NL1024816C2 - Met kleefstof bekleed vel voor dermale aflevering van een selectieve cyclooxygenase-2-remmer. - Google Patents

Description

5

MET KLEEFSTOF BEKLEED VEL VOOR DERMALE AFLEVERING VAN EEN SELECTIEVE CYCLOQXYGENASE-2-REMMER

GEBIED VAN DE UITVINDING

10 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op farma ceutische preparaten die een geneesmiddel bevatten dat selectief cyclooxygenase-2 (COX-2) remt, in het bijzonder op dergelijke preparaten in de vorm van met kleefstof be-kleede vellen, die geschikt zijn voor toediening aan huid 15 om een lokaal of systemisch therapeutisch effect te verschaffen. Een "met kleefstof bekleed vel" omvat hierbij pleisters, tapes, kompressen, kussens, gipspleisters, omslagen, verband en dergelijke. De uitvinding heeft ook betrekking op werkwijzen voor het bereiden van dergelijk 20 preparaten en op behandelingswerkwijzen omvattende aanbrenging van dergelijke preparaten op huid van een individu dat daaraan behoefte heeft.

ACHTERGROND VAN DE UITVINDING

25 Er wordt aangenomen dat remming van cyclooxygenase- (COX) enzymen ten minste het primaire mechanisme vormt waardoor niet-steroïdale ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAID's) hun kenmerkende ontstekingsremmende, antipy-retische en analgetische effecten uitoefenen, via remming 30 van prostaglandinesynthese. Conventionele NSAID's zoals ketorolac, diclofenac, naproxen en zouten daarvan remmen zowel de constitutief tot expressie gebrachte COX-1-alsook de ontstekingsgeassocieerde of induceerbare COX-2-isovormen van cyclooxygenase bij therapeutische doses. 35 Remming van COX-1, dat prostaglandinen produceert die noodzakelijk zijn voor normale celwerking, lijkt verantwoordelijk voor bepaalde nadelige bijwerkingen die in ver- 1024816“ 2 band zijn gebracht met gebruik van conventionele NSAID's. Daarentegen leidt selectieve remming van COX-2, zonder aanzienlijke remming van COX-1, tot ontstekingsremmende, antipyretische, analgetisChe en andere bruikbare therapeu-5 tische effecten, terwijl dergelijke nadelige bijwerkingen worden geminimaliseerd of geëlimineerd. Selectief C0X-2-remmende geneesmiddelen hebben derhalve een belangrijke vooruitgang in het vakgebied vertegenwoordigd.

Er zijn verscheidene verbindingen gerapporteerd met 10 een therapeutisch en of profylactisch bruikbaar selectief COX-2-remmend effect, en beschreven als zijnde bruikbaar bij de behandeling van specifiek door COX-2 gemedieerde aandoeningen of van dergelijke aandoeningen in het algemeen. Onder dergelijke verbindingen zijn een groot aantal 15 gesubstitueerde pyrazolylbenzeensulfonamides zoals gerapporteerd in Amerikaans octroöischrift 5,466,823 aan Talley et al., waaronder bijvoorbeeld de verbinding 4- [5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-l-pyrazoól-l-yl]benzeensulfonamide, hierin ook aangeduid als celecoxib 20 (I), en de verbinding 4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3- (difluormethyl)-1-pyrazool-l-yl]benzeensulfonamide, hierin ook aangeduid als deracoxib (II).

o 25 x*s 0 C^X - (I) F (II)

Andere verbindingen waarvan is gerapporteerd dat zij 35 . een therapeutisch en/of profylactisch bruikbaar selectief COX-2-remmend effect hebben zijn gesubstitueerde isoxazo-lylbenzeensulfonamides zoals gerapporteerd in Amerikaans 1 024 816“ 3 octrooischrift 5,633,272 aan Talley et al., waaronder bijvoorbeeld de verbinding 4-[5-methyl-3-fenylisoxazool-4-yl]benzeensulfonamide, hierin ook aangeduid als valdecoxib ' (III) .

5 >\/\ Γ Jl CH3 10 (III) 15 Nog andere verbindingen waarvan is gerapporteerd dat zij een therapeutisch en/of profylactisch bruikbaar selectief COX-2-remmend effect hebben zijn gesubstitueerde (methyl sul fonyl) fenyl-furanonen zoals gerapporteerd in Amerikaans octrooischrift 5,474,995 aan Ducharme et al., waar- 20 onder de verbinding 3-fenyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-on, hierin ook aangeduid als rofecoxib (IV).

H%/

25 C II

ΓΥΛ (IV) 30

Amerikaans octrooischrift 5,981,576 aan. Belley et al. beschrijft een andere reeks van (methylsulfonyl)fenyl- . furanonen die bruikbaar zouden zijn als selectief C0X-2-remmende geneesmiddelen, waaronder 3-(1-cyclopropyl- 35 methoxy)-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsülfonyl)fenyl] -5H- furan-2-on en 3-(1-cyclopropylethoxy)-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-on.

1024816“ 4

Amerikaans octrooischrift 5,861,419 aan Dube et al. beschrijft gesubstitueerde pyridines die bruikbaar zouden zijn als selectief COX-2-remmende geneesmiddelen, waaronder bijvoorbeeld de verbinding 5-chloor-3-(4-5 methoxysulfonyl)fenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridine, hierin ook aangeduid als etoricoxib (V).

,0 *3c^// 'Τϊ i5 h3° n . (V)

Europese octrooiaanvrage 0 863 134 beschrijft de verbinding 2- (3,5-difluorfenyl)-3-[4-methylsulfonyl)fenyl] -2-cyclopenteen-l-on die bruikbaar zou zijn als een selectief 20 COX-2-remmend geneesmiddel.

Internationale octrooiaanvrage WO 99/11605 beschrijft 5-alkyl-2-arylaminofenylazijnzuren en derivaten daarvan, waaronder de verbinding 5-methyl-2-(2'-chloor-6'-fluor-anilino)fenylazijnzüur en zouten daarvan, die selectieve 25 remmers van COX-2 zouden zijn.

Amerikaans Octrooischrift 6,034,256 aan Carter et al. beschrijft een reeks van benzopyranen die bruikbaar zouden zijn als selectief COX-2-remmende geneesmiddelen, waaronder de verbinding (S)-6,8-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H- 30 l-benzopyran-3-carbonzuur (VI), o

Cl (VI) 35 1024816* 5 de verbinding (S)-6-chloor-7-(1,1-dimethylethyl)-2- (trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-carbonzuur (VII), ° 5 . · ΥΥΥ^ΟΗ o< ^cf3 \ (VII) en zouten daarvan.

10 Internationale octrooipublicatie WO 00/24719 be schrijft gesubstitueerde pyridazinonen die brüikbaar zouden zijn als selectief COX-2-remmende geneesmiddelen, waaronder de verbinding 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy- 3-methyl-1-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl) fenyl] -3-(2H) -15 pyridazinon.

Selectief COX-2-remmende geneesmiddelen zijn geformuleerd op verscheidene wijzen, hoofdzakelijk voor orale aflevering. Topische toediening van dergelijke geneesmiddelen is echter gesuggereerd in algemene termen, bijvoor-20 beeld in sommige van de hierboven aangehaaldë octrooi-schriften.

Hierboven aangehaalde Amerikaanse octrooischriften 5,466,823 en 5,633,272 beschrijven dat de daarin geoctrooieerde. verbindingen, waaronder celecoxib en valde-25 coxib, topisch kunnen worden afgeleverd.

Hierboven aangehaald Amerikaans octrooischrift 5,474,995 beschrijft dat de daarin geoctrooieerde verbindingen, waaronder rofecoxib, kunnen worden geformuleerd als crèmes, zalven, geleien, oplossingen of suspensies 30 voor topisch gebruik. Hierboven aangehaald Amerikaans oc-trooischrift 5,861,419 beschrijft op vergelijkbare wijze dat de daarin geoctrooieerde verbindingen, waaronder eto-ricoxib, kunnen worden geformuleerd als crèmes, zalven, geleien, oplossingen of suspensies voor topisch gebruik, 35 en suggereert voorts dat topische formuleringen in het algemeen kunnen bestaan uit een farmaceutische drager, co- 1024816“ 6 oplosmiddel, emulgator, penetratieverbeteraar, conserve-ringssysteem en emolliens.

Amerikaans octrooischrift 5,932,598 aan Talley et al. beschrijft een klasse van wateroplosbare prodrugs van se-5 lectief COX-2-remmende geneesmiddelen, waaronder de verbinding N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazool-4-yl)fenyl]- sulfonyl]propaanamide, hierin ook aangeduid als parecoxib (VIII), en zouten daarvan, bijvoorbeeld, het natriumzout, hierin aangeduid als parecoxib-natrium. Parecoxib wordt 10. omgezet in het nagenoeg niet-wateroplosbare selectief COX-2-remmende geneesmiddel valdecoxib na toediening aan een individu. Parecoxib zelf vertoont in vitro zwakke remmende activiteit tegen zowel COX-1 als COX-2, terwijl valdecoxib (II) een sterke remmende activiteit heeft tegen COX-2 maar 15 een zwakke remmer is van COX-1.

n3C-v }_HV° 0 /v^x I h pH3 20 / ° (vm) 25

Vanwege de hoge wateroplosbaarheid van parecoxib, met name van zouten zoals parecoxib-natrium, in vergelijking met de meeste selectief COX-2-remmende geneesmiddelen zoals celecoxib en valdecoxib, is de prodrug parecoxib voor-30 gesteld voor parenteraal gebruik. Zie Talley et al.

(2000), J. Med. Chem. 43, 1661-1663.

Hierboven aangehaalde Amerikaanse octrooischriften 5,932,598 en 6,034,256 beschrijven dat de daarin geoctrooieerde verbindingen kunnen worden toegediend' met be-35 hulp van een transdertnale inrichting, bijvoorbeeld door gebruik te maken van een pleister van hetzij het reser-voir-en-poreuze-membraan-type of van een vaste-matrix- 1024816" ! . .

I _ 7 type. In elk van beide gevallen zou het actieve middel continu worden afgeleverd vanuit het reservoir of micro-capsules via een membraan in een kleefstof die permeabel is voor het actieve middel, waarbij de kleefstof in con-5 tact staat met de huid of slijmvliezen van de ontvanger.

Amerikaans octrooischrift 5,208,035 aan Ikeda et al. beschrijft een pleister omvattende een rugmateriaal en een daarop uitgespreide pasta. De pasta bevat het NSAID diclo-fenac-natrium, 1-menthol, propyleenglycol en een waterop-10 losbaar polymeer.

Amerikaans octrooischrift 5,591,767 aan Baker et al. beschrijft een transdermale pleister met een depot van het NSAID ketorolac tussen een afsluitende ruglaag en een poreuze membraan. Het depot bevat, naast het ketorolac, een 15 versterker van het weekmakende type gekozen uit isopro-pylmyristaat, caprylzuurtriglyceride, caprinezuurtriglyce-ride en glyceryloleaat, en een versterker van het oplos-middeltype gekozen uit ethanol, propanol en propyleenglycol . Een kleef laag staat in contact met de naar de huid 20 gerichte zijde van de poreuze membraan.

Amerikaans octrooischrift 5,607,690 aan Akizawa beschrijft een ontstekingsremmend analgetisch pleisterprepa-raat dat het NSAID diclofenac bevat in de vorm van het hy-droxyethylpyrrolidinezout ervan, waarvan wordt gerappor-25 teerd dat het verhoogde huidpermeatie vertoont in vergelijking tot een voor het overige vergelijkbaar preparaat dat diclofenac-natrium bevat. Er wordt gesteld dat de lage huidpermeabiliteit van diclofenac-natrium het gevolg is van de lage oplosbaarheid in water van dit zout.

30 Amerikaans octrooischrift 5,665,378 aan Davis & Pri- mo-Davis beschrijft een transdermale pleisterformulering omvattende een NSAID, het diuretische geneesmiddel pama-brom, capsaicine en een huidpermeatieversterker gekozen uit menthol, eucalyptol, glycerylmonostearaat en d-35 limoneen. De formulering zou bruikbaar zijn voor het behandelen van menstruatiepijn.

»024816' 8

Amerikaans octrooischrift 5,916,587 aan Jeong et al. beschrijft een transdermale pleister met een klevende polymeermatrix bevattende het NSAID piroxicam, en absorbtie-hulpstof (gewoonlijk een oplosmiddel) en een penetratie-5 versterker.

Japans octrooischrift 06-219940 beschrijft een transdermale pleister met een reservoir dat het NSAID diclofen-ac-natrium bevat in een olie-in-water-emulsie.

Internationale octrooipublicatie WO 94/23713 be-10 schrijft een topisch en/of transdermaal afleveringsprepa-raat bevattende een NSAID, bijvoorbeeld flurbiprofen, een lipofiele excipiënt gekozen uit vetzuuralkylesters en mo-noglyceriden, en een hydrofiele excipiënt gekozen uit po-lyethyleenglycol, polyethyleenglycolesters, isosorbide-15 ethers en diethyleenglycolethers. Een drukgevoelige kleefstof kan in de formulering worden opgenomen voor aanbrenging op een flexibele ruglaag, om een met kleefstof bekleed velmateriaal te vormen dat bruikbaar is als tape, pleister of verband.

20 Internationale octrooipublicatie WO 97/29735 be schrijft een transdermaal geneesmiddelafleveringssysteem oomvattende een dermale penetratieversterker zijnde een ester-zonnefilter, bij voorkeur een langketenige alkyles-ter van p-aminobenzoëzuur, dimethyl-p-aminobenzoëzuur, ka-25 neelzuur, methoxykaneelzuur of salicylzuur, bijvoorbeeld octyldimethyl-p-aminobenzoaat of octylsalicylaat.

Japanse octrooipublicatie 10-114646 beschrijft een pleister omvattende een NSAID, met als voorbeeld indome-thacine, en berberine als middel ter vermindering van 30 huidirritatie.

Japanse octrooipublicatie 10-218793 beschrijft een kleeftape omvattende een styreen-isopreen-styreen-blokco-polymeer, het NSAID felbinac, 1-menthol en oleylalcohol.

Japans octrooischrift 10-298065 beschrijft een kleef-35 tape die "warm aanvoelend" zou zijn, bereid door een poly-meerfilm te lamineren met een weefsel om zo een dragerlaag te vormen en vervolgens laminering met een hydrofiele laag 1024818“ 9 die een bloedcirculatiebevorderend middel en een NSAID kan bevatten.

Japans octrooischrift 10-298069 beschrijft een pleister omvattende een elastische drager met daarop een druk-5 gevoelige kleeflaag bevattende polyether-ester-amide-kleefstoffen en een NSAID, bijvoorbeeld ketoprofen.

Japans octrooischrift 11-199515 beschrijft een pleister omvattende een NSAID gekozen uit flurbiprofen, felbi-nac, bufexamac en suprofen, één of meer wateroplosbare po- 10 lymeren en twee of meer multivalente metaalverbindingen.

Japans octrooischrift 11-199516 beschrijft een pleister omvattende het NSAID flurbiprofen, rode-peper-extract en een mengsel van polymeren.

Japans octrooischrift 11-199518 beschrijft een pleis- 15 ter omvattende het NSAID flurbiprofen, rode-peper-extract en β-cyclodextrine.

Japans octrooischrift 11-199519 beschrijft een pleister omvattende het NSAID flurbiprofen, rode-peper-extract en gelatine.

20 Internationale octrooipublicatie WO 99/62557 be schrijft een preparaat voor transdermale toediening van een NSAID, omvattende een absorptiebevorderaar die in wezen bestaat uit een diethyleenglycolether en een sorbita-nester, en een klevende matrix.

25 Internationale octrooipublicatie WO 00/41538 be schrijft een preparaat voor transdermale toediening van een geneesmiddel, omvattende een mengsel van twee of meer op acrylzuur gebaseerde polymeren met verschillende functionaliteiten.

30 Internationale octrooipublicatie WO 00/51575 be schrijft een transdermale inrichting bevattende een preparaat van een NSAID met een huidpermeatieversterker gekozen uit vetalcoholen, bv. oleylalcohol, en vetzuuresters, bv. glycerylmonooleaat, isopropylmyristaat.

35 Japans octrooischrift 2000/256214 beschrijft een pleister omvattende een NSAID en een thermische zintuig-stimulant gekozen uit rode-peper-extracten, capsaïcine en 1024816* 10 nonaanzuur-vanillylamide, geformuleerd in een kleefstofba-sis op een met siliconen behandelde polyesterfilm met daaroverheen een polyethyleenweefsel.

Koreaanse octrooipublicatie 2000/24702 beschrijft een 5 kompres bevattende het NSAID loxoprofen tezamen met klevende polymeren, hulpstoffen en een absorptieversneller.

Europese octrooiaanvrage 1 148 106 beschrijft een drukgevoelig kleeftape-preparaat bevattende een geneesmiddel, bv. een NSAID, een meerwaardige alcohol en een natri-10 urn-, magnesium-, zink-, of aluminiumzout van een vetzuur.

Europese octrooiaanvrage 1 170 020 beschrijft een preparaat bevattende een NSAID, bijvoorbeeld diclofenac-natrium, en een lokaal anestheticum, bijvoorbeeld lidocai-ne, voor topische behandeling van ontstekingspijn, bv. 15 lumbago. De actieve middelen zijn naar wordt gerapporteerd opgenomen in een kleefgelbasis bevattende een wateroplosbaar polymeer, een verknopingsmiddel, water en een water-vasthoudend middel; de gelbasis wordt vervolgens aangebracht op een nonwoven stof die wordt samengedrukt en be-20 dekt met een polypropyleenfolie om tot pleisters te worden gesneden.

Amerikaans octrooischrift 6,262,121 aan Kawai & Yama-ji beschrijft een olieachtige pleister bevattende het NSAID diclofenac-natrium, isostearinezuur, een vetzuur dat 25 vloeibaar is bij kamertemperatuur en een kleefstofbasis.

Internationale octrooipublicatie WO 01/91743 beschrijft een pleister bevattende, op gewichtsbasis, 0,1-20% van het NSAID 4-bifenylazijnzuur (felbinac) tezamen met 5-50% van een styreen/isopreen/styreen-blokcopolymeer, 30 0,05-20% N-methyl-2-pyrrolidon en 0,1-20% polyethyleengly- col.

Brits octrooischrift 2 362 825 beschrijft een trans-dermale pleister bevattende een NSAID, een alkylpyrroli-don( polyethyleenglycol en een hydrofiel nonionisch sur-35 factans in een waterige basis welke een wateroplosbaar polymeer, een wateroplosbaar vinylpolymeer en een niet-wateroplosbaar multivalent metaalzout bevat.

1024816- 11

Japans octrooischrift 2002/193793 beschrijft pleis-terformuleringen bevattende een NSAID zoals flurbiprofen. De formulering wordt bereid door een glycol op te lossen of te dispergeren in een glycerinebevattende gel en het 5 NSAID te dipiergeren in deze zelfde gel. De gel wordt vervolgens verspreid op een elastische nonwoven stof en bedekt met een polypropyleenfilm om een pleister te verschaffen.

Internationale octrooipublicatie WO 02/58620 be-10 schrijft farmaceutische preparaten bevattende een COX-2-remmer, bijvoorbeeld een selectieve COX-2-remmer, en een spierrelaxans, bv. pridinol-mesylaat. Een grote verscheidenheid aan doseringvormen wordt hierin beoogd, waaronder een kompres (emplasto) en een pleister (parche).

15 Zoals het voorgaande aangeeft is aanbrenging van een met kleefstof bekleed vel, bevattende een NSAID, in sommige gevallen een selectief COX-2-remmend geneesmiddel, op de huid, met het doel om een lokaal of systemisch therapeutisch effect te bewerkstelligen veelvuldig overdacht in 20 het vakgebied. Er blijft echter in het vakgebied een behoefte bestaan aan een met kleefstof bekleed vel-preparaat van een selectief COX-2-remmend geneesmiddel waarvan kan worden aangetoond dat het een voldoende snelheid vertoont van huidpermeatie van het geneesmiddel om een dergelijk 25 effect te bewèrkstelligen.

Indien een systemisch effect wordt gewenst, dient het preparaat het vermogen bezitten dagelijks een hoeveelheid geneesmiddel te kunnen afleveren door middel van huidpermeatie, die ten minste gelijk is aan de minimale therapeu-30 tisch effectieve dagelijkse dosishoeveelheid wanneer het geneesmiddel oraal of parenteraal wordt toegediend. Zelfs indien de biobeschikbaarheid via de transdermale route hoog is, kan dit een moeilijke uitdaging zijn, speciaal wanneer de therapeutische dosis hoog is. Verder is het 35 noch praktisch, noch handig om een met kleefstof bekleed vel aan te brengen op een zeer groot huidoppervlak om dit resultaat te bereiken; kenmerkend is een maximaal opper- 1 024816“ 12 vlak voor aanbrenging op een volwassen menselijk individu ongeveer 4 00 cm2, maar bij voorkeur wordt een veel kleiner hu i doppe rvlak behande1d.

Ter illustatie, in het geval van celecoxib bedraagt 5 een typische minimale dagelijkse doseringshoeveelheid via orale toediening voor een volwassen mens ongeveer 200 mg. Een minimale permeatiesnelheid van 500 ^g/cm2-dag over een oppervlak van 4 00 cm2 is derhalve nodig om de minimale dagelijkse doseringshoeveelheid aan celecoxib te verschaf-10 fen. Het is in het algemeen wenselijk om een veel kleiner oppervlak dan 400 cm2 te behandelen, zodat de gewenste minimale permeatiesnelheid zelfs hoger is dan 500 ^g/cm2-dag. Zelfs wanneer slechts lokale aflevering wordt gewenst, is een hoge permeatiesnelheid nog steeds belangrijk, aange-15 zien het voor lokale toediening beschikbare oppervlak, bijvoorbeeld door middel van pleister, kompres of tape in het algemeen niet groter is dan ongeveer 140 cm2, dikwijls minder.

Ongeacht of een systemisch of lokaal effect wordt ge-20 wenst, is het derhalve een moeilijke uitdaging gebleven om een selectief COX-2-remmend geneesmiddel te formuleren in een vorm van een met kleefstof bekleed vel, dat voldoende permeatie verschaft om therapeutische werkzaamheid te verschaffen, speciaal wanneer aangebracht op een huidopper-25 vlak van niet groter dan ongeveer 400 cm2.

SAMENVATTING VAN DE UITVINDING

Hier wordt nu een farmaceutisch preparaat verschaft voor aanbrenging op een huidoppervlak van een individu, 30 voor lokale en/of systemische behandeling van een door COX-2 gemedieerde aandoening. Het preparaat omvat een rug-laag die flexibel vormbaar is naar het huidoppervlak, waarbij de ruglaag tegenover elkaar liggende oppervlakken heeft die na aanbrenging respectievelijk distaai en proxi-35 maal liggen ten opzichte van de huid; en een bekleding op het proximale oppervlak van de ruglaag. De bekleding bevat (a) een kleefstof en (b) een actief middel omvattende val- 1 024 816“ 13 decoxib of een prodrug daarvan of een zout daarvan, waarbij het actieve, middel aanwezig is in een therapeutisch effectieve totale hoeveelheid en is gedispergeerd in een matrix die geen of minder dan een in totaal voor solubili-5 sering van actief middel effectieve hoeveelheid van één of meer oplosmiddelen bevat anders dan de kleefstof.

Wanneer één of meer oplosmiddelen anders dan de kleefstof, bijvoorbeeld meerwaardige alcoholen zoals poly-ethyleenglycol of propyleenglycol hier zijn gedefinieerd 10 als in de matrix aanwezig als "minder dan een in totaal voor solubilisering van actief middel effectieve hoeveelheid", zij begrepen dat de hoeveelheid van dergelijke oplosmiddelen onvoldoende is om al het in de bekleding aanwezige actieve middel op te lossen. Het actieve middel kan 15 in vaste deeltjesvorm in de matrix zijn gedispergeerd. Anderzijds kan, wanneer de matrix hoofdzakelijk wordt gevormd door de kleefstof, het actieve middel eventueel geheel of gedeeltelijk moleculair gedispergeerd, i.e. in vaste oplossing, zijn in een dergelijke matrix.

20 De onderhavige preparaten worden niet beperkt door de voor de bereiding ervan gebruikte werkwijze. In een illustratieve werkwijze wordt het actieve middel opgelost in een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen, bijvoorbeeld ethanol en water, voorafgaand aan menging met de kleef-25 stof. Kenmérkend wordt het oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen later echter verwijderd door middel van verwarming, zodat het uiteindelijke preparaat, volgens de onderhavige uitvinding, dergelijke oplosmiddelen niet bevat of minder dan een in totaal voor solubilisering van actief 30 middel effectieve hoeveelheid van dergelijke oplosmiddelen bevat.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat de bekleding een laag waarin het actieve middel is gedispergeerd in een matrix die de kleefstof bevat. Anderzijds kan de bekleding 35 twee lagen omvatten: een reservoirlaag die het actieve middel bevat, grenzend aan de ruglaag, en een kleeflaag die bij aanbrenging proximaal ligt aan de huid. Eventueel 1024816* 14 is in een dergelijke bekleding een membraan dat passage van het actieve middel mogelijk maakt, aanwezig tussen de reservoirlaag en de kleeflaag. Wanneer het actieve middel slecht in water oplosbaar is, zoals in het geval van bij-5 voorbeeld valdecoxib, kan de reservoirlaag op waterbasis zijn, waarbij het duidelijk is dat in een dergelijk geval water geen actief-middel-solubiliserend oplosmiddel is.

In voorkeurspreparaten bevat de bekleding voorts één of meer huidpermeatieversterkers.

10 Bij voorkeur wordt ook een verwijderbare loslaatfolie verschaft. Deze folie grenst, voorafgaand aan gebruik, aan de laag die de kleefstof bevat, en wordt verwijderd voorafgaand aan aanbrenging van het preparaat op de huid.

Verder wordt een werkwijze verschaft voor lokale be-15 handeling van pijn en/of ontsteking op een plaats daarvan in een individu, omvattende het aanbrengen van een farmaceutisch preparaat zoals hier verschaft op een huidoppervlak van het individu, bij voorkeur op een plaats die ligt over of grenst aan de pijnlijke en/of ontstoken plaats, en 2 0 het op deze plaats houden van het preparaat gedurende een periode die voldoet om aflevering van een lokaal therapeutische hoeveelheid van het actieve middel mogelijk te maken.

Voorts wordt een werkwijze verschaft voor systemische 25 behandeling van een individu met een door COX-2 gemedieer-de aandoening, omvattende het aanbrengen van een farmaceutisch preparaat zoals hier verschaft op een huidoppervlak van het individu, en het op deze plaats houden van het preparaat gedurende een periode die voldoet om transderma-30 le aflevering van een therapeutische hoeveelheid van het actieve middel mogelijk te maken.

KORTE BESCHRIJVING VAN DE TEKENINGEN

Fig. 1 is een schematische doorsnede, niet op schaal, 35 van een preparaat van een eerste uitvoeringsvorm van de uitvinding.

1024816" 15

Fig. 2 is een schematische doorsnede, niet op schaal, van een preparaat van een tweede uitvoeringsvorm van de uitvinding.

. 5 GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING

Een farmaceutisch preparaat van de uitvinding wordt hier beschreven als een "met kleefstof bekleed vel", een generieke term welke zij begrepen te omvatten pleisters, " ί tapes, kompressen, kussens, gipspleisters, omslagen en 10 verbanden die kleven aan huid. De bestanddelen van het met kleefstof beklede vel worden hier beschreven met betrekking tot een huidoppervlak waarop het preparaat dient te worden aangebracht. Zoals hier gebruikt met betrekking tot een laag of oppervlak betekent de term "proximaal" gekeerd 15 naar het huidoppervlak toe, en de term "distaai gekeerd van het huidoppervlak af, wanneer het preparaat op de juiste wijze is aangebracht.

De meest distale laag van het preparaat is een rug-laag die flexibel vormbaar is naar het huidoppervlak. Elk 20 geschikt materiaal kan worden gebruikt voor de ruglaag, maar kenmerkend wordt gebruik gemaakt van een polymeer-film, bv. een polymeerfilm bevattende één of meer van polyethyleen, polyvinylchloride, ethylvinylacetaat, polyu-rethaan en polyester, of een geweven of niet-geweven stof, 25 eventueel met een polymeerfilm erop gelamineerd. De ruglaag kan luchtdicht en/of watervast zijn, om zo een nagenoeg afsluitend verband te verschaffen. Anderzijds kan een ruglaag worden gebruikt die poriën bevat of een andere mogelijkheden voor circulatie van lucht naar het behandelde 30 huidoppervlak. Een momenteel de voorkeur genietende ruglaag is een ethylvinylacetaatfilm met een dikte van ongeveer 20 tot ongeveer 100 /xm, bijvoorbeeld Mediflex® 1200 van Mylan Technologies, Ine.

Een bekleding is aanwezig op het proximale oppervlak 35 van de ruglaag. Zoals hierboven aangegeven, omvat de bekleding (a) een kleefstof en (b) een actief middel omvattende valdecoxib of een prodrug daarvan of een zout daar- 1024816“ 16 van, waarbij het actieve middel aanwezig is in een therapeutisch effectieve totale hoeveelheid en is gedispergeerd in een matrix die geen of minder dan een in totaal voor solubilisering van actief middel effectieve hoeveelheid 5 van één of meer oplosmiddelen bevat anders dan de kleefstof .

In een eerste uitvoeringsvorm is het actieve middel gedispergeerd in een matrix die de kleefstof en eventueel andere excipiënten omvat. Zoals weergegeven in Fig. 1, om-10 vat een preparaat 10 van deze eerste uitvoeringsvorm een distale ruglaag 11 met op het proximale oppervlak ervan een bekleding 12 waarin het actieve bestanddeel is gedispergeerd in een klevende matrix. Aan de proximale zijde van de bekleding 12 bevindt zich een optionele verwijder-15 bare loslaatfolie 15 die kan worden verwijderd om de bekleding 12 te ontbloten voorafgaand aan aanbrenging op een huidoppervlak.

In een tweede uitvoeringsvorm is het actieve middel gedispergeerd in een vaste of semi-vaste matrix, bijvoor-2 0 beeld een gel, in een reservoirlaag grenzend aan de ruglaag, en is de kleefstof aanwezig in een afzonderlijke laag proximaal ten opzichte van de reservoirlaag, eventueel met een membraan dat passage van het actieve middel tussen deze lagen mogelijk maakt. Zoals weergegeven in 25 Fig. 2 omvat een preparaat 20 van deze tweede uitvoeringsvorm een distale ruglaag 21 met op het proximale oppervlak ervan een reservoirlaag 22 waarin het actieve middel is gedispergeerd in een vaste of semi-vaste matrix. Aan de proximale zijde van de reservoirlaag 22 bevindt zich een 30 kleeflaag 23, eventueel van de reservoirlaag 22 afgescheiden door middel van een membraan 24. Aan de proximale zij -de van de reservoirlaag 22 bevindt zich een optionele verwijderbare loslaatfolie 25 die kan worden verwijderd om de kleeflaag 23 te ontbloten voorafgaand aan aanbrenging op 35 een huidoppervlak.

Bij voorkeur wordt bij elk van beide bovenstaande uitvoeringsvormen een loslaatfolie verschaft. Deze folie 1024816" 2.7 kan worden gemaakt van elk willekeurig geschikt materiaal dat niet hecht aan de kleef stofbevattende laag, of kan. worden gelamineerd met een dergelijk materiaal, zodat de folie eenvoudig verwijderbaar is, zonder een aanzienlijke 5 hoeveelheid van die laag te verwijderen van het preparaat. Typerende loslaatfolies zijn polyester-, polyethyleen-, polypropyleen-,- PET- (polyethyleentereftalaat), of polyu-rethaanfilms gelamineerd met een siliconen of fluorpolymé-re eenvoudige-loslating-bekleding. Een momenteel de voor-10 keur genietende loslaatfolie is een met siliconen gelamineerde polyester-, PET- óf polyurethaanfilm met een dikte van ongeveer 50 tot ongeveer 250 μπι, bijvoorbeeld Mediflex” 222.8 van Mylan Technologies,· Ine.

De loslaatfolie verschaft' enige .bescherming voor de 15 bekleding tijdens transport en opslag van' het preparaat, maar kenmerkend wordt het preparaat . aanvullend beschermd door middel van afzonderlijke verpakking, bijvoorbeeld een polyethyleenomhulsël. Het preparaat worst bij voorkeur in steriele toestand gehouden totdat de verpakking wordt geo-20 pend.

Het actieve middel omvat ten minste één verbinding gekozen uit valdécoxib en prodrugs daarvan en zouten daarvan, dat wil zeggen een verbinding met formule (IX): R1 25 | r2 nw° s 0 ,CH3 ^ X > , (IX) waarbij R1 en R2 onafhankelijk van elkaar staan voor water-35 stof of een groep die metabolisch vervangbaar is door waterstof; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van een dergelijk verbinding. Bij voorkeur is R1 waterstof of een 1024816" 18 lagere alkyl-, hydroxyalkyl- of acylgroep en is R2 waterstof of een lagere alkyl-, hydroxyalkyl- of acylgroep of een groep R3-CO- waarbij R3 staat voor waterstof of een lagere alkyl-, lagere alkoxy-, lagere carboxyalkyl-, lagere 5 alkoxyalkyl-, lagere alkoxycarbonylalkyl-, lagere amino- alkyl-, lagere alkylcarbonylaminoalkyl-, lagere alkoxycar- ; ! bonylaminoalkyl-, fenyl-, of lagere alkoxycarbonylgroep, meer bij voorkeur waterstof of een C^-alkyl, alkoxy, carboxyalkyl-, alkoxyalkyl-, aminoalkyl-, alkoxycarbonyl- of 10 fenylgroep.

Speciale voorkeur hebben verbindingen met formule (IX) waarin R1 en R2 beide waterstof zijn (i.e. valdecoxib) of waarin R1 staat voor waterstof en R2 staat voor ethoxy-carbonyl (i.e. parecoxib), en zouten van parecoxib met de 15 formule (X): , h3C-v M+ >—vü ° . ./'w'x 0 Ij FH·.

20 /0 (X) 25 waarbij M+ staat voor een farmaceutisch aanvaardbaar kati-on. Dergelijke zouten omvatten bijvoorbeeld base-additiezouten, met anorganische kationen zoals alkalime-taal- en aardalkalimetaalkationen, bijvoorbeeld aluminium, calcium, lithium, magnesium, kalium, natrium en zink, of 3 0 organische kationen bereid uit amines zoals tromethamine, diethylamine, N,N'-dibenzylethyleendiamine, chloorprocaï-ne, choline, diethanolamine, ethyleendiamine, meglumine, procaine en dergelijke. Voorkeurszouten van parecoxib zijn alkalimetaalzouten, meest bij voorkeur het natriümzout, in 35 het navolgende aangeduid als parecoxib-natrium.

Valdecoxib gebruikt in preparaten van de uitvinding kan worden bereid volgens elke bekende werkwijze, bijvoor- t024816“ 19 beeld op de wij ze die wordt beschreven in het hierboven aangehaalde Amerikaans octrooischrift 5,633,272.

Parecoxib en zouten daarvan, gebruikt in preparaten van de uitvinding, kunnen worden bereid volgens elke be-5 kende werkwijze, bijvoorbeeld op de wijze die wordt beschreven in het hierboven aangehaalde Amerikaans octrooischrift 5,932,598.

Het actieve middel is aanwezig in een hoeveelheid en een concentratie die voldoende is om therapeutische werk-10 zaamheid te verschaffen wanneer het preparaat wordt aangebracht op de huid en daarmee in contact blijft gedurende een periode van tot ongeveer 7 dagen, bij voorkeur van tot ongeveer 1 dag. Wat een therapeutisch effectieve hoeveelheid of concentratie is, hangt af van het specifieke ge-15 bruikte actieve middel, de permeabiliteit van de huid, de aard van de te behandelen aandoening, van of lokale of systemische aflevering is vereist, en andere factoren.

Kenmerkend is in het geval van valdecoxib, parecoxib of parecoxib-natrium een concentratie in het preparaat, 20 waarbij de ruglaag niet wordt meegerekend, van ongeveer 0,1% tot ongeveer 50%, meer typerend ongeveer 0,5% tot ongeveer 25%, bijvoorbeeld ongeveer 1 tot ongeveer 10 gew.% geschikt. De hoeveelheid valdecoxib, parecoxib of parecoxib-natrium per eenheid oppervlak van het preparaat is 25 kenmerkend ongeveer 10 tot ongeveer 5000 ^g/cm2, meer typerend ongeveer 50 tot ongeveer 2500 μg/cm2, bijvoorbeeld ongeveer 100 tot ongeveer 1000 μg/cm2. Bij wijze van voorbeeld is een pleister van 10 cm X 10 cm (100 cm2) die 200 μg actief middel per cm2 bevat gelijkwaardig aan een dosis 30 van 20 mg van het actieve middel, hoewel mogelijk slechts een fractie van de aangebrachte dosis wordt getransporteerd in en/of door de huid. Bijvoorbeeld zou deze voor-beeldpleister het actieve middel kunnen afleveren met een permeatiesnelheid van 20 μg/cm2·dag gedurende 1 dag, ge-35 lijkwaardig aan een totale aflevering van 2 mg van het actieve middel, of een afleveringsefficiëntie van 2/20, i.e.

1024816- 20 10%. Hogere of lagere afleveringsefficiënties vallen ook binnen de hier beoogde strekking.

Het actieve middel wordt gedispergeerd in een matrix die geen of minder dan een in totaal voor solubilisering 5 van actief middel effectieve hoeveelheid van één of meer oplosmiddelen bevat anders dan de kleefstof. In een voorkeur suitvoeringsvorm bestaat de matrix hoofdzakelijk (meer dan ongeveer 50 gew.%) uit de kleefstof.

Zonder te zijn gebonden aan een theorie, wordt aange-10 nomen dat het volledig in een oplosmiddelsysteem anders dan de kleefstof gesolubiliseerd zijn van het actieve middel de neiging van het actieve middel om in de huid en onderliggende weefsels te penetreren in een ongewenste mate zou tegenwerken. In tegenstelling daarmee wordt aangenomen 15 dat het onderhavige preparaat, zijnde nagenoeg vrij van een dergelijk oplosmiddelsysteem, een grotere drijvende kracht bezit voor overdracht van het actieve middel in of door de huid dan een preparaat zoals bijvoorbeeld beoogd in het eerder aangehaalde Amerikaans octrooischrift 20 5,932,598 waarbij het actieve middel is opgenomen "in een geschikt oplosmiddelsysteem met een klevend systeem, zoals een acrylaatemulsie".

Bij voorkeur vertoont het preparaat een huidpermatie-snelheid van niet minder dan ongeveer 1, meer bij voorkeur 25 niet minder dan ongeveer 3 en meest bij voorkeur niet minder dan ongeveer 10 μg/cm2·dag.

Waar hier een huidpermeatiesnelheid of traject van dergelijke snelheden is aangegeven, wordt hiermee een snelheid bedoeld zoals bepaald door middel van een stan-30 daardtest, bijvoorbeeld een standaardtest met gebruikmaking van menselijke lijkhuid.

Als voorbeeld van een dergelijke test kan een Franz-diffusiecel worden gebruikt met een lijkhuidmembraan met een geschikt oppervlak, bv. een schijf met een diameter 35 van 25 mm, en een geschikte receptorvloeistof, bijvoorbeeld een oplossing van 1% polysorbaat-80 of een oplossing van 6% polyethyleenglycol-(20)-oleylether (oleth-20). Het 1024816- 21 receptorcompartiment van de Franz-diffusiecel wordt gevuld met de receptorvloeistof en de diffusiecel wordt op een geschikte temperatuur gehouden, bij voorkeur een temperatuur die de temperatuur van levende menselijke huid bena-5 dert. Een receptorvloeistoftemperatuur van 32°C is geschikt gebleken. De membraan is zodanig georiënteerd dat het interne oppervlak ervan, i.e. het oppervlak tegengesteld aan het epidermale oppervlak, in contact staat met de receptorvloeistof. Luchtbellen worden verwijderd uit de 10 receptorvloeistof, waarna men deze laat equilibreren met de membraan gedurende een geschikte periode, kenmerkend ongeveer 30 minuten. Het epidermale oppervlak wordt gedroogd en een testmonster, bijvoorbeeld een schijf met een diameter van 10 mm, van een preparaat, waarbij een eventu-15 ele loslaatlaag is verwijderd, wordt met zijn kleeflaag in contact gebracht met het epidermale oppervlak, en gedurende een gewenste periode, bijvoorbeeld 24 uur, op zijn plaats gelaten. Het is belangrijk een goede mate van contact te verzekeren tussen het monster en de epidermis. Op 20 verschillende tijdstippen gedurende deze periode, en/of aan het einde van deze periode, wordt de concentratie van het actieve middel in de receptorvloeistof bepaald met behulp van een geschikte analytische werkwijze, bv. hoge-prestatie-vloeistofchromatografie (HPLC). Deze concentra-25 tie is een maat voor de hoeveelheid actief middel die de huidmembraan heeft gepermeëerd tijdens de testperiode, en kan worden gebruikt om een huidpermeatiesnelheid te berekenen voor het actieve middel in eenheden zoals /ig/cm2-dag of μg/cm2 · uur.

30 Begrepen zal worden dat huidmembranen aanzienlijke variatie vertonen in permeabiliteit, afhankelijk van de bron. Absolute permeatiesnelheden door dergelijke membranen zijn derhalve minder betekenisvol dan permeatiesnelheden die zijn genormaliseerd op permeabiliteit van de ge-35 bruikte testmembraan, gebaseerd op gegevens verkregen met een referentiepreparaat. Geschikte referentiepreparaten zijn een oplossing van het actieve middel in 70% ethanol 1024816- 22 in water of een suspensie in water, en kunnen worden geëvalueerd in Franz-cellen of zij-aan-zij-diffusiecellen.

De kleefstof omvat in het algemeen één of meer macromoleculaire stoffen. Voorbeelden zijn onder meer gelatine, 5 agar, alginaat, mannaan, carboxymethylcellulose, methyl-cellulose, polyvinylalcohol, natuurrubber, polyisopreen, polybutadieen, polyisobutyleen (PIB), styreen-isopreen-styreen- (SIS) blokcopolymeren, acrylzuur-acrylaatester-vinylacetaatcopolymeren en petroleumharsen. Kleefstoffen 10 op siliconenbasis zijn een andere optie.

Wanneer een natuurrubber wordt gebruikt als de basis voor een kleefstof, omvat een voorbeeld-kleefstofpreparaat ongeveer 30 tot ongeveer 70 gew.% aan natuurrubber, ongeveer 30 tot ongeveer 60 gew.% van een kleverig makende 15 hars, niet meer dan ongeveer 20 gew.% van een weekmaker of verwekend middel en ongeveer 0,01 tot ongeveer 2% van een antioxidant. Wanneer de kleefstof is gebaseerd op een SIS-blokcopolymeer, omvat een voorbeeld-kleefstofpreparaat ongeveer 20 tot ongeveer 50 gew.% van de copolymeer, onge-20 veer 25 tot ongeveer 60 gew.% van een kleverig makende hars, ongeveer 5 tot ongeveer 20 gew.% van een vloeibare rubber en ongeveer 0,01 tot ongeveer 2 gew.% van een antioxidant .

Geschikte kleverig makende harsen zijn bijvoorbeeld 25 alicyclische verzadigde koolwaterstofpetroleumharsen, ro-sine, rosineglycerolester, gehydrogeneerde rosine, gehy-drogeneerde rosineglycerolester, gehydrogeneerde rosine-pentaerytritolester, cumaronindeenharsen, polyterpenen, terpeen-fenolharsen, cycloalifatische koolwaterstofharsen, 30 alkyl-aromatische-koolwaterstofharsen, koolwaterstofharsen, aromatische koolwaterstofharsen en fenolharsen. Ge schikte antioxidanten zijn bijvoorbeeld dibutylhydroxyto-lueen (BHT). Geschikte weekmakers of verwekende middelen zijn bijvoorbeeld vloeibare paraffine en petrolatum.

35 Eventueel kan een metaalsequestreermiddel worden toe gevoegd aan het kleefpreparaat. Geschikte sequestreermid-delen zijn onder meer ethyleendiaminetetraazijnzuur (ED- 1024816~ 23 TA) , kaliumpolyfosfaat, natriumpolyfosfaat, kaliummetafos-faat, natriummetafosfaat, dimethylglyoxim, 8-hydroxy-chinoline, nitriltriazijnzuur, dihydroxyethylglycine, glu-conzuur, citroenzuur en wijnsteenzuur. Deze worden bij-5 voorbeeld gebruikt in een hoeveelheid van ongeveer 0,01 tot ongeveer 2 gew.%.

Momenteel de voorkeur hebbende kleefstoffen, in het algemeen verschaft in oplossing in één of meer oplosmiddelen, zijn op PIB gebaseerde kleefstoffen, bijvoorbeeld 10 Duro-Take 87-6173 van National Starch; kleefstoffen op acrylaatbasis, bijvoorbeeld Duro-Tak® 387-2052, 387-2353 of 387-2516 van National Starch; en kleefstoffen op siliconenbasis, bijvoorbeeld Bio-PSA® 7-4201 van Dow-Corning. De keuze van een optimaal kleefsysteem ter gebruik in een be-15 paald preparaat van de uitvinding kan, in het licht van de onderhavige beschrijving, worden gemaakt op grond van rou-tinetesten, maar er zal in het algemeen worden gevonden dat voor de beste huidflux van valdecoxib een kleefsysteem op basis van acrylaat dient te worden gekozen, terwijl 20 voor de beste huidflux van parecoxib, speciaal indien toegepast als parecoxib-natrium, een kleefsysteem op basis van siliconen de voorkeur heeft.

Het heeft de voorkeur om ten minste één huidpermea-tieversterker in het preparaat op te nemen.

25 In één uitvoeringsvorm wordt de ten minste ene huid- permeatieversterker gekozen uit terpenen, terpenoïden, ve-talcoholen en derivaten daarvan. Voorbeelden zijn onder meer oleylalcohol, thymol, menthol, carvon, carveol, ci-tral, dihydrocarveol, dihydrocarvon, neomenthol, isopule-30 gol, 4-terpinenol, menthon, pulegol, kamfer, geraniol, a-terpineol, linalool, carvacrol, trans-anethool, isomeren daarvan en racemische mengsels daarvan. Eventueel kan meer dan één zo'n permeatieversterker, bijvoorbeeld een vetal-cohol en een terpeen of terpenoide, aanwezig zijn. Zo om-3 5 vat, in een voorbeeld-uitvoeringsvorm, een preparaat van de uitvinding als penetratieversterkers oleylalcohol en thymol.

1024816- Λ * 24

Vetzuren zoals oleïnezuur en alkyl- en glycerylesters daarvan zoals isopropyllauraat, isopropylmyristaat, methy-loleaat, glycerylmonolauraat, glycerylmonooleaat, gly-cerylmonostearaat, glyceryldilauraat, glyceryldioleaat, 5 enz., kunnen· ook worden gebruikt als huidpermeatieverster-kers. Van deze groep heeft glycerylmonolauraat speciaal de voorkeur. Vetzuuresters van glycolzuur en zouten daarvan, bijvoorbeeld zoals beschreven in internationale octrooipu-blicatie WO 98/18416, hier bij referentie opgenomen, zijn 10 ook bruikbare huidpermeatieversterkers. Voorbeelden van dergelijke esters zijn onder meer lauroylglycolaat, cap-roylglycolaat, cocoylglycolaat, isostearoylglycolaat, na-triumlauroylglycolaat, tromethaminelauroylglycolaat, enz. Ook bruikbaar als huidpermeatieversterkers zijn lactaates-15 ters van vetalcoholen, bijvoorbeeld lauryllactaat, myri-styllactaat, oleyllactaat, enz.

Andere huidpermeatieversterkers zijn onder meer hexahysdro-l-dodecyl-2H-azepine-2-on (laurocapram, Azone™) en derivaten daarvan, dimethylsulfoxide (DMSO), n-20 decylmethylsulfoxide, salicylzuur en alkylesters daarvan, bv. methylsalicylaat, Ν,Ν-dimethylaceetamide, dimethylfor-mamide, N,N-dimethyltoluamide, 2-pyrrolidinon en N-alkylderivaten daarvan, bv. NMP en N-octyl-2-pyrrolidinon, 2-nonyl-l,3-dioxolaan, eucalyptol en sorbitanesters.

25 Andere bestanddelen van het preparaat kunnen één of meer excipiënten omvatten gekozen uit verdiikkingsmid-dleen, surfactantia, emulgatoren, antioxidanten, conserve-ringsmiddleen, stabilisatoren, kleurstoffen en geurstof-fen. Een huidirritatieverminderend middel, zoals vitamine 30 E, glycyrrhetinezuur of difenhydramine, kan ook aanwezig zijn.

Bijvoorbeeld heeft een preparaat van de uitvinding een bekleding die de volgende hoeveelheden (alle als gweichtspercentage) van verschillende bestanddelen bevat: 35 valdecoxib, parecoxib of parecoxib-natrium 1-10% huidpermeatieversterker(s) 2-20% kleefstof(fen) 70-97% i 1024816- 25

Bepaalde hierboven als permatieversterker opgenoemde verbindingen kunnen op zichzelf werken als topisch analge-ticum. Bijvoorbeeld kunnen salicylzuur, menthol, of een combinatie daarvan, complementaire analgesie verschafffen 5 wanneer zij 'zijn opgenomen in een preparaat van de onderhavige uitvinding. In het bijzonder kunnen dergelijke verbindingen snel optredende korte-termijn-analgesie verschaffen, die de langere-termijn-, gestaag aanhoudende analgetische en ontstekingsremmende effecten van het ac-10 tieve middel complementeert. In preparaten van de uitvinding die methylsalicylaat en menthol bevatten, zijn geschikte hoeveelheden 5-30 gew,% aan methylsalicylaat en 2-20 gew.% aan menthol. Hoeveelheden buiten deze trajecten kunnen ook bruikbaar zijn in bepaalde situaties.

15 Bekleed-vel-preparaten van de uitvinding kunnen wor den bereid volgens elek bekende werkwijze. Twee voorbeeld-werkwijzen worden hier beschreven als een "oplosmiddel-werkwijze" en een "hete-smelt-werkwijze".

Volgens de oplosmiddelwerkwijze wordt het actieve 20 middel eerst opgelost in een geschikt oplosmiddel dat later eenvoudig kan worden verwijderd door middel van verhitting. Afhankelijk van het actieve middel, kan het oplosmiddel waterig, organisch, of een mengsel daarvan zijn. Geschikte voorbeelden zijn onder meer ethanol, etha-25 nol/water-mengsel, ethylacetaat, isopropanol, tolueen en heptaan. Eventueel worden één of meer excipiëntbestandde-len anders dan de kleefstof, zoals bijvoorbeeld één of meer huidpermeatieversterkers, toegevoegd aan de resulterende oplossing, welke grondig wordt gemengd, indien nodig 30 met behulp van agitatie en/of sonificatie, om een voor-mengsel te vormen. De kleefstof wordt verschaft in oplossing in een geschikt oplosmiddel dat later eenvoudig kan worden verwijderd door middel van verhitting. De kleefstof oplossing wordt toegevoegd aan het voormengsel onder 35 grondig mengen om een homogeen mengsel te verzekeren. Het is gewoonlijk wenselijk om deze menging uit te voeren op een wijze die luchtinsluiting minimaliseerd, of om lucht 1024816- * t 26 uit het mengsel te verwijderen alvorens over te gaan tot de volgende stap. Het mengsel wordt vervolgens in een gewenste dikte op een geschikte loslaatfolie aangebracht. De resulterende bekleede folie wordt gedroogd teneinde het 5 grootste gedeelte, bij voorkeur nagenoeg alles, van de in het voormengsel en kleefstofoplossing geïntroduceerde oplosmiddelen te verwijderen. Droging kan plaatsvinden onder elke reeks van omstandigheden die effectief is voor een dergelijke droging, maar kenmerkend wordt een korte droog-10 periode bij kamertemperatuur gevolgd door een periode van droging bij verhoogde temperatuur. Droogtemperaturen dienen zodanig gekozen te worden dat zij voldoende hoog zijn om de oplosmiddel te verwijderen maar niet zo hoog dat zij noemenswaardige degradatie van het actieve middel of ande-15 re bestanddelen veroorzaken. Na drogen, wordt een geschikte ruglaag over de bekleding op de folie geplaatst en aangedrukt teneinde een goed contact tussen de bekleding en de ruglaag te verzekeren. Het resulterende bekleed-vel-preparaat kan worden versneden tot elke gewenste grootte 20 en verpakt in elke geschikte verpakking, bijvoorbeeld een omhulsel van polyethyleen of metaalfolie.

Volgens de hete-smelt-werkwijze wordt eerste een drukgevoelig kleefstofpreparaat verschaft. Kenmerkend omvat een dergelijk preparaat een thermoplastisch polymeer-25 systeem zoals natuurrubber of een styreen-blokcopolymeer (bv. SIS), een kleverig makende hars, een weekmaker en een antioxidant. Het kleefstofpreparaat wordt verhit onder mengen, tot een temperatuur die voldoende is om de kleefstof te doen smelten maar niet zo hoog dat noemenswaardige 30 degradatie van het actieve middel wordt veroorzaakt. Het actieve middel wordt in poeder- of gesmolten vorm toegevoegd aan de resulterende gesmolten kleefstof, onder grondig mengen, om zo een bekledingpreparaat te verschaffen, welke vervolgens in een gewenste dikte op een geschikte 35 loslaatfolie wordt aangebracht. Een geschikte ruglaag wordt over de bekleding op de folie geplaatst en aangedrukt teneinde een goed contact tussen de bekleding en de 1024816- 27 ruglaag te verzekeren. Het resulterende bekleed-vel-preparaat kan worden versneden en verpakt zoals bij de op-losmiddelwerkwij ze.

Het preparaat kan zodanig worden ontworpen dat het 5 geneesmiddel de huid penetreert teneinde een therapeutisch effectieve hoeveelheid van het geneesmiddel af te leveren naar een doelwitplaats zoals epidermale, dermale, subcuta-ne; musculaire en articulaire organen en weefsels, terwijl systemische niveaus van het geneesmiddel niet overmatig 10 veel boven een minimaal therapeutisch werkzaam niveau worden gehouden. Het onderhavige preparaat kan aldus worden gebruikt om doelgerichte aflevering van valdecoxib of een prodrug daarvan te bewerkstelligen aan een externe of interne pijnlijke en/of ontstoken plaats in een individu. 15 Volgens een eerste therapeutische werkwijze van de uitvinding, wordt een preparaat, zoals hier verschaft, topisch toegediend op een huidoppervlak van het individu, bij voorkeur op een plaats die ligt over of grenst aan de pijnlijke en/of ontstoken plaats.

20 Preparaten zoals hier verschaft kunnen anderzijds worden gebruikt om systemische behandeling te bewerkstelligen van een individu met een door COX-2 gemedieerde aandoening. Volgens een tweede therapeutische werkwijze van de uitvinding, wordt een preparaat, zoals hier verschaft, 25 transdermaal toegediend, bij voorkeur door het preparaat in contact te brengen met een huidoppervlak van het individu, dat niet groter is dan ongeveer 400 cm2.

Therapeutische werkwijzen en preparaten van de uitvinding zijn bruikbaar bij de behandeling en preventie van 30 een zeer breed gamma aan door COX-2 gemedieerde aandoeningen, waaronder, maar niet beperkt tot, aandoeningen die worden gekenmerkt door ontsteking, pijn en/of koorts. Dergelijke preparaten zijn met name bruikbaar als ontste-kingsremmende middelen, bijvoorbeeld bij behandeling van 35 artritis, met het aanvullende voordeel dat zij aanzienlijk minder schadelijke bijwerkingen hebben, met name bij systemische toediening, dan preparaten van conventionele 1024816- 28 NSAID's die selectiviteit voor COX-2 ten opzichte van COX-1 missen. Preparaten van de uitvinding zijn derhalve in het bijzonder bruikbaar als een alternatief voor conventionele NSAID's wanneer er contra-indicaties bestaan voor 5 dergelijke NSAID's, bijvoorbeeld bij patiënten met maagzweren, gastritis, regionale enteritis, ulceratieve coli-tis, diverticulitis of met een terugkerende geschiedenis van gastro-intestinale verwondingen; gastro-intestinale bloeding, coagulatieaandoeningen met anemie zoals hypo-10 protrombinemie, hemofilie of andere bloedingsproblemen; nierziekte; of bij patiënten voorafgaand aan chirurgie of patiënten die anticoagulantia gebruiken.

Beoogde preparaten zijn bruikbaar om een verscheidenheid aan artritische aandoeningen te behandelen, waaron-15 der, maar niet beperkt tot, reumatoïde artritis, spon-dylartropathieën, jichtartritis, osteoartritis, systemi-sche lupus erythematosus en juveniele artritis.

Dergelijke preparaten zijn bruikbaar bij behandeling van astma, bronchitis, menstruele krampen, voortijdige 20 weeën, tendinitis, bursitis, allergische neuritis, cytome-galovirusinfectiviteit, apoptose waaronder HIV- geïnduceerde apoptose, lumbago, leverziekte waaronder hepatitis, huidgerelateerde aandoeningen zoals psoriasis, eczeem, acne, brandwonden, dermatitis en beschadiging door 25 ultraviolette straling waaronder zonnebrand, en postoperatieve ontsteking.

Dergelijke preparaten zijn bruikbaar voor de behandeling van gastro-intestinale aandoeningen zoals ingewands-ontstekingen, de ziekte van Crohn, gastritis, prikelbare-30 darmsyndroom en ulceratieve colitis.

Dergelijke preparaten zijn bruikbaar bij de behandeling van ontsteking bij ziekten zoals migraine-hoofdpijnen, periarteritis nodosa, thyroiditis, aplasti-sche anemie, ziekte van Hodgkin, scleroderma, reumatische •35 koorts, type I diabetes, neuromusculaire junctieziekten waaronder myastenia gravis, witte materieziekten waaronder multiple sclerose, sarcoidose, nefrotisch syndroom, syn- i| 024 8 ] <§ =

• I

29 droom van Behqet, polymyositis, gingivitis, nefritis, hypergevoeligheid, zwelling optredend na verwonding waaronder hersenoedeem, myocardiale ischemie, en dergelijke.

Dergelijke preparaten zijn bruikbaar bij de behande-5 ling van oogziekten zoals retinitis, conjunctivitis, reti-nopathieên, uveitis, oculaire fotofobie en van acute verwonding van het oogweefsel.

Dergelijke preparaten zijn bruikbaar bij de behandeling van longontstekingen, zoals die welke gepaard gaan 10 aan virale infecties en cystische fibrose, en bij botre-sorptie zpals die welke gepaard gaan aan osteoporose.

Dergelijke preparaten zijn bruikbaar voor behandeling van bepaalde aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, zoals corticale dementieën waaronder de ziekte van Alzhei-15 mer, neurodegeneratie, en beschadiging van ..het centrale zenuwstelsel als gevolg van beroerte, ischemie en trauma. In deze context omvat de term "behandeling" gedeeltelijke of totale remming van dementieën. waaronder ziekte van Alzheimer, vasculaire dementie, multi-infarct-dementie, 20 pre-seniele dementie, alcoholische dementie en seniele dementie.

Dergelijke preparaten zijn bruikbaar bij de behandeling van allergische rhinitis, respiratory distress syn-drome, endotoxine-shock-syndroom en leverziekten.

25 Dergelijke preparaten zijn bruikbaar bij de behande ling van pijn, waaronder, maar niet beperkt tot, postoperatieve pijn, kiespijn, spierpijn, en pijn als gevolg van kanker. Bijvoorbeeld zijn dergelijke preparaten bruikbaar voor de verlichting van pijn, koorts en ontsteking bij een 30 verscheidenheid van aandoeningen waaronder reumatische koorts, influenza en andere virale infecties waaronder verkoudheid, lage-rug- en nekpijn, dysmenorroe, hoofdpijn, kiespijn, verstuikingen en verrekkingen, myositis, neurl-gia, synovitis, artritis, waaronder reumatoide artritis, 35 degeneratieve gewrichtsziekten (osteoartritis), jicht en ankyloserende spondylitis, bursitis, brandwonden, en trauma na chirurgische en tandchirurgische ingrepen.

1024816- « 30

Dergelijke preparaten zijn bruikbaar voor de behandeling en preventie van ontstekingsgerelateerde cardiovasculaire aandoeningen, waaronder vasculaire ziekten, krans-slagaderziekten, aneurisma, vasculaire rejectie, arterio-5 sclerose, atherosclerose waaronder harttransplantatie-atherosclerose, myocardinfarct, embolie, beroerte, trombose waaronder veneuze trombose, angina waaronder instabiele angina, kransslagaderplaqueontsteking, bacteriegeinduceer-de ontsteking waaronder Chlamydia-geinduceerde ontsteking, 10 virusgeïnduceerde ontsteking, en ontsteking gepaard gaand aan chirurgische werkwijzen zoals bloedvattransplantatie waaronder kransslagader-bypass-chirurgie, revascularisa-tiewerkwijzen waaronder angioplastiek, stentplaatsing, endarterectomie, of andere invasieve werkwijzen in verband 15 met slagaders, aders en capillairen.

Dergelijke preparaten zijn bruikbaar bij de behandeling van angiogenese-gerelateerde aandoeningen in een individu, bijvoorbeeld om tumorangiogenese te remmen. Dergelijke preparaten zijn bruikbaar bij de behandeling van ne-20 oplasie, waaronder metastase; oogaandoeningen zoals hoorn-vliestransplantaatafstoting, oculaire neovascularisatie, retinale neovascularisatie waaronder neovascularisatie na verwonding of infectie, diabetische retinopathie, macula-degeneratie, retrolentale fibroplasie en neovasculair 25 glaucoom; ulceratieve ziekten zoals maagzweer; pathologische, maar niet-maligne aandoeningen zoals haemangioma's, waaronder infantiele haemangioma1s, angiofibroma van de nasopharynx en avoasculaire necrose van bot; en aandoeningen van het vrouwelijke voortplantingssysteem zoals endo-30 metriose.

Dergelijke preparaten zijn bruikbaar bij de behandeling van pre-kanker-ziekten zoals actinische keratose.

Dergelijke preparaten zijn bruikbaar bij de preventie, behandeling en remming van goed- en kwaadaardige tu-35 moren en neoplasieën waaronder neoplasie bij metastase, bijvoorbeeld bij colorectale kanker, hersenkanker, botkan-ker, epitheelcel-afgeleide neoplasie (epitheelcarcinoom) 1024816- 31 zoals basale-cel-carcinoom, adenocarcinoom, gastro-intestinale kanker zoals lipkanker, mondkanker, slokdarm-kanker, dunne-darm-kanker, maagkanker, colonkanker, leverkanker, blaaskanker, pancreaskanker, eierstokkanker, baar-5 moederhalskanker, longkanker,borstkanker, huidkanker zoals plaveiselcel- en basaalcel-kankers, prostaatkanker, nier-celcarcinoom, en andere bekende kankers die epitheelcellen overal in het lichaam treffen. Neoplasieën waarvoor preparaten van de uitvinding in het bijzonder bruikbaar worden 10 geacht zijn gastro-intestinale kanker, ulcus van Barrett, leverkanker, blaaskanker, pancreaskanker, eierstokkanker, prostaatkanker, baarmoederhalskanker, longkanker, borstkanker en huidkanker. Dergelijke preparaten kunnen ook worden gebruikt voor het behandelen van individuen met 15 adenomateuze poliepen, waaronder die met familiale adeno-mateuze polyposis (PAP). Daarnaast kunnen dergelijke preparaten worden gebruikt om poliepvorming te verhinderen bij patiënten die risico lopen op FAP.

Meer in het bijzonder kunnen de preparaten worden ge-20 bruikt bij de behandeling, preventie en remming van acraal lentigineus melanoom, actinische keratoses, adenocarcinoom, adenoïd cystisch carcinoom, adenoom, adenosarcoom, adenosquameus carcinoom, astrocytische tumoren, bartholin-kliercarcinoom, basale-cel-carcinoom, borstkanker, bron-25 chiekliercarcinoom, capillair hemangioom, carcinoïdes, carcinosarcoom, caverneus hemangioom, cholangiocarcinoom, chondrosarcoom, chorioïd plexuspapailloom of -carcinoom, glasheldere-cel-carcinoom, cutane-T-cel-lymfoom (mycosis fungoides), cystadenoom, displastische nevi, endodermale 30 sinustumor, endometriale hyperplasie, endometriaal stro-maal sarcoom, endometrioïd adenocarcinoom, ependymoom, epithelioïde angiomatosis, sarcoom van Ewing, fibrolamel-lair sarcoom, focale nodulaire hyperplasie, gastrinoom, kiemceltumoren,glioblstoom, glucagonoom, hemangioblastoom, 35 hamangioendothelioom, hemangioom, hepatisch adenoom, hepa-tische adenomatosis, hepatocellulair carcinoom, insuli-noom, intraepitheliale neoplasie, interepitheliale plavei- i rm81 8f t 4 32 selcelneoplasie, invasief plaveiselcelcarcinoom, sarcoom van Kaposi, grootcellig carcinoom, leiomyosarcoom,lentigo-maligna-melanoom, kwaadaardig melanoom, kwaadaardige me-sotheliale tumoren, medulloblastoom, medulloepithelioom, 5 melanoom, méningioom, mesothelioom, mucoepidermoïd carcinoom, neuroblastoom, neuroepitheliaal adenocarcinoom, no-dulair melanoom, havercelcarcinoom, oligodendroglioom, os-teosarcoom, papillair sereus adenocarcinoom, pineale tumoren, pituitaire tumoren, plasmacytoom, pseudosarcoom, pul-10 monair blastoom, niercelcarcinoom, retinoblastoom, rhab- domyosarcoom, sarcoom, sereus carcinoom, kleincellig carcinoom, zacht-weefsel-carcinoom, somatostatine-uitschei-dende tumor, plaveiselcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, submesotheliaal carcinoom, oppervlakkig spreidend mela-15 noom, ongedifferentieerd carcinoom, uveaal melanoom, ver- ruceus carcinoom, vipoom, goed gedifferentieerd carcinoom en tumor van Wilm.

Dergelijke preparaten remmen prostanoïd-geïnduceerde gladde-spiercontractie door de synthese van contractiele 20 prostanoïden te remmen, en kunnen derhalve bruikbaar zijn bij behandeling van dysmenorroe, voortijdige weeën, astma en eosinofiel-gerelateerde aandoeningen. Zij kunnen ook bruikbaar zijn voor het verminderen van botverlies, in het bijzonder in postmenopauzale vrouwen (i.e. behandeling van 25 osteoporose) en voor de behandeling van glaucoom.

Voorkeurstoepassingen voor preparaten van de uitvinding zijn voor de behandeling van reumatoide artritis en osteoartritis, voor pijnbestrijding in het algemeen (in het bijzonder pijn na orale chirurgie, pijn na algemene 30 chirurgie, pijn na orthopedische chirurgie, en acute op-laaiingen van osteoartritis), voor preventie en behandeling van hoofdpijn en migraine, voor behandeling van de ziekte van Alzheimer, en voor colonkanker-chemopreventie.

Topische toepassing van een preparaat van de uitvin-3 5 ding kan met name bruikbaar zijn bij de behandeling van alle soorten huidaandoeningen met een ontstekingscompo-nent, hetzij kwaadaardig, niet kwaadaardig of pre- 1024816"

* I

33 kwaadaardig, inclusief littekenvorming en ketosis, en ook inclusief brandwonden en zonneschade, bijvoorbeeld zonnebrand, rimpels, enz. Dergelijke preparaten kunnen worden gebruiktvoor de behandeling van ontstekingen die het ge-5 volg zijn van een verscheidenheid van huidverwondingen waaronder, zonder beperking, die welke worden veroorzaakt door virale ziekten waaronder herpesinfecties (bv. koorts-lip, genitale herpes), gordelroos en waterpokken. Andere lesies of verwondingen van de huid die kunnen worden be-10 handeld met dergelijke preparaten zijn onder meer doorlig-wonden (decubituszweren), hyperproliferatieve activiteit in de epidermis, milirai, psoriasis, eczeem, acne, dermatitis, jeuk, wratten en rosacea. Dergelijke preparaten kunnen ook helingsprocessen faciliteren na chirurgische 15 ingrepen, waaronder cosmetische werkwijzen zoals chemische peeling, laserbehandeling, dermabrasie, facelifts, ooglid-chirurgie, enz.

Naast bruikbaar te zijn voor behandeling van mensen, zijn preparaten van de uitvinding ook bruikbaar voor vete-20 rinaire behandeling van huisdieren, exotische dieren, landbouwhuisdieren en dergelijke, in het bijzonder zoogdieren waaronder knaagdieren. Meer in het bijzonder zijn preparaten van de uitvinding bruikbaar voor veterinaire behandeling van door COX-2 gemedieerde aandoeningen in 25 paarden, honden en katten.

De onderhavige preparaten kunnen worden gebruikt in combinatietherapieën met opioïden en andere analgetica, waaronder narcotische analgetica, Mu-receptorantagonisten, Kappa-receptorantagonisten, niet-narcotische (i.e. niet-30 verslavende) analgetica, monoamine-opnameremmers, adenosi-neregulerende middelen, cannabinoïdederivaten, Stof-P-antagonisten, neurokinine-l-receptorantagonisten en natri-umkanaalblokkeerders, onder andere. Voorkeurscombinatie-therapieën omvatten gebruik van een preparaat van de uit-35 vinding met één of meer verbindingen gekozen uit aceclo-fenac, acemetacine, ε-acetamidocapronzuur, acetaminofen, acetaminosalol, acetanilide, acetylsalicylzuur, S- 1024816- 34 adenosylmethionine, alclofenac, alfentanil, allylprodine, alminoprofen, aloxiprine, alfaprodine, aluminium-bis(acetylsalicylaat), amfenac, aminochlorthenoxazine, 3-amino-4-hydroxylboterzuur, 2-amino-4-picoline, aminopropy-5 Ion, aminopyrine, amixetrine, ammoniumsalicylaat, ampi- roxicam, amtolmetinguacil, anileridine, antipyrine, anti-pyrinesalicylaat, antrafenine, apazon, aspirine, balsala-zide, bendazac, benorylaat, benoxaprofen, benzpiperylon, benzydamine, benzylraorfine, berberine, bermoprofen, be-10 zitramide, α-bisabolol, bromfenac, p-broomaceetanilide, 5- broomsalicylzuuracetaat, broomsaligenine, bucetine, bu-cloxinezuur, bucolome, bufexamac, bumadizon, buprenorfine, butacetine, butibufen, butorfanol, calciumacetylsali-cylaat, carbamazepine, carbifeen, carprofen, carsalam, 15 chloorbutanol, chlorthenoxazine, cholinesalicylaat, cin- chofen, cinmetacine, ciramadol, clidanac, clometacine, clonitazeen, clonixine, clopirac, clove, codeine, codeine-methylbromide, codeinefosfaat, codeinesulfaat, cropropami-de, crotethamide, desomorfine, dexoxadrol, dextromoramide, 20 dezocine, diampromide, diclofenac, difenamizole, difenpi- ramide, diflunisal, dihydrocodeine, dihydrocodeinonenola-cetaat, dihydromorfine, dihydroxyaluminiumacetylsali-cylaat, dimenoxadol, dimefeptanol, dimethylthiambuteen, dioxafetylbutyraat, dipipanon, dipyrocetyl, dipyron, dita-25 zol, droxicam, emorfazon, enfenaminezuur, epirizole, epta- zocine, etanercept, etersalaat, ethenzamide, ethoheptazi-ne, ethoxazeen, ethylmethylthianibuteen, ethylmorf ine, eto-dolac, etofenamaat, etonitazeen, eugenol, felbinac, fenbu-fen, fenclozinezuur, fendosal, fenoprofen, fentanyl, fen-30 tiazac, fepradinol, feprazon, floctafenine, flufenamine-zuur, flunoxaprofen, fluoreson, flupirtine, fluproquazon, flurbiprofen, fosfosal, gentisinezuur, glafenine, glucame-tacine, glycolsalicylaat, guaiazuleen, hydrocodon, hydro-morfon, hydroxypethidine, ibufenac, ibuprofen, ibuproxam, 35 imidazoolsalicylaat, indomethacine, indoprofen, inflixi- mab, interleukine-10, isofezolac, isoladol, isomethadon, isonixine, isoxepac, isoxicam, ketobemidon, ketoprofen, 1024816- • · 35 ketorolac, p-lactofenetide, lefetamine, levorfanol, lexi-pafant, lofentanil, lonazolac, lornoxicam, loxoprofen, ly-sineacetylsalicylaat, magnesiumacetylsalicylaat, meclofe-naminezuur, mefenaminezuur, meperidine, meptazinol, mesa-5 lamine, metazocine, methadon, methotrimeprazine, metiazi- nezuur, metofoline, metopon, mofebutazon, mofezolac, mora-zon, morfine, morfinehydrochloride, morfinesulfaat, morfo-linesalicylaat, myrofine, nabumeton, nalbufine, 1-naftylsalicylaat, naproxen, narceine, nefopam, nicomorfi-10 ne, nifenazon, nifluminezuur, nimesulide, 5'-nitro-2'- propoxyaceetanilide, norlevorfanol, normethadon, normorfi-ne, norpipanon, olsalazine, opium, oxaceprol, oxametacine, oxaprozine, oxycodon, oxymorfon, oxyfenbutazon, papaver-etum, paranyline, parsalmide, pentazocine, perisoxal, 15 fenacetine, fenadoxon, fenazocine, fenazopyridinehydro- chloride, fenocoll, fenoperidine, fenopyrazon, fenylace-tylsalicylaat, fenylbutazon, fenylsalicylaat, fenyramidol, piketoprofen, piminodine, pipebuzon, piperylon, pirazolac, piritramide, piroxicam, pirprofen, pranoprofen, proglume-20 tacine, proheptazine, promedol, propacetamol, propiram, propoxyfeen, propyfenazon, proquazon, protizinezuur, rami-fenazon, remifentanil, rimazoliummetilsulfaat, salacetami-de, salicine, salicylamide, salicylamide-o-azijnzuur, sa-licylzwavelzuur, salsalaat, salverine, simetride, natri-25 umsalicylaat, sufentanil, sulfasalazine, sulindac, super- oxidedismutase, suprofen, suxibuzon, talniflumaat, te-nidap, tenoxicam, terofenamaat, tetrandrine, thiazolinobu-tazon, tiaprofeninezuur, tiaramide, tilidine, tinoridine, tolfenaminezuur, tolmetine, tramadol, tropesine, viminol, 30 xenbucine, ximoprofen, zaltoprofen, ziconotide en zomepi-rac (zie The Merck Index, 13th Edition (2001), Therapeutic Category and Biological Activity Index, lijsten daarin met als koppen "Analgesic", "Anti-inflammatory" en "Antipyre-tic").

35 Combinatietherapieën met bijzondere voorkeur omvatten gebruik van een preparaat van de uitvinding met een opioï-de verbinding, meer in het bijzonder wanneer de opioïde 1024816- 36 verbinding codeïne, meperidine, morfine, of een derivaat daarvan is.

De in combinatie met het preparaat van de uitvinding toe te dienen verbinding kan afzonderlijk daarvan worden 5 geformuleerd, en worden toegediend via elke geschikte route, zijn onder meer oraal, rectaal, parenteraal of topisch op de huid of elders. Anderzijds kan de in combinatie met het preparaat van de uitvinding toe te dienen verbinding daarmee worden gecoformuleerd als een bekleed-vel-10 preparaat.

In een uitvoeringsvorm van de uitvinding, in het bijzonder wanneer de door COX-2 gemedieerde aandoening hoofdpijn of migraine is, wordt het onderhavige preparaat toe-gediend in combinatietherapie met een vasomodulator, bij 15 voorkeur een xanthinederivaat met een vasomodulatoir effect, meer bij voorkeur een alkylxanthineverbinding.

Combinatietherapieën waarbij een alkylxanthineverbinding wordt toegediend tezamen met een preparaat zoals hier verschaft worden omvat door de onderhavige uitvoeringsvorm 2 0 van de uitvinding ongeacht of het alkylxanthine een vasomodulator is en ongeacht of de therapeutische werkzaamheid van de combinatie in enige mate is toe te schrijven aan een vasomodulatoir effect. De term "alkylxanthine" omvat hier xanthinederivaten met één of meer C^-alkyl-, bij 25 voorkeur methyl-, substituenten, en farmaceutisch aanvaardbare zouten van dergelijke xanthinederivaten. Dime-thylxanthines en trimethylxanthines, waaronder caffeïne, theobromine en theophy11ine, hebben speciaal de voorkeur. Meest bij voorkeur is de alkylxanthineverbinding caffeïne. 30 De vasomodulator- of alkylxanthineverbinding van de combinatietherapie kan worden toegediend in elke geschikte doseringsvorm via elke geschikte route, waaronder oraal, rectaal, parenteraal of topisch op de huid of elders. De vasomodulator of alkylxanthine kan eventueel worden geco-35 formuleerd met het onderhavige preparaat in een enkelvoudige transdermale doseringsvorm. Een transdermaal preparaat van de uitvinding bevat aldus eventueel zowel valde- 10248 1 e- t · 37 coxib of een prodrug daarvan of een zout daarvan als een vasomodulator of alkylxanthine zoals caffeïne, in totale en relatieve hoeveelheden die therapeutisch effectief zijn.

5

VOORBEELDEN

Deze uitvinding wordt vollediger beschreven aan de hand van de navolgende Voorbeelden, maar is niet tot deze Voorbeelden beperkt. De term "parecoxib" wordt in deze 10 Voorbeelden gebruikt in de strikte zin van parecoxibzuur tenzij anders aangegeven; "parecoxib-Na" betekent pare-coxib-natrium.

Om de huidpermeatieeigenschappen van selectief C0X-2-remmende geneesmiddelen of prodrugs zoals geformuleerd in 15 testpleisters te meten, werd een Franz-diffusiecel ge bruikt met gebruikmaking van een huidmembraan van een menselijk lijk en een receptorvloeistof zoals een oplossing van 1% polysorbaat 80 (Tween™ 80) of 6% oleth-20 (Brij™ 98). Het receptorcompartiment van de Franz-diffusiecel 20 werd gevuld met de receptorvloeistof en de diffusiecel werd op 32°C gehouden. Ingevroren huid werd ontdooid bij kt en een vierkant van 2 x 2 cm werd uitgesneden om een membraan te verschaffen. Het oppervlak van de membraan werd gedroogd met een wattenstaafje. Een schijf van 10 mm 25 (oppervlak 0,636 cm2) werd uit een testpleister gestanst en deze schijf werd met de klevende kant ervan in contact met de membraan aangebracht. Om goed contact tussen de testpleister en de membraan te verzekeren werd een gewicht van 2 kg driemaal over de pleister gerold en werd en stuk 30 stijf helder plastic op de pleister geplaatst op de membraan. De membraan met de daarop aangebrachte testpleister werd vervolgens op het receptorcompartiment geplaatst, en bedekt en vastgezet met een klem. Luchtbellen werden verwijderd uit de receptorvloeistof, wele men vervolgens 30 35 minuten liet equilibreren. De hoeveelheid geneesmiddel die door de membraan heen was gepermeëerd na verschillende tijden in een periode van 24 tot 48 uur, werd bepaald door 1 AOyi ö 1 o.

f · 38 middel van HPLC-analyse van de receptorvloeistof. Elke test werd herhaalde malen uitgevoerd.

Voorbeeld. 1 5 Pleisterformuleringen van parecoxib-natrium werden als volgt bereid. Parecoxib-natrium en de andere in Tabel 1 weergegeven bestanddelen, met de uitzondering van de Duro-Tak®-kleefstof, werden afgewogen en opgelost in ethanol om een ethanoloplossing te verkrijgen. De kleefstof, 10 verschaft met een bekend vaste-stof-gehalte in oplossing, werd afgewogen en gemengd met de ethanoloplossing. Lucht werd verwijderd uit het resulterende mengsel, wat vervolgens werd gelamineerd op een loslaatfolie (Medirelease® 2228) met een omlaagtrekinrichting om zo een bekleding te 15 vormen met een dikte van 1-2 mm. De gelamineerde oplossing werd 5-10 minuten gedroogd bij kamertemperatuur en vervolgens gedurende 20-40 minuten in een oven gedroogd bij 40-80 °C teneinde nagenoeg alle oplosmiddel te verwijderen. Een ruglaag (Mediflex® 1200) werd op de beklede zijde van 20 de folie geplaatst en aangedrukt met een stamper. De resulterende pleisters van 10 cm X 30 cm werden bewaard in plastic zakken.

1024816- 1 » 39

Tabel 1: Samenstelling van parecoxib-natriuxn- _pleisterbekledingen_

Bestanddeel toegevoegde drooggewicht hoeveelheid (g)1_(%)_ _Preparaat Nr.: 1-1 1-2 1-3 1-1 1-2 1-3

Duro-Tak® 387-20522, 47.5% 11,5 8,9 86,783,6 vaste stoffen______

Duro-Tak® 87-61733, 65% 7,5 89,3 vaste stoffen__ _____ parecoxib-Na_0,124 0,093 0,087 1,97 1,84 1,78 thymol _0,065 0,049 0,046 1,04 0,97 0,94 oleylalcohol_0,132 0,099 0,092 2,10 1,96 1,89 lauryllactaat_0,129 0,097 0,091 2,05 1,92 1,86 myristyllactaat_0,127 0,095 0,089 2,01 1,88 1,82 glyceryldilauraat_0,1290,097 0,0912,05 1, 92 1,86 propyleenglycol_0,132 0,099 0,092 2,10 1,96 1,89 sesamolie___0,20____4,0__ 1 hoeveelheid kleefstof op natgewichtbasis 2 acrylaatkleefstof 5 3 PIB-kleefstof

Voorbeeld 2

De pleisters van Voorbeeld 1 werden getest op huid-permeatie-eigenschappen, waarbij huid met een lage permea-10 biliteit werd gebruikt. Huidfluxgegevens zijn weergegeven in Tabel 2. Het tijdsverloop van de huidpermeatie is grafisch weergegeven in Fig. 3. Preparaat 1-3, dat een PIB-kleef stof bevatte, vertoonde enigszins lagere huidpermeatie dan preparaten 1-1 en 1-2, die een acrylaatkleef stof 15 bevatten. Er zij opgemerkt dat preparaat 1-3 een lagere concentratie aan parecoxib-natrium bevatte dan de andere twee preparaten van dit voorbeeld.

1024816- j i 40

Tabel 2: Huidflux van parecoxib uit pleisters van Voor- _beeld 1_

Preparaat Huidflux __(^g/cm2, dag) 1-1__15,8 ± 4,1 1-2__17,7 j 4,0 1-3__10,4 ± 3,0

Wanneer de gegevens voor pleisterpreparaten 1-1 tot 5 en met 1-3 worden genormaliseerd voor de permeabiliteit van de in dit onderzoek gebruikte huidbron, blijkt dat deze pleisters het vermogen bezitten tot aflevering van een parecoxib-huidflux van 50-100 /xg/cm2*dag, equivalent, voor een pleister grootte van 100 cm2, aan een therapeutisch 10 bruikbare snelheid van transdermale aflevering van parecoxib van 5-10 mg/dag.

Zoals weergegeven in Fig. 3, werd een continu en stabiel afleveringsprofiel waargenomen gedurende een periode van 4 dagen, wat aanduidt dat gestadig aanhoudende thera-15 peutisch effectieve geneesmiddelconcentraties in plasma kunnen worden bewerkstelligd gedurende verscheidene dagen na aanbrenging van een transdermale pleister die vergelijkbaar is met die van preparaten 1-1 tot en met 1-3.

20 Voorbeeld 3

Een pleisterformulering (preparaat 3-1) van pare-coxib-natrium werd als volgt bereid. Parecoxib-natrium (0,99 g) en de andere in Tabel 3 weergegeven bestanddelen, met de uitzondering van de Duro-Tak"-kleef stof, (thymol 25 0,99 g, oleylalcohol 1,00 g, lauryllactaat 1,01 g, PVP

1,07 g) werden afgewogen en opgelost in een mengsel van 7,57 g ethanol en 1,12 g water om zo een eerste mengsel te verkrijgen met een totaal gewicht van 13,74 g. De kleefstof, verschaft met een vaste-stof-gehalte van 36,5% in 3 0 oplossing, werd afgewogen en 4,5 g van het eerste mengsel werd daaraan toegevoegd om zo een tweede mengsel te verkrijgen. Menging onder trage rotatie teneinde luchtinslui- 1024816- I · 41 ting te vermijden geschiedde gedurende 2 uur. Het resulterende mengsel werd vervolgens gelamineerd op een loslaat-folie (Medirelease® 2228) met een omlaagtrekinrichting om zo een bekleding te vormen. De gelamineerde oplossing werd 5 15 minuten gedroogd bij kamertemperatuur en vervolgens ge durende 20-40 minuten in een oven gedroogd bij 45°C teneinde nagenoeg alle oplosmiddel te verwijderen. Een rug-laag (Mediflex® 1200) werd op de beklede zijde van de folie geplaatst en aangedrukt met een stamper. De resulterende 10 pleisters van 10 cm X 30 cm werden bewaard in plastic zakken .

Pleisterformuleringen (preparaten 3-2 en 3-3) van pa-recoxibzuur werd als volgt bereid. Parecoxib en de andere in Tabel 3 weergegeven bestanddelen, met de uitzondering 15 van het PVP en de Duro-Tak®-kleef stof, (thymol 0,99 g, oleylalcohol 1,00 g, lauryllactaat 1,01 g, PVP 1,07 g) werden afgewogen en samengevoegd met 8,5 g ethanol en 0,5 g water om zo een eerste mengsel te verkrijgen met een totaal gewicht van 14,7 g. Het eerste mengsel werd 2 uur ge-2 0 roerd en gesonificeerd. Er werd opgemerkt dat het parecoxib niet volledig oploste. De kleefstof, verschaft met een bekend vaste-stof-gehalte in oplossing, werd afgewogen en een afgewogen hoeveelheid van het eerste mengsel (1,5 g in preparaat 3-2; 2,0 g in preparaat 3-3) werd daaraan 25 tbegevoegd om' zo een tweede mengsel te verkrijgen. Menging onder trage rotatie teneinde luchtinsluiting te vermijden geschiedde gedurende 1 uur. Het resulterende mengsel werd vervolgens gelamineerd op een loslaatfolie (Medirelease® 2228) met een omlaagtrekinrichting om zo een bekleding te 30 vormen. De gelamineerde oplossing werd gedurende 2 uur in een oven gedroogd bij 45°C teneinde nagenoeg alle oplosmiddel te verwijderen. Een ruglaag (Mediflex® 1200) werd op de beklede zijde van de folie geplaatst en aangedrukt met een stamper. De resulterende pleisters van 10 cm X 30 cm 35 werden bewaard in plastic zakken.

1024816- ƒ 42

Tabel 3: Samenstelling van parecoxlb-natrlum- _pleisterbekledingen_

Bestanddeel toegevoegde drooggewicht hoeveelheid (g)1 (%) _Preparaat Nr.: 3-1 3-2 3-3 3-1 3-2 3-3

Duro-Tak® 387-20522, 47.5% 8,8 11,5 71,387,6 vaste stoffen_____

Duro-Tak® 87-61733, 36,5% 11,5 71,8 vaste stoffen____ parecoxib-Na__0,32__5,5 parecoxib__ 0,11 0,15__1,9 2,4 thymol__0,32 0,10 0,14 5,5 1,8 2,2 oleylalcohol__0,33 0,10 0,13 5,6 1,8 2,2 lauryllactaat__0,33 0,11 0,15 5,6 1,9 2,4 PEG 400___0,15 0,20___2,6 3,2 PVP, gemicroniseerd4__0,35 1,10___6,0 18,8_ 1 hoeveelheid kleefstof op natgewichtbasis

2,3 acrylaatkleefstof 5 4 Kollidon* CL

Vnnrbppld 4

De pleisters van Voorbeeld 3 werden getest op huid-permeatie-eigenschappen, waarbij huid met een lage permea-10 biliteit werd gebruikt. Huidfluxgegevens zijn weergegeven in Tabel 4. Preparaat 1-3, dat een PIB-kleefstof bevatte, vertoonde enigszins lagere huidpermeatie dan preparaten 1-1 en 1-2, die een acrylaatkleefstof bevatten. Er zij opgemerkt dat preparaat 1-3 een lagere concentratie aan pare-15 coxib-natrium bevatte dan de andere twee preparaten van dit voorbeeld.

1024816- 43

Tabel 4: Huidflux van parecoxib uit pleisters van Voor- _beeld 3_

Preparaat Huidflux __(/tg/cm2 .dag) 1-1__2,52 t 2,50 1-2__1,51 ± 0,56 1-3__1,55 ± 0,50

Voorbeeld 5 5 Pleisterformuleringen preparaten 5-1 tot en met 5-24 werden bereid, met als actief middel celecoxib, valde-coxib, parecoxib of parecoxib-natrium. In het algemeen was de werkwijze als volgt. De kleefstof, verschaft met een bekend vaste-stof-gehalte in oplossing, het actieve middel 10 en, indien nodig, andere bestanddelen werd afgewogen en samengemengd. Lucht werd verwijderd uit het resulterende mengsel, dat vervolgens met behulp van een laboratoriumschaal mes-bedekker op een loslaatfolie werd gelamineerd in een dikte van 0,45 mm. Het preparaat werd 5 minuten bij 15 kamertemperatuur gedroogd en vervolgens 20 minuten in een oven gedroogd bij 60°C. Een PET-ruglaag (Bertek* 92GA2600)) werd op de beklede zijde van de folie geplaatst en aangedrukt met een stamper. De resulterende pleisters werden bewaard in plastic zakken.

20 De loslaatfolie was Medirelease® 2226, behalve wanneer een siliconengebaseerde kleefstof werd gebruikt, in welk geval Scotchpak* 1022 werd gekozen als loslaatfolie.

In sommige van de preparaten van dit voorbeeld werd een versterkermiddel toegevoegd. Het versterkermiddel be-25 stond uit vijf huidpermeatieversterkers in ethylacetaatop-lossing en had de navolgende samenstelling: thymol 5,9% oleylalcohol 11,8% lauryllactaat 11,8% 30 myristyllactaat 11,8% glyceryldilauraat 29,4% ethylacetaat 29,4% 1024816- 44

In andere preparaten werd een enkelvoudige huidperme-atieversterker (glycerylmonolauraat, hier "GML" genoemd) toegevoegd.

Drie verschillende kleefstoffen werden gebruikt: (1) 5 een polyisobutyleen-gebaseeerde kleefstof, Duro-Tak® 87-6173 van National Starch, (2) een acrylaat-gebaseerde kleefstof, Duro-Tak® 387-2516 van National Starch, en (3) een siliconen-gebaseerde kleefstof, Bio-PSA* 7-4201 van Dow Corning.

10 Samenstellingen van de in preparaten 5-1 tot en met 5-24 gebruikte bekledingen zijn weergegeven in Tabel 5.

1024816- 4 » 45

Tabel 5: Samenstelling (% drooggewicht) van pleisterbekle- _dingen_

Preparaat actief middel__versterker__kleefstof_ nr»__identiteit__%__identiteit %__identiteit %_ 5-1__celecoxib__6^0___0__PIB__94,0 5-2__celecoxib__6,0 GML__10,0 PIB__84,0 5-3 valdecoxib 6,0___0__PIB__94,0 5-4__valdecoxib 6,0 GML·__10,0 PIB__84,0 5-5 valdecoxib 5,7 GML__4,8 PIB__89,5 5-6 valdecoxib 6,0 mengsel__10,0 PIB__84,0 5-7 valdecoxib 6,7___0__acrylaat__93,3 5-8 valdecoxib 6,0 GML__10,0 acrylaat__84,0 5-9 valdecoxib 6,3 GML__5,3 acrylaat__88,4 5-10 valdecoxib 6,0 mengsel__10,0 acrylaat__84,0 5-11 valdecoxib 6,7___0_ siliconen__93,3 5-12 valdecoxib 6,0 mengsel__10,0 siliconen__84,0 5-13 parecoxib-Na 6,0___0__PIB__94,0 5-14 parecoxib-Na 6,0 GML_ 10,0 PIB 84,0 5-15 parecoxib-Na 5,7 GML__4,8 PIB__89,5 5-16 parecoxib-Na 6,0 mengsel__10,0 PIB__84,0 5-17 parecoxib-Na 6,7___0 acrylaat__93,3 5-18 parecoxib-Na 6,0 GML__10,0 acrylaat__84,0 5-19 parecoxib-Na 6,3 GML__5,3 acrylaat__88,4 5-20 parecoxib-Na 6,0 mengsel__10,0 acrylaat__84,0 5-21 parecoxib-Na 6,7___0__siliconen 93,3 5-22 parecoxib-Na 6,0 mengsel__10,0 siliconen__84,0 5-23 parecoxib-Na 6,0___0__PIB__94,0 5-24 parecoxib-Na 6,0 GML__10,0 PIB_ 84,0

Voorbeeld 6 5 Preparaten 5-7 tot en met 5-24 werden getest op huid- permeatie. Huidfluxgegevens, genormaliseerd ter correctie voor verschillen in permeabiliteit van verschillende huid-bronnen, zijn weergegeven in Tabel 6.

1024816- 46

Tabel 6: Huidflux van actief middel uit pleisters van _Voorbeeld 5_

Preparaat__Beschrijving__Huidflux (pg/cm2»dag) _5-7__valdecoxib, acrylaatkleefstof__18,7 ± 11,4_ _5-8__Cf. 5-7 met 10% GML__22,1 ± 17,5_ _5-9__cf. 5-7 met 5,3% GML__35,6 ± 6,0_ 5-10 cf. 5-7 met versterkermengsel 24,1 ± 2,1 _5-11__valdecoxib, siliconenkleefstof__5,9 ± 0,2_ _5-12__cf. 5-11 met versterkermengsel _9,2 ± 0,6 _5-13_ parecoxib-Na, PIB-kleefstof _6,4 ± 0,5_ _5-14__cf. 5-13 met 10% GML__7,9 ±1,5_ _5-15__cf. 5-13 met 4,8% GML__9,0 ± 0,6_ _5-16__cf. 5-13 met versterkermengsel__= 12,2 (n=2)_ _5-17_ parecoxib-Na, acrylaatkleef stof _ .7,6 ± 0,1_ 5-18__cf. 5-17 met 10% GML__8,9 ± 0,0_ _5-19__cf. 5-17 met 5,3% GML__10,9 ± 1,5_ _5-20__cf. 5-13 met versterkermengsel__12,1 ± 0,1_ 5-21 parecoxib-Na, siliconenkleefstof__15,1 ± 2,5_ 5-22 cf. 5-21 met versterkermengsel 20,4 + 11,5

De gegevens in Tabel 6 geven aan dat: 5 (a) de keuze van kleefmiddel voor beste huidpermeatie bleek af te hangen van het gebruikte actieve middel (valdecoxib versus parecoxib-natrium); en (b) toevoeging van versterkers (hetzij een mengsel van versterkers of alleen glycerylmonolauraat) aan een 10 pleister verhoogde in het algemeen de huidflux, onge acht actief middel of kleefstof.

Voorbeeld 7

Parecoxib-natrium-pleisterpreparaten 7-1 en 7-2 wer-15 den bereid door middel van een werkwijze vergelijkbaar aan die in Voorbeeld 5. Elk preparaat bevatte 5% parecoxib-natrium, 5% versterker en 90% acrylaatkleefstof (Duro-Tak® 385-2353) op drooggewichtsbasis. De versterker was glycerylmonolauraat (GML) in preparaat 7-1 en glycerylmonos-20 tearaat (GMS) in preparaat 7-2.

,1024 810 = 47

Preparaten 7-1 en 7-2 werden getest op huidpermeatie. Huidfluxgegevens zijn weergegeven in Tabel 7.

Tabel 7: Huidflux van actief middel uit pleisters van 5 _Voorbeeld 7__

Preparaat _Beschrijving__Huidf lux (^g/cma»dag) 7-1 _parecoxib-Na met 5% GML__10,1 ± 2,7_ 7-2 _parecoxib-Na met 5% GMS__10,9 ± 0,8_

Voorbeeld 8

Pleisterformuleringen preparaten 8-1 tot en met 8-26 werden bereid met als actieve middel valdecoxib, parecoxib | 10 of parecoxib-natrium. In het algemeen was de werkwijze als volgt. Ethylacetaat in een hoeveelheid van 6,6 tot 8,1 g I werd afgewogen in een pot. Afgewogen hoeveelheden van het j actieve middel en, indien gewenst, één of meer verster- i kers, werden toegevoegd aan de pot en onder sonificatie 15 gemengd totdat een homogeen mengsel werd verkregen. Een kleefstof, verschaft met een bekend vaste-stof-gehalte in oplossing, werd toegevoegd en gemengd met een propeller-roerder op snelheid 5 gedurende 2 minuten. Lucht werd verwijderd uit het resulterende mengsel, wat vervolgens met 20 een dikte van 0,45 mm werd gelamineerd op een loslaatfolie (Scotchpak® 1022 van 3M tenzij hieronder anders aangegeven) met behulp van een laboratoriumschaal omlaagtrekinrich-ting. Het preparaat werd 5 minuten op kamertemperatuur gedroogd en vervolgens 2 0 minuten bij 60°C in een oven. Een 25 ruglaag (CoTran® 9722 van 3M) werd op de beklede zijde van de folie geplaatst en aangedrukt met een stamper. De resulterende pleisters werden bewaard in plastic zakken.

Gebruikte versterkers waren glycerylmonolauraat (GML), glycerylmonostearaat (GMS) en lauryllactaat (LL).

30 Drie verschillende typen kleefstof werden gebruikt: (1) een polyisobutyleen-gebaseeerde kleefstof, Duro-Tak® 87-6173 van National Starch, (2) een acrylaat-gebaseerde kleefstof, Duro-Tak® 387-2052 van National Starch, en (3) 1024816- * · 48 een siliconen-gebaseerde kleefstof, Bio-PSA® 7-4302 van Dow Corning.

Samenstellingen van de in preparaten 8-1 tot en met 8-26 gebruikte bekledingen zijn weergegeven in Tabel 8.

5

Tabel 8: Samenstelling (% drooggewicht) van pleisterbekle- __dingen__

Preparaat actief middel__versterker__kleefstof_ nr. identiteit % identiteit % identiteit % 8-1__valdecoxib__6____0__PIB__94 8-2__valdecoxib__6 QML__5__PIB__89 8-3__valdecoxib__6___0__acrylaat__94 8-4 valdecoxib 6 GML 5 acrylaat 89 8-5 valdecoxib__6 GMS__5__acrylaat__89 _8-6__valdecoxib 6 GML + LL 5+5 acrylaat_ 84 8-7__valdecoxib__6___0__siliconen__94 8-8__valdecoxib__6 GML__5__siliconen__89 8-9 valdecoxib 6 GMS 5_ siliconen 89 8-10 valdecoxib 6 GML + LL 5+5 siliconen 84 8-11__parecoxib-Na 6___0__PIB__94 8-12__parecoxib-Na 6 GML__5__PIB__89 8-13 parecoxib-Na 6 0_ acrylaat 94 8-14 parecoxib-Na 6 GML 5__acrylaat__89 8-15 parecoxib-Na 6 GMS 5 acrylaat 89 8-16 parecoxib-Na 6 GML + LL__5+5 acrylaat__84 8-17 parecoxib-Na 6__0__siliconen__94 8-18 parecoxib-Na 6 GML 5 siliconen 89 8-19 parecoxib-Na 6 GMS 5 siliconen 89 8-20 parecoxib-Na 6 GML + LL__5+5 siliconen__84 8-21 parecoxib__6___0__PIB__94 8-22 parecoxib 6 GML Jj_ PIB 89 8-23 parecoxib 6 0__acrylaat__94 8-24 parecoxib_ 6 GML 5_ acrylaat 89 8-25__parecoxib__6___0__siliconen__94 8-261 parecoxib__6 GML__5__siliconen__89 1 Medirelease® 2500 loslaatfolie 1 024818- J * 49

Bepaling met behulp van HPLC liet zien dat de hoeveelheid in de pleisters van Voorbeeld 8 actief middel liep van 149 tot 799 μg/cm2, met een gemiddelde van 433 μg/cm2.

5

Voorbeeld 9

Preparaten 8-3 tot en met 8-26 werden getest op huid-permeatie. Huidfluxgegevens, genormaliseerd ter correctie voor verschillen in permeabiliteit van verschillende huid-10 bronnen, zijn weergegeven in Tabel 9.

1024816- 50

Tabel 9: Huidflux van actief middel uit pleisters van _Voorbeeld 8____

Preparaat _Beschrijving__Huidflux ^g/cma-dag) 8-3 valdecoxib, acrylaatkleefstof _2,09 ± 0,29_ _8-4_'_cf. 8-3 met GML__1,92 ± 0,58_ 8-5 cf. 8-3 met GMS__1,58 ± 0,24_ _8-6__cf. 8-3 met GML + LL__2,66 ± 0,67_ 8-7 valdecoxib, siliconenkleefstof__0,96 ± 0,14_ 8-8 cf. 8-7 met GML__1,18 ± 0,17_ 8-9 cf. 8-7 met GMS__0,84 ± 0,30_ 8-10 _cf. 8-7 met GML + LL__1,38 ± 0,47_ 8-11 parecoxib-Na, PIB-kleefstof _3,29 ± 3,05_ 8-12 cf. 8-11 met GML__11,28 ± 12,46 8-13 parecoxib-Na, acrylaat-kleefstof__3,36 ± 0,70_ 8-14 cf. 8-13 met GML__4,27 ± 2,06_ _8-15__cf. 8-13 met GMS__3,14 ± 1,10_ 8-16 _cf. 8-13 met GML + LL__=6,02 (n=2)_ 8-17 parecoxib-Na, siliconenkleefstof__4,27 ± 1,68_ 8-18 cf. 8-17 met GML__4,35 ± 1,17_ 8-19 cf. 8-17 met GMS__3,60 ± 1,70_ _8-20__Cf. 8-17 met GML + LL__3,89 ± 0,77_ 8-21 _parecoxib, PIB-kleefstof__2,88 ± 0,43_ 8-22 cf. 8-21 met GML__3,48 ± 0,38_ 8-23 parecoxib, acrylkleefstof _7,03 ± 1,78_ 8-24 cf. 8-23 met GML__6,86 ± 0,58_ 8-25 parecoxib, siliconenkleefstof__10,44 ± 2,62_ _8-26__cf. 8-25 met GML__2,33 ± 0,62_

De huidfluxgegevens in Tabel 9 zijn in het algemeen 5 consistent met de in bovenstaande Tabel 6 gerapporteerde resultaten, hoewel absolute huidfluxniveaus de neiging hadden lager te zijn dan in Tabel 6.

Voorbeeld IQ

10 Er werd opgemerkt dat in Voorbeeld 9 bepaalde pleis ters niet goed hechtten aan de in het permeatieonderzoek 1024818-, 51 gebruikte huidmembraan. Daarom werden preparaten 8-3 tem 8-6 en 8-13 tem 8-20 hergetest op huidpermeatie. Elke pleister werd steviger op de huidmembraan gedrukt dan in de voorgaande test, om een goede hechting te verzekeren.

5 De in dit onderzoek gebruikte huidmembraan had een hogere permeabiliteit dan die welke voor dezelfde preparaten werd gebruikt in Voorbeeld 9. Huidfluxgegevens zijn weergegeven in Tabel 10.

10 Tabel 10: Huidflux van actief middel uit pleisters van _Voorbeeld 8___

Preparaat__Beschrijving__Huidflux (^g/cm2-dag) _8-3__valdecoxib, acrylaatkleefstof__4,8 ± 2,6_ _8-4__cf. 8-3 met GML__4,6 ± 1,0_ _8-5_ cf. 8-3 met GMS__4,6 ± 0,7_ _8-6__cf. 8-3 met GML + LL__2,9 ± 0,5_ _8-13__parecoxib-Na, acrylaat-kleefstof__16,6 ± 2,2_ 8-14__._cf. 8-13 met GML__19,9 ± 9,6_ _8-15__cf. 8-13 met GMS__17,5 ± 8,4_ _8-16__cf. 8-13 met GML + LL__30,7 ± 9, 4_ 8-17 parecoxib-Na, siliconenkleefstof__6,0 ± 1,2_ 8-18__cf. 8-17 met GML__15,4 ± 4,1__ 8-19__cf. 8-17 met GMS__19,2 ± 2,6_ 8-20__cf. 8-17 met GML + LL__25,2 ± 5,3_ 1024816-

Claims (15)

1. 5 -CONCLUSIES-.
2. 1. Farmaceutisch preparaat voor aanbrenging op een huidoppervlak van een individu, voor lokale en/of systemi-sche behandeling van een door COX-2 gemedieerde aandoe- 10 ning, omvattende een ruglaag die flexibel vormbaar is naar het huidoppervlak, waarbij de ruglaag tegenover elkaar liggende oppervlakken heeft die na aanbrenging respectievelijk distaai en proximaal liggen ten opzichte van de huid; en een bekleding op het proximale oppervlak van de 15 ruglaag, welke bekleding omvat: (a) een kleefstof en (b) een actief middel omvattende valdecoxib of een prodrug daarvan of een zout daarvan, waarbij het actieve middel aanwezig is in een therapeutisch effectieve totale hoeveelheid en is gedispergeerd in een matrix die in totaal 20 gèen of minder dan een voor solubilisering van actief middel effectieve hoeveelheid van één of meer oplosmiddelen anders dan de kleefstof bevat.
3. 2. Preparaat volgens conclusie 1, waarbij het actieve 25 middel een verbinding omvat met de formule R1 , I ' - y° kk. . 35 waarbij R1 en R2 onafhankelijk staan voor waterstof of een groep die. metabool kan worden vervangen door waterstof; of 1024816- een farmaceutisch aanvaardbaar zout van een dergelijke verbinding.
4. 3. Preparaat volgens conclusie 2, waarbij in de for-5 mule voor die verbinding R1 staat voor waterstof of een lagere alkyl-, hydroxyalkyl- of acylgroep en R2 staat voor waterstof of een lagere alkyl-, hydroxyalkyl- of acylgroep of een groep R3-CO- waarbij R3 staat voor waterstof of een lagere alkyl-, lagere alkoxy-, lagere carboxyalkyl-, lage- 10 re alkoxyalkyl-, lagere alkoxycarbonylalkyl-, lagere ami-noalkyl-, lagere alkylcarbonylaminoalkyl-, lagere alkoxy-carbonylaminoalkyl-, fenyl- of lagere alkoxycarbonylgroep.
5. 4. Preparaat volgens conclusie 1, waarbij het actieve 15 middel valdecoxib omvat.
6. 5. Preparaat volgens conclusie 1, waarbij het actieve middel parecoxib of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, bij voorkeur parecoxib-natrium, omvat. 20
7. 6. Preparaat volgens één van de conclusies 1-5, waarbij de bekleding een laag omvat waarin het actieve middel is gedispergeerd in een matrix die de kleefstof omvat.
8. 7. Preparaat volgens één van de conclusies 1-5, waar bij de bekleding omvat: een reservoirlaag die het actieve middel bevat, grenzend aan de ruglaag, een kleeflaag die bij aanbrenging proximaal ligt aan de huid, en eventueel een membraan tussen de reservoirlaag en de kleeflaag, welk 30 membraan passage van het actieve middel toelaat.
9. 8. Preparaat volgens één van de conclusies 1-7, waarbij de bekleding voorts ten minste één huidpermeatiever-sterker omvat. 35
10. 9. Preparaat volgens conclusie 8, waarbij de ten minste ene huidpermeatieversterker is gekozen uit de groep 1074816- bestaande uit terpenen, terpenoïden, vetalcoholen en derivaten daarvan, vetzuren en alkyl- en glycerylesters daarvan, vetzuuresters van glycolzuur en zouten daarvan, lac-taatesters van vetalcoholen, laurocapram en derivaten 5 daarvan, dimethylsulfoxide, n-decylmethylsulfoxide, sali-cylzuur en alkylesters daarvan, N,N-dimethylaceetamide, dimethylformamide, Ν,Ν-dimethyltoluamide, 2-pyrrolidinon en N-alkylderivaten daarvan, 2-nonyl-l,3-dioxolaan, euca-lyptol en sorbitanesters. 10
11. 10. Preparaat volgens conclusie 1, waarbij de bekleding ongeveer 1 tot ongeveer 10 gew.% van een actief middel gekozen uit de groep die bestaat uit valdecoxib, pare-coxib en parecoxib-natrium, in totaal ongeveer 2 tot onge- 15 veer 20 gew.% van één of meer huidpermeatieversterkers, en ongeveer 70 tot ongeveer 97 gew.% van een kleefpreparaat omvat.
12. 11. Preparaat volgens één van de conclusies 1-10, dat 20 voorts een verwijderbare loslaatfolie bevat, die voorafgaand aan gebruik grenst aan de laag die de kleefstof bevat .
13. 12. Werkwijze voor lokale behandeling van pijn en/of 25 ontsteking op een pijnlijke en/of ontstoken plaats in een individu, omvattende een stap van het aanbrengen van een farmaceutisch preparaat op een huidoppervlak van het individu, welk preparaat omvat: een ruglaag die flexibel vormbaar is naar het huidoppervlak, waarbij de ruglaag tegen-30 over elkaar liggende oppervlakken heeft die na aanbrenging respectievelijk distaai en proximaal liggen ten opzichte van de huid, en een bekleding op het proximale oppervlak van de ruglaag, welke bekleding omvat: (a) een kleefstof en (b) een actief middel omvattende valdecoxib of een pro-35 drug daarvan of een zout daarvan, waarbij het actieve middel aanwezig is in een therapeutisch effectieve totale hoeveelheid en is gedispergeerd in een matrix die in to- 1024818- • *· taal geen of minder dan een voor solubilisering van actief middel effectieve hoeveelheid van één of meer oplosmiddelen anders dan de kleefstof bevat; en een stap van het op zijn plaats laten van het preparaat gedurende een periode 5 die voldoet om aflevering van een lokaal therapeutische hoeveelheid van het actieve middel mogelijk te maken.
14. 14. Werkwijze volgens conclusie 23, waarbij het huidoppervlak waarop het preparaat wordt aangebracht, zich 10 bevindt op een plaats die ligt over of grenst aan de pijnlijke en/of ontstoken plaats.
15. 14. Werkwijze voor systemische behandeling van een individu met een door COX-2 gemedieerde aandoening, omvat-15 tende een stap van het aanbrengen van een farmaceutisch preparaat op een huidoppervlak van het individu, welk preparaat omvat: een ruglaag die flexibel vormbaar is naar het huidoppervlak, waarbij de ruglaag tegenover elkaar liggende oppervlakken heeft die na aanbrenging respectie-20 velijk distaai en proximaal liggen ten opzichte van de huid, en een bekleding op het proximale oppervlak van de ruglaag, welke bekleding omvat: (a) een kleefstof en (b) een actief middel omvattende valdecoxib of een prodrug daarvan of een zout daarvan, waarbij het actieve middel 25 aanwezig is in een therapeutisch effectieve totale hoe veelheid en is gedispergeerd in een matrix die in totaal geen of minder dan een voor solubilisering van actief middel effectieve hoeveelheid van één of meer oplosmiddelen anders dan de kleefstof bevat; en een stap van het op zijn 30 plaats laten van het preparaat gedurende een periode die voldoet om transdermale aflevering van een therapeutische hoeveelheid van het actieve middel mogelijk te maken. -o-o-o- 1 024816“