NL1024830C2 - Dermale aflevering van een wateroplosbare selectieve cyclooxygenase-2-remmer. - Google Patents

Description

5

DERMALE AFLEVERING VAN EEN WATEROPLOSBARE SELECTIEVE CYCLOOXYGENASE-2-REMMER

GEBIED VAN DE UITVINDING

10 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op farma ceutische preparaten die een wateroplosbaar geneesmiddel bevatten dat selectief cyclooxygenase-2 (COX-2) remt, in het bijzonder op dergelijke preparaten in de vorm van met kleefstof bekleede vellen, die geschikt zijn voor toedie-15 ning aan huid om een lokaal of systemisch therapeutisch effect te verschaffen. Een "met kleefstof bekleed vel" omvat hierbij pleisters, tapes, kompressen, kussens, gips-pleisters, omslagen, verband en dergelijke. De uitvinding heeft ook betrekking op werkwijzen voor het bereiden van 20 dergelijk preparaten en op behandelingswerkwijzen omvattende aanbrenging van dergelijke preparaten op huid van een individu dat daaraan behoefte heeft.

ACHTERGROND VAM DE UITVINDING

25 Er wordt aangenomen dat remming van cyclooxygenase- (COX) enzymen ten minste het primaire mechanisme vormt waardoor niet-steroïdale ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAID's) hun kenmerkende ontstekingsremmende, antipy-retische en analgetische effecten uitoefenen, via remming 30 van prostaglandinesynthese. Conventionele NSAID's zoals ketorolac, diclofenac, naproxen en zouten daarvan remmen zowel de constitutief tot expressie gebrachte COX-1-alsook de ontstekingsgeassocieerde of induceerbare COX-2-isovormen van cyclooxygenase bij therapeutische doses. 35 Remming van COX-1, dat prostaglandinen produceert die noodzakelijk zijn voor normale celwerking, lijkt verantwoordelijk voor bepaalde nadelige bijwerkingen die in ver- 1024830- 2 band zijn gebracht met gebruik van conventionele NSAID's. Daarentegen leidt selectieve remming van COX-2, zonder aanzienlijke remming van COX-1, tot ontstekingsremmende, antipyretische, analgetische en andere bruikbare therapeu-5 tische effecten, terwijl dergelijke nadelige bijwerkingen worden geminimaliseerd of geëlimineerd. Selectief COX-2-remmende geneesmiddelen hebben derhalve een belangrijke vooruitgang in het vakgebied vertegenwoordigd. j

Er zijn verscheidene verbindingen gerapporteerd met 10 een therapeutisch en of profylactisch bruikbaar selectief COX-2-remmend effect, en beschreven als zijnde bruikbaar bij de behandeling van specifiek door COX-2 gemedieerde aandoeningen of van dergelijke aandoeningen in het algemeen. Onder dergelijke verbindingen zijn een groot aantal 15 gesubstitueerde pyrazolylbenzeensulfonamides zoals gerapporteerd in Amerikaans octrooischrift 5,466,823 aan Talley et al., waaronder bijvoorbeeld de verbinding 4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1-pyrazool-l-yl]benzeensulfonamide, hierin ook aangeduid als celecoxib 20 (I), en de verbinding 4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3- (difluormethyl)-1-pyrazool-l-yl]benzeensulfonami de, hierin ook aangeduid als deracoxib (II).

H!V° 25 H3N 0 / 30 rr^ (I) F (Π)

Andere verbindingen waarvan is gerapporteerd dat zij 35 een therapeutisch en/of profylactisch bruikbaar selectief COX-2-remmend effect hebben zijn gesubstitueerde isoxazo-lylbenzeensulfonamides zoals gerapporteerd in Amerikaans 1024830- 3 octrooischrift 5,633,272 aan Talley et al., waaronder bijvoorbeeld de verbinding 4-[5-methyl-3-fenylisoxazool-4-yl]benzeensulfonamide, hierin ook aangeduid als valdecoxib (III).

0 \ jl j"3 10 yv (ΙΠ) 15 Nog andere verbindingen waarvan is gerapporteerd dat zij een therapeutisch en/of profylactisch bruikbaar selectief COX-2-remmend effect hebben zijn gesubstitueerde (methyl sul fonyl) fenyl-furanonen zoals gerapporteerd in Amerikaans octrooischrift 5,474,995 aan Ducharme et al., waar-20 onder bijvoorbeeld de verbinding 3-fenyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-on, hierin ook aangeduid | als rofecoxib (IV).

//

25 ° I (I

ryï 30 (IV)

Amerikaans octrooischrift 5,981,576 aan Belley et al. beschrijft een andere reeks van (methylsulfo-nyl)fenylfuranonen die bruikbaar zouden zijn als selectief 35 COX-2-remmende geneesmiddelen, waaronder 3- (1- cyclopropylmethoxy)-5,5-dimethyl-4-[4- (methylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-on en 3-(1- 1024830- 4 cyclopropylethoxy)-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-on.

Amerikaans octrooischrift 5,861,419 aan Dube et al. beschrijft gesubstitueerde pyridines die bruikbaar zouden 5 zijn als selectief COX-2-remmende geneesmiddelen, waaronder bijvoorbeeld de verbinding 5-chloor-3-(4- methoxysulfonyl)fenyl-2 -(2-methyl-5-pyridinyl)pyridine, hierin ook aangeduid als etoricoxib (V).

10 h3q^s/ 15 H3C N (y)

Europese octrooiaanvrage 0 863 134 beschrijft de ver-20 binding 2-(3,5-difluorfenyl)-3-[4-methylsulfonyl)fenyl]-2-cyclopenteen-1-on die bruikbaar zou zijn als een selectief COX-2-remmend geneesmiddel. Internationale octrooiaanvrage WO 99/11605 beschrijft 5-alkyl-2-arylaminofenylazijnzuren en derivaten daarvan, waaronder de verbinding 5-methyl-2-25 (21-chloor-61-fluoranilino)fenylazijnzuur en zouten daar van, die selectieve remmers van COX-2 zouden zijn.

Amerikaans octrooischrift 6,034,256 aan Carter et al. beschrijft een reeks van benzopyranen die bruikbaar zouden zijn als selectief COX-2-remmende geneesmiddelen, waaron-30 der de verbinding (S)-6,8-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-carbonzuur (VI), o 35 α (VI) 1024830- I l 5 de verbinding (S)-6-chloor-7-(1,1-dimethylethyl)-2- (trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-carbonzuur (VII), 0 5 C' ' \ (VII) en zouten daarvan.

10 Internationale octrooipublicatie WO 00/24719 be schrijft gesubstitueerde pyridazinonen die bruikbaar zouden zijn als selectief COX-2-remmende geneesmiddelen, waaronder de verbinding 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy- 3-methyl-1-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-(2H)-15 pyridazinon.

Selectief COX-2-remmende geneesmiddelen zijn geformuleerd op verscheidene wijzen, hoofdzakelijk voor orale aflevering. Topische toediening van dergelijke geneesmiddelen is echter gesuggereerd in algemene termen, bijvoor-20 beeld, in sommige van de hierboven aangehaalde octrooi-schriften.

Hierboven aangehaalde Amerikaanse octrooischriften 5,466,823 en 5,633,272 beschrijven dat de daarin geoctrooieerde verbindingen, waaronder celecoxib en valde-25 coxib, topisch kunnen worden afgeleverd.

Hierboven aangehaald Amerikaans octrooischrift 5,474,995 beschrijft dat de daarin geoctrooieerde verbindingen, waaronder rofecoxib, kunnen worden geformuleerd als crèmes, zalven, geleien, oplossingen of suspensies 30 voor topisch gebruik. Hierboven aangehaald Amerikaans oc-trooischrift 5,861,419 beschrijft op vergelijkbare wijze dat de daarin geoctrooieerde verbindingen, waaronder eto-ricoxib, kunnen worden geformuleerd als crèmes, zalven, geleien, oplossingen of suspensies voor topisch gebruik, 35 en suggereert voorts dat topische formuleringen in het algemeen kunnen bestaan uit een farmaceutische drager, co- 1024830- 6 oplosmiddel, emulgator, penetratieverbeteraar, conserve-ringssysteem en emolliens.

Amerikaans octrooischrift 5,932,598 aan Talley et al. beschrijft een klasse van wateroplosbare prodrugs van se-5 lectief COX-2-remmende geneesmiddelen, waaronder de verbinding N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazool-4- yl)fenyl]sulfonyl]propaanamide, hierin ook aangeduid als parecoxib (VIII), en zouten daarvan, bijvoorbeeld het na-triumzout, hierin aangeduid als parecoxib-natrium. Pare- 10 coxib wordt omgezet in het nagenoeg niet-wateroplosbare selectief COX-2-remmende geneesmiddel valdecoxib na toediening aan een individu. Parecoxib zelf vertoont in vitro zwakke remmende activiteit tegen zowel COX-1 als COX-2, terwijl valdecoxib (II) een sterke remmende activiteit 15 heeft tegen COX-2 maar een zwakke remmer is van COX-1.

H3C-v * >0\ 0 l) ph3 20 1¾^ -Ji / U (vin) 25

Vanwege de hoge wateroplosbaarheid van parecoxib, met name van zouten zoals parecoxib-natrium, in vergelijking met de meeste selectief COX-2-remmende geneesmiddelen zoals celecoxib en valdecoxib, is de prodrug parecoxib voor-30 gesteld voor parenteraal gebruik. Zie Talley et al.

(2000), J. Med. Chem. 43, 1661-1663.

Hierboven aangehaalde Amerikaanse octrooischriften 5,932,598 en 6,034,256 beschrijven dat de daarin geoctrooieerde verbindingen kunnen worden toegediend met be-35 hulp van een transdermale inrichting, bijvoorbeeld door gebruik te maken van een pleister van hetzij het reser-voir-en-poreuze-membraan-type of van een vaste-matrix- 1 024 83 0- 7 type. In elk van beide gevallen zou het actieve middel continu worden afgeleverd vanuit het reservoir of micro-capsules via een membraan in een kleefstof die permeabel is voor het actieve middel, waarbij de kleefstof in con-5 tact staat met de huid of slijmvliezen van de ontvanger.

Amerikaans octrooischrift 5,208,035 aan Ikeda et al. beschrijft een pleister omvattende een rugmateriaal en een daarop uitgespreide 'pasta. De pasta bevat het NSAID diclo-fenac-natrium, 1-menthol, propyleenglycol en een waterop-10 losbaar polymeer.

Amerikaans octrooischrift 5,591,767 aan Baker et al. beschrijft een transdermale pleister met een depot van het NSAID ketorolac tussen een afsluitende ruglaag en een poreuze membraan. Het depot bevat, naast het ketorolac, een 15 versterker van het weekmakende type gekozen uit isopro-pylmyristaat, caprylzuurtriglyceride, caprinezuurtriglyce-ride en glyceryloleaat, en een versterker van het oplos-middeltype gekozen uit ethanol, propanol en propyleenglycol . Een kleef laag staat in contact met de naar de huid 20 gerichte zijde van de poreuze membraan.

Amerikaans octrooischrift 5,607,690 aan Akizawa beschrijft een ontstekingsremmend analgetisch pleisterprepa-raat dat het NSAID diclofenac bevat in de vorm van het hy-droxyethylpyrrolidinezout ervan, waarvan wordt gerappor-25 teerd dat het verhoogde huidpermeatie vertoont in vergelijking tot een voor het overige vergelijkbaar preparaat dat diclofenac-natrium bevat. Er wordt gesteld dat de lage huidpermeabiliteit van diclofenac-natrium het gevolg is van de lage oplosbaarheid in water van dit zout.

30 Amerikaans octrooischrift 5,665,378 aan Davis & Pri- mo-Davis beschrijft een transdermale pleisterformulering omvattende een NSAID, het diuretische geneesmiddel pama-brom, capsaicine en een huidpermeatieversterker gekozen uit menthol, eucalyptol, glycerylmonostearaat en d-35 limoneen. De formulering zou bruikbaar zijn voor het behandelen van menstruatiepijn.

102483ÊH

δ

Amerikaans octrooischrift 5,916,587 aan Jeong et al. beschrijft een transdermale pleister met een klevende polymeermatrix bevattende het NSAID piroxicam, en absorbtie-hulpstof (gewoonlijk een oplosmiddel) en een penetratie-5 versterker.

Japans octrooischrift 06-219940 beschrijft een transdermale pleister met een reservoir dat het NSAID diclofen-ac-natrium bevat in een olie-in-water-emulsie.

Internationale octrooipublicatie WO 94/23713 be-10 schrijft een topisch en/of transdermaal afleveringsprepa-raat bevattende een NSAID, bijvoorbeeld flurbiprofen, een lipofiele excipiënt gekozen uit vetzuuralkylesters en mo-noglyceriden, en een hydrofiele excipiënt gekozen uit po-lyethyleeng.lycol, polyethyleenglycolesters, isosorbide-15 ethers en diethyleenglycolethers. Een drukgevoelige kleefstof kan in de formulering worden opgenomen voor aanbrenging op een flexibele ruglaag, om een met kleefstof bekleed velmateriaal te vormen dat bruikbaar is als tape, pleister of verband.

20 Internationale octrooipublicatie WO 97/29735 be schrijft een transdermaal geneesmiddelafleveringssysteem oomvattende een dermale penetratieversterker zijnde een ester-zonnefilter, bij voorkeur een langketenige alkyles-ter van p-aminobenzoëzuur, dimethyl-p-aminobenzoëzuur, ka-25 neelzuur, methoxykaneelzuur of salicylzuur, bijvoorbeeld octyldimethyl-p-aminobenzoaat of octylsalicylaat.

Japanse octrooipublicatie 10-114646 beschrijft een pleister omvattende een NSAID, met als voorbeeld indome-thacine, en berberine als middel ter vermindering van 30 huidirritatie.

Japanse octrooipublicatie 10-218793 beschrijft een kleeftape omvattende een styreen-isopreen-styreen-blokco-polymeer, het NSAID felbinac, 1-menthol en oleylalcohol.

Japans octrooischrift 10-298065 beschrijft een kleef-35 tape die "warm aanvoelend" zou zijn, bereid door een poly-meerfilm te lamineren met een weefsel om zo een dragerlaag te vormen en vervolgens laminering met een hydrofiele laag 1 024830- 9 die een bloedcirculatiebevorderend middel en een NSAID kan bevatten.

Japans octrooischrift 10-298069 beschrijft een pleister omvattende een elastische drager met daarop een druk-5 gevoelige kleeflaag bevattende polyether-ester-amide-kleefstoffen en een NSAID, bijvoorbeeld ketoprofen.

Japans octrooischrift 11-199515 beschrijft een pleister omvattende een NSAID gekozen uit flurbiprofen, felbi-nac, bufexamac en suprofen, één of meer wateroplosbare po- 10 lymeren en twee of meer multivalente metaalverbindingen.

Japans octrooischrift 11-199516 beschrijft een pleister omvattende het NSAID flurbiprofen, rode-peper-extract en een mengsel van polymeren.

Japans octrooischrift 11-199518 beschrijft een pleis- 15 ter omvattende het NSAID flurbiprofen, rode-peper-extract en β-cyclodextrine.

Japans octrooischrift 11-199519 beschrijft een pleister omvattende het NSAID flurbiprofen, rode-peper-extract en gelatine.

20 Internationale octrooipublicatie WO 99/62557 be schrijft een preparaat voor transdermale toediening van een NSAID, omvattende een absorptiebevorderaar die in wezen bestaat uit een diethyleenglycolether en een sorbita-nester, en een klevende matrix.

25 Internationale octrooipublicatie WO 00/41538 be schrijft een preparaat voor transdermale toediening van een geneesmiddel, omvattende een mengsel van twee of meer op acrylzuur gebaseerde polymeren met verschillende functionaliteiten.

30 Internationale octrooipublicatie WO 00/51575 be schrijft een transdermale inrichting bevattende een preparaat van een NSAID met een huidpermeatieversterker gekozen uit vetalcoholen, bv. oleylalcohol, en vetzuuresters, bv. glycerylmonooleaat, isopropylmyristaat.

35 Japans octrooischrift 2000/256214 beschrijft een pleister omvattende een NSAID en een thermische zintuig-stimulant gekozen uit rode-peper-extracten, capsaïcine en 1024830-, 10 nonaanzuur-vanillylamide, geformuleerd in een kleefstofba-sis op een met siliconen behandelde polyesterfilm met daaroverheen een polyethyleenweefsel.

Koreaanse octrooipublicatie 2000/24702 beschrijft een 5 kompres bevattende het NSAID loxoprofen tezamen met klevende polymeren, hulpstoffen en een absorptieversneller.

Europese octrooiaanvrage 1 148 106 beschrijft een drukgevoelig kleeftape-preparaat bevattende een geneesmiddel, bv. een NSAID, een meerwaardige alcohol en een natri-10 um-, magnesium-, zink-, of aluminiumzout van een vetzuur.

Europese octrooiaanvrage 1 170 020 beschrijft een preparaat bevattende een NSAID, bijvoorbeeld diclofenac-natrium, en een lokaal anestheticum, bijvoorbeeld lidocaï-ne, voor topische behandeling van ontstekingspijn, bv. 15 lumbago. De actieve middelen zijn naar wordt gerapporteerd opgenomen in een kleefgelbasis bevattende een wateroplosbaar polymeer, een verknopingsmiddel, water en een water-vasthoudend middel; de gelbasis wordt vervolgens aangebracht op een nonwoven stof die wordt samengedrukt en be-20 dekt met een polypropyleenfolie om tot pleisters te worden gesneden.

Amerikaans octrooischrift 6,262,121 aan Kawai & Yama-ji beschrijft een olieachtige pleister bevattende het NSAID diclofenac-natrium, isostearinezuur, een vetzuur dat 25 vloeibaar is bij kamertemperatuur en een kleefstofbasis.

Internationale octrooipublicatie WO 01/91743 beschrijft een pleister bevattende, op gewichtsbasis, 0,1- 20% van het NSAID 4-bifenylazijnzuur (felbinac) tezamen met 5-50% van een styreen/isopreen/styreen-blokcopolymeer, 30 0,05-20% N-methyl-2-pyrrolidon en 0,1-20% polyethyleengly- col.

Brits octrooischrift 2 362 825 beschrijft een trans-dermale pleister bevattende een NSAID, een alkylpyrroli-don, polyethyleenglycol en een hydrofiel nonionisch sur-35 factans in een waterige basis welke een wateroplosbaar polymeer, een wateroplosbaar vinylpolymeer en een niet-wateroplosbaar multivalent metaalzout bevat.

1024830- I » 11

Japans octrooischrift 2002/193793 beschrijft pleis-terformuleringen bevattende een NSAID zoals flurbiprofen. De formulering wordt bereid door een glycol op te lossen of te dispergeren in een glycerinebevattende gel en het 5 NSAID te dipergeren in deze zelfde gel. De gel wordt vervolgens verspreid op een elastische nonwoven stof en bedekt met een polypropyleenfilm om een pleister te verschaffen.

Internationale octrooipublicatie WO 02/58620 be-10 schrijft farmaceutische preparaten bevattende een COX-2-remmer, bijvoorbeeld een selectieve COX-2-remmer, en een spierrelaxans, bv. pridinol-mesylaat. Een grote verscheidenheid aan doseringvormen wordt hierin beoogd, waaronder een kompres (emplasto) en een pleister (parche).

15 Zoals het voorgaande aangeeft is aanbrenging van een met kleefstof bekleed vel, bevattende een NSAID, in sommige gevallen een selectief COX-2-remmend geneesmiddel, op de huid, met het doel om een lokaal of systemisch therapeutisch effect te bewerkstelligen veelvuldig overdacht in 20 het vakgebied. Er blijft echter in het vakgebied een behoefte bestaan aan een met kleefstof bekleed vel-preparaat van een selectief COX-2-remmend geneesmiddel waarvan kan worden aangetoond dat het een voldoende snelheid vertoont van huidpermeatie van het geneesmiddel om een dergelijk 25 effect te bewerkstelligen.

Indien een systemisch effect wordt gewenst, dient het preparaat het vermogen bezitten dagelijks een hoeveelheid geneesmiddel te kunnen afleveren door middel van huidpermeatie, die ten minste gelijk is aan de minimale therapeu-30 tisch effectieve dagelijkse dosishoeveelheid wanneer het geneesmiddel oraal of parenteraal wordt toegediend. Zelfs indien de biobeschikbaarheid via de transdermale route hoog is, kan dit een moeilijke uitdaging zijn, speciaal wanneer de therapeutische dosis hoog is. Verder is het 35 noch praktisch, noch handig om een met kleefstof bekleed vel aan te brengen op een zeer groot huidoppervlak om dit resultaat te bereiken; kenmerkend is een maximaal opper- 1024830η 12 vlak voor aanbrenging op een volwassen menselijk individu ongeveer 4 00 cm2, maar bij voorkeur wordt een veel kleiner huidoppervlak behandeld.

Ter illustatie, in het geval van celecoxib bedraagt 5 een typische minimale dagelijkse doseringshoeveelheid via ! orale toediening voor een volwassen mens ongeveer 200 mg. !

Een minimale permeatiesnelheid van 500 //g/cm2*dag over een oppervlak van 400 cm2 is derhalve nodig om de minimale dagelijkse doseringshoeveelheid aan celecoxib te verschaf-10 fen. Het is in het algemeen wenselijk om een veel kleiner oppervlak dan 400 cm2 te behandelen, zodat de gewenste minimale permeatiesnelheid zelfs hoger is dan 500 μg/cm2·dag.

Zelfs wanneer slechts lokale aflevering wordt gewenst, is een hoge permeatiesnelheid nog steeds belangrijk, aange-15 zien het voor lokale toediening beschikbare oppervlak, bijvoorbeeld door middel van pleister, kompres of tape in het algemeen niet groter is dan ongeveer 140 cm2, dikwijls minder.

Ongeacht of een systemisch of lokaal effect wordt ge-20 wenst, is het derhalve een moeilijke uitdaging gebleven om een selectief COX-2-remmend geneesmiddel te formuleren in een vorm van een met kleefstof bedekt vel, dat voldoende permeatie verschaft om therapeutische werkzaamheid te verschaffen, speciaal wanneer aangebracht op een huidopper-25 vlak van niet groter dan ongeveer 400 cm2. Meer specifiek is het een moeilijke uitdaging om een wateroplosbaar selectief COX-2-remmend geneesmiddel of prodrug te formuleren in een dergelijke vorm.

30 SAMENVATTING VAN DE UITVINDING

Hier wordt nu een farmaceutisch preparaat verschaft voor aanbrenging op een huidoppervlak van een individu, voor lokale en/of systemische behandeling van een door COX-2 gemedieerde aandoening. Het preparaat omvat een rug-35 laag die flexibel vormbaar is naar het huidoppervlak, waarbij de ruglaag tegenover elkaar liggende oppervlakken heeft die na aanbrenging respectievelijk distaai en proxi- 1024830- 13 maal liggen ten opzichte van de huid; en een bekleding op het proximale oppervlak van de ruglaag. De bekleding bevat (a) een kleefstof en (b) een wateroplosbaar actief middel omvattende een selectief C0X-2-remmend geneesmiddel of 5 prodrug of zout daarvan, waarbij het actieve middel aanwezig is in een therapeutisch effectieve totale hoeveelheid en is gedispergeerd in een matrix die geen of minder dan een in totaal voor solubilisering van actief middel effectieve hoeveelheid van één of meer oplosmiddelen bevat an-10 ders dan de kleefstof.

Wanneer één of meer oplosmiddelen anders dan de kleefstof, bijvoorbeeld water of een meerwaardige alcohol zoals polyethyleenglycol of propyleenglycol hier zijn gedefinieerd als in de matrix aanwezig als "minder dan een 15 in totaal voor solubilisering van actief middel effectieve hoeveelheid", zij begrepen dat de hoeveelheid van dergelijke oplosmiddelen onvoldoende is om al het in de bekleding aanwezige actieve middel op te lossen. Het actieve middel kan in vaste deeltjesvorm in de matrix zijn gedis-20 pergeerd. Anderzijds kan, wanneer de matrix hoofdzakelijk wordt gevormd door de kleefstof, het actieve middel eventueel geheel of gedeeltelijk moleculair gedispergeerd, i.e. in vaste oplossing, zijn in een dergelijke matrix.

De onderhavige preparaten worden niet beperkt door de 25 voor de bereiding ervan gebruikte werkwijze. In een illustratieve werkwijze wordt het actieve middel opgelost in een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen, bijvoorbeeld ethanol en water, voorafgaand aan menging met de kleefstof. Kenmerkend wordt het oplosmiddel of mengsel van op-30 losmiddelen later echter verwijderd door middel van verwarming, zodat het uiteindelijke preparaat, volgens de onderhavige uitvinding, dergelijke oplosmiddelen niet bevat of minder dan een in totaal voor solubilisering van actief middel effectieve hoeveelheid van dergelijke oplosmiddelen 3 5 bevat.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat de bekleding een laag waarin het actieve middel is gedispergeerd in een 1024830- 14 matrix die de kleefstof bevat. Anderzijds kan de bekleding twee lagen omvatten: een reservoirlaag die het actieve middel bevat, grenzend aan de ruglaag, en een kleeflaag die bij aanbrenging proximaal ligt aan de huid. Eventueel 5 is in een dergelijke bekleding een membraan dat passage van het actieve middel mogelijk maakt, aanwezig tussen de reservoirlaag en de kleeflaag.

In voorkeurspreparaten bevat de bekleding voorts één of meer huidpermeatieversterkers.

10 Bij voorkeur wordt ook een verwijderbare loslaatfolie verschaft. Deze folie grenst, voorafgaand aan gebruik, aan de laag die de kleefstof bevat, en wordt verwijderd voorafgaand aan aanbrenging van het preparaat op de huid.

Verder wordt een werkwijze verschaft voor lokale be-15 handeling van pijn en/of ontsteking op een plaats daarvan in een individu, omvattende het aanbrengen van een farmaceutisch preparaat zoals hier verschaft op een huidoppervlak van het individu, bij voorkeur op een plaats die ligt over of grenst aan de pijnlijke en/of ontstoken plaats, en 20 het op deze plaats houden van het preparaat gedurende een periode die voldoet om aflevering van een lokaal therapeutische hoeveelheid van het actieve middel mogelijk te maken.

Voorts wordt een werkwijze verschaft voor systemische 25 behandeling van een individu met een door COX-2 gemedieer-de aandoening, omvattende het aanbrengen van een farmaceutisch preparaat zoals hier verschaft op een huidoppervlak van het individu, en het op deze plaats houden van het preparaat gedurende een periode die voldoet om transderma-30 le aflevering van een therapeutische hoeveelheid van het actieve middel mogelijk te maken.

KORTE BESCHRIJVING VAN DE TEKENINGEN

Fig. 1 is een schematische doorsnede, niet op schaal, 35 van een preparaat van een eerste uitvoeringsvorm van de uitvinding.

1 024830- 15

Fig. 2 is een schematische doorsnede, niet op schaal, van een preparaat van een tweede uitvoeringsvorm van de uitvinding.

. 5 GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING

Een farmaceutisch preparaat van de uitvinding wordt hier beschreven als een "met kleefstof bekleed vel", een generieke term welke zij begrepen te omvatten pleisters, tapes, kompressen, kussens, gipspleisters, omslagen en 10 verbanden die kleven aan huid. De bestanddelen van het met kleefstof beklede vel worden hier beschreven met betrekking tot een huidoppervlak waarop het preparaat dient te worden aangebracht. Zoals hier gebruikt met betrekking tot een laag of oppervlak betekent de term "proximaal" gekeerd 15 naar het huidoppervlak toe, en de term "distaai gekeerd van het huidoppervlak af, wanneer het preparaat op de juiste wijze is aangebracht.

De meest distale laag van het preparaat is een rug-laag die flexibel vormbaar is naar het huidoppervlak. Elk 20 geschikt materiaal kan worden gebruikt voor de ruglaag, maar kenmerkend wordt gebruik gemaakt van een polymeer-film, bv. een polymeerfilm bevattende één of meer van polyethyleen, polyvinylchloride, ethylvinylacetaat, polyu-rethaan en polyester, of een geweven of niet-geweven stof, 2 5 eventueel met een polymeerfilm erop gelamineerd. De ruglaag kan luchtdicht en/of watervast zijn, om zo een nagenoeg afsluitend verband te verschaffen. Anderzijds kan een ruglaag worden gebruikt die poriën bevat of een andere mogelijkheden voor circulatie van lucht naar het behandelde 30 huidoppervlak. Een momenteel de voorkeur genietende ruglaag is een ethylvinylacetaatfilm met een dikte van ongeveer 20 tot ongeveer 100 μιη, bijvoorbeeld Mediflex® 1200 van Mylan Technologies, Ine.

Een bekleding is aanwezig op het proximale oppervlak 35 van de ruglaag. Zoals hierboven aangegeven, omvat de bekleding (a) een kleefstof en (b) een actief middel omvattende valdecoxib of een prodrug daarvan of een zout daar- 1024830- 16 van, waarbij het actieve middel aanwezig is in een therapeutisch effectieve totale hoeveelheid en is gedispergeerd in een matrix die geen of minder dan een in totaal voor solubilisering van actief middel effectieve hoeveelheid 5 van één of meer oplosmiddelen bevat anders dan de kleefstof .

In een eerste uitvoeringsvorm is het actieve middel gedispergeerd in een matrix die de kleefstof en eventueel andere excipiënten omvat. Zoals weergegeven in Fig. 1, om-10 vat een preparaat 10 van deze eerste uitvoeringsvorm een distale ruglaag 11 met op het proximale oppervlak ervan een bekleding 12 waarin het actieve bestanddeel is gedispergeerd in een klevende matrix. Aan de proximale zijde van de bekleding 12 bevindt zich een optionele verwijder-15 bare loslaatfolie 15 die kan worden verwijderd om de bekleding 12 te ontbloten voorafgaand aan aanbrenging op een huidoppervlak.

In een tweede uitvoeringsvorm is het actieve middel gedispergeerd in een vaste of semi-vaste matrix, bijvoor-2 0 beeld een gel, in een reservoirlaag grenzend aan de ruglaag, en is de kleefstof aanwezig in een afzonderlijke laag proximaal ten opzichte van de reservoirlaag, eventueel met een membraan dat passage van het actieve middel tussen deze lagen mogelijk maakt. Zoals weergegeven in 25 Fig. 2 omvat een preparaat 20 van deze tweede uitvoeringsvorm een distale ruglaag 21 met op het proximale oppervlak ervan een reservoirlaag 22 waarin het actieve middel is gedispergeerd in een vaste of semi-vaste matrix. Aan de proximale zijde van de reservoirlaag 22 bevindt zich een 30 kleeflaag 23, eventueel van de reservoirlaag 22 afgescheiden door middel van een membraan 24. Aan de proximale zijde van de reservoirlaag 22 bevindt zich een optionele verwijderbare loslaatfolie 25 die kan worden verwijderd om de kleeflaag 23 te ontbloten voorafgaand aan aanbrenging op 35 een huidoppervlak.

Bij voorkeur wordt bij elk van beide bovenstaande uitvoeringsvormen een loslaatfolie verschaft. Deze folie 1024830- 17 kan worden gemaakt van elk willekeurig geschikt materiaal dat niet hecht aan de kleef stof bevattende laag, of kan worden gelamineerd met een dergelijk materiaal, zodat de folie eenvoudig verwijderbaar is, zonder een aanzienlijke 5 hoeveelheid van die laag te verwijderen van het preparaat. Typerende loslaatfolies zijn polyester-, polyethyleen-, polypropyleen-, PET- (polyethyleentereftalaat), of polyu-rethaanfilms gelamineerd met een siliconen of fluorpolyme-re eenvoudige-loslating-bekleding. Een momenteel de voor-10 keur genietende loslaatfolie is een met siliconen gelamineerde polyester-, PET- of polyurethaanfilm met een dikte van ongeveer 50 tot ongeveer 250 μπι, bijvoorbeeld Mediflex* 2228 van Mylan Technologies, Ine.

De loslaatfolie verschaft enige bescherming voor de 15 bekleding tijdens transport en opslag van het preparaat, maar kenmerkend wordt het preparaat aanvullend beschermd door middel van afzonderlijke verpakking, bijvoorbeeld een polyethyleenomhulsel. Het preparaat worst bij voorkeur in steriele toestand gehouden totdat de verpakking wordt geo-20 pend.

Het actieve middel omvat ten minste één verbinding gekozen uit selectief COX-2-remmende geneesmiddelen en prodrugs en zouten daarvan met een oplosbaarheid in water bij 25°C van ten minste ongeveer 10 mg.ml, bij voorkeur 25 ten minste ongeveer 50 mg/ml en meer bij voorkeur ten min^ ste ongeveer 100 mg/ml. Een "selectief COX-2-remmend ge neesmiddel" is hier een geneesmiddel met een COX-l/COX-2-IC50-verhouding, gemeten in vivo of in vitro, van ten minste ongeveer 10, bij voorkeur ten minste ongeveer 20, meer 30 bij voorkeur ten minste ongeveer 50 en meest bij voorkeur ten minste ongeveer 100.

In één uitvoeringsvorm omvat het actieve middel een wateroplosbare verbinding met de formule (IX) 1024830- 35 Λ * 18 R1 r!—\ / ° I |) CHj 5 (IX) 10 waarbij R1 en R2 onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof of een groep die metabolisch vervangbaar is door waterstof; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van een dergelijk verbinding. Bij voorkeur is R1 waterstof of een 15 lagere alkyl-, hydroxyalkyl- of acylgroep en is R2 waterstof of een lagere alkyl-, hydroxyalkyl- of acylgroep of een groep R3-C0- waarbij R3 staat voor waterstof of een lagere alkyl-, lagere alkoxy-, lagere carboxyalkyl-, lagere alkoxyalkyl-, lagere alkoxycarbonylalkyl-, lagere amino- 20 alkyl-, lagere alkylcarbonylaminoalkyl-, lagere alkoxycar-bonylaminoalkyl-, fenyl-, of lagere alkoxycarbonylgroep, meer bij voorkeur waterstof of een C^-alkyl, alkoxy, carboxyalkyl-, alkoxyalkyl-, aminoalkyl-, alkoxycarbonyl- of fenylgroep.

25 Speciale voorkeur hebben verbindingen met formule

(IX) waarbij R1 staat voor waterstof en R2 staat voor ethoxycarbonyl (i.e. parecoxib), en zouten van parecoxib met de formule (X) : Hsc v. M

/ V° 30 o | | CM, 35 . (X) waarbij M+ staat voor een farmaceutisch aanvaardbaar kati-on. Dergelijke zouten omvatten bijvoorbeeld ba§e- t 024830- 19 additiezouten, met anorganische kationen zoals alkalime-taal- en aardalkalimetaalkationen, bijvoorbeeld aluminium, calcium, lithium, magnesium, kaliüm, natrium en zink, of organische kationen bereid uit amines zoals tromethamine, .

5 diethylamine, N,N'-dibenzylethyleendiamine, chloorprocai-ne, choline, diethanolamine, ethyleendiamine, meglumine, procaïne en dergelijke. Voorkeurszouten van parecoxib zijn alkalimetaalzouten, meest bij voorkeur het natriumzout, in het navolgende aangeduid als parecoxib-natrium.

10 In een andere uitvoeringsvorm omvat het actieve mid del een wateroplosbare verbinding met de formule (XI)

R3 O

νΝ''γί;:ίί;^'νγ^ r5/ o ^cf3 R6 (ΧΓ) waarbij R3 staat voor waterstof, halogeen, of een lagere alkyl-, lagere hydroxyalkyl- of alkoxygroep; R4 staat voor 20 waterstof, halogeen of een lagere alkyl-, lagere alkyl-thio-, lagere halogeenalkyl-, amino-, aminosulfonyl-, lagere alkyl sul fonyl-, lagere alkylsulfinyl-, lagere alkoxy-alkyl-, lagere alkylcarbonyl-, formyl-, cyaan-, lagere ha-logeenalkylthio-, al dan niet gesubstitueerde fenylcarbo-25 nyl-, lagere halogeenalkoxy-, lagere alkoxy-, lagere aralkylcarbonyl-, lagere dialkylaminosulfonyl-, lagere alkylaminosulfonyl-, lagere aralkylaminosulfonyl-, lagere heteroaralkylaminosulfonyl-, 5- of 6-ledige heteroaryl-, lagere hydroxyalkyl-, al dan niet gesubstitueerde fényl-30 of 5- of 6-ledige stikstofbevattende heterocyclosulfonyl-groep; R5 staat voor waterstof, halogeen of een lagere alkyl-, lagere halogeenalkyl-, lagere alkoxy-, formyl- of fenylgroep; of een zout daarvan.

Speciale voorkeur hebben verbindingen met formule 35 (XI) waarbij R3 en Rs elk staan voor waterstof en R4 en Rs elk staan voor chloor, i.e. de verbinding (S)-6,8-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-carbonzuur 1 024 8 3 Ü 20 (VI) , of waarbij R3 en R6 elk staan voor waterstof, R4 staat voor chloor en R5 staat voor een tert-butylgroep, i.e. de verbinding (S)-6-chloor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-carbonzuur (VII), en 5 farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

Parecoxib en zouten daarvan, gebruikt in preparaten van de uitvinding, kunnen worden bereid volgens elke bekende werkwijze, bijvoorbeeld op de wijze die wordt beschreven in het hierboven aangehaalde Amerikaans octrooi-10 schrift 5,932,598. Verbindingen met de formule (IX) en zouten daarvan, gebruikt in preparaten van de uitvinding, kunnen worden bereid volgens elke bekende werkwijze, bijvoorbeeld op de wij ze die wordt beschreven in het hierboven aangehaalde Amerikaans octrooischrift 6,034,256.

15 Het actieve middel is aanwezig in een hoeveelheid en een concentratie die voldoende is om therapeutische werkzaamheid te verschaffen wanneer het preparaat wordt aangebracht op de huid en daarmee in contact blijft gedurende een periode van tot ongeveer 7 dagen, bij voorkeur van tot 20 ongeveer 1 dag. Wat een therapeutisch effectieve hoeveelheid of concentratie is, hangt af van het specifieke gebruikte actieve middel, de permeabiliteit van de huid, de aard van de te behandelen aandoening, van of lokale of systemische aflevering is vereist, en andere factoren.

25 Kenmerkend is in het geval van parecoxib of pare- coxib-natrium een concentratie in het preparaat, waarbij de ruglaag niet wordt meegerekend, van ongeveer 0,1% tot ongeveer 50%, meer typerend ongeveer 0,5% tot ongeveer 25%, bijvoorbeeld ongeveer 1 tot ongeveer 10 gew.% ge-30 schikt. De hoeveelheid parecoxib of parecoxib-natrium per eenheid oppervlak van het preparaat is kenmerkend ongeveer 10 tot ongeveer 5000 μg/cm2, meer typerend ongeveer 50 tot ongeveer 2500 ^g/cm2, bijvoorbeeld ongeveer 100 tot ongeveer 1000 μg/cm2. Bij wijze van voorbeeld is een pleister 35 van 10 cm X 10 cm (100 cm2) die 200 μg actief middel per cm2 bevat gelijkwaardig aan een dosis van 20 mg van het actieve middel, hoewel mogelijk slechts een fractie van de 1024830- 4 * 21 aangebrachte dosis wordt getransporteerd in en/of door de huid. Bijvoorbeeld zou deze voorbeeldpleister het actieve middel kunnen afleveren met een permeatiesnelheid van 20 μg/cm2·dag gedurende 1 dag, gelijkwaardig aan een totale 5 aflevering van 2 mg van het actieve middel, of een afleve-ringsefficiëntie van 2/20, i.e. 10%. Hogere of lagere af-leveringsefficiënties vallen ook binnen de hier beoogde strekking.

Het actieve middel wordt gedispergeerd in een matrix 10 die geen of minder dan een in totaal voor solubilisering van actief middel effectieve hoeveelheid van één of meer oplosmiddelen bevat anders dan de kleefstof. In een voorkeursuitvoeringsvorm bestaat de matrix hoofdzakelijk (meer dan ongeveer 50 gew.%) uit de kleefstof.

15 Zonder te zijn gebonden aan een theorie, wordt aange nomen dat het volledig in een oplosmiddelsysteem anders dan de kleefstof gesolubiliseerd zijn van het actieve middel de neiging van het actieve middel om in de huid en onderliggende weefsels te penetreren in een ongewenste mate 20 zou tegenwerken. In tegenstelling daarmee wordt aangenomen dat het onderhavige preparaat, zijnde nagenoeg vrij van een dergelijk oplosmiddelsysteem, een grotere drijvende kracht bezit voor overdracht van het actieve middel in of door de huid dan een preparaat zoals bijvoorbeeld beoogd 25 in het eerder aangehaalde Amerikaans octrooischrift 5,932,598 waarbij het actieve middel is opgenomen "in een geschikt oplosmiddelsysteem met een klevend systeem, zoals een acrylaatemulsie".

Bij voorkeur vertoont het preparaat een huidpermatie-30 snelheid van niet minder dan ongeveer 1, meer bij voorkeur niet minder dan ongeveer 3 en meest bij voorkeur niet minder dan ongeveer 10 μg/cm2·dag.

Waar hier een huidpermeatiesnelheid of traject van dergelijke snelheden is aangegeven, wordt hiermee een 35 snelheid bedoeld zoals bepaald door middel van een standaardtest, bijvoorbeeld een standaardtest met gebruikmaking van menselijke lijkhuid.

9 024 83 0 - I \ 22

Als voorbeeld van een dergelijke test kan een Franz-diffusiecel worden gebruikt met een lijkhuidmembraan met een geschikt oppervlak, bv. een schijf met een diameter van 25 mm, en een geschikte receptorvloeistof, bijvoor-5 beeld een oplossing van 1% polysorbaat-80 of een oplossing van 6% polyethyleenglycol-(20)-oleylether (oleth-20). Het receptorcompartiment van de Franz-diffusiecel wordt gevuld met de receptorvloeistof en de diffusiecel wordt op een geschikte temperatuur gehouden, bij voorkeur een tempera-10 tuur die de temperatuur van levende menselijke huid benadert. Een receptorvloeistoftemperatuur van 32 °C is geschikt gebleken. De membraan is zodanig georiënteerd dat het interne oppervlak ervan, i.e. het oppervlak tegengesteld aan het epidermale oppervlak, in contact staat met 15 de receptorvloeistof. Luchtbellen worden verwijderd uit de receptorvloeistof, waarna men deze laat equilibreren met de membraan gedurende een geschikte periode, kenmerkend ongeveer 30 minuten. Het epidermale oppervlak wordt gedroogd en een testmonster, bijvoorbeeld een schijf met een 20 diameter van 10 mm, van een preparaat, waarbij een eventuele loslaatlaag is verwijderd, wordt met zijn kleeflaag in contact gebracht met het epidermale oppervlak, en gedurende een gewenste periode, bijvoorbeeld 24 uur, op zijn plaats gelaten. Het is belangrijk een goede mate van con-25 tact te verzekeren tussen het monster en de epidermis. Op verschillende tijdstippen gedurende deze periode, en/of aan het einde van deze periode, wordt de concentratie van het actieve middel in de receptorvloeistof bepaald met behulp van een geschikte analytische werkwijze, bv. hoge-30 prestatie-vloeistofchromatografie (HPLC). Deze concentratie is een maat voor de hoeveelheid actief middel die de huidmembraan heeft gepermeëerd tijdens de testperiode, en kan worden gebruikt om een huidpermeatiesnelheid te berekenen voor het actieve middel in eenheden zoals ^g/cm2-dag 3 5 of ^g/cm2*uur.

Begrepen zal worden dat huidmembranen aanzienlijke variatie vertonen in permeabiliteit, afhankelijk van de 1024 83 0- \ ' i 23 bron. Absolute permeatiesnelheden door dergelijke membranen zijn derhalve minder betekenisvol dan permeatiesnelheden die zijn genormaliseerd op permeabiliteit van de gebruikte testmembraan, gebaseerd op gegevens verkregen met 5 een referentiepreparaat. Geschikte referentiepreparaten zijn een oplossing van het·actieve middel in 70% ethanol in water of een suspensie in water, en kunnen worden geëvalueerd in Franz-cellen of zij-aan-zij-diffusiecellen.

De kleefstof omvat in het algemeen één of meer macro-10 moleculaire stoffen. Voorbeelden zijn onder meer gelatine, agar, alginaat, mannaan, carboxymethylcellulose, methyl-cellulose, polyvinylalcohol, natuurrubber, polyisopreen, polybutadieen, polyisobutyleen (PIB), styreen-isopreen-styreen- (SIS) blokcopolymeren, acrylzuur-acrylaatester-15 vinylacetaatcopolymeren en petroleumharsen. Kleefstoffen op siliconenbasis zijn een andere optie.

Wanneer een natuurrubber wordt gebruikt als de basis voor een kleefstof, omvat een voorbeeld-kleefstofpreparaat ongeveer 30 tot ongeveer 70 gew.% aan natuurrubber, onge-20 veer 30 tot ongeveer 60 gew.% van een kleverig makende hars, niet meer dan ongeveer 20 gew.% van een weekmaker of verwekend middel en ongeveer 0,01 tot ongeveer 2% van een antioxidant. Wanneer de kleefstof is gebaseerd op een SIS-blokcopolymeer, omvat een voorbeeld-kleefstofpreparaat on-25 geveer 20 tot ongeveer 50 gew.% van de copolymeer, ongeveer 25 tot ongeveer 60 gew.% van een kleverig makende hars, ongeveer 5 tot ongeveer 2 0 gew.% van een vloeibare rubber en ongeveer 0,01 tot ongeveer 2 gew.% van een antioxidant .

30 Geschikte kleverig makende harsen zijn bijvoorbeeld alicyclische verzadigde koolwaterstofpetroleumharsen, ro-sine, rosineglycerolester, gehydrogeneerde rosine, gehy-drogeneerde rosineglycerolester, gehydrogeneerde rosine-pentaerytritolester, cumaronindeenharsen, polyterpenen, 35 terpeen-fenolharsen, cycloalifatische koolwaterstofharsen, alkyl-aromatische-koolwaterstofharsen, koolwaterstofhar- ! sen, aromatische koolwaterstofharsen en fenolharsen. Ge- 1024830- V.

24 schikte antioxidanten zijn bijvoorbeeld dibutylhydroxyto-| lueen (BHT). Geschikte weekmakers of verwekende middelen zijn bijvoorbeeld vloeibare paraffine en petrolatum.

Eventueel kan een metaalsequestreermiddel worden toe-5 gevoegd aan het kleefpreparaat. Geschikte sequestreermid-delen zijn onder meer ethyleendiaminetetraazijnzuur (EDTA), kaliumpolyfosfaat, natriumpolyfosfaat; kaliummeta-fosfaat, natriummetafosfaat, dimethylglyoxim, 8- | hydroxychinoline, nitriltriazijnzuur, dihydroxyethylglyci- ! 10 ne, gluconzuur, citroenzuur en wijnsteenzuur. Deze worden bijvoorbeeld gebruikt in een hoeveelheid van ongeveer 0,01 tot ongeveer 2 gew.%.

Momenteel de voorkeur hebbende kleefstoffen, in het algemeen verschaft in oplossing in één of meer oplosmidde-15 len, zijn op PIB gebaseerde kleefstoffen, bijvoorbeeld Duro-Tak® 87-6173 van National Starch; kleefstoffen op acrylaatbasis, bijvoorbeeld Duro-Tak® 387-2052, 387-2353 of 387-2516 van National Starch; en kleefstoffen op siliconenbasis, bijvoorbeeld Bio-PSA® 7-4201 van Dow-Corning. De 20 keuze van een optimaal kleefsysteem ter gebruik in een bepaald preparaat van de uitvinding kan, in het licht van de onderhavige beschrijving, worden gemaakt op grond van rou-tinetesten, maar er zal in het algemeen worden gevonden dat voor de beste huidflux van valdecoxib een kleefsysteem 25 op basis van acrylaat dient te worden gekozen, terwijl voor de beste huidflux van parecoxib, speciaal indien toegepast als parecoxib-natrium, een kleefsysteem op basis van siliconen de voorkeur heeft.

Het heeft de voorkeur om ten minste één huidpermea-30 tieversterker in het preparaat op te nemen.

In één uitvoeringsvorm wordt de ten minste ene huid-permeatieversterker gekozen uit terpenen, terpenoïden, ve-talcoholen en derivaten daarvan. Voorbeelden zijn onder meer oleylalcohol, thymol, menthol, carvon, carveol, ci-35 tral, dihydrocarveol, dihydrocarvon, neomenthol, isopule-gol, 4-terpinenol, menthon, pulegol, kamfer, geraniol, a-terpineol, linalool, carvacrol, trans-anethool, isomeren 1024830- 25 daarvan en racemische mengsels daarvan. Eventueel kan meer dan één zo'n permeatieversterker, bijvoorbeeld een vetal-cohol en een terpeen of terpenoïde, aanwezig zijn. Zo omvat, in een voorbeeld-uitvoeringsvorm, een preparaat van 5 de uitvinding als penetratieversterkers oleylalcohol en thymol.

Vetzuren zoals oleïnezuur en alkyl- en glycerylesters daarvan zoals isopropyllauraat, isopropylmyristaat, methy-loleaat, glycerylmonolauraat, glycerylmonooleaat, gly-10 cerylmonostearaat, glyceryldilauraat, glyceryldioleaat, enz., kunnen ook worden gebruikt als huidpermeatieverster-kers. Van deze groep heeft glycerylmonolauraat speciaal de voorkeur. Vetzuuresters van glycolzuur en zouten daarvan, bijvoorbeeld zoals beschreven in internationale octrooipu-15 blicatie WO 98/18416, hier bij referentie opgenomen, zijn ook bruikbare huidpermeatieversterkers. Voorbeelden van dergelijke esters zijn onder meer lauroylglycolaat, cap-roylglycolaat, cocoylglycolaat, isostearoylglycolaat, na-triumlauroylglycolaat, tromethaminelauroylglycolaat, enz. 20 Ook bruikbaar als huidpermeatieversterkers zijn lactaates-ters van vetalcoholen, bijvoorbeeld lauryllactaat, myri-styllactaat, oleyllactaat, enz.

Andere huidpermeatieversterkers zijn onder meer hexahysdro-l-dodecyl-2H-azepine-2-on (laurocapram, Azone™) 25 en derivaten daarvan, dimethylsulfoxide (DMSO), n- decylmethylsulfoxide, salicylzuur en alkylesters daarvan, bv. methylsalicylaat, Ν,Ν-dimethylaceetamide, dimethylfor-mamide, Ν,Ν-dimethyltoluamide, 2-pyrrolidinon en N-alkylderivaten daarvan, bv. NMP en N-octyl-2-pyrrolidinon, 30 2-nonyl-1,3-dioxolaan, eucalyptol en sorbitanesters.

Andere bestanddelen van het preparaat kunnen één of meer excipiënten omvatten gekozen uit verdiikkingsmid-dleen, surfactantia, emulgatoren, antioxidanten, conserve-ringsmiddleen, stabilisatoren, kleurstoffen en geurstof-35 fen. Een huidirritatieverminderend middel, zoals vitamine E, glycyrrhetinezuur of difenhydramine, kan ook aanwezig zijn.

1 024830- < ’ 26

Bijvoorbeeld heeft een preparaat van de uitvinding een bekleding die de volgende hoeveelheden (alle als gweichtspercentage) van verschillende bestanddelen bevat: actief middel 1-10% 5 huidpermeatieversterker(s) 2-20% kleefstof(fen) 70-97%

Bepaalde hierboven als permatieversterker opgenoemde verbindingen kunnen op zichzelf werken als topisch analge-ticum. Bijvoorbeeld kunnen salicylzuur, menthol, of een 10 combinatie daarvan, complementaire analgesie verschafffen wanneer zij zijn opgenomen in een preparaat van de onderhavige uitvinding. In het bijzonder kunnen dergelijke verbindingen snel optredende korte-termijn-analgesie verschaffen, die de langere-termijn-, gestaag aanhoudende 15 analgetische en ontstekingsremmende effecten van het actieve middel complementeert. In preparaten van de uitvinding die methylsalicylaat en menthol bevatten, zijn geschikte hoeveelheden 5-30 gew,% aan methylsalicylaat en 2-20 gew.% aan menthol. Hoeveelheden buiten deze trajecten 20 kunnen ook bruikbaar zijn in bepaalde situaties.

Bekleed-vel-preparaten van de uitvinding kunnen worden bereid volgens elek bekende werkwijze. Twee voorbeeld-werkwijzen worden hier beschreven als een "oplosmiddel-werkwijze" en een "hete-smelt-werkwijze".

25 Volgens de oplosmiddelwerkwijze wordt het actieve middel eerst opgelost in een geschikt oplosmiddel dat later eenvoudig kan worden verwijderd door middel van verhitting. Afhankelijk van het actieve middel, kan het oplosmiddel waterig, organisch, of een mengsel daarvan zijn. 30 Geschikte voorbeelden zijn onder meer ethanol, etha-nol/water-mengsel, ethylacetaat, isopropanol, tolueen en heptaan. Eventueel worden één of meer excipiëntbestanddelen anders dan de kleefstof, zoals bijvoorbeeld één of meer huidpermeatieversterkers, toegevoegd aan de resulte-35 rende oplossing, welke grondig wordt gemengd, indien nodig met behulp van agitatie en/of sonificatie, om een voor-mengsel te vormen. De kleefstof wordt verschaft in oplos- 1024830- 27 sing in een geschikt oplosmiddel dat later eenvoudig kan worden verwijderd door middel van verhitting. De kleef-stofoplossing wordt toegevoegd aan het voormengsel onder grondig mengen om een homogeen mengsel te verzekeren. Het 5 is gewoonlijk wenselijk om deze menging uit te voeren op een wijze die luchtinsluiting minimaliseerd, of om lucht uit het mengsel te verwijderen alvorens over te gaan tot de volgende stap. Het mengsel wordt vervolgens in een gewenste dikte op een geschikte loslaatfolie aangebracht. De 10 resulterende bekleede folie wordt gedroogd teneinde het grootste gedeelte, bij voorkeur nagenoeg alles, van de in het voormengsel en kleefstofoplossing geïntroduceerde oplosmiddelen te verwijderen. Droging kan plaatsvinden onder elke reeks van omstandigheden die effectief is voor een 15 dergelijke droging, maar kenmerkend wordt een korte droog-periode bij kamertemperatuur gevolgd door een periode van droging bij verhoogde temperatuur. Droogtemperaturen dienen zodanig gekozen te worden dat zij voldoende hoog zijn om de oplosmiddel te verwijderen maar niet zo hoog dat zij 20 noemenswaardige degradatie van het actieve middel of andere bestanddelen veroorzaken. Na drogen, wordt een geschikte ruglaag over de bekleding op de folie geplaatst en aangedrukt teneinde een goed contact tussen de bekleding en de ruglaag te verzekeren. Het resulterende bekleed-vel-25 preparaat kan worden versneden tot elke gewenste grootte en verpakt in elke geschikte verpakking, bijvoorbeeld een omhulsel van polyethyleen of metaalfolie.

Volgens de hete-smelt-werkwijze wordt eerste een drukgevoelig kleefstofpreparaat verschaft. Kenmerkend om-30 vat een dergelijk preparaat een thermoplastisch polymeer-systeem zoals natuurrubber of een styreen-blokcopolymeer (bv. SIS), een kleverig makende hars, een weekmaker en een antioxidant. Het kleefstofpreparaat wordt verhit onder mengen, tot een temperatuur die voldoende is om de kleef-35 stof te doen smelten maar niet zo hoog dat noemenswaardige degradatie van het actieve middel wordt veroorzaakt. Het actieve middel wordt in poeder- of gesmolten vorm toege- 1024830- 28 voegd aan de resulterende gesmolten kleefstof, onder grondig mengen, om zo een bekledingpreparaat te verschaffen, welke vervolgens in een gewenste dikte op een geschikte loslaatfolie wordt aangebracht. Een geschikte ruglaag 5 wordt over de bekleding op de folie geplaatst en aangedrukt teneinde een goed contact tussen de bekleding en de ruglaag te verzekeren. Het resulterende bekleed-vel-preparaat kan worden versneden en verpakt zoals bij de op-losmiddelwerkwijze.

10 Het preparaat kan zodanig worden ontworpen dat het geneesmiddel de huid penetreert teneinde een therapeutisch effectieve hoeveelheid van het geneesmiddel af te leveren naar een doelwitplaats zoals epidermale, dermale, subcuta-ne, musculaire en articulaire organen en weefsels, terwijl 15 systemische niveaus van het geneesmiddel niet overmatig veel boven een minimaal therapeutisch werkzaam niveau worden gehouden. Het onderhavige preparaat kan aldus worden gebruikt om doelgerichte aflevering van een wateroplosbaar selectief COX-2-remmend geneesmiddel of prodrug te bewerk-20 stellagen naar een externe of interne pijnlijke en/of ontstoken plaats in een individu. Volgens een eerste therapeutische werkwijze van de uitvinding, wordt een preparaat, zoals hier verschaft, topisch toegediend op een huidoppervlak van het individu, bij voorkeur op een plaats 25 die ligt over of grenst aan de pijnlijke en/of ontstoken plaats.

Preparaten zoals hier verschaft kunnen anderzijds worden gebruikt om systemische behandeling te bewerkstelligen van een individu met een door COX-2 gemedieerde aan-30 doening. Volgens een tweede therapeutische werkwijze van de uitvinding, wordt een preparaat, zoals hier verschaft, transdermaal toegediend, bij voorkeur door het preparaat in contact te brengen met een huidoppervlak van het individu, dat niet groter is dan ongeveer 400 cm2.

35 Therapeutische werkwijzen en preparaten van de uit vinding zijn bruikbaar bij de behandeling en preventie van een zeer breed gamma aan door COX-2 gemedieerde aandoenin- 1 024830- 29 gen, waaronder, maar niet beperkt tot, aandoeningen die worden gekenmerkt door ontsteking, pijn en/of koorts. Dergelijke preparaten zijn met name bruikbaar als ontste-kingsremmende middelen, bijvoorbeeld bij behandeling van 5 artritis, met het aanvullende voordeel dat zij aanzienlijk minder schadelijke bijwerkingen hebben, met name bij sys- | temische toediening, dan preparaten van conventionele j NSAID's die selectiviteit voor COX-2 ten opzichte van COX- j 1 missen. Preparaten van de uitvinding zijn derhalve in 10 het bijzonder bruikbaar als een alternatief voor conventionele NSAID's wanneer er contra-indicaties bestaan voor dergelijke NSAID's, bijvoorbeeld bij patiënten met maagzweren, gastritis, regionale enteritis, ulceratieve coli-tis, diverticulitis of met een terugkerende geschiedenis 15 van gastro-intestinale verwondingen; gastro-intestinale bloeding, coagulatieaandoeningen met anemie zoals hypo-protrombinemie, hemofilie of andere bloedingsproblemen; nierziekte; of bij patiënten voorafgaand aan chirurgie of patiënten die anticoagulantia gebruiken.

20 Beoogde preparaten zijn bruikbaar om een verscheiden heid aan artritische aandoeningen te behandelen, waaronder, maar niet beperkt tot, reumatoïde artritis, spon-dylartropathieën, jichtartritis, osteoartritis, systemi-sche lupus erythematosus en juveniele artritis.

25 Dergelijke preparaten zijn bruikbaar bij behandeling van astma, bronchitis, menstruele krampen, voortijdige weeën, tendinitis, bursitis, allergische neuritis, cytome-galovirusinfectiviteit, apoptose waaronder HIV- geïnduceerde apoptose, lumbago, leverziekte waaronder he-30 patitis, huidgerelateerde aandoeningen zoals psoriasis, eczeem, acne, brandwonden, dermatitis en beschadiging door ultraviolette straling waaronder zonnebrand, en postoperatieve ontsteking.

Dergelijke preparaten zijn bruikbaar voor de behande-35 ling van gastro-intestinale aandoeningen zoals ingewands-ontstekingen, de ziekte van Crohn, gastritis, prikelbare-darmsyndroom en ulceratieve colitis.

1024830- i 30

Dergelijke preparaten zijn bruikbaar bij de behande-! ling van ontsteking bij ziekten zoals migraine- hoofdpijnen, periarteritis nodosa, thyroiditis, aplasti-sche anemie, ziekte van Hodgkin, scleroderma, reumatische 5 koorts, type I diabetes, neuromusculaire junctieziekten waaronder myastenia gravis, witte materieziekten waaronder multiple sclerose, sarcoïdose, nefrotisch syndroom, syndroom van Behget, polymyositis, gingivitis, nefritis, hypergevoeligheid, zwelling optredend na verwonding waaron-10 der hersenoedeem, myocardiale ischemie, en dergelijke, i Dergelijke preparaten zijn bruikbaar bij de behande ling van oogziekten zoals retinitis, conjunctivitis, reti-nopathieën, uveïtis, oculaire fötofobie en van acute verwonding van het oogwëefsel.

15 Dergelijke preparaten zijn bruikbaar bij de behande ling van longontstekingen, zoals die welke gepaard gaan aan virale infecties en cystische fibrose, en bij botre-sorptie zoals die welke gepaard gaan aan osteoporose.

Dergelijke preparaten zijn bruikbaar voor behandeling 20 van bepaalde aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, zoals corticale dementieën waaronder de ziekte van Alzhei-mer, neurodegeneratie, en beschadiging van het centrale zenuwstelsel als gevolg van beroerte, ischemie en trauma. In deze context omvat de term "behandeling" gedeeltelijke 25 of totale remming van dementieën. waaronder ziekte van Alzheimer, vasculaire dementie, multi-infarct-dementie, pre-seniele dementie, alcoholische dementie en seniele dementie .

Dergelijke preparaten zijn bruikbaar bij de behande-30 ling van allergische rhinitis, respiratory distress syn-drome, endotoxine-shock-syndroom en leverziekten.

Dergelijke preparaten zijn bruikbaar bij de behandeling van pijn, waaronder, maar niet beperkt tot, postoperatieve pijn, kiespijn, spierpijn, en pijn als gevolg van 35 kanker. Bijvoorbeeld zijn dergelijke preparaten bruikbaar voor de verlichting van pijn, koorts en ontsteking bij een verscheidenheid van aandoeningen waaronder reumatische 1024830' 31 koorts, influenza en andere virale infecties waaronder verkoudheid, lage-rug- en nekpijn, dysmenorroe, hoofdpijn, kiespijn, verstuikingen en verrekkingen, myositis, neurl-gia, synovitis, artritis, waaronder reumatoïde artritis, 5 degeneratieve gewrichtsziekten (osteoartritis), jicht en ankyloserende spondylitis, bursitis, brandwonden, en trauma na chirurgische en tandchirurgische ingrepen.

Dergelijke preparaten zijn bruikbaar voor de behandeling en preventie van ontstekingsgerelateerde cardiovascu-10 laire aandoeningen, waaronder vasculaire ziekten, krans- slagaderziekten, aneurisma, vasculaire rejectie, arterio-sclerose, atherosclerose waaronder harttransplantatie-atherosclerose, myocardinfarct, embolie, beroerte, trombose waaronder veneuze trombose, angina waaronder instabiele 15 angina, kransslagaderplaqueontsteking, bacteriegeïnduceer- de ontsteking waaronder Chlamydia-geïnduceerde ontsteking, virusgeïnduceerde ontsteking, en ontsteking gepaard gaand aan chirurgische werkwijzen zoals bloedvattransplantatie waaronder kransslagader-bypass-chirurgie, revascularisa-20 tiewerkwijzen waaronder angioplastiek, stentplaatsing, endarterectomie, of andere invasieve werkwijzen in verband met slagaders, aders en capillairen.

Dergelijke preparaten zijn bruikbaar bij de behandeling van angiogenese-gerelateerde aandoeningen in een in-25 dividu, bijvoorbeeld om tumorangiogenese te remmen. Dergelijke preparaten zijn bruikbaar bij de behandeling van ne-oplasie, waaronder metastase; oogaandoeningen zoals hoorn-vliestransplantaatafstoting, oculaire neovascularisatie, retinale neovascularisatie waaronder neovascularisatie na 30 verwonding of infectie, diabetische retinopathie, macula- degeneratie, retrolentale fibroplasie en neovasculair glaucoom; ulceratieve ziekten zoals maagzweer; pathologische, maar niet-maligne aandoeningen zoals haemangioma's, waaronder infantiele haemangioma's, angiofibroma van de 35 nasopharynx en avoasculaire necrose van bot; en aandoeningen van het vrouwelijke voortplantingssysteem zoals endo-metriose.

1024830- 32

Dergelijke preparaten zijn bruikbaar bij de behandeling van pre-kanker-ziekten zoals actinische keratose.

Dergelijke preparaten zijn bruikbaar bij de preventie, behandeling en remming van goed- en kwaadaardige tu-5 moren en neoplasieën waaronder neoplasie bij metastase, bijvoorbeeld bij colorectale kanker, hersenkanker, botkan-ker, epitheelcel-afgeleide neoplasie (epitheelcarcinoom) zoals basale-cel-carcinoom, adenocarcinoom, gastro-intestinale kanker zoals lipkanker, mondkanker, slokdarm-10 kanker, dunne-darm-kanker, maagkanker, colonkanker, leverkanker, blaaskanker, pancreaskanker, eierstokkanker, baarmoederhalskanker, longkanker,borstkanker, huidkanker zoals plaveiselcel- en basaalcel-kankers, prostaatkanker, nier-celcarcinoom, en andere bekende kankers die epitheelcellen 15 overal in het lichaam treffen. Neoplasieën waarvoor preparaten van de uitvinding in het bijzonder bruikbaar worden geacht zijn gastro-intestinale kanker, ulcus van Barrett, leverkanker, blaaskanker, pancreaskanker, eierstokkanker, prostaatkanker, baarmoederhalskanker, longkanker, borst-20 kanker en huidkanker. Dergelijke preparaten kunnen ook worden gebruikt voor het behandelen van individuen met adenomateuze poliepen, waaronder die met familiale adeno-mateuze polyposis (FAP). Daarnaast kunnen dergelijke preparaten worden gebruikt om poliepvorming te verhinderen 25 bij patiënten die risico lopen op FAP.

Meer in het bijzonder kunnen de preparaten worden gebruikt bij de behandeling, preventie en remming van acraal lentigineus melanoom, actinische keratoses, adenocarcinoom, adenoid cystisch carcinoom, adenoom, adenosarcoom, 30 adenosquameus carcinoom, astrocytische tumoren, bartholin-kliercarcinoom, basale-cel-carcinoom, borstkanker, bron-chiekliercarcinoom, capillair hemangioom, carcinoides, carcinosarcoom, caverneus hemangioom, cholangiocarcinoom, chondrosarcoom, chorioïd plexuspapailloom of -carcinoom, 35 glasheldere-cel-carcinoom, cutane-T-cel-lymfoom (mycosis fungoides), cystadenoom, displastische nevi, endodermale sinustumor, endometriale hyperplasie, endometriaal stro- 1 024 83 0- 33 maal sarcoom, endometrioïd adenocarcinoom, ependymoom, epithelioide angiomatosis, sarcoom van Ewing, fibrolamel-lair sarcoom, focale nodulaire hyperplasie, gastrinoom, kiemceltumoren,glioblstoom, glucagonoom, hemangioblastoom, 5 hamangioendothelioom, hemangioom, hepatisch adenoom, hepa- tische adenomatosis, hepatocellulair carcinoom, insuli-noom, intraepitheliale neoplasie, interepitheliale plavei-selcelneoplasie, invasief plaveiselcelcarcinoom, sarcoom van Kaposi, grootcellig carcinoom, leiomyosarcoom,lentigo-10 maligna-melanoom, kwaadaardig melanoom, kwaadaardige me- sotheliale tumoren, medulloblastoom, medulloepithelioom, melanoom, meningioom, mesothelioom, mucoepidermoïd carcinoom, neuroblastoom, neuroepitheliaal adenocarcinoom, no-dulair melanoom, havercelcarcinoom, oligodendroglioom, os-15 teosarcoom, papillair sereus adenocarcinoom, pineale tumo ren, pituitaire tumoren, plasmacytoom, pseudosarcoom, pul-monair blastoom, niercelcarcinoom, retinoblastoom, rhab-domyosarcoom, sarcoom, sereus carcinoom, kleincellig carcinoom, zacht-weefsel-carcinoom, somatostatine- 20 uitscheidende tumor, plaveiselcarcinoom, plaveiselcelcar cinoom, submesotheliaal carcinoom, oppervlakkig spreidend melanoom, ongedifferentieerd carcinoom, uveaal melanoom, verruceus carcinoom, vipoom, goed gedifferentieerd carcinoom en tumor van Wilm.

25 Dergelijke preparaten remmen prostanoïd-geïnduceerde gladde-spiercontractie door de synthese van contractiele prostanoïden te remmen, en kunnen derhalve bruikbaar zijn bij behandeling van dysmenorroe, voortijdige weeën, astma en eosinofiel-gerelateerde aandoeningen. Zij kunnen ook 30 bruikbaar zijn voor het verminderen van botverlies, in het bijzonder in postmenopauzale vrouwen (i.e. behandeling van osteoporose) en voor de behandeling van glaucoom.

Voorkeurstoepassingen voor preparaten van de uitvinding zijn voor de behandeling van reumatoïde artritis en 35 osteoartritis, voor pijnbestrijding in het algemeen (in het bijzonder pijn na orale chirurgie, pijn na algemene chirurgie, pijn na orthopedische chirurgie, en acute op- 1024830- 34 laaiingen van osteoartritis) , voor preventie en behandeling van hoofdpijn en migraine, voor behandeling van de ziekte van Alzheimer, en voor colonkanker-chemopreventie.

Topische toepassing van een preparaat van de uitvin-5 ding kan met name bruikbaar zijn bij de behandeling van alle soorten huidaandoeningen met een ontstekingscompo-nent, hetzij kwaadaardig, niet kwaadaardig of pre-kwaadaardig, inclusief littekenvorming en ketosis, en ook inclusief brandwonden en zonneschade, bijvoorbeeld zonne-10 brand, rimpels, enz. Dergelijke preparaten kunnen worden gebruiktvoor de behandeling van ontstekingen die het gevolg zijn van een verscheidenheid van huidverwondingen waaronder, zonder beperking, die welke worden veroorzaakt door virale ziekten waaronder herpesinfecties (bv. koorts-15 lip, genitale herpes), gordelroos en waterpokken. Andere lesies of verwondingen van de huid die kunnen worden behandeld met dergelijke preparaten zijn onder meer doorlig-wonden (decubituszweren), hyperproliferatieve activiteit in de epidermis, milirai, psoriasis, eczeem, acne, derma-20 titis, jeuk, wratten en rosacea.. Dergelijke preparaten kunnen ook helingsprocessen faciliteren na chirurgische ingrepen, waaronder cosmetische werkwijzen zoals chemische peeling, laserbehandeling, dermabrasie, facelifts, ooglid-chirurgie, enz.

25 Naast bruikbaar te zijn voor behandeling van mensen, zijn preparaten van de uitvinding ook bruikbaar voor veterinaire behandeling van huisdieren, exotische dieren, landbouwhuisdieren en dergelijke, in het bijzonder zoogdieren waaronder knaagdieren. Meer in het bijzonder zijn 30 preparaten van de uitvinding bruikbaar voor veterinaire behandeling van door COX-2 gemedieerde aandoeningen in paarden, honden en katten.

De onderhavige preparaten kunnen worden gebruikt in combinatietherapieën met opioïden en andere analgetica, 35 waaronder narcotische analgetica, Mu-receptorantagonisten, Kappa-receptorantagonisten, niet-narcotische (i.e. niet-verslavende) analgetica, monoamine-opnameremmers, adenosi- 1 024830- 35 neregulerende middelen, cannabinoidederivaten, Stof-P-antagonisten, neurokinine-l-receptorantagonisten en natri-umkanaalblokkeerders, onder andere. Voorkeurscombinatie-therapieën omvatten gebruik van een preparaat van de uit-5 vinding met één of meer verbindingen gekozen uit aceclo- fenac, acemetacine, ε-acetamidocapronzuur, acetaminofen, acetaminosalol, acetanilide, acetylsalicylzuur, S-adenosylmethionine, alclofenac, alfentanil, allylprodine, alminoprofen, aloxiprine, alfaprodine, aluminium- 10 bis(acetylsalicylaat), amfenac, aminochlorthenoxazine, 3- amino-4-hydroxylboterzuur, 2-amino-4-picoline, aminopropy-lon, aminopyrine, amixetrine, ammoniumsalicylaat, ampi-roxicam, amtolmetinguacil, anileridine, antipyrine, anti-pyrinesalicylaat, antrafenine, apazon, aspirine, balsala-15 zide, bendazac, benorylaat, benoxaprofen, benzpiperylon, benzydamine, benzylmorfine, berberine, bermoprofen, be-zitramide, α-bisabolol, bromfenac, p-broomaceetanilide, 5-broomsalicylzuuracetaat, broomsaligenine, bucetine, bu-cloxinezuur, bucolome, bufexamac, bumadizon, buprenorfine, 20 butacetine, butibufen, butorfanol, calciumacetylsali- cylaat, carbamazepine, carbifeen, carprofen, carsalam, chloorbutanol, chlorthenoxazine, cholinesalicylaat, cin-chofen, cinmetacine, ciramadol, clidanac, clometacine, clonitazeen, clonixine, clopirac, clove, codeïne, codeine-25 methylbromide, codeinefosfaat, codeinesulfaat, cropropami- de, crotethamide, desomorfine, dexoxadrol, dextromoramide, dezocine, diampromide, diclofenac, difenamizole, difenpi-ramide, diflunisal, dihydrocodeine, dihydrocodeinonenola-cetaat, dihydromorfine, dihydroxyaluminiumacetylsali-30 cylaat, dimenoxadol, dimefeptanol, dimethylthiambuteen, dioxafetylbutyraat, dipipanon, dipyrocetyl, dipyron, dita-zol, droxicam, emorfazon, enfenaminezuur, epirizole, epta-zocine, etanercept, etersalaat, ethenzamide, ethoheptazi-ne, ethoxazeen, ethylmethylthiambuteen, ethylmorfine, eto-35 dolac, etofenamaat, etonitazeen, eugenol, felbinac, fenbu- fen, fenclozinezuur, fendosal, fenoprofen, fentanyl, fen-tiazac, fepradinol, feprazon, floctafenine, flufenamine- 1 024830- I > 36 zuur, flunoxaprofen, fluoreson, flupirtine, fluproquazon, flurbiprofen, fosfosal, gentisinezuur, glafenine, glucame- tacine, glycolsalicylaat, guaiazuleen, hydrocodon, hydro-morfon, hydroxypethidine, ibufenac, ibuprofen, ibuproxam, 5 imidazoolsalicylaat, indomethacine, indoprofen, inflixi- mab, interleukine-10, isofezolac, isoladol, isomethadon, isonixine, isoxepac, isoxicam, ketobemidon, ketoprofen, ketorolac, p-lactofenetide, lefetamine, levorfanol, lexi- pafant, lofentanil, lonazolac, lornoxicam, loxoprofen, ly-10 sineacetylsalicylaat, magnesiumacetylsalicylaat, meclofe- naminezuur, mefenaminezuur, meperidine, meptazinol, mesa- lamine, metazocine, methadon, methotrimeprazine, metiazi-nezuur, metofoline, metopon, mofebutazon, mofezolac, mora-zon, morfine, morfinehydrochloride, morfinesulfaat, morfo-15 linesalicylaat, myrofine, nabumeton, nalbufine, 1- naftylsalicylaat, naproxen, narceine, nefopam, nicomorfi- ne, nifenazon, nifluminezuur, nimesulide, 5'-nitro-21 -propoxyaceetanilide, norlevorfanol, normethadon, normorfi-ne, norpipanon, olsalazine, opium, oxaceprol, oxametacine, 20 oxaprozine, oxycodon, oxymorfon, oxyfenbutazon, papaver- etum, paranyline, parsalmide, pentazocine, perisoxal, fenacetine, fenadoxon, fenazocine, fenazopyridinehydro-chloride, fenocoll, fenoperidine, fenopyrazon, fenylace-tylsalicylaat, fenylbutazon, fenylsalicylaat, fenyramidol, 25 piketoprofen, piminodine, pipebuzon, piperylon, pirazolac, piritramide, piroxicam, pirprofen, pranoprofen, proglume-tacine, proheptazine, promedol, propacetamol, propiram, propoxyfeen, propyfenazon, proquazon, protizinezuur, rami-fenazon, remifentanil, rimazoliummetilsulfaat, salacetami-30 de, salicine, salicylamide, salicylamide-o-azijnzuur, sa- licylzwavelzuur, salsalaat, salverine, simetride, natri-umsalicylaat, sufentanil, sulfasalazine, sulindac, super-oxidedismutase, suprofen, suxibuzon, talniflumaat, te-nidap, tenoxicam, terofenamaat, tetrandrine, thiazolinobu-35 tazon, tiaprofeninezuur, tiaramide, tilidine, tinoridine, tolfenaminezuur, tolmetine, tramadol, tropesine, viminol, xenbucine, ximoprofen, zaltoprofen, ziconotide en zomepi- 1024830- I t 37 rac (zie The Merck Index, 13th Edition (2001), Therapeutic Category and Biological Activity Index, lijsten daarin met als koppen "Analgesic", "Anti-inflammatory" en "Antipyre-tic").

5 Bijzonder de voorkeur genietende combinatietherapieën omvatten gebruik van een preparaat van de uitvinding met een opioide verbinding, meer in het bijzonder wanneer de opioïde verbinding codeïne, meperidine, morfine, of een derivaat daarvan is.

10 De in combinatie met het preparaat van de uitvinding toe te dienen verbinding kan afzonderlijk daarvan worden geformuleerd, en worden toegediend via elke geschikte route, zijn onder meer oraal, rectaal, parenteraal of topisch op de huid of elders. Anderzijds kan de in combinatie met 15 het preparaat van de uitvinding toe te dienen verbinding daarmee worden gecoformuleerd als een bekleed-vel-preparaat.

In een uitvoeringsvorm van de uitvinding, in het bijzonder wanneer de door COX-2 gemedieerde aandoening hoofd-20 pijn of migraine is, wordt het onderhavige preparaat toe-gediend in combinatietherapie met een vasomodulator, bij voorkeur een xanthinederivaat met een vasomodulatoir effect, meer bij voorkeur een alkylxanthineverbinding.

Combinatietherapieën waarbij een alkylxanthineverbin-25 ding wordt tóegediend tezamen met een preparaat zoals hier verschaft worden omvat door de onderhavige uitvoeringsvorm van de uitvinding ongeacht of het alkylxanthine een vasomodulator is en ongeacht of de therapeutische werkzaamheid van de combinatie in eniger mate is toe te schrijven aan 30 een vasomodulatoir effect. De term "alkylxanthine’' omvat hier xanthinederivaten met één of meer C^-alkyl-, bij voorkeur methyl-, substituenten, en farmaceutisch aanvaardbare zouten van dergelijke xanthinederivaten. Dime-thylxanthines en trimethylxanthines, waaronder caffeïne, 35 theobromine en theophylline, hebben speciaal de voorkeur. Meest bij voorkeur is de alkylxanthineverbinding caffeïne.

1024830’ 38

De vasomodulator- of alkylxanthineverbinding van de combinatietherapie kan worden toegediend in elke geschikte doseringsvorm via elke geschikte route, waaronder oraal, rectaal, parenteraal of topisch op de huid of elders. De 5 vasomodulator of alkylxanthine kan eventueel worden geco-formuleerd met het onderhavige preparaat in een enkelvoudige transdermale doseringsvorm. Een transdermaal preparaat van de uitvinding bevat aldus eventueel zowel een wateroplosbaar selectief COX-2-remmend geneesmiddel of pro-10 drug en een vasomodulator of alkylxanthine zoals caffeine, in totale en relatieve hoeveelheden die therapeutisch werkzaam zijn.

VOORBEELDEN

15 Deze uitvinding wordt vollediger beschreven aan de hand van de navolgende Voorbeelden, maar is niet tot deze Voorbeelden beperkt. De term "parecoxib" wordt in deze Voorbeelden gebruikt in de strikte zin van parecoxibzuur tenzij anders aangegeven; "parecoxib-Na" betekent pare-20 coxib-natrium.

Om de huidpermeatieeigenschappen van selectief COX-2-remmende geneesmiddelen of prodrugs zoals geformuleerd in testpleisters te meten, werd een Franz-diffusiecel gebruikt met gebruikmaking van een huidmembraan van een men-25 selijk lijk en een receptorvloeistof zoals een oplossing van 1% polysorbaat 80 (Tween™ 80) of 6% oleth-20 (Brij™ 98). Het receptorcompartiment van de Franz-diffusiecel werd gevuld met de receptorvloeistof en de diffusiecel werd op 32°C gehouden. Ingevroren huid werd ontdooid bij 3 0 kt en een vierkant van 2x2 cm werd uitgesneden om een membraan te verschaffen. Het oppervlak van de membraan werd gedroogd met een wattenstaafje. Een schijf van 10 mm (oppervlak 0,636 cm2) werd uit een testpleister gestanst en deze schijf werd met de klevende kant ervan in contact met 35 de membraan aangebracht. Om goed contact tussen de testpleister en de membraan te verzekeren werd een gewicht van 2 kg driemaal over de pleister gerold en werd en stuk 1024830- 39 stijf helder plastic op de pleister geplaatst op de membraan. De membraan met de daarop aangebrachte testpleister werd vervolgens op het receptorcompartiment geplaatst, en bedekt en vastgezet met een klem. Luchtbellen werden ver-5 wijderd uit de receptorvloeistof, wele men vervolgens 30 minuten liet equilibreren. De hoeveelheid geneesmiddel die door de membraan heen was gepermeëerd na verschillende tijden in een periode van 24 tot 48 uur, werd bepaald door middel van HPLC-analyse van de receptorvloeistof. Elke 10 test werd herhaalde malen uitgevoerd.

Voorbeeld 1

Pleisterformuleringen van parecoxib-natrium werden als volgt bereid. Parecoxib-natrium en de andere in Tabel 15 1 weergegeven bestanddelen, met de uitzondering van de

Duro-Take-kleefstof, werden afgewogen en opgelost in ethanol om een ethanoloplossing te verkrijgen. De kleefstof, verschaft met een bekend vaste-stof-gehalte in oplossing, werd afgewogen en gemengd met de ethanoloplossing. Lucht 20 werd verwijderd uit het resulterende mengsel, wat vervolgens werd gelamineerd op een loslaatfolie (Medirelease* 222 8) met een omlaagtrekinrichting om zo een bekleding te vormen met een dikte van 1-2 mm. De gelamineerde oplossing werd 5-10 minuten gedroogd bij kamertemperatuur en vervol-25 gens gedurende 20-40 minuten in een oven gedroogd bij 40-80 °C teneinde nagenoeg alle oplosmiddel te verwijderen. Een ruglaag (Mediflex® 1200) werd op de beklede zijde van de folie geplaatst en aangedrukt met een stamper. De resulterende pleisters van 10 cm X 30 cm werden bewaard in 30 plastic zakken.

1024830- 40

Tabel 1: Samenstelling van parecoxib-natrium- _pleisterbekledingen_

Bestanddeel toegevoegde drooggewicht hoeveelheid (g)1 (%) _Preparaat Nr.: 1-1 1-2 1-3 1-1 1-2 1-3

Duro-Tak® 387-20522, 47.5% 11,5 8,9 86,783,6 vaste stoffen_______

Duro-Tak® 87-61733, 65% 7,5 89,3 vaste stoffen_______ parecoxib-Na_0,124 0,093 0,087 1,97 1,84 1,78 thymol _0,065 0,049 0,046 1,04 0,97 0,94 oleylalcohol_0,132 0,099 0,092 2,10 1,96 1,89 lauryllactaat_0,12 90,0970,0912,05 1,92 1,86 myristyllactaat_0,1270,095 0,0892,01 1,881,82 glyceryldilauraat_0,1290,097 0,0912,05 1,92 1,86 propyleenglycol_0,132 0,0990,092 2,10 1,96 1,89 sesamolie___0,20____4,0__ 1 hoeveelheid kleefstof op natgewichtbasis 2 acrylaatkleefstof 5 3 PIB-kleefstof

Voorbeeld 2

De pleisters van Voorbeeld 1 werden getest op huid-permeatie-eigenschappen, waarbij huid met een lage permea-10 biliteit werd gebruikt. Huidfluxgegevens zijn weergegeven in Tabel 2. Het tijdsverloop van de huidpermeatie is grafisch weergegeven in Fig. 3. Preparaat 1-3, dat een PIB-kleef stof bevatte, vertoonde enigszins lagere huidpermeatie dan preparaten 1-1 en 1-2, die een acrylaatkleefstof 15 bevatten. Er zij opgemerkt dat preparaat 1-3 een lagere concentratie aan parecoxib-natrium bevatte dan de andere twee preparaten van dit voorbeeld.

1024830= i 41

Tabel 2: Huidflux van parecoxlb uit pleisters van Voor--_beeld 1_

Preparaat Huidflux j __(ftg/cm2.dag) 1-1__15,8 ± 4,1 ! 1-2__17,7 ± 4,0 1-3 | 10,4 ± 3,0 ;

Wanneer de gegevens voor pleisterpreparaten 1-1 tot 5 en met 1-3 worden genormaliseerd voor de permeabiliteit van de in dit onderzoek gebruikte huidbron, blijkt dat deze pleisters het vermogen bezitten tot aflevering van een parecoxib-huidflux van 50-100 μg/cm2·dag, equivalent, voor een pleister grootte van 100 cm2, aan een therapeutisch 10 bruikbare snelheid van transdermale aflevering van pare-coxib van 5-10 mg/dag.

Zoals weergegeven in Fig. 3, werd een continu en stabiel afleveringsprofiel waargenomen gedurende een periode van 4 dagen, wat aanduidt dat gestadig aanhoudende thera-15 peutisch effectieve geneesmiddelconcentraties in plasma kunnen worden bewerkstelligd gedurende verscheidene dagen na aanbrenging van een transdermale pleister die vergelijkbaar is met die van preparaten 1-1 tot en met 1-3.

20 Voorbeeld 3

Een pleisterformulering (preparaat 3-1) van pare-coxib-natrium werd als volgt bereid. Parecoxib-natrium (0,99 g) en de andere in Tabel 3 weergegeven bestanddelen, met de uitzondering van de Duro-Tak®-kleef stof, (thymol 25 0,99 g, oleylalcohol 1,00 g, lauryllactaat 1,01 g, PVP

1,07 g) werden afgewogen en opgelost in een mengsel van 7,57 g ethanol en 1,12 g water om zo een eerste mengsel te verkrijgen met een totaal gewicht van 13,74 g. De kleefstof, verschaft met een vaste-stof-gehalte van 36,5% in 30 oplossing, werd afgewogen en 4,5 g van het eerste mengsel werd daaraan toegevoegd om zo een tweede mengsel te verkrijgen. Menging onder trage rotatie teneinde luchtinslui- 1024830- 42 ting te vermijden geschiedde gedurende 2 uur. Het resulterende mengsel werd vervolgens gelamineerd op een loslaat-folie (Medirelease® 2228) met een omlaagtrekinrichting om zo een bekleding te vormen. De gelamineerde oplossing werd 5 15 minuten gedroogd bij kamertemperatuur en vervolgens ge durende 20-40 minuten in een oven gedroogd bij 45°C teneinde nagenoeg alle oplosmiddel te verwijderen. Een rug-laag (Mediflex® 1200) werd op de beklede zijde van de folie geplaatst en aangedrukt met een stamper. De resulterende 10 pleisters van 10 cm X 30 cm werden bewaard in plastic zakken.

Pleisterformuleringen (preparaten 3-2 en 3-3) van pa-recoxibzuur werd als volgt bereid. Parecoxib en de andere in Tabel 3 weergegeven bestanddelen, met de uitzondering 15 van het PVP en de Duro-Tak*-kleefstof, (thymol 0,99 g, oleylalcohol 1,00 g, lauryllactaat 1,01 g, PVP 1,07 g) werden afgewogen en samengevoegd met 8,5 g ethanol en 0,5 g water om zo een eerste mengsel te verkrijgen met een totaal gewicht van 14,7 g. Het eerste mengsel werd 2 uur ge-2 0 roerd en gesonificeerd. Er werd opgemerkt dat het parecoxib niet volledig oploste. De kleefstof, verschaft met een bekend vaste-stof-gehalte in oplossing, werd afgewogen en een afgewogen hoeveelheid van het eerste mengsel (1,5 g in preparaat 3-2; 2,0 g in preparaat 3-3) werd daaraan 25 toegevoegd om zo een tweede mengsel te verkrijgen. Menging onder trage rotatie teneinde luchtinsluiting te vermijden geschiedde gedurende 1 uur. Het resulterende mengsel werd vervolgens gelamineerd op een loslaatfolie (Medirelease® 222 8) met een omlaagtrekinrichting om zo een bekleding te 30 vormen. De gelamineerde oplossing werd gedurende 2 uur in een oven gedroogd bij 45°C teneinde nagenoeg alle oplosmiddel te verwijderen. Een ruglaag (Mediflex® 1200) werd op de beklede zijde van de folie geplaatst en aangedrukt met een stamper. De resulterende pleisters van 10 cm X 30 cm 35 werden bewaard in plastic zakken.

1 024830- 43

Tabel 3: Samenstelling van parecoxib-natrium- _pleisterbekledingen_

Bestanddeel toegevoegde drooggewicht hoeveelheid (g)1_ (%)_ _ Preparaat Nr.: 3-1 3-2 3-3 3-1 3-2 3-3

Duro-Tak® 387-20522, 47.5% 8,8 11,5 71,387,6 vaste stoffen_______

Duro-Tak® 87-61733, 36,5% 11,5 71,8 vaste stoffen_______ parecoxib-Na__0,32____5,5___ parecoxib-___0,11 0,15___1,9 2,4 thymol__0,32 0,10 0,14 5,5 1,8 2,2 oleylalcohol__0,33 0,10 0,13 5,6 1,8 2,2 lauryllactaat__0,33 0,11 0,15 5,6 1,9 2,4 PEG 4 00 0,15 0,20___2,6 3,2 PVP, gemicroniseerd4__0,35 1,10___6,0 18,8_ 1 hoeveelheid kleefstof op natgewichtbasis

2,3 acrylaatkleefstof 5 4 Kollidon® CL

Voorbeeld 4

De pleisters van Voorbeeld 3 werden getest op huid-permeatie-eigenschappen, waarbij huid met een lage permea-10 biliteit werd gebruikt. Huidfluxgegevens zijn weergegeven in Tabel 4. Preparaat 1-3, dat een PIB-kleefstof bevatte, vertoonde enigszins lagere huidpermeatie dan preparaten 1-1 en 1-2, die een acrylaatkleefstof bevatten. Er zij opgemerkt dat preparaat 1-3 een lagere concentratie aan pare-15 coxib-natrium bevatte dan de andere twee preparaten van dit voorbeeld.

«024830= 44

Tabel 4: Huidflux van parecoxib uit pleisters van Voor- _beeld 3_

Preparaat Huidflux __(Mg/cm2.dag) 1-1__2,52 ± 2,50 1-2__1,51 ± 0,56 1-3 1,55 ± 0,50

Voorbeeld 5 5 Pleisterformuleringen preparaten 5-1 tot en met 5-24 werden bereid, met als actief middel celecoxib, valde-coxib, parecoxib of parecoxib-natrium. In het algemeen was de werkwijze als volgt. De kleefstof, verschaft met een bekend vaste-stof-gehalte in oplossing, het actieve middel 10 en, indien nodig, andere bestanddelen werd afgewogen en samengemengd. Lucht werd verwijderd uit het resulterende mengsel, dat vervolgens met behulp van een laboratoriumschaal mes-bedekker op een loslaatfolie werd gelamineerd in een dikte van 0,45 mm. Het preparaat werd 5 minuten bij 15 kamertemperatuur gedroogd en vervolgens 20 minuten in een oven gedroogd bij 60°C. Een PET-ruglaag (Bertek* 92GA2600)) werd op de beklede zijde van de folie geplaatst en aangedrukt met een stamper. De resulterende pleisters werden bewaard in plastic zakken.

20 De loslaatfolie was Medirelease® 2226, behalve wanneer een siliconengebaseerde kleefstof werd gebruikt, in welk geval Scotchpak® 1022 werd gekozen als loslaatfolie.

In sommige van de preparaten van dit voorbeeld werd een versterkermiddel toegevoegd. Het versterkermiddel be-25 stond uit vijf huidpermeatieversterkers in ethylacetaatop-lossing en had de navolgende samenstelling: thymol 5,9% oleylalcohol 11,8% lauryllactaat 11,8% 30 myristyllactaat 11,8% glyceryldilauraat 29,4% ethylacetaat 29,4% 1noiftQn» 45

In andere preparaten werd een enkelvoudige huidperme-atieversterker (glycerylmonolauraat, hier "GML" genoemd) toegevoegd.

Drie verschillende kleefstoffen werden gebruikt: (1) 5 een polyisobutyleen-gebaseeerde kleefstof, Duro-Tak® 87-6173 van National Starch, (2) een acrylaat-gebaseerde kleefstof, Duro-Tak® 387-2516 van National Starch, en (3) een siliconen-gebaseerde kleefstof, Bio-PSA* 7-4201 van Dow Corning.

10 Samenstellingen van de in preparaten 5-1 tot en met 5-24 gebruikte bekledingen zijn weergegeven in Tabel 5.

1024830- 46

Tabel 5: Samenstelling (% drooggewicht) van pleisterbekle- _dingen_

Preparaat actief middel__versterker__kleefstof_ nr. identiteit % identiteit % identiteit %_ 5-1 celecoxib__6,0___0__PIB__94,0 5-2 celecoxib_ 6 ( 0 GML__10,0 PIB__84,0 5-3 valdecoxib 6,0 0 PIB__94,0 5-4 valdecoxib__6,0 GML__10,0 PIB__84,0 5-5__valdecoxib 5,7 GML__4,8 PIB__89,5 5-6 valdecoxib__6,0 mengsel__10,0 PIB__84,0 5-7 .valdecoxib 6,7 0 acrylaat__93,3 5-8 valdecoxib 6,0 GML_ 10,0 acrylaat__84,0 5-9 valdecoxib__6,3 GML__5,3 acrylaat__88,4 5-10 valdecoxib__6,0 mengsel__10,0 acrylaat__84,0 5-11 valdecoxib 6,7 0__siliconen__93,3 5-12 valdecoxib 6,0 mengsel 10,0 siliconen__84,0 5-13 parecoxib-Na 6,0 _0__PIB__94,0 5-14 parecoxib-Na 6,0 GML__10,0 PIB__84,0 5-15 parecoxib-Na 5,7 GML 4,8 PIB__89,5 5-16__parecoxib-Na 6,0 mengBel__10,0 PIB__84,0 5-17 parecoxib-Na 6,7__0__acrylaat__93,3 5-18 parecoxib-Na 6,0 GML__10,0 acrylaat__84,0 5-19 parecoxib-Na 6,3 GML 5,3 acrylaat__88,4 5-2 0 parecoxib-Na 6,0 mengsel 10,0 acrylaat__84,0 5-21 parecoxib-Na 6,7__0__siliconen__93,3 5-22 parecoxib-Na 6,0 mengsel__10,0 siliconen__84,0 5-23 parecoxib-Na 6,0__0__PIB__94,0 5-24 parecoxib-Na 6,0 GML 10,0 PIB__84,0

Voorbeeld 6 5 Preparaten 5-7 tot en met 5-24 werden getest op huid- permeatie. Huidfluxgegevens, genormaliseerd ter correctie voor verschillen in permeabiliteit van verschillende huid-bronnen, zijn weergegeven in Tabel 6.

1024830- I « 47

Tabel 6: Huidflux van actief middel uit pleisters van _Voorbeeld 5_

Preparaat__Beschrijving__Huidf lux (pg/cma«dag) _5-7__valdecoxib, acrylaatkleefstof__18,7 ± 11,4_ _5-8__cf. 5-7 met 10% GML__22,1 ± 17,5_ _5-9__cf. 5-7 met 5,3% GML__35,6 ± 6,0_ 5-10 cf. 5-7 met versterkermengsel__24,1 ± 2,1_ 5-11__valdecoxib, siliconenkleefstof__5,9 ± 0,2_ _5-12__cf. 5-11 met versterkermengsel__9,2 ± 0,6_ _5-13__parecoxib-Na, PIB-kleefstof__6,4 ± 0,5_' _5-14__Cf. 5-13 met 10% GML__7,9 ± 1,5_ 5-15__cf. 5-13 met 4,8% GML__9,0 ± 0,6_ 5-16 cf. 5-13 met versterkermengsel__= 12,2 (n=2) 5-17 parecoxib-Na, acrylaatkleef stof__7,6 ± 0,1_ _5-18_;_cf. 5-17 met 10% GML__8,9 j 0,0_ _5-19__cf. 5-17 met 5,3% GML__10,9 ± 1,5_ _5-20__cf. 5-13 met versterkermengsel__12,1 ± 0,1_ 5-21 parecoxib-Na, siliconenkleefstof _15,1 ± 2,5_ 5-22 cf . 5-21 met versterkermengsel__20,4 ± 11,5_

De gegevens in Tabel 6 geven aan dat: 5 (a) de keuze van kleefmiddel voor beste huidpermeatie bleek af te hangen van het gebruikte actieve middel (valdecoxib versus parecoxib-natrium); en (b) toevoeging van versterkers (hetzij een mengsel van versterkers of alleen glycerylmonolauraat) aan een 10 pleister verhoogde in het algemeen de huidflux, onge acht actief middel of kleefstof.

Voorbeeld 7

Parecoxib-natrium-pleisterpreparaten 7-1 en 7-2 wer-15 den bereid door middel van een werkwijze vergelijkbaar aan die in Voorbeeld 5. Elk preparaat bevatte 5% parecoxib-natrium, 5% versterker en 90% acrylaatkleefstof (Duro-Tak“ 385-2353) op drooggewichtsbasis. De versterker was glycerylmonolauraat (GML) in preparaat 7-1 en glycerylmonos-20 tearaat (GMS) in preparaat 7-2.

1024 fis n- 48

Preparaten 7-1 en 7-2 werden getest op huidpermeatie. Huidfluxgegevens.zijn weergegeven in Tabel 7.

Tabel 7: Huidflux van actief middel uit pleisters van 5 _Voorbeeld 7_

Preparaat__Beschrijving__Huidf lux (/xg/cnt;»dag) _7-1__parecoxib-Na met 5% GML__10,1 ± 2,7__ 7-2 _parecoxib-Na met 5% GMS_ 10,9 ± 0,8

Voorbeeld 8

Pleisterformuleringen preparaten 8-1 tot en met 8-26 werden bereid met als actieve middel valdecoxib, parecoxib 10 of parecoxib-natrium. In het algemeen was de werkwijze als volgt. Ethylacetaat in een hoeveelheid van 6,6 tot 8,1 g werd afgewogen in een pot. Afgewogen hoeveelheden van het actieve middel en, indien gewenst, één of meer versterkers, werden toegevoegd aan de pot en onder sonificatie 15 gemengd totdat een homogeen mengsel werd verkregen. Een kleefstof, verschaft met een bekend vaste-stof-gehalte in oplossing, werd toegevoegd en gemengd met een propeller-. roerder op snelheid 5 gedurende 2 minuten. Lucht werd ver- ! wijderd uit het resulterende mengsel, wat vervolgens met j 20 een dikte van 0,45 mm werd gelamineerd op een loslaatfolie | (Scotchpak® 1022 van 3M tenzij hieronder anders aangegeven) met behulp van een laboratoriumschaal omlaagtrekinrich-ting. Het preparaat werd 5 minuten op kamertemperatuur gedroogd en vervolgens 20 minuten bij 60°C in een oven. Een 25 ruglaag (CoTran® 9722 van 3M) werd op de beklede zijde van de folie geplaatst en aangedrukt met een stamper. De resulterende pleisters werden bewaard in plastic zakken.

Gebruikte versterkers waren glycerylmonolauraat (GML), glycerylmonostearaat (GMS) en lauryllactaat (LL).

30 Drie verschillende typen kleefstof werden gebruikt: (1) een polyisobutyleen-gebaseeerde kleefstof, Duro-Tak® 87-6173 van National Starch, (2) een acrylaat-gebaseerde kleefstof, Duro-Tak® 387-2052 van National Starch, en (3) 1024830- 49 een siliconen-gebaseerde kleefstof, Bio-PSA® 7-4302 van Dow Corning.

Samenstellingen van de in preparate.n 8-1 tot en met 8-26 gebruikte bekledingen zijn weergegeven in Tabel 8.

5

Tabel 8: Samenstelling (% drooggewicht) van pleisterbekle- _dingen__

Preparaat actief middel _versterker__kleefstof _ ar. identiteit % identiteit % identiteit %_ 8-1 valdecoxib__6___0__PIB__94 8-2 valdecoxib 6 GML__5__PIB__89 8-3 valdecoxib 6^___0__acrylaat__94 8-4__valdecoxib__6 GML__5__acrylaat__89 8-5__valdecoxib__6 GMS__5__acrylaat__89 8-6 valdecoxib 6 GML + LL__5+5 acrylaat__84 8-7 valdecoxib 6__0__siliconen__94 8-8__valdecoxib__6 GML__5__siliconen 89 8-9 valdecoxib__6 GMS__5__siliconen__89 8-10 valdecoxib 6 GML + LL__5+5 siliconen__84 8-11__parecoxib-Na 6___0__PIB__94 8-12 parecoxib-Na 6 GML _5__PIB__89 8-13 parecoxib-Na 6___0__acrylaat__94 8-14 parecoxib-Na 6 GML 5 acrylaat__89 8-15 parecoxib-Na 6 GMS__5__acrylaat__89 8-16 parecoxib-Na 6 GML + LL 5+5 acrylaat__84 8-17 parecoxib-Na 6___0__siliconen__94 8-18 parecoxib-Na 6 GML 5 siliconen__89 8-19__parecoxib-Na 6 GMS__5__siliconen__89 8-20 parecoxib-Na 6 GML + LL 5+5 siliconen__84 8-21 parecoxib 6__0__PIB__94 8-22 parecoxib 6 GML__5__PIB__89 8-23 parecoxib 6__0__acrylaat__94 8-24 parecoxib 6 GML 5 acrylaat__89 8-25 parecoxib 6__0__siliconen__94 8-261 parecoxib_ 6 GML__5__siliconen__89 1 Medirelease® 2500 loslaatfolie 1024830- ( 50

Bepaling met behulp van HPLC liet zien dat de hoeveelheid in de pleisters van Voorbeeld 8 actief middel liep van 149 tot 799 ^g/cm2, met een gemiddelde van 433 μg/cm2.

5

Voorbeeld 9

Preparaten 8-3 tot en met 8-26 werden getest op huid-permeatie. Huidfluxgegevens, genormaliseerd ter correctie voor verschillen in permeabiliteit van verschillende huid-10 bronnen, zijn weergegeven in Tabel 9.

1024830- 51

Tabel 9: Huidflux van actief middel uit pleisters van __Voorbeeld 8_

Preparaat _Beschrijving__Huidflux (fig/cma>dag) 8-3 valdecoxib, acrylaatkleefstof__2,09 ± 0,29_ 8-4 cf. 8-3 met GML__1,92 ± 0,58_ _8-5__cf. 8-3 met GMS__1,58 ± 0,24_ 8-6 cf. 8—3 met GML + LL 2,66 ± 0,67 8-7 valdecoxib, siliconenkleefstof _0,96 ± 0,14_ _8-8__cf. 8-7 met GML__1,18 ± 0,17_ _8-9__cf. 8-7 met GMS__0,84 ± 0,30_ _8-10__cf. 8-7 met GML + LL__1,38 ± 0,47_ 8-11 parecoxib-Na, PIB-kleefBtof__3,29 ± 3,05_ _8-12__cf. 8-11 met GML__11,28 ± 12,46 8-13 parecoxib-Na, acrylaat-kleefstof__3,36 ± 0,70_ _8-14__cf. 8-13 met GML__4,27 ± 2,06 _8-15__cf. 8-13 met GMS__3,14 ± 1,10_ 8-16 _cf. 8-13 met GML + LL__=6,02 (n=2)_ ' 8-17 parecoxib-Na, siliconenkleefstof__4,27 ± 1,68_ _8-18__cf. 8-17 met GML__4,35 ± 1,17_ _8-19__Cf. 8-17 met GMS__3,60 ± 1,70_ _8-20__cf. 8-17 met GML + LL__3,89 ± 0,77_ 8-21 parecoxib, PIB-kleef stof 2,88 ± 0,43_ _8-22__cf. 8-21 met GML__3,48 ± 0,38_ 8-23 parecoxib, acrylkleefstof__7,03 ± 1,78_ _8-24__cf. 8-23 met GML__6,86 ± 0,58_ 8-25 parecoxib, siliconenkleefstof__10,44 ± 2,62_ 8-26__cf. 8-25 met GML__2,33 ± 0,82_

De huidfluxgegevens in Tabel 9 zijn in het algemeen 5 consistent met de in bovenstaande Tabel 6 gerapporteerde resultaten, hoewel absolute huidfluxniveaus de neiging hadden lager te zijn dan in Tabel 6.

Voorbeeld 10 10 Er werd opgemerkt dat in Voorbeeld 9 bepaalde pleis ters niet goed hechtten aan de in het permeatieonderzoek 1024830- 52 gebruikte huidmembraan. Daarom werden preparaten 8-3 tem 8-6 en 8.-13 tem 8-20 hergetest op huidpermeatie. Elke pleister werd steviger op de huidmembraan gedrukt dan in de voorgaande test, om een goede hechting te verzekeren.

5 De in dit onderzoek gebruikte huidmembraan had een hogere permeabiliteit dan die welke voor dezelfde preparaten werd gebruikt in Voorbeeld 9. Huidfluxgegevens zijn weergegeven in Tabel 10.

10 Tabel 10: Huidflux van actief middel uit pleisters van _Voorbeeld 8__

Preparaat Beschrijving Huidflnx (ftg/cma»dag) 8-3 valdecoxib, acrylaatkleefstof _4,8 ± 2,6_ _8-4__cf. 8-3 met GML__4,6 ± 1,0_ _8-5__cf. 8-3 met GMS__4,6 ± 0,7_ 8-6 cf. 8-3 met GML + LL _2,9 ± 0,5_ 8-13 parecoxib-Na, acrylaat-kleefstof _16,6 ± 2,2_ 8-14___cf. 8-13 met GML__19,9 ± 9,6_ _8-15__cf. 8-13 met GMS__17,5 ± 8,4_ _8-16__cf. 8-13 met GML + LL__30,7 ± 9,4_ 8-17 parecoxib-Na, siliconenkleefstof _6,0 ± 1,2_ _8-18__cf. 8-17 met GML__15,4 ± 4,1_ 8-19 _cf. 8-17 met GMS__19,2 ± 2,6_ _8-20__cf. 8-17 met GML + LL__25,2 ± 5,3_ 1024830-

Claims (15)

1. Farmaceutisch preparaat voor aanbrenging op een I huidoppervlak van een individu, voor lokale en/of systemi-sche behandeling van een door COX-2 gemedieerde aandoe-10 ning, omvattende een ruglaag die flexibel vormbaar is naar het huidoppervlak, waarbij de ruglaag tegenover elkaar liggende oppervlakken heeft die na aanbrenging respectievelijk distaai en proximaal liggen ten opzichte van de huid; en een bekleding op het proximale oppervlak van de 15 ruglaag, bevattende (a) een kleefstof en (b) een wateroplosbaar actief middel gekozen uit de groep bestaande uit selectief COX-2-remmende geneesmiddelen, prodrugs en zouten daarvan, waarbij het actieve middel aanwezig is in een therapeutisch effectieve totale hoeveelheid en is gedis-20 pergeerd in een matrix die · in totaal geen of minder dan . een voor solubilisering van actief middel effectieve hoeveelheid van één of meer oplosmiddelen anders dan de kleefstof bevat.

2. Preparaat volgens conclusie 1, waarbij het actieve middel éen verbinding omvat met de formule R1 R>—i O s o//XXa’ 35 1024830- • » waarbij R1 staat voor waterstof of een lagere alkyl-, hydroxyalkyl- of acylgróep en R2 staat voor waterstof of een lagere alkyl-, hydroxyalkyl- of acylgroep of een groep R3-C0- waarbij R3 staat voor waterstof of een lagere alkyl-, 5 lagere alkoxy-, lagere carboxyalkyl-, lagere alkoxyalkyl-, lagere alkoxycarbonylalkyl-, lagere aminoalkyl-, lagere alkylcarbonylaminoalkyl-, lagere alkoxycarbonylamino-alkyl-, fenyl- of lagere alkoxycarbonylgroep; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van een dergelijke verbin-10 ding.

3. Preparaat volgens conclusie 1, waarbij het actieve middel een verbinding omvat met de formule 15 r3 o 2. r6 waarbij R3 staat voor waterstof, halogeen of een lagere 25 alkyl-, lagere hydroxyalkyl- of alkoxygroep; R4 staat voor waterstof, halogeen of een lagere alkyl-, lagere alkyl-thio-, lagere halogeenalkyl-, amino-, aminosulfonyl-, lagere alkylsulfonyl-, lagere alkylsulfinyl-, lagere alkoxyalkyl-, lagere alkylcarbonyl-, formyl-, cyaan-, lagere ha-3 0 logeenalkylthio-, al dan niet gesubstitueerde fenylcarbo-nyl-, lagere halogeenalkoxy-, lagere alkoxy-, lagere aralkylcarbonyl-, lagere dialkylaminosulfonyl-, lagere alkylaminosulfonyl-, lagere aralkylaminosuifonyl-, lagere heteroaralkylaminosulfonyl-, 5- of 6-ledige heteroaryl-, 35 lagere hydroxyalkyl-, al dan niet gesubstitueerde fenyl-of 5- of 6-ledige stikstofbevattende heterocyclosulfonyl-groep,- R5 staat voor waterstof, halogeen of een lagere 1024830- alkyl-, lagere halogeenalkyl-, lagere alkoxy- of fenyl-groep; en R6 staat voor waterstof, halogeen of een cyaan-, hydroxyiminomethyl-, lagere hydroxyalkyl-, lagere alky-nyl-, fenylalkynyl-, lagere alkyl-, lagere alkoxy-, 5 formyl- of fenylgroep; of een zout daarvan.

4. Preparaat volgens één van de voorgaande conclusies, waarbij de bekleding een laag omvat waarin het actieve middel is gedispergeerd in een matrix die de kleef- 10 stof omvat.

5. Preparaat volgens conclusie 4, waarbij het actieve middel ten minste gedeeltelijk in vaste-deeltjesvorm in de matrix is gedispergeerd. 15

5 -CONCLUSIES -

6. Preparaat volgens conclusie 4, waarbij het actieve middel ten minste gedeeltelijk moleculair in de matrix is gedispergeerd.

7. Preparaat volgens één van de conclusies 1 tot en met 3, waarbij de bekleding omvat: een reservoirlaag die het actieve middel bevat, grenzend aan de ruglaag, een kleeflaag die bij aanbrenging proximaal ligt aan de huid, en eventueel een membraan tussen de reservoirlaag en de 25 kleeflaag, welk membraan passage van het actieve middel toelaat.

8. Preparaat volgens één van de voorgaande conclusies, waarbij de bekleding voorts ten minste één huidper- 30 meatieversterker bevat.

9. Preparaat volgens conclusie 8, waarbij de ten minste ene huidpermeatieversterker is gekozen uit de groep bestaande uit terpenen,' terpenoïden, vetalcoholen en deri- 35 vaten daarvan, vetzuren en alkyl- en glycerylesters daarvan, vetzuuresters van glycolzuur en zouten daarvan, lac-taatesters van vetalcoholen, laurocapram en derivaten 1 024830- daarvan, dimethylsulfoxide, n-decylmethylsulfoxide, sali-cylzuur en alkylesters daarvan, N, N-dimethylaceetamide, dimethylformamide, Ν,Ν-dimethyltoluamide, 2-pyrrolidinon en N-alkylderivaten daarvan, 2-nonyl-l,3-dioxolaan, euca-5 lyptol en sorbitanesters.

10. Preparaat volgens conclusie 8, waarbij de ten minste ene huidpermeatieversterker glycerylmonolauraat is.

11. Preparaat volgens één van de voorgaande conclu sies, waarbij de bekleding ongeveer 1 tot ongeveer 10 gew.% van het actieve middel, in totaal ongeveer 2 tot ongeveer 20 gew.% van één of meer huidpermeatieversterkers, en ongeveer 70 tot ongeveer 97 gew.% van een kleefprepa- 15 raat omvat.

12. Preparaat volgens één van de voorgaande conclusies, dat voorts een verwijderbare loslaatfolie bevat, die voorafgaand aan gebruik grenst aan de laag die de kleef- 20 stof bevat.

13. Werkwijze voor lokale behandeling van pijn en/of ontsteking op een pijnlijke en/of ontstoken plaats in een individu, omvattende een stap van het aanbrengen van een 25 preparaat volgens één van de conclusies 1 tot en met 12 op een huidoppervlak van het individu; en een stap van het op zijn plaats laten van het preparaat gedurende een periode die voldoet om aflevering van een lokaal therapeutische hoeveelheid van het actieve middel mogelijk te maken. 30

14. Werkwijze volgens conclusie 13, waarbij het huidoppervlak waarop het preparaat wordt aangebracht zich bevindt op een plaats die ligt over of grenst aan de pijnlijke en/of ontstoken plaats. 35

15. Werkwijze voor systemische behandeling van een individu met een door COX-2 gemedieerde aandoening, omvat- 1 024830- 1 > tende een stap van het aanbrengen van een preparaat volgens één van de conclusies 1 tot en met 12 op een huidoppervlak van het individu; en een stap van het op zijn plaats laten van het preparaat gedurende een periode die 5 voldoet om transdermale aflevering van een therapeutische hoeveelheid van het actieve middel mogelijk te maken. -o-o-o- 1024830-