TW200526573A

TW200526573A - Organic compounds

Info

Publication number: TW200526573A
Application number: TW093118142A
Authority: TW
Inventors: Stephen Paul Collingwood; Urs Baettig; Clive Mccarthy
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2003-06-24
Filing date: 2004-06-23
Publication date: 2005-08-16
Also published as: EP1638940B1; AU2004251867A1; MXPA05013823A; ATE478845T1; CA2526991C; CA2526991A1; BRPI0411738A; PT1638940E; DE602004028821D1; PL1638940T3; AR044851A1; AU2004251867B2; WO2005000815A2; US20060287362A1; EP1638940A2; PE20050231A1; US7947730B2; WO2005000815A3; JP2008529965A

Description

200526573 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係揭示為鹽或兩性 II〇其中 R1、R2、R3、R4 5 中所干m L*M之定義均如說明查=:合物係用於治療由毒菌㈣受體調節之广: 毛明亦敘述含該化合物之醫，物之方法。耒、、且口物及製備該化合【發明内容】本發明係關於有機化合物，其製備及本發明另一目的係槎供盔臨+ 酋条之用途。糸“、為鹽或兩性離子態之下式地合物，R1 離子態之下式i化合物. f

•Rs Μ R\l R3〆 \c/〇—} IIο R4 R5 -Μ 其中 R1及R3各獨立為C 卢I ,. R .及…… Μ心基’或具有至少—選自氮、氧及二之壤雜原子之5-至12-員雜環基； R2為氫、羥基、或視情況以羥基取代之 L及Μ分別為（化學鍵 -土， CH2-CH2-)、（-CHp及-CH2-CH2-) 或（-ch2_ch2·及·Ch2_)，幻為^2_伸烧基，或 L 及 M 分丨為（-CH2-及-ch2-ch2-)或（_CHr_CH2_ 及 -CHr)，且j為化學鍵； 93507.doc 200526573 R4為烷基； r5 為以-SO-R6、 _CC)_NH_R6或-R7取代或r5為以-〇-R6， -0-C0^R6? -CO-O-R6, 代之C2_1g-燒基， -s(=〇)2_r6、_c〇-r6、c〇_〇 R6、之Cwo烷基， S_R6，-SO-R6，_s(=〇)2_r6，_c〇r6, -nh-co-r6, _co_NH R6, -R7或 _r8取 2·1〇-烯基或C2-10-炔基；選自氮、氧及硫之環雜或R為視情況以_&7或_反8取代之C R為C3_ls-碳環基’或具有至少— 原子之5·至12-員雜環基，或R6為視情況以Cn烧氧基、〇_r7、‘π碳環基或呈有至少-選自氮、氧及硫之環雜原子之5_至則雜環基取代之Cuo烷基；氧及硫環雜原子之5-至12_員雜 R7為具有至少一選自氮環基；且 R為C3-15-碳環基。【實施方式】 π視情況取代” 一詞意指可在一 & $ 4夕個位置處以任一種任何結合之所述基取代之基。本文中所用之”齒基’，或”齒素”係指屬於元素週期表第族(過去之νη族)之元素’其可為例如氟、氯、漠或碘，佳之鹵基或鹵素為氟、氯或溴。本文中所用之烷基’’係指具有【至1〇個碳原子之直鏈或支鏈烧基。較佳，Cl.1Q戈基為Ci5_絲，例如c"_烧 93507.doc 200526573 基。本文中所用之Cl-10-伸烷基”係指具有1至10個碳原子之直鏈或支鏈㈣基，較佳，CiiQ_伸絲為Cm•伸院基。本文中所用之C2-10-烯基係指具有2至1〇個碳原子之直鏈或支鏈烯基，較佳，C2_1G-烯基為c2_4_烯基。本文中所用之”C2-10_炔基係指具有2至10個碳原子之直鍵或支鏈炔基’較佳，hi炔基為C2.8-块基如C2.4·块基。本文中所用之"Cw『炫氧基”係指具有丨至⑺個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。較佳，Cii〇_烷氧基為一烷氧基。本文中所用之，，C3-15_碳環基"係指具有3至15個碳原子之碳環基’例如單環基或為環脂系，如CM㈣基，例如環戊基、環己基、環庚基或環辛基，或芳系如苯基其可以 -或多個’通常以-或二個Ci4{基取代，或雙環基如& 雙環、C9.雙環或‘雙環基，其可為環脂系或可為芳系，如雖滿基、辟基或萘基’又其任—個可以一或多個，通常以-或二個Cl.4_^基取代。較佳c3.⑴碳環基為c…碳产基’例如環丙基、環戊基、環己基、環庚基、苯基、^ 基或茶基。最佳者為苯基。（:3·15_碳環基可經取代或未缓取代。較佳之取代基包含i素例如a、氰基、經基、胺基、硝基、羧基、cM。-烷基、CW齒烷基、Cii烷氧基、：基、c:1。·編醢基、:S02NH2、 7-is-方烷基、基，及具有至少一選自气、氧及硫環雜原子之5-至12_員雜環基。” Cm碳環基，，最：為未經取代之苯基。 … 93507.doc 200526573 本文中所用之環烧基”係指具有3至8個碳原子之環烷基。較佳nC3_8-環烷基”為”c3-6-環烷基”。本文中所用之nc〖_1(r鹵烷基”係指以一或多個鹵素原子，較佳一、二或三個函素原子取代之之前定義之ClW烷基。較佳’’Ci-io-鹵烧基π為"Cw鹵烧基”。本文中所用之f’C1-1(r烷基羰基”係指與羰基鍵聯之之前定義之Cwo-烷基。較佳，，Cl-1()_烷基羰基”為，，CH_烷基羰基，，。本文中所用之"cN1(r烷基磺醯基”係指與-s〇2•鍵聯之之前定義之(^-1()-烷基。較佳”Ci ig_烷基磺醯基，，為，，c"_烷基磺醯基π。土本文中所用之，，含至少一選自氮、氧及硫 ^ ^ -r 5 - 至12-員雜環基"係指單雜環基、雙雜環基或三雜環基，其可為飽和或不飽和，且具有5至12個環原子。單雜環基包含呋喃基、吡咯基、吡咯啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、遠吩基、，塞二嗤基、異禮嗤基、$二唾基、咐〇定基、十坐基、異十坐基、㈣基”比。定基”比呼基、建呼基、t定基、^井基、嗎琳基、三啡基、十井基及苯并魂嗤基m 5.至12_員雜環基為5_至9_員雜環基。較佳， 5-至9-員雜環基包含吱喃基、❹基、三絲”塞吩基、違二:坐基、十坐基，。坐基"辰D定基，基”比呼基、本开4基、笨并咪峻基、❹基、及苯并❹基，但較佳為：吩基。5-至12_員雜環基可為未經取代或經取代，例 ΓΓ/、三或四個取代基取代。較佳之取代基包含齒基、鼠基、氧代、經基、致基、石肖基、CW烧基、Cl.10- 93507.doc 200526573 基取代之CN1G-烷氧基。係指經氮原子與羰基附接烧基羰基及視情況以胺基罗炭本文中所用之π胺基幾基，，之胺基。本文中所用之’’CW芳基，，係指含6至1〇個碳原子，且可為例如單環基如苯基或雙環基如茶基之單價碳環基。較佳' C6-1(r芳基為C6·8-芳基，尤其是苯基。

本文中所用之”c7.15_芳烧基，，係指以之前定義之基取代之之前定義之烷基，例如Ci 5•烷基。較佳，C715_芳烷基為Cm-芳烷基如苯基-Ci4_烷基。說明書及後續之申請專利範圍全文中，除非另有說明，否則包括或其變體將意指包含所列之全部或步驟，或全部或步驟之群組，但並不排除任何其他全部或步驟，或全部或步驟之群組。較佳之化合物包含為鹽或兩性離子態之式J化合物，其中 I 3 R及R各獨立為Cn 5_碳環基，或具有至少一選自氮、氧及硫之環雜原子之5_至12_原雜環基； φ R2為經基； L及 Μ分別為（化學鍵及-ch2-CH2-)、（-CH2-及-CH2_CH2〇或（-CH2-CH2j_CH2_)，且 J為 Cw伸烷基，或 L 及 Μ 分別為（_ch2_ 及-CH2-CH2-)或（-CH2-CH2-及 -ch2-)，且j為化學鍵； R為C1 _4-烧基； R5為以_c〇_R6或-CO-NH-R6取代之Cl-ίο炫基，或 R5 為以-〇-R6、_S_R6、_〇-C〇R6 4-R8取代之 C2_1(r 烷基， 93507.doc -10- 200526573 或R5為視情況以-R8取代之C2-i〇-烯基或C2_1G-炔基； R6為C3_15-碳環基，或R為視情況以Ci-ig-烷氧基、_〇-r8或Cn5·碳環基取代之C 1 _ 1 〇 -燒基；且 r8為c3_15-碳環基。最佳之化合物包含為鹽或兩性離子態之式I化合物，其中及R各獨立為C3-i〇-破環基，較佳為苯基，或具有至少一選自氮、氧及硫之環雜原子之5-至9_員雜環基，較佳為噻吩基； ' R2為羥基； L及Μ分別為（化學鍵及_CH2_ch㈠、«η:及哪⑶η 或（-CH2-CH2-及_Ch2_)，且J為u申烷基，或L及Μ分別為（<η2_及-CH2_CH2 )或（ CH2_CH2及 -ch2-)，且J為化學鍵； R4acK4-烷基； R5為以-C〇-r6或_C〇-NH_R6取代之Cl_1G烷基，或^為以-〇汛6、-S_R6、-0-CO-R6或-R8取代之c2-5-烷基，或/5為以視情況m8取代之Cw烯基或Cw炔基 r6為Cwg-碳環基，較佳為苯基，或R6為視情況以c ^烷氧基、-O-R8或C3-1G_碳環基取代之 Ci-i5_烧基；且 r8為Cw-碳環基，較佳為苯基。 s月之苐一目的係提供一種為鹽或兩性離子態之下式 la化合物 93507.doc 200526573

其中 R1及R3各獨立為C3.15.碳環基或具有至少—選自氮、氧及硫之環雜環子之5-至12-員雜環基； R為氫、經基或視情況以羥基取代之匕^烷基； J及K二者均獨立為(^十伸烧基，或J及K之一為化學鍵，且另一為〇12_伸烷基； L為C1 _ 2 -伸烧基； R為C 1 烧基； R5為以-OR6、-0-C0_R6或_c〇-〇-R6取代之Cw烷基；且 R為Ci·8·烧基、C3_i5 -碳環基或具有至少一選自氮、氧及硫之環雜原子之5-至12·員雜環基。較佳之化合物亦包含為鹽或兩性離子態之式1&化合物，其中 R1及R3各獨立為c3_15-碳環基； R2為經基； J為化學鍵； K為Cy伸烧基； L為Cw-伸烷基； r4ScU4-烷基； R為以-OR6取代之Ci_8-烧基；且 R為C3_15-碳環基。 93507.doc 200526573 最佳之化合物亦包含為鹽或兩性離子態之式〗&化合物，其中 R1及R3各獨立為C3_1(^碳環基，較佳為苯基； R2為羥基； J為化學鍵； K為C卜2-伸烷基； L為-伸烷基； R4為甲基； R5為以-OR6取代之烷基；且 R6為C3_1G-碳環基，較佳為苯基。式I之化合物為季胺鹽。適用之對等離子為醫藥可接受性對等離子，包含例如氟化物、氯化物、溴化物、蛾化物、硝酸鹽、硫酸鹽、填酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、擰檬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丁二酸鹽 '苯甲酸鹽、對-氣苯曱酸鹽、二本基乙酸鹽或三苯基乙酸鹽、鄰_經基苯曱酸鹽、對_經基苯甲酸鹽、1-羥基莕-2-甲酸鹽、3_羥基莕甲酸鹽、甲烷磺酸鹽及苯磺酸鹽。含鹼性中心之式I化合物可形成酸加成鹽，尤其是醫藥可接受性酸加成鹽。式][化合物之醫藥可接受性酸加成鹽包含無機酸之鹽，例如氫鹵酸如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氣峨酸、頌酸、硫酸、磷酸，及有機酸如脂質單羧酸如曱酸、乙fee、二氟乙酸、丙酸及丁酸，脂質經基酸如乳酸、棒樣酸、酒石酸或蘋果酸，二羧酸如馬來酸或丁案酸，芳系幾 93507.doc -13- 200526573 酸如苯甲酸、對-氯苯f酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳系經基酸如鄰-經基苯甲酸、對_㈣苯甲冑、 Μ或^，酸，及韻如μ销或苯續^此等鹽可藉由已知之形成鹽程序，自式r化合物製備。含酸如缓酸之式1化合物亦可與驗形成鹽，尤其是如技蓺中習知之醫藥可接受性鹼；適用之該鹽包含金屬鹽，尤盆是鹼金屬或驗土金屬鹽，如納、冑、鎂或約鹽，或與狀鹽’或W樂可接$之有機胺鹽，或雜環驗如乙醇胺、爷其胺或心之鹽。此等鹽可藉由已知之形成鹽程序由式J之二合物製備。對於含-或多個對掌中心之彼等化合物，化合物係以各別之光學活性異構物形式存在，或以其混合物例如消旋體或非立體異構物形式存在。例如對於以J表示之基團在附接環：原子處產生對掌中心之比等化合物，四級氮原子亦為對莩中心，且因此存在四個可能之非立體異構物。本發明包含個別之光學活性R及S異構物以及混合物二者，例如其消旋體或非立體異構物之混合物。本發明最佳之化合物為單一異構物，單一對映體或單一非立體異構物。意外的，此等單一異構物可選擇混合物之最有效成分，且意外的可在M3受體處提供改善之駐留時間，因此可在長期作用下輸运樂劑’由其適用於每曰一次劑量之藥劑。本發明之最佳化合物為以下實例中所述者。本發明亦提供一種製備式I化合物之方法，該方法包括·· (i)(A)使下式π之化合物或其保護態 93507.doc -14- 200526573 R2\i c、

H

J

N〜R4 M 其中R1、R2、R3、R4、J、L及M均如之前之定義，與下式III之化合物反應

X—R5 III 其中R5之定義如前，且X為氯、溴或峨； (B)使下式IV之化合物或其保護態 Μ C、

L、 ,0一J

、Ν—R5 / Μ 其中R1、R2、R3、R5、J、L及Μ均如之前之定義，與下式V之化合物反應X—R4 v 其中R之定義如前，且X為氯、漠或峨； (C)對於式I化合物（其中R5為_q_Nh_c〇_r6)之製備，係使下式VI之化合物或其保護態 R1 R3/ C、 -j- /r4 \N—Q—nh ϋ -Μ 其中“^、〜、⑽均如之前之定義’且⑽ c」：-伸院基，與下式VII之化合物或其形成酸胺之衍生物反應 Ο \、；C—Re

HO 93507.doc -15- 200526573 其中R6係如之前之定義；或 (D)對於式〗化合物（其中r5為以經羧基取代之碳環基取代的Cwo-烷基）之製備，係使式〗之化合物（其中反丨衣 R2、R3、R4、J、L及Μ均如之前之定義，且r5為以經_c〇〇c6 ι〇_ 芳基或-COO-Cw5·芳烷基取代之C3-1S_碳環基取代的烷基）轉化；且 ^ (ii)回收為鹽或兩性離子態之產物。製私變化（A)可使用如隨後於實例中敘述之使飽和雜環胺與i化物或類似物反應之已知程序進行。該反應一般係在有機溶劑中進行，例如二甲基亞砜、二甲基曱醯胺、乙醚、乙腈或丙酮。反應係在2〇。(：至120°C，且一般係在室溫至8 0 C下進行。製程變化（B)可使用如隨後於實例中敘述之使飽和雜環胺與iS化物或類似物反應之已知程序進行。該反應一般係在有機溶劑中進行，例如二甲基亞砜、二甲基曱醯胺、乙鱗、乙腈或丙酮。反應係在2〇°c至120°C，且一般係在室溫至80°C下進行。製私變化（C)可使用使羧酸（或其形成醯胺之衍生物如酸 i化物衍生物）與胺或類似物如隨後實例中所述般反應之已知程序進行。該反應一般係使用有機溶劑如二甲基甲醯胺’在一或多種偶合劑例如〇-(7_氮雜苯并三唑小基）-1，1，3,3-四曱基月尿六氟-磷酸鹽（11人丁1；)及鹼例如二異丙基乙胺（DIPEA)存在下，藉由使羧酸與胺反應進行。適當之反應溫度為l〇°C至40°C，例如室溫。 93507.doc -16 - 200526573 製程變化（D)可如隨後實例中所述般，使用使醋轉化形成相對錢酸或類似物之已知程序進行。該反應—般可藉由例如在有機溶劑如二甲基甲醯胺中以1〇%鈀/碳催化性氫化進行。反應一般係在室溫下進行。當式II之&合物為單一對映體或為#對掌十生，則三級胺烷化獲得式〗化合物可形成非立體異構物之混合物。此等異構物可藉由慣用之技術分離，例如分段結晶或管柱層析。式II之化合物可以個別光學活性異構態或其混合物存在，例如消旋體會非立體異構物之混合物。較佳之式n化合護態物為下式Ila或lib之化合物或其保

Ila

Ο

lib

其中R、R、R、r4、】、[及M均如之前之定義。式II之化合物為已知或可藉由使下式vm之化合物或其保護態 ^

Ο—Ra

VIII 其中Rl、R2及R3均如之前定義式IX之化合物反應製備且Ra為Cw烧基，與下 93507.doc 200526573 HO—J- L、 R4

IX 其中R4、J、L及M均如之前之定義。該反應可如隨後實例中所述般，使用使羧酸酯與醇或類似物反應之已知程序進行。該反應一般係在有機溶劑例如環己烷或甲苯中，且較佳在鹼金屬例如鈉存在下，且在惰性氣體如氬氣中進行。該反應係在之溫度下進行，但較佳在回流條件下進行。式II之化合物（其中R2為羥基）可藉由使下式χ之化合物或其保護態 o々CY〇—II ο 丄、 i一R4 •Μ

X 其中R1、R4、J、L及Μ均如之前定義，與下式沿之化合物

XI XMg—R: 其中R3係如之前之定義且X為氣、溴或碘反應製備。式III之化合物為已知，或可藉由如隨後實例中所述般以已知程序或類似物製備。式IV之化合物可以個別光學活性異構物態或以其混合物存在，例如消旋體或非立體異構物混合物。較佳之式1¥化合物為下式IVa或IVb之化合物或其保護態 R3〆 C、

,〇-J •R5 IVa n 93507.doc -18 - 200526573 或 r2\! R3/ C、 hA_m/ SN—R5 IVb 其中R1、R2、R3、R5、j、L及M均如之前定義。式IV之化合物可藉由使使VII][之化合物或其保護態（其中 R1、R2及R3係如之前定義，且r/為Ci 4_烷基）與下式χπ之化合物反應製備 ΗΟ—J· "Ν—R5

XII •Μ 其中R5、J、L及Μ均如之前定義。反應可如隨後實例中所述般’使用使魏酸酯與醇或其類似物反應之已知程序進行。該反應一般係在有機溶劑例如環己烷或甲苯中，較佳在鹼金屬例如鈉存在下且在惰性氣體如氬氣中進行。反應可在40 C至120 C之溫度，且較佳在回流條件下進行。式V之化合物為已知，或可如隨後之實例中所述般，以已知程序或類似物製備。式VI之化合物為新穎，且可藉由使式〗〗之化合物（其中 R R R R、j、l&m均如之前之定義）與下式XIII之化合物反應製備

X—Q—jVj_w XIII ’、中X為II肩或峨’ 9為Ci•『伸烧基且…為保護基。該反應可如隨後貫例中所述般，使用使雜環胺與函烧基胺或 4似物反應之已知彳！序進行。反應係在有機溶劑巾例如二甲基甲酷胺中方便的進行。反應可在4(rc謂。C，較佳5〇 93507.doc -19- 200526573 QC 至 70°C 間，三丁氧基羰基尤其約60°C之溫度下進行。保護基較佳為第式醫或懼之化合物為已知，或可如隨後之實例中所述般’藉由已知之程序或類似物製傷。式IX及XII之化合物為已知，哎 4 j糟由使相對應之二級胺烷化製備。例如，式IX之化人物η 心化口物（其中R4為甲基）可在甲酸存在下，藉由使下式XIV2化合物

HO一J

XIV 其中J、L及Μ均如之俞夕中莫 .u 之别之疋義，與甲醛反應製備。該反應-般係在溶劑例如水中，溫度啊至12代，但較佳㈣ °c下進行。或者’式χ之化合物可藉由使式™之化合物（其 :二及Μ均如之前之定義)與式m之化合物(其"5係如之則之疋義’且X為氯、溴或碘)反應製備。該反應一般係在驗例如碳酸卸存在下’於有機溶劑例如乙腈中，温度贼至120°C下進行。 J、L及 Μ 式X之化合物可藉由使式IX之化合物（其中R4、均如之4之定義）與下式χν之化合物反應製備

其中Ri係如之前之定義，且χ為氯、溴或碘。實二XW或XV之化合物為已知’或可如隨後之貝迷奴，藉由已知之程序或類似物製備。 93507.doc -20- 200526573 田本文麥考保濩之官能基或保護基時，該保護基可依據官能基之性質選擇，例如如有機合成之保護基⑺tective

Groups m 〇rganic Synthesis)，T W 如咖及pGM …恤，

John Wiley & Sons Inc，第三版，1999中所述般，該參考文獻亦敘述適合以氫置換保護基之程序。弋之化a物為季叙鹽，且可使用離子交換層析在不同鹽態之間轉化。該化合物可以水合物或含供結晶用之溶劑之溶劑化物形式獲得。式I之化合物可自反應混合物回收，且_ 使用已知之方法純化。化合物先分離成非立體異構物混合物，然而，大部分情況下於本發明醫藥組合物中較佳使用單一對映體或非立體異構物。醫藥可接受性鹽或兩性離子態（此後均稱之為本發明藥劑）之式I化合物可用作醫藥。本發明亦提供用作醫藥之醫藥可接文性鹽或兩性離子態之化合物。本發明之藥劑用作毒菌鹼拮抗劑，尤其是毒菌鹼M3受體拮抗劑，因此可作為支氣管擴張之抑制劑。本么月某剤在人類毒菌鹼乙醯膽素M3受體處之親合力 (Κι)可以脱爭過濾結合分析，以輻射標示之拮抗劑[3H]n-甲。基苜替鹼甲基膽鹼（NMS)測定。將由CHO細胞安定製備之薄膜以1〇微克蛋白質厂洞之人體感染’再以連續稀釋之本發明藥劑，以濃度（〇·25 ηΜ)之[3H]NMS及分析緩衝液（2〇毫莫耳HEPES、1毫莫耳 ^^12’？117.4)於室溫下培養17小時。分析在最終二甲基亞礙濃度為1%存在下，於25〇微升最終體積下進行。 93507-doc -21 - 200526573 [3H]NMS之全部結合係在沒有本發明藥劑下，以相同取代體積之分析緩衝液測定。非特定結合之[3H]NMS係在300 nM ipratropium漠化物存在下測定。培養時段過後，使用 BrandelTM過濾收取器，將薄膜收取在含0.05%聚乙烯亞胺之UnifilterTM GF/B過濾板上。使過濾版在350°C下烘乾二小時，接著添加Microscint™ ，Ό，’雞尾酒，且使用 3H-Scintillation 協定，於 Packard TopcountTM 閃火器上讀取。所有IC50均在XL-Fit繪圖包協助下計算，且Ki值係使用 Cheng-Prusoff 校正（Cheng Y·，PrusoffW· H· (1973)生化醫藥（Biochem· Pharmacol). 22 3099-3109)演％。以下實例之化合物之IC5G值於上述分析下低於1 °例如，實例 la，lb，2，13, 25, 29, 46b，47b，49, 63, 88, 95, 96a 及97b之化合物之M3 Ki值分別為1·4，1.3，2.14，0.39，3_7, 〇·41，〇·64, 0·55, 0.68, 0·33, 0.88, 0.44, 0·2及 0·75 nM。考量乙酿膽驗與Μ 3毒菌驗受體結合之抑制’因此本發明之藥劑可用於治療因毒菌鹼M3受體調節之症狀，尤其是因增加副交感神經狀態導致例如過度之腺分泌或平滑肌收縮之症狀。依據本發明之治療可根據症狀治療或預防。考量抗毒菌鹼之活性’本發明之藥劑可用於使支氣管平滑肌鬆弛，且減輕支氣管擴張。支氣管擴張之減輕可以如 Chong等人，醫藥毒性、方法期刊（J. 1998，39，163，Hammelmann等人，jm. CV/ί. Care Med., 1997, 156,766之活體内體積變化描計模型及類似模型之模型測量。本發明之藥劑因此可用於治療阻 93507.doc -22- 200526573 二本二：吸這疾病。由其長效之觀點，可每天投藥 :广月之藥劑以治療該疾病。依另一目的，本發明之 ^ ^現顯現—般私促效或遭遇到之副仙低發生率之特性，如㈣過速、腫瘤及坐立不安，因此該藥劑適用於阻塞性或發炎性^道疾病之需要（急救）治療以及預防治療。本’X月適用之發炎性或阻塞性呼吸道疾病包含任一型態 5 氣$包含體質（非過敏性）氣喘及非因體質（過敏 :)氣喘。須了解氣喘之治療亦包含例如年齡4或5歲以下，壬見毛it!氣而聲症狀且診斷或可診斷出，，氣喘嬰兒”，建立病患主要醫藥關係之類型以及目前已經確定初期或早期氣喘之病患之標第之治療。（為方便起見，該特殊之氣喘症狀稱之為”氣喘嬰兒症候群”）。氣。“療上之疾病預防效力係藉由降低急性氣喘或甲狀腺壓縮侵襲之頻度或嚴重性，改善肺部功能或改善空氣道過度反應獲知證明。其可藉由降低其他症狀治療之需求獲 U亦即當其發生時可治療或限制或減退病徵之發病，例如消炎（例如皮類固醇）或支氣管炎。氣喘之預防性效力對於有’’早晨心臟猝壓”傾向之患者尤其明顯。，，早晨心臟猝竪為種已知之氣喘症狀，常見於實質百分比之氣喘患者上，其彳寸徵為氣喘發病例如在約1小時至約4至ό分鐘，亦即通常在與任一先前投藥之症狀性氣喘治療實質一段時間時。本發明可應用之其他發炎或阻塞性呼吸道疾病及症狀包 93507.doc -23- 200526573 各成年人/急性呼吸不順症狀（ards)、慢性阻塞性肺病、呼吸迢疾病（COPD或COAD)，包含慢性支氣管炎或伴隨之呼· 吸不順#乳種、以及因其他藥物治療造成之空氣道過度· 反應加劇’尤其是其他吸入性藥物治療。本發明亦可用於治療任-類型或基因之支氣管炎，包含例如急性、鼻黏膜火侯頭火、杈性或肺結核支氣管炎。本發明可應用之另種么火或阻基十生空氣道疾，病包含任一類型$基因之肺塵病（種毛义#見於職業性肺部疾病，通常會伴隨著呼吸_ 道阻塞’有性或急性，且係重複吸人灰塵引起），包含例如銘禮、碳末沉積症、石綿沉積症、石屑人肺病、囊胞纖、准症、睫毛脫落、鐵質沉著、石夕肺病、煙草末沉著及棉屑沉積症。關於其抗毒g驗活性，本發明之藥劑亦可用於治療需要使子宮、膀胱或血管系統之平滑肌鬆弛之症狀。其因此可用於於預防或減輕懷孕之早期疼痛。其亦可用於治療慢性及急性寻麻疹、牛皮癖、過敏性結膜炎、天疱瘡、鼻炎包謂含過敏性鼻炎，著色性蓴麻疹、小便失調如小便失禁（尤其是□膀胱過度活化造者）、頻尿症、神經性或不穩定之膀= 胱、海綿體病及慢性膀胱炎；腸胃道疾病如腸燥症、痙攣、’、σ腸义憩至炎及消化性潰瘍、及心血管疾病如逑走神經引發之靜脈心博舒緩，以及眼睛視力暫停。 · 本發明之藥劑亦可用作與其他醫藥物質併用之辅治療 ‘ ^如/肖x、支氣管炎、抗組織胺、解充血或止咳藥物物質，尤其是治療阻塞或發炎之呼吸道疾病，如之前提及者， 93507.doc -24- 200526573 例如作為該藥物治療活性之可能者，或作為降低該藥物劑量需求或可能之副作用之方法。本發明之藥劑可與其他醫藥物質依固定之醫藥組成混合，或可與其他醫藥物質在之前、同時或之後分開投藥。據此，本發明包含之前敘述之本發明藥劑與消炎、支氣管或抗組織胺、解充血或止咳醫藥物質之結合物，本發明之該藥劑與該醫藥物質係在相同或不同之醫藥組合物中。該消炎藥包含類固醇，例如葡可太類固醇 (glucocorticosteroids)如必達松那（budesonide)、必卡美松 (beclamethasone)、服替卡松（fluticasone)、西雷松那 (ciclesonide)或莫美塔松（mometasone)，或 WO 02/88167、 WO 02/12266、WO 02/100879或 WO 02/00679，尤其是實例 3, 11，14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51，（50，<57, 7厶 73,仰，99及 101中所述之類固醇，及非類固醇之類固醇促效劑，如WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、 WO 03/104195、WO 04/005229 中所述者；LTB4拮抗劑如 US5451700 以及 LY293111、CGS025019C、CP-195543、 SC-53228、BIIL 284、ΟΝΟ 4057、SB 209247 中所述者；LTD4 拮抗劑如莫塔盧卡斯（montelukast)及莎服盧卡斯 (zafirlukast) ； PDE4抑制劑如析羅米斯特 (cilomilast)(Arif!o® GlaxoSmith Kline)、 Roflumilast (Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、 SCH-351591 (Schering-Plough) 、 Arofylline (Almirall Prodesfarma)及 PDI 89659 (Parke-Davis)，AWD-12-281 (Asta 93507.doc -25- 200526573

Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), WO 03/104204, WO 03/104205，WO 04/000814，WO 04/000839 及 WO 04005258 (Merck)，以及 WO 98/18796及 WO 03/39544 中所述者；A2a 促效劑如 EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2， WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319， WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451，WO 99/38877， WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265， # WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774， WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131，WO 01/60835， WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462及 WO 03/086408中所述者；A2b拮抗劑如WO 02/42298中所述者0 本發明之藥劑可用於與化學激素受體拮抗劑、鈣通道封阻劑、α-腎上腺皮質素括抗劑、多巴安促效劑、内皮素拮抗劑、物質-Ρ拮抗劑、5-LO抑制劑、VLA-4拮抗劑及茶鹼結合治療。本發明之藥劑尤其亦可用作與/3-2腎上腺皮質素促效劑或皮質類固醇倂用之輔治療劑。適用之|3-2腎上腺皮質素促效劑包含莎比塔醇（salbutamol)、特必塔琳（terbutaline)、莎美特醇（salmeterol)，尤其是夫莫特醇（formoterol)及其醫藥接受性鹽，及WO 00/75 114之式I化合物（游離態或鹽態或溶劑化物態），該文獻倂入本文中供參考，較佳，其實例之化合物，尤其是下式之化合物及其醫藥接受性鹽。 93507.doc -26- 200526573 ο

以及WO 04/16601之式I化合物（游離態或鹽態或溶劑化物態），較佳為實例1、3、4、5及79之化合物。輔治療用抗組織胺藥物包含析特里景（cetirizine)鹽酸鹽、乙醯胺基紛（acetaminophen)、雷馬斯汀（clemastine)富馬酸鹽、普美塞辛（promethazine)、羅壘替丁（loratidine)、第羅壘替丁（desloratidine)、二苯基氫胺及非梭非那丁 (fexofenadine)鹽酸鹽、阿替斯汀（activastine)、阿鐵米口坐 (astemizole)、雜雷斯汀（azelastine)、依貝斯汀（ebastine)、依匹那斯>'丁（epinastine)、味唆雷斯丁（mizolastine)及鐵非那口定（tefenadine) 〇本發明藥劑與/5-2腎上腺皮質素促效劑、類固醇、PDE4 抑制劑、A2a促效劑、A2b促效劑及LTD4拮抗劑之一之結合物可用於例如治療呼吸道疾病，包含氣喘尤其是COPD。較佳之三重結合物包括本發明藥劑、/3-2腎上腺皮質素受體促效劑及類固醇。依據前述，本發明亦提供治療阻塞性或發炎性呼吸道疾病之方法，該方法包括對需要之標的，尤其是人類標的投予前述之式I化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。本發明另一目的係提供用於製備治療阻塞性或發炎性呼吸道疾病之前述式I化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。 93507.doc -27- 200526573 旋劑可以！一種適當之路徑例―，以例如 :3膠、之形式投樂；非經腸胃例如靜脈投藥；對皮膚 =投樂例如治療牛皮癖；經鼻投藥例如治療枯草熱；或 =吸入投藥’尤其是治療發炎或阻塞性㈣道疾病。尤

:’本發明之藥劑可以吸人調配物輸送以治療C0PD 喘。 /本發明亦提供-種醫藥組合物，包括游離態或醫藥可接文鹽形式或其溶劑化物態之式!化合物，其可視情況盥醫藥 :接受之稀釋劑或載劑併用。該組合物可使用慣用之稀釋劑或賦型劑及先前技藝已知之技術製備。因此口服劑型可包含旋劑及膠囊。局部投藥用之調配物可為乳霜、軟膏、减膠之形式或Μ皮輸送系統，例如貼片之形式。吸入用組合物可包括氣溶膠或其他可霧化調配物或乾燥配物。田、、且e物包括氣溶膠調配物時，較佳含例如氫_氟_烷 (HFA)推進劑，如HFA134a4HFA227或此等之混合物，且= 含一種或多種技藝中已知之共溶劑如乙醇（至多2〇，及/或一種或多種介面活性劑如油酸或山梨糖醇酐三油酸酯，及/或一種或多種結塊劑如乳糖。當組合物包括乾粉調配物時，其較佳含例如具有粒徑至多1〇微米之式〗化合物，且可視情況與期望粒徑分布之稀釋劑或載劑如乳糖，及可協助避免因水氣造成之產物效能受損之化合物例如硬脂酸鎂併用。當組合物包括霧化調配物時，其較佳含例如可溶解或懸浮在含水、共溶劑如乙醇或丙二醇及安定劑（可為介 93507.doc -28- 200526573 面活性劑）之載劑中之式以匕合物。本毛月亦包含(A)吸入形式之游離態或其醫藥可接受性鹽或其溶劑化物之前述式洗合物，（B)可吸人之醫藥包括與可吸入態之醫藥可接受性載劑一起之可吸入態化合物；(c) 醫藥產物包括與吸人裝置相關之吸入形式化合物；及⑼含成可吸入恶之化合物之吸入裝置。本發明實務中利本發明藥劑之劑量#然依例如欲治療之特殊症狀、期望之作用及投藥模式而變。通常，吸入投藥之適當每曰劑量為〇.〇〇〇1至3〇毫克/公斤，一般為每一病換0.01至U)毫克，但針對口服投藥，適用之每日劑量為〇〇1 至100毫克/公斤。本發明將以以下實例說明。實例此等實例之所有化合物均先分離成在四級氮原子處之非立體異構物之混合物。但此等實例中提出之單獨非立體異構物係藉由使該混合物分段結晶分離。此等單一異構物之立體化學係由NMR及/或X射線結晶測定。最佳之式I化合物包含下式又¥1之化合物

其中之T係如下表1中所示，此後將敘述製法。所有化合 93507.doc •29- 200526573 物均為四級銨鹽。該表亦顯示質譜儀數據。相關之對等離子係於相關之製法中綠認。表1

Ex. T M/SM+ la c 446.32 lb 0 446.27 另外最佳之式I化合物為式XVI之化合物，其中T係如下表 2及3中所示，其製法敘述於後。所有化合物均為四級銨鹽。該表亦顯示質譜數據。相關之對等離子係於相關之製法中確認。表2

Ex. T M/SM+ 2 434.34 3 〇、3 460.35 4 〇、3 460.33 5 442.31 93507.doc -30- 200526573 6 CH3 430.32 7 〇h3 c s 444.33 8 〇h3 380.29 9 〇h3 364.25 10 VN^/^〇^CH3 〇H3 398.31 11 428.34 12 acr0^ o 460.36 13 ">N^ <Q、h3 430.32 14 s 444.34 15 bf o 460.39 16 〇h3 I 0 446.36 93507.doc -31 - 200526573 17 〇v l D 442.36 18 —bJ 444.34 19 〇3 364.3 20 1j^°T 〇 474.37 21 产Y\A^〇、ch3 CH3 384.39 22 〇3 428.36 23 490.39 24 ~〇^1 0 459.33 93507.doc 32- 200526573 表3 Ex. T M/SM+ 25 〇 458.34 26 0 430.1 27 广 \ /、ch3 、 460.33 28 0 444.34 29 VV ch3 364.25 30 —/。/cx W\h3 478.34 31 \_/、ch3 0 442.32 32 -7 \♦〜 V_/\h3 、 460.4 33 -Oc^ 、 474.34 34 —〇〇^^^Ch3 \一/ ch3 434.35 35 \_/ 'ch3 492.36 93507.doc -33- 200526573 36 W\h3 474.37 37 460.35 38 v_y、 458.37 39 448.38 40 476.36 41 W\h3 444.36 42 "Oorc 459.24 43 —/ \~/ Nch3 460.26 44 -〇c^ 力 460.23 45 564.34 46a t>^〇 446.19 46b t>ri5 446.1 93507.doc -34- 200526573 46c 446.19 47a 444.2 47b t>cn〇 444.2 48 \_/ ch3 460.3 又另一最佳式I化合物包含下式XVII之化合物

其中T係如下表4及5中所示，其製法敘述於後。所有化合物均為四級銨鹽。該表亦顯示質譜數據。相關之對等離子係於相關之製法中確認。表4

Ex. T M/SM+ 49 〇h3 、 472.29 50 458.27 93507.doc -35- 200526573 51 Ο, 472.29 52 442.26 53 456.29 54 "her0 456.24 55 〇、3 376.20 56 446.29 57 "b'cr 丫s 424.25 58 486.27 59 〇、3 392.23 60 ~bNtcr。、 396.23 61 \^n+x^^°\/ch3 〇v 410.25 93507.doc -36- 200526573

表5 Ex. T M/具 63 \_/、ch3 376.2 64 ^cr1 〇 442.27 65 \_/ Nch3 472.29 66 / \ -Λ λ ch3 \_/ ch3 396.22 67 456.29 68 _/—V，^G\^o/CH3 W\h3 440.27 69 / \ —\ /、 CH3 \_/ ch3 410.24 70 \_/、ch3 C 、 454.27 71 -Or^J \_/ ch3 0 490.29 72 〇rrHi 424.23 93507.doc -37- 200526573 73 _/ W\h3 D 472.28 74 -OcrV 486.27 75 -Ocr。丫 458.28 76 456.24 77 \_y、 446.29 78 \_/ ch3 392.23 79 w v D 486.33 80 丫 \ / \h3 I 472.30 81 \ V_/xch3 丫 F 504.32 82 \_/ W\h3 D 486.31 83 V_/~V^v^ \_/ nch3 I ) 468.30 84 V_/ V\^C W\h3 ) 456.30 93507.doc -38- 200526573 85 D 470.32 86 \_/ ch3 390.22 87 W v 460.31 88 V_/~V^0yCH3 wv I 438.29 89 丫 0 500.30 90 W\h3 406.26 91 N~(八 CH3 V 7 ch3 410.25 92 W\h3 424.27 93 V_/\h3 454.28 94 ，……·/ \_/ 'ch3 c 456.07 95 \_/ 〜ch3 0 458.95 96a txn 0 456.1 96b H'b^〇 456.2 93507.doc -39- 200526573 97a η6·ί 458H~~ 97b Hb<:r°i〇 458J5~ 所用之簡寫如下：DCM為二氣甲烷，DMF為二甲基甲驢胺，且DMSO為二甲基亞颯，THF為四氫呋喃。中間物化合物之製備經基-二苯基-乙酸1_甲基-旅唆-4 -S旨該化合物係使用美國專利申請案US 3252981號中所述之方法製備。羥基-二苯基-乙酸1-甲基-哌啶-4-基甲酯將（1-甲基-哌啶-4-基）-甲醇（2.58克，20毫莫耳）及經基一二苯基-乙酸甲酯（9.69克，40毫莫耳）懸浮於甲苯（65毫升）中。添加4埃分子篩（1克），且使混合物在室溫下攪拌丨〇分鐘。添加鈉（〇.〇8克），且使反應混合物在80°C下攪拌3小時。再添加額外之鈉（〇·1克），且維持在8〇°C下加熱18小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾固體，且以乙酸乙酯洗滌。濾液以飽和NaHC03水溶液（50毫升）洗滌一次，且以1M HC1 洗條二次（每次25毫升）。合併之酸性水層以飽和NaHC03水溶液及固態NaHC〇3鹼化，以過濾移除所得沉澱物，真空乾燥後得白色固態標題化合物（M+h)+:340.09。經基" 一 p塞吩-2-基·乙酸1_甲基_旅咬醋 a)氧代-p塞吩-2 -基-乙酸氯： 93507.doc -40- 200526573 於懸浮於DCM(8〇毫升）中且冷卻至之含氧代”塞吩-2_ 基^乙酸（8克，51.2¾莫耳）溶液中添加草醯氣（53毫升，6ι·5 毫莫耳）’接著添加DMFO.i毫升）。在5它下持續攪拌w、時，且在室溫下攪拌18小時。蒸發反應混合物至乾，再添加曱苯，且再度使混合物蒸發，獲得暗色油狀標題化合物。 b)氣代塞吩-2-基-乙酸1 -甲基^辰。定_4_ g旨·· ★在0至5。(：以及攪拌下，於含氧代^塞吩-2-基_乙醯氯（29毫莫耳）之氯仿（60毫升）溶液中滴加含丨_甲基_哌啶_4_醇（5.87 克，29¾莫耳）之氣仿（6〇毫升）溶液。所得混合物於室溫下攪拌2小時。以10%碳酸鉀溶液、水（χ2)洗滌，以硫酸鎂脫水’經過濾且蒸發，獲得標題化合物。 C)羥基-二隹吩基-乙酸1-甲基-娘。定·4_酯：將含2-溴噻吩（3.2毫升，33毫莫耳）之THF(3〇毫升）溶液滴加於合鎂（0.8克，33毫莫耳）及單晶碘之THF(3〇毫升）混合物中。2-溴噻吩正好添加一半時，暫停添加直倒反應起始（以放熱判斷）為止。再於反應溫度維持在4〇它以下添加完全。添加完全後，使反應混合物加熱至7〇〇c 1小時。再將該混合物冷卻，且添加於含氧代嘍吩_2_基_乙酸卜甲基-哌啶_4_酉旨 (6.48克，25.6毫莫耳）之THF(80毫升）溶液中。添加完全後，使反應混合物在室溫下攪拌1小時，再加熱至回流2小時。々部至至溫後’添加飽和氯化敍水溶液（100毫升）。溶液以乙峻卒取’以硫酸鎂脫水，經過濾且濃縮。以快速矽膠管柱層析純化，獲得標題產物。羥基·二-噹吩-2-基-乙酸1-甲基-哌啶_4_基甲酯 93507.doc -41 - 200526573 a)氧代4塞吩-2-基-乙酿氯：於懸浮於職(8〇毫升）中且冷卻至代之含氧代m 基-乙酸（8克，51.2毫莫耳）溶液中添加草醯氯（5·3毫升，615 ，莫耳接著添加議(〇」毫升）。在5(rc下持續授掉日守’且在室溫下擾拌18小時。蒸發反應混合物至乾，再添加甲苯’且再度使混合物蒸發，獲得暗色由狀標題化合物。 b)氧代-嘍吩-2-基_乙酸1-甲基_哌啶_4_基甲酯·· 一在0至代以及擾拌下，於含氧代-喧吩-2-基-乙醯氯（31.5 毫莫耳）之氯仿（60毫升）溶液中滴加含〇_甲基-哌啶_4_美）— 甲醇㈣7克’ 31·5毫莫耳）之氯仿⑽毫升）溶液，且使^度維持在5°C以下。所得混合物於室溫下授拌2小時。以ι〇% 碳酸鉀溶液、水洗滌，再以硫酸鎂脫水，經過濾且蒸發，獲得標題化合物。 C)羥基-二4塞吩-2-基·乙酸1_甲基_哌啶基甲酯：將含2-溴嘍吩（2.15¾升，22.2毫莫耳）之THF(15毫升）溶液滴加於含鎂（0·54克，22.2毫莫耳）及單晶碘之THF〇5毫升）混合物中。2-溴噻吩正好添加一半時，暫停添加直倒反應起始（以放熱判斷）為止。再於反應溫度維持在4〇。〇以下添加 70王添加凡全後，使反應混合物加熱至回流20分鐘。再將該混合物冷卻，且添加於含氧代噻吩_2_基_乙酸^曱基一哌啶基曱酯（4·6克，17·2毫莫耳）之THF(40毫升）溶液中。添加完全後，使反應混合物在室溫下攪拌丨小時，再加熱至回流2.5小時。冷卻至室溫後，與乙醚一起添加飽和氯化銨水溶液（100毫升）。溶液以乙醚萃取，以硫酸鎂脫水，經過 93507.doc -42- 200526573 濾且濃縮。以快速矽膠管柱層析純化，獲得標題產物。羥基·二苯基-乙酸（R)-1-甲基·哌啶-3-酯 a)(R)-3-經基派11定-甲酸弟二丁醋· 在攪拌下將（R)-3-羥基哌啶鹽酸鹽（6_574克，〇·〇48莫耳）溶於2Μ氫氧化鈉水溶液（65毫升）中，且冷卻至。滴加含二碳酸二第三丁酯（11.44克，0.525莫耳）之；[，4·二气燒（65毫升）溶液，且使反應混合物在室溫下攪拌90分鐘。反應混人物以氯仿（3x150毫升）萃取，合併之有機層以水洗膝一次及以食鹽水洗滌一次，以硫酸鎂脫水，經過濾且蒸發至乾，獲得標題化合物。將（R)-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯（1〇克，0·05莫耳）溶於無水THF(50毫升）中，且在惰性氣體中冷卻至〇。〇。在〇至5 °C下使氫化鋰鋁（THF中1M溶液，80毫升，〇·08莫耳）以插管加於該溶液中。添加後使反應混合物升溫至室溫，且撥掉隔夜。反應混合物於冰浴中冷卻，添加尺〇(：1^110鹽（5克），且使反應攪拌30分鐘。隨後滴加水（1〇毫升）且蒸發溶劑。將殘留物置於氯仿（70毫升）及異丙醇（30毫升）中，且攪拌1小時。過濾固體且再度萃取。合併有機萃取液且蒸發，獲得色油狀標題化合物。 c)l基· 一本基-乙酸（R) -1 -甲基-娘σ定-3 -酉旨：於含（R)-l-甲基-哌啶-3-醇（4.61克，0.040莫耳）及羥基-二笨基-乙酸甲酯（9.63克，0.040莫耳）之環己烷（50毫升）混合物中添加預活化之4埃分子篩，且使混合物加熱至5〇〇c。再 93507.doc -43- 200526573 添加鈉金屬（50毫克），且使所得混合物加熱至回流。i小時後添加額外之鈉（50毫克），且維持回流5小時。濃縮、再溶於氯仿中，且以水洗滌，接著以食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，經過濾且蒸發，獲得粗產物。以真空快速矽膠層析（梯度溶離·· DCM至DCM:甲醇20:丨）純化，蒸發後獲得發泡狀標題產物。羥基-二-噻吩-2-基乙酸甲基·哌啶酯 a) 氧代-p塞吩-2 _基-乙酿氯：於懸浮於DCM(80毫升）中且冷卻至5〇c之含氧代·噻吩_2_ 基-乙酸（8克，51.2毫莫耳）溶液中添加草醯氯（5.3毫升，61.5 *莫耳），接著添加DMF(〇.l毫升）。在”它下持續攪拌卜】、時，且在室溫下攪拌18小時。蒸發反應混合物至乾，再添加曱苯，且再度使混合物蒸發，獲得暗色油狀標題化合物。 b) 氧代-u塞吩-2-基-乙酸⑻-丨·甲基旅啶_3_酯：在YC以及攪拌下，於20分鐘内於含氧代^塞吩_2_基·乙醯氣（8.9克’ si·2毫莫耳）之DCM(5〇毫升）溶液中滴加含⑻_ι· 甲基·哌啶-3-醇（5.87克，51毫莫耳）之DCM(5〇毫升）溶液。所得混合物於室溫下挽拌18小時。以1M碳酸氫納溶液洗滌，以硫酸鎂脫水，經過濾且蒸發，獲得深色油狀標題化合物。 c) 搜基-二‘吩_2-基-乙酸⑻小甲基心辰啶_3_酯：將含2-溴嘍吩（0.092毫升，〇·94毫莫耳）2THF(2毫升）溶液添加於鎮(0.576克，23·7毫莫耳)中，接著添加於單晶碘中。再滴加額外含2-溴噻吩（2.2毫升，22.8毫莫耳）之THF(48 93507.doc -44- 200526573 毫升)，同時維持溫和回流。添加完全後，使反應混合物加熱至回流1小時。再將混合物於攪拌下滴加於含氧代-嘧吩 -2-基乙酸（R)小甲基-娘。定-3-醋（6克，23·7毫莫耳）之ΤΗρ 中。添加完成後，反應混合物回流加熱2小時冷卻至室溫後’添加飽和氯化銨水溶液（100毫升），接著加水（1〇〇毫升）。所得溶液以乙酸乙S旨（200毫升）萃取，且所得有機相以 1M鹽酸（100毫升）萃取。水層以碳酸鈉鹼化，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鎂脫水，經過濾且濃縮，獲得靜置後結晶之掠色油狀標題產物。經基-二苯基-乙酸（S)-l -甲基比洛咬_2_基甲酉旨將（（S)-l-甲基·吡咯啶-2-基）-甲醇（2.38毫升，20毫莫耳）及經基-二苯基乙酸甲醋（7.27克’ 30毫莫耳）懸浮於甲苯（2〇毫升）中。添加4埃分子篩（3克），且使懸浮液攪拌加熱至8〇 °C。添加鈉（〇·46克，20毫莫耳），且使反應混合物在8〇°c下擾拌3小時。反應混合物冷卻至室溫，過渡固體且以甲苯洗務。濾、液以飽和NaHC Ο3水溶液（5 0宅升）洗條一次，且以1 μ HC1水溶液洗滌二次（每次30毫升）。合併之酸性水層以飽和 NaHC03水溶液調整至pH 8。乳液以乙酸乙酯（50毫升）萃取。合併之乙酸乙酯層以硫酸鈉脫水，經過濾且蒸發至乾，獲得靜置後結晶之黃色油狀產物（Μ+Η)+:326·2。類似的製備羥基-二苯基·乙酸（R)-l-曱基-吡咯啶-2-基甲酯。經基-二p塞吩-2-基-乙酸（S)-l -甲基-p比洛咬-2-基曱S旨於含4埃分子篩、甲基-吡咯啶-2-基）-甲醇（3.71 93507.doc -45- 200526573 克，31.2毫莫耳）及羥基-二-嘧吩-2-基-乙酸甲酯（3.96克， 15.6¾莫耳）之甲苯（4〇毫升）混合物中添加納（65毫克），且使懸浮液在85°C下攪拌3.5小時。再添加額外之鈉（65毫克），且使反應混合物在85°C下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫’以乙醚（1〇〇毫升）稀釋，且以1M HCl(2xl00毫升）萃取。合併之酸性水層以乙醚（50毫升）洗滌，且以4M氫氧化納鹼化，同時於冰中冷卻。溶液再以乙酸乙酯及乙醚萃取。合併之有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且蒸發至乾，獲得標題產物。指定實例之製備所用簡寫如下：DCM為二氯甲烷，DMF為二甲基甲醯胺，且DMSO為二甲基亞石風，HPLC為高性能液態層析。實例1 順式及反式-4-(2-羥基-2,2-二苯基-乙醯氧基）_1_甲基 -1-(2 _苯氧基_乙基）_旅咬錯演化物（h，ib) 將說基-二苯基-乙酸1-甲基_派咬酯（〇·5克，ΐ·5毫莫耳）及（2-溴乙氧基）_苯（〇·37克，1.8毫莫耳）溶於DMF中，且加熱至40 C 24小時。添加額外之（2_溴_乙氧基）_苯（〇18克，〇.9 宅莫耳）及100毫克碳酸鉀，且在4〇它下持續攪拌另一 24小時。使溫度上升至60°C，且添加（2-溴_乙氧基）-苯（(^丨克， 0.5 *莫耳），且在該溫度下持續攪拌24小時。添加另一部分之（2-溴-乙氧基苯（〇·ι克，0·5毫莫耳），且在6(Γ(：下持續攪拌16小日守。過濾反應混合物且蒸發溶劑。所得油狀物置於乙月a中，且使產物結晶，獲得順式及反式異構物之混合物 93507.doc •46- 200526573 (la)。過濾固體且自乙腈結晶二次，獲得白色固態反式非立體異構物（lb)。實例2 (S)-2-(2_羥基-2,2-二苯基-乙醯基甲基）-1-甲基_1_辛-2-炔基峨洛咬鏘三I乙酸鹽以自動液體處理器，將200微升含1.1M 1-溴辛-2-炔之 DMSO溶液添加於在96洞板中含200微升含0.368 Μ羥基-二苯基-乙酸（S)-l-甲基_吡咯啶-2-基甲酯之DMSO溶液中。密封洞板且置於40。(：烘箱中48小時。使該板冷卻至室溫，且以以乙腈：水：三氟乙酸溶離之質量引導製備用HPLC將反應混合物純化，獲得油狀標題化合物。該產物分離成在四級氮原子處之立體化學改變之非立體異構物混合物。經製備用HPLC後存在之對等離子為溴化物及三氟乙酸之不同混合物。使用適當之起始物質，同樣的製備實例3至24及49至62 之化合物。實例25 4-(2-羥基-2,2-二苯基-乙醯氧基甲基）_；!-甲基-1(2-氧代 _2_苯基·乙基）_1_哌啶鏘三氟乙酸鹽以自動液體處理器，將200微升含1.1 M2-溴-1·苯基·乙酮之DMSO溶液添加於在96洞板中含200微升含0.368 Μ羥基-二苯基-乙酸1-曱基-哌啶-4-基曱酯之DMSO溶液中。密封洞板且置於40°C烘箱中48小時。使該洞板冷卻至室溫，且以以乙腈：水：三氟乙酸溶離之質量引導製備用HPLC將反應 93507.doc -47- 200526573 混合物純化，獲得油狀標題化合物心口物。该產物分離成在四級氮原子處之立體化學改變之非立妒s^ Λ 开立體異構物混合物。經製備用HPLC後存在之對等離子為淳化物一口 /夫化物及二氟乙酸之不同混合物。使用適當之起始物質，同樣的製備實例26至42及63至93 之化合物。實例43及44 順式及反式4-(2-羥基-2,2-二苯基_乙醢氧基）_[甲基 -1-(3-苯氧基-丙基）_旅咬錯漠化物將羥基-二苯基-乙酸-1-甲基-哌啶-4_酯（2 44克，7 52毫莫耳）及（3_漠丙氧基）-苯（I·78毫升，u.3毫莫耳）溶於觀叩6 笔升）中，且在50 C下攪拌20小時。濃縮獲得白色固體，將其分散於乙腈中且真空乾燥。自乙腈再結晶，使之自形成之結晶分離出主要之一種非立體異構物。其他非立體異構物主要係在進一步濃縮後自濾液沉澱。此等二固體代表標題化合物之順式及反式異構物。實例45 苄基氧基幾基_苯基）_乙基】_4_(2_經基_2,2_二苯基-乙醯氧基）-1-甲基哌啶鍇溴化物將羥基-二苯基-乙酸甲基_哌啶基酯（156克，4·8毫莫耳）及4-(2-溴-乙基）_苯甲酸芊酯（23毫升，7·21毫莫耳）溶於DMF(5毫升）中，且在5(rc下攪拌2〇小時，接著在6〇t：下加熱5小時。濃縮且以^18逆相層析（溶離液··水/乙腈）純化二次’獲得非立體異構物混合物之標題化合物。 93507.doc -48- 200526573 實例46 (lS/R，3R)-3_(2_羥基-2,2-二苯基_乙醯氧基）_][_甲基小(2-苯氧基-乙基）_哌啶鑕溴化物（46a)， (1 S,3R)-3_(2-經基- 2,2_二苯基乙酿氧基）_1_甲基苯氧基乙基）_旅咬錄臭化物（46b)，及 (1R，3R)_3_(2_|^ 基-2,2_ 二苯基-乙醯氧基）_ι_ 甲基 _ι_(2-苯氧基-乙基）-‘唆鍇漠化物（46c) 將羥基·二苯基-乙酸（R)-l -甲基- π底啶_3_基酯（2.25克， 0.00692莫耳）及（2_溴-乙氧基）-苯（2.08克，0.0103莫耳）溶於乙腈（3毫升）中，且在60°C下攪拌72小時，獲得（1S/R，3R)混合物（46a)。g亥混合物冷卻至室溫’且蒸發至乾，獲得白色發泡體。再藉由添加丙酮於發泡體中進行分散，再經超音波，加熱至回流且使之冷卻至室溫。過濾懸浮液，經乾燥且使所得固體自含小量水之乙腈再結晶兩次，獲得白色固態（1S，3R)-非立體異構物（46b)。再自起初之丙酮分散液取出母液，且蒸發獲得固體。該殘留物於4〇分鐘内，在Cl8 矽膠（70克）上，使用水/乙腈100/0至0/100梯度，且以2〇毫升 /分鐘快速層析純化。合併含餾份之產物，且蒸發獲得白色固態主要之（1R，3R)-非立體異構物（46c)。實例47 (18/尺，3尺)_3-(2-經基-2,2-二苯基-乙酿氧基）小甲基_1_(^ 苯基·丙基）-哌啶鍇溴化物（47a)，及 (111，3及)_3_(2-經基-2,2-二苯基-乙醯氧基）-1_甲基小(3_ 苯基-丙基）_哌啶鏘溴化物（47b) 93507.doc -49- 200526573 將經基-二苯基-乙酸（R)-l -甲基-痕淀-3-基酯（3.0克， 0.00923莫耳）及（3-漠丙基）-苯（2.12克，0.0138莫耳）溶於乙腈（3毫升）中，且在60°C下攪拌24。此時經HPLC/MS顯示形成（1S/R，3R)混合物（47a)。在室溫下靜置72小時，獲得白色固態沉殿物。自乙腈經二連續再結晶，獲得（1Κ，3Κ)-標題化合物（47b)。實例48 (1R/S，3R)_3_(2_經基_2,2_二苯基-乙醯氧基）甲基4.(2· 本氧基·丙基）-旅唆錯溪化物將羥基-二苯基-乙酸（R)_甲基-哌啶_3_基酯（1·7克， 0.00523莫耳）及（3->臭-丙乳基）_苯（ι·2毫升，〇·⑼781莫耳）溶於乙如（2毫升）中，且在60 C下攪拌隔夜。使反應混合物冷部至室溫且蒸發至乾。將殘留物置於DCM中，且以水萃取。水層以DCM(3x20毫升）洗滌且蒸發至乾。殘留物於25分鐘内，在C18矽膠（70克）上，使用水/乙腈1〇〇/〇至〇/1〇〇梯度，且以20毫升/分鐘快速層析純化。合併含餾份之產物，且蒸發獲得700毫克白色發泡狀標題化合物。實例94 —反式4·(2-羥基_2,2_二嘍吩_2_基-乙醯氧基甲基4-(3- 苯基-丙基）_哌啶鏘溴化物將羥基-二嘧吩_2_基-乙酸丨_甲基·哌啶_4_基醋（ι·5克， 4.44毫莫耳）及（3-漠…丙基）_苯（14毫升，8別毫莫耳）溶於 dmF(5毫升）中，且在贼下_16小時。所得固體以過濟分離，以DMF(5毫升)洗務，且高度真空乾燥，獲得非立體 93507.doc -50- 200526573 異構物之1 : 1順式/反式混合物（如貫例6 7中之另外分離）。自DMF使該二產物進一步再結晶，獲得標題化合物（反式非立體異構物）。實例95 反式4_(2_經基_2,2_二π塞吩基-乙酿氧基甲基4_(2_ 苯氧基-乙基）-哌啶鑌溴化物將經基-二P塞吩-2·基-乙酸1-甲基-旅σ定-4_基酉旨（15克， 0.00444莫耳）及2-苯氧基乙基溴（1.79克，〇.00888莫耳）溶於 DMF(5毫升）中，且在5〇°C下攪拌16小時。反應混合物蒸發至乾’獲得順式/反式混合物，且將殘留物置於乙腈（1 〇毫升）中，且於室溫下攪拌10分鐘。過濾懸浮液且自乙腈使固體再結晶，獲得白色固態反式異構物（139)。實例96 (1R，3R)_3_(2_羥基_2,2_二嘧吩-2-基-乙醯氧基）·ι_甲基 -1-(3-苯基-丙基）-哌啶鏘溴化物（96a)，及 (lS，3R)-3_(2_羥基-2,2_二嘧吩-2-基_乙醯氧基）-1_甲基小(3-苯基·丙基）-哌啶鏘溴化物（96b) 在60°C下，將羥基-二嘧吩_2_基-乙酸（以-^甲基-哌啶基醋（2.1克’ 0.00623莫耳）溶於乙腈（5毫升）中，且滴加丨·漠 -3-苯基丙烷（1.43毫升，〇·〇〇934莫耳）。在6(TC下攪拌18小時後’分離出白色固體，且於該溫度下再持續攪拌8小時。懸浮液冷卻至室溫，且過濾固體。固體自含2滴水之3毫升乙腈再結晶’獲得白色固態（1R，3Rh3-(2-羥基-2,2-二嘍吩 -2-基-乙酸氧基甲基苯基-丙基）_哌啶鑕溴化物 93507.doc -51 - 200526573 (96a)療發反應混合物之母液至乾，殘留物於2 5分鐘内，在C18矽膠（70克）上，使用水/乙腈100/0至0/100梯度，且以 20毫升/分鐘快速層析純化。合併含餾份之產物，且蒸發至乾，獲得白色無定型固態（lS，3R)-3-(2-羥基-2,2-二嘧吩-2- 基-乙醯氧基）-1-甲基-1_(3 -苯基-丙基）_。辰啶鏘溴化物 (96b) 〇實例97 (lR/S，3R)-3_(2-羥基-2,2-二嘧吩_2_基·乙醯氧基）-1_甲基 _1-(2-苯氧基-乙基）_哌啶鍇溴化物（97a)，及 (lR，3R)-3-(2-羥基_2,2_二嘍吩-2-基-乙醯氧基）-1-甲基 _1-(2_苯氧基-乙基）-派咬鏘溴化物（97b) 在60°C下，將羥基-二嘍吩-2-基-乙酸（R)-i-甲基-哌啶-3-基酉曰（0.57克’ 0.00169莫耳）溶於乙腊（3毫升）中，且滴加含 2-苯氧基乙基溴（0·51克，0.00254莫耳）之乙腈（1毫升）。反應混合物回流96小時，冷卻至室溫，且於冰箱中靜置。獲得異構物（1R/S，3R)_3_(2_羥基-2,2_二噻吩_2_基_乙醯氧基）-1 -甲基-1 -(2-苯氧基-乙基）-派咬鑌澳化物（97a)之1 : 1混合物。過濾懸浮液且以冷卻之乙腈洗條，獲得白色固態 (lR，3R)-3-(2-羥基-2,2-二嘍吩-2_基-乙醯氧基）小甲基 -1-(2-苯氧基乙基）-哌啶鏘溴化物（97b)。 93507.doc -52-

Claims

200526573 十、申請專利範圍： 1 · 一種為鹽或兩性離子態之下式I化合物，

其中 R及R各獨立為Cn5碳環基，或具有至少一選自氮、氧及硫之環雜原子之5-至12-員雜環基； R為氫、羥基、或視情況以羥基取代之C1-4烷基； L及 Μ分別為（化學鍵及 _CH2-CH2_)、（ Ch2-及-Ch2-CH2〇或（-ch2_ch2-及-ch2-)，且jgCl_2_伸烷基，或 L 及 Μ 分別為（-CH2-及-CH2-CH2-)或（-CH2-CH2-及 -CH2-) ’且J為化學鍵；烷基； R5 為以-SO-R6、-S(=〇)2_r6、_c〇 R6、_c〇-〇_R6、 -CO-NH-R6或-R7取代之CliG烷基，或 R5 為以-〇-R6，-S-R6，-SO-R6，-S(=0)2-R6，-CO-R6, -O-CO-R6, -CO-O-R6, -NH-CO-R6, -CO-NH-R6, -R7 or -R8 取代之C2_1()_烷基，或R5為視情況以-R7或—R8取代之Cm-烯基或（：2·1()-块基； R6為C3」5·碳環基，或具有至少一選自氮、氧及硫之環雜原子之5-至12-員雜環基，或以6為視情況以Ci-1(r烷氧基、-0-R7、Cnr碳環基或 93507.doc 200526573 具有至少一選自氮、基取代之Cmo-烷基；氧及硫之環雜原子之5-至12-員雜環 R7為具有至少員雜環基；且選自氮、氧及硫之環雜原子之5_至12- R8為c3-15-碳環基。 2 ·如請求項1之化合物，其中 "R及11各獨立為C3·15·碳環基，或具有至少-選自氮、氧及硫之環雜原子之5-至12-員雜環基； r2為經基； L及Μ分別為（化學鍵及_CH2_CH2小（_CH2·及_CH2d) 或（-ch2-CH2-及_CH2_)，且^Ci 2_伸烷基，或 L 及 Μ 分別為（_ch2-及-CH2-CH2-)或（-CH2-CH2-及 -CH2-)，且J為化學鍵； R為C1-4-燒基； R5為以-CO-R6或-CO-NH-R6取代之Ci-1()烷基，或 R5 為以-〇_R6、_S_R6、_〇_C〇R6 4_R8取代之 c2 1()-烷基，或R為視情況以-R8取代之C2-10-稀基或C2-10-快基； R6為C3-15-碳環基，或R6為視情況以Cwo-烷氧基、-Ο-R8或c3-15-碳環基取代之烧基；且化8為03-15_碳環基。 3·如請求項2之化合物，其中 R1及R3各獨立為C3_1(r碳環基，較佳為苯基，或具有至 93507.doc 200526573 — 4?^ 自氣 ^ 氧及硫之環雜原子之5-至9_員雜環基，較佳為嘧吩基； R為基；刀別為（化學鍵 &_ch2-ch2-)、（_ch2-及-ch2-ch2-) 或（ CH2-CH2-及-CH、 2U CH2-)，且jgCl-2-伸烧基，或L及^4分別发〜馬（_CH2_ 及-CH2-CH2-)或（-ch2-ch2-及 -CHr)，且J為化學鍵；尺4為Ci-4-烷基；基 R5為以-CO-R6或或R5為以_〇_R6、 -CO-NH-R6取代之CliG烷基， -S-R6、_〇_c〇_R6 或·r8 取代之 c25 -烧、為乂視f月况以_R8取代之c w稀基或c"_炔基； R、為6C3M-碳環基，較佳為笨基，二為視It况MCl 4_烧氧基、_〇_汉8或^·『碳環基取之Ci-15-烷基；且 R為C3_1(r碳環基，較佳為苯基。 R\i r3/C\c/〇—j- II ο 4·如請求項:之化合物’該化合物亦為下式R化合物 Rl I R4 -R5 飞\1, la L 氧各獨立為C3_15_碳環基或具有至少一選自氮及石机之㈣環子之5_至12•員雜環基； R2為氯、經基或視情況以經基取代 93507.doc 200526573 j及κ二者均獨立為(^·2-伸烷基，或J及K之一為化學鍵，且另一為烷基； L為Cw伸烧基； R4為Cw烷基； R 為以-OR6、_0-C0-R6 或-CO_〇-r6取代之 a 8 烷基；且以為^-8-烷基、C3·^-碳環基或具有至少一選自氮、氧及硫之環雜原子之5-至12-員雜環基。 5·如請求項4之化合物，其中 R及R各獨立為C3·!5·碳環基； R2為羥基； J為化學鍵； K為c 1 - 2 -伸烧基； L為c 1 · 2 -伸院基； R為C1 · 4 -烧基； R5為以_〇R6取代之Cl_8_烷基；且 R為C3_15-碳環基。 6 ·如請求項5之化合物，其中 R及R3各獨立為c3.1G，環基，較佳為苯基； r2為羥基； J為化學鍵； K為C w伸烧基； L為CK2-伸院基； R4為甲基； 93507.doc 200526573 R5為以-OR6取代之Cw-烷基；且 R6為C3_1(r碳環基，較佳為苯基。 7.如請求項1之化合物，該化合物亦為下式XVI之化合物

8.如請求項1之化合物，該化合物亦為下式XVI之化合物，其中T係如下表中所示： T <^\η3 〇h3 0 〇, 0 93507.doc 200526573 93507.doc

200526573 93507.doc

200526573 93507.doc

200526573

9.如請求項1之化合物，該化合物亦為下式XVII之化合物 93507.doc 200526573

其中τ係如下表中所示：

93507.doc -10- 200526573

93507.doc -11 - 200526573 0 Γ^ΐί \_/、Η3 ，F ^>rr O ~Ος^γ 1 -〇η 0 W\h3 -〇r^ \_/ ch3 W\h3 \ v/~\♦〜〇、 V_/\h3 c \^/ ch3 3 /F 93507.doc -12- 200526573

93507.doc -13- 200526573

ιο·如剛述申請專利範圍任一項之化合物，其係與至少一種消炎藥、支氣管擴張劑、抗組織胺、解充血藥或止咳藥物之藥物物質倂用。 11 ·如則述申請專利範圍任一項之化合物，其係用作醫藥。 12. —種醫藥組合物，該醫藥組合物包括作為活性成分之如請求項1至10項任一項之化合物。 13· —種如請求項1至丨〇項任一項之化合物之用途，其係用於製造治療以毒菌鹼M3受體調節之症狀之醫藥。 14. 一種如請求項1至1〇任一項之化合物之用途，其係用於製造治療發炎或過敏性症狀，尤其是發炎性或阻塞性呼吸道疾病之醫藥。 15. 如請求項13或14之用途，其中化合物為單一對映體。 16· —種製備如請求項1之式I化合物之方法，該方法包括·· (0(A)使下式II之化合物或其保護態 93507.doc -14- II 200526573 R1

Ο

其中 Ri、R2、R3、R4、J 與下式III之化合物反應 X—R5 III L及M均如請求項丨項之定義溴或碘其中R5之定義如請求項！項，且χ為氯、 (Β)使下式IV之化合物或其保護態

0 其中 Ri、R2、R3、R5、J、與下式V之化合物反應 L及Μ均如請求項丨項之定義 X—R4 V 其中R4之定義如請求項1項，且χ為氣、溴或碘 (C)對於式I化合物（其中r5為_Q_NH_c〇_Re)之製備，係使下式VI之化合物或其保護態 R1 R3〆 C、 ,〇-J

VI 其中R1、R2、R3、R4、J、均如請求項i項之定義，且Q為Cli伸烧基，肖下式VII之化合物或其％成_之衍生物反應〇\ :C-R6 VII HO 93507.doc -15- 200526573 其中R6係如請求項1項之定義；或〇>)對於式I化合物（其tR5 声甘r 為乂經羧基取代之C3 ls-石户衣基取代的Cwo-烷基）之製備 ·尺 r1、r2、r3、r )氣備，係使式〗之化合物（其中均如請求項1項之定義，且V 為以經_co〇c6_1(r芳基或_c 山又lu〇-c7_15·芳烷基取代之q 石反環基取代的cN1(r烷基）轉化；且 (11)回收為鹽或兩性離子態之產物。 17.

一種為鹽或兩性離子態之下式…化合物 C、 ,0—J- +〆 N—Q—NK •Μ 其中 R及R各獨立為C31S_碳環基，或具有至少一選自氮、氧及硫之環雜原子之5-至12_員雜環基； 2 R為氫、經基或視情況以羥基取代之Ci 4_烷基；二及 M分別為（化學鍵及-ch2-ch2-)、（-ch2-及 _ch2-ch2-) 或（-ch2_ch2_及-ch2·)，且aCw伸烷基，或 L 及 Μ 分別為（_ch2-及-CH2-CH2-)或（_CH2-CH2-及 -CH2-)，且J為化學鍵； R為Cb4-烧基；且 Q為Ci — iQ-伸燒基。 93507.doc -16- 200526573 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

93507.doc 200^16δί^2號專利申請案中文說明書替換頁(94年3月）代}〆九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係揭示為鹽或兩性離子態之下式I化合物：

其中Rl、R2、R3、R4、R5、J、L及Μ之定義均如說明書中所示，該化合物係用於治療由毒菌鹼M3受體調節之症狀。本發明亦敘述含該化合物之醫藥組合物及製備該化合物之方法。【先前技術】毒菌驗拮抗劑已知可鬆弛支氣管平滑肌及減輕支氣管擴張，且其本身亦可用於治療阻塞性或發炎性呼吸道疾病。美國專利第2,956,062號揭示了一種廣為人知的毒菌鹼拮抗劑，格隆漠4$(glycopyrrolate)°R.K.Mirakhur，J.W. Dundee, Anaesthesia 38, 1195-1204 ( 1983)中回顧了其藥理學及臨床使用。 Chemical Abstract 137-15684揭示一種格隆漠i安類似物，其係藉由反代謝設計之方式發展，以最小化全身性副作用，並最佳化治療指數。本發明所提供之化合物係具有長期持續效力之有效毒菌驗拮抗劑。【發明内容】本發明係關於有機化合物，其製備及作為醫藥之用途。 93507-940302.doc 200¾^¾42號專利申請案中文說明書替換頁(94年3月）本發明另一目的係提供為、為鹽或兩性離子態之下式I化合物 r%1 R\lII ο

士一Rs Μ 其中 R^R3各獨立為^碳環基，或具有至少-選自氮、氧及硫之環雜原子之5-至12-員雜環基； R2為氫、經基、或視情況以經基取代之c"烧基； L及Μ分別為（化學鍵及.CH2儀_)、（偶及哪碼_) 或（CH2-CH2•及 _CH2·) ’ 且；為 Ci 2•伸烧基，或L及Μ刀別為（_Ch2及CH2_CH2 )或（ CHrCH2及 -CH2-)，且J為化學鍵；烷基； R 為以-SO-R6、_s(=〇Vr6、-C〇 r6、_c〇〇 r6、 -CO_NH_R6或-R7取代之CiiQ烷基，或 R5 為以-〇-R6，-S_R6， s〇 r6，_s( = 〇)2_r6， c〇 r6, -O-CO-R6, -CO-O-R6, _nh.c〇-R6, -C〇 nh r6, r7或 _r8取代之〇2·1〇_烧基，或R5為視情況以-汉7或_R8取代之c2-1(r烯基或c2_1(r炔基； R6為Cn”碳環基，或具有至少一選自氮、氧及硫之環雜原子之5 -至12 -員雜環基，或R6為視情況以Cwg·烷氧基、_〇-R7、c3-i5-碳環基或具有至少一選自氮、氧及硫之環雜原子之5-至12-員雜環基取代之Cwo烷基； 93507-940302.doc 號專利申請案中文說明書替換頁(94年3月） R7為具有至少一選自氮、氧及硫環雜原子之5_至12_員雜環基；且 R8為c3_15-碳環基。【實施方式】說明書中所用名詞之一如下： ’’視情況取代” 一詞意指可在一或多個位置處以任一種或任何結合之所述基取代之基。本文中所用之，，鹵基”或"齒素”係指屬於元素週期表第17 族（過去之VII族）之元素，其可為例如氟、氯、漠或碘，較佳之鹵基或鹵素為氟、氯或溴。本文中所用之"Cwo-烷基”係指具有1至1〇個碳原子之直鏈或支鏈烧基。較佳，Cl_1〇_烧基為Ci•”院基，例如c“·貌基。本文十所用之’Cl-10_伸烷基"係指具有1至10個碳原子之直鏈或支鏈伸Μ ’較佳’ C11G_伸烧基紅14•伸烧基。本文中所用之”c2.10.稀基係指具有2至1〇個碳原子之直鏈或支鏈烯基，較佳，C210_稀基為c24_稀基。本文中所用之C2-i〇-炔基係指具有2至10個碳原子之直鏈或支鏈快基’較佳，C21G_块基為快基如块基。本文中所用之Cl-1(r烷氧基，，係指具有1至10個碳原子之直鏈或支鏈燒氧基。較佳，氧基為院氧基。本文中所用之C3.15-碳環基"係指具有3至15個碳原子之碳環基，例如單環基或為環脂系，如〜㈣基，例如環戊基、環己基、環庚基或環辛基，或芳系如苯其可以 93507-940302.doc 200^6578^42號糊,請案中文說明書替換頁(94年3月） —或多個，通常以-或二紅丨.4絲取代，或雙環基如c 雙環、CV雙環或ClG•雙環基，其可為環脂系或可為芳系: 如莽滿基、葬基或茶基，又其任-個可以一或多個，通常以-或二個Cl.4·院基取代。較佳C315_碳環基為碳琴基，:如環丙基、環戍基、環己基、環庚基、苯基、印滿基或奈基。最佳者為苯基。C3.15.碳環基可經取代或未經取代。較佳之取代基包含函素例如氟、氰基、羥基、胺基、硝基、羧基、CM0-烧基、Cl_10_鹵炫基、Ci i〇-烧氧基、Cl io-烷基羰基、Cwo-烷基磺醯基、·δ〇2ΝΗ2、_c〇〇-C6_iG·芳基、 -COO-Cw5·芳烷基、碳環基，及具有至少一選自氮、氧及硫環雜原子之5_至12.員雜環基。” C3i5_碳環基"最好為未經取代之苯基。本文中所用之’’Cw環烷基”係指具有3至8個碳原子之環烷基。較佳’’C3·8-環烷基"為”C3 6_環烷基f，。本文中所用之’’Cwo-鹵烷基”係指以一或多個鹵素原子，較佳一、二或三個_素原子取代之之前定義之ci ig_烷基。較佳’’Cwo-鹵烷基”為，，Ci 4_鹵烷基，，。本文中所用之’’Cwo-烷基羰基”係指與羰基鍵聯之之前定義1 ίο烧基較仏CN1()-烧基幾基”為"cN4-烧基幾基”。本文中所用之烷基磺醯基，，係指與-S02-鍵聯之之刖疋義之Cb1()-烷基。較佳，，Gy『烷基磺醯基，，為，，c"_烷基石黃酿基’’。本文中所用之”含至少一選自t、氧及硫之環雜原子之5_ 至12-員雜環基”係指單雜環基、雙雜環基或三雜環基，其 93507-940302.doc 200¾^¾2號專利_請案中文說明書替換頁(94年3月）或不飽和，且具有5至12個環原子。單雜環基包含呋。南基”比洛基”比洛絲”比哇基、味唾基、三唾臭、 Γ基”塞吩基”塞二絲、異禮哇基、^、二疋基、異十坐基、㈣基、⑭基、㈣基、健呼基士定基、派呀基、嗎琳基、三味基、十井基及苯㈣嗤基。較佳，…-員雜環基為5_至"雜環基。較佳， 5-至9-員雜環基包含以基、❹基、三唾基”塞吩基”塞二嗤基、十坐基、異十坐基、㈣基”比咬基”"基、苯并十坐基、苯并咪哇基、•基、及笨并喧嗤基，作較佳為禮吩基。5·至12_員雜環基可為未經取代或經取代，例如以-、二、三或四個取代基取代。較佳之取代基包含齒基、氰基、氧代、經基、叛基、硝基、^燒基、CW 烷基羰基及視情況以胺基羰基取代之(^ ^_烷氧基。本文中所用之"胺基幾基，，係指經氮原子與㈣附接之胺基。本文中所用之”Ch〇-芳基”係指含6至1〇個碳原子，且可為例如單環基如苯基或雙環基如茶基之單價碳環基。較佳‘， C^io-芳基為C0_8_芳基，尤其是苯基。本文中所用之"c：7-,5-芳烷基"係指以之前定義之C6,_芳基取代之之前定義之烷基，例如Cis_烷基。較佳，匚7 15·芳烧基為Chq-芳烧基如苯基院基。說明書及後續之申請專利範圍全文中，除非另有說明，否則”包括”或其變體將意指包含所列之全部或步驟，或全部或步驟之群組，但並不排除任何其他全部或步驟，或全 93507-940302.doc -10- 200獅5¾¾2號專利申請案中文說明書替換頁(94年3月）部或步驟之群組。較佳之化合物包含為鹽或兩性離子態之式I化合物，其中 R及R各獨立為C315-碳環基，或具有至少一選自氮、氧及硫之環雜原子之5-至12-原雜環基； R2為經基； L&M分別為（化學鍵及-CH2-CH2-)、（-CH2-及-CH2-CH2-) 或（-ch2-ch2-及-ch2-)，且J為Cl_2_伸烷基，或 L 及 Μ 分別為 «η2_ 及-CH2_CH2_)或（-ch2-ch2-及 -CH2-)，且j為化學鍵； R4為Cw烷基； R5為以-C〇_R6或-C0_NH_R6取代之Ci⑺烷基，或115為以七_R6、-s-R6、-0-COR6或-R8取代之c2_1(r烷基，或R5為視情況以-R8取代之C21G_烯基或c2i(r炔基； R為(ϋ3·15-碳環基，或尺為視情況以Cl-1G-烷氧基、-0-R8或c3_15-碳環基取代之Cl-IQ-烧基；且 R為C3-15-碳環基。最仫之化合物包含為鹽或兩性離子態之式I化合物，其中 R及R各獨立為c^1(r碳環基，較佳為苯基，或具有至少 -選自虱、氧及硫之環雜原子之5_至9_員雜環基，較佳為嘧吩基； R2為經基； L及Μ刀別為（化學鍵及_CH2_CHh、卜⑶2及或（-CH2-CH2-及-ch2·)，且❻^卞伸烷基， 93507-940302.doc 2〇〇^βδ7δ342號專利申請案中文說明書替換頁(94年3月）或 L 及 Μ 分別為（_Ch2-及-Ch2-CH2-)或（-CH2-CH2-及 -CH2-)，且j為化學鍵； R為Ci_4_烧基； R5為以-CO-R6或-CO-NH-R6取代之Ci-1()烷基，或 R 為以-〇-r6、-S-R6、-0-C0-R6 或 _R8取代之 c2-5-烷基，或R為以視情況以-R8取代之C2_4_烯基或c2-8-炔基 R6為Cm-碳環基，較佳為苯基，或R6為視情況以Cl·4·烷氧基、·⑴R8或C3 ^碳環基取代之 c 1-1 5-烧基；且

R8為Cm-碳環基，較佳為苯基。本發明之第二目的係提供一種為鹽或兩性離子態之下式 la化合物

la 其中 R1及R3各獨立為C3 ^石山，靈甘丄基或具有至少一選自氮硫之環雜環子之5_幻2·員雜環基；氧及

R2為氫、經基或視情 J及K二者均獨立為q 或J及K之一為化學鍵 L為Ci_2 -伸烧基；沉以經基取代之Ci-4-烷基个伸烧基， ’且另一為CN2-伸烷基； R4為CN4-烷基 R5為以-OR6、或-C〇-〇_R6取代之Cl8_烷基；且 93507-940302.doc -12· 00^^7342號專利申請案干又說明書替換頁(94年3月） R6為烧基、炭環基或具有至少一選自氮、氧及硫之環雜原子之5-至12-員雜環基。較4»之化合物亦包含為鹽或兩性離子態之式化合物，其中 R及R3各獨立為C3_ls·碳環基； r2為經基； J為化學鍵； K為C 1 · 2 -伸烧基， L為Ci-2*"伸院基，汉4為Cn烧基； R5為以-OR6取代之Cy烷基；且 R6為C3.15-碳環基。最佳之化合物亦包含為鹽或兩性離子態之式以化合物，其中 R1及R3各獨立為C3_1Q·碳環基，較佳為苯基； R2為羥基； J為化學鍵； K為Ci-2-伸烧基； L為Ci_2 -伸烧基； R4為甲基； R為以-OR取代之Ciy燒基；且 R6為C3_1Q-碳環基，較佳為苯基。式I之化合物為季胺鹽。適用之對等離子為醫藥可接受性對等離子，包含例如氣化物、氣化物、漠化物、峨化物、 93507-940302.doc -13- 號專利申請案中文說明書替換頁(94年3月）硝酸鹽、硫酸鹽、填酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丁二酸鹽、苯曱酸鹽、對-氯苯甲酸鹽、二苯基乙酸鹽或三苯基乙酸鹽、鄰-羥基苯甲酸鹽、對-羥基苯甲酸鹽、1-經基莕-2-甲酸鹽、3-羥基蓁-2-甲酸鹽、甲烧續酸鹽及苯磺酸鹽。含鹼性中心之式I化合物可形成酸加成鹽，尤其是醫藥可接受性酸加成鹽。式I化合物之醫藥可接受性酸加成鹽包含無機酸之鹽，例如氫鹵酸如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸，及有機酸如脂質單羧酸如甲酸、乙酸、二氟乙酸、丙酸及丁酸，脂質羥基酸如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸，二羧酸如馬來酸或丁案酸，芳系緩酸如苯甲酸、對·氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳系羥基酸如鄰-羥基苯甲酸、對-羥基苯甲酸、丨_羥基莕_2_ 羧酸或3-羥基奈-2-羧酸，及磺酸如甲烷磺酸或苯磺酸。此等鹽可藉由已知之形成鹽程序，自式j化合物製備。含酸如羧酸之式I化合物亦可與鹼形成鹽，尤其是如技藝中習知之醫藥可接受性鹼；適用之該鹽包含金屬鹽，尤其是鹼金屬或鹼土金屬鹽，如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或與銨之 ^ 或商某了接党之有機胺鹽，或雜環驗如乙醇胺、爷基胺或吡啶之鹽。此等鹽可藉由已知之形成鹽程序由式1之化合物製備。對於含-或多個對掌中心之彼等化合物，化合物係以各別之光學活性異構物形式存在，或以其愿合物例如消旋體 93507-940302.doc -14- 200¾¾¾¾2號專利申請案中文說明書替換頁(94年3月）或非立體異構物形式存在。例如對於以j表示之基團在附接環石反原子處產生對莩中心之比等化合物，四級氮原子亦為對掌中心，且因此存在四個可能之非立體異構物。本發明包含個別之光學活性尺及S異構物以及混合物二者，例如其消旋體或非立體異構物之混合物。本發明最佳之化合物為單一異構物，單一對映體或單一非立體異構物。意外的，此等單一異構物可選擇混合物之最有效成分，且意外的可在M3受體處提供改善之駐留時間，因此可在長期作用下輪送藥劑，由其適用於每曰一次劑量之藥劑。則本發明之表佳化合物為以下實例中所述者。本發明亦提供一種製備式I化合物之方法，該方法包括： (1) (A)使下式Π之化合物或其保護態 L 丨丨 II \~ύ ο 其找^^小以叫如之前之定義，式III之化合物反應 III X—Rf 其中R5之定義如前，且χ為氯、溴或蛾 (B)使下式IV之化合物或其保護態 c、 ^O'—J- —Rs -Μ L及M均如之前之定義，與下其中 Rl、R2、R3、R5 式V之化合物反應 X— 93507-940302.doc V -15- 號專利申請案中文說明書替換頁(94年3月）其中R4之定義如前，且X為氯、漠或碘； (C)對於式J化合物（其中r5 a v NH_c〇-R )之製備，係使下式VI之化合，或其保護態 R1RSL R 3/、 ,0— ϋ 、/R4 N~q〜nh -M CW伸烧基，與下式VII之化合物或其形成醯胺之衍生物反應 Η,-# V丨丨其中R6係如之前之定義；或 ⑼對於幻化合物（其中r5為以經絲取代之Cw碳環基取，的Cm。-烧基）之製備，係使式！之化合物（其中Ri、 R R JL及]v[均如之前之定義，且R5為以經_c〇〇C6i〇_ 方基或-co〇-c7.15-芳烧基取代之C315_碳環基取代的c“i〇_ 烷基）轉化；且 (ii)回收為鹽或兩性離子態之產物。製程變化（A)可使用如隨後於實例中敘述之使飽和雜環胺與齒化物或類似物反應之已知程序進行。該反應一般係在有機心W丨中進行，例如二甲基亞颯、二甲基甲醯胺、乙醚、乙腈或丙酮。反應係在20。(：至120。(：，且一般係在室溫至80°C下進行。製权艾化（B)可使用如隨後於實例中敘述之使飽和雜環胺與鹵化物或類似物反應之已知程序進行。該反應一般係 93507-940302.doc -16- 200¾絲忍42號專利_請案中文說明書替換頁(94年3月）在有機溶劑中進行，例如二甲基亞石風、二甲基甲醯胺、乙秘、乙腈或㈣。反應係⑽。⑶抓，且—般係在室溫至80°C下進行。製程變化(C)可使用使缓酸(或其形成醯胺之衍生物如酸 i化物衍㈣）與胺或_物如隨後實財所述般反應之 ^知耘序進仃。该反應一般係使用有機溶劑如二甲基甲醯月女，在一或多種偶合劑例如〇_(7_氮雜苯并三唑小基）1，1，3,3-四甲基月尿六氟-磷酸鹽（Hatu)及驗例如二異丙基乙胺（DIPEA)存在下，藉由使緩酸與胺反應進行。適當之反應溫度為1 〇。〇至40°C，例如室溫。衣私雙化（D)可如隨後實例中所述般，使用使酯轉化形成相對應Μ或類似物之已知程序進行。該反應—般可藉由例如在有機溶劑如二甲基甲醯胺中以1〇%鈀/碳催化性氫化進行。反應一般係在室溫下進行。當式II之化合物為單一對映體或為非對掌性，則三級胺烷化獲得式I化合物可形成非立體異構物之混合物。此等異構物可藉由慣用之技術分離，例如分段結晶或管柱層析。式II之化合物可以個別光學活性異構態或其混合物存在，例如消旋體會非立體異構物之混合物。較佳之式II化合物為下式Ila或lib之化合物或其保護態 L R〆％/。—J〇R4 II H IM’ 或 93507-940302.doc -17- 200¾^¾¾2號專利申請案中文說明書替換頁(94年3月）

lib 其中Rl、R2、R3、R4、J、L及Μ均如之前之定義。式π之化合物為已知或可藉由使下式νιπ之化合物或其保護態 ^ RM R3〆 c、 .0——Ra 、C〆IIo VIII 其中R1、R2及R3均如之前定義且Ra為Cy烧基，與下式ix之化合物反應製備 HO—J

IX 其中R4、J、L及Μ均如之前之定義。該反應可如隨後實例中所述身又，使用使緩酸酯與醇或類似物反應之已知程序進行。该反應一般係在有機溶劑例如環己烧或甲苯令，且較佳在鹼金屬例如鈉存在下，且在惰性氣體如氬氣中進行。該反應係在40°C至120°C之溫度下進行，但較佳在回流條件下進行。式II之化合物（其中R2為羥基）可藉由使下式X之化合物或其保護態 R1

、/N-r4 X Μ 其中Rl、R4、J、[及Μ均如之前定義，與下式沿之化合物 XI XMg—R3 93507-940302.doc -18 - 200¾^¾¾2财利中請案中文就明書替換頁(94年3月）八中R係如之别之定義且X為氯、溴或礙反應製備。式III之化合物為已知，或可藉由如隨後實例中所述般以已知程序或類似物製備。式IV之化合物可以個別光學活性異構物態或以其混合物存在，例如消旋體或非立體異構物混合物。較佳之式1¥化合物為下式IVa或IVb之化合物或其保護態 R1

0 或

0— J1111^^^、N ^~ R5 IVb 其中R1、R2、R3、R5、J、L及Μ均如之前定義。式1v之化合物可藉由使使VIII之化合物或其保護態（其中 R1、R2及R3係如之前定義，且^為。^烷基）與下式χπ之化合物反應製備

其中R、J、L及Μ均如之前定義。反應可如隨後實例中所述般，使用使羧酸酯與醇或其類似物反應之已知程序進行。遠反應一般係在有機溶劑例如環己烷或甲苯中，較佳在鹼金屬例如鈉存在下且在惰性氣體如氬氣中進行。反應可在40 C至120 C之溫度，且較佳在回流條件下進行。式V之化合物為已知，或可如隨後之實例中所述般，以已知程序或類似物製備。 93507-940302.doc -19- 200¾¾¾½號專利申請案中文說明書替換頁(94年3月） 1式V;之：合，為新穎，且可藉由使式此化合物(其中 R R、R、R、J、L及μ均如之前之定義）與下式乂出之化合物反應製備 X~Q~N~W χ,„ 其中X為氯、溴或碘，〇Α Γ ,^ ^ V马CN1(r伸烷基且…為保護基。該反應可如隨後實例中所诚4/T· /i m 又’使用使雜環胺與鹵炫基胺或類似物反應之已知程序推私 C rfc〆丄斤進仃。反應係在有機溶劑中例如二甲基甲醯胺中方便的進行。反應可在40 C至80°C，較佳50 °CS70°C間，尤其約6(rc之、、w 又/夏度下進仃。保護基較佳為第三丁氧基羰基。式:11或VIII之化合物為已知，或可如隨後之實例中所述般，藉由已知之程序或類似物製備。式！X及ΧΠ之化合物為已知，或可藉由使相㈣之二級胺烧化製備。例如’式取化合物（其中R4為甲基）可在甲酸存在下，藉由使下式XIV之化合物 ,L、、NH HO一j- XIV _M 其十J、L及Μ均如之前之定義，與甲較應製備。該反應一般係在溶劑例如水中，溫度Μ至職，但較佳約80 下進订4者，式又之化合物可藉由使式幻I之化合物（其 :二及Μ均如之前之定義)與式m之化合物(其中r5係如之刖之疋^ ’ Μ為氯、漠或蛾）反應製備。該反應—般係在鹼例如碳酸鉀存在下，於古 — 屈代下進行。；有機㈣例如乙腈t，温度峨 93507-940302.doc -20- 200^(6578342 號專利申請案中文說明書替換頁(94年3月）式X之化合物可藉由使式IX之化合物（其中R4、；、乙及M 均如之前之定義）與下式XV之化合物反應製備其中R1係如之前之定義，且X為氣、溴或碘。式XI、XIII、XIV或XV之化合物為已知，或可如隨後之實例中所述般，藉由已知之程序或類似物製備。當本文參考保護之官能基或保護基時，該保護基可依據官能基之性質選擇，例如如有機合成之保護基（Pr〇tective Groups in 〇rganic Synthesis)，T W Greene及pGM Wws， John Wiley & Sons Inc，第三版，1999中所述般，該參考文獻亦敘述適合以氫置換保護基之程序。式I之化合物為季銨鹽，且可使用離子交換層析在不同鹽怨之間轉化。該化合物可以水合物或含供結晶用之溶劑之溶劑化物形式獲得。式I之化合物可自反應混合物回收，且使用已知之方法純化。化合物先分離成非立體異構物混合物，然而，大部分情況下於本發明醫藥組合物甲較佳使用單一對映體或非立體異構物。醫藥可接受性鹽或兩性離子態（此後均稱之為本發明藥劑）之式I化合物可用作醫藥。本發明亦提供用作醫藥之醫藥可接受性鹽或兩性離子態之式I化合物。本發明之藥劑用作毒菌鹼拮抗劑，尤其是毒菌鹼M3受體拮抗劑，因此可作為支氣管擴張之抑制劑。 93507-940302.doc -21 - 200¾^ 勒42 號專利申請案中文說明書替換頁(94年3月）本發明藥劑在人類毒菌鹼乙醯膽素M3受體處之親合力 (Ki)可以競爭過濾結合分析，以輻射標示之拮抗劑[3H]n-甲基苜蓿鹼甲基膽鹼（NMS)測定。將由CHO細胞安定製備之薄膜以10微克蛋白質/洞之人類M3受體感染，再以連續稀釋之本發明藥劑，Kd濃度（0.25 nM)之[3H]NMS及分析緩衝液（20毫莫耳HEPES、1毫莫耳 MgCl2，pH 7.4)於室溫下培養17小時。分析在最終二甲基亞颯濃度為1%存在下，於250微升最終體積下進行。 [3H]NMS之全部結合係在沒有本發明藥劑下，以相同取代體積之分析緩衝液測定。非特定結合之[3H]NMS係在300 nM ipratropium溴化物存在下測定。培養時段過後，使用 BrandelTM過濾收取器，將薄膜收取在含0.05%聚乙烯亞胺之UnifilterTM GF/B過濾板上。使過濾版在35(TC下烘乾二小時，接著添加MicroscintTM πΟπ雞尾酒，且使用 3H-Scintillation協定，於Packard TopcountTM閃火器上讀取。所有IC50均在XL-Fit繪圖包協助下計算，且Ki值係使用 Cheng-Prusoff 校正（Cheng Y·，Prusoff W. H. (1 973)生化醫藥（价(96^6所.尸/2(2/^(^(9〇.22 3 099-3109)演算。以下實例之化合物之IC5G值於上述分析下低於1 μΜ。例如，實例 la，lb，2, 13, 25, 29, 46b，47b, 49, 63, 88, 95, 96a 及97b之化合物之M3 Ki值分別為1.4，1.3，2.14，0.39，3.7, 0.41，0.64, 0.55, 0.68, 0.33, 0.88, 0.44, 0.2及 0_75 nM ° 考量乙醯膽鹼與M3毒菌鹼受體結合之抑制，因此本發明之藥劑可用於治療因毒菌鹼M3受體調節之症狀，尤其是因 93507-940302.doc -22- 2〇0^(6δ7δ342號專利申請案中文說明書替換頁(94年3月）增加副交感神經狀態導致例如過度之腺分泌或平滑肌收縮之症狀。依據本發明之治療可根據症狀治療或預防。考量抗毒菌鹼之活性，本發明之藥劑可用於使支氣管平滑肌鬆弛，且減輕支氣管擴張。支氣管擴張之減輕可以如 Chong等人，醫藥毒性、方法期刊（J 約如句 1998, 39, 163，Hammelmann等人敲 1997, 156,766之活體内體積變化描計模型 f類似模型之模型測量。本發明之藥劑因此可用於治療阻土丨生或I k J·生呼吸道疾病。由其長效之觀點，可每天投藥 -次本發明之藥劑以治療該疾病。依另一目的，本發明之藥劑通常呈現顯現-般對缺效或遭遇到之副作用低發生率之特11，如心跳過速、腫瘤及坐立不安，因此該藥劑適用於阻塞性或發炎性呼吸道疾病之需要（急救）治療以及預防治療。本發明適用之發炎性纽塞性呼吸道錢包含任一型態或起广之氣喘，包含體質(非過敏性)氣喘及非因體質(過敏 3 了解乳喘之治療亦包含例如年齡4或5歲以下，呈現發出氣喘聲症狀且診斷或可診斷出”氣喘嬰兒”，建立病一要面藥關係之類型以及目前已經確定初期或早期氣喘之病患之標第之、、Λ_ &療。（為方便起見，該特殊之氣喘症狀稱之為”氣喘嬰兒症候群”）。療上之疾病預防效力係藉由降低急性氣喘或甲狀腺壓縮侵襲之頻产式截壬& ^ 肩度或嚴重性，改善肺部功能或改善空氣道過度反應獲得證明。甘1 ^ /、可精由降低其他症狀治療之需求獲 93507-940302.doc -23- 200¾^¾42號專利申請案中文說明書替換頁(94年3月）得證明，亦即當其發生時可治療或限制或減退病徵之發病，例如消炎（例如皮類固醇）或支氣管炎。氣喘之預防性效力對於有’’早晨心臟猝壓”傾向之患者尤其明顯。，，早晨心臟猝壓，，為一種已知之氣喘症狀，常見於實質百分比之氣喘患者上，其特徵為氣喘發病例如在約丨小時至約4至6分鐘，亦即通常在與任一先前投藥之症狀性氣喘治療實質一段時間時。 -八4丨儿签Ί王卞欢迢疾病及症狀包含成年人/急性呼吸不順症狀（ARDS)、慢,性阻塞性肺病、呼吸道疾病（COPD或COAD)，&含慢性支氣管炎或伴隨之呼吸不順、肺氣種、以及因其他藥物治療造成之空氣道過度反應加劇，尤其是其他吸入性藥物治療。本發明亦可用於治療任-類型或基因之支氣管炎，包含例如急性、鼻黏膜炎、喉頭炎、慢性或肺結核支氣管炎。本發明可應用之另 -種發炎或阻塞性空氣道疾病包含任一類型或基因之肺塵病(一種發炎，常見於職業性肺部疾病，通常會伴隨著呼吸遏阻基，有慢性或急性，心重複吸人灰㈣起），包含例如I呂沉積症、碳末沉積症、 ;石綿，儿積症、石屑入肺病、嚢胞纖維症、睫毛脫落、鐵質沉著、料病棉屑沉積症。理早末/儿者及關於其抗毒菌驗活性，本發明之藥劑使子宮、膀胱或血管丰絲夕正、A 、化療而要 _ 千滑肌鬆弛之症狀。其因此可用於於預防或減輕懷孕之早期疼痛。其及各性蓋府、’ 口療fe性心”皮癖、過敏性結膜炎、天范瘡、鼻炎包 93507-940302.doc -24- 2〇0^^§7δ342 tit a 中文說明書替換頁(94年3月）含過敏性鼻炎，著色性蓴麻疹、小便失調如小便失禁（尤其是因膀胱過度活化造者）、頻尿症、神經性或不穩定之膀胱、海綿體病及慢性膀胱炎；腸胃道疾病如腸燥症、痙攣性結腸炎、憩室炎及消化性潰瘍、及心血管疾病如迷走神經引發之靜脈心博舒緩，以及眼睛視力暫停。本發明之藥劑亦可用作與其他醫藥物質併用之辅治療劑，如消炎、支氣管炎、抗組織胺、解充血或止咳藥物物質’尤其是治療阻塞或發炎之呼吸道疾病，如之前提及者，例如作為該藥物治療活性之可能者，或作為降低該藥物劑量需求或可能之副作用之方法。本發明之藥劑可與其他醫藥物質依固定之醫藥組成混合，或可與其他醫藥物質在之前、同時或之後分開投藥。據此，本發明包含之前敘述之本發明藥劑與消炎、支氣管或抗組織胺、解充血或止咳醫藥物質之結合物，本發明之該藥劑與該醫藥物質係在相同或不同之醫藥組合物中。該消炎藥包含類固醇，例如葡可太類固醇 (glucocorticosteroids)如必達松那（budesonide)、必卡美松 (beclamethasone)、服替卡松（fluticasone)、西雷松那 (ciclesonide)或莫美塔松（mometasone)，或 W0 02/88167、 WO 02/12266、WO 02/100879 或 WO 02/00679，尤其是實例 3, 11，14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51，⑽，（57, 72, 73, P0, 99及 1 01中所述之類固醇，及非類固醇之類固醇促效劑，如WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、 WO 03/104195、WO 04/005229 中所述者；LTB4拮抗劑如 93507-940302.doc -25- 200吳綠7342號專利申請案中文說明書替換頁(94年3月） US5451700 以及 LY293 1 1 1、CGS025019C、CP-195543、 SC-53228、BIIL 284、ΟΝΟ 4057、SB 209247 中所述者；LTD4 拮抗劑如莫塔盧卡斯（montelukast)及莎服盧卡斯 (zafirlukast) ； PDE4抑制劑如析羅米斯特 (cilomilast)(Ariflo® GlaxoSmith Kline)、 Roflumilast (Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、 SCH-351591 (Schering-Plough) 、 Arofylline (Almirall Prodesfarma)及 PDI 89659 (Parke-Davis)，AWD-12-281 (Asta Medica)， CDC-801 (Celgene)， SelCID(TM) CC-10004 (Celgene)，KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)，WO 03/104204, WO 03/104205，WO 04/000814，WO 04/000839 及 WO 04005258 (Merck)，以及 WO 98/18796及 WO 03/39544 中所述者；A2a促效劑如 EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451，WO 99/38877, W〇 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131，WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462及 WO 03/086408中所述者；A2b拮抗劑如WO 02/42298中所述者。本發明之藥劑可用於與化學激素受體拮抗劑、鈣通道封阻劑、α-腎上腺皮質素拮抗劑、多巴安促效劑、内皮素拮抗劑、物質-Ρ拮抗劑、5-LO抑制劑、VLA-4拮抗劑及茶鹼 93507-940302.doc -26- 200发綠7»?42號專利申請案中文說明書替換頁(94年3月）結合治療。本發明之藥劑尤其亦可用作與卢-2腎上腺皮質素促效劑或皮質類固醇倂用之輔治療劑。適用之腎上腺皮為素促效劑包含莎比塔醇（salbutamol)、特必塔琳（terbUtalme)、莎美特醇（salmeterol)，尤其是夫莫特縫（f〇rm〇ter〇1)及其醫藥接受性鹽，及WO 00/75 114之式I化合物（游離態或鹽悲、或溶劑化物態），該文獻倂入本文中供參考’較佳’其實例之化合物，尤其是下式之化合物及其醫藥接文性鹽°

以及WO 04/16601之式I化合物（游離悲或鹽悲或〉谷劑化物態），較佳為實例1、3、4、5及79之化合物° 輔治療用抗組織胺藥物包含析特里景（CetinZme)鹽酸鹽、乙醯胺基酚（acetaminophen)、雷馬斯丁（clemastme)富馬酸鹽、普美塞辛（promethazine)、羅壘替丁（l〇ratidine)、第羅壘替丁（desloratidine)、二苯基氫胺及非梭非那丁 (fexofenadine)鹽酸鹽、阿替斯；丁（activastine)、阿鐵米嗤 (astemizole)、雜雷斯汀（azelastine)、依貝斯汀（ebastine)、依匹那斯汀（epinastine)、味σ坐雷斯丁（mizolastine)及鐵非那口定（tefenadine) 〇本發明藥劑與|3-2腎上腺皮質素促效劑、類固醇、PDE4 抑制劑、A2a促效劑、A2b促效劑及LTD4拮抗劑之一之結合 93507-940302.doc -27- 200¾祕7仏2號專利申請案中文說明書替換頁(94年3月）物可用於例如治療呼吸道疾病，包含氣喘尤其是C0PD。較佳之二重結合物包括本發明藥劑、心2腎上腺皮質素受體促效劑及類固醇。依據前述，本發明亦提供治療阻塞性或病之方法，該方法包括對需要之標的，尤其是人予前述之式！化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。本發明另一，目的係提供用於製備治療阻塞性或發炎性呼吸道疾病之前述式I化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。本發明之藥劑可以任-種適當之路徑例如口服，以例如旋劑或膠囊之形式投藥；非經腸胃例如靜脈投藥；對皮膚局部投藥例如治療牛皮癬；經鼻投藥例如治療枯草熱，較佳吸入投藥，尤其是治療發炎或阻塞性空氣道疾^尤其’本發明之藥劑可以吸入調配物輸送以治療C0PD及氣喘0 、 ^ 離怨或醫藥可受鹽形式或其溶劑化物態之式ί化合物，其可視情況與醫可接受之稀釋劑或載劑併用。該組合物可使用慣用之= 劑或賦型劑及先前技藝已知之技術製備。因此σ服劑型包含錠劑及膠囊。局部投藥狀調配物可為乳霜、Ρ 凝膠之形式或經皮輸送系統，例如貼片之形式。吸：二合物可包括氣溶膠或其他可霧化調配物或乾燥粉末調纟物0 0 當組合物包括氣溶膠調配物時，較佳含例j (HFA)推進劑，如HFA134a或HFA227或此等之混 -氟-烷，且可 93507-940302.doc -28- 200发益S7s^42號專利申請案中文說明書替換頁(94年3月）含-種或多種技藝中已知之共溶劑如乙醇(至多2〇 «)，及/或-種或多種介面活性劑如油酸或山梨糖醇奸三二酸醋’及/或-種或多種結塊劑如乳糖。#組合物包括乾粉調配物％ ’其較佳含例如具有粒徑至多ι〇微米之式“匕合物，且可視情況與期望粒徑分布之稀釋劑或載劑如乳糖，及可協助避免因水氣造成之產物效能受損之化合物例如硬脂酸鎮併用。當組合物包括霧化調配物時，其較佳含例如可溶解或懸浮在含水、共溶劑如乙醇或丙二醇及安定劑(可為介面活性劑）之載劑中之式I化合物。本發明亦包含（A)吸入形式之游離態或其醫藥可接受性鹽或其溶劑化物之前述式以匕合物，（B)可吸入之醫藥包括虚可吸入態之醫藥可接受性載劑一起之可吸入態化合物；(c、) 醫藥產物包括與吸入裝置相關之吸入形式化合物；及⑴）含成可吸入態之化合物之吸入裝置。本發明實務中所用本發明藥劑之劑量當然依例如欲治療之特殊症狀、期望之作用及投藥模式而變。通常，吸入投藥之適當每日劑量為〇.〇〇〇1至3〇毫克/公斤，一般為每一病換〇.〇1至10毫克，但針對π服投藥，適用之每日劑量為至100毫克/公斤。本發明將以以下實例說明。實例此等實例之所有化合物均先分離成在四級氮原子處之非立體異構物之混合物。但此等實例中提出之單獨非立體異構物係藉由使該混合物分段結晶分離。此等單一異構物之 93507-940302.doc •29- 2〇0努絲益2號專利申請案中文說明書替換頁(94年3月）立體化學係由NMR及/或X射線結晶測定。最佳之式I化合物包含下式XVI之化合物

XVI 其中之T係如下表1中所示，此後將敘述製法。所有化合物均為四級銨鹽。該表亦顯示質譜儀數據。相關之對等離子係於相關之製法中確認。表1 Ex. T M/SM+ la 心、^r。、 0 446.32 lb D 446.27 另外最佳之式I化合物為式XVI之化合物，其中T係如下表 2及3中所示，其製法敘述於後。所有化合物均為四級銨鹽。該表亦顯示質譜數據。相關之對等離子係於相關之製法中確認。表2 Ex. T M/SM+ 2 \JX〇H3 434.34 93507-940302.doc -30- ®42號專利申請案中文說明書替換頁(94年3月） 3 〇、3 460.35 4 〇3 460.33 5 0 442.31 6 〇3 430.32 7 444.33 8 〇Hi 380.29 9 Vn^<# 〇H3 364.25 10 Vv 八ν0、^Η3 〇H3 398.31 11 八y〇\^\〇/CH3 428.34 12 〇3 、 460.36 13 〇3 430.32 93507-940302.doc -31 - 200$^5ί^2號專利申請案中文說明書替換頁(94年3月） 14 〇3 c s 444.34 15 〇、3 X 460.39 16 〇h3 I 0 446.36 17 O、( 0 442.36 18 444.34 19 〇h3 364.3 20 o 474.37 21 〇cr%H3 384.39 22 〇3 428.36 23 \JXCH3 490.39 24 、 H Cicn 0 459.33 93507-940302.doc -32-