MXPA05005510A - Administracion dermica de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, soluble en agua, por ejemplo, parecoxib y valdecoxib. - Google Patents

Abstract

Una composicion farmaceutica para la aplicacion sobre un area de piel de un sujeto para tratamiento local y/o sistemico de un trastorno mediado por COX-2 comprende una lamina de soporte que se puede adaptar flexiblemente al area de piel, teniendo la lamina de soporte superficies opuestas que son respectivamente distales y proximales a la piel cuando se aplica; y un revestimiento sobre la superficie proximal de la lamina de soporte que comprende (a) un adhesivo y (b) un agente activo que comprende valdecoxib o uno de sus profarmacos o de una de sus sales, estando el agente activo en una cantidad total terapeuticamente efectiva y disperso en una matriz que comprende de nada a menos de una cantidad efectiva que solubiliza un agente activo en total de uno o mas disolventes diferentes del adhesivo. Un procedimiento de tratamiento local de un sitio de dolor y/o inflamacion en un sujeto comprende la aplicacion de la composicion sobre la superficie de piel del sujeto, preferiblemente en una localizacion superpuesta o adyacente al sitio de dolor y/o inflamacion, y dejando la composicion en el lugar durante un periodo de tiempo efectivo para permitir la liberacion de una cantidad localmente terapeutica del agente activo. Un procedimiento de tratamiento sistemico de un sujeto que tiene un trastorno mediado por COX-2 comprende aplicar la composicion sobre una superficie de piel del sujeto, y dejar la composicion en el lugar durante un periodo de tiempo efectivo para permitir la liberacion transdermica de una cantidad terapeutica del agente activo.

Description

través de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Los NSAID convencionales como por ejemplo cetorolac, diclofenaco, naproxeno y sales de los mismos inhiben las isoformas de ciciooxigenasa, COX-1 expresada constitutivamente y COX-2 inducible o asociada a inflamación, a dosis terapéuticas. La inhibición de COX-1 , la cual produce prostaglandinas que son necesarias para una función celular normal, parece explicar ciertos efectos secundarios adversos que se han asociado con el uso de NSAID convencionales. En contraste, la inhibición selectiva de COX-2 sin inhibición sustancial de COX-1 conduce a efectos terapéuticos antiinflamatorios, antipiréticos, analgésicos y otros efectos terapéuticos útiles mientras que se ' minimizan o eliminan tales efectos secundarios adversos. Los fármacos inhibidores selectivos de COX-2 han representado por lo tanto un avance importante en la técnica. Se ha informado acerca de numerosos compuestos que tienen un efecto inhibidor selectivo sobre COX-2 terapéutica y/o profilácticamente útil, y se han descrito como que tienen utilidad en el tratamiento o prevención de trastornos específicos mediados por COX-2 o de trastornos tales en general. Entre tales compuestos hay un gran número de pirazolilbencenosulfonamidas sustituidas tal y como se recoge en la patente de EE.UU n° 5,466,823 de Talley eí al., incluyendo por ejemplo el compuesto 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida, también referido en esta memoria descriptiva como celecoxib (I) y el compuesto 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 - il]bencenosulfonamida referido también en esta memoria descriptiva como deracoxib (II).

Otros compuestos que se ha visto que tienen un efecto inhibidor selectivo de COX-2 terapéutica y/o profilácticamente útil son las isoxazolilbencenosulfonamidas sustituidas como se recoge en la patente de " EE.UU. n° 5,633,272 de Talley et al., incluyendo por ejemplo el compuesto 4- [5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonam¡da, también referido en esta memoria descriptiva como valdecoxib (III).

Todavía otros compuestos que se ha visto que tienen un efecto inhibidor selectivo de COX-2 terapéutica y/o profilácticamente útil son las (metilsulfonil)fenilfuranonas sustituidas como se recoge en la patente de EE.UU. n° 5,474,995 de Ducharme et al., incluyendo el compuesto 3-fenil-4-[4- (metilsulfonil)fenil]-5H-furan-2-ona, referido como rofecoxib (IV).

La patente de EE.UU. n° 5,981 ,576 de Belley et al. describe una serie adicional de (metilsulfonil)fenilfuranonas, que se dice son útiles como fármacos inhibidores selectivos de COX-2, incluyendo 3-(1-ciclopropilmetoxi)- 5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5H-furan-2-ona y 3-(1 -ciclopropiletox¡)-5,5- dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5H-furan-2-ona. * - La patente de EE.UU. n° 5,861 ,419 de Dube et al. describe piridinas sustituidas, que se dice son útiles como fármacos inhibidores selectivos de COX-2, incluyendo por ejemplo el compuesto 5-cloro-3-(4- met¡lsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina, también referido en esta memoria descriptiva como etoricoxib (V).

La solicitud de patente europea n° 0 863 134 describe el compuesto 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona, que se dice es útil como fármaco inhibidor selectivo de COX-2. La publicación de patente internacional n° WO 99/11605 describe ácidos 5-alquil-2-arilaminofenilacéticos y derivados de los mismos, incluyendo el compuesto ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético y sales del mismo, que se dice son inhibidores selectivos de COX-2. La patente de EE.UU n° 6,034,256 de Cárter et al. describe una serie de benzopiranos, que se dice son útiles como fármacos inhibidores selectivos de COX-2, incluyendo el compuesto ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzop¡ran-3-carboxílico (VI) el compuesto ácido (S)-6-cloro-7-(1 ,1-dimetiletil)-2-(tr¡fluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (VII) y sales de los mismos. La publicación de la patente internacional n° WO 00/24719 describe piridazinonas sustituidas, que se dice son útiles como fármacos inhibidores selectivos de COX-2, incluyendo el compuesto 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona. - Se han formulado fármacos inhibidores selectivos de COX-2 de varias formas, principalmente para administración oral. Sin embargo, se ha sugerido la administración tópica de tales fármacos en términos generales, por ejemplo, en algunas de las patentes citadas anteriormente. Las patentes de EE.UU. citadas anteriormente n° 5,466,823 y n° 5,633,272 describen que sus compuestos objeto, los cuales incluyen celecoxib y valdecoxib, se pueden administrar tópicamente. La patente de EE.UU. citada anteriormente n° 5,474,995 describe que sus compuestos objeto, los cuales incluyen rofecoxib, se pueden formular en forma de cremas, pomadas, gelatinas, soluciones o suspensiones para uso tópico. La patente de EE.UU citada anteriormente n° 5,861 ,419 * describe de manera similar que sus compuestos objeto, los cuales incluyen etoricoxib, se pueden formular en forma de cremas, pomadas, gelatinas, soluciones o suspensiones para uso tópico, y además sugiere que las formulaciones tópicas pueden estar comprendidas generalmente de un vehículo farmacéutico, co-disolvente, agente de emulsión, agente de potenciación de penetración, sistema conservante y emoliente. La patente de EE.UU. n° 5,932,598 de Talley et al. describe una clase de profármacos solubles en agua de fármacos inhibidores selectivos de COX-2, incluyendo el compuesto N-[[4-(5-metil-3-fenílisoxazol-4- il)fenil]sulfonil]propanamida, también referido en esta memoria descriptiva como parecoxib (VIII), y sales del mismo, por ejemplo la sal de sodio, referida en esta memoria descriptiva como parecoxib sódico. El parecoxib se transforma en el fármaco inhibidor selectivo de COX-2 sustancialmente insoluble en agua, valdecoxib, después de la administración a un sujeto. El parecoxib por sí mismo muestra actividad inhibidora ¡n vitro débil contra COX- 1 y COX-2, mientras que el valdecoxib (II) tiene actividad inhibidora fuerte contra COX-2, pero es un inhibidor débil de COX-1.

Debido a la elevada solubilidad en agua del parecoxib, particularmente de sales como por ejemplo el parecoxib sódico, por ? comparación con los fármacos inhibidores que son los más selectivos de COX-2, como por ejemplo celecoxib y valdecoxib, se ha propuesto el profármaco parecoxib para uso parenteral. Ver Talley et al. (2000), J. Med. Chem. 43. 1661-1663. Las patentes de EE.UU. citadas anteriormente n° 5,932,598 y n° 6,034,256 describen que sus compuestos objeto se pueden administrar por medio de un dispositivo transdérmico, por ejemplo usando un parche del tipo de la reserva y membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En cada caso, se dice que el agente activo se libera continuamente desde la reserva o microcápsulas a través de una membrana en un adhesivo que es permeable al agente activo, estando el adhesivo en contacto con la piel o mucosa del receptor.

La patente de EE.UU. 5,208,035 de Ikeda et al. describe un esparadrapo que comprende un material de soporte y una pasta extendida sobre el mismo. La pasta comprende el NSAID diclofenaco sódico, 1-mentol, propilenglicol y un polímero soluble en agua. La patente de EE.UU. 5,591 ,767 de Baker et al. describe un parche transdérmico que tiene un depósito del NSAID cetorolac entre una capa de soporte oclusiva y una membrana porosa. El depósito contiene, además del cetorolac, un potenciador de tipo plastificante seleccionado a partir de miristato de isopropilo, triglicérido caprílico, triglicérido capricho y oleato de glicerilo, y un potenciador de tipo disolvente seleccionado a partir de r etanol, propanol y propilenglicol. Una capa adhesiva está en contacto con la cara de la membrana porosa que entra en contacto con la piel. La patente de EE.UU. n° 5,607,690 de Akazawa describe una preparación de esparadrapo antiinflamatoria y analgésica que contiene el NSAID diclofenaco en forma de su sal de hidroxietilpirrolidina, el cual se ha visto que muestra penetrabilidad aumentada a través de la piel en comparación con otra preparación similar que contiene diclofenaco sódico. La baja penetración en la piel del diclofenaco sódico se establece en esa patente como resultado de la baja solubilidad en agua de su sal. La patente de EE.UU. n° 5,665,378 de Davis & Primo-Davis describe una formulación de parche transdérmico que comprende un NSAID, el fármaco diurético pamabrom, capsaicina y un potenciador de la penetración a través de la piel seleccionado a partir de mentol, eucaliptol, monoestearato de glicerilo y d-limoneno. Se dice que la formulación es útil para tratar el dolor menstrual. La patente de EE.UU. n° 5,916,587 de Jeong et al. describe un parche transdérmico que contiene una matriz de polímero adhesivo que contiene el NSAID piroxicam, un auxiliar de absorción (típicamente un disolvente) y un potenciador de penetración. La publicación de la patente japonesa n° 06-219940 describe un parche transdérmico que tiene una reserva que comprende el NSAID diclofenaco de sodio en una emulsión de aceite en agua. La publicación de la patente internacional n° WO 94/23713 ? describe una composición de administración tópica y/o transdérmica que comprende un NSAID, de forma ilustrativa flurbiprofeno, un excipiente lipófilo seleccionado a partir de ésteres alquílicos de ácido graso y monoglicéidos, y un excipiente hidrófilo seleccionado a partir de polietilenglicol, ésteres de polietilenglicol, éteres de isosorbida y éteres de dietilenglicol. Se puede incluir en la formulación un adhesivo sensible a la presión para aplicación a un soporte flexible, para formar un material laminar revestido de adhesivo útil como cinta, parche o vendaje. La publicación de la patente internacional n° WO 97/29735 describe un sistema de administración transdérmica de fármacos que comprende un potenciador de penetración dérmica que es una pantalla solar estérica, preferiblemente un éster alquílico de cadena larga de ácido p- aminobenzoico, ácido dimetil-p-aminobenzoico, ácido cinámico, ácido metoxicinámico o ácido salicílico, por ejemplo d¡metil-p-aminobenzoato de octilo o salicilato de octilo. La publicación de la patente japonesa n° 10-114646 describe un parche que comprende un NSAID, de forma ilustrativa indometacina, y berberina como un agente para reducir la irritación de la piel. La publicación de la patente japonesa n° 10-218793 describe una cinta adhesiva que comprende un copolímero de bloque estireno- isopreno-estireno, el NSAID felbinac, 1-mentol y alcohol oleílico. La publicación de la patente japonesa n° 10-298065 describe una cinta adhesiva que se dice es "sensible al calor", preparada por * disposición en forma de lámina de una película de polímero con un tejido para formar una capa de soporte y disponiendo en forma de lámina después con una capa hidrófila que puede contener un promotor de circulación sanguínea y un NSAID. La publicación de la patente japonesa n° 10-298069 describe un parche que comprende un soporte elástico que tiene sobre el mismo una capa adhesiva sensible a la presión que contiene adhesivos de poli(éter-éster- amida) y un NSAID, de forma ilustrativa cetoprofeno. La publicación de la patente japonesa n° 11-199515 describe un parche que comprende un NSAID seleccionado a partir de flurbiprofeno, felbinac, bufexamac y suprofeno, uno o más polímeros solubles en agua y dos o más compuestos de metal multivalente.

La publicación de la patente japonesa n° 1 -199516 describe un parche que comprende el NSAID flurbiprofeno, extracto de pimienta roja y una mezcla de polímeros. La publicación de la patente japonesa n° 1 1-199518 describe un parche que comprende el NSAID flurbiprofeno, extracto de pimienta roja y ß-ciclodextrina. La publicación de la patente japonesa n° 11-199519 describe un parche que comprende el NSAID flurbiprofeno, extracto de pimienta roja y gelatina. La publicación de la patente internacional n° WO 99/62557 describe una composición para administración transdermica de un NSAID que comprende un promotor de absorción que consta esencialmente de un éter dietilenglicólico y un éster de sorbitán, y una matriz adhesiva. La publicación de la patente internacional n° WO 00/41538 describe una composición para administración transdérmica de un fármaco que comprende una mezcla de dos o más polímeros de base acrílica que poseen diferentes funcionalidades. La publicación de la patente internacional n° WO 00/51575 describe un dispositivo transdérmico que contiene una composición de un NSAID con un potenciador de la penetración a través de la piel seleccionado a partir de alcoholes grasos, por ejemplo, alcohol oleílico y ésteres de ácido graso, por ejemplo, monooleato de glicerilo, miristato de isopropilo.

La publicación de la patente japonesa n° 2000/256214 describe un parche que comprende un NSAID y un estimulante de sentido térmico seleccionado a partir de extractos de pimienta roja, capsaicina y vanillilamida de ácido nonanoico, formulado en una base adhesiva sobre una película de poliéster tratada con silicona cubierto con un tejido de polietileno en la parte superior. La solicitud de la patente coreana n° 2000/24702 describe un emplasto que comprende el NSAID loxoprofeno junto con polímeros adhesivos, agentes auxiliares y un acelerador de absorción. La solicitud de la patente europea n° 1 148 106 describe una preparación de cinta adhesiva sensible a la presión que comprende un fármaco, por ejemplo, un NSAID, un alcohol polihídrico y una sal de sodio, magnesio, cinc o aluminio de un ácido graso. La solicitud de la patente europea n° 1 170 020 describe una composición que comprende un NSAID, de forma ilustrativa diclofenaco sódico, y un anestésico local, de forma ilustrativa lidocaína, para un tratamiento tópico de dolor inflamatorio, por ejemplo, lumbago. Los agentes activos se incorporan según se dice en una base adhesiva de gel que contiene un polímero soluble en agua, un agente de entrecruzamiento, agua y un agente que retiene agua; la base de gel se aplica luego a una tela no tejida la cual se presiona y se cubre con una gasa de recubrimiento de polipropileno para cortar en parches.

La patente de EE.UU. n° 6,262,121 de Kawaji & Yamaji describe un parche oleoso que comprende el NSAID diclofenaco sódico, ácido isosteárico, un ácido graso que es líquido a temperatura ambiente y una base adhesiva. La publicación de la patente internacional n° WO 01/91743 describe un parche que contiene, en peso, de un 0.1 a un 20% del NSAID ácido 4-bifenilacético (felbinac) junto con de un 5 a un 50% de un copolímero estireno/isopreno/estireno, de un 0.05 a un 20% de N-metil-2-pirroIidona y de un 0.1 a un 20% de polietilenglicol. La solicitud de la patente británica n° 2 362 825 describe un parche transdérmico que comprende un NSAID, una alquilpirrolidona, polietilenglicol y un agente tensoactivo hidrófilo no iónico en una base acuosa que comprende un polímero soluble en agua, un polímero de vinilo soluble en agua y una sal metálica multivalente insoluble en agua. La publicación de la patente japonesa n° 2002/193793 describe formulaciones en parche que comprenden un NSAID como por ejemplo flurbiprofeno. La formulación se prepara disolviendo o dispersando un glicol en un gel que contiene glicerina y dispersando el NSAID en el mismo gel. El gel se extiende luego sobre una tela elástica no tejida y se cubre con una película de polipropileno para proporcionar un parche. La publicación de la patente internacional n° WO 02/58620 describe composiciones farmacéuticas que contienen un inhibidor de COX-2, por ejemplo un inhibidor selectivo de COX-2, y un relajante muscular, de forma ilustrativa mesilato de pridinol. En la publicación, se contempla una amplia variedad de formas de dosificación incluyendo un emplasto y un parche. Tal y como indica la anterior, se ha contemplado ampliamente en la técnica la administración sobre la piel de lámina revestida de adhesivo que comprende un NSAID, en algunos casos un fármaco inhibidor selectivo de COX-2, con el objetivo de alcanzar un efecto terapéutico local o sistémico. Sin embargo, en la técnica existe la necesidad de una composición de lámina revestida de adhesivo de un fármaco inhibidor selectivo de COX-2 que se puede mostrar para exhibir una tasa de penetración a través de la piel * suficiente del fármaco para alcanzar tal efecto. Cuando se desee un efecto sistémico, la composición debe ser capaz de suministrar diariamente una cantidad del fármaco por penetración a través de la piel al menos igual a la mínima cantidad de dosificaición diaria terapéuticamente efectiva cuando el fármaco se administra oralmente o parenteralmente. Incluso si la biodisponibilidad por la ruta transdérmica es alta, esto puede ser un desafío difícil, especialmente cuando la dosis terapéutica es alta. Además, no es ni práctico ni conveniente aplicar una lámina revestida de adhesivo a un área muy grande de piel para alcanzar este resultado; típicamente, un área máxima para aplicación a un sujeto humano adulto es aproximadamente 400 cm2, pero preferiblemente se trata un área de piel mucho más pequeña.

Como ilustración, en el caso del celecoxib, una cantidad de dosificación diaria típica mínima por administración oral para un ser humano adulto es aproximadamente 200 mg. Por lo tanto se necesita una tasa de penetración mínima de 500 µ?/??p^?? sobre un área de 400 cm2 para proporcionar la mínima cantidad de dosificación diaria de celecoxib. Generalmente es deseable tratar un área mucho más pequeña de 400 cm2, de esta forma la tasa de penetración mínima deseada es incluso más alta que 500 µ9/a?2^?3. Incluso cuando solamente se desea administración local, una tasa de penetración alta es todavía importante, porque el área de piel disponible para aplicación local, por ejemplo por parche, emplasto o cinta, no es'generalmente mayor de aproximadamente 140 cm2, a menudo menos. Cuando se desea un efecto terapéutico sistémico o local, ha permanecido por lo tanto un desafío difícil para formular un fármaco inhibidor selectivo de COX-2 en forma de lámina revestida de adhesivo, que proporciona suficiente penetración para proporcionar eficacia terapéutica, especialmente cuando se aplica a un área de piel no mayor de aproximadamente 400 cm2.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se proporciona ahora una composición farmacéutica para aplicación sobre un área de piel de un sujeto para tratamiento local y/o sistémico de un trastorno mediado por COX-2. La composición comprende una lámina de soporte que se adapta flexiblemente al área de piel, teniendo la lámina de soporte superficies opuestas que son respectivamente distales y proximales a la piel cuando se aplican; y un revestimiento en la superficie proximal de la lámina de soporte. El revestimiento comprende (a) un adhesivo y (b) un agente activo que comprende valdecoxib o uno de sus profármacos o una de sus sales, estando el agente activo en una cantidad total terapéuticamente efectiva y disperso en una matriz que comprende de nada a menos de una cantidad efectiva que solubiliza a un agente activo en total de uno o más disolventes diferentes del adhesivo. i Cuando uno o más disolventes diferentes del adhesivo, por ejemplo alcoholes polihídricos como por ejemplo polietilenglicol o propilenglicol, se definen en esta memoria descriptiva como presentes en la matriz a "menos de una cantidad efectiva que solubiliza a un agente activo en total", se entenderá que la cantidad de tales disolventes es insuficiente para disolver todo el agente activo presente en el revestimiento. El agente activo se puede dispersar en forma de partícula sólida en la matriz. De forma alternativa, cuando el adhesivo forma predominantemente la matriz, el agente activo se puede dispersar totalmente o parcialmente molecularmente de manera opcional, es decir, en solución sólida, en dicha matriz. Las composiciones presentes no se limitan por ningún procedimiento usado para prepararlas. En un procedimiento ilustrativo, el agente activo se disuelve en un disolvente o mezcla de disolventes, por ejemplo etanol y agua, antes de mezclarse con el adhesivo. Sin embargo, el disolvente o mezcla de disolventes después se elimina típicamente calentando, de esta forma la composición final, de acuerdo con la presente invención, no contiene tales disolventes o contiene menos de una cantidad efectiva de tales disolventes que solubiliza a un agente activo en total. En una modalidad preferida el revestimiento comprende una capa que tiene el agente activo disperso en una matriz que comprende el adhesivo. Alternativamente, el revestimiento puede comprender dos capas: una capa de reserva que comprende el agente activo adyacente a la lámina de soporte, y una capa adhesiva que está proximal a la piel cuando se aplica. Opcionalmente en tal revestimiento, hay presente una membrana que permite ' el -paso del agente activo entre la capa de reserva y la capa adhesiva. Cuando el agente activo apenas es soluble en agua, como por ejemplo en el caso del valdecoxib, la capa de reserva puede estar basada en agua, entendiéndose que en tal caso el agua no es un disolvente que solubiliza el agente activo. En composiciones preferidas, el revestimiento comprende además uno o más potenciadores de la penetración a través de la piel. Preferiblemente también se proporciona un recubrimiento de liberación que se puede despegar. Esta gasa recubridora, antes de su uso, está adyacente a la capa que contiene el adhesivo, y se retira antes de la aplicación de la composición sobre la piel. Se proporciona además un procedimiento de tratamiento local del dolor y/o inflamación en un sitio del mismo en un sujeto, comprendiendo el procedimiento la aplicación de una composición farmacéutica, tal y como se proporciona en esta memoria descriptiva, sobre una superficie de piel del sujeto, preferiblemente en un lugar que está superpuesto o adyacente al sitio de dolor y/o inflamación, y dejando la composición en el lugar durante un período de tiempo efectivo para permitir la liberación de una cantidad del agente activo localmente terapéutica. Se proporciona además un procedimiento de tratamiento sistémico de un sujeto que tiene un trastorno mediado por COX-2, comprendiendo el procedimiento la aplicación de una composición farmacéutica, tal y como se proporciona en esta memoria descriptiva, sobre una superficie de piel del sujeto y dejando la composición en el lugar durante un período de tiempo efectivo para permitir la liberación transdérmica de una cantidad terapéutica del agente activo.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un dibujo esquemático en sección, no a escala, de una composición de una primera modalidad de la invención. La Figura 2 es un dibujo esquemático en sección, no a escala, de una composición de una segunda modalidad de la invención. La figura 3 es una representación gráfica del curso de tiempo de la penetración en la piel de tres formulaciones en parche de parecoxib sódico.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se describe una composición farmacéutica de la invención en esta memoria descriptiva como una "lámina revestida de adhesivo", un término genérico el cual se entenderá que abarca parches, cintas, emplastos, almohadillas, esparadrapos, cataplasmas y vendajes que se adhieren a la piel. Los componentes de la lámina revestida de adhesivo se describen en esta memoria descriptiva en referencia a la superficie de piel a la que se va a aplicar la composición. Tal y como se aplica a una capa o superficie en esta memoria descriptiva, el término "proximal" significa hacia la superficie de piel y " el -término "dista!" significa lejos de la superficie de piel, cuando la composición se aplica correctamente. La capa de la composición que es más distal es una lámina de soporte que se puede adaptar flexiblemente a la superficie de piel. Se puede usar cualquier material adecuado para la lámina de soporte, pero se usa típicamente una película polimérica, por ejemplo, una que comprende uno o más de polietileno, cloruro de polivinilo, vinilacetato de etilo, poliuretano y poliéster, o una tela tejida ono tejida, teniendo opcionalmente una película de polímero extendida sobre la misma en forma de lámina. La lámina de soporte puede ser hermética y/o resistente al agua, proporcionando un vendaje sustanciaimente oclusivo. Alternativamente, se puede usar una lámina de soporte que tenga poros u otros medios para la circulación de aire al área de piel tratada. Una lámina de soporte preferida en estos momentos es una película de vinilacetato de etilo que tiene un espesor de aproximadamente 20 a 100 µ??, por ejemplo Mediflex® 1200, de Mylan Technologies, Inc. En la superficie proximal de la lámina de soporte hay presente un revestimiento. Tal y como se ha indicado anteriormente, el revestimiento comprende (a) un adhesivo y (b) un agente activo que comprende valdecoxib o uno de sus profármacos o una de sus sales, estando el agente activo en una cantidad total terapéuticamente efectiva y disperso en una matriz que comprende de nada a menos de una cantidad efectiva que solubiliza a un agente activo en total de uno más disolventes diferentes del adhesivo. En una primera modalidad, el agente activo se dispersa en una mátriz que comprende el adhesivo y, opcionalmente, otros excipientes. Tal y como se muestra en la Figura 1 , una composición 10 de esta primera modalidad comprende una lámina de soporte distal 11 que tiene en su superficie proximal una capa de revestimiento 12, en la que el ingrediente activo se dispersa en una matriz adhesiva. En la cara proximal de la capa de revestimiento 12 hay opcionalmente un recubrimiento de liberación separable 15 que se puede retirar para dejar al descubierto la capa de revestimiento 12 antes de la aplicación sobre la superficie de piel. En una segunda modalidad, el agente activo se dispersa en una matriz sólida o semisólida, por ejemplo un gel, en una capa de reserva adyacente a la lámina de soporte, y el adhesivo está presente en una capa proximal distinta a la capa de reserva, opcionalmente con una membrana que permite el paso del agente activo entre estas capas. Tal y como se muestra en la Figura 2, una composición 20 de esta segunda modalidad comprende una lámina de soporte distal 21 que tiene sobre su superficie proximal una capa de reserva 22, en la que el ingrediente activo se dispersa en una matriz sólida o semisólida. Sobre la cara proximal de la capa de reserva 22 hay una capa adhesiva 23, separada opcionalmente de la capa de reserva 22 por una membrana 24. Sobre la cara proximal de la capa adhesiva 23 hay una opcionalmente gasa recubridora de liberación separable 25 que se puede retirar para dejar al descubierto la capa adhesiva 23 antes de la aplicación sobre la superficie de la piel. Preferiblemente en cada una de las realizaciones anteriores se proporciona un recubrimiento de liberación. Esta gasa recubridora se puede hacer de cualquier material adecuado que no se adhiera a la capa que contiene el adhesivo, o extender en forma de lámina con un material tal, de tal forma que el recubrimiento se pueda desprender fácilmente sin separar una cantidad significativa de esa capa de la composición. Son gasas recubridoras de liberación típicas las películas de poliéster, polietileno, polipropileno, PET (tereftalato de polietileno) o poliuretano, extendidas en forma de lámina con un revestimiento de fácil liberación de silicona o de fluoropolímero. Un recubrimiento de liberación preferida en la actualidad es una película de poliéster, PET o de poliuretano extendida en forma de lámina con silicona, que tiene un espesor de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 µ??, por ejemplo Mediflex® 2228, de Mylan Technologies, Inc.

El recubrimiento de liberación proporciona alguna protección al revestimiento durante el transporte y almacenamiento de la composición, pero típicamente la composición se protege de manera adicional por medio de envase individual, por ejemplo un envoltorio de polietileno. La composición se mantiene preferiblemente en condiciones estériles hasta que se abre el envase. El agente activo comprende al menos un compuesto que se selecciona a partir del valdecoxib y profármacos del mismo y sales del mismo, es decir, un compuesto de fórmula (IX): en la que R1 y R2 son independientemente hidrógeno o un grupo que es metabólicamente reemplazable por hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto. R1 es preferiblemente hidrógeno o un alquilo inferior, hidroxialquilo o un grupo acilo y R2 es hidrógeno o un alquilo inferior, hidroxialquilo o un grupo acilo o un grupo R3-CO-, donde R3 es hidrógeno o un grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alcoxicarbonilalquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilcarbonilaminoalquilo inferior, alcoxicarbonilaminoalquilo inferior, fenilo o alcoxicarbonilo inferior, más preferiblemente hidrógeno o un grupo alquilo C-i-5, alcoxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alcoxicarbonilo o fenilo. Son especialmente preferidos los compuestos de fórmula (IX), en la que R y R2 son ambos hidrógeno (es decir, valdecoxib) o donde R1 es hidrógeno y R2 es etoxicarbonilo (es decir, parecoxib), y sales de parecoxib que tienen la fórmula (X): erí la que M+ es un catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales incluyen de manera ilustrativa sales de adición de base que tienen cationes inorgánicos como por ejemplo cationes de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, por ejemplo aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio sodio y cinc, o cationes orgánicos preparados a partir de aminas como por ejemplo trometamina, dietilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína y similares. Las sales preferidas de parecoxib son sales de metal alcalino, las más preferidas de todas las sales de sodio, de aquí en adelante referidas como parecoxib sódico. El valdecoxib que se usa en composiciones de la invención se puede preparar por cualquier procedimiento conocido, por ejemplo de la manera establecida en la patente de EE.UU. n° 5,633,272 anteriormente citada.

El parecoxib y sus sales que se usan en composiciones de la invención se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido, por ejemplo de la manera establecida en la patente de EE.UU. n° 5,932,598 anteriormente citada. El agente activo está presente en una cantidad y a una concentración suficiente para proporcionar eficacia terapéutica cuando la composición se aplica sobre la piel y permanece en contacto con ella durante un período de hasta aproximadamente 7 días, preferiblemente hasta aproximadamente 1 día. Lo que constituye una cantidad o concentración terapéuticamente efectiva depende del agente activo en particular usado, la permeabilidad de la piel, la naturaleza del trastorno que va a ser tratado, si se requiere administración local o sistémica y otros factores. Típicamente en el caso del valdecoxib, parecoxib o parecoxib sódico, es adecuada una concentración en la composición, excluyendo la lámina de soporte, de aproximadamente un 0.1 % a aproximadamente un 50%, más típicamente aproximadamente un 0.5% a aproximadamente un 25%, por ejemplo aproximadamente un 1% a aproximadamente un 10% en peso. La cantidad de valdecoxib, parecoxib o parecoxib sódico por unidad de área de la composición es típicamente aproximadamente 10 a aproximadamente 5000 µ9/a?2, más típicamente aproximadamente 50 a aproximadamente 2500 µ9/a?2) por ejemplo aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 µ?/a?2. De manera ilustrativa un parche de 10 cm x 10 cm (100 cm2) que contiene 200 µ9 de agente activo por cm2 es equivalente a una dosis de agente activo de 20 mg, aunque solamente una fracción de la dosis aplicada se puede transportar a y/o a través de la piel. Por ejemplo, este parche ilustrativo puede administrar el agente activo a una tasa de penetración de 20 µg cm2.día durantel día, equivalente a una administración total de 2 mg del agente activo, o una eficacia de administración de 2/20, es decir, de un 10%. También se dan eficacias de administración mayores y menores dentro del alcance que se contempla en esta memoria descriptiva. El agente activo se dispersa en una matriz que comprende de nada o menos de una cantidad efectiva que solubiliza al agente activo en total de uno o más disolventes diferentes del adhesivo. En una modalidad * preferida, la matriz consta predominantemente (más de aproximadamente un 50% en peso) del adhesivo. Sin estar forzados por la teoría, se cree que teniendo al agente activo completamente solubilizado en un sistema de disolvente diferente del adhesivo, contrarrestaría a un grado indeseable la tendencia del agente activo a penetrar en la piel y tejidos subyacentes. En contraste, la presente composición, estando sustancialmente libre de tal sistema de disolvente, se cree que tiene una fuerza conductora mayor para la transferencia del agente activo a o a través de la piel que una composición tal y como se contempla para el ejemplo en la patente de EE.UU. n° 5,932,598 citada anteriormente, que incluye el agente activo "en un sistema de disolvente adecuado con un sistema adhesivo, como por ejemplo una emulsión acrílica".

La composición muestra preferiblemente una tasa de penetración en la piel de no menos de aproximadamente 1 , más preferiblemente no menos de aproximadamente 3, y de la forma más preferible no menos de aproximadamente 10 µQ/cGr2^(i a. Cuando una tasa o intervalo de penetración en la piel de tales valores se indica en esta memoria descriptiva, se entenderá que quiere decir una tasa tal y como se determina por ensayo convencional, de manera ilustrativa un ensayo convencional usando piel de cadáver humano. Como un ejemplo de tal ensayo, se puede usar una célula de difusión de Franz que tenga una membrana de piel de cadáver de área adecuada, por ejemplo, un disco de 25 mm de diámetro, y un fluido receptor adecuado, por ejemplo una solución de polisorbato 80 al 1 % o una solución de polietilenglicol al 6% (20) oleiléter (oleth-20). El compartimento receptor de la célula de difusión de Franz se llena con el fluido receptor y la célula de difusión se mantiene a una temperatura adecuada, preferiblemente a una temperatura que se aproxime a la temperatura de la piel de un ser humano vivo. Se ha encontrado adecuada una temperatura de fluido receptor de 32°C. La membrana se orienta de tal forma que su superficie interna, es decir, la superficie opuesta a la superficie epidérmica, se pone en contacto con el fluido receptor. Se eliminan burbujas de aire del fluido receptor, el cual se deja equilibrar después con la membrana durante un período adecuado, típicamente aproximadamente 30 minutos. La superficie epidérmica se seca y se coloca una muestra de ensayo, por ejemplo un disco de 10 mm, de una composición, habiendo retirado cualquier capa de liberación, con su revestimiento adhesivo en contacto con la superficie epidérmica, y se deja en el lugar durante un período deseado, por ejemplo 24 horas. Es importante asegurar una buena integridad de contacto entre la muestra y la epidermis. En intervalos durante este período, y/o ai fina! de este período, se determina la concentración del agente activo en el fluido receptor por un procedimiento analítico adecuado, por ejemplo, por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). Esta concentración es una medida de la cantidad del agente activo que ha atravesado la membrana de la piel durante el período del ensayo, y se puede usar para calcular una tasa de penetración cutánea de agente activo en unidades como por ejemplo µg/cm2'día ó g/cm2'hora. Se entenderá que las membranas de piel muestran una variación significativa en la permeabilidad, dependiendo de la fuente. Las tasas absolutas de penetración a través de tales membranas son por lo tanto menos significativas que las tasas de penetración normalizadas para permeabilidad de la membrana de ensayo usada, en base a los datos obtenidos con una composición de referencia. Son composiciones de referencia adecuadas una solución del agente activo en etanol acuoso al 70% o una suspensión acuosa, y se puede evaluar en células de Franz o en células de difusión unas al lado de otras. El adhesivo comprende generalmente una o más sustancias macromoleculares. Los ejemplos incluyen gelatina, agar, ácido algínico, mannano, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, alcohol polivinílico, goma natural, poliisopreno, pdlibutadieno, poliisobutileno (PIB), copolímeros de bloques de estireno-isopreno-estireno (ElE), ésteres poliacrílicos, ésteres polimetacrílicos, copolímeros de éster acrílico-éster metacrílico, copolímeros de ácido acrílico-éster acrílico-acetato de vinilo y resinas derivadas del petróleo. Otra opción son los adhesivos basados en silicona. Cuando se usa una goma natural como la base para un adhesivo, una composición ilustrativa de adhesivo comprende aproximadamente un 30% a un aproximadamente 70% en peso de goma natural, aproximadamente un 30% a aproximadamente un 60% en peso de una resina de unión, no más de aproximadamente un 20% en peso de agente plástificante o de ablandamiento y aproximadamente un 0.01 % a aproximadamente un 2% de antioxidante. Cuando el adhesivo se basa en copolímeros de bloque ElE, una composición ilustrativa de adhesivo comprende aproximadamente un 20% a aproximadamente un 50% en peso del copolímero, aproximadamente un 25% a aproximadamente un 60% en peso de una resina de unión, aproximadamente un 5% a aproximadamente un 20% en peso de una goma líquida y aproximadamente un 0.01 % a aproximadamente un 2% en peso de antioxidante. Las resinas de unión adecuadas incluyen de manera ilustrativa resinas derivadas del petróleo de hidrocarburos saturados alicíclicos, colofina, éster de glicerol de colofina, colofina hidrogenada, éster de glicerol de colofina hidrogenada, éster de pentaeritritol de colofina hidrogenada, resinas de cumaronaindeno, politerpenos, resinas terpenofenólicas, resinas de hidrocarburos cicloalifáticos, resinas de hidrocarburos alquilaromáticos, resinas de hidrocarburos, resinas de hidrocarburos aromáticos y resinas fenólicas. Los antioxidantes adecuados incluyen de manera ilustrativa dibutilhidroxitolueno (BHT). Los plastificantes o agentes de ablandamiento adecuados incluyen de manera ilustrativa parafina líquida y vaselina. Opcionalmente, se puede incorporar en la composición del adhesivo un agente secuestrador de metales. Los agentes secuestradores adecuados incluyen, entre otros, ácido etilendiaminatetraacético (AEDT), polifosfato de potasio, polifosfato de sodio, metafosfato de potasio, metafosfato de sodio, dimetilglioxima, 8-hidroxiquinolina, ácido nitrilotriacético, " dihiidroxietilglicina, ácido glucónico, ácido cítrico y ácido tartárico. Estos se usan de manera ilustrativa en una cantidad de aproximadamente un 0.01% a aproximadamente un 2% en peso. Son adhesivos preferidos actualmente, que generalmente se proporcionan en disolución en uno o más disolventes, los adhesivos a base de PIB, por ejemplo Duro-Tak® 87-6173 de National Starch; adhesivos a base de acrilato, por ejemplo Duro-Tak® 387-2052, 387-2353 o 387-2516 de National Starch; y adhesivos a base de silicona, por ejemplo Bio-PSA® 7-4201 de Dow Corning. La selección de un sistema de adhesivo óptimo para su uso en una composición particular de la invención, a la luz de lo que revela esta memoria descriptiva, se puede realizar por ensayos rutinarios, pero generalmente se encontrará que para el mejor flujo de valdecoxib a través de la piel se debería seleccionar un sistema de adhesivo con base acrílica, mientras que para el mejor flujo de parecoxib a través de la piel, especialmente cuando se aplica en forma de parecoxib sódico, es preferible un sistema de adhesivo a base de silicona. Se prefiere incluir al menos un potenciador de penetración a través de la piel en la composición. En una modalidad, al menos un potenciador de penetración a través de la piel se selecciona a partir de terpenos, terpenoides, alcoholes grasos y derivados de los mismos. Ejemplos incluyen alcohol oleílico, timol, mental, carvona, carveol, citral, dihidrocarveol, dihidrocarvona, neomentol, isopulegol, 4-terpinenol, mentona, pulegol, alcanfor, geraniol, cc-terpineol, linalool, carvacrol, írans-anetol, isómeros de los mismos y mezclas racémicas de los mismos. Opcionalmente puede estar presente más de un potenciador de penetración, por ejemplo un alcohol graso y un terpeno o terpenoide. De esta forma, en una modalidad ilustrativa, una composición de la invención comprende alcohol oleílico y timol como potenciadores de penetración. También se pueden usar ácidos grasos como potenciadores de penetración en la piel como por ejemplo el ácido oleico y sus ésteres de alquilo y glicerilo como por ejemplo laurato de isopropilo, miristato de isopropilo, oleato de metilo, monolaurato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoesterato de glicerilo, dilaurato de glicerilo, dioleato de glicerilo, etc. De este grupo, se prefiere especialmente el monolaurato de glicerilo. También son potenciadores útiles de penetración en la piel los ésteres de ácido graso del -ácido -glieólieo-y sus-sales -por ejemplo tal- y -como-se describe- en -la ~— publicación de la patente internacional n° WO 98/18416, que se incorpora en como referencia esta memoria descriptiva. Ejemplos de tales ésteres incluyen glicolato de lauroílo, glicolato de caproílo, glicolato de cocoílo, glicolato de isostearoílo, glicolato sódico de lauroílo, glicolato de trometaminolauroílo, etc. También son útiles como potenciadores de penetración a través de la piel los ésteres de lactato de alcoholes grasos, por ejemplo lactato de laurilo, lactato de miristilo, lactato de oleílo, etc. Otros potenciadores de penetración a través de la piel incluyen hexahidro-1-dodecil-2H-azepin-2-ona (laurocapram, Azone™) y derivados del mismo, dimetilsulfóxido (DMSO), n-decilmetilsulfóxido, ácido salicílico y ésteres de alquilo del mismo, por ejemplo, salicilato de metilo, N,N-dimetilacetamida, dimetilformamida, ?,?-dimetiltoluamida, 2-pirrolidinona y derivados N-alquílicos de la misma, por ejemplo, NMP y N-octil-2-pirrolidinona, 2-nonil-1 ,3-dioxolano, eucaliptol y ésteres de sorbitán. Otros ingredientes de la composición pueden incluir uno o más excipientes seleccionados a partir de agentes espesantes, agentes tensoactivos, emulsionantes, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, colorantes y fragancias. También puede estar presente un agente reductor de la irritación de la piel, como por ejemplo la vitamina E, ácido glicirrético o difenhidramina. De manera ilustrativa, una composición de la invención tiene una capa de revestimiento que comprende cantidades de diversos ingredientes tal y como sigue (todos los porcentajes en peso): Valdecoxib, parecoxib y parecoxib sódico 1 -10% Potenciador(es) de penetración a través de la piel 2-20% Adhesivo(s) 70-97% Ciertos compuestos enumerados anteriormente como potenciadores de penetración, pueden funcionar como analgésicos tópicos con derecho propio. Por ejemplo, salicilato de metilo, mentol o una combinación de los mismos puede proporcionar una analgesia complementaria cuando se incluyen en una composición de la presente invención. En particular, tales compuestos pueden proporcionar una analgesia a " corto plazo de inicio temprano que complementa los efectos " aníiinflamatorios y analgésicos sostenidos a más largo plazo del agente activo. En composiciones de la invención que comprenden salicilato de metilo y mentol, son cantidades adecuadas un 5 a un 30% en peso de salicilato de metilo y un 2 a un 20% en peso de mentol. Cantidades fuera de estos intervalos también pueden ser útiles en situaciones particulares. Se pueden preparar composiciones de lámina revestida de la invención por cualquier procedimiento conocido. En esta memoria descriptiva se describen dos procedimientos ilustrativos como "procedimiento de disolvente" y un "procedimiento de fusión caliente". Según el procedimiento de disolvente, el agente activo se disuelve primero en un disolvente adecuado que se pueda eliminar fácilmente más tarde calentando. Dependiendo del agente activo, el disolvente puede ser acuoso, orgánico o una mezcla de los mismos. Ejemplos adecuados incluyen etanol, mezcla de etanol/agua, acetato de etilo, isopropanol, tolueno y heptano. Opcionalmente, se añaden a la solución resultante uno o más ingredientes excipientes diferentes del adhesivo, incluyendo por ejemplo uno o más potenciadores de penetración a través de la piel, mezclándose completamente, con agitación y/o sonicación si fuera necesario, para formar una premezcla. El adhesivo se proporciona en solución en un disolvente adecuado que se pueda eliminar fácilmente más tarde calentando. La solución de adhesivo se añade a la premezcla con agitación completa para asegurar una mezcla homogénea. Generalmente es deseable llevar a cabo la mezcla de modo que se minimice el atrapamiento de aire, o eliminar el aire de la mezcla antes de proceder con la siguiente etapa. La mezcla se reviste entonces sobre un recubrimiento de liberación adecuado del espesor deseado. El recubrimiento revestida resultante se seca para eliminar la mayor parte, preferiblemente sustancial mente todo, de los disolventes introducidos en la premezcla y la solución de adhesivo. El secado puede tener lugar bajo cualquier conjunto de condiciones efectivas para tal secado, pero típicamente un período de secado a alta temperatura sigue a un período de secado corto a temperatura ambiente. Las temperaturas de secado se deberían seleccionar para que fuesen suficientemente altas para eliminar los disolventes, pero no tan alta como para provocar una degradación significativa del agente activo o de otros ingredientes. Después de secar, se coloca una lámina de soporte adecuada sobre el revestimiento en el recubrimiento y se presiona para asegurar un buen contacto entre el revestimiento y la lámina de soporte. La composición de lámina revestida resultante se puede cortar en cualquier tamaño deseado y envasar en cualquier forma de envase adecuada, por ejemplo un recipiente metálico de aluminio o de polietileno. Según el procedimiento de fusión caliente, se proporciona primero una composición de adhesivo sensible a la presión. Tal composición comprende típicamente un sistema de polímero termoplástico como por ejemplo goma natural o un copolímero de bloque estirénico (por ejemplo, EIE), una resina de unión, un plastificante y un antioxidante. La composición adhesiva se calienta con mezcla, a una temperatura suficiente para fundir el adhesivo, pero no tan alta como para provocar una degradación significativa del agente activo. El agente activo se añade en polvo o en forma fundida al adhesivo fundido resultante, mezclando completamente para proporcionar una composición de revestimiento, la cual se reviste luego sobre un recubrimiento de liberación adecuada con un espesor deseado. Se coloca una lámina de soporte adecuada sobre el revestimiento en el recubrimiento y se presiona para asegurar un buen contacto entre el revestimiento y la lámina de soporte. La composición de lámina de soporte revestida resultante se puede cortar y envasar como en el procedimiento de disolvente. La composición se puede diseñar de tal forma que el fármaco penetre en la piel para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco al sitio diana como por ejemplo órganos y tejidos epidérmicos, dérmicos, subcutáneos, musculares y articulares mientras se mantienen niveles sistémicos del fármaco no en gran exceso de un nivel terapéuticamente efectivo mínimo. De esta forma, se puede usar la presente composición para llevar a cabo una administración dirigida de valdecoxib o de un profármaco del mismo a un sitio externo o interno de dolor y/o inflamación en un sujeto. Según un primer procedimiento terapéutico de la invención, una composición tal y como se proporciona en esta memoria descriptiva se administra tópicamente sobre la superficie de la piel del sujeto, preferiblemente en un lugar superpuesto o adyacente al sitio de dolor y/o inflamación. Las composiciones tal y como se proporcionan en esta memoria descriptiva se pueden usar alternativamente para llevar a cabo un tratamiento sistémico de un sujeto que tiene un trastorno mediado por COX-2. Según un segundo procedimiento terapéutico de la invención, una composición tal y como se proporciona en esta memoria descriptiva se administra transdérmicamente, preferiblemente poniendo en contacto la composición con un área de piel del sujeto no mayor de aproximadamente 400 cm2. Los procedimientos y composiciones terapéuticos de la invención son útiles en el tratamiento y prevención de un muy amplio intervalo de trastornos mediados por COX-2, incluyendo pero no restringido a trastornos caracterizados por inflamación, dolor y/o fiebre. Tales composiciones son especialmente útiles como agentes antiinflamatorios, como por ejemplo en el tratamiento de artritis, con el beneficio adicional de tener efectos secundarios significativamente menos dañinos, especialmente cuando se administran sistémicamente, que composiciones de NSAIDs convencionales que carecen de selectividad para COX-2 respecto a COX-1. De esta forma las composiciones de la invención son particularmente útiles como una alternativa a los NSAID convencionales, donde tales NSAID están contraindicados, por ejemplo en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis o con un historial reincidente de lesiones gastrointestinales; sangrado gastrointestinal, trastornos de coagulación incluyendo anemia, como por ejemplo la hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas de sangrado; trastorno renal; o en pacientes antes de cirugía o pacientes que toman anticoagulantes. Las composiciones que se contemplan son útiles para tratar varios trastrornos artríticos, incluyendo pero no limitado a artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis de la gota, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil. Tales composiciones son útiles en el tratamiento del asma, bronquitis, calambres menstruales, parto prematuro, tendinitis, bursitis, neuritis alérgica, infectividad por citomegalovirus, apoptosis, incluyendo apoptosis inducida por VIH, lumbago, enfermedad del hígado incluyendo la hepatitis, afecciones relacionadas con la piel como por ejemplo la psoriasis, eccema, acné, quemaduras, dermatitis y daño por radiación ultravioleta, incluyendo quemaduras solares e inflamaciones posoperatorias. Tales composiciones son útiles para muchas afecciones gastrointestinales, como por ejemplo enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de la inflamación en tales enfermedades como dolores de cabeza por migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, escleroderma, fiebre reumática, diabetes de tipo I, enfermedad de conexión neuromuscular .incluyendo miastenia gravis, enfermedad de la materia blanca, incluyendo esclerosis múltiple, sarcoidosis.síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, inflamación que ocurre después de la herida, incluyendo edema cerebral, isquemia de miocardio y similares. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas como retinitis, conjuntivitis, retinopatías, uveitis, fotofobia ocular, y de lesión aguda para el tejido del ojo. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de la inflamación pulmonar, como por ejemplo la asociada con infecciones virales y fibrosis cística, y en la resorción ósea como por ejemplo la asociada con la osteroprosis. Tales composiciones son útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, como por ejemplo demencias corticales, incluyendo enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración, y daño del sistema nervioso central que resulta de una apoplejía, isquemia y trauma. El término "tratamiento" en el presente contexto incluye la inhibición parcial o total de las demencias, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia multiinfarto, demencia presenil, demencia alcohólica y demencia senil. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, síndrome de shock por endotoxina y enfermedad de hígado. Tales composiciones se usan en el tratamiento del dolor, incluyendo pero no limitado a dolor posoperatorio, dolor dental, dolor muscular y dolor resultante del cáncer. Por ejemplo, tales composiciones son útiles para el alivio del dolor, fiebre e inflamación en una variedad de afecciones incluyendo fiebre reumática, gripe y otras infecciones virales, incluyendo el constipado común, dolor de ríñones y de cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, torceduras y esguinces, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras y trauma después de cirugía y procedimientos dentales. Tales composiciones son útiles para tratar y prevenir los trastornos cardiovasculares relacionados con inflamación, incluyendo enfermedades vasculares, enfermedad arteriocoronaria, aneurisma, rechazo vascular, arterioesclerosis, ateroesclerosis, incluyendo ateroesclerosis por transplante cardíaco, infarto de miocardio, embolia, apoplejía, trombosis, incluyendo trombosis venosa, angina, incluyendo la angina inestable, inflamación de la placa coronaria, inflamación inducida por bacterias, incluyendo la inflamación inducida por Chlamydia, inflamación inducida por virus e inflamación asociada con procedimientos quirúrgicos como por ejemplo el injerto vascular, incluyendo la cirugía de bypass arterocoronaria, procedimientos de revascularización, incluyendo la angioplastia, colocación de stents, endarterectomía u otros procedimientos invasivos que impliquen a las arterias, venas y capilares. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con la angiogénesis en un sujeto, por ejemplo para inhibir la angiogénesis de un tumor. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de la neoplasia, incluyendo la metástasis; afecciones oftalmológicas como por ejemplo el rechazo de transplante de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retinal, incluyendo la neovascularización después de herida o infección, retinopatía diabética, degeneración macular, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; enfermedades ulcerosas, como por ejemplo la úlcera gástrica, afecciones patológicas pero no malignas como por ejemplo hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe (garganta) y necrosis avascular del hueso; y trastornos del sistema reproductor femenino como por ejemplo la endometriosis. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de enfermedades precancerosas, como por ejemplo la queratosis actínica. Tales composiciones son útiles en la prevención, tratamiento e inhibición de tumores benignos y malignos y neoplasia, incluyendo neoplasia en la metástasis, por ejemplo en cáncer colorrectal, cáncer cerebral, cáncer óseo, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial), como por ejemplo carcinoma de células básales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal como por ejemplo el cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer esofágico, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel como por ejemplo cánceres de células del epitelio estratificado y de células básales, cáncer de próstata, carcinoma de célula renal y otros cánceres conocidos que llevan a cabo las células epiteliales por todo el cuerpo. Las neoplasias para las que las se contemplan las composiciones de la invención por ser particularmente útiles son el cáncer gastrointestinal, esófago de Barrett, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cánce,r de próstata, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel. Tales composiciones se pueden usar también para tratar la fibrosis que se da con la terapia por radiación. Tales composiciones se pueden usar para tratar sujetos que tienen pólipos adenomatosos, incluyendo aquellos con poliposis adenomatosa familiar (FAP). Adicionalmente, tales composiciones se pueden usar para prevenir la formación de pólipos en pacientes con riesgo de FAP. Más particularmente, las composiciones se pueden usar en el tratamiento, prevención e inhibición del melanoma lentiginoso acral, queratosis actínica, adenocarcinoma, carcinoma cístico adenoide, adenoma, adenosarcoma, carcinoma adenoespinocelular, túmores astrocíticos, carcinoma de la gándula bartolina, carcinoma celular basal, cáncer de mama, carcinoma de la gándula bronquial, hemangioma capilar, carcinoides, carcinosarcoma, hemangioma cavernoso, colangiocarcinoma, condrosarcoma, papiloma o carcinoma del plexo conoideo, carcinoma de células claras, linfoma de células T cutáneas (micosis fúngicas), cistadenoma, nevo displástico, tumor del seno endodérmico, hiperplasia endometrial, sarcoma estromal endometrial, adenocarcinoma endometrioide, ependimoma, angiomatosis epitelioide, sarcoma de Ewing, sarcoma fibrolamelar, hiperplasia nodular focal, gastrinoma, tumores de células germinales, glioblastoma, glucagonoma, hemangioblastoma, hemangioendotelioma, hemangioma, adenoma hepático, adenomatosis hepática, carcinoma hepatocelular, insulinoma, neoplasia intraepitelial, neoplasia de células interepiteliales del epitelio estratificado, carcinoma de células escamosas invasivas, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células grandes, leiomiosarcoma, melanoma lentigo-maligno, melonoma maligno, tumores mesoteliales malignos, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, meningioma, mesotelioma, carcinoma mucoepidermoide, neuroblastoma, adenocarcinoma neuroepitelial, melanoma nodular, carcinoma de células microcíticas de pulmón, oligodendroglioma, osteosarcoma, adenocarcinoma sérico papilar, tumores pineales, tumores de la pituitaria, plasmacitoma, pseudosarcoma, blastoma pulmonar, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma sérico, carcinoma de células pequeñas, carcinoma de tejido blando, tumor de secreción de somatostatina, carcinoma espinocelular, carcinoma de células del epitelio estratificado, carcinoma submesotelial, melanoma de extensión superficial, carcinoma no diferenciado, melanoma uveico, carcinoma verrucoso, vipoma, carcinoma bien diferenciado y tumor de Wüm. Tales composiciones inhiben la contracción del músculo liso inducida por prostanoides inhibiendo la síntesis de los prostanoides contráctiles y de esta forma se pueden usar en el tratamiento de dismenorrea, parto prematuro, asma y trastornos relacionados con eosinófilos. También se pueden usar para disminuir la pérdida ósea particularmente en mujeres posmenopáusicas (es decir, en el tratamiento de la osteoporosis), y para el tratamiento del glaucoma. Son usos preferidos para las composiciones de la invención el tratamiento de la artritis reumatoide y la osteoartritis, generalmente para la regulación del dolor, (particularmente dolor quirúrgico posoral, dolor quirúrgico posgeneral, dolor quirúrgico posortopédico y ataques agudos de osteoartritis), para prevención y tratamiento del dolor de cabeza y migraña, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y para la quimioprevención del cáncer de colon. La aplicación tópica de una composición de la invención puede ser especialmente útil en el tratamiento de cualquier tipo de trastorno dérmico que tenga un componente inflamatorio, tanto si es maligno, no maligno o premaligno, incluyendo la formación de cicatrices y cetosis, e incluyendo también quemaduras y daño solar, por ejemplo una quemadura solar, arrugas, etc. Tales composiciones se pueden usar para tratar la inflamación resultante de una variedad de heridas de la piel, incluyendo, sin limitación, aquellas causadas por enfermedades virales, incluyendo infecciones por herpes, (por ejemplo ulceras del frío, herpes en genitales), herpes en general y varicela. Otras lesiones o heridas sobre la piel que se pueden tratar con tales composiciones incluyen úlceras de presión (úlceras de decúbito) actividad hiperproliferativa en la epidermis, miliria, psoriasis, eccema, acné, dermatitis, picor, verruga y rosácea. Tales composiciones pueden facilitar también procedimientos de cicatrización después de procedimientos quirúrgicos, incluyendo procedimientos cosméticos como por ejemplo descamados químicos de la piel, tratamiento con láser, dermoabrasión, estiramientos faciales, cirugía del párpado, etc. Además de ser útil para el tratamiento humano, las composiciones de la invención son útiles también para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos, animales de granja y similares, particularmente mamíferos, incluyendo roedores. Más particularmente, las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento veterinario de trastornos mediados por COX-2 en caballos, perros y gatos. Las presentes composiciones se pueden usar en terapias de combinación con opicaceoss y otros analgésicos, incluyendo analgésicos narcóticos, antagonistas del receptor Mu, antagonistas del receptor Kappa, analgésicos no narcóticos (es decir, no adictivos), inhibidores de la captación de monoamina, agentes reguladores de adenosina, derivados de cannabinoides, antagonistas de Sustancia P, antagonistas del receptor de neurokinina 1 y bloqueantes del canal de sodio, entre otros. Las terapias de combinación preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con uno o más compuestos seleccionados a partir de aceclofenaco, acemetacina, ácido e-acetamidocaproico, acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicilsalicílico, S-adenosilmetionina, alclofenaco, alfentanilo, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, j /s(acetilsalicilayo) de aluminio, amfenaco, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilón, aminopirina, amixetrina, salicilato de amonio, ampiroxicam, guacilo de amtolmetina, an'ileridina, antipirina, salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, aspirina, balsalazida, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, bencipiperilón, bencidamida, bencilmorfina, berberina, bermoprofeno, bezitramina, a-bisabolol, bromfenaco, p-bromoacetanilida, acetato de ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucoloma, bufexamac, bumadizón, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butorfanol, acetilsalicilato de calcio, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, clorobutanol, clortenoxazina, salicilato de colina, cinchofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanac, clometacina, clonitazeno, clonixina, clopirac, clove, codeína, metilbromuro de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, copropamida, crotetamida, desomorfina, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenaco, difenamizol, difenpiramida, diflunisal, dihidrocodeína, acetato enólico de dihidrocodeinona, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, dipirocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, epirizol, eptazocina, etanercept, etersalato, etenzamida, etoheptacina, etoxaceno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitaceno, eugenol, felbinac, fenbufeno, ácido fenclócico, fendosal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, ácido flufenámico, flunoxaprofeno, fluoresona, flupirtina, fluproquazona, flurbiprofeno, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato glicólico, guaiazuleno, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxam, saíicilato de ¡midazol, ¡ndometacina, indoprofeno, infliximab, interleukina 10, ' isofezolac, isoladol, isometadona, isonixina, isoxepac, isoxicam, cetobemidona, ketoprofeno, ketorolac, p-lactofenetide, lefetamina, levorfanol, lexipafant, lofentanil, lonazolac, lornoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de Usina, acetisalicilato de magnesio, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meperidina, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina, ácido metiacínico, metofolina, metopón, mofebutazona, mofezolac, morazona, morfina, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, salicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-nitro-2'-propoxiacetan¡lida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, clorhidrato de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, picetoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, pirazolac, piritramida, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, propiram, propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido proticínico, ramifenazona, remifentanil, metilsulfato de rimazolio, salacetamida, salicina, salicilamida, ácido salicilamida-o-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalato, salverina, simetrida, salicilato de sodio, sufentanilo, sulfasalazina, sulindac, superóxidodismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, ' tiaramida, tilidina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno, ziconotida y zomepirac (ver The Merck Index, 13a Edición (2001), Therapeutic Category and Biological Activity Index, listas allí encabezadas por "analgésico", "antiinflamatorio" y "antipirético"). Las terapias de combinación particularmente preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con un compuesto opiácio, más particularmente donde el compuesto opiácio es codeína, meperidina, morfina o un derivado de los mismos. El compuesto que se va a administrar en combinación con la composición de la invención se puede formular separadamente de la misma, y administrar por cualquier ruta adecuada, incluyendo oralmente, rectalmente, parenteralmente o tópicamente sobre la piel o en algún otro sitio.

Alternativamente, el compuesto que se va a administrar en combinación con la presente composición se puede coformular con la misma en forma de una composición de lámina revestida. En una modalidad de la invención, particularmente cuando la afección mediada por COX-2 es un dolor de cabeza o migraña, la presente composición se administra en terapia de combinación con un vasomodulador, preferiblemente un derivado de xantina que tiene efecto vasomodulador, más preferiblemente un compuesto de alquilxantina. La presente modalidad de la invención abarca las terapias de combinación en las que un compuesto de alquilxantina se coadministra con una composición tal y como se proporciona en esta memoria descriptiva, tanto si la alquilxantina es un vasomodulador como si no, y tanto si la eficacia terapéutica de la combinación es atribuible en algún grado al efecto vasomodulador como si no. El término "alquilxantina" en esta memoria descriptiva abarca derivados de xantina que tienen uno o más sustituyentes alquilo Ci-4, preferiblemente metilo, y sales farmacéuticamente aceptables de tales derivados de xantina. Se prefieren particularmente las dimetilxantinas y trimetilxantinas, incluyendo cafeína, teobromina y teofilina. De la forma más preferible, el compuesto de alquilxantina es cafeína. El vasomodulador o componente de alquilxantina de la terapia de combinación se puede administrar en cualquier forma de dosificación adecuada por cualquier ruta adecuada, incluyendo oralmente, rectalmente, parenteralmente o tópicamente sobre la piel o en algún otro sitio. El vasomodulador o alquilxantina se puede coformular opcionalmente con la presente composición en una única forma de dosificación transdérmica. De esta forma una composición transdérmica de la invención comprende opcionalmente valdecoxib o un profármaco del mismo o una sal del mismo, y un vasomodulador o alquilxantina como por ejemplo la cafeína, en cantidades totales y relativas que son terapéuticamente efectivas. Esta invención se describirá más completamente por medio de los siguientes ejemplos pero no se limita a estos Ejemplos. El término "parecoxib" se usa en estos Ejemplos en el sentido estricto de ácido parecoxib excepto cuando se indique de otra forma; "parecoxib Na" quiere decir parecoxib sódico. Como una forma de medir las propiedades de penetración a través de la piel de fármacos o profármacos inhibidores selectivos de COX-2 tal y como se formulan en los parches de ensayo, se proporcionó una célula de difusión de Franz utilizando una membrana de piel de cadáver humano y un fluido receptor como por ejemplo solución de polisorbato 80 (Tween™ 80) al 1 % o una solución de oleth-20 (Brij™ 98) al 6%. El compartimento receptor de la célula de difusión de Franz se llenó con el fluido receptor y la célula de difusión se mantuvo a 32°C. La piel congelada se descongeló a temperatura ambiente y se cortó un cuadrado de 2 x 2 cm para proporcionar una membrana. La superficie de la membrana se secó con un algodón. Se perforó un disco de 10 mm (0.636 cm2 de área) del parche de ensayo y este disco se aplicó con su cara adhesiva en contacto con la membrana. Para asegurar un buen contacto entre el parche de ensayo y la membrana se pasó un peso de 2 kg por encima del parche tres veces y se colocó una pieza de plástico transparente rígido sobre el parche en la membrana. La membrana con el parche de ensayo montado sobre la misma se colocó luego en el compartimento receptor, cubierto y abrochado con una abrazadera. Se eliminaron las burbujas de aire del fluido receptor lo cual se permitió para equilibrar durante 30 minutos. La cantidad de fármaco que ha penetrado a través de ia membrana en diversos momentos en un período de 24 a 48 horas se determinó por un análisis de HPLC del fluido receptor. Cada ensayo se llevó a cabo con varias repeticiones.

EJEMPLO 1 Las formulaciones en parche de parecoxib sódico se prepararon como sigue. El parecoxib sódico y los otros ingredientes que se muestran en el Cuadro 1 , con la excepción del adhesivo Duro-Tak®, se pesaron y se disolvieron en etanol para proporcionar una solución de etanol. El adhesivo, que se proporciona en el contenido conocido de sólidos en solución, se pesó y se mezcló con la solución de etanol. Se eliminó el aire de la mezcla resultante, la cual se extendió en forma de lámina después sobre un recubrimiento de liberación (Medirelease 2228) con un dispositivo de reducción para formar un revestimiento de 1 a 2 mm de espesor. La solución extendida en forma de lámina se secó a temperatura ambiente durante 5 a 10 minutos y luego se secó en una estufa a 40 a 80°C durante 20 a 40 minutos para eliminar esencialmente todo el disolvente. Se colocó una lámina de soporte (Mediflex® 1200) en la cara revestida del recubrimiento, y se presionó con un aplicador de presión plana. Los parches de 10 cm x 30 cm resultantes se almacenaron en bolsas de plástico.

CUADRO 1 Composición de revestimientos de parches de parecoxib sódico Gantidad de adhesivo en base de peso húmedo adhesivo de acrilato adhesivo de PIB EJEMPLO 2 Los parches del Ejemplo 1 se ensayaron para ver las propiedades de penetración a través de la piel, usando una permeabilidad baja de la piel. Los datos de flujo a través de la piel se muestran en el Cuadro 2. El curso del tiempo de penetración a través de la piel se muestra gráficamente en la Figura 3. La composición 1-3, que contiene un adhesivo de PIB, mostraba de alguna forma una penetración a través de la piel más baja que las composiciones 1-1 y 1-2, que contenían un adhesivo de acrilato. Se notará que la composición 1-3 tenía una concentración más baja de parecoxib sódico que las otras dos composiciones de este ejemplo.

CUADRO 2 Flujo de parecoxib a través de la piel a partir de los parches del Ejemplo 1 ' Cuando los datos de las composiciones de los parches 1-1 a 1-3 e normalizan para la permeabilidad de la fuente de piel usada en este estudio, estos parches se ve que son capaces de librar un flujo de parecoxib a través de la piel de 50 a 100 µ9/a?2?1?3, equivalente, para un tamaño de parche de 100 cm2, a una tasa de libramiento transdérmico de parecoxib terapéuticamente útil de 5 a 10 mg/día. Tal y como se muestra en la Figura 3, se observó un perfil de libramiento continuo y constante durante un período de 4 días, indicando que las concentraciones sostenidas terapéuticamente efectivas del fármaco en el plasma se alcanzan durante varios días después de la aplicación de un parche transdérmico similar a aquellos de las composiciones 1-1 a 1-3.

EJEMPLO 3 Se preparó una formulación en parche (composición 3-1) de párecoxib sódico tal y como sigue. El parecoxib sódico (0.99 g) y los otros ingredientes que se muestran en el Cuadro 3, con la excepción del adhesivo de Duro-Tak®, (0.99 g de timol, 1.00 g de alcohol oleílico, 1.01 g de lactato de laurilo, 1.07 g de PVP) se pesaron y se disolvieron en una mezcla de 7,57 g de etanol y 1.12 g de agua para proporcionar una primera mezcla de 13,74 g peso total. El adhesivo, que se proporciona con un contenido en sólidos en disolución de un 36,5%, se pesó, y se añadieron a la misma 4,5 g de la ' prrmera mezcla para proporcionar una segunda mezcla. Se continuó mezclando durante 2 horas con rotación lenta para evitar la captación de aire. La mezcla resultante se extendió en forma de lámina después sobre un recubrimiento de liberación ( edirelease® 2228) con un dispositivo de reducción para formar un revestimiento. La solución extendida en forma de lámina se secó a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se secó en una estufa a 45°C durante 30 minutos para eliminar esencialmente todo el disolvente. Se colocó una lámina de soporte (Mediflex® 1200) sobre la cara revestida del recubrimiento, y se presionó con un aplicador de presión plana. Los parches de 10 cm x 30 cm resultantes se almacenaron en bolsas de plástico. Se prepararon formulaciones en parche (composiciones 3-2 y 3- 3) de ácido parecoxib tal y como sigue. El parecoxib y los otros ingredientes que se muestran en el Cuadro 3, con la excepción del adhesivo de PVP y de Duro-Tak®, se pesaron junto con 8,5 g de etanol y 0.5 g de agua para proporciona una primera mezcla de 14,7 g peso total. La primera mezcla se agitó y se sónico durante 2 horas. Se observó que el parecoxib no se disolvía completamante. El adhesivo, que se proporcionó con un contenido en sólidos en disolución conocido, se pesó, y se añadió una cantidad pesada de la primera mezcla (1.5 g en composición 3-2; 2,0 g en composición 3-3) para proporcionar una segunda mezcla. Solamente en la composición 3-2 se añadieron también 1.1 g de PVP. Se continuó mezclando durante 1 hora con rotación lenta para evitar la captación de aire. Este proceso de mezcla pareció " dar lugar a una disolución completa del parecoxib. La mezcla resultante se extendió en forma de lámina después sobre un recubrimiento de liberación (Medirelease® 2228) con un dispositivo de reducción para formar un revestimiento. La solución extendida en forma de lámina se secó en una estufa a 45°C durante 2 horas para eliminar esencialmente todo el disolvente. Se colocó una lámina de soporte (Mediflex® 1200) sobre la cara revestida del recubrimiento, y se presionó con un aplicador de presión plana. Los parches de 10 cm x 30 cm resultantes se almacenaron en bolsas de plástico.

CUADRO 3 Composición de revestimientos de parches cantidad de adhesivo en base de peso húmedo 3 adhesivos de acrilato Kollidon® CL EJEMPLO 4 Los parches del Ejemplo 3 se ensayaron para ver las propiedades de penetración a través de la piel, usando una permeabilidad baja de la piel. Los datos de flujo a través de la piel se muestran en el Cuadro 4. La composición 3-3, que contiene un adhesivo de PIB, mostraba una penetración a través de la piel algo más baja que las composiciones 3-1 y 3-2, que contenían un adhesivo de acrilato. Se observará que la composición 3-3 tenía una concentración más baja de parecoxib sódico que las otras dos composiciones de este ejemplo.

CUADRO 4 Flujo de parecoxib a través de la piel a partir de los parches del Ejemplo 3 * EJEMPLO 5 ? Se prepararon las composiciones de formulaciones en parche 5- 1 a 5-24 teniendo como agente activo celecoxib, valdecoxib, parecoxib o parecoxib sódico. El procedimiento en general fue tal y como sigue. Se pesaron el adhesivo, que se proporcionó con un contenido en sólidos en disolución conocido, el agente activo, y si se requiriesen, otros ingredientes, y se mezclaron todos juntos. Se eliminó el aire de la mezcla resultante, la cual se extendió en forma de lámina después en una gasa de liberación con un revestidor tipo cuchillo a escala de laboratorio con un espesor de 0.45 mm. La composición se secó a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego en una estufa a 60°C durante 20 minutos. Se colocó una lámina de soporte de PET (Bertek® 92GA2600) sobre la cara revestida del recubrimiento, y se presionó con un aplicador de presión plana. Los parches resultantes se almacenaron en bolsas de plástico. El recubrimiento de liberación era Medirelease® 2226 excepto cuando se usaba un adhesivo a base de silicona, en cuyo caso se seleccionaba el recubrimiento de liberación Scotchpak® 1022.

En algunas de las composiciones de este ejemplo, se incluyó una mezcla potenciadora. La mezcla potenciadora constaba de cinco potenciadores de penetración a través de la piel en solución de acetato de etilo, teniendo la siguiente composición: Timol 5,9% Alcohol oleílico 11 ,8% Lactato de laurilo 11 ,8% Lactato de miristilo 1 ,8% Dilaurato de glicerilo 29,4% Acetato de etilo 29,4% En otras composiciones se añadió un único potenciador de penetración a través de la piel (monolaurato de glicerilo, en esta memoria descriptiva "GML" ("glyceryl monolaurate"). Se usaron tres adhesivos diferentes: (1) un adhesivo a base de poliisobutileno (PIB), Duro-Tak® 87-6173 de National Starch, (2) un adhesivo a base de acrilato, Duro-Tak® 387-2516 de National Starch y (3) un adhesivo a base de silicona, Bio-PSA® 7-4201 de Dow Corning. Las composiciones de los revestimientos usados en las composiciones 5-1 a 5-24 se muestran en el Cuadro 5.

CUADRO 5 Composición (% de peso seco) de revestimientos de parches EJEMPLO 6 Se ensayaron las composiciones 5-7 y 5-24 para estudiar la penetración a través de la piel. Los datos de flujo a través de la piel, normalizados para corregir las diferencias en permeabilidad de diferentes fuentes de piel, se muestran se muestran en el Cuadro 6.

CUADRO 6 Flujo de agente activo a través de la piel de los parches del Ejemplo 5 Los datos en el Cuadro 6 indican que: (a) la selección del adhesivo para la mejor penetración a través de la piel parecía depender del agente activo usado (valdecoxib frente a parecoxib sódico); y (b) la inclusión de potenciadores (una mezcla de potenciadores o monolaurato de glicerilo solo) en un parche generalmente incrementaba el flujo a través de la piel, sin tener en cuenta el agente activo o el adhesivo.

EJEMPLO 7 Las composiciones en parche de parecoxib sódico 7-1 y 7-2 se prepararon por un procedimiento similar a aquel que se describe en el Ejemplo 5. Cada composición contenía un 5% de parecoxib sódico, un 5% de potenciador y un 90% de adhesivo de acrilato (Duro-Tak® 385-2353) en base a un peso seco. El potenciador era monolaurato de glicerilo (GML) en la comosición 7-1 y monoestearato de glicerilo (GMS, "glyceryl monostearate") en la composición 7-2. Las composiciones 7-1 y 7-2 se ensayaron para ver la * penetración a través de la piel. Los datos de flujo a través de la piel se muestran en el Cuadro 7.

CUADRO 7 Flujo de agente activo a través de la piel de los parches del Ejemplo 7 EJEMPLO 8 Las composiciones de formulaciones en parche 8-1 a 8-26 se prepararon teniendo valdecoxib, parecoxib o parecoxib sódico como agente activo. En general el procedimiento fue tal y como sigue. Se pesó acetato de etilo en un recipiente en una cantidad de 6,6 a 8,1 g. Se añadieron al recipiente cantidades pesadas del agente activo, y si se requiriese, uno o más potenciadores, y se mezcló con ultrasonidos hasta que se obtuvo una mezcla homogénea. Se añadió un adhesivo, proporcionado con un contenido de sólidos en solución conocido, y se mezcló con un mezclador de hélices a una tasa establecida de 5 durante 2 minutos. Se eliminó el aire de la mezcla resultante, la cual se extendió en forma de lámina sobre un recubrimiento de liberación (Scotchpak® 1022 de 3M excepto cuando se indique posteriormente de otra manera) usando un dispositivo de reducción a escala de laboratorio con un espesor de 0.45 mm. La composición se secó a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego en una estufa a 60°C durante 20 minutos. Se colocó una lámina de soporte (CoTran® 9722 de 3M) sobre la cara revestida del recubrimiento, y se presionó con un aplicador de presión plana. Los parches resultantes se almacenaron en bolsas de plástico. Los potenciadores usados fueron el monolaurato de glicerilo (GML), monoestearato de glicerilo (G S) y lactato de laurilo (LL). Se usaron tres tipos diferentes de adhesivo: (1 ) un adhesivo a base de poliisobutileno (PIB), Duro-Tak® 87-6173 de National Starch, (2) un adhesivo a base de acrilato, Duro-Tak® 387-2052 de National Starch y (3) un adhesivo a base de silicona, Bio-PSA® 7-4302 de Dow Corning. Las composiciones de los revestimientos que se usan en las composiciones 8-1 a 8-26 se muestran en el Cuadro 8.

CUADRO 8 Composición (% de peso seco) de revestimientos de parches 1Gasa recubridora de liberación Medirelease® 2500 El ensayo por HPLC mostró que la cantidad de agente activo presente en los parches del Ejemplo 8 estaba en el intervalo de 149 a 799 ng/cm2, con un promedio de 433 µ9/??p2.

EJEMPLO 9 Las composiciones 8-3 a 8-26 se ensayaron para ver la permeabilidad de la piel. Los datos de flujo a través de la piel, normalizados para corregir las diferencias en la permeabilidad de diferentes fuentes de piel, se muestran en el Cuadro 9.

CUADRO 9 Flujo de agente activo a través de la piel de los parches del Ejemplo 8 Los datos de flujo a través de la piel del Cuadro 9 son generalmente consecuentes con los hallazgos recogidos en el Cuadro 6 anteriormente, aunque los niveles absolutos de flujo a través de la piel tendían a ser más bajos que en el Cuadro 6.

EJEMPLO 10 Se observó que en el Ejemplo 9, ciertos parches no se adherían bien a la membrana de piel usada en el estudio de penetración. Por lo tanto las" composiciones 8-3 a 8-6 y 8-13 a 8-20 se volvieron a ensayar para ver la ' penetración a través de la piel. Cada parche se presionó más firmemente sobre la membrana de piel que en el ensayo previo, para asegurar una buena adhesión. La membrana de piel usada en este estudio tenía una permeabilidad más elevada que la usada para las mismas composiciones en el Ejemplo 9. Los datos de flujo a través de la piel se muestran en el Cuadro 10.

CUADRO 10 Flujo de ingrediente activo a través de la piel de los parches del Ejemplo 8 Habiendo descrito la invención como antecede se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica para aplicación sobre un área de piel de un sujeto para tratamiento local y/o sistémico de un trastorno mediado por COX-2, comprendiendo la composición una lámina de soporte que se adapta flexiblemente al área de piel, teniendo dicha lámina de soporte superficies opuestas que son respectivamente distales y proximales a la piel cuándo se aplica; y un revestimiento sobre la superficie proximal de la lámina " de soporte, comprendiendo dicho revestimiento (a) un adhesivo y (b) un agente activo que comprende valdecoxib o uno de sus profármacos o una de sus sales, estando el agente activo en una cantidad total terapéuticamente efectiva y disperso en una matriz que comprende de nada a menos de una cantidad efectiva que solubiliza al agente activo en total de uno o más disolventes diferentes del adhesivo.

2.- La composición de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente activo comprende un compuesto que tiene la fórmula: en la que R1 y R2 son independientemente hidrógeno o un grupo que es metabólicamente reemplazable por hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

3. - La composición de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizada además porque, en la fórmula para dicho compuesto, R1 es hidrógeno o un alquilo inferior, hidroxialquilo o un grupo acilo y R2 es hidrógeno o un alquilo inferior, hidroxialquilo o un grupo acilo o un grupo R3- CO-, donde R3 es hidrógeno o un grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alcoxicarbonilalquilo inferior, aniinoalquilo inferior, alquilcarbonilaminoalquilo inferior, r alcoxicarbonilaminoalquilo inferior, fenilo o alcoxicarbonilo inferior.

4. - La composición de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente activo comprende valdecoxib.

5. - La composición de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizada además porque el agente activo comprende parecoxib o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, preferiblemente parecoxib sódico.

6. - La composición de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque el revestimiento comprende una capa que tiene el agente activo disperso en una matriz que comprende el adhesivo.

7. - La composición de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque el revestimiento comprende una capa de reserva que comprende el agente activo adyacente a la lámina de soporte, una capa de adhesivo que está proximal a la piel cuando se aplica, y opcionalmente, una membrana entre la capa de reserva y la capa de adhesivo, permitiendo dicha membrana el paso del agente activo.

8. - La composición de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque el revestimiento comprende además al menos un potenciador de penetración a través de la piel.

9. - La composición de conformidad con la Reivindicación 8, caracterizada además porque al menos un potenciador de penetración a través de la piel se selecciona a partir del grupo que consta de terpenos, " teppenoides, alcoholes grasos y derivados de los mismos, ácidos grasos y ésteres de alquilo y glicerilo de los mismos, ésteres de ácidos grasos del ácido glicólico y sus sales, ésteres de lactato de alcoholes grasos, laurocaprama y derivados de la misma, dimetilsulfóxido, n-decilmetilsulfóxido, ácido salicílico y ésteres alquílicos del mismo, ?,?-dimetilacetamida, dimetilformamida, N,N- dimetiltoluamida, 2-pirrolidinona y derivados N-alquílicos de la misma, 2-nonil- 1 ,3-dioxolano, eucaliptol y ésteres de sorbitán.

10. - La composición de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque el revestimiento comprende de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 10% en peso de un ingrediente activo seleccionado a partir del grupo que consta de valdecoxib, parecoxib y parecoxib sódico, de aproximadamente un 2% a aproximadamente un 20% en peso en total de uno o más potenciadores de penetración a través de la piel, y de aproximadamente un 70% a aproximadamente un 97% en peso de una composición de adhesivo.

11. - La composición de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, caracterizada además porque comprende adicionalmente un recubrimiento de liberación que se puede despegar que, antes de su uso, es adyacente a la capa que contiene el adhesivo.

12. - El uso de una composición que comprende una lámina de soporte que se adapta flexiblemente al área de la piel, teniendo dicha lámina de soporte superficies opuestas que son respectivamente distales y próximales a la piel cuando se aplica, y un revestimiento sobre la superficie ' preximal de la lámina de soporte, comprendiendo dicho revestimiento (a) un adhesivo y (b) un agente activo que comprende valdecoxib o un profármaco del mismo o una sal del mismo, estando el agente activo en una cantidad total terapéuticamente efectiva y disperso en una matriz que comprende de nada a menos de una cantidad efectiva que solubiliza un agente activo en total de uno o más disolventes diferentes del adhesivo; y una etapa en la que se deja la composición en el lugar durante un período de tiempo efectivo para permitir la liberación de una cantidad del agente activo localmente terapéutica, para preparar un medicamento para el tratamiento local de dolor y/o inflamación en uno de los sitios de un sujeto.

13. - El uso que se reclama en la Reivindicación 12, en donde la superficie de la piel sobre la cual es aplicable el medicamento es una localización superpuesta o adyacente al sitio de dolor y/o inflamación.

14 - El uso de una composición que comprende una lámina de soporte que se puede adaptar flexiblemente al área de piel, teniendo dicha lámina de soporte superficies opuestas que son respectivamente distales y proximales a la piel cuando se aplica, y un revestimiento sobre la superficie proximal de la lámina de soporte, comprendiendo dicho revestimiento (a) un adhesivo y (b) un agente activo que comprende de valdecoxib o uno de sus profármacos o una de sus sales, estando el agente activo en una cantidad total terapéuticamente efectiva y disperso en una matriz que comprende nada a menos de una cantidad efectiva que solubiliza el agente activo en total de uno o más disolventes diferentes del adhesivo; y una etapa en la que se deja ' la composición en el lugar durante un período de tiempo efectivo para permitir el liberación transdérmica de una cantidad terapéutica del agente activo, para preparar un medicamento para el tratamiento sistémico de un sujeto que tiene un trastorno mediado por COX-2. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Una composición farmacéutica para la aplicación sobre un área de piel de un sujeto para tratamiento local y/o sistémico de un trastorno mediado por COX-2 comprende una lámina de soporte que se puede adaptar flexiblemente al área de piel, teniendo la lámina de soporte superficies opuestas que son respectivamente distales y proximales a la piel cuando se aplica; y un revestimiento sobre la superficie proximal de la lámina de soporte que comprende (a) un adhesivo y (b) un agente activo que comprende valdecoxib o uno de sus profármacos o una de sus sales, estando el agente activo en una cantidad total terapéuticamente efectiva y disperso en una matriz que comprende de nada a menos de una cantidad efectiva que solubiliza un agente activo en total de uno o más disolventes diferentes del adhesivo. Un procedimiento de tratamiento local de un sitio de dolor y/o inflamación en un sujeto comprende la aplicación de la composición sobre la superficie de piel del sujeto, preferiblemente en una localización superpuesta o adyacente al sitio de dolor y/o inflamación, y dejando la composición en el lugar durante un período de tiempo efectivo para permitir la liberación de una cantidad localmente terapéutica del agente activo. Un procedimiento de tratamiento sistémico de un sujeto que tiene un trastorno mediado por COX-2 comprende aplicar la composición sobre una superficie de piel del sujeto, y dejar la composición en el lugar durante un período de tiempo efectivo para permitir la liberación transdérmica de una cantidad terapéutica del agente activo. P05/440F