張藥、PDE4抑制劑、PDE抑制劑、彈性蛋白酶抑 制劑、MMP抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、磷脂酶D抑制劑、 組織胺H1拮抗劑、組織胺H3拮抗劑、多巴胺催動劑、腺:y： A2催動劑、NK1與NK2拮抗劑、GABA-b催動劑、感受傷害 素催動劑、祛痰藥、黏多糖分解劑、解除充血劑、抗氧化 劑、抗-IL-8抗體、抗-IL-5抗體、抗-IgE抗體、抗-TNF抗體、 IL-10、黏連分子抑制劑及生長激素。歸屬於此等種類之藥 劑包括但不限於貝可美塞松（beclomethasone)、莫美塔松 (mometasone)、西列松奈得（ciclesonide)、布蝶松化物、福路替 卡松（fluticasone)、舒喘寧（albuterol)、沙美特醇（salmeterol)、弗 莫特醇（formoterol)、羅拉他汀（loratadin)、迪羅拉塔定 (desloratadine)、漠化提歐多平（tiotropium bromide)、MSI-漠化依 普拉搓品（ipratropium bromide)、蒙帖路卡斯特（montelukast)、茶 驗、西若米拉斯特（Cilomilast)、洛弗拉斯特（Roflumilast)、可若 莫林（cromolyn)、ZD-4407、塔尼坦特（talnetant)、LTB-019、瑞維 多佩(revatropate)、普馬菲林(pumafentrine)、CP-955、Ar-C_89855、 BAY-19-8004、GW-328267、QAB-149、DNK-333、YM-40461 及 TH-9506或其藥學上可接受之配方。 本發明新穎化合物之代表性具體實施例係描述於下文。 此等具體實施例已被編號，以提供其參考之目的。 具體實施例編號1係針對新穎式IA化合物，其中B為：
98182-1 -62- 200530231 而所有其他取代基均如關於式ΙΑ之定義。
具體實施例編號2係針對新穎式IΑ化合物，其中β為·· 而所有其他取代基均如關於式IA之定義。 具體實施例編號3係針對新穎式IA化合物，其中8為：
而所有其他取代基均如關於式IA之定義。 具體實施例編號4係針對新穎式IA化合物，其中B為： R5 ”、
而所有其他取代基均如關於式IA之定義。 具體實施例編號5係針對新穎式IA化合物，其中B為：
R5 R11 而所有其他取代基均如關於式IA之定義。 具體實施例編號6係針對新穎式IA化合物，其中B為： 98182-1 -63- 200530231
而所有其他取代基均如關於式IA之定義。 具體實施例編號7係針對新穎式IA化合物，其中B為：
R2 而所有其他取代基均如關於式IA之定義。 具體實施例編號8係針對新穎式IA化合物，其中B為： R11
A R2 而所有其他取代基均如關於式ΙΑ之定義。 具體實施例編號9係針對新穎式ΙΑ化合物，其中Β為：
而所有其他取代基均如關於式ΙΑ之定義。 具體實施例編號10係針對新穎式ΙΑ化合物，其中Β為：
而所有其他取代基均如關於式ΙΑ之定義。 具體實施例編號11係針對新穎式ΙΑ化合物，其中Β為： 98182-1 -64· 12 200530231
R
而所有其他取代基均如關於式IA之定義。 具體實施例編號12係針對新穎式ΙΑ化合物 其中B為：
而所有其他取代基均如關於式ΙΑ之定義。 具體實施例編號13係針對新穎式ΙΑ化合物 其中B為：
而所有其他取代基均如關於式IΑ之定義。 具體實施例編號14係針對新穎式IA化合物 其中B為： R 12
而所有其他取代基均如關於式IA之定義。 具體實施例編號15係針對新穎式IA化合物 ，其中B為： 〇
而所有其他取代基均如關於式IA之定義。 其中B為： 具體實施例編號16係針對新穎式IA化合物 98182-1 -65- 200530231 κχ>,
r2^V 而所有其他取代基均如關於式j Α之定義。 ，其中Β為： 具體實施例編號17係針對新穎式IA化合物
而所有其他取代基均如關於式IA之定義。 ，其中Β為： 具體實施例編號18係針對新穎式IA化合物
而所有其他取代基均如關於式IA之定義。 中Β係選自包 具體實施例編號19係針對式IA化合物，其 括： (1)
而對此B基團之R3係選自包括：-C(〇)NR13r14
而所有其他取代基均如關於式ΙΑ之定義。 具體實施例編號20係針對式ΙΑ化合物，其 申Β為： 98182-1 •66- 200530231
而所有其他取代基均如式IA中之定義。 具體實施例編號21係針對式IA化合物，其中B為 R5
R13與R14係獨立選自包括Η與烷基（例如甲基、乙基、異丙 基及第三-丁基），而所有其他取代基均如式ΙΑ中之定義。 具體實施例編號22係針對式ΙΑ化合物，其中Β為 R5
其中： (1) R2為-ΟΗ，而所有其他取代基均如式ΙΑ中之定義， 或 _ (2) R2為-ΟΗ，且1^3與1114係獨立選自包括：Η與烷基 (例如曱基、乙基、異丙基及第三汀基）或 (3) R2為-ΟΗ，且RU與Ri4為相同或不同之烷基（例如甲 基、乙基、異丙基及第三-丁基），例如相同烷基，例如曱 基’及 (4) 而所有其他取代基均如式认中之定義。 具體實施例編號23係針對式IA化合物，其中β為 98182-1 200530231
而所有其他取代基均如式ΙΑ中之定義。 具體實施例編號24係針對式ΙΑ化合物，其中Β為 R5
R3係選自包括：
R2為-ΟΗ，而所有其他取代基均如式ία中之定義。-具體實施例編號25係針對式ΙΑ化合物，其中Β為：
而所有其他取代基均如式ΙΑ中之定義。 具體實施例編號26係針對式ΙΑ化合物，其中Β為： 98182-1 -68 - 200530231
R
^;rrV 〇 R2 ^ R2為-OH，而所有其他取代基均如式认中之定義。
具體實施例編號27係針對式ΐΑ化合物，其中b為· R2係如關於式ΙΑ化合物之定義，化门與尺丨4係獨立選自包括η 與烷基(例如甲基、乙基、異丙基及第三丁基），而所有其 他取代基均如關於式ΙΑ化合物之定義。例如，尺^與^4為 相同或不同烷基。而且，例如Rn與Ri4為相同烷基。而且， 例如R13與R14為甲基。 具體實施例編號28係針對新穎式IA化合物，其中B為：
R2為-OH，R13與R!4係獨立選自包括H與烷基（例如甲 基、乙基、異丙基及第三-丁基），而所有其他取代基均如 關於式IA化合物之定義。例如，ri 3與ri 4為相同或不同烧 基。而且，例如RU與R14為相同烷基。而且，例如尺“與…4 為甲基。 具體實施例編號29係針對新穎式IA化合物，其中B為如 具體實施例編號23中所述者。R4為Η，R5為Η，R6為Η，而 所有其他取代基均如關於式ΙΑ化合物之定義。 具體實施例編號30係針對新穎式ΙΑ化合物，其中Β為如 98182-1 -69- 200530231 具體貫施例編號24中所述者，R4為Η，R5為η，r6為η，而 所有其他取代基均如關於式IΑ化合物之定義。 具體實施例編號31係針對新穎式IA化合物，其中b為如 具體實施例編號21、22、25及26中所述者，惟！^3與汉14各 為甲基，而所有其他取代基均如式IA中之定義。 具體實施例編號32係針對式IA化合物，其中B為：
R11為Η或甲基（較佳為H)，而所有其他取代基均如式IA中 之定義。 具體實施例編號33係針對式ΙΑ化合物，其中β為：
R2為-ΟΗ，而所有其他取代基均如式ΙΑ中之定義。 具體實施例編號34係針對式ΙΑ化合物，其中β為
R2 R3 R3為-C(0)NR13R14，而所有其他取代基均如式认中之定義。 具體貫施例編號35係針對式IA化合物，其中B為：
98182-1 •70- 200530231
R3為-SCOXNR1 SR14(例如t為2)，而所有其他取代基均如式IA 中之定義。 具體實施例編號36係針對式IA化合物，其中b為· R11 ’、
R3 R2為-OH，R3為-C(0)NR13R14，而所有其他取代基均如式IA 中之定義。 本發明之具體實施例編號37係針對式认化合物，其中B 為·
R11 R3 R2為-0H，且R3為-SiPXNR13 R14 (例如t為2)，而所有其他取 代基均如式IA中之定義。 具體實施例編號38係針對式IA化合物，其中B為：
R2為-OH，R3為-C(0)NR13RH，Rii為η或甲基（較佳為H)，而 所有其他取代基均如式ΙΑ中之定義。 具體實施例編號39係針對式ΙΑ化合物，其中Β為： R11
R3 98182-1 -71 - 200530231 R2為-OH ’ R3為_s(〇)t 3 Rl 4 (例如t為2)，Rl i為Η或甲基（較 佐為Η)，而所有其他取代基均如式ια中之定義。 具體實施例編號40係針對式认化合物，其中3為：
R2為-OH，R3為-C(0)NRi3Ri4，尺11為11或甲基（較佳為Η),且 R 3與R14係獨立選自包括：Η、烷基（例如甲基、乙基、異 丙基及第三-丁基）、未經取代之環烷基、經取代之環烷基、 未經取代之雜芳基及經取代之雜芳基，而所有其他取代基 均如式ΙΑ中之定義。例如，Ri 3或Ri4之一為烷基（例如甲 基）。經取代雜芳基之實例為
具體實施例編號41係針對式ία化合物，其中B為：
R為-OH，R3為-SiP^NR13 R14 (例如t為2) , R11為H或甲基（車交 佳為H) ’且R13與R14係獨立選自包括·· η、烧基（例如甲基、 乙基、異丙基及第三-丁基）、未經取代之環烷基及經取代 之環烷基，而所有其他取代基均如式ΙΑ中之定義。例如， R3為⑴-S02NH2或（2) -S02NR13R14，其中R13與RH為相同或不 同烷基（例如甲基、乙基、異丙基及第三-丁基），例如相同 98182^1 -72- 200530231 烷基，例如-S02N(CH3)2。 具體實施例編號42係針對式ΙΑ化合物，其中B為：
R11為Η，而所有其他取代基均如式ΙΑ中之定義。 具體實施例編號43係針對式ΙΑ化合物，其中Β為：
R2為-ΟΗ，而所有其他取代基均如式ΙΑ中之定義。 具體實施例編號44係針對式ΙΑ化合物，其中Β為：
R3為-C(0)NR13Ri4，而所有其他取代基均如式认中之定義 具體實施例編號45係針對式IA化合物，其中B為：
R3為ACOtNR13 R14 (例如t為2)，而所有其他取代基均如式IA 中之定義。 具體實施例編號46係針對式IA化合物，其中B為
R3 R2
R2為-OH，R3為-C(0)NR13R14，而所有其他取代基均如式IA 98182-1 -73- 200530231 中之定義。 本發明之具體實施例編號47係針對式IA化合 A · ^ ΎΒ
R2為-OH，且R3為-S(0)tNRi3Ri4(例如{為2)，而所有其他取 代基均如式IA中之定義。
具體實施例編號48係針對式IA化合物，其中B為· R2為_〇H，R3為-C(0)NRi3Rl4，尺11為{1，而所有其他取代基 均如式IA中之定義。 具體實施例編號49係針對式IA化合物，其中B為：
R2 為-OH，R3 為-S(〇)tNR13R14(例如 t 為 2)，R"為 Η，而所有 其他取代基均如式ΙΑ中之定義。 具體實施例編號50係針對式ΙΑ化合物，其中Β為：
R11 R2 為-OH，R3 為-C(0)NR13R14，R11為 Η，且R13 與 R14 係獨立 選自包括··烷基、未經取代之雜芳基及經取代之雜芳基， •74- 98182-1 200530231 而所有其他取代基均如式IA中 、 <疋義。例如，Rl 3或R1 4之 一為烧基（例如甲基）。經取代雜芳基之實例為
具體實施例編號51係針對式认化合物，其中8為 R2 為-OH，R3 為 _S(0)tNRl3Rl4(例如 1為2)，Rll為 Η，Ri3 與 Ri4 係獨立選自包括：Η與烷基（例如甲基、乙基、異丙基及第 三-丁基），而所有其他取代基均如式ΙΑ中之定義。例如， R3 為（1)-S02 ΝΗ2，與（2)-S02 NR13 R14，其中 Rl 3 與 Rl 4 為相同或 不同烷基（例如甲基、乙基、異丙基及第三·丁基），例如相 同烷基，例如-S02N(CH3)2。 具體實施例編號52係針對式IA化合物，其中取代基B係 選自包括：
其中R2至R6及R10至R!4均如上文關於式IA化合物之定義。 具體實施例編號53係針對式IA化合物，其中式中之取代 基B係選自包括： 98182-1 •75- 200530231
其中 R2係選自包括：Η、OH、-NHC(0)R13及-NHS02R13 ; R3係選自包括：_so2nr13r14、-no2、氰基、-c(o)nr13r14、 -S02R13 及-C(0)0R13 ; R4係選自包括：H、-N02、氰基、_CH3、鹵素及-CF3 ; R5係選自包括：H、-CF3、-N02、鹵素及氰基； R6係選自包括：Η、烷基及-CF3 ; 各Rl0與Rl 1係獨立選自包括：R13、氫、鹵素、-CF3、 -NR1 3 R1 4、-NR1 3 C(〇)NRl 3 R1 4、^(opRl 3、-SH、s〇(t) NR13 Rl 4、 -S02 R13、NHC(0)R13、NHS〇2 NR1 3 R14、-NHS〇2 R13、（⑼NRl 3 Rl 4、 -ccconruqrm、〇c⑼Rl3、c〇Rl3、〇Rl3及氰基； 各R13與R14係獨立選自包括：只、甲基、乙基及異丙基； 或
Rl3 與 R14 當和其在基團-Nr13R14、_c(〇)nr13r14、 -S02 NR1 3 Rl 4 Λ >〇C(〇)NRi 3 R1 4 , -C〇NRl 3 R1 4 , _NRl 3 C(〇)NRl 3 R1 4 . _S〇tNRl3Rl4、删〇2NR13R14中所連接之氮-起採用時，係 形成未經取代或經取代之飽和雜環（較佳為3至7員環），視 ^况八有個其他雜原子，選自包括：Ο、s或NR18 ;其中 98182-1 -76- 200530231 R18係選自包括：Η、 、烷基、芳基、雜芳基、-C(0)R19、-S02R19
芳基及雜芳基；其中有1至3個取代基在經取代之環狀Rn 與尺14基團上（意即，當R13與R14和其所結合之氮一起採用 時，取代基在所形成之環上），且各取代基係獨立選自包 括：烷基、芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、芳 烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、 胺基、-C(0)0R15、-C(0)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(0)R15、 -S02R15，其條件是Rl5不為Η、-NHC(0)NR15R16及鹵素；且 其中各R15與R16係獨立選自包括：Η、烷基、芳基、芳烷基、 環烷基及雜芳基。 具體實施例編號54係針對式ΙΑ化合物，其中式中之取代 基Β係選自包括··
其中： R2係選自包括：Η、OH、_NHC(0)R13及·NHS02R13 ; R3係選自包括：-c(o)nr13r14、-S02NR13R14、-N02、氰基、 -S02R13 及-C(0)0R13 ; R4係選自包括：Η、-N02、氰基、-CH3或-CF3 ; R5係選自包括·· Η、-CF3、-N〇2、鹵素及氰基；且 R6係選自包括·· Η、烧基及-CF3 ; R11係選自包括：Η、鹵素及烷基；且 200530231 或 各R13與R"係獨立選自包括:11、甲基、乙基及異丙基; R13與R14者知 SC)_3l?14 田八在基團-NR13R14、-c(〇)N^^、
妈nr R、-〇c_13r14、_c〇nr13r14、视 -SOtNRi3Rl4、權s〇2Nr R ^ 中所連接之氮一起採用時，係 形成未經取代或經取代之飽和雜環(較佳為3至7員環)，視 况具有-個其他雜原子，選自〇、8或服18，其中Ri8係 k自Η燒基、芳基、雜芳基、（哪19、初A"及卻輝i9r2〇 ，其中mR20係獨立選自烷基、芳基及雜芳基，其中 有1至3個取代基在經取代之環狀Rl 3與^4基團上（意即，當 R與R14和其所結合之氮一《採用日夺，在所形成之環上）， 且各取代基係獨立選自包括：烷基、芳基、羥基、羥烷基、 烧氧基、烧氧烧基、芳烧基、氟烧基、環烷基、環烧基烷 基、雜芳基、雜芳烷基、胺基、_c(0)0r15、_c(0)nr15r16、 _SOtNH15n16、_C(0)R15、-S02R15，其條件是 R15 不為 H、 -NHCXC^NR15 R1 6及鹵素；且其中各Ri5與Rl 6係獨立選自包 括：Η、烷基、芳基、芳烷基、環烷基及雜芳基。_ 具體實施例編號55係針對式ΙΑ化合物，其卡取代基Β係 選自包括：
與
其中： R2係選自包括：Η、OH、-NHC(0)R13 及-NHS02R13 ; 98182-1 -78- 200530231 R3係選自包括：-C(0)NR13R14、-S02NR13R14、-N02、氰基 及-S02R13 ; R4係選自包括：Η、-N02、氰基、-CH3或-CF3 ; R5係選自包括：Η、_CF3、-N02、鹵素及氰基；且 R6係選自包括·· Η、烷基及_CF3 ; R11係選自包括：Η、_素及烷基；且 各R13與R14係獨立選自包括：Η、甲基及乙基。 具體實施例編號56係針對式ΙΑ化合物，其中取代基β係 選自包括：
其中： R2 為-ΟΗ ; R3 係選自包括：-SO〗NR13 R14 與-CONR13 R14 ; R4係選自包括：Η、-CH3及-CF3 ; R5係選自包括：Η與氰基； - R6係選自包括·· Η、_CH3及-CF3 ; R11為Η ;且 1113與1114係獨立選自包括11與甲基（例如_3〇21^131114，汉13 與R14均為Η，或厌”與！^4均為甲基，而且，例如，對於 -CONR13R14，^^與！^均為甲基）。 具體實施例編號57係針對式认化合物，其中取代基3係 選自包括： 98182-1 -79- 200530231
其中所有取代基均如關於式IA之定義。 具體實施例編號58係針對式IA化合物，其中取代基b係、 選自包括
具體實施例編號59係針對式IA化合物，其中取代基B係 選自包括： ~
具體實施例編號60係針對式IA化合物，其中取代基B係 選自包括： 98182-1 •80- 200530231
具體實施例編號61係針對式ΙΑ化合物，其中取代基b係 選自包括：
具體實施例編號62係針對式IA化合物，其中取代基B為：
具體實施例編號63係針對式IA化合物，其中取代基B為：
具體實施例編號64係針對式IA化合物，其中取代基B為：
具體實施例編號65係針對式IA化合物，其中： 取代基A係選自包括： ⑻
98182-1 -81- 200530231
R8 R7 R8
及
P
其中上述環為未經取代或經取代，如關M 與 (b)
R7 R8 R9 且 其中在⑻與⑼中：各&7與圮係獨立選自包括：Η '未經取 代或經取代之烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代 或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之芳炫基、未經取 代或經取代之雜芳烷基、未經取代取代之環烷基、未 98182-1 -82- 200530231 經取代或經取代之環烷基烷基、-C02R13、-CONR13RH、氟 烷基、炔基、烯基及環烯基，其中在該R7與R8取代之基團 上之取代基係選自包括·· a)氰基，b)-C02R13，c)-C(0)NR13Ri4 ，d)-S02NR13R14，e)-N02，f)-CF3，g)-OR13，h)-NR13RH， i)-0C(0)R13，j)-0C(0)NR13R14，及k)鹵素；且1{^與119均如式 ΙΑ中之定義。 具體實施例編號66係針對式ΙΑ化合物，其中取代基a係 選自包括·
98182-1 -83- 200530231
其甲上述環係為未經取代，或上述環係被1至3個取代基取 代，取代基獨立選自包括：鹵素、烷基、環烷基、_Cf3、 氰基、-OCH3及-N〇2 ;各R7與R8係獨立選自包括：Η、烷基（例 如甲基、乙基、第三·丁基及異丙基）、氟烷基（譬如與 -CF/H3)、環烷基（例如環丙基與環己基）及環烷基烷基（例 如環丙基甲基）；且R9係選自包括：Η、齒素、烷基、環烷 基、-CF3、氰基、_〇ch3 及-Ν02 ;與 (b)
其中各R7與R8係獨立選自包括：Η、烷基（例如甲基、乙基、 第三-丁基及異丙基）、氟烷基（譬如-CF3與-CF2CH3)、環烷基 (例如環丙基與環己基）及環烷基烷基（例如環丙基甲基）； 其中R8a係如式IA中之定義，且其中R9係選自包括：η、鹵 素、烷基、環烷基、_CF3、氰基、_OCH3及-Ν02 ;各^與圮 係獨立選自包括：Η、烷基（例如甲基、乙基、第三-丁基及 異丙基）、氟烷基（譬如-CF3與-CF2CH3)、環烷基（例如環丙 基與環己基）及環烷基烷基（例如環丙基甲基）。 具體實施例編號67係針對新穎式IA化合物，其中取代基 A係選自包括： 98182-1 200530231
其中上述環係為未經取代，或上述環係被1至3個取代基取 代，取代基獨立選自包括：H、F、Cl、Br、烷基、環烷基 及CF3 ’ R係選自包括：η、氟烷基、烷基及環烷基；R8 係選自包括：n ' H 烷基、-CF2CH3及-CF3 ;且R9係選自包括： Η、F、Cl、Br、俨 i 。 k 況基或-CF3 ;與 (b)
/、中係达自包括：Η、氟烷基、烷基及環烷基；係選 自包括· Η、烷基、-C&CH3及_CF3 ;且^係如關於 之 定義。 98182-1 -85- 200530231 具體實施例編號68係針對式ΙΑ化合物，其中取代基A係 選自包括：
其中上述環係為未經取代，或上述環係被1至3個取代基取 代，取代基獨立選自包括：Η、F、Cl、Br、烷基、環烷基 及_CF3 ; R7係選自包括：Η、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、 異丙基、環丙基及第三-丁基；且R8為Η;與 ⑻
其中R7係選自包括：Η、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異 丙基、環丙基及第三·丁基；且R8為H ;及RSa係如關於式认 之定義。 具體貫施例編號69係針對式IA化合物，其中取代基a係 選自包括： 98182-1 -86- 200530231
其中上述環係為未經取代，或上述環係被1至3個取代基取 代，取代基獨立選自包括·· F、Cl、Br、烷基、環烷基及-CF3 ; R7係選自包括·· Η、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異丙基、 環丙基及第三·丁基；且R8為H;與 (b) R7 R8
R8a 其中R7係選自包括：Η、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異 丙基、環丙基及第三-丁基；且R8為Η ;及係如關於式IA 之定義； _ 具體實施例編號70係針對式IA化合物，其中取代基a係 選自包括： (1)未經取代或經取代：
98182-1 -87- 200530231
(2) Λ Rsa 其中所有取代基均如關於式IA之定義。 具體實施例編號71係針對式ΙΑ化合物，其中取代基Α係 · 選自包括：
98182-1 -88- 200530231
及
98182-1 -89- 200530231 具體實施例編號72係針對式ΙΑ化合物，其中取代基A係 選自包括：
具體實施例編號73係針對式IA化合物，其中取代基A係 選自包括： 98182-1 -90- 200530231
具體實施例編號74係針對式ΙΑ化合物，其中取代基A係 選自包括：
具體實施例編號75係針對式IA化合物，其中取代基A係 選自包括： 98182-1 -91 - 200530231
具體實施例編號76係針對式1A化合物
其中取代基A係 為
具體實施例編號77係針對式IA化合物 為· ，其中取代基A係
具體實施例編號78係針對式IA化合物 ，其中取代基A係
具體實施例編號79係針對式IA化合物 ，其中取代基A係
98182-1 -92· 200530231 具體實施例編號80係針對式ΙΑ化合物，其中取代基A係 選自包括：
而取代基B係選自包括：
〇
具體實施例編號81係針對式IA化合物，其中取代基A係 選自包括：
而取代基B係選自包括：
Br \
N f Ο 具體實施例編號82係針對新穎式ΙΑ化合物，其中B係如 具體實施例編號1至64之任一項中所述者，而A係如具體實 施例編號65至79之任一項中之定義。 具體實施例編號83係針對式IA化合物，其中B係如具體 98182-1 -93- 200530231 實施例編號1至64之任一項中所述者，且A係為
而所有其他取代基均如關於式IA之定義。 具體實施例編號84係針對式IA化合物，其中B係如具體 實施例編號1至64之任一項中所述者，且A係為： R7 R8
其中R7為Η，且R8為烷基（例如甲基、乙基、異丙基、環丙 基及第三-丁基），而所有其他取代基均如關於式ΙΑ之定義。 具體實施例編號85係針對式ΙΑ化合物，其中Β係如具體 實施例編號1至64之任一項中所述者，且a係為：
而所有其他取代基均如關於式IA之定義。 具體貫施例編號86係針對式IA化合物，其中B係如具體 實施例編號1至64之任一項中所述者，且a係為： R7 R8 其中呋喃環係為未經取代，或如關於式IA在A之定義中所 98182-1 -94- 200530231 述經取代，而所有其他取代基均如關於式IA之定義。 具體實施例編號87係針對式IA化合物，其中B係被描述 於具體實施例編號1至64之任一項中，且a係為 R( R8 其中呋喃環係經取代，而所有其他取代基均如關於式“之 定義。 具體實施例編號88係針對式ία化合物，其中b係如具體 實施例編號1至64之任一項中所述者，且a係為 R7 R8 其中呋喃環係被至少一個（例如丨至3，或丨至2個）烷基取 代，而所有其他取代基均如關於式IA之定義。 具體實施例編號89係針對式IA化合物，其中b係如具體 實施例編號1至64之任一項中所述者，a係為
其中呋喃環係被一個烷基取代，而所有其他取代基均如關 於式IA之定義。 具體貫施例編號90係針對式IA化合物，其中b係如具體 實ίβ例編號1至64之任一項中所述者，且a係為 R7 R8 98182-1 -95- 200530231 其中吱淹環係被一個Cl至c3烷基（例如甲基或異丙基）取 代，而所有其他取代基均如關於式j A之定義。 具體實施例編號91係針對新穎式IA化合物，其中B係如 具體實施例編號1至64之任一項中所述者，且a係如具體實 施例編號86至90之任一項中之定義，惟r7與r8為相同或不 同，且各係選自包括·· Η與烷基。 具體實施例編號92係針對新穎式ία化合物，其中Β係如 具體實施例編號1至64之任一項中所述者，且a係如具體實 施例編號86至90之任一項中之定義，惟r7為η，且Rs為烷 基（例如乙基或第三-丁基）。 具體實施例編號93係針對式IA化合物，其中： (1)式IA中之取代基A係選自包括：
98182-1 -96· 200530231
其中上述環係為未經取代或經取 與 〜戈關於式IA所述： (b) 其中，在上述⑻與⑼中：各^與圮係獨立選自包括：Η、 未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之芳基、未 經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之芳^基、 未經取代或經取代之雜芳烷基、未經取代或經取代之環烷 基、未經取代或經取代之環烷基烷基、_c〇2Rl3 ' -C0NR13R14、氟烷基、炔基、烯基及環烯基，其中在該R7 與R8取代之基團上之取代基，係選自包括：a)氰基， b)-C02Ri3 , c)-C(0)NR13R14 ^ d)-S02NR13R14，e)-N02 ^ f)-CF3 ^ g) -OR13，h) -NR13 R14，i) -OCXCOR13 , j) -〇C(0)NRi 3 Ri 4，及 k) 鹵素；且118&與119均如式IA中之定義；與 (2)式IA中之取代基B係選自包括： 98182-1 -97- 200530231 OR 及
其中R2至R6及R1G至R14均如上文關於新穎式ΙΑ化合物之定 義。 具體實施例編號94係針對式ΙΑ化合物，其中： (1)式ΙΑ中之取代基Α係選自包括： (a)
98182-1 -98- 200530231
必及 其中上述％係為未經取代，或上述環係被1至3個取代基取 代，取代基獨立選自包括：_素、烷基、環烷基、-Cf3、 氰基、-OCH3及-Ν〇2 ;各^與圮係獨立選自包括：η、烷基（例 如甲基、乙基、第三_ 丁基及異丙基）、氟烷基（譬如_邙3與 •CF^H3)、環烧基（例如環丙基與環己基）及環烷基烷基（例 如％丙基甲基）；且R9係選自包括：Η、鹵素、烷基、環烷 基、-CF3、氰基、_OCH3 及-Ν02 ;與 (b)
其中各R7與R8係獨立選自包括：Η、烷基（例如甲基、乙基、 第三-丁基及異丙基）、氟烷基（譬如-CF3與_Cf2ch3)、環烷基 (例如環丙基與環己基）及環烷基烷基（例如環丙基曱基）； 其中R8a係如式IA中之定義，且其中R9係選自包括：η、鹵 素、烷基、環烷基、-CF3、氰基、-〇CH3及-Ν02 ;各R7與R8 係獨立選自包括：Η、烷基（例如甲基、乙基、第三-丁基及 異丙基）、氟烷基（譬如-CF3與-CF2CH3)、環烷基（例如環丙 基與環己基）及環烷基烷基（例如環丙基甲基）；與 (2)式IA中之取代基B係選自包括： 98182-1 -99- 200530231
其中 R2係選自包括·· Η、OH、-NHC(0)R13及-NHS02R13 ; R3係選自包括：-so2nr13r14、-no2、氰基、-C(0)NR13RH、 -S02R13 及-C(0)0R13 ; R4係選自包括：H、-N02、氰基、-CH3、鹵素及-CF3 ; R5係選自包括：H、-CF3、-N02、鹵素及氰基； R6係選自包括：Η、烷基及-CF3 ; 各Ri〇與Rn係獨立選自包括：r13、氫、鹵素、_CF3、 NR13 R14、-NR1 3。(。輝13 R14、^(Ο)ΟΙΙ13、-SH、-SO⑴ NR13 R14、 -S02 R13、-NHC^COR13、-NHS02 NR13 R14、-NHS02 R13、-CXC^NR13 R14、 -C(0)NR130R14、-〇C(〇)R13、-COR13、_〇Ri3及氰基；- 各R13與R14係獨立選自包括：H、甲基、乙基及異丙基； R13 與 R14 當和其在基團 _nr13r14 、_c(〇)nr13r14、 -S02 NR1 3 R1 4、-〇C(〇)NRl 3 R1 4、-C〇NRl 3 Rl 4、_NRl 3 c(〇)NRl 3 Rl 4、 中所連接之氮一起採用時，係 形成未經取代或經取代之飽和雜環（較佳為3至7員環），視 情況具有一個其他雜原子，選自包括·· 〇、S或NR18 ;其中 98182-1 •100- 200530231 R18係選自包括：Η、烷基、芳基、雜芳基、_C(0)R19、_s〇2Rl9 及-C(0)NR19R2〇 ;其中各1119與112〇係獨立選自包括··烷基、 芳基及雜芳基；其中有1至3個取代基在經取代之環狀Rl 3 與R基團上（思即’當r1 3與r1 4和其所結合之氮一起採用 時’取代基在所形成之環上），且各取代基係獨立選自包 括：烧基、芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、芳 烧基、氟烧基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、 胺基、（(OPR"、、-S〇tNR15R16 …C(〇)Rl5、 -S02R15，其條件是&15不為Η、-NHC(0)NR15R16及鹵素；且 其中各R15與R16係獨立選自包括：Η、烷基、芳基、芳烷基、 環烷基及雜芳基。 具體實施例編號95係針對式ΙΑ化合物，其中式ΙΑ中之取 代基Α又更佳係選自包括：
98182-1 _i〇i. 200530231 R7 R8
其中上述環係為未經取代，或上述環係被1至3個取代基取 代’取代基獨立選自包括：Η、F、Cl、Br、烷基、環烷基 及-CF3 ; R7係選自包括：Η、氟烷基、烷基及環烷基；R8 係選自包括：Η、烷基、-CF2CH3及-CF3 ;且R9係選自包括： Η、F、Cl、Br、烷基或 _CF3 ;與
其中R7係選自包括：Η、氟烷基、烷基及環烷基；R8係選 自包括：Η、烷基、-CF2CH3及_CF3 ;且R8a係如關於式ΙΑ中 之定義。 具體實施例編號96係針對式IA化合物，其中： (1)式IA中之取代基A係選自包括： -
X nr8 98182-1 -102- 200530231 其中上述環係為未經取代，或上述環係被1至3個取代基取 代，取代基獨立選自包括：Η、F、C1、Βι·、烷基、環烷基 及-CF3 ; R7係選自包括：Η、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、 異丙基、環丙基及第三·丁基；且R8為Η;與
其中R7係選自包括：Η、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異 丙基、環丙基及第三-丁基；且R8為H;及R8a係如關於式IA 中之定義。 (2)式IA中之取代基B係選自包括：
其中： R2係選自包括·· Η、OH、-NHC(0)R13及-NHS02R13 ; R3係選自包括：-C(〇)NR13R14、-SC^NR13!^、_n〇2、-氰基、 -S02R13 及-CCCOORU ; R4係選自包括：Η、-N02、氰基、烷基（例如-CH3與乙基）、 -CF3及鹵素； R5係選自包括：Η、-CF3、-N02、鹵素及氰基；且 烷基及-CF3 ; 鹵素及烧基；且 R6係選自包括：Η、 R11係選自包括：Η、 各^^與尺14係獨立選自包括：H、曱基、乙基及異丙基； 98182-1 200530231 或 R 與 R 當和其在基團-NR13r14、_c(〇)nr13r14、 S02 NR R、-〇C(〇)NRl 3 R1 4、-C〇NRl 3 Rl 4、咖 3 c(〇)服i 3 Ri 4、 -s〇tNRl3RM、-刪〇2NRl3Rl4中所連接之氮一起採用時，係 形成未經取代或經取代之飽和雜環（較佳為3至7員環），視 情況具有一個其他雜原子，選自0、，其中Rls係 選自H、烷基、芳基、雜芳基、_c(〇)Rl9、_s〇2Rl9及 七(0)NR19R2〇,其中各Rl9與r20係獨立選自烷基、芳基及雜 芳基，其中有1至3個取代基在經取代之環狀R13與Rl 4基團 上（意即，當R13與和其所結合之氮一起採用時，在所形 成之環上），且各取代基係獨立選自包括：烷基、芳基、羥 基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、芳烷基、氟烷基、環烷 基、環烧基烧基、雜务基、雜芳烧基、胺基、_C(q)qr1 5、 <X〇)NR15R16、-SOtNR15Ri6、_c(〇)Rl5、-S〇2Rl5，其條件是 反15不為Η、-NHC(0)NR15Ri6及鹵素；且其中各尺“與尺丨6係獨 立選自包括· Η、烧基、芳基、芳烧基、環烧基及雜芳基。 具體實施例編號97係針對式ΙΑ化合物，其中：-(1)式ΙΑ中之取代基Α係選自包括：
9幻8厶1 -104- 200530231
其中上述ί展係為未經取代，或上述環係被1至3個取代基取 代’取代基獨立選自包括：F、Cl、Br、烷基、環烷基及-CF3 ; R7係選自包括：Η、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異丙基、 環丙基及第三-丁基；且R8為H;與 (b) R7 R8
R8a 其中R7係選自包括：Η、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異 丙基、環丙基及第三-丁基；且R8為H;及R8a係如關於式IA 之定義； (2)式IA中之取代基B係選自包括： R5
其中： R2係選自包括：Η、〇H、-NHC(0)R13 及-NHS02R13 ; R3係選自包括：-C(〇)NRl3R14、-S02NR13R14、-N〇2、氰基 及-S02R13 ; R4係選自包括：H、_N〇2、氰基、烷基（例如-CH3與乙基）、 -CF3及鹵素； 98182-1 -105- 200530231 R5係選自包括：Η、-CF3、-N02、鹵素及氰基；且 R6係選自包括：Η、烷基及-CF3 ; R11係選自包括：H、i素及烷基；且 各R13與R14係獨立選自包括：Η與未經取代之烷基（例如 曱基與乙基）。 具體實施例編號98係針對式ΙΑ化合物，其中： (1)式ΙΑ中之取代基Α係選自包括：
⑺式IA中之取代基B係選自包括： 98182-1 -106- 200530231
其中： R2 為-OH ; R3係選自包括：; R4係選自包括：Η、Br、偶、乙基及-CF3 ; R5係選自包括：Η與氰基； R6係選自包括·· Η、-CH3及-CF3 ; R11為Η ;且 R13與R14係獨立選自包括Η與甲基（例如，對_s〇2nr13rm， R13與R14均為Η，或R13與Ri4均為甲基，而且，例如，對 _CONRl3R14，R13 與 R14 均為甲基）。 具體實施例編號99係針對式IA化合物，其中取代基A係 如具體實施例編號70中之定義，而取代基B係如具體實施 例編號57中之定義。 具體實施例編號100係針對式IA化合物，其中取代基A係 如具體實施例編號70中之定義，而取代基B係如具體實施 例編號58中之定義。 具體實施例編號101係針對式IA化合物，其中取代基A係 如具體實施例編號70中之定義，而取代基B係如具體實施 例編號59中之定義。 具體實施例編號102係針對式IA化合物，其中取代基A係 98182-1 •107- 200530231 如具體實施例編號71中之定義，而取代基B係如具體實施 例編號57中之定義。 具體實施例編號103係針對式IA化合物，其中取代基A係 如具體實施例編號71中之定義，而取代基B係如具體實施 例編號58中之定義。 具體實施例編號104係針對式IA化合物，其中取代基A係 如具體實施例編號Ή中之定義，而取代基B係如具體實施 例編號59中之定義。 _ 具體實施例編號105係針對式ΙΑ化合物，其中取代基Α係 如具體實施例編號72中之定義，而取代基B係如具體實施 例編號57中之定義。 具體實施例編號106係針對式IA化合物，其中取代基A係 如具體實施例編號72中之定義，而取代基B係如具體實施 例編號58中之定義。 具體實施例編號107係針對式IA化合物，其中取代基A係 如具體實施例編號72中之定義，而取代基B係如具體實施 籲 例編號59中之定義。 具體實施例編號108係針對式IA化合物，其中取代基A係 如具體實施例編號73中之定義，而取代基B係如具體實施 例編號57中之定義。 具體實施例編號109係針對式IA化合物，其中取代基A係 如具體實施例編號73中之定義，而取代基B係如具體實施 例編號58中之定義。 具體實施例編號110係針對式IA化合物，其中取代基A係 98182-1 -108- 200530231 如具體實施例編號73中之定義，而取代基B係如具體實施 例編號59中之定義。 具體實施例編號111係針對具體實施例編號1至110之任 ，項，其中R5〇為Η。 具體實施例編號112係針對具體實施例編號1至11〇之任 一項，其中 R50為-C(0)R13。 具體實施例編號113係針對具體實施例編號1至11〇之任 一項，其中R50為-C(0)R13，且其中在該R50取代基中之RU 為烧基。 具體實施例編號114係針對具體實施例編號1至11〇之任 /項，其中 R5G為-C(0)C2H5。 具體實施例編號115係針對具體實施例編號1至11〇之任 /項，其中 R50 為-C(0)0R13。 具體實施例編號116係針對具體實施例編號1至ι10之任 一項，其中R50為-C(0)0R13，且其中該R50取代基中之Ri3為 烷基。 具體實施例編號117係針對具體實施例編號丨至ΰ〇之任 一項，其中 R50 為-C(0)0C2H5。 具體實施例編號117係針對具體實施例編號丨至110之任 ，項，其中R50 為-C(0)NR13R14。 具體實施例編號118係針對具體實施例編號1至u〇之任 一項，其中以〇為_€：(〇)1^131144，且其中該1150取代基中之1113 與R14各獨立選自包括：Η與烷基。 具體實施例編號119係針對具體實施例編號1至η〇之任 98132-1 -109- 200530231 一項，其中 R50 為-C(0)NH2。 具體實施例編號120係針對具體實施例編號1至110之任 一項，其中 R50 為 _C(〇)N(CH3)2。 具體實施例編號121係針對具體實施例編號1至110之任 一項，其中R50 為-S(0)2NR13R14。 具體實施例編號122係針對具體實施例編號1至11〇之任 一項，其中R50為-S(0)2NR13R14,且其中該r5〇取代基中之Ri3 與R14各獨立選自包括：Η與烷基。 具體實施例編號123係針對具體實施例編號1至11〇之任 一項，其中 R50 為-S(0)2NH2。 具體實施例編號124係針對具體實施例編號1至11()之任 一項，其中R50為-CF3。 具體實施例編號125係針對具體實施例編號1至no之任 一項，其中R50為-CN。 具體實施例編號126係針對具體實施例編號1至no之任 一項，其中R5 0為-N02。 具體實施例編號127係針對具體實施例編號1至ii〇之任 一項，其中 R5〇 為-NR13R14。 具體實施例編號128係針對具體實施例編號i至110之任 一項，其中R5〇為R13。 具體實施例編號129係針對具體實施例編號1至110之任 一項，其中R50為鹵基（例如C1或Br)。 具體實施例編號130係針對具體實施例編號i至129之任 一項，其中式IA化合物為式IA.1化合物。 98182-1 -110· 200530231 具體實施例編號131係針對具體實施例編號丨至129之任 一項，其中式IA化合物為式ΙΑ·2化合物。 具體實施例編號132係針對具體實施例編號丨至131之任 一項，其中式ΙΑ化合物為藥學上可接受之鹽。 具體實施例編號133係針對具體實施例編號丨至131之任 一項，其中式IA化合物為納鹽。 具體實施例編號134係針對具體實施例編號丨至131之任 一項，其中式IA化合物為舞鹽。 具體實施例編5虎135係針對下文所述任一種本發明代表 性化合物之藥學上可接受鹽。 具體實施例編號136係針對下文所述任一種代表性化合 物之納鹽。 具體實施例編號137係針對下文所述任一種代表性化合 物之鈣鹽。 具體實施例編號138係針對一種醫藥组合物，其包含至少 一種（例如1至3種，通常為1種）如具體實施例編號1至137 之任一項中所述之式IA化合物，且併用藥學上可接-受之載 劑（或稀釋劑）。當使用一種以上之化合物時，各化合物係 獨立選自包括具體實施例編號1至137。 具體實施例編號139係針對一種治療本文中所述任一種 疾病或症狀（意即趨化激素所媒介之疾病或症狀）之方法， 其包括對需要此種治療之病患投予有效量（例如治療上有 效量）之如具體實施例編號1至137之任一項中所述之式IA 化合物。 98182-1 -111 - 200530231 種治療本文中所述任一種 病）之方法，其包括對需要 具體實施例編號140係針對— 疾病（意即趨化激素所媒介之疾 治療上有效量）之具體實 此種治療之病患投予有效量（例如 施例編號138中所述之醫藥組合物 具體實施例編號141係針對-種在需要治療之病患中治 療風濕性關節炎之方法，其包括對該病患投予治療上有效 量之至少-種(通常為一種)得自具體實施例編號i至137任 -項之化合物。當使用一種以上之化合物時，各化合物係 獨立選自包括具體實施例編號1至137。 具體實施例編號142係針對-種在需要治療之病患中治 ，性關節炎之方法，其包括對該病患投予治療上有效 里之具體實施例編號138中所述之醫藥組合物。 具體實施例編號143係針對_種在需要治療之病患中治 :風濕性關節炎之方法，其包括對該病患投予治療上有效 里之至少一種（通常為丨種）得自具體實施例編號丨至137任 一項之化合物，且併用至少一種化合物，選自包括c〇x_2 抑制劑、COX抑制劑、免疫抑制劑（例如胺甲喋呤、環-孢素、 列弗尼醯胺（leflunimide)及硫酸沙畊（sulfasalazine))、類固醇（例 如/3-美塞松、可體松及地塞米松）、pDE IV抑制劑、抗___ α化合物、MMP抑制劑、類皮質糖、趨化激素抑制劑、CB2_ 選擇性抑制劑及治療風濕性關節炎所需要之其他種類化合 物。當使用一種以上之具體實施例編號1至137之化合物 4，各化合物係獨立選自該具體實施例編號。 具體實施例編號144係針對一種在需要治療之病患中治 98182-1 -112- 200530231 療風濕it關即炎之方法，其包括對該病患投予治療上有效 量之具體實施例138中所述之醫藥組合物，且併用至少一種 化口物4自包括C〇X_2抑制劑、抑制劑、免疫抑制劑 (例女胺甲集％、ί衣孢素、列弗尼酸胺㈣unimide)及硫酸沙 啡（祕—_、類固醇（例如尽美塞松、可體松及地塞米 权）PDEIV抑制劑、抗·伽…化合物、丽？抑制劑、類皮 質糖、趨化激素抑制劑、⑽選擇性抑制劑及治療風濕性 關節炎所需要之其他種類化合物。 /、體貝轭例、、扁唬145係針對一種在需要治療之病患中治 療COPD之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之至少 種（通韦為種）得自具體實施例編號1至任一項之化 口物胃使用種以上之化合物時，各化合物係獨立選自 包括具體實施例編號1至137。 具體實施例編號146係針對一種在需要治療之病患中》 療COPD之方法’其包括對該病患投予治療上有效量之具骨 實施例138中所述之醫藥組合物。 具體實施例編號147係針對一種在需要治療之病急中^ 療疼痛之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之至^ 種（通㊉為種）得自具體實施例編號1至137任一項之十 合物。當使用-種以上之化合物時，各化合物係獨立選自 包括具體實施例編號1至137。 具體實施例編號148係針對一種在需要治療之病患中治 療疼痛之方法’其包括對該病患投予治療上有效量之具體 實施例138中所述之醫藥組合物。 98182-1 -113- 200530231 具體實施例編號149係針對一種在需要治療之病患中治 療疼痛之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之至少 一種（通常為一種）得自具體實施例編號1至137任/項之化 合物，並投予治療上有效量之至少一種藥劑，選自包括 WSAID、coxro抑制劑、抗抑鬱劑及抗搐搦劑。當使用一種 以上之化合物時，各化合物係獨立選自包括具體實施例編 號1至137。 具體實施例編號15〇係針對一種在需要治療之病患中治 療疼痛之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之具體 貝施例138中所述之醫藥組合物，並投予治療上有效量之至 少一種藥劑，選自包括NSAID、COXHB抑制劑、抗抑鬱劑及 抗搞揭劑。 具體實施例編號151係針對一種在需要治療之病患中治 療疼痛之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之至少 人種（通常為一種）得自具體實施例編號丨至137任一項之化 σ物，並投予治療上有效量之至少一種nsaid。當使用一 種Μ上之化合物時，各化合物係獨立選自包括具體·實施例 編號1至137。 具體實施例編號152係針對—種在需要治療之病患中治 =\痛之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之具體 貫施例138中所述之醫藥組合物’並投予治療上有效量之至 少—種 NSAID。 具體實施例編號153係針對一種在需要治療之病患中治 …疼痛之方法’其包括對該病患投予治療上有效量之至少 98182-1 -114· 200530231 一種（通常為一種）得自具體實施例編號丨至137任一項之化 合物，並投予治療上有效量之至少一種c〇XIB抑制劑。當 使用一種以上之化合物時，各化合物係獨立選自包括具體 實施例編號1至137。 具體實施例、編f虎I54係針對一種在需要治療之病患中治 療疼痛之方法’其包括對該病患投予治療上有效量之具體 實施例137中所述之醫藥組合物，並投予治療上有效量之至 少一種COXIB抑制劑。 具體實施例編號155係針對一種在需要治療之病患中治 療疼痛之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之至少 一種（通常為—種）得自具體實施例編號u137任-項之化 口物並投予/α療上有效量之至少一種抗抑鬱劑。當使用 -種以上之化合物時，各化合物係獨立選自包括具體實施 例編號1至137。 具體實施例編號156传斜料 ^ ^ ^ 你針對一種在需要治療之病患中 療疼痛之方法，其包括料姑 栝對該病患投予治療上有效量之具 實施例138中所述之臀藥έ入 邊弟組合物，並投予治療上有效*之 少一種抗抑鬱劑。 ，具體實施例編號157係針對-種在需要治療之病患中 療疼痛之方法’其包括對該病患投予治療上有效量之至 一種（通常為一種）得自且髀 一體貫她例編號1至137任一項之 合物，並投予治療上有效| 之至少一種抗搐搦劑。當使 一種以上之化合物時，夂 合化&物係獨立選自包括具體實 例編號1至137。 98182-1 -115- 200530231 具體實施例編號158係針對一種在需要治療之病患中治 療疼痛之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之具體 實施例138中所述之醫藥組合物，並投予治療上有效量之至 少一種抗搐搦劑。 具體實施例編號159係針對一種以具體實施例編號 149-152之任一項治療疼痛之方法，其中該NSAH)係選自包 括：p比氧胺（piroxicam)、酮基丙吩(ketoprofen)、那丙新（naproxen) 、β卜朵美薩辛（indomethacin)及異丁苯丙酸（ibuprofen)。 具體實施例編號160係針對一種以具體實施例編號149、 150、153及154之任一項治療疼痛之方法，其中該COXffi抑 制劑係選自包括：羅費庫西比（rofecoxib)與塞拉庫西比 (celecoxib) 〇 具體實施例編號160係針對一種以具體實施例編號149、 150、155及156之任一項治療疼痛之方法，其中該抗抑鬱劑 係選自包括：阿米替林(amitriptyline)與諾三替林(nortriptyline)。 具體實施例編號162係針對一種以具體實施例編號149、 150、157及158之任一項治療疼痛之方法，其中該抗搐搦劑 係選自包括：加巴潘亭（gabapentin)、胺甲醯氮萆、普瑞加巴 林（pregabalin)及拉莫催金（lamotragine)。 具體實施例編號163係針對一種藉由具體實施例編號147 至162之任一項所述治療疼痛之方法，其中經治療之疼痛係 為與下列有關聯之疼痛：感覺異常、關節黏連脊椎炎、闌 尾炎、自身免疫病症、細菌感染、Behcet氏徵候簇、破碎骨 頭、枝氣管炎、灼傷、黏液囊炎、癌症（包括轉移性癌症）、 98182-1 -116- 200530231 念珠菌病、心血管症狀、意外傷痛、化學損傷、生產（例女 分娩）、慢性區域性神經病、克隆氏病、結腸直腸癌、結I 組織傷害、結合膜炎、c〇pD、降低之顱内壓力、牙科程二 皮炎、糖尿病、糖尿病患者之神經病、觸物感痛、月經困 難、濕疹、氣腫、發熱、纖維肌痛、胃潰瘍、胃炎、巨細 胞動脈炎、齒齦炎、痛風、痛風性關節炎、頭痛、由於腰 部刺傷所造成之頭痛、包括偏頭痛之頭痛、單純疱疹病毒 感染、HIV、霍奇金（Hodgkin)氏疾病、痛覺過敏、過敏性、 炎性腸疾病、增加之顱内壓力、刺激性腸徵候簇、絕血、 幼年關節炎、腎石、腰部椎骨脫位，下背、上背及腰與臀 症狀、腰部脊椎關節病、月經痛性痙攣、偏頭痛、少許傷 。夕發性硬化、重症肌無力、心肌炎、肌肉勞傷、肌骨 症狀、心肌絕血、冑炎徵候簇、神經根部撕除、神經炎、 :養不足眼部與角膜症狀、眼睛畏光、眼部疾病、骨關 即人耳手術、外耳炎、中耳炎、節結性動脈外層炎、末 梢神經病、幻想肢疼痛、多肌炎、疱疹後神經痛、手術後/ 外科恢復、胸廓切開術後、牛皮癬關節炎' 肺纖維竣性、 肺水腫、神經根病、反應性關節炎、反射交感性失養症、 視網膜炎、視網膜病、風濕熱、風濕性關節炎、肉狀瘤病、 坐骨神經痛、硬皮病、鐮狀細胞貧血病、竇房結頭痛、竇 炎、脊趙損傷、脊椎關節病、扭傷、中風、游泳者耳朵、 腱炎、緊張頭痛、丘腦徵候簇、血栓形成、甲狀腺炎、毒 素、外傷性損傷、三叉神經痛、潰瘍性結腸炎、泌尿生殖 器症狀 '葡萄膜炎、陰道炎、血管疾病、脈管炎、病毒感 98182-1 -117- 200530231 染及/或傷口癒合。 具體實施例編號164係針對一種在需要治療之病患中治 療急性疼痛之方法’其包括對該病患投予治療上有效量之 至少-種（通常為-種）得自具體實施例編號m37任一項 之化。物。s使用—種以上之化合物時，各化合物係獨立 選自包括具體實施例編號1至137。 具體實施例編號165係針對—種在需要治療之病患中治 療急性疼痛之方法’其包括對該病患投予治療上有效量之 具體實施例編號138中所述之醫藥組合物。 具體實施例編號166係針對一種在需要治療之病患中治 :急性炎性疼痛之方法’其包括對該病患投予治療上有效 里之至）一種（通常為一種）得自具體實施例編號丨至ip任 一項之化合物。當使用一種以上之化合物時，各化合物係 獨立選自包括具體實施例編號1至137。 具體實施例編號167係針對一種在需要治療之病患中治 :急性炎性疼痛之方法’其包括對該病患投予治療上有效 量之具體實施例編號138中所述之醫藥組合物。 - 具體實施例編號168係針對一種在需要治療之病患中治 療慢性炎性疼痛之方法，其包括對該病患投予治療上有效 量之至少一種（通常為一種）得自具體實施例編號丨至137任 一項之化合物。當使用一種以上之化合物時，各化合物係 獨立選自包括具體實施例編號1至137。 具體實施例編號169係針對一種在需要治療之病患中治 療k性炎性疼痛之方法，其包括對該病患投予治療上有效 98182-1 -118- 200530231 量之具體實施例編號138中张、+、*财 δ〒所述之醫藥組合物。 具體實施例編號17〇係針對—種在需要治療之病患中治 療神經病原性疼痛之方法，纟包括對該病患投予治療上有 效量之至少一種（通常為—種）得自具體實施例編號dm 任一項之化合物。當#用 α、》 田便用一種以上之化合物時，各化合物 係獨立選自包括具體實施例編號丨至ip。 具體實施例編號171係針對一種在需要治療之病患中治 療神經病原性疼痛之方法1包括對該病患投予治療上有 效量之具體實施例編號138中所述之醫藥組合物。 具體實施例編號172係針對一種如具體實施例編號丨49至 162之任-項中所述治療疼痛之方法，其中該疼痛為急性疼 痛。 具體實施例編號173係針對一種如具體實施例編號149至 162之任一項中所述治療疼痛之方法，其中該疼痛為急性炎 性疼痛。 具體·實施例編號174係針對一種如具體實施例編號149至 162之任一項中所述治療疼痛之方法，其中該疼痛為悛性炎 性疼痛。 具體實施例編號175係針對一種如具體實施例編號149至 162之任一項中所述治療疼痛之方法，其中該疼痛為神經病 原性疼痛。 具體實施例編號I76係針對一種在需要治療之病患中治 療關節炎之方法’其包括對該病患投予治療上有效量之至 少一種（通常為一種）具體實施例編號1至137任一項之化合 98182-1 •119- 200530231 物。當使用一種以上之化合物時，各化合物係獨立選自包 括具體實施例編號1至137。 具體實施例編號177係針對一種在需要治療之病患中治 療關節炎之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之具 體實施例編號138中所述之醫藥組合物。 具體實施例編號178係針對一種在需要治療之病患中治 療骨關節炎之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之 至少一種（通常為一種）具體實施例編號1至137任一項之化 合物。當使用一種以上之化合物時，各化合物係獨立選自 包括具體實施例編號1至138。 具體實施例編號179係針對一種在需要治療之病患中治 療骨關節炎之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之 具體實施例編號138中所述之醫藥組合物。 代表性化合物包括實例 1-6, 100-119,121-124, 129-150,152-155, 160-181，183_186，191_213, 214-217及 222-263 之最後化合物，或其 藥學上可接受之鹽。 本發明之較佳化合物為實例1，2, 6, 100, 101，103, 104, Γ05, 107, 109, 110, 111，113, 114, 115, 117, 118, 119, 123, 129, 131，132, 134, 136， 138, 140, 141，144, 145, 146, 148, 149, 162, 163, 165, 167, 173, 177, 194， 197, 198, 204, 208, 225, 229, 235, 255, 256 之最後化合物，或其藥學 上可接受之鹽。 更佳本發明化合物為實例1，2, 6, 100, 101，103, 104,105,109, 110, 111，113, 114, 115, 117,118, 119, 129, 131，132, 134, 136, 141，146， 162, 163, 165, 167, 173, 177, 194, 197, 198, 204, 208, 225, 229, 235, 255， -120- 98182-1 200530231 256之最後化合物，或其藥學上可接受之鹽。 最佳本發明化合物為實例1，2,6, 1〇〇, 1〇1，104, 1()5, m，115, 119’ 129’ 132, 136, 229, 235, 256之最後化合物，或其藥學上可接 受之鹽。 本發明之某些化合物可以不同立體異構物形式存在（例 如對掌異構物、非對映異構物及非向性異構物卜本發明係 意欲涵蓋所有此種立體異構物，呈純形式及呈互混物兩 者，包括外消旋混合物。異構物可使用習用方法製備。 本發明化合物之所有立體異構物（例如幾何異構物、光學 異構物等）（包括化合物之鹽、溶劑合物及前體藥物，以及 該前體藥物之鹽與溶劑合物），#如可由於不同取代基上之 不對稱碳所致而存在者，包括對掌異構形式（其甚至可於不 對稱碳不存在下存在）、旋轉異構形式、非向性異構物及非 二。構物开/式，係意欲涵蓋在本發明之範圍内。本發明 物之個別立體異構物可例如實質上不含其他異構物， ^j 士、&合成為外消旋物，或與所有其他或其他經選 /二c:r異構物混合。本發明之對掌中心可具有如由 "C 1974建議所定義之S或R組態。”鹽"、"溶劑合物”、 前體藥物”笪十 人^ 何&之使用，係意欲同樣地適用於本發明化 5物之對掌里播 ,, ”籌物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構 外消旋物或前科雄 某此 Α引體樂物之鹽、溶劑合物及前體藥物。 之 "" —在本丨生上為酸性，例如具有竣基或盼性經基 化合物。茈笪儿人 之實例可包括鈉、 寺化5物可形成藥學上可接受之鹽。此種鹽 Ψ ^ . 鈣、鋁、金及銀鹽。亦意欲涵蓋 98182-1 -121 - 200530231 内者為與藥學上可接受之胺類譬如氨、烷基胺類、羥烷基 胺類、N-甲基葡萄糖胺等所形成之鹽。 某些鹼性化合物亦形成藥學上可接受之鹽，例如酸加成 鹽。例如，吡啶氮原子可與強酸形成鹽，而具有鹼性取代 基譬如胺基之化合物，亦與較弱酸形成鹽。供鹽形成之適 當酸之實例，係為鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、草 酸、丙二酸、柳酸、蘋果酸、反丁烯二酸、琥珀酸、抗壞 血酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸及熟諳此藝者所習知之其他 礦酸與羧酸類。此等鹽係經由使自由態鹼形式與足量所要 之酸接觸，以習用方式產生鹽而製成。自由態鹼形式可經 由以適當稀鹼水溶液，譬如Na〇H、碳酸鉀、氨及碳酸氫鈉 之稀水溶液，處理鹽而再生。自由態鹼形式與其個別鹽形 式，在某些物理性質上稍有不同，譬如在極性溶劑中之溶 解度，但對本發明之目的而言，酸與鹼鹽係在其他方面相 當於其個別自由態鹼形式。 所有此種酸與鹼鹽係意欲成為在本發明範圍内之藥學上 可接文鹽，且對本發明之目的而言，所有酸與鹼鹽係被視 為相當於其相應化合物之自由態形式。 式IA化合物可以未溶劑化合及溶劑化合形式存在（或式 IA化合物可視情況被轉化成溶劑合物），包括水合形式。一 般而§ ’具有藥學上可接受之溶劑（譬如水、乙醇等）之溶 劑化合形式，對本發明之目的而言，係相當於未溶劑化合 形式。 ’谷劑合物之製備係為一般已知。因此，例如M Caira等人 98182-1 -122- 200530231 J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)係描述抗真菌氟康口坐 (fluconazole)在醋酸乙酯中，以及自水，製備溶劑合物。溶劑 合物、半溶劑合物、水合物及其類似物之類似製備法，係 由 E· C· van Tonder 等人，丄IPS 5 ⑴,論文 12 (2004);與 A. L. Bingham 等人，C/zem· Cbmm⑽·，603-604 (2001)描述。一種典型 非限制性方法係涉及使本發明化合物在高於環境溫度下， 溶解於所要量之所要溶劑（有機物或水或其混合物）中，並 使溶液在足以形成結晶之速率下冷卻，然後藉標準方法單 | 離。分析技術，例如I.R·光譜學，顯示溶劑（或水）以溶劑合 物（或水合物）存在於結晶中。 本發明亦包括本發明新穎化合物之前體藥物。於本文中 使用之π前體藥物’’ 一詞，表示在活體内迅速地轉變成母體 化合物（意即式IΑ化合物）之化合物，例如經由在血液中水 解。充分討論係提供於T. Higuchi與V. Stella，前體藥物作為新 穎傳輸系統，A.C.S.論集系列第14卷中，及在Edward B. Roche 編著，藥物設計中之生物可逆載劑，美國醫藥協會與 φ Pergamon出版社1987中，此兩者均併於本文供參考。 本發明亦包括呈單離與純式之本發明化合物。 本發明亦包括本發明化合物之多晶形式。式IA化合物， 及式IA化合物之鹽、溶劑合物及前體藥物之多晶形式，係 欲被包含於本發明中。 對於從本發明所述之化合物製備醫藥組合物而言，惰 性、藥學上可接受之載劑可為無論是固體或液體。固體形 式製劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓 w 98182-1 -123- 200530231 劑。粉末與片劑可包含約5至約95百分比之活性成份。適當 固體載劑係為此項技藝中已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、 滑石、糖或乳糖。片劑、粉末、扁囊劑及膠囊，可作為適 於口服投藥之固體劑型使用。藥學上可接受載劑之實例， 及各種組合物之製法，可參閱A. Gennar〇 (編著），Remingt⑽： 製藥科學與實務，第 2〇 版（2〇〇〇)，Lippincott Williams & Wilkins，
Baltimore, MD. 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。可指出水或 水-丙二醇溶液作為實例，供非經腸注射，或添加增甜劑與 不透明劑，供口服溶液、懸浮液及乳化液用。液體形式製 劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。 適用於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固 體，其可併用藥學上可接受之載劑，譬如惰性壓縮氣體， 例如氮。 亦包括固體形式製劑，其係意欲在使用之前不久，被轉 化成液體形式製劑，無論是供口服或非經腸投藥。此種液 體形式包括溶液、懸浮液及乳化液。 - 本發明化合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取 乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳化液之形式，並可被包含在基 質或儲器型之經皮貼藥中，如同此項技藝中習用於此項目 的之方式。 化合物較佳係以口服方式投藥。 此醫藥製劑較佳係呈單位劑型。在此種形式中，製劑係 被再分成適當大小之單位劑量，含有適當量之活性成份， 98182-1 -124- 200530231 例如達成所要目的之有效量。 /舌性化合物在單位劑量製劑中之量可以改變或調整，從 約〇·〇1愛克至約1000毫克，較佳為約0 01毫克至約75〇毫克， 更佳為約0.01毫克至約5〇〇毫克，而最佳為約0 01毫克至約 250毫克，根據特定應用而定。 所採用之實際劑量可依病患之需要量及被治療症狀之嚴 重性而改變。測定對於特定狀況之適當劑量服法，係在此 項技藝之技術範圍内。為方便起見，總劑量可被區分，並 在一天期間分次投藥，按需要而定。 本發明化合物及/或其藥學上可接受鹽之投藥量與頻 率’係根據負責臨床師之判斷作調整，考慮到一些因素， 譬如病患之年齡、症狀及大小，以及被治療病徵之嚴重性。 對口服投藥之典型建議每日劑量服法，其範圍可涵蓋從約 0.04毫克/天至約4000毫克/天，在二至四份分離劑量中。 可作為化學治療劑（抗贅瘤劑）使用之化合物種類，包 括：烷基化劑、抗代謝物、天然產物及其衍生物、激素與 類固醇（包括合成類似物）及合成物質。在此等種類-中之化 合物實例係示於下文。 烷基化劑（包括氮芥末類、次乙亞胺衍生物、烷基磺酸 鹽、亞硝基脲及三氮烯類）：尿密咬芬、氣甲川、環鱗醯胺 (Cytoxan®)、依發斯醯胺（Ifosfamide)、苯丙胺酸氮芬、苯丁酸 氮芥（Chlorambucil)、雙溴丙基哌畊、三乙烯·三聚氰胺、三乙 烯硫代磷胺、白血福恩（Busulfan)、亞硝基脲氮芥、環己亞 琐月尿、鏈霉亞琐基素、氮晞味胺及天莫洛醯胺（Temozolomide)。 98182-1 -125- 200530231 抗代謝物（包括葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物及 腺誓脫胺酶抑制劑）：胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶、5_氟脫氧尿苷、 阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫基鳥嘌呤、弗達拉賓（Fludarabine) 磷酸鹽、戊托制菌素（pent〇statin)及真西塔賓（Gemdtabine)。 天然產物及其衍生物（包括長春花植物鹼、抗腫瘤抗生 素、酵素、淋巴細胞活素及表鬼臼脂素广長春花鹼、長春 新鹼、長春花素、博來霉素、達克汀霉素、道諾紅菌素、 多克索紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素、培克里他索 (paditaxel)(培克里他索可以Tax〇i®市購而得，且更詳細地描述 於下文標題為”微管影響劑”之分節中）、光神霉素、脫氧共 -間型霉素、絲裂霉素-C、L·天冬醯胺酶、干擾素（尤其是 IFN-a)、衣托糖菩(Etoposide)及天尼菩(Teniposide) 〇 激素與類固醇（包括合成類似物）：17α-炔雌二醇、二乙基 己烯雌紛、睪酮、潑尼松、氟羥曱睪酮、卓莫史坦酮 (Dromostanolone)丙酸鹽、睪丸内月旨、曱地孕酮醋酸鹽、他摩 西吩（Tamoxifen)、曱基氫化潑尼松、甲基-睪酮、氫化潑尼松、 氟羥脫氫皮質留醇、三對甲氧苯氯乙烯、羥孕留酮、胺基 導眠能（Aminoglutethimide)、雌氮芥（Estramustine)、甲孕酮醋酸 酯、留普内S旨（Leuprolide)、弗如醯胺（Flutamide)、托里米吩 (Toremifene)、卓拉地斯（Zoladex)。 合成物質（包括無機錯合物，譬如韵配位錯合物）：順氣 胺鉑、碳氣胺翻、羥基脲、阿姆薩素（Amsacrine)、甲基苄肼、 米托坦（Mitotane)、絲裂黃酮（Mitoxantrone)、左旋四味σ坐及六 曱三聚氰胺。 98182-1 -126- 200530231 大部份此等化學治療劑之安全且有效投藥方法，係為熟 諳此藝者所已知。此外，其投藥係描述於標準文獻中。例 如，許多化學治療劑之投藥係描述於”醫師桌上參考資料” (PDR)中，例如醫師桌上參考資料第57版，2003, Thompson PDR， Montvale，NJ 07645-1742, USA ;其揭示内容係併於本文供其參 考。 於本文中使用之微管影響劑係為會干擾細胞有絲分裂之 化合物，意即藉由影響微管形成及/或作用，而具有抗有絲 分裂作用。此種藥劑可為例如微管安定劑或會瓦解微管形 成之藥劑。 可用於本發明之微管影響劑係為熟諳此藝者所習知，且 包括但不限於別秋水仙素（NSC 406042)、哈利軟骨素B (NSC 609395)、秋水仙素（NSC 757)、秋水仙素衍生物（例如 NSC 33410)、多拉制菌素 10 (NSC 376128)、美坦生（maytansine) (NSC 153858)、利坐素（rhizoxin)(NSC 332598)、培克里他索（Taxol®， NSC 125973)、Taxol®衍生物（例如衍生物，例如NSC 608832)、 硫基秋水仙素（NSC 361792)、三苯甲基半胱胺酸(NSC幻265)、 長春花鹼硫酸鹽（NSC 49842)、長春新鹼硫酸鹽（NSC 67574)、 艾波希酮（epothilone)A、艾波希酮及迪斯可得内酯 (discodermolide)(參閱 Service，（1996) 加e，274 : 2009)、雌氮芥 (estramustine)、諾可達嗤（nocodazole)、MAP4等。此種藥劑之實 例亦描述於科學與專利文獻中，參閱，例如Bulinski (1997) J. CellScL 110 ： 3055-3064 ； Panda (1997) Prac. Natl Acad. Set USA 94 ： 10560-10564； Muhlradt (1997) C^cer to. 57 ： 3344-3346； Nicolaou 98182-1 -127- 200530231 (1997) Nature 3S7： 268-272； Vasqucz (1997) Mol BioL Cell. S · 973-985 ；
Panda (1996)·/. 5271 : 29807-29812。 特佳藥劑為具有似培克里他索活性之化合物。其包括但 不限於培克里他索與培克里他索衍生物（似培克里他索化 合物）及類似物。培克里他索及其衍生物係為市購可得。此 外，製造培克里他索與培克里他索衍生物及類似物之方 法，係為熟諳此藝者所習知（參閱，例如美國專利： 5,569,729 ； 5,565,478 ； 5,530,020 ； 5,527,924 ； 5,508,447 ； 5,489,589 ； ^ 5,488，116; 5,484,809; 5,478,854; 5,478,736; 5,475，120; 5,468,769; 5,461，169; 5,440,057; 5,422,364; 5,411，984; 5,405,972;及 5,296,506)。 更明確言之，於本文中使用之π培克里他索（paclitaxel)’' 一 詞，係指可以Taxol®市購而得之藥物（NSC編號：125973)。
Taxol®會抑制真核細胞複製，其方式是增強微管蛋白部份之 聚合成為被安定化微管束，其不能夠重組成為有絲分裂之 適當結構。在許多可採用之化學治療藥物中，培克里他索 已產生重要性，此係由於其在臨床試驗上抵抗藥物反拗腫 _ 瘤之功效，包括卵巢與乳腺腫瘤（Hawkins (1992)廑;^學，6 : 17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol Sci. 13 · 134-146, Rowinsky (1990) J· Mzi/· Omc· /似ί· 82 : 1247-1259)。 其他微管影響劑可使用此項技藝中已知之許多此種檢測 之一進行評估，例如半自動化檢測，其係度量培克里他索 類似物之微管蛋白聚合活性，且併用細胞檢測以度量此等 化合物阻斷細胞有絲分裂之可能性（參閱Lopes (1997) Qmcw Chemother· Pharmacol· 41 ·· 37-4Ί)。 98182-1 -128- 200530231 一般而言，待測化合物之活性係經由使細胞與該化合物 接觸而測得’ I敎細胞循環是否被瓦解，特別是經過有 絲分裂事件之抑制。此種抑制可藉由有絲分裂裝置之瓦解 所媒介，例如正常紡錘體構造之瓦解。其中有、絲分裂被中 斷之細胞，其特徵可為經改變之形態學（例如微管緊密、增 加染色體數目等）。 具有可能微管蛋白聚合活性之化合物，可於活體外篩 檢。於一項較佳具體實施例中，化合物係經篩檢，針對經 培養之WR21細胞（衍生自細胞老鼠），關於增 生之抑制及/或經改變之細胞形態學，特別是微管緊密。然 後，可使用帶有WR21腫瘤細胞之無毛老鼠，進行陽性測試 化合物之活體内篩檢。關於此篩檢方法之詳細擬案，係由
Porter* (1995)加6·血/m·細·，45(2) : H5-150 描述。 其他篩檢化合物關於所要活性之方法，係為熟諳此藝者 所習知。典型上，此種檢測係涉及抑制微管組裝及/或分解 之檢測。關於微管組裝之檢測係例如由Gaskin等人，（i974) /· Μ—ϋ/·，89 : 737-758描述。美國專利5,569,72〇亦提供具有 似培克里他索活性化合物之活體外與活體内檢測。 上述i放管影響劑之女全且有效投藥方法，係為熟諳此藝 者所已知。此外，其投藥係描述於標準文獻中。例如，許 多化學治療劑之投藥係描述於”醫師桌上參考資料"(PDR) 中’例如1996版（醫療經濟學公司，M〇ntvale，NJ07645-1742 USA);其揭示内容係併於本文供其參考。 式IA化合物及化學治療劑及/或放射療法之投藥量與頻 98182-1 -129- 200530231 率’係根據負責臨床師（醫師）之判斷作調整，考慮到一些 因素’譬如病患之年齡、症狀及大小，以及被治療疾病之 嚴重性。式1A化合物之劑量服用法，可為口服投藥，從10 宅克至2000毫克/天，較佳為10至1000毫克/天，更佳為50 至600宅克/天，在二至四（較佳為二）份分離劑量中，以阻 斷腫瘤生長。亦可使用間歇性療法（例如三週中之一週，或 四週中之三週）。 化學治療劑及/或放射療法可根據此項技藝中所習知之 ⑺療挺案投藥。熟諳此藝者將顯而易見的是，化學治療劑 及/或放射療法之投藥可以改變，依被治療疾病及化學治療 劑及/或放射療法對於該疾病之已知作用而定。而且，根據 熟練臨床家之知識，治療擬案（例如投藥之劑量與次數）可 蓉於所彳又予治療劑（意即抗贅瘤劑或放射）對於病患所發現 之作用，及鑒於疾病對於所投予治療劑所發現之回應而改 變。 於本發明之方法中，式ΙΑ化合物係與化學治療劑及/或放 射同時或相繼投予。因此，例如化學治療劑與式认化-合物， 或放射與式ΙΑ化合物應同時或基本上同時投予是無必要 的。同時或基本上同時投藥之優點係良好地在熟練臨床家 之決定範圍内。 而且，一般而言，式ΙΑ化合物與化學治療劑並非必須在 相同醫藥組合物中投藥，且由於不同物理與化學特徵，可 能必須藉由不同途徑投藥。例如，式ΙΑ化合物可以經口方 式投予，以產生且保持其良好血液含量，而化學治療劑可 98182-1 -130- 200530231 以靜脈内方式投藥。投藥模式及投藥適當性之決定，在可 能之情況下，於相同醫藥組合物中，係、良好地在熟練臨床 家之知識範圍内。最初投藥可根據此項技藝中已知之已確 立擬案施行，然後，以所發現之作用為基礎，投藥之劑量、 投藥模式及次數，可由熟練臨床家修正。 式ΙΑ化合物與化學治療劑及/或放射之特定選擇，係依負 責醫師之診斷及其判斷病患症狀以及適當治療擬案而定。 式IΑ化合物與化學治療劑及/或放射可共同地（例如同 日守、基本上同時或在相同治療擬案中）或相繼地投予，依增春 生疾病之性質，病患之症狀，及欲被搭配（意即在單一治療 擬案中）式IA化合物投予之化學治療劑及/或放射之實際選 擇而定。 若式IA化合物與化學治療劑及/或放射未同時或基本上 同時投予，則式IA化合物與化學治療劑及/或放射之最初投 藥順序，可能不重要。因此，式IA化合物可首先投藥，接 著投予化學治療劑及/或放射；或化學治療劑及/或放射可' 首先彳又予’接著投予式IA化合物。此交替投藥可在車一治 療擬案期間重複。投藥順序與各治療劑在治療擬案期間投 藥重複次數之決定，係在評估被治療疾病與病患之症狀 後，良好地在熟練醫師之知識範圍内。 例如，化學治療劑及/或放射可首先投予，尤其是若其係 為細胞毒劑時，然後治療係以式IA化合物之投藥持續，在 測定有利之情況下，係接著投予化學治療劑及/或放射等 等’直到治療擬案完成為止。 98182-1 -131 - 200530231 因此，當治療進行時，根據經驗與知識，執行醫師可根 據個別病患之需求修改各擬案，關於此治療之一種成份（治 療劑-意即式IA化合物、化學治療劑或放射）之投藥。 負責臨床師，在判斷所投予之劑量下之治療是否有效 時，將考慮病患之一般福利，以及較明確跡象，譬如疾病 相關病徵之舒解、腫瘤生長之抑制、腫瘤之實際收縮或轉 移之抑制。腫瘤之大小可藉由標準方法度量，譬如放射學 研究，例如CAT或MRI掃描，且連續度量法可用以判斷腫瘤 生長是否已被阻滞或甚至逆轉。疾病相關徵候譬如疼痛之 舒解，及整體症狀上之改善，亦可用以幫助判斷治療之有 效性。 生物學實例 本發明化合物可用於治療CXC-趨化激素所媒介之症狀與 疾病。此利用性係明示於其抑制IL-8與GRO-α趨化激素之能 力上，如藉由下述活體外檢測所証實者。 受體結合檢測： CXCR1 SPA 檢測 ' 對96井板之各井，10微克hCXCRl-CHO過度表現細胞膜 (Biosignal)與 200 微克 / 井 WGA-SPA 珠粒（Amersham)之 100 微升反 應混合物，係在CXCR1檢測緩衝液（25mMHEPES，pH7.8,2mM CaCl2，1 mM MgCl2，125 mM NaCl，0.1% BSA)(Sigma)中製成。酉己位 體[125I]-IL-8 (NEN)之0.4 nM儲備液係在CXCR1檢測緩衝液中 製成。待測化合物之20X儲備溶液係在DMSO (Sigma)中製 成。IL-8 (R&D)之6 X儲備溶液係在CXCR2檢測缓衝液中製 98182-1 -132- 200530231 成。將上述溶液按下述添加至96-井檢測板（PerkinElmer)中： 10微升待測化合物或DMSO、40微升CXCR1檢測緩衝液或 IL-8儲備液、100微升反應混合物、50微升配位體儲備液（最 後[配位體]=0.1 nM)。將檢測板在板振盪器上振盪5分鐘， 然後培養8小時，接著於Microbeta Trilux計數器（PerkinElmer)中 測定化合物/井。總結合-NSB (250 nM IL-8)之抑制％，係測定 IC5〇 值。 替代CXCR1 SPA檢測 使用得自Biosignal Packard之CXCR1-表現細胞膜之擬案 對各50微升反應物，係在CXCR1檢測緩衝液（25mMHEPES， pH 7.8, 0.1 mM CaCl2，1 mM MgCl2，100 mM NaCl)(Sigma)中，製備具 有比活性為0.05微微莫耳/毫克之0·25微克/微升hCXCRl-CHO過度表現細胞膜（Biosignal Packard)與25微克/微升 WGA-SPA珠粒（PerkinElmer生命科學）之工作儲備液。將此混 合物在冰上培養30分鐘，然後在2500rpm下離心5分鐘。使 珠粒與細胞膜再懸浮於CXCR1檢測緩衝液中，至與最初混 合物中相同之濃度。配位體P 2 51]-IL-8 (Perkin Elmer生命科學） 之0.125 nM儲備液係在CXCR1檢測緩衝液中製成。將待測化 合物首先藉由半對數在DMSO (Sigma)中連續性地稀釋，然後 在CXCR1檢測緩衝液中稀釋20倍。將上述溶液按下述添加 至Coming NBS (非結合表面）96-井檢測板中：20微升待測化合 物或5% DMSO (最後[DMSO] = 2%)、20微升細胞膜及SPA珠粒 混合物（最後[細胞膜]=5微克/反應物；最後[SPA珠粒]=500 微克/反應物）、10微升配位體儲備液（最後[125WL-8] = 98182-1 -133- 200530231 0·025 nM)。將檢測板培養4小時，然後在Microbeta Trilux計數 器（Perkin Elmer生命科學）中測定化合物/井。IC5 〇值係使用非 線性回歸分析，在GraphPad Prism中定量。 替代CXCR1 SPA檢測 使用得自Euroscreen之CXCR1-表現細胞膜之擬案 對各50微升反應物，係在CXCR1檢測緩衝液（25 mM HEPES， pH 7.8, 2.0 mM CaCl2，1 mM MgCl2，125 mM NaCl)(Sigma)中，製備具 有比活性為3.47微微莫耳/毫克之0.025微克/微升hCXCRl-CH0過度表現細胞膜（Euroscreen)與5微克/微升WGA-SPA珠粒 (Perkin Elmer生命科學）之工作儲備液。將此混合物在冰上培 養 5 分鐘。配位體[125Ι]_ΙΙ^8(Ρ6ΓΐάηΕ1π^ι:生命科學）之 0·125ηΜ 儲備液係在CXCR1檢測緩衝液中製成。將待測化合物首先 藉由半對數在DMSO (Sigma)中連續性地稀釋，然後在CXCR1 檢測緩衝液中稀釋13.3倍。將上述溶液按下述添加至 Coming NBS (非結合表面）96-井檢測板中：20微升待測化合物 或7.5% DMSO (最後[DMSO] = 3%)、20微升細胞膜及SPA珠粒 混合物（最後[細胞膜]= 0.5微克/反應物；最後[SPA珠粒]= 100微克/反應物）、10微升配位體儲備液（最後[125I-IL-8] = 0.025 nM)。將檢測板培養4小時，然後在Microbeta Trilux計數 器（PerkinElmer生命科學）中測定化合物/井。IC50值係使用非 線性回歸分析，在GraphPad Prism中定量。 關於CXCR1檢測，實例1至6化合物具有&在345 nM至25 // Μ之範圍内。實例6化合物具有&為345 nM。 CXCR2SPA 檢測 98182-1 -134- 200530231 對96井板之各井，4微克hCXCR2-CHO過度表現細胞膜 (Biosignal)與 200 微克 / 井 WGA-SPA 珠粒（Amersham)之 100 微升反 應混合物，係在CXCR2檢測緩衝液（25mMHEPES，pH7.4, 2mMCaCl2, lmMMgCl2)中製成。配位體[125Ι]-ΙΕ-8(ΝΕΝ)之 0.4 ηΜ儲備液係在CXCR2檢測緩衝液中製成。待測化合物之 20Χ儲備溶液係在DMSO (Sigma)中製成。GRO- a (R&D)之6 X 儲備溶液係在CXCR2檢測緩衝液中製成。將上述溶液按下 述添加至96-井檢測板（PerkinElmer或Coming)中：10微升待測 化合物或DMSO、40微升CXCR2檢測緩衝液或GRO- α儲備 液、100微升反應混合物、50微升配位體儲備液（最後[配位 體]= 0·1ηΜ)。當製成待測化合物在DMSO中之40Χ儲備溶液 時，則使用上述擬案，惟替代5微升待測化合物或DMSO， 並使用45微升CXCR2檢測緩衝液。於Microbeta Trilux計數器 (PerkinElmer)中測定化合物/井之前，使檢測板在板振盪器上 振盈5分鐘，然後培養2-8小時。測定總結合減去非專一性 結合（250 nM Gro- α或50 拮抗劑）之抑制％，並計算IC50 值。本發明化合物具有IC5〇<5//M。 ’ 替代CXCR2 SPA檢測 使用CXCR2 50微升檢測之擬案 對各50微升反應物，係在CXCR2檢測緩衝液（25 mM HEPES， pH 7.4, 2·0 mM CaCl2，1 mM MgCl2 )(Sigma)中，製備具有比活性為 0.4微微莫耳/毫克之0.031微克/微升hCXCR2-CHO過度表現 細胞膜（Biosignal Packard)與2.5微克/微升WGA-SPA珠粒 (Perkin Elmer生命科學）之工作儲備液。將此混合物在冰上培 98182-1 -135- 200530231 養5分鐘。配位體[125I]-IL-8 (PerkinElmer生命科學）之0·50ηΜ 儲備液係在CXCR2檢測緩衝液中製成。將待測化合物首先 藉由半對數在DMSO (Sigma)中連續性地稀釋，然後在CXCR2 檢測緩衝液中稀釋13.3倍。將上述溶液按下述添加至 Coming NBS (非結合表面）96-井檢測板中：20微升待測化合物 或7.5%DMSO(最後[DMSO] = 3%)、20微升細胞膜及SPA珠粒 混合物（最後[細胞膜]= 0.625微克/反應物；最後[SPA珠粒]== 50微克/反應物）、10微升配位體儲備液（最後[125I-IL-8]== 0.10 nM)。將檢測板培養2小時，然後在Microbeta Trilux計數器 (Perkin Elmer生命科學）中測定化合物/井。IC5 〇值係使用非線 性回歸分析，在GraphPad Prism中定量。 替代CXCR2 SPA檢測 使用CXCR2 200微升檢測之擬案 對各200微升反應物，係在CXCR2檢測緩衝液（25 mM HEPES，pH 7.4, 2.0 mM CaCl2，1 mM MgCl2 XSigma)中，製備具有比 活性為0.6微微莫耳/毫克之0Ό2微克/微升hCXCR2-CHO過度 表現細胞膜（Biosignal Packard)與2微克/微升WGA-SP入珠粒 (Perkin Elmer生命科學）之工作儲備液。將此混合物在冰上培 養5分鐘。配位體I；12 51]-IL-8 (Perkin Elmer生命科學）之0.40 nM 儲備液係在CXCR2檢測緩衝液中製成。將待測化合物首先 藉由半對數在DMSO (Sigma)中連續性地稀釋，然後在CXCR2 檢測緩衝液中稀釋20倍。將上述溶液按下述添加至 Coming NBS (非結合表面）96-井檢測板中：50微升待測化合物 或10% DMSO (最後[DMSO] = 2.5%)、100微升細胞膜及SPA珠粒 98182-1 -136· 200530231 混合物（最後[細胞膜]=2微克/反應物；最後[SPA珠粒]= 200 微克/反應物）、50微升配位體儲備液（最後[125I-IL-8]= 0.10 nM)。將檢測板培養2小時，然後在Microbeta Trilux計數器 (PerkinElmer生命科學）中測定化合物/井。IC50值係使用非線 性回歸分析，在GraphPad Prism中定量。 關於CXCR2檢測，實例1至6之化合物具有&在7_6nM至 51 nM之範圍内。實例2化合物具有&為7.6nM，而實例6化 合物具有&為19nM。 鈣螢光檢測（FLIPR) 將以hCXCR2與Ga "q安定轉染之HEK293細胞，在每井 10,000個細胞下，覆蓋於聚-D-離胺酸黑色/透明板（Becton Dickinson)中，並於5% C02，37°C下，培養48小時。然後，將 培養物與4mMfluo-4, AM (分子探測物）在染料裝填緩衝劑 (1% FBS, HBSS w. Ca & Mg, 20 mM HEPES (Cellgro), 2.5 mM Probenicid (Sigma))中，培養1小時。將培養物以洗滌緩衝劑（HBSSwCa& Mg，20 mM HEPES，Probenicid (2·5 mM))洗條三次，接著添加 100 微升/井洗務緩衝劑。 在培養期間，將化合物在0.4% DMSO (Sigma)與洗滌緩衝劑 中製成4X儲備液，並添加至其第一個添加板中之個別井 内。IL-8或GRO- a (R&D系統）濃度，係在洗滌緩衝劑+ 0.1% BSA中製成4Χ，並添加至其第二個添加板中之個別井内。 然後，將培養板與兩個添加板置於FLIPR照影系統中，以 在添加化合物，接著是配位體時，測定鈣螢光上之變化。 簡言之，係將50微升化合物溶液或DMSO溶液添加至個別井 98182-1 -137- 200530231 中，並藉由FLIPR度量鈣螢光上之變化，歷經1分鐘。在此 儀器内培養3分鐘後，接著添加50微升配位體，並藉由FLIPR 儀器度量鈣螢光上之變化，歷經1分鐘。測定各刺激曲線下 之面積’並使用數值，以測定藉由化合物（催動劑）之刺激 %，及對配位體（〇.3nMIL-8或GRO-α )之總鈣回應之抑制％， 以提供待測化合物之IC50值。 1293-CXCR2之謅化性檢測 趨化性檢測係使用Fluorblok插入物（Falcon)，對293-CXCR2 細胞（過度表現人類CXCR2之HEK-293細胞）設立。目前所使 用之標準擬案係如下述： 1.於37°C下，將插入物以膠原IV (2微克/毫升）塗覆，歷經2 小時。 2·移除膠原’並使插入物風乾過夜。 3·將細胞以10 //M弼黃綠素AM (分子探測物）標識，歷經2 小時。標識係在具有2% FBS之完全培養基中進行。 4·化合物之稀釋液係在最少培養基（〇1% BSA)中製成，並置 於插入物之内部，該插入物係置放在24井板之井内部。 在井内者為最少培養基中〇·25 nM濃度下之IL-8。將細胞 洗條’並再懸浮於农少培養基中，及在每個插入物5〇,〇〇〇 個細胞之?辰度下’置於插入物之内側。 5.使板培養2小時，並移除插入物，及放置在新24井中。 螢光係在刺激=485 nM，且發射=530 nM下偵測。 細胞毒性檢測 對CXCR2化合物之細胞毒性檢測，係在293-CXCR2細胞上 98182-1 -138- 200530231 進行。在高濃度下，測試化合物濃度之毒性，以測定其是 否可在結合與細胞為基礎之檢測中，用於進一步評估。擬 案係如下述： 1.將293-CXCR2細胞，於每井5000個細胞之濃度下，在完全 培養基中，覆蓋過夜。 2·化合物之稀釋液係在最少培養基w/0.19% BSA中製成。倒 出完全培養基，並添加化合物之稀釋液。使板培養4、 24及48小時。將細胞以10 /zM $弓黃綠素AM標識，歷經μ 分鐘，以測定細胞存活力。偵測方法係與上述相同。 軟性瓊脂檢測 將10,000個SKMEL-5細胞/井放置在具有化合物之不同稀 釋液之1.2%瓊脂與完全培養基之混合物中。瓊脂之最後濃 度為0.6%。於21天後，以MTT溶液（1毫克/毫升，在PBS中） 使存活之細胞菌落染色。然後，將板掃描，以測定菌落數 目與大小。IC50係經由將總面積對化合物濃度比較而測得。 CCR7細胞膜製劑
Ba/F3-CCR7細胞膜係按先前所述製成（Hipkin'等人， «/·所〇/· C/zem·，272, 1997, 13869-76)。藉由離心使細胞形成粒狀， 在均化緩衝劑（10 mM Tris-HCl，5 mM EDTA，3 mM EGTA，pH 7·6)與 1 //M PMSF中，在冰上培養30分鐘。然後，使用具有12衝程 之授拌器型 RZR3 Polytron 均化器（Caframo, Wiarton，Ont·)，在 900 RPM下，以Dounce均化器使細胞溶解。在500X克下，藉 由離心5分鐘，移除完整細胞與核。然後，在1〇〇,〇〇〇Χ克下， 藉離心30分鐘，使上層清液中之細胞膜粒化。接著，使細 98182-1 -139- 200530231 胞膜再懸浮於甘胺醯甘胺酸緩衝劑（20 mM甘胺醯甘胺酸， 11^乂§(312,25〇11^蔗糖邛117.2)中，分成數液份，迅速冷凍， 並儲存於-80°C下。 CCR7 f3 5 S1GTP rS 交換檢測 鳥嘌呤核糖嘗5’-[r-35S]三磷酸（[35S]GTPrS三乙基銨鹽；比 活性=1250 Ci/毫莫耳；NEN Boston，MA)之交換，係係按先前 所述（Cox 等人，Mo/· P/wrmaw/·，59, 2001，707-15)，使用閃爍親近 檢測（SPA)度量。對各檢測點，係將2微克細胞膜在室溫下， 以200微克麥牙凝集素塗覆之SPA珠粒（WGA-SPA ; Amersham， Arlington Heights，IL)在 SPA 結合緩衝劑（50 mMHEPES，10 mM MgCl2，1 mM EDTA，100 mM NaCl，0.1% BSA，pH 7·6)中預培養 30 分 鐘。將珠粒與細胞膜轉移至96-井同型板（Wallac，Gaithersburg， MD)中，並以10 //Μ鳥嘌呤核糖苷5，-二填酸鹽（GDP)，於2nM MIP-3冷及/或化合物存在或不存在下，於室溫下培養60分 鐘。在添加0.11^[353]0丁？作之後，持續培養另外60分鐘。 使用 1450 Microbeta Trilux 計數器（Wallac，Gaithersburg，MD)度量細 胞膜結合之[3 5 s]gtp rs。 - 實例162化合物具有EC5〇9.5 。 大白鼠角叉菜膠引致之熱痛覺過敏 雄性史泊格多利（Sprague-Dawley)大白鼠（查理士河（Charles River)實驗室；150-200克）可被保持在正常罩殼與照明條件 下，其中食物與水係無限制地供應。可測試每隻動物關於 其對熱源之基線足掌縮回回應，其方式是將動物安置在足 底測試單元(Ugo Basile，Italy)中，其中光源係在其足掌下方移 98182-1 -140- 200530231 動並度里縮回％間。然後，可使動物經口服用本發明之 化合物，接著趁在異嗅喃（is〇fUrane)麻醉下，可以足底内方 式注射100微升鹽水中之2_3毫克λ角又菜膠(FMc膠體卜三 小時後，可再度量動物對熱源之縮回回應。亦可分析足底 組織之趙過氧化酶含量，作為嗜中性白血球浸潤之替代品: 一般方法：圖式 用於製備式IA化合物之一般程序係如下述：
步驟A
步驟A 按照類似J· Org· C/zem，第48卷，期號：6, 1983,第763_767頁中 所概述之程序，但使用所示之r5〇CH2S〇2NH2，可製成所要 之異嘍唑二氧化物中間物。
步驟B 本發明化合物係以下述方式製成，使胺（A-NH2或b_NH22 98182-1 • 141 - 200530231 任一個）與根據文獻製成之已知異嘍唑二氧化物縮合，而得 異魂唾一氧化物中間物。接著，此中間物與市購可得或所 製成胺（A-NH2或B-NH2之任一個）之縮合，係提供所要之趨化 激素拮抗劑。對於其中R5〇=C(〇)〇Ri3之實例，皂化作用， 並加熱及後續酸化作用，係提供所要iR5〇 = Ht合物。 【實施方式】 於本文中所揭示之本發明，係以下述製備與實例舉例， 其不應被解釋為限制揭示内容之範圍。替代機制途徑與類 似結構，對熟諳此藝者可為顯而易見的。
將3-硝基柳酸（500毫克，2.7毫莫耳）、DCC (563毫克）及醋 酸乙酯（10鼋升）合併，並攪拌1〇分鐘。添加（R)_㈠_2_四氫吡 洛甲醇（0.27毫升），並將所形成之懸浮液於室溫下攪拌過 夜。將固體過濾，並以lNNa0H洗滌濾液。使水相酸化，並 以EtOAc萃取。使所形成之有機相以無水MgS〇4脫水乾燥， 過渡’及在真空中濃縮。使殘留物藉由預備之板層析法純 化（石夕膠’ 5%MeOH/以AcOH飽和之CH2C12)，獲得產物（338 毫克，46%，MH+=267)。 98182-1 -142- 200530231 篁備實鍵
將3-硝基柳酸（9·2克）、六氟磷酸溴基三吡咯啶基鱗 (PyBrop，23克）及Ν，Ν-二異丙基乙胺（DIEA，26毫升），在無 水CH2C12(125毫升）中合併，並於25°C下攪拌30分鐘。添加 CH2C12(25毫升）中之（RM+)_3_四氫吡咯醇（8·7克），歷經25分 鐘，並將所形成之懸浮液於室溫下攪拌過夜。以1M NaOH (水 溶液）萃取混合物，並拋棄有機相。使水相以1M HC1 (水溶 液）酸化，以EtOAc萃取，以無水Na〗SO#脫水乾燥，過渡， 及在真空中濃縮，獲得粗產物（7克），使用之而無需進一步 純化。 步驟B _ 於氫大氣下，將得自上述步驟A之粗產物在Me〇H (1〇〇毫 升）中，與10% Pd/C (0.7克）一起攪拌過夜。經過矽藥土過渡 反應混合物，於真空中濃縮濾液，及使所形成之殘留物藉 管柱層析純化（矽膠，10% MeOH/以NH4OH飽和之CH2Cl2)， 而得產物（2·5 克，41%，MH+=223)。 98182-2 -143- 200530231
MJkSMM h2n 上）Boc
在已溶於CH2 Cl2 (10毫升）中之N-BOC-3-(胺基）六氫u比α定（〇·5 克）内，添加異氰酸芊酯（3毫莫耳）。於攪拌2小時後，添加 胺清除劑樹脂（L9毫莫耳），並將混合物攪拌過夜，過遽， 將樹脂以CH2 C12與甲醇逆洗務，及使有機物質在真空中濃 縮。將粗製物質在4NHC1/二氧陸圜（4〇毫升）中攪拌2·5小 日π，然後，於真二中濃縮，獲得標題化合物（41%，μη+= 369)。 复直^例2.2-2 6 按照製備實例2·1中所提出之程序，但使用下表中所示之 異氰酸酯（或氯甲酸酯），獲得胺類，並使用之而無需進一 步純化。 製備 實例 胺 異氰酸酯 胺 ' 2.2 Η2Ν又 /ΝΗ αΝ NCO Η Η 2.3 H2N·^ "Ί /ΝΗ C^NCO CXNAN〇NH Η Η 2.4 X； Η2Ν’\ >ΙΗ χ rT Η Η 2.5 χ Η2Ν’\ )η -〜-- 产〇人νΧ^η _b___ 98182-2 •144- 200530231
在已溶於CH2C12(30毫升）中之n_BOC_3_(胺基）六氫吡啶（5 毫莫耳）内，添加三氟甲烷磺酸酐毫莫耳），並將混合物 攪拌過夜。使混合物於真空中濃縮，以CH2ci2(10毫升）稀 釋’及以三氟醋酸（1〇毫升）處理。於攪拌2小時後，使混合 物在真空中濃縮’而得標題化合物（43%，MH+=233 1)。 製備實例2.8
步驟A 將3-硝基柳酸（5毫莫耳）與化羥基琥珀醯亞胺（5毫莫耳） 添加至2%DMF/CH2C12之溶液中，接著為DCC(5毫莫耳）。於 98182-2 -145- 200530231 攪拌2小時後，過濾混合物，並於真空中濃縮，及將殘留物 直接使用於步驟B中。
步驟B 使得自上述步驟A之產物懸浮於DMF中，並在其中添加 CH2C12(10耄升）/DMF(5毫升）中之嗎福啉基1羧酸Ηα(5毫莫 耳）與二異丙基乙胺（1〇毫莫耳）。將混合物攪拌過夜，過 濾，以lNNaOH(50毫升）鹼化，以CH2Cl2洗滌，以5NHCu^ 化，及以EtOAc萃取。使有機相以Na2S〇4脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮，而得所要之化合物，將其直接使用於步 驟 C 中（MH+=296)。
步驟C 按照如製備實例2步驟B中之類似程序，但使用得自上述 步驟B之產物，獲得標題化合物（23%，MH+=267)。
I備實你丨2 Q
步驟A 將厶，、氫吡畊羧酸及2_氣基_丨，3_嘧啶與三乙胺及Me〇H 一 起擾拌。㈣流下授拌過夜後，將混合物過濾、，並在真空 中濃縮，而得所要之化合物，將其直接使用於步驟3中 98182-2 •146- 200530231 (MH+ = 209)。
步驟B 按照如製備實例2.8步驟B之類似程序，惟使用得自上述 製備實例2.9步驟A之產物，獲得所要之化合物（41%，MH+ = 374) 〇
步驟C 按照如製備實例2步驟B中之類似程序，但使用得自上述 步驟B之產物，獲得所要之化合物（99%，MH+=344)。
製備實例2.10 步驟A
N〇2
步驟c -►
步驟A 按照如製備實例2.8步驟A之類似程序，惟使用3-硝基笨 甲酸，獲得所要之化合物，並直接使用於步驟B中。
步驟B 按照如製備實例2.8步驟B之類似程序，惟使用得自製備 98182-2 -147- 200530231 κ例2.9步驟A與製備實例21〇步驟a之產物，獲得所要之化 合物（86%)。
步驟C 才女…、如製備實例2步驟B中之類似程序，但使用得自上述 乂驟B之產物’獲得所要之化合物（67%，MH+=331)。 製備實例2.11
步驟B
~ HO
步驟A 將 +基/、氫峨σ定酮（2克，HC1鹽，水合物）與thf (20毫 升）一起攪拌，濃縮至乾涸，及置於高真空中。將殘留物在 THF (2〇耄升）中稀釋，並經由注射器添加甲基鋰（2.5當量， 1·6Ν ,在恥〇中）。於攪拌3小時後，使混合物在真空中濃 縮，以水稀釋，以CH2 %萃取，及以Naz s〇4脫水乾燥。-過濾， 並於真空中濃縮，獲得所要之產物（50%，习。
步驟B 按照如製備實例2步驟B中之類似程序，但使用得自上述 步驟A之產物，獲得標題化合物（95%，MH+=116)。 98182-2 -148- 200530231 Η
复實例2·12 步驟A
步驟B
〇H OH 在已、/谷於丙_ (50耄升）中之N-爷基-N-甲胺（2〇毫莫耳） 内添加濃HC1 (20毫莫耳）、聚甲駿（3〇毫莫耳）及2_丙醇（2 毫升）。於回流下攪拌過夜後，使混合物在真空中濃縮，以 水稀釋，鹼化至pH 14，及以醚萃取。使有機相以脫 水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得所要之產物（98%)， 將其直接使用於步驟B中。
步驟B 使料自上述步驟A之產物（500毫克）溶於MeOH (20毫升） 中’並在其中添加NaBH4 (50毫克）。於攪拌1〇分鐘後_，使溶 液在真空中濃縮，而得所要之化合物，將其直接使用於步 驟C中，無需純化。 將得自上述步驟B之產物以MeOH (20毫升）稀釋，並於其 中添加AcOH (0.1毫升）、催化量之Pd/C (10%)，並將混合物在 %大氣（氣瓶）下攪拌過夜。過遽混合物，添加二氧陸圜（1 毫升）中之4NHC1，並使混合物於真空中濃縮，而得所要之 98182-2 -149- 200530231 化合物’直接使用之而無需純化。 HCI Me〇2〇v^NH2
製備實例2.13 步驟A
步驟A 按照如製備實例2步驟A之類似程序，惟使用甘胺酸甲 酯，獲得所要之酯。將混合物倒入200毫升INNaOH中，然 後，以二氣曱烷萃取。將pH值調整至1，並添加NaC卜直 到飽和為止。數小時後，將所形成之沉澱物過濾，並以冷 水洗滌，而得所要之產物（42%)。
步驟B 按照如製備實例2步驟B中之類似程序，但使用得自上述 步驟A之產物，獲得標題化合物（95%)。 - HCI Η
Me〇2〇\^N>
製備f例2.14 步驟A
98182-2 •150- 200530231
步驟A 程序，惟使用N-甘胺 按…、如製備實例2.13步驟A中之類似
酉文甲甲8曰’獲得所要之產物（18%)。 步驟B 按照如製備實例2步驟B中之類似程序，但使用得自上述 步驟A之產物，獲得標題化合物（95°/。，；22习。 製僙實例2.16
將上述Ν-氧化物（2克）與H2NMe/H2〇 (15立方公分）合併， 並加熱至140 C過夜。添加碳酸卸（ι·3克），並於真空中濃縮 混合物。以EtOH萃取，並於真空中濃縮濾液，獲得1.56克 粗製胺（MH+=125)。 製備實例3-10.50 按照製備實例1-2中所提出之程序，但使用下表中所示之 羧酸、胺及偶合劑[DCC (製備實例1)或PyBrop (製備實例2)] ’ 獲得所指示之醯胺產物，並使用之而無需進一步純化。 98182-2 151 - 200530231 製備 實例 羧酸 胺 產物 1. 偶合劑 2. %產率 3· MhT 3 ^"N02 H〇2C1h \^CXnh2 1. PyBrop 2. 87, 86 3. 181 4 CKno2 H0^CbH yK Ύνυ^γ^νη2 1 0 OH 1. PyBroP 2.49 3. 209 5 ^"N02 H〇2cT^H nh3 Η2Νγ^ΧΝΗ2 〇 OH 1 · PyBroP 2.95 3. 153 6 H°2C bH —nh2 I h^nYt^nh? 〇 OH 1. PyBroP 2.83 3. 167 98182-2 152- 200530231 7 ^^N〇2 h〇2c 6h θ、Η Ογζ^ΝΗ, 〇 OH 1. PyBroP 2. 76 3. 223 8 ^^•N〇2 H〇2C3h HO Un'h ^νΥ^νη2 0 OH 1. PyBroP 2. 65, 53 3.209 9 ζ^Ν02 H〇2C1h Ol、H ^νζΧΗ2 〇 OH 1. PyBroP 2. 59, 69 3. 207 10 ζ^Ν02 H0^c 6h H〇、〈 dH HO-^ O OH 1. PyBroP 2. 49, 86 3.237 10.1 P^no2 了 Η〇2〇1η nh2 H 丫丫 NH2 O OH 1. PyBroP 2. 30,88 3. 193 98182-2 153- 200530231 10.2 P^no2 Η〇2^Η Υ νη2 ^^Χη2 0 ΟΗ 1. PyBroP 2. 26,87 3. 195 10.3 〇-νο2 H02CT^H \/ΝΗ2 v-^nY^^nh2 0 OH 1· PyBroP 2. 38 3. 209 10.4 ^^Ν〇2 H02cT^h 』^νη2 人^Υ^νη2 0 OH 1. PyBroP 2. 29 3. 209 10.5 Ρ^νο2 h〇2c1h 二jNH2 ^ 0 OH 1. PyBroP 2. 38 3. 223 10.6 〇-Ν02 H02cT^h 2.7 〇2 Γ^Ί f3c/S、n 入νΝΗ 3 Η O OH 1. PyBroP 2. 32,99 3. 367.9 154· 98182-2 200530231 10.7 C^no2 h〇2c1h Η °γφ^ΝΗ2 .Ν. ΟΗ 1. PyBroP 2. 35,99 3. 237 10.8 η〇2(/^η θΗ hct\ hct^o 0 〇Η 1. DCC 2. 30,99 3. 269 10.9 〇^no2 Η〇2^Η 2.11 ^〇!ιη Η〇 0 ΟΗ 1. PyBroP 2. 58,95 3. 233.1 10.10 H〇2cT^H 2.12 ΟΗ I Η0 Ο ΟΗ 1 · PyBroP 2. 42,95 3. 238.9 10.13 Ο^Ν02 H〇2C^h 2.4 Α 人 JOH Η Η 人 Ν*Γ^〕ΐγ^^ΝΗ2 Η Η Ο ΟΗ 1. PyBroP 2. 51,95 3. 307 98182-2 155- 200530231 10.14 O^N〇2 H02C^h 2.2 cx 人"〇H Η H θ^、^θΝγ^^ΝΗ2 0 OH 1. PyBroP 2. 55 3. 347 10.15 ^^no2 Η〇2^Η 2.1 人乂^NH Vy H H 0 OH 1. PyBroP 2. 41 3. 369.1 10.16 O^N〇2 ho2cT^h 2.3 cx 人 ^〇h Η H 〇^、^0Νγ^ΧΝΗ2 0 OH 1. PyBroP 2. 56 3. 354.9 10.17 CVn〇2 h〇2cT^h 2.5 产人-〇h H -o又 MX^NY^XH2 O OH 1. PyBroP 2. 56 3. 308 10.18 ^^no2 Η〇2^Η 12.4 /OH ? Ί k/NH .OH 〇^Ν^ΧΝΗ2 O OH 1. PyBroP 2. 10,95 3. 252.9 98182-2 156- 200530231
98182-2 157- 200530231 10.23 O^N〇2 H〇2C3h 〇y^XNH2 ^•NH 〇H 、〇〆 +〇 1. PyBroP 2. 44,95 3. 281 10.24 Η〇2^Η ij H n °υ^^ΝΗ2 .N 〇H 6： 1. PyBroP 2. 41,95 3. 281.1 10.25 H〇2C^LN〇2 iXN， n °Tt NH2 λ 〇H 6X 1. PyBroP 2. 48,95 3. 257 10.26 η〇ΛΝ〇2 n ^nY*Y^nh2 O OH 1. DCC 2. 15,99 3. 235 98182-2 -158- 200530231 10.28 CKn〇2 H〇2C3h N HO^O 0 ll^NH2 N OH H〇^0 1. PyBroP 2. 52,95 3. 237.1 10.29 h〇2c^N〇2 OH rXr-、 u H9 λ OH 1_ PyBroP 2. 31,95 3. 259.1 10.30 Η〇2(Τ^η H νζΧ, HqX^—〉OH 1. PyBroP 2. 54,95 3. 250.9 10.31 CVn〇2 ho2c3h H ho^^N\ 〇γφ^ΝΗ-2 H〇〜N、〇H 1. PyBroP 2. 64,95 3. 210.9 98182-2 159- 200530231 10.32 CKno2 h〇2C1h H〇/\/叫 〇γζΧΝΗζ HO^/NH OH 1. PyBroP 2. 47,95 3. 197 10.33 CKno2 H〇2cT^H H。〜ΚΊ〇 H0 〜1f 0H ό 1. PyBroP 2. 47,95 3. 273 10.34 ,ζ^Ν02 h〇2c/^h /—NH P HO ^NH2 /—N OH HO’ 1. PyBroP 2. 51,95 3. 237.1 10.35 /Qlno2 H〇2cT^H J人 nh2 6^丨人 〇 1. PyBroP 2. 60,90 3. 224 98182-2 160- 200530231 10.36 CVno2 H0^CbH 0 nh2 人2 〇 1. PyBroP 2. 65,99 3. 252 10.37 C^no2 η〇Ί nh2 人 〇 1. PyBroP 2. 58,99 3. 239 10.38 O^N02 H〇2C3H V nh2 rV0H〇 〇 1. PyBroP 2. 35,99 3. 221.1 10.39 O^N〇2 h〇2c/^h o H NH2 〇 1. PyBroP 2. 42,99 3. 235.2 98182-2 200530231 10.40 CKno2 H〇2C])H 0 HN^V^OEt U nh2 0 1. DCC 2. 32,99 3. 293.1 10.41 H〇2C^)H HO、 r^\ NH nh2 0 1. PyBroP 2. 45,99 3. 223.1 10.42 〇-no2 Η〇2^Η HO、 /NH HO. O OH 1. PyBroP 2. 55,81 3. 251.1 10.43 O^N02 Η〇2^Η h〇/\，h 〇 OH 1. PyBroP 2. 68,66 3. 224.9 10.44 /^Kn〇2 H〇2cT^h OH s ho〜nh OH S jfi HO〜NY^"nH2 〇 OH 1. PyBroP 2. 68,66 3. 241.1 98182-2 -162- 200530231 10.45 Η02^η 12.3 、ΝΗ 0^° ； °〇^νη2 χ 1 〇Η 0>〇 ; 1. PyBroP 2. 44,40 3. 295 10.46 〇-νο2 Η02^η α Η〇人。 9rpL2 ΗΟ^Ο° 〇Η 1. DCC 2. 37,81 3. 265 10.47 H〇2cT^H 2.6 ^νΛ Ρνη Η Κ _ Λ Κ Μ 〇 0Η 1. PyBroP 2. 71,95 3. 293.1 10.48 /ζ^Ν02 Η02^η ν；νΥΝΗ2 Ν^Ν ν:Ν 丫 Ν^ζΧΝΗ2 Ν-Ν ϋ 〇Η 1. PyBroP 2. 35,99 3. 220.9 10.49 ^^νο2 Η〇2^Η Υ^ΝΗο 4^K7fV^NH2 \ OH 1. DCC 2. 16,99 3. 209.0 98182-2 -163- 200530231
复·備實例3代裎序
步驟A
在已〉谷於一氣甲烷（15〇毫升）中之硝基柳酸克）内，在室 恤下添加氣化草醯(4.3毫升）與dmf (〇·〇ι當量）。於授拌一天 後使此合物在真空中濃縮，而得半固體，將其直接使用 於步驟B中。
於已在一氣曱垸（50毫升）中稀釋並冷卻至0°C之得自步 驟A之物質内，添加ΤΗρ中之二甲胺（2N溶液，则毫升）與 乙胺（4 §里）。於室溫下攪拌24小時後，使混合物在真空 中沒縮，以1M氫氧化鈉（3〇毫升）稀釋，及在半小時後，以 甲烷洗滌。使水相以6MHC1 (水溶液）酸化，以二氣甲 、元萃取，並將有機相以水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及濃 化’而得標題化合物（3·2克，93%)。 98182-2 200530231 步驟c
將得自上述步驟B之產物（6克）、10%Pd/C (0.6克）及EtOH (80毫升）之混合物，於帕爾振盪器中’在氫(40 psi)及室溫下 攪拌2天。經過矽藻土過濾，並於真空中濃縮，獲得標題產 物（5.1 克，99%，MH+=181)。 盤備實例11
步驟A 按照如製備實例1中之類似程序，惟使用二甲胺（2M，在 THF中，33毫升）與5-甲基柳酸（5克），製成所要之產物（6·5 克）。 步驟Β 將H2S〇4中之硝酸（0.8毫升），添加至得自上述步驟Α之產 物（3克）在H2 SO# (25毫升）中之經冷卻（-20°C )懸浮液内。將混 合物以50%NaOH(水溶液）逐滴處理，以CH2ci2萃取，以無 水MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得產物，為 粗製固體（2.1 克，44%，MH+=225)。 98182-2 -165- 200530231 步驟c 產物係以如步驟B製備實例2中所述之相同方式製成（0.7 克，99%，MH+=195)。 製備實例11.1
步驟A 使用製備實例2步驟A中所提出之程序，使上述之胺與酸 反應，產生所要之醯胺（54%)。
步驟B 使Na2S204(1.22克）溶於水（4毫升）中，接著添加ΝΗ3/Η20 (300微升）。然後，將溶液添加至二氧陸圜（4毫升）中之得自 步驟A之產物（200毫克）内，並攪拌30分鐘。使粗製物質經 由急驟式管柱層析純化（CH2Cl2/MeOH，20 : 1)，而得100毫 克產物（56%，MH+=251)。 製備實例11.2
按照製備實例1U步驟A與B中所提出之程序，但使用N-曱基甲氧基胺，獲得標題化合物（86%，MH+=181)。 98182-2 -166- 200530231 製備實例ιηο
步驟A
按照製備實例1中所提出之程序，但使用N-羥基琥珀醯亞 胺與CH2 Cl2中之2%DMF，獲得所要之醯胺（33%，MH+=297)。 步驟B 按照製備實例2步驟B中所提出之程序，製成胺（99%， MH+=267)。 製備實例11.11-11.18 按照製備實例11.11中所提出之程序，但使用所指示之羧 酸、胺及偶合劑DCC，獲得所指示之醯胺產物，並使用之 而無需進一步純化。 製備 實例 羧酸 胺 產物 1. %產率 2· MH+ 11.11 ,ζ^Ν02 h〇2cT^h OH 0 〇υ^υ^ΧΝΗ2 OH 0 OH 1. 45,92 2. 310.0 11.12 〇-no2 η〇2(/^η Η cih.h2n/^Vn/ 1. 45,95 2. 247.2 98182-2 -167- 200530231 11.13 CKn〇2 h〇2c 6h γ-ΝΗ 0 乂。H 0人 H〇 OH 1. 85,85 2. 251.1 11.14 O^N02 ηο2(Τ^η OH 0 OH 1. 99,92 2. 211.1 11.15 CKn〇2 h〇2c^h 0 h〇A〇 k/NH h〇1〇^NH2 0 OH 1. 48,84 2. 265 11.16 C^no2 ho2cT^h I \n/\/nh / / 0 OH 1-78,91 2. 238.1 11.17 P^no2 h〇2c 6h H〇Y^ONH 0 ΗΟγ〇γ^ΝΗ2 0 0 OH 1. 67,90 2. 265.1 11.18 ^no2 H〇2cT^H ho^A^nh 0 Η(γθγζΧ 1.28,99 2· 267 製備實例12
98182-2 -168- 200530231
CN
步驟F
步驟A 按照如製備實例2步驟A中所述之類似程序，惟使用二甲 胺替代R-(+)-3-四氫吡咯醇，製成所要之產物。
步驟B 將得自上述步驟A之產物（8克）與碘（9·7克）、硫酸銀（119 克）、EtOH (200毫升）及水(20毫升）合併，並攪拌過夜。過渡， 使;慮液;辰縮，再溶於CH2 (¾中，並以1M HC1 (水溶液）洗條， 獲得有機溶液，使其以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮，獲得產物（7·3克，57%，MH+= 337)。
步騍C
將得自上述步驟B之產物（3.1克）與DMF (50毫升）及Mel (〇·6毫升）合併。分次添加NaH (礦油中之60%，0.4克），並將 混合物攪拌過夜。於真空中濃縮，獲得殘留物，释其以 CH2C12稀釋，以iMNaOH(水溶液）洗滌，以無水MgS04脫水 乾燥，過濾，及在真空中濃縮。經過矽膠管柱純化（EtOAc/ 己烷，1 : 1)，獲得所要之化合物（1.3克，41%，MH+= 351)。 步騍D 將得自上述步驟D之產物（200毫克）、Zn(CN)2(132毫克）、 Pd(PPh3)4(130毫克）及DMF (5毫升），於80°C下加熱48小時， 然後，冷卻至室溫，並以EtOAc與2M NH4 OH稀釋。於充分 98182-2 -169- 200530231 振盪後，使有機萃液以無水MgS04脫水乾燥，過濾，在真空 中濃縮，及藉由預備之板層析法純化（矽膠，EtOAc/己烷， 1 : 1)，而得所要之化合物（62毫克，44%，250)。
步驟E
將ΒΒι*3(1·3毫升，1M，在CH2C12中）添加至得自上述步驟D 之產物（160毫克）之CH2 Cl2溶液（5毫升）中，並授拌3〇分鐘。 將混合物以水稀釋，以CH2C12萃取，以無水MgS04脫水乾 燥，過濾，及在真空中濃縮，而得所要之化合物（丨58毫克， MH+=236)。 步驟F 將得自上述步驟E之產物（160毫克）、氧化鉑（83%，19毫 克）及EtOH (20毫升）之混合物，於氫（25_4〇 psi)下攪拌1 $小 時。經過矽藻土過濾，並於真空中濃縮，獲得產物（165毫 克，MH+=206)。 製備膏例12.1
按照如製備實例2步驟A中之類似程序，惟使用Η甲胺基 甲基)心與3-硝基柳酸’製成所要之化合物陶。 98182-2 -170- 200530231
步驟B
將得自上述步驟A之化合物（〇·3克）以氯仿（15毫升）稀釋， 並與mCPBA(0.4克）一起攪拌2小時。藉管柱層析純化（石夕膠， 10%MeOH/CH2Cl2)，獲得吡啶基Ν·氧化物（0·32克，觸％， ΜΗ+ = 303.9) 〇 步驟C 按照如製備實例11.1步驟Β中之類似程序，但使用得自上 述步驟Β之產物，獲得所要之化合物（15%，ΜΗ+=274)。
1備f例12.2 步驟A —--
Ο OH Ο OH
步驟A 將Me〇H(l〇〇毫升）與濃h2S04(1毫升）中之3-硝基柳酸（4 克）’於回流下攪拌過夜，在真空中濃縮，以稀釋， 及以Naz S〇4脫水乾燥。藉管柱層析純化（石夕膠，5% Me〇H/ CH2C12)，獲得甲酯（2·8 克，65%)。 步驟Β 按照如製備實例2步驟Β中之類似程序，但使用得自上述 步驟Α之產物，獲得所要之化合物（95%，ΜΗ+=167·9)。 98182-2 • 171 - 200530231 製備實例12.3
於EtOH (40毫升）中之嗎福啉-2-羧酸（200毫克）内，在0°C下 添加氣化乙醯（3毫升），並將混合物於回流下攪拌過夜。於 真空中濃縮，以CH2C12稀釋，及以NaHC03(水溶液）洗滌， 獲得標題化合物（99%，MH+=160.1)。 製備實例12.4
^OH k^NH2HCI 於THF (5毫升）中之N-Boc嗎福啉-2-羧酸（2克）内，在0°C下 添加硼烷.THF複合物之溶液（1N，10.38毫升），並將混合物 於〇°C下攪拌30分鐘，並於室溫下攪拌2小時。將水（200毫 升）添加至反應物中，並將混合物以CH2C12萃取，以Na2S04 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得490毫克產物（26%) '然後， 在4NHC1/二氧陸圜中攪拌產物，而得胺鹽。 98182-2 172- 200530231
步驟D —------
步驟A 按照如製備實m中之類似程序，惟使用二甲胺（2M，在 THF中，5G毫升）與4-甲基柳酸（15克），製成所要之化合物（63 克，35%) 〇
步驟B 將知·自上述步驟A之產物（15克）與碘（2丨克）、NaHC〇3 (u 克）、EtOH(40毫升）及水（10毫升）合併，並攪拌過夜。過濾， 使濾液濃縮，再溶於CH2 CL中，並以iM HC1 (水溶液〉洗滌， 獲得有機溶液，使其以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真 空中？辰細。藉急驟式管柱層析純化（石夕膠，.7% Me〇H/ CH2C12)，獲得產物（0.5 克，20%，MH+=306)。
步驟C 將AcOH (10毫升）中之硝酸（3.8毫升）添加至得自上述步驟 B之產物（0.8克）中，並將混合物攪拌40分鐘。將混合物以 水稀釋，並以CH2 Cl；2卒取’以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾， 98182-2 -173- 200530231 及在真空中濃縮，而得產物，為橘色固體（0.8克，92%，MH+ = 351) 〇
步驟D 將得自上述步驟C之產物（800毫克）、10% Pd/C (100毫克） 及EtOH/MeOH (40毫升）之混合物，於帕爾振盪器中，在氫 (45 psi)下攪拌1.5小時。經過矽藻土過濾，並於真空中濃縮， 藉由預備之板層析法純化（矽膠，10%MeOH/以NH4OH飽和 之CH2C12)後，獲得標題產物，而得產物（92毫克，22%，MH+ = 195) 〇 製備實例13.1
步驟B 步驟A ——► \
0H
步驟A 按照如製備實例2步驟A中之類似程序，惟使用二甲胺 (2M，在THF中，23毫升）與5-溴基柳酸（5克），製成所要之化 合物（4.2 克，75%，MH+=244)。
步驟B 將AcOH (100毫升）中之硝酸（10毫升），添加至得自上述步 驟A之產物（2克）中，並將混合物攪拌20分鐘。將混合物以 98182-2 -174- 200530231 水稀釋，並以CH2C12萃取，以無水MgS04脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮，而得產物，為黃色固體（1.9克，80%，MH+ = 289) 〇
步驟C 使得自上述步驟B之產物（1.9克）部份溶於EtOH (50毫升） 中。添加EtOH中之濃HC1 (40毫升，5毫升），接著為SnCl2 _2H20 (5.74克），並於室溫下攪拌過夜。使粗製反應物於真空中濃 縮，以CH2C12稀釋，並以NaHC03洗滌，以無水MgS04脫水乾 燥，過濾，及在真空中濃縮，而得產物，為固體（185毫克， 9%，MH+=259)。
步驟A 按照如製備實例2步驟A中之類似程序，惟使用二甲胺 (2M，在THF中，29毫升）與5-氣基柳酸（5克），製成所要之化 合物（4.5 克，78%，MH+=200)。
步驟B 98182-2 -175- 200530231
將AcOH (100毫升）中之硝酸（10毫升），添加至得自上述步 驟A之產物（2克）中，並將混合物攪拌20分鐘。將混合物以 水稀釋，並以CH2C12萃取，以無水MgS04脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮，而得產物，為固體（2.2克，88%，MH+=245)。 步驟C 使得自上述步驟B之產物（2.2克）部份溶於EtOH (50毫升） 中。添加EtOH中之濃HC1 (40毫升，5毫升），接著為SnCl2 ·2Η20 (7.01克），並於室溫下攪拌過夜。使粗製反應物於真空中濃 縮，以CH2C12稀釋，及以NaOH中和。經過矽藻土過濾全部 乳化液，分離液層，並使有機層以無水MgS04脫水乾燥，過 濾，及在真空中濃縮，而得固體（540毫克，22%，MH+=215)。 製備實例13.3
步驟D
步驟C 〇 I ·」2 OMe
NH 2
〇 I 2 OMe 步驟E
NH 2
步驟A 將3-硝基柳酸（10克）、PyBi*op (20.52克）及DIEA (28毫升）， 98182-2 -176- 200530231
在無水CH2 Cl2 (200耄升）合併，並於室溫下攪拌ι〇分鐘。添 加二曱胺（2M，在THF中，55毫升），並攪拌反應物，度過週 末。以IN NaOH (水溶液）萃取混合物，並撤棄有機相。使水 相以1NHC1(水溶液）酸化，以CH2Cl2萃取，以無水…妨〜脫 水乾燥’過濾’及在真空中濃縮。使油溶於醚中，並使固 體破碎，在醚中研製，而得4.45克固體（39%，MH+=211)。 步驟B 將得自步驟A之產物（2.99克）、K2 C03 (9.82克）及碘甲烷 (8.84毫升），在丙酮中合併，並加熱至回流過夜。過濾反應 物’並於真空中濃縮。使油溶於CH2C12中，並以lNNaOH洗 滌，以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得 3.3 克油（99%，MH+=225)。
步驟C 於氫大氣及20 psi下，將得自步驟B之粗產物（3.3克）在 EtOH(50毫升）中，與l〇%Pd/C(350毫克）一起攪拌過夜。經過 矽藻土過濾反應混合物，並使濾液於真空中濃縮，而得2.34 克固體（85%，MH+=195)。 -
步驟D 使得自步驟C之產物（469毫克）溶於AcOH (6毫升）中。將 AcOH (1.23毫升）中之1.95M Br2逐滴添加至反應物中，並於室 溫下，將混合物攪拌1小時。於〇°C下，將50% NaOH添加至 反應物中，並將混合物以CH2C12萃取，以無水MgS04脫水乾 燥’過濾，及在真空中濃縮。使粗製混合物藉由預備之板 層析法純化（矽膠，5%MeOH/CH2Cl2)，而得所要之產物（298 98182-2 -177- 200530231
毫克，23%，MH+=273)。 步驟E 將BBr3(2.14毫升，1M，在CH2C12中）添加至得自上述步驟 D之產物（290毫克）之CH2C12溶液（8毫升）中，並攪拌過夜。 形成固體，並過濾，溶於MeOH/CH2Cl2中，及藉由預備之板 層析法純化（矽膠，5%MeOH/CH2Cl2)，而得所要之產物（137 毫克，49%，MH+=259)。
製備實例13.4 步驟A
NH：
OMe
步驟A 於得自製備實例13.3步驟D之產物(200毫克）中，添加THF/H2Ο (4毫升/1毫升）中之苯基二羥基硼烷（98毫克）、PdCl2(PPh3)2 (51毫克）及Na2C03(155毫克）。將溶液於80°C下加熱過夜。將 EtOAc添加至反應物中，並以INNaOH洗滌。使有機層以無 水MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製混合物 藉由預備之板層析法純化（5% MeOH/CH2Cl2)，而得128毫克油 (65%，MH+=271)。
步驟B 98182-2 -178- 200530231 按照如製傷實例13.3步驟E中之類似程序，並使用得自上 述步驟A之產物，製成所要之化合物（〇1克，矽。/。，MH+ = 257.1)。 製備實例13.5-117 按照製備實例13.4中所提出之程序，但使用得自下表中 所示之製備實例之二羥基硼烷，獲得胺產物。 製備 實例 二羥基硼烷 產物 ι·產率 2. ΜΗ+ 13.5 α β(〇η)2 ξςχ ^ΥΫΝΗ2 1. 15%^^ 2. 258 13.6 cf3 ά β(〇η)2 cf3 0 ΟΗ 1. 32%^ 2. 325 13.7 F3Cq Β(ΟΗ)2 ΤΧΝΗ2 1· 18%^ 2. 325 98182-2 -179- 200530231 製備膏例13.8
步驟A 將2-氰基酚（500毫克）、疊氮化鈉（819毫克）及三乙胺鹽酸 鹽（1·73克）’在無水甲苯中合併，並加熱至99。〇過夜。使反 應物冷卻下降後’以％〇萃取產物。使水層以濃HC1逐滴酸 化，獲得沉澱物，將其過濾，而得產物（597毫克，87〇/〇， MH+=163)。
步驟B 將AcOH (5毫升）中之硝酸（〇·〇34毫升）添加至AcOH中之得 自上述步驟A之產物（1〇〇毫克）内，並將混合物攪拌1小時。 將CH2 C12與Η? Ο添加至反應物中。使有機層以無水MgS〇4脫 水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得油狀物。在_中研 製，獲得產物，為固體（12毫克，9%，MH+=208)。
步驟C 於氫大氣下，將得自步驟c之產物（56毫克）在EtOH/MeOH (15毫升）中，與10% Pd/C (20毫克）一起攪拌過夜。經過矽藻 土過濾反應混合物，使濾液於真空中濃縮，而得29毫克固 體（62%，MH+=178)。 98182-2 -180 - 200530231 製備實例13.9
此胺係按照揭示於WO 01/68570中之程序製成，其揭示内 容係併於本文供其參考。 製備實例13.10
nh2 此胺係按照揭示於01/68570中之程序製成，其揭示内 容係併於本文供其參考。 製備實例13.11
Ph
步驟A 按照製備貫例88.2步驟A中所述之程序，製成酮（6·4克， 36%)。 步驟Β 於酮（1克）與2-R-甲基罕胺（0.73毫升）在無水曱苯(2〇毫升） 中之溶液内，於室溫下，添加甲苯（3毫升）中之mTiCl4，歷 經L5小時。過遽沉澱物，並使渡液於真空中濃縮，及經由 98182-2 -181 - 200530231 急驟式管柱層析純化（己烷/Et〇Ac，18/1)，而得800毫克產物 (71%) 〇
步驟C
未使用溶劑，將得自上文之亞胺（760毫克）與DBU (800微 升）攪拌4小時。使粗製反應物於真空中濃縮，並經由急驟 式管柱層析純化（己烷/EtOAc，8/1)，而得600毫克產物（79%)。 步驟D 使得自步驟C之亞胺（560毫克）溶於醚（8毫升）中。添加3N HC1 (5毫升），並於室溫下攪拌過夜。將醚層分離，並於真 空中濃縮，而得400毫克胺鹽酸鹽產物（93%)。 製備實例13.12
標題化合物係如在製備實例13.11中，以類似方式製成， 但使用2-S-曱基芊胺代替2-R-甲基苄胺（69%)。 製備實例13.13
步驟A 於室溫下，將CsF (60毫克）添加至呋喃醛（1.3毫升）與tms_CF3 98182-2 -182- 200530231 (2.5克）中之混合物内，並於室溫下攪拌（24小時），及再回 流12小時。添加3N HC1 (40毫升），並於4小時後，將混合物 以醚萃取，以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃 縮，而得產物（2.6克，100%)。
步驟B 於得自上文之醇（2.6克）在(3¾¾中之溶液内，於室溫下 分次添加Dess-Martin試劑（10克）與1滴水。於擾拌3小時後， 在室溫下添加10%Na2S2O3(60毫升），並於攪拌過夜後，將 固體過濾、，及以CH2 Cl2萃取濾液。將有機層以飽和碳酸氫 納洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過渡，及在真空中濃縮。將醚 /己烧（1 : 2 ; 30毫升）添力口至殘留物中，過渡，及在真空中 濃縮濾液，而得產物（2克，78%)。
步驟C 按照製備實例13.11步驟B、C及D中所述之程序，製成胺 鹽〇 製備膏例13.15-13.17 按照製備實例13.13中所提出之程序，但使用所製成或市 購可得之醛類，獲得下表中之光學上純胺產物。
98182-2 -183- 200530231 製備實例13.18
13.16 Br Η2νΛΌ £F3 a αΗ.Η2Ν^^^ ^Br 31 13.17 %：> Η2νΛ〇 £F3 — 66 13.17A 34.8 cf3 CF3 r 〇 αΗΉ2Νχν^^^ 38 13.17B cf3 CF3 t 〇 CIHHsN^^ > 31 標題化合物係根據製備實例13.11步驟B、C及D中所述之 程序，製自三氟苯基酮（68%)。 製備實例13.19 ·
98182-2 -184- 200530231
±MA 使3-羥基-4-溴基-2-噻吩羧酸甲酯（10·0克，42.2毫莫耳）溶於 250毫升丙酮中。添加碳酸鉀（3〇.〇克，217.4毫莫耳），接著 為碘甲烷溶液（14.5毫升，233.0毫莫耳）。將混合物加熱至回 流’並持續6小時。於冷卻至室溫後，過濾混合物，將固體 物質以丙g同（〜200毫升）沖洗。使渡液與沖洗液於減壓下濃縮 成固體，在高真空中進一步乾燥，產生13·7克（100%) 3-曱氧 基-4-溴基-2-噻吩羧酸甲酯（ΜΗ+= 251.0)。 步驟Β 使可得自步驟Α之3-甲氧基-4-溴基-2-嘧吩羧酸甲酯（13 7 克），溶於75毫升THF中，並添加1.0M氫氧化鈉水溶液（65 毫升，65.0毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌24小時。將10 M 氯化氫水溶液逐滴添加至混合物中，直到pH呈大約2為 止。以CH2 CL (100毫升X 2，50毫升）萃取酸性混合物。將合 併之有機萃液以鹽水（40毫升）洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，及 在減壓下濃縮成固體，為1〇·〇克（100%，歷經兩個步驟）3-甲 氧基-4-溴基-2-嘧吩甲酸(MH+= 237.0)。 —
步驟C 於3-甲氧基-4-溴基-2-P塞吩甲酸（6.5克，27.4毫莫耳）在140 毫升得自步驟BiCH^Cl2中之經攪拌溶液内，添加六氟磷酸 溴-三吡咯啶基鱗（PyBrop，12.8克，27·5毫莫耳）、二甲胺在 THF中之2·0 Μ溶液（34.5毫升，69.0毫莫耳）及二異丙基乙胺 (12.0毫升，68.7毫莫耳）。3天後，將混合物以1〇〇毫升CH2Cl2 稀釋，並以1 ·0 Μ氫氧化鈉水溶液(3〇毫升χ 3)與鹽水（3〇毫升） 98182-2 -185- 200530231 洗滌。使有機溶液以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮成油。 使此粗製油產物藉急驟式管柱層析純化，以cH2Cl2-己烷 (1 : 1，v/v)溶離。移除溶劑，獲得固體，於高真空中進一 步乾燥，產生6.76克（93%) N，N，-二甲基_3_甲氧基斗溴基-2-嘧吩 甲醯胺（MH+= 265.0, M+2 = 266.1)。
步驟D 於回流冷凝器上加裝經烘箱乾燥之三頸圓底燒瓶，相繼 添加醋酸鈀（95毫克，0.42毫莫耳）、（r)-BINAP (353毫克，0.57 毫莫耳）、碳酸鉋（9.2克，28.33毫莫耳）及N，N，-二甲基-3_甲氧 基冰溴基-2^塞吩甲醯胺（3.74克，14.2毫莫耳，得自步驟C)。 以氣沖洗固體混合物。將曱苯（95毫升）添加至固體混合物 中，接著添加二苯甲酮亞胺（3.6毫升，21·5毫莫耳）。將混合 物加熱至回流，並持續1〇小時。添加5毫升甲苯中之第二批 醋酸鈀(95毫克，〇·42毫莫耳）與(R)_BINAP (353毫克，0.57毫莫 耳）。持續回流14小時。添加第三批醋酸鈀（3〇毫克，〇13毫 莫耳）與（R)-BINAP(88毫克，〇·14毫莫耳），並使反應於U(rc 下持績24小時。使混合物冷卻至室溫，以醚（5〇毫升y稀釋， 、、工過層石夕藻土過渡，以醚沖洗。使滤液與沖洗液於減壓 下/農縮成油’使其藉急驟式管柱層析純化兩次，使用C% % 與^^2〇2-]^〇11(20〇:1)作為溶離劑。移除溶劑，獲得41克 (79%)醯胺基嵘吩二苯基亞胺產物，為固體（mh+=；365.i)。 步騍g 於得自步驟D之嘍吩亞胺（5 〇9克，13·97毫莫耳）在14〇毫升 CH2Cl2中之經攪拌溶液内，於-78°C下逐滴添加三漠化硼在 98182-2 -186- 200530231 CH2%中之1·〇 Μ溶液。將混合物攪拌3小時，同時，使冷卻 浴之溫度從-78°C慢慢增加至-15°C。添加1〇〇毫升η2〇，將混 合物於室溫下攪拌30分鐘，然後，分離兩液層。以η2〇(3〇 毫升χ2)萃取有機層（為Α)。將水層與含水萃液合併，以 CH2 (¾ (30宅升）洗務，及使用飽和]siaHC03水溶液，將pH調 整至〜8。以CH2 CL (100毫升X 3)萃取已中和之水溶液，將萃 液以鹽水洗滌，以NazSO4脫水乾燥，及在減壓下濃縮成淡 黃色固體，為L49克N，N，-二甲基-3-羥基斗胺基-2-嘧吩甲醯胺 (第一份收取產物）。將先前分離之有機層A及有機洗液合 併，與30毫升1.0MHC1水溶液一起攪拌1小時。分離兩液 層’以CH2 Α (30毫升）洗滌水層，並使用飽和NaHC〇3水溶 液，將pH調整至〜8，及合併已分離之有機層與有機洗液， 為有機層B。以CH2 Cl2 (30毫升X 4)萃取已中和之水溶液，將 萃液以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及在減壓下濃縮， 而得0.48克固體，為標題產物之第二份收取產物。以鹽水洗 條得自上文之有機層B，並濃縮成油，將其藉預備之tlC分 離（(¾ Cl2 -MeOH = 50 : 1)，獲得〇·45克固體，為標題產物之第 三份收取產物。產物N，N，-二曱基-3-羥基-4-胺基-2-嘍吩曱醯胺 之總產量為 2.32 克（89%)(MH+= 187.0)。 製備實例13.20
步驟A 98182-2 -187- 200530231 於CH2C12(55毫升）中之得自製備實例13.19步驟D之產物 (1.56克）内，添加碳酸鉀（1.8克），接著逐滴添加溴（〇·45毫 升）。於混合5小時後，將水（100毫升）添加至反應物中，並 分離液層。以CH2C12萃取水層，然後，將其以鹽水、飽和 碳酸氫鈉洗滌，並以鹽水再一次洗滌。使有機層以Na2 S04 脫水乾燥，並於真空中濃縮。使殘留物經由急驟式管柱層 析純化（CH2C12)，產生1.6克產物（83%)。
步驟B 使得自上文之產物於製備實例13.19步驟C中所提出之程 序中反應，而得胺。 製備實例13.21
步驟A 於THF (7毫升）中之得自製備實例13.20步驟A之產物（300 毫克）内，在-78°C下添加n-BuLi溶液（1·6Μ，在己烧中-，0.54 毫升）。1小時後，逐滴添加碘甲烷（0.42毫升）。於-78°C下攪 拌3小時後，使反應物溫熱至室溫過夜。將飽和氯化銨與水 添加至反應物中，並以CH2C12萃取。將有機層以飽和碳酸 氫鈉與鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及在真空中濃縮。 使粗產物藉由預備之板層析法純化（CH2Cl2-MeOH==70 : 1至 50 : 1)，獲得產物（111毫克，43%)。
步驟B 98182-2 -188- 200530231 使得自上文之產物於製備實例13.19步驟E中所提出之程 序中反應，而得胺。 製備實例13.22
步驟A 於a^Clr吡啶（14毫升）中之得自製備實例13·19步驟d之 產物（400毫克）内，添加Ν-氯基琥珀醯亞胺（220毫克）。將混 籲 合物攪拌5小時，然後，以CH2C12稀釋，並以水、飽和碳酸 氫鈉及鹽水洗滌，及在真空中濃縮。使粗產物經由預備之 板層析法純化（CH2 Cl2 -MeOH = 50: 1)，而得180毫克產物（64%)。
步驟B 使得自上文之產物（274毫克）於製備實例13·19步驟E中所 提出之程序中反應，而得胺（89毫克，58%)。 製備實例13.23
Ph 於得自製備實例13.19步驟Β之酸(630毫克）在CH2C12 (25毫 升）中之經攪拌溶液内，添加氣化草醯（235微升），接著為催 98182-2 -189- 200530231 化量之DMF(10微升）。將混合物攪拌1小時，然後，添加碳 酸鉀（L8克），接著為3-胺基-5-甲基異嘮唑（443毫克）。將反 應物攪拌過夜，並以水（25毫升）使反應淬滅。分離液層， 並將有機層以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及在真空中 濃縮。使粗產物藉由預備之板層析法純化（CH2C12)，獲得產 物（580 毫克，78%，MH+=317,319)。
步驟B
使得自上述步驟之酸(750毫克），按照製備實例13·3步驟b 中所提出之程序反應，產生625毫克產物（80%，ΜΗ+=331)。 步驟C 使得自上文之產物按照製備實例13.19步驟D中所提出之 程序反應，產生365毫克產物（53%)。
步驟D 使得自上文之產物按照製備實例13.19步驟Ε中所提出之 程序反應，而得胺產物（ΜΗ+=254)。
製備實例13.2S ΟΗ
步驟A 於2-甲基呋喃（1克）在醚（30毫升）中之溶液内，於_78^下 98182-2 -190- 200530231 添加n-BuLi (5.32毫升）。使反應物溫熱至室溫，然後，於 °C下回流1小時。使反應物冷卻下降至_78°C，其中係以二 氟丁醛使呋喃基鋰淬滅，並將其於室溫下攪拌過夜。添加 飽和氯化銨，並以醚萃取。經由急驟式管柱層析純化，產 生純產物（2克，80%)。
步驟B
疊氮化物係使用得自製備實例75.75步驟B之程序與得自 上文之醇（1克）製成，並將粗製物繼續用於下文步驟c中。 步驟C 此胺係使用得自製備實例75.75步驟c之程序製成，產生 400毫克油（53%)。 製備實例13.26
步驟A 使全氟峨化物（3.6毫升）於-78°C下冷凝。添加鱗（125毫 升），接著為曱基鋰-漠化鋰錯合物（1·5 Μ，在醚中，18.4毫 升）。15分鐘後，逐滴添加5-曱基呋喃醛（2.5毫升）在鱗中之 溶液。使反應物溫熱至-45°C ’並將其挽拌2小時。添加飽 和氯化銨（30毫升）與水（30毫升），並將其於室溫下搜拌1小 98182-2 -191 - 200530231 時。分離液層’並以CH2C12萃取水層。將有機層以鹽水洗 膝’以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得5.86 克產物（100%)。
步驟B 使得自上文之醇，使用製備實例75.75步驟B中所提出之 程序反應，形成疊氮化物。
步驟C 使得自上文之疊氮化物，使用製備實例75.75步驟C中所 提出之程序反應，形成外消旋胺。 製備實例13.27 —步驟a X Ω 步驟Β y---
知：fc、製備貫例13.26步驟A中所提出之程序，製成醇（1⑻0/〇)。 步驟B 於得自上述步驟A之醇（500毫克）在CH2a2(2〇毫升）中之 /谷液内，添加N-曱基-嗎福啉單水合物（5乃毫克）與催化量之 過舒酸四丙基銨（76毫克）。3小時後，將混合物以己烷（1〇 98182-2 -192- 200530231 «升）稀釋，並經過矽膠墊過濾，以己烷：CH2Cl2(2〇〇毫升） 冲洗。於真空中濃縮濾液’而得350毫克產物（M y%)。
步驟C 使得自步驟B之酮（L19克）溶於THF (9.5毫升）中，並冷卻 至0 C。將S-甲基四氫吟tr坐獨溶液（1M，在甲苯中，1毫升）， 接著將硼烷與硫化二甲烷複合之溶液（9.5毫升，2M，在THF 中）添加至此溶液中。將混合物於〇。〇下攪拌30分鐘，並於 至溫下持續授拌5小時。使混合物冷卻下降至，並將甲 醇（15毫升）逐滴添加至混合物中。30分鐘後，使混合物於 真空中濃縮，而得油狀殘留物。使殘留物溶於ch2 ci2中， 並以1NHC1、水及鹽水洗滌。以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及 在真空中濃縮。使粗製物質經由急驟式管柱層析純化（己烷 /CH2C12，1 : 1)，獲得 U4 克油（67%)。
步驟D 使得自上文之醇（1.14克），使用製備實例75.75步驟B中所 提出之程序反應，形成疊氮化物。 步驟E ' 於氫大氣下，將得自上文之疊氮化物（L11克）在EtOH (40 毫升）中，與10% Pd/C (280毫克）一起擾拌過夜。經過石夕藻土 過濾反應物，於真空中濃縮濾液，而得700毫克產物（70%)。 98182-2 -193- 200530231 I備實例πα
Ms表示甲烷磺醯基
步驟A 於1-(2-嘍吩基）-1-丙酮（3克）在醋酸酐（6毫升）中之經攪拌 溶液内，於0°C下逐滴添加發煙硝酸在醋酸中之溶液（2毫 升，10毫升）。30分鐘後，使反應物溫熱至室溫，並將其攪 拌5小時，於其中沉澱析出固體。將冰添加至反應物中，並 過濾固體。使固體藉急驟式管柱層析純化（己烷/CH2cl2， 3 : 1與2 : 1)，產生800毫克所要之產物（2〇%)。
步驟B 使上述硝基-嘧吩化合物（278毫克），使用製備實例2步驟 B中所提出之程序還原，而得54毫克產物（23%)。 步驟C - 將上述胺（395毫克）、TEA (1毫升）及氣化甲烷磺醯（〇·5毫 升），在CH2C12(35毫升）中合併，並於室溫下攪拌1小時。以 飽和碳酸氫鈉（15毫升）使反應淬滅。將有機層以鹽水洗 滌’以Naz SO*脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得產 物（854 毫克，100%)。
步驟D 於THF (25毫升）中之上述產物（854毫克）内，逐滴添加氟化 98182-2 -194- 200530231 四丁基銨溶液（1M，在THF中，2.8毫升）。將混合物攪拌過 夜，然後，以CH2 Cl2 (30毫升）稀釋，以氣化錄與鹽水洗條， 以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得產物（2.36 克，>100%)。
步驟E 使上述酮（2.36克）經由製備實例88.2步驟B中所提出之程 序反應，產生547毫克產物（86.6%)。
步驟F 於二甲氧基乙烷（12毫升）中之得自步驟E之產物（310毫 克）内，逐滴添加LAH溶液（1M，在醚中，3.8毫升）。將混合 物加熱至回流過夜。使反應物冷卻至室溫，逐滴添加Si〇2 與水（1毫升），及將其攪拌15分鐘。過濾混合物，並於真空 中濃縮濾液。使粗產物藉由預備之板層析法純化(MeOH/CH2 Cl2， 15 : 1)，而得胺產物（40毫克，14%)。 98182-2 -195- 200530231
步驟F
步驟A 於3-曱氧基嘧吩（3克）在二氯甲烷（175毫升）中之溶％ 内，於-78X：下逐滴添加氣基磺酸（8.5毫升）。將混合物 °C下攪拌15分鐘，並於室溫下攪拌L5小時。然後，將混名 物小心傾倒至碎冰中，並以二氣甲烷萃取。將萃液以鹽冲 洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，經過1英吋矽膠墊過濾。於真* 中濃縮濾液，而得所要之化合物（4·2克）。 步驟Β 使得自上述步驟Α之產物（4.5克）溶於二氣甲烧（ι4〇毫升） 中，並添加三乙胺（8.8毫升），接著為THF中之二乙胺（2M， 98182-2 •196- 200530231 21毫升）。將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物 以鹽水與飽和重碳酸鹽（水溶液）洗條，並以鹽水再一次洗 條’以硫酸鈉脫水乾燥，經過1英吋矽膠墊過瀘、。於真空中 濃縮濾液，而得所要之化合物（4.4克）。
步驟C 使得自上述步驟B之產物（4·3克）溶於二氣甲烷（125毫升） 中’並在-78°C浴中冷卻。添加三溴化硼溶液（1〇 μ，在二氣 曱烧中，24.3毫升）。將混合物授拌4小時，同時，使溫度 從-78°C慢慢增加至l〇°C。添加AO，分離兩液層，及以二 氣甲炫萃取水層。將合併之有機層與萃液以鹽水洗滌，以 硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得3 %克所要 之羥基-化合物。
步驟D 使得自上述步驟C之產物（3.96克）溶於125毫升二氣甲烷 中，並添加峡酸卸（6.6克），接著為溴（2毫升）。將混合物於 至胤下稅拌5小時，以100耄升％ 〇使反應淬滅。使用〇·5ν 氣化鼠水浴液將含水混合物調整至pH〜5，並以二氣，曱烧萃 取。將萃液以10% Na2S2〇3水溶液與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水乾燥，及經過矽藻土墊過濾。於真空中濃縮濾液，獲得 4.2克所要之溴-化合物。
步驟E 使得自步驟D之產物（4·2克）溶於1〇〇毫升丙酮中，並添加 碳酸鉀（10克），接著為碘甲烷（9毫升）。將混合物加熱至回 流，並持續3.5小時。於冷卻至室溫後，經過Cdite(g)墊片過 98182-2 -197- 200530231 濾混合物。使濾液於真空中濃縮成深褐色殘留物，使其藉 急驟式管柱層析純化，以二氣曱烷·己烷（丨·· 1，v/v)溶離， 而得2.7克所要之產物。
步驟F 按照類似製備實例13·19步驟D之程序，使得自步驟E之產 物（2.7克）轉化成所要之亞胺化合物（3克）。
步驟G 使得自步驟F之亞胺產物（3克）溶於80毫升二氯曱烷中， 並在-78°C浴内冷卻。逐滴添加三溴化硼溶液（1〇 μ，在二氣 曱烷中，9.2毫升）。將混合物從_78°c至5〇c攪拌4 25小時。 添加H2〇 (50毫升），並分離液層。以二氣甲烷萃取水層。將 有機層與萃液合併，以鹽水洗滌，及濃縮成油狀殘留物。 使殘留物溶於80毫升甲醇中，在室溫下，與醋酸納（15克） 及羥基胺鹽酸鹽（0·95克）一起攪拌2小時。將混合物倒入氫 氧化鈉（1.0 Μ水溶液，50毫升）與醚（1〇〇毫升）之含水混合物 中。分離兩液層。將水層以醚洗滌三次。將合併之醚洗液 以％ Ο再萃取一次。將水層合併，以二氣甲燒洗條一次， 使用3.0 Μ與0·5 Μ氯化氫水溶液調整至pH〜6，及以二氯甲烧 萃取。將有機萃液合併，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 及在真空中濃縮，而得1.2克所要之胺化合物。
製_備實例 13.30-13.32-A 按照實例13.29中所提出之程序，但使用市購可得之胺 類，獲得下表中之羥基-胺基_魂吩產物。 98182-2 -198- 200530231 製備實例 胺 產物 產率（％) MH+ 13.30 (Bn)2NH s Bn^ ΒίΊ HO NH2 10% 375.1 13.31 Me(Bn)NH Bnl ^ HO NH2 14% 299.0 13.32 Et(Bn)NH BnVY^ B HO^NH2 22% 13.32A (Et)2NH 〇Ns/〇s\ B HO^NH2 25% 製備實例13.33
步驟A 98182-2 -199- 200530231 按照製備實例i3.29步驟B中所提出之程序，使得自製備 實例丨3.29之步驟A之產物2-氣基磺醯基_3·甲氧基_嘧吩（4〇 克，18.8毫莫耳）’㈣乙基罕基_胺轉化成3_甲氧基冬乙基 芊基績醯基-p塞吩（5.5克，94%，MH+= 312 1；)
步驟B 按照製備實例13.29步驟C中所提出之程序，使得自上述 步驟A之產物（5_5克，17.70毫莫耳）去甲基化。以455克獲得 醇產物（87%，MH+= 298.0)。
步驟C 使用製備實例丨3.29步驟D中所提出之程序，使得自上述 步驟B之產物（4.55克，15·30毫莫耳）漠化。以485克獲得其 相應之溴化物（84%)。
步驟D 使用製備貫例13.29步驟Ε中所提出之程序，使得自上述 步驟C之溴-醇（4.84克，12.86毫莫耳）甲基化。以4 82克獲得 產物（96%)。 步驟Ε - 於室溫下，將得自上述步驟D之產物（4·82克，1236毫莫 耳）與濃硫酸（5毫升）一起攪拌3小時。將冰水（3〇毫升）添加 至混合物中，接著添加CH2C12(50毫升）。使用1〇 MNa〇H水 溶液將含水混合物調整至pH〜6。分離液層。以CH2Cl2(5〇毫 升x3)萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以ν々3〇4脫 水乾燦，並濃縮成深褐色油，使其藉急驟式管柱層析純化， 以CH2C12-己烷（1: 1，v/v)溶離。移除溶劑，獲得3〇3克（82%) 98182-2 -200- 200530231 脫苄基化產物（M+= 300.0, M+2 = 302.0)。
步驟F 使用製備實例B.29步驟E中所提出之程序，使得自步· 之產物（L34克，4.45毫莫耳）甲基化。卩136克獲得所要之產 物（97%，Μ+=314_1，Μ+2 = 316·0)。
步驟G 使用製備實例U.29步驟所提出之程序，使得自步驟f 之產物（1.36克，4.33毫莫耳）轉化成亞胺產物（1〇6克，55%， ΜΗ+ = 415.1) » 步驟Η 使用製備實例13.29步驟G中所提出之程序，使得自步驟g 之亞胺產物（1.06克，2.56毫莫耳）轉化成所要之羥基_胺基嘧 吩化合物（0.26克，43%)。
1備實例13W
步驟A 使2-氣基磺醯基-3-甲氧基-嘍吩（3.8克，17.87毫莫耳）、得 自製備實例13.29之步驟A之產物，溶於1〇〇毫升〇：112(：12與2〇 98182-2 -201 - 200530231 毫升吡啶中。添加3-胺基_5_甲基·異噚唑（3·5克，35·68毫莫 耳）。將混合物於室溫下攪拌20小時，以1〇〇毫升ch2 Cl2稀 釋，及以0·5 NHC1水溶液（50毫升X2)、H2〇 (50毫升）及鹽水（50 毫升）洗滌。使有機溶液以Na2S04脫水乾燥，並於真空中濃 縮成褐色油。使此油溶於1〇〇毫升CH2 Cl2中，以〇·5 M HC1水 溶液（30毫升χ3)與鹽水再一次洗滌。以Na2S〇4脫水乾燥後， 使有機溶液於真空中濃縮成黃色固體，為4_48克（91%， MH+ = 275.0)所要之產物。
步驟B 使得自上述步驟A之產物（4.48克，16.33毫莫耳）溶於丙酮 (100毫升）中，添加碳酸鉀（5.63克，40.80毫莫耳）與碘曱烷 (1〇·1毫升，163.84毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌15小時， 以100毫升己烷與50毫升CH2%稀釋，並經過1英吋矽膠墊 過渡’以CH2 (¾沖洗。於減壓下濃縮渡液，而得4.23克（90% , MH+ = 289.0)所要之產物，為淡黃色固體。
步驟C 於氫化鈉（130毫克，95%，5.4毫莫耳）在8毫升N，N，-二曱基 甲醯胺中之經攪拌懸浮液内，於室溫下逐滴添加乙硫醇 (0.45毫升，6.0毫莫耳）。5分鐘後，混合物變成透明溶液， 並添加至圓底燒瓶中之得自上述步驟B之產物（0.45克，1.56 毫莫耳）在2毫升N，Nf-二甲基甲醯胺内之經攪拌溶液中。以 毛玻璃塞密封燒瓶，並將混合物於90-95°C下加熱4小時。於 冷卻至室溫後，將混合物倒入20毫升1.0 M NaOH水溶液中， 以20毫升Η2 Ο進一步沖洗。將含水混合物以乙醚（30毫升χ 2) 98182-2 -202- 200530231
洗滌，使用0.5MHC1水溶液調整至pH〜5，及以口^❿⑼毫 升x4)萃取。將合併之萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥， 及濃縮成暗黃色溶液。使此物質溶於5〇毫升醋酸乙酯中， 以吆〇(30毫升x2)與鹽水（30毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾 燥。蒸發溶劑，獲得0.422克醇產物（99%，MH+ = 275〇)。 步驟D 使用製備實例13.29步驟D中所提出之程序，使得自上述 步驟C之醇（0·467克，1.70臺笪互、、、自几 V 冤旲耳），臭化，以0.607克（100%)獲 得其相應之溴化物。
步驟E 使用製備實例13.29步驟E中所摇ψ夕> —^ Y所徒出之程序，使得自上述 步驟D之漠化物（0.607克，172薹莖：a:、m w 毫莫耳）甲基化，以0.408克 (65%，Μ+=367，Μ+2 = 369·1)獲得所要之產物。
步驟F 使用製備實例13.29步驟F中所据山+ β — Τ所铨出之程序，使得自上述 步驟Ε之產物（0.405克，U03毫草耳、鉍儿山 笔旲耳）轉化成亞胺化合物（0.29 克，56%)。
步驟G 使用上述步驟C中所提出夕ρ产 汀杈出之私序，使得自上述步驟F之亞 胺產物（0.29克，0.61毫莫耳）去甲其 、寸甲基化，而得其相應之醇， 為暗黃色油，使其溶於5毫升ψ妒 开甲知中，及添加醋酸鈉（0.12 克，1·46毫莫耳）與羥基胺鹽 1 ^ ^ 夂现（υ·ϋ75克，1.08毫莫耳）。將 所形成之混合物於室溫下攪拌3小時，並倒入⑴毫升 L〇勵0Η水溶液中。將30毫升η2〇作為沖洗液使用’並合 98182-2 -203 - 200530231 併至水層中。將含水混合物以乙醚（40毫升χ 3)洗滌，使用 L〇MHC1水溶液調整至pH〜6，及以醋酸乙酯（40毫升χ3)萃 取。將有機萃液以Η2〇(20毫升χ2)、鹽水（2〇毫升）洗滌，以
Na2 S〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得0.112克所要之羥 基-胺基嘍吩磺醯胺（64%，MH+= 290)。 製備實例13.35
步驟B
步驟A 於2_甲基呋喃（1.72克）在醚中之溶液内，於_78°C下添加 BuLi (8.38毫升），並在室溫下攪拌半小時。使反應混合物再 一次冷卻至_78〇c，並以環丙基醯胺1使反應淬滅，且於_78 C下授拌兩小時，及慢慢溫熱至室溫。將反應混合物於室 溫下搜拌三小時，並藉由添加飽和氯化銨溶液使反應淬 滅。將混合物採取至分液漏斗中，以水、鹽水洗滌，及以 無水硫酸鈉脫水乾燥。過濾，並移除溶劑，獲得粗製酮，
使其利用管柱層析純化，而得酮3 〇克（87%)，為淡黃色油。 步驟B 於’（1.0克）在THF (5·0毫升）中之溶液内，於〇。〇下逐滴添 加R-甲基四氫噚唑硼（1.2毫升，iM，在甲苯中），接著為硼 98182-2 >204- 200530231 烷與硫化二甲烷複合之溶液（1·85毫升，2M，在THF中）。將 反應混合物於0°C下搜拌30分鐘，然後，於室溫下攪拌一小 時。使反應混合物冷卻至〇°C，並小心添加MeOH。將混合 物授拌20分鐘，並於減壓下濃縮。將殘留物以蜮萃取，以 水、1M HC1 (10毫升）、飽和碳酸氫鈉（1〇 〇毫升）、水及鹽水 洗務。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及移除溶 劑，獲得粗製醇，使其藉矽膠層析純化，而得純醇〇.91克 (91%)，為黃色油。 Ά備實例13.36
將2-甲基呋喃（1〇克）與酐（2·6克）之等莫耳混合物，與SnC14 (0.05毫升）混合’並於10(rc下加熱3小時。使反應混合物冷 卻後添加水（10毫升），接著為飽和碳酸鈉溶液，直到其 變成鹼性為止。將反應混合物以醚萃取數次，並以水、鹽 水洗滌合併之醚層，及以無水硫酸鈉脫水乾燥。過滤，並 移除溶劑’獲得粗製酮’使其利用矽膠層析純化，獲得酮 0.9克（43%)，為黃色油。
步驟B 98182-2 -205 - 200530231 ⑽步驟B中所提出之類似 芡驟心畔你按照製 程序獲得。
―乂 —步驟A
步驟A 於5-甲基以趣（1 .G克）與3·祕_3,3•二氟㈣⑽克）在 DMF(30宅升）中之溶液内，添加姻粉末⑽克）與填化鐘 _毫克）。將反應混合物攪拌職，以水稀釋，及以謎萃 取。將醚層以水、鹽水洗滌，並藉矽膠層析純化，獲得純 醇 2.8 克（92%；)。 复·复實例13.38-13 、製備實例13.25與13·35中所提出之類似程序，並使用 所扣丁之呋喃與親電子劑，製成下表中之下列醇類。 備例 製實 呋喃 產率 13.38
親電子劑
CHO 醇
86% 13.39 ΗΟ
98182-2 200530231 13.40 b 0 〇 OMe η〇Λ^ 84% 13.41 b 0 〇 OMe H〇i 82% 13.42 b 0 x^COOEt H°今 60% 13.43 b 0 F ^^COOEt H〇J} 65% 13.44 Λ} 〇 OMe 82% 13.45 OHC^/CF3 89% 製備實例13.50-13.61 按照製備實例13.25中所提出之類似程序，並使用所指示 之醇，製成下表中之下列胺類。 98182-2 -207- 200530231 製備 實例 醇 胺 %產率 13.50 13.45 r"CF3 H2Hiry 28% 13.51 13.38 58% 13.52 13.36 H2Nc〇 69% 13.53 13.35 H2NJXy 81% 13.54 13.37 82% 13.55 13.39 5* H2NAiy .45% 13.56 13.41 H2Nj〇 57% 13.57 13.40 HaN^Vp Y 58% 98182-2 -208 - 200530231 13.58 13.44 f4- 54% 13.59 13.42 HsN^Vo Y 53% 13.60 13.43 5· 50% 13.61 13.37 H2Niy 82% 製備實例13.70
步驟C
步驟A 此亞胺係按照製備實例13.19中所提出之程序，自已知溴 基酯（1.0克）製成，於步驟A中產生1.1克黃色固體（79%)。
步驟B 98182-2 -209 - 200530231 使步驟A產物（0.6克）按照製備實例13·19中所提出之程序 反應，而得胺產物0.19克（64%)。
步驟C
使步驟B產物（1.0克）按照製備實例13.19中所提出之程序 反應，而得酸，為黃色固體0.9克（94%)。 步驟D 使步驟C產物（0.35克）按照製備實例13.19中所提出之程序 反應，而得胺基酸，為黃色固體0.167克（93%)。 製備實例13.71
按照製備實例13.33步驟E中所提出之類似程序，但使用 得自製備實例13.32之產物，獲得標題化合物（ΐ2ι毫克，6州 產率，MH+= 223.0)。 製備實例14 .
步驟A 98182-2 -210- 200530231 將3-硝基-1，2-苯二胺（10克）、亞硝酸鈉（5·4克）及醋酸（2〇毫 升），於60°C下加熱過夜，然後，在真空中濃縮，以水稀釋， 及以EtOAc萃取。產物自有機相沉澱（5.7克），為固體，並直 接使用於步驟B中。
步驟B 於氫大氣下，將得自上述步驟A之產物（2.8克）在MeOH (75 毫升）中，與10% Pd/C (0·3克）一起攪拌過夜。經過矽藻土過 濾反應混合物，並於真空中濃縮濾液，而得產物（2.2克， ΜΗ+=135) 〇
HO NH2
步驟A N-甲基_4-溴基吡唑各羧酸係根據已知方法製成，參閱： Yu. A. M.; Andreeva, M. A.; Perevalov, V. P.； Stepanlov, V. I.; Dubrovskaya, V· A· ’ 及 Seraya，V· I. Z/z· C%·似如，（USSR 普通化學期刊）1982, 52, 2592 (與其中引述之參考資料），其揭示内容係併於本文供 其參考。
步驟B 於可得自步驟A之N•甲基斗溴基吡唑-3·羧酸（2 〇克）在65 98182-2 -211 - 200530231 毫升無水DMF中之溶液内，於25°C下，添加六氟磷酸溴基 三吡17各。定基鱗（PyBrop，4.60克）、二甲胺（10毫升，2·0 Μ，在 THF中）及二異丙基乙胺（5·2毫升）。將混合物攪拌26小時， 並於減壓下濃縮成油狀殘留物。將此殘留物以1·〇 M NaOH水 溶液處理，並以醋酸乙酯（5〇毫升X4)萃取。將有機萃液合 併，以鹽水洗滌，及以無水Na2S04脫水乾燥。移除溶劑，
產生油，使其藉由預備之薄層層析純化，以CH2Cl2-MeOH (20 : 1)溶離，而得1·〇9克醯胺產物（48%，MH+= 232.0)。 修
步驟C 於得自步驟B之醯胺（0.67克）在8毫升濃硫酸中之溶液 内，於0°C下，以小量分次添加硝酸鉀（1.16克）。移除冷卻 浴’並將混合物於110°C下加熱6小時。於冷卻至25°C後，將 混合物倒入80毫升H20中，並使用另外20毫升H20作為沖洗 液。以CH2C12(100毫升x4)萃取含水混合物。將合併之萃液 以鹽水（50毫升）、飽和NaHC03水溶液（50毫升）、鹽水（50毫 升）洗務，並以Na2 S04脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得油，其係 _ 於靜置時固化。使粗產物藉急驟式管柱層析純化，#0H2C12-MeOH(l: 0、50: 1及40: 1)溶離。移除溶劑，獲得〇·52ΐ克（65%)
產物，為固體（MH+= 277.1)。 步驟D 使得自步驟C之產物（61毫克）溶於3毫升THF中。於此溶 液中，在-78°C下沿著燒瓶内壁逐滴添加正-丁基鋰在己烷中 之1·6 Μ溶液。45分鐘後，添加爛酸曱酯(〇·ΐ毫升）在THF (1.0 毫升）中之溶液。1.5小時後’將醋酸在THF中之溶液（0.25毫 98182-2 -212- 200530231 升，1 · 10 v/v)添加至冷混合物内。持續攪拌10分鐘，並添 加30重量％過氧化氫水溶液（〇·1毫升）。20分鐘後，添加另 一份過氧化氫水溶液（0·05毫升）。移除冷卻浴，並將混合物 於25 c下攪拌36小時。將混合物倒入3〇毫升η2〇中，並以醋 酸乙醋（30毫升χ4)萃取含水混合物。將萃液合併，以鹽水（1〇 毫升）、5%NaHC〇3水溶液（1〇毫升）及鹽水⑼毫升）洗滌。使 有機層以Naz SO*脫水乾燥，並於減壓下濃縮成殘留物，然 後’使其藉由預備之薄層層析純化，以CH2 Cl2 -MeOH (20 : 1) 溶離，而得羥基化產物（5毫克，i〇%，MH+= 215.3)。
步驟E 經由將已羥基化之步驟E產物，在乙醇中之1〇〇/0鈀/碳條 件下，以H2處理，吾人係獲得所要之羥基-胺基化合物。 製備實例16
Ο ΟΗ Ο OH 步驟D -—>
NH2 Ο OH 步驟$ 可按照用於製備實例13步驟C中之類似程序，惟使用已 98182-2 -213- 200530231 知化合物4-甲基，啶-5-醇，製成產物。
步驟B 可按照用於製備實例15步驟A中之類似氧化作用程序， 惟使用得自上述步驟A之化合物，製成產物。
步驟C 可按照用於製備實例11步驟A中之類似程序，惟使用得 自上述步驟B之化合物，製成產物。
步驟D 可按照用於製備實例12步驟F中之類似程序，惟使用得 自上述步驟C之化合物，製成產物。 製備實例17
可按照用於製備實例11步驟A中之類似程序，惟使用已 知4-羥基菸鹼酸，製成產物。 可按照用於製備實例13步驟C中之類似程序，惟使用得 自上述步驟A之化合物’製成產物。 ±Mc 98182-2 .214· 200530231 矛里序，惟使用得 可按照用於製備實例12步驟F中之類似 自上述步驟C之化合物，製成產物。 製備實例18
NH2 OH
步驟B
步騍A 可按照用於製備實例13步驟C中之類似程序，惟使用得 自上述步驟A之化合物，製成產物。
步驟B 可於氫大氣（1-4大氣壓）下’攢:拌得自上述步驟a之化合 物、適當Pt或Pd觸媒及EtOH，製成產物。
此胺係按照W0 01/68570製成，其揭示内容係併於本文供 其參考。 98182-2 -215- 200530231 製備實例19.1 Cl·
此胺係按照WO 01/68570製成，其揭示内容係併於本文供 其參考。 製備實例20
標題化合物係根據製備實例1中所提出之程序，但替代 地使用4-硝基柳酸製成（57%，MH+=181)。 製備實例22
標題化合物係根據CAem，第48卷，第6期，1983;第763-767頁中所概述之程序製成。 製備實例22.1
NH, 可按照J· C%em，第48卷，第6期，1983,第763-767頁中所概 述之類似程序，但使用 Izvestiya Akademii Nauk SSSR，Seriya 98182-2 -216- 200530231
Khimicheskaya (1978)，（9)，2084-90中所製成之磺醯胺，製成標題 化合物。 ΆΜ Ψ #.[ ill h2n
可按照J· Org· 第48卷，第6期，i983,第763-767頁中所概 述之類似程序，但使用有機化學期刊（1959)，24，1983_6中所製 成之續醯胺，製成標題化合物。
若吾人根據標準程序，將市購可得之氣化氯基乙醯基磺
醯以二曱胺（1當量）在THF中處理，可獲得氣化磺醯中間物i 步驟B 可按照/ Org· C/zem，第48卷，第6期，1983，第763J/67頁中所概 述之類似程序’但使用得自上述步以之產物，製成標題 化合物。
可按照/· Og.㈤，第48卷，第6期，觸，第763，頁中所概 98182-2 -217. 200530231 述之類似程序’但使用生物有機化學（1996)，24⑶，242_25〇中所 製成之續醯胺，製成標題化合物。 c.
按照如用於製備實例1302步驟a-C中之類似程序，惟在步 驟A中使用四氫吡咯代替二乙胺，並在步驟c氫化作用中， 使用50psi氫壓力’獲得標題化合物⑽％，克，= 243.1)。
1備實例23」OR
按照製備實例23.10A中所提出之相同程序，惟在步驟c氫 化作用中使用30psi氫壓力，獲得標題化合物（83%，12克， MH+= 277.1) 〇 _製備實
〇 6·9毫莫耳）在CH2C12(25毫升） 於N-保護之胺基酸（1.5克 98182-2 -218- 200530231 中之溶液内，於室溫下添加DIPEA (3·6毫升，20.7毫莫耳）與 PyBfop (3.4克，6.9毫莫耳），接著為MeNH2(6.9毫升，13.8毫莫 耳，2_0 Μ，在CH2C12中）。將所形成之溶液於室溫下攪拌18 小時（直到TLC分析認為反應已完成為止）。將所形成之混 合物以10%檸檬酸（3 x20毫升）、飽和NaHC03水溶液（3 x20毫 升）及鹽水（3 X 20毫升）相繼洗滌。使有機層脫水乾燥 (NazSO4)，過濾，及在減壓下濃縮。使粗產物藉急驟式層析 純化，以CH2Cl2/MeOH (40 : 1)溶離，獲得1·〇克（63%產率）固 體。 步驟Β 於裝有Ν-保護之醯胺（1·〇克，4·35毫莫耳）（得自步驟Α)之 圓底燒瓶中，添加4NHC1/二氧陸圜（10毫升），並將混合物 於至溫下擾拌2小時。將混合物以Ο (20毫升）稀釋，並於 減壓下濃縮。將粗產物以Et2〇(2x2〇毫升）處理，並於減壓 下濃縮，獲得0.72克（〜100%產率）粗產物，為Hcm。採用此 物質，無需進一步純化或特徵鑒定。 製備實例25-33.1 ' 按照製備實例24中所提出之程序，但使用下表中之市購 可得N-保護胺基酸與胺類，獲得胺鹽酸鹽產物。 製備 實例 胺基酸 — 胺 產物 產率 70 25 ^〇ΛΝ^ν〇Η H I nh3 CIHH2Nx^NH2 〇 98182-2 -219- 200530231 26 H2N^Q γΗ n cihh2n^^n^^ 〇 71 27 JO 66 28 乂又^χ0Η Q CIH 65 29 Η2νΛ〇 90 30 h2N^Q CIHHaN^yNy^O^ 68 31 0 Q CIHH2.N>^sY"Nv|/^^ 68 32 h2n^Q CIHH2.N^Y"Nn^^^ 0 k · 97 33 / Η2νΛΊ0 Yh jH c 旧 97 33.1 χΛ ‘ 〇 Η2Νχ^ αΗΉ2Ν^Ν"^^ 20 98182-2 -220- 200530231
BOCH
備實例33.2 步驟A
HCI
步驟A 使BOC-纈胺酸(45毫克）與PS-碳化二亞胺（200毫克）懸浮於 CH2C12(4毫升）中。於添加CH2Cl2-胺溶液(〇138N，1毫升）後， 使混合物振盪過夜。過濾此溶液，並以更多CH2cl2洗滌樹 脂’及在真空中濃縮濾液，而得產物，將其繼續使用於步 驟B中。
步驟B 使得自步驟A之粗製物質溶於4NHC1/二氧陸圜（2·5毫升） 中，並攪拌2小時。使反應物於真空中濃縮，產生所要之胺 鹽酸鹽，將其直接使用於下一步驟中。 皇農复教23·3-33·47 按照實例33.2中所提出之程彳，但使用了表中㈣可得 之Ν-保護胺基酸，獲得胺鹽酸鹽產物。 ·
98182-2 -221 . 200530231 33.4 X。又& 0 Ν' Η2Ν^/ HCI 〇 33.5 x。又X⑶ 0 η2νΛ(Χ HCI Η2ηΑτ^γ〇Γ 33.6 χ。人〜。㈠ 0 HCI 33.7 0 Η2Νχ^ Vh^ 33.8 X。人 B 又1Γ0Η 0 H2Nv^jl _v^9 HCI 0 33.9 X。人〜咖 0 HNyj0 h2nV^ HCI 〇 1 33.10 X。人Β人Γ〇Η 0 H2NVN〇 N y h HCI 0 33.11 Vn^oh Η〇 o H2N-^ ^ Η Ο HCI ° \ 33.12 乂crOC〇H Η〇 η2ν^Α^ ηΛΚΤ° HCI 〇 1 33.13 χ。人〜。㈠ 0 h2nJ〇 丫 H Η2Ν^γΝ->^ HCI 〇 98182-2 -222- 200530231 33.14 χ〇Λν P h2nW yH p H2N 〜N，0 HCI 〇 33.15 χ。人 0 H2N^X) H HCI 0 W 33.16 χ〇Λν 0 广N η2ν^Λ^ V" H 广 y h2n 〜 HCI 〇 33.17 χΛΧ⑶ 0 h2nV^ HCI 〇 1 33.18 X。又 0 h2n^J〇 V H j^jj h2々NY^ HCI 0 ^ 19 h2n^CXc1 V" H h2n^^n^^S:i HCI 〇 33.20 0 H2NyiO Wh f) Η2Ν^Νγ^ 〇 II HCI N 33.21 X。人b人r0H 0 Η,ΧΧΐ Vh nrcl h2n^Yn^^ci HCI 〇 33.22 \/ 0三 X〇an、〇h H〇 HCI 33.23 χ〇Λν O h2nJ〇 o人〇〆 H2N〜Ky〇 HCI °〇Λ〇" 33.24 x。人〜。㈠ 0 h2n〜〇/ y h H2N 〜N^V HCI 〇 98182-2 -223 - 200530231
33.25 χ。人 0 h2nxJ^J) Vh f) h2n^Yn^V HCI 0 33.26 VnX〇h Η〇 h2n^p^^ Η2Ν^^γΟ 33.27 0 J^T〇、 Vh fy0、 HCI 〇 33.28 0 h2n^J〇 ηΛ⑴ HCI 〇 33.29 X。人 0 V h h2n 〜 HCI 0 33.30 X。人 μ^γοη 〇 j^TN〇2 h2n^HJJ Vh rrN〇2 h2々nV^ HCI 〇 1 33.31 X。人 ίΙ^^ΓΟΗ 0 ΗΝχ^Ο h2n^n^^ HCI 〇 33.32 X。人 k^V0H 0 h2n、、、O Η2Ν^γ^'Ό HCI 〇 - 33.33 X。人〜。㈠ 0 H2Nv^x_ V/ _Yrh HCI \=/ 33.34 X。人Η^ΓΟΗ 0 H2N^aF HCI 〇 33.35 X。人 β^^γοη 0 h2nvJ〇y^ ΛΆζ HCI 〇 F F 98182-2 -224- 200530231 33.36 X。又心 0 Η2ΝΌ ν h2n〜RY^ HCI 0 ^ 33.37 X。人 0 η2νχ<>3> V" Η ?Λ Η2Ν^γΝ^^ HCI 〇 33.38 0 ?χ> Χ〇αν、〇η Η〇 Ο Η2Ν-γ^ Ο Η2々户 HCI 〇 / 33.39 x。人〜。η Η2Ν^χθ Η2Ν^γΚγθ HCI 〇 1 33.40 χ。人 0 h2n^J〇 ηΛ^ο HCI 〇 33.41 χο,Χ> % 一 HCI ^ 33.42 ΧΛ^ 0 Γ^Τ〇、 Vh fY、 Η2Ν>νγΝγ^ HCI 〇 1 33.43 χ〇Λν 0 h2n^J〇 HCI 〇 1 33.44 χ。又 X-0 ΗΝ^) Η(/ HCI HO7 33.45 0 ην^Α η2ν^ΥΚ—Δ HCI 〇 98182-2 -225 - 200530231 Η
33.46 ΌΗ V- η f^]l Η2Ν^Νγ^ HCI 〇、〇η 33.47 χ〇Λν Η2Ν^ HCI 0 製備實例34 a) LiN(TMS)2 丄
b) EtMgBr~ H2N 於3-氣苯甲醛（2.0克，14.2毫莫耳）在THF(5毫升）中之溶液 内，於0°C下逐滴添加LiN(TMS)2(17.0宅升，！·〇 μ，在THF中）， 並將所形成之溶液攪拌20分鐘。逐滴添加EtMgBr(6.0毫升， 3.0 Μ，在E1：2 Ο中），並使混合物回流24小時。使混合物冷卻 至室溫，倒入飽和NI^Cl水溶液（50毫升）中，然後，以ch2C12 (3 X 50體積）萃取。將有機層合併，於減壓下濃縮。將粗製 殘留物與3MHC1(25毫升）一起攪拌30分鐘，並以ch2C12 (3 X 15毫升）萃取水層，及拋棄有機層。使水層冷卻至〇〇c， 並以固體NaOH丸粒處理，直到pH= 10達成為止。以CH2Cl2 (3 X 15毫升）萃取水層，並合併有機層。將有機層以鹽水 (1 x25毫升）洗滌，脫水乾燥（^^23〇4)，及在減壓下濃縮，而 得1.6克（66%產率）粗製胺，為油狀物17〇)。此物質係被 測定為>90%純度，並使用之而無需進一步純化。 製備實例34.1
將 (3.5克）與濃HC1 (2〇毫升）合併，並於4(rc下攪拌過 98182-2 - 226 - 200530231 夜。將反應混合物倒入冷水中，並以醚萃取，以飽和NaHC03 與鹽水洗滌，以無水MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃 縮，而得1.76克產物（55%)。
製備實例34 J
於10°C下，使氯起泡進入100毫升CH2C12中。於醛（3.73毫 升）中添加50毫升CHC13，然後冷卻至〇°c。分次添加A1C13， 接著為氯溶液，並將其於室溫下攪拌過夜。將反應物倒入 150毫升冰與50毫升3NHC1中，並攪拌30分鐘。將有機層以 鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗產 物經由急驟式管柱層析純化（己烷/Et0Ac 4〇/1)，產生1.5克純 產物。 製備實例34.3
步驟A 使鲷（3.25克）按照製備實例88·2步驟b中所提出之程序反 應’而得辟（3_5克，99%)。
步驟B 於氫大氣下，將得自步驟Α之產物（1.2克），在EtOH (40毫 升）中’與AcOH(3毫升）&Pd/c(10%，300毫克）一起攪拌過 夜。經過石夕藻土過濾反應混合物，並於真空中濃縮濾液。 98182-2 -227- 200530231 使粗製物質溶於醚中，並以2NNaOH洗滌，以鹽水洗滌有機 物，以Na2S04脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得產物（960 毫克，86%)。 製備實例34.4
步驟A 於NaH (1·45克）在DMF (25毫升）中之懸浮液内，於氮大氣 及〇°C下添加對-溴酚(5克）。於攪拌20分鐘後，添加BrCH2 CH(OEt)2 (5.3毫升），並將反應物加熱至回流過夜。使溶液冷卻，並 倒入冰水（80毫升）中，及以醚萃取。將醚層以INNaOH與鹽 水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過渡，及在真空中濃縮，而得 8.4克粗產物（100%)。 步驟B · 於得自步驟A之產物（8.4克）在苯（50毫升）中之溶液内，添 加多磷酸（10克）。將混合物於回流下加熱4小時。使反應冷 卻至0°C，並倒入冰水（80毫升）中，及以醚萃取。將醚層以 飽和碳酸氫鈉與鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及在 真空中濃縮，而得4.9克粗產物（85%)。
步驟C 於得自步驟B之產物（2克）在醚（20毫升）中之溶液内，於 98182-2 -228 - 200530231 -78°C下逐滴添加t-BuLi。於攪拌20分鐘後，逐滴添加DMF (95〇 毫克），並將混合物於-25°C下攪拌3小時，然後’溫熱至室 溫過夜。添加飽和氣化銨，並以醚萃取此溶液。將醚層以 鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而 得980毫克粗產物（67%)。
步驟D 於醛（400克）在醚（1〇毫升）t之溶液内，於〇°C下逐滴添加 LiN(TMS)2(lM，在THF中，3·3毫升）。將溶液於〇°C下攪袢30 分鐘，並逐滴添加EtMgBr (3M，在THF中，1.83毫升）。使反 應物回流過夜，冷卻至0°C，以飽和氣化銨使反應淬滅，及 以醚萃取。將驗與3N HC1 (20毫升）一起授拌，然後，使水層 以NaOH丸粒驗化’並以鍵卒取。將峻層以鹽水洗務，以
MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得22〇毫克產 物（46%)。
製備實例34J
之程序，但使用間 亚藉由預備之板層析法分離 按照製備實例34.4步驟A至D中所提出 -漠酚（8克），形成兩種胺類，並藉由預 (63-65%，MH+= 175)。 98182-2 -229- 200530231 製備實例34.6
〇 Η
於3-甲基-峰吩（5克）在醚（50毫升）中之溶液内，逐滴添加 n-BuLi溶液（1.6Μ，在己烷中，32毫升）。將混合物於室溫下 攪拌1.5小時。然後，添加DMpp.i毫升），並將其攪拌過夜。 將混合物倒入飽和氣化銨中，並以醚萃取。將醚層以鹽水 洗滌’以WSO4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗產物經由 急驟式管柱層析純化（EtOAc/己烷20: 1)，獲得5·27克油（84%)。
製備實例34.7
步驟A 於4-溴基-2-呋喃醛（4克）在MeOH (75毫升）中之溶液内，添 加原甲酸三甲酯（3.8毫升）。將催化量之對-甲苯磺故(195毫 克）與混合物加熱至回流，歷經3.5小時。使反應物冷卻下 降’並添加被酸舒。經過碎膠塾過渡混合物。使渡液在真 空中濃縮，溶於CH2C12中，及過濾。使濾液於真空中再一 次濃縮，而得4.03克產物（80%)。
步驟B 於得自步驟A之產物（2.02克）在THF (80毫升）中之溶液内， 於-78°C下逐滴添加1溶液（2·5 M，在己烧中，4·4毫升）， 98182-2 -230- 200530231
並攪拌1.5小時。添加碘甲烷溶液（丨.7毫升），並於-60°C下， 將其攪拌2.5小時。移除冷卻浴，並添加飽和氣化銨，及將 其攪拌10分鐘。分離液層，並將有機層以鹽水洗滌，以 Na2S04脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得1.34克粗產物。 步驟C 使得自步驟B之產物（1.43克）溶於丙酮（50毫升）中，並以 催化量之對-甲苯磺酸（8〇毫克）處理。將混合物加熱至回 流’歷經2小時。使反應物冷卻下降，並添加固體碳酸鉀。 經過矽膠墊過濾混合物，並於真空中濃縮濾液，而得L246 克粗產物。 製備實例34.8
步驟A 於第三-丁醇鉀（2.5克）在HMPA (20毫升）中之經授拌溶液 内’逐滴添加2-硝基丙烧（2毫升）。5分鐘後，將5-硝基·2_吱 喃曱酸曱酯（3·2克）在ΗΜΡΑ (8毫升）中之溶液，添加至混合 物中，並攪拌16小時。添加水，並以EtOAc萃取含水混合物。 將EtOAc層以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過渡，及在真空 98182-2 -231 - 200530231 令濃縮。使粗製物質藉急驟式管柱層析純化（己烷/Et0Ac 6 ·· 1)，產生3.6克產物（90%)。
步驟B 於得自步驟A之產物（3.6克）在甲苯（16毫升）中之溶液内， 添加氫化三丁基錫（5.4毫升），接著為AIBN(555毫克）。將混 合物加熱至85°C，歷經3.5小時。於冷卻後，使混合物藉急
驟式管柱層析分離（己烷/EtOAc 7: 1)，獲得2.06克產物（73%)。 步驟C 於得自步驟B之產物（2.05克）在THF (60毫升）中之溶液内, 於〇 C下添加LAH溶液（1M，在驗中，12.8毫升）。將反應物 於室溫下搜拌30分鐘。添加水與iM NaOH，直到沉澱物形成 為止，以EtOAc稀釋，攪拌3〇分鐘，然後經過矽藻土墊過濾。 使有機濾液於真空中濃縮，而得1.56克產物（93%)。
步驟D 於得自步驟C之產物（2.15克）在CH2C12(100毫升）中之溶液 内，添加CH2 (¾ (45毫升）中之Dess-Martin氧化劑（7.26克），並 攪拌30分鐘。以醚（200毫升）稀釋混合物。將有機層以爪
NaOH、水及鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮，而得油與固體。以醚萃取此物質，並過濾。一 些固體自濾液結晶析出，再一次過濾，並於真空中濃縮濾 液，而得2.19克產物。 98182-2 -232- 200530231 製備實例34.9
步驟A 於羧酸（5克）在CH2C12(400毫升）中之溶液内，於〇°C下添 加 N(0CH3)CH3.HC1(11.5 克）、DEC(15.1 克）、HOBt(5.3 克）及 NMM (43毫升），並攪拌14小時。以CH2C12(100毫升）稀釋混 合物，並將有機層以10% HC1、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌， 以Na2S04脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得5·74克粗產物 (85%)。 步驟Β 於蛾化乙烧（0.56毫升）在醚（5毫升）中之溶液内，於_78°C 下逐滴添加t-BuLi溶液（1.7M，在戊烧中，8·3毫升）。使混合 物溫熱至室溫，歷經1小時，並於-78°C下，轉移至裝有THF (12毫升）中之得自步驟A產物（1克）之1〇〇毫升圓底瓶内。將 混合物於-78°C下擾拌1小時，並於〇°c下再擾拌2小時。逐 滴添加1M HC1，接著為CH2 (¾。分離液層，並將有機層以鹽 水洗條’以Na】SO4脫水乾紐’及在真空中濃縮，獲得620毫 克產物（76%)。
步驟C 於得自步驟B之產物（620毫克）在THF/MeOH (1〇 : 1)中之溶 液内，於0°C下，以一份添加NaBH4(250毫克）。將混合物於〇 °c下攪拌過夜，在真空中濃縮，並使粗製物質溶於CH α 2 2 98182-2 •233 - 200530231
空中濃縮，獲得510毫克產物。
步驟D 使上述物質於製備實例75.75步驟B與C中所提出之程序 中反應，產生170毫克胺產物（28%)。 製備實例34.10
上述胺係以類似專利W096/22997第56頁（其揭示内容係 併於本文供其參考）中所提出程序之方式製成，但於Dcc偶 合中，使用乙基甘胺酸代替芊基甘胺酸。 製備實例34.11
步驟A 於THF (50耄升）中之硝基化合物（3.14克）與環己基甲醇 (1.14克）内’添加PPH3 (4.72克），並冷卻至〇。〇。逐滴添加氮 二羧酸二異丙酯（3.15毫升），並將其攪拌過夜。使反應物於 真空中濃縮，並經由急驟式管柱層析純化（己烷/Et〇Ac，3〇 :
1)，而得產物（3.3克），將其直接繼續使用於下一步驟中。 步驟B 於EtOH(50毫升）中之得自步驟A之產物（3·3克）内，在氫大 98182-2 -234 - 200530231 氣及55 psi下添加10% Pd/C (1·7克），並將其攪拌過夜。使反應 物經過矽藻土過濾，並於真空中濃縮，而得3.2克產物。 製備實例34.12 〇
Η〇Λΐ!^3 H〇-^yCF3 娜
步驟A 將酸（2克）在醚（20毫升）中之溶液，於下逐滴添加至 LiAlH4(350毫克）在醚（15毫升）中之懸浮液内。使溶液回流3 小時，並於室溫下攪拌過夜。添加5% KOH，並將反應物過 遽，以醚萃取，以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮， 而得產物（1.46 克，79%，MH+=166)。
步驟B 於得自上文之醇（1·46克）在CH2C12中之溶液内，於室溫 下’分次添加Dess-Martin試劑（5.6克）與一滴水，並將其在室 溫下攪拌，度過週末。添加l〇%Na2S203，並攪拌20分鐘， 以CH2%萃取，以飽和碳酸氫鈉洗滌，以Na2s〇4脫水乾燥， 及在真空中濃縮，獲得1.1克產物（76%)。 - 製備f你I 34.13 〇 η^\!γ°Ρ2Η 上述化合物係根據ΕΡ 〇 555 153 Α1 (其揭示内容係併於本 文供其參考）中所提出之程序製成。 98182-2 - 235 - 200530231 复逢實例34. Μ Η
Ο Ό Ο 使得自上文之醛（500毫克）按照製備實例13·4步驟Α中所 提出之程序反應’產生372毫克產物（76%)。 例 34.1W κ 按照製備實例34.8中所提出之程序，但使用下表中所示 之硝基烷，製成醛類。 硝基烷 ^ II ^ 〇^νο2 醛 產率(％) 17 21 --笔備實例 34.15 34.16
Br 步驟A Ο Η
^_?驟已HO 皇備實例m EtO ‘
於5-溴基-2-吱喃甲酸(15.〇克，78.54毫莫耳）在225毫升cH2Ci2 98182-2 -236- 200530231 中之經授摔懸浮液内’於室溫下添加氯化草醯，接著為催 化量之N，N，-二甲基甲醯胺。丨小時後，添加乙醇（2〇毫升）， 接著為三乙胺(22毫升）。使反應持續15小時。使混合物於 減壓下濃縮成殘留物，將其以過量之己烷與己烷_CH2C12 (3: 1，v/v)萃取。過濾萃液，使濾液濃縮成黃色油，於高 真空中乾燥，產生Π·2克（93%)所要之g旨。
步驟B 使用文獻程序：•/Jm. CAm. ^c.，1939,61，473_478 (其揭示内 容係併於本文供其參考），使得自上述步驟八之醋產物（172 克，73·18毫莫耳）轉化成4·第三丁基_5_溪_咬〇南甲酸2·乙醋（7 9 克，37%)。
步驟C 使用製備實例34.8步驟C中所提出之程序，使得自上述步 驟Β之酯產物（7.9克，27·13莫耳）還原成醇（632克）。 乂
步驟D 使得自上述步驟C之產物（6.32克）溶於14〇毫升THF中，並 在-78°C浴中冷卻。沿著燒瓶側壁逐滴添加正_丁基鋰在己烷 中之2.5M溶液（22毫升，55.0毫莫耳）。15分鐘後，添加玛〇 (〜70毫升）。移除冷卻浴，將混合物再攪拌i小時。添加鹽 水（50毫升）與CHAPOO毫升），分離兩液層，以CH2Ci2(if〇 毫升）萃取水層，及使合併之有機層脫水乾燥。蒸 發溶劑，獲得5.33克（粗製）脫溴化產物，為紅褐色油。 步驟Ε 使用製備實例34.8步驟D中所提出之程序，使得自上述步 -237- 98182-2 200530231 驟D之醇產物（5.33克）氧化成其相應之駿（3·〇6克，74%，歷 經三個步驟）。
Η
步驟D
步驟A
於溴化環丙烷（4.0毫升，50毫莫耳）在12〇毫升醚中之經擾 拌溶液内，於-78°C下逐滴添加第三-丁基鋰在戊烧中之UM >谷液（44.5宅升’ 75·7宅莫耳）。1〇分鐘後，移除冷卻浴，持 續授摔1·5小時。使混合物於-78 C浴中再一次冷卻，並添加 3-呋喃醛（3·5毫升，41.9毫莫耳）。使反應持續1小時，並以 飽和NI^Cl水溶液使反應淬滅。以CH2Cl2(l〇〇毫升χ 3)萃取含 水混合物。將有機萃液以鹽水洗滌，以Na] SO4脫水乾燥， 過濾，及在真空中濃縮，而得5.3克（91%)醇產物，為黃色油。 步驟B 將氯基三曱基矽烷（27.2毫升，214.2毫莫耳）逐滴添加至峨 化鈉（32克，213.5毫莫耳）在1〇〇毫升乙腈中之經激烈授摔綠 浮液内。5分鐘後，逐滴添加得自上述步驟A之醇（4 93克， 35·68毫莫耳）在100毫升乙腈中之溶液。持續攪拌5分鐘。添 加Η2〇(100毫升），分離液層，及以醚（100毫升χ2)萃取水層。 98182-2 -238 - 200530231 將有機層合併，以10%Ν々&〇3水溶液與鹽水洗滌，及以 N^SO4脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得深褐色油，使其經過5 奂t石夕膝管柱過遽，以CH；2 (¾ _己烧（1 : 3.5，v/v)溶離。移除 溶劑’獲得4.22克（47%)碘基產物，為淡黃色油。
步驟C 使得自上述步驟B之碘產物（2.2克，8·8毫莫耳）溶於6〇毫 升醚申，並在-78°C浴内攪拌。逐滴添加第三_丁基鋰在戊烷 中之1·7Μ溶液（10·4毫升，17·7毫莫耳）。2〇分鐘後，移除冷 部冷。使反應持續2.5小時，並以Η2〇 (20毫升）使反應淬滅。 將含水混合物授拌過夜，並分離。以鱗（3〇毫升）萃取水層。 將合併之將有機層以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及經 過石夕澡土墊過濾。移除溶劑，獲得11〇克（1〇〇%) 3-丁基呋喃， 為帶紅黃色油。
步騍D 使得自上述步驟C之3-丁基呋喃（u克，8·8毫莫耳）溶於60 尾升醚中，並在-78°C浴内攪拌。沿著燒瓶側壁逐滴添加第 二-丁基鐘在戊烷中之1.7M溶液（6·〇毫升，10.2毫莫耳）。將 混合物從-78°C至0°C攪拌3小時，並於室溫下持續攪拌1小 時。添加N，N’-二甲基甲醯胺溶液（u毫升，14·23毫莫耳）。 使反應持續過夜，並以飽和NH4 C1水溶液使反應淬滅。分離 兩液層，以CH2C12(30毫升Χ2)萃取水層。將合併之有機層以 鹽水洗滌，以Na〗SO#脫水乾燥，並濃縮成油，使其藉預備 之 TLC 純化（CH2 Cl2 _ 己烷=1: 1.5，v/v)，而得 〇·48 克（36%)醛（被 一部份3-丁基-2-呋喃醛污染）。 98182-2 -239 - 200530231 製備實例34.19
3-乙基吱喃係製自3邊甲基咬喃，根據文獻程序：μ C/zem·，1983,妨，1106-1107 (其揭示内容係併於本 妓 ·叹 步驟B 文仏其參考）。 使得自上述
使用製備實例34.32步驟D中所提出之程序 步驟A之3-乙基呋喃轉化成4·乙基_2_呋喃醛。
98182-3 -240· 200530231 39 Μ EtMgBr 1. 68% 2. 150 40 〇 〇cf3 % EtMgBr 〇cf3 1. 40% 2. 220 41 hV EtMgBr H2N^〇rF 1. 73% 2. 154 42 h\xcf3 EtMgBr H2N^|^^〇CF3 1. 52% 2. 220 43 EtMgBr H2N^〇 1. 55% 2. 180 44 η1ί〇Τ3 EtMgBr 1. 20% 2，204 45 hX〇〇cH3 EtMgBr H2NVOCH3 1. 80% 2. 166 46 HVcF3 EtMgBr H2N ^^ocf3 1. 35% 2. 220 47 hI〇 /-PrMgBr 1. 20% 2. 150 48 H\y0Me EtMgBr h2NX〇^°- 1. 77% 2. [M-NH2]+ = 149 49 V F EtMgBr H2N^prF F 1. 77% 2. 172 98182-3 -241 - 200530231 50 EtMgBr 1. 78% 2. [M-NH2]+ =147 51 EtLi 1. 10% 2. 116 51.2 〇 ηΛ00 EtMgBr H2nX〇〇 1. 37% 2. 161 51.3 Η\χχ EtMgBr Η2Ν^Ό：Κ 1. 63% 2. 216 51.4 EtMgBr Ό 1. 71% 2. 228 51.5 Η\χ EtMgBr H2nIxXf 1. 89% 2. 168 51.6 hI〇l。 ό EtMgBr "Λχ ό 1. 20% 2. 228 51.8 奴 EtMgBr h2n^VF ^^cf3 1. 36% 2. 222 51.10 V MgBr 1. 95% 2. 152.1 51.11 HV0H EtMgBr ΗΊη 1. 61% 2. 138.1 mh+-h2〇 98182-3 -242- 200530231
製備實例51.25-51.31 按照實例34中所提出之程序，但使用下表中所示之市購 可得醛類與Grignani試劑，獲得胺產物。 製備 實例 醛 Grignard 試劑 胺 產率 (%) ~20~ 51.25 EtMgBr Η2Ν^ν3 98182-3 -243 - 200530231 51.26 〇 hAiV ς> MgBr 77 51.27 (34.2) sci EtMgBr h2nx\^> ^Cl 51 51.28 (Ο78.1) p 56 51.29 (78.1) 〇 h\^n <? MgBr H2N^% 54 51.30 (34.12) EtMgBr ^ F 80 51.31 hJO -MgBr I H2N^〇 10 製備實例52
98182-3 - 244- 200530231
步驟A 將2-(二氟乙醯基）p塞吩(2毫升，ΐ5·6毫莫耳）、經胺鹽酸鹽 (2.2克’2當量）、二異丙基乙胺（5.5毫升，2當量）及MeOH (50 毫升）之混合物，於回流下攪拌48-72小時，然後，在真空中 濃縮。將殘留物以EtOAc稀釋，以10% KH2P〇4洗滌，及以 Naz SO4 (無水）脫水乾燥。過濾，並濃縮，獲得所要之肪（2.9
克，96%)，將其直接使用於步驟b中，無需進一步純化。 步驟B 於得自上述步驟A之產物在TFA (20毫升）中之混合物内， 分次添加Zn粉末（3克，3當量），歷經3〇分鐘，並於室溫下 攪拌過夜。將固體過濾，並使混合物於真空中還原。添加 NaOH水溶液（2M)，並將混合物以CH2Cl2萃取數次。使有機 相以無水NaaSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得所要之產 物（1.4 克，50%)。 i備f例 按H?、製備實例52中所提出之程序，但使用下表中所示之 市購可得酮類，獲得下列胺類。 - 製備實例 酮 胺 1.產率（％) 2· MH+ 53 H2nJ\> 1. 11 2. 128 54 h2N々 1. 33 2. 142 98182-3 -245- 200530231
製備實例62
55 Η2Ν^χ} 1. 49 2. 156 56 Η2Ν^ύ 1. 5 2. 154 57 Λ 1. 47 2. 174 58 οΛ> Λ 1. 71 2. 190 59 9 Η2ΝΛν> 1. 78 2. 191 60 οΛ> Λ 1. 80 2. 190 61 Η2Ν^ύ 1. 9 2. 156 於L- α-(2-嘧吩基）甘胺酸（0.5克）與LiBH4 (2M，在THF中，3.8 98182-3 -246- 200530231 毫升）在無水THF (10毫升）中之經冷卻（〇-5°C )懸浮液内，慢 慢添加碘（0.8克）之THF (5毫升）溶液。於室溫下攪拌15分鐘 後，將混合物在回流下擾拌過夜。於冷卻至室溫後，逐滴 添加MeOH，直到氣體停止釋出為止，並於30分鐘後，蒸發 混合物。將油狀殘留物在20毫升KOH中攪拌4小時，以鹽水 稀釋，及以EtOAc萃取。 使有機相以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃 縮’獲得粗製混合物。藉急驟式管柱層析純化（50% Et〇Ac/ CH2C12，矽膠），獲得產物（〇·3 克，63%，MH+= 144)。 製備實例63
使CeCl3 -7¾ Ο於140-15(TC下乾燥22小時。於此固體中添加 THF(80毫升，無水），並在攪拌2小時後，使此懸浮液冷卻 至-78 C，及於其中添加甲基鐘，歷經3〇分鐘。於再授拌如 分鐘後，添加已溶於無水THF(4.5毫升）中之2-噻吩甲腈，並 將所形成之混合物於-78°C下再攪拌4.5小時。添加濃薦3水 溶液（25毫升），並使混合物溫熱至室溫，及經過矽藻土過 濾。將濾液以二氣甲烷萃取，以無水s〇4脫水乾燥，過 ;慮，及在真空中濃縮，獲得粗製混合物。藉急驟式管柱層 析純化（5%]\^011、〇12(：12，矽膠），獲得所要之產物（1.2克， 62%) 〇 98182-3 247- 200530231 製備實例64
步驟D
F
步驟A 於（D)-顯胺酸（4.16克，40·3毫莫耳）在ch2C12(60毫升）中之 溶液内，於0°C下添加MgS〇4(20克），接著逐滴添加3_氟基苯 甲醛（5.0克，40·3毫莫耳）。將非均相溶液於〇。〇下攪拌2小 時’並使其溫熱至室溫’及擾拌過夜（14小時）。過渡混合 物’並以CI^Cl2 (2 X 10毫升）洗滌乾燥劑。使濾液於減壓下 濃縮’獲得8.4克（100%)油，將其採用於下一步驟中，無需 進一步純化。
步驟B 於得自步驟A之亞胺（8.4克，40.2毫莫耳）在CH2Cl2(6〇毫 升）中之溶液内，於室溫下添加EtsN (6.2毫升，44.5毫莫耳）， 接著逐滴添加TMSC1 (5.7毫升，44.5毫莫耳）。將混合物於室 溫下攪拌6小時，此時，將已形成之沉澱物濾出，並以CH2C12 (2x 10毫升）洗滌。使合併之濾液於減壓下濃縮，並溶於恥〇/ 己烷（1: 1/150毫升）中。濾出沉澱物，並於減壓下濃縮濾液， 98182-3 -248- 200530231 獲得10.1克（89%)經保護之亞胺，為油狀物。將此物質採用 於下一步驟中，無需進一步純化。
步驟C 於Μ (4.0克，25.6毫莫耳）在Et2〇 (40毫升）中之溶液内，於 -78°C下添加t-BuLi (30·1毫升，51·2毫莫耳，ι·7Μ，在戊烧中）， 並將混合物授拌10分鐘。使混合物溫熱至室溫，授拌1小 時’及再冷卻至-40°C。經由添液漏斗逐滴添加得自步驟β 之亞胺（6.0克’ 21.4毫莫耳）在Eb Ο (30毫升）中之溶液，獲得 鮮明橘色混合物。將反應混合物於-40°C下攪拌1.5小時，然 後’添加3M HC1 (50毫升），並使混合物溫熱至室溫。添加水 (50毫升），並分離液層。以Et20 (2 X 30毫升）萃取水層，並將 有機層合併’且拋棄。使水層冷卻至〇〇c，並以固體Na〇H 丸粒小心處理，直到pH= 12達成為止。將水層以恥〇 (3 χ 3〇 毫升）萃取’並以鹽水（丨χ 3〇毫升）洗滌合併之液層。使有機 層脫水乾燥（NazSO4)，過濾，及在減壓下濃縮，獲得48克 (94。/。產率）胺’為油狀物。將此物質以粗製物採用於下一步 驟中，無需進一步純化。 -
步驟D 於得自步驟C之胺（4.5克，18.8毫莫耳）在MeOH (80毫升） 中之溶液内，於室溫下添加MeNH2(25毫升，水中之4〇%)， 接著添加％1〇6(14.0克，614毫莫耳毫升）中之溶 液。將非均相混合物攪拌15小時（直到藉TLC，得知反應已 疋成為止），並濾出沉澱物。以水（5()毫升）稀釋所形成之濾 液’並以Et2〇(4x 60毫升）萃取混合物。使合併之有機層濃 98182-3 •249- 200530231 縮至體積〜30毫升，此時，添加3MHC1 (75毫升）。將混合物 搜拌過夜（12小時，於室溫下），然後，使混合物濃縮，移 除揮發性物質。以Et2O(3x40毫升）萃取水層，並拋棄有機 層。使水層冷卻至〇°C，並以固體Na〇H丸粒小心處理，直 到pH〜12達成為止。以恥〇 (3 χ6〇毫升）萃取水層，並使合併 之有機層脫水乾燥（MgS〇4)。使有機層於減壓下濃縮，獲得 2.8克（97/。產率）所要之胺，為油狀物[μη+ Μ#]。此化合物係 藉由HNMR被言正實為〉85%純度，並以粗製物使用於後續偶 合步驟中。 65-75.im 按照製備實例64中所提出之程序，但使用下表中之所製 成或市購可得搭類、胺基醇類及有機鐘試劑，獲得下表中 之光學上純胺產物。
98182-3 -250. 200530231 69 hX〇tf 1 h2n oh EtLi H2N^〇rF 1. 67 2. 154 70 /\ h2n oh EtLi H2nAI> 1. 42 2. 142 71 h\> h2n oh EtLi h2n^J 1. 36 2. 142 72 h1o h2n^oh V H2nAQ 1. 62 2. 148 73 H2Nh〇H t-BuLi Η2νΛ0 1. 27 2. 256 74 η1Ό h2n^oh t-BuLi H2nA〇 1. 15 2. 164 75 ,¾ H2Nh0H Li h2n^Q 1. 7 2. 204 75.1 V H2Nh0H EtLi H2N^XV 1. 65 2. 123 [M-NH2]+ 75.2 V h2n oh EtLi HzN^xy 1. 62 2. 123 [M-NH2]+ 75.3 V η/Λη EtLi 1. 93 2. 139 [M-NH2]+ -251 - 98182-3 200530231 75.4 & 4 η/Λη tBuLi h2n^\ 1. 50 2. 167 [M-NH2]+ 75.5 4· )"\ h2n oh tBuLi h2n' 1. 48 2. 167 [Μ-ΝΗ2Γ 75.6 (34.6) _h0H EtLi ，— h2n^\ > 1. 97 2. 139 [m-nh2]+ 75.7 (34.6) V \ h2n oh iPrLi v H2N^^ 1. 87 2. 153 [M-NH2]+ 75.8 (34.6) h2n^oh 1. 94 2. 151 [M-NH2]+ 75.9 H2Nh0H EtLi H2N"^y〇 X 1. 75 2. 151 [M-NH2]+ 75.10 (34.8) /—\ h2n oh tBuLi H2N^y〇 X 1. 30 2. 179 [M-NH2]+ 75.10A (34.7) h2n^oh v" 1. 61 2. 135 [M-NH2]+ -252- 98182-3 200530231
按照製備實 成或市購可得 製備膏例75.11-75.59 例64中所提出之程序，但使用下表中之所製 駿類、胺基醇類及有機鋰試劑，並將胺以粗 98182-3 -253 - 200530231 製物繼續使用，獲得下表中之光學上純胺產物。 製備 實例 醛 胺基醇 有機鋰 產物 產率 (%) 75.11 H\> H2Nh0H V 52 75.12 H\> h2n oh X Q 50 75.13 H\> V h2n oh iPrLi V h2n〆^ Q 57 75.14 0 ηΛ0 h2n oh iPrLi Y h2n/^Ss Q 54 75.15 4· 、·Γ~\ h2n oh iPrLi H2N^X> 58 75.16 η/Λη / H2N"^SSSv 0 61 75.17 η/Λη EtLi =/ H20>^ 72 75.18 〇 η2ν^οη V H0C^ 68 -254- 98182-3 200530231 75.19 〇 ηΛτ>- 4 η2ν^οη iPrLi H0C^ 77 75.20 ηΛι^ y~\ η2ν 〇η t-BuLi Ψ u2N^xy 15 75.21 、·Γ~\ η2ν οη MeLi H2N^xy 50 75.22 η/Λη EtLi h2n^Y%| xo 23 75.24 $ 、·Γ~\ η2ν οη EtLi 20 75.27 Η\χ> /—λ η2ν οη EtLi H2nX〇〇 65 75.28 η/Λη iPrLi Η2νΛ〇 61 75.29 hV F η2ν^οη EtLi F 90 75.30 V" η2ν如 、·Γ~\ η2ν οη iPrLi 62 75.31 Λχ 、·Γ~\ η2ν οη iPrLi h2n^T〇Tf 43 - 255 - 98182-3 200530231 75.32 Q」 4 h2n^oh Η2Ν^γ^| y；〇 50 75.33 Λτ η/Λη / v H2N^yyF 50 75.34 hVf /~Λ h2n oh tBuLi h2nA〇Tf 51 75.35 hJT^oh MeLi 51 75.36 ηΛ> H2^~\)Η tBuLi ⑽i 57 75.37 _h〇H tBuLi H2nJX^ 60 75.38 ηΧΨ H2Nh0H EtLi 一/ H2N^X^- 73 75.39 H\y h2n OH MeLi H2N\y 48 75.41 H2Nh〇H v" v H0cV 52 -256 - 98182-3 200530231 75.42 〇 h2n^oh EtLi 40 75.43 H2Nh0H tBuLi s_ H2NX\=\ Cs 20 75.44 〇 η/Λη t-BuLi Ψ H2H^xy 79 75.45 〇 η/Λη iPrLi V" H〇CV 55 75.46 (75.57) 〇 hAI^n η/Λη tBuLi ψ HoN^N-Q 39 75.47 (75.57) 〇 Η/ΛΗ iPrLi y H2N^Sr〇' X,n 55 75.48 (75.57) 〇 ΗΛ^ν h2n^oh η2ν^^〇、 X.n 34 75.49 (34.7) h2n^oh EtLi H2nAI^ 61 -257- 98182-3 200530231 75.50 H2N/^\)H tBuLi h2n、 25 75.51 (34.2) Λ? Cl h2n oh iPrLi V- h2n〜 Cl 33 75.52 (34.2) Cl η/Λη tBuLi Cl 30 75.53 (34.2) Λ? Cl η/Λη EtLi H2N^X^ Cl 39 75.54 (34.2) Cl η/Λη / Cl 38 75.55 0 ;\> H2Nh〇H EtLi =/ H2nA〇 · 64 75.56 H\> h2n oh EtLi H2N^X> 46 75.57 (75.57) 〇 H2Nh0H EtLi H2N^\^〇、 1Gn 62 -258 - 98182-3 200530231 75.58 4 η/Λη iPrLi η2νΛ> 24 75.59 (34.1) 0 hA[3^ci h2n^oh EtLi H2N^lT^CI 70 75.60 H\x> h2n^oh t-BuLi Η2Ν-Λ^-ν 60 75.61 H2M ^\)H iPrLi y H2N^T^ 60 75.62 h2n oh t-BuLi ψ H2N^3 57 75.63 h1% Η/Λη EtLi H2nAt^3 94 75.64 H\> >~Λ h2n oh t-BuLi ψ η2νΛ\> - 46 75.65 H\yc, >~Λ h2n oh t-BuLi ψ h2n^S^0v_ci 60 75.66 η/Λη t-BuLi Ψ H2N^XV 15 -259 - 98182-3 200530231 75.67 )-\ h2n oh t-BuLi --------— ψ H2nAiV ----^ 60 ------- 60 Λ r\ 75.68 4· Λ h2n OH MeLi Η2νΛΪ> -----^ 75.69 ~Ζι· 〉-^ h2n oh t-BuLi 12 製備實例75
步驟A 於醛（2.5克）在醚（5〇毫升）中之溶液内，於0°C下遂滴添加 EtMgBr (4.56毫升）。將非均相混合物於〇°C下攪拌2小時，然 後，倒入飽和氣化銨（25毫升）、冰及CH2 Cl2 (30毫升）乏燒杯 中。將兩相混合物攪拌10分鐘後，將有機層分離，以鹽水洗 務，以Na2 S〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得產物 (2.41 克，95%)。
步驟B 於得自上述步驟A之醇(1克)在甲苯中之溶液内，於室溫 下添加DPPA。使混合物冷卻至，並添加，及將其在 室/皿下擾拌12小4。分離液層，並將有機層以水、川肥 98182-3 200530231 洗滌，且以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。藉 由預備之板層析法純化（己烧/EtOAc 20/1)，而得產物（840毫 克，75%)。
步驟C 於得自上述步驟B之疊氮化物（730毫克）在THF (7毫升）中 之溶液内，添加PPh3 (1克）。將非均相溶液攪拌12小時，此 時，添加水（1.5毫升）。使混合物回流過夜，冷卻至室溫， 及在真空中濃縮。將輕與IN HC1添加至殘留物中。使水層 冷卻至0°C，以NaOH丸粒鹼化，及以醚萃取。使醚層以MgS04 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得產物（4〇5毫克， 62%) 〇
步驟D 於疊氮化物在THF中之溶液内，於-l〇°c下分次添加 UAIH4。將非均相溶液於室溫下攪拌1小時，然後，回流4 小時。使溶液冷卻至〇它，並將水、2M NaOH及醚添加至反 應物中。經過Celite®墊片過濾混合物。將濾液以3N HC1處理。 使水層冷卻至〇°C，以NaOH丸粒鹼化，及以醚萃取_。使醚 層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得產物。 製備實例75.76-75.90 按照製備實例75.75中所提出之類似程序，並使用所指示 之還原程序，獲得下列胺類。 98182-3 -261 - 200530231 製備 實例 醛 還原步驟 產物 %產率 75.76 D 43 75.77 KO C h2n^0 36 75.78 H\>ci D h2n^|^ci 32 75.79 C H2nXI>\ 42 75.80 D h2n^2^ 56 75.81 D h2nJ^ 35 75.82 C H2N^^Br 13 75.83 cr C H2 人 Cl 42 75.84 C 39 75.85 0 PI ㈠加 C H2Nit^d" 26 98182-3 -262- 200530231 製備實例75.200 〇
75.86 〇 FyF c H2nXi>^f 25 75.87 c Η2Ν；：Χ> 14 75.88 (34.14) Η\ c 49 75.89 (34.13) 0 F η^η c 34 75.90 Br c h2n^Q Br 44 75.92 c ηΊ 74 75.93 h10o c ηΊ 81 若吾人按照如製備實例64中之類似程序，但使用得自製 備實例1004A之醛與環戊基鋰代替乙基鋰，可製成標題醛。 98182-3 -263 - 200530231 製備實例75.201 0 H2ND^ 若吾人按照如製備實例75.200中之類似程序，但使用5-甲 基吱喊酸代替得自製備實例1〇〇4A之醛，可製成標題醛。 製備實例76
所要之化合物係根據先前在jU 19%，39, 3319_3323 (其揭示内容係併於本文供其參考）中所述之方法製成。 製備實例76.1
於得自製備實例75.90之胺（2.22克）在CH2C12 (50毫升）中之 溶液内，於〇°C下添加ΤΕΑ(3·03毫升），接著為B0C20(2.85 克）°將非均相混合物於室溫下攪拌過夜。將10%檸檬酸添 -264- 200530231 加至反應物中’並分離液層。將有機層以飽和碳酸氮納、 鹽水洗滌，並以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 使粗製物質藉急驟式管柱層析純化（己烷/EtOAc 10 : 1)，獲 得2.7克油（81%)。
步驟B 按照製備實例13.4步驟A之程序，但使用得自上述步驟A 之產物（450毫克）與3-噻吩二羥基硼烷（284毫克），製成產物 (325 毫克，71%)。
步驟C 於得自步驟B之產物（325克）中，添加二氧陸圜中之 4MHC1(1.31毫升），並將其攪拌丨小時。使反應物在真空中 濃縮，並溶於CH2C12中’及再一次於真空中濃縮。將此程 序重複5次，獲得半固體（89%)。 羞備實例76.2-7(^ 按照製備實例76.1中所提出之程序，但使用市購可得二 之羥基硼烷，製成所指示之胺類。 一
98182-3 -265 - 200530231
步驟A 使得自製備實例75·75步驟A之產物（2·5克）經由製備實例 13.11步驟Β反應，而得酮（1_93克，78%)。 步驟Β 於得自上述步驟Α之酮（500毫克）在THF (5毫升）中之溶液 内，於0°C下逐滴添加S-2-曱基-CBS-氧氮硼烷啶（0.98毫升）， 接著為BH3.Me2S(1.48毫升）。將混合物於〇°C下攪拌2小時， 並使其溫熱至室溫，及攪拌過夜。使混合物冷卻至〇°C，並 以MeOH(10毫升）處理。於攪拌20分鐘後，使反應物於真空 申濃縮。使殘留物溶於CI^Cl2中，並以1M HC1、飽和碳酸氫 納、水及鹽水洗務，以Naz S04脫水乾燥，過遽，及在真空 中濃縮。使粗製物質藉由預備之板層析法純化（己烷/Et〇Ac 4 : 1)，獲得650毫克油（89%)。
步驟C 98182-3 -266- 200530231 使得自上述步驟B之對掌性醇，經由製備實例75 J5步驟b 反應’而得疊氮化物。
步驟D 使知自上述步驟c之疊氮化物，經由製備實例75·75步驟c 反應’而得胺產物。 i備實例76.11
所要之化合物係如在製備實例761〇中，但於步驟Β中使 用R-2-甲基氧氮爛燒σ定而製成。 製備實例77
所要之化合物係根據先前在jU 1996, 39, 3319-3323 (其揭示内容係併於本文供其參考）中所述之方法製成。 製備實例78 ·
所要之化合物係根據先前在aem· 1991，双181- 183 (其揭示内容係併於本文供其參考）中所述之方法製成。 製備實例78.1
98182-3 -267- 200530231 所要之化合物係根據先前在/· C%em. 1998, 567, 31-37 (其揭示内容係併於本文供其參考）中所述之方法製 成。
製備實例79 h2n 所要之化合物係根據先前在C/zem. P/zflrm. 1991，双181-183 (其揭示内容係併於本文供其參考）中所述之方法製成。 製備f例80
所要之化合物係根據先前在⑻办咐/ζα故1987, 998-1001， ⑻办咐江 1996, 641-646 及（c)J· MM· 1991，34, 2176-2186 中 所述之方法製成（各參考資料之揭示内容係併於本文供其 參考）。 製備實例81 H2N\!> 所要之化合物係根據先前在（a)办1987, 998-1001， (b)办咐/ζω攻 1996, 641-646 及（c)J. Μ汉/.C/^m· 1991，34, 2176-2186 中 所述之方法製成（各參考資料之揭示内容係併於本文供其 參考）。 製備實例82 H2XX) 98182-3 -268 - 200530231 所要之化合物係根據先前在/· Med C/zem· 1988,从2176-2186 (其揭不内容係併於本文供其參考）中所述之方法製成。 Μ備膏例83
a) CIC02Etf Et3N
b) NaN3l H2O c) ί-BuOH,甲苯 H2N‘ d) 3MHCI,中和 於敌酸（1.5克，7.89毫莫耳）在h20/丙酮（1: 10/總共12毫升） 中之溶液内’於〇°C下添加Et3N (1.43毫升，10.3毫莫耳），接 著添加氯甲酸乙酯（〇·83毫升，8.68毫莫耳）。將所形成之混 合物攪拌30分鐘，然後，逐滴添加NaN3(〇 J7克，118毫莫耳） 在吆0 (2毫升）中之溶液。將所形成之非均相混合物於下 攪拌1小時，然後，添加冷水（5毫升）與Et2〇 (10毫升）。分離 液層’並將水層以Et2 Ο (2 X 10毫升）萃取。合併有機層，添 加甲苯(20毫升），並使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓 下濃縮至體積20毫升。添加t-BuOH (5毫升），並使混合物回 流12小時。於減壓下濃縮混合物，並使粗製殘留物溶於3M HC1 (30毫升）中，及在回流下加熱12小時。使混合物冷卻至 室溫，並以Et20 (3 X 15毫升）萃取。使水層冷卻至〇它，並添 加固體NaOH丸粒，直到pH〜12達成為止。以Et20 (3 X 30毫升） 萃取水層，並使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，及在減壓 下濃縮，獲得0·78克（61%產率）油[MH+ 162]。使用此物質而 無需進一步純化。 製備實例84
98182-3 -269- 200530231 相應之環丙基類似物係根據製備實例83中所概述之程序 製成。 製備實例85
相應之環己基類似物係根據製備實例83中所概述之程序 製成。 製備實例86 ^OMe
H2N 所要之化合物係根據先前在J· 〇g· CTzem· 1978, 43, 892-898 (其揭示内容係併於本文供其參考）中所述之方法製成。
製備實例88.2
步驟c
步驟A 使2-甲基魂吩（3克）溶於THF中，並冷卻至-40°C。逐滴添 加正-丁基鋰（2.5M，在己烷中，12.24毫升），並將其於 下攪拌30分鐘。添加CuBr.(CH3)2S (6.29克），並使其溫熱至—25 98182-3 -270- 200530231 C，於其中添加三氟酷酸酐（4.32毫升）。於-15°C下授拌反應 物，度過週末。使反應物以飽和氣化銨淬滅，並以EtOAc 萃取。將有機層以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及 在真空中濃縮，而得4.59克油（78%)。
步驟B 將得自步驟A之產物（4.58克）、羥胺鹽酸鹽（3克）、醋酸鈉 (4.4克）、EtOH (75毫升）及Η20 (7.5毫升）合併，並加熱至75°C 過夜。使反應物於真空中濃縮，溶於IN HC1中，以醚萃取， 以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得4.58克產 物（93%，MH+=210)。
步驟C 使得自上述步驟B之產物（4.5克）溶於TFA (40毫升）中，並 冷卻至0°C。分次添加Zn粉末（4_2克），並使反應物溫熱至室 溫，及攪拌過夜。使反應物於真空中濃縮，溶於INNaOH中， 以醚萃取，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而 得3.43克產物（80%)。 製備實例89
於ΚΗ(0·45克，11.3毫莫耳）在THF(15毫升）中之溶液内， 於室溫下分次添加胺鹽酸鹽（〇·85克，5.1毫莫耳），獲得非均 相反應混合物。使混合物靜置過夜（12小時），並逐滴添加 Mel (0.32毫升，5.1毫莫耳）。將混合物攪拌6小時，然後， 98182-3 >271 - 200530231 將混合物小心倒入冷鹽水（125毫升）中。以Et2 Ο (3 x 25毫升） 萃取混合物，並合併有機層。使有機層脫水乾燥（Na2S〇4)， 過;慮’及在減壓下濃縮，獲得粗產物，為油狀物。將此物 質繼續使用於偶合步驟中，無需進一步純化或特徵鑒定。 复備實例89.1
於KH (1.1克）在THF (20毫升）中之溶液内，於室溫下逐滴 添加（R)-2-胺基-1-丁醇48毫升），獲得非均相混合物。使混合 物靜置過夜（18小時），然後，逐滴添加MeI (159毫升）。將混 合物攪拌4小時，然後，添加鹽水。以醚萃取，以&(：〇3脫 水乾燥，過渡， 及在真空中濃縮，獲得175克油 复實例89.2
於ΚΗ (1·1克）在THF (20毫升）中之溶液内，於室溫下逐滴 _
水乾燥，過濾， 然後’添加鹽水。以醚萃取，以K2C〇3脫 及在真空中濃縮，獲得1.75克油。 复A實例90
98182-3 -272- 200530231 相應之順式類似物係以類似方式，利用製備實例89中所 述之程序製成。亦使用此物質，而無需進一步純化。
所要之化合物係根據先前在Og. C/zem. 1987, 52, 4437-4444 (其揭示内容係併於本文供其參考）中所述之方法製成。 製備實例92 h2n^N^ 0 所要之化合物係根據先前在价J/. C/zem· 1962, 35, 11- 16 (其揭示内容係併於本文供其參考）中所述之方法製成。 製備實例93
a) NH2〇H.HCI, NaOH b) LiAIH4 所要之胺係根據先前在⑻办加心地，1987, 998-1001，（b)办咐乂 1996, 641-646 及（c)J-MM· C/zem. 1991，W，2176-2186(各揭示内容 係併於本文供其參考）中所述之標準方法，製自其相應之 酮。 製備實例94
98182-3 -273 - 200530231 所要之胺係根據先前在⑻加細以1987,998]觀，⑼加細也 1996, 641-646 及（c)’Md· CAem· 1991，34, 2176-2186(各揭示内容 係併於本文供其參考）中所述之標準方法，製自其相應之 _ 〇
製備實例95 步驟A ---)►
NC
步驟A 將六曱基二矽烷基疊氮化鋰（34毫升，1M，在THF中）逐 滴添加至異丁腈（2·8毫升）之-78°c THF (20毫升）溶液中。40 分鐘後，添加環丙基·漠化甲烷（5克），並使混合物溫熱至， 及在25 C下攪拌過夜。於冷卻至0°C後，添加1M HC1 (水溶 液）’並將混合物以乙醚萃取，以無水Na2S〇4脫水乾燥，過 φ 慮’及在真空中，於下濃縮，而得所要之產物（4·5克）。 步驟Β 於〇 C下’將甲基鋰（17毫升，14Μ，在Et2 〇中）添加至％ 〇 (無水）中之得自上述步驟A之產物（1.5克）内。將混合物於 0-25°C下攪拌過夜，然後，以3M HC1 (水溶液）稀釋，以cH2Cl2 举取’以無水Na2S04脫水乾燥，過濾，在真空中，於〇°C下 派縮’及直接使用於步驟C中。
步驟C 98182-3 -274- 200530231 於〇°C下，將得自上述步驟B之產物添加至NaBH4(1.4克） 在異丙醇（50毫升）中之漿液内，然後，將混合物於回流下 攪拌8小時，並於室溫下攪拌48小時。添加水，並將混合物 攪拌30分鐘，然後，以乙醚萃取，以無水Na2 s〇4脫水乾燥， 過濾，及在真空中濃縮。將殘留物以CH2C12稀釋，並以3MHC1 萃取。拋棄有機相，並使水相以NaOH (水溶液）鹼化，及以 Ci^Cl2萃取。以無水Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃 縮’獲得所要之化合物（0.5克）。
製備實例96 日〇c步驟A
MO.，A
HN
步驟A 使氣化2-嘧吩甲醯（2·0毫升，18.7毫莫耳）溶於1〇〇毫升二氣曱 烷中。於添加二異丙基乙胺（4·1毫升，23.4毫莫耳）與Boc-六 氫吡畊（3.66克，19·7毫莫耳）後，將混合物在室溫下擾拌4 小時。將所形成之混合物放入水（500毫升）中，並以3Ν HC1 酸化至pH〜1。以二氣甲烧（2 X 100毫升）萃取，並以硫酸納脫 水乾燥，造成足夠純產物，將其使用於下一步驟中，未進 行任何進一步純化。 1H NMR (300MHz，d6 -DMSO) 1.60 (s，9H)，3.29 (dd，4H)，3.69 (dd，4H)， 7.23 (dd，1H)，7.49 (d，1H)，7.79 (d，1H)· 98182-3 -275 - 200530231
步驟B 使得自步驟A之粗製物質溶於三氟醋酸/二氣甲燒（乃毫 升，4/1)中。於攪拌2小時後，將反應混合物放入w氫氧化 鈉（400毫升）中。以二氣甲烷（2xl00毫升）萃取，並以硫酸納 脫水乾燥，造成足夠純產物，將其使用於步驟C中，未進 行任何進一步純化。 1H NMR (3〇〇MHz，d6 -DMSO) 2.81 (dd，4H)，3.63 (dd，4H)，7.21 (dd，1H)， 7.46 (d，1H)，7.82 (d，1H). 步驟C · 使得自步驟B之粗製物質（3.50克，17.8毫莫耳）溶於二氣 甲烧（100毫升）中。於添加二異丙基乙胺（18·7毫升，ι〇7毫莫 耳）、3-硝基柳酸(3.3克，18.0毫莫耳）及pyBrOP(l〇.4克，22.3 毫莫耳）後，將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜，然後， 放入1N氫氧化鈉（2〇〇毫升）中。以二氣甲烷（2χ2〇〇毫升）萃 取’移除所有PyBrOP副產物。使水相以3Ν HC1酸化，並接著 以二氣曱烷（3 X 100毫升）萃取。使合併之酸性萃取有機相以 | 马IL目欠納脫水乾燥，濃縮，及最後藉管柱層析純化（二-氣甲院 /曱醇=10/1)，產生所要之產物（2.31克，34%，歷經3個步驟）。 4丽汉(30(^取(16-〇]^0)3.30-3.90(111，811)，7.10-8.20(111，由於 E/Z-異構物所致之雙重信號，6H)，10.82 (s，1H).
步驟D 使得自步驟C之硝基-化合物（2.3克，6.4毫莫耳）溶於曱醇 (50毫升）中，並在氫大氣下，與1〇% pd/c 一起攪拌過夜。使 反應混合物經過矽藻土過濾，並以曱醇充分洗滌。最後， 98182-3 -276- 200530231 使濾液於真空中濃縮，並藉管柱層析純化（二氯甲烷/甲醇 =10/1)，產生所要之產物（1.78克，84%)。 1H NMR (300MHz，d6 -DMSO) 3·30·3·90 (m，8H)，7.22 (m，2H)，7.55 (d， 1H)，7·71 (d，1H)，7.88 (d，1H)，8.15 (d，1H)，10.85 (bs，1H). 製備實例97
步驟A 使吡啶羧酸（3.0克，24.3毫莫耳）懸浮於S0C12(15毫升）中。 於添加二甲基甲醯胺（5滴）後，將反應混合物擾拌4小時。 蒸發溶劑，產生其相應之氣化醯，為HC1鹽。未進行任何進 一步純化，使固體懸浮於120毫升二氣甲烷中。於添加二異 丙基乙胺（12·7毫升，73毫莫耳）與Boc-六氫p比哨1 (4.8克，25.5 毫莫耳）後，將反應物在室溫下攪拌過夜。將所形成之混合 物放入水（500毫升）中，並以二氣甲烷（2 X 100毫升）萃取。以 硫酸鈉脫水乾燥，造成足夠純產物，將其使用於步驟B中， 未進行任何進一步純化。 1H NMR (300MHz, d6 -DMSO) 1.63 (s, 9H)3 3.21 (dd, 4H)5 3.61 (dd, 4H), 7.57 (dd，1H)，7.63 (d，1H)，7.98 (dd，1H)，8·70 (d，1H).
步驟B 使得自步驟A之粗製物質溶於三氟醋酸/二氣曱烷（75毫 98182-3 -277- 200530231 升’ 4/1)中。於攪拌2天後，將反應混合物放入1N氫氧化納 (400毫升）中。以二氣甲烷（2χ 100毫升）萃取，並以硫酸鈉脫 水乾燥，造成足夠純產物，將其使用於步驟C中，未進行 任何進一步純化。 1H NMR (300MHz，d6 -DMSO) 2.77 (dd，2H)，2.83 (dd，1H)，3.38 (dd，2H)， 3.64 (dd，1H)，7.58 (dd，1H)，7·62 (d，1H)，8.00 (dd，1H)，8.67 (d，1H).
步驟C 使得自步驟B之粗製物質（U5克，7·06毫莫耳）溶於二氣 甲烧（50毫升）中。於添加二異丙基乙胺（3·7毫升，21·2毫莫 耳）、3-硝基柳酸（U6克，7·41毫莫耳）及PyBrOP (3.62克，7.77 毫莫耳）後，將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜，然後， 放入1N氫氧化鈉（3〇〇毫升）中。以二氣甲烷（2 χ 1〇〇毫升）萃 取，移除任何PyBrOP產物。使水相以3ΝΗα酸化。以飽和碳 酸鈉溶液將pH調整至幾乎中性，所要之化合物猛然自溶液 析出。接著’以二氣甲烷（3 χ 1〇〇毫升）萃取水相。使合併之 中性卒液有機層以硫酸鈉脫水乾燥，濃縮，及最後藉管柱 層析純化（二氣甲烷/甲醇==20/1),產生所要之產物（丨:35克， 16%，歷經3個步驟）。 1H NMR (300MHz, d6 -DMSO) 3.30-3.95 (m5 8H)? 7.22 (m, 1H)5 7.61 (m, 1H)? 7.73 (d, mi 8.03 (m? 1H), 8.17 (m5 iH)5 8.69 (m, 1H), 10.82 (s, 1H).
步驟D 於氫大氣下，使得自步驟c之硝基_化合物（1·35克，3 J9 笔莫耳）浴於甲醇（60耄升）中，並與1〇% pd/c 一起攪拌過 夜。使反應混合物經過秒藻土過遽，並以甲醇充分洗條。 98182-3 -278 - 200530231 最後，使濾液於真空中濃縮，並藉管柱層析純化（二氯甲烷 /甲醇=20/1)，產生所要之產物（U〇克，89%)。 1H NMR (300MHz, d6 -DMSO) 3.50-3.85 (m, 8H)? 6.47 (dd, 1H), 6.74 (m, 2H)，7.59 (dd，1H)，7.71 (d，1H)，8.04 (dd，lH)，8.68(d，lH)· 製備實例98
步驟A 使1-甲基-2-吡咯甲酸(2·5克，20.0毫莫耳）溶於二氣甲烷（5〇 毫升）中。於添加PyBrOP (16·3克，35.0毫莫耳）、二異丙基乙 胺（14.0毫升’ 73.0毫莫耳）及Boc-六氫外(5.5克，30·0毫莫耳） 後，將反應物在室溫下攪拌過夜，然後，放入取氫氧化鈉 (200毫升）中。以二氣曱烷（2χ100毫升）萃取，移除所有pyBr〇p 副產物。使水相以3NHC1酸化。以飽和碳酸鈉溶液蔣阳調 整至幾乎中性，使所要之化合物沉澱。接著，以二氣甲烧 (3x100毫升）萃取水相。使合併之中性萃液有機相以硫酸鈉 脫水乾燥。移除溶劑，造成足夠純產物，將其使用於步驟 B中，未進行任何進一步純化。 1H NMR (300MHz, d6 -DMSO) 1.59 (s, 9H) 3.21 (dd, 4H), 3.61 (dd, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.11 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 7.01 (d, 1H).
步驟B 98182-3 -279- 200530231 使得自步驟A之粗製物質溶於三氟醋酸/二氣甲烧（75毫 升’ 4/1)中。於攪拌3小時後，將反應混合物放入m氫氧化 納（400毫升）中。以二氣甲烷（3xl00毫升）萃取，並以硫酸鈉 脫水乾燥，造成足夠純產物，將其使用於步驟C中，未進 行任何進一步純化。 1H NMR (300MHz, d6 -DMSO) 2.79 (dd5 4H)3 3.62 (dd5 4H), 3.76 (s, 3H), 6.11 (dd，1H)，6.37 (d，1H)，6.96 (d，1H)·
步驟C 使得自步驟B之粗製物質（3.15克，16.3毫莫耳）溶於二氣 曱烧（100毫升）中。於添加二異丙基乙胺（8·5毫升，49〇毫莫 耳）、3-硝基柳酸(3·13克，m毫莫耳）及PyBr〇p (911克，19.6 宅莫耳）後，將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜，然後， 放入1N氫氧化鈉（4〇〇毫升）中。以二氣甲烷（2 χ 1〇〇毫升）萃 取’移除所有PyBrOP產物。然後，使水相以3N HC1小心酸化， 直到溶液之顏色從橘色改變至黃色為止，且所要之化合物 猛然自溶液析出。接著，以二氣甲烷（3 χ 1〇〇毫升）萃取水 相。使合併之酸性萃取有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並於真 空中濃縮，產生所要之產物。 1H NMR (300MHz，d6 -DMSO) 3.35-3.85 (m，8Η)，3.79 (s，3Η)，6.13 (dd， 1H)，6.45 (d，1H)，7·01 (s，1H)，7·22 (dd，1H)，7.70 (d，1H)，8·16 (d，1H)， 10.83 (s，2H).
步驟D 於氯大氣下’使得自步驟c之粗製硝基_化合物懸浮於甲 醇（60毫升）中，並與l〇%Pd/c 一起攪拌過夜。使反應混合物 98182-3 -280- 200530231 經過矽藻土過濾，並以甲醇充分洗滌。使濾液於真空中濃 縮，並藉管柱層析純化（二氣甲烷/甲醇=10/1)，產生所要之 產物（2·61克，40%，歷經4個步驟）。 1H NMR (300MHz，d6 -DMSO) 3.45-4.80 (m，8Η)，3.79 (s，3Η)，6.17 (dd， 1H)，6.45 (m，2H)，6·78 (m，2H)，7_01 (d，1H). 製備實例99
將2-溴基吡啶N-氧化物鹽酸鹽（U3克，5·37毫莫耳）與Boc-六氫吡畊（1.50克，8.06毫莫耳），在吡啶（1〇毫升）中，加熱 至80°C過夜。將反應混合物放入水（3〇〇毫升）中，然後，以 一氣甲烧（2 X 100耄升）萃取。使合併之有機相以硫酸鈉脫水 籲 乾燥’濃縮’及最後藉管柱層析純化（二氣甲烧/-曱醇= 10/1)，產生所要之產物（500毫克，33%)。 1H NMR (300MHz，d-CDCl3) 1.60 (s，9H)，3.46 (dd，4H)，3.78 (dd，4H)，6.9 9 (m，2H)，7.37 (dd，1H)，8·33 (d，1H).
步驟B 將經純化之產物（500毫克，1.79毫莫耳）與4N HQ/二氧陸 圜（15宅升）一起授拌30分鐘。蒸發溶劑，產生粗製胺（々Μ毫 克），為HC1鹽，將其使用於步驟C中，未進行任何進一步 98182-3 •281 - 200530231 純化。 1H NMR (300MHz，d6 -DMSO) 3.38 (m，4H)，4.81 (m，4H)，7.34 (dd，1H)， 7.55 (d，1H)，7.86 (dd5 1H)，8.55 (cUH).
步驟C 使得自步驟B之粗製物質（37〇毫克，148毫莫耳）懸浮於二 氯曱烷（20¾升）中。於添加二異丙基乙胺（2·6毫升，14·8毫 莫耳）、3-硝基柳酸(4〇6毫克，2 22毫莫耳）及pyBr〇p (121克， 2·59宅莫耳）後，將混合物在室溫下攪拌過夜，然後，放入 1Ν氫氧化納（5〇毫升）中。以二氯甲烷（2χ5〇毫升）萃取，移除 所有PyBrOP產物。然後，使水相以3ΝΗα小心酸化②Η〜4·5)， 並以二氣甲烷（3 X 50毫升）萃取。使合併之酸性萃取有機層 以硫酸鈉脫水乾燥，於真空中濃縮，及藉管柱層析純化（二 氯甲烧/甲醇= 10/1)，產生所要之產物（33〇毫克，65〇/〇)。 LCMS 計算值：344.1，實測值：（M+l)+345.1
步驟D 使亞硫酸氫鈉（1·〇5克）溶於水（3.0毫升）中，產生15N溶 液。添加二氧陸圜（3·〇毫升），接著注入濃氫氧化銨·(〇·6〇毫 升，產生1·0Ν濃縮液）。於添加硝基-化合物（1〇〇毫克，〇·29 宅莫耳）後’將反應混合物搜掉0.5小時。接著，移除溶劑， 並使殘留物懸浮於二氣甲烷/甲醇（10/1)中。經過石夕藻土過 濾，移除大部份鹽。最後，藉管柱層析純化（二氣曱烧/甲 醇=5/1)，產生所要之產物（68毫克，75%)。 LCMS計算值：314.14,實測值：（M+l)+315.1 98182-3 -282- 200530231 製備實例100
步驟A 使4-溴基吡啶鹽酸鹽（3·0克，15.4毫莫耳）溶於水（15毫升） 中。於添加Ν-苄基六氫吡畊（14.8毫升，85.0毫莫耳）與500毫 克銅硫酸鹽後，將反應混合物加熱至14〇°C過夜。將所形成 之產物以醚（5x75毫升）萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。 最後，藉管柱層析純化（二氣甲烧/曱醇/NH4 OH = 10/1/0.1)， 產生所要之產物（2.16克，55%)。 1H NMR (300MHz, d-CDCl3) 2.68 (dd5 4H), 3.45 (dd, 4H), 6.76 (d, 2H), 7·40 (m，5H)，8.38 (d，2H)· 步驟B _ 使得自步驟A之芊胺（2.16克，8·54毫莫耳）、甲酸銨（2.71 克，43.0毫莫耳）及Pd(C)(l〇°/0 , 1·〇克）懸浮於曱醇（50毫升） 中，並回流3小時。將鈀濾出，並濃縮濾液。將足夠純產物 使用於步驟C中，未進行任何進一步純化。 1H NMR (300MHz，d-CDCl3) 2.48 (bs，1H)，3.13 (dd，4H)，3.41 (dd，4H)， 7.78 (d，2H)，8.39 (d，2H)·
步驟C 98182-3 •283 - 200530231 使得自步驟B之粗製物質（U5克，7.06毫莫耳）溶於二氯 曱烧（50毫升）中。於添加二異丙基乙胺（4.7毫升，42·4毫莫 耳）、硝基柳酸（ι·94克，1〇·6毫莫耳）及pyBrOP (5j8克，12.3 毫莫耳）後，將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜，然後， 放入1Ν氫氧化鈉（3〇〇毫升）中。以二氯曱烷（2 χ 1〇〇毫升）萃 取’移除所有PyBrOP產物。使水相以3Ν HC1小心酸化至pH 56 並以一氣甲烧（3 χ 100宅升）萃取。使合併之中性萃液 有機層以硫酸鈉脫水乾燥，濃縮，及最後藉管柱層析純化 (二氣甲烧/曱醇/NH4〇H= 10/1/0.1),產生所要之產物（850毫 克，37%，歷經2個步驟）。
步驟D 於氫大氣下，使得自步驟C之硝基-化合物（850毫克，2.59 毫莫耳）溶於甲醇（40毫升）令，並與i〇〇/0 pd/c 一起攪拌過 仪。使反應混合物經過吩蒸土過渡，並以甲醇充分洗務。 最後，使濾液於真空中濃縮，並藉管柱層析純化（二氯甲烷 /甲醇/NH4〇H= 10/1/0.1)，產生所要之產物（650克，84%)。 1H NMR (300MHz，d6 -DMS0) 3.40-3.75 (bm，8H)，6.49 (dd，1H)，6.76 (m， 2H)，6.93 (d，2H)，8·28 (d，2H). 製備實例101 〇 C02CH2CH3 co2ch2ch3
如、以、Bn + 避阶Λ 避A
。Bn NH 步驟1 將N，Nf-二芊基-乙烷_1，2_二胺（20毫升，〇·〇813莫耳）、三乙 胺(22.66毫升，0.1626莫耳）及苯（1〇〇毫升），在圓底燒瓶中合 98182-3 -284- 200530231 併。逐滴添加2,3-二溴-丙酸乙酯（11.82毫升，0.0813莫耳）在 苯（50毫升）中之溶液。使溶液回流過夜，並藉Tlc (20%醋酸 乙酯/己烷）監控。使反應物冷卻至室溫，然後過濾，並以 苯洗滌。使濾液濃縮，然後，藉管柱層析純化（15%醋酸乙 酯/己烷）。將產物以油狀物分離（25·42克，0.0752莫耳，92%)。 MS :計算值：338.20,實測值：339.2 1H NMR (300MHz, CDC13) 1.23 (t, 3H), 2.48 (m, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.73 (m，1H)，3.07 (m，1H)，3.30 (m，1H)，3.42 (d，1H)，3.56 (m，2H)，3.91 (d， 1H)，4.17 (m，2H)，7.27 (m，10H). 步驟2 於帕爾振盪容器中，合併酯（25.43克，0.075莫耳）與甲醇 (125毫升）。將此容器以氬滌氣，並添加抱觸媒（5%於碳上， 2·；5克）。使系統於氫大氣下振盪過夜〇 TLC (20%醋酸乙酯/ 己院）指示反應已完成。使反應混合物經過碎蕩土墊過渡， 並以曱醇洗務。濃縮濾液，並將產物以固體分離出（Η·7克， 0.074 莫耳，98%)。 MS :計算值：158.11，實測值：159.2 _ 1H NMR (300MHz，CDC13) L27 (t，3H)，2.70 (m，4H)，2.96 (m，1H)，3.13 (dd，1H)，3.43 (dd，1H)，4.18 (m，2H). 製備實例102
將六氫吡畊-2-羧酸乙酯（3.11克，0.0197莫耳）、二異丙基 乙胺（5.15毫升，0.0296莫耳）及二氣曱烷（200毫升），在圓底 98182-3 - 285 - 200530231 燒瓶中合併。於室溫下攪拌之同時，逐滴添加氣tN，N_: 甲基胺甲醯（1.81毫升，0·0197莫耳）在二氣甲烷(2〇毫升）中之 溶液。將反應物攪拌一小時。於此段時間後，使反應物漢 縮，並繼續使用於下一步驟中，無需進一步純化。（99%產 率）· MS :計算值：229.14,實測值：230.1 WNMR(300MHz，CDC13) 1.30 (t，3H)，2.85 (s，6H)，3·10 (m，3H)，3.31 (m，2H)，3.60 (m，2H)，4.21 (q，2H). 盤備實例103-104 按照關於製備實例102所述之程序，下表中所示之產物係 使用所示之市購可得氯化物與得自製備實例1〇1之六氫口比 畊-2-羧酸乙酯製成。 實例 氣化物 產物 1_產率（％) 2. (M+1)+ 103 d/S、a 〇 ^/ΝΗ 1. 99 2. 237.1 104 〇 0 1. 62 2. 253.1
將 3-硝基柳酸（3·61 克，0.0197 克）、DCC (2.03 克，0.0099 莫耳) 及醋酸乙酯（130毫升），在圓底燒瓶中合併，並搜拌15分 98182-3 -286 - 200530231 鐘。添加4-二甲基胺甲醯基-六氫吡畊-2-羧酸乙酯（4.51克， 0.0197克），並將反應物攪拌72小時。使反應混合物濃縮， 然後，溶於二氣甲烷中。將有機相以0.1N氫氧化鈉洗滌一 次。將水相以二氣甲烷逆萃取一次。使水相酸化，並以醋 酸乙酯洗滌三次。使水相濃縮，並藉管柱層析純化（5%甲醇 /DCM) 〇 MS:計算值：394.15,實測值：395.0 1H NMR (300MHz，CDC13) 1.32 (t，3H)，2.86 (m，7H)，3·15 (m，1H)，3.51 (m，4H)，4·24 (m，3H)，7.15 (m，1H)，7·66 (m，1H)，8.20 (m，1H)，10.86 (bs， 1H). 步驟2 將4-二曱基胺甲醯基-1-(2-羥基-3-硝基-苯甲醯基）-六氫吡 啩-2-羧酸乙酯（0.80克，0.002莫耳）與甲醇（50毫升），在圓底 燒瓶中合併。將系統以氬滌氣。於此溶液中添加5%鈀/碳 (〜100毫克）。將燒瓶以氫滌氣，並攪拌過夜。使反應物經過 石夕藻土墊過濾，並以甲醇洗條。濃縮此物質，然後，藉管 柱層析純化（6%甲醇/DCM)。單離產物（〇·74克，0·002 —莫耳， 100%)。 MS:計算值：364.17,實測值：365.1 1H NMR (300MHz，CDC13) 1.27 (t，3H)，2·85 (m，8H)，3·18 (1H)，3.45 (m， 3H)，4.19 (m，3H)，3.90 (m，3H). 步驟3 使1-(3-胺基-2-羥基-苯甲醯基）-4-二甲基胺甲醯基-六氫吡 畊_2_羧酸乙酯（0.74克，0.002莫耳），懸浮於二氧陸圜（10毫升） 98182-3 -287- 200530231 與水（ίο毫升）之/令液中。添加氫氧化鋰（〇·26克⑽⑽莫 耳），並將混合物攪拌兩小時。以3NHC1使溶液酸化至 PH=6，然後，以丁醇萃取。將萃液合併，以硫酸鈉脫水乾 燥，及濃縮。 MS:計算值：336.14,實測值：337 1 1H NMR (300MHz，CD3 OD) 2.86 (m，7H)，3.23 (m，3H)，3.54 (m，3H)，6.92 (m，2H)，7.23 (m，1H). 皇備f你丨l〇6-1f>7 按照關於貫例105所述之程序，下表中所示之產物係使用 得自所指示之製備實例之胺與孓硝基柳酸製成。
實例 苯胺 產物 1·產率（％) 2. (Μ+1)+ 3. 註 106 103 〇 9°2H Η2Ν^^Ν/ ι'Γϋ 2.未發現 3·於步驟2中 使用阮尼鎳 107 104 0 9°2Η Η9 1 A ΗζΝ vv ν^ν^° 1. 24 2. 360.0 3·對於步驟1， 使用DCM中之 PyBrop/DlEA
i備實例10S
k/^N〇2 + H〇-i 6h 〇
步驟A 使3-硝基柳酸（1.0克，5.5毫莫耳）溶於醋酸乙酯（20毫升） 中。添加1，3-二環己基碳化二亞胺（0.568克，2.8毫莫耳），並 98182-3 -288 - 200530231 將混合物攪拌大約10分鐘，及冷卻至〇°c。於此段期間内， 沉澱物形成。添加一氮四圜（〇·39毫升，5.8毫莫耳），並將反 應物攪拌過夜，及使其溫熱至室溫。於此段時間後，使反 應冷卻至0°C ’並過濾。收集固體，以經急冷之醋酸乙酯洗 滌。使濾液濃縮，並藉管柱層析純化（80% Et〇Ac/己烷），而 得產物（476毫克，39.0%)。 H NMR (300MHz, CDC13) δ 2.40 (m5 2Η), 4.38 (m5 4H), 6.97 (m, 1H),
7.62 (d，1H)，8_12 (d，1H)，12.88 (m，1H) ppm· 步驟B
於氫大氣下，使得自製備實例32步驟A之硝基化合物 (0.48克，2.1毫莫耳），溶於甲醇（25毫升）中，並與1〇% pd/c 一起攪拌過夜。經過矽藻土過濾反應混合物，於真空中濃 縮濾液，而得產物（344毫克，90%)。 1 H NMR (300MHz, CDC13) δ 2.52 (m? 2H)5 4.57 (bs, 4H), 6.75 (m, 1H), 6.90 (m，2H)，12.71 (bs，lH) ppm· ' 1備實例109
以基本上相同方式，如上述製備實例⑽中所述，獲得嗎 福琳基-胺產物。 98182-3 •289 - 200530231 製備實例no
使六氫吡畊（4.9克，0.057莫耳）溶於二氣甲烷（100毫升） 中。於室溫下，將氯化Ν，Ν·-二甲基胺甲醯（1.0毫升，0.011莫 耳）逐滴添加至此溶液中。將反應物攪拌一小時。於此段時 間後，添加1Ν氫氧化卸（200毫升）。分離液層，並將水層以 二氯甲烷萃取三次。合併有機離份，並以硫酸鈉脫水乾燥。 過渡，並濃縮，提供產物，為油狀物，無需進一步純化（1.16 克，13%)。 1H NMR (CDC13,300 MHz) 1.95 (s, 1H), 2.83 (s, 6H), 2.86 (m, 4H), 3.20 (m, 4H). MS:計算值：157.12,實測值：158.1. 製備實例111
使六氫吡畊（4.9克，0.057莫耳）溶於1NHC1 (100毫升）中。 於室溫下，將氣化苯磺醯（1·45毫升，〇·〇Η莫耳）在乙腈（25 毫升）中之溶液，逐滴添加至此溶液内。將反應物攪拌3〇 分鐘。於此段時間後，將反應物以醋酸乙酯萃取兩次。然 後，以1Ν氫氧化鉀使溶液呈鹼性，並以二氣甲烷萃取三 次。將二氣曱烷離份合併，並以硫酸鎂脫水乾燥。過濾， 並浪縮，提供產物，為固體，無需進一步純化（122克，9·4%)。 98182-3 200530231 1H NMR (CDC13，300 MHz) 2.94 (m，8H)，7.56 (m，3H)，7.76 (m，2H). MS :計算值·· 226.08,實測值：227.1·
製備實例112
使六氫吡畊（4·9克，0.057莫耳）溶於二氯甲烷（loo毫升） 中。於室溫下，將氯化曱烷磺醯（0.85毫升，0.011莫耳）逐滴 添加至此溶液中。將反應物攪拌30分鐘。於此段時間後， 添加1Ν氫氧化鉀（200毫升）。分離液層，並將水層以二氣甲 烷萃取三次。合併有機離份，並以硫酸鈉脫水乾燥。過濾， 並濃縮，提供產物，為固體，無需進一步純化（1.07克，11%)。 1H NMR (CDC13，300 MHz) 1.75 (s，1Η)，2.78 (s，3Η)，2·97 (m，4Η)，3.20 (m，4Η). MS:計算值：164.06,實測值：165.1. 製—備實姓in
步驟A 使Boc-六氫吡畊（3·0克，0.0161莫耳）溶於二氣甲烷（丨〇〇毫 升）中。於室溫下，將異氰酸丙酯（151毫升，〇〇161莫耳）添 加至此溶液中。將反應物攪拌過夜。於此段時間後，將反 應物以1Ν氫氧化鉀（200毫升）稀釋，並以二氣甲烷萃取六 次。合併有機離份，並以硫酸鎂脫水乾燥。過濾，並濃縮， 提供產物，為固體。 98182-3 -291 - 200530231
步驟B 使上述步驟A之產物溶於30%三敗醋'酸/二氣甲烧溶液 中，並攪拌過夜。於此段時間後，將1N氫氧化鉀溶液（200 毫升）添加至反應物中。將水層以二氯甲烷萃取總共六次。 合併有機離份，並以硫酸鈉脫水乾燥。過濾，並濃縮，提 供產物（1.37克，50%)。 1 H NMR (CDC13,300 MHz) 0.92 (t, 3H), 1.52 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 3.01 (s，1H)，3·18 (m，2H)，3.37 (m，4H)，4.61 (bs，1H)· MS:計算值：171.14,實測值：172.0. 製備實例114
使六氫吡畊（4.9克，0.0569莫耳）溶於1NHC1 (70毫升）中。 於室溫下，將氯曱酸苯酯（1·43毫升，0.0114莫耳）在乙腈（25 毫升）中之溶液，逐滴添加至此溶液内。將反應物授拌3〇 分鐘。於此段時間後，將反應物以醋酸乙酯萃取兩次。然 _ 後’以1Ν氫氧化_使溶液呈驗性，並以二氣甲烧萃取三 次。將二氣曱烷離份合併，並以硫酸鎂脫水乾燥。過渡， 並濃縮，提供產物，為固體，無需進一步純化（212克，18〇/〇)。 H NMR (CDC13，3G0 ΜΗζ) 1·78 (s，1H)，2.91 (m，4H)，3.59 (m，4H)，7.11 (2H)，7·19 (m，1H)，7.36 (m，2H). MS :計算值：206.24,實測值：2〇7丄 复兔复j列115-117 按照關於實例112所述之程序，下表中所示之產物係使用 98182-3 -292- 200530231 斤·、、、頁示之市購可得氣甲酸酷與六氫峨呼製成。 實例 ........ .1, 氣1f酸酯 — 丨"U 產物 1·產率(％) 2. (Μ+1)+ 115 〇 rN人〇〆 1. 54 2. 144.9 116 CI 人 〇 p 人 1.17 2. 173.0 117 X / 1.69 Cl入 cr\ ——----- Γ v 〇 \ ΗΝ^ 2. 173.0 製備實例118
Boc
0 1.步驟A
C,"^Ph 2.步驟 B
步驟A 使Boc-六氫峨畊（3·〇ι克，〇 〇i61莫耳）伴隨著二異丙基乙胺 (5.61毫升，0.0322莫耳）溶於二氯甲烷（1〇〇毫升）中。於室溫 下，將氣化苯甲醯（1.87毫升，0.0161莫耳）逐滴添加至此溶 液中。將反應物攪拌數小時。於此段時間後，濃縮反應物， 並使產物藉管柱層析純化（10% MeOH/DCM)。將Boc-保護之產 物以固體分離出（5.21克）。 1H NMR (CDC13，300 MHz) 1.47 (s，9H)，3.45 (m，8H)，7.41 (m，5H)· MS :計算值：290.16,實測值：290.8。
步驟B 使得自上述步驟A之產物溶於50%三氟醋酸/二氯甲烷溶 98182-3 -293 - 200530231 液中，並攪拌過夜。於此段時間後，以IN氫氧化鉀（200毫 升）稀釋反應物，並分離有機層。然後，將水相以二氣甲烧 萃取六次。合併有機離份，並以硫酸鎂脫水乾燥。過渡， 並濃縮，提供產物（2.93克）。 1H NMR (CDC13，300 MHz) 1.92 (s，1H)，2.87 (m，4H)，3.52 (m，4H)，7.39 (s，5H)· MS:計算值：190.11，實測值：191.1. 製備實例119
0 J it / α—s—n M A o 、
1.步驟A
2.步驟B
步驟A 使Boc-六氫吡畊（3·〇克，0.0161莫耳）伴隨著二異丙基乙胺 (3.1毫升，0.0177莫耳）溶於二氯曱烷（1〇〇毫升）中，。於室溫 下，將氯化Ν，Ν’-二甲基胺磺醯（1.73毫升，0.0161莫耳）逐滴添 加至此溶液中。將反應物攪拌數小時。於此段時間後，以 水（100毫升）稀釋反應物。分離液層，並將水層以二氯甲烷 籲 萃取六次。合併有機離份，並以硫酸鎂脫水乾燥。過濾， 並濃縮，提供產物，為固體，無需進一步純化（4.53克）。 1H NMR (CDC13，300 MHz) 1.47 (s，9Η)，2.84 (s，6Η)，3.21 (m，4Η)，3.48 (m，4H). MS :計算值：293.14,實測值：194.1 (M-Boc)+·
步驟B 使得自上述步驟A之產物溶於30%三氟醋酸/二氣甲烷溶 液中，並攪拌過夜。於此段時間後，將反應物以水稀釋， - 98182-3 -294- 200530231 並利用IN氫氧化鉀使水層呈稍微鹼性。將水層以二氯甲烷 萃取總共七次。合併有機離份，並以硫酸鈉脫水乾燥。過 濾，並濃縮，提供產物（2·96克）。 1H NMR (CDC13，300 MHz) 2.03 (s，1Η)，2.83 (s，6Η)，2·92 (m，4Η)，3.23 (m，4Η)· MS:計算值：193.09,實測值：194.1· Μ備實例120
步驟A ο
按製備實例105步驟1中所述，以基本上相同方式，使用 3-硝基苯甲酸代替3-硝基柳酸，製成甲酯產物。 步驟Β
於室溫下，使得自上述步驟Α之甲酯（1.79克，6·1毫莫耳） 溶於二氧陸圜/水（20毫升/15毫升）中。將氫氧化鋰（〇.258 克，6.2毫莫耳）添加至溶液中。數小時後，添加更多氫氧 化鋰（0.128克，3.0毫莫耳），並將反應物再攪拌一小時。於 此段時間後，使反應物濃縮，然後，溶於水中。將溶液以 醚萃取兩次。然後，使水相酸化，並以醋酸乙酯萃取三次。 接著，使有機離份以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使 產物藉管柱層析單離（95% EtOAc/己烷，0.05% HOAc)，而得產 物（1.66 克，98%)。 98182-3 -295 - 200530231 1H NMR (300MHz，CDC13) 1·49 (m，2H)，1.68 (m，1Η)，1·82 (m，2H)，2.44 (m，1H) 3·32 (m，1H)，3.58 (m，1H)，5.57 (m，1H)，7.65 (m，1H)，7.80 (m， 1H)，8.32 (m，2H)，10.04 (bs，1H，ppm).
步驟C
使硝基化合物溶於過量之甲醇（20毫升）中，並藉由氬氣 被覆。添加5%把/碳（觸媒），並將氫氣觀連接至燒瓶中。 將系統之大氣於真空下條氣’並以氫置換。將此步驟重複 總共三次。然後，將反應物於氫下攪拌過夜。於此段時間 後，移除氣瓶，並使溶液經過矽藻土過濾，接著，以甲醇 沖洗數次。使濾液濃縮，並於真空管線中乾燥，提供所要 之苯胺產物（1.33克，90%)。 1H NMR (300MHz5 CDC13) 1.40 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.68 (m5 2H), 2.33 (m, 1H)3.18 (m5 1H), 3.62 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 6.12 (bs, 2H), 6.75 (m, 2H), 7.12 (m, lH)ppm. 質譜計算值：248,實測值：249丨（M+1)+ 所指示之市購可 按照製備實例120中所述之程序，但使用 得胺與苯甲酸，獲得下表内之中間產物。 98182-3 -296- 200530231
no2 H02C oh
OH
NH2
製備實例 羧酸 胺 產物 1_產率(％) 2. (M+1)+ 3. 註 121 〜N〇2 C^OH HO产0 (^NH-HCI 〇入〇— 9發2 〇入OH 1. 21 2. 251.0 122 ，VN〇2 O^OH HO广0 (^}nh-hci o^o— Ο 及NH2 \ Λ 0Η ο^ο— 1. 21 2. 265.0 3. 略過 步驟B 123 〜N〇2 免。Η Η〇’〇 (^}nh-hci 0入N— Η 9發2 Ο^Ν— Η 1. 15 2. 264.0 3. 略過 步驟B 製備實例124
步驟A 將3-硝基柳酸（500毫克，2.7毫莫耳）、1，3-二環己基碳化二 亞胺（DCC)(563毫克）及醋酸乙酯（10毫升）合併，並攪拌10分 鐘。添加（R)-(-)-2-四氫吡咯曱醇（0.27毫升），並將所形成之懸 浮液於室溫下攪拌過夜。將固體過濾，並使濾液無論是濃 縮下降並直接純化，或是以INNaOH洗滌。使水相酸化，並 以EtOAc萃取。使所形成之有機相以無水MgS04脫水乾燥， 過渡，及在真空中濃縮。使殘留物藉由預備之板層析法純 化（矽膠，5%MeOH/以AcOH飽和之CH2C12)，獲得所要之化 98182-3 -297 - 200530231 合物（338 毫克，46%，MH+=267)。
步驟B 於氫大氣下，將得自上述步驟A之產物與10% Pd/C —起攪 拌過夜。經過矽藻土過濾反應混合物，使濾液於真空中濃 縮，及使所形成之殘留物藉管柱層析純化（矽膠，4%MeOH/ 以NH4OH飽和之CH2C12)，而得產物（129毫克，43%，MH+ = 237)。 製備實例125-145 按照關於製備實例124所述之程序，但使用市購可得之胺 或得自所指示之製備實例之胺與3-硝基柳酸，獲得下表中 之產物。 製備 實例 125 市購可得之胺/ 得自製備實例之胺 產物 1. 產率(％) 2. (M+1)+ 發H2 1. 37 2. 298.1 126 〇一^V〇H 1. 31 2. 310.1 127 〇人0H 〇X〇^NH2 1. 68 2. 294.1 128 七Cnh 七〇發H2 1. 54 2. 365.9 98182-3 -298 - 200530231 129 oO 上Ο Q 0 〇<tNH2 1. 45 2. 316.1 130 110 义〇發H2 1. 59 2. 293.1 131 111 ^〇^NH2 1. 32 2. 362.0 132 114 P m 發H2 1. 36 2. 342.0 133 112 誉〇發H2 1. 65 2. 300.0 134 X0H 〇t〇^NH2 1. 48 2. 321.1 135 C^NQiH 1. 50 2. 300.1 136 N V^NH ^〇^NH2 1. 56 2. 299.2 137 115 °v〇 發H2 1. 79 2. 280.1 138 116 〇v〇 發2 1. 64 2. 307.1 -299 - 98182-3 200530231 139 發Η2 1. 73 2. 304.2 140 〇 發Η2 1. 34 2. 264.0 141 117 >Ν〇 發Η2 1. 40 2. 307.1 142 113 ,〇 收Η2 1. 91 2. 307.1 143 118 ^Ο^ΓΝΗ2 1. 9.0 2. 326.0 144 119 發Η2 1. 42 2. 329.0 145 、νΟ 、Ν〇 發Η2 1. 6.5 2. 236.1 製備實例146
〇
步驟A 於曱苯磺醯基氮丙啶 〇/· Jm. aem· &c_ 1998, /20，6844-6845，其 揭示内容係併於本文供其參考）(〇·5克，2.1毫莫耳）與Cu(acac)2 (55毫克，0_21毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液内，於0°C下 -300 - 98182-3 200530231 逐滴添加經THF (8毫升）稀釋之piJVjgBr (3.5毫升，3 〇 Μ，在 THF中），歷經20分鐘。使所形成之溶液逐漸溫熱至室溫， 並攪拌12小時。添加飽和NI^Cl水溶液（5毫升），並以Et2〇 (3 X 15毫升）萃取混合物。將有機層合併，以鹽水（丨X 1〇毫升） 洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物 糟預備之TLC純化’以己烧/EtOAc (4: 1)溶離，獲得〇·57克（86% 產率）固體。將經純化之甲苯磺醯基胺直接採用於下一步驟 中。 於甲苯石黃醯基胺（0.55克，1·75毫莫耳）在ΝΗ3 (20毫升）中之 溶液内，於-78°C下添加鈉（0.40克，17.4毫莫耳）。將所形成 之/谷液於-78 C下擾拌2小時，此時，將混合物以固體ci 處理，並使其溫熱至室溫。一旦NH3已沸騰，立即使混合物 於水（10毫升）與CH2C12(10毫升）之間作分液處理。分離液 層’並以CH2 (¾ (2 X 10毫升）萃取水層。將有機層合併，脫 水乾燥（NaS〇4)，及在減壓下濃縮至體積〜2〇毫升。添加二氧 陸圜中之4N HC1 (5宅升）’並將混合物搜拌5分鐘。於減壓 下》辰縮混合物’並使所形成之粗製殘留物自Et〇〇再結 晶，獲得0·30克（87%產率）固體。 製備實例147-156.10 按Ρ、?、製備實例146中所提出之程序，但使用下表中所示之 必要曱苯績醯基氮丙啶與Grignard試劑，獲得下列外消旋胺 鹽酸鹽產物。 98182-3 -301 - 200530231 製備 實例 甲苯磺醯基 氮丙咬 Grignard 試劑 胺鹽酸鹽 產率（％) 147 MeMgBr Ο： V ’NH2.HCI 1. 19% 148 <^NTs EtMgBr 〇r ^^’NIVHCI 1. 56% 149 <〇>Ts n-PrMgBr 〇Γ^ 1. 70% 150 <〇>Ts /-PrMgCI / ’nh2 hci 1. 41% 151 BnMgCI 1. 61% 152 (^NTs MeMgBr a \^^NH2HCI 1. 61% 153 C^NTs EtMgBr cr ^/,/nh2hci 1. 66% 154 (^NTs n-PrMgBr ·，ΝΗ2Ήα 1. 80% 155 〇^NTs /-PrMgBr ςΛ \^vNH2.HCI 1. 27% 156 I^JjNTs BnMgCI Q^O \^vnh2hci 1. 79% 156.1 C^NTs MgBr ό u h2n ^ 52 156.2 (^t：NTs MgBr ό ό 49 98182-3 -302- 200530231
98182-3 303 - 200530231
製備實例156.11
步驟C
步驟B
異構物A cih.h2n
異構物B
步驟A 於得自製備實例148之胺（118毫克）在CH2C12(10毫升）中之 溶液内，添加三乙胺（12〇微升）、R-苯乙醇酸（164毫克）、DCC (213毫克）及DMAP (8.8毫克），並將其攪拌40小時。將混合物 以CH2%稀釋，並以飽和氣化銨洗滌，以Na2s〇4脫水乾燥， 過遽，及在真空中濃縮。使粗製物質藉由預備之板層析法 純化（己烷/EtOAc4: 1)，獲得兩種異構物（A，86毫克，45%) (B，90 毫克，48%)。
步驟B 於二氧陸圜（5毫升）中之得自上文之異構物b(90毫克） 内’添加6MH2S04(5毫升）。將反應物加熱至80°C ,度過週 末。添加2M NaOH，鹼化反應物，並以醚萃取。將醚層以鹽 水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將 殘留物在二氧陸圜中之4NHC1内攪拌30分鐘，於真空卡濃 98182-3 -304- 200530231 縮’並於EtOH/醚中再結晶，獲得55毫克產物（98%)。
步驟C 使異構物A (86毫克）按照上述步驟b中提出之程序反 應’而得胺鹽。 hv〇l 製備實例156.12 -►ho
NO 2 V^^nh2
ο ο 使上述硝基化合物按照製備實例2步驟Β還原 製備實例156.13CT •ΝΗ
CT nhs〇2ch3 於1,2-苯二胺（1·5克）在CH2cl2(3〇毫升）中之溶液内，於〇t： 下添加TEA (2.91毫升），接著逐滴添加MeS02Cl (1.07毫升）。 使混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。添加1M HC1，並分離 液層。以固體NaOH將水層調整至pH=ll，以CH2C12萃取。然 後’利用3N HC1使已鹼化之水層中和，並以ch2 Cl2萃取，以
NadO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得L8克產物 (71%) 〇
1備實例156.14 —CC nh2 NHS02Ph 上述化合物係使用製備實例156.13中所提出之程序，但使 用PhS02Cl製成。 98182-3 -305 - 200530231 ijjL實例 156.15
N-NH
NH2 肖基化合物係按照如製備實例2步驟B中之類似程序還 原0 1備實例156.16
NH2 使上述之已知酸（410毫克1996, 34,4654，其揭 不内谷係併於本文供其參考），按照製備實例2步驟A中所 提出之程序反應，產生380毫克油（80%)。 使得自上文之醯胺（200毫克），按照製備實例2步驟b中所 提出之程序反應，產生170毫克油（100%)。
^ΜΛ 於酮（500毫克）在EtOH/水（3 : 1，4毫升）中之溶液内，於 室溫下添加羥胺鹽酸鹽（214毫克），接著為Na〇H，獲得非均 相混合物。反應並未完成’故添加另一當量之經胺鹽酸_， 並回流過夜。使反應冷卻至〇°C，並以3N HC1處理，且以 98182-3 -306- 200530231
CH2C12萃取，以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在 真空中濃縮，而得500毫克產物（92%)。 步驟B 於肟（300毫克）在THF (5毫升）中之溶液内，於0°C下分次添 加LiAlH4(266毫克）。將非均相溶液於室溫下攪拌14小時， 然後，回流8小時。使溶液冷卻至0°C，並將水、2M NaOH、 水及醚添加至反應物中。經過Celite®墊片過濾混合物。將濾 液以3N HC1處理。使水層冷卻至0°C，以NaOH丸粒鹼化，及 以醚萃取。使醚層以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃 縮，獲得產物（143毫克，69%)。 步驟B 製備實例156.18
步驟A
H3CO\ /C02H -► h3co ，Me OMe
步驟A 將於CH2C12(120毫升）中，且在冰水浴中冷卻之曱氧基醋 酸（14毫升），以DMF (0.9毫升）與氣化草醯（21毫升）處理。於 室溫下攪拌過夜後，使混合物在真空中濃縮，並再溶於 CH2C12(120毫升）中。添加N-曱基曱氧基胺（20克），並將混 合物於室溫下攪拌過夜。過濾，並於真空中濃縮，獲得所 要之醯胺（21克，89%)。 98182-3 -307- 200530231
步驟B 於上文贐胺（260毫克）在THF(5毫升）中之溶液内，於-78°C 下添加2-嘧吩基鋰溶液（1M，在THF中，2·15毫升）。將溶液 於-78°C下攪拌2小時，並溫熱至_20°C，歷經另外2小時。使 反應物以飽和氣化銨淬滅，並以CH2C12萃取，以鹽水洗條， 以Naz SO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得250毫克 產物（82%)。
步驟C 使得自上文之酮（250毫克）經由製備實例156.17步驟a與b 中所提出之程序反應，產生176毫克胺（79%)。 製備實例156.19
步驟A
Cl^
步驟A 於3-氣基遠吩（U6毫升）在醚（20毫升）中之溶液内，於_1〇 °C下添加n-BuLi(2.5M，在己烷中，5毫升）。將溶液 下授拌20分鐘後，逐滴添加醚（2〇毫升）中之丙駿（〇·82毫升）， 並使其慢慢溫熱至室溫。以飽和氣化銨使反應物淬滅，並 以(¾¾萃取，以鹽水洗滌，以NadO4脫水乾燥，過濾，及 在真空中濃縮，而得1·37克產物（62%)。 步驟Β 使得自上述步驟Α之醇經由製備實例75·75步驟β與c中 所提出之程序反應，而得胺。 98182-3 -308 - 200530231
製備膏例156.20 ,ΟΗ
步驟A 於鎂金屬（360毫克）在THF (15毫升）中之溶液内，於0°C下 逐滴添加THF (10毫升）中之2-溴基噻吩（1.45毫升），歷經20 分鐘。使溶液溫熱至室溫，歷經3小時，再冷卻至〇。〇，此 時，經由注射器逐滴添加環丙基乙腈（丨克）在醚（3〇毫升）中 之溶液’並使其溫熱至室溫，及攪拌過夜。添加3M HC1 , 並以CH2%洗滌。使水層以Na〇H丸粒鹼化，並以醚萃取， 以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得6乃毫克 產物（68%)。
步驟B 使酮經由製備實例而7步驟A中所提出之程序反應，而 得肟。
步驟C 使得自上文之職由製備實例15617步驟B中所提出之 程序反應，而得胺。 1^^JL156.21
98182-3 -309- 200530231
步驟A 於CH3 ONHCH3 .HC1 (780毫克）與氯化醯（1克）在Cfj2 cl2中之 溶液内，於0°C下添加無水吡啶（L35毫升），獲得非均相混 合物。使溶液溫熱至室溫，並攪拌過夜。將1M HC1添加至 反應物中，並分離有機層，以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾 燥’過濾，及在真空中濃縮，而得1克產物（85%)。
步驟B 於EtI (614微升）在趟（5毫升）中之溶液内，於下逐滴 添加t-BuLi (1·7Μ ’在戊烧中，9毫升）。使混合物溫熱至室溫， 歷經1小時，冷卻至-78°C，於其中添加THF (4毫升）中之得 自步驟A之醯胺（1克），及使其溫熱至，歷經2小時。將 1MHC1添加至反應物中，並以CH2ci2萃取，以鹽水洗滌，以
Naz SO#脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得5〇〇毫克產 物（63%)。
步驟C 於酮（800毫克）在THF/水（10: 1，20毫升）中之溶液内，於 0 C下分次添加侧氫化納（363毫克）。將溶液於〇°c下'授拌2 小時。於真空中濃縮混合物，使殘留物溶於cH2Cl2*，以 INNaOH與鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮’而得560毫克產物（69%)。
步驟D 使得自上文之醇經由製備實例75·75步驟3與（：中所提出 之程序反應，而得胺（176毫克，59%)。 98182-3 -310- 200530231 率J備實例l56.22
步驟A 於0°C下，將恥0 (50毫升）中之環丙基乙腈（12毫莫耳）， 以PhMgBr (14毫莫耳）處理，並將混合物於〇°c下授拌2小 時，然後，於室溫下攪拌過夜。添加鹽酸（3 M)，並於再授 拌12小時後，將混合物以CH2 Cl2萃取，以鹽水洗條，以Na2 s〇4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得所要之酮（134克， 70〇/〇) 〇 步驟B 知:知製備貫例156.20步驟B與C中所提出之程序，製成胺。 製備實例156.23
上述胺係使用W098/ll〇64(其揭示内容係併於本文供其 參考）中所提出之程序製成。 製備實例157 98182-3 -311 · 200530231
ο νη2 ι〇Υ^ν〇2 Ο NHS02Me
步驟A 可經由採用已知羧酸(J, ΜΜ· C/^m. 1996,刈，4654-4666，其揭 示内容係併於本文供其參考），並使其接受製備實例112中 所概述之條件，製成產物。
步驟B 可按照用於製備實例2步驟A中之類似程序，惟使用二曱 胺與得自上述步驟A之化合物，製成產物。
步驟C 可按照用於製備實例2步驟B中之類似程序，惟使用得自 上述步驟B之化合物，製成產物。 製備實例158
0 nhs〇2cf3 可按照用於製備實例157步驟A-C中之類似程序，惟在上 述步驟A中使用氣化三氟甲基磺醯，製成產物。 98182-3 -312- 200530231 _製備膏例200
將已知（J. Org· Chem，第48卷，第6期，1983,第763-767頁）異嘧 唑二氧化物中間物（50毫克，〇·19毫莫耳）與得自製備實例3 之酚性胺（31毫克，〇·19毫莫耳）在丙酮與二氣甲烷（2毫升， 1· 1)之混合物中之溶液，於室溫下攪拌數小時。於減壓下 移除溶劑；將殘留物以丙酮處理，分離已沉澱之產物3(2〇 毫克，27%)。
Uf實例201
Et02C^/^'N
Ae 將已知（J. 〇rg. Chem，第牝卷，第6期，脱3,第肌⑹頁）異違 嗤二氧化物巾間物（53毫克’ α2毫莫耳）與市購可得之胺⑼ 微升，0.2耄莫耳）在丙酮（2毫升）中之溶液，於室溫下攪拌 過夜。於真空中濃縮，獲得所要之中間物，將其直接使=。 皇備實例300-Κς 出之程序，但使用得 喧唾二氧化物中間 若吾人按照類似製備實例200中所提 下表中所示之製備實例之胺類與異 98182-3 -313 - 200530231 物，則可獲得異遠σ坐二氧化物中間物。
製備 實例 胺之 製備實例 異噻唑 二氧化物之 製備實例 產物 300 3 22 /~\-ΝΗ OH O^TbH /N〜 301 1001 22 F3C-^\-NH OH DH /N- 302 19 22 琴彳S、N x o-Kh 303 13.32Α 22 Et02C^/ ^ 0H \-N OH 98182-3 314- 200530231 304 1316 22 Et〇2C 各〇 °Ι^ΝΓ0Η hi OH > 305 13.32A 22 Et〇2c^^N °|^NH，〇H —N OH l 307 75.9 22 %〇 N^^C〇2Et ΟΉ N-\ 308 75.44 22 〇 〇 C02Et HO Ν-Λ 309 75.1 22 备〇 ΝΎ°〇2Β ΗοΚ-Γ 98182-3 -315- 200530231 310 75.61 22 9^0.C02Et nAV HO Ν-Λ 311 1048 22 心0/C〇2Et HO N-\ h'^ 312 75.20 22 S,0/C°2Et HO N-\ 350 3 22.2 1 v° H2N f>^OH ο^Λη /N- 351 1001 22.2 x °V/0 - F3C-^r^V-NH 〇H O^OH /N- 352 19 22.2 x °v° H2N^CN ΓνΝίΛ〇Η 0H \ 98182-3 -316- 200530231
353 75.1 22.2 354 3 22.3 ^ °v° 〇H 〇^OH 355 1001 22.3 F3C-^~^V-NH OH O^PoH /N- 356 19 22.3 <^~V-NH 〇H —0r:〇H \ 357 75.1 22.3 358 3 22.4 h2n 〇v〇 〇2S1> ο^Λ,η /N- 359 1001 22.4 h2n〇V/〇 〇2s々 F3C—(^Λ—NH 〇H O^OH 98182-3 -317- 200530231 製備實例500.1
360 19 22.4 h2n、〇v〇 〇2S1> 〇H -7-OH \ 361 75.1 22.4 〇 NH2 ho κ t/- 362 3 22.1 〇w〇 fVN^〇H 363 1001 22.1 〇、、//〇 F3c—/~\—m 〇H 〇^T<〇H /N- 364 19 22.1 v〇 F3C^> Q>-NiT"〇H ，：。H \ 365 75.1 22.1
步驟A 98182-3 318- 200530231 利用得自製備實例13·3步驟A之硝基-醯胺，此脒結構可 按照類似饥，2000, 41 (11)，1677-1680 (其揭示内容係 併於本文供其參考）中之程序製成。
步驟B 利用得自步驟A之產物與製備實例2步驟B中所提出之 程序，吾人可獲得所要之胺-脒。 替代之製備實例500.2
步驟A 經由將得自製備實例13.3步驟B之硝基-醯胺，根據此項 技藝中已知之程序，以P〇Cl3，並接著以MeNH2處理，吾人 係獲付所要之化合物。
步驟B 經由將得自步驟A之產物，根據製備實例13_3步驟E中所 提出之程序處理，吾人可獲得所要之化合物。 利用得自步驟Β之產物與製備實例2步驟Β中所提出之程 序’吾人係獲得所要之化合物。 98182-3 -319- 200530231
Cl
步驟A OH
0
-p=〇 步驟c
步驟A 藉由按照如Z/z· Ofe/zc/z· 似/m·，27,1957, 754, 757 (其揭示内容 係併於本文供其參考）中所述之類似程序，但替代地使用 2,4-二氯酚與二甲基氣化次膦醯，吾人係獲得所要之化合 物。
步驟B 藉由按照如 /· CAem· ; 317,1986, 11-22 (其揭示内容 係併於本文供其參考）中所述之類似程序，吾人係獲得所要 之化合物。 —
步驟C 藉由按照如/· jmer· C/zem· 77,1955, 6221 (其揭示内容係 併於本文供其參考）中所述之類似程序，吾人係獲得所要之 化合物。 步驟D . 藉由按照如/· MM· C/^m.，27,1984, 654-659 (其揭示内容係併 於本文供其參考）中所述之類似程序，吾人係獲得所要之化 98182-3 -320- 200530231 合物。 替代之製備實例500.4
步驟A
藉由按照如 Phosphorous, Sulfur Silicon Relat· Elem· ·，ΕΝ ·，61，12, 1991，119-129 (其揭示内容係併於本文供其參考）中所述之類 似程序，但替代地使用4-氯酚，吾人係獲得所要之化合物。 步驟B 可利用如 Phosphorous, Sulfur Silicon Relat· Elem··，EN·，61，12,1991， 119-129 (其揭示内容係併於本文供其參考）中之類似程序， 但替代地使用MeMgBr，製成所要之化合物。 步驟C · 藉由按照如《/· CAem· 5bc·，77,1955, 6221 (其揭示内容係 併於本文供其參考）中所述之類似程序，吾人係獲得所要之 化合物。
步驟D 藉由按照如J. MM. 27,1984, 654-659 (其揭示内容係併 於本文供其參考）中所述之類似程序，吾人係獲得所要之化 合物。 98182-3 -321 - 200530231 製備實例500.5
藉由按照如/· Org· 〇2側· 1998, 63, 2824-2828 (其揭示内容係併 於本文供其參考）中所提出之類似程序，但使用CH3CCMgBr , 吾人可獲得所要之化合物。 製備實例500.6
步驟c
步驟A 藉由按照製備實例13·1步驟B中所提出之程序，使用 >甲 氧基嘧吩，吾人可獲得所要之產物。 步驟Β 可利用得自步驟Α之產物，並按照製備實例1319步驟ε 98182-3 -322- 200530231 中所提出之程序，獲得所要之化合物。 步驟c 利用得自步驟B之產物’並按照製備實例nag步驟d中所 提出之程序，吾人可獲得所要之化合物。
步驟D 可利用得自步驟C之產物，並按照製備實例13.3步驟b中 所提出之程序，獲得所要之化合物。
步驟E 根據標準文獻程序，藉由將得自步驟D之產物，於_78°C 下’以n-BuLi在THF中處理，並使所形成之陰離子以c〇2淬 滅，吾人可在含水酸之處理後，獲得所要之化合物。
步驟F 利用得自步驟E之產物與製備實例1319步驟c中所提出 之程序，吾人可獲得所要之化合物。 可利用得自步驟F之產物，並按照製備實例1319步驟E中 所提出之程序，獲得所要之化合物。 · 可利用得自步驟G之產物，並按照製備實例2步驟B中所 提出之程序，獲得所要之化合物。 98182-3 •323 - 200530231
步驟E v
HO 右吾人利用類似製備實例13·3步驟B中所使用之程序，惟 使用羥酸所⑽rg. Med CAem』饥6(9)，1996, 1043 (其揭示内容係 併於本文供其參考），則吾人係獲得所要之曱氧基化合物。 若吾人利用類似製備實例13j9步驟B中所使用之程序， 惟使用得自上述步驟A之產物，則吾人係獲得所要:化合 物0 若吾人利用類似办滅· 1980 10筮1rV7 π / “ ^ 5 ，乐貝（其揭 容係併於本文供其參考）中所使用之程序，惟使用得自 98182-3 .324. 200530231 步驟Β之產物與第三-丁醇，則吾人係獲得所要之化合物。
步驟D 右吾人利用類似办咐1986, 1031 (其揭示内容係併於本 文供其參考）中所使用之程序，惟使用得自上述步驟C之產 物’則吾人係獲得所要之磺醯胺化合物。 若吾人利用類似製備實例13·19步驟E中所使用之程序， 惟使用得自上述步驟D之產物，則吾人係獲得所要之化合 物。
製備實例500.8 步驟A
Ο
步驟B
N
HO NH2 若吾人將得自實例U25之步驟c之產物以THF中之BuLi (2·2當量）處理，接著，以氣化N，N-二曱基胺磺醯（1.1當量） 使反應混合物淬滅，則吾人獲得產物。 若吾人使用上述步驟A之產物，並按照製備實例500·7之 步驟Ε ’然後，吾人係獲得標題化合物。 98182-3 -325 - 200530231
步驟A 於3-甲氧基嘧吩（3克）在二氯甲烷（175毫升）中之溶液内， 於-78°C下逐滴添加氣基磺酸（8·5毫升）。將混合物於-78〇c下 攪拌15分鐘，並於室溫下攪拌L5小時。然後，將混合物小 心傾倒至碎冰中，並以二氣甲烷萃取。將萃液以鹽水洗滌， 以硫酸鎂脫水乾燥，經過丨英吋矽膠墊過濾。於真空中濃縮 滤液’而付所要之化合物（4 2克）。
，驟B 使付自上述步驟A之產物（45克）溶於二氣甲烷〇卯毫升） 中’亚添加三乙胺（8·8毫升），接著為猶中之二乙胺（篇， 98182-3 -326 - 200530231 21耄升）。將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物 以鹽水與飽和重碳酸鹽（水溶液）洗滌，並以鹽水再一次洗 滌’以硫酸鈉脫水乾燥，經過1英吋矽膠墊過濾。於真空中 濃縮濾液，而得所要之化合物（4·4克）。
步驟C 使得自上述步驟Β之產物（4.3克）溶於二氣甲烷（125毫升） 中’並在-78°C浴内冷卻。添加三溴化硼溶液（1〇 μ，在二氣 曱烧中’ 24·3毫升）。將混合物攪拌4小時，同時，使溫度 _ 從-78°C慢慢增加至lot：。添加η20，分離兩液層，及以二 氯曱烷萃取水層。將合併之有機層與萃液以鹽水洗滌，以 硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得3 96克所要 之k基-化合物。
步驟D 使得自上述步驟C之產物（3.96克）溶於125毫升二氣甲烷 中’並添加碳酸卸（6.6克），接著為溴（2毫升）。將混合物於 室溫下攪拌5小時，以100毫升％ Ο使反應淬滅。使用〇·5Ν φ 氯化氫水溶液，將含水混合物調整至pH〜5，並以二-氣甲烷 萃取。將萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及經過矽 藻土墊過濾。於真空中濃縮濾液，獲得4.2克所要之溴-化 合物。
步驟E 使得自步驟D之產物（4.2克）溶於1〇〇毫升丙酮中，並添加 碳酸鉀（10克），接著為碘甲烷（9毫升）。將混合物加熱至回 流，並持續加熱3.5小時。於冷卻至室溫後，經過Celite®墊 98182-3 -327- 200530231 片過濾混合物。使濾液於真空中濃縮成深褐色殘留物，使 其藉急驟式官柱層析純化，以二氣甲烷-己烷:丨，v/v)溶 離，而得2.7克所要之產物。
步驟F 按照類似製備實例13.19步驟d之程序，使得自步驟e之產 物（2.7克）轉化成所要之亞胺化合物（3克）。
步驟G 使得自步驟F之亞胺產物（3克）溶於8〇毫升二氯甲烷中， 並在-78°C浴中冷卻。逐滴添加三溴化硼溶液（1〇分鐘二氣甲 烧，9·2毫升）。將混合物從_78°c至5〇c攪拌4·25小時。添加 Η2〇 (50毫升），並分離液層。以二氣甲烷萃取水層。將有機 層與萃液合併，以鹽水洗滌，及濃縮成油狀殘留物。使殘 留物溶於80毫升甲醇中，在室溫下，與醋酸鈉（1,5克）及經 基胺鹽酸鹽（0.95克）一起攪拌2小時。將混合物倒入氫氧化 鈉（1·0 Μ水溶液，50毫升）與醚（1〇〇毫升）之含水混合物中。 分離兩液層。將水層以醚洗滌三次。將合併之醚洗液以Η2〇 再萃取一次。將水層合併，以二氣曱烧洗滌一次，使角3.0 Μ 與〇·5 Μ氣化氫水溶液調整至pH〜6，及以二氣甲烷萃取。將 有機萃液合併，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真 空中濃縮，而得1_2克所要之胺化合物。 98182-3 - 328 - 200530231 製備實例600
步驟A
按照製備實例13·19步驟D中所提出之程序，自已知溴基 酯（1.0克）製成亞胺’產生u克（79%) ’為黃色固體。 步驟B 使步驟A之產物（〇·6克）按照製備實例13.19步驟E中所提 出之程序反應，而得胺產物〇·19克（64%)。 使步驟B之產物（1·0克）按照製備實例13.19步驟B中所提 出之程序反應，而得酸，為黃色固體〇·9克（94%)。 使步驟C之產物（〇·35克）按照製備實例13.19步驟E中所提 出之程序反應，而得胺基酸，為黃色固體0·167克（93%) °
981824 -329- 200530231 於2_甲基呋喃（1.72克）在醚中之溶液内，於下添加 BuLi (8.38毫升），並在室溫下攪拌半小時。使反應混合物再 一次冷卻至-78°C ’並以環丙基醯胺1使反應淬滅，且於_78 C下授拌兩小時，及慢慢溫熱至室溫。將反應混合物於室 溫下攪拌三小時，並藉由添加飽和氣化銨溶液使反應淬 滅。將&合物採取至分液漏斗中，以水、鹽水洗務，及以 無水硫酸鈉脫水乾燥。過濾，並移除溶劑，獲得粗製酮， 使其利用管柱層析純化，獲得酮3·〇克（87%)，為淡黃色油。 步驟Β 於得自上述步驟Α之酮（1.0克）在THF (5·0毫升）中之溶液 内，於0°C下逐滴添加R-甲基四氫吟唑硼（ι·2毫升，1Μ ,在 曱苯中），接著添加硼烷與硫化二甲烷複合之溶液（185毫 升，2M，在THF中）。將反應混合物於叱下授拌3〇分鐘， 然後，於室溫下擾拌一小時。使反應混合物冷卻至〇充，並 小心添加MeOH。將混合物攪拌20分鐘，並於減壓下濃縮。 將殘留物以醚萃取，以水、1MHC1 (10毫升）、飽和碳酸氫鈉 (10.0毫升）、水及鹽水洗條。使有機層以無水硫酸納脫水乾 燥，過濾，及移除溶劑，獲得粗製醇，使其藉矽膠層析純 化，獲得純醇0.91克（91°/。），為黃色油。
製備實例601.A
+
步驟A 98182-3 330- 200530231 若吾人按照製備實例6时所提出之程序，但使用環戊基 醯胺代替環丙基醯胺（根據標準程序製成），則吾人係獲得 所要之醇。
步驟B 若吾人按照製備實例13.25中所提出之程序，但替代地使 用得自上述步驟A之醇，則吾人係獲得標題胺。 里備實例6〇1
步驟A 若吾人按照製備實例601.A中所提出之程序，但使用4_異 丙基呋喃代替5_甲基呋喃，則吾人係獲得所要之醇。
步驟B 若吾人按照製備實例13.25中所提出之程序，但替代地使 用得自上述步驟A之醇，則吾人係獲得標題胺。 製備實例602
步驟B
步驟A 98182-3 •331 · 200530231 將2-甲基呋喃（ι·〇克）及酐（2.6克）之等莫耳混合物與SnCl4 (0.05愛升）混合，並於1〇〇 c下加熱3小時。使反應混合物冷 卻後，添加水（10亳升），接著為飽和碳酸鈉溶液，直到變 成鹼性為止。將反應混合物以醚萃取數次，並以水、鹽水 洗滌合併之醚層，及以無水硫酸鈉脫水乾燥。過渡，並移 除溶劑，獲得粗製酮，使其利用矽膠層析純化，而得酮〇9 克（43%) ’為黃色油。 步驟Β 標題醇係按照製備實例601中所提出之類似程序獲得。 製備實例
於5-甲基呋喃-2-醛（1.0克）與3_溴基_3,3_二氟丙烯（2·24克）在 DMF (30毫升）中之溶液内，、太^細认士 η "丄、& . _
2.8 克（92%) 〇
98182-3 -332- 200530231 備例 醛 胺基醇 有機链 產物
603A
603B
603C
603D
603E 〇
1004B)
H
〇
1004B)
H
(參閱製備實例 1004B) h2n oh
H2N OH
H2N OH 4·、.r~\ h2n oh
H2N OH iPrLi tBuLi tBuLi tBuLi iPrLi h2n
H2N
H2N
98182-3 -333 - 200530231 603F ^3 iPrLi \ H2N—\ h2n oh > 製備實例604-611 按照製備實例13.25或601中所提出之類似程序，製成下列 醇類。 製備 實例 呋喃 親電子劑 醇 產率 604 v CHO V 86% 605 F x^COOEt F Jr HOi)^ 69% 606 0 〇Me i HO^^—〇 84% 607 〇 OMe H〇1x> 82% 608 b F /^C〇〇Et F ΗΟ^>—0 V 60% 98182-3 -334· 200530231 609 F /^C〇〇Et F H0JQ 65% 610 〇 OMe 〇 xy 82% 611 〇HC、/CF3 X^cf3 xy 89% 製備實例620-631 按照類似製備實例13.25中所提出之程序，自相應之醇類 製成下列胺類。 製備 實例 醇 胺 %產率 620 丨—CF3 H〇iy I—CF3 HzHiy 28 621 Hr HO^V-0 xy ηΊ 58 622 ho^^N〇 xy 69 623 H0^\-0 xy <)_ U2uAxy 81 98182-3 - 335 - 200530231 624 pJi H〇 ηΊ 82 625 V H〇iy F Η2ΝΛγ^ 45 626 h〇jj 4_ H2N0〇 57 627 Η〇^η> 4_ H2N、 58 628 f4- H2nA^ 54 629 F ★ F i- 53 630 F H〇i F H2N〇i} 50 98182-3 336 - 200530231
製備實例1001
co2h coci
CONMe2 步驟c
CONMe2
步驟A 將氯化草醯（3毫升，34.27毫莫耳）逐滴添加至2-甲氧基 -6-(三氟曱基）苯甲酸（1.5克，6.81毫莫耳）（根據已知方法製 成，參閱·· EP0897904B1)、N，N-二甲基曱醯胺（0·3毫升）及二 氣甲烷（40毫升）之混合物中，並於室溫下攪拌。將反應混 合物攪拌過夜。蒸發溶劑與過量之氯化草醯，並於真空下 乾燥，獲得2-曱氧基-6-(三氟曱基）苯曱醯氯，為固體，使用 之而無需純化。
步驟B 將得自上述步驟A之氯化2-甲氧基-6-(三氟甲基）苯甲醯 (約6.81毫莫耳）在二氣曱烷（20毫升）中之溶液，逐滴添加至 98182-3 -337 - 200530231 4-(二甲胺基 >比啶（42毫克，〇_34毫莫耳）、三乙胺（2.8毫升， 20.09毫莫耳）及2Μ二甲胺溶液在四氫呋喃（7毫升，η毫莫 耳）與二氯甲烧（30亳升）中之混合物内，並於室溫下攪拌。 將反應混合物攪拌過夜。添加二氣甲烷與水之混合物。分 離有機相，以IN HC1溶液、水及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌， 及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化（醋酸乙酯：己烷，3 : 1
Wv)，而得產物，為白色固體（1·24克，74%，歷經兩個步驟）。 步驟C 使得自上述步驟Β之醯胺（1·8克，7·28毫莫耳）、四氯化碳 (25毫升）及鐵粉（3〇5毫克，5·46毫莫耳）之混合物，冷卻至〇 °C。逐滴添加溴（0.94毫升，18·34毫莫耳），並攪拌。於添加 後，將混合物在室溫下攪拌丨小時，並在5〇〇c下攪拌3小時。 使混合物冷卻至室溫，以二氣甲烷稀釋，及慢慢傾倒至冷 10%NaHS〇3溶液中。於室溫下攪拌〇·5小時後，分離有機層， 並?農縮’而得產物，為白色固體（2·26克，95%)。
步驟D 於〇c下，將濃硫酸（10毫升）逐滴添加至裝有得自丄述 驟C之溴化物（600毫克，184毫莫耳）之燒瓶中，並攪拌。 後，逐滴添加硝酸(〇·2毫升，屯76毫莫耳）與濃硫酸(〇3毫$ 之混合物。於添加後，將混合物在室溫下攪拌3小時。將 合物添加至冰水中，以15%NaOH溶液中和至ρΗ7，及以 氯甲烷萃取。使有機層濃縮，而得產物，《白色固體(6: 毫克 ’ 91%)。溶點 92°c ,^371 (ΜΗ+).
步驟E 98182-3 - 338 · 200530231 使得自上述步驟D之化合物（1.2克，3·23毫莫耳）在二氣甲 统（50毫升）中之溶液，冷卻至_75°C。逐滴添加二氣曱烧中 之lMBBi：3溶液（7.5亳升，7·5亳莫耳），並攪拌。將混合物於 -75°C下攪拌2小時。將混合物添加至冰水中。於室溫下擾 拌0.5小時後’以二氣甲烧萃取混合物。濃縮有機物，並使 殘留物藉管柱層析純化（二氣甲烷·甲醇，9 : 1 v/v)，而得產 物，為黃色固體（1·〇5 克，91%)。m/e357 (MH+).
步驟F 使得自上述步驟E之化合物（L08克，3.02毫莫耳）、甲醇（30 毫升）及10% Pd-C (250毫克）之混合物，於50 psi及室溫下接受 氣化作用’歷經6小時。經過一層碎藻土過渡混合物。使滤 液濃縮，而得標題化合物，為淡黃色固體（930毫克，96%)。
步驟C 於溴基嘧吩（3.8毫升）之經冷卻（-70°C)含醚（45毫升，無 水）溶液中，逐滴添加BuLi(30毫升，“Μ，在己烷中），並 98182-3 -339- 200530231 將混合物於-70°C下攪拌20分鐘。逐滴添加醚（6毫升）中之苯 乙酮（4.6毫升），並於-70°C下攪拌。3小時後，使混合物溫熱 至室溫，並添加飽和NH4 C1 (水溶液），及以醚萃取混合物。 使有機相脫水乾餘（Na〗S〇4) ’並於真空中濃縮，而得標題化 合物’將其使用於步驟B中，無需進一步純化。
步驟B 於70 C及減壓下’將得自上述步驟a之粗產物與草酸 (0.375克）一起攪拌3小時，然後，冷卻至室溫，並以醚萃取。 使有機相脫水乾燥（Na；2SO4)，並於真空中濃縮，而得產物， 為淡黃色液體（5·7克，78%，對於步驟A-B)。
步驟C 於經二氣甲烧（3〇毫升）稀釋，且含有三乙基石夕烧（6毫升） 之得自上述步驟Β之產物（4.2克）中，添加二氣甲烷（7.5毫升） t之TFA(3毫升）。於室溫下攪拌1〇分鐘後，使混合物在真 空中濃縮，而得產物，為無色液體（4·61克，80〇/〇)。
步驟D 於得自上述步驟C之噻吩產物（ι·5克）之含醚（3.5毫升，無 水）溶液中，添加BuLi (3.2毫升，2·5 Μ)，並將混合物於回流 下加熱15分鐘，冷卻至室溫，及逐滴添加醚（3·5毫升）中之 DMF(0.8毫升）。攪拌30分鐘後，添加飽和NH4C1(水溶液）， 並以醚萃取混合物。使有機相脫水乾燥（Na2S〇4)，並於真空 t濃縮，而得標題化合物（171克，98%)。 98182-3 -340- 200530231
Br
但使用丙嗣代替 按照製備實例1002步驟A中所述之程序 苯乙酮，獲得2-p塞吩-3-基-2-丙醇。
步驟B、C、D 按照製備實例臟步驟中所述之程序，使得自上述 步驟A之產物轉化成標題4_異丙基噻吩_醛。 製備實 Μθ〇2〇 々 Α〇 步驟A Ή--
Me02C ρ-
步驟Β ho2c·
O p
步驟D 0 步驟c
步驟A 將盤（0.50克）與乙二醇毫升）、1 ^ ）本（40耄升）及pTSA單水合 物（30宅克）合併，並於回流下塘棘 欖件20小時。冷卻至室溫， 98182-3 -341 . 200530231 添加EtOAc與飽和NaHCOd水溶液），分離有機相，於真空中 濃縮，及藉矽膠層析純化（EtOAc-己烷，1 : 4)，而得無色液 體（60毫克）。
步驟B 於45 C下，將得自上述步驟A之產物（0.607克）與IN NaOH (水溶液）一起攪拌過夜，然後，冷卻至室溫，以3NHC1酸 化，及以EtOAc萃取。以鹽水洗滌，並於真空中濃縮，獲得 固體（5.0克）。
步驟C 按照如使用於製備實例1中之類似程序，惟使用得自上 述步驟B之產物與THF (2M)中之二甲胺，獲得產物（1.21克粗 製物）。
步驟D 使得自上述步驟C之產物溶於THF中，並與〇.3N HC1 (水溶 液）一起攪拌，及在溫下攪拌4小時。於真空中濃縮，獲得 淡黃色油（1.1克，67%)。 Μ備實例1004
步驟A 於甲氧基苯并呋喃-2-羧酸（1克）之經冷卻（-78°C )溶液中’ 添加DIBAL (30毫升，1M，在THF中）。於授拌20分鐘後，使 混合物溫熱至室溫，並攪拌4小時，然後’倒入袍和N114 C1 (水溶液）(35毫升）中。於室溫下攪拌20分鐘後，添加6MHC1 98182-3 -342- 200530231 (水洛液），並以EtOAc萃取混合物，使有機相脫水乾燥，然 後，在真空中、/辰縮。藉矽膠層析純化（Et〇Ac_己烷，3 : 7)， 獲得醇’為固體（0.4克，97%)。 步驟Β 將得自上述步驟A之產物（0·9克）、Et〇Ac (5〇毫升）及Mn〇2 (5·2克）之混合物，於室溫下攪拌22小時，然後過濾，並在 真空中浪縮。使固體再溶於Et〇Ac (5〇毫升）中，添加Μη〇2 (5.2 克），及將混合物再攪拌4小時。過濾，濃縮，及矽膠純化 (EtOAc·己院，1 · 3) ’獲得標題化合物，為固體（〇·6〇克，67%)。
1備實例1004A
步驟A 於第三-丁醇鉀（2.5克）在HMPA (20毫升）中之經攪拌溶液 内，逐滴添加2-硝基丙烷（2毫升）。5分鐘後，將5_硝基_2_吱 喃甲酸甲酯（3.2克）在HMPA (8毫升）中之溶液添加至混合物 内’並擾拌16小時。添加水，並以EtOAc萃取含水混合物。 將EtOAc層以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮。使粗製物質藉急驟式管柱層析純化（己烷/Et〇Ac , 6 : 1)，產生3·6克產物（90%)。 98182-3 -343 - 200530231
步驟B 於得自步驟A之產物（3.6克）在甲苯（丨6毫升）中之溶液 内，添加氫化三丁基錫（5.4毫升），接著為AIBN (555毫克）。 將混合物加熱至85 C，歷經3.5小時。於冷卻後，使混合物 错急驟式官柱層析分離（己烧/EtOAc，7 : 1)，獲得2.06克產 物（73%)。
步驟C
於得自步驟B之產物（2.05克）在THF (60毫升）中之溶液 内，於0 C下添加LAH溶液（1M，在鱗中，12.8毫升）。將反 應物於室溫下攪拌30分鐘。添加水與1M NaOH，直到沉澱物 形成為止，以EtOAc稀釋，攪拌3〇分鐘，然後經過矽藻土墊 過遽。使有機遽液於真空中濃縮，而得1.56克產物（93%)。 步驟D 於得自步驟C之產物（2.15克）在CH2C12(100毫升）中之溶液 内，添加CH2 Cl2 (45毫升）中之Dess_Martin氧化劑（7.26克），並 攪拌30分鐘。以醚（200毫升）稀釋混合物。將有機層以1N NaOH、水及鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮，而得油與固體。以醚萃取此物質，並過渡。一 些固體自濾液結晶析出，再一次過濾，並於真空中濃縮渡 液，而得2.19克產物。 98182-3 -344- 200530231
製備實例1004B
步驟A 於5-溴基-2-呋喃曱酸（15克）在CH2C12(275毫升）中之懸浮 液内，於室溫下添加氣化草醯（6.9毫升），接著為催化量之 N，NL二曱基甲醯胺（(0.3毫升）。將混合物擾拌1小時，此時， 添加EtOH(20毫升）與TEA(22毫升），然後將其攪拌過夜。使 混合物於真空中濃縮，並以己烷與己烷/CH2cl2萃取。於真 空中濃縮萃液，而得油（17·2克，93%)。 步驟Β
將得自步驟Α之產物（17.2克）、三氣化鋁（19_52克）及二硫 化碳（150毫升），在燒瓶中合併。逐滴添加溴化正-十八烷 (24.4克）在二硫化碳（5〇毫升）中之溶液，歷經45分鐘。將反 應物授拌2.5小時，此時，添加3〇〇毫升碎冰與水。分離液層， 並將有機層以飽和碳酸氫鈉、水及鹽水洗條。使有機層以 Na2 SO*脫水乾燥，並於真空中濃縮。使粗製物質藉急驟式 管柱層析純化（己烷/CH2C12，3: 1)，產生7.91克產物（37%)。 步驟C 於THF (140毫升）中之得自步驟β之產物（7·9克）内，於-1〇 °C下添加LAH溶液（1Μ，在THF中，28.5毫升）。將溶液於15 °C下攪拌2.5小時。將水與1MNa〇H小心添加至混合物中， 98182-3 •345 - 200530231 接者為EtOAc，並將其挽掉1·5小時。經過碎膠塾過淚反鹿 物，並於真空中濃縮濾液，而得6.48克粗產物（100%)。
步驟D 使得自步驟C之產物（6.32克）溶於THF (140毫升）中，並冷 卻至-78°C。逐滴添加t-BuLi溶液（2·5 Μ，在己烷中，22毫升）， 並將其攪拌15分鐘。然後，添加過量之水（70毫升），並將 反應物再攪拌一小時。添加CH2C12(300毫升）與鹽水（5〇毫 升），並分離液層。使有機層以Na2S04脫水乾燥，並於真空 中濃縮，而得5.33克粗產物。 步驟Ε 於得自步驟D之產物（5.33克）在CH2C12(100毫升）中之溶液 内，添加Dess-Martin過破烧在CH2 Cl2中之溶液（15重量％，12.6 克）。將混合物授拌1.5小時，然後，以醚（400毫升）稀釋， 並以INNaOH、水及鹽水洗滌。使有機層以Na2S04脫水乾 燥，並經過硫酸鎂/矽膠墊過濾。使濾液於真空中濃縮，並 經由急驟式管柱層析純化（己烷/EtOAc，50 : 1、25 ·· 1)，產 生 3.06 克油（74%)。 · 製備實例1005
按照於製備實例1004中所述之類似程序，惟使用5-氯基苯 并呋喃-2-羧酸（1.5克），獲得標題化合物（固體，0·31克， 24%)。 98182-3 -346- 200530231 製備實例1006
步驟A 於20°C下，將得自製備實例13.29步驟A之氯化磺醯（1·5 克），與A1C13及苯一起攪拌15分鐘。以NaOH處理，以Et20 萃取，於真空中濃縮，及藉管柱層析純化（矽膠，己烷 -EtOAc，5: 2)，獲得苯基颯（ι·5 克，84%，MH+=255)。
步驟B 按照如用於製備實例13·29步驟C-G中之類似程序，惟使用 得自上述步驟Α之砜，製成標題化合物（〇 〇4克，27%，ΜΗ+ = 256) 〇
步驟A 於至酿下，將得自製備實例3418步驟B之產物（2克，8毫 莫耳）在50毫升丙酮中，與嗎福啉（〇·9毫升，ι〇·29毫莫耳） 及心〇)3(2.2克，15.9毫莫耳）_起搜拌，獲得嗎福淋基丁基 吱喃衍生物（1.22克，73%)。
步驟B 按照如製備實你| 34 1 R , 貫例34.18步驟D中之類似程序，但使用得自 98182-4 - 347 - 200530231 上述步驟A之產物（1·2克），製成標題醛（〇·9克，66%，1: 〇·7 區域異構性混合物）。
槊備實例1030-A
可按照如製備實例1030步驟Α-Β中之類似程序，但使用Ν-甲基六氫吡畊代替嗎福啉，製成標題醛。 Μ備實例1030-Β
可按照如製備實例1030步驟Α-Β中之類似程序，但使用 Ν，Ν-二甲胺代替嗎福啉，製成標題醛。 製備實例1031
使5-溴基苯并呋喃（950毫克，4·82毫莫耳）在無水醚（12毫 升）中之溶液，冷卻至_78。(：。於氬氣下，逐滴添加戊烷中之 1·7 Μ第二-BuLi溶液（6毫升，ΐ〇·2毫莫耳）。於添加後，將混 合物於-78°C下攪拌20分鐘，接著，添加DMF (〇·8毫升）與醚 (1毫升）之混合物。使混合物溫熱至室溫，並攪拌〇·5小時。 添加醋酸乙酯。將混合物傾倒至飽和氣化銨溶液中。分離 98182-4 •348 - 200530231 有機層，並濃縮。使殘留物藉管柱層析純化（醋酸乙酯-己 烷，1 : 5 v/v)，而得標題化合物，為淡黃色固體（490毫克， 70%)。 製備實例1040-1054 按照製備實例64中所提出之程序，但使用下表中之市購 可得（或所製成）醛、胺基醇類及有機鋰試劑，獲得下表中 之光學上純胺產物。 製備 實例 醛 胺基醇 有機經 產物 1. 產率（％) 2. (M+1)+ 1040 H2N/~V0H EtLi 1. 24% 2. 267 o 1041 H\) H2N/~K0H EtLi ·/ h2n^V-〇 Ό 1. 94% 2. 176 (m/e) 1042 〇 _/ H2N/~S0H EtLi / H2N^v^S、 1. _ 67% 2. 229 (M-16) Ph^~ Ph^~ 1043 _/ H2N/~V0H i-PrLi H2N"X^ 1. 60% 2. 151 [M-16] 98182-4 -349 · 200530231 1044 CON(Me)2 _/ H2N/~V0H EtLi ^^ H2N^t^ C〇N(Me)2 1. 74% 2. 194 (M-16) 1045 H2N/~V0H EtLi 〆' 1. 33% 2. 165 [M-NH2]+ 1046 _/ H2N/~V0H EtLi H2nAI^ 1. 31 2. 179 [M-NH2]+ 1047 _/ H2N/~V0H t-BuLi Ψ H2N^1>ci 1. 31% 2. 188 1048 _y H2N/~V0H t-BuLi Ψ Η2νΛ〇 1. 10% 2. 154 1049 _y H2N/~\)H EtLi c— Η2νΛΧ>λ 1.. 73% 2. 137 [M-NH2】+ 1051 Η%; u H2N/~V0H t-BuLi H^〇v 1. 17% 98182-4 350- 200530231
製備實例1100-1126 按照製備實例34中所提出之程序，但使用下表中所示之 市購可得盤類與Grignard/有機經試劑，獲得胺產物。 製備 實例 醛 有機金屬 試劑 產物 1·產率（％) 2. (Μ+1)+ 1100 hV_2 t-BuLi Η2ΝΧγ% _e2 1. 83% 2. 190(Μ-16) 1101 h1C〇 t-BuLi Η2Ν^α> 1. 46% 2. 204 1102 〇 〇Me Μ t-BuLi γ OMe 48% 194 1103 t-BuLi Η2Ν"γ^| ^^ΌΜβ 1. 51% 2. 194 1104 % Cl t-BuLi Η2Ν^ CI 1. 12% 2. 238 -351 - 98182-4 200530231 1105 % OMe t-BuLi OMe 1. 39% 2. 234 1106 H\y〇Me t-BuLi H2N^y〇Me 1. 44% 2. 194 (m/e) 1107 hV t-BuLi χ./ H2N N o 1. 57% 2. 150(M-16) 1108 〇 H^YY〇Me ^^OMe t-BuLi Η2Ν^γ^γ〇Μβ 1. 31% 2. 224 1109 t-BuLi r〇r°- 1. 11% 2. 224 1110 λ 〇\ t-BuLi \ 1. 57% 2. 224 352 - 98182-4 200530231 1111 hV〜 °\ t-BuLi H2NV、 0\ 1. 21% 2. 224 1112 c-Pentyl-Li ? H2N八 o 1. 58% 2. 190 1113 H\y0Cf3 t-BuLi h2n>^^OCF3 1. 20% 2. 248 1114 hxI1xo^CF3 t-BuLi h2n^^^CF3 1. 24% 2. 232 1115 hI€〇 EtLi _^0〇 1. 32% 2. 177 (M-NH2) 1116 h1C〇 t-BuLi h2nxc°) 1. 26% 2. 205 (M-NH2) 1117 I t-BuLi H2N uln. I 1. 50% 2. 190 (M-NH2) - 353 - 98182-4 200530231 1118 F t-BuLi y~ η2ν-Λ F 1. 29% 2. 200 1119 Cl t-BuLi Y~ h2n-H Cl 1. 28% 2. 232 1120 °\ t-BuLi Y~ h2n—< 0 \ 1. 76% 2. 224 1121 t-BuLi H2N^\ 1. 40% 2. 206 1122 X t-BuLi Y~ η2ν*-Λ Q/ °~f 1. 38% 2. 236 354- 98182-4 200530231 1123 hXOC t-BuLi 1. 70% 2. 192 1124 ηΛ〇0 t-BuLi H2N^XX> 1. 81% 2. 204 1125 H；SrVBr t-BuLi H2N^VBr 33% 1126 Br t-BuLi Br 50%
製備實例1200A-1204A 按照製備實例13.29中所提出之程序，但使用市購可得之 胺類，獲得下表中所示之羥胺基嘧吩產物。 製備 實例 胺 產物 1·產率（％). 2· (M+1)+ 1200A Η 0 Ν=< 〇 S 0 PNH2 ό 1. 3% 2. 342 98182-4 - 355 - 200530231
製備實例1205A 步驟A
1201A Q 、H 0 HO 1. 41% 一 2. 265 1202A Η 1來2 HO T 17% ~ 2. 237 1203A yi ^^nh2 HO T 1°/T 一 1204A Bn Bn，N、H Bn HO厂\|h2 1. 15% " 2. 375.1
步驟A 於室溫下，將可得自製備實例1204A之二芊基磺醯胺塞 吩-胺（660毫克，1.76毫莫耳），與4毫升濃硫酸一起攪拌5小 時。添加冰水（50毫升）。使用ι·〇 M NaOH水溶液將含水混合 物調整至pH〜5，並以醋酸乙酯（2〇〇毫升χ4)萃取。將有機萃 液以Η2〇與鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮，產生237毫克所要之磺醯胺胺（69%，MH+= 194.23, [M-NH2]+=178)。 98182-4 -356- 200530231 ΆΜΨΑΗ 1300
將得自製備實例13.32標題化合物（0·35克）以濃硫酸（3毫 升）處理6小時，然後，傾倒於冰上，並以Na〇H將pH調整至 4。以EtOAc萃取，並使有機相以Na2S〇4脫水乾燥，獲得標 〇
題化合物（159毫克，64%，mh+ = 223)。
步驟B
步騍A 按照製備實例605中所提出之程序，但使用市購可得之氣 基異丙醋’獲得醇產物（1.2克，84%，M_〇H=155)。
步驟B
按照製備實例625中所提 A之醉’獲得胺產物（35〇毫 出之程序，但使用得自上述步 克，35%，M-NH2=155)。、 98182-4 357- 200530231 製備實例1302
步驟A 按照如用於製備實例13.29步驟B中之類似程序，惟使用 市購可得之氯化芳基磺醯（0.15克）與二乙胺（2.2當量），獲得 二甲基磺醯胺（0.12 克，71%，MH+= 323)。
步驟B
按照如用於製備實例13.29步驟C中之類似程序，惟使用 得自上述步驟A之產物（0.12克），獲得酚（0.112克，98%)。 步驟C 按照如用於製備實例10.55步驟C中之類似程序，惟使用 得自上述步驟B之產物（0.112克），獲得標題化合物（0.1克， 99%，MH+=245)。 製備實例1303
98182-4 - 358 - 200530231 按照如用於製備實例1302步驟Α-C中之類似程序，惟在步 驟A中使用六氫吡啶（0.078克）代替二乙胺，獲得標題化合物 (0.070 克，35%，MH+=257)。 製備實例1304
按照如用於製備實例1302步驟A-C中之類似程序，惟在步 驟A中使用二甲胺（2M，在THF中）代替二乙胺，獲得標題化 合物（1.92 克，72%，MH+=217)。
惟在 可按照如用於製備實例1302步驟A-C中之類似程序， 步驟A中使用嗎福啉代替二乙胺，獲得標題化合物。
製備實例1304B
可按照如用於製備實例1302步驟A-C中之類似程序，惟在 步驟A中使用N-甲胺代替二乙胺，獲得標題化合物。 98182-4 -359- 200530231
〇Me
Ή 步驟c
步驟F v
步驟A 按照如用於製備實例1302步驟A中之類似程序，惟使用所 指示之苯乙胺（4.99克），獲得產物（5.96克，86%，MH+= 210)。
步驟B 於150°C下，將得自上述步驟A之化合物（5.0克）添加至30 克PPA中，並將所形成之混合物攪拌20分鐘，然後’傾倒在 冰上，及以二氣甲烷萃取。使有機相以M§s〇4脫水乾燥’於 真空中濃縮，及藉矽膠層析純化(Et0Ac ·· Me0H，95 : 5)，而 得產物（0.5克，9%)。
步驟C 98182-4 - 360- 200530231 按照如用於製備實例13.3步驟D中之類似程序，惟使用得 自上述步驟B之化合物（〇·14克），獲得產物（0.18克，87%， ΜΗ+=256)。
步驟D 按照如用於製備實例11步驟Β中之類似程序，惟使用得 自上述步驟C之化合物（0.18克），獲得產物（0.17克）。 步驟Ε 按照如用於製備實例13.3步驟Β中之類似程序，惟使用得 自上述步驟D之化合物（0.17克），獲得產物（〇·17克，95%， ΜΗ+=315)。
步驟F 按照如用於製備實例13.29步驟C中之類似程序，惟使用 得自上述步驟Ε之產物（0.17克），獲得硝基酚(〇·ΐ65克，99%， ΜΗ+=303)。
步驟G 按照如用於製備實例10.55步驟C中之類似程序，惟使用 得自上述步驟F之產物（0.165克），獲得標題化合物（〇128 克，86%，ΜΗ+=193)。 98182-4 361 - 200530231 製備實例1306
步驟A 按照如用於製備實例11步驟B中之類似程序，惟使用内 醯胺（0.179克），獲得標題化合物（〇·25克，25%)。 步驟Β
按照如用於製備實例13.29步驟C中之類似程序，惟使用 得自上述步驟Α之產物（〇·〇55克），獲得酚（0·〇45克，99%)。 步驟C 按照如用於製備實例10.55步驟C中之類似程序，惟使用 得自上述步驟Β之產物（0.045克），獲得標題化合物φ 〇22 克，57%，ΜΗ+=179)。 製備實例1307
Ο ΟΗ 按照如用於製備實例2中之類似程序’惟使用3⑻-經基四 氫吡咯HC1 (1.36克），獲得標題化合物（2.25克，89%)。 98182-4 -362 - 200530231
製備實例130R
〇 OH θγ^ΧΝ 惟使用嗎福淋， 按照如用於製備實例2中之類似程序 獲得標題化合物（3.79克）。 CS^no2 0 0 製備實例1309 步驟A - 0 0
步驟A 按照如用於製備實例13.29步驟Β中之類似程序，惟使用 市購可得之氯化硝基苯基磺醯與二乙胺（2.2當量），獲得二 甲基磺醯胺（90%，ΜΗ+=231)。 ±ΜΒ 按照如用於製備實例10.55步驟C中之類似程序，惟使用 得自上述步驟Β之產物，獲得標題化合物（45%，ΜΗ+=2αΐ；)。
CI
+ Ν〇2 絮備實例1310
Ν02 按照如用於製備實例13.29步驟Β中之類似程序，惟使用 98182-4 -363 - 200530231 所指示之市購可得氯化硝基苯甲醯與市購可得胺，獲得苯 甲醯胺（13%，MH+=253)。
步驟B 按照如用於製備實例10.55步驟C中之類似程序，惟使用 得自上述步驟B之產物，獲得標題化合物（94%，mh+=223)。 製備實例Π10Δ
0
步驟A 可按照如用於製備實例13·29步驟B中之類似程序，惟使 用市購可得之氣化硝基苯甲醯與二甲胺，獲得苯甲醯胺。 童實例1311
步驟A 於氣化甲氧基噻吩磺醯（15克）之苯（2〇毫升）溶液中，在 至溫下添加AICI3 (2.0克）。15分鐘後，將混合物添加至〇1N HC1 (水溶液）中，並攪拌，然後，以Et2〇萃取。將有機相以 鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，於真空中濃縮，及藉矽膠層 析純化（己烧：EtOAc，5 : 2)，獲得標題化合物（1.5克，84%)。 98182-4 -364- 200530231
步驟B 按知、如用於製備實例13.29步驟C-G中之類似程序，惟使用 侍自上述步騍A之產物，獲得標題化合物（3。/。，MH+= 380)。 製備實例1312
B「 CI
Br
按照如使用於製備實例1311步驟A中之類似程序，惟使用 市購可得之氯化磺醯，獲得二苯基砜（88〇毫克，8〇 按照如用於製備實例u步驟Bt之類似程序，惟使用得 自上述步驟A之產物，獲得標題化合物（請克，97%)。 按照 得自上 95%) 〇 如用於製備實例10.55步驟c中之類似程序 ，惟使用 述步驟B之產物(0.16克），獲得標題化合物_6克， 98182-4 -365 - 200530231 製備實例1313
步驟A 按照如用於製備實例1311步驟A中之類似程序，惟使用市 購可得之酚（2克），獲得硝基酸(〜13毫莫耳）。
步驟B 將氣化草醯（3.5毫升）與兩滴DMF，添加至已溶於二氯甲 烧（1〇〇毫升）中之得自上述步驟A之產物（〜13毫莫耳）内。於 室溫下攪拌過夜後，使混合物在真空中濃縮，以二氧甲烧 (50毫升）稀釋，冷卻至〇°C。添加THF中之二甲胺（2〇毫升， 2N)與TEA (8毫升）。攪拌3小時後，使混合物於真空中濃 縮，添加NaOH水溶液（1M)，及以二氯曱烷萃取混合物。使 用6N HC1 (水溶液）將水層之pH值調整至pH == 2，並以二氯甲 烧萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，乾燥，於真空中 濃縮’及使產物藉石夕谬層析純化（7〇〇毫升二氣甲烧/20毫升 MeOH/Ι毫升AcOH)，而得標題化合物（80〇毫克，27%，歷經 98182-4 -366 - 200530231 兩個步驟）。 步騍c 按照如用於製備實例10.55步驟C中之類似程序，惟使用 得自上述步驟B之產物（780毫克），獲得標題化合物（〇.46 克，68%)。 盥備實例13ΠΑ
藉由按照如用於製備實例1001步驟C、D、E&F中之類 似程序’使用已知2_乙基-6-甲氧基-N，N-二甲基_苯曱醯胺 (WO9105781，2·1 克），獲得胺（53%，U 克，MH+=2〇91)。
步驟A 於氬氣下，使苯甲醯胺（〇·7〇克，3.125毫莫耳）溶於無水醚 (10毫升）中，並冷卻至_78°C。添加第三-丁基鋰（4 2毫升，為 戊院中之1·7Μ溶液）。將混合物於-78°C下攪拌L5小時。添 加2-峨化丙烷（7·8毫莫耳），並使混合物溫熱至室溫，及再擾 98182-4 -367- 200530231 拌16小時。添加水，以使反應淬滅，並將混合物以水，然 後，以1NHC1洗滌。使有機相乾燥（Na2S04)，並濃縮。急驟 式管柱層析（10 : 1己烧-EtOAc)，提供第三·丁基化合物（33毫 克，4%，ΜΗ+=280·9)。 步驟Β 使化合物1004 (1.2克，3.23毫莫耳）在二氣甲烷（5〇毫升）中 之溶液，冷卻至-75°C。逐滴添加二氯甲烷中之1M BBi>3溶液 (7.5毫升，7·5毫莫耳），並攪拌。將混合物於_75它下攪拌2 小時。將混合物添加至冰水中。於室溫下攪拌〇·5小時後， 以二氣甲烷萃取混合物。濃縮有機物，並使殘留物藉管柱 層析純化（一氣曱烷-甲醇，9 : 1 ν/ν),而得產物1〇〇5，為黃 色固體（1.05 克，91%)。1^ 357(1^),1 HNMR(CDC13) 5 8.44 (s， 1Η)，3.12 (s，3H)，2.87 (s，3H). h3co. ；% . H3C〇人』
HO Br
O
复复t例1314 o
/,—步驟 B HOT h3C0 Br h3CO， 'Br
步驟C
步驟E
cr \u h3co-
步驟D
Br
A H3CO Br
步驟G
98182-4 * 368 - 200530231
步驟A 使4-溴基-3-羥基-2-違吩羧酸甲酯（20克，84.36毫莫耳）溶於 400毫升丙_中。添加碳酸鉀克，42〇·3毫莫耳），接著為 埃甲烧（45毫升，424毫莫耳）。將所形成之混合物於回流下 加熱4.5小時。於冷卻後，將混合物經過薄矽藻土墊過濾， 以二氣曱烷沖洗。於真空中濃縮濾液，而得22.5克4-溴基-3- 甲氧基-2-噻吩羧酸甲酯（粗製，100%，ΜΗ+= 251.0)，為深綠 色固體。 步驟Β 使得自上述步驟Α之產物（22.5克，84·36毫莫耳）溶於60毫 升四氫呋喃中，並添加125毫升ΐ·〇 MNaOH水溶液。將混合 物於室溫下攪拌4天，然後，以醚⑽毫升X 2)洗滌，使用 1.0MHC1水溶液酸化至pH〜2。於酸化作用後，固體沉澱析 出’並藉過濾收集。使固體溶於二氣甲烷-醋酸乙酯（〜4: 1， v/v)中。將有機溶液以h2〇與鹽水洗滌，以Ν々3〇4脫水乾燥， 及在真空中濃縮成淡黃色固體，於高真空中進一步乾燥，
產生17.95克4-溴基士甲氧基-2-噻吩甲酸（90%，MH+=237.0)。 步驟C 將可得自上述步驟B之羧酸（3·26克，13 75毫莫耳），以3〇 愛升濃硫酸處理。將混合物密封在單頸圓底燒瓶中，並於 65 C下加熱4.5小時。於冷卻至室溫後，將混合物倒入2〇〇毫 升碎冰中’並以二氣曱烷（1〇〇毫升Χ3)萃取。將有機萃液合 併’以Η2〇(50毫升χ2)、飽和NaHC〇3(5〇毫升χ3)及鹽水（5〇 宅升）連續洗滌。使有機溶液以Na2S04脫水乾燥，並於真空 98182-4 200530231 中濃縮成深褐色油，使其藉急驟式管柱層析純化陶哪， S&管柱）’使用己院-二氣甲烧（3: i，v/v)作為溶離劑。移 除溶劑，獲得1·83克3-溴基冰曱氧基嘍吩（69%)，為淡黃色油。 步驟D 、' 於上述步驟C中所製成之3-溴基斗甲氧基噻吩（55〇毫克， 2.85毫莫耳）在30毫升二氯甲烷中之經攪拌溶液内，於 下，沿著燒瓶内壁逐滴添加氣基磺酸（0·48毫升，7·21毫莫 耳）。將混合物於-78。(：下攪拌10分鐘，持續於室溫下攪拌j 小時，並經過1英吋矽膠墊過濾，以二氣甲烷沖洗。於真空 中濃縮濾液，而得270毫克4-溴基冬甲氧基_2_噻吩磺醯氣 (33%)，為淡黃色油。
步驟E 於上述步驟D中所製成之氣化嘍吩磺醯（27〇毫克，〇·926 耄莫耳）在15毫升二氣甲烷中之經攪拌溶液内，於室溫下添 加二乙胺，接著為Ν-甲基-第三丁胺（0·25毫升，2 〇94毫莫 耳）。20小時後，將混合物以5〇毫升二氣甲烷稀釋，並以吒〇 與鹽水洗滌。使有機溶液以Ν々8〇4脫水乾燥，過濾_，及濃 縮成油狀殘留物，使其藉預備之TLC純化（二氣甲烷作為溶
離劑）’而得73毫克標題溴_續醯胺（23%)，為幾乎無色油。 步驟F 於單頸圓底燒瓶中，添加溴碱醯胺（73毫克，〇.2133毫莫 耳’得自上述步驟E)、醋酸鈀（5毫克，〇·〇223毫莫耳）、BINAP (〇·03212毫莫耳）、碳酸鉋（139毫克，0.4266毫莫耳）及二苯甲 酮亞胺（0.06毫升，〇·358毫莫耳）。將混合物經由室内真空抽 98182-4 -370- 200530231 氣並以氮再充填。添加3毫升無水甲苯。將混合物再一次 抽氣以氮再充填，及在回流下加熱2.5天。於冷卻至室溫 後’添加二氯甲烷（50毫升），將混合物經過Celite®墊片過 遽’以二氣甲烷沖洗。過濾，於真空中濃縮，而得205毫克 (粗製物，ΜΗ+ = 443·1)所要之亞胺產物，為深褐色油，使用 於下一步驟中，無需純化。
步驟G 使得自上述步驟F之亞胺（205毫克，粗製，0.2133毫莫耳） /合於5笔升甲醇中，並添加醋酸鈉（81毫克，0.9873毫莫耳）， 接著為羥胺鹽酸鹽（68毫克，〇 98毫莫耳）。將混合物於室溫 下攪拌6·5小時，藉由添加1〇毫升1.0MNaOH水溶液使反應淬 滅。以一氣甲烷（3〇毫升x 3)萃取含水混合物。將萃液合併， 以鹽水洗滌，以Ν%8〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮成暗黃 色油，使其藉預備之TLC純化（二氣曱烷甲醇=1〇〇: i , ν/ν)， 而知34毫克（57%，歷經兩個步驟，ΜΗ+= 279 〇)甲氧基‘吩 石只胺胺’為淡黃色油，其於靜置時固化。 步驟Η - 於氫化鈉（60%，45毫克，U3毫莫耳）在3毫升無水N，NL 二甲基甲醯胺（DMF)中之經攪拌懸浮液内，逐滴添加乙硫醇 (0.1毫升，1·34毫莫耳）。10分鐘後，混合物轉變成透明溶液， 並以注射态取得1毫升此溶液，及逐滴添加至甲氧基·遠吩 磺醯胺胺在1毫升DMF中之經攪拌溶液内。將混合物加熱至 鬲達95 C，並持續3.5小時。於冷卻後，將混合物倒入2〇毫 升l.OMNaOH水溶液中。以二氯甲烷（3〇毫升χ3)洗滌含水混 98182-4 -371 - 200530231 合物。將有機洗液合併’以1·〇 M NaOH水溶液（15毫升）盘Η〗Ο (15宅升）再举取。合併水層與含水％液，使用μHC1水溶 液調整至pH〜6，及以二氣甲烷（75毫升χ3)萃取。將有機萃 液以鹽水洗滌，脫水乾燥（NaaSO4)，及在真空中濃縮成暗黃 色油。使此油溶於醋酸乙酯（50毫升）中，以〇 (1〇毫升χ 2) 與鹽水（10毫升）洗滌。使有機溶液脫水乾燥讲％8〇4)，並於 真空中濃縮，獲得36毫克（100%，265.0)羥基塞吩續醯 胺胺，為黃色油。 製備實例ΠΗ
步驟A
按照製備實例1314步驟E中所述之程序，4_漠基甲氧基 -2^塞吩-績酸氣（190毫克’ 0.65毫莫耳，可得自製備實例1314 步驟D)，在以10毫升二氣甲烷中之三乙胺（〇28毫升，2〇毫 莫耳）與第三-丁基胺（0.15毫升，L43毫莫耳）處理時，係被 轉化成標通弟二-丁基％酸胺（56毫克，26%，MH+= 328.1)。 步驟B 利用製備實例1314之步驟F中所述之程序，使可得自上述 步驟A之第二-丁基％醯胺（98毫克，〇·3毫莫耳），轉化成亞 98182-4 -372- 200530231
胺產物（296毫克，粗製，MH+=429.1)。 步驟C 利用製備實例1314之步驟G中所述之兹皮 吁’使亞胺產物 •胺（23毫 (296毫克，粗製，4.3毫莫耳）轉變成所要之嘍吩… 克，30%，歷經兩個步驟，MH+=265.0)。
步驟D 若吾人應用製備實例1314之步驟η中所提出 〇 屯之程序，但使 用可得自上述步驟C之,塞吩胺，則吾人係獲得標題經基遠 吩磺醯胺胺。 製備實例1
Ph 步驟A '
按照製備實例13.29步驟B至F中所提出之程序，但使用二 乙胺，使氣化3-甲氧基-2-p塞吩確醯（可得自步驟A，製備實 例13.29)轉化成標題二乙基磺醯胺基嘧吩亞胺（MH+ = 429 i)。 步驟B 使可得自上述步驟A之嘧吩-亞胺（1·5克，3·5毫莫耳），溶 於30毫升CK^Cl2中，並添加碳酸鉀（12克，8·7〇毫莫耳），接 98182-4 -373 - 200530231 著逐滴添加溴（0·32毫升，6.25毫莫耳）。於攪拌2天後，添加 吒0。分離兩液層。以CH2C12(50毫升Χ2)萃取水層。將有機 層合併，以10% Na2 S2 〇3水溶液（40毫升χ 2)與鹽水（4〇毫升） 洗滌’以Na2S〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮成深褐色油。 使此油藉預備之TLC分離（C^Cl2作為溶離劑），而得〇%克
(54/。）所要之溴-亞胺’為鮮明黃色油（M+= 507, M+2 = 509)。 步驟C 使可得自上述步驟B之溴-亞胺（0·95克，187毫莫耳）溶於 U耄升無水THF中，在-78°C浴中冷卻，及以正-丁基鋰在己 烷t之2.5M溶液（1·2毫升，3·〇毫莫耳）沿著燒瓶側壁逐滴處 理。30分鐘後，逐滴添加碘甲烷（〇·35毫升，5·62毫莫耳）。 使反應持續5小時，於此段時間内，使冷卻浴慢慢溫熱至 0°C。使混合物藉由氐0(25毫升）淬滅，並以CH2Cl2(5〇毫升 X2)萃取。將有機萃液以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及 在真空中濃縮，而得0·93克（粗製物，>100%)所要之甲基化 亞胺’為暗黃色油（MH+ = 443.1)。 利用製備實例13.29之步驟G中所述之程序，使上述步驟c 中所製成之粗製甲基-亞胺（0.93克）轉化成甲基_羥基_胺（〇21 克，41%，μΗ+=265·0)。 98182-4 -374- 200530231
製備實例1316A
步驟A 按照製備實例1314步驟E中所述之程序，但使用環丙基 胺，自氣化4-溴基j甲氧基-2-嘧吩-續醯（可得自製備實例 1314步驟D)製成標題環丙基^黃醯胺。
步驟B 將可得自上述步驟A之環丙基_磺醯胺，在回流之丙酮
中，以碳酸鉀與碘甲烷處理，獲得N•甲基環丙基磺醯胺。 步驟C、D、F 按照製備實例1314步驟F至Η中所提出之程序，使得自上 述步驟Β之曱基-Ν-環丙基磺醯胺轉化成羥基_胺基^塞吩 磺醯胺（ΜΗ+ = 249.0)。 豈備實例1317-1318 可按照製備實例1314中所提出之程序，但使用市講可得 之胺類’製成下表中所示之羥胺基嘍吩產物。 98182-4 -375 - 200530231
實例1
製備實例 — 胺 產物 1317 Cr HO NH2 WO 1318 /-NH 〇 /-N OH N 於得自製備實例200之異嘧唑二氧化物（30毫克，0.078毫' _ 莫耳）與得自製備實例75.1之胺之對-甲苯磺酸鹽鹽（25毫 克，0.086毫莫耳；註：pTSA鹽係根據標準程序，藉由合併 1當量之pTSA與1當量得自製備實例751之胺而製成）在乙 醇（宅升）中之經搜拌溶液内，添加二異丙基乙胺（〇·〇2毫 升）。將反應混合物於室溫下攪拌四小時，在減壓下移除溶 糟由預備之矽膠TLC純化，獲得異噻唑二氧化物酯 產物（26.9 亳克，68%，MH+=504.8)。 98182-4 -376 - 200530231 實例2
於異嘧唑二氧化物製備實例200 (30毫克，0.078毫莫耳）與 得自製備實例75.1之胺之對-甲苯磺酸鹽（25毫克，0.086毫莫 耳；註：pTSA鹽係根據標準程序，藉由合併1當量之pTSA 與1當量得自製備實例75·1之胺製成）在乙醇（1毫升）中之經 攪拌溶液内，添加二異丙基乙胺（〇·〇2毫升）。將反應混合物 於至溫下擾掉四小時；於減壓下移除溶劑，並在真空下儲 存一小時。於室溫下，將殘留物以1NNa〇H處理，並將溶液 於60°C下加熱兩小時。以2NHC1(1毫升）中和反應混合物， 並以醋酸乙酯（3 X 1〇毫升）萃取。使合併之有機層以無水硫 酸納脫水乾燥，蒸發，及藉由預備之矽膠TLC純化（5〇/〇 MeOH : CH2C12)，獲得異嘍唑二氧化物產物毫克8〇/〇， MH+ = 432.9) 〇 實例3
於得自製備實例201之異嘧唑二氧化物中間物（0.2毫莫 98182-4 -377- 200530231 耳）與得自製備實例3之胺（32毫克，〇.2毫莫耳）在乙醇(2毫 升）中之經攪拌溶液内，添加二異丙基乙胺（〇〇2毫升將 反應混合物於室溫下攪拌過夜，在減壓下移除溶劑，及藉 由預備之鄉TLC純化，獲得異❹二氧化物自旨產物（Μ毫 克，5%，ΜΗ+=500·9)。
,C02Et
若吾人將氫氧化物溶液中之得自實例3之產物，於 >贿 下’在密封管中加熱數小時，接著，使經冷卻至室溫之混 合物酸化(咖)’則可獲得所指示之異喧唾二氧化物產
t、、只例1中所述之類似程序，惟使用得自製備實令 制之胺’獲得跑二氧化物酯產物(43 5毫克，⑽， MH+= 532.7)。 98182-4 -378- 200530231 實例6
將得自實例5之產物（40毫克，0·075毫莫耳）以INNaOH處 理，並攪拌，及在60°C下加熱三小時。以2NHC1 (1毫升）中 和反應混合物，並以醋酸乙酯（3 x 1〇毫升）萃取。使合併之 有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，蒸發，及藉由預備之矽膠 TLC純化（0¾ %)，獲得異嘍唑二氧化物產物（7·5毫克，22% , ΜΗ+ = 460.8) 〇 實例
之程序，但使用得自 二氧化物中間物， 若吾人按照類似實例5與6中所提出 下表中所示之製備實例之胺類與異口塞 則可獲得異嘧唑二氧化物產物。 98182-4 379- 200530231 實例 異嘍唑二氧 化物中間物 之製備實例 製備實例 (胺） 產物 100 300 75.9 101 300 75.44 %Q 102 300 75.1 Γ\ ί-Α 103 300 75.61 %〇 >^ΗΝμ 98182-4 -380- 200530231 104 301 75.9 %〇 f3C八 « r 105 301 75.44 备〇 106 301 75.1 %〇 F W1 r 翁hNU 107 301 75.61 系0 f3c^V W >- 翁 98182-4 -381 - 200530231 108 302 75.1 〇 ^ At0 〇νΗ-γ 109 302 75.61 fvR V ΝΗ HN-Y°v / Λ 0Η γ- 110 302 75.9 %>〇 Η^>〇 /Νό% 0Η V 111 302 75.44 χ U/ Ν' ,N-Vn /NdC^H Η Η ^ 98182-4 - 382 - 200530231
112 303 75.1 113 303 75.9 。!具 〇fV~NH hN>〇 OH γ 114 303 75.61 Lo °ψνΛ OH 115 303 75.44 \οΙ々Ν“Ν>ι \-N OH 98182-4 -383 - 200530231
116 304 75.1 117 304 75.9 °|^rNN mn>〇 OH O 118 304 75.61 S^O of{R V °ψνΛ hn>^ OH 119 304 75.44 I。0 〇K^N， V^N OH 98182-4 -384- 200530231
121 305 75.1 -N OH b 122 305 75.9 〇ryS. 〇fV-N. hN^. OH \J> k Λ 123 305 75.61 °I^TNh hN>0^ OH 124 305 75.44 to °l^rNh -N OH V 98182-4 - 385 - 200530231
129 303 1048 χ°^ΓΝΝ ηΝ>〇 〇Η 130 303 603Ε 〇rvR A V^N OH 實例 131-150 、 152-155 、 160 及 161 若吾人按照類似實例3與4中所提出之程序，但使用得自 下表中所示之製備實例之胺類與異嘧唑二氧化物中間物， 則可獲得異違σ坐二氧化物產物。
98182-4 • 386 - 200530231 132 308 3 %Q >^hNh 133 309 3 备0 134 310 3 %〇 W v 135 307 1001 备〇 98182-4 - 387 - 200530231 136 308 1001 备ο 翁 137 309 1001 豕〇 F ，一 翁hnU 138 310 1001 备〇 F3C^NH V 139 309 19 q-ηΗ-γ vfCh 98182-4 388 - 200530231
140 310 19 ν,)-ΓΝΗ /% 0H γ- 141 307 19 r Va>-TNH hn>〇 /N〇% 〇H V 142 308 19 %〇 W V>TNh hN>^ / /〇 〇H V- 143 309 13.32A 〇rv« r 梦hNU 98182-4 -389 - 200530231 144 307 13.32A hN>〇 OH iJ 145 310 13.32A %〇 of^n y OH 146 308 13.32A %〇 〇rvw ^ V^N OH 147 309 1316 私〇 〇riw r g如u 98182-4 •390- 200530231
148 307 1316 hN>〇 OH 149 310 1316 °I^TNh OH 150 308 1316 〇riy^ x°^rNh \^N OH 152 309 1316A 〇rv« 广 °I^TNh hN>0 -N^ 〇H 98182-4 -391 - 200530231 153 307 1316A S'0 hN>0 OH k Λ 154 310 1316A °f^rNH hn>^ -N OH V I 155 308 1316A 〇τ\Λ^ -N OH V 160 311 13.32A %〇 〇rvW A hN>〇 OH \J> 98182-4 -392 - 200530231
〇H
162-181、183-186、⑼⑴ 按照類似實例5中所提出 屯之私序，但使用得自下表 示之製備實例之胺與異嘍唑二 衣干戶月 乳化物中間物，獲得實^ |
之異嘧唑二氧化物產物。 -忖貫例W 若吾人按照類似實例5中所提出之程序，但使用得自τ 表中所示之製備實例之胺類與異峰唾二氧化物中間物，芦 可獲得實例 163-181、183_186、1Q1 191_213、214.217、222_263 之異 嘧唑二氧化物產物。
98182-4 -393· 200530231
163 300 75.44 %〇 yft' ηΊ 164 300 75.1 bo2c^n 165 XXX 75.61 9^〇 166 301 75.9 -〇2〇Jn Ff<yNH-T 98182-4 -394- 200530231
167 301 75.44 168 301 75.1 169 301 75.61 Et04 ι FfON 170 302 75.1 哪名- /N^H H H (X 98182-4 -395 - 200530231 171 302 75.61 V VJ^N N-x H γ- 172 302 75.9 Et02C^S^N Η} 173 302 75.44 v \J^N H以 174 303 75.1 Et〇2C、^N 。^，一 •396 - 98182-4 200530231 175 303 75.9 2^0 ηΝ>0 > Λ 176 303 75.61 OH 177 303 75.44 °1V-Nh hN>^ V-N OH 178 304 75.1 Et〇2C &〇 98182-4 -397- 200530231 179 304 75.9 Et〇2〇 OH Y 180 304 75.61 Et〇2〇 %0 0 ΥλΝ V OH 181 304 75.44 Et〇2〇 %0 OH 183 305 75.1 2^0 EtC^C^^'N 。^，一 98182-4 -398 - 200530231 184 305 75.9 Et〇2C、S、N hn>〇 OH O k Λ 185 305 75.61 Ψ^Λ hn>^ N OH V 丁 186 305 75.44 \^N OH lLsJ^ V 191 303 1048 梦a 98182-4 -399 - 200530231 192 303 603E OH 193 307 3 194 308 3 9,ο.〇ο2β 求口U 195 309 3 >社' ηΝΊ^ 98182-4 400- 200530231 196 310 3 私〇/C〇2Et :名吟 197 307 1001 N jpC〇2Et 198 308 1001 9.0.C02B 199 309 1001 n^〇〇2b F ，一 98182-4 401 - 200530231 200 310 1001 各〇C02Et ^ V Ν-< 201 309 19 N^^C〇2Et r ν><\ ry〇 / /〇οη 认 202 310 19 私〇C〇2Et 203 307 19 νΎ〇02Β /ν，/ΛηΗ 98182-4 -402- 200530231
204 308 19 9^,〇 C02Et 0H H H ^ 205 309 13.32A N名yC〇2Et 〇 以 r 梦hNU 206 307 13.32A rsfb>^C〇2Et hN>0 OH iJ 207 310 13.32A i〇/C〇2Et hN>^ N OH 夕 I 98182-4 -403 - 200530231
208 308 13.32A 象〇C〇2Et °^Nh hN>^ OH 209 309 1316 0 N^f T 210 307 1316 〇 N^f T °I^TNh hN>〇 OH iJ 211 310 1316 〇 〇 C02Et \-N OH > T 98182-4 -404- 200530231
212 308 1316 214 309 1316A %〇 rvfS>^c〇2Et —N 〇H b 215 307 1316A to NTS>-C〇2Et °|^rNN hN>〇 -N OH iJ t> 入 216 310 1316A 象〇/C〇2Et V- °IV-nh OH )> T 98182-4 -405 - 200530231 217 308 1316A 象〇co2b 。? ify- -N OH V 222 311 13.32A 0 0 C02Et N>Ty- 223 312 13.32A i$/c〇2Et v°IV-Nh hn>s^ 224 350 75.1 x °V° r 〇^Λη /N- 98182-4 406 _ 200530231 225 350 75.9 A ’ 226 350 75.61 /N- 227 351 75.1 x °V° r ^c-Q-n^n^ O-^OH /N- 228 351 75.9 X V° h2nX〇 r ，、。H / 229 351 75.61 1 °v° \ HzN \4N V F3:^^NH /N- 98182-4 -407- 200530231 230 352 75.1 1 V° H2N r* 0H \ 231 352 75.9 λνο h2n^Qn r Q-nh 广 232 352 75.61 V 0~nh H^iV* 〇-si〇OH \ A 233 353 3 °^s^/-nh2 vX ξ〆 °^( ^OH A 234 354 75.1 IV0 yj/N r Q-- ^OH /N- 98182-4 -408- 200530231 235 354 75.9 r /Ν、 / 236 354 75.61 产 237 355 75.1 r ^3C-Q-n^n^ 〇<Λ)Η /Ν- 238 355 75.9 1 ν° r F3^^^NH /Ν' / 239 355 75.61 F3:P"Nd^ /N〜 98182-4 -409- 200530231 240 356 75.1 〇η \ 241 356 75.9 r ο 0~νη 242 356 75.61 Q-nh h"XV 〇-si〇〇H \ 八 243 357 3 。於 〇^Λ)η /N- 244 358 75.1 h2n 〇v〇 〇2S1> r °^(、OH /N- 98182-4 -410- 200530231 245 358 75.9 H2N 〇v〇 〇2S\Jl Γ 246 358 75.61 H2N V〇 v 〇2S^> V-/N- 247 359 75.1 h2n〇V/〇 〇^(〇H 产 248 359 75.9 h2n〇v〇 〇2S^> r f3^^-nh ，、。H / 249 359 75.61 h2n〇、、々〇 /N- 98182-4 -411 - 200530231 250 360 75.1 h2n〇v〇 〇2S1> r -Γ0 0H \ 251 360 75.9 h2n °v° 〇2S^> r Q-nh 〇，si^OH —N / \ 252 360 75.61 H2h|〇v〇 〇2S^Q w Q-- OH \ A 253 361 3 〇 NH2 0y^.so2 N JT r ^OH /N- 254 362 75.1 〇、/〇 ^3°¾ r ^OH /N- 98182-4 -412- 200530231 255 362 75.9 °v° / 256 362 75.61 f3c^n U /N- 257 363 75.1 v〇 /N- 258 363 75.9 〇v〇 巳、/N F3〇^"NH ； /Ν' 厂 259 363 75.61 F3C^< V. F3:p^NH /N- 98182-4 -413- 200530231
(Anakinra))、針對B細胞之藥劑（例如利圖西馬伯（ritux丨mab)) ' 98182-4 -414- 200530231 針對T細胞之藥劑（例如阿列發謝特（alefacept)、也發利袓馬 (efalizumab)及CTLA4-Ig)、TNF α轉化酶抑制劑、間白血球活 素-1轉化酶抑制劑及ρ38激酶抑制劑。 於本文中使用之"用於治療風濕性關節炎所需要之其他 種類化合物” 一詞，除非另有指明，否則係意謂：選自包括 以下族群之化合物··針對IL-1之藥劑（例如安那金拉 (Anakinra));針對Β細胞之藥劑（例如利圖西馬伯（rituximab》； 針對τ細胞之藥劑（例如阿列發謝特（alefacept)、也發利祖馬 (efalizumab)及CTLA4-Ig)、TNF α轉化酶抑制劑、間白血球活 素-1轉化酶抑制劑及ρ38激酶抑制劑。 絞痛係為可以本發明CXCR2拮抗劑化合物治療之CXCR2 所媒介之疾病。因此，本發明之另一項具體實施例係針對 在需要此種治療之病患中治療絞痛之方法，其包括對該病 患投予治療上有效量之式IA化合物（CXCR2拮抗劑化合物）。 雖然本發明已搭配上文所提出之特殊具體實施例加以描 述，但許多其替代方式、修正及變異，將為一般熟諳此項 技藝者所明瞭。所有此種替代方式、修正及變異係羞欲落 在本發明之精神與範圍内。 98182-4 -415-

Claims (1)

  1. 200530231 十、申請專利範圍： 1. 一種下式化合物：
    及其藥學上可接受之鹽，其中： D與E係獨立選自包括：N與CR5G，其條件是，D與E並 不相同； R50係選自包括：Η、-C(0)R13、_C(0)0R13、-C(0)NR13R14、 -S(0)2NR13R14、-CF3、_CN、·Ν02、-NR13R14、R13及鹵基（例 如Cl與Br); Α係選自包括：
    98182-5 200530231
    R7 R8 〇7 d8
    98182-5 200530231
    98182-5 200530231
    98182-5 200530231 其中上述該A基團之環係被1至6個取代基取代，取代基各 獨立選自包括：R9基團； (3)
    其中上述該A基團之一或兩個環係被1至6個取代基取 代，取代基各獨立選自包括：R9基團； (4) 98182-5 200530231 R7 R8
    R7 R8
    其中上述該A基團之苯環係被1至3個取代基取代，取代基 各獨立選自包括：R9基團；及 (5)
    98182-5 -6- 200530231
    η為0至6 ; ρ為1至5 ; X 為 Ο、NR18 或 S ; Z為1至3 ; R2係選自包括··氫、OH、-C(0)0H、-SH、-S02NR13R14、 -NHC(0)R13、-NHS02NR13R14、-NHS02R13、-NR13R14、 98182-5 200530231 -C(0)NR13R14、-C(0)NH0R13、 -C(0)NR130H > -S(02)〇H x -〇C(0)RU、未經取代之雜環族酸性官能基及經取代之雜環 無酸性g能基，其中有1至6個取代基在該經取代之雜環 族酸性官能基上，各取代基係獨立選自包括·· R9基團； 各R3與R4係獨立選自包括··氫、氰基、鹵素、烷基、烧 氧基’被1至4個烷基取代之環烷基，其中各烷基係獨立 經選擇’未經取代之環烷基，-OH、_Cf3、_〇CF3、彳、 -0(0)1113、-C(〇)〇Rl 3、-C(〇)NHRl 7、-C(〇)NRl 3 Rl 4、犯⑴ NRl 3 Ri 4、 -SO⑴R13、-C(0)NR130R14、未經取代或經取代之芳基、未 經取代或經取代之雜芳基，
    其中有1至6個取代基在該經取代之芳基上，且各取代基 係獨立選自包括·· R9基團；且 其中有1至6個取代基在該經取代之雜芳基上，且各取代 基係獨立選自包括：R9基團；或 R3與R4和在苯基B取代基中彼等所結合之碳原子一起 採用
    形成下式稠合環： 98182-5 200530231
    其中Z1或Z2為未經取代或經取代之飽和雜環（較佳為4至7 員雜環），該環Zi或Z2視情況含有一個其他雜原子，選自 包括：Ο、S及NR18 ;其中有1至3個取代基在該環力或於 上’且各取代基係獨立選自包括：烷基、芳基、羥基、經 烷基、烷氧基、烷氧烷基、芳烷基、氟烷基、環烷基、環 院基烧基、雜芳基、雜芳烷基、胺基、_c(〇)〇Rl5、 6' _S()tNRl 5 Rl 6' _q〇)Rl 5 s〇2 R15，其條件是， R15不為Η、-NHqom15^、__(〇)〇1115、齒素及雜環烯 基； 各R5與R6為相同或不同，且獨立選自包括氫、鹵素、烷 基、烷氧基、-CF3、-〇CF3、_N02、-qCOR13、-CXCOOR13、 -C(〇)NR13R14、-SO⑴nr13r14、-C(0)NR130R14、氰基、未經 取代或經取代之芳基及未經取代或經取代之雜芳基；其中 有1至6個取代基在該經取代之芳基上，且各取代基係獨 立選自包括·· R9基團；且其中有丨至6個取代基在該經取代 之雜芳基上’且各取代基係獨立選自包括：R9基團； 各R與R8係獨立選自包括：Η、未經取代或經取代之烧 基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳 基、未經取代或經取代之芳烷基、未經取代或經取代之雜 芳、燒基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代 之裱烷基烷基、_C〇2Ri3、-C〇NRi3Ri4、炔基、烯基及環烯 98182-5 -9- 200530231 基；且其中有-或多個取代基在該經取代之r^r8基圈 上，其中各取代基係獨立選自包括： a) 鹵素， b) -CF3， c) -COR13 , d) -OR13， e) -NR13R14， f) _N02， g) -CN， h) -S020R13， i) -Si(烧基）3 ’其中各烧基係獨立經選擇， j) -Si(芳基）3，其中各烷基係獨立經選擇， k) -(R13)2R14Si，其中各Ri3係獨立經選擇， l) -C02R13， m) _C(0)NR13R14， n) -S02NR13R14， ο) -S02R13， - ρ) -0C(0)R13， q) -0C(0)NR13R14， R) -NR13C(0)R14，及 s) -NR13C02R14 ; (氟烷基為被ii素取代之烷基之一項非限制性實例）； R8a係選自包括··氫、烷基、環烷基及環烷基烷基； 各R9係獨立選自包括： 98182-5 -10- 200530231 a) -R13， b) 鹵素， c) -CF3， d) -COR13， e) -OR13， f) -NR13R14， g) -N02， h) -CN， i) -S02R13， j) -S02NR13R14， k) -NR13 COR14， l) -CONR13R14， m) -NR13C02R14， n) -C02R13， 〇) /N-N . H , P)被一或多個-OH基取代之烷基， q) 被一或多個-NR13R14取代之烷基，及 r) -N(R13)S02R14 ； 各Rl0與R11係獨立選自包括R13、鹵素、-CF3、-0CF3、 -取13r14、-NR13C(0)NR13R14、_〇H、-C(0)0R13、-SH、 ^ -S02R13 > -NHC(0)R13 ^ -NHS02NR13R14 ^ ’NHS〇2R13、-c(o)nr13r14、-C(0)NR130R14、-0C(0)R13 及氰 98182-5 200530231 基； R12係選自包括：氫、，〇Rl3、未經取代或經取代之 綠、未經取代或經取代之㈣基、未經取代歧取代之 芳烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代 之烷基、未經取代或經取代之環烷基烷基及未經取代或經 取代之雜芳烷基；其中有丨至6個取代基在經取代之Rls基 團上’且各取代基係獨立選自包括：R9基團； 各R13與R14係獨立選自包括：H、未經取代或經取代之 烷基、未經取代或經取代之氰基烷基、未經取代或經取代 之芳基、未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代 之芳烷基、未經取代或經取代之雜芳烷基、未經取代或經 取代之環烷基、未經取代或經取代之氰環烷基、未經取代 或經取代之環烷基烷基、未經取代或經取代之雜環族、未 經取代或經取代之氟烷基及未經取代或經取代之雜環烷 基烷基（其中”雜環烷基”係意謂雜環族）；其中有丨至6個取 代基在該經取代之R!3與RM基團上，且各取代基係獨立選 自包括：烷基、-CF3、_〇H、烷氧基、芳基、芳烷基、氟 烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-N(R4〇)2、 寒C(0)0R15、-C(0)NR15R16、-S(0)tNR15R16、-C(0)R15、鹵素、 -nhqc^nrurm及_s〇2Rl5，其條件是，Rl5不為H;且其條 件是，對於經取代之氰基烷基與經取代之氰環烷基部份基 團而言，氰基所結合之碳原子並未亦已對該碳原子結合一 種取代基，選自包括：-OH、烷氧基、-N(r4〇)2、鹵素及 -nhc(o)nr15r16 ;或 98182-5 •12- 200530231 起採用，在基團 取代或經取代之飽 R與R14和彼等所連接之氮一 -C(0)NR1 3 R14與_S〇2咖3 Rl 4中形成未經 和雜環’該環視情況含有-個其他雜原子，選自包括：〇、 S及NR，其中有13個取代基在經取代之環狀與R14 基困上’且各取代基係獨立選自包括：cn、院基、氰基 烷基、芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、芳烷基、 氟烧基、環烧基、氰環烧基、環烧基貌基、雜芳基、雜芳 烷基、胺基、-C(0)0R15、_c(〇)nr15r16、佩祕㈣、 C(〇)R -S02Ri5(^^^^ ^ R15^ 4,H) ^ -NHC(0)NR15R16 ^ -—、南素及雜環烯基；且其條件是，&基所結合 之碳原子並未亦已對該碳原子結合一種取代基，選自包 括· &基、燒氧基、胺基、齒素、__(〇_5汉16及 -NHC(0)0R15 ; ，15與心係獨立選自包括：H、烧基、芳基、芳院基 環烧基及雜芳基； 係k自包括…S〇2烷基、-S〇2芳基、·s〇2環烷基及_s〇 雜芳基； R18係選自包括·· Η、烷基、芳基、雜芳基…c(〇)r19、 -S02 R1 9 及-。⑼服1 9 R2 〇 ; 各R19與R2^獨立選自包括：烧基、芳基及雜芳基； R係選自包括··烷基、環烷基、-CN、-N02或-S〇2Ri 5， 其條件是，R15不為Η ; 各R3%獨立選自包括：未經取代之烧基、未經取代或 、工取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基及未經取代或 98182-5 -13- 200530231 經取代之環烷基；其中有1至6個取代基在該經取代之R3 1 基團上，且各取代基係獨立選自包括：烷基、鹵素及_CF3 ; 各R40係獨立選自包括·· H、烷基及環烷基；且 t為0、1或2。 2·如請求項1之化合物，其中a係選自包括： (1)未經取代或經取代：
    \ R8a 3.如凊求項1之化合物，其中取代基a為：
    其中决喃環為未經取代，或被1或2個烷基取代，其中各 烧基係獨立經選擇，R7係選自包括：七巧、烷基及環烷基， 且R8為Η。 4·如請求項1之化合物，其中取代基a為：
    98182-5 -14- 200530231 其中呋喃環係被1或2個烷基取代，取代基獨立選自包括 甲基、乙基及異丙基，R7係選自包括··乙基、異丙基及第 三-丁基，且R8為Η。 5·如請求項1之化合物，其中Α係選自包括：
    98182-5 -15- 200530231
    98182-5 -16- 200530231
    98182-5 -17- 200530231
    9. 如請求項1之化合物，其中B係選自包括：
    10.如請求項1之化合物，其中B係選自包括：
    11.如請求項1之化合物，其中B係選自包括： 98182-5 -18- 200530231
    12.如請求項1之化合物，其中B為： R5
    13·如請求項1之化合物，其中B為：
    其中R2為_OH。 14.如請求項1之化合物，其中B為：
    其中R2為-OH，且R13與R14係獨立選自包括Η與烷基。 15·如請求項1之化合物，其中Β為 - R11
    16·如請求項15之化合物，其中R11為Η。 17. 如請求項16之化合物，其中R2為-ΟΗ。 18. 如請求項17之化合物，其中R3為-C(0)NR13R14。 19·如請求項17之化合物，其中R3為_S(0)tNR13R14。 98182-5 -19- 200530231 20.如請求項1之化合物，其中b為：
    R3 其中 R2 為-〇H，R3 為-C(0)NR13RH，RI1為 Η或甲基，且R13 〃 R係獨立選自包括：Η、烷基、未經取代之環烷基、經 取代之環烷基、未經取代雜芳基及經取代之雜芳基。 21·如請求化合物，其中6為： R3
    其中 R2 為-OH，R3 為-S(0)tNR13R14，Ri 1 為 H 或甲基，且 R13 與R14係獨立選自包括H、烷基、未經取代之環烷基及經取 代之環烷基。 22·如睛求項1之化合物，其中Β為：
    23·如請求項22之化合物，其中Rii為Η。 24.如請求項23之化合物，其中R2為-ΟΗ。 25·如請求項24之化合物，其中R3為_c(〇)NRl 3 Rl 4。 26.如請求項24之化合物，其中R3為_S(0)tNR13R14。 27·如請求項1之化合物，其中B為： 98182-5 -20- 200530231
    其中R2為-OH，R3為卻輝％"，r1^h，且與r"係 =選自包括：Η、烧基、未經取代雜芳基及經取代之雜 28·如請求項1之化合物，其中8為：
    其中 V 為-OH，R3 為·tNRl3R“，r、h，且 rU 與 ^ 係獨立選自包括JJ與烷基。 9.如明求項1之化合物，\:〇該式从化合物為式ΙΑ. 1化合物: B〜n‘
    N-A R50」SC‘· (IA.1) 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 30.如晴求項1之化合物，。其中。該式1A化合物為式IA.2化合4 b〜N
    N-A (IA.2) 或’、藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 〇月求項1之化合物，其中R50為Ε[。 32·如請灰 /負1之化合物，其中R50為-C(〇)Ri 3 〇 33·如請灰g 貝1之化合物，其中R5〇為_c(〇)〇Ri3 98182-5 -21 · 200530231 34·如2求項1之化合物，其為⑼服㈣斗。 月求項1之化合物，其中R5 〇為_S(〇)2NRl 3 Rl 4 〇 36·如請求項匕化合物，其中r5。為-_nr13r14。 37·如請求項}之化合物，其中rS〇為·。 如明求項1之化合物，其中R5 0為-CN。 39·如請求項匕化合物，其中r5〇為初2。 0·女明求項1之化合物，其中R5 〇為^^i 3 4。 41·如請求項！之化合物，其中]^〇為1^3。 42·如請求項1之化合物，其中R50為鹵基。 43·如請求項1之化合物，其中·· (1)式IA中之取代基a係選自包括： (a)
    其中上述環為未經取代，或上述環係被1至3個取代基取 代，取代基獨立選自包括·· F、Cl、Br、烷基、環烷基及 -CF3 ; R7係選自包括：Η、-CF3、_CF2CH3、甲基、乙基、 異丙基、環丙基及第三-丁基；且R8為Η;與 98182-5 -22- 200530231
    其中R7係選自包括：Η、_CF3、-CF2CH3、曱基、乙基、異 丙基、環丙基及第三-丁基；而R8為Η;且R8a係如請求項i 中之定義； (2)式IA中之取代基b係選自包括：
    R2係選自包括：Η、OH、-NHC(0)R13及 _NHS02R13 ; R3係選自包括：-C(0)NR13R14、_s〇2Nri3r14 …N〇2、氰 基及-SC^RU ; R係選自包括：Η、-N〇2、氰基、烷基、鹵素及; R5係選自包括：Η、-CF3、_N〇2、鹵素及氰基； R6係選自包括：Η、烧基及_cf3 ; - R11係選自包括：Η、_素及烷基；且 各心與立選自包括：Η、未經取代之烧基。 44·如請求項1之化合物，其中： (1)式IA中之取代基A係選自包括： 98182-5 -23. 200530231
    其中： R2 為-OH ; R3係選自包括：-S02NR13R14與-CONR13R14 ; 98182-5 -24- 200530231 R4係選自包括·· Η、Br、_CH3、乙基及-CF3 ; R5係選自包括：H與氰基； R6係選自包括：Η、-CH3&_CF3 ; R11為Η ;且 R13與R14係獨立選自包括Η與甲基。 45.如請求項1之化合物，其中取代基Α係選自包括：
    且取代基B係選自包括：
    及
    46.如請求項1之化合物，其中取代基A係選自包括：
    47. —種如請求項1至46中任一項之化合物之藥學上可接受 98182-5 -25- 200530231 鹽。 48. —種如請求項1至46中任一項之化合物之鈉鹽。 49. 一種如請求項1至46中任一項之化合物之鈣鹽。 50. 如請求項1之化合物，其係選自包括實例卜6, 100-119, 121-124, 129-150, 152-155, 160-181，183-186, 191-213, 214-217 及 222_263 之最 後化合物，及其藥學上可接受之鹽。 51. 如請求項1之化合物，其係選自包括實例丨，2, 6, 100,101，103, 104, 105, 109, 110, 111，113, 114, 115, 117, 118, 119, 129, 131，132,134， 136, 141，146, 162, 163, 165, 167, 173, 177, 194, 197, 198, 204, 208, 225， 229, 235, 255, 256之最後化合物，及其藥學上可接受之鹽。 52. 如請求項1之化合物，其係選自包括實例丨，2, 6, 100，101，104, 105, 111，115, 119, 129, 132, 136, 229, 235, 256之最後化合物，及其 藥學上可接受之鹽。 53. 如請求項1之化合物，其中該化合物為實例1之最後化合 物，或其藥學上可接受之鹽。 54. 如請求項1之化合物，其中該化合物為實例2之最後化合 物，或其藥學上可接受之鹽。 55. 如請求項1之化合物，其中該化合物為實例6之最後化合 物，或其藥學上可接受之鹽。 56. 如請求項1之化合物，其中該化合物為實例100之最後化合 物，或其藥學上可接受之鹽。 57. 如請求項1之化合物，其中該化合物為實例104之最後化合 物，或其藥學上可接受之鹽。 58. 如請求項1之化合物，其中該化合物為實例101之最後化合 -26- 98182-5 200530231 物，或其藥學上可接受之鹽。 59. 如請求項1之化合物，其中該化合物為實例105之最後化合 物，或其藥學上可接受之鹽。 60. 如請求項1之化合物，其中該化合物為實例111之最後化合 物，或其藥學上可接受之鹽。 61. 如請求項1之化合物，其中該化合物為實例119之最後化合 物，或其藥學上可接受之鹽。 62. 如請求項1之化合物，其中該化合物為實例129之最後化合 物，或其藥學上可接受之鹽。 63. 如請求項1之化合物，其中該化合物為實例132之最後化合 物，或其藥學上可接受之鹽。 64. 如請求項1之化合物，其中該化合物為實例136之最後化合 物，或其藥學上可接受之鹽。 65·如請求項1之化合物，其中該化合物為實例229之最後化合 物，或其藥學上可接受之鹽。 66. 如請求項1之化合物，其中該化合物為實例235之最後化合 物，或其藥學上可接受之鹽。 ^ 67. 如請求項1之化合物，其中該化合物為實例256之最後化合 物，或其藥學上可接受之鹽。 68. 如請求項1至67中任一項之化合物，其係呈經單離與純形 式。 69. —種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至68中任一 項之化合物，或其藥學上可接受之鹽，且併用藥學上可接 受之載劑。 98182-5 -27- 200530231 70· —種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項i至邰中任一 項之化合物，或其藥學上可接受之鹽，及至少一種治療趨 化激素所媒介疾病之其他藥品、藥劑、抗體及/或抑制劑， 且併用藥學上可接受之載劑。 71· —種如請求項i至68中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係治療趨化激素所媒介 之疾病。 72. —種如請求項丨至邰中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係治療癌症。 73. —種如請求項i至邰中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係併用至少一種抗癌 劑’選自包括：（a)微管影響劑，（b)抗贅瘤劑，（c)抗血管 生成劑，或（d)VEGF受體激酶抑制劑，⑹抵抗VEGF受體之 抗體’（f)干擾素，及（g)放射，以治療癌症。 74· 一種如請求項1至68中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係併用至少一種抗贅瘤 劑，選自包括：真西塔賓（gemcitabine)、培克里他索（paditaxel) $氣尿’°疋、環碟醯胺、天莫洛酿胺（temozolomide)及長春 新驗’以治療癌症。 75· 一種如請求項1至68中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係同時或相繼併用微管 影響劑，以治療癌症。 •一種如請求項1至68中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係同時或相繼併用至少 98182-5 -28- 200530231 一種藥劑，選自包括··（1)抗贅瘤劑，（2)微管影響劑，及⑶ 抗灰管生成劑，以治療癌症。 77·種如請求項1至68中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係抑制血管生成。 78·種如請求項1至68中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係治療血管生成眼部疾 病0 79.—種如請求項1至68中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製造上之用途’該藥劑係治療疾病或症狀，選 自包括：疼痛、急性發炎、慢性發炎、風濕性關節炎、牛 皮癬異位性皮炎、氣喘、COPD、成人呼吸道疾病、關 節炎、炎性腸疾病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、敗血性休 克、内毒素休克、革蘭陰性敗血病、毒性休克徵候竊、中 風、·，邑血再灌注扣傷、腎再灌注損傷、絲球體性腎炎、金 才王$成、阿耳滋海默氏疾病、移植對宿主反應、同種移植 排斥、癔疾、急性呼吸困難徵候鎮、延遲型過敏性反應、 動脈粥瘤硬化、大腦絕血、心臟絕血、骨關節炎、多發性 硬化、再狹窄、血管生成、骨質疏鬆症、齒齦炎、呼吸道 =、翁病毒、肝炎病毒、膽、卡波西氏肉瘤有關聯 病,、腦膜炎、膽囊纖維變性、早產、咳m病、多 '官機能障礙、外傷、勞傷、扭傷、挫傷、牛皮癬關節炎、 疱疹、腦炎、CNS脈管炎、外傷性腦部傷害、cns腫瘤、 二知蛛膜下出血、手術後外傷、組織間隙肺炎、過敏性、晶 -引致之關即火、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精中 98182-5 -29- 200530231 毋肝乂、壞死性小腸結腸炎、慢性竇炎、血管生成眼部疾 病、眼睛發炎、早產之視網膜病、糖尿病患者之視網膜病、 具有較佳潮濕型之斑點變性、角膜新血管生成作用、多肌 炎、脈管炎、粉刺、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹腔疾病、 食官炎、舌炎、氣流阻塞、氣道高回應性、枝氣管擴張、 細枝氣管炎、閉塞性細枝氣管炎、慢性枝氣管炎、肺性心 臟病、呼吸困難、氣腫、血碳酸過多、高氣脹、血氧過少、 氧過多引致之發炎、缺氧、手術肺臟體積減少、肺纖維變 性、肺高血壓、右心室肥大、與連續轉移性腹膜滲析（CApD) 有關聯之腹膜炎、粒性細胞艾利希氏病、肉狀瘤病、小氣 道疾病、通氣灌注失調、哮鳴、感冒、痛風、酒精性肝病、 狼瘡、灼傷治療、齒周膜炎、癌症、移植物再灌注損傷、 早期移植排斥、氣道反應過敏性、過敏性接觸性皮膚炎、 過敏性鼻炎、簇狀禿髮、抗磷脂徵候簇、再生障礙性貧血、 自身免疫耳聾、自身免疫溶血徵候簇、自身免疫肝炎、自 身免疫神經病、自身免疫卵巢衰竭、自身免疫睪丸炎、自 身免疫血小板減少症、大泡型類天疱瘡、慢性同種衫植脈 管病、慢性炎性髓鞘脫失多神經病、肝硬化、肺性心臟病、 冷凝球蛋白尿症、皮肌炎、糖尿病、藥物所引致之自身免 疫性、後天大泡性表皮鬆懈、子宮内膜組織異位形成、纖 維變性疾病、胃炎、Goodpasture氏徵候簇、格雷武司氏病、 Gullain_Barre疾病、橋本氏病、肝炎有關聯之自身免疫性、 HIV-相關自身免疫徵候簇與血液學病症、贅垂物、自發性 血小板紫斑病、間質性膀胱炎、幼年關節炎、Ung础⑽氏 98182-5 -30- 200530231 細胞組織細胞症、扁平苔蘚、金属引致之自身免疫性、重 :肌無力、脊髓發育不良徵候鎮、心肌炎、肌炎、神經病、 月火徵㈣、視神經炎、胰腺炎、陣發性夜心球蛋白尿 症、天絕瘡、多肌痛、感染後自身免疫性、原發性膽硬化、 反應性關節炎、關節黏連脊椎炎、諸氏現象、賴透氏徵 候族、再灌注損傷、鞏職、硬皮病、自身免疫疾病之續 發性血液學表象、㈣氧植人物㈣聯之自身免疫疾病、 Sj〇sren氏徵㈣、系統紅斑狼瘡、血小㈣少症、橫向脊 髓炎、管狀組織間隙腎炎、葡萄膜炎、脈管炎徵候簇及白 斑病。 80·種如叫求項1至68中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係併用至少一種可用於 …療趨化激素所媒介疾病之其他藥劑，以治療趨化激素所 媒介之疾病。 81·種如睛求項1至68中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於樂劑製造上之用途，該藥劑係併用至少一種其他藥 劑，選自包括： . ’、 幻改善疾病之抗風濕藥物； b) 非類固醇消炎藥物； c) COX-2選擇性抑制劑； d) COX-1抑制劑； e) 免疫抑制劑； f) 類固醇； g) 生物回應改變劑；及 98182-5 -31 - 200530231 八°用於/σ療趨化激素所媒介疾病之消炎劑或 治療劑； 以治療趨化激素所媒介之疾病。 82· —種如請求項1 、 中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製谇μ + 又 ^上之用途，該藥劑係併用至少一種化人 物，選自包括·趣+ μ , σ 、皮貝糖、5-脂肪氧化酶抑制劍、各腎上 料受體催動劑、繩蕈驗拮抗劑、繩蕈細拮抗劑、 繩:驗Μ2催動劑、服3拮抗劑、LTB4拮抗劑、半胱胺醯基 2二料拮抗劑、枝氣管擴張藥、麵抑制劑、㈣抑制 j彈性蛋白酶抑制劑、ΜΜΡ抑制齊！、填脂酶八2抑制劑、 %月曰酶D抑制劑、組織胺m拮抗劑、組織胺犯拮抗劑、多 巴月女催動劑、腺甞A2催動劑、^丨與^拮抗劑、GABA七 催動劑、感受傷害素催動劑、袪痰藥、黏多糖分解劑、解 除充血劑、抗氧化劑、抗-IL-8抗體、抗-IL-5抗體、抗-igE 體抗抗體、IL-10、黏連分子抑制劑及生長激素， 以治療肺病。 83. 一種如請求項1至68中任一項之化合物或其藥學上寸接受 之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係併用至少一種化合 物’選自包括葛拉提拉莫（glatkamer)醋酸鹽、類皮質糖、胺 曱票'、偶氮硫普林(azothi〇prine)、絲裂黃酮（mitoxantrone)、 趨化激素抑制劑及CB2-選擇性劑，以治療多發性硬化。 84·種如明求項1至68中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係併用至少一種化合 物’選自包括··胺甲喋呤、環孢素、列弗尼醯胺（leflunimide)、 98182-5 -32- 200530231 硫酸沙啡（sulfasalazine)、/5-美塞松、尽干擾素、葛拉提拉莫 (glatiramer)醋酸鹽及潑尼松，以治療多發性硬化。 85· —種如請求項i至68中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係治療風濕性關節炎。 86·—種如請求項丨至68中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係併用至少一種化合 物，選自包括COX-2抑制劑、COX抑制劑、免疫抑制劑、 類固醇、PDEIV抑制劑、抗-谓心化合物、MMp抑制劑、 類皮質糖、趨化激素抑制劑、CB2_選擇性抑制劑及用於治 療風濕性關節炎所需要之其他化合物種類，以治療風濕性 關節炎。 87· —種如請求項i至68中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係併用至少一種化合 物，選自包括溶解金栓劑、破壞血小板劑、拮抗劑、抗凝 血劑及用於治療風濕性關節炎所需要之其他化合物，以治 療中風與心臟再灌注損傷。 队一種如請求項丨至68中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係併用至少一種化合 物k自包括鍵激轉、TPA、阿帖普酶（alteplase)、亞伯西瑪 伯（abciximab)、也弗替貝太（eftiifbatide)及肝素，以治療中風 與心臟再灌注損傷。 89'種如請求項1至68中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係併用至少一種化合 物，選自包括免疫抑制劑、類固醇及抗-TNF-a化合物，以 98182-5 -33- 200530231 治療牛皮癬。 90. —種如請求項1至68中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係治療C〇pD。 91· 一種如請求項丨至68中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係治療疼痛。 92·如叫求項91之用途，其中該疼痛係與以下有關聯：感覺異 常、關節黏連脊椎炎、闌尾炎、自身免疫病症、細菌感染、 Behcet氏徵候簇、破碎骨頭、枝氣管炎、灼傷、黏液囊炎、 癌症（包括轉移性癌症）、念珠菌病、心血管症狀、意外傷 痛、化學損傷、生產、慢性區域性神經病、克隆氏病、結 腸直腸癌、結締組織傷害、結合膜炎、c〇pD、降低之顧 •力牙科私序、皮炎、糖尿病、糖尿病患者之神經病、 觸物感痛月經困難、濕療、氣腫、發熱、纖維肌痛、胃 潰癌、胃炎、巨細胞動脈炎、齒銀炎、痛風、痛風性關節 炎、頭痛、由於腰部刺傷所造成之頭，痛、包括偏頭痛之頭 =、單純疱疹病毒感染、HIV、霍奇金(H〇dgkin)氏疾病、痛 見過敏4敏性、炎性腸疾病、增加之顧内壓力、如激性 =徵候，、絕血、幼年關節炎、腎石、腰部椎骨脫位，下 _ 腰與3症狀，腰部脊椎關節病、月經痛性痙攣、 貝痛八t傷害、多發性硬化、重症肌無力、心肌炎、 =二勞傷、肌骨症狀、心肌絕灰、腎炎徵候蔡、神經根部 撕除、神經炎、營養不足、眼部與角膜症狀、眼睛畏光、 骨關節炎、耳手術、外耳炎、中耳炎、節結性 、卜層 <、末梢神經病、幻想肢疼痛、多肌炎' 疱疼後 98182-5 -34- 200530231 神經痛、手術後/外科恢復、胸廓切開術後、牛皮癣關節 炎、肺纖維變性、肺水腫、神經根病、反應性關節炎、反 射交感性失養症、視網膜炎、視網膜病、風濕熱、風濕性 關節炎、肉狀瘤病、坐骨神經痛、硬皮病、鐮狀細胞貧血 病、竇房結頭痛、竇炎、脊髓損傷、脊椎關節病、扭傷、 中風、游泳者耳朵、腱炎、緊張頭痛、丘腦徵候簇、血栓 形成、甲狀腺炎、毒素、外傷性損傷、三叉神經痛、潰瘍 性結腸炎、泌尿生殖器症狀、葡萄膜炎、陰道炎、血管疾 病、脈管炎、病毒感染及/或傷口癒合。 9 3 · 一種如請求項1至6 8中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係併用至少一種藥劑， 選自包括：NSAro、COXIB抑制劑、抗抑鬱劑及抗搐搦劑， 以治療疼痛。 94· 一種如請求項1至68中任一項之化合物或其藥學上可接受 孤於某劑製造上之用途，該藥劑係併用至少一種 NSAID，以治療疼痛。 .一種如請求項1至68中任一項之化合物或其藥學上·可接受 之1於藥劑製造上之用途，該藥劑係併用至少一種COXIB 抑制劑，以治療疼痛。 96.種如請求項1至68中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係併用至少一種抗抑鬱 劑，以治療疼痛。 97 種如叫求項1至68中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係併用至少一種抗搐搦 98182-5 -35- 200530231 劑，以治療疼痛。 98·如請求項94之用途，其中該NSAID係選自包括：吡氧胺 (piroxicam)、酮基丙吩（ketoprofen)、那丙新（naproxen)、兑?卜呆美 薩辛（indomethacin)及異丁 苯丙酸（ibuprofen)。 99·如請求項95之用途，其中該COXIB抑制劑係選自包括：羅 費庫西比（rofecoxib)與塞拉庫西比（celecoxib)。 100·如請求項96之方法，其中該抗抑鬱劑係選自包括：阿米替 林（amitriptyline)與諾三替林(nortriptyline)。 101.如請求項97之方法，其中該抗搐搦劑係選自包括：加巴潘 亭（gabapentin)、胺甲酷氮萆、普瑞加巴林（pregabalin)及拉莫 催金（lamotrigine) ° 102·—種如請求項1至68中任一項之化合物或其藥學上可接 受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係治療急性疼痛。 103·—種如請求項1至68中任一項之化合物或其藥學上可接 受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係治療急性炎性疼 痛。 104·—種如請求項1至68中任一項之化合物或其藥學i可接 受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係治療慢性炎性疼 痛。 105. —種如請求項1至68中任一項之化合物或其藥學上可接 受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係治療神經病原性疼 痛。 106. —種如請求項1至68中任一項之化合物或其藥學上可接 受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係治療關節炎。 98182-5 -36- 200530231 107·一種如請求項1至68中任一項之化合物或其藥學上可接 受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係治療骨關節炎。 108·如請求項79之用途，其中該 ⑷同種移植排斥係選自包括急性同種移植排斥與慢 性同種移植排斥， (b) 早期移植排斥為急性同種移植排斥， (c) 自身免疫耳聾為Meniere氏疾病， ⑷心肌炎為病毒心肌炎， (e)神經病係選自包括担八神經病、膜質神經病及自發 性神經病， ⑴自身免疫疾病為貧血， (g)脈官炎徵候簇係選自包括巨細胞動脈炎、Behcet氏 疾病及Wegener氏肉芽腫病，及 ⑻疼痛係選自包括：急性疼痛、急性炎性疼痛 炎性疼痛及神經病原性疼痛。
    109.種如％求項丨至68中任一項之化合物或其藥學上可-受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在需要治療-病患 治療CXCR i及/或CXCR2所媒介疾病或症狀，該疾病或症I 選自包括“疼痛、急性發炎、慢性發炎、風濕性關節炎 牛产皮癬、異位性皮炎、氣喘' _、成人呼吸道疾病 關命X火I·生腸疾病、克隆氏病、潰癌性結腸炎、敗灰^ 休克'内毒素休克'革蘭陰性敗血病、毒性休克徵候鎮 中風、絕血再灌注損傷、腎再灌注損傷、絲球體性腎炎 血栓形成、阿耳滋海默氏疾病、移植對宿主反應、同種毛 98182-5 -37- 200530231 植排斥、瘧疾、急性呼吸困難微 々 ⑵雞徵候族、延遲型過敏性反應、 動脈粥瘤硬化、大腦絕血、 臟、纟巴血、骨關節炎、多發性 硬化、再狹窄、血管生成、骨質疏鬆症、齒齦炎、呼吸道 病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、H HIV、卡波西氏肉瘤有關聯 毒、腦膜炎、膽囊纖維變性、早產、咳漱、瘙癢病、多 裔吕機月苞障礙、夕卜傷、勞傷、# n . 劳杻傷、挫傷、牛皮癬關節炎、 絕療、腦炎、CNS脈管炎、外傷性腦部傷害、⑽腫瘤、 蜘蛛膜下出血、手術後外傷 '組織間隙肺炎、過敏性、晶 f引致之關節炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精中 毒肝炎、壞死性小腸結腸炎、慢性寶炎、血管生成眼部疾 病、眼睛發炎、早產之視網膜病、糖尿病患者之視網膜病、 具有較佳潮濕型之斑點變性、角膜新血管生成作用、多肌 二：官炎、粉刺、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹腔疾病、 食管f二舌炎、氣流阻塞、氣道高回應性、枝氣管擴張、 :氣g炙閉塞性細枝氣管炎、慢性枝氣管炎、肺性心 :’丙呼吸困難、氣腫、血碳酸過多、高氣服、血氧過少、 "、夕引致^之發炎、缺氧、手術肺臟體積減少、肺:纖維變 [生肺呵血壓、右心室肥大、與連續轉移性腹膜滲析（CAPD) $關聯之腹膜炎、粒性細胞艾利希氏病、肉狀瘤病、小氣 道疾病、通氣灌注失調、哮鳴、感冒、痛風、酒精性肝病、 狼瘡、灼傷治療、齒周膜炎、癌症、移植物再灌注損傷及 I期移植排斥，其包括對該病患投予有效量之至少一種如 月长項1之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 110· —寻重士口 士主书 s Μ承項1至68中任一項之化合物或其藥學上可接 98182-5 -38 - 200530231 叉之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在需要治療之病患 中治療CCR7所媒介疾病或症狀，該疾病或症狀選自包 括·疼痛、急性發炎、慢性發炎、急性同種移植排斥、急 性啤吸困難徵候簇、成人呼吸道疾病、氣道反應過敏性、 過敏性接觸性皮膚炎、過敏性鼻炎、簇狀禿髮、阿耳滋海 默氏疾病、jk官生成眼部疾病、抗磷脂徵候簇、再生障礙 性貧血、氣喘、動脈粥瘤硬化、異位性皮炎、自身免疫耳 聾、自身免疫溶血徵候簇、自身免疫肝炎、自身免疫神經 病、自身免疫卵巢衰竭、自身免疫睪丸炎、自身免疫血小 板減少症、細枝氣管炎、閉塞性細枝氣管炎徵㈣、大泡 3L類天疮瘡、灼傷治療、癌症、大腦絕血、心臟絕血、慢 I*生同種移植排彳、慢性同種移植脈管，病、慢性枝氣管炎、 1 曼性炎性難脫失多神_、慢性f炎、肝硬化、⑽脈 s人COPD、肺性心臟病、克隆氏病、冷凝球蛋白尿症、 晶體所引致之關節炎、延遲型過敏性反應、皮肌炎、糖尿 病、糖尿病患者之視網膜病、藥物所引致之自身免疫性、 呼吸困難、氣腫、後天大泡性表皮鬆懈、子宮内膜k織異 ^ f ^ ^ 〇〇〇dpasto 氏徵候族移植物對伤主疾病、格雷武司氏病、⑽也也取 疾病、橋本氏病、肝炎有關聯之自身免疫性、祕相關自 身免疫徵㈣與血液學魅、氧過多引致之發炎、血碳酸 過多1氣脹、贅垂物、缺氧、自發性血小板紫斑病 性腸疾病、間質性膀脱炎、組織間隙肺炎、幼年關節炎、 一如氏細胞組織細胞症、爲平… 98182-5 -39- 200530231 免疫性、多發性硬化、重症肌無力、脊髓發育不良徵候簇， 心肌炎，包括病毒心肌炎，肌炎、神經病、腎炎徵候簇' 眼睛發炎、視神經炎、骨關節炎、胰腺炎、陣發性夜間血 球蛋白尿症、天疱瘡、多肌痛、多肌炎、感染後自身免疫 性、肺纖維變性、原發性膽硬化、牛皮癬、瘙癢病、風濕 性關節炎、反應性關節炎、關節黏連脊椎炎、牛皮癬關節 炎、雷諾氏現象、賴透氏徵候簇、再灌注損傷、再狹窄、 肉狀瘤病、鞏膜炎、硬皮病、自身免疫疾病之續發性血液 學表象、聚矽氧植入物有關聯之自身免疫疾病、习〇既邱氏 徵候簇、系統紅斑狼瘡、血小板減少症、血栓形成、橫向 脊髓炎、管狀組織間隙腎炎、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、 脈管炎與脈管炎徵候簇及白斑病，其包括對該病患投予有 效里之至少一種如請求項1之化合物，或其藥學上可接受 之鹽或溶劑合物。 111·如請求項109之用途，其中該 ⑻同種移植排斥係選自包括急性同種移植排斥與慢 性同種移植排斥， - (b) 早期移植排斥為急性同種移植排斥， (c) 自身免疫耳聾為Meniere氏疾病， ⑼心肌炎為病毒心肌炎， (e)神經病係選自包括IgA神經病、膜質神經病及自發 性神經病， ⑺自身免疫疾病為貧血， (g)脈管炎徵候簇係選自包括巨細胞動脈炎、Behcet氏 98182-5 -40- 200530231 疾病及Wegener氏肉芽腫病，及 ⑻疼痛係選自包括··急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性 炎性疼痛及神經病原性疼痛。 112·如請求項11〇之用途，其中該 ⑻同種移植排斥係選自包括急性同種移植排斥與慢 性同種移植排斥， ⑻早期移植排斥為急性同種移植排斥， (c) 自身免疫耳聾為Meniere氏疾病， (d) 心肌炎為病毒心肌炎， (e) 神經病係選自包括IgA神經病、膜質神經病及自發 性神經病， (f) 自身免疫疾病為貧血， (g) 脈管炎徵候簇係選自包括巨細胞動脈炎、Behcet氏 疾病及Wegener氏肉芽腫病，及 ⑻疼痛係選自包括：急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性 炎性疼痛及神經病原性疼痛。 113.—種如請求項1至68中任一項之化合物或其藥學上可接 受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療。 98182-5 -41 - 200530231 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    98182-1
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