TW200427471A - Adhesive coated sheet for dermal delivery of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor - Google Patents

Description

200427471 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 較本發明係關於含選擇性環氧酶-2(COX-2)抑制性藥物之 醫藥組合物，特別是此組合物之黏著性塗覆片形式，其商 口對皮膚投藥而提供局部或全身性治療效果。「黏著性涂爱 在此包括貼片、膠帶、濕劑、塾、硬膏、敷劑、敷料 等。本發明亦關於製備此組合物之方法，及治療方法^其 包含視其需要對病患之皮膚施以此組合物。 【先前技術】 環氧酶(COX)酶之抑制據信至少為非膽固醇消炎藥物 (NSAIDs)經由抑制前列腺素而施展其特徵性消炎、退2及 止痛效果之主要機構。習知NSAIDS(如_ D各酸 '雙氯芬酸、 曱氧奈丙S文與其鹽）在治療劑量抑制環氧酶之體質表現 COX-1及伴隨或可料CqX_2異形之發炎。c〇x_i(其產生 正常細胞功能所需之前列冑素）之抑制似乎可解釋使用習 知NSAIDs伴隨之特定負面副作用。相對地，實質上不抑制 COX]之選擇性C0X，制導致消炎、退熱、止痛、及其他 有用之治療效果，同時使此負面副作用最小或排除。 已報〇。午夕種具有治療上及/或預防上有用之選擇性 C〇X - 2抑制效果之仆人从 ^ σ务’而且已揭示為一般具有治療或 預防特疋、、、工COX-2凋即疾病或此疾病之用途。此化合物為 大里之經取代吡唑基笨磺醯胺，如等人之美國專利第 )，466,823號所報告’其包括，例如，化合物心[5_(心甲基笨 O:\89\89565.DOC4 200427471 基）-3-(三氟甲基）-ΐ Η_σ比唑-丨_基]苯磺醯胺，在此亦稱為希樂 考曰（I) ’及化合物4-[5-(3 -氟-4-甲氧基苯基）-3-(二氟甲基 Μ Η-。比唑-丨_基]苯磺醯胺，在此亦稱為地拉考昔（π)。

其他報告為具有治療上及/或預防上有用之選擇性C〇x_2 抑制效果之化合物為經取代異噚唑基苯磺醯胺，如Talley 等人之美國專利第5,633,272號所報告，其包括，例如，化 合物4-[5-甲基-3-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺，在此亦稱為 伐地考昔（III)。

其他報告為具有治療上及/或預防上有用之選擇性COX-2 抑制效果之化合物為經取代（甲基磺醯基）笨基呋喃酮，如 Ducharme等人之美國專利第5,474,995號所報告，其包括化 合物3-苯基-4-[4-(甲基磺醯基）苯基]_5H_呋喃酮，稱為羅 菲考昔（IV)。 O:\89\89565.DOC4 200427471

Belley等人之美國專利第5,981，576號揭示另—系列據稱 可作為适擇性Cox_2抑制性藥物之（甲基績酿基）苯基。夫喃 酮，其包括3-(1_環而其田_贫、c + 土甲虱基）-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺醯 基）苯基]-肌呋喃、與3_(卜環丙基乙氧基h，5_二甲基 -4-[4-(甲基磺醯基）苯基]_5Η_呋喃_2_酮。 土

Dube等人之美國專利第5,861，419號揭示據稱可作為選 擇性COX-2抑制性藥物之經取代％咬，其包括，例如，化 合物5_氯甲基磺醯基）苯基_21曱基士基吡啶 >比啶 ，在此亦稱為依託考昔（v)。

歐洲專利申請案第〇 863 134號揭示據稱可作為選擇性 COX-2抑制性藥物之化合物M3,5_二氟笨基）士[心（甲基績 醯基）笨基]環戊烯-1-酮。 國際專利公告WO 99/1 1605號揭示據稱為c〇X-2之選擇 t生抑制d之5-烷基_2-芳基胺基苯基乙酸及其衍生物，包括 O:\89\89565.DOC4 -9- 200427471 化合物5_甲基_2_(2,_氯_6,_氟苯胺基）苯基乙酸及其鹽。

Carter寺人之吳國專利第"Μ，〗％號揭示—系列 作為選擇性COX-2抑制性荜物 可 ⑺,。 "生条物之本开哌喃，其包括化合物 -，-二氣-2-(三說曱基）_2H小苯并♦喃_3_竣酸⑺）

CI

(VI) 甲基）-2H-1 -苯 化合物（S)-6-氯二甲基乙基）2-(三氟 并哌喃-3-羧酸（VII)

(VII) 及其鹽。 國際專利公告WO 00/24719號揭示據稱可作為選擇性 COX 2抑制性藥物之經取代塔_ g同，包括化合物ip，‘二氟 苯基）-4-(3-羥基-3-甲基_丨_丁氧基）_5-[4-(甲基磺醯基）苯基 ]-3-(2H)-塔畊®g。 邊擇性COX-2抑制性藥物已以各種方式調配，主要為用 於口服輸送。然而，一般已建議將此藥物局部投藥，例如 ，在某些上列專利中。 上列美國專利第5,466,823及5,633,272號揭示可將其標的 化合物（包括希樂考昔與伐地考昔）局部地輸送。 上列美國專利第5,474,995號揭示可將其標的化合物（包 O:\89\89565.DOC4 -10- 200427471 括羅菲考昔）調配成局部使用之乳霜、軟膏、膠凍、溶液、 或懸浮液。上列美國專利第5，861，419號類似地揭示可將其 標的化合物（包括依託考昔）調配成局部使用之乳霜' 軟膏、 膠凍、溶液、或懸浮液，而且進一步建議局部調配物通常 可包含醫藥載劑、共溶劑、乳化劑、滲透強化劑、防腐系 統、及潤滑劑。

Talley等人之美國專利第5,932,598號揭示一種選擇性 COX-2抑制性藥物之水溶性前藥，其包括化合物N_[[4兴5一 甲基-3-苯基異呤唑-4_基）苯基]磺醯基]丙醯胺，在此亦稱為 帕瑞考曰（VIII) ’及其鹽，例如，納鹽 '在此亦稱為帕瑞考 昔鈉。帕瑞考昔在對病患投藥後轉化成實質上水不溶性選 擇f〇X 2抑制性藥物伐地考昔。帕瑞考昔本身對COX4 、 句”、、員不械弱之活體外抑制活性，而伐地考昔（II)對 COX-2具有強抑制活性，但為⑽奴弱抑制劑。

伐地考*，因性藥4勿，如希樂七 鈉之鹽，已提議 特別疋如帕瑞 義蔣两樂帕瑞考昔用於非經腸胃使用。 O:\89\89565.DOC4 -11 - 200427471

Talley 等人之（2000)，J· Med· Chem· 43，1661-1663。 上列吴n專利第5,932,598及6，⑹4,256號揭示其標的化合 物可藉I皮膚裝置投藥，例如，^吏用貯器及多孔性薄膜型 或固L基貝類之貼片。在任一情形，據稱將活性劑自貯器 或微膠囊㈣膜連續地輸送至對活性劑為滲透性之黏著劑 中，此黏著劑接觸接受者之皮膚或黏膜。 eda專人之美國專利第5,2〇§，〇35號揭示一種硬膏，其包 έ内墊材料與喷灑於其上之漿料。此漿料包含AID雙氯 芬酸鈉、1-菫醇、丙二醇、與水溶性劇合物。

Baker等人之美國專利第5,591，767號揭示一種皮膚貼片 ，其具有在密合内墊層與多孔性薄膜間之NSAm酮咯酸保 存處。除了酮咯酸，此保存處含選自肉豆蔻酸異丙酯、辛 基二甘油酯、癸基三甘油酯、與油酸甘油酯之塑性型強化 劑，及選自乙醇、丙醇與丙二醇之溶劑型強化劑。黏著劑 層接觸多孔性薄膜之面對皮膚側。

Akazawa之美國專利第5,6〇7,69〇號揭示一種含其羥乙基 吡咯啶鹽形式之NSAID雙氯芬酸之消炎及止痛硬膏製品， 其報告為相較於其他類似之含雙氯芬酸鈉製品具強化之皮 膚滲透性。雙氣芬酸鈉之低皮膚滲透力在此敘述為由此鹽 在水中之低溶解度所造成。

DaVls & Prnn〇-Davis之美國專利第5,665,378號揭示一種 皮膚貼片調配物’其包含NSAID、二脲藥物帕馬漠 (pamabrom)、卡普塞辛（capsaicin)、及一種選自堇醇、桉醚 、單硬脂酸甘油醋 '與d-葶之皮膚滲透強化劑。此調配物 O:\89\89565.DOC4 -12- 200427471 據稱可用於治療經痛。

Jeong等人之美國專利第5,916,587號揭示一種皮膚貼片 ’其具有含NS AID啦羅昔康、吸收助劑（一般為溶劑）、與滲 透強化劑之黏著性聚合物基質。 曰本專利公告第06-21994〇號揭示一種皮膚貼片，其具有 含NS AID雙氯芬酸鈉於水包油調配物中之貯器。 國際專利公告W0 94/23713號揭示一種局部及/或經皮膚 輸送組合物，其包含NS AID(描述為氟比洛芬）、一種選自脂 肪酸烧S旨與單甘油酯之親脂性賦形劑、及一種選自聚乙二 醇、聚乙二醇酯、異花楸醚、與二乙二醇醚之親水性賦形 劑。壓感性黏著劑可包括於調配物中而施用於撓性内墊， 以形成可作為膠帶、貼片或敷料之塗覆黏著劑片材料。 國際專利公告W0 97/29735號揭示一種經皮膚藥物輸送 系統’其包含皮膚滲透強化劑，其為酯類防曬劑，較佳為 對胺基苯曱酸、二甲基對胺基苯甲酸、桂皮酸、曱氧基桂 皮酸、或柳酸之長鏈烷酯，例如，二曱基對胺基苯甲酸辛 酯或柳酸辛酯。 曰本專利公告第104 14646號揭示一種貼片，其包含 NS AID(描述為吲哚美辛）、及小檗碱作為降低皮膚刺激之試 劑。 曰本專利公告第1〇-218793號揭示一種黏著性膠帶，其包 含本乙稀-異戊一稀、苯乙稀欲段共聚物、NSAID菲爾比那 (felbinac)、1-茧醇、與油醇。 日本專利公告第10-298065號揭示一種據稱為「溫暖感」 O:\89\89565.DOC4 -13- 200427471 之黏著性膠帶，其係藉由層壓聚合物膜與織物形成支撐層 ’然後層壓可含血液循環促進劑與與NS AID之親水性層而 製備。 曰本專利公告第1…298069號揭示一種貼片，其包含其上 /、有C感^著％彳層之彈性撐體，此層含聚_ _酯_酸胺黏著劑 與NS AID(描述為酮洛芬）。 曰本專利公告第1M995 15號揭示一種貼片，其包含選自 氧比洛分、菲爾比那、布費克沙麥克（bufexainac)、與σ塞丙 芬之NS AID、一或多種水溶性聚合物、及二或更多種多價 金屬化合物。 曰本專利公告第U-199516號揭示一種貼片，其包含 NS AID菲爾比那、紅椒萃取物、及聚合物混合物。 曰本專利公告第U-199518號揭示一種貼片，其包含 NS AID菲爾比那、紅椒萃取物、及環糊精。 曰本專利公告第111995 19號揭示一種貼片，其包含 NS AID菲爾比那、紅椒萃取物、及明膠。 國際專利公告WO 99/62557號揭示一種用於將NSAID經 皮膚投藥之組合物，其包含本質上包括二乙二醇醚與葡萄 糖醇酯之吸收促進劑、及黏著性基質。 國際專利公告WO 00/41538號揭示一種用於將藥物經皮 膚投藥之組合物，其包含二或更多種具不同官能基之丙稀 酸為主聚合物之摻合物。 國際專利公告W〇 〇〇/5 1575號揭示一種含NS AID及選自 脂肪醇（例如，油醇）與脂肪酸酯（例如，單油酸甘油酯、肉 O:\89\89565.DOC4 -14- 200427471 豆蔻酸異丙酯）之皮膚滲透強化劑之組合物之經皮膚裝置。 曰本專利公告第2000/2562 14號揭示一種貼片，其包含 NSAID及選自紅撤萃取物、卡普塞辛、與壬酸香草醯胺之 熱感刺激劑，其調配於經矽酮處理聚酯膜上之黏著劑基料 中，上方具有聚乙烯織物。 韓國專利申請案第2000/24702號揭示一種包含NS AID氯 索洛务及黏著性聚合物、辅助劑、與吸收加速劑一起之濕 劑。 歐洲專利申請案第1 148 106號揭示一種壓感黏著性膠帶 製品，其包含藥物（例如，NS AID)、多羥基醇、及脂肪酸之 鈉、鎂、鋅、或鋁鹽。 歐洲專利申請案第1 170 020號揭示一種組合物，其包含 NS AID (描述為二氯芬酸鈉）、及用於局部治療發炎痛（例如 ’腰痛）之局部麻醉藥（描述為利多卡因）。此活性劑據報加 入S水/谷性聚合物、交聯劑、水、、與保水劑之黏著性凝膠 基料中；然後將此凝膠基料施用於非織織物，將其壓迫及 覆以聚丙烯襯墊以切割成貼片。

Kawah & 之美國專利第6,262，121號揭示一種油性 貼片，其包sNSAID二氯芬酸鈉、異硬脂酸、在周溫為液 體之脂肪酸、及黏著性基料。 國際專利公告W〇01/91743號揭示一種貼片，其以重量計 s0·l-20/o之NSAID4-聯笨基乙酸（菲爾比那）及5_50%之苯 乙烯/異戊一烯/苯乙烯嵌段共聚物、〇〇5_2〇%之1曱基 吡咯啶酮、與O.UO%之聚乙二醇一起。 O:\89\89565.DOC4 -15- 200427471 英國專利申請案第2 362 825號揭示一種皮膚貼片，其包 5在水性基料（包含水溶性聚合物、水溶性乙烯聚合物、與 水不溶性多價金屬鹽）中之NS AID、烷基吡咯啶酮、聚乙二 醇、與親水性非離子性界面活性劑。 曰本專利公告第2002/1 93793號揭示包含NSAID(如氟比 /口分）之貼片調配物。此調配物係藉由將二醇溶於或分散於 各甘油嘁膠中且將NS AID分散於相同之凝膠中而製備。然 後將旋膠散佈於彈性非織織物上及覆以聚丙烯膜以提供貼 片。 國際專利公告WO 02/58620號揭示醫藥組合物，其含 COX-2抑制劑（例如，選擇性c〇X-2抑制劑）、及肌肉鬆弛劑 (描述為啦啶醇曱磺酸酯）。其中意圖廣泛種類之藥劑形式， 包括濕劑（黏膠劑）與貼片（乾劑）。 如上所不，為了達成局部或全身性治療效果之目的，在 此技1已廣泛地意圖以含NSAID(在某些情形為選擇性 COX-2抑制性藥物）之黏著性塗覆片對皮膚投藥。然而，在 此技π仍有可證明具有足以達成此效果之藥物皮膚滲透速 率之廷擇性COX-2抑制性藥物之黏著性塗覆片組合物之需 求。 在而要王身性效果之處，此組合物必須可藉皮膚滲透每 日輸廷至少等於在口服或非經腸胃地給藥時之最小治療有 Α每日^里之定量藥物。即使經皮膚途徑之生物利用性高 2亦為困難之挑戰’特別是在治療劑量高之處。此外， 或方便上均無法將黏著性塗覆片施用至非常大之皮 O:\89\89565.DOC4 -16- 200427471 膚區域以達成此效果；成人之最大施用面積一般為約4〇〇 平方公分，但是較佳為治療遠為較小之皮膚面積。 為了描述，在希樂考昔之情形，成人之口服投藥之典塑 最小每日劑量為約200毫克。因此在4〇〇平方公分之面積上 需要500微克/平方公分·曰之最小滲透速率以提供希樂考 昔之最小每曰劑量。通常希望治療遠比4〇〇平方公分小之面 積，因此所需之最小滲透速率更高於5〇〇微克/平方公分· 曰。即使在僅需區域輸送之處，高滲透速率仍為重要的， 因為可用於區域施用（例如，藉貼片、濕劑或膠帶）之皮膚面 積通常不大於約140平方公分，經常為更小。 因此，不論是希望全身性或區域治療效果，對於調配提 供充分滲透性以提供治療效果（特別是在施用於不大於約 400平方么分之皮膚面積時）之黏著性塗覆片形式之選擇性 COX-2抑制性藥物，仍有困難之挑戰。 【發明内容】 本發明提供一種用於施用於病患之皮膚區域以局部及/ 或全身性治療經〇0}(-2調節疾病之醫藥組合物。此組合物 包含彈性地符合皮膚區域之墊片，此墊片具有在施用時各 在末梢及鄰接皮膚之相對表面；及在墊片鄰接表面上之塗 層此塗層包含（a)黏著劑及（b)包含伐地考昔或其前藥或其 鹽之活性劑，此活性劑為治療有效總量，而且分散於包含 總共為零至少於活性劑有效溶解量之一或多種溶劑（黏著 劑除外）之基質中。 在一或多種黏著劑除外之溶劑（例如，多羥基醇，如聚乙 O:\89\89565.DOC4 -17- 200427471 二料丙二醇）在此定義為以「總共少於活性财效溶解量 :於基貝_ % ’應了解此溶劑之量不足以溶解存在於 =之所有活性劑。此活性劑可以固態粒狀形式分散於 土貝。或者’在基質主要係由黏著劑形成之處，活性气 :視情況地完全地或部份地分子上分散（即，固態溶液）於: 基質中。 本組合物之製備不限於任何方法。在描述性方法中，活 性合黏著劑前係溶於溶劑或溶劑之混合物，例如， ，欠’、、、;而，/合劑或溶劑之混合物一般在以後藉加熱 去除，因此依照本發明，最終組合物不含此溶劑或具有總 共少於活性劑有效溶解量之此溶劑。 在較佳具體實施例中’此塗層包含一層具有活性劑分散 於含黏著劑之基質中之層。或者’此塗層可包含兩層：相 鄰墊片之含活性劑之貯存層，及在施用時鄰接皮膚之黏著 劑層。在此塗層中，可使活性劑通過之薄膜視情況地存在 於貯存層與黏著劑層之間。應、了解，在活性劑不易溶於水 之處，例如，如伐地考昔之情形，貯存層可為水系，應了 解在此情形水不為活性劑溶解溶劑。 在較佳具體實施例中，此塗層進一步包含一或多種皮膚 滲透強化劑。 較佳為，亦提供可剝除釋放襯墊。此襯墊在使用前鄰接 含黏著劑之層，而且在將組合物施用於皮膚前去除。 進一步提供一種在病患之位置局部治療疼痛及/或發炎 之方法’此方法包含將在此提供之醫藥組合物施用於病患 O:\89\89565.DOC4 -18- 200427471 之皮虞表面’权佳為在重疊或相鄰疚 且目姊疼痛及/或發炎位置之部 位’及使此組合物保留於定位可古 丨卞g孓疋位了有效地輸送局部治療量活 性劑之時間。 更進一步提供—種全身性治療患有經C ◦ X _ 2調節疾病之 病患之方法’此方法包含將在此提供之醫藥組合物施用於 病患之皮膚表面，及使此組合物保留於定位可有效地經皮 膚輸送治療有效量活性劑之時間。 【實施方式】 物時’在此適用於施用於一層表面之名詞「鄰接」表示朝 向皮膚表面’及名詞「末梢」表示遠離皮膚表面。 本發明之醫藥組合物在此敘述為「黏著性塗覆片」，其為 應了解包含對皮膚為黏著性之貼片、膠帶、濕劑、墊了硬 膏、敷劑、與敷料等之通用名詞。黏著性塗覆片之組件在 此參考施用組合物之皮膚表面而敘述。在正確地施用組合 組合物之最遠末梢層為彈性地符合皮膚表面之墊片。任 何適當之材料均可用於塾片，但是—般使用聚合物膜，例 如，包含-或多種聚乙#、聚氯乙烯、乙烯基乙酸乙酯、 聚胺甲酸酯、與聚酯者，或纺織或非織織#，其視情況地 具有聚合物制壓於其上。墊片可為氣密性及/或防水性， 而提供實質上密合敷料。或者，可使用具有孔或其他使空 氣循環至治療皮膚區域之裝置之墊片。目前較佳之塾片為 具有約20至約1〇〇微米厚度之乙烯基乙酸乙酯膜，例如， Mylan Technologies，inc.2Mediflex(g) 12〇〇。 塗層存在於墊片之鄰接表面上。如上所示，此塗層包含 O:\89\89565.DOC4 -19- 200427471 (梅劑及⑻含伐地考昔或其前藥或其鹽之活性劑，此活 性劑為治療有效總量，而且分散於包含總共為零至少於活 性劑有效溶解量之-或多種溶劑（黏著劑除外）之基質中。 在第-具體實施例巾，活性劑係分散於包含黏著劑，視 情況地及其他賦形劑之基質中。如圖⑽示，此第__具體實 η之 '.且口物1 〇包3在其鄰接表面上具塗料層12之末梢墊 片11 ’其中活性成分係、分散於黏著性基質中。纟塗料層η 之鄰接側上為選用可剝除釋放襯墊15，其可在施用於皮膚 表面前去除而暴露塗料層12。 在第二具體實施例中’活性劑係分散於固態或半固態基 質中，例如，凝膠，相鄰塾片之貯存層中，而且黏著劑存 在於鄰接貯存層之獨特層中，其視情況地具有使活性成分 在這些層間通過之薄膜。如圖2所示，此第：具體實施例之 組合物20包含在其鄰接表面上具貯存層以之末梢墊片2卜 其中活性成分係分散於固態或半固態基質中。在貯存層Μ 之鄰接侧上為黏著劑層23 ’其視情況地藉薄膜以自貯存層 22分離。在黏著劑層23之鄰接側上為選用可剝除釋放概塾 25，其可在施用於皮膚表面前去除而暴露黏著劑層& 在以上任-具體實施例中較佳為，提供釋放襯墊。此概 墊可由任何適當材料製成’其不黏附於含黏著劑層或層壓 此材料，使得襯墊易於剝除而不使大量此層自組合物脫離 。典型釋放襯墊為層壓矽酮或氟聚合物易釋放塗層之聚酯 、聚乙稀、聚丙稀、ΡΕΤ(聚對酜酸伸乙醋)、或聚胺基甲： 酯膜。目前較佳之釋放襯墊為層壓矽酮聚酯、具約5〇至約 O:\89\89565.DOC4 -20- 200427471 例如，Mylan 250你支米厚度之PET或聚胺其田 乂水妝基甲酸酯膜

Technologies，Inc.iMedlflex@ 2228。 此釋放襯墊在將組合物運輪 刃逑輸及儲存時對塗層提供一些保 護，但是此組合物-般係以個別之包裝保護，例如，聚乙稀 包裝。此組合物較佳為維持在滅菌條件直到將包裝打開。 此活性劑包含至少—插凓& & t τ l &自伐地考昔與其前藥與其鹽之 化合物，即，式（IX)化合物·· R1

(IX) 其中R與R獨立地為氫或新陳代謝上可被氫取代之基；或 此化合物之醫藥可接受鹽。較佳為，Rl為氫或低碳烷基、 !基烷基或醯基，及R2為氫或低碳烷基、羥基烷基或醯基 、或R -C0-基，其中R3為氫或低碳烷基、低碳羥基烷基、 低碳羧基烷基、低碳烷氧基烷基、低碳烷氧基羰基烷基、 低石反胺基烧基、低碳烧基幾基胺基烧基、低碳烧氧基幾基 胺基烷基、苯基、或低碳烷氧基羰基，更佳為氫或c15烷基 、烧氧基、羧基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷氧基羰 基、或苯基。 O:\89\89565.DOC4 -21 - 200427471 特佳為其中R1與r2 R2為乙氧基羰基（即， 之帕瑞考昔之鹽： 句為氣（即’伐地考昔）或其中R1為氫及 帕瑞考昔）之式（IX)化合物，及具式（χ)

其中為醫藥可接受陽離 陽鲐m 在描述上包括具有無機 險離子（如鹼金屬與鹼土金屬 、， 獨所離于，例如，鋁、鈣、鋰、 鎖、卸、納、與辞）或由胺製 ” \田妝I備之有機陽離子（如胺基丁三醇 、：乙胺、N，N，-二节基伸乙二胺、氣普魯卡因、膽礆、二 乙％胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因等)之鹼加成鹽。較佳 之帕瑞考昔鹽為鹼金屬鹽，最祛兔 取仫為鈉鹽，以下稱為帕瑞考 昔鈉。 用於本發明組合物之伐地考昔可藉任冑已知I法製備， 例如，如上列美國專利第5,633,272號所述之方式。 用於本發明組合物之帕瑞考昔及其鹽可藉任何已知方法 製備，例如，如上列美國專利第5,932,598號所述之方式二 活性劑係以在將組合物施用於皮膚且維持與之接觸至多 約7曰’較佳為至多約1曰之時間時，足以提供治療效果之 量及濃度存在。組成治療有效量或濃度者係視使用之特定 活性劑、皮膚之滲透力、欲治療疾病之本性、需要局部= O:\89\89565.DOC4 -22- 200427471 全身性輪送、及其他因素而定。 一般而言，在伐地考昔、帕瑞考昔或帕瑞考昔鈉之情形 ，約0.1%至約50%，更常為約05%至約25%，例如，約以 至約10%重量比之組合物（墊片除外）中濃度為適當的。每單 位面積組合物之伐地考昔、帕瑞考昔或帕瑞考昔鈉之量一 般為約10至約5000微克/平方公分，更常為約5〇至約25⑻微 克/平方公分，例如，約100至約1〇〇〇微克/平方公分。描述 性地，每平方公分含200微克活性劑之1〇公分χ 1〇公分（1〇〇 平方公分）貼片等於20毫克劑量之活性劑，雖然一部份施用 之劑量可能運輸至皮膚中及/或穿越皮膚。例如，此描述性 貼片可以1日20微克/平方公分·日之滲透速率輸送活性劑 ，其等於總共輸送2毫克活性劑，或2/2〇(即，1〇%)之輸送 效率。略高及略低之輸送效率亦為在此意圖之範圍内。 活性劑係分散於包含總共為零至少於活性劑有效溶解量 之一或多種溶劑（黏著劑除外）之基質中。在較佳具體實施例 中，此基質主要（超過約50重量％)包括黏著劑。 不5：理論限制，據信使活性劑完全溶於黏著劑除外之溶 劑系統中抗衡活性劑滲透至皮膚中及底下組織之趨勢之不 欲程度。相對地，例如，相較於上列美國專利第5,932,598 號，其「在具黏著劑係統之適當溶劑系統中（如丙烯酸乳液 )」包括活性劑，據信實質上無此溶劑系統之本組合物對活 性劑轉移至皮膚中或通過皮膚具有較大之驅動力。 較佳為，組合物具不小於約丨，更佳為不小於約3，而且 最佳為不小於約10微克/平方公分·曰之皮膚滲透速率。 O:\89\89565.DOC4 -23 - 200427471 ^皮=渗透速率或此速率之範圍如在此所示時，應了解 声又=準測試測定之速率，描述性地為使用人類 S之標準測試。 4於此測試之實例’可使用具有適當面輸如，直徑25 =之碟片）之屍體皮膚薄膜之Franz擴散管，及適當之受體 奴如1 %之聚花楸酸醋80溶液或6%之聚乙二醇（2〇)油醚 Μ .液。將擴散管之受體室充填受體流體且將 :廣=持在適當之溫度，較佳為接近活人皮膚溫度之溫 :毛現32<：之受體流體溫度為適當的。將薄膜定向使 辦、、^面（即，與表皮表面相反之表面）接觸受體流體。自受 么“去除氣泡’然後使其與薄膜平衡適當之時間，一般 放二3〇分鐘。將表皮表面乾燥，及將組合物(已去除任何釋 放層）之測試樣品（例如，丨〇亳 接觸表以而 ）其黏著性塗層上 〇 、，及靜置所需期間，例如，24小時。確定樣 品表皮間之良好接觸整體性為重要的。在此期間内之間隔 及:或在此期間結束時，藉適當之分析方法測定受體流體 之活性劑濃度，例如，高性能液態層析術(HPLC)。此濃 度為在測試期間時滲透皮膚薄膜之活性劑量之測度，而且 可用!:以如微克/平方公分.曰或微克/平方公分.小時之單 位计异活性劑之皮膚滲透速率。 應了解’視來源而定’皮膚薄膜之滲透力具顯著之變显 ^因此，相較於對使用之職薄膜滲透力（其係、基於以參 考組合物仔到之資料而計算)標準化之滲透速 膜之絕對滲透速率較無意義。適#之參考組合物為活^ O:\89\89565.DOC4 -24- 200427471 於70%乙醇水溶液或水性懸浮液中之溶液，而且可在Franz 管或並列擴散管中評估。 黏著劑通常包含一或多種巨分子物質。實例包括明膠、 洋菜、海藻酸、聚甘露糖、羧甲基纖維素、甲基纖維素、 聚乙烯醇、天然橡膠、聚異戊二烯、聚丁二烯、聚異丁烯 (PIB)、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯（SIS)嵌段共聚物、聚丙烯 酸S曰、聚甲基丙稀酸酯、丙稀酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物、 丙稀酸-丙烯酸酯-乙酸乙稀酯共聚物、及石油樹脂。石夕酮為 主黏者劑為另一種選擇。 在使用天然橡膠作為黏著劑之基料時，描述性黏著劑組 合物包含約30%至約70%重量比之天然橡膠、約3〇%至約 60%重量比之膠黏劑樹脂、不超過約2〇重量比之塑性劑或 孝人化切及約0.01 %至約之抗氧化劑。在黏著劑係以sis 甘入&共水物為主時，描述性黏著劑組合物包含約。至約 5 0/。重里比之共聚物、約25%至約6〇%重量比之膠黏劑樹脂 、、’勺5 /〇至、，句20 /〇重里比之液態橡膠、及約〇 〇 1 %至約重 ϊ比之抗氧化劑。 適當之膠黏劑樹脂描述性地包括脂環飽和烴石油樹脂、 松脂、松脂甘油酯、氫化松脂、氫化松脂甘油酉旨、氫化松 脂異戊四醇醋、苯并吱喃節樹脂、聚搭烯、箱烯-紛系樹脂 、環脂族烴樹脂、垸基芳族烴樹脂、烴樹脂、芳族烴樹脂 :私系树月曰。適當之抗氧化劑描述性地包括二丁基羥基 甲苯（麗）。適當之塑性劑或軟化劑描述性地包括液態鍵烧 O:\89\89565.DOC4 -25- 200427471 視情況地，可將金屬螯錯劑加入此黏著劑組合物中。適 當之螯錯劑包括伸乙二胺四乙酸（EDTA)、聚磷酸鉀、聚磷 酸納、偏碟酸鉀、偏磷酸鈉、二甲基乙二醛二肟、8 _羥基 喹啉、氮基三乙酸、二羥乙基胺乙酸、葡萄庚酸、檸檬酸、 及酒石酸。其描述為以約〇 〇丨％至約2%重量比之量使用。 目岫較佳之黏著劑（通常以在一或多種溶劑中之溶液提 供）為PIB為主黏著劑，例如，Nati〇nal StarchiDur〇-Tak⑧ 87 6173·丙浠酸酯為主黏著劑，例如，之

Dur〇-Tak⑧ 387-2052、387-2353、或 387-2516;及矽酮為主 黏著劑’例如，Dow Corning之Bio-PSA⑧7_4201。關於在 此之揭示，用於本發明特定組合物之最適黏著劑系統之選 擇可藉固定測試而進行，但是通常發現，對於伐地考昔之 取佳皮膚通量應選擇丙烯酸酯為主黏著劑系統，而對於帕 瑞考昔之最佳皮膚通量，特別是在如帕瑞考昔鈉而施用時 ’石夕_為主黏著劑系統較佳。 較佳為在組合物中包括至少一種皮膚滲透強化劑。 广個具體實施例中，至少一種皮膚滲透強化劑係選自 帖烯、類碎烯、脂肪醇、及其衍生物。實例包括油醇、瑞 香酚、荃醇、香旱芹酮、香旱芹肖、檸檬油醇、二氫香旱 =醇、二氮香旱芽調、新蓋醇、異洋薄荷醇、4-蓋歸醇、 :s同：洋薄荷醇、樟腦、香葉草醇、心菫烯醇、沈香醇、 、日干芹酚、反-大茴香腦、其異構物及其消旋混合物。視产 况地可存在超過一種此滲透強化劑，例如，脂肪醇與. 或類萜烯。因此，在描述性具體實施例中，本發明之L合 °\89\89565.D〇C4 -26- 200427471 物包含油醇與瑞香酚作為滲透強化劑。 亦可使用脂肪酸（如油酸）及其烷酯與甘油酯（如月桂酸異 丙醋、肉豆襄酸異丙酯、油酸甲醋、單月肖酸甘油酷、單 油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、二油酸 甘油酷等)作為皮膚滲透強化劑。在此組中，單月桂酸甘油 酯特佳”亦已知羥乙酸之脂肪酸酯及其鹽為有用之皮膚滲 透強化劑，例如，如國際專利公告▽0 98/18416號所揭示， 其在此併入作為參考。此酯之實例包括羥乙酸月桂酯、羥 乙酸己酯、羥乙酸可可酯、羥乙酸異硬脂酯、羥乙酸月桂 基鈉、胺基T三㈣乙酸月桂§|等。亦可作為皮膚滲透強 化劑為脂肪醇之乳酸酯，例如，乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻 酯、乳酸油酯等。 其他之皮膚滲透強化劑包括六氫4_十二碳基-2H_氮呼 -2-酮（月桂内醯胺，Az〇neTM)與其衍生物、二甲基亞石風 (DMSO)、正癸基甲基亞石風、柳酸與其烧酯（例如，柳酸甲 酉曰）N，N-一甲基乙醯胺、二甲基甲酸胺、二甲基甲苯 I胺2-°比洛°定酮與其N-烧基衍生物（例如，nmP與N-辛基 2比各啶酮）、2-壬基-1，3-二-二氧戊環烷、桉醚、及聚花 揪酸S旨。 組合物之其他成分可包括一或多種選自以下之賦形劑： 增稠劑、卩面活性劑、乳化劑、抗氧化劑、防腐劑、安定 劑、著色劑、及香料。皮膚刺激降低劑亦可存在，如維生 素E、甘草酸或笨海拉明。 柄述性地，本發明之組合物具有包含如下之量（均為重量 O:\89\89565.DOC4 -27- 200427471 百分比）之各種成分之塗層： 1-10% 2-20% 伐地考昔、帕瑞考昔或帕瑞考昔鈉 皮膚滲透強化劑 黏著劑 7〇_97% 上列作為滲透強化劑之特定化合物本身可作為局部止痛 劑。例如，柳酸甲酯、蓋醇或其組合在包括於本發明之組 合物中時可提供互補之止痛性。特別地，此化合物可提供 與活性劑之較長期、持續止痛性及消炎效果互補之早發' 短期止痛性。在包含柳酸甲酯與菫醇之本發明組合物中， 適當之量為5-30重量％之柳酸甲酯與2-2〇重量％之莖醇。在 特定之狀況亦可使用這些範圍以外之量。 本發明之塗覆片組合物可藉任何已知方法製備。在此敘 述兩種描述性方法：「溶劑法」與「熱溶法」。 依照溶劑法，首先將活性劑溶於以後易於藉加熱去除之 適當溶劑中。視活性劑而定，此溶劑可為水性、有機或其 混合物。適當之實例包括乙醇、乙醇/水混合物、乙酸乙§旨 、異丙醇、曱苯、與庚烷。H兄地，將一或多種黏著劑 除外之賦形劑(例如’包括一或多種皮膚滲透強化齊”加入所 得溶液，纟以授拌及/或超音波振盡（如果需要）完全地混合 以形成預混合物。黏著劑係以在以後易於藉加熱去除之適 當溶劑中之溶液提供。將黏著劑溶液加人預混合物中完全 W合以確保均質混合物。通常希望以使空氣捕捉最少之方 式進仃此混合’或在進行次一步驟前自混合物去除空氣。 然後將此此合物以戶斤需厚纟塗覆於適當之釋放襯塾上。將 O:\89\89565.DOC4 -28- 200427471 所得塗覆襯墊乾燥以去除大部份，較佳為實質上所有引至 預混合物及黏著劑溶液中之溶劑。乾燥可在任何對此乾焊 有效之條件下發生，但是—般為周溫短期乾燥繼而為定二 南溫乾燥。應選擇高到足以驅除溶劑但不高到造成活㈣ 或其他成分顯著降解之乾燥溫度。在乾燥後，將適當 置於襯墊之塗層上且壓追以確保塗層與墊片間之良好接觸 可將所传盒覆片組合物切割成任何所需大小且包農於任 何適當包裝中，例如’聚乙烯或金屬箱包。 、 依照熱炫法，首先提供塵感黏著劑組合物。此组合物一 般包含熱塑性聚合物系統，如天然橡膠或苯乙稀嵌段丘取 物⑽如，SIS)、膠黏劑樹脂、塑性劑、與抗氧化劑。將： 黏者劑組合物在足以熔化黏著劑但不高到造成活性劑顯著 ㈣之溫度混合加熱。活性劑係以粉末或㈣形式加1所 仵之溶化黏著劑，完全地混合以提供塗層組合物，然後將 其以所需厚度塗覆於適當之釋放概塾上。將適當塾片置於 :塾之塗層上且壓迫以確保塗層與墊片間之良好接觸。所 得塗覆片組合物可如溶劑法切割及包裝。 此組合物可設計使得藥物滲透皮膚：將治療有效量之率 至：標位置’如表皮、真皮、皮下、肌肉、及關節 时吕…且織’同％、維持不大幅超過最小治療有效含量之藥 ^全身性含量。因此本組合物可用以進行伐地考昔或其前 ㈣病患之外部或内部疼痛及/或發炎位置之目標輪送。依 …、本毛明之第一冶療方法’將在此提供之組合物局部投藥 至病患之皮膚表面’較佳為在重疊或鄰接疼痛及/或發炎位 O:\89\89565.DOC4 -29- 200427471 置之部位。 在此提供之組合物或可用 次了用以進行患有經COX-2調節疾病 之病患之全身性治療。依

Lls 依-本發明之第二治療方法，將在 此&供之組合物局部緩古摩 皮虞又較佳為使此組合物接觸 不大於約400平方公分之病患皮膚面積。 本發明之治痒方法B心人心 ’、 、、、a物可用於非常廣泛之經COX-2 調節疾病之治療及預防’其包括但不限於特性為發炎、疼 敍/或發熱之疾病。此組合物特別地作為消炎劑，如關節 炎之治療，相較於缺乏⑶x_2對⑶χ]選擇性之習知 NSAIDs，其具有顯著地較少之有害副作用之額外益處，特 別是在全身性投藥時。因此本發明之組合物特別地在此 NSAIDs為禁忌的之處作為習知NSAiDs之替代方案，例如， :有/肖化/貝癌、月炎、區域性小腸炎、潰癌性結腸炎、憩 室炎、或患有腸胃損害復發病史；腸胃出血、凝血疾病， 包=貧血，如低凝血酶原血症、A友病、或其他出血問題 ;腎病之病患；或手術前病患或接受抗凝血劑之病患。 意圖之組合物可用於治療各種關節疾病，其包括但不限 於風濕性關節炎、脊椎關節炎、痛風關節炎、骨關節炎、 全身性狼瘡、及幼年關節炎。 此組合物可用於治療哮喘、支氣管炎、經痛、早產、腱 炎、黏液囊炎、過敏性神經炎、巨細胞病毒感染、細胞〉周 亡（包括HIV誘導細胞凋亡）、腰痛、肝病（如肝炎卜皮膚相 關病況（如牛皮癖、濕疹、粉刺、燒傷、皮炎、與紫外線傷 害，如曬傷）、及手術後發炎。 O:\89\89565.DOC4 -30- 200427471 此組口物可用於治療腸胃病況，如發炎性腸炎、克恩氏 症月火過敏性腸症候群、與潰瘍性結腸炎。 此組口物可用於治療發炎，如偏頭痛、結節性多動脈炎 甲狀腺火、發育不全貧血、霍奇金氏症、硬皮病、風濕 熱、第1型糖尿病、神經肌肉關節疾病（包括重症肌無力）、 白化症（包括多發性硬化）、結節病、腎症候群、貝赫切特氏 症候群、多肌炎、牙酿炎1炎、過敏、受傷後發生之腫 脹（包括腦水腫）、心肌局部缺血等之疾病。 此、、且口物可用於治療眼病，如視網膜炎、結膜炎、視網 膜病交®萄膜炎、眼睛畏光、及眼睛組織之急性受傷。 此組口物可用於治療肺發炎，如伴隨病毒感染與囊纖維 匕者及月吸收，如伴隨osteoporosis骨質稀疏症者。 此組合物可用於治療特定之中樞神經系統疾病，如皮質 癡呆症(包括阿兹海默爾症)、神經變性、及中風、局部缺血 與創傷造叙巾㈣、㈣統傷#。在本文巾，名詞「治療 丄^括癡呆症（包括阿茲海默爾症）、血管癡呆症、多發性梗 t癡呆症早老性癡呆症、酒精中毒癡呆症、及老年療呆 症之部份或完全抑制。 主此組合物可用於治療過敏性鼻炎、啤吸困難症候群、内 毒素休克症候群、及肝病。 此、、且σ物可用於治療疼痛，其包括但不限於手術後疼痛 牙痛、肌肉痛、及癌症造成之疼痛。例如，此組合物可 用=在許多病況舒緩疼痛、發熱及發炎，其包括風濕熱、 感目及其他病毒感染(包括一般性感冒)、下背部與頸部疼痛 O:\89\89565.DOC4 -31 - 200427471 2痛經、頭痛、牙痛、扭傷與過勞、肌炎、神經痛、滑膜 人關筇火（包括類風濕關節炎、退化性關節疾病（骨關節炎 )、痛風與關節硬化脊椎炎）、黏液囊炎、燒傷、及手術與牙 科處置後之創傷。 此組合物可用於治療及預防發炎相關心血管疾病，其包 括血管疾病、冠狀動脈疾病、動脈瘤、血管排斥、動脈硬 化、動脈粥樣硬化（包括心臟移植動脈粥樣硬化）、心肌梗塞 、栓塞、中風、血栓形成（包括靜脈血栓形成）、絞痛（包括 不，定絞痛）、冠狀血小板發炎、細菌誘導發炎（包括衣原體 誘導發炎）、病毒誘導發炎、及伴隨手術處置之發炎（如灰管 移植括对狀動脈繞道手術）、血管再生處置（包括血管成 ，術）、支架安置、動脈内膜切除術、或其他涉及動脈、血 官與微血管之侵入性處置）。 此”且口物可用於治療病患之血管生成相關疾病，例如， ρ制腫瘤血&生成。此組合物可用於治療瘤形成，包括轉 移；眼睛病況，如角膜移植排斥、眼部新血管形成、視網 ^新血管形成（包括受傷或感染後之新血管形成）、糖尿病視 :肤病交、班點病變、晶狀體後纖維形成、與新血管形成 青光:艮；她疾病，如胃潰瘍；病理性但非惡性病況， :瘤(包括嬰兒血管瘤、鼻咽血管纖維瘤、與骨頭之無 吕裹死)’及女性生殖系統疾病，如子宮内膜異位症。 物可用於治療刖期癌症，如光化性角化病。 b、且：：可用於預防、治療及抑制良性及惡性腫瘤與瘤 …匕括轉移之瘤形成(例如，結腸癌、腦癌、骨癌) O:\89\89565.DOC4 -32- 200427471 、上皮細胞衍生之癌形成（上皮癌）（如基底細胞癌）、腺癌、 、消化道癌(如唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸 癌）肝癌、膀胱癌、胰臟癌、卵巢癌、頸癌、肺癌、乳癌 皮膚癌（如鱗狀細胞與基底細胞癌）、前列腺癌、腎細胞癌 、及其他已知影響全體身體之上皮細胞之癌症。本發明之 、’且〇物思圖特別地使用之瘤形成為消化道癌、貝雷特食管 γ肝癌、膀胱癌、胰臟癌、卵巢癌、前列腺癌、頸癌、肺 癌、乳癌 '與皮膚癌。此組合物可用於治療患有腺瘤息肉 病A 0括豕族性腺瘤息肉病（fap)者。此外，此組合物 可用於預防有FAP危險之病人之息肉形成。 〖更特別地，此組合物可用於治療、預防及抑制肢端惡性 雀斑樣瘤、光化性角化病、腺癌、增殖腺囊癌、腺瘤、腺 =瘤、腺鱗狀癌、蛛形細胞腫瘤、巴托林腺癌、基底細胞 癌乳癌、支氣管腺癌、微血管瘤、類癌、癌肉瘤、空洞 血官瘤、膽管癌、軟骨肉瘤、脈絡膜處乳頭瘤或肉瘤、透 明細胞癌、皮膚T-細胞淋巴瘤（蕈樣肉芽腫病）、囊腺瘤、非 瘤开/成痣、内皮層竇腫瘤、子宮内膜增生、子宮内膜基質 肉瘤、子宮内膜樣腺癌、室管膜瘤、上皮樣血管瘤病、尤 因瘤、纖維層瘤、集中節狀增生、胃泌素瘤、芽細胞腫瘤 心、丨生膠貝瘤、胰升糖素瘤、血管母細胞瘤、血管内皮瘤 、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝細胞癌、胰島素瘤、上 皮内瘤形成、上皮内鱗狀細胞瘤形成、侵入性鱗狀細胞瘤 卡波西肉瘤、大細胞肉瘤、平滑肌肉瘤、惡性雀斑樣痣 黑素瘤、惡性黑素瘤、惡性間皮腫瘤、神經管細胞瘤、趙 O:\89\89565.DOC4 -33- 200427471 上皮瘤、卩素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、黏液上皮肉瘤、神經 母細胞瘤、神經上皮瘤、節狀黑素瘤、燕麥細胞癌、少突 膠貝瘤、骨肉瘤、乳頭血清腺瘤、松果體腫瘤、垂體腫瘤 、編包瘤、跡廇、肺胚細胞瘤、腎細胞癌、視網膜母 細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、血清癌、小細胞癌、軟組織 癌、生長激素釋放抑制因子分泌腫瘤、鱗癌、鱗狀細胞癌 、間皮下癌、表面散佈黑素瘤、未分化癌、眼色素層黑素 瘤、疣癌、血管活性腸多肽瘤、完全分化癌、貞腎母細胞 腫瘤。 此組合物因抑制收縮前列腺素社合成而抑制前列腺素 類誘導平滑肌收縮，因此可用於治療痛經、早產、哮喘、 及嗜酸性細胞相關疾病。其亦可用於降低骨質損失，特別 是停經婦女(即’治療骨質疏鬆症），及用於治療青光眼。 本發明組合物之較佳用途為用於治療風濕性關節炎及骨 關節炎、-般疼痛控制（特料口部手術後疼痛、—般手術 後疼痛、矯正手術後疼痛、及f關節炎之急性突變卜預防 及治療頭痛與偏頭痛、治療阿兹海默爾症、及結腸癌化學 預防。 本發明組合物之局部施料特別地用於治療任何種類之 ”有七火κ之真皮疾㉟，不論是惡性、非惡性或惡化前 ，包括瘢痕形成及酮體症，而且亦包括燒傷及日光傷宝， 例如，曬傷、皺紋等。此組合物w於治療由各種皮膚受 傷造成之發炎’其包括但不限於因病毒疾病(包括賴毕 (例如’唇范療、生殖器范療）、帶狀癌療與水痘）造成者。 O:\89\89565.DOC4 -34- 200427471 可以此组合物治療之皮膚之其他損害或受傷包括褥瘡（褥 瘡潰癌）、表皮之過度增殖活性、millna、牛皮癬、濕療、 叙刺、皮炎、癢、疲、與玫瑰痤瘡。此組合物亦可利於手 術處置後之療養過程，其包括化妝性處置，如化學脫皮、 雷射治療、皮膚磨平、拉皮、眼皮手術等。 除了可用於人類治療，本發明之組合物亦可用於作伴動物 、外來動物、農村動物等之獸醫治療，特別是哺乳動物（包 包括齧齒類）。更特別地，本發明之組合物可用於馬、狗與 貓之經COX-2調節疾病之獸醫治療。 本組合物可與類鴉片及其他止痛劑用於組合治療，其包 括麻醉性止痛劑、Mu受體拮抗劑、Kappa受體拮抗劑、非 麻醉（即，非上瘾性）止痛劑、單胺抑制劑、腺苷調節劑、大 麻素衍生物、P物質拮抗劑、神經激肽4受體拮抗劑、及鈉 通道阻塞劑。較佳之組合治療包含使用本發明之組合物與 或夕種選自以下之化合物·醋氣分那克、阿 西美辛（acemetacin)、-乙醯胺基己酸、醋酚胺 (acetaminophen)、乙酿胺基沙醇（acetaminosalol)、乙苯驢 胺、乙醯基柳醯基柳酸、s-腺苷基甲硫胺酸 '阿氯芬酸 (alclofenac)、阿芬太尼（aifentanil)、烯丙基羅定 (allylprodine)、阿敏諾普羅芬（aiminoprofen)、阿洛普林 (aloxiprin)、阿法羅定（alphaprodine)、武（乙醯基柳酸）紹、 fee 务酸（amfenac)、胺基氣森 $ 辛（aminochlorthenoxazin)、 3 -胺基-4-羥基丁酸、2-胺基-4-甲吡啶、胺基普羅皮龍 (aminopropylon)、胺基比林（aminopyrine)、阿米西特來林 O:\89\89565.DOC4 -35- 200427471 (amixetnne)、柳酸銨、安皮羅克昔康（ampiroxlcam)、安托 爾梅丁 瓜西爾（amtolmetin guacil)、阿尼利定（anileridine) 、安替比林（antipyrine)、安替比林柳酸鹽、安特拉芬寧 (antrafenine)、阿扎丙宗（apazone)、阿司匹靈、巴爾沙拉利 德（balsalazide)、本達酸（bendazac)、貝諾酉旨（benorylate)、 苯呤丙酸（benoxaprofen)、苄哌π比酮（benzpiperyi〇n)、苄達 明（benzydamine)、苄基嗎徘、小檗礆、伯木普羅芬 (bermoprofen)、貝利特拉米德（bezitramide)、α_貳阿波爾醇 (α-bisabolol)、溴芬酸（bromfenac)、對溴乙苯醯胺、5_溴柳 酸乙酸酯、溴沙利基寧（bromosaligenin)、布斯汀（bucetin) 、布克羅西酸（bucloxic acid)、布可羅姆（bucolome)、布芬 克沙麥克（bufexamac)、布馬迪宗（bumadizon)、丁丙諾唯 (buprenorphine)、布塔斯汀（butacetin)、布提布芬（butibufen) 、丁啡喃（butorphanol) '乙醯基柳酸鈣、卡馬西平 (carbamazepine)、卡比芬（carbiphene)、卡洛芬（carprC)fen) 、卡爾沙蘭（carsalam)、氯丁醇、氯森崎辛（chlorthen〇xazin) 、膽礆柳酸鹽、辛可芬（cinchophen)、辛米塔辛（Cinmetacin) 、西拉馬多爾（ciramadol)、環氣茚酸（didanac)、克羅米技 辛（clometacin)、克隆尼塔新（ci〇nitazene)、氯胺烟酸 (clonixin)、氯苯吡咯酸（cl〇pirac)、丁香、可待因' 可待因 甲基溴、可待因磷酸鹽、可待因硫酸鹽、巴醯丙酿胺 (cropropamide)、巴醯乙醯胺（crotethamide)、二氫脫氧嗎啡 (desomorphine)、迪克索克多爾（dexoxadrol)、迪克斯脫嗎 醯胺（dextromoramide)、地佐辛（dezocine)、二安普羅米德 O:\89\89565.DOC4 -36- 200427471 (diampromide)、二氣芬酸、二非那嗤（difenamizole)、二芬 皮拉米德（difenpiramide) ' 二氟尼柳（diflunisal)、二氫可待 因、二氫可待因酮烯醇乙酸酯、二氫嗎啡、乙醯基柳酸二 經基铭、二甲諾克沙多爾（dimenoxadol)、二曱苯庚醇 (dimepheptanol)、二甲基硫安丁浠（dimethylthiambutene)、 丁酸二。号苯庚 g旨（dioxaphetyl butyrate)、匹喊酮（dipipanone) 、去曱胺基西替爾（dipyrocetyl)、去甲胺基比林（dipyrone) 、二他ϋ坐（ditazol)、卓克昔康（droxicam)、艾莫爾法宗 (emorfazone)、安靈酸（enfenamic acid)、依匹口坐（epirizole) 、艾普他若辛（eptazocine)、艾丹諾西普特（etanercept)、艾 特沙拉酯（etersalate)、乙柳醯胺（ethenzamide)、依索庚_ (ethoheptazine)、二胺乙氧重氮苯（ethoxazene)、乙基曱基 硫安丁稀（ethylmethylthiambutene)、乙基嗎°非、乙σ朵乙酸 (etodolac)、依托靈酸S旨（etofenamate)、依托尼他新 (etonitazene)、丁香紛（eugenol)、菲爾比那酸（felbinac)、芬 布芬（fenbufen)、苯氣寧酸（fenclozic acid)、芬多沙（fendosal) 、非諾洛芬（fenoprofen)、芬太尼（fentanyl)、芬替阿拉酸 (fentiazac)、菲普瑞丁驗（fepradinol)、菲普瑞宗（feprazone) 、夫洛丁寧（floctafenine)、氟靈酸（flufenamic acid)、氟諾 沙洛芬（nunoxaprofen)、氟依松（fluoresone)、氟 σ比汀 (flupirtine) ' 氟丙啥宗（fluproquazone)、氟比洛芬 (flurbiprofen)、佛斯佛沙爾（fosfosal)、龍膽酸、格拉芬寧 (glafenine)、葡米他辛（glucametacin)、乙二醇柳酸酯、愈 創藍油烴（guaiazulene)、氫可酮（hydrocodone)、氫氫嗎啡酌 O:\89\89565.DOC4 -37- 200427471 (hydromorphone)、羥基口底替口定（hydroxypethidine)、布芬酸 (ibufenac)、布洛芬（ibuprofen)、異丁 丙沙姆（ibuproxam)、 柳酸σ米σ坐' °引σ朵美辛（indomethacin)、°引σ朵洛芬（indoprofen) 、因弗利克西馬（infliximab)、白介素-10、依索菲唾酸 (isofezolac)、 依索拉多爾（isoladol)、 異美沙酮 (isomethadone)、依索尼克辛（isonixin)、依索克酸（isoxepac) 、依索昔康（isoxicam)、S同貝米酮（ketobemidone)、酮洛芬 、 酮洛酸（ketorolac)、 對乳酸乙氧基苯醯胺 (p-lactophenetide)、里菲他胺（lefetamine)、左嗎喃 (levorphanol)、里克西巴芳（lexipafant)、洛芬太尼 (lofentanil)、隆那嗤酸（lonazolac)、洛莫克昔康（lornoxicam) 、氣索洛芬（loxoprofen)、離胺酸乙酸基柳酸鹽、乙醯基柳 酸鎮、甲氯靈酸（meclofenamic acid)、甲靈酸（mefenamic acid)、曱味替。定（meperidine)、美普他紛（meptazinol)、胺基 柳酸（mesalamine)、麥他σ坐辛（metazocine)、美沙嗣 (methadone)、曱氧異丁呼（methotrimeprazine)、米替阿新酸 (metiazinic acid)、米脫弗林（metofoline)、麥托朋（metopon) 、莫菲丁宗（mofebutazone)、莫菲嗤酸（mofezolac)、莫拉宗 (morazone)、嗎啡、嗎啡鹽酸鹽、嗎啡硫酸鹽、嗎啉柳酸鹽 、米若啡（myrophine)、萘丁美酮（nabumetone)、納布啡 (nalbuphine)、柳酸1-萘S旨、萘普生（naproxen)、那爾西因 (narceine)、萘福伴（nefopam)、烟礆嗎。非、硝苯洛畊 (nifenazone)、尼氟靈酸（niflumic acid)、尼米硫（nimesulide) 、5、石肖基-2· -丙氧基乙苯酸胺、去曱左嗎喃（norlevorphanol) O:\89\89565 DOC4 -38- 200427471 、去甲美沙§同（normethadone)、去曱嗎啡、去甲口比♦酮 (norpipanone)、奥沙拉哨·（olsalazine)、牙烏片、口号西普洛爾 (oxaceprol) 、 口号麥他西因 （oxametacine)、 苯口咢丙酉复 (oxaprozin)、經考酉同（oxycodone)、經氫 v馬口非酉同（oxymorphone) 、經布宗（oxyphenbutazone)、馨粟驗（papaveretum)、帕拉 尼林（paranyline)、帕沙爾米德（parsalmide)、喷他佐辛 (pentazocine)、派瑞沙克爾（perisoxal)、非那西汀 (phenacetin)、非那多克松（phenadoxone)、非那哇辛 (phenazocine)、非那 °比 °定（phenazopyridine)鹽酸鹽、吩 σ塞科 爾（phenocoll)、吩σ塞六氫°比咬（phenoperidine)、吩嗟旅啡 (phenopyrazone)、 乙醯基柳酸苯S旨、苯丁嗤酮 (phenylbutazone)、相p 酉复苯 S旨、苯口比胺醇（phenyramidol)、皮 酮洛芬（piketoprofen)、匹米諾定（piminodine)、喊布宗 (pipebuzone)、0比 口定弄（piperylone)、皮拉口坐酉复（pirazolac)、 皮利特拉米德（piritramide)、吼羅昔康（piroxicam)、σ比丙芬 (pirprofen)、 普拉洛芬(pranoprofen)、 丙谷麥他辛 (proglumetacin)、普羅庚 _ (proheptazine)、普馬多爾 (promedol)、普羅帕西塔莫爾（propacetamol) '丙σ比胺 (propiram)、丙氧吩（propoxyphene)、異丙安替丙比林 (propyphenazone)、丙 口奎酮（proquazone)、普羅替新酸 (protizinic acid)、拉米芬那宗（ramifenazone)、瑞米芬太尼 (remifentanil)、 米替爾硫酸利馬σ坐鹽（rimazolium metilsulfate)、柳乙驢胺（salacetamide)、柳苷（salicin)、柳 醯胺、柳醯胺鄰乙酸、柳醯基硫酸、雙柳酸酯、沙爾凡林 O:\89\89565.DOC4 -39- 200427471 (salverine)、西米特瑞德（simetride)、柳酸納、舒务太尼 (sufentanil)、柳氮石黃胺 °密 σ定（sulfasalazine)、舒林酸（sulindac) 、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase)、σ塞丙芬（suprofen) 、素克西布宗（suxibuzone)、他爾尼氟靈酸酉旨（talniflumate) 、替尼達普（tenidap)、提諾克西康（tenoxicam)、特羅靈酸酯 (terofenamate)、粉防己礆（tetrandrine)、噻唑琳丁宗 (thiazolinobutazone)、泰洛芬酸（tiaprofenic acid)、噻拉米 德（tiaramide)、泰利啶（tilidine)、泰諾利啶（tinoridine)、托 爾靈酸（tolfenamic acid)、托美汀（tolmetin)、曲馬朵 (tramadol)、特羅皮辛（tr〇pesin)、飛明酚（vimin〇i)、辛布辛 (xenbucin)、西莫洛芬（xim〇pr〇fen)、拉依托洛芬 (zaltoprofen)、利科諾泰德（zic〇n〇tide)、與唑麥皮酸 (zomepirac)(參見 The Merck Index，第 13 版（2001)， Therapeutic Category and Biological Activity Index，其中標 題為 AnalgeSlc”、，，Anti_inflammat〇ry”、與”Antip^etic”之 表列）。 特佳之組合治療包含使用本發明之組合物與類鸦片化合 物’更特別m片為可待因、或其衍生物之處。 、且口本毛明之組合物投藥之化合物可分別地調配，藉任 何適Μ之途控投藥，盆向括 , 卡/、a祜口部、經直腸、非經腸胃、或 對皮膚或他處局部性。或者，人 飞嘗、，且a本發明之組合物投藥之 化合物可與其共同調配成塗覆片組合物。 在本發明之具體實施例中， 3 盔π tT 特別疋在經COX-2調節病況 為頭痛或偏頭痛之處，本 、σ物係與血管調節劑組合治療 O:\89\89565.DOC4 -40- 200427471 而投藥，較佳為具有血管調節效果之黃σ票呤衍生物，更佳 為烧基黃σ票吟化合物。 本發明之具體組合物包含其中將烷基黃嘌呤化合物與在 此提供之組合物共同投藥之組合治療，不論此烷基黃嘌呤 是否為血管調節劑，及不論組合治療效果是否有任何程度 歸因於血管調節效果。此名詞「烷基黃嘌呤」包含具一或 多個Ci_4烧基（較佳為甲基）取代基之黃σ票吟衍生物，及此黃 嘌呤衍生物之醫藥可接受鹽。二曱基黃嘌呤與三甲基黃嘌 吟特佳，包括咖啡因、可可减、與茶械。最佳為，烧基黃 嗓吟為咖啡因。 組合治療之血管調節劑或烧基黃嗓吟成分可藉任何適當 之途徑以任何藥劑形式投藥，其包括口部、經直腸、非經 腸胃、或對皮膚或他處局部性。此血管調節劑或烷基黃嘌 呤可視情況地與本組合物共同調配成單一皮膚藥劑形式。 因此，本發明之皮膚組合物視情況地包含治療上有效之總 量及相對量之伐地考昔或其前藥或其鹽、及血管調節劑或 烧基黃σ票吟（如咖σ非因）。 實例 本發明藉以下實例更詳細地敘述，但是不受這些實例限 制。在這些實例中以帕瑞考昔酸之嚴格定義使用名詞”帕瑞 考昔”，除非另有指示；”帕瑞考昔Na”表示帕瑞考昔鈉。 至於測量在測試貼片中調配之選擇性COX-2抑制性藥物 或前藥之皮膚滲透性質之方式，提供利用人類屍體皮膚薄 膜之Franz擴散管，及如1%之聚花楸酸酯80 (TweenTM 80)溶 O:\89\89565.DOC4 -41 - 200427471 (Βη，Μ 9δ)溶液之受體流體。一廣 月吕又""至充填受體流體且將擴散管維持在32t。將冷 ;=二溫融解且切開2χ2公分平方以提供薄膜。以棉 化棒Id專膜表面。將10毫$碟片（面積〇 636平方公幻打 _測試貼片’而且將此碟片以其黏著劑側接觸薄膜而 知用。為了確保測試貼片與薄膜間之良好接觸，使2公斤珠 焉在貼片上滾動3次，及將一片硬透明塑膠置於薄膜上之貼 片上。然後將薄膜與其上之測試貼片置於受體室上，加蓋 及以鉗子夾緊。自受體流體去除氣泡，使其平衡3〇分鐘: 藉受體流體之HPLC分析測定在24至48小時期間之不同時 間内滲透通過薄膜之藥物量。各測試係重複數次而進行。 實例1 如下製備帕瑞考昔之貼片調配物。將帕瑞考昔鈉及表1 所不之其他成分（除了 Dur〇-Tak®黏著劑）稱重且溶於乙醇 中以提供乙醇溶液。將以溶液中已知固體含量而提供之黏 著劑稱重及混合此乙醇溶液。自所得混合物去除空氣，其 然後以下拉裝置層壓於釋放概塾（Medirelease® 2228)上而 形成厚度1-2毫米之塗層。此層壓溶液在室溫乾燥5-1〇分鐘 然後在40-80°C烤箱中乾燥20-40分鐘以去除本質上所有之 溶劑。將墊片（Mediflex⑧1200)置於襯墊之塗覆側上，及以 硬桿壓迫之。將所得1〇公分x 3〇公分貼片儲存於塑膠袋中。 表1 :帕瑞考昔鈉貼片塗層之組合物 成分 組合物號碼： 加入量(克)1 乾重— 1-1 1-2 1-3 1-1 1-2 1-3 Duro-Tak® 387-20522，47.5 固體％ 11.5 8.9 86.7 83.6 O:\89\89565.DOC4 -42- 200427471

Duro-Tak® 87-61733，65固體％ 7.5 89.3 帕瑞考昔Na 0.124 0.093 0.087 1.97 1.84 1.78 瑞香酚 0.065 0.049 0.046 1.04 0.97 0.94 油醇 0.132 0.099 0.092 2.10 1.96 1.89 乳酸月桂酯 0.129 0.097 0.091 2.05 1.92 1.86 乳酸肉豆蔻酯 0.127 0.095 0.089 2.01 1.88 1.82 二月桂酸甘油酯 0.129 0.097 0.091 2.05 1.92 1.86 丙二醇 0.132 0.099 0.092 2.10 1.96 1.89 芝麻油 0.20 4.0 1以濕重計之黏著劑量 2丙稀酸酯黏著劑 3 PIB黏著劑 實例2 使用低滲透力皮膚測試實例1之貼片之皮膚滲透性質。皮 膚通量資料示於表2。皮膚滲透時間圖示地示於圖3。含PIB 黏著劑之組合物1 -3具稍微低於含丙烯酸酯黏著劑之組合 物1 -1與1 -2之皮膚滲透。應注意組合物1 -3具有比此實例之 其他兩種組合物低之帕瑞考昔鈉濃度。 表2 :得自實例1貼片之帕瑞考昔之皮膚通量 組合物 皮膚通量(微克/平方公分.曰） 1-1 15·8 士 4·1 1-2 17.7 土 4.0 1-3 10.4 土 3.0 在將貼片組合物1 -1至1 -3之資料對用於此研究之皮膚來 源標準化時，可見到這些貼片可輸送50-100微克/平方公分 •曰之帕瑞考昔皮膚通量，對於1 00平方公分之貼片大小相 當於5-10毫克/日之帕瑞考昔之治療上有用皮膚輪送速率。 如圖3所示，在4日期間觀察到連續及穩定之輪送外形， 表示在施用類似組合物1-丨至丨-3之皮膚貼片後數日可得持 O:\89\89565.DOC4 -43 - 200427471 續之血漿中治療有效藥物濃度。 實例3 如下製備帕瑞考昔之貼片調配物（組合物3-1)。將帕瑞考昔 鈉（0.99克）及表3所示之其他成分（除了 Duro-Tak®黏著劑）（瑞 香酚0.99克、油醇ι·〇〇克、乳酸月桂酯101克、pvp 1·07克） 稱重，而且溶於7.57克乙醇與1.1 2克水之混合物中而提供總 重量1 3.74克之第一混合物。將以溶液中為3 6 · 5 %固體含量 而k供之黏著劑稱重’及將4 · 5克第一混合物加入其中而提 供第二混合物。連續2小時以緩慢轉動混合以避免捕捉到空 氣。然後以下拉裝置將所得混合物層壓於釋放概墊 (Me dire lease® 2228)上而形成塗層。此層壓溶液在室溫乾燥 15分鐘然後在45 °C烤箱中乾燥30分鐘以去除本質上所有之 溶劑。將墊片（Mediflex⑧1200)置於襯墊之塗覆側上，及以 硬桿壓迫之。將所得1 〇公分x 3 〇公分貼片儲存於塑膠袋中。 如下製備帕瑞考昔酸之貼片調配物（組合物3-2與3-3)。將 帕瑞考昔酸及表3所示之其他成分（除了 PVP及Dur…Tak⑧黏 著劑）與8.5克乙醇及〇.5克水一起稱重，而提供總重量14.7 克之第一混合物。將第一混合物攪拌及超音波振盪12小時 。應注意帕瑞考昔不完全溶解。將以溶液中已知固體含量 而提供之黏著劑稱重，及將稱重量之第一混合物（組合物3_2 為1.5克；組合物3-3為2·〇克)加入其中而提供第二混合物 。僅在組合物3-2亦加入1.1克PVP。連續丨小時以緩慢轉動 混合以避免捕捉到空氣。此混合顯然造成 解。然後以下拉裝置將所得混合物層壓:考釋曰= O:\89\89565.DOC4 -44- 200427471 (Medirelease® 2228)上而形成塗層。此層壓溶液在45°c烤箱 中乾餘2小時以去除本質上所有之溶劑。將塾片 1200)置於襯墊之塗覆側上，及以硬桿壓迫之。將所得⑺公 分x30公分貼片儲存於塑膠袋中。 表3 :貼片塗層之組合物 成分 加入量(克)1 乾重(％) 組合物號碼： 3-1 3-2 3-3 丄_1 3-2 3-3 Duro-Tak® 387-20522，47.5 固體％ 8.8 lTT 71.3 87.6 Duro-Tak® 387-23533，36,5 固體0/〇 11.5 71.8 帕瑞考昔Na 0.32 5.5 帕瑞考昔 0.11 0.15 1.9 2.4 瑞香酚 0.32 0.10 0.14 5.5 1.8 2.2 油醇 0.33 0.10 0.13 5.6 1.8 2.2 乳酸月桂酯 0.33 0.11 0.15 5.6 1.9 2.4 PEG 400 0.15 0.20 2.6 3 1 微化PVP4 0.35 0.10 6.0 18.8 以濕重計之黏著劑量 2’3丙烯酸酯黏著劑 4 Kollidon® CL 實例4 使用低滲透力皮膚測試實例3之貼片之皮膚滲透性質。皮膚 通量資料示於表4。含PIB黏著劑之組合物卜3具稍微低於含丙 烯酸酯黏著劑之組合物丨-丨與^之皮膚滲透。應注意組合物 1-3具有比此實例之其他兩種組合物低之帕瑞考昔鈉濃度。 組合物 只6片之帕端亏骨之皮曆通量 皮膚通量（微克/平方公分~~^ 3-1] 2.52 土 2.50 3-2 1 _: 1.51 土 0.56 '~'~~ 3-3 1.55 土 0.50 O:\89\89565.DOC4 -45 - 200427471 實例5 製備具有活性劑希樂考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、或帕 玉而考昔納之貼片調配物組合物5_ 1至5-24。步驟通常如下。 將以溶液中已知固體含量而提供之黏著劑、活性劑、及其 他成分（如果需要）稱重且混合在一起。自所得混合物去除空 氣，其然後使用實驗室規模刀塗器以〇 45毫米之厚度層壓 於釋放襯墊上。此組合物在室溫乾燥5分鐘然後在6〇它烤箱 中乾燥20分鐘。將PET墊片（Benek⑧92GA26〇〇)置於襯墊之 塗覆側上，及以硬桿壓迫之。將所得貼片儲存於塑膠袋中。 釋放襯墊為MecHrelease® 2226，除了使用矽酮為主黏著 劑之處，在此情形選擇Scotchpak® 1022作為釋放襯墊。 在此實例之某些組合物中包括強化劑混合物。此強化劑 混合物包括五種皮膚滲透強化劑於乙酸乙酯溶液中，其二 有以下之組合物： 5.9% 11.8% 11.8% 11.8% 瑞香酚 油醇 乳酸月桂酯 乳酸肉豆蔻酯 一月桂酸甘油醋 29 4% &酸乙§旨 29.4% 在其他之組合物中，加入單一皮膚滲透強化劑(單月桂酸 甘油酯，在此稱為”GML，，）。 使用三種不同之黏著劑：⑴聚異丁稀（PIB)為主黏著劑 ，National Starch之 Duro-Tak® 87-6173，η、 丙烯酸酯為主 O:\89\89565.DOC4 -46- 200427471 黏著劑，^^1^〇1^18{31*(：}1之〇111*〇-丁3]<:@ 3 8 7"*25 16，及（3)石夕酉同 為主黏著劑，Dow Corning 之 Bio-PS A® 7-4201。 用於組合物5-1至5-24之塗層組合物示於表5。 表5:貼片塗層之組合物（乾重％) 組合物號碼 活性劑 強化劑 黏著劑 本質 % 本質 % 本質 % 5-1 希樂考昔 6.0 0 PIB 94.0 5-2 希樂考昔 6.0 GML 10.0 PIB 84.0 5-3 伐地考昔 6.0 0 PIB 94.0 5-4 伐地考昔 6.0 GML 10.0 PIB 84.0 5-5 伐地考昔 5.7 GML 4.8 PIB 89.5 5-6 伐地考昔 6.0 混合物 10.0 PIB 84.0 5-7 伐地考昔 6.7 0 丙浠酸酯 93.3 5-8 伐地考昔 6.0 GML 10.0 丙烯酸酉旨 84.0 5-9 伐地考昔 6.3 GML 5.3 丙稀酸酯 88.4 5-10 伐地考昔 6.0 混合物 10.0 丙烯酸酯 84.0 5-11 伐地考昔 6.7 0 石夕酮 93.3 5-12 伐地考昔 6.0 混合物 10.0 石夕酮 84.0 5-13 帕瑞考昔Na 6.0 0 PIB 94.0 5-14 帕瑞考昔Na 6.0 GML 10.0 PIB 84.0 5-15 帕瑞考昔Na 5.7 GML 4.8 PIB 89.5 5-16 帕瑞考昔Na 6.0 混合物 10.0 PIB 84.0 5-17 帕瑞考昔Na 6.7 0 丙浠酸酉旨 93.3 5-18 帕瑞考昔Na 6.0 GML 10.0 丙稀酸酉旨 84.0 5 -19 帕瑞考昔Na 6.3 GML 5.3 丙烯酸醋 88.4 5-20 帕瑞考昔Na 6.0 混合物 10.0 丙稀酸酉旨 84.0 5-21 帕瑞考昔Na 6.7 0 ^夕酮 93.3 5-22 帕瑞考昔Na 6.0 混合物 10.0 ^夕酮 84.0 5-23 帕瑞考昔 6.0 0 PIB 94.0 5-24 帕瑞考昔 6.0 GML 10.0 PIB 84.0 實例6 測試組合物5-7至5-24之皮膚滲透。標準化以修正不同皮 膚來源之滲透力差異之皮膚通量資料示於表6。 O:\89V89565.DOC4 -47- 200427471 表6 :得自實例5之貼片之活性劑之皮膚通量 組合物 說明 皮膚通量(微克/平方公分·曰） 5-7 伐地考昔，丙烯酸酯黏著劑 18.7 士 11.4 5-8 參考5-7加10%GML 22_1 士 17.5 5-9 參考5-7加5.3% GML 35.6 土 6.0 5-10 參考5-7加強化劑混合物 24.1 土 2.1 5-11 伐地考昔，矽酮黏著劑 5.9 士 0.2 5-12 參考5-11加強化劑混合物 9.2 土 0_6 5-13 帕瑞考昔Na，ΡΏΒ黏著劑 6.4 土 0.5 5-14 參考5-13加 10% GML 7.9 士 1.5 5-15 參考5-13加4.8% GML 9.0 士 0·6 5-16 參考5-13加強化劑混合物 < 12.2 (η=2) 5-17 帕瑞考昔Na，丙烯酸酯黏著劑 7.6 士 0.1 5-18 參考5-17加 10% GML 8·9 士 0.0 5-19 參考5-17加5.3% GML 10·9 土 1.5 5-20 參考5 -17加強化劑混合物 12·1 土 0.1 5-21 帕瑞考昔Na，碎酮黏著劑 15.1 士 2.5 5-22 參考5-21加強化劑混合物 20.4土 11 ·5 表6之資料顯示： (a) 最佳皮膚滲透之黏著劑選擇顯然視使用之活性劑（伐 地考昔相對帕瑞考昔納）而定；及 (b) 貼片中包括強化劑（強化劑之混合物或僅單月桂酸甘 油酯）通常無關活性劑或黏著劑而增加皮膚通量。 實例7 藉類似實例5所述之步驟帕瑞考昔鈉貼片組合物7-1及 7-2。以乾重計，各組合物含5%之帕瑞考昔鈉、5%之強化 劑、與90%之丙烯酸酯黏著劑（Duro-Tak® 385-2353)。強化 劑在組合物7-1為單月桂酸甘油酯（GML)及在組合物7-2為 單硬脂酸甘油酯（GMS)。 測試組合物7-1與7-2之皮膚滲透。皮膚通量資料示於表7。 O:\89\89565.DOC4 -48- 200427471 表7 :得自實例7之貼片之活性劑之皮膚通量 組合物 說明 皮膚通量(微克/平方公分.曰） 7-1 帕瑞考昔Na加5%GML 10.1 土 2.7 7-2 帕瑞考昔Na加5% GMS 10.9 ±0.8 實例8 製備具有活性劑伐地考昔、帕瑞考昔、或帕瑞考昔鈉之 貼片調配物組合物8-1至8-26。步驟通常如下。將6.6至8.1 克之量之乙酸乙酯稱重至廣口瓶中。將稱重量之活性劑、 及一或多種強化劑（如果需要）加入廣口瓶且以超音波振盪 混合直到得到均勻混合物。加入以溶液中已知固體含量而 提供之黏著劑且以速度設定5之推進器混合器混合2分鐘。 自所得混合物去除空氣，其然後使用實驗室規模下拉裝置 以0.45毫米之厚度層壓於釋放襯墊（3M之Scotchpak® 1022 ，除了以下另有指示之處）上。此組合物在室溫乾燥5分鐘 然後在60 °C烤箱中乾燥20分鐘。將墊片（3M之CoTran® 9722)置於襯墊之塗覆側上，及以硬桿壓迫之。將所得貼片 儲存於塑膠袋中。 使用之強化劑為單月桂酸甘油酯（GML)、單硬知酸甘油 酯（GMS)、與乳酸月桂酯（LL)。 使用三種不同之黏著劑：（1)聚異丁烯（PIB)為主黏著劑 ，National Starch之 Duro-Tak® 87-6173，（2)丙稀酸酯為主 黏著劑，National Starch之Duro-Tak® 387-2052，及（3)石夕酮 為主黏著劑，Dow Corning 之 Bio-PSA® 7-4302。 用於組合物8-1至8-26之塗層組合物示於表8。 O:\89\89565.DOC4 -49- 200427471 表8 :貼片塗層之組合物（乾重％) 組合物號碼 活性劑 強化劑 黏著劑 本質 % 本質 % 本質 % 8-1 伐地考昔 6 0 PIB 94 8-2 伐地考昔 6 GML 5 PIB 89 8-3 伐地考昔 6 0 丙烯酸酯 94 8-4 伐地考昔 6 GML 5 丙烯酸酯 89 8-5 伐地考昔 6 GMS 5 丙稀酸酯 89 8-6 伐地考昔 6 GML + LL 5+5 丙稀酸酯 84 8-7 伐地考昔 6 0 碎嗣 94 8-8 伐地考昔 6 GML 5 碎酮 89 8-9 伐地考昔 6 GMS 5 矽酮 89 8-10 伐地考昔 6 GML + LL 5+5 石夕酮 84 8-11 帕瑞考昔Na 6 0 PIB 94 8-12 帕瑞考昔Na 6 GML 5 PIB 89 8-13 帕瑞考昔Na 6 0 丙稀酸酯 94 8-14 帕瑞考昔Na 6 GML 5 丙稀酸酉旨 89 8-15 帕瑞考昔Na 6 GMS 5 丙稀酸酯 89 8-16 帕瑞考昔Na 6 GML + LL 5+5 丙烯酸酯 84 8-17 帕瑞考昔Na 6 0 矽酮 94 8-18 帕瑞考昔Na 6 GML 5 矽酮 89 8-19 帕瑞考昔Na 6 GMS 5 89 8-20 帕瑞考昔Na 6 GML + LL 5+5 矽酮 84 8-21 帕瑞考昔 6 0 PIB 94 8-22 帕瑞考昔 6 GML 5 PIB 89 8-23 帕瑞考昔 6 0 丙烯酸酯 94 8-24 帕瑞考昔 6 GML 5 丙稀酸酯 89 8-25 帕瑞考昔 6 0 矽酮 94 8-261 帕瑞考昔 6 GML 5 89

Medirelease® 2500釋放襯塾 HPLC檢驗顯示，存在於實例8貝占片中之活性劑之量範圍 為149至799微克/平方公分，平均433微克/平方公分。 實例9 測試組合物8-3至8-26之皮膚滲透。標準化以修正不同皮 O:\89\89565.DOC4 -50- 200427471 膚來源之滲透力差異之皮膚通量資料示於表9。 表9 :得自實例8之貼片之活性劑之皮膚通量 組合物 說明 皮膚通量(微克/平方公分·曰） 8-3 伐地考昔，丙烯酸酯黏著劑 2.09 士 0.29 8-4 參考8-3加GML 1.92 土 0.58 8-5 參考8-3加GMS 1_58 土 0.24 8-6 參考8-3加GML + LL 2.66 土 0·67 8-7 伐地考昔，矽酮黏著劑 0·96 土 0.14 8-8 參考8-7加GML 1.18 土 0.17 8-9 參考8-7加GMS 0.84 土 0.30 8-10 參考8-7加GML + LL 1.38 士 0.47 8-11 帕瑞考昔Na，PIB黏著劑 3.29 土 3.05 8-12 參考8-11加GML 11.28 土 12.46 8-13 帕瑞考昔Na，丙稀酸酯黏著劑 3.36 土 0.70 8-14 參考8-13加GML 4.27 士 2.06 8-15 參考8-13加GMS 3.14 土 1.10 8-16 參考 8-13 加 GML+LL < 6.02 (η=2) 8-17 帕瑞考昔Na，碎酮黏著劑 4.27 土 1·68 8-18 參考8-17加GML 4.35 士 1.17 8-19 參考8-17加GMS 3.60 土 1.70 8-20 參考 8-17 加 GML+LL 3.89 土 0.77 8-21 帕瑞考昔，PIB黏著劑 2·88 士 0.43 8-22 參考8-21加GML 3.48 土 0.38 8-23 帕瑞考昔，丙浠酸酯黏著劑 7.03 士 1·78 8-24 參考8-23加GML 6.86 土 0.58 8-25 帕瑞考昔，矽酮黏著劑 10.44 士 2.62 8-26 參考8-25加GML 2.33 土 0.82 表9之皮膚通量資料大致與以上表6中之發現一致，雖然 皮膚通量之絕對含量趨於低於表6。 實例10 應注意在實例9中，特定之貼片在滲透研究中未良好地黏 附於皮膚薄膜。因此，重新測試組合物8-3至8-6及8-1 3至 8-20之皮膚測試。將各貼片比先前測試更緊固地壓在皮膚 O:\89\89565 DOC4 -51 - 200427471 薄膜上以確保良好之黏附。用於此研究之皮膚薄膜具有比 在實例9中用於相同組合物高之滲透力。皮膚通量資料示於 表10。 表10 :得自實例8之貼片之活性劑之皮膚通量 組合物 說明 皮膚通量(微克/平方公分·曰） 8-3 伐地考昔，丙烯酸酯黏著劑 4_8 土 2.6 8-4 參考8-3加GML 4.6 土 1.0 8-5 參考8-3加GMS 4.6 士 0.7 8-6 參考8-3加GML + LL 2.9 土 0.5 8-13 帕瑞考昔Na，丙烯酸酯黏著劑 16.6 土 2.2 8-14 參考8-13加GML 19·9 土 9.6 8-15 參考8-13加GMS 17.5 土 8·4 8-16 參考 8-13 加 GML+LL 30·7 士 9.4 8-17 帕瑞考昔Na，碎_黏著劑 6·0 士 1·2 8-18 參考8-17加GML 15.4 土 4.1 8-19 參考8-17加GMS 19.2 土 2.6 8-20 參考 8-17 加 GML+LL 25.2 士 5.3 【圖式簡單說明】 圖1為本發明第一具體實施例組合物之未按比例之部份 略示圖。 圖2為本發明第二具體實施例組合物之未按比例之部份 略示圖。 【圖式代表符號說明】 10 第一具體實施例之組合物 11, 21 末梢墊片 O:\89\89565.DOC4 -52- 200427471 12 塗料層 15, 25 釋放襯墊 20 第二具體實施例之組合物 22 貯存層 23 黏著劑層 24 薄膜 O:\89\89565.DOC4 -53-

Claims (1)

1. 427471 拾申清專利範圍： !· 一種用於施用於病患之皮膚區域以局部及/或全身性治療 、、二C0X-2调郎之疾病之醫藥組合物，此組合物包含彈性地 :夺合皮膚區域之墊片，該墊片具有在施用時各在末梢及 鄉接皮膚之相對表面；及在墊片鄰接表面上之塗層，該 塗層包含（a)黏著劑及（b)包含伐地考昔或其前藥或其鹽之 ^ 此’舌性劑為治療有效總量，而且分散於包含總 ^ 一為令至少於活性劑有效溶解量之一或多種溶劑（黏著劑 除外）之基質中。 根據申明專利範圍第1項之組合物，其中活性劑包含具下 式之化合物

   其中R1與R2獨立地為氫或或新陳代謝上可被氫取代之基 ’或此化合物之醫藥可接受鹽。 根據申清專利範圍第2項之組合物，在該化合物之式中， R為氫或低碳烷基、羥烷基或醯基，及R2為氫或低碳烷 基、羥烷基或醯基、或R3-CO-基，其中R3為氫或低碳烷 甘 土、低碳羥烷基、低碳羧烷基、低碳烷氧基烷基、低碳 土 ％燒基、低碳胺烧基、低碳烧基幾基胺烧基、低 〇：\89\89565.D〇C5 200427471 石反炫氧基幾基胺烧基、芏I 兀土 本基、或低碳烷氧基羰基。 4 · 根據申請專利If 篦1 jg + & A ㈤弟1員之組合物，其中活性劑包含伐地 考昔。 根據申明專利範圍第i項之組合物，其中活性劑包含帕瑞 考昔或其醫藥可接受鹽，較佳為帕瑞考昔鈉。 6.根據申請專利範圍第w項任一項之組合物，其中塗層包 含一層具有活性劑分散於包含黏著劑之基質中之層。 7·根據申5月專利範圍第1-5項任一項之組合物，其中塗層包 3相卻墊片之含活性劑之貯存層、在施用時鄰接皮膚之 黏者劑層、視情況地及在貯存層與黏著劑層間之薄膜， 該薄膜可使活性劑通過。 8·根據申請專利範圍第1-7項任一項之組合物，其中塗層進 一步包含至少一種皮膚滲透強化劑。 9 ·根據申#專利範圍第§項之組合物，其中至少一種皮膚承 透強化劑係選自以下組成之群組：箱烯、類萜烯、脂肪 醇與其衍生物、脂肪酸及其烷酯與甘油酯、羥乙酸之脂 肪馱S曰與其鹽、脂肪醇之乳酸酯、月桂内醯胺與其衍生 物、一甲基亞碌、正癸基甲基亞颯、柳酸與其烷酯、n，n_ 二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、N，N-二甲基甲苯醯胺、 2-吼略唆酮與其N-烷基衍生物、2_壬基-丨，3·二-二氧戊環 烷、桉醚、及聚花楸酸酯。 10·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中塗層包含約1%至約 10%重量比之活性劑（其選自伐地考昔、帕瑞考昔或帕瑞考 昔鈉組成之群組）、總共約2%至約20%重量比之一或多種皮 O:\89\89565.DOC5 200427471 膚滲透強化劑、及約70%至約97%重量比之黏著劑組合物。 11 ·根據申請專利範圍第1 _丨〇項任一項之組合物，其進一步包 含可剝除釋放襯墊，其在使用前相鄰含黏著劑之層。 12· —種局部治療病患之疼痛及/或發炎位置之方法，此方法 包含將醫藥組合物施用於病患之皮膚表面之步驟，該組 合物包含彈性地符合皮膚區域之墊片，該墊片具有^施 用時各在末梢及鄰接皮膚之相對表面，及在墊片鄰接表 面亡之塗層’該塗層包含⑷黏著劑及⑻包含伐地考昔或 其前藥或其鹽之活性劑，此活性劑為治療有效總量，而 且刀政於包含總共為零至少於活性劑有效溶解量之一或 :種溶劑(黏著劑除外)之基質中；幻吏此組合物保留於 ,疋位可有效地輸送局部治療量活性劑之時間之步驟。 精據申明專利圍第23項之組合物，其中施用組合物之 皮膚表係在重疊或相鄰疼痛及/或發炎位置之部位。 14· -種全身性治療患有經C()x_2調節之疾病之病患之方法 匕方法包3將醫藥組合物施用於病患之皮膚表面之步 驟，該組合物包含彈性地符合皮膚區域之墊片，該墊片 '有在施用時各在末梢及鄰接皮膚之相對表面，及在墊 片鄰接表面上之塗層，該塗層包含⑷黏著劑及⑼包含伐 〜、里，而且分散於包含總共為零至少於活性劑有效溶解 量之一或多種溶劑（黏著劑除外）之基質中；及使此組合 呆遠於疋位可有效地經皮膚輸送治療有效量活性劑之 O:\89\89565.DOC5