MX2013002767A - Composicion farmaceutica altamente permeable que contiene un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un agente antiinflamatorio inhibidor de la ciclooxigenasa derivado del ácido pirazolil bencensulfónico en combinación con al menos un agente potenciador de la permeabilidad en forma de líquido y/o semisólido para administración tópica por medio de un acarreador como liposomas, oleosomas, nanosomas, microesferas, o cristales líquidos que facilitan el paso del fármaco a través la barrera de la piel y llegar selectivamente al sitio de acción, para el tratamiento y/o alivio y/o control y/o prevención de la inflamación, dolores agudos por traumatismos, dolor crónico y el dolor provocado por procesos degenerativos de las articulaciones como Osteoartrosis u Osteoartritis y Artritis Reumatoide, entre otras.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA ALTAMENTE PERMEABLE QUE CONTIENE UN INHIBIDOR SELECTIVO DE LA CICLOOXIGENASA 2 CAMPO DE LA INVENCIÓN i La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un agente antiinflamatorio inhibidor de la ciclooxigenása derivado del ácido pirazolil bencensulfónico en combinación con al menos un agente potenciador de la permeabilidad en forma de líquido y/o semisólido para administración tópica, que además incluye un sistema de vectorización del fármaco que es capaz de actuar selectivamente en el sitio requerido, por medio de un acarreador como liposomas, oleosomas, nanósomas, microesferas, o cristales líquidos que facilitan el paso del fármaco a través la barrera de la piel y llegar selectivamente al sitio de acción.

La composición selectiva de la presente invención se utiliza para el tratamiento y/o alivio y/o control y/o prevención de la inflamación, dolores agudos por traumatismos, dolor crónico y el dolor provocado por procesos degenerativos de las articulaciones como Osteoartrosis u Osteoartritís y Artritis Reumatoide, entre otras.

ANTECEDENTES El dolor, es el síntoma más frecuente de las enfermedades, de acuerdo a la IASP (Asociación Internacional para el Estudio del Dolor) es una experiencia sensitiva y emocional desagradable que se asocia a una lesión tisular real o posible, o que se describe como tal.

El dolor agudo aparece en respuesta a una agresión identificable con estimulación del sistema nociceptivo; dicho dolor, es útil o adaptativo porque alerta a la persona de que debe evitarse algo perjudicial que hay en el entorno, por el contrario, el dolor inadaptativo (patológico) no ofrece ventaja biológica alguna porque no está acoplado a un estímulo nocivo ni a la cicatrización tisular. Es la expresión de una plasticidad o capacidad de modificación inapropiada del sistema nervioso y suele ser persistente o recurrente. Puede producirse en respuesta a una lesión del sistema nervioso, por lo que se conoce como dolor neuropático.

En el estado de la técnica, existen dos grupos principales de agentes antiinflamatorios: a) Los antiinflamatorios esteroides o glucocorticoides, los cuales son los más potentes; y, b) los analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroides (AINE's); otros grupos importantes y bien diferenciados de analgésicos son los opiodes como la morfina, meperidina, fentanilo y los no opiáceos o AINE's. Existe una gran variedad de analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINE's) los cuales están conformados por un grupo de agentes de estructura química tal que producen como efecto primario la inhibición de la enzima ciclooxigenasa, responsable de la síntesis de prostaglandinas, las cuales son mediadoras de la producción de fiebre, dolor e inflamación. Este grupo de fármacos también es conocido como "anticiclooxigenasa" o inhibidores de la COX. En un estudio (Brooks P., Day R., N Engl J Med, vol: 324, Nro. 24, 1717-1726, 1991) fue observado que ocho AINE's son utilizados en el 70% de las prescripciones yj 14 son usados en el 90% de los pacientes. Aunque los AINE's difieren químicamente y farmacocinéticamente se cuestiona si estas diferencias tienen alguna consecuencia. Hasta la fecha se sigue buscando el analgésico ideal, es decir que posea gran potencia y mínimos efectos indeseables.

Esta familia de fármacos está compuesta por innumerables agentes, cüya síntesis e incorporación al mercado farmacológico se realiza permanentemente.

La respuesta de los pacientes a dichos agentes presenta una gran variación I interindividual en cuanto al efecto terapéutico, así como en los efectos adversos y tóxicos.

La potencia analgésica, antiinflamatoria, antitérmica y antiagregante plaquetaria, es variable con los distintos agentes AINE's. En el arsenal terapéutico actual, los AINE's ocupan un lugar de gran importancia. Son agentes que en muchas patologías se utilizan crónicamente y a veces de por vida, como por ejemplo en la artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, entre otras, por lo que la relación costo-riesgo-beneficio, debe ser considerada siempre por el prescriptor, más aún cuando los agentes más nuevos son generalmente costosos, con frecuencia no ofrecen grandes ventajas terapéuticas con respecto a los otros y no están bien estudiados sus efectos a largo plazo.

El grupo de analgésicos antiinflamatorios de pirazol aril sustituido son inhibidores selectivos y altamente potentes de la ciclooxigenasa-2, esta isoforma de la enzima, que es inducida por estímulos pro-inflamatorios, se ha postulado que es la principal responsable de la síntesis de prostanoides mediadores del dolor, i inflamación y fiebre. En muchas lesiones premalignas (como son los pólipos adenomatosos colorrectales) y cánceres epiteliales se observan niveles elevados de COX-2 o de episodios tromboembólicos. Los inhibidores de la COX-2 reducen la formación de prostaciclina sistémica y por lo tanto, posiblemente la endotélial sin afectar al tromboxano plaquetario. Dentro de dicho grupo de fármacos, destacan el celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, precoxib, etoricoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona, ácido (S)-6,8- dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxilico y 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)piridazinona, entre otros.

El celecoxib es un inhibidor altamente selectivo de la enzima COX-2, el cual presenta una selectividad 20 veces mayor por la COX-2 que por la COX-1 y pqr lo I tanto, inhibe la producción de prostaglandina, reduciendo la inflamación y el dolor sin los efectos adversos gastrointestinales como úlceras estomacales comunes de otros AINE's no selectivos. El celecoxib es igualmente efectivo en la artritis reumatoide y la osteoartritis que otros AINE's. En algunos ensayos se ha demostrado que causa menos úlceras endoscópicas que la mayoría de los AINE's. Debido a que es una sulfonamida, el celecoxib puede causar irritación en la piel. No afecta la agregación plaquetaria e interactúa solo de manera ocasiónal con la warfarina, como es de esperarse en un medicamento que es metabolizjado por la vía de la enzima citocromo P450 CYP2C9. La dosis habitual vía oral en adultos de celecoxib es de 100 y 200 mg tomada una o dos veces al día. Se recomienda que sea la dosis menor la que sea administrada en pacientes para el alivio del dolor.

Desde La patente US 4810719 (Mar, 1989), ya se menciona el tratamiento de la inflamación con compuestos derivados de los diaril, 3 amino pirazoles, sin embargo es hasta la patente US4826868 (may 1989), en donde ya se mencionan específicamente los diaril pirazoles sustituidos (sin la amina en posición 3) como agentes para aliviar la inflamación, hipersensibilidad, isquemia miocardial. psoriasis, dermatitis e inflamaciones gastrointestinales. En esta última patenté se presenta el mecanismo de acción entre los AINE's tales como: indometacina, I naproxeno, ibuprofeno y fenoprofeno, entre otros, los cuales actúan fundamentalmente atenuando la biosíntesis de las prostaglandinas por inhibición de la síntesis enzimática de la ciclooxigenasa. Las prostaglandinas son responsables de la mayoría de los signos y síntomas de la inflamación incluyendo: hiperalgia, permeabilidad vascular, edema y pirexia.

La otra vía de acción referenciada para celecoxib es la relacionada con el metabolismo del ácido araquidónico, el cual consiste en la oxidación de éste, por las lipoxigenasas para convertirlos en ácido hidroxieicosatetraenoico (HETES) y ácido hidroperoxiecosatetranoico, estos últimos se encuentran involucrados en procesos como inflamación crónica o aguda, artritis, alergias, desórdenes ¡ por hiper-sensibilidad dermatológica como, psoriasis, acné, dermatitis atópica, eczema, otros desórdenes cardiovasculares, isquemia miocardial o infarto, i tromboembolismo o vasculitis, dismenorrea e inflamación ocular, entre otros.

La patente US5134142 (1992), describe la actividad antiinflamatoria, analgésica y antitrombótica de los pirazolil derivados y sus sales y su aplicación en procesos degenerativos como artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, gota, osteoartritis, condiciones inflamatorias en ojos, gingivitis, entre otros, particularmente, los procesos inflamatorios asociados con las lipoxigenasas y ciclooxigenasas.

Durante los últimos años, se ha estudiado el suministro de medicamentos a través de la piel, cuyo objetivo primordial es el superar los efectos secundarios gastrointestinales, así como otros efectos adversos y/o tóxicos de los medicamentos. Entre los AINE's que se han probado para su aplicación vía tópica se encuentran: el piroxicam, ketoprofeno, naproxeno y tenoxicam.

La piel actúa como una barrera a la permeación de fármacos, por lo cual, se utilizan potenciadores de la permeabilidad tales como ácidos grasos, alcoholes y terpenos los cuales pueden reducir la barrera-resistencia del estrato córneo permitiendo que el fármaco penetre fácilmente a los tejidos viables y entrar en la circulación sistémica. Además, un estudio reciente ha demostrado que la aplicación tópica de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa suprime la radiación ultravioleta UVB cutánea mediada por la inflamación (N. Subramaninian, 2005).

DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Figura 1. Estudio comparativo de Celecoxib por administración tópica, 6 voluntarios sanos, 2 dosis de 200 mg (Celecoxib en crema, Maver). Muestras obtenidas de plasma y tejido adiposo.

Figura 2. Estudio comparativo de Celecoxib por administración oral, 6 voluntarios sanos, dosis única de 200 mg (1 cápsula de Celebrex, Pfizer). Muestras obtenidas de plasma y tejido adiposo.

OBJETO DE LA INVENCIÓN Se expone una composición farmacéutica novedosa, constituida por al menos un antiinflamatorio inhibidor de la ciclooxigenasa y las lipooxigenasas i preferentemente derivados del ácido pirazolil bencensulfónico, en forma farmacéutica de líquido y/o semisólido para administración vía tópica, que además incluye un sistema de vectorización del fármaco que es capaz de actuar selectivamente en el sitio requerido, por ejemplo, de manera no limitativa a través de liposomas, oleosomas, nanósomas, microesferas, o cristales líquidos que j facilitan el paso del fármaco a través la barrera de la piel y llegar selectivamente al sitio de acción.

La composición selectiva de la presente invención se utiliza para el tratamiento y/o alivio y/o control y/o prevención de la inflamación, dolores agudos por traumatismos, postoperatorio, dolor crónico y el dolor provocado por procesos degenerativos de las articulaciones como Osteoartrosis u Osteoartritis y Artritis Reumatoide, entre otras.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una novedosa composición i farmacéutica para administración tópica en forma líquida y/o semisólidai de uno o más agentes antiinflamatorios no esteroideos inhibidores de la ciclooxigenasa 2 y las lipooxigenasas preferentemente derivados del ácido pirazolil bencensulfónico caracterizada porque de manera sorprendente y no reportada en el estado de la técnica, disminuye los efectos secundarios y reacciones adversas asociados a la administración por vía oral. 1 La composición se caracteriza además, porque el o los fármacos se encuentran en forma libre y/o incluidos al menos un sistema de vectorización como pueden ser liposomas y/o oleosomas y/o nanósomas y/o, microesferas y/o cristales líquidos tales que permitan mejorar y/o facilitar y/o potenciar la permeabilidad a través de la piel y de esta manera garantizar su transporte hasta el músculo y/o las articulaciones donde finalmente llevará a cabo la I actividad terapéutica del fármaco.

La composición descrita en la presente invención se caracteriza por contener al menos un agente antiinflamatorio no esteroideo inhibidor de la ciclooxigenasa 2 y las lipooxigenasas derivado del ácido pirazolil bencensulfónico el cual se selecciona del siguiente grupo: celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenteri-1-ona, ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxilico y 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piri- dazinona, sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, derivados, cristales polimorfos, amorfos, metabolitos y/o combinaciones de los mismos.

La composición descrita en la presente invención se caracteriza por contener i al menos un agente antiinflamatorio no esteroideo inhibidor de la ciclooxigenasa 2 y las lipooxigenasas derivado del ácido pirazolil bencensulfónico, preferentemente, celecoxib y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, i profármacos, derivados, cristales polimorfos, amorfos, metabolitos !y/o combinaciones de los mismos, dicha composición es formulada para administración tópica en forma líquida y/o semisólida. j Los inhibidores selectivos de la COX-2 son antiinflamatorios no esteroidéos (AINE's) con actividad analgésica y antipirética, altamente eficaces para aliviar el dolor, sensibilidad, inflamación (hinchazón), rigidez causada por traumatismos, osteoartritis u osteoartrosis, artritis reumatoide, dolor muscular, espondilitis anquilosante, polimialgia reumática, dolor postoperatorio, bursitis, tendinitis, dolor miofacial, síndrome del túnel tarsal, codo de tenista, codo de golfista, dedo en gatillo o tenosinovitis, síndrome del túnel carpiano, fascitis, gota, entre otros desórdenes, sin embargo, la administración de los mismos por vía oral se encuentra asociada a un gran número de trastornos gastrointestinales o riesgo cardiovascular, por lo cual la presente composición al ser administrada por vía tópica elimina los trastornos gastrointestinales y disminuye de manera significativa los riesgos cardiovasculares asociados al consumo de dichos fármacos.

Las concentraciones adecuadas para la presente composición van i de 0.001% a 20% de al menos un antiinflamatorio inhibidor de ciclooxigenasa respecto al peso total de la composición.

De lo anterior, destaca que la aplicación de la presente invención que comprende en composiciones de aplicación tópica conteniendo uno o más agentes antiinflamatorios no esteroideos selectivos de ciclooxigenasa y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, derivados, cristales polimorfos, amorfos, metabolitos y/o combinaciones de los mismos en forma líquida y/o semisólida y su uso para la prevención y/o control y/o tratamiento del dolor leve, moderado o severo, asociado a desórdenes como pueden ser el dolor, sensibilidad, inflamación (hinchazón), rigidez causada por traumatismos, osteoartritis u osteoartrosis, artritis reumatoide, dolor muscular, espondilitis anquilosante, polimialgia reumática, dolor postoperatorio, bursitis, tendinitis, dolor miofacial, síndrome del túnel tarsal, codo de tenista, codo de golfista, dedo en gatillo o tenosinovitis, síndrome del túnel carpiano, fascitis, gota, entre otros desórdenes.

Una característica adicional de esta invención altamente novedosa, es que además del uso para la prevención y/o control y/o tratamiento del dolor leve, moderado o severo, la composición desarrollada funciona como protector de la radiación UVB en el área afectada por el dolor, evitando de esta manera una mayor inflamación y/o irritación y/o rigidez y/o sensibilidad , además, genera un ambiente de frescura y humectación en la zona afectada, permitiendo que de esta manera, el o los principios activos lleven a cabo su actividad terapéutica evitando la afectación por factores ambientales como el sol acelerando de esta manera el alivio del dolor en comparación con la administración oral del medicamento.

Como ya se mencionó, una de las características y objetivos fundamentales que se tuvieron al inicio de este desarrollo fue la prevención y/o control y/o tratamiento del dolor leve, moderado o severo, mediante la aplicación tópica de una composición que mediante la selección adecuada del fármaco en conjunto con al menos un agente potenciador de la permeabilidad como pueden ser ácidos grasos y/o alcoholes y/o terpenos los cuales permiten la reducción de la barrera de resistencia del estrato córneo presente en la piel con lo cual permite que el fármaco penetre fácilmente a los tejidos viables y que a su vez, dichos antiinflamatorios no esteroideos selectivos de ciclooxigenasa entren en la circulación sistémica y lleven a cabo su mecanismo de acción para lograr el efecto terapéutico deseado, eliminando los trastornos gastrointestinales y disminuyendo de manera significativa los riesgos cardiovasculares asociados al consumo de dichos fármacos.

En el estado de la técnica hasta este momento, la administración de antiinflamatorios no esteroideos selectivos de la ciclooxigenasa por vía tópica, presentan baja absorción por problemas para penetrar la barrera de resistencia del estrato córneo presente en la piel, es por eso que después de varias investigaciones se logró desarrollar diferentes composiciones farmacéuticas que facilitan la penetración del fármaco a través de dicha barrera permitiendo que se lleve a cabo la absorción hacia la circulación sistémica y su actividad terapéutica justo en el sitio del dolor.

Otra de las características fundamentales del desarrollo de esta novedosa composición descrita en el presente documento, es la aplicación de un sistema farmacoterapéutico que funciona como terapia dirigida ya que actúa en sipos localizados de manera específica y selectiva, es decir, no solo perm¡te| la absorción del fármaco inhibidor de la ciclooxigenasa, sino que además, favorece la liberación y el efecto terapéutico deseado en el sitio de acción, por lo que es considerado un sistema de vectorización eficaz y eficiente para el fármaco.

La terapia dirigida al sitio afectado por el dolor fue evaluada mediante un estudio clínico en un grupo de voluntarios sanos, la aplicación fue por vía tópica, la I cantidad administrada fue de aproximadamente 10 g de novedosa composición con un contenido de aproximadamente 2 g de Celecoxib por cada 100 g; de composición, en intervalos de 12 horas durante 5 días, determinando la concentración del fármaco en plasma y tejido adiposo con el objetivo de medir la cantidad del fármaco que llega a la circulación sistémica y al sistema musculo-esquelético obteniendo de manera no esperada, no reportada en el estado dé la técnica que la distribución del fármaco en el tejido subcutáneo relativa a la alta permeabilidad de la composición cuando se administra localmente, así pues, a la luz de esta novedosa invención se mejora notablemente la eficacia del fármaco inhibidor de la ciclooxigenasa con excelentes ventajas para el paciente. Los resultados de dicho estudio clínico se encuentran reportados en la Figura 1 , i la cual presenta las concentraciones en plasma y en tejido adiposo en un periodo de 0 a 36 horas después de la aplicación de vía tópica de la composición producto de esta invención.

Por otra parte, se realizó el estudio clínico para evaluar las concentraciones plasmáticas y en tejido adiposo después de la administración por vía oral de úna cápsula de 200 mg de Celecoxib (Celebrex®), se siguieron los mismos controles que en el estudio clínico para la administración tópica. Los resultados obtenidos de dicho estudio, se representan en la Figura 2 en forma de un gráfico que indica los promedios de las concentraciones de Celecoxib en plasma y en tejido adiposo.

El efecto terapéutico de la novedosa composición de aplicación se lleva a cabo tanto a nivel local como sistémico, alcanzando la máxima concentración; en plasma a las 4 horas y posteriormente a las 12 horas, mientras que la máxjma concentración en tejido adiposo se alcanza a las 3 horas, a las 12 horas y 'por último a las 36 horas. En comparación con la composición de administración oral, se alcanza una concentración máxima en plasma a las 0.5 horas, mientras que la máxima concentración en tejido adiposo se alcanza a las 2 horas.

Mediante la conjunción de la nanotecnología en con los excipientes adecuados (descritos en la presente invención) se desarrolló una composición ton una elevada permeabilidad en la piel, tal que de manera opcional no limitativa, la presente composición utiliza uno más sistemas en tamaños de partícula micrométricos y/o nanométricos, además las composiciones se pueden desarrollar opcionalmente y no limitativa de liberación inmediata y/o modificada y/o controlada de al menos un agente antíinflamatorio no esteroideo inhibidor de la ciclooxigenasa 2 y las lipoxigenasas derivado del ácido pirazolil bencensulfónicó. Producto de la presente invención, se desarrollaron nanosistemas de liberación controlada o nanonaves que presentan la capacidad de atravesar la piel y/o anclarse a través de las mucosas y/o atravesarlas y/o en su caso circular en la sangre para ingresar a determinados grupos celulares de manera específica y selectiva. i A partir de los factores del entorno inmediato o externos, las nanonaves responden descargando el fármaco en un sitio diana y/o induciendo una respuesta celular determinada, dichos factores del entorno inmediato pueden ser pH y/o fuerza iónica y/o temperatura y/o radiofrecuencia y/o ultrasonido y/o mediante la manipulación y/o control de al menos uno de ellos. De esta manera, es posible aumentar el índice terapéutico del fármaco, es decir, se incrementa la selectividad, se disminuyen los efectos gastrointestinales, se disminuyen los efectos cardiológicos, se protege al fármaco frente a la metabolización y/o eliminación innecesaria, se bloquea el acceso a tejidos donde el fármaco no es requerido, se disminuye la dosis sistémica y se libera de manera masiva el fármaco en el sitio diana.

La novedosa composición farmacéutica caracterizada por presentar la capacidad de penetrar fácilmente la piel, llegando hasta el músculo esquelético y articulaciones alcanzando mayores concentraciones en el músculo superiores a las que se alcanzan cuando se administra por vía oral además de presentar niveles de concentración plasmática inferiores a los que se alcanza después de su administración vía oral (Figura 1 y 2).

Las presente invención está constituida por una composición que comprende a) una dispersión y/o una solución del principio activo que consiste en i) al menos una matriz polimérica anfifílica que engloba a ii) uno o más analgésicos antiinflamatorios inhibidores de la ciclooxigenasa 2 y de las lipoxigenasas preferentemente uno o más derivados del ácido pirazolil bencensulfóriico seleccionados del siguiente grupo: celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, precoxib, etoricoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1 -ona, ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxilico y 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)piridazinona sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, derivados, cristales polimorfos, amorfos, metabolitos y/o combinaciones de los mismos; y/o b) al menos una base líquida y/o semisólida.

La composición se caracteriza porque la matriz polimérica anfifílica se compone por uno o más agentes humectantes en una proporción en peso con respecto a la suma de los componentes de 1.0% al 20% y/o uno o más agentes estabilizantes en una proporción en peso con respecto a la suma de los componentes de 1.0% al 10% y/o uno o más cosolventes en una proporción en peso con respecto a la suma de los componentes de 1.0% al 40%. Dichos agentes humectantes y/o estabilizantes y/o cosolventes son uno o más alcoholes grasos etoxilados por ejemplo y de manera no limitativa, uno o más polietilenglicol éter y/o uno o más alcoholes grasos estearílicos y/o uno o más polipropilenglicol éter y/o de manera opcional uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

La base líquida y/o semisólida de la presente composición se compone de uno o más disolventes o cosolventes en una proporción en peso con respecto a la suma de los componentes de 1.0% al 99% seleccionados del grupo de aceites minerales, aceites vegetales, agua, ceras, poloxámeros, gliceroles, definas, petrolatos, polietilenglicoles de alto peso molecular, terpenos, entre otros.

El proceso de fabricación de la novedosa composición consiste de manera general no limitativa en tres etapas que comprenden: 1 ) la disolución del agente analgésico antiinflamatorio inhibidor de la ciclooxigenasa en un rango de temperatura entre 25°C y 90°C en uno o más cosolventes; 2) adición y mezcla de uno o más agentes humectantes y uno o más agentes estabilizantes a una temperatura entre 20°C y 90°C utilizando velocidades de corte entre 200 rpm y 7000 rpm ah doc al tamaño final del oleosoma requerido; y/o 3) adición y mezcla de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; 4) incorporación de la mezcla obtenida en el punto 2) y/o punto 3) a una base líquida y/o semisólida a una temperatura entre 20°C y 60°C con agitación constante una velocidad entre 100 rpm y 700 rpm. La viscosidad de la composición semisólida se encuentra entre 10000 cps y 50000 cps, y para la composición líquida se encuentra entre 50 cps y 2000 cps.

La etapa 1 ) del proceso de fabricación general, se caracteriza porque el analgésico inhibidor de la ciclooxigenasa 2 y las lipooxigenasas preferentemente derivados de las pirazolil bencensulfonamidas preferentemente celecoxib, se dispersa o disuelve por ejemplo en: agua, propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, propilenglico éter, polietilenglicol estearil éter, éter poliaxil estearilico, entre otros solventes orgánicos; posteriormente es mezclado con una base líquida o sólida que contiene aceites minerales, alcoholes de cadena larga como por ejemplo: alcohol estearilico, alcohol cetoarílico, alcohol isopropílico, etílico, oleíco, glicerol, y otras bases como beneheato de glicerilo, monoestearato de glicerilo; parmitoestearato, etc.

La presente composición se puede preparar para su administración en forma de solución, gel, suspensión, crema, loción, ungüento, spray, emplasto, parche i i transdérmico, entre otras existentes en el estado de la técnica.

La presente composición presenta alta estabilidad tanto de la forma farmacéutica como del ingrediente activo, lo cual se demostró mediante un estudio de estabilidad acelerada de la composición realizando los análisis correspondientes de aspecto, pH, limites microbianos, viscosidad, irritabilidad y valoración en tiempos de 0, 1 y 3 meses, las condiciones de almacenamiento fueron de 40°C ± 2°C con i un 75% ± 5% de humedad relativa. Los resultados obtenidos al concluir el estudio demostraron que la composición se mantuvo estable conservando su aspecto, con i un pH dentro del rango de las especificaciones de 6.0 a 8.0, cumpliendo las especificaciones de límites microbianos, con una viscosidad entre 10000 y 30000 Cp, permaneciente no irritante y no tóxico de acuerdo a las especificaciones de irritabilidad y con una concentración de Celecoxib valorada entre 90.0 % y 1 10Í00 %.

EJEMPLOS A continuación se presentan de manera descriptiva no limitativa, composiciones diferentes composiciones, así como el proceso de preparación jde las mismas: Ejemplo 1 : Composición líquida de Celecoxib para aplicación tópica.

Procedimiento de preparación: 1 1. Dispersar el Celecoxib en el Polipropilenglicoleter con agitación constante. 2. Adicionar a la dispersión anterior el Glicerol con agitación constante hasta su incorporación. 3. Adicionar a la dispersión anterior el Aceite de Ricino polioxilado 35 con agitación constante hasta su incorporación.

. Adicionar a la dispersión anterior el Benzoato de sodio con agitación constante hasta su incorporación. ¡ 5. Adicionar al Agua Purificada.

. Seguir agitando durante 30 minutos y dosificar. ¦ Ejemplo 2: Composición líquida de Celecoxib para aplicación tópica.

Procedimiento de preparación: 1. Calentar Agua purificada hasta aproximadamente 70 °C. 2. Dispersar el Celecoxib en el Polipropilenglicoleter con agitación constante. 3. Calentar la Parafina liquida aproximadamente a 60°C, adicionar! el Polietilenglicolestearileter y seguir calentando hasta fundirlo con agitación constante.

. Adicionar la dispersión del Celecoxib y seguir calentando a 60°C con agitación constante. 5. Adicionar al Agua Purificada y continuar agitando hasta alcanzar una i temperatura de aproximadamente 35 °C y dosificar.

Ejemplo 3: Composición líquida de Celecoxib para aplicación tópica.

Procedimiento de preparación: 1. Dispersar el Celecoxib en el Polipropilenglicoleter con agitación constante. 2. Adicionar a la dispersión anterior el Glicerol con agitación constante hasta su incorporación. 3. Adicionar a la dispersión anterior el Aceite de Ricino polioxilado 35 con agitación constante hasta su incorporación. i . Adicionar a la dispersión anterior el Benzoato de sodio con agitación constante i hasta su incorporación. 5. Adicionar al Agua Purificada. 6. Continuar la agitación durante 30 minutos y dosificar.

Ejemplo 4: Composición líquida de Celecoxib para aplicación tópica.

Procedimiento de preparación: 1. Calentar Agua purificada hasta 70 °C. 2. Dispersar el Celecoxib en el Polipropilenglicoleter con agitación constante. 3. Calentar a 60°C hasta fundir la Polietilenglicolestearileter (Brij S721) y Eterpoliaxilestearilico (Brij S2) con agitación constante. 4. Adicionar la dispersión del Celecoxib y seguir calentando a 60°C con agitación constante. 5. Adicionar al Agua Purificada. 6. Seguir agitando hasta alcanzar una temperatura aproximada de 35 °C y dosificar.

Ejemplo 5: Composición semisólida de Celecoxib para aplicación tópica.

Procedimiento de preparación: 1. El Celecoxib se mezcla en caliente o en frió con el polipropilenglicol éter. 2. Agregar la dispersión o solución del paso 1 en el Polietilenglicol estearil éter y Eter polioxil estearílico. í 3. Agitar hasta mezcla homogénea y adicionar el agua purificada y dosificar.

Ejemplo 6: Composición semisólida de Celecoxib para aplicación tópica.

Procedimiento de preparación: 1. Dispersar el Celecoxib en el Polipropilenglicol éter con agitación constante.! 2. Calentar Agua purificada hasta aproximadamente 70 °C. 3. Calentar Cera emulsificante aproximadamente a 60°C con agitación constante. 4. Adicionar al agua purificada y dosificar.

Ejemplo 7: Composición semisólida de Celecoxib para aplicación tópica.

Procedimiento de preparación: 1. Calentar agua a temperatura entre 70 y 75° C. 2. Agregar la cantidad total de benzoato de sodio. 3. Agregar el miristato de isopropilo 4. Adicionar el alcohol estearílico 5. Adicionar el alcohol cetílico. 6. Finalmente agregar celecoxib y el monoestearato de sorbitán. 7. Mezclar y dosificar.

Ejemplo 8: Composición en forma de gel de Celecoxib para aplicación tópica.

Procedimiento de preparación: 1. Disolver el celecoxib en una mezcla disolvente (etanol: propilenglicol: agua). 2. Ajustar el pH de la mezcla anterior a aproximadamente 7.4 con trietanolanima. 3. Gelificar la solución, mediante la adición de carbomero 934 con agitación constante a 900-1000 rpm durante al menos 15 minutos. 4. Después de agitar, dejar reposar en un baño de agua a una temperatura aproximada de 25°C durante al menos 30 minutos. 5. Dosificar.

Ejemplo 9: Composición en forma de gel de Celecoxib para aplicación tópica.

Procedimiento de preparación: 1. Disolver el celecoxib en una mezcla disolvente (etanol: propilenglicol: agua), i 2. Ajustar el pH de la mezcla anterior a aproximadamente 7.4 con trietanolanima. 3. Gelificar la solución, mediante la adición de una mezcla de Hidroxipropilmetilcelulosa/Hidroxipropilcelulosa con agitación constante a 900- i 1000 rpm durante al menos 15 minutos. 4. Después de agitar, dejar reposar en un baño de agua a una temperatura aproximada de 25°C durante al menos 30 minutos. 5. Dosificar.

Ejemplo 10: Composición en forma de gel de Celecoxib para aplicación tópica.

Procedimiento de preparación: 1. Disolver el celecoxib en una mezcla disolvente (etanol: propilenglicol: agua). 2. Ajustar el pH de la mezcla anterior a aproximadamente 7.4 con trietanolanima. 3. Gelificar la solución, mediante la adición de Hidroxipropilcelulosa con agitación constante a 900-1000 rpm durante al menos 15 minutos. 4. Después de agitar, dejar reposar en un baño de agua a una temperatura aproximada de 25°C durante al menos 30 minutos. 5. Dosificar.

De manera integral, la presente invención proporciona las siguientes ventajas: 1. Elimina trastornos gastrointestinales provocados con la administración oral. 2. Disminuye de manera significativa los riesgos cardiovasculares asociados con la administración oral. 3. Protección UV de la piel. i Efecto de frescura y humectación en la piel.

Mayor concentración de ingrediente activo en el tejido adiposo.

Alta permeabilidad del ingrediente activo.

Composición estable. ¡ Terapia dirigida ya que actúa en sitios localizados de manera específica y selectiva.

Sistema de vectorización eficaz y eficiente para el fármaco. !

Claims (6)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: í

1. Composición farmacéutica que comprende a) un sistema de vectorización en forma de dispersión y/o una solución del principio activo que consiste en i) al menos una matriz polimérica anfifílica que engloba a ii) uno o más analgésicos antiinflamatorios inhibidores de la ciclooxigenasa 2 y de las lipoxigenasas preferentemente uno o más derivados del ácido pirazolil bencensulfónico seleccionados del siguiente grupo: celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, precoxib, etoricoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten- 1- ona, ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxilico y 2- (3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1 -butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3- (2H)piridazinona sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, derivados, cristales polimorfos, amorfos, metabolitos y/o combinaciones de los i mismos; y/o b) al menos una base líquida y/o semisólida; y/o c) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. j

2. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el analgésico antiinflamatorio inhibidor de la ciclooxigenasa 2 y de las lipoxigenasas es celecoxib, sus sales i farmacéuticamente aceptables, profármacos, derivados, cristales polimorfos, amorfos, metabolitos y/o combinaciones de los mismos. i ?

3. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, i caracterizada porque la matriz polimérica anfifílica se compone por uno o más agentes humectantes en una proporción en peso con respecto a la suma j de los componentes de 1.0% al 20% y/o uno o más agentes estabilizantes en una proporción en peso con respecto a la suma de los componentes de 1.0% al 10% y/o uno o más cosolventes en una proporción en peso con respecto á la suma de los componentes de 1.0% al 40%.

4. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque los agentes humectantes y/o estabilizantes ly/o cosolventes son uno o más alcoholes grasos etoxilados, uno o más polietilenglicol éter y/o uno o más alcoholes grasos estearílicos y/o uno o más polipropilenglicol éter y/o de manera opcional uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables

5. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque la base líquida y/o semisólida se compone de uno o más í disolventes y/o cosolventes en una proporción en peso con respecto a la suma de los componentes de 1.0% al 99%. ¡

6. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2 y 5, caracterizada porque los disolventes y/o cosolventes se seleccionan del grupo de aceites minerales, aceites vegetales, alcohol estearilico, alcohol cetoarilico, alcohol isopropílico, etílico, oleico, glicerol, beneheato de glicerilo, monoestearato de glicerilo; parmitoestearato agua, aceite de Ricino polioxilado I 35ceras, poloxámeros, gliceroles, olefinas, petrolatos, polietilenglicoles de ¡alto peso molecular, terpenos y/o combinaciones de los mismos. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque se prepara para su administración en forma de solución, I gel, suspensión, crema, loción, ungüento, spray, emplasto, parche transdérmico y/o combinaciones de las mismas. ¡ Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el sistema de vectorización se encuentra en forma de liposomas, oleosomas, nanósomas, microesferas, cristales líquidos y/o combinaciones de los mismos. Una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque se utiliza para la prevención y/o control y/o tratamiento del dolor leve, moderado o severo, asociado a desórdenes como pueden ser el dolor, sensibilidad, inflamación (hinchazón), rigidez causada ¡por I traumatismos, osteoartritis u osteoartrosis, artritis reumatoide, dolor muscular, espondilitis anquilosante, polimialgia reumática, dolor postoperatorio, bursitis, tendinitis, dolor miofacial, síndrome del túnel tarsal, codo de tenista, codo de golfista, dedo en gatillo o tenosinovitis, síndrome del túnel carpiano, fascitis, gota y desórdenes asociados.