JP2006509761A - 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の皮膚デリバリーのための粘着剤塗被シート - Google Patents

Abstract

ＣＯＸ−２仲介障害の局所的な及び／又は体系的な処置のための患者の皮膚の領域への適用のための医薬組成物は、皮膚の領域に柔軟に適合する裏打ちシートを含み、上記裏打ちシートは適用されたときそれぞれ皮膚に対して遠位及び近位である反対の表面；及び（ａ）粘着剤及び（ｂ）ヴァルデコキシブ又はそのプロドラッグ又はその塩を含む活性剤を含む上記裏打ちシートの近位表面上のコーティングを有し、上記活性剤は治療的に有効な総量であり及び上記粘着剤以外の０〜全部で活性剤可溶化有効量未満の１以上の溶媒を含むマトリックス中に分散される。患者における痛み及び／又は炎症の部位の局所的な治療方法は上記患者の皮膚表面に、好ましくは痛み及び／又は炎症の部位を覆う又はそれに近接する位置で、上記組成物を適用すること、及び局所的に治療的な量の活性剤のデリバリーを許容するのに有効な期間その場所に上記組成物を放置することを含む。ＣＯＸ−２仲介障害を有する患者の体系的な治療方法は上記患者の皮膚表面に上記組成物を適用すること、及び治療的な量の上記活性剤の経皮デリバリーを許容するのに有効な期間その場所に上記組成物を放置することを含む。

Description

発明の分野
本発明は選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬を含む医薬組成物に、特に局所的な又は体系的な治療効果を提供するための皮膚への投与に好適な粘着剤塗被シート形態の上記組成物に関する。本明細書中の「粘着剤塗被シート」はパッチ、テープ、湿布、パッド、硬膏、パップ、包帯等を含む。本発明はまた上記組成物の調製用プロセスに及びその必要のある患者の皮膚への上記組成物の投与を含む処置方法に関する。

発明の背景
シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素の阻害は少なくとも、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）がプロスタグランヂン合成の阻害をとおしてそれらの特徴的な抗炎症性、解熱性及び鎮痛性効果を発揮する主要な機構であると考えられている。ケトロラク、ヂクロフェナク、ナプロキセン及びそれらの塩の如き慣用のＮＳＡＩＤｓは、治療的用量で構成的に発現されるＣＯＸ−１及びシクロオキシゲナーゼの炎症関連又は誘導ＣＯＸ−２イソ型の両方を阻害する。正常細胞の機能に必要なプロスタグランヂンを生成するＣＯＸ−１の阻害は慣用のＮＳＡＩＤｓの使用に関連しているいくつかの悪い副作用の原因であるように見える。対照的に、ＣＯＸ−１の実質的な阻害を伴わないＣＯＸ−２の選択的阻害は、上記悪い副作用を最小限にする又は消去する一方で、抗炎症性、解熱性、鎮痛性及び他の有用な治療効果を引き起こす。選択的ＣＯＸ−２阻害薬はそれゆえ本分野における大きな進歩を示した。

治療的に及び／又は予防的に有用な選択的ＣＯＸ−２阻害効果を有する多くの化合物が報告されており、及び特定のＣＯＸ−２仲介障害の又は一般的に上記障害の治療又は予防において利用性を有するとして開示されている。上記化合物の中には、例えば、セレコキシブ（Ｉ）とも本明細書中で呼ばれる、化合物４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド、及びデラコキシブ（ＩＩ）とも本明細書中で呼ばれる、化合物４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヂフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミドを含む、Ｔａｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，４６６，８２３号中に報告される、多くの置換されたピラゾリルベンゼンスルフォンアミドがある。

治療的に及び／又は予防的に有用な選択的ＣＯＸ−２阻害効果を有すると報告される他の化合物は、例えば、ヴァルデコキシブ（ＩＩＩ）とも本明細書中で呼ばれる、化合物４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルフォンアミドを含む、Ｔａｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，６３３，２７２号中に報告される、置換されたイソキサゾリルベンゼンスルフォンアミドである。

治療的に及び／又は予防的に有用な選択的ＣＯＸ−２阻害効果を有すると報告されるさらに他の化合物は、ロフェコキシブ（ＩＶ）と呼ばれる、化合物３−フェニル−４−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オンを含む、Ｄｕｃｈａｒｍｅ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，４７４，９９５号中に報告される、置換された（メチルスルフォニル）フェニルフラノンである。

Ｂｅｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，９８１，５７６号は、３−（１−シクロプロピルメトキシ）−５，５−ヂメチル−４−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オン及び３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ヂメチル−４−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オンを含む、選択的ＣＯＸ−２阻害薬として有用であると言われる（メチルスルフォニル）フェニルフラノンのさらなるシリーズを開示する。

Ｄｕｂｅ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，８６１，４１９号は、例えば、エトリコキシブ（Ｖ）とも本明細書中で呼ばれる、化合物５−クロロ−３−（４−メチルスルフォニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリヂニル）ピリヂンを含む、選択的ＣＯＸ−２阻害薬として有用であると言われる、置換されたピリヂンを開示する。

欧州特許出願第０ ８６３ １３４号は選択的ＣＯＸ−２阻害薬として有用であると言われる、化合物２−（３，５−ヂフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンを開示する。

国際特許公開公報第ＷＯ ９９／１１６０５号は、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であると言われる、化合物５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸及びその塩を含む、５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸及びその誘導体を開示する。

Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．の米国特許第６，０３４，２５６号は、化合物（Ｓ）−６，８−ヂクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（ＶＩ）

化合物（Ｓ）−６−クロロ−７−（１，１−ヂメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（ＶＩＩ）

及びそれらの塩を含む、選択的ＣＯＸ−２阻害薬として有用であると言われるベンゾピランのシリーズを開示する。

国際特許公開公報第ＷＯ ００／２４７１９号は、化合物２−（３，４−ヂフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンを含む、選択的ＣＯＸ−２阻害薬として有用であると言われる、置換されたピリダジノンを開示する。

選択的ＣＯＸ−２阻害薬は主に経口デリバリーのために、さまざまな方法で調合されている。しかしながら、上記薬物の局所投与が、例えば、上記に引用される特許のいくつかにおいて、漠然と示唆されている。

上記に引用される米国特許第５，４６６，８２３号及び第５，６３３，２７２号は、セレコキシブ及びヴァルデコキシブを含むそれらの主題化合物は局所的にデリバリーされうることを開示する。

上記に引用される米国特許第５，４７４，９９５号は、ロフェコキシブを含むその主題化合物は局所的使用のためにクリーム、軟膏、ジェリー、溶液又は懸濁物として調合されうることを開示する。上記に引用される米国特許第５，８６１，４１９号は、エトリコキシブを含むその主題化合物は局所的使用のためにクリーム、軟膏、ジェリー、溶液又は懸濁物として調合されうることを同様に開示し、及び局所調剤は一般的に医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透エンハンサー、保存系及び緩和薬から成りうることをさらに示唆する。

Ｔａｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，９３２，５９８号は、パレコキシブ（ＶＩＩＩ）とも本明細書中で呼ばれる、化合物Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）フェニル］スルフォニル］プロパンアミド及びその塩、例えば、パレコキシブナトリウムとも本明細書中で呼ばれるナトリウム塩を含む、選択的ＣＯＸ−２阻害薬の水溶性プロドラッグのクラスを開示する。パレコキシブは患者への投与後実質的に水不溶性の選択的ＣＯＸ−２阻害薬ヴァルデコキシブに変換する。パレコキシブそれ自体はＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の両方に対して弱いｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害活性を示し、一方、ヴァルデコキシブ（ＩＩＩ）はＣＯＸ−２に対する強い阻害活性を有するが、ＣＯＸ−１の弱い阻害剤である。

セレコキシブ及びヴァルデコキシブの如きほとんどの選択的ＣＯＸ−２阻害薬と比較して、特にパレコキシブナトリウムの如き塩の、パレコキシブの高い水溶性のために、上記プロドラッグパレコキシブは非経口使用のために提案されている。Ｔａｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ． （２０００）， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４３， １６６１−１６６３を参照のこと。

上記に引用される米国特許第５，９３２，５９８号及び第６，０３４，２５６号はそれらの主題化合物は、例えば、リザーヴァー及び多孔性膜型の又は固体マトリックス変形のいずれかのパッチを用いて、経皮装置により投与されうることを開示する。いずれの場合にも、上記活性剤は上記リザーヴァー又はマイクロカプセルから膜をとおって、活性剤にとって浸透可能な粘着剤へ連続的にデリバリーされると言われ、上記粘着剤は受容者の皮膚又は粘膜と接触している。

Ｉｋｅｄａ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，２０８，０３５号は裏打ち材料及びその上に広げられたペーストを含む硬膏を開示する。上記ペーストはＮＳＡＩＤヂクロフェナクナトリウム、１−メントール、プロピレングリコール及び水溶性重合体を含む。

Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，５９１，７６７号は閉鎖裏打ち層及び多孔性膜の間にＮＳＡＩＤケトロラクの貯蔵物を有する経皮パッチを開示する。上記貯蔵物は、ケトロラクに加えて、ミリスチン酸イソプロピル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド及びオレイン酸グリセリルから選ばれる可塑化型エンハンサー、及びエタノール、プロパノール及びプロピレングリコールから選ばれる溶媒型エンハンサーを含む。粘着層は上記多孔性膜の皮膚に面する側に接触している。

Ａｋａｚａｗａの米国特許第５，６０７，６９０号は、ヂクロフェナクナトリウムを含むそうでない同様の調製物に比較して高められた皮膚浸透性を示すことが報告される、そのヒドロキシエチルピローリヂン塩の形態のＮＳＡＩＤヂクロフェナクを含む抗炎症性及び鎮痛性硬膏調製物を開示する。ヂクロフェナクナトリウムの低い皮膚浸透性はこの塩の水における低い溶解性から生ずることがその中で示される。

Ｄａｖｉｓ ＆ Ｐｒｉｍｏ−Ｄａｖｉｓの米国特許第５，６６５，３７８号はＮＳＡＩＤ、利尿薬パマブロム、カプサイシン及びメントール、ユーカリプトール、モノステアリン酸グリセリル及びｄ−リモネンから選ばれる皮膚浸透エンハンサーを含む経皮パッチ調剤を開示する。上記調剤は月経の痛みを処置するために有用であると言われる。

Ｊｅｏｎｇ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，９１６，５８７号はＮＳＡＩＤピロキシカム、吸収補助剤（典型的に溶媒）及び浸透エンハンサーを含む粘着性重合体マトリックスを有する経皮パッチを開示する。

日本国特許公開公報第０６−２１９９４０号は水中油エマルジョン中のＮＳＡＩＤヂクロフェナクナトリウムを含むリザーヴァーを有する経皮パッチを開示する。

国際特許公開公報第ＷＯ ９４／２３７１３号はＮＳＡＩＤ、例示的にフルルビプロフェン、脂肪酸アルキルエステル及びモノグリセリドから選ばれる脂肪親和性賦形剤、及びポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールエステル、イソソルビドエーテル及びヂエチレングリコールエーテルから選ばれる親水性賦形剤を含む局所の及び／又は経皮のデリバリー組成物を開示する。圧感受性粘着剤は柔軟な裏打ちへの適用のために上記調剤中に含まれ、テープ、パッチ又は包帯として有用な粘着剤塗被シート材料を形成しうる。

国際特許公開公報第ＷＯ ９７／２９７３５号はエステル日焼け止め剤、好ましくはｐ−アミノ安息香酸、ヂメチルｐ−アミノ安息香酸、桂皮酸、メトキシ桂皮酸又はサリチル酸の長鎖アルキルエステル、例えば、ｐ−アミノ安息香酸ヂメチルオクチル又はサリチル酸オクチルである、皮膚浸透エンハンサーを含む経皮薬物デリバリー系を開示する。

日本国特許公開公報第１０−１１４６４６号はＮＳＡＩＤ、例示的にインドメタシン、及び皮膚刺激を減少させるための剤としてのベルベリンを含むパッチを開示する。

日本国特許公開公報第１０−２１８７９３号はスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ＮＳＡＩＤフェルビナク、１−メントール及びオレイルアルコールを含む粘着性テープを開示する。

日本国特許公開公報第１０−２９８０６５号は支持層を形成するために布で重合体フィルムをラミネートし、及びその後血液循環プロモーター及びＮＳＡＩＤを含みうる親水性層でラミネートすることにより調製される、「温感」であると言われる粘着性テープを開示する。

日本国特許公開公報第１０−２９８０６９号はポリエーテル−エステル−アミド粘着剤及びＮＳＡＩＤ、例示的にケトプロフェンを含む圧感受性粘着層をその上に有する弾性支持を含むパッチを開示する。

日本国特許公開公報第１１−１９９５１５号はフルルビプロフェン、フェルビナク、ブフェキサマク及びスプロフェンから選ばれるＮＳＡＩＤ、１以上の水溶性重合体及び２以上の多価金属化合物を含むパッチを開示する。

日本国特許公開公報第１１−１９９５１６号はＮＳＡＩＤフルルビプロフェン、赤唐辛子抽出物及び重合体の混合物を含むパッチを開示する。

日本国特許公開公報第１１−１９９５１８号はＮＳＡＩＤフルルビプロフェン、赤唐辛子抽出物及びβ−シクロデキストリンを含むパッチを開示する。

日本国特許公開公報第１１−１９９５１９号はＮＳＡＩＤフルルビプロフェン、赤唐辛子抽出物及びゼラチンを含むパッチを開示する。

国際特許公開公報第ＷＯ ９９／６２５５７号は主にヂエチレングリコールエーテル及びソルビタンエステルから成る吸収プロモーター、及び粘着性マトリックスを含むＮＳＡＩＤの経皮投与のための組成物を開示する。

国際特許公開公報第ＷＯ ００／４１５３８号は異なる機能性を有する２以上のアクリル酸に基づいた重合体のブレンドを含む薬物の経皮投与のための組成物を開示する。

国際特許公開公報第ＷＯ ００／５１５７５号は脂肪アルコール、例えば、オレイルアルコール及び脂肪酸エステル、例えば、モノオレイン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピルから選ばれる皮膚浸透エンハンサーを伴うＮＳＡＩＤの組成物を含む経皮装置を開示する。

日本国特許公開公報第２０００／２５６２１４号は、上部に層にしたポリエチレン布を伴うシリコン処理ポリエステルフィルム上の粘着性基礎中に調合される、ＮＳＡＩＤ及び赤唐辛子抽出物、カプサイシン及びノナン酸ヴァニリルアミドから選ばれる熱感刺激剤を含むパッチを開示する。

韓国特許出願第２０００／２４７０２号は粘着性重合体、補助剤及び吸収加速剤と共にＮＳＡＩＤロキソプロフェンを含む湿布を開示する。

欧州特許出願第１ １４８ １０６号は薬物、例えば、ＮＳＡＩＤ、ポリヒドル酸アルコール及び脂肪酸のナトリウム、マグネシウム、亜鉛又はアルミニウム塩を含む圧感受性粘着性テープ調製物を開示する。

欧州特許出願第１ １７０ ０２０号は、炎症性の痛み、例えば、腰痛の局所的処置のための、ＮＳＡＩＤ、例示的にヂクロフェナクナトリウム、及び局所麻酔薬、例示的にリドカインを含む組成物を開示する。上記活性剤は伝えるところによれば、水溶性重合体、架橋化剤、水及び水保持剤を含む粘着性ゲル基礎に混合される；上記ゲル基礎はその後不織布に適用され、その不織布はパッチに切り分けるために圧縮され及びポリプロピレンライナーで覆われる。

Ｋａｗａｊｉ ＆ Ｙａｍａｊｉの米国特許第６，２６２，１２１号はＮＳＡＩＤヂクロフェナクナトリウム、イソステアリン酸、環境温度で液体である脂肪酸及び粘着性基礎を含む油性パッチを開示する。

国際特許公開公報第ＷＯ ０１／９１７４３号は５〜５０重量％のスチレン／イソプレン／スチレンブロック共重合体、０．０５〜２０重量％ Ｎ−メチル−２−ピローリドン及び０．１〜２０重量％ポリエチレングリコールと共に０．１〜２０重量％のＮＳＡＩＤ４−ビフェニル酢酸（フェルビナク）を含むパッチを開示する。

英国特許出願第２ ３６２ ８２５号は水溶性重合体、水溶性ヴィニル重合体及び水不溶性多価金属塩を含む水性基礎中にＮＳＡＩＤ、アルキルピローリドン、ポリエチレングリコール及び親水性非イオン性界面活性剤を含む経皮パッチを開示する。

日本国特許公開公報第２００２／１９３７９３号はフルルビプロフェンの如きＮＳＡＩＤを含むパッチ調剤を開示する。上記調剤はグリセリンを含むゲル中にグリコールを溶解し又は分散し、及び同じゲルにＮＳＡＩＤを分散することにより調製される。上記ゲルはその後弾性不織布上に広げられ、及びポリプロピレンフィルムで覆われ、パッチを提供する。

国際特許公開公報第ＷＯ ０２／５８６２０号はＣＯＸ−２阻害剤、例えば、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、及び筋弛緩薬、例示的にプリヂノールメシレートを含む医薬組成物を開示する。湿布（ｅｍｐｌａｓｔｏ）及びパッチ（ｐａｒｃｈｅ）を含む広くさまざまな投与形態がその中で企図される。

上記が示すように、局所的な又は体系的な治療効果を達成する目的での、ＮＳＡＩＤ、いくつかの場合選択的ＣＯＸ−２阻害薬を含む粘着剤塗被シートの皮膚への投与は本分野において広く企図されている。しかしながら、上記効果を達成するために上記薬物の皮膚浸透の十分な速度を提示することが示されうる選択的ＣＯＸ−２阻害薬の粘着剤塗被シート組成物について本分野において必要性が残っている。

体系的な効果が所望される場合、上記組成物は、少なくとも上記薬物が経口で又は非経口で与えられるときの最小の治療的に有効な毎日の投与量に等しい量の上記薬物を、皮膚浸透により毎日デリバリーすることができなければならない。経皮経路によるバイオアベイラビリティーが高い場合でさえも、このことは特に治療用量が高い場合、困難なチャレンジでありうる。さらに、この結果を達成するために皮膚の非常に大きな領域に粘着剤塗被シートを適用することは実用的でも便利でもない；典型的に、成人患者への適用のための最大領域は約４００ｃｍ²であるが、好ましくは皮膚のもっとより小さな領域が処置される。

例示のために、セレコキシブの場合、成人のための経口投与による典型的な最小の毎日の投与量は約２００ｍｇである。４００ｃｍ²の領域にわたる５００μｇ／ｃｍ²．日の最小浸透速度はそれゆえセレコキシブの最小の毎日の投与量を提供するために必要とされる。一般的に、４００ｃｍ²よりもっと小さな領域を処置することが所望され、したがって、所望の最小浸透速度は５００μｇ／ｃｍ²．日よりもっと高い。局所デリバリーのみが所望される場合でさえも、例えば、パッチ、湿布又はテープによる局所適用のために使用可能な皮膚の領域は一般的に約１４０ｃｍ²以下であり、しばしばそれより少ないため、高い浸透速度はやはり重要である。

体系的な又は局所的な治療効果が所望されるかに関わらず、それゆえ、特に約４００ｃｍ²以下の皮膚の領域に適用されるとき、治療的有効性を提供するために十分な浸透を提供する粘着剤塗被シートの形態の選択的ＣＯＸ−２阻害薬を調合することは困難なチャレンジのままである。

発明の要約
ＣＯＸ−２仲介障害の局所的な及び／又は体系的な処置のための患者の皮膚の領域への適用のための医薬組成物がここで提供される。上記組成物は皮膚の領域に柔軟に適合する裏打ちシートを含み、上記裏打ちシートは適用されるときそれぞれ皮膚に対して遠位及び近位である反対の表面；及び上記裏打ちシートの近位の表面上のコーティングを有する。上記コーティングは（ａ）粘着剤及び（ｂ）ヴァルデコキシブ又はそのプロドラッグ又はその塩を含む活性剤を含み、上記活性剤は治療的に有効な総量であり及び上記粘着剤以外の０〜全部で活性剤可溶化有効量未満の１以上の溶媒を含むマトリックス中に分散される。

上記粘着剤以外の１以上の溶媒、例えば、ポリエチレングリコール又はプロピレングリコールの如きポリヒドル酸アルコールが「全部で活性剤可溶化有効量未満」で上記マトリックス中に存在すると本明細書中で定義されるとき、上記溶媒の量は上記コーティング中に存在する全ての活性剤を溶解するのに不十分であると理解されるであろう。上記活性剤は上記マトリックス中に固体粒子形で分散されうる。あるいは、上記マトリックスが主に粘着剤により形成される場合、上記活性剤は場合により上記マトリックス中、すなわち、固体溶液中に全体として又は部分として分子的に分散されうる。

本組成物はそれらを調製するために使用されるいかなるプロセスによっても限定されない。例示的なプロセスにおいて、上記活性剤は粘着剤との混合前に、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、エタノール及び水中に溶解される。しかしながら、典型的に上記溶媒又は溶媒の混合物は後に加熱により除去され、したがって、本発明にしたがう最終組成物は上記溶媒を含まない又は全部で活性剤可溶化有効量未満の上記溶媒を有する。

好ましい態様においては、上記コーティングは粘着剤を含むマトリックス中に分散された活性剤を有する層を含む。あるいは、上記コーティングは２の層を含みうる：裏打ちシートに近接する活性剤を含むリザーヴァー層、及び適用されるとき皮膚に対して近位である粘着層。場合により、上記コーティングにおいて、上記活性剤の通過を許容する膜が上記リザーヴァー層及び上記粘着層の間に存在する。例えば、ヴァルデコキシブの場合のように、上記活性剤があまり水溶性でない場合、上記リザーヴァー層は水に基づいたものであることができ、そのような場合、水は活性剤可溶化溶媒ではないと理解される。

好ましい組成物においては、上記コーティングはさらに１以上の皮膚浸透エンハンサーを含む。

好ましくは、はがすことができる解放ライナーもまた提供される。使用前のこのライナーは粘着剤を含む層に近接し、及び皮膚への上記組成物の適用前に除去される。

患者のその部位での痛み及び／又は炎症の局所的処置の方法がさらに提供され、上記方法は患者の皮膚表面に、好ましくは痛み及び／又は炎症の部位を覆う又はそれに近接する位置で、本明細書中に提供される医薬組成物を適用し、及び局所的に治療的な量の活性剤のデリバリーを許容するのに有効な期間その場所に上記組成物を放置することを含む。

ＣＯＸ−２仲介障害を有する患者の体系的な処置の方法がまたさらに提供され、上記方法は患者の皮膚表面に本明細書中に提供される医薬組成物を適用し、及び治療的な量の活性剤の経皮デリバリーを許容するのに有効な期間その場所に上記組成物を放置することを含む。

発明の詳細な説明
本発明に係る医薬組成物は、皮膚に粘着性であるパッチ、テープ、湿布、パッド、硬膏、パップ及び包帯を含むと理解されるであろう一般的な用語である、「粘着剤塗被シート」として本明細書中に示される。上記粘着剤塗被シートの成分は上記組成物が適用されるべき皮膚表面について本明細書中に示される。本明細書中で層又は表面に適用されるとき、上記組成物が正しく適用されるとき、上記用語「近位の」は皮膚表面側を意味し、及び上記用語「遠位の」は皮膚表面から遠いことを意味する。

上記組成物の最も遠位の層は皮膚表面に柔軟に適合する裏打ちシートである。いかなる好適な材料も上記裏打ちシートに使用されうるが、典型的には重合体フィルム、例えば、１以上のポリエチレン、塩化ポリヴィニル、酢酸ヴィニルエチル、ポリウレタン及びポリエステルを含むもの又はその上にラミネートされた重合体フィルムを場合により有する織又は不織布が使用される。上記裏打ちシートは気密及び／又は防水であり、実質的に閉塞した包帯を提供しうる。あるいは、処置される皮膚領域への空気の循環のための孔又は他の方法を有する裏打ちシートが使用されうる。現在好ましい裏打ちシートは約２０〜約１００μｍの厚みを有する酢酸ヴィニルエチルフィルム、例えば、Ｍｙｌａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ． のＭｅｄｉｆｌｅｘ（商標）１２００である。

コーティングは上記裏打ちシートの近位表面上に存在する。上記に示されるように、上記コーティングは（ａ）粘着剤及び（ｂ）ヴァルデコキシブ又はそのプロドラッグ又はその塩を含む活性剤を含み、上記活性剤は治療的に有効な総量であり及び上記粘着剤以外の０〜全部で活性剤可溶化有効量未満の１以上の溶媒を含むマトリックス中に分散される。

第一の態様においては、上記活性剤は粘着剤及び場合により他の賦形剤を含むマトリックス中に分散される。図１中に示されるように、この第一の態様の組成物１０は、上記活性成分が粘着性マトリックス中に分散されるコーティング層１２をその近位表面上に有する遠位裏打ちシート１１を含む。上記コーティング層１２の近位側上に、皮膚表面への適用前にコーティング層１２を暴露するために除去されうる任意のはがすことができる解放ライナー１５がある。

第二の態様においては、上記活性剤は裏打ちシートに近接するリザーヴァー層中の固体又は半固体マトリックス、例えば、ゲル中に分散され、及び粘着剤は上記リザーヴァー層に近位の明確な層中に存在し、場合によりこれらの層の間に上記活性剤の通過を許容する膜がある。図２中に示されるように、この第二の態様の組成物２０は、上記活性成分が固体又は半固体マトリックス中に分散されるリザーヴァー層２２をその近位表面上に有する遠位の裏打ちシート２１を含む。上記リザーヴァー層２２の近位側上に、場合により膜２４により上記リザーヴァー層２２から分離される粘着層２３がある。上記粘着層２３の近位側上に皮膚表面への適用前に上記粘着層２３を暴露するために除去されうる任意のはがすことができる解放ライナー２５がある。

好ましくは、上記態様のいずれにおいても、解放ライナーが提供される。上記ライナーが上記組成物からその層のかなりの量を引き離すことなく容易にはがすことができるように、このライナーは上記粘着剤を含む層に粘着しないいかなる好適な材料からも作出され又は上記材料でラミネートされうる。典型的な解放ライナーはシリコン又はフルオロ重合体イージー解放コーティングでラミネートされたポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）又はポリウレタンフィルムである。現在好ましい解放ライナーは約５０〜約２５０μｍの厚みを有するシリコンでラミネートされたポリエステル、ＰＥＴ又はポリウレタンフィルム、例えば、Ｍｙｌａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ． のＭｅｄｉｆｌｅｘ（商標）２２２８である。

上記解放ライナーは上記組成物の輸送及び貯蔵中に上記コーティングのためのいくらかの保護を提供するが、典型的に、上記組成物は個別包装、例えば、ポリエチレンラップによりさらに保護される。上記組成物は好ましくは、上記包装が開かれるまで滅菌状態で維持される。

上記活性剤はヴァルデコキシブ及びそのプロドラッグ及びその塩、すなわち、式（ＩＸ）の化合物：

｛式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に水素又は水素により代謝的に置換可能である基である｝
；又は上記化合物の医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１の化合物を含む。好ましくは、Ｒ¹は水素又は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はアシル基であり、及びＲ²は水素又は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はアシル基又は基Ｒ³−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ³は水素又は低級アルキル、低級アルコキシ、低級カルボキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アミノアルキル、低級アルキルカルボニルアミノアルキル、低級アルコキシカルボニルアミノアルキル、フェニル又は低級アルコキシカルボニル基、より好ましくは水素又はＣ_1-5アルキル、アルコキシ、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル又はフェニル基である。

特に好ましいものはＲ¹及びＲ²が両方水素である（すなわち、ヴァルデコキシブ）又はＲ¹が水素であり及びＲ²がエトキシカルボニルである（すなわち、パレコキシブ）、式（ＩＸ）の化合物、及び式（Ｘ）：

｛式中、Ｍ⁺は医薬として許容される陽イオンである｝
を有するパレコキシブの塩である。上記塩は例示的に、アルカリ金属及びアルカリ土壌金属陽イオン、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛の如き無機陽イオン又はトロメタミン、ヂエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ヂベンジルエチレンヂアミン、クロロプロカイン、コリン、ヂエタノールアミン、エチレンヂアミン、メグルミン、プロカイン等の如きアミンから調製される有機陽イオンを有する塩基添加塩を含む。パレコキシブの好ましい塩はアルカリ金属塩、最も好ましくは本明細書中後にパレコキシブナトリウムと呼ばれるナトリウム塩である。

本発明に係る組成物において使用されるヴァルデコキシブは、例えば、上記に引用される米国特許第５，６３３，２７２号中に示される様式で、いかなる既知のプロセスによっても調製されうる。

本発明に係る組成物において使用されるパレコキシブ及びその塩は、例えば、上記に引用される米国特許第５，９３２，５９８号中に示される様式で、いかなる既知のプロセスによっても調製されうる。

上記活性剤は、上記組成物が皮膚に適用され及び約７日間まで、好ましくは約１日間までの期間そこに接触したままであるとき、治療的有効性を提供するのに十分な量で及び濃度で存在する。治療的に有効な量又は濃度を構成するものは使用される特定の活性剤、皮膚の浸透性、処置されるべき障害の性質、局所的な又は体系的なデリバリーが必要とされるかどうか、及び他の因子に因る。

典型的に、ヴァルデコキシブ、パレコキシブ又はパレコキシブナトリウムの場合、約０．１重量％〜約５０重量％、より典型的には約０．５重量％〜約２５重量％、例えば、約１重量％〜約１０重量％の、裏打ちシートを除く上記組成物中の濃度が好適である。上記組成物の単位領域当たりのヴァルデコキシブ、パレコキシブ又はパレコキシブナトリウムの量は典型的に約１０〜約５０００μｇ／ｃｍ²、より典型的には約５０〜約２５００μｇ／ｃｍ²、例えば、約１００〜約１０００μｇ／ｃｍ²である。例示的に、ｃｍ²当たり２００μｇの活性剤を含む１０ｃｍ×１０ｃｍ（１００ｃｍ²）パッチは２０ｍｇ用量の活性剤に等しいが、適用された用量の小部分のみが皮膚へ及び／又は皮膚をとおって輸送されうる。例えば、この例示的なパッチは１日について２０μｇ／ｃｍ²．日の浸透速度で上記活性剤をデリバリーすることができ、それは２ｍｇの上記活性剤の総デリバリー又は２／２０、すなわち、１０％のデリバリー効率に等しい。デリバリーのより大きな及びより小さな効率もまた本明細書中に企図される範囲内である。

上記活性剤は上記粘着剤以外の０〜全部で活性剤可溶化有効量未満の１以上の溶媒を含むマトリックス中に分散される。好ましい態様においては、上記マトリックスは主に（約５０重量％超）上記粘着剤から成る。

理論に拘泥することなく、上記粘着剤以外の溶媒系中に完全に可溶化された活性剤を有することは上記活性剤の皮膚及び下にある組織へ浸透する傾向を所望されない程度まで打ち消しうると考えられる。対照的に、実質的に上記溶媒系を含まない本組成物は、例えば、「アクリル酸エマルジョンの如き粘着系を伴う好適な溶媒系中に」活性剤を含む、上記に引用される米国特許第５，９３２，５９８号中に企図される組成物より、皮膚への又は皮膚をとおる上記活性剤の輸送のために大きな駆動力を有すると考えられる。

好ましくは、上記組成物は約１以上、より好ましくは約３以上及び最も好ましくは約１０μｇ／ｃｍ²．日以上の皮膚浸透速度を示す。

皮膚浸透速度又は上記速度の範囲が本明細書中で示されるとき、それは標準の試験、例示的にヒト死体皮膚を用いた標準試験により決定される速度を意味すると理解されるであろう。

上記試験の例として、好適な領域、例えば、直径２５ｍｍのディスクの死体皮膚膜、及び好適な受容流動体、例えば、１％ポリソルベート８０溶液又は６％ポリエチレングリコール（２０）オレイルエーテル（ｏｌｅｔｈ−２０）溶液を有するＦｒａｎｚ拡散細胞が使用されうる。上記Ｆｒａｎｚ拡散細胞の受容区画を上記受容流動体で満たし、及び上記拡散細胞を好適な温度、好ましくは生存ヒト皮膚温度に近づけた温度で維持する。３２℃の受容流動体温度が好適であることが発見されている。上記膜を、その内部表面、すなわち、表皮表面の反対の表面が上記受容流動体と接触して置かれるよう方向付ける。空気泡を上記受容流動体から除去し、上記受容流動体をその後好適な期間、典型的に約３０分間上記膜と平衡化させる。上記表皮表面を乾燥させ、及び解放層が除去された組成物の試験サンプル、例えば、１０ｍｍディスクをその粘着剤コーティングが上記表皮表面と接触するよう置き、所望の期間、例えば、２４時間その場所に放置する。上記サンプル及び上記表皮の間の接触の優れた完全性を確実にすることが重要である。この期間中の間隔に、及び／又はこの期間の終わりに、上記活性剤の濃度は好適な分析法、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により受容流動体中で決定される。この濃度は上記試験期間中に上記皮膚膜を浸透した活性剤の量の計測であり、及びμｇ／ｃｍ²．日又はμｇ／ｃｍ²．時間の如き単位で活性剤の皮膚浸透速度を計算するために使用されうる。

皮膚膜は供給源により、浸透性において顕著な変化を示すことが理解されるであろう。上記膜をとおる絶対浸透速度はそれゆえ、リファレンス組成物で得られたデータに基づいて使用される試験膜の浸透性について正規化された浸透速度よりあまり意味がない。好適なリファレンス組成物は７０％水性エタノール又は水性懸濁物中の活性剤の溶液であり、及びＦｒａｎｚ細胞又はｓｉｄｅ−ｂｙ−ｓｉｄｅ拡散細胞中で評価されうる。

上記粘着剤は一般的に１以上の巨大分子物質を含む。例はゼラチン、アガー、アルギン酸、マンナン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリヴィニルアルコール、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリブタヂエン、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレン−イソプレン−スチレン（ＳＩＳ）ブロック共重合体、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル、アクリル酸エステル−メタクリル酸エステル共重合体、アクリル酸−アクリル酸エステル−酢酸ヴィニル共重合体及び石油樹脂を含む。シリコンに基づいた粘着剤は他の選択である。

天然ゴムが粘着剤のための基礎として使用されるとき、例示的な粘着性組成物は約３０重量％〜約７０重量％の天然ゴム、約３０重量％〜約６０重量％の粘着性付与樹脂、約２０重量％以下の可塑剤又は柔軟剤及び約０．０１％〜約２％の抗酸化剤を含む。上記粘着剤がＳＩＳブロック共重合体に基づくとき、例示的な粘着性組成物は約２０重量％〜約５０重量％の共重合体、約２５重量％〜約６０重量％の粘着性付与樹脂、約５重量％〜約２０重量％の液体ゴム及び約０．１重量％〜約２重量％の抗酸化剤を含む。

好適な粘着性付与樹脂は例示的に脂環式飽和炭化水素石油樹脂、ロジン、ロジングリセロールエステル、水素化ロジン、水素化ロジングリセロールエステル、水素化ロジンペンタエリスリトールエステル、クマロネインデン樹脂、ポリテルペン、テルペン−フェノール酸樹脂、脂環式炭化水素樹脂、アルキル芳香族炭化水素樹脂、炭化水素樹脂、芳香族炭化水素樹脂及びフェノール酸樹脂を含む。好適な抗酸化剤は例示的にヂブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含む。好適な可塑剤又は柔軟剤は例示的に液体パラフィン及びワセリンを含む。

場合により、金属封鎖剤が上記粘着性組成物中に混合されうる。好適な封鎖剤は、数ある中で、エチレンヂアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ポリリン酸カリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、メタリン酸ナトリウム、ヂメチルグリオキシム、８−ヒドロキシキノリン、ニトリロ三酢酸、ヂヒドロキシエチルグリシン、グルコン酸、クエン酸及び酒石酸を含む。これらは例示的に約０．０１重量％〜約２重量％の量で使用される。

一般的に１以上の溶媒中の溶液で提供される、現在好ましい粘着剤はＰＩＢに基づいた粘着剤、例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ ＳｔａｒｃｈのＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−６１７３；アクリレートに基づいた粘着剤、例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ ＳｔａｒｃｈのＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８７−２０５２、３８７−２３５３又は３８７−２５１６；及びシリコンに基づいた粘着剤、例えば、Ｄｏｗ ＣｏｒｎｉｎｇのＢｉｏ−ＰＳＡ（商標）７−４２０１である。本発明に係る特定の組成物における使用のために最適な粘着系の選択は、本明細書中の開示に照らして、日々の試験により成されうるが、一般的にヴァルデコキシブの最も優れた皮膚流動のためにアクリル酸に基づいた粘着系が選択されるべきであり、一方パレコキシブの最も優れた皮膚流動のために、特にパレコキシブナトリウムとして適用されるとき、シリコンに基づいた粘着系が好ましいことが発見されるであろう。

上記組成物中に少なくとも１の皮膚浸透エンハンサーを含むことは好ましい。
１の態様においては、上記少なくとも１の皮膚浸透エンハンサーはテルペン、テルペノイド、脂肪アルコール及びその誘導体から選ばれる。例はオレイルアルコール、チモール、メントール、カルヴォン、カルヴェオール、シトラール、ヂヒドロカルヴェオール、ヂヒドロカルヴォン、ネオメンソール、イソプレゴール、４−テルピネノール、メントン、プレゴール、カンファー、ゲラニオール、α−テルピネオール、リナロール、カルヴァクロール、ｔｒａｎｓ−アネトール、それらの異性体及びそれらのラセミ混合物を含む。場合により、１超の上記浸透エンハンサー、例えば、脂肪アルコール及びテルペン又はテルペノイドが存在しうる。したがって、例示的な態様においては、本発明に係る組成物はオレイルアルコール及びチモールを浸透エンハンサーとして含む。

オレイン酸の如き脂肪酸及びラウリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸メチル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ヂラウリン酸グリセリル、ヂオレイン酸グリセリル等の如きそれらのアルキル及びグリセリルエステルもまた皮膚浸透エンハンサーとして使用されうる。この群のうち、モノラウリン酸グリセリルは特に好ましい。例えば、本明細書中に援用する国際特許公開公報第ＷＯ ９８／１８４１６号中に開示される、グリコール酸の脂肪酸エステル及びその塩もまた有用な皮膚浸透エンハンサーである。上記エステルの例はグリコール酸ラウロイル、グリコール酸カプロイル、グリコール酸ココイル、グリコール酸イソステアロイル、グリコール酸ラウロイルナトリウム、グリコール酸ラウロイルトロメタミン等を含む。また皮膚浸透エンハンサーとして有用なものは脂肪アルコールの乳酸エステル、例えば、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、乳酸オレイル等である。

他の皮膚浸透エンハンサーはヘキサヒドロ−１−ドデシル−２Ｈ−アゼピン−２−オン（ラウロカプラム、Ａｚｏｎｅ（商標））及びその誘導体、ヂメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）、ｎ−デシルメチルスルフォキシド、サリチル酸及びそのアルキルエステル、例えば、サリチル酸メチル、Ｎ，Ｎ−ヂメチルアセトアミド、ヂメチルフォルムアミド、Ｎ，Ｎ−ヂメチルトルアミド、２−ピローリヂノン及びそのＮ−アルキル誘導体、例えば、ＮＭＰ及びＮ−オクチル−２−ピローリヂノン、２−ノニル−１，３−ヂオキソラン、ユーカリプトール及びソルビタンエステルを含む。

上記組成物の他の成分は濃化剤、界面活性剤、乳化剤、抗酸化剤、保存剤、安定化剤、着色料及び香料から選ばれる１以上の賦形剤を含みうる。ビタミンＥ、グリチルレチン酸又はヂフェンヒドラミンの如き皮膚刺激軽減剤もまた存在しうる。

例示的に、本発明に係る組成物は以下の量のさまざまな成分を含むコーティング層を有する（全て重量パーセント）：
ヴァルデコキシブ、パレコキシブ又はパレコキシブナトリウム １〜１０％
皮膚浸透エンハンサー（単数又は複数） ２〜２０％
粘着剤（単数又は複数） ７０〜９７％

浸透エンハンサーとして上記に列挙されるいくつかの化合物はそれら自体局所鎮痛薬として機能しうる。例えば、サリチル酸メチル、メントール又はそれらの組み合わせは本発明に係る組成物中に含まれるとき補完的な無痛を提供しうる。特に、上記化合物は上記活性剤の長期の、維持された鎮痛性及び抗炎症性効果を補完する早期開始、短期無痛を提供しうる。サリチル酸メチル及びメントールを含む本発明に係る組成物において、好適な量は５〜３０重量％のサリチル酸メチル及び２〜２０重量％のメントールである。これらの範囲外の量もまた特定の状況において有用でありうる。

本発明に係る塗被シート組成物はいかなる既知のプロセスによっても調製されうる。２の例示的なプロセスは「溶媒プロセス」及び「高温溶解プロセス」として本明細書中に示される。

溶媒プロセスにしたがって、上記活性剤をはじめに、後に加熱により容易に除去されうる好適な溶媒中に溶解する。活性剤に因り、上記溶媒は水性、有機性又はそれらの混合物でありうる。好適な例はエタノール、エタノール／水混合物、酢酸エチル、イソプロパノール、トルエン及びヘプタンを含む。場合により、例えば、１以上の皮膚浸透エンハンサーを含む、上記粘着剤以外の１以上の賦形剤成分を、生ずる溶液に添加し、それを必要な場合攪拌及び／又は超音波処理で完全に混合し、プレミックスを形成する。上記粘着剤を、後に加熱により容易に除去されうる好適な溶媒中の溶液で提供する。上記粘着剤溶液を均一な混合物を確実にするために完全な混合で上記プレミックスに添加する。空気の閉じ込めを最小限にする方法でこの混合を行うこと又は次の段階に進む前に上記混合物から空気を除去することが通常所望される。上記混合物をその後所望の厚みで好適な解放ライナー上に塗被する。生ずる塗被ライナーを上記プレミックス及び上記粘着剤溶液中に導入されたほとんどの、好ましくは実質的に全ての溶媒を除去するために乾燥させる。乾燥は上記乾燥に有効な条件のセット下で起こりうるが、典型的に環境温度での短い乾燥期間に高い温度での乾燥期間が続く。乾燥温度は上記溶媒を蒸発させるのに十分高いが、上記活性剤又は他の成分の顕著な分解を引き起こすほど高くないよう選択されるべきである。乾燥後、好適な裏打ちシートを上記ライナー上のコーティング上に置き、及び上記コーティング及び上記裏打ちシートの間の優れた接触を確実にするためにプレスする。生ずる塗被シート組成物は所望の大きさに切断され、及び好適な包装、例えば、ポリエチレン又は金属フォイル袋中に包装されうる。

高温溶解プロセスにしたがって、圧感受性粘着性組成物がはじめに提供される。典型的に、上記組成物は天然ゴム又はスチレンブロック共重合体（例えば、ＳＩＳ）の如き熱可塑性重合体系、粘着性付与樹脂、可塑剤及び抗酸化剤を含む。上記粘着性組成物を上記粘着剤を溶解させるのに十分であるが上記活性剤の顕著な分解を引き起こすほど高くない温度で、混合しながら加熱する。上記活性剤を、生ずる溶解した粘着剤に粉末又は融解した形態で添加し、完全な混合でコーティング組成物を提供し、それをその後所望の厚みで好適な解放ライナー上に塗被する。好適な裏打ちシートを上記ライナー上のコーティング上に置き、及び上記コーティング及び上記裏打ちシートの間の優れた接触を確実にするためにプレスする。生ずる塗被シート組成物は上記溶媒プロセスにおけるように切断され及び包装されうる。

上記組成物は、上記薬物が、最小の治療的に有効な値を大きく超えない上記薬物の体系的な値を維持する一方で、治療的に有効な量の上記薬物を表皮、皮膚、皮下、筋の及び関節の器官及び組織の如き標的部位へデリバリーするために皮膚に浸透するよう設計されうる。したがって、本組成物は患者の痛み及び／又は炎症の外部の又は内部の部位へのヴァルデコキシブ又はそのプロドラッグの標的化デリバリーを実行するために使用されうる。本発明に係る第一の治療方法にしたがって、本明細書中に提供される組成物は、好ましくは痛み及び／又は炎症の部位を覆う又はそれに近接する位置で、患者の皮膚表面に局所的に投与される。

本明細書中に提供される組成物はあるいはＣＯＸ−２仲介障害を有する患者の体系的な治療を実行するために使用されうる。本発明に係る第二の治療方法にしたがって、本明細書中に提供される組成物は、好ましくは上記組成物を約４００ｃｍ²以下の患者の皮膚の領域と接触させることにより、経皮で投与される。

本発明に係る治療方法及び組成物は、非限定的に、炎症、痛み及び／又は熱により特徴付けられる障害を含む、ＣＯＸ−２により仲介される非常に広い範囲の障害の治療及び予防において有用である。上記組成物は、ＣＯＸ−１に優るＣＯＸ−２についての選択性を欠く慣用のＮＳＡＩＤｓの組成物より、特に体系的に投与されるとき、有害な副作用を顕著にほとんど有しないことの追加の利点を伴って、関節炎の治療におけるように、抗炎症剤として特に有用である。したがって、本発明に係る組成物は、例えば、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎を有する又は胃腸病変；胃腸出血、低プロトロンビン血症、血友病又は他の出血問題の如き貧血を含む凝固障害；腎臓疾患の再発性の病歴を有する患者において；又は手術前の患者又は抗凝固剤を取る患者において上記ＮＳＡＩＤｓが禁忌を示す場合、慣用のＮＳＡＩＤｓの代替として特に有用である。

企図される組成物は、非限定的に、慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎を含む、さまざまな関節炎障害を治療するために有用である。
上記組成物は喘息、気管支炎、月経性痙攣、早産、腱炎、滑液包炎、アレルギー性神経炎、サイトメガロウイルス感染、ＨＩＶ誘導アポトーシスを含むアポトーシス、腰痛、肝炎を含む肝臓疾患、乾癬、湿疹、ざ瘡、やけど、皮膚炎及び日焼けを含む紫外線放射損傷の如き皮膚関連状態、及び術後炎症の治療において有用である。

上記組成物は炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎の如き胃腸状態を治療するために有用である。

上記組成物は、片頭痛、動脈周囲炎結節、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホヂキン病、強皮症、リウマチ性熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、脳水腫を含む傷害後の膨張の発生、心筋虚血等の如き疾患における炎症の治療において有用である。

上記組成物は、網膜炎、結膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の光恐怖症の如き眼の疾患の、及び眼の組織への急性傷害の治療において有用である。

上記組成物は、ウイルス感染に関連するもの及びのう胞性線維症の如き、肺の炎症の治療において、及び骨粗しょう症に関連するものの如き骨吸収において有用である。

上記組成物はアルツハイマー病を含む皮質性痴呆、神経退化、及び卒中、虚血及び外傷から生ずる中枢神経系損傷の如き、いくつかの中枢神経系障害の治療のために有用である。本文脈における上記用語「治療」はアルツハイマー病、血管性痴呆、多発脳梗塞性痴呆、初老期痴呆、アルコール性痴呆及び老年痴呆を含む痴呆の部分的な又は全体的な阻害を含む。

上記組成物はアレルギー性鼻炎、呼吸促迫症候群、内毒素卒中症候群及び肝臓疾患の治療において有用である。

上記組成物は、非限定的に、術後の痛み、歯の痛み、筋肉の痛み、及び癌から生ずる痛みを含む痛みの治療において使用される。例えば、上記組成物はリウマチ性熱、インフルエンザ及び普通感冒を含む他のウイルス感染、腰及び首の痛み、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチを含む関節炎、変形性関節疾患（変形性関節症）、痛風及び強直性脊椎炎、滑液包炎、やけど、及び外科及び歯科手順後の外傷を含むさまざまな状態において痛み、熱及び炎症の除去に有用である。

上記組成物は、血管疾患、冠状動脈疾患、動脈瘤、血管拒絶、動脈硬化症、心臓移植性アテローム性動脈硬化症を含むアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、塞栓症、卒中、静脈性血栓症を含む血栓症、不安定なアンギナを含むアンギナ、冠状動脈プラーク炎症、クラミヂア誘導性炎症を含む細菌誘導性炎症、ウイルス誘導性炎症、及び冠状動脈バイパス手術を含む血管移植の如き外科手順、血管形成術、ステント設置、動脈内膜切除術を含む血管再生手順又は動脈、静脈及び毛細血管に関連する他の侵襲性の手順に関連する炎症を含む、炎症関連心血管障害の治療及び予防に有用である。

上記組成物は、例えば、腫瘍新脈管形成を阻害するための、患者における新脈管形成関連障害の治療において有用である。上記組成物は、転移を含む新形成；角膜移植拒絶、眼の新生血管形成、傷害又は感染後の新生血管形成を含む網膜新生血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、水晶体後線維増殖症及び血管新生緑内障の如き眼科学状態；胃潰瘍の如き潰瘍性疾患；乳幼児血管腫を含む血管腫、鼻咽頭の血管線維腫及び骨の無血管壊死の如き病理学的であるが非悪性の状態；及び子宮内膜症の如き女性の生殖系の障害の治療において有用である。

上記組成物は光線角化症の如き前癌性疾患の治療において有用である。
上記組成物は、例えば、結腸直腸癌、脳の癌、骨の癌、基底細胞癌の如き上皮細胞由来新形成（上皮癌腫）、腺癌、唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌の如き胃腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、頸部の癌、肺癌、乳癌、扁平上皮細胞及び基底細胞癌の如き皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌腫、及び体全体の上皮細胞に影響する他の既知の癌において、良性及び悪性腫瘍及び転移における新形成を含む新形成の予防、治療及び阻害において有用である。本発明に係る組成物が特に有用であると企図される新形成は胃腸癌、バレット食道、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、頸部の癌、肺癌、乳癌及び皮膚癌である。上記組成物はまた放射線治療で起こる線維症を治療するためにも使用されうる。上記組成物は家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）を有する者を含む、腺腫様ポリープを有する患者を治療するために使用されうる。さらに、上記組成物はＦＡＰの危険性のある患者においてポリープが形成することを妨げるために使用されうる。

より特には、上記組成物は末端部黒子黒色腫、光線角化症、腺癌、腺様のう胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、星状細胞腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、乳癌、気管支腺癌、毛細血管性血管腫、カルチノイド、癌肉腫、海綿状血管腫、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫又は癌腫、明細胞癌腫、皮膚のＴ−細胞リンパ腫（菌状息肉腫）、のう胞腺腫、異形成性母斑、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜過形成、子宮内膜間質部肉腫、類内膜腺癌、脳室上衣腫、類上皮血管腫症、ユーイング肉腫、線維層板状肉腫、病巣小結節過形成、ガストリノーマ、生殖細胞腫瘍、グリア芽腫、グルカゴノーマ、血管芽腫、血管内皮腫、血管腫、肝性腺腫、肝性腺腫症、肝細胞癌、インスリノーマ、上皮内新形成、上皮間扁平上皮細胞新形成、侵襲性扁平上皮細胞癌、カポージ肉腫、大細胞癌、平滑筋肉腫、悪性黒子黒色腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫瘍、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、粘液性類表皮癌、神経芽腫、感覚上皮腺癌、小結節黒色腫、燕麦細胞癌、希突起神経膠腫、骨肉腫、乳頭状漿液性腺癌、松果体腫瘍、下垂体腫瘍、プラスマ細胞腫、偽肉腫、肺の芽腫、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、小細胞癌、柔組織癌、ソマトスタチン−分泌腫瘍、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、中皮下癌、表在拡大型黒色腫、未分化癌腫、ブドウ膜黒色腫、ゆうぜい癌、ヴィポーマ、よく分化した癌腫及びウィルムス腫瘍の治療、予防及び阻害において使用されうる。

上記組成物は収縮性プロスタノイドの合成の阻害によりプロスタノイド誘導平滑筋収縮を阻害し、及びそれゆえ月経困難症、早産、喘息及び好酸球関連障害の治療において有用でありうる。それらはまた特に閉経後の女性における骨損失を減少させるため（すなわち、骨粗しょう症の治療）に、及び緑内障の治療のために有用でありうる。

本発明に係る組成物のための好ましい使用は慢性関節リウマチ及び変形性関節症の治療用、一般的に痛み（特に口の手術後の痛み、一般的な手術後の痛み、整形外科手術後の痛み、及び変形性関節症の急性発赤）処理用、頭痛及び片頭痛の予防及び治療用、アルツハイマー病の治療用、及び結腸癌化学予防用である。

本発明に係る組成物の局所適用は、瘢痕形成及びケトーシスを含む、及びまたやけど及び太陽光線損傷、例えば、日焼け、しわ等をも含む、悪性、非悪性又は前悪性のいずれでも、炎症性成分を有するいかなる種類の皮膚障害の治療においても特に有用でありうる。上記組成物は、非限定的に、ヘルペス感染（例えば、単純ヘルペス、陰部ヘルペス）、帯状ヘルペス及び水痘を含むウイルス疾患により引き起こされるものを含む、さまざまな皮膚傷害から生ずる炎症を治療するために使用されうる。上記組成物で処置されうる皮膚への他の損傷又は傷害はとこずれ（褥瘡性潰瘍）、表皮における高増殖性活性、汗疹、乾癬、湿疹、ざ瘡、皮膚炎、かゆみ、いぼ及びしゅさを含む。上記組成物はまた、化学薬品ピール、レーザー処置、皮膚剥離、フェースリフト、まぶた手術等の如き美容手順を含む、外科手順後の治癒プロセスをも促進しうる。

ヒトの処置に有用であることの他にも、本発明に係る組成物はまた、ペット、外来動物、家畜等、特にげっ歯類を含む哺乳類の獣医学的処置にも有用である。より特には、本発明に係る組成物はウマ、イヌ及びネコにおけるＣＯＸ−２仲介障害の獣医学的処置に有用である。

本組成物は、数ある中で、麻酔性鎮痛薬、Ｍｕ受容体アンタゴニスト、カッパー受容体アンタゴニスト、非麻酔性（すなわち、非嗜癖性）鎮痛薬、モノアミン取り込み阻害剤、アデノシン制御剤、カンナビノイド誘導体、Ｐ物質アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト及びナトリウムチャネルブロッカーを含む、オピオイド及び他の鎮痛薬との組み合わせ治療において使用されうる。好ましい組み合わせ治療は、アセクロフェナク、アセメタシン、ε−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチルサリチル酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルフェンタニル、アリルプロヂン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロヂン、ビス（アセチルサリチル酸）アルミニウム、アムフェナク、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシブチル酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アムピロキシカム、アムトルメチングアシル、アニレリヂン、アンチピリン、サリチル酸アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、アスピリン、バルサラジド、ベンダザク、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルフィン、ベルベリン、ベルモプロフェン、ベジトラミド、α−ビサボロール、ブロムフェナク、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸酢酸塩、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロキス酸、ブコロム、ブフェキサマク、ブマヂゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトルファノール、アセチルサリチル酸カルシウム、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、クロロブタノール、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、クローヴ、コデイン、臭化メチルコデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、クロプロパミド、クロテタミド、デソモルフィン、デキソキサドロール、デキストロモラミド、デゾシン、ヂアムプロミド、ヂクロフェナク、ヂフェナミゾール、ヂフェンピラミド、ヂフルニサール、ヂヒドロコデイン、酢酸エノールヂヒドロコデイノン、ヂヒドロモルフィン、アセチルサリチル酸ヂヒドロキシアルミニウム、ヂメノキサドール、ヂメフェプタノール、ヂメチルチアムブテン、ブチル酸ヂオキサフェチル、ヂピパノン、ヂピロセチル、ヂピロン、ヂタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナミン酸、エピリゾール、エプタゾシン、エタネルセプト、エテルサレート、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトドラク、エトフェナメート、エトニタゼン、ユーゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラヂノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルフェナミン酸、フルノキサプロフェン、フルオレソン、フルピルチン、フルプロクアゾン、フルルビプロフェン、フォスフォサール、

ゲンチジン酸、グラフェニン、グルカメタシン、サリチル酸グリコール、グアイアズレン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチヂン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、インドプロフェン、インフリキシマブ、インターロイキン−１０、イソフェゾラク、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパク、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラク、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミン、レヴォルファノール、レキシパファント、ロフェンタニル、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、アセチルサリチル酸リジン、アセチルサリチル酸マグネシウム、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、メペリヂン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メタドン、メトトリメプラジン、メチアジン酸、メトフォリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モラゾン、モルフィン、塩酸モルフィン、硫酸モルフィン、サリチル酸モルフォリン、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、サリチル酸１−ナフチル、ナプロキセン、ナルセイン、ネフォパム、ニコモルフィン、ニフェナゾン、ニフルミン酸、ニメスリド、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレヴォルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オルサラジン、オピウム、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルフォン、オキシフェンブタゾン、パパヴェレタム、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリヂン、フェノコル、フェノペリヂン、フェノピラゾン、アセチルサリチル酸フェニル、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノヂン、ピペブゾン、ピペリロン、ピラゾラク、

ピリトラミド、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロクアゾン、プロチジン酸、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、メチル硫酸リマゾリウム、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミド ｏ−酢酸、サリチル硫酸、サルサレート、サルヴェリン、シメトリド、サリチル酸ナトリウム、スフェンタニル、サルファサラジン、サリンダク、スーパーオキシドヂスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、テニダプ、テノキシカム、テロフェナメート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリヂン、チノリヂン、トルフェナミン酸、トルメチン、トラマドール、トロペシン、ヴィミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ジコノチド及びゾメピラクから選ばれる１以上の化合物を伴う本発明に係る組成物の使用を含む（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ， １３ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２００１）， Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃａｔｅｇｏｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ、“Ａｎａｌｇｅｓｉｃ”、“Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ”及び“Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ”と題されたその中のリストを参照のこと）。

特に好ましい組み合わせ治療はオピオイド化合物を伴う本発明に係る組成物の使用を含み、より特には上記オピオイド化合物はコデイン、メペリヂン、モルフィン又はその誘導体である。

本発明に係る組成物と共に投与されるべき化合物はそれとは別々に調合され、及び経口、直腸、非経口又は皮膚若しくはどこかへの局所を含む、いかなる好適な経路によっても投与されうる。あるいは、本組成物と共に投与されるべき化合物は塗被シート組成物としてそれと共に共調合されうる。

本発明の態様において、特にＣＯＸ−２仲介状態が頭痛又は片頭痛である場合、本組成物は血管調節剤、好ましくは血管調節効果を有するキサンチン誘導体、より好ましくはアルキルキサンチン化合物を伴う組み合わせ治療で投与される。

アルキルキサンチン化合物が本明細書中に提供される組成物と共に共投与される組み合わせ治療は、上記アルキルキサンチンが血管調節剤であるか否か及び上記組み合わせの治療効果が血管調節効果にある程度まで帰することができるか否かに関わらず、本発明の本態様により含まれる。本明細書中の上記用語「アルキルキサンチン」は１以上のＣ_1-4アルキル、好ましくはメチル置換基を有するキサンチン誘導体、及び上記キサンチン誘導体の医薬として許容される塩を含む。カフェイン、テオブロミン及びテオフィリンを含む、ヂメチルキサンチン及びトリメチルキサンチンは特に好ましい。最も好ましくは、上記アルキルキサンチン化合物はカフェインである。

上記組み合わせ治療の血管調節剤又はアルキルキサンチン成分は経口、直腸、非経口又は皮膚若しくはどこかへの局所を含む、いかなる好適な経路によってもいかなる好適な投与形態でも投与されうる。上記血管調節剤又はアルキルキサンチンは場合により単一の経皮投与形態中に本組成物と共に共調合されうる。したがって、本発明に係る経皮組成物は場合により、治療的に有効な総量及び相対量で、ヴァルデコキシブ又はそのプロドラッグ又はその塩及び血管調節剤又はカフェインの如きアルキルキサンチンの両方を含む。

実施例
本発明は以下の実施例の方法により、より完全に示されるであろうが、これらの実施例に限定されない。上記用語「パレコキシブ」は、別段の定めなき限り、パレコキシブ酸の厳格な意味でこれらの実施例中で使用される；「パレコキシブ Ｎａ」はパレコキシブナトリウムを意味する。

試験パッチ中に調合される選択的ＣＯＸ−２阻害薬又はプロドラッグの皮膚浸透特性を計測する方法として、ヒト死体皮膚膜及び１％ポリソルベート ８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）溶液又は６％ ｏｌｅｔｈ−２０（Ｂｒｉｊ（商標）９８）溶液の如き受容流動体を利用するＦｒａｎｚ拡散細胞を提供した。上記Ｆｒａｎｚ拡散細胞の受容区画を上記受容流動体で満たし、及び上記拡散細胞を３２℃で維持した。冷凍皮膚を室温で解凍し、及び２×２ｃｍ角を切断して膜を提供した。上記膜の表面を綿棒で乾燥させた。１０ｍｍディスク（領域０．６３６ｃｍ²）を試験パッチからパンチして取り出し、及びこのディスクをその粘着剤側が上記膜と接触するよう適用した。上記試験パッチ及び上記膜の間の優れた接触を確実にするために、２ｋｇのおもりを３回上記パッチ上にかけ、及び一片の堅い透明プラスティックを上記膜上の上記パッチの上に置いた。その上に試験パッチを載せた膜をその後受容区画上に置き、覆い、及びクランプで留めた。空気泡を上記受容流動体から除去し、上記受容流動体を３０分間平衡化させた。２４〜４８時間の期間中のさまざまな時間までに上記膜をとおって浸透した薬物の量を上記受容流動体のＨＰＬＣ分析により決定した。それぞれの試験を何回かの繰返しで行った。

実施例１
パレコキシブナトリウムのパッチ調剤を以下のように調製した。パレコキシブナトリウム、及びＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）粘着剤を除く表１中に示される他の成分を計量し、及びエタノール中に溶解してエタノール溶液を提供した。溶液中の既知の固体内容量で提供される上記粘着剤を計量し、及び上記エタノール溶液と混合した。空気を、生ずる混合物から除去し、それをその後ドローダウン装置で解放ライナー（Ｍｅｄｉｒｅｌｅａｓｅ（商標）２２２８）上にラミネートし、１〜２ｍｍの厚みのコーティングを形成した。上記ラミネートされた溶液を室温で５〜１０分間乾燥させ、及びその後オーブン内で４０〜８０℃で２０〜４０分間乾燥させ、本質的に全ての溶媒を除去した。裏打ちシート（Ｍｅｄｉｆｌｅｘ（商標）１２００）を上記ライナーのコーティングされた側上に置き、及びそれをのばし器でプレスした。生ずる１０ｃｍ×３０ｃｍパッチをプラスティック袋中に貯蔵した。

実施例２
実施例１のパッチを、低い浸透性の皮膚を用いて、皮膚浸透特性について試験した。皮膚流動データは表２中に示される。皮膚浸透の時間経過は図３中にグラフで示される。ＰＩＢ粘着剤を含む組成物１−３は、アクリレート粘着剤を含む組成物１−１及び１−２よりいくらか低い皮膚浸透を示した。組成物１−３はこの実施例の他の２の組成物より低い濃度のパレコキシブナトリウムを有することが留意されるであろう。

パッチ組成物１−１〜１−３についてのデータがこの研究において使用される皮膚供給源の浸透性について正規化されるとき、これらのパッチは５０〜１００μｇ／ｃｍ²．日のパレコキシブ皮膚流動をデリバリーすることができるように見え、それは１００ｃｍ²のパッチサイズについて、５〜１０ｍｇ／日のパレコキシブの治療的に有用な速度の経皮デリバリーに相当する。

図３中に示されるように、連続した及び安定したデリバリープロファイルは４日間にわたり観察され、血漿中の維持された治療的に有効な薬物濃度が組成物１−１〜１−３のものと同様の経皮パッチの適用後数日間達成可能であることを示した。

実施例３
パレコキシブナトリウムのパッチ調剤（組成物３−１）を以下のように調製した。パレコキシブナトリウム（０．９９ｇ）、及びＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）粘着剤を除く表３中に示される他の成分（チモール０．９９ｇ、オレイルアルコール１．００ｇ、乳酸ラウリル１．０１ｇ、ＰＶＰ１．０７ｇ）を計量し、及び７．５７ｇエタノール及び１．１２ｇ水の混合物中に溶解し、総量１３．７４ｇの第一の混合物を提供した。溶液中の３６．５％固体内容量で提供される上記粘着剤を計量し、及び４．５ｇの第一の混合物をそこへ添加し、第二の混合物を提供した。空気の取り込みを避けるための遅い回転での混合は２時間続いた。生ずる混合物をその後ドローダウン装置で解放ライナー（Ｍｅｄｉｒｅｌｅａｓｅ（商標）２２２８）上にラミネートし、コーティングを形成した。上記ラミネートされた溶液を室温で１５分間乾燥させ、及びその後オーブン内で４５℃で３０分間乾燥させ、本質的に全ての溶媒を除去した。裏打ちシート（Ｍｅｄｉｆｌｅｘ（商標）１２００）を上記ライナーのコーティングされた側上に置き、及びそれをのばし器でプレスした。生ずる１０ｃｍ×３０ｃｍパッチをプラスティック袋中に貯蔵した。

パレコキシブ酸のパッチ調剤（組成物３−２及び３−３）を以下のように調製した。パレコキシブ、及びＰＶＰ及びＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）粘着剤を除く表３中に示される他の成分を８．５ｇエタノール及び０．５ｇ水と共に計量し、総量１４．７ｇの第一の混合物を提供した。上記第一の混合物を攪拌し、及び２時間超音波処理した。上記パレコキシブが完全に溶解しなかったことに留意した。溶液中の既知の固体内容量で提供される上記粘着剤を計量し、及び上記第一の混合物の計量された量（組成物３−２中に１．５ｇ；組成物３−３中に２．０ｇ）をそこへ添加し、第二の混合物を提供した。組成物３−２中のみに、１．１ｇＰＶＰをまた添加した。空気の取り込みを避けるための遅い回転での混合は１時間続いた。この混合は上記パレコキシブの完全な溶解をもたらしたように見えた。生ずる混合物をその後ドローダウン装置で解放ライナー（Ｍｅｄｉｒｅｌｅａｓｅ（商標）２２２８）上にラミネートし、コーティングを形成した。上記ラミネートされた溶液をオーブン内で４５℃で２時間乾燥させ、本質的に全ての溶媒を除去した。裏打ちシート（Ｍｅｄｉｆｌｅｘ（商標）１２００）を上記ライナーのコーティングされた側上に置き、及びそれをのばし器でプレスした。生ずる１０ｃｍ×３０ｃｍパッチをプラスティック袋中に貯蔵した。

実施例４
実施例３のパッチを、低い浸透性の皮膚を用いて、皮膚浸透特性について試験した。皮膚流動データは表４中に示される。ＰＩＢ粘着剤を含む組成物１−３は、アクリレート粘着剤を含む組成物１−１及び１−２よりいくらか低い皮膚浸透を示した。組成物１−３はこの実施例の他の２の組成物より低い濃度のパレコキシブナトリウムを有したことが留意されるであろう。

実施例５
パッチ調剤組成物５−１〜５−２４を、活性剤としてセレコキシブ、ヴァルデコキシブ、パレコキシブ又はパレコキシブナトリウムを有して調製した。一般的に、上記手順は以下のとおりであった。溶液中の既知の固体内容量で提供される粘着剤、上記活性剤、及び必要な場合、他の成分を計量し、及び共に混合した。空気を、生ずる混合物から除去し、それをその後０．４５ｍｍの厚みで研究室スケールのナイフ−コーターを用いて解放ライナー上にラミネートした。上記組成物を室温で５分間、及びその後オーブン内で６０℃で２０分間乾燥させた。ＰＥＴ裏打ちシート（Ｂｅｒｔｅｋ（商標）９２ＧＡ２６００）を上記ライナーのコーティングされた側上に置き、及びそれをのばし器でプレスした。生ずるパッチをプラスティック袋中に貯蔵した。

上記解放ライナーは、シリコンに基づいた粘着剤が使用された場合を除いては、Ｍｅｄｉｒｅｌｅａｓｅ（商標）２２２６であり、シリコンに基づいた粘着剤が使用された場合はＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）１０２２が解放ライナーとして選択された。

この実施例の組成物のいくつかにおいて、エンハンサー混合物が含まれた。上記エンハンサー混合物は、以下の組成を有する、酢酸エチル溶液中の５の皮膚浸透エンハンサーから成った：

チモール ５．９％
オレイルアルコール １１．８％
乳酸ラウリル １１．８％
乳酸ミリスチル １１．８％
ヂラウリン酸グリセリル ２９．４％
酢酸エチル ２９．４％

他の組成物中に、単一の皮膚浸透エンハンサー（モノラウリン酸グリセリル、本明細書中で“ＧＭＬ”）を添加した。

３の異なる粘着剤を使用した：（１）ポリイソブチレン（ＰＩＢ）に基づいた粘着剤、Ｎａｔｉｏｎａｌ ＳｔａｒｃｈのＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−６１７３、（２）アクリレートに基づいた粘着剤、Ｎａｔｉｏｎａｌ ＳｔａｒｃｈのＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８７−２５１６、及び（３）シリコンに基づいた粘着剤、Ｄｏｗ ＣｏｒｎｉｎｇのＢｉｏ−ＰＳＡ（商標）７−４２０１。
組成物５−１〜５−２４中に使用されるコーティングの組成は表５中に示される。

実施例６
組成物５−７〜５−２４を皮膚浸透について試験した。異なる皮膚供給源の浸透性における差について補正するために正規化された皮膚流動データは表６中に示される。

表６中のデータは以下のことを示す：
（ａ）最も優れた皮膚浸透のための粘着剤の選択は使用される活性剤（ヴァルデコキシブ対パレコキシブナトリウム）に因るように見えた；及び
（ｂ）パッチ中のエンハンサー（エンハンサーの混合物又はモノラウリン酸グリセリルのみのいずれか）の含有は一般的に、活性剤又は粘着剤に関わらず、皮膚流動を増大させた。

実施例７
パレコキシブナトリウムパッチ組成物７−１及び７−２を実施例５中に示されるものと同様の手順により調製した。それぞれの組成物は乾燥重量基礎で５％パレコキシブナトリウム、５％エンハンサー及び９０％アクリレート粘着剤（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８５−２３５３）を含んだ。上記エンハンサーは組成物７−１中のモノラウリン酸グリセリル（ＧＭＬ）及び組成物７−２中のモノステアリン酸グリセリル（ＧＭＳ）であった。
組成物７−１及び７−２を皮膚浸透性について試験した。皮膚流動データは表７中に示される。

実施例８
パッチ調剤組成物８−１〜８−２６を、活性剤としてヴァルデコキシブ、パレコキシブ又はパレコキシブナトリウムを有して調製した。一般的に上記手順は以下のとおりであった。６．６〜８．１ｇの量の酢酸エチルを計量してジャーに入れた。計量された量の上記活性剤、及び必要な場合、１以上のエンハンサーを上記ジャーに添加し、及び均一な混合物が得られるまで超音波処理で混合した。溶液中の既知の固体内容量で提供される粘着剤を添加し、及びプロペラミキサーでスピード設定５で２分間混合した。空気を、生ずる混合物から除去し、それをその後０．４５ｍｍの厚みで研究室−スケールのドローダウン装置を用いて解放ライナー（以下に別段の定めなき限り、３ＭのＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）１０２２）上にラミネートした。上記組成物を室温で５分間、及びその後オーブン内で６０℃で２０分間乾燥させた。裏打ちシート（３ＭのＣｏＴｒａｎ（商標）９７２２）を上記ライナーのコーティングされた側上に置き、及びそれをのばし器でプレスした。生ずるパッチをプラスティック袋中に貯蔵した。

使用されるエンハンサーはモノラウリン酸グリセリル（ＧＭＬ）、モノステアリン酸グリセリル（ＧＭＳ）及び乳酸ラウリル（ＬＬ）であった。

３の異なる型の粘着剤が使用された：（１）ポリイソブチレン（ＰＩＢ）に基づいた粘着剤、Ｎａｔｉｏｎａｌ ＳｔａｒｃｈのＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−６１７３、（２）アクリレートに基づいた粘着剤、Ｎａｔｉｏｎａｌ ＳｔａｒｃｈのＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８７−２０５２、及び（３）シリコンに基づいた粘着剤、Ｄｏｗ ＣｏｒｎｉｎｇのＢｉｏ−ＰＳＡ（商標）７−４３０２。

組成物８−１〜８−２６中に使用されるコーティングの組成は表８中に示される。

ＨＰＬＣによる分析は、実施例８のパッチ中に存在する活性剤の量は１４９〜７９９μｇ／ｃｍ²に及び、平均４３３μｇ／ｃｍ²であることを示した。

実施例９
組成物８−３〜８−２６を皮膚浸透性について試験した。異なる皮膚供給源の浸透性における差について補正するために正規化された皮膚流動データは表９中に示される。

皮膚流動の絶対値は表６中より低い傾向があるが、表９中の皮膚流動データは一般的に上記の表６中に報告される発見と一致する。

実施例１０
実施例９において、いくつかのパッチは浸透研究において使用された皮膚膜にあまりよく接着しなかったことが留意された。それゆえ、組成物８−３〜８−６及び８−１３〜８−２０を皮膚浸透について再試験した。それぞれのパッチを皮膚膜上に以前の試験におけるよりしっかりとプレスし、優れた粘着を確実にした。この研究において使用される皮膚膜は実施例９中で同じ組成物について使用されたものより高い浸透性を有した。皮膚流動データは表１０中に示される。

図１は本発明の第一の態様の組成物の、等倍の拡大でない、断面概略図である。 図２は本発明の第二の態様の組成物の、等倍の拡大でない、断面概略図である。

Claims (14)

1. ＣＯＸ−２仲介障害の局所的な及び／又は体系的な治療のための患者の皮膚の領域への適用のための医薬組成物であって、皮膚の領域に柔軟に適合する裏打ちシートを含み、前記裏打ちシートは適用されたときそれぞれ皮膚に対して遠位及び近位である反対の表面；及び上記裏打ちシートの近位の表面上のコーティングを有し、前記コーティングは（ａ）粘着剤及び（ｂ）ヴァルデコキシブ又はそのプロドラッグ又はその塩を含む活性剤を含み、上記活性剤は治療的に有効な総量であり及び上記粘着剤以外の０〜全部で活性剤可溶化有効量未満の１以上の溶媒を含むマトリックス中に分散される、前記組成物。
2. 上記活性剤は以下の式：
   

   

   ｛式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に水素又は水素により代謝的に置換可能な基である｝
   を有する化合物；又は上記化合物の医薬として許容される塩を含む、請求項１に記載の組成物。
3. 前記化合物についての式において、Ｒ¹は水素又は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はアシル基である及びＲ²は水素又は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はアシル基又は基Ｒ³−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ³は水素又は低級アルキル、低級アルコキシ、低級カルボキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アミノアルキル、低級アルキルカルボニルアミノアルキル、低級アルコキシカルボニルアミノアルキル、フェニル又は低級アルコキシカルボニル基である、請求項２に記載の組成物。
4. 上記活性剤はヴァルデコキシブを含む、請求項１に記載の組成物。
5. 上記活性剤はパレコキシブ又はその医薬として許容される塩、好ましくはパレコキシブナトリウムを含む、請求項１に記載の組成物。
6. 上記コーティングは粘着剤を含むマトリックス中に分散された活性剤を有する層を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
7. 上記コーティングは裏打ちシートに近接する活性剤を含むリザーヴァー層、適用されたとき皮膚に対して近位である粘着層、及び場合により上記リザーヴァー層及び上記粘着層の間の膜を含み、前記膜は上記活性剤の通過を許容する、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
8. 上記コーティングはさらに少なくとも１の皮膚浸透エンハンサーを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
9. 上記少なくとも１の皮膚浸透エンハンサーはテルペン、テルペノイド、脂肪アルコール及びその誘導体、脂肪酸及びそのアルキル及びグリセリルエステル、グリコール酸の脂肪酸エステル及びその塩、脂肪アルコールの乳酸エステル、ラウロカプラム及びその誘導体、ヂメチルスルフォキシド、ｎ−デシルメチルスルフォキシド、サリチル酸及びそのアルキルエステル、Ｎ，Ｎ−ヂメチルアセトアミド、ヂメチルフォルムアミド、Ｎ，Ｎ−ヂメチルトルアミド、２−ピローリヂノン及びそのＮ−アルキル誘導体、２−ノニル−１，３−ヂオキソラン、ユーカリプトール及びソルビタンエステルから成る群から選ばれる、請求項８に記載の組成物。
10. 上記コーティングはヴァルデコキシブ、パレコキシブ及びパレコキシブナトリウムから成る群から選ばれる約１重量％〜約１０重量％の活性剤、全部で約２重量％〜約２０重量％の１以上の皮膚浸透エンハンサー、及び約７０重量％〜約９７重量％の粘着組成物を含む、請求項１に記載の組成物。
11. 使用前は粘着剤を含む層に近接する、はがすことができる解放ライナーをさらに含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
12. 患者のその部位での痛み及び／又は炎症の局所的処置の方法であって、上記患者の皮膚表面に医薬組成物を適用するステップ、ここで当該組成物は皮膚の領域に柔軟に適合する裏打ちシートを含み、前記裏打ちシートは適用されたとき皮膚に対してそれぞれ遠位及び近位である反対の表面、及び上記裏打ちシートの近位の表面上のコーティングを有し、前記コーティングは（ａ）粘着剤及び（ｂ）ヴァルデコキシブ又はそのプロドラッグ又はその塩を含む活性剤を含み、上記活性剤は治療的に有効な総量であり及び上記粘着剤以外の０〜全部で活性剤可溶化有効量の１以上の溶媒を含むマトリックス中に分散される；及び局所的に治療的な量の上記活性剤のデリバリーを許容するのに有効な期間その場所に上記組成物を放置するステップを含む前記方法。
13. 上記組成物が適用される皮膚表面は痛み及び／又は炎症の部位を覆う又はそれに近接する位置である、請求項２３に記載の方法。
14. ＣＯＸ−２仲介障害を有する患者の体系的処置の方法であって、上記患者の皮膚表面に医薬組成物を適用するステップ、ここで当該組成物は皮膚の領域に柔軟に適合する裏打ちシートを含み、前記裏打ちシートは適用されたとき皮膚に対してそれぞれ遠位及び近位である反対の表面、及び上記裏打ちシートの近位の表面上のコーティングを有し、前記コーティングは（ａ）粘着剤及び（ｂ）ヴァルデコキシブ又はそのプロドラッグ又はその塩を含む活性剤を含み、上記活性剤は治療的に有効な総量であり及び上記粘着剤以外の０〜全部で活性剤可溶化有効量未満の１以上の溶媒を含むマトリックス中に分散される；及び治療的な量の上記活性剤の経皮デリバリーを許容するのに有効な期間その場所に上記組成物を放置するステップを含む前記方法。

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