MXPA05004989A

MXPA05004989A - Liberacion dermica de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 soluble en agua, por ejemplo derivados de parecoxib, valdecoxib y benzopirano.

Info

Publication number: MXPA05004989A
Application number: MXPA05004989A
Authority: MX
Inventors: M Kienle Kathryn
Original assignee: Pharmacia Corp
Priority date: 2002-11-21
Filing date: 2003-11-07
Publication date: 2005-08-02
Also published as: GT200300249A; PA8589001A1; NL1024830A1; EP1572166A1; AU2003291386A1; AR042102A1; UY28086A1; BR0316463A; CA2506628A1; WO2004047814A1; NL1024830C2; JP2006509759A; PE20041026A1; US20040126415A1; TW200503787A

Abstract

Una composicion farmaceutica para aplicacion a un area de piel de un sujeto para tratamiento local y/o sistemico de un trastorno mediado por COX-2 comprende una lamina de soporte que se puede adaptar con flexibilidad al area de piel, teniendo la lamina de soporte caras que se oponen que son respectivamente distal y proximal a la piel cuando se aplica; y un recubrimiento sobre la superficie proximal de la lamina de soporte comprendiendo dicho recubrimiento (a) un adhesivo y (b) un agente activo soluble en agua seleccionado del grupo que consta de farmacos inhibidores selectivos de COX-2, profarmacos y sales de los mismos, estando el agente activo en una cantidad total terapeuticamente eficaz y disperso en una matriz que comprende de cero a menos de una cantidad eficaz para solubilizar el agente activo en total de uno o mas disolventes distintos al adhesivo. Un procedimiento de tratamiento local de un sitio de dolor y/o inflamacion en un sujeto comprende la aplicacion de la composicion a una superficie de piel del sujeto, preferiblemente en una localizacion superpuesta o adyacente al sitio de dolor y/o inflamacion, y dejar la composicion en el lugar durante un periodo de tiempo eficaz para permitir la liberacion de una cantidad localmente terapeutica del agente activo. Un procedimiento de tratamiento sistemico de un sujeto que presenta un trastorno mediado por COX-2 comprende la aplicacion de la composicion a una superficie de piel del sujeto, y dejar la composicion en el lugar durante un periodo de tiempo eficaz para permitir la liberacion transdermica de una cantidad terapeutica del agente activo.

Description

LIBERACIÓN DÉRMICA DE UN INHIBIDOR SELECTIVO DE LA CICLOOXIGENASA-2 SOLUBLE EN AGUA, POR EJEMPLO DERIVADOS DE PARECOXIB, VALDECOXIB Y BENZOPIRANO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) soluble en agua, en particular a dichas composiciones en forma de lámina recubierta de adhesivo tales que son adecuadas para la administración sobre la piel para proporcionar un efecto terapéutico local o sistémico. En esta memoria descriptiva, una "lámina recubierta de adhesivo" incluye parches, cintas, emplastos, almohadillas, esparadrapos, cataplasmas, vendas y similares. La invención se refiere también a procedimientos para preparar tales composiciones y a procedimientos de tratamiento que comprenden la administración de tales composiciones sobre la piel de un sujeto en necesidad de las mismas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se cree que la inhibición de las enzimas ciclooxigenasa (COX) es al menos el mecanismo primario por el que los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID, non-steroideal anti-inflammatory drugs) ejercen sus efectos anti-inflamatorios, antipiréticos y analgésicos característicos, a través de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Los NSAID convencionales, como por ejemplo ketorolac, diclofenac, naproxeno y sales de los mismos, inhiben las isoformas de ciclooxigenasa tanto, COX-1 , expresada constitutivamente, como COX-2, inducibie o asociada a la inflamación, a dosis terapéuticas. La inhibición de COX-1 , la cual produce prostaglandinas que son necesarias para una función celular normal, parece justificar ciertos efectos secundarios adversos que se han asociado con el uso de NSAID convencionales. Como contraste, la inhibición selectiva de COX-2 sin una inhibición sustancial de COX-1 conduce a unos efectos terapéuticos útiles anti-inflamatorios, antipiréticos, analgésicos y otros, mientras que se minimizan o se eliminan tales efectos secundarios adversos. Los fármacos inhibidores selectivos de COX-2 han representado por lo tanto un avance principal en la técnica. Se ha informado acerca de numerosos compuestos que tienen efecto inhibidor selectivo terapéutica y/o profilácticamente útil de COX-2, y que se han descrito como que tienen utilidad en el tratamiento y prevención de trastornos específicos mediados por COX-2 o de tales trastornos en general. Entre tales compuestos hay un gran número de pirazolil bencenosulfonamidas sustituidas tal y como se recoge en la patente de los EE.UU. n° 4.466.823 de Talley et al., incluyendo por ejemplo el compuesto 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida, al que también se hace referencia en esta memoria descriptiva como celecoxib (I), y el compuesto 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifeniI)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida, al que también se hace referencia en esta memoria descriptiva como deracoxib (II).

Otros compuestos que se ha visto que tienen efecto inhibidor selectivo terapéutica y/o profilácticamente útil de COX-2 son isoxazolil bencenosulfonamidas sustituidas tal y como se recoge en la patente de los EE.UU. n° 5.633.272 de Talley et al., incluyendo por ejemplo el compuesto 4- [5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida, al que también se hace referencia en esta memoria descriptiva como valdecoxib (III).

Aún otros compuestos que se ha visto que tienen efecto inhibidor selectivo terapéutica y/o profilácticamente útil de COX-2 son (metilsulfonil)fenil furanonas sustituidas tal y como se recoge en la patente de los EE.UU. n° 5.474.995 de Ducharme et al., incluyendo por ejemplo el compuesto 3-fenil-4- [4-(metilsulfonil)fenil]-5H-furan-2-ona, al que también se hace referencia esta memoria descriptiva como rofecoxib (IV).

La patente de los EE.UU. n° 5.981.576 de Belley et al., describe una serie adicional de (metilsulfonil)fenil furanonas que se dice resultan útiles como fármacos inhibidores selectivos de COX-2, incluyendo 3-(1-ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5H-furan-2-ona y 3-(1-cicIopropiletoxi)-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5H-furan-2-ona. La patente de los EE.UU. n° 5.861.419 de Dube et al., describe piridinas sustituidas que se dice resultan útiles como fármacos inhibidores selectivos de COX-2, incluyendo por ejemplo el compuesto 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)pir¡dina, al que también se hace referencia en esta memoria descriptiva como etoricoxib (V).

La solicitud de patente europea n° 0 863 134 describe el compuesto 2-(3,5-difluorofenii)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona que se dice resulta útil como fármaco inhibidor selectivo de COX-2. La publicación de patente internacional n° WO 99/11605 describe ácidos 5-alquil-2-arilaminofenilacéticos y derivados de los mismos, incluyendo el compuesto ácido 5-metil-2-(2'-cIoro-6:-fluoroanilino)fenilacético y sales de los mismos, los cuales se dice son inhibidores selectivos de COX-2. La patente de los EE.UU. n° 6.034.256 de Cárter et a/., describe una serie de benzopiranos que se dice resultan útiles como fármacos inhibidores selectivos de COX-2, incluyendo el compuesto ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzop¡ran-3-carboxílico (VI), el compuesto ácido (S)-6-cIoro-7-(1,1-dimetiletil)-2-(tr¡fluorometiI)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (VII) y sales de los mismos. La publicación de patente internacional n° WO 00/24719 describe piridazinonas sustituidas que se dice resultan útiles como fármacos inhibidores selectivos de COX-2, incluyendo el compuesto 2-(3,4-difluorofenil)4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona. Los fármacos inhibidores selectivos de COX-2 se han formulado en una serie de caminos, principalmente para administración oral. Sin embargo, se ha sugerido en términos generales, la administración tópica de tales fármacos, por ejemplo en algunas de las patentes citadas anteriormente. Las patentes de los EE.UU. nos 5.466.823 y 5.633.272 anteriormente citadas describen que sus compuestos objeto, los cuales incluyen celecoxib y valdecoxib, se pueden administrar tópicamente. La patente de los EE.UU. n° 5.474.995 anteriormente citada describe que sus compuestos objeto, los cuales incluyen rofecoxib, se pueden formular como cremas, pomadas, gelatinas, soluciones o suspensiones para uso tópico. La patente de los EE.UU. n° 5.861.419 anteriormente citada describe de forma similar que sus compuestos objeto, los cuales incluyen etoricoxib, se pueden formular como cremas, pomadas, gelatinas, soluciones o suspensiones para uso tópico, y además sugiere que las formulaciones tópicas pueden estar comprendidas generalmente de un vehículo farmacéutico, co-disolvente, emulsionante, potenciador de la penetración, sistema conservante y un emoliente. La patente de los EE.UU. n° 5.932.598 de Talley et al., describe una clase de profármacos solubles en agua de fármacos inhibidores selectivos de COX-2, incluyendo el compuesto N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-¡l)fenil]sulfonil]propanamida, al que también se hace referencia en esta memoria descriptiva como parecoxib (VIII), y sales del mismo, por ejemplo la sal de sodio, a la que se hace referencia en esta memoria descriptiva como parecoxib sódico. El parecoxib se convierte en el fármaco inhibidor selectivo de COX-2 sustancialmente insoluble en agua, valdecoxib, después de la administración a un sujeto. El parecoxib por si mismo muestra débil actividad inhibidora in vitro frente a COX-1 y a COX-2, mientras que el valdecoxib (II) tiene fuerte actividad inhibidora frente a COX-2 pero es un inhibidor débil de COX-1.

Como consecuencia de la elevada solubilidad en agua del parecoxib, particularmente de sales como por ejemplo parecoxib sódico, en comparación con la mayoría de los fármacos inhibidores selectivos de COX-2 como por ejemplo celecoxib y valdecoxib, se ha propuesto el profármaco parecoxib para uso parenteral. Véase Talley ef al., (2000), J. Med. Chem. 43, 1661-1663. Las patentes de los EE.UU. nos 5.932.598 y 6.034.256 anteriormente citadas, describen que sus compuestos objeto se pueden administrar por un dispositivo transdérmico, por ejemplo usando un parche de tipo reserva y membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En cada caso, el agente activo se dice que se libera continuamente a partir de la reserva o por microcápsulas a través de la membrana en un adhesivo que es permeable al agente activo, estando el adhesivo en contacto con la piel o mucosa del destinatario. La patente de los EE.UU. n° 5.208.035 de Ikeda et al., describe un esparadrapo que comprende un material de soporte y una pasta extendida sobre el mismo. La pasta comprende el NSAID diclofenac sódico, 1-mentol, propilenglicol y un polímero soluble en agua. La patente de los EE.UU. n° 5.591.767 de Baker ef al., describe un parche transdérmico que tiene un depósito del NSAID ketorolac entre una capa oclusiva de soporte y una membrana porosa. El depósito contiene, además del ketorolac, un potenciador de tipo plastificante seleccionado de miristato de isopropilo, triglicérido caprílico, triglicérido cáprico y oleato de glicerilo, y un potenciador de tipo disolvente seleccionado de etanol, propanol y propilenglicol. Una capa adhesiva está en contacto con el lado de contacto con la piel de la membrana porosa. La patente de los EE.UU. n° 5.607.690 de Akizawa describe una preparación de esparadrapo anti-inflamatorio y analgésico que contiene el NSAID diclofenac en forma de su sal hidroxietilpirrolidina, la cual se ha visto que muestra una penetración potenciada en la piel en comparación con otra preparación similar por lo demás que contiene diclofenac sódico. La baja permeabilidad a través de la piel del diclofenac sódico se indica en la misma como resultado de la baja solubilidad en agua de esta sal. La patente de los EE.UU. n° 5.665.378 de Davis & Primo-Davis describe una formulación de parche transdérmico que comprende un NSAID, el fármaco diurético pamabrom, capsaicina y un potenciador de penetración en la piel seleccionado de mentol, eucaliptol, monoestearato de glicerilo y d-limoneno. Se dice que la formulación resulta útil para tratar el dolor menstrual.

La patente de los EE.UU. n° 5.916.587 de Jeong et al., describe un parche transdérmico que tiene una matriz polimérica adhesiva que contiene el NSAID piroxicam, un adyuvante de absorción (típicamente un disolvente) y un potenciador de la penetración. La publicación de patente japonesa n° 06-219940 describe un parche transdérmico que tiene una reserva que comprende el NSAID diclofenac sódico en una emulsión de aceite en agua. La publicación de patente internacional n° WO 94/23713 describe una composición de liberación tópica y/o transdérmica que comprende un NSAID, a modo de ilustración flurbiprofeno, un excipiente lipófilo seleccionado de ésteres alquílicos de ácidos grasos y monoglicéridos, y un excipiente hidrófilo seleccionado de polietilenglicol, ésteres de polietilenglicol, éteres de isosorbida y éteres de dietilenglicol. Se puede incluir en la formulación un adhesivo sensible a la presión para aplicación a un soporte flexible, para formar un material útil de tipo lámina recubierta de adhesivo en forma de cinta, parche o venda. La publicación de patente internacional n° WO 97/29735 describe un sistema de liberación transdérmica de fármacos que comprende un potenciador de penetración en la piel que es una pantalla solar tipo éster, preferiblemente un éster alquílico de cadena larga de ácido p-aminobenzoico, ácido dimetil p-aminobenzoico, ácido cinámico, ácido metoxicinámico o ácido salicííico, por ejemplo p-aminobenzoato de octildimetilo o salicilato de octilo. La publicación de patente japonesa n° 10-114646 describe un parche que comprende un NSAID, a modo de ilustración indometacina, y berberina como agente para reducir la irritación de la piel. La publicación de patente japonesa n° 10-218793 describe una cinta adhesiva que comprende un copolímero de bloque estireno-isopreno-estireno, el NSAID felbinac, 1-mentol y alcohol oleílico. La publicación de patente japonesa n° 10-298065 describe una cinta adhesiva que se dice es "sensible al calor", preparada estratificando una película de polímero con una tela para formar una capa de soporte y estratificando después con una capa hidrófila que puede contener un promotor de circulación sanguínea y un NSAID. La publicación de patente japonesa n° 10-298069 describe un parche que comprende un soporte elástico que tiene sobre el mismo una capa adhesiva sensible a la presión que contiene adhesivos a base de poliéter-éster-amida y un NSAID, á modo de ilustración cetoprofeno. La publicación de patente japonesa n° 11-199515 describe un parche que comprende un NSAID seleccionado de flurbiprofeno, felbinac, bufexamac y suprofeno, uno o más polímeros solubles en agua y dos o más compuestos metálicos multivalentes. La publicación de patente japonesa n° 11-199516 describe un parche que comprende el NSAID flurbiprofeno, extracto de pimienta roja y una mezcla de polímeros. La publicación de patente japonesa n° 11-199518 describe un parche que comprende el NSAID flurbiprofeno, extracto de pimienta roja y ß-ciclodextrina.

La publicación de patente japonesa n° 11-199519 describe un parche que comprende el NSAID flurbiprofeno, extracto de pimienta roja y gelatina. La publicación de patente internacional n° WO 99/62557 describe una composición para administración transdérmica de un NSAID que comprende un promotor de absorción que consiste esencialmente en un dietilenglicol éter y un éster de sorbitán, y una matriz adhesiva. La publicación de patente internacional n° WO 00/41538 describe una composición para administración transdérmica dé un fármaco que comprende una mezcla de dos o más polímeros de base acrílica que tienen diferentes funcionalidades. La publicación de patente internacional n° WO 00/51575 describe un dispositivo transdérmico que contiene una composición de un NSAID con un potenciador de penetración en la piel seleccionado de alcoholes grasos, por ejemplo alcohol oleílico y ésteres de ácido graso, por ejemplo monooleato de glicerilo, miristato de ¡sopropilo. La publicación de patente japonesa n° 2000/256214 describe un parche que comprende un NSAID y un estimulante de sensación térmica seleccionado de extractos de pimienta roja, capsaicina y vainillilamida del ácido nonanoico, formulado en una base adhesiva sobre una película de poliéster tratada con silicona con una capa de tela de polietileno colocada en la parte superior. La publicación de patente coreana n° 2000/24702 describe un emplasto que comprende el NSAID loxoprofeno junto con polímeros adhesivos, agentes auxiliares y un acelerador de la absorción. La solicitud de patente europea n° 1.148.106 describe una preparación de cinta adhesiva sensible a la presión que comprende un fármaco, por ejemplo un NSAID, un alcohol polihídrico y una sal de sodio, magnesio, cinc o aluminio de un ácido graso. La solicitud de patente europea n° 1.170.020 describe una composición que comprende un NSAID, a modo de ilustración diclofenac sódico, y un anestésico local, a modo de ilustración lidocaína, para tratamiento tópico del dolor inflamatorio, por ejemplo lumbago. Los agentes activos se incorporan indirectamente en una base adhesiva de gel que contiene un polímero soluble en agua, un agente de entrecruzamiento, agua y un agente que porta agua; la base de gel se aplica entonces sobre una tela no tejida a la que se aplica presión y se cubre con un recubrimiento de polipropileno para cortar en parches. La patente de los EE.UU. n° 6,262.121 de Kawaji & Yamaji describe un parche oleoso que comprende el NSAID diclofenac sódico, ácido isoesteárico, un ácido graso que es líquido a temperatura ambiente y una base adhesiva. La publicación de patente internacional n° WO 01/91743 describe un parche que contiene, en peso, de un 0,1% a un 20% del NSAID ácido 4-bifenilacético (felbinac) junto con un 5% a un 50% de un copolímero de bloque de estireno/isopreno/estireno, de un 0,05% a un 20% de A/-metil-2-pirrolidona y de un 0,1% a un 20% de polietilenglicol. La publicación de patente de Reino Unido n° 2.362.825 describe un parche transdérmico que comprende un NSAID, una alquilpirrolidona, polietilenglicol y un agente tensioactivo hidrófilo no iónico en una base acuosa que comprende un polímero soluble en agua, un polímero vinílico soluble en agua y una sal metálica multivalente insoluble en agua. La publicación de patente japonesa n° 2002/193793 describe formulaciones en parche que comprende un NSAID como por ejemplo flurbiprofeno. La Formulación se prepara disolviendo o dispersando un glicol y en un gel que contiene glicerina y dispersando el NSAID en el mismo gel. El gel se extiende entonces sobre una tela no tejida elástica y se cubre con una película de polipropileno para proporcionar un parche. La publicación de patente internacional n° WO 02/58620 describe composiciones farmacéuticas que contienen un inhibidor de COX-2, por ejemplo un inhibidor selectivo de COX-2, y un relajante muscular, a modo de ilustración mesilato de pridinol. En |a misma se contempla una amplia variedad de formas de dosificación, incluyendo un emplasto y un parche. Tal y como indica lo anterior, en la técnica se ha contemplado ampliamente la administración de una lámina recubierta de adhesivo que comprende un NSAID, en algunos casos un fármaco inhibidor selectivo de COX-2, sobre la piel con el objetivo de alcanzar un efecto terapéutico local o sistémico. Sin embargo, en la técnica permanece una necesidad de una composición de lámina recubierta de adhesivo de un fármaco inhibidor selectivo de COX-2 que se pueda ver que muestra una tasa suficiente de penetración en la piel del fármaco para alcanzar tal efecto. Cuando se desee un efecto sistémico, la composición debe ser capaz de liberar diariamente una cantidad del fármaco por medio de penetración en la piel al menos igual a la cantidad mínima de dosis diaria terapéuticamente eficaz cuando el fármaco se administra oral o parenteralmente. Incluso si la biodisponibilidad por la ruta transdérmica es elevada, esto puede representar un desafío complicado especialmente cuando la dosis terapéutica sea elevada. Además, no resulta práctico ni conveniente aplicar una lámina recubierta de adhesivo sobre un área muy grande de piel para alcanzar este resultado; un área máxima típica para aplicación a un ser humano adulto es de aproximadamente 400 cm2, pero preferiblemente se trata un área de piel mucho más pequeña. A modo de ilustración, en el caso del celecoxib, una cantidad mínima de dosis diaria típica para administración oral para un ser humano adulto es de aproximadamente 200 mg. Se necesita por lo tanto una tasa de penetración de 500 pg/cm2'día sobre un área de 400 cm2 para proporcionar la cantidad mínima de dosis diaria de celecoxib. Generalmente resulta deseable tratar un área mucho más pequeña que 400 cm2, de esta forma la tasa mínima de penetración deseada es incluso más elevada que 500 pg/cm2día. Incluso cuando solamente se desee liberación local, aún resulta importante una tasa de penetración elevada porque el área de piel disponible para aplicación local, por ejemplo mediante parche, emplasto o cinta es generalmente no superior a aproximadamente 140 cm2, a menudo menos. Si se desea un efecto terapéutico sistémico o local, ha quedado por lo tanto un desafío complicado para formular un fármaco inhibidor selectivo de COX-2 en forma de lámina recubierta de adhesivo que proporcione suficiente penetración para proporcionar eficacia terapéutica, especialmente cuando se aplica sobre un área de piel no mayor de aproximadamente 400 cm2. De forma más específica, resulta un desafío complicado formular, en una forma tal, un fármaco o profármaco inhibidor selectivo de COX-2 soluble en agua.

SOMBRIO DE LA INVENCION Se proporciona ahora una composición farmacéutica para aplicación sobre un área de piel de un sujeto para tratamiento local y/o sistémico de un trastorno mediado por COX-2. La composición comprende una lámina de soporte que se puede adaptar con flexibilidad al área de piel, teniendo la lámina de soporte caras que se oponen que son respectivamente distal y proximal a la piel cuando se aplica; y un recubrimiento sobre la superficie proximal de la lámina de soporte. El recubrimiento comprende (a) un adhesivo y (b) un agente activo soluble en agua que comprende un fármaco o profármaco inhibidor selectivo de COX-2, o una de sus sales, estando el agente activo en una cantidad total terapéuticamente eficaz y disperso en una matriz que comprende de cero a menos de una cantidad eficaz para solubilizar el agente activo en total de uno o más disolventes diferentes del adhesivo. Cuando uno o más disolventes diferentes del adhesivo, por ejemplo agua o un alcohol polihídrico como por ejemplo polietilenglicol o propilenglicol, se definen en esta memoria descriptiva como presentes en la matriz a "menos de una cantidad eficaz para solubilizar el agente activo en total", se entenderá que la cantidad de tales disolventes es insuficiente para disolver todo el agente activo presente en el recubrimiento. El agente activo se puede dispersar en forma de partículas sólidas en la matriz. De forma alternativa, cuando la matriz se forma predominantemente por el adhesivo, el agente activo puede estar opcionalmente total o parcialmente disperso molecularmente, es decir, en solución sólida en tal matriz. Las presentes composiciones no están limitadas por ningún procedimiento usado para prepararlas. En un procedimiento ilustrativo, el agente activo se disuelve en un disolvente o mezcla de disolventes, por ejemplo etanol y agua, antes de mezclar con el adhesivo. Sin embargo, el disolvente o mezcla de disolventes típicamente se elimina más tarde calentando, de esta forma, la composición final, según la presente invención, no contiene tales disolventes o tiene menos de una cantidad eficaz para solubilizar el agente activo en total de tales disolventes. En una realización preferida el recubrimiento comprende una capa que tiene el agente activo disperso en una matriz que comprende el adhesivo. De forma alternativa, el recubrimiento puede comprender dos capas: una capa de reserva que comprende el agente activo adyacente a la lámina de soporte, y una capa de adhesivo que es proximal respecto a la piel cuando se aplica. Opcionalmente en tal recubrimiento, hay presente una membrana que permite el paso del agente activo entre la capa de reserva y la capa de adhesivo. En composiciones preferidas, el recubrimiento comprende además uno o más potenciadores de penetración en la piel. Preferiblemente se proporciona también un revestimiento interno de liberación por despegado. Este revestimiento interno, antes de su uso, está adyacente a la capa que contiene el adhesivo y se elimina antes de la aplicación de la composición sobre la piel. Se proporciona además un procedimiento de tratamiento local de dolor y/o inflamación en un lugar del mismo en un sujeto, comprendiendo el procedimiento aplicar una composición farmacéutica tal y como se proporciona en esta memoria descriptiva sobre una superficie de piel del sujeto, preferiblemente en una localización superpuesta o adyacente al sitio de dolor y/o inflamación, y dejar la composición en el lugar durante un período de tiempo eficaz para permitir la liberación de una cantidad localmente terapéutica del agente activo. Aún se proporciona además un procedimiento de tratamiento sistémico de un sujeto que tiene un trastorno mediado por COX-2, comprendiendo el procedimiento aplicar una composición farmacéutica tal y como se proporciona en esta memoria descriptiva sobre una superficie de piel del sujeto, y dejar la composición en el lugar durante un período de tiempo eficaz para permitir la liberación transdérmica de una cantidad terapéutica del agente activo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un dibujo esquemático en sección, no a escala, de una composición de una primera realización de la invención. La Figura 2 es un dibujo esquemático en sección, no a escala, de una composición de una segunda realización de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una composición farmacéutica de la invención se describe en esta memoria descriptiva como una "lámina recubierta de adhesivo", un término genérico que se entenderá que abarca parches, cintas, emplastos, almohadillas, esparadrapos, cataplasmas y vendas que son adhesivos sobre la piel. Los componentes de la lámina recubierta de adhesivo se describen en esta memoria descriptiva en referencia a una superficie de piel sobre la que se va a aplicar la composición. Cuando se aplica sobre una capa o superficie en esta memoria descriptiva, el término "proximal" significa hacia la superficie de piel, y el término "distal" significa lejos de la superficie de piel, cuando la composición se aplica correctamente. La capa que resulta la más distal de la composición es una lámina de soporte que se puede adaptar de forma flexible a la superficie de la piel. Se puede usar cualquier material adecuado para la lámina de soporte, pero típicamente se usa una película de polímero, por ejemplo una que comprende uno o más de polietileno, poli(cloruro de vinilo), vinilacetato de etilo, poliuretano y poliéster, o una tela tejida o no tejida, teniendo opcionalmente una película de polímero estratificada sobre la misma. La lámina de soporte puede ser hermética y/o impermeable, proporcionando una venda sustancialmente oclusiva. De forma alternativa, se puede usar una lámina de soporte que tenga poros u otros medios para la circulación de aire en el área de piel tratada. Una lámina de soporte preferida actualmente es una película de vinilacetato de etilo que tenga un espesor de aproximadamente 20 a aproximadamente 100 pm, por ejemplo Mediflex 1200 de Mylan Technologies, Inc. Hay presente un recubrimiento sobre la superficie proximal de la lámina de soporte. Tal y como se ha indicado anteriormente, el recubrimiento comprende (a) un adhesivo y (b) un agente activo que comprende valdecoxib o uno de sus profármacos o una de sus sales, estando el agente activo en una cantidad total terapéuticamente eficaz y disperso en una matriz que comprende de cero a menos de una cantidad eficaz para solubilizar el agente activo en total de uno o más disolventes diferentes del adhesivo. En una primera realización, el agente activo se dispersa en una matriz que comprende el adhesivo y, opcionalmente, otros excipientes. Tal y como se muestra en la Figura 1, una composición 10 de esta primera realización comprende una lámina de soporte distal 11 que tiene sobre su superficie proximal una capa de recubrimiento 12 en la que el ingrediente activo está disperso en una matriz adhesiva. Sobre la cara proximal de la capa de recubrimiento 12 hay un revestimiento interno de liberación por despegado 15 opcional que se puede retirar para dejar al descubierto la capa de recubrimiento 12 antes de la aplicación sobre la superficie de piel. En una segunda realización, el agente activo se dispersa en una matriz sólida o semisólida, por ejemplo un gel, en una capa de reserva adyacente a la lámina de soporte, y el adhesivo está presente en una capa diferente proximal respecto a la capa de reserva, opcionalmente con una membrana que permite el paso del agente activo entre estas capas. Tal y como se muestra en la Figura 2, una composición 20 de esta segunda realización comprende una lámina de soporte distal 21 que tiene sobre su superficie proximal una capa de reserva 22 en la que el ingrediente activo está disperso en una matriz sólida o semisólida. Sobre la cara proximal de la capa de reserva 22 hay una capa adhesiva 23, opcionalmente separada de la capa de reserva 22 por una membrana 24. Sobre la cara proximal de la capa adhesiva 23 hay un revestimiento interno de liberación por despegado 25 opcional que se puede retirar para dejar al descubierto la capa adhesiva 23 antes de la aplicación sobre la superficie de piel. Preferiblemente, en cualquiera de las realizaciones anteriores, se proporciona un revestimiento interno de liberación. Este revestimiento interno se puede fabricar de cualquier material que no se adhiera a la capa que contiene el adhesivo, o estratificar con un material tal que el revestimiento interno resulte fácilmente despegable sin separar una cantidad significativa de esa capa de la composición. Son revestimientos internos de liberación típicos películas de poliéster, polietileno, polipropileno, PET (tereftalato de polietileno) o de poliuretano estratificadas con un recubrimiento de silicona o fluoropolímero de fácil liberación. Un revestimiento interno de liberación actualmente preferido es una película de poliéster, PET o poliuretano estratificado con silicona que tenga un espesor de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 pm, por ejemplo Mediflex® 2228 de Mylan Technologies, Inc. El revestimiento interno de liberación proporciona alguna protección para el recubrimiento durante el transporte y almacenamiento de la composición, pero la composición se protege típicamente de forma adicional mediante un embalaje individual, por ejemplo una envoltura de polietileno. La composición se mantiene preferiblemente en condiciones estériles hasta que se abra el embalaje. El agente activo comprende al menos un compuesto seleccionado de los fármacos inhibidores selectivos de COX-2 y profármacos y sales de los mismos que tengan una solubilidad en agua a 25°C de al menos aproximadamente 10 mg/ml, preferiblemente al menos aproximadamente 50 mg/ml, y más preferiblemente al menos aproximadamente 100 mg/ml. Un "fármaco inhibidor selectivo de COX-2" en esta memoria descriptiva es uno que tiene una relación de CI5o de COX-1/COX-2, medidos in vitro o in vivo, de al menos aproximadamente 10, preferiblemente al menos aproximadamente 20, mas preferiblemente al menos aproximadamente 50 y de la forma más preferible al menos aproximadamente 100. En una realización el agente activo comprende un compuesto soluble en agua de fórmula (IX) en la que R y R2 son independientemente hidrógeno o un grupo que es metabólicamente reemplazable por hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto. Preferiblemente R1 es hidrógeno o un grupo alquilo Inferior, hidroxialquilo o acilo y R2 es hidrógeno o un grupo alquilo inferior, hidroxialquilo o acilo o un grupo R3-CO- donde R3 es hidrógeno o un grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, carbpxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alcoxicarbonilalquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilcarbonilaminoalquilo inferior, alcoxicarbonilaminoalquilo inferior, fenilo o alcoxicarbonilo inferior, más preferiblemente hidrógeno o un grupo alquilo C-i-5, alcoxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alcoxicarbonilo o fenilo. Resultan especialmente preferidos los compuestos de fórmula (IX), en la que R1 es hidrógeno y R2 es etoxicarbonilo (es decir, parecoxib), y sales de parecoxib que tienen fórmula (X): en la que M+ es un catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales incluyen a modo de ilustración sales de adición de base que tienen cationes inorgánicos como por ejemplo cationes de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, por ejemplo aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, o cationes orgánicos preparados a partir de aminas como por ejemplo trometamina, dietilamina, A/.W-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína y similares. Las sales preferidas de parecoxib son sales de metales alcalinos, de la forma más preferible la sal de sodio, a la que de aquí en adelante se hará referencia como parecoxib sódico. En otra realización, el agente activo comprende un compuesto soluble en agua de fórmula (XI) en la que R3 es hidrógeno, halógeno, o un grupo alquilo inferior, hidroxialquilo inferior o alcoxi; R4 es hidrógeno, halógeno, o un grupo alquilo inferior, alquiltio inferior, haloalquilo inferior, amino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfinilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, formilo, ciano, haloalquiltio inferior, fenilcarbonilo sustituido o no sustituido, haloalcoxi inferior, alcoxi inferior, aralquilcarbonil inferior, dialquilaminosulfonilo inferior, alquilaminosulfonilo inferior, aralquilaminosulfonilo inferior, heteroaralquilaminosulfonilo inferior, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, hidroxialquilo inferior, fenilo sustituido o no sustituido o heterociclosulfonilo de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno; R5 es hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior o fenilo; y R6 es hidrógeno, halógeno o un grupo ciano, hidroxiiminometilo, hidroxialquilo inferior, alquinilo inferior, fenilalquinilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, formilo o fenilo; o una de sus sales. Son especialmente preferidos los compuestos de fórmula (XI), en la que R3 y R5 son cada uno hidrógeno y R4 y R6 son cada uno cloro, es decir, el compuesto ácido (S)-6,8-dicIoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (VI), o en la que R3 y R6 son cada uno hidrógeno, R4 es cloro y R5 es un grupo ferc-butilo, es decir, el compuesto ácido (S)-6-cIoro-7-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (VII), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El parecoxib y sus sales usadas en las composiciones de la invención se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido, por ejemplo del modo establecido en la patente de los EE.UU. n° 5.932.598 anteriormente citada. Los compuestos de fórmula (XI) y las sales de los mismos usadas en las composiciones de la invención se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido, por ejemplo del modo establecido en la patente de los EE.UU. n° 6.034.256 anteriormente citada. El agente activo está presente en una cantidad y a una concentración suficiente para proporcionar eficacia terapéutica cuando se aplica la composición en la piel y permanece en contacto con ella durante un período de hasta aproximadamente 7 días, preferiblemente hasta aproximadamente 1 día. Lo que constituye una cantidad o concentración terapéuticamente eficaz depende del agente activo usado en particular, la permeabilidad de la piel, la naturaleza del trastorno que se va a tratar, si se requiere una liberación local o sistémica y de otros factores. Típicamente en el caso del parecoxib o del parecoxib sódico, resulta adecuada una concentración en la composición, excluyendo la lámina de soporte, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 50%, más típicamente aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 25%, por ejemplo de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 10% en peso. La cantidad de parecoxib o de parecoxib sódico por unidad de área de la composición es típicamente aproximadamente 10 a aproximadamente 5000 pg/cm2, más típicamente aproximadamente 50 a aproximadamente 2500 pg/cm2, por ejemplo de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 pg/cm2. A modo de ilustración un parche de 10 cm x 10 cm (100 cm2) que contiene 200 pg de agente activo por cm2 es equivalente a una dosis de agente activo de 20 mg, aunque solamente se puede transportar una fracción de la dosis aplicada en y/o a través de la piel. Por ejemplo, este parche ilustrativo puede liberar el agente activo a una tasa de penetración de 20 pg/cm2día durante 1 día, equivalente a una liberación total de 2 mg de agente activo, o a una eficacia de liberación de 2/20, es decir, de un 10%. Mayores y menores eficacias de suministro quedan también dentro del alcance contemplado en esta memoria descriptiva. El agente activo se dispersa en una matriz que comprende de cero a menos de una cantidad eficaz para solubilizar el agente activo en total de uno o más disolventes diferentes del adhesivo. En una realización preferida, la matriz consta predominantemente (más de aproximadamente un 50% en peso) del adhesivo. Sin estar atados por la teoría, se cree que tener el agente activo completamente solubilizado en un sistema disolvente diferente del adhesivo contrarrestaría hasta un grado no deseable la tendencia del agente activo a penetrar en la piel y tejidos subyacentes. Como contraste, se cree que la presente composición, estando sustancialmente libre de tal sistema disolvente, tiene una mayor fuerza de impulsión para transferir el agente activo en o a través de la piel que una composición tal y como se contempla por ejemplo en la patente de los EE.UU. n° 5.932.598 anteriormente citada, que incluye el agente activo "en un sistema disolvente adecuado con un sistema adhesivo, como por ejemplo una emulsión acrílica". Preferiblemente, la composición muestra una tasa de penetración en la piel de no menos de aproximadamente 1 , preferiblemente no menos de aproximadamente 3 y de la forma más preferible no menos de aproximadamente 10 pg/cm2 día. Cuando se indican en esta memoria descriptiva una tasa de penetración en la piel o intervalo de dichas tasas, se entenderá que quiere decir una tasa tal y como se determina por un ensayo convencional, a modo de ilustración un ensayo convencional usando piel de cadáver humano. A modo de ejemplo de tal prueba, se puede usar una célula de difusión de Franz teniendo una membrana de piel de cadáver de un área adecuada, por ejemplo un disco de 25 mm de diámetro, y un fluido receptor adecuado, por ejemplo una solución de polisorbato 80 al 1% o una solución polietilenglicol (20) a| 6% oleil éter (oleth-20). El compartimiento receptor de la célula de difusión de Franz está lleno con el fluido receptor y la célula de difusión se mantiene a una temperatura adecuada, preferiblemente una temperatura que se aproxima a la temperatura de la piel de un ser humano vivo. Se ha encontrado adecuada una temperatura de 32°C para el fluido receptor. La membrana se orienta de forma que su superficie interna, es decir, la superficie opuesta a la superficie epidérmica, se coloque en contacto con el fluido receptor. Se eliminan burbujas de aire del fluido receptor, el cual se deja entonces equilibrar con la membrana durante un período adecuado, típicamente aproximadamente 30 minutos. La superficie epidérmica se seca y se coloca una muestra de ensayo, por ejemplo un disco de 10 mm, de una composición, con cualquier capa de liberación que se haya retirado, con su recubrimiento adhesivo en contacto con la superficie epidérmica, y se deja en el lugar durante un período deseado, por ejemplo 24 horas. Es importante asegurar una buena integridad de contacto entre la muestra y la epidermis. A intervalos durante este período, y/o al final de este período, la concentración del agente activo se determina en el fluido receptor por un procedimiento analítico adecuado, por ejemplo, cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, high performance liquid chromatography). Esta concentración es una medida de la cantidad de agente activo que ha penetrado en la membrana de piel durante el período de ensayo, y se puede usar para calcular una tasa de penetración en la piel del agente activo en unidades como por ejemplo pg/cm2"día o g/cm2¦hoGa. Se entenderá que las membranas de piel muestran una variación significativa en la permeabilidad dependiendo de la fuente. Las tasas absolutas de penetración a través de tales membranas son por lo tanto menos significativas que las tasas de penetración normalizadas para la permeabilidad de la membrana de ensayo usada, en base a los datos obtenidos con una composición de referencia. Son composiciones de referencia adecuadas una solución del agente activo en etanol acuoso al 70% o una suspensión acuosa, y se pueden evaluar en células de Franz o células de difusión una al lado de otra. El adhesivo generalmente comprende una o más sustancias macromoleculares. Los ejemplos incluyen gelatina, agar, ácido algínico, mannano, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, poIi(alcohol vinílico), caucho natural, poliisopreno, polibutadieno, poliisobutileno (P1B), copolímeros de bloque de estireno-isopreno-estireno (EIE), ésteres poliacrílicos, ésteres polimetacrílicos, copolímeros éster acrílico-éster metacrílico, copolímeros ácido acrílico-éster acrílico-acetato de vinilo y resinas a base de petróleo. Los adhesivos a base de silicona son otra opción. Cuando se usa una goma natural como base para un adhesivo, una composición adhesiva ilustrativa comprende aproximadamente un 30% a aproximadamente un 70% en peso de goma natural, aproximadamente un 30% a aproximadamente un 60% en peso de una resina glutinosa, no más de aproximadamente un 20% en peso de un agente plastificante o suavizante y aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 2% de un antioxidante. Cuando el adhesivo es a base de copolímero de bloques de EIE, una composición adhesiva ilustrativa comprende aproximadamente un 20% a aproximadamente un 50% en peso del copolímero, aproximadamente un 25% a aproximadamente un 60% en peso de una resina glutinosa, de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 20% en peso de una goma líquida y de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 2% de un antioxidante. Las resinas glutinosas adecuadas incluyen a modo de ilustración resinas de petróleo de hidrocarburo saturado alicíclico, colofonia, glicerol éster de colofonia, colofonia hidrogenada, glicerol éster de colofonia hidrogenada, pentaeritritol éster de colofonia hidrogenada, resinas de cumaroneindeno, politerpenos, resinas terpeno-fenólicas, resinas de hidrocarburos cicloalifáticos, resinas de hidrocarburos alquilaromáticos, resinas de hidrocarburos, resinas de hidrocarburos aromáticos y resinas fenólicas. Los antioxidantes adecuados incluyen a modo de ilustración dibutilhidroxitolueno (BHT). Los agentes plastificantes o agentes suavizantes incluyen a modo de ilustración parafina líquida y vaselina. Opcionalmente, se puede incorporar un agente secuestrador de metales en la composición del adhesivo. Los agentes secuestradores adecuados incluyen, entre otros, ácido etilendiamintetraacético (AEDT), polifosfato de potasio, polifosfato de sodio, metafosfato de potasio, metafosfato de sodio, dimetilglioxima, 8-hidroxiquinolina, ácido nitrilotriacético, dihidroxietilglicina, ácido glucónico, ácido cítrico y ácido tartárico. Estos se usan a modo de ilustración en una cantidad de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 2% en peso. Son adhesivos actualmente preferidos, generalmente proporcionados en solución en uno o más disolventes, los adhesivos a base de PIB, por ejemplo Duro-Tak® 87-6173 de National Starch; adhesivos a base de acrilato, por ejemplo Duro-Tak® 387-2052, 387-2353 o 387-2516 de National Starch; y adhesivos a base de silicona, por ejemplo Bio-PSA® 7-4201 de Dow Corning. La selección de un sistema adhesivo óptimo para usar en una composición de la invención en particular se puede hacer, a la luz de la descripción en esta memoria descriptiva, por ensayos rutinarios, pero generalmente se encontrará que para el mejor flujo de valdecoxib a través de la piel, se debería seleccionar un sistema adhesivo a base de acrilato, mientras que para el mejor flujo de parecoxib a través de la piel, especialmente cuando se aplica como parecoxib sódico, es preferible un sistema adhesivo a base de silicona. Se prefiere incluir en la composición al menos un potenciador de penetración en la piel. En una realización, el al menos un potenciador de penetración en la piel se selecciona de terpenos, terpenoides, alcoholes grasos y derivados de los mismos. Ejemplos incluyen alcohol oleílico, timol, mentol, carvona, carveol, citral, dihidrocarveol, dihidrocarvona, neomentol, isopulegol, 4-terpinenol, mentona, pulegol, alcanfor, geraniol, a-terpineol, linalool, carvacrol, trans-anetol, isómeros de los mismos y mezclas racémicas de los mismos. Opcionalmente puede estar presente más de un potenciador de penetración, por ejemplo un alcohol graso y un terpeno o terpenoide. De esta forma, en una realización ilustrativa, una composición de la invención comprende como potenciadores de penetración alcohol oleílico y timol. También se pueden usar como potenciadores de penetración en la piel ácidos grasos como por ejemplo ácido oléico y sus ésteres de alquilo y glicerilo como por ejemplo Iaurato de ¡sopropilo, miristato de ¡sopropilo, oleato de metilo, monolaurato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, dilaurato de glicerilo, dioleato de glicerilo, etcétera. De este grupo, se prefiere de forma especial el monolaurato de glicerilo. Los ésteres de ácido graso de ácido glicólico y sus sales, por ejemplo tal y como se describen en la publicación de patente internacional n° WO 98/18416, incorporada como referencia en esta memoria descriptiva, también son potenciadores de penetración en la piel útiles. Ejemplos de tales ésteres incluyen glicolato de lauroílo, glicolato de caproílo, glicolato de cocoílo, glicolato de isoestearoílo, lauroilglicplato sódico, lauroíl glicolato de trometamina, etcétera. También resultan útiles como potenciadores de penetración en la piel los ésteres lactato de alcoholes grasos, por ejemplo lactato de laurilo, lactato de miristilo, lactato de oleílo, etcétera. Otros potenciadores de penetración en la piel incluyen hexahidro-1-dodecil-2H-azepin-2-ona (laurocapram, Azone™) y derivados de la misma, dimetiisulfóxido (DMSO), n-decil-metilsulfóxido, ácido salicílico y ésteres alquílicos del mismo, por ejemplo salicilato de metilo, ?/,/V-dimetilacetamida, dimetilformamida, A/.N-dimetiltoIuamida, 2-pirrolidinona y derivados N-alquilicos. de la misma, por ejemplo NMP y N-octil-2-pirrolidinona, 2-nonil-1 ,3-dioxolano, eucaliptol y ésteres de sorbitán. Otros ingredientes de la composición pueden incluir uno o más excipientes seleccionados de agentes espesantes, agentes tensioactivos, emulsionantes, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, colorantes y fragancias. También puede estar presente un agente reductor de la irritación de la piel, como por ejemplo la vitamina E, ácido glicirrético o difenhidramina.

A modo de ilustración, una composición de la invención tiene una capa de recubrimiento que comprende cantidades de diversos ingredientes tal y como sigue (todos los porcentajes en peso): agente activo 1-10% potenciador(es) de penetración en la piel 2-20% adhesivo(s) 70-97% Ciertos compuestos recogidos en una lista anteriormente como potenciadores de penetración pueden funcionar como analgésicos tópicos por derecho propio. Por ejemplo, salicilato de metilo, mentol o una combinación de los mismos puede proporcionar analgesia complementaria cuando se incluyen en una composición de la presente invención. En particular, tales compuestos pueden proporcionar analgesia de inicio temprano a corto plazo que complemente los efectos analgésico y anti-inflamatorio sostenidos a largo plazo del agente activo. En composiciones de la invención que comprenden salicilato de metilo y mentol, resultan cantidades adecuadas un 5 a un 30% en peso de salicilato de metilo y un 2 a un 20% en peso de mentol. Cantidades fuera de estos intervalos pueden resultar también útiles en situaciones particulares. Las composiciones de lámina recubierta de la invención se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido. Dos procedimientos ilustrativos se describen en esta memoria descriptiva como un "procedimiento de disolvente" y un "procedimiento de fusión caliente". Según el procedimiento de disolvente, el agente activo se disuelve primero en un disolvente adecuado que se pueda retirar fácilmente más tarde por calentamiento. Dependiendo del agente activo, el disolvente puede ser acuoso, orgánico o una mezcla de los mismos. Ejemplos adecuados incluyen etanol, mezcla de etanol/agua, acetato de etilo, isopropanol, tolueno y heptano. Opcionalmente, se añaden uno o más ingredientes excipientes diferentes del adhesivo, incluyendo por ejemplo uno o más potenciadores de penetración en la piel, a la solución resultante, la cual se mezcla intensamente, con agitación y/o sonicación si fuera necesario, para formar una premezcla. El adhesivo se proporciona eri solución en un disolvente adecuado que se pueda retirar fácilmente más tarde por calentamiento. La solución de adhesivo se añade a la premezcla mezclando intensamente para asegurar una mezcla homogénea. Generalmente es deseable llevar a cabo esta mezcla de un modo que minimice el atrapamiento de aire o eliminar el aire de la mezcla antes de proceder con la siguiente etapa. La mezcla se recubre entonces con un revestimiento interno de liberación adecuado a un espesor deseado. El revestimiento interno recubierto resultante se seca para retirar la mayoría, preferiblemente todos de forma sustancial, los disolventes introducidos en la premezcla y la solución de adhesivo. El secado puede tener lugar en cualquier serie de condiciones eficaces para tal secado, pero típicamente un período corto de secado a temperatura ambiente va seguido de un período de secado a temperatura elevada. Las temperaturas de secado se deberían seleccionar para ser suficientemente elevadas para eliminar los disolventes pero no tan elevadas como para provocar una degradación significativa del agente activo o de otros ingredientes. Después del secado, se coloca una lámina de soporte adecuada por encima del recubrimiento sobre el revestimiento interno y se hace presión para asegurar un buen contacto entre el recubrimiento y la lámina de soporte. La composición de la lámina recubierta resultante se puede cortar en cualquier tamaño deseado y embalar en cualquier embalaje adecuado, por ejemplo una bolsa de lámina delgada metálica o de polietileno. Según el procedimiento de fusión caliente, se proporciona primero una composición de adhesivo sensible a la presión. Tal composición comprende típicamente un sistema de polímero termoplástico como por ejemplo caucho natural o un copolímero de bloques estirénicos (por ejemplo EIE), una resina glutinosa, un plastificante y un antioxidante. La composición de adhesivo se calienta mezclando a una temperatura suficiente para fundir el adhesivo pero no tan elevada como para provocar una degradación significativa del agente activo. El agente activo se añade en forma de polvo o fundido al adhesivo fundido resultante, mezclando intensamente para proporcionar una composición de recubrimiento que luego se recubre con un revestimiento interno de liberación adecuado de un espesor adecuado. Se coloca una lámina de soporte adecuada sobre el recubrimiento en el revestimiento interno y se ejerce presión para asegurar un buen contacto entre el recubrimiento y la lámina de soporte. La composición de lámina recubierta resultante se puede cortar y embalar como en el procedimiento de disolvente. La composición se puede diseñar de forma que el fármaco penetre en la piel para suministrar una cantidad de fármaco terapéuticamente eficaz a un sitio diana como por ejemplo órganos y tejidos epidérmicos, dérmicos, subcutáneos, musculares y articulares mientras se mantienen niveles sistémicos del fármaco no demasiado en exceso respecto a un nivel mínimo terapéuticamente eficaz. De esta forma, la presente composición se puede usar para llevar a cabo una liberación dirigida de un fármaco o profármaco inhibidor selectivo de COX-2 soluble en agua a un punto externo o interno de dolor y/o inflamación en un sujeto. Según un primer procedimiento terapéutico de la invención, una composición tal y como se proporciona en esta memoria descriptiva se administra tópicamente sobre la superficie de la piel del sujeto, preferiblemente en una localización superpuesta o adyacente al sitio de dolor y/o inflamación. Las composiciones tal y como se proporcionan en esta memoria descriptiva se pueden usar de forma alternativa para llevar a cabo un tratamiento sistémico de un sujeto que tiene un trastorno mediado por COX-2. Según un segundo procedimiento terapéutico de la invención, una composición tal y como se proporciona en está memoria descriptiva se administra transdérmicamente, preferiblemente poniendo en contacto la composición con un área de piel del sujeto no mayor de aproximadamente 400 cm2. Los procedimientos y composiciones terapéuticos de la invención son útiles en el tratamiento y prevención de un muy amplio conjunto de trastornos mediados por COX-2 incluyendo, pero no restringido, a trastornos caracterizados por inflamación, dolor y/o fiebre. Tales composiciones son especialmente útiles como agentes anti-inflamatorios, como por ejemplo en e! tratamiento de la artritis, con el beneficio adicional de tener significativamente menos efectos secundarios perjudiciales, especialmente cuando se administran sistémicamente, que las composiciones de NSAID convencionales que carecen de selectividad para COX-2 sobre COX-1. De esta forma, las composiciones de la invención son particularmente útiles como alternativa a los NSAID convencionales, cuando dichos NSAID están contraindicados, por ejemplo en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis o con un historial recurrente de lesiones gastrointestinales; hemorragias gastrointestinales, trastornos de coagulación, incluyendo anemia, como por ejemplo hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas de hemorragias; enfermedad renal; o en pacientes antes de cirugía o en pacientes que toman anticoagulantes. Las composiciones contempladas son útiles para tratar una serie de trastornos artríticos, incluyendo pero no limitados a artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis por gota, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de asma, bronquitis, calambres menstruales, parto prematuro, tendinitis, bursitis, neuritis alérgica, infección por citomegalovirus, apoptosis incluyendo apoptosis inducida por VIH, lumbago, enfermedad hepática incluyendo la hepatitis, afecciones relacionadas con la piel como por ejemplo la soriasis, eccema, acné, quemaduras, dermatitis y daño por radiación ultravioleta incluyendo quemaduras solares, e inflamación postoperatoria. Tales composiciones son útiles para tratar afecciones gastrointestinales como por ejemplo la enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa. Tales composiciones son útiles para tratar la inflamación en enfermedades tales como cefaleas por migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, fiebre reumática, diabetes tipo I, enfermedad neuromuscular del ligamento incluyendo la miastenia grave, enfermedad de la materia blanca incluyendo esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, inflamación que se da después de una lesión incluyendo edema cerebral, isquemia miocárdica y similares. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas como por ejemplo: retinitis, conjuntivitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular, y de lesión aguda en el tejido ocular. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de la inflamación pulmonar, como por ejemplo aquella asociada con infecciones víricas y fibrosis cística, y en la resorción ósea como por ejemplo aquella asociada con la osteoporosis. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, como por ejemplo demencias corticales, incluyendo enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración, y daño en el sistema nervioso central resultante de apoplejía, isquemia y trauma. El término "tratamiento" en el presente contexto incluye inhibición parcial o total de demencias, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia multi-infarto, demencia presenil, demencia alcohólica y demencia senil. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de la rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, síndrome de choque por endotoxina y enfermedad hepática. Tales composiciones se usan en el tratamiento del dolor, incluyendo pero no limitado a dolor postoperatorio, dolor dental, dolor muscular, y dolor provocado por cáncer. Por ejemplo, tales composiciones son útiles para alivio del dolor, fiebre e inflamación en una serie de afecciones, incluyendo fiebre reumática, gripe y otras infecciones víricas incluyendo constipado común, dolor de ríñones y de cuello, dismenorrea, cefalea, dolor de dientes, torceduras y esguinces, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de articulaciones (osteoatritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, y trauma después de procedimientos quirúrgicos y dentales. Tales composiciones son útiles para tratar y prevenir trastornos cardiovasculares relacionados con inflamación, incluyendo enfermedades vasculares, enfermedad de la arteria coronaria, aneurisma, rechazo vascular, arterieesclerosis, ateroesclerosis, incluyendo ateroesclerosis por transplante de corazón, infarto de miocardio, embolia, apoplejía, trombosis incluyendo trombosis venosa, angina incluyendo angina inestable, inflamación de la placa coronaria, inflamación inducida por bacterias incluyendo inflamación inducida por Chlamydia, inflamación inducida por virus, e inflamación asociada a procedimientos quirúrgicos como por ejemplo injerto vascular, incluyendo cirugía de derivación en la arteria coronaria, procedimientos de revascularización incluyendo angioplastia, colocación de una endoprótesis vascular, endarterectomía, u otros procedimientos invasivos que impliquen arterias, venas y capilares.

Tales composiciones son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con angiogénesis en un sujeto, por ejemplo para inhibir angiogénesis tumoral. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de neoplasia, incluyendo metástasis; afecciones oftalmológicas como por ejemplo rechazo de injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización de la retina incluyendo la neovascularización que sigue a una lesión o infección, retinopatía diabética, degeneración macular, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; enfermedades ulcerosas como por ejemplo úlcera gástrica; afecciones patológicas, pero no malignas, como por ejemplo hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del hueso; y trastornos del sistema reproductor femenino como por ejemplo la endometriosis. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de enfermedades pre-cancerígenas como por ejemplo la queratosis actínica. Tales composiciones son útiles en la prevención, tratamiento e inhibición de tumores benignos y malignos y neoplasia, incluyendo la neoplasia en metástasis, por ejemplo en cáncer colorrectal, cáncer cerebral, cáncer óseo, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) como por ejemplo el carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal como por ejemplo cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer esofágico, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel como por ejemplo cánceres de célula escamosa y de célula basal, cáncer de próstata, carcinoma de célula renal, y otros cánceres conocidos que afectan a las células epiteliales por todo el cuerpo. Las neoplasias para las que las composiciones de la invención parecen resultar particularmente útiles son el cáncer gastrointestinal, esófago de Barrett, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel. Tales composiciones se pueden usar también para tratar fibrosis que se da con la terapia por radiación. Tales composiciones se pueden usar también para tratar sujetos que tengan pólipos adenomatosos, incluyendo aquellos con poliposis adenomatosa familiar (PAF). De forma adicional, tales composiciones se pueden usar para prevenir la formación de pólipos en pacientes con riesgo de padecer PAF. Más particularmente, las composiciones se pueden usar en el tratamiento, prevención e inhibición del melanoma lentiginoso acral, keratosis actínica, adenocarcinoma, carcinoma cístico adenoide, adenoma, adenosarcoma, carcinoma adenoescamoso, tumores astrocíticos, carcinoma de la glándula bartolina, carcinoma de célula basal, cáncer de mama, carcinoma de glándula bronquial, hemangioma capilar, carcinoides, carcinosarcoma, hemangioma cavernoso, colangiocarcinoma, condrosarcoma, papiloma o carcinoma del plexo conoideo, carcinoma de célula clara, linfoma cutáneo de células T (mucosis fungoides), cistadenoma, nevo displásico, tumor en el seno endodérmico, hiperplasia endometrial, sarcoma estromal del endometrio, adenocarcinoma endometrioide, ependimoma, angiomatosis epitelioide, sarcoma de Ewing, sarcoma fibrolamelar, hiperplasia nodular focal, gastrinoma, tumores de célula germinativa, glioblastoma, glucagonoma, hemangioblastoma, hemangioendotelioma, hemangioma, adenoma hepático, adenomatosis hepática, carcinoma hepatocelular, insulinoma, neoplasia intraepitelial, neoplasia interepitelial de célula escamosa, carcinoma invasivo de célula escamosa, sarcoma de Kaposi, carcinoma de las células grandes, leiomiosarcoma, melanoma lentigo-maligno, melanoma maligno, tumores mesoteliales malignos, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, meningioma, mesotelioma, carcinoma mucoepidérmico, neuroblastoma, adenocarcinoma neuroepitelial, melanoma nodular, carcinoma de célula en avena, oligodendroglioma, osteosarcoma, adenocarcinoma seroso papilar, tumores pineales, tumores de la pituitaria, plasmacitoma, pseudosarcoma, blastema pulmonar, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma seroso, carcinoma de la célula pequeña, carcinoma de tejido blando, tumor relacionado con la secreción de somatostatina, carcinoma escamoso, carcinoma de célula escamosa, carcinoma submesotelial, melanoma de extensión superficial, carcinoma indiferenciado, melanoma uveal, carcinoma verrucoso, vipoma, carcinoma bien diferenciado y tumor de Wilm. Tales composiciones inhiben la contracción del músculo liso inducida por prostanoides inhibiendo la síntesis de prostanoides contráctiles y de ese modo se pueden usar en el tratamiento de dismenorrea, parto prematuro, asma y trastornos relacionados con los eosinófilos. Se pueden usar también para disminuir la pérdida ósea, particularmente en mujeres postmenopáusicas (es decir, tratamiento de la osteoporosis), y para el tratamiento del glaucoma. Los usos preferidos para las composiciones de la invención son para el tratamiento de artritis reumatoide y osteoartritis, generalmente para la gestión del dolor (de forma particular dolor asociado a cirugía post-oral, dolor asociado a cirugía post-general, dolor asociado a cirugía post-ortopédica y ataques agudos de osteoartritis), para la prevención y tratamiento de la cefalea y migraña, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y para la prevención química del cáncer de colon. La aplicación tópica de una composición de la invención puede ser especialmente útil en el tratamiento de cualquier tipo de trastorno dérmico que tenga un componente inflamatorio, tanto si es maligno, no maligno o pre-maligno, incluyendo la formación de llagas y cetosis, e incluyendo también quemaduras y lesiones solares, por ejemplo quemaduras solares, arrugas, etcétera. Tales composiciones se pueden usar para tratar la inflamación que resulta de una serie de lesiones cutáneas, incluyendo sin limitación aquellas provocadas por enfermedades víricas, incluyendo infecciones por herpes (por ejemplo calenturas, herpes genital), herpes zóster y varicela. Otras lesiones o heridas en la piel que se pueden tratar con tales composiciones incluyen úlceras por presión (úlceras de decúbito), actividad hiperproliferativa en la epidermis, miliaria, soriasis, eccema, acné, dermatitis, escozor, verrugas y rosácea. Tales composiciones pueden facilitar también procedimientos de cura después de procedimientos quirúrgicos, incluyendo procedimientos cosméticos como por ejemplo pelados químicos, tratamiento con láser, dermoabrasión, estiramientos faciales, cirugía del párpado, etcétera. Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, las composiciones de la invención son también útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos, animales de granja, y similares, particularmente mamíferos, incluyendo roedores. Más particularmente, las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento veterinario de trastornos mediados por COX-2 en caballos, perros y gatos. Las presentes composiciones se pueden usar en terapias de combinación con opiáceos y otros analgésicos, incluyendo analgésicos narcóticos, antagonistas del receptor Mu, antagonistas del receptor Kappa, analgésicos no narcóticos (es decir, no adictivos), inhibidores de captación de monoamina, agentes reguladores de adenosina, derivados cannabinoides, antagonistas de la sustancia P, antagonistas del receptor de neuroquinina-1 y bloqueantes del canal de sodio, entre otros. Las terapias de combinación preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con uno o más compuestos seleccionados de aceclofenac, acemetacina, ácido e-acetamidocaproico, acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicilsalicílico, S-adenosilmetionina, alclofenac, alfentanilo, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, bis(acetilsaücilato) de aluminio, amfenac, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilón, aminopirina, amixetrina, salicilato de amonio, ampiroxicam, amtolmetinguacilo, anileridina, antipirina, salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, aspirina, balsalazida, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, bencipiperilón, bencidamina, bencilmorfina, berberina, bermoprofeno, bezitramida, a-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilida, acetato del ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido blucóxico, bucolomo, bufexamac, bumadizón, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butorfanol, acetilsalicilato de calcio, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, clorobutanol, clortenoxazina, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanac, clometacina, clonitazeno, clonixina, clopirac, clavo, codeína, metilbromuro de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cropropamida, crotetamida, desomorfina, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampramida, diclofenac, difenamizol, difenpiramida, diflunisal, dihidrocodeína, enolacetato de dihidrocodeinona, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol, dimepheptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, dipirocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, epirizol, eptazocina, etanercept, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etoxazeno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitazeno, eugenol, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, ácido flufenámico, flunoxaprofeno, fluoresona, flupirtina, fluprocuazona, flurbiprofeno, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato glicólico, guaiazuleno, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenac, ibuprofeno, ibuproxam, imidazol salicilato, indometacina, indoprofeno, ¡nfliximab, interleukina-10, isofezolac, isoladol, isometadona, isonixina, isoxepac, isoxicam, cetobemidona, cetoprofeno, ketorolac, p-Iactofenetida, lefetamina, levorfanol, lexipafant, lofentanilo, lonazolac, lornoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato de magnesio, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meperidina, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina, ácido metiazínico, metofolina, metopón, mofebutazona, mofezolac, morazona, morphina, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, salicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-n¡tro-2'-propox¡acetaniIida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, clorhidrato de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, piketoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, pirazolac, piritramida, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, propiram, propoxifeno, propifenazona, procuazona, ácido protizínico, ramifenazona, remifentanil, metiisulfato de rimazolio, salacetamida, salicina, salicilamida, salicilamida del ácido o-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalato, salverina, simetrida, salicilato de sodio, sufentanilo, sulfasalazina, sulindac, superóxido dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinóbutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno, ziconotida and zomepirac (véase The Merck Index, 13th Edition (2001), Therapeutic Category and Biological Activity Index, listas en el mismo encabezadas por "Analgésico", "Antiinflamatorio" y "Antipirético"). Las terapias de combinación particularmente preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con un compuesto de opiáceo, más particularmente cuando el compuesto opiáceo es codeína, meperidina, morfina o un derivado de los mismos. El compuesto que se va a administrar junto con la composición de la invención se puede formular de forma separada de la misma, y se puede administrar por cualquier ruta adecuada, incluyendo oralmente, rectalmente, parenteralmente o tópicamente en la piel o en otro sitio. De forma alternativa, el compuesto que se va a administrar junto con la presente composición se puede formular conjuntamente con la misma en forma de una composición de lámina recubierta. En una realización de la invención, particularmente cuando la afección mediada por COX-2 es cefalea o migraña, la presente composición se administra en terapia de combinación con un vasomodulador, preferiblemente un derivado de xantina que tenga efecto vasomodulador, más preferiblemente un compuesto alquilxantina. Las terapias de combinación en las que un compuesto alquilxantina se administra conjuntamente con una composición tal y como se proporciona en esta memoria descriptiva quedan abarcadas por la presente realización de la invención sea o no sea la alquilxantina un vasomodulador y sea o no la eficacia terapéutica de la combinación atribuible en cualquier grado a un efecto vasomodulador. El término "alquilxantina" en esta memoria descriptiva abarca derivados de xantina que tienen uno o más sustituyentes alquilo C1-4, preferiblemente metilo, y sales farmacéuticamente aceptables de tales derivados de xantina. Se prefieren especialmente dimetilxantinas y trimetilxantinas, incluyendo cafeína, teotrombina y teofilina. De la forma más preferible, el compuesto alquilxantina es cafeína. El vasomodulador o componente alquilxantina de la terapia de combinación se puede administrar en cualquier forma adecuada de dosificación por cualquier ruta adecuada, incluyendo oralmente, rectalmente, parenteralmente o tópicamente en la piel o en otro sitio. El vasomodulador o alquilxantina se puede formular opcionalmente conjuntamente con la presente composición en una forma de dosificación transdérmica individual. De esta forma, una composición transdérmica de la invención comprende opcionalmente un fármaco o profármaco inhibidor selectivo de COX-2 soluble en agua y un vasomodulador o alquilxantina como por ejemplo cafeína, en unas cantidades totales y relativas que son terapéuticamente eficaces.

EJEMPLOS Esta invención se describirá más en detalle por medio de los siguientes Ejemplos, pero no queda limitada a estos Ejemplos. El término "parecoxib" se usa en estos Ejemplos en el estricto sentido de parecoxib ácido excepto cuando se indique de otra forma; "parecoxib Na" significa parecoxib sódico. Como una forma de medir las propiedades de penetración en la piel de fármacos o profármacos inhibidores selectivos de COX-2 formulados en los parches de ensayo, se proporcionó una célula de difusión de Franz utilizando una membrana de piel de cadáver humano y un fluido receptor como por ejemplo una solución de polisorbato 80 (Tween™ 80) aM % o una solución de oleth-20 (Brij™ 98) al 6%. El compartimiento receptor de la célula de difusión de Franz se llenó con el fluido receptor y la célula de difusión se mantuvo a 32°C. Se descongeló la piel congelada a temperatura ambiente y se cortó un cuadrado de 2 x 2 cm para proporcionar una membrana. La superficie de la membrana se secó con un tapón de algodón. Se perforó un disco de 10 mm (0,636 cm2 de área) a partir del parche de ensayo y se aplicó este disco con su cara adhesiva en contacto con la membrana. Para asegurar un buen contacto entre el parche de ensayo y la membrana, se pasó un peso de 2 kg tres veces sobre el parche y se colocó una pieza de plástico transparente rígido sobre el parche en la membrana. La membrana con el parche de ensayo colocado sobre la misma se colocó entonces en el compartimiento receptor, se cubrió y se sujetó con una grapa. Se eliminaron las burbujas de aire del fluido receptor, el cual se dejó equilibrar durante 30 minutos. La cantidad de fármaco que había penetrado a través de la membrana en diversos momentos en un período de 24 a 48 horas se determinó por análisis de HPLC del fluido receptor. Cada ensayo se llevó a cabo en varias réplicas.

Ejemplo 1 Las formulaciones de parche de parecoxib sódico se prepararon tal y como sigue. El parecoxib sódico y los otros ingredientes mostrados en la Tabla 1 , con la excepción del adhesivo Duro-Tak®, se pesaron y se disolvieron en etanol para proporcionar una solución de etanol. El adhesivo, proporcionado con un contenido conocido de sólidos en solución, se pesó y se mezcló con la solución de etanol. Se eliminó el aire de la mezcla resultante, la cual se estratificó en el revestimiento interno de liberación (Medirelease® 2228) con un dispositivo de reducción para formar un recubrimiento de 1 a 2 mm de espesor. La solución laminada se secó a temperatura ambiente durante 5 a 10 minutos y luego se secó en una estufa a 40 a 80°C durante 20 a 40 minutos para eliminar esencialmente todo el disolvente. Se colocó una lámina de soporte (Mediflex® 1200) sobre la cara recubierta del revestimiento interno, y se ejerció presión con un rodillo. Los parches resultantes de 10 cm x 30 cm se almacenaron en bolsas de plástico.

Tabla 1 : Composición de recubrimientos de parches de parecoxib sódico Ingrediente Cantidad añadida (g)1 Peso seco (%) N° de 1-1 1-2 1-3 1-1 1-2 1-3 composición Duro-Tak® 11 ,5 8,9 86,7 83,6 387-20522, 47,5% de sólidos Duro-Tak® 7,5 89,3 87-61733, 65% de sólidos Parecoxib 0,124 0,093 0,087 1,97 1,84 1,78 sódico Timol 0,065 0,049 0,046 1 ,04 0,97 0,94 Alcohol 0,132 0,099 0,092 2,10 1 ,96 1 ,89 oleílico Lactato de 0,129 0,097 0,091 2,05 1 ,92 1 ,86 laurilo Lactato de 0,127 0,095 0,089 2,01 1 ,88 1 ,82 miristilo Dilaurato de 0,129 0,097 0,091 2,05 1,92 1 ,86 glicerilo Propilenglicol 0,132 0,099 0,092 2,10 1 ,96 1,89 Aceite de 0,20 4,0 sésamo 'adhesivo en base al peso húmedo 2adhesivo a base de acrilato 3adhesivo a base de PIB Ejemplo 2 Se sometieron a ensayo los parches del Ejemplo 1 para ver las propiedades de penetración en la piel usando una piel de baja permeabilidad. Los datos de flujo a través de la piel se muestran en la Tabla 2. El curso del tiempo de penetración en la piel se muestra gráficamente en la Figura 3. La composición 1-3, que contenía un adhesivo a base de PIB, mostró de alguna forma una penetración en la piel más baja que las composiciones 1-1 y 1-2, que contenían un adhesivo de acrilato. Se apreciará que la composición 1-3 tenía una concentración de parecoxib sódico más baja que las otras dos composiciones de este ejemplo.

Tabla 2: Flujo a través de la piel de parecoxib a partir de los parches del Ejemplo 1 Cuando los datos para las composiciones de parche 1-1 a 1-3 se normalizan para la permeabilidad de la fuente de piel usada en este estudio, se ve que estos parches son capaces de liberar un flujo de parecoxib a través de la piel de 50 a 100 pg/cm2 día, equivalente, para un tamaño de parche de 00 cm2, a una tasa terapéuticamente útil de liberación transdérmica de parecoxib de 5 a 10 mg/día. Tal y como se muestra en la Figura 3, se observó un perfil de liberación continuo y regular durante un período de 4 días, indicando que las concentraciones sostenidas de fármaco terapéuticamente eficaces en plasma son alcanzables durante varios días después de la aplicación de un parche transdérmico similar a aquellos de las composiciones 1-1 a 1-3.

Ejemplo 3 Una formulación de parché (composición 3-1) de parecoxib sódico se preparó tal y como sigue. El parecoxib sódico (0,99 g) y los otros ingredientes mostrados en la Tabla 3, con la excepción del adhesivo Duro-Tak®, (0,99 g de timol, 1 ,00 g de alcohol oleílico, 1 ,01 g de lactato de laurilo, 1,07 g de PVP) se pesaron y se disolvieron en una mezcla de 7,57 g de etanol y 1 ,12 g de agua para proporcionar una primera mezcla de 13,74 g de peso total. El adhesivo, proporcionado con un 36,5% de contenido en sólidos en solución, se pesó y se añadieron al mismo 4,5 g de la primera mezcla para proporcionar una segunda mezcla. La mezcla con rotación lenta para evitar el atrapamiento de aire continuó durante 2 horas. La mezcla resultante se estratificó entonces en el revestimiento interno de liberación (Med ¡reléase® 2228) con un dispositivo de reducción para formar un recubrimiento. La solución laminada se secó a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se secó en una estufa a 45°C durante 30 minutos para eliminar esencialmente todo el disolvente. Se colocó una lámina de soporte (Mediflex® 1200) sobre la cara recubierta del revestimiento interno, y se ejerció presión con un rodillo. Los parches resultantes de 10 cm x 30 cm se almacenaron en bolsas de plástico. Las formulaciones de parche (composiciones 3-2 y 3-3) de parecoxib ácido se prepararon tal y como sigue. El parecoxib y los otros ingredientes mostrados en la Tabla 3, con la excepción del adhesivo a base de PVP y Duro-Tak®, se pesaron juntos con 8,5 g de etanol y 0,5 g de agua para proporcionar una primera mezcla de 14,7 g de peso total. La primera mezcla se agitó y se sónico durante 2 horas. Se observó que el parecoxib no se disolvió completamente. El adhesivo, proporcionado con un contenido conocido en sólidos en solución, se pesó y se añadió una cantidad pesada de la primera mezcla (1 ,5 g en la composición 3-2; 2,0 g en la composición 3-3) al mismo para proporcionar una segunda mezcla. En la composición 3-2 solamente, se añadieron 1,1 g de PVP también. La mezcla con rotación lenta para evitar el atrapamiento de aire continuó durante 1 hora. Esta mezcla parecía dar lugar a una disolución completa del parecoxib. La mezcla resultante se estratificó entonces en el revestimiento interno de liberación ( ed ¡reléase® 2228) con un dispositivo de reducción para formar un recubrimiento. La solución laminada se secó en una estufa a 45°C durante 2 horas para eliminar esencialmente todo el disolvente. Se colocó una lámina de soporte (Mediflex® 1200) sobre la cara recubierta del revestimiento interno, y se ejerció presión con un rodillo. Los parches resultantes de 10 cm x 30 cm se almacenaron en bolsas de plástico.

Tabla 3: Composición de recubrimientos de parches adhesivo en base al peso medo ,3adhesivo a base de acrilato Kollidon® CL Ejemplo 4 Se sometieron a ensayo los parches del Ejemplo 3 para ver las propiedades de penetración en la piel usando una piel de baja permeabilidad. Los datos de flujo a través de la piel se muestran en la Tabla 4. La composición 1-3, que contenía un adhesivo de PIB, mostró de alguna forma una penetración en la piel más baja que las composiciones 1-1 y 1-2, que contenían un adhesivo de acrilato. Se apreciará que la composición 1-3 tenía una concentración de parecoxib sódico más baja que las otras dos composiciones de este ejemplo.

Tabla 4: Flujo a través de la piel de parecoxib a partir de los parches del Ejemplo 3 Composición I Flujo a través de la piel (pg/cm día) Ejemplo 5 Las composiciones de las formulaciones de parche 5-1 a 5-24 se prepararon teniendo como agente activo celecoxib, valdecoxib, parecoxib o parecoxib sódico. En general, el procedimiento fue tal y como sigue. El adhesivo, proporcionado con un contenido conocido en sólidos en solución, el agente activo y, si se requieren, otros ingredientes, se pesaron y se mezclaron juntos. Se eliminó el aire de la mezcla resultante, la cual se estratificó entonces en un revestimiento interno de liberación usando un cuchillo revestidor a escala de laboratorio a un espesor de 0,45 mm. La composición se secó a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego en una estufa a 60°C durante 20 minutos. Una lámina de soporte de PET (Bertek® 92GA2600) se colocó sobre la cara recubierta del revestimiento interno, y se ejerció presión con un rodillo. Los parches resultantes se almacenaron en bolsas de plástico. El revestimiento interno de liberación fue edirelease® 2226 excepto cuando se usara un adhesivo a base de silicona, en cuyo caso se seleccionó como revestimiento interno de liberación Scotchpak® 1022. En algunas de las composiciones de este ejemplo se incluyó una mezcla potenciadora. La mezcla potenciadora constaba de cinco potenciadores de penetración en la piel en una solución de acetato de etilo, teniendo la siguiente composición: Timol 5,9% Alcohol oleílico 1 1 ,8% Lactato dé laurilo 11,8% Lactato de miristilo 11 ,8% Dilaurato de glicerilo 29,4% Acetato de etilo 29,4% En otras composiciones, se añadió un sólo potenciador de penetración en la piel (monolaurato de glicerilo, "MLG" en esta memoria descriptiva) Se usaron tres adhesivos diferentes: (1) un adhesivo a base de polüsobutileno (PIB), Duro-Tak® 87-6173 de National Starch, (2) un adhesivo a base de acrilato, Duro-Tak® 387-2516 de National Starch y (3) un adhesivo a base de silicona, Bio-PSA® 7-4201 de Dow Corning. Las composiciones de los recubrimientos usados en las composiciones 5-1 a 5-24 se muestran en la Tabla 5.

Tabla 5: Composición (% en peso seco) de recubrimientos de parche N° de Agente activo Potenciador Adhesivo composición Identidad % Identidad % Identidad % 5-1 celecoxib 6,0 0 PIB 94,0 5-2 celecoxib 6,0 MLG 10,0 PIB 84,0 5-3 valdecoxib 6,0 0 PIB 94,0 5-4 valdecoxib 6,0 MLG 10,0 PIB 84,0 5-5 valdecoxib 5,7 MLG 4,8 PIB 89,5 5-6 valdecoxib 6,0 mezcla 10,0 PIB 84,0 5-7 valdecoxib 6,7 0 acrilato 93,3 5-8 valdecoxib 6,0 MLG 10,0 acrilato 84,0 5-9 valdecoxib 6,3 MLG 5,3 acrilato 88,4 -10 valdecoxib 6,0 mezcla 10,0 acrilato 84,0 -11 valdecoxib 6,7 0 silicona 93,3 -12 valdecoxib 6,0 mezcla 10,0 silicona 84,0 -13 parecoxib 6,0 0 PIB 94,0 sódico -14 parecoxib 6,0 MLG 10,0 PIB 84,0 sódico -15 parecoxib 5'7 MLG 4,8 PIB 89,5 sódico -16 parecoxib 6,0 mezcla 10,0 PIB 84,0 sódico -17 parecoxib 6,7 0 acrilato 93,3 sódico -18 parecoxib 6,0 MLG 10,0 acrilato 84,0 sódico -19 parecoxib 6,3 MLG 5,3 acrilato 88,4 sódico -20 parecoxib 6,0 mezcla 10,0 acrilato 84,0 sódico -21 parecoxib 6,7 0 silicona 93,3 sódico -22 parecoxib 6,0 mezcla 10,0 silicona 84,0 sódico -23 parecoxib 6,0 0 PIB 94,0 -24 parecoxib 6,0 MLG 10,0 PIB 84,0 Ejemplo 6 Se sometieron a ensayo las composiciones 5-7 a 5-24 para ver la penetración en la piel. Los datos del flujo a través de la piel, normalizados para corregir las diferencias en permeabilidad de las diferentes fuentes de piel se muestran en la Tabla 6.

Tabla 6: Flujo a través de la piel del agente activo a partir de los parches del Ejemplo 5 Composición Descripción Flujo a través de la piel (pg/cm2 día) 5-7 valdecoxib, adhesivo a base de 18,7 ± 11,4 acrilato 5-8 f.c. 5-7 con 10% de MLG 22,1 ± 17,5 5-9 f.c. 5-7 con 5,3% de MLG 35,6 + 6,0 5-10 f.c. 5-7 con mezcla potenciadora 24,1 ± 2,1 5-11 valdecoxib, adhesivo a base de 5,9 ±0,2 silicona 5-12 f.c. 5-11 con mezcla potenciadora 9,2 ± 0,6 5-13 parecoxib sódico, adhesivo a 6,4 ± 0,5 base de PIB 5-14 f.c. 5-13 con 10% de MLG 7,9 ± 1 ,5 5-15 f.c. 5-13 con 4,8% de MLG 9,0 ± 0,6 5-16 f.c. 5-13 con mezcla potenciadora <12,2 (n=2) 5-17 parecoxib sódico, adhesivo a 7,6 ± 0,1 base acrilato 5-18 f.c. 5-17 con 10% de MLG 8,9 ± 0,0 5-19 f.c. 5-17 con 5,3% de MLG 10,9 ± 1,5 5-20 f.c. 5-17 con mezcla potenciadora 12,1 ± 0,1 5-21 parecoxib sódico, adhesivo a 15,1 ± 2,5 base de silicona 5-22 f.c. 5-21 con mezcla potenciadora 20,4 ± 1 1 ,5 Los datos de la Tabla 6 indican que: (a) la selección del adhesivo para la mejor penetración en la piel parecía depender del agente activo usado (valdecoxib frente a parecoxib sódico); y (b) la inclusión de potenciadores (una mezcla de potenciadores o monolaurato de glicerilo solo) en un parche generalmente aumentó el flujo a través de la piel, independientemente del agente activo o del adhesivo.

Ejemplo 7 Las composiciones de parche de parecoxib sódico 7-1 y 7-2 se prepararon por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 5. Cada composición contenía un 5% de parecoxib sódico, un 5% de potenciador y un 90% de adhesivo a base de acrilato (Duro-Tak® 385-2353) en base a peso seco. El potenciador era monolaurato de glicerilo (MLG) en la composición 7-1 y monoestearato de glicerilo (MEG) en la composición 7-2. Se sometieron a ensayo las composiciones 7-1 y 7-2 para ver la penetración en la piel. Los datos del flujo a través de la piel se muestran en la Tabla 7.

Tabla 7: Flujo a través de la piel del agente activo a partir de parches del Ejemplo 7 Ejemplo 8 Las composiciones de las formulaciones de parche 8-1 a 8-26 se prepararon teniendo como agente activo valdecoxib, parecoxib o parecoxib sódico. En general, el procedimiento fue tal y como sigue. Se pesó en un recipiente una cantidad de acetato de etilo de 6,6 a 8,1 g. Se añadieron al recipiente las cantidades pesadas del agente activo y, si se requiriera, uno o más potenciadores, y se mezclaron con sonicación hasta que se obtuvo una mezcla homogénea. Se añadió un adhesivo, proporcionado con un contenido conocido en sólidos en solución, y se mezcló con un mezclador con hélice a un ajuste de velocidad de 5 durante 2 minutos. Se eliminó el aire de la mezcla resultante, la cual se estratificó después en un revestimiento interno de liberación (Scotchpak® 1022 de 3M, excepto cuando se indique de otra forma posteriormente) usando un dispositivo de reducción a escala de laboratorio a un espesor de 0,45 mm. La composición se secó a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego en una estufa a 60°C durante 20 minutos. Se colocó una lámina de soporte (CoTran® 9722 de 3M) sobre la cara recubierta del revestimiento interno y se sometió a presión con un rodillo. Los parches resultantes se almacenaron en bolsas de plástico. Los potenciadores usados fueron monolaurató de glicerilo (MLG), monoestearato de glicerilo ( EG) y lactato de laurilo (LL). Se usaron tres tipos diferentes de adhesivo: (1) un adhesivo a base de polüsobutileno (PIB), Duro-Tak® 87-6173 de National Starch, (2) un adhesivo a base de acrilato, Duro-Tak® 387-2052 de National Starch y (3) un adhesivo a base de silicona, Bio-PSA® 7-4302 de Dow Corning. Las composiciones de los recubrimientos usados en las composiciones 8-1 a 8-26 se muestran en la Tabla 8.

Tabla 8: Composición (% en peso seco) de recubrimientos de parche N° de Agente activo Potenciador Adhesivo composición Identidad % Identidad % identidad % 8-1 valdecoxib 6 0 PIB 94 8-2 valdecoxib 6 MLG 5 PIB 89 8-3 valdecoxib 6 0 acrilato 94 8-4 valdecoxib 6 MLG 5 acrilato 89 8-5 valdecoxib 6 MEG 5 acrilato 89 8-6 valdecoxib 6 MLG + LL 5 + 5 acrilato 84 8-7 valdecoxib 6 0 silicona 94 -8 valdecoxib 6 MLG 5 silicona 89 -9 valdecoxib 6 MEG 5 silicona 89 -10 valdecoxib 6 MLG + LL 5 + 5 silicona 84 -11 parecoxib 6 0 PIB 94 sódico -12 parecoxib 6 MLG 5 ??? 89 sódico -13 parecoxib 6 0 acrilato 94 sódico -14 parecoxib 6 MLG 5 acrilato 89 sódico -15 parecoxib 6 MEG 5 acrilato 89 sódico -16 parecoxib 6 MLG + LL 5 + 5 acrilato 84 sódico -17 parecoxib 6 0 silicona 94 sódico -18 parecoxib 6 MLG 5 silicona 89 sódico -19 parecoxib 6 MEG 5 silicona 89 sódico -20 parecoxib 6 MLG + LL 5 + 5 silicona 84 sódico -21 parecoxib 6 0 PIB 94 -22 parecoxib 6 MLG 5 PIB 89 -23 parecoxib 6 0 acrilato 94 8-24 parecoxib 6 MLG 5 acrilato 89 8-25 parecoxib 6 0 silicona 94 8-261 parecoxib 6 . MLG 5 silicona 89 El ensayo por HPLC mostró que ia cantidad de agente activo presente en los parches del Ejemplo 8 variaba entre 149 y 799 pg/cm2, con un promedio de 433 pg/cm2.

Ejemplo 9 Se sometieron a ensayo las composiciones 8-3 a 8-26 para ver la penetración en la piel. Los datos del flujo a través de la piel, normalizados para corregir las diferencias en permeabilidad de las diferentes fuentes de piel, se muestran en la Tabla 9.

Tabla 9: Flujo a través de la piel del agente activo a partir de los parches del Ejemplo 8 Composición Descripción Flujo a través de la piel (pg/cm2 día) 8-3 valdecoxib, adhesivo a base de 2,09 ± 0,29 acrilato 8-4 f.c. 8-3 con MLG 1 ,92 ± 0,58 8-5 f.c. 8-3 con MEG 1 ,58 ± 0,24 8-6 f.c. 8-3 con MLG + LL 2,66 ± 0,67 8-7 valdecoxib, adhesivo a base de 0,96 ± 0,14 silicona -8 f.c. 8-7 con MLG 1 ,18 ± 0,17 -9 f.c. 8-7 con MEG 0,84 ± 0,30 -10 f.c. 8-7 con MLG + LL 1 ,38 ± 0,47 -11 parecoxib sódico, adhesivo a 3,29 ± 3,05 base de PIB -12 f.c. 8-1 con MLG 11 ,28 ± 12,46 -13 parecoxib sódico, adhesivo a 3,36 ± 0,70 base de acrilato -14 f.c. 8-13 con MLG 4,27 + 2,06 -15 f.c. 8-13 con MEG 3,14 + 1 ,10 -16 f.c. 8-13 con MLG + LL <6,02 (n=2) -17 parecoxib sódico, adhesivo a 4,27 + 1 ,68 base de siiicona -18 f.c. 8-17 con MLG 4,35 ± 1 ,17 -19 f.c. 8-17 con MEG 3,60 + 1 ,70 -20 f.c. 8-17 con MLG + LL 3,89 ± 0,77 -21 parecoxib, adhesivo a base de 2,88 ± 0,43 PIB -22 f.c. 8-21 con MLG 3,48 ± 0,38 -23 parecoxib, adhesivo acrílico 7,03 ± 1 ,78 -24 f.c. 8-23 con MLG 6,86 + 0,58 -25 parecoxib, adhesivo a base de 10,44 + 2,62 silicona -26 f.c. 8-25 con MLG 2,33 ± 0,82 Los dato de flujo a través de la piel en la Tabla 9 son en general consecuentes con los hallazgos indicados en la Tabla 6 anterior, aunque los niveles absolutos de flujo a través de la piel tendían a ser inferiores que en la Tabla 6.

Ejemplo 10 Se observó que en el Ejemplo 9, ciertos parches no se adherían bien a la membrana de piel usada en el estudio de penetración. Por lo tanto, se volvieron a someter a ensayo las Composiciones 8-3 a 8-6 y 8-13 a 8-20 para ver la penetración en la piel. Cada parche se presionó con más firmeza sobre la membrana de la piel que en el ensayo previo para asegurar una buena adhesión. La membrana de piel usada en este estudio tenía una permeabilidad más elevada que aquella usada para las mismas composiciones en el Ejemplo 9. Los datos del flujo a través de la piel se muestran en la Tabla 10.

Tabla 10: Flujo a través de la piel del agente activo a partir de los parches del Ejemplo 8 Composición Descripción Flujo a través de la piel (pg/cm2 día) 8-3 vaidecoxib, adhesivo a base de 4,8 ± 2,6 acrilato 8-4 f.c. 8-3 con MLG 4,6 + 1 ,0 8-5 f.c. 8-3 con MEG 4,6 ± 0,7 8-6 f.c. 8-3 con MLG + LL 2,9 ± 0,5 -13 parecoxib sódico, adhesivo a 16,6 ± 2,2 base de acrilato -14 f.c. 8-13 con MLG 19,9 + 9,6 -15 f.c. 8-13 con MEG 17,5 ± 8,4 -16 f.c. 8-13 con MLG + LL 30,7 ± 9,4 -17 parecoxib sódico, adhesivo a 6,0 ± 1,2 base de silicona -18 f.c. 8-17 con MLG 15,4 ± 4,1 -19 f.c. 8-17 con MEG 19,2 ± 2,6 -20 f.c. 8-17 con MLG + LL 25,2 ± 5,3

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para aplicación sobre un área de piel de un sujeto para tratamiento local y/o sistémico de un trastorno mediado por COX-2, comprendiendo la composición una lámina de soporte que se puede adaptar con flexibilidad al área de piel, teniendo la lámina de soporte caras que se oponen que son respectivamente distal y proximal a la piel cuando se aplica; y un recubrimiento sobre la superficie proximal de la lámina de soporte, comprendiendo dicho recubrimiento (a) un adhesivo y (b) un agente activo soluble en agua seleccionado del grupo que consta de fármacos inhibidores selectivos de COX-2, profármacos y sales de los mismos, estando el agente activo en una cantidad total terapéuticamente eficaz y disperso en una matriz que comprende de cero a menos de una cantidad eficaz para solubilizar el agente activo en total de uno o más disolventes diferentes del adhesivo.

2. La composición de la Reivindicación 1 , en la que el agente activo comprende un compuesto que tiene la fórmula en la que R es hidrógeno o un grupo alquilo inferior, hidroxialquilo o acilo y R2 es hidrógeno o un grupo alquilo inferior, hidroxialquilo o acilo o un grupo R3-CO- donde R3 es hidrógeno o un grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alcoxicarbonilalquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilcarbonilaminoalquilo inferior, alcoxicarbonilaminoalquilo inferior, fenilo o alcoxicarbonilo inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

La composición de la Reivindicación 1, en la que el agente activo comprende un compuesto que tiene la fórmula en la que R3 es hidrógeno, halógeno, o un grupo alquilo inferior, hidroxialquilo inferior o alcoxi; R4 es hidrógeno, halógeno, o un grupo alquilo inferior, alquiitio inferior, haloalquilo inferior, amino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfinüo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, formilo, ciano, haloalquiltio inferior, fenilcarbonilo sustituido o no sustituido, haloalcoxi inferior, alcoxi inferior, aralquilcarbonilo inferior, dialquilaminosulfonilo inferior, alquilaminosulfonilo inferior, aralquilaminosulfonilo inferior, heteroaralquilaminosulfonilo inferior, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, hidroxialquilo inferior, fenilo sustituido o no sustituido o heterociclosulfonilo de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno; R5 es hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior o fenilo; y R6 es hidrógeno, halógeno o un grupo ciano, hidroxiiminometilo, hidroxialquilo inferior, alquinilo inferior, fenilalquinilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, formilo o fenilo; o una sal de los mismos.

La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el recubrimiento comprende una capa que tiene el agente activo disperso en una matriz que comprende el adhesivo.

La composición de la Reivindicación 4, en la que el agente activo está disperso al menos parcialmente en forma de partículas sólidas en la matriz.

La composición de la Reivindicación 4, en la que el agente activo está al menos parcialmente disperso molecularmente en la matriz.

La composición de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en la que el recubrimiento comprende una capa de reserva que comprende el agente activo adyacente a la lámina de soporte, una capa de adhesivo qué es proximal respecto a la piel cuando se aplica, y opcionalmente una membrana entre la capa de reserva y la capa de adhesivo, permitiendo dicha membrana el paso del agente activo.

La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el recubrimiento comprende además al menos un potenciador de penetración en la piel.

La composición de la Reivindicación 8, en la que el al menos un potenciador de penetración en la piel se selecciona del grupo constituido por terpenos, terpenoides, alcoholes grasos y derivados de los mismos, ácidos grasos y ésteres de alquilo y glicerilo de los mismos, ésteres de ácido graso de ácido glicólico y sus sales, ésteres lactato de alcoholes grasos, laurocapram y derivados del mismo, dimetilsulfóxido, n-decil-metilsulfóxido, ácido salicílico y ésteres alquílicos del mismo, ?/,/V-dimetilacetamida, dimetilformamida, N,N- dimetiltoluamida, 2-pirrolidinona y derivados N-alquílicos de la misma, 2-nonil-1 ,3-dioxolano, eucaliptol y ésteres de sorbitán.

10. La composición de la Reivindicación 8, en la que el al menos un potenciador de penetración en la piel es monolaurato de glicerilo.

1 1. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el recubrimiento comprende aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 10% en peso del agente activo, aproximadamente un 2% a aproximadamente un 20% en peso de uno o más potenciadores de penetración en !a piel en total, y aproximadamente un 70% a aproximadamente un 97% en peso de una composición de adhesivo.

12. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que además comprende un revestimiento interno de liberación por despegado que, antes de usar, está adyacente a la capa que contiene el adhesivo.

13. Un procedimiento de tratamiento local de dolor y/o inflamación en un sitio del mismo en un sujeto, comprendiendo el procedimiento una etapa de aplicación de una composición de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12 sobre la superficie de piel del sujeto; y una etapa de dejar la composición en el lugar durante un período de tiempo eficaz para permitir la liberación de una cantidad localmente terapéutica del agente activo.

14. El procedimiento de la Reivindicación 13, en el que la superficie de piel a la que se aplica la composición está en una localización superpuesta o adyacente al sitio de dolor y/o inflamación.

15. Un procedimiento de tratamiento sistémico de un sujeto que tiene un trastorno mediado por COX-2, comprendiendo el procedimiento una etapa de aplicación de una composición de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12 sobre la superficie de piel del sujeto; y una etapa de dejar la composición en el lugar durante un período de tiempo eficaz para permitir la liberación transdérmica de una cantidad terapéutica del agente activo.