TW200523250A - Compounds for inflammation and immune-related uses - Google Patents

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TW200523250A TW093121849A TW93121849A TW200523250A TW 200523250 A TW200523250 A TW 200523250A TW 093121849 A TW093121849 A TW 093121849A TW 93121849 A TW93121849 A TW 93121849A TW 200523250 A TW200523250 A TW 200523250A
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Yu Xie
Mats Holmqvist
Jerome Mahiou
Mitsunori Ono
li-jun Sun
Shoujun Chen
Shijie Zhang
Jun Jiang
Dinesh Chimmanamada
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Synta Pharmaceuticals Corp
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    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

200523250 九、發明說明： 相關申請案 本申請案主張2003年7 案No· 60/489, 71 1之專利權 完全併入本文中。 '"、六四臨時申封 其揭示内容已以弓丨用之方= 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關生物活性之化學 ::疫性或治療或預防炎症與免疫病二:::::: 【先前技術】 發炎為-種保護哺乳動物免於病原菌侵害之機轉。缺 而，雖然暫時性之發炎為保護哺乳動物免於感染所必要： 但無控制之發炎卻會引起組織傷害，造成許多疾病。發炎 主要由抗原與T -細胞抗原受體結合所引起。與τ __細胞^合 之抗原會使得鈣經由鈣離子通道如：Ca2+_釋放所活化C1 通道(CRAC)流入細胞。流入之鈣離子進而啟動一連串訊 號，造成此等細胞活化及以細胞素（cyt〇kine)生產為特性 之發炎反應。 間白素2( IL-2)為一種由τ-細胞感應到鈣離子流入細 胞時所分泌之細胞素IL-2調變免疫系統中許多細胞之免 疫效應。例如··其係T-細胞增生時所必要之強力促τ—細胞 分裂劑，可促使細胞循環由G1發展成3期；其刺激ΝΚ一細 胞生長；及其作為Β-細胞之生長因子，並刺激抗體合成。 IL- 2雖然適用於免疫反應，但仍會引起多種問題。 5 92654 200523250 IL-2會傷害血腦障壁（bl00d_brain barHer)與腦血管之 内皮。此等效應可能造成IL-2療法所出現之神經精神性副 作用（neUropsychiatric side effect) ’ 例如：疲勞、無 方向性與抑鬱。其亦改變神經元之電生理行為。 …、 由於其會影響T與B-兩種細胞，因此IL_2為免疫反 應之重要中心調節劑。其在免疫反應、腫瘤追蹤及造血上 才刀，重要角色。其亦影響其他細胞素之生產，誘發I 1、 TNF α與TNF- y?分泌，及刺激周邊白血球中π. γ之合 成。 無法產生IL-2之Τ-細胞即轉呈無活性（無能力 (anerglc))。因此其對將來可能接受之任何抗原性刺激即 具有潛在惰性。因此，可抑制iL—2產生之製劑即可用於壓 抑免疫性或用於治療或預防發炎與免疫病變。此方法已在 臨床上使用免疫壓抑性藥物達成此效果，如：環孢素汴 與RS61443。儘管在觀冬上P w& ’、 ^ b隹銳心上已證貫，但抑制IL—2產生之藥 劑仍不夠理想。姑且不論其關題，單就效力上之限制及 不期望之副作用（包括隨劑量變化之腎毒性與高血幻即已 限制其用途。 許多自體免疫疾病中亦涉及^以外之其他促炎細 胞素（pr〇1nilammatory cyt〇kines)之過度生產。例如：間 白素5(IL-5)為一種可提高嗜酸性白血球（e〇sin叩Μ。） 生產之 田I ,τ'冒在氣喘病中增加。IL-5過度產生與氣喘 之支氣“占膜中言酸性白血球累積有關，成為過敏性發炎 之㈣H氣喘及其他涉及嗜酸性白血球累積之炎症 92654 6 200523250 心者將可因發展出抑制iL_5產生之新藥物而受益。 =間白素4(IL_4)與間白素13(iL_i3)為出現在發 二錢氣喘之平滑肌過度收縮之媒介體。因此， 乱而發炎性腸部疾病患者將可因發展出抑制盘 IL-13產生之新藥物而受益。 /、 粒性細胞m胞群落刺激因子（⑽—⑽）為粒性細 i系與巨°M細胞系族群成熟之調㈣，為發炎與自體免; f病之關鍵因子。已發現’阻斷抗-GM-CSF抗體可減輕g
:免疫疾病。因此，發展抑制GM-CSF產生之新藥物將可 使發炎或自體免疫疾病患者受益。 物將7 因此仍舊需要一種可克服目前用於壓抑免疫或用於3 新：：防炎Ϊ及自體免疫疾病上藥物之-項或多項缺點之 =。新藥物所需之性質包括對抗目前無法治療或治痛 ^ 之疾病或病變之效力，新作用機轉、口服生體可用 率與/或降低之副作用。 ^ 【發明内容】
本發明提供某些可抑制IL—2、IL一4、IL一5、IL—13、 =!^勝α與1FN7產生之苯基與較綠生物來滿 ' '系求此專化合物特別適用於壓抑免疫性與/或治瘠 或預防炎症與免疫病變。 本發明係有關式（I)化合物： 92654 200523250
(i) 與其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物（clathrate) 與前藥，其中： X為可視需要經取代之苯基、可視需要經取代之4H-[1，2, 4]三唑-4-基、可視需要經取代之吡啶基或可視需要 經取代之吲哚畊基； Y為NH、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取 代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代 之芳基或可視需要經取代之雜芳基； A 為-0---S(0)p---NH---NZ---CH-CH---CZ二CH-、 -CH = CZ-、-N=CH-、-N二CZ-、-CH 二 N— -CZ二 N-或-N二CH-、-N二CZ-、-CH = N-或-CZ = N-之 N-氧化物； 各Z分別獨立選自下列各物組成之群中：可視需要經 取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環烯 基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳基、 可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基、可 視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、-、-nr4c(o) r5、鹵基、-or4、氰基、硝基、鹵烷氧基、-c(o)r4、-nr!r2、 -SR4、-c(o)or4、-oc(o)r4、-NR4C(0)NR]R2、-〇c(o)nr]r2、 8 92654 200523250 -NR4C(0)0R5、-S(0)pR4 ； L為選自下列各物組成之群中之連接基：共價鍵、-NRCH2-、-CH2NR-、-C(0)-、-NR-C(0)-、-C(0)-NR-、-0 C (0) -、- C (0) 0 -、~ C (S) _、- N R - C (S) -、- C (S) - N R-； 各R分別獨立選自·· -H、烷基、乙醯基、第三丁氧羰 基、苯曱氧羰基； h與R2每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取代 之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基， 可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環烯基、可 視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳基、可視需 要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基、或可視需 要經取代之雜芳烷基；或Ri與R2與其所附接之氮共同形成 可視需要經取代之雜環基或可視需要經取代之雜芳基； R4與R5每次出現時，分別獨立為11、可視需要經取代 之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、 可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環烯基、可 視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳基、可視需 要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基、或可視需 要經取代之雜芳烷基； η為0或1至4之整數；及 ρ為0、1或2。 另一項具體實施例中，本發明係有關如下結構式（11) 代表之化合物： 9 92654 200523250
與其醫藥上可接受之鹽、③劑合4勿、包合物與前藥，其中： X、A、z、L與η如式（I)之定義；及 Υι為可視需要經取代之芳基或可視需要經取代之雜 基。 、一項具體實施例中，本發明化合物係由如上述定義之 式（Π)代表，但其限制條件為需符合下列一項或多項（例 如·所有）條件： 丨）Υι不為再由經取代或未經取代之芳基或經取代或 經所取代之雜芳基所取代之雜芳基； _2)當X為對鹵基苯基、對硝基苯基、對氰基苯基、對 Γ甲土）本基、對（笨曱酿胺基）苯基、經 醯胺基）苯基、或對羧日士 U本甲 A對羧暴本基打，Y不為經取代或未經取代 細本基、未經取代之呋喃基、經取代或未經取代之硫苯基、 7二取代之笨并硫苯基、未經取代之噻唑基、經取代之 肌t二氫萘基、經取代之吡畊基、或經取代或未經取代之 比σ疋基； 、3) tx為間-硝基苯基或間—（三氟甲基）苯基時，Υ 不為經取代或未經取代之苯基； 1 4) X不為鄰位經—3(〇)2迎2取代之苯基；與/或 5) 當Y】為經取代之1H—吡唑基時，χ不為硝基苯基。 92654 10 200523250 另一項具體實施例中，本發明係有關一種如式（I π)代表之 化合物：
與其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物與前藥，其中： )[、八、2、1^與11如式（1)中定義；及 Y2為可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 稀基或可視需要經取代之雜環基。 項具體貫施例中，本發明化合物係由如上述定義之 式（III)代表，但其限制條件為需符合下列一項或多項（例 如：所有）條件： 1) X不為鄰位經—CN或-8(0)2丽2取代之苯基； 一 2) Y2不為再由經取代或未經取代之芳基或經取代 未經取代之雜芳基所取代之4, 5-二氫詞哇基；與/或 3) Y2不為經取代之環戊烯基。 另一項具體實施例中， 化合物： 本發明係有關如式（Iv)代表
與其醫藥上可接受之鹽 、/谷劑合物、包合物與前藥 其中： }} 92654 200523250 L、Z與η如式（I)中定義； h與Hu每次出現時，分別獨立選自下列各物組成之 群中：可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、 可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之環烷基、可視 需要經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需 要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經 取代之芳烷基、可視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、—c(〇) NH、-NR4C(〇)R5、鹵基、_〇r4、氰基、硝基、鹵烷氧基、 -C(0)R4>-NR1R^-SR4—C(0)0R4—0C(0)R4 —NR4C(0)NR1R2 --〇c(o)nr】r2、-Nr4C(0)0R5、一s(0)pR4 或一s(0)pNR】R2;
Ri、R2、R4、R5與P如上述定義；及 m與q分別獨立為〇或1至5之整數。 一項具體實施例中，本發明化合物由式（I )、（ 11)或（IV ) 代表’其中符合下列一項或多項（例如：所有）條件： 1) 當X為對鹵基苯基、對硝基苯基、對氰基苯基、對（曱 氧曱基）本基、對（苯甲醒胺基）苯基、經取代之對（苯曱醢 月女基）本基或對叛基苯基時，Υ或Υ1不為經取代或未經取代 之笨基、未經取代之呋喃基、經取代或未經取代之硫苯基、 經取代之苯并[b]硫苯基、未經取代之噻唑基、經取代之 7 ’ 8 —氫萘基、經取代之卩比卩井基或經取代或未經取代之口比 啶基； 2) 當X為間-硝基苯基或間-(三氟曱基）苯基時，丫或 Υι不為經取代或未經取代之苯基；與/或 3) X不為鄰位經-S(〇)2NH2取代之苯基。 92654 12 200523250 另一項具體實施例中， 合物： 本發明係有關如式（V)代表之化
與其醫藥上可接受之鹽、㈣合物、包合物與前藥，其中: Y、L、Z與n如式（1)中之定義； 匕2與R】3每次出現時，分別獨立為可視需要經取代之 烧基、可視需要經取代之稀I、可視需要經取代之快基、 可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環烯基:可 視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳基、可視需 要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基、可視需要 經取代之雜芳烷基、鹵烷基、一C(〇)NR】R2、、鹵 基、-0R4、氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(0)R4、—NRj2 、
-C(0)0R4、-〇C(0)R4、-NR4C(0)NR]R2、-OCCOHH、-NR4C (0)0R5、-S(0)pR4 ; R]、R2、h、R5與P如上述定義； r為0、1或2 ;及 s為〇或1至4之整數。 另一項具體實施例中，本發明係有關如式（VI)代表之 化合物： 92654 13 200523250
與其醫藥上可接受之_ Λ7 |谷劑合物、包合物與前藥，直中 I如式（IV)之定義；及 U為0、1或2。 Y、Z、L與η如式⑴中之定義 …、 本’又月化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶 繼前藥特別適用於抑制免疫細胞(例如：一 Β'細胞)之活化作用(例如：因應抗原之活化作用）。特定： 之，树明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、^ 合物或W藥可抑制某些調節免疫細胞活化作用之細胞素之 產生。例如：本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶 合物、包合物或前藥可抑制IL_2、IL_4、IL_5、: GM-CSFH、INF_r、與其組合之產生。此外發 明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或； 藥可調變涉及免疫細胞活化作用之—種或多種離子通道: 活性，如：CRAC離子通道之活性、TRPM4離子通道盘& 離子通道。 、 · 6 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包 合物或前藥特別適用於壓抑免疫性，或用於治療或預防方 症與免疫病變。 ' Α 本發明亦包括醫藥組合物，其包含有效量之本發明化 92654 14 200523250 合物或其醫藥上可接受之鹽 盥嫛筚卜开杻6 J包合物或丽樂， 製劑了此載劑或媒劑。此等組合物可另包含其他 本發明另^適用於治療或預防炎症與免疫病變。 法，^ ^括―種治療或預防炎症與免疫病變之方 上可接：之：有此需要之個體投與本發明化合物或其醫藥 化合物：其二:溶劑合？、包合物或前藥，或包含本發明 之較藥組二：术上可接叉之鹽、溶劑合物、包合物或前藥 叫面1可 ㈣方法亦可包括對該個體投與其他製 i、溶投藥或與本發明化合物或其醫藥上可接受之 Θ。物、包合物或前藥組合投藥。 本^另包括-種於活體内或於活體外抑制免疫細胞 活化，包括抑制τ'細胞與/或B'細胞增生之m伟使 :有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 銥、包合物或前藥，或包含有效量之本發明化合物或其醫 -上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥之醫藥組合物。 本發明另包括一種於活體内或於活體外抑制細胞素產 ，（例如.IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α 與 / Y ^產生）之方法，其係使用有效量之本發明化合物 或其^藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥或包含 有效里之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 物、包合物或前藥之醫藥組合物。 本發明尚包括一種於活體内或於活體外調變離子通道 活性（例如：CRAC、TRPM4與/或KvL3)之方法，其係使用 有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 92654 15 200523250 物、包合物或珂藥或包含有效量之本發明化合物或其醫筚 上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥之醫藥組合物： 斤有本毛月方法均可單獨採用本發明化合物操作或由 ^發明化合物與其他製劑如：其他免疫壓抑劑、消炎 抗免疫病變劑組合操作。 【實施方式】 定義 除非另有說明，否則下文中名詞之定義如下： 芳夭ίΐΓ用術語"芳香環”或'，芳基”意指單環或多環: 方曰衣或包含碳與氫原子之環基。合適
不限於）：苯某、帀贫1 — * 土 列匕枯U 及苯并稠合碳環美邱於其固L 舁奈基， 基可為未經取代二-V— 5, 6,7,8,氫萘基。^ 於):燒基取代基靖 烷基基或經一個或多個齒基取代之 Α Γ齒/土、⑥氧基（較佳為低碳數烧氧基）、烧硫基、幾 :土、胺基與硝基。某些具體實施例中，芳月 其環中包含6個碳原子。 方基為早壞’ 本文所採用術語"烷基，，咅 子之飽和直八± dt 心拍/、」地具有1至10個碳原 基包括··甲A 7 ^ 戈表性飽和直鏈或分支烷 基、乙基、正丙基、正丁美、 正庚基、正辛基、正壬基盘正癸:絲、正己基、 異丙基、第~丁| s 分支烧基包括： 弟一丁基、異丁基、第三丁 丁基、3—甲基丁基、2-甲基戍美、3甲其:戍基、21基 基、2-甲Λρι 0 一 3一尹基戊基、4-甲基戍 92654 16 200523250 2, 3-二曱基丁基、2, 3-二曱基戍基、2, 4 -二曱基戊基、2 3 二曱基己基、2, 4-二曱基己基、2, 5-二甲基己基、2 2〜一 曱基戊基、2, 2-二曱基己基、3, 3-二曱基戊基、3, 二甲 基己基、4, 4-二曱基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2 乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基—2-乙基戊美、 2-曱基-3-乙基戊基、2-曱基-4-乙基戊基、2-甲基〜乙夷 己基、2-曱基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2 2〜一 乙基戊基、3, 3-二乙基己基、2, 2-二乙基己基、3, 3〜二一 基己基，等等。本發明化合物中包括之烷基可視需要 個或多個取代基取代，如：胺基、烷基胺基、烷氧基:烷 硫基、氧代基、_基、醯基、硝基、羥基、氰基、芳美& 烷芳基、芳氧基、芳硫基、芳基胺基、碳環基、碳環氧基、 碳環硫基、碳環基胺基、雜環基、雜環氧基、雜環基胺^、 雜環硫基，等等。此外，烷基部份中任何碳均可經氧（=&、 硫（ = S)或氮（=NR23,其中R23為—Η、烷基、乙醯基或芳烷基） 取代。低碳數烧基典型地較適於本發明化合物。 術語伸烷基意指烷基具有至少2個附接點連接至少2 個部份基團（例如：{—CH2-}、— {CH2CH2-}、
等等，其中括號意指附接點）。伸烷基可經取代或未經取 代0 92654 17 200523250 方烷基意指芳基利用伸烷基連接基附接另一個部份基 團芳烧基可經取代或未經取代。 術語n烷氧基”用於本文中意指烷基利用氧原子連接另 们。ίΜ刀基團。貌氧基可經取代或未經取代。 本文所採用術語”烯基”意指典型具有2至丨〇個碳原子 與至少:個碳-碳雙鍵之烷基。代表性直鏈或分支烯基包 括=稀基、烯丙基、卜丁烯基、2_ 丁烯基、異丁婦基、 ^戊却基、2-戍烯基、3_甲基+丁烯基、2_甲基_2_ 丁歸 土 2, 3-一甲基-2-丁烯基、卜己烯基、2_己烯基、3_己烯 基卜庚烯基、2-庚烯基、3_庚烯基、卜辛烯基、2_辛烯 ^ 3辛婦基、卜壬烯基、2一壬稀基、3一壬稀基、卜癸烯 ^癸縣、3-癸㈣，料。稀基可經取代或未經取 本文所採用術語"块基”意指典型具有2至1〇個碳原巧 2至少-個碳-碳參鍵之㈣。代純直鏈與分支块基包 基、丙炔基、卜丁块基、2_丁炔基、卜戊块基、 2-戍炔基、"基+ 丁块基、4_戊炔基、卜己块基、 ^基、卜己快基、卜庚炔基、庚快基、6-庚快基Μ :=、2-辛块基、7-辛块基、卜壬炔基' 2_壬块基、8 壬炔基、卜癸炔基、2-癸块基、9_癸炔 經取代或未經取代。 哥哥块暴、 =文㈣㈣語”環烧基”意指典型具有3至1〇個碳々 和觀基。代表性環燒基包括:環丙基、環丁基、 環己基、環庚基、環辛基、環壬基與環癸基。宠 92654 18 200523250 力兀基可經取代或未經取代。 :::採用術語|，雙環燒基，，意指典型具有8至 二個飽和環狀嶋之雙環院基系。代表性雙 滿，、…，“氫蔡基^…氫蔡 ^奈基1等°雙妓基可經取代或未經取代。 本文所採用術語”環烯基”意指 -碳雙鍵且i型呈右…^ ^中具有至少-個碳 基=代表性》;/ 原子之環狀非芳香系坑 基、=3 !括:環戊?基、環戊二稀基、環己稀 環辛烯基、環；—庚二烯基、環庚三烯基、 基可經取代或=取:彻、環癸二焊基，等等。環稀 (典型或，基”意指單環狀雜環 3員雜環可為絲㈣残㈣芳香環。 多“二夂雜原子… 丁 各雜原子分別獨立ip ό 1 氧；與硫，包括亞楓虚楓、、.可四級化之氮； 子附接。代表性任何雜原子或碳原 基、吼略咬a、二广匕括.嗎琳基、硫嗎啉基、吼洛咬酮 茂基、乙内萨脲其,^ 辽比井基、苯并[1，3]二噚 基、四氫1 胺基、環氧乙炫基 '環氧丙烷 四氣炉笨^…風咄喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、 技a已：—，等等。雜原子可經獅關 丁氧幾基基取代，例如··氮上之氨可經第三 ’雜％基可視需要經—個或多個取代 92654 19 200523250 基取代（包括（但不限於）· 僅包括此等經取代之雜縣 代或未經取代。 之文疋異構物。雜環基可經取 本文所採用術語"雜芳香 子環組員與一個或多個雜原切:/方基;“包含碳原 氮)之單環或多環狀雜芳香環如二例如:氧、硫或 中，雜芳香環係選自：5至二：)。另-㈣ 例中，雜芳香環為5或6員環y另/另：項具體實施 芳香環i右彳 N 項具體貫施例中，雜 方曰衣具有1至約4個選自·· 性雜芳基包括吡啶基、咕喊其#氮之雜原子。代表 . ^ 夫南基、硫笨基、吡咯基、噚唑美、 =井：嘱基、嚷絲、異一叫異.坐 二—ό哄基、吻咬基、吼哄基、三畊基、三哇基、吼咬基、 基：：基、？啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并0f唑基、苯 开〈喃基、苯并噻唾基、口米唾并D比咬基、四唾基、苯并 2基:本开噻二絲、苯并nf:D坐基、咖基、四氣嘱 土、，氮雜D引口朵基、味唑并〇比口定基、喹〇坐啉基、嘌呤基、吡 [2, 3]嘧啶基、咄唑并[3, 4]嘧啶基或苯并⑺）噻吩基， 寺寺。、此等雜芳基（包括單獨述及之吲哚啡基）可視需要經 一個或多個取代基取代，包括（但不限於）··胺基、烷基胺 基t氧基、焼硫基、氧代基、鹵基、醯基、硝基、羥基、 氰基、芳基、烷芳基、芳氧基、芳硫基、芳基胺基、碳環 基兔環氧基、碳環硫基、碳環基胺基、雜環基、雜環氧 基^環基胺基、雜環硫基，等等。特定雜芳基取代基包 括鹵基與低碳數烷基，其可視需要經一個或多個鹵基取 92654 20 200523250 雜芳烷基意指利用伸烷基連接基附接另一個部份基團 之雜芳基。雜芳烷基可經取代或未經取代。 本文所採用術語”鹵素”或”鹵基，，意指一F、-Cl、-Br或 一 I 〇 本文所採用術語”鹵烷基”意指烷基中一個或多個Η經 函基置換。鹵烷基實例包括：-cf3、-CHF2、-CC13、-ch2ch2 Br、-CH2CH(CH2CH2Br)CH3、-CHICH3，等等。 本文所採用術語"鹵烷氧基”意指烷基中一個或多個 經鹵基置換。鹵烷氧基實例包括_0CF3與-〇CHF2。 本文所採用術語”個體”、"患者”與"動物"可交換使 用，且包括（但不限於）：乳牛、猴子、馬、綿羊、緒、雞、 火雞、鵪鶉、猶、狗、小白鼠、大老鼠、兔子、天竺氣與 人類。較佳個體、患者或動物為人類。 本文所採用術語”低碳數"意指該基團具有至多4個原 士.低奴數烧基”意指具有1至4個碳原子之炫 基’ ”低碳數縣"或”低碳錢基，，意指分別具有2至4個 碳原:之烯基或絲。典_低碳數取代基較佳。 获其2定結構或部份基團中之取代基出現多次時，該取 代暴之疋義分別獨立， 之取苻其亥、，、。構或部份基團中其他出現 d與i目同或相異。此外，明確具體實施例盘本發明 二牛之各取代基最好與本發明化合物中其他此等取代心且 …p使此等個別取代基並未指明 二，、’ 與其他取代基組合亦铁。 代基或未指明 92654 2] 200523250 本文中，本發明化合物係以其化學結構式與/或化學名 稱定義。若同時以化學結構式與化學名稱說明該化合物 時，則以該化學結構式決定化合物。 烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環 基、芳基、芳烷基、雜芳基與雜芳基烷基之合適取代基包 括任何可形成安定之本發明化合物之取代基。烷基、伸烷 基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷 基、雜芳基、與雜芳基烷基之取代基實例包括烷基、烯基、 炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、 雜芳烧基、鹵烧基、-CXCONR^I^、-NR4C(0)R5、鹵基、-OR4、 氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(0)R4、-NH、-SR4、-C(0)0R4、 -0C(0)R4 > -NR4C(0)NR1R2 ^ -0C(0)NR1R2 ^ -NR4C(0)0R5 > -S(〇）pR4或-SCOhNRjl^ ;其中R:與R2每次出現時，分別獨 立為Η、可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、 可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之環烷基、可視 需要經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需 要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經 取代之芳烷基、或可視需要經取代之雜芳烷基；或匕與R2 與其所附接之氮共同形成可視需要經取代之雜環基或可視 需要經取代之雜芳基； 且R4與R5每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取代之 烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、 可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環烯基、可 視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳基、可視需 22 92654 200523250 要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基、或可視兩 要經取代之雜芳烷基。 而 此外，烷基、環烷基、伸烷基、雜環基，及烯基、環 烯基、炔基、芳烷基與雜芳烷基之任何飽和部份亦可: =S、=N-R4-取代。 當雜環基、雜芳基或雜芳烷基包含氮原子時，其可經 取代或未經取代。當雜芳基之芳香環中氮原子具有取代某 時’該氮可為四級氮。 土 /本發明所涵括取代基與代號之選擇及組合僅包括彼等 可形士安定化合物者。術語”安定"用於本文中意指該化合 物之安（f生足以供製造及保有化合物之完整性一段充分時 間以適用方；本文详細說明之目的（例如··醫療性或預防性 投與個2。典型地，此等化合物在机或以下溫度，沒 有過，濕氣下，保持至少一週。此等選擇與組合係習此相 關技蟄之人士已知，且不需過度實驗即可決^。 除非另有說明’否則含有反應性官能基之本發明化合 ，（如/但不限於）：叛基、經基與胺基部份基團）亦包括其 Ί之η生4勿。x保護之衍生物"為彼等其中反應性位 置已' 個或多個保護基封阻之化合物。適合叛基部份基 團^保遵基包括苯曱基、第三丁基，等等。適合胺基與酿 ::,保_括乙酿基、第三丁氧幾基、苯甲氧麵， 寻:適°㉝基之保護基包括苯甲基，等等。其他合適之 保邊基係習此相關姑a β 、 』技云之人士已知且包括彼等說明於τ· w. ⑽ne，“有機合成法之保護基（protectlngGr◦叩Sln 92654 200523250
Orgainc SyntheSls)，，John Wlley & s〇ns，inc.以以之 基團，其揭示内容已以引用之方式完全併入本文中。 、本文所採用射吾”本發明化合物”與類似名稱意指任何 式⑴至(XXI)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、 包合物或前藥，亦包括其受保護之衍生物。 除非另有說明，否則本文所採用術語"前藥π意指可（於 活體内或活體外)於生物條件下水解、氧化或反應，而形成 本發明化合物之化合物之衍生物。前藥可能僅在生物條件 下反應時方呈活性，但其未反應形式亦可能具有活性。涵 括在本發明之前藥包括（但不限於）：包含生物可水解之部 伤基團之任何式（I )至（χΧΙ)化合物之類似物或衍生物， 如：生物可水解之醯胺類、生物可水解之酯類、生物可水 解之胺曱酸酯類、生物可水解之碳酸酯類、生物可水解之 醯脲類與生物可水解之磷酸酯類似物。其他前藥實例包括 包含-ΝΟ、-Ν〇2、-〇ΝΟ或-〇Ν〇2部份基團之任何式（1)至（χχι) 化合物之衍生物。前藥典型地可依習此相關技藝之人士已 知之方法製備，如：彼等說明於i ^rger，s medicinal CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E· Wolff編輯，第5版），其揭示内容已以引用 之方式完全併入本文中。 除非另有說明，否則本文所採用”生物可水解之醯胺 、生物可水解之酯、”生物可水解之胺曱酸酯”、"生物 可水解之碳酸酯”、”生物可水解之醯脲”與”生物可水解之 破酸酿類似物”分別指該酿胺、酯、胺曱酸酯、碳酸酿、酿 92654 24 200523250 脲或石粦㈣類似物為：υ不會破壞化合物之生物活性且可 於活體内提供化合物之有利性質，如·吸收性、作用時效 或開始作用性；或2)其本身無生物活性，但可於活體内轉 化成生物活性化合物。生物可水解之醒胺類實例包括（但不 限於）.低碳數烧基酿胺類、α_胺基酸酸胺類、烧氧醯基 l胺頮與毹胺基纟元羰基醯胺類。生物可水解之酯類實例包 括（但不限於）：低碳數炫基g旨類、絲酿氧基g旨類、烧酸 絲基烧基㈣、與膽驗㈣。生物可水解之胺甲酸醋類 實例包括（但不限於）：低碳數烷基胺類、經取代之乙二胺 類、胺基酸類、賴基胺類、雜環與雜芳香系胺類，盘聚 醚胺類。 本文所知用術語n其醫藥上可接受之鹽π為任何式（I) 至（XXI)化5物之@文性及驗性基團所形成之鹽。鹽類實例包 括（^一不限方、）.硫酸鹽、檸檬酸鹽、 、 、 化物、漠化物、破化物、硝酸鹽、硫酸氯鹽丄：； 式磷酸鹽、異菸酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、 酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、;乏酸鹽、酒石酸氫鹽、抗 壞血酸鹽、琥珀酸鹽 '馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、 葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖精酸鹽'曱酸鹽、苯甲酸鹽、 麩胺@夂鹽 ' 甲;^鹽、乙磺酸鹽、苯石黃酸鹽、對曱苯石黃酸 鹽及雙赵萘酸鹽（亦即ι，ι’_亞甲基_雙_(2_經基_3_萘甲 酸鹽)），等等鹽類。術語”其醫藥上可接受之鹽"亦指由具 有酸性官能基（如：缓酸官能基）之任何式⑴至（χχι)化合 物，與醫藥上可接受之無機或有機鹼形成之鹽類。合適之 92654 25 200523250 驗包括（但不限於）··鹼金 鹼土全屬如.钿盘r 、’萄如.納、卸與鐘之氫氧化物， ::如.綱之氫氧化物；其他金屬如： 之單、_ : “類，如：未經取代或經經基取代 —或二烷基胺類；二環己基胺；-- "基，N-乙基胺;二乙基胺;三乙基胺「了基：，: 必經基-低碳錢基胺），如：單_、雙_早:~'心 基）胺、2-經基-第三丁基胺 ；；h — (2·^乙 …二低碳數烧基| 一 0工基低奴數烷基）-胺，如·· N，N — 基+ (2-經乙基）胺或三_(2_經乙基）胺 葡糖胺；與胺基酸如：精胺酸、離胺酸，等等。 、本文所採用術語"其醫藥上可接受之溶劑合物”為由— 劑分子與一個或多個任何式⑴至则化合物 二二形Λ之=合：術語“溶劑合物”包括水合物 合物，等等)早水合物'二水合物、三水合物、四水 广t斤如用術浯氣喘"意指一種肺部疾病、病變或病 =:反為應：呼吸道阻塞、呼吸道發一道對 免疫性"意指任何免疫系統成分受損，造成免疫 。此損傷可利用任何習知方式敎，包括淋巴球 :此：全血㈣法、檢測淋巴球增生與分析丁'細胞表面抗 :現。抗綿羊紅血球細胞（SRBC)—級（IgM)抗體反應分 斤〉一般稱為溶斑分析法）為一種專一性方法。此方法及 其他方法說明於 L_er，M.I.，PQrtler，G.，Pait，D.G. 92654 26 200523250
White，K.L·，Jr.，Gennings，C.，Munson，Α·Ε·，與 Rosenthal，G.J· (1 992)之"免疫毒性學之危險評估法I: 免疫試驗之敏感性與預估性（Risk Assessment in Immunotoxicology I： Sensitivity and Predictability of Immune Tests)” Fundam· Appl· Toxicol·， 18， 200- 210。另一種特別有用之方法為測定對依賴T一細胞之免疫 原之免疫反應（Dean，J.H·，House，R.V·,與 Luster，M.I. (2 0 01 )之免疫毒性學··藥物與化合物之效應及對其之反應 (Immunotoxicology： Effects of5 and Responses to, Drugs and Chemicals)。其述於第4版之毒性學之原理與
方法（Principles and Methods of Toxicology)(A· W
Hayes 編輯），ρρ·1415 — 145〇，Tayl〇r&Francis，
Philadelphia， Pennsylvania)。 本發明化合物可用於治療罹患免疫病變之個體。本文 所採用術語”免疫病變”與類似術語意指動物之免疫系統所 引起之疾病、病變或病症，包括自體免疫病變。免疫病變 匕括彼專具有免疫成么之疾病、病變或病症及彼等實質上 或完全由免疫系統所媒介者。自體免疫病變為彼等其中之 動物本身之免疫糸統被自體錯誤攻擊，因而以動物自體之 細胞、組織與/或器官為目標。例如：自體免疫反應係針對 多發性硬化之腦部及克隆氏症之腸部。其他自體免疫病變 如：全身性紅斑狼瘡（狼瘡）中，受影響之組織及器官可能 隨罹換相同疾病之不同個體而異。—位狼瘡患者可能影= 皮膚及關節，❿另一位則可能影響皮膚、腎臟與肺臟^ 92654 27 200523250 佼，免疫系統對某些組織的傷害為永久性，如：1型糖尿 病之騰臟中產生騰島素之細胞已破壞。可採用本發明化合 ^ ^、方法減軏之特定自體免疫病變包括（但不限於）：神經 系統之自體免疫病變（例如··多發性硬化、重症肌無力、自工 體免疫=經病變如：加蘭—巴瑞症（GuiUain—^汀爸）與自 ，免疫葡萄膜炎）、血液之自體免疫病變（例如：自體免疫 '、〖生貝血惡性貧血與自體免疫血小板減少症）、血管之 自體免疫病變（例如：顳動脈炎、抗磷脂症候群、脈管炎如： 威格納肉芽腫病(^叫6此1，’321^111[1〇贴1;〇幻3)與貝希特氏 症（Behcet’s disease))、皮膚之自體免疫病變（例如：乾 癬、疱疹樣皮膚炎、尋常天疱瘡與白斑）、胃腸系統之自體 免疫病變（例如··克隆氏症（Cr〇hn，s disease)、潰瘍性結 腸炎、原發性膽硬化及自體免疫肝炎）、内分泌腺之自體免 疫病變（例如：1型或免疫媒介之糖尿病、克拉弗氏症 (Grave’s disease)、橋本氏症（Hashimoto, s thyroiditis)、自體免疫卵巢炎與睪丸炎，與腎上腺之自 體免疫病變）；與多重器官之自體免疫病變（包括結締組織 與肌肉骨骼系統疾病）（例如：類風濕關節炎、全身性紅斑 狼瘡、硬皮症、多肌炎、皮肌炎、脊椎關節病變如：關節 黏連脊椎炎（ankylosing spondylitis)及索忍氏症 (Sjogren’s syndrome))。此外，其他免疫系統所媒介疾 病，如：移植物對抗宿主疾病與過敏性病變，亦包括在本 文所定義免疫病變中。由於多種免疫病變係由發炎引起， 因此所述及之免疫病變與發炎病變之間有些重疊。為了本 92654 28 200523250 i二二若出現此等重疊病變時，其可視為免疫病變 化：：：：二免认疫㉟變之治療π在本文中意指投與本發明 罹：此等二广給罹患免疫病變、此等疾病之症狀或可能 准心此寺疾病之個體址、Λ 仏⑺癔減輕、改變、影響或預防 自肢免疫病變、其症狀或其患病傾向。 本文所採用術語”過敏性病變”意指 質之過敏性及靡古Μ — …物 出規在产^"疾病、病症或病變。此等物質可能 不來自二二 Α室内空氣污染與空氣過敏原)或其可能 可^兄口 .彼等造成皮膚病或食物過敏者）。過敏原 可、、，里由多種途徑進入體内 D射食入、與皮膚接觸 …广括父傷）。許多過敏性病變與特異反應性
(叩一有關，其係產生過敏性抗體IgE之因素。由方”gE 可被化體内任何部位之肥大細胞（mastce⑴，因 反應之個體經常在一種以 ’ 、 口口 s出現疾病。為了本發明 之目的’過敏性病變包括當重覆曝露在敏化過敏原時所發 度敏感反應’其進而釋出發炎媒介物。過敏性病變 包括（但不限於）：過敏性鼻炎（例如：花粉熱）、寶炎、菖 寶炎、慢性或復發性中耳炎、藥物反應、昆蟲咬傷反/ 勝乳反應、、結膜炎、蓴麻療、過敏性及擬過敏性反應、異 位性皮膚炎、氣喘與食物過敏。 〃 本發明化合物可用於預防或治療發炎病變患者。本文 所扭用發炎病變1'意指該疾病、病變或病症之特徵 織發炎或具有發炎成分。此等包括局部發炎反應，盘全身 性發炎。此等發炎病變實例包括：移植排斥；關節：慢性 92654 29 200523250 發炎病變，包括關節炎、, 高骨再吸收有關之骨縣疾二發： 潰瘍性結腸炎、巴瑞特氏症候群(BarreJ::·，炎、 克隆氏症；發炎性肺部病變如··氣喘 yn rome)與 群與慢性阻塞性呼吸 .▲ 、吸困難症候 内炎’·象慢性發炎病變包括齒…牙眼 麻風；腎臟之發炎疾病包括 ^， 腎病；皮膚之發炎病變包括硬：=:、:血官球性腎炎與 f ^ ^ ^ Γ r ^ , ;正乾癬與濕疹；中樞神 、=f病包括神經系統之慢性_脫失症、多發 硬化、與讓相關之神經性退化與阿兹海默氏症、傳； 性腦膜炎、腦脊髓炎、巴金森氏症、亨丁頓氏症 木 (Huntington’ s dise^^p^ x ^ , 自體免疫性腦炎；自體免V二rs: 性狼瘡與紅斑;全身性==梅脈管炎、全身 如：心肌病變、虛血性心::(Π 臟之發炎疾病 硬化）；及多種其他出現部二^固知過尚、動脈粥樣< ®兄"，、員者發炎成分之疾病，包括初期 痛；慢性肝衰竭、腦與脊柱創傷、癌症）。亦包括身體之全 身性發炎’其貫例為格蘭陽性或格蘭陰性休克、出血或過 敏性休克，或因癌症化療法對促炎細胞素反應所誘發之休 克’例如·與促炎細胞素有關之休克。此等休克可例如： 由癌症化療法所使用之化療劑所誘發。，，發炎病變之治療" 在本文中意指投與本發明化合物或組合物給羅患免疫病、 變、此等疾病之症狀或可能罹患此等疾病之個體，供治瘉、 92654 30 200523250 減輕、改變、影響或預防自體免疫病變、其症狀或其 傾向。 〜/ 有效置π為化合物投與個體可達到有利結果時之用 量，或者，該化合物之用量具有所需活體内或活體外活性。 若用於發炎病變與自體免疫病變時，有利之臨床結果 較於未接受治療之個體，包括與該疾病或病變有關之 之程度或嚴重性之降低與/或延長接受治療之個體之生么 與/或生活品質。投與個體之確實化合物用量將依 ： 症之型態與嚴重性及個體之特徵而定，如·· 一約建1 =㈣、體重及對藥物之耐受性。其亦依發；病變或自 =免疫病變之程度、嚴重性與型態或希望㈣免疫性之程 二。熟習此相關技藝之人士將可依此 ： 疋/料劑量。所揭示化合物之有效量典型範圍在每天Γ mg/咖至母天約1〇 g/mm2 、 至每天約樹之間。 R為母天約〜- 本發明化合物可包含一個或多個對掌性中心錐 鍵，因此，可屮硝☆麵g 4妓 又 脰/、構物，如··雙鍵異構物（亦即幾何 二構物)、對映異構物或非對映異構物。根據本發明 =之化學結構式（包括本發明化合物），涵 2 3物之對映異構物與立體昱 4C化 如··姑继構物，亦即純立體異構型（例 構杜心’、純對映異構性或純非對映異構性）與對映里 構性、非對映異構性與 八、耵映兴 種對映異構物、非對映異;7 ==物。有時候，- 於另-種異構物，或其毒異構物之活性可能優 ^動力圖形可能比另一種改
3J 92654 200523250 trf，則財發明化合物之此#對映異構物、非對映 /、構物與幾何異構物較佳。 、 術語”抑制IL-2產生”與類似名稱意指在有 ^或分泌IL-2之細胞中（例如：τ__淋巴球），抑制以 5成（例如：抑制轉錄〇^慰表現）或轉譯（蛋白質表現 /或抑制IL-2分泌。同樣地，術語”抑制iL__2、^:iL_5:' IL-13、GM-CSF、TNF-α 或 INF-r 產生”音俨 t 舒二:/ 胞中抑制其合成(例如：抑制轉 錄或轉譯）與/或抑制其分泌。 ？卩制轉 :文所採用”實質上，·包含該化合物 合物中之化合物含量超過約δ ^曰I、且 重量％，其5 ®4上 更仏為超過約90 量％。 重”’最佳為超過約97重 本文所採用”實質上不含"該化合物之組合 二中St物含量低於約2°重量%，更佳為低於約10 不又所私用貫質上已完全"反應音 物含量超過約80重量％，爭社*心〜曰^應中所需產 佳為超過約.95重量%，最心：：過約90重量%，甚至更 里°取佳為超過約97重量％。 本文所採用消旋混合物咅 中心之其中—種對^構:广曰相對於分子中所有對掌性 卞夹兴構物占約50%，其相廣 占約5G%。本發明涵括任何式⑴至（〔之所= =:Γ對映異構性'純非對映異== 非對映異構性及消旋混合物。 田3 92654 200523250 如：對掌相氣相層析法、、對=混合物可採用習知方法， 呈對掌性鹽複合物^ =相&效液相層析法、化合物 晶，解析成其對ej二，“物於對掌性溶劑尹結 與非對映異.構物亦可由純非物成分。對映異構物 當投:,:i依習知之不對稱合成法製得。 改善家畜時r或;二：4如：投與非人類動物供獸醫用或供 呈單離型式投率=臨床用時，本發明化合物典型 本文所採用”單離”意指：二:：二物中投藥。 源’如:植物或細胞，較佳為細菌 化學反應混合物分離。較:或⑻5成有機 合物。本文所採用”純化”音;二單:二技術純化本發明化 明單一化合物之含量占’早㈣，該單離物令本發 少98%。 "早離物重量至少95%，較佳為至 構式之取代基選擇及組合。此等 之人士所習知，且不需冗長實驗
僅包括可產生安定結 選擇及組合係此相關技藝 即可決定。 :發明可參考下列詳細說明及例舉之實例更進一步了 角午、僅供舉例說明本發明之不設限具體實施例。 明確之具體實施例 本發明係有關特別適用於屢抑免疫性或用於治療或預 防炎症與免疫病變之化合物與醫藥組合物。 ' 本發明一項具體實施例係有關式（丨）化合物·· 92654 200523250
(Ο 與其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物與前藥，其中： X為可視需要經取代之苯基、可視需要經取代之4H-[1，2, 4]三唑-4-基、可視需要經取代之吡啶基或可視需要 經取代之吲哚啡基； Y為NR}R2、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取 代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代 之芳基或可視需要經取代之雜芳基； A 為-0---S(0)p---NH---NZ---CH二CH---CZ=CH-、 -CH=CZ- 、 -N二CH- 、 -N=CZ- 、 -CH=N-、 -CZ=N-或-N=CHh、 -N二CZ-、-CIM-或-CZ = N-之 N-氧化物； 各Z分別獨立選自下列各物組成之群中：可視需要經 取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基、可視需要經取代之環烧基、可視需要經取代之環烯 基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳基、 可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基、可 視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、-(XCDNH、-NR4C (〇)R5、i)基、-Oh、氰基、硝基、ii 烷氧基、-C(0)R4、-NR]R2、-SR4、-C(0)0R4、-0C(0)R4、-、-0C(0) 34 92654 200523250 L為選自下列各物組成之群中之連接基：共價鍵、- nrch2-、-ch2nr-、-c(o)-、-nr-c(o)-、-c(o)-nr-、- 0C(0)- 、 -C(O)0- 、 -C(S)-、 -NR-C(S)- 、 -C(S)-NR-； 各R分別獨立選自：-H、烷基、乙醯基、第三丁氧羰 基、苯曱氧羰基； h與R2每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取代 之烧基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、 可視需要經取代之環烧基、可視需要經取代之環烯基、可 視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳基、可視需 要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基、或可視需 要經取代之雜芳烷基；或匕與R2與其所附接之氮共同形成 可視需要經取代之雜環基或可視需要經取代之雜芳基； R4與R5每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取代 之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、 可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環烯基、可 視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳基、可視需 要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基、或可視需 要經取代之雜芳烷基； η為0或1至4之整數；及 ρ為0、1或2。 另一項具體實施例中，本發明係有關如下結構式（Π ) 代表之化合物： 35 92654 200523250
與其醫藥上可接φ ^ 凰、〉谷劑合物、包合物與前藥，其中·· X、、A、Z、Un如式⑴之定義；及 A。：。視而要經取代之芳基或可視需要經取代之雜芳 川體實施例中，本發明化合物係由如上述定義之 ;[但其限制條件為需符合下列一項或多項 如··所有）條件： 、 1) Yl不為再由經取代或未經取代之芳基或經取代或 未經取代之雜芳基所取代之雜芳基； j)當X為對^基苯基、對硝基苯基、對氰基苯基、對 (甲氧甲基）笨基、對（苯曱酿胺基）苯基、經取代之對（苯甲 ㈣基）苯基、或對縣苯基時，Y不為經取代或未經取代 之苯基、未經取代之呋喃基、經取代或未經取代之硫苯基、 經取代之苯并[b]硫苯基、未經取代之噻唑基、經取代之 7, 8-二氫萘基、經取代之吡哄基、或經取代或未經取代之 吡啶基； 3) 當X為間-硝基苯基或間_(三氟曱基）苯基時，？！ 不為經取代或未經取代之苯基； 4) X不為鄰位經—s(0)2NH2取代之苯基；與/或 5) 當Y ]為經取代之H d比嗤基時，X不為硝基笨基。 92654 36 200523250 種如式（111) 另項具體實施例中，本發明係有關 代表之化合物：
與其W樂上可接成 接又之鹽、溶劑合物、包合物與前藥，其中·· X'、A、Z、L與n如式（ί)中定義；及 為可視而要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 土〆可視需要經取代之雜環基。 式(II—I;員f體實施例中，本發明化合物係由如上述定義之 ::所有牛但其限制條件為需符合下列一項或多項(例 =X不為鄰位經-CN或-S(〇)2NH2取代之苯基； 未經取^^取:或未經取代之芳基或經取代或 ”方基所取代之4,5~二氫異嗜唾基；與/或 J L不為經取代之環戊歸基。 另~項具體實施例中，本笋么 化合物·· I明仏有關如式（IV)代表之
與其醫藥 上可接受之鹽、溶劑合物、包合物與前藥，其中 92654 37 200523250 L、Z與η如式（I)中定義； R3與R22每次出現時，分別獨立選自下列各物組成之 群中：可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、 可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之環烷基、可視 需要經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需 要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經 取代之芳烷基、可視需要經取代之雜芳烷基、_烷基、—c(〇) NR〗R2、-NR4C(0)R5、鹵基、-〇R4、氰基、硝基、鹵烷氧基、 -C(0)R4、-NRiiV-SRf-CXCOOi^ — OCXO)!^、-NRgCXCONH、 -OCXCDNH、-NR4C(0)〇R5、-S(〇)pR4 4 4(0)ρΝί^Κ2 ; R!、R2、R4、R5與p如上述定義；及 m與q分別獨立為〇或1至5之整數。 一項具體實施例中，本發明化合物由式（IV)代表，但 其限制條件為需符合下列一項或多項（例如··所有）條件·· 1)當X為對齒基苯基、對硝基苯基、對氰基苯基、對（甲 氧曱基）苯基、對（苯曱醯胺基）苯基、經取代之對（苯萨 胺^苯基或㈣基苯基時，取代或未經料 之苯基未紅取代之呋喃基、經取代或未經取代之硫苯基、 經取代之苯并[b]硫苯基、未經取代之_基、經取代之 ，，8一二氯蔡基、、經取代之«基或經取代未經取代之卩比咬 基， v 2)當X為間-确基苯基或間_(三氟甲基）苯基時，γ或 ]不為經取代或未經取代之苯基；與/或 3) x不為鄰位經1(0)2顧2取代之笨基。 92654 38 200523250 另一項具體實施例中，本發明係有關如式（v)代表之化 合物：
與其醬樂上可接受之鹽、溶劑合物、包合物與前藥，其中： Y、L、Z與η如式（I)中之定義； ’、
Ri2與3母次出現牯，分別獨立為可視需要經取代之 烧基、可視需要經取代之稀基、可視需要經取代之快基、 可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環烯基、可 視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳基、可視需 要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烧基·、可視需要 經取代之雜芳烷基、鹵烷基、-、-麗4C(0)R5、_ 基、-0R4、氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(〇)R4、-NRiR2、-SR4、
-C(〇)〇R4、-〇C(〇)R4、-NR4C(0)NR】R2、—(^⑻皿而、-NR4C (0)0R5、-S(0)pR4 或-S(0)pNR]R2 ; h、R2、R4、R5與p如上述定義； r為0、1或2;及 s為0或1至4之整數。 另一項具體實施例中，本發明係有關如式（VI)代表之 化合物： 92654 39 200523250
(VI) 與其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物與前藥，其中·· Y、Z、L與η如式（I)中之定義 h如式（IV)之定義；及 u為〇、1或2。 另一項具體實施例中，本發明係有關式（VII)代表之化 合物：
與其醫藥上可接受之鵾、、卜&人 Y、7 Trt ^ ，谷剑5物、包合物與前藥，其中 Y Z、L與η如式（1)中之定義， a^ch、cz、^n〜0;& h與m如式（IV)中之定義。 另一項具體實施例中， 化合物： &明係有關式（VIII)代表戈
92654 40 200523250 與其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、 包合物與前藥，其中： L、Z與η如式（I)中之定義， Υ】如式（II)中之定義；
Rs與m如式（IV)中之定義；及 A2如式（VII)中之定義。 另一項具體實施例中，本笋 合物 . 月係有關式（IX)代表之化
-Y 與其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其中： Y與L如式（I)中之定義及 與 R8 分別獨立為—H、-CF3、-CN、—c⑻CH3、—F、_ rT \T2CH3' ~C(〇)〇CH2CH3' -SCH3' -NHCI^ 反數烷二’但其限制條件為^或&中至少一者不為刊。 另項具體實施例中，本發明係有關式⑴代表之化合 物：
-Y1 92654 4] 200523250 與其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物與前藥，豆中： L如式（I)中之定義； 、’、 Y1如式（II)中之定義； R?與如式（IX)中之定義。 另一項具體實施例中，本發明係有關式（XI)代表之化 合物：
與其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物與前藥，其中: L如式（I)中之定義； R7與如式（IX)中之定義； A】為 CH、CR9、N 或 N—〇 ; R9每次出現時，分別獨立為齒基、低碳數烷基、低碳 數鹵烧基低&數&氧基、低碳數函烧氧基或經基；及 q為0或1至5之整數。 另一項具體實施例中，本發明係有關式（χ⑴代表之化 合物： 92654 42 200523250
(入Η) 與其醫藥上可接夸夕疏^ + 现、溶劑合物、包合物或前藥，其中 U8如式（lx)中之定義；及 R]。與Ru分別獨立為_F、 。 烧基、低碳料氧基或低碳數岐=數低碳㈣ 化合=項㈣實施例中，本發明係_式⑴⑴代表々
包合物與前藥，其中： 與其醫樂上可接受之鹽、溶劑合物、 L如式（I)中之定義 與Rs如式（IX)中之定義；及 R]〇與R!i如式（XII)中之定 項具體實施例中，本發明化合物由式（ (」ν)、（νπ)至（π⑴、（χπ)與m)中任-式代表，其 符合下列—項或多項（例如：所有）條件： ~ 1)當X為對i基苯基、對硝基苯基、對氰基苯基、對( 92654 43 200523250 氧甲基）苯基、對（苯甲酿胺基）苯基、經取代之對（苯甲酿 胺基）苯基或對羧基苯基時，γ或Υιτ為經取代或未經取代 之苯基、未經取代之呋喃基、經取代或未經取代之硫苯基、 經取代之苯并[b]硫苯基、未經取代之噻唑基、經取代之 7,8-二氫萘基、經取代之_基或經取代未經取代之吼咬 基； 2) 當X為間-琐基苯基或間__(三氟甲基）苯基時，γ或 Yl不為經取代或未經取代之苯基；與/或 3) X不為鄰位經s(0)2随2取代之苯基。 · 物：—項具體實施例中，本發明係有關式⑽）代表之化合
D
〇·
Y NH q文又^盟、洛劑合物、包合 Y如式⑴中之定義； ^ 口物與則樂’其中
L與I^分別獨立為_CF 0CH3 ;及 UCH3、—F、-C1 或-c(0) 或 為 合物： 另—項具體實施例中，本發 明係有關式（XV)代表之化 92654 44 200523250
與其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物與前藥，其中· h與q如式（XI)中之定義；及 R14、R15與t如式（XIV)中之定義。 另一項具體實施例中，本發明係有關式ανι)代表之化
與其醫藥上可接受之鹽、溶劑人 ^、R15與t如式（XIV)中D之定義匕·5及物與前藥，其4 R]6與R]7分別獨立為邻或二。，及 另-項具體實施例巾，4 化合物： I月係有關式（XVII)代表
cnr^A 45 200523250 R 16
與其醫藥上可接受之臨、、、六〜人u 按又之|洛劑合物、包合物與前藥，其中：
Rl4、R]5與t如式（XIV)中之定義；及
Rl6與R17如式（XVI )中之定義。 另一項具體實施例中，太八叫於丄 化合物·· 本如明仏有關式（XVIII)代表之
(XVIII) 與其醫藥上可接受之鹽 心與Q如式（χυ中之定，.及匕。物與則樂，其1^ 合物：L…吻，本發明係有關式(m)代表之ή 92654 46 200523250
Μ其窗藥上可接文之鹽、溶劑合物、包合物與前藥，其中： X、Y、L、Un如式⑴中之定義及 A?如式（VII)中之定義。 另項具月且貝轭例中，本發明係有關式（χχ)代表之化 合物：
與其w藥上可接叉之鹽、溶劑合物、包合物與前藥，其中： X、L、Z與η如式（1)中之定義； Υι如式（II)中之定義；及 A2如式（VII)中之定義。 一項具體實施例中，本發明化合物由如上述定義式 代表，但其限制條件為需符合下列一項或多項（例如··所有） 條件： 1) Υ]不為再由經取代或未經取代之芳基或經取代或 未經取代之雜芳基所取代之雜芳基； 2) 當X為對鹵基苯基、對硝基苯基、對氰基笨基、對 (曱氧曱基）笨基、對（苯曱醯胺基）苯基、經取代之對（笨甲 92654 47 200523250 酿胺基）苯基、或㈣基苯基時，Y不為經取代或未經取代 之苯基、未經取代之呋喃基、經取代或未經取代之硫苯基、 經取代之苯并[b]硫苯基、未經取代之噻唑基、經取代之 7, 8-一虱奈基、經取代之吡哄基、或經取代或未經取代之 吡啶基；
3) 當X為間-硝基笨基或間-(三氟曱基）苯基時，I 不為經取代或未經取代之苯基； 1 4) X不為鄰位經-s(0)2NH2取代之苯基；與/或 5) 當Y〗為經取代之1H-吡唑基時，χ不為硝基苯基。 另一項具體實施例中，本發明係有關一種如式（又^) 代表之化合物：
與其醫藥上可接受之鹽 其中： 、/谷劍合物、包合物與前藥， 入、1^、2與11如式（1)中之定義； L如式（III)中之定義；及 心如式（VII)中之定義。 ，一項具體實施例中，本發明化合物由如上述定義之式 (XXI)代表，但其限制條件為需符合下列一項或多項^ 如··所有·)條件·· 、丨 1) X不為鄰位經-CN或―S(〇)2NH2取代之苯基，· 2) Y2不為再由經取代或未經取代之芳基或經取代或 92654 48 200523250 未經取代之雜芳基所取代之4,5_二氫異噚唑基，·與/或 3) 丫2不為經取代之環戊烯基。 另-項具體實施例中，本發明係有關選自下列之⑴ 類化合物： 3-氟-N-(2’-三氟甲基-聯苯_4一基)一異菸醯胺； 3-氟-N-(2’-甲基-聯苯-4 —基）一異菸醯胺； 3- 氟-N-(3’-三氟甲基-聯苯_4_基）_異菸醯胺； N-(2, 2’ -雙-三氟甲基一聯苯_4_基）_2, 3_二氟_苯醯 胺； N-[4-（1，2-二甲基-丁一1-烯基）一3一三氟甲基一苯基]一 2，3 -二氟-苯醯胺； 4 -(2, 3-二氟-苯曱醯基胺基）一聯苯—羧酸二甲基醯 胺； N (2 —二氟曱基-聯笨-4-基）—於酿胺； N (2 -二氟曱基-聯苯-4-基）—異於酸胺； 噻吩-2-羧酸（2、三氟甲基—聯苯一 4—基）—醯胺； 4- 氟-N-（2 -二氟甲基—聯苯一4一基）一苯醯胺； 2, 4-二曱基-噻唑-5一羧酸（2,—三氟曱基—聯苯一4一基） -醯胺； 4-二氟曱基-N-(2’ -三氟曱基—聯苯一4 —基）—菸醯胺； 2-曱基-5-三氟曱基-卩萼唑—羧酸（2,—三氟曱基一聯苯 -4-基）-醯胺； 2-乙基-5-曱基-2H-吡唑-3-羧酸（2,-三氟甲基一聯苯-4-基）-醯胺； 92654 49 200523250 2, 3-二氟-N-(2’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-苯醯胺； 2, 5-二氟-N-(2’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-苯醯胺； 2，3 -二氟-N-(3-氟-2’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-苯酿 胺； N-（2’，5’ -雙-三氟甲基-聯苯-4-基）- 2，3 -二氟-苯醯 胺； 2，3 -二氣-N-（2’ -氣- 5’ -三氟曱基-聯苯-4 -基）-苯酿 胺： 2，3-二氟α-Ν-(4’ -氟-2’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-苯臨 胺； 2，3-二氟- Ν- [4-（2-三氣曱基-口弓丨口朵哄-3-基）-苯基]-苯醯胺； 2，3-二氣-Ν-（2’ -氟-6’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-苯酿 胺； 2, 3 -二氟-Ν-(2’ -氣-5’ -三氟i曱基-聯苯-4 -基）-苯酸 胺； 4-曱基-[1，2, 3]噻二唑-5-羧酸（2,，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4 -基）-酿胺； 口比咬-2 -叛酸（2 ’ -三氟曱基-聯苯-4 -基）-酿胺； 口比哄-2 -幾酸（2 ’ -三氟曱基'聯苯- 4 -基）-驢胺； 4-曱基-[1，2, 3]噻二唑-5-羧酸（2, -氯-5’ -三氟曱基-聯苯-4 -基）-Sii胺； N-（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2, 5-二氟-苯醯 胺； 50 92654 200523250 N-(2’，5’ -二氯-聯苯-4-基）-2，3-二氟^ -苯酿胺： N-(5’ -氛基- 2’ -曱氧基-聯苯- 4-基）- 2，3-二氟-苯酿 胺； N-（2’，5’ -二曱氧基-聯苯-4-基）-2, 3-二氟-苯醯胺； N-[4-（3, 5-雙-三氟曱基-[1，2, 4]三唑-4-基）-苯基]-2，3 -二氟-苯酿胺； 3 -曱基-噻吩-2-缓酸-（4-（3，5 -雙-三氟曱基-[1，2, 4] 三嗤-4 -基）-苯基）-酿胺； N -[4 -（3-三氟曱基-5-（嚷吩-4-基）-[1，2，4]三嗤-4-基）-苯基]-2，3 -二氟-苯酿胺； N-[4-（3-三氟曱基-5 -（嚷吩-4-基）-[1，2，4]三哇-4-基）-苯基]-2，3-二氟-苯酿胺； N-[4-(3-三氟曱基-D引〇朵畊-3-基）-苯基]- 2，3 -二亂-苯醯胺； N-[4-（3-氰基-5-三氟曱基-吡啶-2-基）-苯基]-2, 3-二氟-苯醯胺； N-（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-曱氧基-苯醯 胺； 5-曱基-異曙ϋ坐-3 -叛酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯- 4-基）-醯胺； 1，3-二曱基-1 Η-吡唑-5-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； [1，2，3]-唾二°坐-4 -叛酸（2，，5’ -雙三默曱基-聯苯-4 -基）-醯胺； 51 92654 200523250 異噚唑-5-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯 胺； 3, 5-二曱基異噚唑-4-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯 -4-基）-醯胺； N-（2’ -曱氧基-5’ -氯-聯苯-4-基）-2，3-二氟i-苯醯 胺： N-(2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-曱氧基苯醯 胺； N-（2’ -曱氧基-5’-曱基-聯苯-4-基）-2, 3-二氟苯醯 胺； N-(2’，5’ -二曱基-聯苯-4-基）-2, 3-二氟苯醯胺； 3-曱基異噚唑-4-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； N-(2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-羥基苯醯胺； N-（2’ -曱氧基-5’ -乙酿基-聯苯-4-基）- 2，3 -二氟^苯酷 胺； 5_曱基異噚唑-4-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-酿胺； N-(2’，4’，5’ -三曱基-聯苯-4-基）-2, 3-二氟苯醯胺； N-（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2, 3-二曱基苯醯 胺； N-（2’ 5 5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-曱基-3-氯苯 醯胺； N-(2’ 5 5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-曱基-3-氟苯 52 92654 200523250 醯胺； N-(2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-曱基-3-曱氧 基苯醯胺； 4-曱基-[1，2, 3]-噻二唑-5-羧酸（2’，5’ -二曱氧基聯 苯-4-基）-醯胺； N-(2’，5’ -二曱氧基-聯苯-4-基）-2-曱基苯醯胺； 2- 曱基-吼啶-3-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-酿胺； 2, 3-二氫-苯并[1，4]對二氧雜環己二烯-5-羧酸 (2’，5’-雙-三氟曱基-聯苯-4-基醯胺； 1-曱基-1H-。米17坐-5-缓酸（2’，5’ -雙-三敦曱基-聯苯-4-基）-醯胺； 3- 曱基-唯啶-4-羧酸（2’，5’ -二曱氧基-聯苯-4-基）-醯胺； 3-曱基-口比口定-4 -叛酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； φ 3-曱基-口比啶-4-羧酸（2’ -曱氧基-5’ -氯聯苯-4-基 醯胺； 3-氟-吡啶-4-羧酸（2’，5’ -二曱氧基聯苯-4-基）-醯 胺； 3-氟-吡啶-4-羧酸（2’ -曱氧基-5’ -氣聯苯-4-基）-醯 胺； 3-氟-吡啶-4-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基聯苯-4-基）-醯胺； 53 92654 200523250 3-曱基-吡啶-4-羧酸（2’ -曱氧基-5’ -曱基聯苯-4-基） -醯胺； 3- 曱基-口比啶-4-羧酸（2’，5’ -二曱基聯苯-4-基）-醯 胺； 4- 曱基-[1，2, 3]-噻二唑-5-羧酸（2, -甲氧基-5’ -乙醯 基聯苯-4 -基）-酿胺； 3-氟-吼啶-4-羧酸（2’ -二氟曱氧基-5’ -氯聯苯-4-基） -醯胺； 4 -曱基-[1，2，3]-嗟二。坐-5-缓酸{2’ -（N，N-二曱基胺 基）-5’-三氟曱氧基聯苯-4基卜醯胺； 3-曱基-吡啶-4-羧酸（2’ -氯-5’ -三氟曱基聯苯-4-基） -醯胺； 3-曱基-吡啶-4-羧酸（2’ -曱基硫烷基-聯苯-4-基）-醯 胺； 3-曱基-吼啶-4-羧酸（2’ -乙基-聯苯-4-基）-醯胺； 3-曱基-口比啶-4-羧酸（2’ -異丙基-聯苯-4-基）-醯胺； N-{5-（2’，5’ -二甲氧基苯基）-吡啶-2-基卜2-曱基苯 酿胺， 3-曱基-吼啶-4-羧酸（2’，5’ -二乙基聯苯-4-基）-醯 胺； 3-曱基-吼啶-4-羧酸（2’ _(N，N-二曱基胺基）-5’ -曱氧 基聯苯-4-基）-醯胺； 3-曱基-吡啶-4-羧酸（2’ -（N-二曱基胺基）-5’ -乙酯基 聯苯-4 -基）-酿胺； 54 92654 200523250 3-曱基-吼啶-4-羧酸（2, -乙氧基-5,-氣聯笨-4-基）一 醯胺： N -（2 -—曱氧基-5’-氯聯苯—4-基）-2, 6-二氟苯酿 胺； N-（2 -甲氧基-5’ -氯-聯苯一4_基）-2, 4, 5-三氟苯醯 胺； N-（2’，5’ -雙-三氟曱基聯苯一4一基）一2, 6一二氟苯醯 胺： N-(2’ -氯-5’ -三氟曱基聯苯一4 —基）一2, 6—二氟苯醯 胺； N-（2’，5’ -二曱基聯笨—4-基）一2, 6-二氟苯醯胺； N -（2’，5 -二氣聯苯-4-基）-2,6-二氟苯醯胺； 2, 3-二氟-N-[4-（2-三氟曱基—吲哚哄-3一基）—笨基]一 笨醯胺； 2, 5-二氟-N-[4-(2-三氟曱基一吲哚哄一3-基）一苯基]一 苯醯胺； 3, 4-二曱氧基-N-[4-(2-三氟曱基一d弓丨哚d井—3-基）一苯 基]-苯醯胺； N-[4-（5-氯_2-三氟甲基-D弓丨哚哄-3-基）一苯基]一2, 3一 二氟-苯醯胺； 5-氣-3-[4-(2, 3-一氟-苯曱醯基胺基）—苯基]-2—二敦 曱基-Π引D杂哄-6 -叛酸曱®曰， 3-[4-（2，3-二氣_本曱酿基胺基苯基]-2-三i甲其一 吲哚哄_6-羧酸曱酯； 55 92654 200523250 2,3-二氟-1^[4-(6_甲氧基_2一三氟曱基-吲哚畊-3 —基） -苯基]-苯醯胺； N-[4-（5-氟-2-三氟曱基一口引0朵哄一3一基）一苯基]一2, 3一 二氣-苯酿胺， N—[4一（5-曱氧基-2-三氟曱基—吲哚畊一3一基）一苯基]一 2, 3-二氟-苯醯胺； N-[4-（5-氯-2, 7-雙_三氟甲基―口引口朵哄一3一基）一苯基]一 2, 3-二氟-苯醯胺； 5一曱氧基—3-[4-(2, 3-二氟—苯曱酿基胺基）一苯基]一2一 三氟甲基-吲哚哄-6-羧酸甲醋； 2, 3-二氟-N-[4-(8_甲氧基一2一三氟曱基一口引口朵哄-3-基） -苯基]-苯醯胺； 5-氯-3-[4-（2, 3-二氟-苯曱酸基胺基）—苯基]-2-三氟 曱基-吲哚畊-7-羧酸曱酯； 5-氣-3-[4-(2, 6-二氟-苯甲酸基胺基）-苯基]-2-三氣 甲基-D弓丨哚畊-7-羧酸曱醋； 2, 6-二氟-N-[4-（8-甲氧基-2-三氟曱基-口引哚D井-3一基） -苯基]-苯醯胺； 5-曱氧基-3-[4-（2, 6-二氟-苯曱醯基胺基苯基]一2一 三氟曱基-吲哚〇井_6-羧酸曱酯； N_[4-(5-氣-2, 7-雙-三氟甲基—吲哚哄一3一基笨基]一 2, 6-二氟-苯醯胺； N-[4-(5-曱氧基-2-三氟曱基—吲哚哄-3一基）-苯基]一 2，6 -二乳-苯酿胺， 92654 56 200523250 N-[4-（5-氟_2-三氟甲基-D弓丨哚畊-3-基）-苯基]一2, 6-二氟-苯醯胺； 2, 6-二氟-N-[4-（6_曱氧基-2-三氟曱基-□引哚畊-3 —基） -苯基]-苯醯胺； 3- [4-（2, 6-二氟-苯曱醯基胺基）一苯基]-2-三氟曱基一 吲哚畊-6-羧酸曱酯； 5-氯-3-[4-(2, 6-二氟_苯曱醯基胺基）-苯基]-2-三氟 曱基-吲哚哄-6-羧酸曱醋； N-[4-(5-氣-2-三氟曱基一吲哚哄一3一基）-苯基]-2, 6- 二氟-苯醯胺； N-[4-（5-氯-2-三氟曱基一卩弓丨哚畊-3-基）-苯基]一2, 4， 5 -三氣-苯酿胺； 5-氯-3-[4-（2，4，5-二亂-本曱酷基胺基）-苯基]- 2-三 氟曱基-吲哚畊-6-羧酸曱酯； 3-[4-(2, 4, 5-三氟-苯曱醯基胺基）-苯基]-2-三氟曱 基-吲哚畊-6-羧酸甲酯； 2, 4，5-三氟-N- [4 -（5-氣-2-三氟曱基-D引□朵哄-3-基）-苯基]-苯醯胺； 2, 4, 5-三氟-N-[4-（6-曱氧基-2-三氟曱基-吲哚畊-3-基）-笨基]-苯酿胺； 2, 4, 5-三氟-N-[4-（5-曱氧基-2-三氟曱基-吲哚哄-3-基）-苯基]-苯醯胺； N-[4-(5-氯-2, 7-雙-三氟曱基-吲哚哄-3-基）-苯基]- 2，4，5 -三氟-苯酿胺； 57 92654 200523250 5-曱氧基-3-[4-(2, 4, 5-三氟-苯曱醯基胺基）-苯基]-2 -三亂曱基-口引口朵哄-6 -缓酸曱酉旨； 2, 4, 5-三氟-N-[4-（8-曱氧基-2-三氟曱基-口引哚畊-3-基）-苯基]-苯隨胺； 5-氯-3-[4-（2, 4, 5-三氟-苯甲醯基胺基）-苯基]-2-三 氟曱基-〇引D朵哄-7 -叛酸曱S旨； 2，4，5-三氟^N-[4 -（7 -曱氧基-2-三氟曱基-〇引D朵啡-3-基）-苯基]-苯酿胺； 2，6-二氟j-N-[4-（7 -曱氧基-2-三敦曱基-口引〇朵哄- 3-基） -苯基]-苯醯胺； 2，3-二氟-N-[4-(7 -曱氧基-2-三氟曱基-D引口朵哄-3-基） -苯基]-苯醯胺； N-(2’，5’ -二曱氧基-聯苯-4-基）-2, 6-二氟-苯醯胺； N-（2’ -三氟曱基-5’ -曱基-聯苯-4-基）-2, 6-二氟苯醯 胺； N-（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2, 6-二氟-苯曱 基胺； N-(2’，5’ -雙-三II曱基-聯苯-4-基）- 2，6-二氟-苯曱 基胺HC1鹽； N-（2’ -曱氧基-5’ -氯-聯苯-4-基）-2, 6-二氟-苯曱基 胺； N-(2’ -曱氧基-5’ -氣-聯苯-4-基）-2, 6-二氟-苯曱基 胺HC1鹽； Ν’，Ν’ -二乙基-N-(2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基） 58 92654 200523250 脲； 苯酿胺 氟-N-[4 -（2- 鼠-f基-吲哚哄 •丞笨基]- 4二基仰-(2-甲基-卿井-3 —終笨基Hl，2,3] 桊一哇5-羧酸醯胺；與 其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物與前藥。 特別之任何式（I)至（XXI)化合物包括彼等其中：π Α 為-CH=CH-、-CH=N-或-N=CH-;或、為 CH ; 乙為選自下列各物組成之群中之連接基：-C(〇)-、_NR一 ⑽…c(0)，-、c⑻-、，-c⑻-、-C⑻__ 随-c(0)-或—c(〇)-NH—);或 L 為―NHC(〇) —或-丽广； 〇 Y或Yl為可視需要經取代之5或6員芳基或可視需要 —取代之5或6員雜芳基；或Y或γ 1為可視需要經取代之 本基、可視需要經取代之吡啶基、可視需要經取代之硫苯 基、[1，2, 3]噻二唑基、可視需要經取代之異噚唑基、卩^坐 基、喹啉基、咪唑基或2, 3_二氫苯并[14]二噚己二烯； 或Υ或Yl為可視需要經取代之苯基、可視需要經取代之吡 啶基或可視需要經取代之[丨，2, 3]噻二唑基；或？或Α為 可視需要經取代之芳基或可視需要經取代之雜芳基（例 如.笨基、噻二唑基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噚唑基、 異^唑基、喹啉基、咪唑基、吡唑基或吡哄基），其令任一 者均可視需要經1至3個（例如：丨至2個）分別獨立選自 下列之取代基取代：鹵基（例如：F或C1)、低碳數烷基（例 如·曱基或乙基）、鹵化低碳數烷基（例如：CF3)或低碳數 92654 59 200523250 烷氧基；或Y或Y!係選自下列各物組成之群中：
或Υ或係選自下列各物組成之群中： 60 92654 200523250
或γ或γ〗係選自下列各物組成之群中： 92654 61 200523250
X為苯基、4H-[1, 2, 4]三唑-4-基或吲哚畊基，其可視 62 92654 200523250 耑要紅1至3個分別獨立遙自下列各物組成之群中之取代 基取代：ii基、低碳數烷基、函化低碳數烷基、低碳數烷 氧基、乙醯基、低碳數單-或二-烷基胺基、低碳數烷基硫 烷基、與低碳數烷基酯（例如：—C(〇)〇CH2CH3);或χ為苯 基4H [ 1，2, 4 ]二嗤-4-基或卩引d朵哄基，其可視需要經1 至2個分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基取代： 鹵基（例如：F或C1)、低碳數烷基（例如：甲基或乙基）、 函化低碳數烷基（例如：CF3)、低碳數烷氧基、乙醯基、低 碳數單〜或二—烷基胺基、低碳數烷基硫烷 盥 基W:-卿C_3)4X係選自下列各
92654 63 200523250
Cl
Cl
OCHU
f3c
OCH^
H3c
H3C(〇)C
64 92654 200523250
h3ch2c
h3c
h3c
h3c
65 92654 200523250
f3co ； 或X係選自下列各物組成之群中：
CF.
66 92654 200523250 CF,
and
或X係選自下列各物組成之群中 CF3 cf3
Nil- IN
與
67 92654 200523250 各z分別獨立選自下列各物組成之群中··可視需要經 取代之低碳數烷基（例如：CH3或CFs)與鹵基（例如·· ρ); 一項具體實施例中，η為0，Z不存在； 各R分別獨立選自下列各物組成之群中·· —Η、乙醯基、 •第三丁氧羰基、苯甲氧羰基（例如·· —Η); η為0至4之整數（例如：〇或1);及 其組合。 式（I )至（XV111)化合物或下文所示任何明確化合物所 使用之取代基均可依任何可形成安定化合物之組合使用。 所有此寺組合均涵括在本發明範圍内。 另一項具體實施例中，本發明係有關醫藥組成物，係 包含任何式（I)至（XXI)化合物，或其醫藥上可接受之越、 溶劑合物、包合物或前藥作為活性成分，與醫藥上可ς受 之載劑或媒劑。該組合物適用於壓抑免疫性或用於 = 預防炎症與免疫病變。 μ / 另-項具體實施例中，本發明係有關—種為有 患者麼抑免疫性或治療或預防炎症或免疫病變之方法，豆 包括投與有效量之任何式⑴至（m)化合物，或^ 可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥。 …条丄 只丹,脰戶、她例〒，伞|明係有關一種為有 心者壓抑免疫性n療或預防炎症或免疫病變之方ς· 之包Γ何式⑴至_所代表化… 組：物丁之應、溶射合物、包合物或觫*之， 92654 68 200523250 另一項具體實施例中，任何式（1)至（)()(1)化合物，或 西市上可接文之鹽、溶劑合物、包合物或前藥特別適用 於抑制免疫細胞（例如：τ _細胞與/或B _細胞）活化作用（例 如··因應抗原之活化作用）與/或了_細胞與/或6_細胞增 生。免疫細胞活化作用之指標包括τ_細胞分泌之il__2、t_ 細胞與/或B-細胞之增生，等等。一項具體實施例中，任 何式（I)至（XXI)化合物可於哺乳動物（例如：人類）中抑制 免疫細胞活化作用與/或τ_細胞與/或B_細胞增生。 f 一項具體實施例中，任何式⑴至（XXI)化合物，或 /、面水上可接又之鹽、溶劑合物、包合物或前藥可抑制某 些調節免疫細胞活化作用之細胞素產生。例如：任何式⑴ 至（XXI)化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包八 物或前®可抑制IL~2、IL-5、IL_13、GM_⑽、勝 T、TNFi及其組合之產生。—項具體實施例中，任何式 ，刪化合物可抑制哺乳動物(例如：人類)產生細胞 素0 力U心施例中’任何式⑴至咖）化合物 j樂上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥可謂 及免疫細胞活化作用之—種或多種離子通道之活性，如： CRAC 離子通道、TRPM4 i Kvi 9 „ ” Hvl· 3。一項具體實施例中，任 何式（I)至（XXI)化合物，特定丄々η πγ, ,γτ, 特疋 s 之式（n)、（VII)、（VIII)、 ΠΧ)、（λ)、（λΐ)、（χ⑴|(χ
UIII)化合物可藉由抑制CRA 離子通迢之作用而抑制鈣離 (5?㈣子*入免疫細胞(例如卞細崩 與/或B-細胞）。通常，杏έ — 田細胞接觸到化合物時，ICRAC電洁 92654 69 200523250 下降即代表化合物抑制·離子通道之指標。工⑽電流可 利用例如艇月鉗夾技術（patchclamptechni_)測定，其 :弋二Γ細ϋ兒明於下文實例中。另一項具體實施例中，任 二：)化合物可活化TRPM4離子通道。另-項且 ;'Γ二任何式⑴至(亀合物可抑侧.3離； 、j如·人頰）之離子通道。 本發明化合物實例 f發明化合^例詳細,兒日月％ I ± + ~^明於下表中 編號 、纟— 化學名稱
3-氟-Ν-(2，-三氟曱） -聯笨-4〜基）—異菸辦 胺 皿
3
胺 St
92654 70 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 4 CF C^~f f3c N-（2, 2’ -雙-三氟曱基 -聯苯-4 -基）-2，3-二 氟-苯醯胺 5 F Η' ,3 θ ^ f3c N-[4-（1，2-二曱基-丁 -1-稀基3-三氟α曱基-苯基]-2, 3-二氟-苯醯 胺 6 F \ n.2 C-/f <c5~o~nh 4’ -（2, 3-二氟-苯曱醯 基胺基）聯苯-2-羧酸 二曱基醯胺 71 92654 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 7 N-(2’-三氟曱基-聯苯 -4-基）-菸醯胺 8 N=zr\ m>^ N-(2’ -三氟曱基-聯苯 -4-基）-異菸醯胺 9 m>h〇 嚷吩-2-叛酸（2’ -三氟 曱基-聯苯-4-基）-醯 胺 10 .q 4-氟-N-(2’ -三氟曱基 -聯苯-4 -基）-苯酿胺 72 92654 200523250 "ί匕合物 編號 結構式 化學名稱 11 m>h〇 2, 4-二曱基-噻唾-5-羧酸（2’ -三氟曱基-聯 苯一4-基）-醯胺 12 4-三氟曱基-N-(2’ -三 氟曱基-聯苯-4-基）-菸醯胺 13 2-曱基-5-三氣曱基-曙唾-4 -叛酸（2’ -三氟 曱基-聯苯-4-基）-醯 胺 14 2 -乙基-5-曱基-2Η-吼 °坐-3-叛酸（2’ -三氟曱 基-聯苯-4-基）-醯胺 15 2，3-二氟-Ν-(2’ -三氟 曱基-聯苯-4-基）-苯 醯胺 73 92654 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 16 F 2，5-二氟-N-(2，-三氟 曱基-聯苯-4-基）-苯 醯胺 17 2, 3-二氟-N-(3-氟-2’ -三氟曱基-聯苯-4 -基）-苯醯胺 18 cf3 N-（2,，5’ -雙-三氟曱 基-聯苯-4 -基）-2，3-二氟-苯醯胺 19 2，3 -二敗-N-(2’ -敗-5’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-苯醯胺 20 cf3 2, 3-二氟-N-(4’ -氟-2’-三氟曱基-聯苯-4-基）-苯驢胺 74 92654 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 21 cf3 2, 3-二氟-N-[4-(2-三 氟曱基-吲哚畊-3-基） -苯基]-苯酸胺 22 2, 3-二氟-N-(2’ -氟-6’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-苯醯胺 23 2，3 -二氣-N-(2’ -氯-5’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-苯醯胺 24 cf3 f3c o’ 4-曱基-[1，2, 3]噻二 唑-5-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基） -醯胺 25 cf3 吡啶-2-羧酸（2’ -三氟 曱基-聯苯-4-基）-醯 胺 75 92654 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 26 尸3 如vn 吡哄-2-羧酸（2’ -三氟 曱基-聯苯-4-基）-醯 胺 27 4-曱基-[1，2, 3]噻二 ϋ坐-5 -叛酸（2’ -氯-5’ -三氟曱基-聯苯-4-基） -醯胺 28 cf3 F Ν-(2’，5’-雙-三氟曱 基-聯苯-4-基）-2, 5-二氟-苯酿胺 29 Ν-(2’，5’ -二氯-聯苯-4-基）-2，3_二亂-苯酸 胺 30 OMe NC 〇 ^J Ν-(5’ -氰基-2’ -曱氧 基-聯苯-4 -基）-2，3-二氟-苯醯胺 76 92654 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 31 OMe N-(2’，5’ -二甲氧基-聯苯-4-基）-2, 3-二氟 -苯醯胺 32 A 尸 CFS N-[4-(3, 5-雙-三氟曱 基-[1，2, 4]三唑-4-基）-苯基]-2, 3_二氟-苯醯胺 33 rC法 X/ \ )~nh ο 2，3-二氣- N-[4-(2-三 氟-曱基-吲哚畊-3-基）-苯基]-苯酸胺 34 cf3 3-曱基-噻吩-2-羧酸-(4-（3，5-雙-三敦曱基 -[1，2，4]三嗤_4"·基）-苯基）-醯胺 77 92654 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 35 rC在 N-[4-（3-三氟曱基-5-(噻吩-4-基）-[1，2, 4] 三嗤-4 -基）-苯基]-2，3 -二敦-苯睡胺 36 〇 F~^：F cf3 N-[4-（3-三氟曱基-口引 口朵哄-3-基）-苯基]-2, 3 -二氟《 -苯驢胺 37 F3C N - [4-(3 -氰基-5-三氟 曱基-吼啶-2-基）-苯 基]-2，3 -二氣-苯酿胺 38 CF 〈卜 pK>f。 f3c N-（2’，5’ -雙-三氟曱 基-聯苯-4-基）-2-曱 氣基-苯酿胺 78 92654 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 39 pH>h〇 f3c 5-曱基-異噚唑-3-羧 酸（2’，5’-雙-三氟曱 基-聯苯-4 -基）-臨胺 40 H3c^ \/CH3 f3c 1，3-二曱基-1 Η-吡唑 -5-羧酸（2’，5’ -雙-三 敗曱基-聯苯-4-基）-醯胺 41 f3c [1，2, 3]-嚷二嗤-4-叛 酸（2’，5’-雙-三氟曱 基-聯苯-4-基）-縫胺 42 CF ο f3c 異曙唑-5-羧酸（2’，5’ -雙-三氟i曱基-聯苯-4 -基）-酸胺 79 92654 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 43 (y_CH3 /CFa m>h〇 f3c 3, 5-二曱基異噚唑-4-羧酸（2’，5’ -雙-三氟 曱基-聯苯-4-基）-醯 胺 44 〇Me C|~F rH>h〇 Cl N-(2’ -曱氧基-5’ -氯-聯苯-4 -基）-2，3 -二氟 -苯醯胺 45 CF 〈卜 ( f3c N-(2’，5，-雙-三氟曱 基-聯苯-4-基2-曱 氧基苯臨胺 46 OC, 0~F p^>h〇 h3c N-（2’ -甲氧基-5’ -曱 基-聯苯-4-基）-2, 3-二氟苯醯胺 80 92654 200523250 4匕合物 編號 結構式 化學名稱 47 ^K>h h3c N-（2’，5’ -二曱基-聯 苯-4-基）-2，3-二氣苯 醯胺 48 f3c 3-曱基異曙唑-4-羧酸 (2’，5’-雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺 49 .c>^ (_HwH ° f3c N -（2’，5，-雙-三氟曱 基-聯苯-4-基）-2-經 基苯醯胺 50 广泛F ^_H>h ch3 N-（2’ -曱氧基-5’ -乙 驢基-聯苯-4_基）-2，3 -二氟苯醯胺 8] 92654 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 51 r % (>〇-h f3c 5 -甲基異曙唾-4 -缓酸 (2’，5’-雙-三氟曱基-聯苯-4 -基）-酿胺 52 CH 十。 h3c N-（2,，4’，5’ -三甲基-聯苯-4-基）-2，3 -二亂 苯醯胺 53 ch3 CF ( f CH3 f3c N-(2’，5’ -雙-三氟曱 基-聯苯-4-基）-2，3-二甲基苯醯胺 54 Cl CF ( / CH3 《。 f3c N-(2’，5’-雙-三氟曱 基-聯苯-4-基）-2-曱 基- 3 -氯苯酸胺 82 92654 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 55 CF ( f CH3 《一K>f。 f3c N -（2’，5’-雙-三氟曱 基-聯苯-4-基）- 2-曱 基- 3 _氟苯酸胺 56 och3 C, ChCH3 pH>h〇 f3c N -（2’，5’_雙-三氟曱 基-聯苯-4-基）-2-曱 基-3-曱氧基苯醯胺 57 /Cy^ pH>h f3c 喹啉-4-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺 58 /N X^-CH3 r pH>h〇 h3co 4-曱基-[1，2, 3]-噻二 唑-5-羧酸（2’，5’ -二 曱氧基-聯苯-4-基）-醯胺 83 92654 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 59 〈卜 〇ch3 n-( h3co N-(2’，5’ -二曱氧基-聯苯-4-基）- 2-曱基苯 醯胺 60 /=N c, V_hCH3 ^K>h〇 f3c 2-曱基-哦啶-3-羧酸 (2’，5’-雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺 61 .cP 《。 f3c 2, 3-二氫苯并[1，4]二 曙二稀-5 -叛酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺 62 n^\n^-ch3 FaC 1-曱基-1Η-13米唾-5 -叛 酸（2’，5’ -雙-三氟曱 基-聯苯-4 -基）-酿胺 84 92654 200523250 "ί匕合物 編號 結構式 化學名稱 63 N=r\ oc. i-T；CH3 pK>h〇 h3c〇 3-甲基-吼啶-4-羧酸 (2’，5’ -二曱氧基-聯 苯-4-基）-醯胺 64 C, Q]CH3 pH>h〇 f3c 3-曱基-〇比啶-4-羧酸 (2’，5’ -雙-三氣曱基-聯苯-4-基）-醯胺 65 N=x 〇c, W]CH3 pH>h〇 Cl 3-曱基-吼啶-4-羧酸 (2’ -曱氧基-5’ -氯聯 苯—4-基）-醯胺 66 N=n 〇c, pk>h〇 h3co 3-氟比咬-4-叛酸 (2’，5’-二曱氧基聯苯 -4-基）-醯胺 85 92654 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 67 N=v 广化F 0-0^° a 3- 氟-吡啶-4-羧酸（2， -曱氧基-5’ -氯聯苯- 4- 基）-醯胺 68 Nzzzrrv pH>h〇 f3c 3 -氟-吼咬-4 -叛酸 (2’，5’-雙-三氟曱基 聯苯-4 -基）-酿胺 69 N=rx 。。， h3c 3-曱基-吡啶-4-羧酸 (2’ -曱氧基-5’ -曱基 聯苯-4-基）-醯胺 70 N=a c. i_f；CH3 pH>h〇 h3c 3- 曱基-吼啶-4-羧酸 (2’，5’ -二曱基聯苯- 4- 基）-醯胺 86 92654 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 71 N \JT OCH3 s~· ch3 4-甲基-[1，2, 3]-噻二 嗤-5 -缓酸（2’ -曱氧基 - 5 ’ -乙驢基聯苯- 4 -基）-醯胺 72 N=rv OCH, (>^h〇 a’ 3 -敗- D比σ定_ 4 -叛酸（2 ’ -二氟曱氧基-5’ -氯聯 苯-4-基）-醯胺 73 /N w r Ν' \^-CH3 ' \jT N-CH3 ----( 0Oh。 F3C0 4-曱基-[1，2, 3]-噻二 π坐一5 —叛酸{2’ -（Ν，Ν-二曱基胺基）-5’ -三氟 曱氧基聯苯-4-基卜醯 胺 74 N=v Cl 0^chs ^Oh f3c 3-曱基-口比啶-4-羧酸 (2’ -氣-5’ -三敦曱基 聯苯-4 -基）-酿胺 87 92654 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 75 sch3 n-( LK>h〇 3-曱基-吼啶-4-羧酸 (2’ -曱基硫烷基-聯苯 -4-基）-醯胺 76 N=v (/~CH3 ch2ch3 n-( ^nh 3-曱基-吡啶-4-羧酸 (2’ -乙基-聯苯-4 -基） -醯胺 77 N=rv H3C jj—ch3 〇〇f° 3-曱基-吡啶-4-羧酸 (2’ -異丙基-聯苯-4-基）-醯胺 78 广 C^cHa fVTK° h3co N-{5-（2’，5’ -二曱氧 基苯基）-吡啶-2-基}-2-曱基苯醯胺 79 Νγγ.γ.γλ ch2ch3 n-( f>Oh h3ch2c 3- 曱基-吼啶-4-羧酸 (2’，5’ -二乙基聯苯- 4- 基）-醯胺 88 92654 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 80 N=x η3。、 ^》-ch3 N-CH3 ^-i pH>h〇 HgCO 3- 曱基-吡啶-4-羧酸 {2’ -（N，N-二曱基胺 基）-5’ -曱氧基聯苯- 4- 基卜醯胺 81 N=x (/~CH3 HN——CH3 N-( rk>h〇 n〇~\ 3-曱基-唯啶-4-羧酸 {2’ -(N-二曱基胺基）-5’ -乙酯基聯苯-4-基}-醯胺 82 N=v W^CH3 Cl 3-曱基-吼啶-4-羧酸 (2’ -乙氧基-5’ -氯聯 苯一4-基）-醯胺 83 A OCH3 F F C) N-(2’ -二曱氧基-5’ -氣聯苯-4 -基）-2，6-二 氟苯醯胺 89 92654 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱
F
N-（2’ -曱氧基-5’ -氯-聯苯-4-基）-2, 4, 5-三 氟苯驢胺 f N-(2’，5’-雙-三氟曱 基聯苯-4 -基）-2，6-二 氟苯醯胺 86
f N-（2’-氣-5’-三氣曱 基聯苯-4 -基）-2，6 -二 氟苯醯胺 87
N-(2’，5’ -二曱基聯苯 - 4-基）_2, 6-二氟苯醯 胺 90 92654 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 88 η Cl N-(2’，5’ -二氯聯苯-4-基2，6 -二氣苯酿胺 89 ¢: L) \ }~NH 2，3-二氟-Ν-[4~·(2-三 氟曱基-吲哚畊-3_基） -苯基]-苯酿胺 90 % Ύ cvo^0 2, 5-二氟-Ν-[4-(2-三 氟曱基-吲哚啡-3-基） -苯基]-苯酸胺 91 ( ch ί5οί0 4-曱基-Ν- [4-（2-曱基 -口引D朵哄-3 -基）-苯基] -[1，2, 3]噻二唑 5-羧 酸醯胺
91 926M 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 92 入α N-[4 -（5-氯-2 -三氟曱 基-D弓丨哚畊-3-基）-苯 基]-2，3 -二氣-苯酸胺 93 ( rC吃 CV^^nh i。 5-氯-3-[4-(2，3 -二氟 -苯甲醯基胺基）-苯 基]- 2 _三氟曱基-D引口朵 口井- 6 -叛酸曱酉旨 94 ( 〜C i 3-[4-(2，3-二氟-苯曱 醯基胺基）-苯基]- 2-三氟曱基-1:1引1:1朵啡- 6 -羧酸曱酯 92 92654 200523250
93 92654 200523250
94 92654 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 101 Vnh ο 5-氣-3-[4-(2，3-二氟 -苯曱醯基胺基）-苯 基]- 2 -三氟曱基-D引口朵 畊-7-羧酸曱酯. 102 CF3 Γ r ό \ 〇 5 -氯-3-[4-(2，6-二氟 -苯甲醯基胺基）-苯 基]-2-三氟曱基-吲哚 畊-7-羧酸曱酯 103 2，6-二氟一N-[4_(8-曱 氧基-2-三氣曱基-口引 哚畊-3-基）-苯基]-苯 醯胺 95 92654 200523250 彳匕合物 編號 結構式 化學名稱 104 X cf3 p ΙΜΓΗ h3c、/^〇 X =0 5 -曱氧基-3-[4-（2，6-二氟-苯曱醯基胺基）-苯基]-2-三氟曱基-口引 哚哄-6-羧酸曱酯 105 f3c’ f^F /=° N-[4-(5-氯-2, 7-雙-三氟曱基-吲哚畊-3-基）-苯基]-2, 6-二氟-苯醯胺 106 广F L JCV^^-nh X =0 N-[4-（5-曱氧基-2-三 氟曱基-吲哚畊-3-基） -苯基]-2，6-二氟-苯 醯胺 96 92654 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 107 . ίΧ t^F /=° •1 N-[4 -（5-氟-2-三氟曱 基-吲哚畊-3-基）-苯 基]-2，6 -二氟-苯酸胺 108 V och3 /=° i 2，6 —二氣一N-[4一（6-曱 氧基-2-三氟曱基-口引 晚哄-3-基）-苯基]-苯 醯胺 109 cf3 ^ XM> Y^F /=° NH 3-[4-（2, 6-二氟-苯曱 臨基胺基）-笨基]- 2-三氟曱基-吲哚畊-6-羧酸曱酯 97 92654 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 110 h3c、〇/^〇 5 -氯-3-[4-(2，6 -二氟 -苯曱醯基胺基）-苯 基]-2-三氟曱基-吲哚 哄-6-羧酸曱酯 111 .A N - [4 -（5-氯-2-三氟曱 基-吲哚畊-3-基）-苯 基]-2，6 -二氣-苯酿胺 112 IM\>h〇 N - [4 -（5-氯-2-三氟曱 基-吲哚畊-3-基）-苯 基]-2，4，5 -三氟-苯酸 胺 98 92654 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 113 H3C\〇， CH>h 5-氯-3-[4-(2, 4, 5-三 氟-苯曱醯基胺基）-苯 基]-2-三氟曱基-吲哚 畊-6-羧酸曱酯 114 ( h3c〜c i 3-[4-(2, 4，5-三氟-苯 曱醯基胺基）-苯基]-2 -三氟曱基-D引D朵畊-6-羧酸曱酯 115 r>〇h (X 2，4，5-三敦-N-[4-(5-氟-2-三氟曱基-吲哚 哄-3-基）-苯基]-苯酿 胺 99 92654 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 116 ? och3 2，4，5-三氟-N-[4-(6-曱氧基-2_三亂曱基-吲哚哄-3_基）-苯基]-苯醯胺 117 ί1 2, 4, 5-三氟-N-[4-(5-曱氧基-三氟曱基-吲哚畊_3_基）-苯基]-苯醯胺 118 r ^ JCH>h〇 N-[4-(5-氯-2, 7-雙-三氟曱基-吲哚畊-3-基）-苯基]-2, 4, 5-三 氟-苯醯胺 100 92654 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 119 rC令: X) \ )~nh H3C 〜 5-甲氧基-3-[4-（2,4， 5-三氣苯曱酿基胺基） -苯基]-2-三氟曱基-吲哚畊-6-羧酸曱酯 120 2，4，5-三氟-N-[4-(8-曱氧基2-三氟曱基-〇引 哚畊-3-基）苯基]-苯 醯胺 121 /乂女 ό \ ^ΝΗ h3c〆 0 5-氯- 3-[4-（2，4，5-二 氟-苯曱醯基胺基）-苯 基]- 2 -三氟曱基-π引口朵 哄-7 -叛酸曱函旨 101 92654 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 122 m>h〇 h3co’ 2, 4, 5-三氟-N-[4-(7_ 曱氧基_2-三氟曱基-吲哚畊-3_基）-苯基]-苯醯胺 123 .A h3co 2, 6-二氟一N-[4 —(7-曱 氧基-2-三氟甲基-口引 哚哄-3-基）-苯基]-苯 醯胺 124 IMwH0 2, 3-二氟一N—[4 — (7-曱 氧基-2-三氟曱基-D引 哚哄-3-基）-苯基]-苯 醯胺 102 92654 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 125 A och3 0-0^° h3co N-(2’，5’ -二曱氧基-聯苯-4-基）-2, 6-二氟 -苯醯胺 126 h3c N-(2’ -三氣曱基-5’ -曱基-聯苯-4-基）-2,6 -二氟-苯醯胺 127 f3c N-（2’，5’ -雙-三氟曱 基-聯苯-4-基）-2, 6-二氟-苯曱基胺 128 f3c N-(2’，5’ -雙-三氟曱 基-聯苯-4-基）-2，6-(二氟-苯曱基胺HC1 鹽 103 92654 200523250 化合物 編號 結構式 化學名稱 129 \ OCHa >=rv Cl N-（2’ -曱氧基-5’ -氣-聯苯-4 -基）_2，6 -二氟 -苯曱基胺 130 \ och3 \ . „ \ Cl N-（2’ -曱氧基-5’ -氣-聯苯-4 -基）-2，6 -二氟 -苯曱基胺HC1鹽 131 f3c Ν’，Ν’ -二乙基-Να’ ， 5’ - 雙-三 氟甲基 聯苯-4 -基）服 132 F -<〇 Cl 0 4- 曱基- [1，2，3]嚷二 σ坐-5 -叛酸（5’-氣-2’-二氣曱氧基-聯苯-4-基）-醯胺 133 CFo \ 4-曱基-[1，2, 3]噻二 σ坐-5 -叛酸4-(2，5-雙 -三氟曱基-[1，2, 4]三 ϋ坐-1—基）—苯基—4 -基） -酿胺 ]〇4 92654 200523250 作用機轉 τ-淋巴球因應抗原之活化作用朗離子變化（如 oscmat·)而定。τ_淋巴球中妈離子變化係透過τ一 細胞抗原受體之刺激作用啟動，且涉及鈣離子經由庫存把 控（S恤e“perated)Ca2+釋放所活化之Ca2+(CRAC)通道= 入。雖然me離子通道之分子結構未經確定，但已知通道 之詳細電生理圖形。因此，CRAC離子通道之抑制作用之測 定可藉由敎W電流之抑制而決^。卜細胞中之_子 變化涉及數種轉錄因子（例如：肿^、〇(^/〇叩與财《幻 之活化作用，且為T-細胞活化作用關鍵（Lewis，
Biochemical Society Transactions (2〇〇3)，31 ·· 925一 929，其揭示内容已以引用之方式完全併入本文中）。任何 式（I)至（XXI)化合物，特定言之式（iv)、（η丨）、（yin)、 (IX)、（X)、（XII)與（XIII)化合物會抑制CRAC離子通道之 活性，因此抑制免疫細胞活化作用。 任何式（I )至（XXI )化合物會活化暫時性受體電位黑色 素蛋白質（transient receptor p〇tential melastatin)4 (TRPM4)離子通道。已知TRPM4離子通道可調變細胞之膜電 位，當活化時，細胞膜即去極化，藉以抑制鈣經由其他鈣 可通k之途役進入（夢見Launay等人之Gy i(2〇〇2) 109· 397-407，其揭示内容已以引用之方式完全併入本文 中）。因此建議藉由TRPM4通道之活化作用抑制依賴鈣離子 訊號之轉錄因子之活化作用，來抑制τ—細胞活化作用。 已知任何式（I)至（XXI)化合物會抑制Κν1· 3鉀離子通 92654 105 200523250 運之活性。Kvl. 3為另一條涉及控制膜電位及舞流入之離 子通道。已知阻斷Κν1· 3可肋T-細胞活化作用，及 ，體内之免疫反應（Κ。。等人之Cellular !咖⑽⑽y ' 入本文中）。 』丁内谷已以引用之方式完全併 治療與預防方法 根據本發明，對需要壓抑免疫性或需要治療或預 =免疫病變之患者投與有效量之任何式⑴至（χχι)化合 :其醫樂上可接受之鹽、溶劑合物、包合物與前 包"任何式⑴至⑽）化合物或其醫藥上可接受之鹽、、： d:物、包合物與前藥之醫藥組合物。此等患者可能未曾 接受治療或曾對—般療法出現部份反應或沒有反應。曰 几個體之特定炎症或免疫病變反應可直接測定（例如：在 投與本發明化合物或調配物後測定血⑽ (如:乂―…]卜13一^ 7，寻寺）’或可依據病原學與疾病發展來推斷。任何式（1) =:1)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物 興刖樂均可在用於人體之前，於活體外或活體内分析所兩 之醫療或預防活性。例如：可採用已知之炎症或免疫病= 之動物模式來證實本發明化合物之安全性與效力。 醫藥組合物與劑型 本發明醫藥組合物與劑型包含一種或多種活性成分， 其相對含量與調配方式使得所得之醫藥組合物或劑型可用 方、I抑免疫性或治療或預防炎症與免疫病變。較佳醫藥組 92654 106 200523250 劑型包含任何式⑴至αχι)化合物或其醫藥上可接 又之別樂、鹽、溶劑合物或包合物 種其他活性成分組合。 /、種或夕 本發明之單一劑型適合經口、黏膜（例如：畠、舌下 =、頰内或直腸）、非經腸式（例如：皮下、祕内、大 劑注射、肌内或動脈内）或穿皮式投藥給患者。劑型實例 G舌（但不限於）·錠劑；膜衣鍵 · ^ ^ ^ ^ ^ 〜襄如·軟弹性明膠 囊，扁囊刎’·糖錠；口含錠；勾散液；栓劑 劑；敷劑；糊劑；粉劑；敷料 匕方 々十 放卄，礼相，硬貧劑；溶液；貼 (例如：鼻噴液或吸入劑）；凝# ;適合經口或 錢投樂給患者之液體㈣，包㈣浮液（例如：水性或 2液體懸浮液、水包油性乳液或油包水性液體乳液）、溶 酉丁劑，適合非經腸式投藥給患者之液體劑型；鱼 固體（例如：結晶或非晶形固體），1 '、’、、 式投藥給患者之液體劑型。/、了再、、且成適合非經腸 本發明劑型之組成、形狀與型態典型地依其用途而 〃°例如：適合經黏膜投藥之劑型中之活性成分含量可低 於用於:台療相同病症之口服劑型。本發明此方面係習於此 相關技蟄之人士咸了解者。參見例如：雷氏醫藥學 Wnungton’ s Pharmaceutlcal …㈣⑹⑴州第 18 版
Mack Publishing， Easton PA 。 ， 典型之醫藥組合物與劑型包含一種或多種賦形劑。人 :之賦形劑係習於此藥學技藝之人士已知者，且本辦 5適賦形劑之不設限實例。特定之賦形劑是否適合加至醫 92654 107 200523250 藥組合物或劑型中， 定，包括(但不限於藝已知之多項因素而 劑型如：鍵劑所包含之物不例如：。服 型。 一疋適合非經腸式用劑 特定賦形劑之適用性亦依-定。例如··有此赋渺中，、肢之活性成分而 加速活性成分分解。包4田曝路到水時，可能 拉法辛（Ν★撕thylve二”二二胺（例如 土立、 nla]faxine)與N，JV-二去甲其令如 法辛）之活性成分對此等 土文拉 本發明包括（若包含任行旦^刀解作用特別敏感。因此， 與劑型。本文所採用扩二已含少量乳糖之醫藥組合物 乳糖含量不足以者所^ ^曰（右包含任何量時） 乳糖組合物可包：;目性成分之降解速度。本發明無 美國㈣he US: 賦形劑，其列於例如··
avn〇；^ S· Ph™〇P^)(USP) SP (XXI)/NF k吊，無乳糖組合物包含醫藥上可相容且 接受用量之活性成分、結合劑/填料與潤滑劑。較佳無乳： 剑土包3〆舌性成分、微晶纖維素、預糊化殿粉與硬脂酸鎮。 、因為水會促進某些化合物降解’本發明亦有關包含活 性成分之無水醫藥組合物與劑型。例如：醫藥技藝中普遍 接受添加水（例如：5«來模擬長期存放之方式，二測^調 配物特性隨時間之變化’如：貨架壽命或安定性。參見例 如· Jens T· Carstensen( 1 995)藥物安定性··原理與操作 (Drug Stability:principles & practice)，第 2 版·，
Marcel Dekker，NY，NY，379-80。事實上，水與熱均會加 ]〇8 92654 200523250 速某些化合物分解。因此，水對調配物之影響很重要，因 為調配物之製造、操作、包震、保存、運送及使用期 常遭遇到水份與/或濕度。 / s & 本發明無水醫藥組合物與劑型可採用無水或低水份人 量之成分，於低水份或低濕度之條件下製備。醫藥板 與劑型中包含乳糖與至少-種包含-級或二級胺之活：成 分時’若其顯然會在製造、包裝與/或保存期間 與/或濕度時，最好呈無水型式。 77 無水醫藥組合物之製造與保存應保持其無水性質。因 此，無水組合物最好採用已知可防止曝露於水之材料包 包二合適之調配套組中。合適包裝實咖 泡包與長條包。 早位心μ (例如：小瓶）、發 本發明尚包括包含一種或多種可降低活性成分 度之化合物之醫藥組合物與 為"安定劑”，包括(但不限於 pH缓衝劑、或鹽緩衝劑。 羊η，如.抗壞血酸、 如同賦形劑之用量與型態 以物或其醫藥_:可= C式⑴至⑽） 之含量為約^至約^二==、^合物或前藥 mg，最佳為約75吨至 〜力50邶至約500 物或其醫藥上可接总脑 壬何式（I)至（XXI)化合 接又之鹽、溶劑合物、包合物或前藥之典 92654 109 200523250 型總劑置粑圍可在每天約！ mg至約5〇〇〇邶之間，較佳為 每天約50 mg至約1 500 mg之間，更佳為每天約乃_至 約1 000 mg之間。習於此相關技藝之人士即可為指定患者 決定適當劑量與劑型。 口服劑型 適合口服投藥之本發明醫藥組合物可呈分離之劑型， 如（但不限农）.錠劑（例如：口嚼錠）、膜衣錠、膠嚢盥液 體（例如：調味糖漿）。此等劑型可包含預定量之活性成^;， 可依習於此藥學技藝之人士已知之方法製備。一般參見雷 氏醫藥學（Remlngt〇n，s Pharmaceutlcal Sclences)(1 990) 弟 18 版，Mack Publishing, East0n PA。 本《月之典型σ服劑型製法係根據習知之醫藥製造技 術，、由活性成分與至少一種賦形劑混合。賦形劑可呈多種 型式’端賴所需投藥製劑型式而定。例如：適合口服用液 體或氣霧劑劑型之賦形劑包括（但不限於）：水、甘醇、油 類、醇類 '調味劑、防腐劑與著色劑。適用於固體口服劑 型（例如：粉劑、錠劑、腰责盘日宣力#、 剷知襄衣錠）之賦形劑實例包括（但 不限於）：澱粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、製粒劑、潤 滑劑、結合劑與崩解劑。 由於旋劑與勝囊方便投藥，因此代表最有利之口服單 位劑型’ A時則使用固體賦形劑。若需要時，可依標準水 性或非水性技術包覆錠劑。此等劑型可依㈣藥學方法製 備。通常，醫藥組合物與劑型之製法為均句混合活性成分 與液體載劑、細碎固體載劑、或兩者，然後若必要時，使 92654 ]]0 200523250 產物成型，形成所需之製劑。 、去劑可依壓縮法或模製法製備。壓験劑之製 太二由:舌性成分於合適機器中壓縮成自由流動形式如：粉 /、通’可視需要與賦形劑混合。模製錠劑之製法可由 使用惰性液體稀釋劑 ';蟁^ 人 中模製。 口“末混合物於合適機器 本發明口服劑型可使用之賦形劑實例包括（但不限 於）：結合劑、填料、崩解劑與潤滑劑。適用於醫藥组合物 與劑型之結合劑包括（但不限於）：玉米㈣、馬鈴薯殿粉 或其他澱粉、明膠、天然與合成膠質如：金合歡膠 (aCaCla)、藻酸鈉、藻酸(aiginic、其他藻酸鹽、 黃耆膠粉末、關華豆踢（guargum)、纖維素與其衍生物（例 如：乙基纖維素、纖維素乙酸酯、羧曱基纖維素鈣、羧甲 基纖維素納）、聚乙賴Μ酮、甲基纖維素、預糊化殿粉、 羥丙基曱基纖維素（例如：N〇s22〇8、29〇6、291〇)、微晶 纖維素與其混合物。 合適之微晶纖維素型式包括（但不限於）··以下列名稱 出售之商品·· AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-l〇3 AVICEL RC-58卜 AVICEL-PH-1〇5(來自 FMC Corporation，American
Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) ^ 與其此合物。其他具體結合劑為微晶纖維素與羧曱基纖維 素鈉之混合物，其商品名稱為AVICEL RC-581。合適之無 水或低水分賦形劑或添加物包括AVICEL—pH —1〇3J與 Starch 1500 LM 〇 in 92654 200523250 適用於本文所揭示醫藥、组合物與劑型 =:):、碳酸糊如 、准素、·滅維素粉末、環糊精類、高嶺土、甘露糖醇、石夕酸、 山梨塘醇、㈣、預糊化_與其混合物。本發明醫藥组 合物中之結合劑或填料典型地占醫藥組 5、’
至約99重量％。 〇U
本發明組合物中使用之崩解劑所形成之錠劑會在曝寥 =1生:㈣時崩解。包含太多崩解劑之錠劑可能綱 朋知’而含量太少時’卻又可能無法依所需速度或名 所需條件下崩解。因此，應使用不會太多亦不會太少以赵 影響活性成分釋出之足量崩解劑來形成本發明之口服劑 L崩解㈣量依調配物型式而定，且很容^習於此相 4支#之人士決定。典型醫藥組合物包含約0 5至約 重量％崩解劑，較佳為約i至約5重量%崩解劑。
本發明醫藥組合物與劑型中使用之崩解劑包括（但不 限於）.年采、藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧〒基 維素納.、父聯聚乙烯吼略。定酮、普卡林鉀㈤町山日 potassium)(苯乙烯聚合物）、乙§|酸殿祕、馬鈴著 薯澱粉、其他澱粉(預糊化澱粉）、黏土、其他藻朊、其： 纖維素、膠質與其混合物。 適用於本發明醫藥組合物與劑型之潤滑劑包括（但不 限於）··硬脂_、硬脂酸鎭、確物油、輕礦物油、甘油、 山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他甘醇、硬脂酸、月 桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如：花生油、棉籽油、 92654 ]]2 200523250 葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、與大豆油）、硬脂酸鋅、 油酸乙酯、月桂酸乙酯、洋菜與其混合物。其他潤滑劑包 括例如：syloid 矽膠（AER0SIL 200，由 W. R. Grace Co
Baltimore，MD製造），合成矽石之凝集氣霧劑（由Degussa Co. Plano, TX 上市）、CAB_〇一SIL (由 Cab〇t c〇. Β〇^〇η， MA出售之焦化二氧化矽產物）與其混合物。若使用潤滑劑 時，其典型用量占所加入之醫藥組合物或劑型約1重量％ 以下。 控制釋放劑型 本發明活性成分可利用㈣釋放方式或利用習於此相 關技藝之人士已知之傳送裝置投藥。其實例包括（但不限 於）：彼等說明於美國專利案N〇S . · 3,845,77〇; 3, 91 6, 899 ; 3, 536, 809 ; 3, 598, 123 ;與 4, 008, 71 9、 5, 674, 533、5, G59, 595、5, 591，767、5, 12G，548、 5, 073’ 543、5, 639, 476、5, 354, 556 與 5, 733, 566，其揭示 内容已分別以引用之方式完全併人本文中。此等劑型可利 用例如:經丙基甲基纖維素、其他聚合物母質、凝膝、通 透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、微脂粒、微小球或复 組合，依不同比例提供所需釋放圖形，用於提供缓釋或控 制釋放-種或多種活性成分。習於此相關技藝之人士已知 之合適控制釋放調配物包括彼等說明於本文中者，能容易 配口本表明活性成分選用者。因此本發明包括適合口服之 單一單位劑型，如(但不限於）：適合控制釋放之錠劑、膠 囊、膠囊錠與膜衣錠。 ^ Π3 92654 200523250 所有控制釋放之醫藥產品之 放之產品之藥物療法。理^ 払為改善未控制釋 控制釋放製劑之用法特徵為使:丨:_取適虽設計之 内治癒或控制病症。控制 ：去物’在最短時間 活性、降低投藥頻率之優點包括延長藥物 放調配物可用於影響作用 工制釋
樂物〉辰度’因此可影響副作用（例如：不良副作用）之發生: ……文控制釋放調配物之設計在於先釋放可促進產生 酉，效果之樂物（活性成分）量，⑽慢慢持續釋放其 /、畺之某物以長期維持此醫療或預防效果之濃度。為了 在體内維持此藥物恆定濃度劑型釋放藥物之速度必需可置 換經代謝及排出體外之藥物。活性成分之控制釋放可受多 種不同條件刺激，包括（但不限於）：pH、溫度、酵素、水 或其他生理條件或化合物。 、本备明之特定延長釋放調配物係於球體中包含醫療性 或預防性有效量之式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶 Μ合物、水合物、包合物或前藥，其中尚包含微晶纖維素， 且可視需要選用經乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素之混合 物包復之赵丙基甲基纖維素。此等延長釋放調配物可依據 美國專利案No· 6, 274, 1 71製備，其揭示内容已以引用之方 式元全併入本文中。 本發明之具體控制釋放調配物包含重量比約6%至約 4〇%任何式（I)至（XXI)化合物、重量比約50%至約94%微晶 纖維素，NF，與可視需要選用之重量比約〇. 25%至約1 %羥 114 92654 200523250 丙基曱基纖維素，USP，其中該球體包覆一層含有乙基纖維 素與羥丙基甲基纖維素之膜衣組合物。 非經腸式劑型 非經腸式劑型可依多種不同途徑投與患者，包括（但不 限於）：皮下、靜脈内（包括大丸劑注射）、肌内與動脈内。 由於其技樂法典型地繞過患者對抗污染物之天然防禦，因 此非經腸式劑型最好無菌或在投藥給患者之前先殺菌。非 經腸式劑型實例包括（但不限於）：現成可注射用溶液、準 備〉谷解或懸浮於醫藥上可接受之注射用媒劑中之乾產物、 可注射用之懸浮液、與乳液。 一適合形成本發明非經腸式劑型用之媒劑係習於此相關 技蟄之人士已知。其實例包括（但不限於）：注射用水usp; 水性媒劑如（但不限於）：氯化納注射液、林格氏注射液、 ，％糖左射液、右旋糖與氣化納注射液及乳酸化林格氏注 ί液；^水相容性媒劑如（但不限於）：6醇、聚乙二醇與聚 S醇…咖媒劑如（但不限於）：玉米油、棉籽油、花 /、之麻油、油酸乙醋、肉豆訪異㈣與苯曱酸苯甲 本發日轉經腸式_巾亦可添加可提高本文所揭5 办，多種活性成分溶解度之化合物。 牙皮式、局部與黏膜劑型 眼用=明t穿皮式、局部與黏膜劑型包括(但不限於 液=7液、氣霧劑、乳霜、洗液、軟膏、凝膠、 /忑/于液，或習於此相關技藝之人士已知之其 92654 115 200523250 型式。參見例如：雷氏醫藥學（Remington’s
Pharmaceutical Sciences)(1 980 & 1 990)第 16 與 18 版，
Mack Publishing，Easton PA，與醫藥劑型介紹 (Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)(1985) 第 4 版，Lea & Febiger，Philadelphia。適合處理 口腔黏 膜組織之劑型可調配成漱口水或口腔凝膠。此外，穿皮式 劑型包括’，儲積型”（reserv〇ir type)或"母質型，， type)貼布，其可在皮膚與傷口上施用一段時間，使所需活 性成分量滲入。 a適之賦形劑（例如：載劑與稀釋劑）與其他可用於9 成本發明所涵括穿皮式、局部與黏膜 嶋技藝之人士已知’且依該醫藥組合物刪 之特疋組織而定。典型賦形劑包括（但不限於）：可形成 :夜、酊劑、乳霜、乳液、凝膠或軟膏之無毒性且醫藥上; 妾受=水、丙_、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烧二醇、 需：：酸=醋、棕櫊酸異丙醋、礦物油與其混合物。宠 中二’、可添加濕化劑或保濕劑至醫藥組合物與劑型 之實例係相關技藝已知。參見例如· 弟 16 與 18 版，Mack · u · 依所處理之特定組織而定：：成―。11 PA。 發明活性成分之前 刀可在使用本 使用渗透力，咖= 加強劑包括(但不限於):丙酮成;=。合適之渗透 夕種不同醇如：乙醇、 92654 】16 200523250 醇與四氫糠醇；烷基亞楓如··二曱亞楓；二曱基乙醯胺； 二曱基甲醯胺；聚乙二醇；D比咯啶酮如··聚乙烯P比咯啶酮； 1(〇111<1〇11專級(^(：^(^〇116(聚維1同），？〇17〃1(1〇116(聚乙稀吼 嘻烧嗣））；尿素；與多種不同水可溶或不可溶之糖酯類， 如·· Tween 80(聚山梨酸酯8〇)與sparl 60(山梨糖醇酐單硬 脂酸酯）。 亦可調整醫藥組合物或劑型之pH，或施用該醫藥組合 物或；1彳型之組織之pH，以改善一種或多種活性成分之傳送 性。同樣地，亦可調整溶劑載劑之極性、其離子強度、或 等張性，以改善傳送性。亦可添加如··硬脂酸酯之化合物 至醫藥組合物或劑型中，有利於改變一種或多種活性成分 之親水性或親難，以改善傳送性。此時，硬脂酸醋可^ 為調配物，脂質媒劑、乳化劑或界面活性劑，及作為傳送 加強劑或滲透加強劑。可進一步使用活性成分之不同鹽 類、水合物或溶劑合物來調整所得組合物之性質。 組合療法 ' ▲為有需要之患者壓抑免疫m療或預防炎症 病，之方法可進-步包括對該患者投與本發明化合物、^ 效！之-種或多種其他活性劑。此等活性劑可 =免疫性或炎症或免疫病變者。此等其他活1;; 可為彼等與本發明化合物組合時可提供效益 / 他醫療劑可包括(但不限於)：類固醇、非類固醇消二 抗組織胺、止痛劑、免疫壓抑劑與其合適之浐入、人剑、 組合療法中，本發明化合物與其他藥劑(群二 in 92654 200523250 知方法投與個體（例如. 單一劑型或呈分開劑型生人/)。該等製劑可呈 係習於此相關技菽之人 “他诸療劑與劑型之有效量 了解如何決定其於此相關技藝之人士咸 本發明一項I雕杏 取適备有效劑量範圍。 劑時，本發明化合物：：：：’當對個體投與另-種醫療 劑量。另-項具雜實施有其他醫療劑時之 與本發明化合物時之有效量。依此二1之低於未投 種荜劍在古亦|曰 式 可“里避免此二 A下相關之不良副作用。其他潛在優點(包括 但不限於)：改善劑量療程與/或降低 相關技藝之人士咸了解者。 料A白方、此 一項有關自體免疫與炎症之具體實施例中，其他醫療 ㈣為類㈣或非固醇消炎劑。特別適用之非類固醇消炎 劑包括（但不限於）：阿斯匹靈、異丁苯丙酸⑽叩⑽⑶）、 雙氣芬酸（diCl〇fenac)、甲氧萘丙酸（卿簡⑼）、苯曙丙 酸（benoxaprofen)、氟比洛芬（flurbipr〇fen)、非諾洛芬 (fenoprofen)、氟布芬（flubufen)、酮洛芬（ket〇pr〇fen)、 吲哚洛芬（indoprofen)、吡洛芬（piropr〇fen)、卡洛芬 (carprofen)、曙丙啡（oxaprozin)、普嗎洛芬 (pramoprofen)、慕洛芬（muroprofen)、三氧洛芬 (trioxaprofen)、速洛芬（suprofen)、胺洛芬 (aminoprofen)、噻洛芬酸（tiaprof eni c acid)、氟普洛芬 (fluprofen)、布克酸（bucloxic acid)、D引 D朵美辛 (indomethacin)、舒林酸（sulindac)、把美汀（tolmetin)、 ns 92654 200523250 唑美皮克（zomepirac)、硫平酸（tiopinac)、疊氮吲酸 (zidometacin)、阿西美辛（acemetacin)、芬汀賽 (ientiazac)、環氯萌酸（cl idanac)、歐比納克（oxpinac)、 曱芬那酸（mefenamic acid)、曱氯滅酸（meclofenamic acid)、氣滅酸（flufenamic acid)、尼氣滅酸（niflumic acid)、托务滅酸（tolfenamic acid)、二氟利 (diflurisal)、就苯柳（flufenisai)、炎痛喜康 (piroxicam)、噻氧噻哄（sudoxicam)、異索昔康 (1 sox 1 cam);水楊酸衍生物，包括阿斯匹靈、水楊酸鈉、# 膽驗二水楊酸鎮、赛拉特（salsalate)、二氟尼柳 (diflunisal)、水揚基水楊酸、柳氮續胺嘴咬 (sulfasalazine)與奠沙拉畊（〇isaiazin);對胺基苯g分衍 生物包括醋胺酚（acetaminophen)與乙醯對胺苯乙醚 (phenacetin);吲哚與茚乙酸類，包括吲哚美辛 (indomethacin)、舒林酸（suiincjac)與抑特拉 (etodolac);雜芳基乙酸類，包括托美汀（t〇丨啦仂幻、雙籲 氯分S夂（diclofenac)與g同略酸（ketorolac);胺茴酸類（芬 那酸（fenamate))，包括曱芬那酸（mefenamic acid)與甲氣 滅酸（1此〇1〇;^]^1114 3.以(1);烯酸類，包括喜康類（〇)^(^111) (炎痛喜康（pir0Xlcam)、特昔康（ten〇xicam))，與吡唑啶 二酮類（苯基布嗒松（phenylbutaz〇ne)、氧吩嗒松 (oxyphenthartazone));與烷酮類，包括萘丁美酮 (nab刪etone)與其醫藥上可接受之鹽與其混合物。有關 NSAIDs之進一步詳細說明可參見paul Α· Ιη%ι之“治 m 92654 200523250 痛風使用之止痛-解熱與 >肖炎劑及藥物（人1131&63丨〇-Antipyretic and Anti inf lainmatory Agents and Drugs
Employed in the Treatment of Gout)”，述於 Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B· Molinhoff 與 Raymond W. Ruddon 編輯， 第9版1996)與Glen R· Hanson之“止痛，解熱與消炎藥 物（Analgesic， Antipyretic and Anti-Inflammatory
Drugs)5’，述於雷氏：藥理科學及操作（Remington: The Science and Practice of Pharmacy)Vol II 1196-1221 (A· R· Gennaro編輯，第19版1 995)，其揭示内容已以引 用之方式完全併入本文中。特別在過敏性病變方面，可使 用之其他醫療劑為抗組織胺。適用之抗組織胺包括（但不限 於）：氣雷他定（loratadine)、西替利畊（cetirizine)、非 索芬啶（fexofenadine)、地氯雷他啶（desloratadine)、笨 海拉明（diphenhydramine)、氣苯那敏 (chlorpheniramine)、氣環利畊（chlorcyclizine)、吡拉 明（pyri 1 amine)、異丙哄（promethazine)、特非那定 (terienadine)、多慮平（doxepin)、卡比沙明 (carbinoxamine)、氯馬斯汀（ciemastine)、去敏靈 (tripelennamine)、溴苯那敏（brompheniramine)、經基口井 (hydroxyzine)、克利哄（cyciizine)、美其敏 (meclizine)、賽庚咬（cyproheptadine)、苯節胺 (phenindamine)、π丫克。定（acrivastine)、氮卓斯灯 (azelastine)、左卡巴丁（ iev〇cabastine)與其混合物。有 120 92654 200523250 關抗組織胺之更詳細資料可參見Goodman & Gi lman之醫療 法之樂學基礎（The Ph arm aco logical Basis of
Therapeutics)(2001 )651-57，第 10 版）。 免疫壓抑劑包括糖皮質激素（glucocorticoids)、皮質 類固醇（cort icosteroids)(如：潑尼松（Prednisone)或索 門醇（Solumedrol))、T-細胞阻斷劑（如：環孢素A與 FK506)、嘌呤類似物（如：硫唾。票吟（aza让丨叩^此 (1 muran)))、。密咬類似物（如：阿拉伯糖胞杳）、烧化劑（如： 氮芥、苯基丙胺酸氮芥、布西凡（bus 1 fan)與環麟醯胺）、 葉酸擷抗劑（如：胺基蝶呤與胺甲蝶呤）、抗生素（如··阮黴 素（rapamycin)、放線菌素d、絲裂黴素c、普拉黴素 (pnramycin)與胺黴素（chl〇ramphenic〇1))、人類丨^、抗 淋巴球球蛋白（ALG)，與抗體（如：抗一CD3(〇KT3)、抗一CM (_、抗-CD5、抗-CD7、抗-IL-2 受體、抗_α / ㈣、 抗-ICAM-卜抗-CD20(Rituxan)、抗—IL_12與對免疫毒素 之抗體）。 上述及其他適用之組合療法係習於此相關技藝之人士 咸了解者。此等組合療法之潛在優點包括不同之效力圖 形，各活性成分之用量可以降低，以儘量 可改善協合效力，改善投藥或使用方 i乍用 物製備或調配之總成本。 $㈣’與/或降低化合 其他具體實施例 ::明化合物可用為研究工具(例如: 在_4活化劑、CRAC或卜1. 3抑㈣4 92654 ]2】 200523250
jl-5、m、GM—CSF 對照組）。本發明之仆〜“ r抑㈣之陽性 體實施例係習於此相關技藝之人士咸了解者:他用法㈣ 參考下列詳細說明本發明化合物製法之實例做 括材料^自於此相儀蟄之人士咸了解，許多修改（包 括材科與f法）均可在不偏離本發明之目的與利益下進
灯7列只例係供協助了解本發明，不應構成本發明所說 月及„月專利之範圍之限制。本發明之此等變化（包括所有 現在已知，以後才發展之所有同等物之替代物）均係習於 此相關技蟄之人士習知’且調配物之變化或實驗設計上之 些微變化均仍在本文所揭示範圍内。 實例 實驗部份 在不希望受到理論限制下，咸信本發明化合物可活化 TRPM4，藉以抑制涉及發炎與免疫反應之α —2與其他關鍵 性細胞素之產生。下列實例證實此等性質。 材料與一般方法 下文所使用試劑與溶劑均來自商品，如：Aldrich
Chemical Co·(Milwaukee， Wisconsin， USA)。 W-NMR 與 13C-NMR光譜係於Varian 300MHz NMR分光計上記錄。顯著 之波峰依序表示如下：（5 (ppm):化學遷移，多峰性（s，單 峰，d ’雙峰；t ,參峰；q，四峰；m，多峰；br s，寬單 峰），以赫茲（Hz)表示之偶合常數（s)，與質子數。 取人類白血病T _細胞（Jurkat-細胞）與HEK 293-細胞 92654 122 200523250 經FLAG-人類TRPM4/pCDNA4/T0構築體轉感染，於玻璃蓋 玻片上，使用補充10% FBS、殺稻瘟菌素# g/mL)與抗生 素ze〇cin(0· 4 g/mL)之DMEM培養基生長。在使用前一天， 添加1 // g/mL四環素至培養基中，誘發TRpM4表現，在誘 發後16至24小時，進行膜片鉗實驗（詳細内容可參見 Launay 等人（2000))。 膜片鉗實驗係於21至25。(：下，以密封之全細胞組態 進行。由以電腦為主之膜片鉗擴大系統（Epc_9，服κΑ， Lambrecht，德國）取得高解析電流記錄值。膜片吸量管填充 標準細胞内溶液後之電阻為2至4 ΜΩ之間。確定全細胞 組態後，立即在50至200ms期間產生電壓衝擊，電嬋由_ 1〇〇升至+ io〇raV，傳送速度為300至4〇〇秒期間〇 5Hz。者 使用麵胺酸鹽作為細胞内陰離子時，所有電壓均經過校田 正’使細胞外溶液與細胞内溶液之間液體交接電位= :如。"。^1&1)為1()1^。於2.9恤過遽電流，以 “間隔數位化。決定電容性電流與串聯電阻 ^衝擊之前，使用齡9之自動化電容補償進行校正口。 由各衝擊電流記錄值減去_80…或+⑽mV之杂、士 分析膜電流之低解析度隨時間之發展。 ^田 貫例1 :本發明化合物代表性實例之合成法 化合物18 : 92654 】23 200523250
取 2, 5-雙（三氟曱基）溴苯（0· 59 g，2· 00 mmol，1· 〇〇 equiv· )、4-硝基苯基二羥硼酸（0· 334 g，2. 00 mmol，1. 〇〇 equiv.)、反式-苯曱基（氣）雙（三苯基膦）鈀（π)(〇· 〇76g， 0· 10 mmol，〇· 〇5equiv· )、K2C03(1· 38 g，10· 00 _〇1， 5· 00 equiv·)與10mL無水NMP加至25 mL圓底燒瓶中。混 合物經抽真空/氮循環三次，徹底脫氧，於氮蒙氣保護與 110 C下加熱2天。一般操作法產生粗產物：4,-硝基—2, 5-雙-二氟曱基-聯苯之褐色黏性油狀物（〇· g，L mm〇1， 99〇/〇)。NMR (300 MHz，CDCl3)(HPpm): 8·32 (d，j = 8.7 Hz， 2H); 7·82-8·00(m， 2H); 7·52-7·61 (m， 3H)。 取最後一個步驟製備之粗產物溶於1〇 二氣曱烷與 10址乙醇中。依序添加氯化錫（1 1 )(2 28 2，1 2 00 _〇1, 6· 00 eqinv)及1 mL水。於室溫下攪拌2天後，混合物經 2 N NaOΗ溶液中和，谁并一 ^ ^ ^ 遲仃般彳呆作後，產生粗產物4,-胺 基-2, 5-雙-三氟甲基—聯笨（〇 52 cr，1 7η Ί , p 不、υ·3Ζ §1·70 mmol，粗產率 85%)之褐色黏性油狀物。 取4·-胺基-2, 5-雙 鼠甲基-聯笨（0· 16 g，u 麵卜UOeqwv)溶於1GmL二氣曱燒中。在溶液中1 2, 3_ 二氟苯曱醯氯（〇.〇88g，〇.5〇 】_].〇〇 equiv 92654 124 200523250 二乙月女（0.061 g，〇.6〇 inmo 1，1 · 2 0 equ i v)。混合物於室 /jel下授拌1小日寸，加至急驟層析管柱上。單離出標題化合 物之淺黃色固體（〇· 12 g，〇· 27 mmol，54%)。NMR(300 MHz, CDC13) (5 (ppm) ： 8.39 (d? J = 10.5 Hz, 1H)； 7.75-7 95 (m，6H); 7. 63 (s，1H): 7. 26-7· 443 (m，3H) ; ESMS 計算 值 C21Hi2F8N0 (M + H)+ 446· 0 ;實測值：446. 〇。 化合物24 :
eQU1V·)、反式-苯甲基（氯）雙（三苯基膦）鈀（11)(0. 076 g，〇· 10 mmo；l，〇· 〇5eqUiv· )、k2C03(1· 38 g，10· 00 mmo；l， 5· 00 equiv·)與i〇 mL無水NMP加至25 mL圓底燒瓶中。 混合物經抽真空/氮循環三次，徹底脫氧，於氮蒙氣保護與 110 C下加熱2天。一般操作法產生粗產物：4,-硝基-2, 5_ 雙一三氣甲基-聯苯之褐色黏性油狀物（0. 66 g，1. 97 mmol， 99%)。NMR (300 MHz，CDCl3)(KpPn〇: 8·32 (d，J = 8.7
Hz，2H);7.82-8.00(m，2H);7.52-7.61(m，3H)。 取最後一個步驟製備之粗產物溶於1 〇 二氯曱烧與 10 mL乙醇中。依序添加氯化錫（II )(2. 28 g，12. 00 mmol， 125 92654 200523250 6.00 eqU1v)及1 -水。於室溫下攪拌2天後，混合物經 2 N NaOH溶液中和，進行一般操作後，產生粗產物4’_胺 基-之^-雙-三氟曱基-聯㈣^^麵卜粗產率 85%)之褐色黏性油狀物。 4,-胺基-2, 5-雙-三氟甲基_聯苯（〇. 2〇 g，〇. 6〇 _卜 1. 00 equiv)、4-甲基-1，2, 3-噻二唑-5_羧酸（〇. 〇8〇 g，〇. 6〇 匪〇1 191 g，L 〇〇_“，！· 70eQUlv) 甲烧中之溶液，於室溫下攪拌24小時。然後添加混合物至 急驟層析管柱上，產生標題化合物之灰白色固體（〇22g， 0.51 _〇卜 85%)。卬 NMR (3〇〇 MHz，CDCi3)(5(ppm): 7. 61-7. 92 (m, 6H); 7. 37 (d, J = 8. 7 Hz, 2H)； 3. 00 (s, 3H) ’ ESMS 計异值 C]8H12F6N30S(M + H)+ : 432. 〇 ;實測值： 432· 0。 、、’ 化合物32 : 於 0°C 下，在含 1，4-笨二胺（h95g，18 〇〇_〇1，6 ⑽ ecimv·)與 Et3N(0. 364 g，3· 6 _〇1，L 2〇 叫“幻之 2〇 虬 DMF/CHAIJI : 1)溶液中添加2,3一二氟苯曱醯氣（〇.53g， 3.00 mmol，1_00 eqUlv·)。混合物於rc下攪拌2小時。 反應期間沉澱析出之固體經過濾排除，溶液經Et〇Ac/ =溶 液洗滌操作，以排除DMF。殘質經急驟層析法純化，產生 (N-4-胺基苯基）-2, 3-二氟苯醯胺之淺黃色固體（〇. 31 g， 1.25 mmol ^ 42%) 〇 ]H NMR (300 MHz, CDC13)^ ppilr 7· 87-8· 14 (m，2H); 7· 19-7· 43 (m，4Η);6· 70 (d，j = 7 8 92654 126 200523250
Hz， 2H); 3·66 (br s， 2H)。 取（N-4-胺基苯基）_2,3-二氟苯醯胺（〇·2〇 g，〇·8ΐ mmol ’ 1·10 equiv)、2,5〜雙一三氟曱基一[^，糾噚二唑 (〇· 15 g ’ 0· 73 _卜 L 0〇 equiv)、H〇Ac (◦· 〇1〇 g，〇· 25 eqinv)與5 niL NMP於密封試管中混合，於14〇〇c下加熱3 天。進行一般操作法與急驟層析法，產生N-[4-(3, 5-雙三 氟曱基-[1，2, 4]三唑—4-基〜苯基）一2, 3-二氟苯醯胺之白色 固體（0· 267 g，〇· 61 mm〇1，84 %)。] NMR (3〇〇 MHz，CDCl^ 占（ppm): 8· 52 (d，J = 13· 8 Hz，1H); 7· 91 -7· 95 (m5 3H); 7· 26-7· 48 (m，4H) ; ESMS 計算值 c17H9F8N40 (Μ + H)+ : 437· 0 ;實測值：437. 〇。
取含（可視需要經取代之）—2-皮考啉（10.73 mm〇ls)與 對硝基笨曱基溴（1〇· 73 mmols)之混合物於10 mL乙腈中， 杰至溫下攪拌一夜。濾出所得白色固體，以乙腈洗滌及乾 92654 200523250 燥’產生可視需要經取代之2 -曱基-1 - (4 -硝基苯曱基）一[]比 啶鍰溴化物，產率50%至95%。 取含可視需要經取代之2-曱基-1-（4-硝基笨曱基）- 吡啶鏺溴化物（3. 23 mmols)、三氟乙酸乙酯（3· 23mmols) 與DBU (6· 47 mmols)之混合物於5mL無水丽卩中，於加壓 官中’在13 0至14 0 °C下加熱0 · 5至8小時。試管冷卻後， 内容物倒至100 mL水中，以乙酸乙酯（15 raLx 3)萃取產 物。合併之萃液經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水。產物濃 縮後，經矽膠管柱層析法，使用己烷/Et〇Ac混合物溶離， 產生環化產物：可視需要經取代之3-(4-硝基-笨基）-2-三 氟曱基苯基-吲哚哄，產率1〇〇/◦至80%。 在含可視需要經取代之3-(4-硝基-苯基）—2-三氟甲 基-苯基-D引哚哄（1. 31 mm〇is)之 20mL 1 : 1 CH2C12 : Eton 之攪拌溶液中添加SnCl〆13· 06 mmols)後，添加幾滴水。 攪拌混合物一夜與濃縮。在殘質中添加2〇 mL水，使用⑽ NaOH調整溶液至PH約8至9。所得混合物依序經乙酸乙酉旨 (20mLx 4)萃取，以鹽水（2〇mL)洗滌，經硫酸鈉脫水。有機 層真空濃縮，產生可視需要經取代之4 —(2-三氟曱基—问丨口朵 哄-3-基）-苯基胺，產率7〇至97°/〇。 在含可視需要經取代之4-（ 2 -三氟曱基—〇引〇朵哄-3〜基） -苯基胺（0·30 _〇ls)之5此CHAl2溶液中添加醯基氯 (0· 30mmols)後，添加二異丙基-乙基胺（〇· 6〇 _〇ls)。所 付此合物於至溫下攪;掉3 〇分鐘，經短石夕膠填料，使用已 烷：乙酸乙酯之混合物溶離，產生產物化合物33、9〇、91、 92654 128 200523250 92、93 或 125，產率 80 至 96%。 化合物127與128之合成法
一般製程：取2, 5-雙-三氟曱基聯苯-4-基胺（1· 0 mmol)與 2, 6-二氟-苯曱酸（1·2 mmol)於乙醇（20 mL)之攪拌混合物 回流4小時。混合物冷卻至室溫，添加NaBH4(2mmol)，混 合物擾拌4小時。混合物倒至水中，以ch2C1 2萃取。有機 卒取液經水洗蘇，脫水（硫酸鈉）。有機層濃縮時所得油狀 物經膠急驟層析，產生化合物127之黃色油狀物（3〇 5rag)。 使HC1氣體通過含化合物127(294 mg)於EtOH之授拌 溶液5分鐘。真空排除溶劑，產生鹽128之白色固體 (323mg) 〇 本發明其他化合物實例係類似上述方法合成。 本發明其他化合物實例之代表性分析數據： 化合物1 : ]H NMR (300 MHz, CDC13) (5 (ppm): 8.48^8.67 (m5 3H)； 8.02 (dd5 J , 6.6 Hz, 5.1Hz, 1 H)； 7.69-7. 77 (m, 3H)； 7.57 (t, J ^ 7.2 Hz5 1 H)； 7.48 (t5 J . 7. 2 Hz3 1 H); 7· 18-7· 38 (m，3H) ; ESMS 計算值 C19HnF4N2〇 (Μ -H)-: 359· 0 ;實測值·· 359. 〇。 化合物2 : ]H NMR (300 MHz，CDC13)5 (ppm): 8.5卜8,65 (m，3H); 92654 129 200523250 8.01 (d，J = 4.8Hz，1Η);7·69-7.72 (m，2H); 7.57 (t，J = 7_ 2 Hz，1H); 7· 20-7· 58 (m，6H); 2· 29 (s，3H) ; ESMS 計 算值 C]9H]6FN20 (M + H)+ : 307· 1 ;實測值：307· 1。 化合物3 : ]H NMR (300 MHz, CDC13)5 (ppm): 8.49-8.68 (m5 3H); 8. 03 (t5 J = 5. 7 Hz, 1H);7. 54-7. 83 (m? 7H); 7. 18-7. 30 (m，1H) ; ESMS 計算值 C19H13F4N20 (M + H)+ : 361. 0 ;實測 值：361.卜 化合物4 : !H NMR (300 MHz, CDC13)5 (ppm): 8.36-8.48 (m? 1H); 7· 74-8· 06 (m，4H); 7.26-7· 59 (m，6H); ESMS 計算值 C21H12F8NO(M+H)+ ·· 446· 1 ;實測值：446·卜 化合物7 : 】H NMR (30 0 MHz，CDC13) 5 (ppm): 9· 11 (d，J = 2· 1 Hz， 1H); 8.73 (dd5 J = 4. 8Hz? 1.8 Hz, 1H); 8.60 (s, 1 H); 8.22 (dt5 J - 5. 1 Hz? 2.1 Hz5 1H); 7.70-7.76 (m? 3H);7. 26-7· 58 (m，6H);ESMS 計算值 C19H14F3N20 (M + H)+ : 343. 1 ;實測值：343· 1。 化合物8 : ]H NMR (300 MHz, CDC13) 5 (ppm): 8. 79 (dd，J 二 7. 5 Hz， 1· 5 Hz，2H); 8· 29 (s，1H); 7· 70-7· 76 (m，5H); 7· 57 (d， J = 7.5 Hz，1H); 7·48 (d，J 二 7.5 Hz，1H); 7.26-7.37 (m，3H) ; ESMS 計算值 C]9H14F3N20 (M + H)+ : 343· 1 ;實測 值：343. ；l。 130 92654 200523250 化合物12 : 4 匪R (300 MHz，CDC13)6 (ppm): 9.00 (s，1H); 8.92 (d，J = 5.4Hz，2H); 7.26-7.77(m，9H);ESMS 計算值 C20H13F6N20 (M + H)+ : 411· 0 ;實測值·· 411. 0。 化合物15 : 】H NMR (300 MHz，CDC13) (5 (ppm): 8· 39 (d，J = 12· 9 Hz， 1 H); 7. 86-7. 91 (m5 1 H);7. 74 (d? J - 7. 8 Hz? 1H); 7. 70 (d5 J = 8.4 Hz5 2H); 7.56 (t? J - 7.5 Hz, 1H); 7.46 (t，J = 7· 5 Hz，1H); 7· 2卜7· 40 (m，5H) ; ESMS 計算值 C20H13F5NO (M + H)+ : 378. 0 ;實測值：378· 0。 化合物16 : 丽R (300 MHz，CDC13) 5 (ppm): 8. 55 (d，J= 12· 9 Hz， 1H); 7.83-7.89 (m, 1 H);7.68-7.76 (m, 3H); 7.56 (t5 J = 7.5Hz，lH);7.46(t，J = 7.5Hz，lH);7.32-7.36 (m，3H); 7· 15-7· 24 (m，2H) ; ESMS 計算值 C2GH〗3F5NO (M + H)+ : 378. 0 :實測值：378. 0。 化合物19 : (300 MHz，CDC13)5 (ppm): 8·47 (d，J= 12·6 Hz， 1H); 7. 69-7. 86 (m，4H);7. 54-7. 60 (m，3H); 7. 180-7· 35 (m，3H) ; ESMS 計算值 C2GH]2F6NO (M + H)+ : 396· 1 ;實測 值·· 396· 0 o 化合物20 : ]H NMR (300 MHz, CDC13) ά (ppm): 8. 37 (d, J= 13. 2 Hz, 1H); 7. 87-7. 92 (m5 1H);7. 70 (d? J = 8. 7 Hz, 2H); 7. 45 131 92654 200523250 (dd，J = 9· 0 Ηζ，2· 4 Hz，1H); 7· 19-7· 39 (m，6H) ; ESMS 計算值 C2GH12F6NO (M + H)+ : 396· 1 ;實測值：396· 0。 化合物21 : l^JMR (300 MHz，CDC13)6 (ppm): 8.42 (d，J = 12.9Hz， 1H)? 7.94-7.89 (m? 1H)? 7. 85-7. 80 (m? 3H)5 7.52-7.49 (m，2H)，7.45-7.34 (m，2H)，7.31-7.24(m，lH)，6.77(td， J = 1.2，6·3Ηζ，1H)，6·74 (s，1H)，6.53 (td，J = 1.2, 7· 5Hz，1H) ; ESMS 計算值 C22H13F5N20 (M + H)+ ·· 416· 09 ; 實測值：417· 1。 化合物2 2 : NMR (300 MHz, CDC13)(5 (ppm): 8·38 (d，J= 12·9 Hz， 1H); 7. 89 (t, J - 7. 2 Hz, 1H); 7. 75 (d? J - 8. 7 Hz5 2H); 7· 19-7· 58 (m，7H) ; ESMS 計算值 C2〇H12F6NO(M + H)+ : 396. 1 ;實測值·· 396. 0。 化合物23 : NMR (300 MHz，CDC13)6 (ppm): 8.43 (d，J-12·9 Hz， 1H); 7· 89 (t，4· 2 Hz，1 H); 7· 77 (d，J 二 8· 7 Hz，2H); 7. 20-7· 62 (m，7H) ; ESMS 計算值 C2QH12C1F5N0(M + : 412. 0 ;實測值：412. 0。 化合物27 : ]H NMR (300 MHz, CDC13)(5 (ppm): 8.03 (s, 1H); 7.70 (d，J = 8. 7 Hz，2H)·· 7· 25-7. 63 (m，5H); 2· 97 (s，3H); ESMS 計算值 C]7H]2C1F3N30S (M + H)+ : 398· 0 ;實測值： 398· 0。 132 92654 200523250 化合物29 : ]H fiMR (300 MHz，CDC13)(5 (ppm): 8.41 (d，J= 12·9 Hz， 1H); 7.87-7.92 (m? 1H);7.75 (d? J - 8.7 Hz5 2H); 7· 22-7· 48 (m，7H) ; ESMS 計算值 CI9H]2C12F2N0 (M+ H)+ : 378. 0 ;實測值：378. 0。 化合物30 ^ NMR (300 MHz，CDC13) 5 (ppm): 8· 41 (d，J= 12· 6 Hz， 1 H); 7. 9 (d3 J- 7. 2 Hz? 1H); 7. 74 (d5 J = 8. 4 Hz, 2H); 7.59-7.65 (m? 2H); 7.51 (d? J = 8. 4 Hz? 2H); 7. 23~ 7· 42 (m，2H); 7· 04 (d，J = 8· 1 Hz，1H); 3. 89 (s，3H); ESMS 計算值 C21H15F2N202 (M + H)+: 365· 0 ;實測值：365· 0。 化合物31 ]H NMR (300 MHz, CDC13)(5 (ppm): 8.38 (d, J- 12.6 Hz, 1H) ; 7· 83-7· 89 (m，1H);7. 69 (dd，J= 8. 4 Hz，1· 5 Hz，2H); 7.54-7.57 (m? 2H); 7.19-7.35 (m5 2H); 6. 82-6. 93(m5 3H); 3·80 (s，3H); 3.75 (s，3H);ESMS 計算值 C21H]8F2N03(M + H)+ ·· 370· 1 ;實測值：370. 1。 化合物34 匪R (300 MHz，CDC13)5 (ppm): 7.85 (d，8.7 Hz， 2H); 7.72 (br s5 1H); 7.41 (d5 J - 5.1 Hz, 1H); 7.36 (d5 J - 8.7 Hz5 2H); 7.01 (d, J - 5. 1 Hz, 1H); 2.63 (s，3H) ; ESMS 計算值 CI6H]]F6N4OS (M + H)+ : 421. 0 ;實 測值：4 21. 0。 化合物35 133 92654 200523250 NMR (300 MHz，CDC13)5 (ppm): 8·63 (d，J = 13.2 Hz， 1H); 7.88-7.97 (m5 3H); 7.27-7.44 (m5 5H); 7.06-7.08 (m，1H); 6· 97 (dd，J = 5· 4 Hz，3· 9 Hz，1H) ; ESMS 計 算值 C2QH]2F5N4OS (M + H)+ : 451· ◦;實測值：451. 0。 化合物37 ]H NMR (300 MHz，CDC13) 5 (ppm): 8. 51 (d5 J - 12. 9 Hz, 1H); 8. 27 (d? J - 8. 1 Hz? 1 H); 8. 09 (dd? J - 6. 9 Hz, 2. 1 Hz, 2H); 1. 86-7. 92 (m? 3H); 7. 72 (d? J - 7. 8 Hz, 1H); 7· 24-7· 43 (m，2H) ; ESMS 計算值 C2QHnF5N30 (M + H)+ : 404. 0 ;實測值：404. 0。 化合物38 匪R (300 MHz，CDC13)(5 (Ppm)·· 9.95 (s，1H); 8.29 (dd? J - 7. 8 Hz? 1. 8 Hz? 1H); 7. 88 (d5 J = 8. 1 Hz, 1H); 7. 78 (d? J - 8. 1 Hz5 2H); 7. 72 (d5 J - 8. 4 Hz, 1H); 7.64 (s，1 H); 7·48 (ΐ，J 二 7·8 Hz，1H); 7·34 (d，J = 8. 1 Hz，2H); 7· 11 (t，J 二 7. 8 Hz，1H); 7· 03 (d，J = 8· 4 Hz，1H); 4· 04 (s，3H) ; ESMS 計算值 C22H16F6N02 (M +H)+ : 440. 1 ;實測值：440. 2。 化合物39 ]H NMR (300 MHz? CDCl3)〇 (ppm): 8.64 (s, 1H); 7.89 (d9 J - 8. 4 Hz5 1H); 7. 73-7. 77 (m, 3H); 7. 62 (s? 1H); 7· 35 (d，J 二 8· 7 Hz，2H); 6· 56 (s，1H); 2· 53 (s，3H); ESMS 計算值 C]9H〗3F6N2 0 2 (M + H)+ : 415. 1 ;實測值：415· 1。 化合物4 0 134 92654 200523250 ]H NMR (300 MHz，CDC13)(5 (ppm): 8.02 (s，1H); 7.87 (d，J =8.4 Hz，1H); 7.73(d，J= 8·1 Hz，1H); 7·66 (d， J 二 8.4 Ilz，2H); 7.60 (s，1 H); 7·32 (d，8.4 Hz， 1H); 4· 13 (s，3H); 2· 27 (s，3H) ; ESMS 計算值 C2〇H16F6N30 (M + H)+ : 428· 1 ;實測值：428. 2。 化合物41 丽R (300 MHz, CDC13)6 (ppm): 9·49 (s，1H); 9·38 (s，1H); 7.74-7·92 (m，4Η);7·64 (s，1H); 7·40 (d，J =8· 7 Hz，2H) ; ESMS 計算值 C17H1()F6N3OS (M + H)+ : 418· 0 ; 實測值：418. 1。 化合物42 NMR (30 0 MHz，CDC13) 5 (ppm): 8· 43 (d，J = 2· 1 Hz， 1H); 8.35 (s? 1H); 7.90(d? J= 8.4 Hz, 1H); 7.76 (d5 8.4 Hz，2H); 7.62 (s，1 H); 7·38 (d，J = 8.4 Hz， 2H) ; 7· 08 (d，J = 2. 1 Hz，1H) ; ESMS 計算值 C18HnF6N202 (M + H)+ : 401· 0 ;實測值：401. 1。 化合物43 ]H NMR (300 MHz5 CDC13) 5 (ppm): 7. 90 (d? J - 8. 1 Hz? 1H); 7. 75 (d5 J = 8. 1 Hz, 1H); 7. 61-7. 66 (m, 3H); 7. 44 (s, 1H); 7. 35 (d，J = 8· 4 Hz，2H); 2· 69 (s，3H); 2. 52(s， 3H) ; ESMS 計算值 C2()H15F6N202 (M + H)+ : 429· 1 ;實測值： 429. 2。 化合物44 ]H NMR (300 MHz, CDCl3)〇 (ppm): 8.41 (d5 J- 12.3 Hz? 135 92654 200523250 1H); 7·8卜7.86 (m 1Η);7·70 (d，J 二 8·4 Hz，2H); 7·51 (d，J = 8· 4 Ηζ，2H); 7· 16-7· 34 (m，4H); 6· 88 (d，J =8. 4 Ηζ，1H); 3· 78 (S，3Η) ; ESMS 計算值 C2〇H15C1F2N02(M+H)+ : 374. 1 ;實測值：374. 1。 化合物45 ]H NMR (300 MHz, CDC13) ^ (ppm): 7.90 (d5 J - 8. 1 Hz5 1H); 7.50-7.75 (m5 6H); 7. 28-7. 40 (m5 5H); 2.54 (s? 3H) ; ESMS 計算值 C22H16F6NO (M + H)+ : 424· 1 ;實測值： 424· 2。 化合物46 ]H NMR (300 MHz, CDCl3)〇 (ppm): 8.33 (d5 J- 12.9 Hz, 1H); 7· 91 (t，J = 7· 2Hz，1H); 7. 11 -7. 71 (m，8H); 6· 88 (d， J 二 8· 1 Hz，1H); 3· 79 (S，3H); 2· 34 (s，3H) ; ESMS 計 算值 C21H18F2N02 (M + H)+ ·· 354· 1 ;實測值：354· 1。 化合物47 I^MR (30 0 MHz，CDC13) (5 (ppm): 8· 34 (d，J = 13· 2 Hz， 1 H); 7.89-7.94 (m，1 H); 7.69 (d，J = 8·4 Hz，2H); 7. 22-7. 42 (m, 3H); 7. 16 (d? J - 7. 2 Hz? 1H); 7. 0 7 (d5 J 二7.8 Hz，2H); 2·35 (s，3H); 2.25 (s，3H) ; ESMS 計 算值 C21H18F2NO (M + H)+ : 338. 1 ;實測值·· 338· 1。 化合物48
]H NMR (300 MHz, CDC13) (5 (ppm): 8. 65 (s5 1H); 7. 89 (d? J = 8. 4 Hz, 1H); 7. 73-7. 76 (m5 3H); 7. 62 (s5 1H); 7. 36 (d，J = 8· 7 Hz，2H); 6· 56 (S，1H); 2. 53 (S，3H) ; ESMS 136 92654 200523250 計算值 C19H13F6N202 (Μ + H)+ : 415· 1 ;實測值：415· 1。 化合物49 ]H NMR (300 MHz, CDC13) 5 (ppm): 11. 92 (s5 1H); 10. 78 (S，1H); 7· 37-8. 02 (m，8H); 6· 86-7· 08 (m，3H) ; ESMS 計 算值 C21H14F6N02 (M + H)+ ·· 426· 1 ;實測值：426· 1。 化合物50 JH NMR (300 MHz, CDC13)5 (ppm): 8.36 (d5 J - 13.8Hz? 1H)? 8.00-7.90 (m? 3H)5 7.74-7.72 (m5 2H)? 7.59-7.54 (m，2H)，7·42-7·33(ηι，1H)，7·30-7·23(ιώ，1H)，7.03(d， J = 8. 4Hz，1H)，3· 90 (s，3H)，2· 60 (s，3H) ; ESMS 計 算值 C22H17F2N03 (M+H)+ : 381· 12 ;實測值：382· 1。 化合物51 ]H NMR (300 MHz? CDC13)5 (ppm): 8.48 (s, 1H); 7.90 (d，J 二 8.1 Hz，1H); 7.75(d，J= 8.4 Hz，1H); 7.6卜 7. 67 (m, 3H); 7. 42 (s, 1 H); 7. 35 (d, J= 8. 7 Hz, 2H); 2. 80(s，3H) ; ESMS 計算值 C19H】3F6N202 (M + H)+ : 415. 1 ; 實測值：415. 1。 化合物52 ]H NMR (300 MHz, CDC13)5 (ppm): 8. 35 (d, J- 13.2 Hz, 1H); 7.87-7.93 (m5 1H);7.68 (d5 J - 8.4 Hz, 2H); 7· 2卜7· 38 (m，4H); 7· 04 (d，J = 9· 6 Hz，2H); 2· 28 (s， 3H); 2. 26 (s，3H); 2· 23 (s，3H) ; ESMS 計算值 C22H20F2NO (M + H)+ : 352· 1 ;實測值：352. 1。 化合物5 3 137 92654 200523250 ]H NMR (300 MHz, CDC13) ά (ppm): 7. 86 (d5 J = 8. 1 Hz, 1H); 7.70 (d5 J - 8.4 Hz, 2H); 7.60 (s? 1H); 7.49 (d5 J = 8.4 Hz，2H); 7. 25 (d，J = 8.4 Hz，2H); 6.38 (s， 1H); 3.40 (q? J - 7.2 Hz, 4H); 1.26 (t5 J - 7.2 Hz, 6H) ; ESMS 計算值 C19Hi9F6N20 (M + H)+ : 405. 1 ;實測值： 405」。 化合物54 ]H NMR (300 MHz5 CDC13) 5 (ppm): 7. 90 (d5 J = 8. 4 Hz, 1H); 7.70-7.76 (m，3H);7.62 (s，1H); 7.52 (s，1H); 7· 16-7· 36 (m，5H); 2· 41 (s，3H); 2. 34 (s，3H) ; ESMS 計算值 C23H18F6NO (M + H)+ : 438· 1 ;實測值：438· 1。 化合物55 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 (ppm): 7. 90 (d，J = 8· 1 Hz， 1H); 7. 69-7. 76 (m? 3H);7. 61 (s5 2H); 7. 48 (d? J - 8. 1
Hz，1H); 7· 34-7· 40 (m，3H); 7. 22 (t，J = 8. 1 Hz，1H); 2· 52 (s，3H) ; ESMS 計算值 C22H]5C1F6N0 (M + H)+ : 458. 1 ; 實測值：458. 1。 化合物56 ]H NMR (300 MHz, CDC13) ά (ppm): 7. 90 (d，J = 8· 1 Hz， 1H); 7.61-7.76 (m? 5H); 7. 12~7. 37 (m? 5H); 5.42 (d5 J =2· 1 Hz，3H) ; ESMS 計算值 C22H]5F7NO (M +H)+ : 458· 1 ; 實測值：458. 1。 化合物57 ]H (300 MHz，CDC13)5 (ppm): 7.90 (d，J = 8.4 Hz， 138 92654 200523250 1H); 7.54-7.75 (m，4Η);7·34 (d，J = 8.4 Hz，2H); 7· 23-7· 29 (m，1 H); 7· 06-7· 11 (m，2H); 6· 96 (d，8· 1 Hz，lH); 3.88 (s，3H); 2.37 (s，3H);ESMS 計算值 C23H]8F6N02 (M + H)+ : 454. 1 ;實測值：454· 1。 化合物58 ]H NMR (300 MHz, CDC13)5 (ppm): 8.92 (d? J = 4. 5 Hz, 1 H); 8.27 (d，J 二 8.4 Hz，lH); 8.17 (d，J = 8.4 Hz， 2H); Ί. 62-7. 93 (m? 7H); 7. 50 (d3 J - 4. 5 Hz, 1H); 7. 41 (d，J = 8.4Hz，2H);ESMS 計算值 C24H15F6N20(M + H)+: 461. 1 ;實測值：461. 1。 化合物59 ]H NMR (300 MHz, CDC13)5 (ppm): 7.86 (S5 1H); 7.54-7.62 (m? 4H); 6.83-6.93 (m5 3H); 3.81 (s5 3H); 3.76(s，3H);2.95(s，3H);ESMS 計算值 C18H18N303S(M + H)+ : 356· 1 ;實測值：356. 1。 化合物60 ]H NMR (300 MHz, CDC13)(5 (ppm): 6.83-7.69 (m5 12H); 3.81 (s，3H); 3.76 (s，3H); 2.51 (s，3H) ; ESMS 計算 值 C22H22N03(M + H)+ : 348· 1 ;實測值：348· 1。 化合物61 ]H NMR (300 MHz，CDC13) 5 (ppm): 8. 61 (dd3 J - 4. 8 Hz, 1· 8 Hz，1H); 7· 89 (d，J二8· 4 Hz，1H); 7· 68-7· 81 (m，5H); 7· 61 (s5 1 H); 7· 35 (d，8. 1 Hz，2H): 7· 21 -7· 25 (m， 1H); 2· 74 (s，3H) ; ESMS 計算值 C2]H15F6N20 (M + H)+ : 139 92654 200523250 425. 1 ;實測值：425. 1。 化合物6 2 ]H NMR (300 MHz? CDC13)(5 (ppm): 9.62 (s? 1H); 7· 70-7. 90 (m，5H); 7. 63 (s，1H);7· 33 (d，J = 8. 4 Hz， 2H); 6.95-7.07 (m? 2H); 4.50-4.52 (m5 2H); 4.34-4.37 (m，2H) ; ESMS 計算值 C23H16F6N03 (M + H)+ : 468. 1 ;實測 值：468·1 o 化合物6 3 'H NMR (30 0 MHz, CDC13) (5 (ppm): 8. 43 (s5 1H); 7. 89 (d, J = 8· 1 Hz，1H); 7.67-7.76 (m，4H); 7.59 (d，J = 8.7 Hz，2H); 7. 33 (d，J = 8· 4 Hz，2H); 3. 99 (s，3H) ; ESMS 計算值 C]9H14F6N30(M+H)+ : 414. 1 ;實測值：414· 1。 化合物64 卬匪R (300 MHz，CDC13)5 (ppm): 8.40-8·48 (m，3H); 7. 68 (d5 J - 8. 7 Hz, 2H);7. 55 (d, J - 8. 7 Hz, 2H); 7. 28 (d, J - 4. 8 Hz, 1H); 6. 84-6. 93 (m? 2H); 3. 81 (s5 3H); 3.75 (s，3H); 2·44 (s，3H);ESMS 計算值 C2】H21N203 (M + H)+ : 349. 1 ;實測值：349. 1。 化合物65 丽R (300 MHz，CDC13)5 (ppm): 8.60 (s，1H); 8.38-8.48 (m，2H); 7· 90 (d，J = 8.1 Hz，1H); 7.73- 7.75 (m，3H); 7.61 (s，1H); 7.27-7.37 (m，3H); 2.48 (s，3H) ; ESMS 計算值 C21H]5F6N20 (M + H)+ : 425· 1 ;實測 值：425·1 140 92654 200523250 化合物66 】H NMR (300 MHz，CDC13)(5 (ppm): 8.67 (s，1H): 8·44 (s5 1H); 8.37 (d5 J - 5.1 Hz, 1H); 7.70 (d5 J - 8.7 Hz, 2H); 7.51 (d5 J -8.7 Hz, 2H); 7.24-7.29 (m? 3H); 6· 90 (d，J = 8. 4 Hz，1H); 3. 79 (s，3H); 2· 44 (s，3H); ESMS 計算值 C2GH18C1N202 (M + H)+: 453. 1 ;實測值：453. 1。 化合物6 7 !H NMR (300 MHz, CDC13)(5 (ppm)： 8.64-8.68 (in, 2H); 8.43 (d，J = 13.2 Hz，1H);8.05 (dd，J = 6·6 Hz，4·8 Hz，1H); 7.69-7.72 (m，2Ii); 7.57-7·61 (m，2H); 6· 84-6· 95(m，3H); 3· 82 (s，3H); 3· 77 (s，3H) ; ESMS 計 算值 C20H18FN20 3 (M + H)+ : 353· 1 ;實測值：353· 1。 化合物68 I^MR (300 MHz，CDC13) (5 (ppm): 8.62-8.66 (m，2H); 8· 47 (d，J二 13· 5 Hz，1H); 8· 01 (dd，J 二 6. 6 Hz，4· 8 Hz3 1 H); 7.69-7.73 (m, 2H); 7.52-7.57 (m, 2H): 7.25-7.30(m，2H); 6.90 (d，J = 8.4 Hz，1H); 3.80 (s， 3H) ; ESMS 計算值 C19H15C1FN202 (M + H)+ : 357. 1 ;實測值： 357」。 化合物69
NMR (300 MHz，CDC13)5 (ppm): 8·66-8·70 (m，2H); 8·49 (d，J= 13.8 Hz，1H); 8·05 (dd，J 二 6.6 Hz，4.8 Hz，1H); 7·90 (d，J = 8.7 Hz，1H); 7.76 (d，J = 8.4 Hz，2H); 7. 63 (s，1H); 7· 38 (d，J = 8· 4 Hz，2H) ; ESMS 14] 92654 200523250 計算值 C2QH12F7N20 (Μ +H)+ : 429· 1 ;實測值：429·卜 化合物7 ◦ 4 NMR (300 MHz，CDC13)6 (ppm): 8.73 (s，1H); 8.41 (s5 1H); 8· 35 (d，J 二 4. 5Hz，1H); 7· 68 (d，J = 8· 7 Hz， 2H); 7. 53 (d5 J - 8. 7 Hz, 2H); 7. 25 (d? J = 4. 2 Hz5 1H): 7· 10-7· 13 (m，2H); 6. 87 (d，J = 9· 3 Hz，1H); 3· 77 (s， 3H); 2· 42 (s，3H); 2· 33(s，3H) ; ESMS 計算值 C2]H2]N202(M + H) : 333· 1 ;實測值：333· 1。 化合物72 !H NMR (300 MHz, CDC13)5 (ppm): 8.00-7.94 (m? 2H)? 7.80 (s，1H)，7.67-7· 65 (m，2H)，7.59-7.55 (m，2H)， 7.03 (d，J 二 8·7Ηζ，1H)，3.90 (s，3H)，3.00 (s，3H)， 2. 59 (s，3H) ; ESMS 計算值 C19H17N303S (M + H)+ ·· 367· 1 ; 實測值：368. 1。 化合物73 3H NMR (300 MHz5 CDC13) 5 (ppm): 8. 68 (d3 J - 3.0Hz? 1H)，8· 66 (dd，J = 1· 5, 4· 8Hz，1H)，8· 48 (d，J = 13· 8Hz， 1H)? 8. 05 (dd5 J - 4. 8? 6. 6Hz? 1H)? 7. 77-7. 73 (m, 2H), 7· 54-7· 50 (m，2H)，7. 41 (d，J = 2· 7Hz，1H)，7· 33 (dd， J = 2· 7，9· 0Hz，1H)，7. 20 (d，J = 9. 0Hz，1H)，6. 32 (t， J= 73· 2Hz，1H) ; ESMS 計算值 C]9H]2C1F3N202 (M + H)+ : 392. 05 ;實測值：393. 0。 化合物7 4 ]H NMR (300 MHz, CDC13) 〇 (ppm) ： 7.63 (s5 5H), ]42 92654 200523250 7.16-7.08 (m，2H)，7· 00 (d，J =8. 7Hz，1Η)，3· 00 (s， 3H)，2. 54 (s，6H) ; ESMS 計算值 C19H17F3N402S (M + H)+ : 422. 1 ;實測值：423. 3。 化合物7 5 NMR (300 MHz，CDC13) (5 (ppm)·· 8.39-8.50 (m，3H); 7.76 (d, J - 8.7 Hz, 2H); 7. 46-7. 62 (m5 5H); 7.33 (d, J 二 4· 8 Hz，1H); 2. 48 (s，3H) ; ESMS 計算值 C2〇HI5C1F3N20 (M + H)+ : 391· 1 ;實測值：391· 3。 化合物76 NMR (300 MHz，CDC13)5 (ppm): 8.50-8.55 (m，2H); 7·90 (s，1H); 7·70 (d，J =8.4 Hz，2H); 7·45 (d，J = 8· 4 Hz，2H); 7· 21-7. 38 (m，5H); 2. 49 (s，3H); 2. 39 (s， 3H) ; ESMS 計算值 C2GHI9N20S (M + H)+ : 335. 1 ;實測值： 335.卜 化合物77 】H NMR (300 MHz，CDC13)(5 (ppm): 8.50 (S，1H); 8.46 _ (d，J = 4. 8 Hz，1H); 8· 27(s，1H); 7· 69 (d，J= 8· 7 Hz， 2H); 7. 18-7. 36 (m5 7H); 2. 62 (q, J- 7. 8 Hz, 2H); 2. 49(s? 3H); 1· 11 (t，J = 7· 2 Hz，3H) ; ESMS 計算值 C21H2]N20 (M + H)+ : 317. 2 ;實測值：317. 3。 化合物7 8 ]H NMR (300 MHz, CDC13)(5 (ppm): 8.54 (s? 1H); 8.51 (d，J 二 4· 8 Hz, 1H); 7· 95(s，1H); 7· 68 (d，J 二 8. 7 Hz， 2H); 7.16-7.41 (m, 7H); 3.08 (hept, J = 6.9 Hz5 1H); 143 92654 200523250 2.50 (s，3H); 1·17 (d，6.9 Hz，6H); ESMS 計算值 C22H23N20 (M + H)+ : 331· 2 ;實測值：331. 3。 化合物79 4 NMR (300 MHz，CDC13)6 (ppm): 9.79 (s，1H); 8·44 (d，J 二 8· 7 Hz，1H); 7· 92(dd，J = 8· 4 Hz，2· 7 Hz，1H); 7.75 (d5 J = 2.1 Hz, 1H); 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7· 19-7· 27 (m，3H); 6· 88-6· 90 (m，2H); 7· 76 (d，J = 2· 7 Hz，1H); 3·83 (s，3H); 3.75(s，3H); 2.51 (s，3H); ESMS 計算值 C21H21N203 (M + H)+ : 349· 2 ;實測值：349. 3。 化合物8 0 NMR (300 MHz，CDC13) (5 (ppm): 8.54-8.57 (m，2H); 7.62-7.70 (m，3H); 7· 32-7· 37 (m，3H); 7· 04-7.26 (m， 3H); 2.55-2.70 (m5 4H); 2.51 (s5 3H); 1.25 (t? J = 7· 2Hz，3H); 1· 10 (t，J= 7· 2 Hz，3H) ; ESMS 計算值 C23H25N2O (M + Η)+· 345.2，貫測值：345.2。 化合物81 NMR (300 MHz，CDC13) (ΗρρπΟ : 8· 51 (s，1H); 8· 47 (d， J = 4.5 Hz，1H); 8.12(s，1 H); 7·68 (d，J = 8.4 Hz， 2H); 7.59 (d，1 = 8.4 Hz，2H); 7.18-7.34(m，3H); 6.95 (d，J = 8·4 Hz，1H); 2·53 (s，6H); 2.49 (s，3H) ; ESMS 計算值 C2]H21C1N30 (M+H)+ : 366. 1 ;實測值：366. 1。 化合物82 ]H NMR ( 300 MHz5 CDC13)o (ppm)： 8.98 (s5 1H); 8.44 (s，1H); 8·39 (d，J = 4·8Ηζ，1H); 7·89-7.92 (m，1H); 144 92654 200523250 7.68-7.76 (m，3H); 7·26-7.38 (m，3H); 6.92 (d，J 二 8·4Ηζ，1H); 4.45-4·51 (m，1H); 4·17 (q，J = 7.2 Hz， 2H); 2.85 (d? J - 4.8 Hz, 3H);2.43 (s5 3H); 1.30 (t, J = 7. 2 Hz，3H) ; ESMS 計算值 C23H24N303 (M + H)+ : 390· 2 ; 實測值：390. 1。 化合物83 3H NMR (300 MHz, CDC13)5 (ppm): 8.48 (s5 1H); 8.43 (d，J = 5·1 Hz，1H); 8.34(s，1 H); 7.69 (d，J = 8·7 Hz, 2H); 7. 55 (d? J = 8. 7 Hz3 2H); 7. 21-7. 31 (m5 3H); 6. 88(d，J= 8· 4 Hz，1H); 4· 01 (q，J = 7. 2 Hz，2H); 2. 46 (s，3H); 1· 35 (t，J = 7· 2 Hz，3H) ; ESMS 計算值 C21H2GC1N20 2 (M + H)+ : 367. 1 ;實測值：367. 1。 化合物86 ]H NMR(CDC13)6 (ppm) 7·8 (m，3H), 7·6 (m，2H)，7·4 (m，4H)，7· 0 (m，2H) ; ESMS 計算值 C^HnClFsNO (M + H)+ : 412. 0 ;實測值：412· 0 (M+H)+。 化合物87 3H NMR (CDClg) 5 (ppm) 7.9 (br, 1H), 7.6 (d, 2H? J -8)，7.4 (m，2H)，7·2 (d，2H，J= 8)，7.1 (m，1H)，7.0 (m，1H)，6.9 (m，2H)，2.30 (S，3H)，2·18 (s，3H); ESMS 計算值 C21H】7F2N0 : 338· 1 ;實測值：338· 0 (M+H)+。 化合物88 ]H I^MR (CDC13)5 (ppm) 8.0 (br，1H)，7·6 (d，2H，J = 8)，7. 4 (m，3H)，7· 2 (ηι，3H)，6· 9 (m，2H) ; ESMS 計算 145 92654 200523250 值 C】9H】]C12F2N0 : 378· 0 ;實測值：378· 0 (M+H)+。 化合物9 Ο 4 丽R (300 MHz，CDC13)5 (ppm): 8.58 (d，16·8Ηζ， 1H)，7.94-7.88 (m，1Η)，7·86-7.80 (m，3H)，7·51 (d，J =8· 4Hz，2H)，7· 43 (d，J 二 9. OHz，1 H)，7· 26-7· 19 (m， 2H)，6.80-6.77 (m，1H)，6.75 (s，1H)，6.54 (td，J 二 1· 5，7. 8Hz，1H) ; ESMS 計算值 C22H13F5N20 (M + H)+ ·· 416. 09 ;實測值：417. 0。 化合物9 2 ]H NMR (300 MHz, CDC13) 5 (ppm): 7.87-7.83 (m5 2H), 7· 80 (d，J = 8. 7Hz，2H)，7· 53-7. 41 (m，5H)，6· 95 (d，J = 8.4Hz，lH)，6.80-6.78 (m，lH)，6.74(s，lH)，6.56-6.51(m，1H)，3.98(s，3H)，3.97(s，3H);ESMS 計算 值 C24H19F3N2〇3 (M + H)+ : 440· 13 ;實測值：441· 1。 化合物1 25 ]H NMR (CDC13) 5 (ppm) 7.9 (br5 1H)5 7.7 (d5 2H? J -8)，7· 5 (d，2H，J 二 8)，7· 4 (m，1H)，7. 0 (m，· 2H)，6· 9 (m，3H)，3.80 (s，3H)，3.70 (s，3H);ESMS 計算值 C21H17F2N03 ·· 370. 1 ;實測值：370· 0 (M + H)+。 化合物85 ]H NMR (CDC13)5 (ppm) 7·9 (m，1H)，7·7 (m，3H)，7·61 (s，1H)，7. 5 (m，1H)，7· 4(d，2H，J = 8)，7. 0 (m，3H); ESMS 計算值 C21HnF8NO (M + H)+ : 446· 5 ;實測值·· 446. 0 (M+H)+ 。 146 92654 200523250 化合物1 26 ]H-NMR (DMS〇-d6) o (ppm) 10.9 (br5 1H)? 7.8 (m5 3H)? 7.6 (d，2H，J = 8)，7.4 (m，lH)，7.2 (m，4H)，2.40 (s， 3H) ; ESMS 計算值 C21H14F5N0 (M + H)+ : 392· 1 ;實測值： 392· 0(M+H)+ 。 化合物127 】H-NMR(DMS0-d6)(Hppm)8.〇(m，2H)，7.65(s, 1H)，7·4 (m，1H)，7·1 (m，4Η)，6·7 (d，2H，J = 8)，6·3 (ΐ，1H， J = 6)，4· 3 (d，2H，J = 6) ; ESMS 計算值 C21H]3F8N (M + H)+ : 432. 1 ;實測值：432. 0 (M+H)+。 化合物128 HJMR (DMS0-d6) (Hppm) 8.0 (d，1H，J = 8)，7.9 (d， 1H，J 二 8)，7· 65 (s，1H)，7· 4 (m，1H)，7· 1 (m，4H)，6. 7 (d，2H，J = 8)，4.3(s，2H);ESMS 計算值 C2]H13F8N: 432. 1 ;實測值：432. 0 (M+H)+。 化合物129 ]H-NMR (CDC13)(5 (ppm) 7·3 (m，3H)，7.2 (m，2H)，6·9 (m，3H)，6·7 (d，2H，J = 8)，4·4 (d，2H，J = 6)，4.2 (t，1H，J =6), 3.78 (s，3H);ESMS 計算值 C2GH16C1F2N0 (M + H)+ : 360. 1 ;實測值：360· 0 (M+H)+。 化合物130 ]H-NMR (DMSO-d6)(5(ppm) 7·4 (m，1H)，7.3 (m，3H)，7.2 (d，1H，J = 3)，7·1 (m，3H)，6.7 (d，2H，J = 8)，4.3 (s，2H)，3· 74 (s，3H) ; ESMS 計算值 C2GH]6C1F2N0: 360· 1 ; 147 92654 200523250 實測值：360. 0 (M + H)+。 化合物132 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 (ppm): 7.68-7.62 (m? 3H)? 7· 53-7. 50 (m，2H)，7. 41 (d，J = 2. 7Hz，1 H)，7· 33 (dd， J = 2.7，8.7Hz，1 H)，7.20 (d，J = 8·7Ηζ，1 H)，6.31 (t，J = 73· 8Hz，1H)，3· 00 (s，3H) ; ESMS 計算值 C17HI2C1F2N302S (M + H)+ : 395· 03 ;實測值：396· 0。 實例2 :對IL-2產生之抑制作用 取Jurkat細胞置於96孔盤中（每孔50萬個細胞，含 於1 %FBS培養基中），然後添加不同濃度之本發明試驗化合 物。10分鐘後，細胞經PHA活化（最終濃度2 5；ag/mL)， 小時。最終體積為2〇〇 # L。培養
大IL-2產生受到50%抑制時之濃度作為 大IL- IC50 值。 於37°C與C02下培養20 後，細胞離心，收集上3 92654 ]48 200523250 I C5〇 化合物 ClOOnM 18, 20, 21， 23*， 24, 27, 28, 43, 44, 45, 46, 47, 50, 52, 53, 54, 55, 56, 58, 59, 63, 64, 65, 66， 67, 68, 69, 72, 73, 74, 75, 76, 79, 81， 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 125, 126，127，128, 129, 130,與 131 100-500 nM 1， 2, 8, 12, 15, 16, 19, 22, 32， 33, 34, 36, 37, 38, 40, 41， 42, 48, 51， 60, 62, 70, 71， 77, 78, 80, 90,與 91 500ηΜ-1 β Μ 3, 4，7, 35，39，49，57，61， 與 131 >1 // Μ 5, 6, 9, 10, 11， 13, 14, 17, 25， 與： 26 未試驗 29, 30, 31 *最低ic5()值 實例3 ·· TRPM4通道之活化作用 於過度表現TRPM4之Jurkat細胞與HEK-293細胞中測 定TRPM4電流。細胞外溶液包含下列（mM) : NaCl 140、KC1 2· 8、MgCl2 2、CaCl2 ；1、葡萄糖 1〇 與 HEPES-NaOH 10 (ph 7· 2)。細胞内溶液包含下列（mM):麩胺酸鉀12〇、NaC1 8、 M§C12 1、K-BAPTA 10、HEPES-CsOH 10 (ph 7. 2)。每 2 秒 進行電壓衝擊一次（50 ms内由-100升至+100 mV)，電壓衝 4處理之間之細胞保持在my。細胞内之游離鈣調整至 3〇0 nM 。 ]49 92654 200523250 採用本方法測試本發明代表性化合物（包括化合物23 與24)活化TRPM4之能力。ECm值在2〇至5〇nM之範圍内。 實例4:於RBL細胞、JURKAT細胞、與初代丁細胞中抑制 I CRAC電流之膜片甜試驗 一般而言，採用全細胞膜片鉗方法檢測本發明化合物 對媒介I crac之通道之影響。此等實驗中，對膜片鉗處理之 細胞建立底線值。然後使試驗化合物脹滿含於細胞外溶液 中之細胞，測定化合物對Icrac之影響。可調變〗…c(例如： 抑制）之化合物即為適用於本發明中供調變CRAC離子通道 活性之化合物。 1) RBL細胞 細胞 取大老鼠嗜鹼性白血病細胞（RBL-2H3)於補充10%胎 牛血清之DMEM培養基中，於95%空氣/5% C02之蒙氣下生 長。細胞先接種在蓋玻片上1至3天後才使用。 記錄條件 採用使用EPC10之膜片钳技術（德國HEKA Electr〇nik， Lambrecht)之全細胞組態記錄各細胞之膜電流。電極（電阻 2至5 ΜΩ)係由硼矽酸鹽毛玻璃管（Sutter Instrumen1：s， Novato，Ca)形成。於室溫下記錄。 細胞内吸量管溶液
Cs-麩胺酸鹽12〇1111\1;€3(：12〇111]\1;〇36八？丁六1〇1碰；
CsHEPES 10mM ; NaCl 8mM ; MgCl2 ImM ; IP3 0· 02mM ;使用
CsOH調至ρΗ=7· 4(遮光，並於實驗前保持在冰上）。 92654 ]50 200523250 細胞外溶液
NaCl 138mM ； NaHEPES 5 lOmM ； CsCl 10mM ； CaCl2 lOmM ； 葡萄糖 5· 5mM; KC1 5· 4mM; KH2P04 0· 4mM; Na2HP04H2 0· 3mM， 使用NaOH調至pH=7· 4。 化合物處理 取含各化合物之1 〇 mM母液，使用DMSO進行一系列稀 釋（10//M、3·2//Μ、1//M、316 nM、100 nM、32 nM)。最 終DMS0濃度總是保持1 〇/0。 實驗方法 · 採用5 0宅秒试驗法’每2秒追縱一次I crac電流，其 中電壓由-100 mV驟升至+ 1〇〇 mv。在衝擊試驗之間之膜電 位保持在0 mV。典型實驗中，内向性電流（inward currcut) 尚峰應在50至100秒内出現。一旦Icrac電流穩定後，即 於細胞外溶液中，以化合物脹滿細胞。實驗結束時，使用 對照組化合物（SKF96365，1〇//M)挑戰其餘電流，以 確保電流仍可被抑制。 數據分析 ®
Icrac電流強度係使用MATLAB，於離線分析法中，測定 =壓衝擊時於—80 mV於之内向性電流振幅。於同一細胞實 碭釔之初之振幅咼峰計算各濃度對I 電流之抑制 性。將所有數據點分別代入單一希爾（Hill)公式中，計算 1 Cm值與希爾係數。 結果 表1出示本發明化合物於細胞中抑制電 92654 153 200523250 流時之濃度。由表1可見，數種本發明化合物抑制i π電 流之濃度低於300 ηΜ。
1C 50 1 u ] 2 U ] 3// ] 3 u \ 4 u ] 8 u 1 Ui Μ 0 0 0 0 0 0, 化合物編號 31 75 66 84 27 79 SKF96365 RBL細胞中抑制5〇%Icrac電流時之 表1 :本發明化合物於 濃度 2) Jurkat細月包 細胞 取Jurkat T細胞於蓋玻片上生長，然後移至記錄箱 中’保持在下列組成之標準改良式林格氏溶液中如ci ι45 mM、KCl 2.8mM、CsCl l〇mM、CaCl2l〇mM、MgCl22mM、 葡萄糖 10 mM、HEPES-NaOH 10 mM，pH 7 2。 細胞外溶液 細胞外溶液包含10mMCaNaR、U.5mM葡萄糖與下文 所說明濃度之試驗化合物。 細胞内吸量管溶液 標準細胞内吸量管溶液包含：Cs —麵胺酸鹽145 _、 92654 152 200523250
NaCl 8 mM、MgCl2 1 mM、ATP 〇. 5 mM、GTP 〇. 3 mM，以 CsOH 調至pH 7. 2。溶液中補充含1〇4. 3至5. CaCU之混合物，使[Ca2+]i緩衝至靜止濃度（]^31：1叩 level)100 至 150 nM 。 膜片夹記錄法 、膜片鉗實驗係於21至25°C下，以密封之全細胞組態 進行。由以電腦為主之膜片鉗擴大系統（Epc_9，heka， L⑽brecht ’德國）取得高解析電流記錄值。塗覆办丨卵以⑧ 膜月吸量管填充標準細胞内溶液後之電阻為2至4㈣之 間。確定全細胞組態後，立即在5〇]^期間產生電壓衝擊， 由-100升至+1〇祕由 GmV箝位電^hQldingpQteniiai) 之傳送速度為_至4〇0秒期間G.5Hz。所有電塵均瘦過 校正’使細胞内與細胞外溶液之間之液體交接電位為1〇 •電流在2.3kHz下過渡，们叫s之間隔數位化。測 定電容性電流與串聯電阻，並於各電壓衝擊之前，使用 EPC-9之自動化電容補償進行校正。 數據分析 ,活化作用前之第一次衝擊所得W通常！至3)於 =經數位化·，收集並在接續之所有電流記錄中作 ^咸值（1 eak—subst咖刚）。在鳥V或選定電壓下測 二流振幅’自經過漏減值校正之個別衝擊電流記錄值中 到内向性電流隨時間變化之低解析度發展。 結杲 … 1//M化合物66於Jurkat 細胞中抑制>90%Icj_ac(n=3> 92654 153 200523250 1 // Μ化合物31於Jurkat細胞中抑制>43%Icrac(n=3)。 1 0 // Μ化合物66對Jurkat細胞中TRPM4電流沒有影 3)初代T細胞 初代T細胞製法 初代T細胞得自人類全血樣本，其係添加1⑽# [富 含RosetteSep⑧人類T細胞之混合液至2 mL全血中。混合 物於室溫下培養20分鐘，然後以等體積含2%fbs之PBS稀 釋。混合物塗覆在RosetteSep⑧DM-L重力培養基上面， 然後於室溫下，在1 200g下離心20分鐘。自血漿/重力培 養基界面回收豐富之T細胞，以含2% FBS之PBS洗蘇2 次，依RBL細胞所述方法用於膜片鉗實驗中。 結果 第1圖為RBL細胞與初代τ細胞在不同濃度化合物31 ，存在下對w電流之抑制性。採用已知之IcRAcf流抑制 劑SKF96365對ICRAC電流之抑制性作為對照組。由第工圖 可見，化合物31在初代T細胞中及RBL細胞中抑制j 電流之程度相同。 實例5:於初代人類PBMCs中對多種細胞素之抑制作用 取周邊血液單核細胞（peripheralbl〇〇d_〇nuciear cells; PBMCs)，於不同濃度本發明化合物或環孢素攸… (係-種細胞素生產之抑侧）之存在下，接受植物凝集辛 rn〇hemagglutinin;PHA)刺激。細胞素之產量係採用： 商品取得之人類ELISM析套組（來自㈣％⑽， 92654 154 200523250
Inc.)，依製造商之指示測定。 表2出示CsA與化合物31、66與75抑制50%細胞素 產量時之濃度。由數據可見，化合物31、66與75為IL-2、 IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、INF-r 與 TNF-α 之強力抑 制劑。此外，本發明化合物不會抑制抗—炎性細胞素IL-10。 表2 :抑制細胞素之IC5Q值 化合物 編號 IL-2 (nM) IL - 4 (nM) IL - 5 (nM) IL -10 (nM) IL -13 (nM) GM -CSF (nM) INF- 7 (nM) TNF-a (nM) CsA 3 25 7 948 67 109 18 26 75 4 103 7 >1000 15 152 23 81 31 6 71 11 >1000 51 97 42 68 66 20 445 21 >1000 75 448 88 271 實例6 :本發明化合物為RBL細胞中去粒化作用之強力抑 制劑 方法： 進行分析前一天，使已於9 6孔盤中生長至緻密度 (confluence)之RBL細胞於37°C下培養至少2小時。各孔 中培養基換成包含2// Lg/mL抗-DNP IgE之100 // 1新鮮培 養基。 次日，細胞經PRS(2· 6 mM葡萄糖與〇. 1% BSA)洗滌一 次，添加160// L PRS至各孔中。添加試驗化合物至含20 ]55 92654 200523250 10X所需濃度之孔中，於37^下培養2〇至4〇分鐘。 添加20/zL 10X小白氣抗IgE(1〇//L/mL)。添加抗㈣後 15至4 0分鐘時’出現最高去粒化作用。 結果 * 第2圖為不同濃度之化合物31與化合物66於RBL細 胞中抑制去粒化之百分比。化合物31抑制5〇%去粒化之濃 度為0.38/zpM，化合物66為〇.43/zM。庫存操控（st〇red一 operated)通道之已知抑制劑SKF96365，抑制5⑽去粒化時 所需丨辰度超過20//M。 實例7:投與本發明化合物後，於自食蟹狼（c卿n〇igus monkeys)收集之全血中抑制細胞素 IV與經口投藥法·· 取3隻非首次試驗之食蟹猴於各投藥前禁食一夜及每 次投藥後禁食4小時。每隻食蟹猴經靜脈内投與一劑適杏 試驗化合物後’投與lmL潤洗之生理食鹽水，以沖洗導管: 採用、.、二杈正之針筒餐浦輸入劑量丨小時。經過一周清除期 後’對相同之3隻食蟹猴經口中胃管投與一劑適當試驗化 合物劑量調配物，然後使用1〇 mL自來水沖洗。經過第2 次之一週清除期後，對相同之3隻食蟹猴經口中胃管第2 -人投與一劑適當試驗化合物劑量調配物，然後使用1 〇 自來水沖洗。經過第3次之一週清除期後，對相同之3隹 食蟹狼經口中胃管第3次投與—劑適當試驗化合物劑量； 配物，然後使用10 mL自來水沖洗。在每劑量前及i 與4小時後（自IV投藥劑量開始時計算），取血樣（第^组 92654 156 200523250 取3mL/樣本，第2與3組取2mL/樣本）加至含肝素鈉之試 管中，保存在室溫下，測定各樣本中試驗化合物濃度。表 3綜合說明每隻食蟹猴接受之劑量、投藥途徑與接收之媒 劑。包括CsA組作為陽性對照組。 劑量 組別 食蟹猴 隻數 試驗 彳匕合物 調配物 投藥· 途徑 媒劑 劑量濃度 (mg/kg) 劑量體積 (mL/kg) 收集之 母質 1 1 1 CsA IV 5% PEG200/5% Cremophor EL/ 4. 5%右旋糖 5 2 血液a 2 2 化合物 31 IV 5% PEG200/5% Cremophor EL/ 4. 5%右旋糖 5 2 血液b’e 3 3 化合物 75 IV 5°/〇 PEG 200/5% Cremophor EL/ 4. 5%右旋糖 5 2 血液b，e 2 1 1 CsA P0 0.5%曱基纖維素 30 1 血液a 2 2 彳匕合物 31 P0 0.5%甲基纖維素 30 1 血液b’e 3 3 化合物 75 P0 0.5%甲基纖維素 30 1 血液b，c 3 1 1 CsA P0 0.5%曱基纖維素 30 1 血液8 2 2 化合物 31 P0 0.5%曱基纖維素 30 1 血液b’e 3 3 化合物 75 P0 0. 5%甲基纖維素 30 1 血液b’e 4 1 1 CsA P0 0.5%甲基纖維素 30 1 血液A 2 2 化合物 31 P0 0.5%曱基纖維素 30 1 血液b’e 3 3 化合物 75 P0 0.5%曱基纖維素 30 1 血液b’e a於投藥前及投藥後1、2與4小時時收集3 mL血液至含 肝素鈉之試管中。 b於投藥前及投藥後1、2與4小時時收集2 mL血液至含 肝素鈉之試管中。 ]57 92654 200523250 表技樂鈿及技樂後1、2、4、8與24小時時收集〇 5niL i〇L液至含肝素納之試管中。 結果 y,N 1 64小呀所收集之 全血樣本中，經PMA/離子黴素刺激之IL_2產量示於第3 圖中。數據顯示，投與化合物31與75後4小時顯著抑帝 IL-2產生。 於經IV輸液投藥前及投藥後卜2與4小時所收率之 全血樣本中，經PMA/離子黴素刺激2TNF_a產量示於第 圖中。數據顯示，投與化合物31與75後4小時顯著抑帝 1NF- a產生。 於經口投藥前及投華德1n 9 ,,^ dua/ 条佼卜2與4小時所收集之全血榡 本中，經PMA/離子黴素刺激 叙- :戲之iL—2產量示於第5圖中。 數遽㉟示’投與化合物75德4 | 士 θ 〇 Α後4小時顯著抑制IL-2產生。 “於經口投樂前及投藥後1、2與4小時所收隼之全血抒 本中，經PMA/離子黴素刺激 术之王血4κ 數據顯示，投與化合物75後之二α產量示於第6圖中。 本文所摘錄所有公告;著抑應1產生。 文獻之揭示内容已以用之方式小入二案、專利案及其他 突時，將由本說明書（包括苴二^王开入本文中。若有衝 料、方法與實例僅供說明用此外，其中之材 f圖式簡單說明】 …、’〜、U任何方式加以限制。 第]圖為於灿μ ^ 抑制％對化合物31之潭初代人類τ~細胞中ICRAC電流 辰度作圖。圖中使用已知W抑制劑 9?γ^α 200523250 SKF9_ _ 電流之請為陽性對照組。 第2圖為不同濃度之化合物3】與66於RBL-細胞中對 去粒化之抑儀作圖。化合物31抑制⑽去粒 為：華，化合物66為〇.軸。以不同漠度⑽二 之去粒化抑制％作為陽性對照組。 、弟3圖為食蟹猴在接受ίν輪液CsA(對照組）、化合物 3口1或化合物士75之前及之後卜2與4小時時所抽取血液樣 品中，PMA/離子黴素刺激IL —2產生之作圖。 第4圖為食蟹猴在接受IV輸液CsA(對照組）、化合 31或化合物75之前及之朴2與4小時時所抽取血樣中， PMA/離子黴素刺激TNF—α產生之作圖。 第5圖為食蟹猴在接受口服CsA(對照組）、化合 或化合物7 5之前及之接彳9伽/1 I α士士 之後1、2兵4小4日守所抽取血樣中， ΡΜΑ/離子黴素刺激2產生之作圖。 弟6圖為食蟹狼在接受口服CsA(對照組）、化合物31 或化合物75之前及之後卜2與4小時時所抽取血樣中， PMA/離子黴素刺激TNF—α產生之作圖。 92654 159

Claims (1)

  1. 200523250 十、申請專利範圍： 1 · 一種抑制免疫細胞活化之方法，係包括對細胞投與下列 結構式代表之化合物：
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物（clathrate) 或前藥，其中： X為可視需要經取代之苯基、可視需要經取代之三 唾基、可視需要經取代之吡啶基或可視需要經取代之吲 哚畊基；. Y為NH、可視需要經取代之環烷基、可視需要 經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要 經取代之芳基或可視需要經取代之雜芳基； A 為-0—-S(0)p-、-NH-、-NZ-、-CH = CH-、-CZ=CH 〜、 -CH=CZ-、-N=CH-、-N=CZ-、-CH = N-、-CZ=N-或-N=CH〜、 -N=CZ-、-CH=N-或-CZ=N-之 N-氧化物； 各Z分別獨立選自下列各物組成之群中：可視需要 經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取 代之炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代 之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代 之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之 92654 160 200523250 芳烷基、可視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、-c(o) NH、-NR4C(0)R5、鹵基、-0R4、氰基、硝基、ii烷氧 基一c(o)r4 —冊儿、-sr4、-c(o)or4、-oc(o)r4、-nr4c ((ONRih、-0C(0) Nhh、-NR4C(0)0R5、-S(0)pR4 或-S(0)pNR】R2 ; L為選自下列各物組成之群中之連接基：-NRCH2-、 -C(0)---NR-C(O)---C(0)-NR---C(S)-、-NR-C(S)-、 -C(S)-NR-; 各R分別獨立選自：-H、烷基、乙醯基、第三丁氧 羰基、苯曱氧羰基； 匕與R2每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基，可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、或可視需要經取代之雜芳烷基；或R!與R2與其所 附接之氮共同形成可視需要經取代之雜環基或可視需 要經取代之雜芳基； R4與R5每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、或可視需要經取代之雜芳烷基； ]61 92654 200523250 η為0或1至4之整數· 及 2. 3· Ρ為〇、1或2。 如申請專利範圍第1項 與該化合物，於接受對 如申請專利範圍第2項 類0 之方法，其中，係對接受對象投 象内抑制免疫細胞活化。 之方法，其中，該接受對象為人 4. -種於細胞中抑制細胞素產生之方法，其包括對細胞投 與由下列結構式代表之化合物：
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其 中： X為可視需要經取代之苯基、可視需要經取代之三 °坐基、可視需要經取代之吡啶基或可視需要經取代之吲 哚畊基； Υ為NR〗R2、可視需要經取代之環烷基、可視需要 經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要 經取代之芳基或可視需要經取代之雜芳基； A 為-s(〇)p—、一NH-、-NZ-、-CH=CH-、-CZ^CH-、 -CH=CZ-、-N=CH-、-N=CZ-、-CH = N-、-CZ=N-或KH-、 -N二CZ-、-CH=N-或-CZ=N-之 N-氧化物； 92654 162 200523250 各z分別獨立選自下列各物組成之群中：可視需要 經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取 代之炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代 之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代 之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之 芳烷基、可視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、-c(o) NR:R2、-NR4C(0)R5、鹵基、-0R4、氰基、硝基、鹵烷氧 基、-c(o)r4、-冊而 一sr4、-c(o)or4、-oc(o)r4、-nr4c (0)ΝΚΚ2、-0C(0) NR!R2、-NR4C(0)0R5、-S(0)pR4 或-S(0)pNR1R2 ； L為選自下列各物組成之群中之連接基：-NRCH2-、 -C(0)---NR-C(0)---C(0)-NR---C(S)---NR-C(S)-、 -C(S)-NR-; 各R分別獨立選自烧基、乙酿基、第三丁氧 羰基、苯曱氧羰基； 與R2每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基，可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、或可視需要經取代之雜芳烷基；或匕與R2與其所 附接之氮共同形成可視需要經取代之雜環基或可視需 要經取代之雜芳基； R4與R5每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 163 92654 200523250 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、或可視需要經取代之雜芳烷基； η為0或1至4之整數；及 Ρ為0、1或2。 5·如申請專利範圍第4項之方法，其中，係對接受對象投 與該化合物，於接受對象内抑制細胞素產生。 6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中，該接受對象為人 7. 如申請專利範圍帛5項之方法，其中，該經抑制之細胞 素選自下列各物組成之群中：IL_2、IL_4、il_5、 13、GM-CSF、TNFi、IFN-γ 與其組合。 8. —種於細胞中調控離子通道之方法，其中，該離子通道 涉及免疫細胞活化作用，係包括對細胞投與下列結構式 代表之化合物：
    (I) 、面藥上可接叉之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其 中： 92654 】64 200523250 X為可視需要經取代之苯基、可視需要經取代之三 唑基、可視需要經取代之吡啶基或可視需要經取代之吲 哚啡基； Y為NRJ2、可視需要經取代之環烧基、可視需要 經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要 經取代之芳基或可視需要經取代之雜芳基； A 為-0 -、- S (0 ) p-、- Ν Η -、- N Z-、- C H=C Η -、- C Z=C Η-、 - CH=CZ---N-CH---N=CZ---CH-N---CZ = N-或-N=CH-、 -N=CZ-、-CH=N-或-CZ=N-之 N-氧化物； 各Z分別獨立選自下列各物組成之群中：可視需要 經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取 代之炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代 之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代 之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之 芳烷基、可視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、-C(0) NR】R2、-NR4C(0)R5、鹵基、-0R4、氰基、硝基、鹵烷氧 基一c(o)r4、-nr】r2、-sr4、-c(o)or4、-oc(o)r4、-nr4c (0)NR】R2、-0C(0) NR】R2、-NR4C(0)0R5、-S(0)pR4 或-S(0)pNR]R2 ; L為選自下列各物組成之群中之連接基：-NRCH2-、 -C(0)---NR-C(0)---C(0)-NR-、-C(S)-、-NR-C(S)-、 -C(S)-NR-； 各R分別獨立選自·· -H、烷基、乙醯基、第三丁氧 羰基、苯曱氧羰基； 165 92654 200523250 Ri與h每次出現時’分別獨立為Η、可視需要經取 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 快基’可視需要經取代之彡衣纟完基、可視需要經取代之環 炸基、可視品要經取代之雜j展基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳燒 基、或可視需要經取代之雜芳烧基；或匕與與其所 附接之氣共同形成可視需要經取代之雜環基或可視需 要經取代之雜芳基； R4與R5母次出現時’分別獨立為Η、可視需要經取 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 快基、可視需要經取代之環烧基、可視需要經取代之環 稀基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、或可視需要經取代之雜芳烷基； η為0至4之整數；及 Ρ為0、1或2。 9· 10. 11. 如申請專利範圍第8項之方法，其中，該離子通道在接 受對象内’且係由投與該接受對象之化合物所調控。 如申請專利範圍第9項之方法，其中，該接受對象為人 類。 專利範圍第8項之方法，纟中，該離子通道為 、種抑制Τ細胞與/或Β細胞因應抗原反應而增生之方 法，係包括對細胞投與下列結構式代表之化合物·· 92654 166 12. 200523250
    (丨） 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其 中·· X為可視需要經取代之苯基、可視需要經取代之三 唑基、可視需要經取代之吡啶基或可視需要經取代之吲 哚哄基； Y為NRJ2、可視需要經取代之環烷基、可視需要 經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要 經取代之芳基或可視需要經取代之雜芳基； A 為-0-、-S(0)p—-NH-、-NZ—-CH=CH—-CZ=CH-、 - CH:CZ---N=CH---N 二 CZ---CH = N---CZ = N-或-N = CH-、 -N = CZ-、-CH = N-或-CZ=N-之 N-氧化物； 各Z分別獨立選自下列各物組成之群中：可視需要 經取代之烧基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取 代之炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代 之環稀基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代 之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之 芳烷基、可視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、-C(0) 、-NR4C(0)R5、鹵基、-0R4、氰基、硝基、鹵烷氧 基、-C(0)R4、-NR】R2、-sr4、-c(o)or4、-oc(o)r4、- 167 92654 200523250 NR4C(0)NR1R2 > -0C(0) NRjR2 ^ -NR4C(0)0R5 > -S(0)pR4 或-SCCOpNRA ; L為選自下列各物組成之群中之連接基：-NRCH2-、 -C(0)---NR-C(O)---C(0)-NR---C(S)-、-觀-C(S)-、 -C(S)-NR-; 各R分別獨立選自：-Η、烷基、乙醯基、第三丁氧 戴基、苯曱氧獄基； Ri與R2每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 代之烧基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基，可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、或可視需要經取代之雜芳烷基；或h與R2與其所 附接之氮共同形成可視需要經取代之雜環基或可視需 要經取代之雜芳基； 與每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取鲁 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、或可視需要經取代之雜芳烷基； η為0或1至4之整數；及 ρ為0、1或2。 13.如申請專利範圍第12項之方法，其中，係對接受對象 168 92654 200523250 才又兵4化合物’於接受對象内抑制T細胞與/或b細胞 增生。 14. 15. 如申請專利範圍第13項之方法，其中，該接受對象為 人類。 種為有而要之接受對象治療或預防免疫病變之方 法’係包括對該接受對象投與有效量之下列結構式代表 之化合物：
    (I) 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，发 中： /、 X為可視需要經取代之苯基、可視需要經取代之二 哇基、可視需要經取代之吡啶基或可視需要經取代之口弓丨 哚啡基； Y為NH、可視需要經取代之環烷基、可視需要 經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要 經取代之芳基或可視需要經取代之雜芳基； A 為-〇-、-S(0)p-、-随-、-NZ-、-CH=CH-、-CZ=CH、、 -CH 二 CZ---N-CH---N-CZ---CH-N---CZ=N-或-N=CH'、 KZ-、-CH=N-或-CZ=N-之 N_氧化物； 各Z分別獨立選自下列各物組成之群中：可視需要 169 92654 200523250 經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取 代之炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代 之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代 之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之 芳烷基、可視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、-c(o) NH、-NR4C(0)R5、鹵基、-0R4、氰基、硝基、鹵烷氧 基、_c(o)r4、-nr]r2、-sr4、-c(o)or4、-oc(o)r4、-nr4c ((ONRA、-0C(0) NR】R2、-NR4C(0)0R5、-S(0)pR4 或-S(0)pNR1R2 ； L為選自下列各物組成之群中之連接基：-NRCH2-、 -C(0)---NR-C(O)---C(0)-NR---C(S)---NR-C(S)-、 -C(S)-NR-； 各R分別獨立選自：-H、烷基、乙醯基、第三丁氧 羰基、苯曱氧羰基； Ri與R2每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基，可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、或可視需要經取代之雜芳烷基；或匕與R2與其所 附接之氮共同形成可視需要經取代之雜環基或可視需 要經取代之雜芳基； r4與r5每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 170 92654 200523250 块基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳燒 基、或可視需要經取代之雜芳烷基； η為0或1至4之整數；及 Ρ為0、1或2。 1 6·如申請專利範圍第15項之方法，其中，該接受對象為 人類。 # 17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中，該病變係選自 下列各物組成之群中：多發性硬化、重症舰無力 (myasthenia gravis)、加蘭-巴瑞症（Guil lain- Barre)、自體免疫葡萄膜炎、自體免疫溶血性貧血、惡 性負血、自體免疫血小板減少症、顳動脈炎（tem如ral arteritis)、抗磷脂症候群、脈管炎如：威格納肉芽腫 病（Wegener’s granulomatosis)、貝希特氏症 (Behcet s disease)、乾癖、疱疹式皮膚炎、天疱瘡、 白斑（vitUigo)、克隆氏症（Cr〇hn，s disease)、潰瘍 性結腸炎、原發性膽硬化、自體免疫肝炎、丨型或免疫 媒介之糖尿病、克拉弗氏症（Grave，s disease)、橋本 氏症（HasMmoto’s thyr〇ldltls)、自體免疫印巢^與 睪丸炎、腎上腺之自體免疫病變、類風濕關節炎、全身 性紅斑狼瘡、硬皮症、多肌炎、纽炎、關節黏連脊椎 炎及索忍氏症（Sj0gren，s syndr_e)。 18. -種為有需要之接受對象治療或預防炎症之方法，係包 92654 171 200523250 括對該接受對象投與有效量之下列結構式代表之化合 物：
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥’其 中： X為可視需要經取代之苯基、可視需要經取代之三 唑基、可視需要經取代之吡啶基或可視需要經取代之吲 哚哄基； Y為NH、可視需要經取代之環烷基、可視需要 經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要 經取代之芳基或可視需要經取代之雜芳基； A 為-0-、-S(0)p-、-NH-、-NZ-、-CH = CH-、-CZ = CH-、 -CH = CZ---N=CH-、-N = CZ---CH=N---CZ二N-或-N二CH-、 -N = CZ-、-CH = N-或-CZ = N-之 N-氧化物； 各Z分別獨立選自下列各物組成之群中：可視需要 經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取 代之炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代 之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代 之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之 芳烷基、可視需要經取代之雜芳烷基、ii烷基、- 172 92654 200523250 (：(0)仙氺2、-NR4C(0)R5、鹵基、-0R4、氰基、硝基、鹵 烷氧基、-C(0)R4、-NR]R2、-SR4、-c(o)or4、-oc(o)r4、 -NhaCONH、-0C(0) NR】R2、-NR4C(0)0R5、-S(0)pR4 或-S(0)pNR]R2 ; L為選自下列各物組成之群中之連接基：-NRCH2-、 -C(0)~~、-NR-C(0) -、-C(0)-NR-、-C(S) -、-NR-C(S)-、 -C(S)-NR-; 各R分別獨立選自：-H、烷基、乙醯基、第三丁氧 羰基、苯曱氧羰基； h與R2每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基，可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、或可視需要經取代之雜芳烷基；或h與R2與其所 附接之氮共同形成可視需要經取代之雜環基或可視需 要經取代之雜芳基； R4與R5每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、或可視需要經取代之雜芳烷基； η為0或1至4之整數；及 173 92654 200523250 P為0、1或2。 19.如申請專利範圍帛181貝之方法，其中，該接受對象為 人類。 … 2〇·如申請專利範圍fl9項之方法，纟中，該病變係選自 下列各物組成之群中：關節炎、類風濕關節炎、骨關節 炎及與提高骨再吸收有關之骨骨各疾病；發炎性腸部疾 病迴腸炎、潰瘍性結腸炎、巴瑞特氏症候群㈤⑽比$ Syndr〇me)、克隆氏症；氣喘、成人呼吸困難症候群、 慢性阻塞性呼吸道疾病；角膜營養不良（c〇rneai dystrophy)、砂眼、蟠尾絲蟲病、葡 萄膜炎、交感性眼炎、眼内炎；齒齦炎、牙周病；肺結 核；麻風（leprosy);尿毒併發症、血管球性腎炎、腎 病’、硬皮症、乾癬、濕疹（eczema);神經系統之慢性髓 鞘脫失症（chronic demyelinating diseases)、多發性 硬化、與AIDS相關之神經變性、阿茲海默氏症、傳染 性腦膜炎、腦脊髓炎、巴金森氏症、亨丁頓氏症 (Hunt ington s disease)、肌萎縮性側索硬化、病毒性 或自體免疫性腦炎；自體免疫病變、免疫併發脈管炎、 全身性狼瘡與紅斑；全身性紅斑狼瘡（SLE);心肌病變、 虛血性心臟病、血膽固醇過高、動脈粥樣硬化；初期癲 癇；慢性肝衰竭、腦與脊柱創傷及癌症。 21 · —種為有需要之接受對象壓抑免疫系統之方法，係包括 對該接受對象投與有效量之下列結構式代表之化合 物： 92654 174 200523250
    (Ο 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其 中： X為可視需要經取代之苯基、可視需要經取代之三 唑基、可視需要經取代之吡啶基或可視需要經取代之吲 哚畊基； Y為NH、可視需要經取代之環烷基、可視需要 經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要 經取代之芳基或可視需要經取代之雜芳基； A 為-0-、-S(0)p-、-NH-、-NZ-、-CH=CH-、-CZ=CH-、 -CH-CZ---N-CH---N=CZ---CH-N---CZ = N-或 KH-、 -N = CZ-、-CH = N-或-CZ=N-之 N-氧化物； 各Z分別獨立選自下列各物組成之群中：可視需要 經取代之烧基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取 代之炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代 之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代 之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之 芳烷基、可視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、-C(0) 抓而、-NR4C(0)R5、鹵基、-0R4、氰基、硝基、鹵烷氧 基、-C(0)R4、-NH、-sr4、-c(o)or4、-oc(o)r4、-nr4c 175 92654 200523250 (0)NR]R2、-0C(0) NR】R2、-NR4C(0)0R5、-S(0)pR4 或-S(0)pNR1R2 ； L為選自下列各物組成之群中之連接基：-NRCH2-、 -C(0)-、-NR-C(0)-、-C(0)-NR-、-C(S)-、-NR-C(S)-、 -C(S)-NR-; 各R分別獨立選自：-Η、烷基、乙醯基、第三丁氧 羰基、苯曱氧羰基； 與R2每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基，可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、或可視需要經取代之雜芳烷基；或R;與R2與其所 附接之氮共同形成可視需要經取代之雜環基或可視需 要經取代之雜芳基； R4與R5每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、或可視需要經取代之雜芳烷基； η為0或1至4之整數；及 ρ為0、1或2。 22.如申請專利範圍第21項之方法，其中，該接受對象為 176 92654 200523250 人類。 2 3 .如申請專利範圍筮9 r n , 、 軌回弟2、5、9、13、15、18或21項之方 法，其中，該化合物由下列結構式代表：
    (VII) 〆/、$ rt上了接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其 〜為CH、Cz、^或N_〇;及 ^為可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯 ^可視而要經取代之炔基、可視需要經取代之環垸 基、可視需要經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環 。可視$而要纟！取代之芳基、可視需要經取代之雜芳 基可視而要經取代之芳烷基、可視需要經取代之雜芳 烷基、_烷基、一C(0)NH、-nr4c(o)r5、鹵基、一0R4、 氰基、硝基、i 烷氧基、—C(〇)R4、—NRiR2、H、—c(〇) 0R4 ^ ~〇C(0)R4 , ^NR4C(0)NR]R2 > ^OC(O) NR]R2 . ^NR P (0)0R5； ^(〇)pR,^s(〇)pNRiR2； 4 m為0或1至5之整數。 :4,如申請專利範圍第23項之方法，其中，、為邙。 5.如申請專利範圍第23項之方法，其中 或-NHCH「。 U ； 26.如申請專利範圍第25項之方法，其中，γ為可視需要 92654 177 200523250 經取代之苯基、可視需要經取代之吡啶基、可視需要經 取代之硫笨基、[1，2, 3 ]噻二唑基、可視需要經取代之 異曙嗤基、1H-吡唑基、喹啉基、咪唑基或2, 3-二氫苯 并[1，4 ]對二氧雜環己二烯。 27·如申請專利範圍第項之方法，其中，γ為可視需要 經取代之笨基、可視需要經取代之吡啶基或可視需要經 取代之[1，2, 3]噻二唑基。 28.如申請專利範圍第27項之方法，其中，該化合物由下 列結構式代表：
    (IX) 溶劑合物、包合物或前藥，其 或其醫樂上可接受之鹽 中：
    為-H。 、〜CF3、-CN — C(0)CH3、-F、 〜c(〇)OCH2CH3 、 -SCH3 、 -NHCH: 、-SCH3 、 -NHCH3 r8中至少一者不 但其限制條件為R7或R8中至少一 項之方法，其中，該化合物由下 29·如申請專利範圍第28工員 列結構式代表： 92654 】78 200523250
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥 中： 其 A1 為 CH、CR9、N 或 N—〇 ; h每次出現時，分別獨立為函基、低碳數烷基、低 碳數ii烷基、低碳數烷氧基、低碳數齒烷氧基或羥基； Q為0或1至5之整數。 30.如申請專利範圍第29項之方法，其中，該化合物由下 列結構式代表：
    NH
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其 中： 一 r ’元二、低碳數烷氧基或低碳數•烷氧基。 .〇 4寻利範圍第29項之方法，其中該化合物读 92654 )79 200523250 結構式代表：
    32 /、Ru刀別獨立為—F、—C1、低碳數烷基、低碳數鹵 烧基、低碳數燒氧基或低碳數i烧氧基。 如申請專利範圍第2、5、9、13、15、18或21項之方 法’其中，該化合物由下縣構式代表：
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其 中： Rl 2與Rl 3每次出現時，分別獨立為可視需要經取代 之紅基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔 基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環烯 基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 92654 180 200523250 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、可視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、—c(〇)NRiR2、 -nr4c(o)r5、鹵基、一〇R4、氰基、硝基、鹵烷氧基、一 C(0)R4、—NRiR2、-SR4、-C(0)0R4、-0C(0)R4、-NR4C(0) 腿而、-OC(〇) NR】R2、-NR4C(0)0R5、-S(0)pR4 或-s(o) pNR^g ; r為〇、1或2 ;及 s為Q或1至4之整數。 33·如申请專利範圍第32項之方法，其中，l為-NHC(O)-且Y為可視需要經取代之苯基。 34·如申巧專利範圍第33項之方法，其中，該化合物由下 列結構式代表： 或其醫藥上可接受 中··
    γ 之 溶劑合物、包合物或前藥，其 0CH‘ -F 、 -C1 或 t為0、1或2。 35.如申請專利範圍第34項之方法，其中，該化合物由_ 18] 92654 200523250 列結構式代表：
    〇
    NH (R9)q
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥’其 中： R9每次出現時，分別獨立為鹵基、低碳數烷基、低 碳數鹵烷基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基或羥基； 及 q為0或1至5之整數。 36.如申請專利範圍第35項之方法，其中，該化合物由下 列結構式代表：
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其 182 92654 200523250 中’匕6與R1?分別獨立為砰或_沉 該化合物由下 37.如申請專利慈 」轨圍弟35項之方法，I中 列結構式代表： 八
    ^16
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其 中匕6與Rn分別獨立為-F或-〇CH3。 38.如申請專利範圍第 法，其中，該化合物由下列結構式代表：
    (VI) 或其面桊上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其 R3為可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯 基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之環垸 基、可視需要經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環 基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳 183 92654 200523250 基、可視需要經取代之芳烷基、可視需要經取代之雜芳 烷基、il 烷基、一C(〇)NRiR2、一NR4C(〇)R5、鹵基、—〇R4、 氰基、硝基、鹵烷氧基、一C⑺、-冊而、一 SR4、—以〇) 01^4 ^ -〇C(〇)R4 s -NR4C(0)NR1R2 > -0C(0) μ^2 ^ -NR4C (o)or5、-S(0)pr4 或”⑺“服而；及 U為0、1或2。 39·如申請專利範圍第38項之方法，其中，該化合物由下 列結構式代表：
    R21 (XVIII) 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其 |匕、火散/兀^ 石瓜本基、—〇CH3、-CF3 或-0Cf3; h每-人出現時，分別獨立為函基 碳數鹵烷基、低石户赵栌—1 ^ 低奴數烷氧基、低碳數函烷氧基或羥』 及 13 ' 15 ' 18或21項之方 一個或多個選自下列各物 q為〇或1至5之整數。 40.如申請專利範圍第2、5、9、 法’係包括對該接㈣象投與 92654 184 200523250 組成之群中之化合物與其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 物、包合物或前藥： 3 -氟-N-(2’ -三氟曱基-聯苯-4 -基）-異於酿胺； 3-氟-N-(2’-曱基-聯苯-4-基）-異菸醯胺； 3- 氟-N-(3’-三氟曱基-聯苯-4-基）-異菸醯胺； N-（2，2’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）- 2，3 -二氟-苯 醯胺； N-[4-（1，2 -二曱基-丁 -1-稀基）-3-三氟^曱基-苯基] - 2，3 -二氣-苯酸胺； 4’ -（2，3-二氟-苯曱酿基胺基）-聯苯-2-缓酸二曱 基酿胺， Ν-（2’-三氟i曱基-聯苯-4-基）-於S盘胺； N-(2’-三氟曱基-聯苯-4-基）-異菸醯胺； 噻吩-2-羧酸（2’-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； 4- 氟-N -（2’-三氟曱基-聯苯-4-基）-苯醯胺； 2, 4-二曱基-噻唑-5-羧酸（2’ -三氟曱基-聯苯_4-基）-酿胺； 4-三氟曱基-N-（2’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-菸醯 胺； 2-曱基-5-三氣曱基-曙ϋ坐-4 -缓酸（2’ -三氣曱基-聯苯-4 -基）-酿胺； 2-乙基-5-曱基-2Η-吡唑-3-羧酸（2’ -三氟曱基-聯 苯-4-基）-醯胺； 2, 3-二氟-Ν-(2’ -三氟甲基-聯苯-4-基）-苯醯胺； 185 92654 200523250 2，5 -二氣-N-（2’ -三氣曱基-聯苯-4-基）-苯龜胺， 2，3-二氟-N-(3-氟-2’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-苯 醯胺； N-(2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4 -基）- 2，3 -二氣-苯 醯胺； 2, 3-二氟-N-（2’ -氟-5’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-苯 醯胺； . 2，3-二氟-N-(4’ -氟-2’ -三氟曱基-聯苯-4 -基）-苯 醯胺； 2，3-二氟-N-[4-（2-三氟曱基-〇引D朵哄-3 -基）-苯基] -苯醯胺； 2，3-二氟-N-(2’ -說-6’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-笨 醯胺； 2, 3-二氟-N-(2’ -氯-5’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-苯 醯胺； 4-曱基-[1，2, 3]噻二唑-5-羧酸（2,，5’ -雙-三氟曱 基-聯苯-4 -基）-驢胺； 吡啶-2-羧酸（2’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； 吡畊-2-羧酸（2’-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； 4-曱基-[1，2, 3]噻二唑-5-羧酸（2, -氣-5’ -三氟曱 基-聯苯-4 -基）-酿胺； N-（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2, 5-二氟-苯 醯胺； N -（2’，5’ -二氯-聯苯-4 -基）-2, 3 -二氟-苯酷胺： 3 86 92654 200523250 N-（5’ -氰基-2’ -曱氧基-聯苯-4-基）-2, 3-二氟-苯 醯胺； N-（2’，5’ -二曱氧基-聯苯-4-基）-2, 3-二氟-苯醯 胺； N-[4-(3, 5-雙-三氟曱基-[1，2, 4]三唑-4-基）-苯 基]-2，3 -二氟-苯酸胺； 3-曱基-噻吩-2-羧酸-（4-(3, 5-雙-三氟曱基-[1，2,4]三唑-4-基）-苯基）-醯胺； 1^-[4-(3-三氟曱基-5-(噻吩-4-基）-[1，2,4]三唑- 4-基）-苯基]-2, 3 -二氣-苯酿胺； N-[4-(3-三氟曱基-5-（噻吩-4-基）-[1，2, 4]三唑-4-基苯基]-2，3 -二氣-苯醒胺； N-[4-(3-三氟曱基-D引口朵哄-3-基）-苯基]-2，3-二 氟-苯醯胺； N-[4-（3-氰基-5-三氟曱基-吡啶-2-基）-苯基]-2，3 -二氣-苯酿胺； N-(2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-曱氧基-苯 醯胺； 5-曱基-異噚唑-3-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯 - 4 -基）-醯胺； 1，3-二曱基-1 Η-吼哇-5-叛酸（2’，5’-雙-三敦曱 基-聯苯-4 -基）-S篮胺； [1，2，3]-嚷二嗤-4-魏酸（2’，5’ -雙三氟α甲基-聯苯 -4-基）-醯胺； ]87 92654 200523250 異噚唑-5-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； 3, 5-二曱基異噚唑-4-羧酸（2’，5’ -雙-三氟甲基-聯苯-4-基）-醯胺； N-（2’ -曱氧基-5’ -氯-聯苯-4-基）-2, 3-二氟-苯醯 胺； N-(2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-曱氧基苯 醯胺； N -（2’ -曱氧基_5’ -曱基-聯苯-4-基）- 2，3 -二氟苯 醯胺； N-（2’，5’ -二曱基-聯苯-4-基）-2, 3-二氟苯醯胺； 3-曱基異噚唑-4-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯- 4-基）-醯胺； N-（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-羥基苯醯 胺； N-(2’ -曱氧基-5’ -乙酿基-聯苯-4-基）- 2，3-二氟 苯醯胺； 5-曱基異噚唑-4-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； N-（2’，4’，5’ -三曱基-聯苯-4-基）-2, 3-二氟苯醯 胺； N-（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2, 3-二曱基 苯醯胺； N-（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-曱基-3-氣 188 92654 200523250 苯醯胺； N-（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-曱基-3-氟 苯醯胺； N-(2’ 5 5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-曱基-3-曱 氧基苯醯胺； 4 -曱基-[1，2，3]-嗦二嗤-5-缓酸（2’，5’ -二曱氧基 聯苯-4-基）-醯胺； N-（2’，5’ -二曱氧基-聯苯-4-基）-2-曱基苯醯胺； 2- 曱基-吼啶-3-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4 -基）-臨胺； 2, 3-二氫-苯并[1，4]對二氧雜環己二烯-5-羧酸 (2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； 1 -曱基-ΙΗ-1^^- 5-缓酸（2’，5’ -雙-三氣曱基-聯 苯-4-基）-醯胺； 3- 曱基-吡啶-4-羧酸（2’，5’ -二曱氧基-聯苯-4-基） -醯胺； 3-曱基-D比咬-4-叛酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯- 4-基）-醯胺； 3-曱基-吡啶-4-羧酸（2’ -曱氧基-5’ -氯聯苯-4-基） -醯胺； 3-氟-吼啶-4-羧酸（2’，5’ -二曱氧基聯苯-4-基）-醯胺； 3-氟-吼啶-4-羧酸（2’ -曱氧基-5’ -氯聯苯-4-基）-醯胺； 189 92654 200523250 3-氟-吡啶-4-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基聯苯-4-基） -醯胺； 3-曱基-〇比啶-4-羧酸（2’ -曱氧基-5’ -曱基聯苯-4-基）-酿胺； 3- 曱基-吼啶-4-羧酸（2’，5’ _二曱基聯苯-4-基）-醯胺； 4- 曱基-[1，2, 3]-噻二唑-5-羧酸（2’ -曱氧基-5’ -乙醒基聯苯-4 -基）-臨胺； 3 -說-〇比咬-4 -緩酸（2’ -二氟曱氧基-5’ -氯聯苯-4-基）-醯胺； 4- 曱基 -[1，2, 3]-嚷二哇-5-叛酸{2’ -（N，N -二曱基 胺基）-5’-三氟曱氧基聯苯-4基卜醯胺； 3-曱基-吼啶-4-羧酸（2’ -氯-5’ -三氟曱基聯苯-4-基）ϋ胺； 3-曱基-口比啶-4-羧酸（2’ -曱基硫烷基-聯苯-4-基） -醯胺； 3-曱基-吼ϋ定-4-叛酸（2’ -乙基-聯苯-4-基）-酿 胺； 3-曱基-吼啶-4-羧酸（2’ -異丙基-聯苯-4-基）-醯 胺； Ν-{5-(2’，5’ -二曱氧基苯基）-吡啶-2-基卜2-曱基 苯臨胺； 3 -曱基-吼。定-4-緩酸（2’，5’ -二乙基聯苯-4-基）-醯胺； 190 92654 200523250 3-曱基-吡啶-4-羧酸（2’ -(N，N-二曱基胺基）-5’ -曱氧基聯苯-4-基）-醯胺； 3-曱基-哦啶-4-羧酸（2’ -(N-二曱基胺基）-5’ -乙 酯基聯苯-4-基）-醯胺： 3-曱基-π比啶-4-羧酸（2’ -乙氧基-5’ -氯聯苯-4-基） -酉盘胺： N-(2’ -二曱氧基-5’ -氯聯苯-4-基）-2, 6-二氟苯醯 胺； N-（2’ -曱氧基-5’ -氯-聯苯-4-基）-2, 4, 5-三氟苯 醯胺； N-（2’，5’ -雙-三氟曱基聯苯-4-基）-2, 6-二氟苯醯 胺； N-（2’ -氯-5’ -三氟曱基聯苯-4-基）-2, 6-二氟苯醯 胺； N-（2’，5’ -二曱基聯苯-4-基）-2, 6-二氟苯醯胺； N-（2’，5’ -二氯聯苯-4-基）-2, 6-二氟苯醯胺； 2，3-二氟-N-[4-（2 -三氟1曱基-〇引晚哄-3-基）-苯基] -苯醯胺； 2，5 -二氟-N-[4-(2 -三氟曱基-D引π朵哄-3-基）-苯基] -苯醯胺； 3, 4-二曱氧基-N-[4-（2-三氟曱基-吲哚畊-3-基）_ 苯基]-苯醯胺； N-[4-（5-氯-2-三氟曱基-吲哚哄-3-基）-苯基]-2, 3-二氟-苯醯胺； 191 92654 200523250 5-氯-3-[4-(2, 3-二氟-苯曱醯基胺基）一苯基]—2_ 三氟曱基-D引D朵哄-6 -缓酸曱酯； 3- [4-（2, 3-二氟-苯曱醯基胺基）一苯基]一之一三氟曱 基-D弓丨哚畊-6-羧酸曱酯； 2, 3-二氟-N-[4-（6-曱氧基-三氟曱基一〇引哚啡一 3-基）-苯基]-苯酸胺； N-[4-（5-氟-2-三氟曱基一d弓丨哚哄一3一基）一笨基卜 2，3 -二氟-苯酸胺； N-[4-（5-曱氧基-2-三氟曱基一吲哚畊一3一基）-苯基] -2, 3_二氟-苯醯胺； N-[4-（5-氯-2, 7-雙-三氟曱基—吲哚哄一3一基）一苯 基]-2, 3-二氟-苯醯胺； 5-曱氧基-3-[4-（2, 3-二氟-苯曱醯基胺基）一苯基] _ 2 -三氟曱基- D弓丨D朵哄-6 -叛酸曱酉旨； 2, 3-二氟_N-[4-（8-曱氧基一2一三氟曱基一吲哚哄一 3-基）-苯基]-苯醯胺； 5-氯-3-[4-（2, 3-二氟~苯曱醯基胺基）一苯基]一2一 三氟曱基-D引D朵D井-7 -魏酸曱g旨； 5-氯-3-[4-（2, 6-二氟-笨曱醯基胺基）一苯基]一2一 三II甲基- 口弓丨1:1朵哄-7 -叛酸甲酷； 2, 6-二氟-N-[4-（8-甲氧基一2一三氟曱基一卩弓丨哚哄— 3-基）-苯基]-苯酸胺， 5-曱氧基-3-[4-（2, 6-二氟-苯曱醯基胺基）一苯基] -2-三氟甲基-口弓丨哚哄-6-羧酸曱醋； 92654 ]92 200523250 N-[4-(5-氯-2, 7-雙-三氟曱基一D弓丨哚哄—3一基）一苯 基]-2, 6-二氟-苯醯胺； N-[4-（5-曱氧基-2-三氟曱基-吲哚哄-3一基）一苯基] -2, 6-二氟-苯醯胺； N-[4-（5-氟-2-三氟曱基一D弓丨哚哄一3一基）一苯基]一 2, 6-二氟_苯醯胺； 2, 6-二氟-N-[4-（6-甲氧基—2-三氟曱基一吲哚哄一 3-基）-苯基]-苯醯胺； 3-[4-（2, 6-二氟-苯曱醯基胺基）—苯基]一2一三氣曱 基-吲哚畊-6-羧酸甲酯； 5-氯-3-[4-（2, 6-二氟-笨曱醯基胺基）一笨基]一2一 三氟曱基-卩引哚哄-6-羧酸曱酯； N-[4-（5-氯-2-三氟曱基一吲哚啡一3一基）一苯基]一 2, 6-二氟-苯醯胺； N-[4-(5-氯-2-三氟曱基—吲哚哄一3 —基笨基]一 2，4，5 -三I -苯酸胺； 5-氣-3-[4-（2, 4, 5-三氟-苯曱醯基胺基）一苯基]一 2 -三氣曱基-D弓11:1朵哄-6 -魏酸曱g旨； 3-[4-（2, 4, 5-三氟-笨曱醯基胺基）一苯基]一2一三氟 曱基-吲哚哄-6-羧酸曱酯； 2, 4, 5-三氟-N-[4-（5-氟-2-三氟曱基一吲哚哄一3一 基）-苯基]-苯酿胺， 2, 4, 5-三氟-N-[4-(6-曱氧基-2-三氟曱基一D引哚哄 -3-基）-苯基]-苯醯胺； 92654 193 200523250 2, 4, 5-三氟-N-[4-（5-曱氧基-2-三氟曱基-吲哚哄 -3-基）-苯基]-苯醯胺； N- [4-（5-氯-2, 7-雙-三氟曱基_〇引D朵哄-3-基）-本 基]-2，4，5 -三氟-苯酿胺； 5-曱氧基-3-[4-（2, 4, 5-三氟-苯曱醯基胺基）-苯 基]-2-三氟曱基-吲哚哄-6-羧酸曱酯； 2，4，5-三氣-Ν-[4-（8 -曱氧基-2-三氟曱基-口引〇朵哄 -3 -基）-苯基]-苯酿胺； 5-氯-3-[4-（2，4，5 -三氟-苯曱酿基胺基）-苯基]- 2- 三氟曱基-吲哚畊-7-羧酸曱酯； 2, 4, 5-三氟-Ν-[4-（7-曱氧基-2-三氟曱基-吲哚畊 -3 -基）-苯基]-苯驢胺； 2, 6-二氟-Ν-[4-(7-曱氧基-2-三氟曱基-吲哚哄- 3- 基）-苯基]-苯酿胺； 2, 3-二氟-Ν-[4-（7-曱氧基-2-三氟曱基-〇引哚畊-3-基）-苯基]-苯驢胺； Ν-(2’，5’ -二曱氧基-聯苯-4-基）-2, 6-二氟-苯醯 胺； Ν-（2’ -三氟曱基-5’ -曱基-聯苯-4-基）-2, 6-二氟 苯醯胺； Ν-（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2, 6-二氟-苯 曱基胺； Ν-（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2, 6-二氟-苯 曱基胺HC1鹽； 194 92654 200523250 (2’ 一曱氧基一5’ 一氯〜聯笨〜4-基）-2, 6-二氟-苯曱 N-（2, -曱氧基-5’ -氯〜聯笨〜4一基）一2, 6一二氟一苯曱 基胺HC1鹽； Ν’，Ν’ -二乙基-N-(2’，5’〜雙—三氟曱基聯苯一4一基) 脲； 2, 3-二氟-Ν-[4-(2、三ι甲基_〇引卩朵哄_3_基）_苯 基]-苯酸胺； 4_甲基，_[4_(2一甲基，朵哄_3_基）_苯基]_ [1，2，3 ]噻二。坐5 -魏酸隨胺。 41 基胺； 馨 種以下列結構式（11)代表之化合物： Δ
    丫1 (II) 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其 中： X為可視需要經取代之苯基、可視需要經取代 嗤基、可視需要經取代之吼咬基或可視需要經取代之卩引 口朵哄基； Υ]為可视需要經取代之芳經取代之 雜芳基； ^ ^ 為 〇、-S(0)p-、-]\JH -、-ΝΖ -、-CH=CH-、一CZ二CH 一CH=CZ〜、〜.⑶―、—.cz—、—cH,—、—=計戒 -、 9265^ 195 200523250 -N二CZ-、-CH=N-或-CZ = N-之 N-氧化物； 各Z分別獨立選自下列各物組成之群中：可視需要 經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取 代之炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代 之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代 之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之 芳烷基、可視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、-C(0) NRJ2、-NR4C(0)R5、鹵基、-0R4、氰基、硝基、鹵烷氧 基一c(o)r4、-nr!r2、-sr4、-c(o)or4、-oc(o)r4、-nr4c ((ONH — 0C(0)冊而、-NR4C(0)0R5、-S(0)pR4 或-S(0) pNR]R2 ; L為選自下列各物組成之群中之連接基：-NRCH2-、 -C(0)---NR-C(O)---C(0)-NR---C(S)---NR-C(S)-、 -C(S)-NR-; 各R分別獨立選自：-H、烷基、乙醯基、第三丁氧 羰基、苯曱氧羰基； 心與r2每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基，可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、或可視需要經取代之雜芳烷基；或匕與R2與其所 附接之氮共同形成可視需要經取代之雜環基或可視需 要經取代之雜芳基； 196 92654 200523250 R4與I每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 代之纟元基、可視需要經取代之細基、可視需要經取代之 快基、可視需要經取代之環：!：完基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、或可視需要經取代之雜芳烷基； η為0至4之整數；及 Ρ為〇、1或2， 但其限制條件為當χ為間—硝基苯基或間三氣甲 基）笨基時4不為經取代或未經取代之苯基； 但其限制條件為χ不為鄰位經—S⑼风取代之苯 悬；與 但其限制條件為γ】不為再由經取代或未經取代之 方基或經取代或未經取代之雜芳基所取代之雜芳基； 但其限制條件為當X為對齒基苯基、對硝基苯基、 對氰基苯基、對（曱氧甲基）苯基、對（苯曱酸胺基）苯 基、經取代之對（苯甲醯胺基）苯基、或對羧基苯基時， γ_不為經取代或未經取代之笨基、未經取代之咲喊基、 經取代或未經取代之硫苯基、經取代之苯并[b]硫苯 基未經取代之曝。坐基、經取代之7,8_二氫蔡基、經 取代之Μ基、或經取代或未經取代之哏咬基； 、、但其關料經取代之 1Η-吼嗤基時， 不為硝基苯基。 如申請專利範圍第4 41項之化合物，其中該化合物由. 92654 ]97 42. 200523250 列結構式代表：
    I為CH、Cz、〜或N—〇;及 I為可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯 基可視而要經取代之炔基、可視需要經取代之環烷 基、可視需要經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環 基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳 基、可視需要經取代之芳烷基、可視需要經取代之雜芳 烷基、鹵烷基…C(0)NR〗R2、-NR4C(0)R5、鹵基、-0R4、 氰基、硝基、！I 烷氧基、—c(〇)R4、—nr】r2、—SR4、—c(〇) 〇R4、—0C(0)R4、、-oc(o) nr】r2、-NR4c (0)0R5、-S(〇)pr4 或―s(⑴pNRiR2 ; m為0或1至5之整數。 43·如申請專利範圍第42項之化合物，其中，、為ch。 44·如申請專利範圍第42項之化合物，其中，L為—NHC(O)-或-NHCH2-。 45·如申請專利範圍第44項之化合物，其中，八為可視需 要經取代之笨基、可視需要經取代之吡咬基、可視需要 經取代之硫笨基、[1, 2, 3]噻二唑基、可視需要經取代 198 92654 200523250 之異1½哇基、1H—D比唑基、喹啉基、咪唑基或2, 3-二氫 苯并[1，4 ]對二氧雜環己二烯。 46·如申請專利範圍第45項之化合物，其中，為可視需 要經取代之苯基、可視需要經取代之吡啶基或可視需要 經取代之[1，2, 3]噻二唑基。 47·如申請專利範圍第46項之化合物，其中，該化合物由 下列結構式代表：
    或其西藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其
    -C(〇)CH3、-F、 -SCH3 、 -nhch3 a中至少一者不
    48.-
    (2)n (III)
    199 92654 200523250 中： X為可視需要經取代之苯基、可視需要經取代之三 唑基、可視需要經取代之吡啶基或可視需要經取代之吲 哚哄基； Y2為可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之 環烯基或可視需要經取代之雜環基； Α 為-0-、-S(0)p-、-ΝΗ-、-ΝΖ-、-CH二CH-一CZ = CH-、 -CH 二 CZ---N-CH---N-CZ---CH=N---CZ二 N-或-N=CH-、 -N=CZ-、-CH = N-或-CZ=N-之 N-氧化物； 各Z分別獨立選自下列各物組成之群中：可視需要 經取代之烧基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取 代之炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代 之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代 之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之 芳烷基、可視需要經取代之雜芳烷基、ii烷基、-C(0) NH、-NR4C(0)R5、鹵基、-0R4、氰基、硝基、鹵烷氧 基、-C (0) R 4、- N R ] R 2、S R 4、- C (0) 0 R 4、- 0 C (0) R 4、- N R 4 C (Ο)ΝίΜ、-0C(0) NR】R2、-NR4C(0)0R5、-S(0)pR4 或-S(0) pNR]R2 ; L為選自下列各物組成之群中之連接基：-NRCH2_、 -C(0)-、-NR-C(O)---C(0)-NR---C(S)-、-NR-C(S)-、 -C(S)-NR-; 各R分別獨立選自：-H、烷基、乙醯基、第三丁氧 羰基、苯甲氧羰基； 200 92654 200523250 R〗與Rz每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 块基，可視需要經取代之環纟完基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳燒 基、或可視需要經取代之雜芳烷基；或匕與r2與其所 附接之氮共同形成可視需要經取代之雜環基或可視需 要經取代之雜芳基； h與I每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取鲁 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 稀基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、或可視需要經取代之雜芳烧基； η為0或1至4之整數；及 ρ為0、1或2 ; 代之苯基； 但其限制條件為X不為鄰位經_CN或_s(〇)2NH2取 異Π琴ϋ坐基；與 /、限制條件為γζ不為再由經取代或未經取代之 芳基或經取代或未經取代之雜芳基所取代之4,5_二氮
    49· 一 藥. 92654 20】 200523250 3 -氟-N-(2’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-異於酿胺； 3 -氟-N-（2’-曱基-聯苯-4 -基）-異於酿胺； 3 -氟-N-（3’ -三說曱基-聯苯-4-基）-異於酿胺； N-(2，2’ -雙-三氣曱基-聯苯-4-基）-2，3-二氟-苯 酿胺； N-[4-（1，2-二曱基-丁-：l-烯基）-3-三氟曱基-苯基] -2，3 -二氣-苯酿胺； 4’ -（2，3-二氟-苯曱酿基胺基）-聯苯-2-缓酸二曱 基醯胺； N -（2’-三氟曱基-聯苯-4-基）-於驢胺； N-（2’-三氟曱基-聯苯-4-基）-異於驢胺； 噻吩-2-羧酸（2’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； 4-氟-N-(2’-三氟曱基-聯苯-4-基）-苯醯胺； 2，4-二曱基-嚷σ坐_5-綾酸（2’ -三氣曱基-聯苯-4-基）-酿胺； 4_三氟曱基-Ν-(2’ -三氟曱基-聯苯-4 -基）-於酿 胺； 2-曱基-5-三氟曱基-噚唑-4-羧酸（2’ -三氟曱基-聯笨-4 -基）-酸胺； 2-乙基-5-甲基-2Η-吡唑-3-羧酸（2’ -三氟曱基-聯 苯一4-基）—醯胺； 2，二氟-Ν-（2’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-苯臨胺； 2，5 -二氟-Ν-（2·-三氟曱基-聯苯-4-基）-苯酿胺； 2，3 -二氟-Ν-（3-氟-2’ -三氟J曱基-聯苯-4-基）-苯 202 92654 200523250 醯胺； N-（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2, 3-二氟-苯 醯胺； 2, 3-二氟-N-(2’ -氟-5’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-苯 醯胺； 2，3-二氟-N-（4’ -敦-2’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-苯 醯胺； 2, 3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-吲哚哄-3-基）-苯基] -苯醯胺； 2，3-二氟-N-(2’ -氣-6’ -三敗曱基-聯苯-4 -基）-苯 醯胺； 2, 3-二氟-N-(2’ -氯-5’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-苯 醯胺； 4-曱基-[1，2, 3]噻二唑-5-羧酸（2,，5’ -雙-三氟曱 基-聯苯-4 -基）-酿胺； 吡啶-2-羧酸（2’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； 口比哄-2 -叛酸（2 ’ -三氟曱基-聯苯-4 -基）-酿胺， 4-曱基-[1，2, 3]噻二唑-5-羧酸（2,-氣-5’ -三氟曱 基-聯苯-4 -基）-醯L胺； N-（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2, 5-二氟-苯 醯胺； N-(2’，5’ -二氯-聯苯-4-基）-2, 3-二氟-苯醯胺； N -（5'-氰基-2’ -曱氧基-聯苯-4 -基）- 2，3-二氟苯 醯胺； 203 92654 200523250 N-(2’，5’ -二曱氧基-聯苯-4-基）-2, 3_二氟-苯醯 胺； N-[4-（3, 5-雙-三氟曱基-[1，2, 4]三唑-4-基）_苯 基]-2，3 -二氟^-苯驢胺； 3-曱基-噻吩-2-羧酸-(4-（3, 5-雙-三氟曱基-[1，2,4]三唑-4-基）-苯基）-醯胺； N-[4-(3-三氟曱基-5-(噻吩-4-基）-[1，2, 4]三唑- 4-基苯基]-2，3 -二敦-苯酿胺， N-[4-(3-三氟曱基-5-(噻吩-4-基）-[1，2, 4]三唑-4-基）-苯基]-2，3 -二敗-苯醒胺； N-[4-(3-三氟曱基-吲哚畊-3-基）-苯基]-2, 3-二 氟-苯醯胺； N-[4-（3-氰基-5-三氟甲基-吼咬-2-基）-苯基]-2, 3-二氟-苯醯胺； N-（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-曱氧基-笨 醯胺； 5-曱基-異噚唑-3-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯 -4-基）-醯胺； 1，3-二曱基-1H-吡唑-5-羧酸（2,，5’ -雙-三氟曱基 -聯苯-4-基）-醯胺； [1，2，3] -嗦二哇-4-叛酸（2’，5’ -雙三氟^曱基-聯苯 -4-基）-醯胺； 異噚唑-5-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； 204 92654 200523250 3, 5-二曱基異噚唑-4-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； N-（2’ -曱氧基-5’ -氯-聯苯-4-基）-2, 3-二氟-苯醯 胺： N-(2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-曱氧基苯 醯胺； N-(2’ -曱氧基-5’ -曱基-聯苯-4-基）-2, 3-二氟苯 醯胺； N-（2’，5’ -二曱基-聯苯-4 -基）-2，3_二氟i苯酿胺， 3-曱基異曙唑-4-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯- 4-基）-醯胺； N-(2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-羥基苯醯 胺； N-（2’ -曱氧基-5’ -乙醯基-聯苯-4-基）-2, 3-二氟 苯醯胺； 5-曱基異曙唑-4-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-修 4-基）-醯胺； N-(2’，4’，5’ -三曱基-聯苯-4-基）-2, 3-二氟苯醯 胺； N-(2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基2，3-二曱基 苯醯胺； N-（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2 -曱基-3-氣 苯醯胺； N-(2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-曱基-3-氟 205 92654 200523250 苯醯胺； N-（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-曱基-3-曱 氧基苯醯胺； 4-曱基-[1，2, 3]-噻二唑-5-羧酸（2’，5’ -二甲氧基 聯苯-4 -基）-酸胺； N-（2’，5’ -二曱氧基-聯苯-4-基）-2-曱基苯醯胺； 2 -曱基-口比咬_3-綾酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； 2, 3-二氫-苯并[1，4]對二氧雜環己二烯-5-羧酸 (2’，5’-雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； 1-曱基-1Η-咪唑-5-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯 苯- 4 -基）-驢胺； 3-曱基-口比啶-4-羧酸（2’，5’ -二曱氧基-聯苯-4-基） -醯胺； 3-曱基-吼啶-4-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； 3-曱基-〇比啶-4-羧酸（2’ -甲氧基-5’ -氯聯苯-4-基） -醯胺； 3-氟-吼啶-4-羧酸（2’，5’ -二曱氧基聯苯-4-基）-醯胺； 3-氟-吼啶-4-羧酸（2’ -曱氧基-5’ -氣聯苯-4-基）-醯胺； 3 -氟定-4 -缓酸（2’，5-雙-三Ιι曱基聯苯-4-基） -醯胺； 206 92654 200523250 5’ -甲基聯苯一4- 3-甲基-D比啶-4-羧酸（2, _甲氧基 基）-醯胺； 3-甲基-吼啶—4-羧酸（2,，5, 醯胺； 甲基聯苯-4-基）- 4甲基-[1，2，3]-嚷二哇—$一私缺, 土 ΰ羧酸（2，-甲氧甚一 ν 乙醯基聯苯-4-基）-醯胺； 1-氟-吡啶-4-羧酸（2 基）-醯胺； 氟甲氧基-5’-氯聯苯一4一 4 甲基[1，2,3]一噻二唑一5一羧酸{2，一(ν ν—二 基胺基）-5，-三I甲氧基聯苯_4基卜酿胺’· ’ 一 其）Π基”酸(2，'氯_5，-三氟甲基聯苯+ 基）-醯胺； 3一甲基—吼。定—4一緩酸（2，-甲基硫烧基-聯苯_4_基） -醯胺； 醯 胺； 3-曱基-D比。定-4-缓 胺； Ν-{5-（2,，5， 苯酿胺； 3_甲基羧酸（2’_乙基_聯苯_4_基）_ 醯 酸（2’ -異丙基-聯苯-基）- 曱氧基苯基）-吡啶-2-基卜2-曱基 醯胺； 曱基-D比咬-4-羧酸（2,，y 乙 一 4-基）- 3-曱基普定_4_竣酸（2’ _(Ν, Ν_二曱基胺基5, 甲氧基聯苯-4-基）-醯胺； 92654 207 200523250 3-甲基-吼啶-4-羧酸（2, - (N. 酯基聯苯-4-基）〜醯胺； 3-曱基-哏啶〜4-羧酸（2,-乙氧基一5, -醯胺； 甲基胺基）一5’-乙 氣聯苯_ 4 -基） 丨-(2’ _二曱氧基_5, _氣聯笨基）_2, 6一 胺； 氟苯醯 N-(2’ -甲氧基_5’ _氯—聯苯+基）_2, 4, 5 —三氟苯 醯胺； 氟苯醯 丨-（2’，5’ -雙一三氟曱基聯苯一4 —基）一2, 6一 胺； N-（2’ -氣-5’ -三氟曱基聯苯一4-基）-2, 6-二氟苯醯 胺； N-(2 ,5 -二甲基聯苯-4-基）-2, 6-二氟苯醯胺； N -（2’，5’-二氯聯苯-4-基）-2, 6-二氟苯酸胺； 2, 3-二氟-N-[4-（2_三氟甲基-D引D朵啡一3-基）一笨基] -苯醯胺； 2, 5-二氟-N-[4-（2-三氟甲基-吲哚畊-3-基）-苯基] -苯醯胺； 3, 4-二甲氧基-N-[4-（2-三氟甲基-D弓丨哚π井〜3一基）一 苯基]-苯醯胺； N-[4-（5-氯-2-三氟甲基一吲哚畊-3-基）-苯基]-2，3 -二氟-苯酿胺； 5-氯-3-[4-（2，3-二亂—本曱®监基月女基）一本基]-2-三氟曱基-吲哚哄-6-羧酸甲酷； 208 92654 200523250 3_[4-(2，3-二氟^ -苯曱酸基胺基）-苯基]-2-二氟j曱 基-吲哚畊-6-羧酸曱酯； 2, 3-二氟-N-[4-(6-曱氧基-2-三氟曱基-吲哚畊-3-基）-苯基]-苯酸胺； N-[4-（5-默-2-三敦曱基-D引口朵口井-3-基）-苯基]-2, 3-二氟-苯醯胺； N-[4-(5-曱氧基-2-三氟曱基-吲哚哄-3-基）-苯基] -2，3 -二氣-苯酸胺； N-[4-(5-氣-2, 7-雙-三氟曱基-吲哚哄-3-基）-苯 基]-2，3 -二亂-苯臨胺； 5-曱氧基-3-[4-（2，3 -二氣-苯曱酿基胺基）-苯基] -2-三氟曱基-吲哚哄-6-羧酸曱酯； 2, 3-二氟-N-[4-（8-曱氧基-2-三氟曱基-吲哚畊-3-基）-苯基]-苯醯胺； 5-氣-3-[4-（2，3-二氟^ -苯曱驢基胺基）-苯基]-2-三氟曱基-吲哚哄-7-羧酸曱酯； 5 -氣-3 - [4 -（2，6-二氟-苯曱驢基胺基）-苯基]_2-三氟曱基-吲哚畊-7-羧酸曱酯； 2, 6-二氟-N-[4-（8-曱氧基-2-三氟曱基-吲哚畊-3-基苯基]-苯酿胺； 5-曱氧基-3-[4-（2，6-二氣-苯曱酿基胺基）-苯基] -2-三氟曱基-吲哚畊-6-羧酸曱酯； N-[4-(5-氯-2, 7-雙-三氟曱基-吲哚哄-3-基）-苯 基]-2，6 -二氟-苯酿胺； 209 92654 200523250 N-[4-(5-曱氧基-2-三氟曱基一吲哚哄一3-基）一苯基] -2，6 -二氟-苯酿胺； N-[4-（5-氟-2-三氟曱基-吲哚畊一3一基）—笨基]一 2，6 -二氟-苯酸胺； 2, 6-二氟-N-[4-(6-曱氧基-2-三氟曱基-吲哚啡一 3-基）-苯基]-苯酿胺； 3-[4-（2, 6-二氟-苯曱醯基胺基）一苯基]一2一三氟曱 基-吲哚畊-6-羧酸曱酯； 5-氯-3-[4-（2, 6-二氟-苯曱醯基胺基）一笨基]一2一 三氟曱基-D引D朵哄-6 -叛酸曱醋； N-[4-（5-氣-2-三氟曱基一吲哚哄一3一基）一苯基]一 2,6 -二氟1-笨酸胺， N-[4-（5-氯-2-三氟甲基-吲哚哄一3一基）一笨基卜 2，4，5 -三氣-苯酿胺； 5-氯-3-[4-（2, 4, 5-三氟-苯曱醯基胺基）一苯基]— 2 -三氟曱基-D引D杂哄-6 -緩酸甲酷； 3-[4-（2, 4, 5-二氟-苯甲醯基胺基）一苯基]一2一三氟 甲基-吲哚畊-6-羧酸曱酯； 2, 4, 5-三氟-N-[4-（5-氟-2-三氟甲基-吲哚哄一3-基）-苯基]-苯酿胺， 2, 4, 5-三氟-N-[4-(6-甲氧基-2-三氟曱基-口引哚哄 - 3-基）-苯基]-苯醯胺； 2,4，5-二亂-1^[4-(5-曱氧基—2-三氟曱基〇引〇朵〇井- 3-基）-苯基]-苯酿胺； 92654 210 200523250 N-[4-（5-氯-2，7 -雙-三氣曱基-〇引口朵哄- 3-基）-苯 基]-2, 4, 5 -三敦-苯酿胺； 5-甲氧基-3-[4-(2, 4, 5-三氟-苯甲醯基胺基）-苯 基]-2-三氟曱基-D引哚啡_6-羧酸曱酯； 2, 4, 5-三氟-N-[4-（8-曱氧基-2-三氟曱基-吲哚哄 -3-基）-苯基]-苯酿胺； 5 -氯-3-[4-（2，4, 5-三氟-苯曱酿基胺基）-苯基]- 2- 三氟曱基-吲哚畊-7-羧酸曱酯； 2，4，5-三氟-N-[4-（7 -曱氧基-2-三敗曱基-口引口朵哄 -3-基）-苯基]-苯醯胺； 2，6 -二氟- [4 -（7 -曱氧基-2-三氟曱基-〇引口朵哄- 3- 基）-苯基]_苯驢胺， 2, 3-二氟-N-[4-（7-曱氧基-2-三氟曱基-吲哚哄-3-基）-苯基]-苯酿胺； N-（2’，5’ -二曱氧基-聯苯-4-基）-2, 6-二氟-苯醯 胺； N-(2’ -三氟曱基-5’ -曱基-聯苯-4-基）-2，6 -二氟i 苯醯胺； N-（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2，6 -二氟-苯 曱基胺； N-（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4 -基2，6-二氟1-苯 曱基胺HC1鹽； N-（2’ -曱氧基-5’ -氯-聯苯-4-基）-2, 6-二氟-苯曱 基胺； 213 92654 200523250 基胺HC1鹽； (2’ —曱氧基~5’ -氣-聯苯—4-基）-2, 6-二氟-笨甲 、1 織· T 脲； 『，1^’_二乙基1一（2，，5、 又二氟曱基聯苯-4 -基） 2, 3-二氟[4〜（2-三氟 基]-苯酷胺； 4-曱基务[[(2_曱基，噪畊_3_基）_笨基卜 [1，2,3]噻二唾5〜鲮酸醯胺。 50 曱基-吲哚哄-3-基）-笨 •一種以下列結構式代表之化合物：
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其 中： ζ、h與R22每次出現時，分別獨立選自下列各物 組成之群中：可視需要經取代之烷基、可視需要經取代 之烯基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之環 烧基、可視需要經取代之環烯基、可視需要經取代之雜 環基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳 基、可視需要經取代之芳烧基、可視需要經取代之雜芳 烧基、鹵烧基、-C(〇)NH、-NR4C(0)R5、鹵基、-〇R4、 氰基、硝基、鹵嫁氧基、-c(o)r4、-NR]R2、-Sh、-c(〇) 、-oc(o)r4、HC(〇)NR】R2、-〇c(o) NR]R2、-NR4c 212 92654 200523250 (0)0R5、-S(0)pR4 或-S(0)pNR】R2 ; L為選自下列各物組成之群中之連接基：-NRCH2-、 - C (0) -、- N R - C (0) -、- C (0) - N R -、- C (S) -、- N R - C (S)-、 -C(S)-NR-； 各R分別獨立選自：-H、烷基、乙醯基、第三丁氡 羰基、苯曱氧羰基； h與R2每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 代之坑基、可視需要經取代之稀基、可視需要經取代之 炔基，可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、或可視需要經取代之雜芳烷基；或h與R2與其所 附接之氮共同形成可視需要經取代之雜環基或可視需 要經取代之雜芳基； h與I每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、或可視需要經取代之雜芳烷基； η為0或1至4之整數；及 m與q分別獨立為0或1至5之整數；及 p為0、1或2 ; 但其限制條件為當X為對鹵基苯基、對硝基苯基、 213 92654 200523250 對氰基苯基、對(甲氧曱基)苯基、對(苯甲醯胺基)苯 土 '、’二取代之對（苯甲醯胺基）苯基或對羧基苯基時，Y 不為、’工取代或未細取代之苯基、未經取代之咲喃基、經 取代或未經取代之硫苯基、經取代之料[b]硫苯基、 未經取代之噻絲、經取代之7, 8_二氫萘基、經取代 之吼畊基或經取代未經取代之吡啶基，· 但其限制條件為當X為間-石肖基苯基或間-（三氟ψ 基）苯基時，Y]不為經取代或未經取代之苯基；與 但其限制條件為x不為鄰位經3(〇)21^2取代之苯 基。 51. 一種以下列結構式代表之化合物： (^12)r (Z)n
    (V) 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，盆 中： Μ - γ為、可視需要經取代之環烷基、可視需要 經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要 經取代之芳基或可視需要經取代之雜芳基； L為選自下列各物組成之群中之連接基：—麗⑶2一、 一c(0)-、-NR-C(O)-、-C(0)-NR-、-C(s)-、-NR-C(S)-、 92654 214 200523250 -C(S)-NR-； h與R2每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基，可視需要經取代之環烧基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、或可視需要經取代之雜芳烷基；或Ri與R2與其所 附接之氮共同形成可視需要經取代之雜環基或可視需 要經取代之雜芳基； Z、R12與R13每次出現時，分別獨立選自下列各物 組成之群中：可視需要經取代之烷基、可視需要經取代 之烯基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之環 烷基、可視需要經取代之環烤基、可視需要經取代之雜 環基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳 基、可視需要經取代之芳烷基、可視需要經取代之雜芳 烷基、鹵烷基、-(XCONRA、-NR4C(0)R5、鹵基、-0R4、 氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(0)R4、-冊而、-SR4、-C(0) 0R4、-0C(0)R4、、-0C(0)冊/2、-NR4C (0)0R5、-S(0)pR4 i-SCC^pNRA ; R4與R5每次出現時，分別獨立為H、可視需要經取 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 215 92654 200523250 基、或可視需要經取代之雜芳烷基； r 為 0、1 或 2，· 11與s分別獨立為〇或丨至4之整數；及 Ρ為0、1或2。 5 2 ·如申請專利笳囹楚 、圍弟51項之化合物，其中，L·為-NHC(O) - …可視需要經取代之苯基。 5 3 ·如申请專利筋圍楚e 圍乐52項之化合物，其中，該化合物由 下列結構式代表：
    rh 與 R] 】5刀別镯立為〜CF3、-0CH3、-F、-C1或-C(0) OCH3 ;及 Ϊ為0、1或2。 54·如申凊專利範圍第 下列結構式代表：1 貝之化合物’其中’該化合物由 216 92654 200523250
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其 中： r9每次出現時，分別獨立為鹵基、低碳數烷基、低 碳數函烧基、低碳數烧氧基、低碳數iii烧氧基或輕基， 及 q為0或1至5之整數。 55.如申請專利範圍第54項之化合物，其中，該化合物由 下列結構式代表：
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其 中尺](3與R]7分別獨立為-F或-OCH3。 217 92654 200523250 56.如申請專利範圍第54項之化合物，其中，該化合物由 下列結構式代表：
    〆/、西7K上了接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其 中Rl6與R17分別獨立為_F或_〇(^。 57. —種由下列結構式代表之化合物：
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其 _為nr]r2可視需要經取代之環烷基、可視需垄 二取代之％，稀基、可視需要經取代之雜環基、可視需」 、絲代之芳基或可視需要經取代之料基； - z /、Rs母-人出現時，分別獨立為選自下列各物k 成之群中：可視需要經 ' 橋其、-T、目兩* _ 、取代之烷基 '可視需要經取代4 土、”兩經取代之块基、可視需要經取代之環劳 2]8 92654 200523250 基、可視需要經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環 基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳 基、可視需要經取代之芳烷基、可視需要經取代之雜芳 烷基、鹵烷基、-CXCDNRA、-NR4C(0)R5、鹵基、-0R4、 氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(0)R4、-、-SR4、-C(0) or4、-oc(o)r4、-nr4c(o)nr]r2、-oc(o) νμ2、-nr4c (0)0R5、-S(0)pR4 或-S(0)pNR】R2 ; L為選自下列各物組成之群中之連接基：_NRCH2-、 _C(0) -、-NR_C(0)"·、-C(0)-NR-、-C(S)_、HC(S)-、 -C(S)-NR-； 各R分別獨立選自：-H、烷基、乙醯基、第三丁氧 羰基、苯曱氧羰基； 心與R2每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基，可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、或可視需要經取代之雜芳烷基；或h與R2與其所 附接之氮共同形成可視需要經取代之雜環基或可視需 要經取代之雜芳基； 與R5每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 代之烧基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 219 92654 200523250 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、或可視需要經取代之雜芳烷基； η為〇至4之整數，及 Ρ為0、1或2 ;及 u為〇、1或2。 58 • 一種醫藥組合物，係包含醫藥上可接受之載劑與一種或 多種由下列結構式代表之化合物：
    (2)η (II) 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，复 中： /、 X為可視需要經取代之苯基、可視需要經取代之三 坐基、可視需要經取代之吡啶基或可視需要經取代之 哚畊基，· γι為可視需要經取代之芳基或可視需要經取代之 雜芳基； Α 為—〇—、—S(〇)P〜、一腿-、-ΝΖ-、-CH=CH-、-CZ=CH- CZ N=CH N==：cz---CH=N-、-CZ=N-或-N=CH〜 -N=CZ—、—CH=N—或—CZ=N—之 n—氧化物； 妳〇 z刀別獨立選自下列各物組成之群中··可視需要 取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取 炔基可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代 92654 220 200523250 之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代 之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之 芳烷基、可視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、-c(o) NR!R2、-NR4C(0)R5、ii 基、-0R4、氰基、硝基、鹵烷氧 基、-c(o)r4、-nr]r2、-sr4、-c(o)or4、-oc(o)r4、-nr4c (0)^/2、-0C(0) NR】R2、-NR4C(0)0R5、-S(0)pR4 或-S(0)pNR1R2 ； L為選自下列各物組成之群中之連接基：-NRCH2-、 ~C(0)---NR-C(O)---C(0)-NR---C(S)---NR-C(S)-、 -C(S)-NR-; 各R分別獨立選自：-H、烷基、乙醯基、第三丁氧 羰基、苯曱氧羰基； h與R2每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基，可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、或可視需要經取代之雜芳烷基；或h與R2與其所 附接之氮共同形成可視需要經取代之雜環基或可視需 要經取代之雜芳基； 與R5每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 代之烷基、奇視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 221 92654 200523250 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、或可視需要經取代之雜芳烷基，· η為0至4之整數；及 Ρ為0、1或2， # 八限制條件為丫】不為再由經取代或未經取代之 方基或經取代或未經取代之雜芳基所取代之雜芳基； 一但f限制條件為當X為對函基苯基、對石肖基苯基、 對亂基本基、對（甲氧甲基）苯基、對（苯甲醯胺基）苯 基、經取代之對（苯甲酿胺基）苯基、或對幾基苯基時，· L不為經取代或未經取代之苯基、未經取代之呋喃基、 取2或未I取代之硫苯基、經取代之苯并㈤硫苯 土、、未經取代之噻唾基、、經取代之7, 8 —二氯蔡基、經 取代之1¾ D#基、或經取代或未經取代之吼。纟基； U艮制條件為當X為間-硝基笨基或間一(三氟甲 暴）本基％，Yl不為經取代或未經取代之苯基； A ^ ”限制條件為X不為鄰位經-S(〇)2NH2-取代之笨春 不為==條件為tY,為經取代之1晴基時’x 59. 二=範圍第58項之醫藥組合物，其中，該化合 物由下列結構式代表： 92654 222 200523250
    中： A2 為 CH、CZ、N 或 N—0 ;及 Rs為可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之場 基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之環燒 基、可視需要經取代孓環烯基、可視需要經取代之雜環 基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳 基、可視需要經取代之芳烷基、可視需要經取代之雜芳 烷基、鹵烷基、-ί：(ο)ΝΜ2、-nr4c(o)r5、函基、〜〇r4、 氰基、硝基、鹵烷氧基、一C(0)R4、-NH、-SR4、〜C(0) OR4、-oc(o)r4、一nr4cx〇)nr]r2、一0C(0) ΝΜ2、-nr4c (0)0R5、-S(0)pR4 或-S(0)pNR】R2 ; m為0或1至5之整數。 60·如申請專利範圍第59項之醫藥組合物，其中，A2為CH。 61 ·如申凊專利範圍第59項之醫藥組合物，其中，l為—NHC (〇)-或-NHCH2-。 6 2 ·如申清專利範圍弟61項之醫樂組合物，其中，γ 1為可 視需要經取代之苯基、可視需要經取代之Π比Π定基、可視 品要經取代之硫苯基、[1，2，3 ] d蕃二唾基、可視需要經 取代之異卩f唑基、1Η-吡唑基、喹啉基、咪唑基或2, 3 - 92654 223 200523250 二氫苯并[1，4]對二氧雜環己二烯。 63·如中#專利圍帛62項之醫藥組合物，其中，γ]為可 視需要經取代之笨基、可視需要經取代之批咬基或可視 需要經取代之[1，2, 3 ]噻二唑基。 64.如申請專利範圍第63項之醫藥組合物，其中，該化合 物由下列結構式代表：
    •丫1 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，立 中： 與 R8 分別獨立為-Η、-CF3、-CN、_c(0)Ch3、_F、 -cm-ocL 一c(0)OCH2CH3、_scH3、_nhch3 或低碳數烷基，但其限制條件為心或&中至少—者不 為-Η 〇 以-種醫藥組合物，係包含醫藥上可接受之載劑與κ 多種由下列結構式代表之化合物： Δ
    Υ2 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其 92654 224 200523250 中： X為可視需要經取代之苯基、可視需要經取代之三 唑基、可視需要經取代之吡啶基或可視需要經取代之吲 哚畊基； Y2為可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之 環烯基或可視需要經取代之雜環基； Α 為-0-、-S(0)p-、-NHh、-ΝΖ-、-CH=CH-、-CZ=CH-、 - CH = CZ---N-CH---N-CZ---CH=N---CZ=N-或-N=CH-、 -N=CZ-、或-CZ=N-之 N-氧化物； ® 各Z分別獨立選自下列各物組成之群中：可視需要 經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取 代之炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代 之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代 之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之 芳烷基、可視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、-C(0) NR】R2、-NR4C(0)R5、鹵基、-0R4、氰基、硝基、鹵烷氧參 基、-C(0)R4、-NH、-SR4、-C(0)0R4、-0C(0)R4、-NR4C (0)NR】R2、-0C(0)冊而一NR4C(0)0R5、-S(0)pR4 或-s(o) pNR〗R2， L為選自下列各物組成之群中之連接基：-NRCH2-、 -C(0)-、-NR-C(O)---C(0)-NR---C(S)-、-NR-C(S)-、 -C(S)-NR-; 各R分別獨立選自：-H、烷基、乙醯基、第三丁氧 羰基、苯曱氧羰基； 225 92654 200523250 R]與R2每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基，可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烧 基、或可視需要經取代之雜芳烧基；或h與與其所 附接之氮共同形成可視需要經取代之雜環基或可視需 要經取代之雜芳基； R4與Rs每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 代之烧基、可視需要經取代之稀基、可視需要經取代之 炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 ^可視而要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烧 基、或可視需要經取代之雜芳烷基； η為0或1至4之整數；及 Ρ為0、1或2 ; 代之苯基； 仁其限制條件為X不為鄰位經-CN或-S(0)2NH2取 芳基或經取代或未經取代 異嗜ϋ坐基；與 但其限制條件為
    制彳本件為不為再由經取代或未經取代之 之雜芳基所取代之4, 5-二氫 2不為經取代之環戊烯基。 其包含醫藥上可接受之載劑與一種或 (之群中之化合物與其醫藥上可接受 92654 226 200523250 之鹽、溶劑合物、包合物或前藥： 3-氟-N-(2’-三氟曱基-聯苯-4-基）-異菸醯胺； 3-氟-N-(2’-曱基-聯苯-4-基）-異菸醯胺； 3- 氟-（3’ -三敦曱基-聯苯-4-基）-異於酸胺， N-(2，2’ -雙-三獻曱基-聯苯-4-基）-2，3-二氟-苯 醯胺； N-[4-（1，2-二曱基-丁-1-稀基）-3-三氟曱基-苯基] -2，3 -二氟-苯 Si«胺； 4’ -（2，3-二氟α -苯曱酿基胺基）-聯苯-2-魏酸二曱 基醯胺； Ν-(2’-三說曱基-聯苯-4-基）-於酿胺； Ν-(2’-三氟曱基-聯苯-4-基）-異菸醯胺； 噻吩-2-羧酸（2’-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； 4- 氟-Ν-(2’-三氟曱基-聯苯-4-基）-苯醯胺； 2, 4-二曱基-噻唑-5-羧酸（2’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-酿胺； 4-三氟曱基-Ν-(2’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-菸醯 胺； 2-曱基-5-三氟J曱基-曙〇坐-4-叛酸（2’ -三氣曱基-聯苯-4 -基）-酿胺； 2-乙基-5-曱基- 2H-D比°坐-3-叛酸（2’ -三氟^曱基-聯 苯-4-基）-醯胺； 2，3-二氟-Ν-(2’ -三氟J曱基-聯苯-4-基）-苯酿胺， 2，5-二氟-N-(2’ -三氟曱基-聯苯-4 -基）-苯酿胺， 227 92654 200523250 2, 3-二氟-N-(3-氟-2’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-苯 醯胺； N-（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2, 3-二氟-苯 醯胺； 2, 3-二氟-N-(2’ -氟-5’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-苯 醯胺； 2, 3-二氟-N-（4’ -氟-2’ -三氟甲基-聯苯-4-基）-苯 醯胺； 2，3-二氟-N-[4-（2-三氟曱基-D引口朵哄-3 -基）-苯基] -苯酿胺； 2，3 -二氣-N-（2’ -氟-6’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-笨 醯胺； 2，3 -二氟N-(2’ -氣-5’ -三氟曱基-聯苯- 4-基）-苯 醯胺； 4-曱基-[1，2, 3]噻二唑-5-羧酸（2, 5 5’ -雙-三氟曱 基-聯苯-4 -基）-臨胺； 吡啶-2-羧酸（2’-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； 吡哄-2-羧酸（2’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； 4-曱基-[1，2，3]喧二嗤-5-魏酸（2’ -氯- 5’ -三氟α曱 基-聯苯-4-基）-醯胺； Ν-(2’，5’ -雙-三氣曱基-聯苯-4-基）-2，5-二氟-笨 醯胺； Ν-(2’，5’-二氯-聯苯-4-基）-2,3-二氟-苯醯胺； Ν-（5’ -氰基-2’ -曱氧基-聯苯-4-基）-2，3_二氟J笨 228 92654 200523250 醯胺； N-(2’，5’ -二甲氧基-聯苯_4-基）-2，3-二說-苯酿 胺； N-[4-（3，5-雙-三氣曱基-[1，2，4]三°坐-4 -基）-苯 基]-2，3 -二敗-苯酿胺； 3 -曱基-嚷吩-2-缓酸-（4-(3, 5-雙-三氟曱基-[1，2,4]三唑-4-基）-苯基）-醯胺； N-[4-（3-三氟甲基-5 -（嚷吩-4-基）-[1，2, 4]三°坐-4-基）-苯基]-2，3 -二氟-苯酸胺； N-[4-(3-三氟曱基-5-（噻吩-4-基）-[1，2, 4]三唑-4-基）-苯基]-2，3 -二氣-苯驢胺； N-[4-（3-三氟曱基-D引D朵哄-3-基）-苯基]- 2, 3-二 氟-苯醯胺； N-[4-（3-氰基-5-三氟曱基-吡啶-2-基）-苯基]-2, 3-二氟-苯醯胺； N-（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-曱氧基-苯 醯胺； 5-曱基-異噚唑-3-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯 -4 -基）-酿胺； 1，3-二甲基-1Η-吡唑-5-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基 -聯苯-4-基）-醯胺； [1，2, 3]-噻二唑-4-羧酸（2’，5’ -雙三氟曱基-聯苯 -4-基）-醯胺； 異噚唑-5-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）- 229 92654 200523250 醯胺； 3, 5-二曱基異曙唑-4-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4 -基）_酿胺； N-（2’ -曱氧基-5’ -氣-聯苯-4-基）-2，3-二默-苯臨 胺： N-（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-曱氧基苯 醯胺； N -（2’ -曱氧基-5’ -曱基-聯苯-4-基）- 2，3 -二氟苯 醯胺； N-(2’，5’ -二曱基-聯苯-4-基）- 2，3-二氟苯酿胺； 3-曱基異噚唑-4-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯- 4-基）-醯胺； N-（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-羥基苯醯 胺； N-(2’ -曱氧基-5’ -乙酿基-聯苯-4-基）-2，3 -二氟i 苯醯胺； 5-曱基異曙σ坐_4-魏酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； Ν -（2’，4’，5’ -三曱基-聯苯-4-基）-2, 3-二氟苯醯 胺； Ν-（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2, 3-二曱基 苯醯胺； Ν-(2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-曱基-3-氣 苯醯胺； 230 92654 200523250 N-（2’，5’ -雙-三農曱基-聯苯-4-基）-2-曱基-3-氟 苯醯胺； N-(2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-曱基-3-曱 氧基苯醯胺； 4-曱基-[1，2, 3]-噻二唑-5-羧酸（2’，5’ -二曱氧基 聯苯-4 -基）-酿胺； N-(2’，5’ -二曱氧基-聯苯-4-基）-2-曱基苯醯胺； 2- 曱基-口比咬-3-缓酸（2’，5’ -雙-三氟甲基-聯苯-4 -基）-酸胺； 2, 3-二氫-苯并[1，4]對二氧雜環己二烯-5-羧酸 (2’，5’-雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-酿胺； 1-曱基-^-味唾-5-叛酸（2’，5’ -雙-三敦曱基-聯 苯-4-基）-醯胺； 3- 曱基-口比啶-4-羧酸（2’，5’ -二曱氧基-聯苯-4-基） -醯胺； 3-曱基-吼咬-4-叛酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4 -基）-酿胺； 3-曱基-吼啶-4-羧酸（2’ -曱氧基-5’ -氯聯苯-4-基） -驢胺； 3-氟-吡啶-4-羧酸（2’，5’ -二曱氧基聯苯-4-基）-醯胺； 3-氟-吡啶-4-羧酸（2’ -曱氧基-5’ -氯聯苯-4-基）-醯胺； 3-氟^口比咬-4 -魏酸（2’，5’ -雙-三默曱基聯苯-4-基） 231 92654 200523250 -醯胺； 3-曱基-吼啶-4-羧酸（2’ -曱氧基-5’ -曱基聯苯-4-基）-醯胺； 3- 曱基-吡啶-4-羧酸（2’，5’ -二曱基聯苯-4-基）-醯胺； 4- 曱基-[1，2, 3]-噻二唑-5-羧酸（2’ -曱氧基-5’ -乙驢基聯苯-4 -基）-驢胺； 3- 氟-哦0定-4-叛酸（2’ -二氟曱氧基-5’ -氣聯苯-4-基）-醯胺； 4- 曱基-[1，2, 3]-噻二唑-5-羧酸{2’ -（N，N-二曱基 胺基）-5’-三氟曱氧基聯苯-4基卜醯胺； 3-曱基-吡啶-4-羧酸（2’ -氯-5’ -三氟曱基聯苯-4-基）-酿胺； 3-曱基-吼啶-4-羧酸（2’ -曱基硫烷基-聯苯-4-基） -醯胺； 3-曱基-吼啶-4-羧酸（2’ -乙基-聯苯-4-基）-醯 胺； 3-曱基-吡啶-4-羧酸（2’ -異丙基-聯苯-4-基）-醯 胺； N-丨5-（2’，5’ -二曱氧基苯基）-吡啶-2-基卜2-曱基 苯醯胺； 3-曱基-吡啶-4-羧酸（2’，5’ -二乙基聯苯-4-基）-醯胺； 3-曱基-吼啶-4-羧酸（2’ -（N，N-二曱基胺基）-5’ - 92654 200523250 曱氧基聯苯-4-基）-醯胺； 3-曱基-吼啶-4-羧酸（2’ -(N-二曱基胺基）-5’ -乙 酯基聯苯-4-基）-醯胺： 3-曱基-吼啶-4-羧酸（2’ -乙氧基-5’ -氯聯苯-4-基） -醯胺： N-（2’ -二曱氧基-5’ -氯聯苯-4-基）-2, 6-二氟苯醯 胺； N-(2’ -曱氧基-5’ -氯-聯苯-4-基）-2, 4, 5-三氟苯 醯胺； N-(2’，5’ -雙-三氟曱基聯苯-4-基）-2，6 -二氟苯酿 胺； N-（2’ -氣-5’ -三氟曱基聯苯-4-基）-2, 6-二氟苯醯 胺； N-(2’，5’ -二曱基聯苯-4-基）-2, 6-二氟苯醯胺； N-(2’，5’-二氯聯苯-4-基）-2,6-二氟苯醯胺； 2, 3-二氟-N-[4-（2-三氟曱基-吲哚哄-3-基）-苯基]參 -苯醯胺； 2，5-二氟- N- [4-(2-三曱基-D引噪哄-3 -基）-苯基] -苯醯胺； 3, 4-二曱氧基-N-[4-（2-三氟曱基-口弓丨哚畊-3-基）-苯基]-苯醯胺； N-[4-（5-氯-2-三氟曱基-吲哚哄-3-基）-苯基]-2, 3-二氟-苯醯胺； 5-氯-3-[4-（2，3 -二氣-苯曱醯基胺基）-苯基]-2- 92654 200523250 三氟曱基-吲哚哄-6一羧酸曱酯； 3-[4-（2, 3-二氟-苯曱醯基胺基）-苯基]-2-三氟曱 基-D弓I哚畊-6-羧酸曱酯； 2, 3-二氟-N_[4-（6-曱氧基一2一三氟曱基—吲哚哄一 3 -基）-苯基]-苯酿胺， N-[4-(5-氟_2-三氟甲基-吲哚畊—3一基）一苯基]一 2，3 -二氣-苯酷胺， N-[4-(5-曱氧基-2-三氟甲基一吲哚哄一3一基）一苯基] -2，3 -二氟i-苯酷胺， N-[4-（5-氯_2, 7-雙-三氟曱基-吲哚畊一3一基）一苯 基]-2, 3-二氟-苯醯胺； 5-曱氧基-3-[4_(2, 3-二氟—苯甲醯基胺基）一苯基] -2-三氟曱基-吲哚畊-6-羧酸曱酯； 2, 3-二氟-N-[4-（8-曱氧基—2-三氟曱基一〇引口朵哄一 3-基）-苯基]-苯酿胺； 5-氣-3-[4-（2, 3-二氟-苯曱醯基胺基）—苯基]一2一 三氣曱基-D引口朵哄-7 -叛酸曱g旨； 5-氣-3-[4-（2, 6-二氟-苯曱醯基胺基）—笨基]一2一 三氟曱基-吲哚哄羧酸甲酯； 2, 6-二氟-N-[4-（8-甲氧基一2 —三氟曱基-吲哚畊一 3-基）-苯基]-苯酸胺； 5-曱氧基-3-[4-(2, 6-二氟-苯甲醯基胺基）-苯基] -2-三氟曱基-吲哚畊-6-羧酸甲酯； N-[4-（5-氯-2, 7-雙-三氟曱基_0弓丨哚哄—3一基苯 92654 234 200523250 基]-2, 6 -二氟-苯酸胺； N - [4 -（5-曱氧基-2-三氟曱基一 d引D朵哄-3-基）-苯基] -2,6 -二氣-苯酿胺； N-[4-（5-氟-2-三氟曱基-吲哚畊一3一基）一笨基]一 2, 6-二氟-苯醯胺； 2, 6-二氟-N-[4-（6-曱氧基一2-三氟曱基-吲哚哄-3-基）-苯基]-苯酿胺； 3一[4-（2，6- 一氟-苯曱酸基胺基）一苯基]一2 -三氟甲 基-卩引卩朵哄-6 -叛酸曱醋； 5-氣-3-[4-（2, 6-二氟-苯曱醯基胺基）一苯基]-2-三氟曱基-吲D朵D井-6-羧酸曱酯； N-[4-(5-氯-2-三氟曱基-吲哚畊-3-基）-苯基]-2, 6-二氟-苯醯胺； N-[4-（5-氣-2-三氟曱基-吲哚哄-3-基）-苯基]-2, 4，5 -三It -苯酿胺； 5-氣-3-[4-（2, 4, 5-三氟一苯曱醯基胺基）-苯基]-2-三氟曱基-吲哚畊-6-羧酸甲醋； 3 -[4-(2, 4, 5-三氟-苯甲基胺基）一苯基]- 2-三敗 曱基-吲哚哄-6-羧酸甲酯； 2，4，5-三氣-*]^1-[4-（5_氣2二氣曱基~卩引〇朵哄一3-基）-苯基]-苯驢胺； 2, 4, 5-三氟-N-[ 4-（6-曱氧基-2-三氟甲基一吲〇朵哄 -3-基）-苯基]-苯驢胺； 2, 4, 5-三氟-N-[4-（5_曱氧基-2-三氟甲基吲哚畊一 235 92654 200523250 3-基）-苯基]-苯酿胺； N-[4-(5-氯-2, 7-雙-三氟曱基-吲哚畊-3-基）-苯 基]-2，4，5 -三氣-苯酿胺； 5-曱氧基-3-[4-（2, 4, 5-三氟-苯曱醯基胺基）-苯 基]-2 -三氟曱基-D引〇朵啡-6 -叛酸曱S旨； 2，4，5-三氟-N-[4-（8 -甲氧基-2-三氣曱基-D引D朵哄 -3-基）-苯基]-苯醯胺； 5-氯-3-[4-（2, 4, 5-三氟-苯曱醯基胺基）-苯基]- 2- 三氟曱基-〇弓丨哚哄-7-羧酸曱酯； 2, 4，5-三氟-N - [4 -（7 -曱氧基-2-三氟甲基-口引口朵哄 -3-基）-苯基]-苯酿胺； 2，6 -二氣-N-[4 -（7 -曱氧基-2-三氟曱基-π引噪哄- 3- 基）-苯基]-苯醯胺； 2, 3-二氟-Ν-[4-（7-曱氧基-2-三氟曱基-吲哚哄-3-基）-苯基]-苯酿胺； Ν-（2’，5’ -二甲氧基-聯苯-4-基）-2, 6-二氟-苯醯 胺； Ν-（2’ -三氟i曱基-5’ -曱基_聯苯-4 -基）-2, 6-二氟i 苯醯胺； N-（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2, 6-二氟-苯 曱基胺； N-(2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2, 6-二氟-苯 曱基胺HC1鹽； N-（2’ -曱氧基-5’ -氯-聯苯-4-基）-2, 6-二氟-苯曱 236 92654 200523250 基胺； N -（2 -曱氧基-5 -氯-聯苯-4-基）-2,6-二氟-苯甲 基胺HC1鹽； Ν’，Ν’ _二乙基-N-（2’，5’ -雙-三氟曱基聯苯—4〜基） 脲； 2, 3-二氟-Ν-[4-(2-三氟-曱基-吲哚畊一3-基）—苯 基]-苯酸胺， 4-曱基-Ν-[4-（2-曱基-吲哚I]井一3一基）—苯基卜 [1,2, 3]噻二唑5-羧酸醯胺。 6 7· —種醫藥組合物，係包含醫藥上可接受之載劑與一種或 多種由下列結構式代表之化合物：
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其 中： /、 Ζ、I與R22每次出現時，分別獨立選自下列各物 組成之群中：可視需要經取代之烷基、可視需要經取代 之烯基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之環 垸基、可視需要經取代之環稀基、可視需要經取代之雜 環基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳 基、可視需要經取代之芳烷基、可視需要經取代之雜芳 烷基、ii 烷基、_C(0)NR]R2、—NR4C(0)r5、鹵基、—〇r4、 237 92654 200523250 氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(0)R4、-NRA、-SR4、-C(0) or4、-oc(o)r4、-NR4C(0)NM2、-0C(0) NM2、-NR4C (〇)0R5、-S(0)pR4 或-S(0)pNR!R2 ; L為選自下列各物組成之群中之連接基：_NRCH2-、 -C(0) -、-NR-C(0) -、-C(0)-NR-、-C(S) -、-NR-C(S)-、 -C(S)-NR-； 各R分別獨立選自：-H、烷基、乙醯基、第三丁氧 羰基、苯曱氧羰基； h與R2每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、或可視需要經取代之雜芳烷基；或I與R2與其所 附接之氮共同形成可視需要經取代之雜環基或可視需 要經取代之雜芳基； 與h每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、或可視需要經取代之雜芳烷基； η為0或1至4之整數；及 m與q分別獨立為0或1至5之整數；及 238 92654 200523250 P為〇、1或2 ; 但其限制條件為# X為對函基苯基、對確基苯基、 對氰基苯基、對（甲氧曱基）苯基、對（苯甲酸胺基）苯 基、經取代之對（苯甲醯胺基）苯基或對羧基苯基時，γ 不為經取代或未經取代之苯基、未經取代之呋喃基、經 取代或未經取代之硫苯基、經取代之苯并[b]硫苯基、 未經取代之噻唑基、經取代之7, 8—二氫萘基、經取代 之吡哄基或經取代未經取代之吡啶基； 但其限制條件為當X為間-硝基苯基或間-（三氟甲 基）苯基時’ Y!不為經取代或未經取代之苯基；與 但其限制條件為X不為鄰位經s(o)2nh2取代之苯 基。 68· —種醫藥組合物，係包含醫藥上可接受之載劑與一種或 夕種由下列結構式代表之化合物： (A*i2)r (Z)n
    (V) 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其 中： γ為、可視需要經取代之環烷基、可視需要 經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要 239 92654 200523250 經取代之芳基或可視需要經取代之雜芳基； L為選自下列各物組成之群中之連接基：-NRCH2-、 -C(0) -、-NR-C(0) -、-C(0)-NR-、-C(S) -、*~NR-C(S)-、 -C(S)-NR-; Ri與R2每次出現時，分別獨立為H、可視需要經取 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基，可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷® 基、或可視需要經取代之雜芳烷基；或h與R2與其所 附接之氮共同形成可視需要經取代之雜環基或可視需 要經取代之雜芳基； Z、R12與R]3每次出現時，分別獨立選自下列各物 組成之群中：可視需要經取代之烷基、可視需要經取代 之烯基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之環 烷基、可視需要經取代之環烯基、可視需要經取代之雜鲁 環基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳 基、可視需要經取代之芳烷基、可視需要經取代之雜芳 烷基、ii 烷基、-、-NR4C(0)R5、鹵基、-0R4、 氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(0)R4、-NR]R2、-SR4、-C(0) or4、-oc(o)r4、-、-oc(o) nr】r2、-nr4c (0)0R5、-S(0)pR4 或-S(0)pNR】R2 ; R4與R5每次出現時，分別獨立為H、可視需要經取 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 240 92654 200523250 炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、或可視需要經取代之雜芳烷基； r為0、1或2 ; η與s分別獨立為〇或丨至4之整數，·及 Ρ為0、1或2。 69.如申請專利範圍第68項之醫藥組合物，其中，^為_ NHC(O)且γ為可視需要經取代之苯基。 7〇·如申請專利範圍第69項之醫藥組合：，其中，該化合 物由下列結構式代表： 或其 中：
    -〇CH3、-F、或- C⑻=分別獨…3 ΐ為0、1或2。 之醫藥組合物，其中，該化合 71.如申請專利範圍第70項 物由下列結構式代表： 92654 24] 200523250
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥’其 中： r9每次出現時，分別獨立為鹵基、低碳數烷基、低 碳數函烷基、低碳數烷氧基、低碳數ii烷氧基或羥基； 及 q為0或1至5之整數。 72.如申請專利範圍第71項之醫藥組合物，其中，該化合 物由下列結構式代表：
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其 中尺16與R]7分別獨立為-F或-0CH3。 242 92654 200523250 7 3 ·如申請專利範圍楚7 s p 4 罘71項之谤樂組合物，其中，該化人 物由下列結構式代表·· σ
    或其醫樂上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其 中Rl6與RI7分別獨立為—F或—〇CH3。 74· 一種醫藥組合物，係包含醫藥上可接受之載劑與-種或 夕種由下列結構式代表之化合物：
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其 中： Μ八 Υ為NR]R2、可視需要經取代之環烷基、可視需要 I取代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要 經取代之芳基或可視需要經取代之雜芳基； Z與Rs，每次出現時，分別獨立為選自下列各物組 成之群中··可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之 92654 243 200523250 烯基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之環烷 基、可視需要經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環 基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳 基、可視需要經取代之芳烷基、可視需要經取代之雜芳 烷基、鹵烷基、-(XCONH、-NR4C(0)R5、鹵基、-0R4、 氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(0)R4、-關而、-SR4、-C(0) 0R4 ^ -0C(0)R4 ^ -NR4C(0)NR1R2 > ~0C(0) nr,r2 > -nr4c (0)0R5、-S(0)pR4 或-SCCOpNFM ; L為選自下列各物組成之群中之連接基：-NRCH2-、 -C(0)---NR-C(0)---C(0)-NR---C(S)---NR - C(S)-、 -C(S)-NR-; 各R分別獨立選自H、烷基、乙醯基、第三丁氧羰 基、苯曱氧羰基； Ri與R2每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基，可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷 基、或可視需要經取代之雜芳烷基；或h與R2與其所 附接之氮共同形成可視需要經取代之雜環基或可視需 要經取代之雜芳基； h與R5每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取 代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 244 92654 200523250 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳少元 基、或可視需要經取代之雜芳烷基； η為0至4之整數；及 Ρ為〇、1或2 ;及 u為0、1或2。 75. 76. 77. 如申請專利範圍第58、65、66、67、68或74項之醫藥 組合物，其另包含一種或多種其他醫療劑。 如申，專利範圍第75項醫藥組合物，其中，該另外選 =醫療劑係選自由免疫壓抑劑與消炎劑及其合適混 口物組成之群中。 如申請專利範圍第76項 用之醫療劑係選自下列夂二， 固醇消炎劑、抗祖D、、且成之群中.類固醇、非卖 、、為胺、止痛劑與其合適之混合物。 92654 245
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