TW200408642A - Hexacyclic compounds - Google Patents

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Nobuo Shimma
Hitomi Suda
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200408642 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） 先前技術 4(S)-乙基·4-羥基-1H-哌喃并[3，，4，：6,7]蜊畊并[1，2-1)]4啉 -3，14(4Η，12Η)-二酮（喜樹鹼（camptothecin))，一 種由中國樹木 喜樹（Camptotheca acuminata)分離之五環生物驗，最先在1960 年代由Wall等人發現作為抗腫瘤劑（Wall，Μ. E. et al· Plant tumor antigens. I. The isolation and structure of camptothecin, a novel alkaloidal leukemia and tumor inhibition from Camptotheca acuminata· J· Am. Chem. Sco·，88:3888-3890, 1966)。喜樹鹼之細 胞毒性活性可歸因於其干擾D N A拓撲異構酶I之能力 (Hsiang, Y.-H. et al. Camptothecin induces protein-linked DNA breaks via mammalian DNA topoisomerase I. J. Biol. Chem., 260:14873-14878, 1985)。DNA拓撲異構酶I為一種磷酸化蛋白 質，為DNA複製，轉錄，及重組所需。其形成一種共價可 逆之DN A拓撲異構酶I-雙股DN A複合物（稱為可裂解之複 合物），並由裂解及再連接DN A二股之一而鬆弛超螺旋之 DNA (Wang, J. C. DNA topoisomerases. Annu. Rev. Bioch^m. 54:665-697, 1985; Champoux, J. J. Mechanistic aspects of typ€-I topoisomerase. In. “DNA topology and its biological effects” pp· 217-242, 1990; Wang, J. C. et al. The role of DNA topoisomerase in recombination and genome stability: A double-edged sword? Cell 62:403-406, 1 990; Muller, Μ. T. Quantification of eukaryotic topoisomerase reactivity with DNA. Preferential cleavage of supercoiled DNA. Biochim. Biophys. Acta. 824:263-267，1985) 〇 喜 200408642
發明說明續頁 樹鹼可逆地與該可裂解之複合物相互作用，然後由千擾再 連接步驟而引發DNA單股斷裂（Hsiang，Υ·-Η· et al· Camptothecin induces protein-linked DNA DNA brasks via mammalian DNA topoisomerase I. J. Biol. Chem., 260:14873-14878, 1985; Porter, S. E. et al. The basis for camptothecin enhancement of DNA breakage by eukaryotic DNA topoisomerase I. Nucleic Acid Res. 17:8521-85 32, 1989)。不像 DNA拓撲異構酶 II，DNA拓撲 異構酶I調節DNA之鬆弛不依賴核菸酸輔因子或二價陽離 子而發生。 雖然DNA拓撲異構酶I為一種到處存在之酶，存在於整 個細胞週期，但是喜樹鹼之抗增生活性僅限於臨床試驗， 且喜樹鹼在血漿中之半衰期顯示短暫（少於3 0分鐘），其轉 化為無活性之羧酸形式。此外，喜樹鹼不易溶於水，因此 本身不可調配以供靜脈注射使用。許多喜樹鹼衍生物被合 成用以增進抗腫瘤活性，血漿中内酯安定性，及/或水溶 性，並在臨床上試驗並（Gerrits，C· J. H·，d€ Jonge，M. J. et al. Topoisomerase I inhibitors: the relevance of prolonged exposure for clinical development. Br. J. Cancer, 76:952-962, 1997; OfLeary, J. et aL Camptothecins: a review of their development and schedules of administration. Eur. J. Cancer, 34:1500-1508, 1988; Gerderblom, H. A. et al. Oral topoisomerase I inhibitors in adults patients: present and future. Investig· New Drugs, 17:401-415，1999)。然而 ，在目前，僅有二種喜樹鹼衍生物，7-乙基-10-[4-(l-哌啶 基）-1-♦淀基]羰基氧基喜樹驗（衣林錯特肯（irinotecan))，其 200408642 (3) 發明說明續頁 為7 -乙基-10-羥基喜樹鹼（SN-38，EP 0074265)之前藥，及9-( 二甲基胺基）甲基-10-羥基喜樹鹼（拓撲特肯（topotecan))己 用於臨床試驗（Kunimoto，T. et al. Antitumor activity of 7-ethyl -i0-[4-( 1 -piperidino)-1 -piperidino] carbonyloxy- camptothecin, a novel water-soluble derivative of camptothecin, against murine tumors. Cancer Res., 47:5944-5947, 1987; Kingsbury, W. D. et aL Synthesis of water-soluble (aminoalkyl) camptothecin analogs: inhibition of topoisomerase I and antitumor activity. J. Med. Chem·， 34:98-107, 1991)。 由於其合成途徑之複雜性，雖然喜樹鹼之衍化有所限制 。如衣林諾特肯（irinotecan)及拓撲特肯（topotecan)，大多數 之喜樹鹼類似物為獨立具有取代基在A環或B環上之喜樹 鹼衍生物。該等喜樹鹼衍生物包括9-硝基喜樹鹼（Pantazis， P. et al. The role of pH and serum albmin in the metabolic conversion o f 9-nitrocamptothecin to 9-ami nocamp to thee in by human hematopoietic and other cells. Eur. J. Hematol., 55:211-213, 1995; Loos, W. J. et al. Determination of the lactone and lactone plus carboxylate forms of 9-aminocamptothecin in human plasma by sensitive high-performance liquid chromatography with fluorescent detection. J. Chromatogr. B., 694:435-441, 1997; Blaney, S. M. et al. Plasma and cerebrospinal fluid pharmacokinetics of 9-aminocamptothecin (9-AC), irinotecan, and SN-38 in nonhuman primates. Cancer Chemother. Pharmacol., 41:464-468, 1998) » 樂透 特肯（lurtotecan)(Emerson, D. L. et al. In vitro anti-tumor activity of two new seven-substituted water-soluble camptothecin analogues. 200408642 (4) 發明說明續頁
Cancer Res·，55:603-609，1955)。 亦報告幾種衍生物，如（丨S，9SM-胺基·％乙基-5-氟-9-羥 基-4-甲基-2,3,9，10，13，15-六氫-1Η，12Η-苯并[de]哌喃并 [3，，4，：6,7]4|畊并[1，24]4啉-10，13(9义151*1)-二酮甲磺酸鹽 (DX-895 1f)，具有F環優於八及B環，在活體外及活體内均具 有潛在抗腫瘤活性（Vey，N· et al. the topoisomerase I inhibitor DX-8951 f is active in a severe combined immunodeficient mouse model of human acute myelogenous leukemia. Clin· Cancer Res., 6:73 1-736，2000)。然而，因為合成途徑之限制’加入特定 位置之F環限於一種飽和烴鏈有/無一個雜原子包含於键 中。因此，仍然強烈需要發現新穎合成途徑及提供具有增 進對抗廣泛種類腫瘤細胞活性之新穎喜樹驗類似物。 發明領域 根據本發明，已發現新穎六環化合物顯示抗腫瘤〉舌性° 本發明係關於這些具有有效抗腫瘤活性之新颖穴壤化合 物，一種製造彼等之方法，該等化合物在醫藥治療中之用 途’含有該等化合物之醫藥組合物，及製造新清六彡衣化口 物之方法。 發明内容 本發明之一目的為提供下式[1 ]之六環化合物
[1] 200408642 (5) I發明說明績頁: 其中 Z 為-N-H-ChXhNiR1)-或; R1為氫；
(C1-C10)烷基，視需要地經一至三個獨立選自下列所 組成之族群中：（C1-C5)烷氧基，羥基，鹵素，胺基， 一 -(C1-C5)烷基胺基，二-(C1-C5)烷基胺基，（C3-C7)環 烷基，雜環，及芳基之基取代，其中芳環視需要地經 一至三個獨立選自下列所組成之族群中：羥基，烷氧 基，鹵素，胺基，一 -(C1-C5)烷基胺基，及二-(C1-C5) 烷基胺基之基取代；
R2為氫；胺基；（C1-C5)烷基，（C1-C5)烷氧基，（C1-C5)烷 硫基，一 -(CUCS)烷基胺基；二-(C1-C5)烷基胺基，視 需要地經一至三個獨立選自下列所組成之族群中： (C1-C5)烷氧基，羥基，鹵素，胺基，（C3-C7)環烷基， 雜環，或芳基之基取代，其中芳環視需要地經一至三 個獨立選自下列所組成之族群中羥基，（C1-C5)烷氧 基，胺基，一 -(C1-C5)烷基胺基，或二-(C1-C5)烷基胺 基之基取代； R3及R4獨立為氩，鹵素，或（C1-C5)烷基；及 X為氧或硫； 及其醫藥可接受鹽。 更特定言之，本發明之一目的為提供下式[1A]之六環化
-10- 200408642 ⑹ 發明說明續頁 其中X為氧，R1，R3及R4如申請專利範圍第1項中定義，及 其醫藥可接受鹽。 本發明之另一目的為提供下式[1 B ]之六環化合物
其中R1，R2，R3及R4如申請專利範圍第1項中定義，及其醫 藥可接受鹽。 本發明之另一目的為提供含有上述化合物之醫藥組合 物，及該等化合物在醫藥治療中之用途，特別是治療腫瘤。 本發明之另一目的為提供一種製備上述六環化合物之 方法。 除非另外說明，下列定義用以例示及定義各種說明本發 明所用之術語之意義及範圍。 · 術語“烷基”表直鏈或分支之一價飽和脂族烴基。 “（Cl-C10)烷基”意為直鏈或分支之烴鏈具有1至10個，較佳 1至8個碳原子，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基， 異丁基，第三丁基，第二丁基，戊基，1-甲基丁基，2- 今‘ 甲基丁基，3-甲基丁基，l，i-二甲基丙基，2,2-二甲基丙基 j ，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基 戊基，4-甲基戊基，2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，3,3- -π - 200408642 ⑺ 發明說明續頁 二甲基丁基等，更佳為丁基，異丁基，3 -甲基丁基，戊基 等。“（C1-C5)烷基”較佳意為甲基，乙基，丙基，異丙基， 丁基，異丁基，第三丁基，第二丁基，戊基，1-甲基丁基 ，2 -甲基丁基，3 -甲基丁基等，更佳為甲基，乙基，丙基 等。 術語“烷氧基’’表-0-R’基，其中R’為如上述定義之烷基。 “（C1-C5)烷氧基”較佳意為甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙 氧基，丁氧基，異丁氧基，第三丁氧基，戊氧基，3·甲基 丁氧基，2,2-二甲基丙氧基等。 術語“羥基”表HO-基。 術語“鹵素”表說，氣，溴，及蛾。 術語“胺基”表->^2基，包括胺基經一個此技藝中已知之 基如甲醯基，乙醯基，三苯甲基，第三丁氧基羰基，苯甲 基，苯甲基氧基羰基等保護。其較佳意為-nh2。 術語“一烷基胺基”表-NH-R’基，其中R ’為一個如上述定 義之烷基，包括胺基經一個此技藝中已知之基如甲醯基， 乙醯基，三苯甲基，第三丁氧基羰基，苯甲基，苯甲基氧 基羰基等保護。術語“一 -(C1-C5)烷基胺基”較佳意為N-甲 基胺基，N -乙基胺基，N -丙基胺基，N -異丙基胺基，N -丁基胺基，N-(l-甲基丙基）胺基，N-(2-甲基丙基）胺基，N-戊基胺基等，更佳為N -乙基胺基，N -丙基胺基，N -丁基 胺基等。 術語“二-烷基胺基”表-NR’R”基，其中R，及R”（相互獨立） 為一個如上述定義之烷基。“二-(C1-C5)烷基胺基”較佳意 200408642 (8) 發明說明續頁 為N，N-二甲基胺基，N，N-二乙基胺基，N，N-二丙基胺基， N，N-二異丙基胺基，N，N-二丁基胺基，N-甲基-N-乙基胺基 ，N-甲基丙基胺基等，更佳為N，N-二甲基胺基，N，N-二乙基胺基。 術語“（C3-C7)環烷基”意為3至7員環，其不含任何雜原子 於環中。“環烷基”較佳意為環丙基，環丁基，環戊基，環 己基，環庚基等，更佳為環戊基及環己基。
η 術語“雜環”表3至1 0員環，其含有一或多個雜原子選自 下列所組成之族群中：N，S及Ο，較佳為哼唑基，4唑基 ，4,5-二氫号也基，4,5-二氫峻基，咬喃基，吡11各基， 4吩基，咪嗤基，三峻基，四唾基，晚淀基，说畊基，嘧 啶基，三畊基，嘮二唑基，噻二唑基，吡咯啶基，四氫噻 吩基，四氫啥喃基，嗎淋基，旅淀基，喊°井基，1 ·甲基喊 畊基等，更佳為咪唑基，吡啶基，嗎啉基，及吡咯啶基。 術語“芳基”意為一個芳族碳環基，即6或1 0員芳族或部 份芳族環，例如苯基，莕基，或四氫萘基，較佳為苯基或 茶基，最佳為苯基。 術語“（C1-C5)烷基硫基’’表R’-S-基，其中R’為一個如上述 定義之（C1-C5)烷基，較佳為甲基，乙基，丙基，異丙基等 ，更佳為甲基及乙基。 在本發明中，“視需要地經取代”意為取代可發生於一至 三個位置，較佳在一個位置，且除非另外說明，取代基獨 立選自下列所組成之族群中：特定之選擇。 術語“醫藥可接受”，如醫藥可接受載劑，賦形劑，前藥 -13-
I 200408642 (9) |發明說明續頁 之 用 施 物 合 化 定 特 於 對 上 質 實 及 受 接 可 上 學 £ S 藥 為 意 」體 等個 性 毒 無 藥六 f之或 語L1機 術式有 留毒 機 無 t成 加f形 酸 二機 習彳無 生 t 表J或 ”之機 鹽物有 受合或 接化έ § 可環 鹽 成 加 鹼 或 鹽 成 保無無 其之由 合括 適包 由鹽 ， 成 質加 性酸 及· 及磺 ， 甲 酸 ， 磷酸 , 楊 酸水 磺 ， 胺酸 , 生K 酸P 硫甲 9 爾 酸對 碘如 氫酸 , 機 酸有 溴由 氫及 9 , 酸者 鹽生 如衍 酸酸 機硝 酸，草酸，坡ί自酸，檸檬酸，蘋果酸，乳酸，反丁烯二酸 等衍生者。驗加成鹽包括由钾，鈉，铵，及四級铵氫氧化 物（例如氫氧化四甲基銨）衍生者。 在上述定義中，R1之較佳具體實施例為甲基，乙基，丙 基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，3-甲基丁基，2,2-二 甲基丙基，1-乙基丙基，己基，4-甲基戊基，3,3-二甲基 丁基，庚基，2 -甲氧基乙基，2 -乙氧基乙基，2 -丙氧基乙 基，3 -甲氧基丙基，4 -甲氧基丁基，2-羥基乙基，3-羥基 丙基，4-羥基丁基，5-羥基戊基，2·氟乙基，3-氟丙基， 4-氟丁基，2-氯乙基，3-氣丙基，4-氣丁基，2-(二甲基胺 基）乙基，3-(二甲基胺基）丙基，2-(環己基）乙基，2-(4-嗎 啉基）乙基，2-(吡洛啶基）乙基，2-(哌啶基）乙基，2-(4·甲 基哌畊基）乙基，2 -(吡啶-2 -基）乙基，2 -(吡啶-3 -基）乙基 ，2-(咪唑-1-基）乙基，苯甲基，苯乙基，2-(1-莕基）乙基 ，3-苯基丙基，2-(4-氟苯基）乙基，2-(4-氯苯基）乙基，2-(4-甲氧基苯基）乙基，2-(4-羥基苯基）乙基，2-[4-(二甲基胺基）， 苯基]乙基，2-(3,4-亞甲基二氧基苯基）乙基等，更佳為甲 200408642 (ίο) 發明說明續頁 基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，3 -甲基 丁基，己基，3,3-二甲基丁基，庚基，2-羥基乙基，3-羥 基丙基，2-(二甲基胺基）乙基，3-(二甲基胺基）丙基，2-(4-嗎淋基）乙基，2 - (0比咬-2 -基）乙基，2 - (p比症-3 -基）乙基， 苯甲基，苯乙基，3 -苯基丙基，2-(4-氟苯基）乙基，2-(4-氣笨基）乙基，2-(4-甲氧基苯基）乙基等。 R2之較佳具體實施例為氫，甲基，乙基，丙基，異丙基 ，丁基，戊基，羥基甲基，甲氧基甲基，乙醯氧基甲基， 胺基甲基，（甲基胺基）甲基，（二甲基胺基）甲基，氟甲基 ，氯甲基，三氟甲基，苯基，吡啶-2-基，甲氧基，乙氧 基，甲硫基，乙硫基，胺基，甲胺基，乙胺基，丙胺基， 丁胺基，二甲基胺基，二乙基胺基等，更佳為氫，甲基， 乙基，丙基，羥基甲基，胺基甲基，氣甲基，三氟甲基， 甲氧基，甲硫基，乙硫基，甲胺基，丁胺基，及二甲基胺 基。 更詳細言之，本發明係關於下式[1 ]之六環化合物
其中 Z 為-NH-CpX^NCR1)-或-N=C(R2)-N(R1)-; R1為氫； -15- 200408642 (11) 發明說明續頁 (Cl-CIO)烷基，視需要地經一至三個獨立選自下列所 組成之族群中：（C1-C5)烷氧基，羥基，鹵素，胺基， 一 -(C1-C5)烷基胺基，二-(C1-C5)烷基胺基，（C3-C7)環 烷基，雜環，及芳基之基取代，其中芳環視需要地經 一至三個獨立選自下列所組成之族群中：羥基，烷氧 基，鹵素，胺基，一 -(C1-C5)烷基胺基，及二-(C1-C5) 烷基胺基之基取代； R2為氫；胺基；（C1-C5)烷基，（C1-C5)烷氧基，（C1-C5)烷硫 基，一 -(C1-C5)烷基胺基；二-(C1-C5)烷基胺基，視需要 地經一至三個獨立選自下列所組成之族群中：（C1-C5) 烷氧基，羥基，鹵素，胺基，（C3-C7)環烷基，雜環，或 芳基之基取代，其中芳環視需要地經一至三個獨立選自 下列所組成之族群中：羥基，（C1-C5)烷氧基，胺基，一 •(CUC5)烷基胺基，或二-(C1-C5)烷基胺基之基取代； R3及R4獨立為氫，_素，或（C1-C5)烷基；及 X為氧或硫； 及其醫藥可接受鹽。 在本發明之一較佳具體實施例中，式[1 ]化合物之9位 置之立體化學為S組態。 本發明之較佳化合物為下式[1 A ]之化合物
200408642 (12) 發明說明續頁 其中X為氧，R1，R3及R4如申請專利範圍第1項中定義，及 其醫藥可接受鹽。本發明較佳係關於式[1A]中R1為氫；或 (C1-C8)烷基，視需要地經一或三個獨立選自下列所組成之 族群中：（CNC3)烷氧基，羥基，鹵素，胺基，一 -(C1-C3) 烷基胺基，二-(C1-C3)烷基胺基，（C3-C7)環烷基，雜環，
及芳基之基取代，其中芳環視需要地經一至三個獨立選自 下列所組成之'族群中：羥基，烷氧基，及鹵素之基取代； R3及R4為氫之化合物。式[1A]化合物中R1甚至更佳為（C1-C8) 烷基，苯基-(C1-C8)烷基，雜環-(C1-C8)烷基，烷氧基苯基 (C1-C8)烷基，或鹵素苯基（C1-C8)烷基，式[1A]化合物中R1 最佳為甲基，乙基，正丙基，1-甲基乙基，正丁基，1，1· 二甲基乙基，2 -甲基丙基，2,2-二甲基丙基，正戊基，3-甲基丁基，2-正己基，3,3-二甲基丁基，正庚基，正辛基 ，苯甲基，苯乙基，2-(二甲基胺基）乙基，2-(4-嗎啉基） 乙基，3-(二甲基胺基）丙基，2-(吡啶-2-基）乙基，2-(吡啶 -3-基）乙基，2-(4-甲氧基苯基）乙基，2-(4-氯苯基）乙基，2-(4-氟苯基）乙基，或3 -苯基丙基。這些化合物之實例為 a) (93)-1-丁基-9-乙基-9-羥基-1^1，12只-哌喃并[3’’，4’’:6’，7’]啕 畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)· 三酮； b) (9S)-9-乙基-9-羥基-l-[2-(4-嗎啉基）乙基]-1H，12H-哌 喃并[3”，4”:6’，7’]吲畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-如]喳唑 啉-2，10,13(3^1，91^151^-三酮鹽酸鹽； c) (93)-1-[3-(二甲基胺基）丙基]-9-乙基-9-羥基-1^1，121·!- -17· 200408642 (13) 發明說明續頁 哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[l’，2’:6,5p比啶并[4,3,2-de]4 唑啉-2，10，13(3^1，91^，15出-三酮鹽酸鹽； d) (9S)-9-乙基-9-羥基-1 -苯乙基-1H，12H-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]叻I 畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -2，10，13(311，91^，15印-三酮； e) (9S)-9-乙基-9-羥基- l-[2-(吡啶-2-基）乙基]-1H，12H-哌 喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]外1:啶并[4,3,2-€^]喳唑啉 -2，10，13(3义9^1，15印-三酮鹽酸鹽；
f) (9S)-9-乙基-1-庚基-9-羥基-1H,12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’HI 畊并[1’，2’：6,5]吡啶并[4,3,2-心]喹唑啉-2，10，13(311，911，15只)- 三酮； g) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-丙基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕 畊并[1’，2\6,5]吡啶并[4,3,2-〇^]喳唑啉-2，10，13(311，911，1511)- 三酮； h) (9S)-9-乙基-9-羥基-l-〇(吡啶-3-基）乙基]·1Η，12Η-哌 喃并[3”，4”:6’，7’]吲畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-〇^]4唑啉 -2，10，13(311，91"1，151^三酮鹽酸鹽； ® i) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-苯基丙基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2\6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉 -2，10，13(3H，9H，15H)-S_; j) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基）-1Η，12Η-哌喃并 [3’’，4”:6’，7’]蜊畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]喳唑啉 -2,10，13(3H，9H，15H)-三酮； k) (9S)-9-乙基-1-己基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]叫！ -18- 200408642 (14) 發明說明續頁 畊并[Γ，2’：6,5]吡啶并[4,3,2-如]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮 ; 1) (9S)-9-乙基-9-羥基-1 -戊基-1Η，12Η-哌喃并[3’’，4”:6’，7’]啕 畊并以’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(1€]喹唑啉-2，10，13(3^1，91^，151*1)-三嗣； m) (9S)-9-乙基-9-羥基-l-[2-(4-甲氧基苯基）乙基] -1仏12士哌喃并[3”，4”:6，，7，]蜊畊并[1’，2’:6,5]口比啶并 [4,3,2-de]喹唑啉-2，10，13(3仏911，15^1)-三酮； n) (9S)-1-苯甲基-9-乙基-9-羥基-1Η，12Η-哌喃并 ® [3”，4”*·6’，7’]啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -2，10，13(3H，9H，15H)-S_; o) (9S)-9-乙基-9 -羥基-1-(3 -甲基丁基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4”··6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,24€]喳唑啉 -2，10，13(3H,9H，15H)-S_; p) (9S)-1，9-二乙基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕 畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]喹唑啉-2，10，13(31'1,911，15£1)- 三酮； Φ q) (9S)-l-[2-(4-氣苯基）乙基]-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌 喃并[3”，4’’:6’，7’]吲畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-<^]口奎唑 啉-2，10，13(3H，9H,15H)-S_; r) (9S)-9-乙基- U〇(4-氟苯基）乙基]-9-羥基-1H，12H-哌 喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]峻唑 啉-2，10，13(3H，9H，15H)-S_; s) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(1-甲基乙基）-1Η，12Η-哌喃并 -19- 200408642 (15) 發明說明續頁 [3”，4”:6’，7’]吲畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -2，10，13(3H，9H，15H)-S_;及 t) (9S)-l-(3,3-二甲基丁基）-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌喃 并[3”，4”:6’，7’]蜊畊并[i’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]。奎唑啉 -2，10，13(3H，9H，15H)-S_。 最佳化合物為 a) (9 3)-1-丁基-9-乙基-9-羥基-111，121^哌喃并[3’’，4'6’，7’]吲 畊并[1’，2’：6,5]吡啶并[4,3,2-心]喹唑啉-2，10，13(3^1，911，15^[)-
b) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基·1Η，12Η-哌喃并[3”，4'6’，7’] 峋畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-心]喹唑啉-2，10，13(311，911，15印- 三酮； c) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-曱基丙基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4”··6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-如]喳唑啉 -2，10，13(3义9^1，1514)-三酮； d) (9S)-9-乙基-1-己基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]吲 畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)- 三酮； e) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕 畊并[1’，2’-.6,5]被啶并[4,3,2-(16]喹唑啉-2，10，13(31*1，91'1，1511)- 三酮； f) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4”_.6’，7’]吲畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -2，10，13(3H，9H，15H)-S_; -20 - 200408642 (16) 發明說明續頁 g) (9S)-l-[2-(4-氯苯基）乙基]-9-乙基-9-羥基-1Η，12Η-哌 喃并[3”，4”:6’，7’]峋畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-如]喹唑 啉-2，10，13(3H，9H，15H)-S_; h) (9S)-9-乙基-1·[2-(4-氟苯基）乙基]-9-羥基哌 喃并[3”，4’’:6’，7’] W 畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑 啉-2，10，13(3H，9H，15H)-S_;及
i) (9S)-l-(3,3-二甲基丁基）-9-乙基-9-羥基哌喃 并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]峻唑啉 -2，10，13(3H，9H，15H)-S，。 在另一較佳具體實施例中，本發明係關於如上述定義以 下式[1A]表示之化合物
其中X為硫，R1，R3及R4如申請專利範圍第1項中定義，及 其醫藥可接受鹽。本發明較佳係關於式[1A]中R1為氫；或 (C1-C8)烷基，視需要地經一或三個獨立選自下列所組成之 族群中：（C1-C3)烷氧基，羥基，鹵素，胺基，一 -(C1-C3) 烷基胺基，二-(C1-C3)烷基胺基，(C3-C7)環烷基，雜環， 及芳基之基取代，其中芳環視需要地經一至三捕1獨立選自 下列所組成之族群中：羥基，烷氧基，及卣素之基取代； -21 - 200408642 (17) 發明說明續頁 R3及R4為氫之化合物。R1更佳為（C1-C8)烷基，R1最佳為苯 基，3 -甲基丁基，或正戊基。這些化合物之實例為 a) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3 -甲基丁基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4”:6’，7，]峋畊并[1’,2\·6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉 -2(3H)-硫酮-10，13(9H，15H)-二酮； b) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基-1H，12H-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]吲畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de：h奎唑啉 -2(3H)-硫酮-10,13(9H，15H)-二酮；及
c) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基·1Η，12Η-哌喃并[3”，4”:6’，7’] 口弓|畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-<^]喹唑啉-2(3印-硫酮 -10,i3(9H，15H)-二酮， 本發明之另一具體實施例係關於下式[1B]所表之化合物
其中R1，R2，R3及R4如申請專利範圍第1項中定義，及其醫 藥可接受鹽。較佳為如上述定義其中R1為氫，或（C1-C8) 烷基，視需要地經一或三個獨立選自下列所組成之族群中 :(C1-C3)烷氧基，羥基，函素，胺基，一 -(C1-C3)烷基胺 基，二-(C1-C3)烷基胺基，（C3-C7)環烷基，雜環，或芳基 之基取代，其中芳環視需要地經一至三個獨立選自下列所 -22- 200408642 (18) 發明說明續頁
組成之族群中：羥基，烷氧基，及鹵素之基取代；R2為氫 :胺基，或（C1-C5)烷基，視需要地經一或三個獨立選自下 列所組成之族群中：（C1-C5)烷氧基，羥基，自素，胺基， 一 -(C1-C5)烷基胺基，二-(C1-C5)烷基胺基，（C3-C7)環烷基 ，雜環，及芳基之基取代；（C1-C5)烷硫基；（C1-C5)烷氧基 ；一 -(C1-C5)烷基胺基；及二-(C1-C5)烷基胺基；R3為氫或 (C1-C3)烷基；及R4為氫之化合物。更佳為如上述之式[1B] 化合物中R1為甲基，乙基，正丙基，1-甲基乙基，正丁基 ，1，1-二甲基乙基，2-甲基丙基，2,2-二甲基丙基，正戊基 ，3 -甲基丁基，2-正己基，3,3-二甲基丁基，正庚基，正辛 基，苯甲基，苯乙基，2-(二甲基胺基）乙基，2-(4-嗎啉基）乙 基，3 -(二甲基胺基）丙基，2 -(吡啶-2 -基）乙基，2 -(吡啶-3 -基）乙基，2-(4-甲氧基苯基）乙基，2-(4·氣苯基）乙基，2-(4-氟苯基）乙基，或3-苯基丙基；R2為氫，甲基，乙基，丙 基，羥基甲基，胺基甲基，（甲基胺基）甲基，（二甲基胺 基）甲基，氯甲基，三氟甲基，苯基，2-吡啶基，甲氧基 ，乙氧基，甲硫基，乙硫基，甲胺基，丁胺基，或二甲基 胺基；R3為氫或甲基；R4為氫。較佳化合物可選自下列所 組成之族群中： a) (9S)-1-丁基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3”，4'6’，7，] 叫卜井并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； b) (9S)-9-乙基-9 -羥基-1 - [2-(4 -嗎啉基）乙基] 哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’,2’:6,5]吡啶并[4,3,2-〇^]喹 -23- 200408642 (19) 發明說明續頁 唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽； c) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-丙基哌喃并[3”，4”:6’，7，] ⑼畊并[1，，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二嗣； d) (95)-1-苯甲基-9-乙基-9-羥基-1^，12士哌喃并[3”，4”:6’，7’] 啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-〇^]喹唑啉-10，13(911，151^-二酮； e) (9S)-9-乙基-9-羥基·1-苯乙基哌喃并[3”，4”:6’，7，] 啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，1 3(9H，15H)-二酮； f) (93)-2,9-二乙基-9-羥基-1-苯乙基-1^1，121哌喃并 [3’’，4”:6’，7’]峋畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； g) (9S)-9-乙基-9-羥基苯基丙基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，i5H)-二酮； h) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]’’峭畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(1€]4唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； i) (9S):2,9-二乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-1Η，12Η-哌喃 并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； j) (9S)-2,9-二乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基哌喃 并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -24- 200408642 (20) 發明說明續頁 -10，13(9H，15H)-二酮； k) (93)-9-乙基-1-庚基-9-羥基-111239-哌喃并[3”，4”:6’，7’] 4 畊并[Γ，2’··6,5]吡啶并[4,3,2-dep查唑啉-10，13(9H，15H)-二酮： l) (9S)-9-乙基-9-羥基-1 - f7 基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’] ⑼畊并[1，，2，：6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； m) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； η) (95)-9-乙基-1-己基-9-羥基-111，121哌喃并[3”，4’’:6’，7’] 啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9Η，15Η)-二酮； 〇) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1Η，12Η-哌喃并[3”，4”:6’，7，] 啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]口奎唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； p) (98)-1，9-二乙基-9-羥基-1义1211-哌喃并[3，，，4，，:6，，7，]峭 畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉-10，13(9H，15H)-二 酮； q) (9S):9-乙基-9-羥基-1·〇(4-甲氧基苯基）乙基] -1Η，12Η-哌喃并[3”，4”:6’，7，]蜊畊并[1’，2’:6,5]说啶并 [4,3,2-de]喳唑啉-10，13(9Η，15Η)-二酮； r) (93)-1-[2-(4-氯苯基）乙基]-9-乙基-9-羥基-111，121^哌 喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(16]^/ -25- 200408642 (21) 發明說明續頁 唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； s) (9S)-9-乙基- l-[2-(4-氟苯基）乙基]-9-羥基哌 喃并[3”，4”:6’，71]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-和]4 唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； t) (9S)-9-乙基-l-[2-(4-氟苯基）乙基]-9 -羥基-2 -甲基 -1^1，12小哌喃并[3”,4〜6’，7’]峭畊并[1，，2’:6,5]口比啶并 [4,3,2-de]喳唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
u) (9S)-9-乙基-9-羥基甲基乙基）-1Η，12Η·哌喃并 [3”，4”:6’，7’]吲畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(1€]喹唑啉 -10，Π(9Η，15Η)-二酮； ν) (9S)-l-(3,3-二甲基丁基）-9-乙基-9-羥基-1Η，12Η-哌喃 并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]4唑 啉-10，13(9Η，15Η)-二酮； w) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-甲氧基-1-(3-甲基丁基） -1义121哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并 [4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
X) (9S)-2,9-二乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-1Η，12Η-哌喃 并[3”，4”:6’，7’]吲畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-如]口奎唑 啉-10，13(9H，15H)-二酮； y) (9RS_)-9-乙基-9-羥基-4 -甲基-1-戊基-1H，12H-哌喃并 [3”，4”··6’，7，]吲畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-ck]崦嗖啉 -10，13(9H，15H)-二酮； z) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-羥基丁基）-1Η，12Η-哌喃并 [3’’，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’：6,5]吡啶并[4,3,2-〇^]喹唑啉 -26- 200408642 (22) 發明說明續頁 -10，13(9H，15H)-二酮； aa) (9S)-9-乙基-9-羥基-1 - (2-羥基乙基）-2 -甲基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]吲畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-如] 喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮； bb) (9S)-9-乙基-9-羥基-2 -甲基-1-戊基-1H，12H-哌喃并 [3”，4”:6’，7，]4畊并[1，,2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]4唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮；
cc) (9S)-2,9-二乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-哌喃并 [3”，4'6’，7，]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-和]喹唑淋 -10，13(9H，15H)-二酮； dd) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-2 -丙基-1H，12H-哌喃并 [3”，4'6’，7’]吲畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-€^]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； ee) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基甲基-1-戊基-1H，12H-哌 喃并[3”，4”··6’，7，]啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]4 唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
ff) (9S)-9-乙基-9 -羥基-2-羥基甲基-1-(2·甲基丙基） -1Η，12Η-哌喃并[3”，4”··6’，7，]峭畊并[Γ，2’··6,5]吡啶并 [4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9Η，15Η)-二酮； gg) (9S):9-乙基-9-羥基-2-羥基甲基-1-(3-甲基丁基） -1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并 [4,3,2-de]4 唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； hh) (9S)-2-氣甲基-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基） -1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]蜊畊并[1’，2’:6,5]吡啶并 -27- 200408642 (23) 發明說明續頁 [4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； ii) (9S)-2-胺基甲基-9 -乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-哌 喃并[3’’，4”··6，，7，]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-ck]4 唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； jj) (9S)-9 -乙基-9-羥基-1 -戊基-2 -三氟甲基-1H，12H-哌 喃并[3”，4”:6’,7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-€^]喹 唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
kk) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3 -甲基丁基）-2-甲硫基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]吲畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(1€] 喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 11) (9S)-9-乙基-2-乙硫基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-1Η，12Η- 哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-心] 喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
mm) (9S)-2-(二甲基胺基）-9-乙基-9-羥基·1-(2 -甲基丙基） -1Η，12Η-哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并 [4,3,2-心]峻唑啉-10，13(9叱151*〇-二酮鹽酸鹽；及 nn) (9S)-2-( 丁基胺基）-9-乙基-9 -羥基-1-(3 -甲基丁基） -1Η，12Η·哌喃并[3”，4”··6’，7，]啕畊并[1’，2’4,5]吡啶并 [4,3,2-de]喳唑啉-10，13(9Η，15Η)-二酮鹽酸鹽。 化合物更佳可選自下列所組成之族群中： a) (9S)-1-丁基-9-乙基-9-羥基哌喃并[3Π，4··:6*，7·] ㈣畊并[Γ，2’··6,5]吡啶并[4,3,2-de]口奎唑啉-10，13(9Η，15Η)-二酮； b) (9S)-9-乙基-9-羥基·1-苯乙基-1H，12H-哌喃幷 -2S- 200408642 (24) 發明說明續頁 [3”，4”:6’，7’]叫丨畊并[1’，2’:6,5]说啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9Η，15Η)-二酮； c) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]吲畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； d) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]吲畊并[Γ，2\6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； e)
(9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基哌喃并[3”，4”:6’，7’] 吲畊并[1’，2’:6,5]吨啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二嗣; f) (9S)-9-乙基- l-[2-(4-氟苯基）乙基]·9-羥基-1H，12H-哌 喃并[3”,4”:6’，7’]4畊并[1’，2’:6,5]口比啶并[4,3,2-(1€]喳唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； g) (9S)-l-(3,3-二甲基丁基）-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌 喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de：h奎唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； h) (9S)-9-乙基-9-羥基-2 -甲基-1-戊基-1H，12H-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]峋畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，J3(9H，15H)-二酮； i) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基甲基-1-戊基哌 喃并[3’’，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]喹唑啉 / . / -10，13(9H，15H)-二酮；及 / / j) (9S)-2-胺基甲基-9 -乙基·9-羥基-N戊基哌 •29· 200408642 (25) 發明說明續頁 喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2\6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮。 此外，在式[1A]及[1B]之化合物中，第9位置之不對稱碳 具有S組態之化合物在醫藥活性方面較佳。 本發明亦關於包含一種上述化合物作為活性成分及一 種醫藥可接受載劑之醫藥組合物，特別是適合經口或非經 腸施用者。 另外，本發明係關於一種上述定義之化合物用於製備醫
藥之用途，特別是用於治療細胞增生疾病及/或癌症，例 如結腸直腸癌，肺癌，乳癌，胃癌，子宮頸癌，及膀胱癌 。本發明亦關於一種治療細胞增生疾病例如癌症之方法， 包含對於需要治療之病人施用治療有效量之一種上述化 合物。該方法特別可用於治療固體腫瘤及癌症，如結腸直 腸癌，肺癌，乳癌，胃癌，子宮頸癌，及及膀胱癌。 本發明亦提供一種製造下式[2 ]化合物之方法，
其中R1，R3，R4及X如上述定義，R5為（C1-C5)烷醯基，其包 含一種下式[3 ]化合物或其鹽， -30· 200408642 (26) 發明說明續頁
其中R1，R3，R4及R5如上述定義，與一種下式[4]化合物，
A
[4] 其中X為氧或硫，及及L1及L2獨立為離去基，如鹵素， (C1-C3)烷氧基視需要地經一至三個鹵素取代，苯基氧基視 需要地經硝基取代，琥珀醯亞胺基氧基，或咪唑基； 在一種鹼存在下反應。 本發明之另一種方法係關於一種製造下式[5]化合物之方 法
其中R1，R2，R3，及R4如上述定義，R5為（C1-C5)烷醯基，其 包含一種下式[3 ]化合物或其鹽，
200408642 (27) 發明說明續頁 其中R1，R3，R4及R5如上述定義，與一種下式[6]化合物反應， R6 R2 人 L1 [6] 其中R2如上述定義；R6為氧；硫；=(OR7)2，其中R7為（C1-C3) 烷基；=NR8，其中R8為氫，（C1-C3)烷基，（CNC3)烷硫基， 烷氧基羰基；=N + R9R1()，其中R9及RIG獨立為（C1-C3)烷基； 或鹵素：及L1為離去基，如鹵素，羥基，（C1-C3)烷氧基視 需要地經一至三個自素取代，苯基氧基視需要地經硝基取 代，琥珀醯亞胺基氧基，或咪唑基。 本發明亦關於一種製造如上述定義之式[1 ]化合物或其 醫藥可接受鹽之方法，
，其包含一種下式[1’]之化合物， 其中Z，Rl，R2，及R4如上述定義；R5為（C1-C5)垸酿基， 以一種脾或其衍生物去醯化。 -32· 200408642 (28) 發明說明續頁 本發明亦包含由一種上述方法所製備之化合物及式[1 ] 化合物周作藥物，特別是用於治療細胞增生疾病。 實施方式 下列圖示1述及式[1 ]，[ 1 A ]及[1 B ]之六環化合物之製備 。在下列概圖1中，R1，R2，R3，R4及X如同上述六環化合 物者。 圖示1
[1B]
-33· 200408642 (29) 發明說明續頁 式[7 ]之起始化合物為已知化合物，或可以此技藝中已 知之方法製備。例如，（20S)-9-硝基喜樹鹼20-醋酸酯係根 據 C. Wani et al. (J. Med. Chem· 1986，29，2358)或 F. Η. Hausheer et al. (WO 9835940)所報告之程序製備。
上述步驟A，B，C，D，E，F及G之反應條件簡單說明 如下。 步驟A : —種式[7]之化合物氧化以製備一種下式[8]之化 合物，
上述步驟A之氧化較佳以一種適合氧化試劑在一種適 合溶劑中進行。適合氧化試劑為過氧化氫，如過氧化氫水 溶液及過氧化氫-脲複合物，過羧酸，如過醋酸，過苯甲 酸，或間-氯過苯甲酸等，適合溶劑為醋酸，四氫呋喃， 氯仿，二氣甲烷等。氧化典型在0至100°C間之溫度進行1 至1 0小時。 •34- 200408642 (30) 發明說明續頁 步驟B : —種式[8]之化合物氯化以製備一種下式[9]之化 合物，
上述步驟B之氣化較佳以一種適合氯化試劑在一種適 合容劑中進行。適合氯化試劑為嶙醯氣，亞硫酿氣，草醯 氣，維斯密爾（VUsmeier)試劑等，使用N，N-二甲基甲醯胺作 為催化劑或溶劑。適合溶劑為氣仿，二氯甲：t完等，及N，N-二曱基甲醯胺，如上述。反應典型在0至80 °C之溫度進行1 至1 5小時。 步驟C : 一種胺RLNH2加入式[9]之化合物中以製備一種下 式[10]之化合物，
上述步驟C之加入較佳在一種適合有機溶劑如甲醇，乙 醇，四氫呋喃，1，4-二氧六圜，氯仿，N，N-二甲基甲醯胺 等溶劑中於室溫至1 20°C之溫度進行1 5分鐘至1天。 步驟D : —種式[10]之化合物還原以製備一種下式[3 ’]之化 -35- 200408642 (31) 發明說明續頁 合物，
上述步驟D之反應較佳以一種還原試劑在一種適合溶 劑中於一種適合催化劑存在下進行。適合還原試劑為分子 氫，或氫來源，如環己二缔，甲酸，甲酸铵等。適合溶劑 為例如甲醇，乙醇，醋酸乙酯，N，N-二甲基甲醯胺，1，4-二氧六圜，及水，有或無無機或有機酸，如1至10 N鹽酸 ，績酸，鱗酸，硝酸，醋酸，三氟酷酸水溶液。適合催化 劑為過渡金屬，如鈀，鉑，鎳，典型為5至1 0 %鈀/炭及氧 化鉑。反應典型在0至100°C之溫度於1至100大氣壓進行15 分鐘至1天之時間。步驟D之反應亦以元素金屬或低價金 屬鹽如Zn，Fe及SnCh於一種適合溶劑如鹽酸水溶液及甲 醇鹽酸中在0至100°C之溫度進行15分鐘至1天而達成。 步驟E : —種式[3’]之化合物與一種下式[4]之化合物反應，
[4] 其中L1及L2為（視需要地不同）離去基，例如鹵素，（C1-C3) 烷氧基視需要地經一至三個函素取代，笨基氧基視需要地 經硝基取代，琥珀醯亞胺基氧基，或咪唑，以製備一種下 -36- 200408642 (32) 發明說明續頁 式[2’]之化合物，
上述步驟E之反應較佳以一種式[7]之適合試劑及一種 適合驗在一種適合溶劑中進行。適合驗典型為三燒基胺， 如三乙胺及二異丙基乙基胺，芳族胺，如吡啶及二甲吡啶 ，及無機驗，如碳酸鈉及碳酸氫鈉。適合溶劑為氣仿，二 氯甲烷，乙月耷，1，4-二氧六圜，N，N-二甲基甲醯胺等。反 應典型在-20至100°C之間進行5分鐘至幾天。式[10]之典型 試劑為光氣，二光氣，三光氣，硫光氣，羰基二咪唑，硫 羰基二咪唑，氯甲酸苯酯，氣甲酸乙酯，碳酸二苯酯等。 步驟F : —種式[3’]之化合物與一種下式[6]之化合物反應
[61
R 其中R2如上述定義；R6為氧；硫；=(OR7)2，其中R7為（C1-C5) 烷基；=NR8，其中R8為氫，（C1-C5)烷基，（C1-C5)烷醯基， 或（C1-C5)烷氧基羰基：=N + R9RlG，其中R9及R1G獨立為（C1-C5) 烷基；或鹵素：及L1為離去基，如鹵素，羥基，（C1-C3) 烷氧基視需要地經一至三個I®素取代，苯基氧基視需要地 -37- 200408642 (33) 發明說明續頁 經硝基取代，琥珀醯亞胺基氧基，或咪唑基，以製備一種 下式[5’]之化合物，
上述步驟F之反應較佳以一種式[6]之適合試劑及一種 適合驗或酸催化劑在一種適合溶劑中進行。適合驗典型為 三烷基胺，如三乙胺及二異丙基乙基胺，芳族胺鹼，如吡 啶及二甲吡啶，及無機鹼，如碳酸鈉及碳酸氫鈉。適合酸 催化劑典型為無機酸如鹽酸，磺酸，及硝酸，有機酸，如 酷酸，三氟醋酸，甲續酸，及對-甲苯績酸，路易士（Lewis) 酸，如三氟化硼，四氯化鈦，及四氣化錫等。適合溶劑為 氯仿，二氣甲烷，乙腈，1，4-二氧六圜，Ν,Ν-二甲基甲醯 胺等。反應典型在-20至100°C之間進行5分鐘至幾天。 步驟G : —種式[2’]或[5，]之化合物與胼反應（去乙醯化）以 製備一種式[1A]或[1B]之六環化合物 上述步驟G之反應較佳以胼於一種適合溶劑中及在適 合溫度進行。適合溶劑典型為甲醇，乙醇，1，4-二氧六圜 ，N，N-二甲基甲醯胺，二甲亞颯，及水等。反應典型在-20 至100°C之間進行5分鐘至幾天。 此外，式[1B]之六環化合物另可由一種化合物[2’]以下 列概圖2中所示之方法製備。在下列圖示2中，R2為（C1-C5) 200408642 (34) 發明說明續頁 烷硫基胺基，一 -(C1-C5)烷基胺基，或二-(C1-C5)烷基胺基 ;X為硫；R1，R3，及R4如同式[1B]之六環化合物者；R1 為（C1-C5)烷基；及R12及R13獨立為氫或（C1-C5)烷基。 圖示2
(1B] (R2=SR11)
上述步驟Η，I及J之反應條件亦簡單說明如下。 步驟Η : —種式[2 ’]之化合物以一種烷基化試劑烷基化以 製備一種下式[1 2 ]之化合物，
-39- 200408642 (35) 發明說明續頁 上述步驟Η之烷基化較佳以一種適合烷基化試劑在一 種適合溶劑中進行。適合烷基化試劑為烷基齒，烷基磺酸 酯，及二烷基硫酸酯，如烷基碘，烷基溴，烷基對-苯磺 酸醋，垸基甲績酸S旨，及二燒基疏酸醋等。適合溶劑為四 氫呋喃，氣仿，二氯甲烷等。反應典型在0至100°C間之溫 度進行0.1至10小時。 步驟I : 一種式[12]之化合物氧化以製備一種下式[13]之化 合物
上述步驟I之氧化較佳以一種適合氧化試劑在一種適合 溶劑中進行。適合氧化試劑為過氧化物，如過氧化氫水溶 液及過氧化氫-脲複合物，過羧酸，如過醋酸，過苯甲酸 ，或間-氣過苯甲酸，及過硫酸，如OXONE® (DuPont，U.S.A.) ，適合溶劑為醋酸，四氫呋喃，氣仿，二氯甲烷等。反應 典型在0至100°C間之溫度進行1至10小時。 步騾J : 一種式HNRl2R13之胺加入一種式[13]之化合物中以 製備一種下式[14]之化合物，
-40- 200408642 (36) 發明說明續頁 上述步驟J之反應較佳以一種適合胺HNR12Rn在一種適 合溶劑中進行。適合胺HNR12Rn為氨，一級胺，及二級胺 ，較佳為一及二-(C1-C5)烷基胺，如一及二甲基胺，一及 二乙基胺，一及二丙基胺，一及二丁基胺等。反應係在一 種適合溶劑如醋酸，四氫呋喃，氯仿，二氣甲烷等中進行 。反應典型在0至100°C間之溫度進行1至10小時。
本發明之六環化合物可視需要地轉化為一種生理可接 受鹽之形式，例如一種鹼金屬或驗土金屬鹽，由使用這些金 屬之一種氫氧化物；或當該化合物為一種鹼性化合物（如 具有一個胺基等）時，可使用一種無機酸，如鹽酸，硫酸 ，磷酸等，或有機酸，如甲酸，醋酸，甲磺酸等，轉化為 一種無機或有機鹽。
式[1]之六環化合物之醫藥可接受酸加成鹽之製造可由 一種式[1 ]之六環化合物之自由鹼使用一種酸以一種習知 鹽形成之程序處理而進行。可用於上述方法之治療上可接 受酸之實例為無機酸（例如鹽酸，氫溴酸，磷酸，硝酸， 硫酸）及有機酸（例如草酸，醋酸，甲酸，三氟醋酸，順丁 烯二酸，琥珀酸，反丁缔二酸，酒石酸，檸檬酸，水楊酸 ，山梨酸，乳酸，甲磺酸）。此外，式[1 ]之六環化合物可 以熟習技藝人士已知之各種方法轉化為水合物或溶劑化 物及其鹽。 本發明之六環化合物可用於治療癌症。因此，本發明包 含上述化合物用於製造藥物以治療癌症之用途，及對應之 醫藥組合物，其包含一種如上述定義之六環化合物及一種 -41 · 200408642 (37) 發明說明續頁 醫藥可接受之載劑。 本發明之六環化合物在抑制或預防前惡性及惡性細胞 中腫瘤之生長有效，可用於治療形成癌之固體腫瘤，特別 是結腸直腸癌，肺癌，乳癌，胃癌，子宮頸癌，及膀胱癌 。本發明之六環化合物可用於治療該等腫瘤，阻止該等腫 瘤之發展，及防止腫瘤數目之增加。
本發明之六環化合物之抗癌治療活性可以各種標準活 體外分析證明。下列及實例中所述之分析已知用於顯示抗 癌活性及用於癌症治療劑之分析。本發明之六環化合物具 有式[1 ]所示之結構，及任何標準分析，特別是程序性細 胞死亡（apoptosis)分析，所測定之抗癌活性。本發明之六 環化合物對於引發癌細胞之程序性細胞死亡特別有效，導 致該等細胞死亡。因此，若在該等細胞暴露於本發明之六 環化合物時該化合物可引起癌細胞死亡，則本發明之六環 化合物具有所欲活性。用於分析之癌細胞（例如乳癌，肺 癌，結腸直腸癌等）可輕易由細胞貯存所如American Type Culture Collection (ATCC)獲得，或可由熟習技藝人士從癌症 病人分離。本發明之六環化合物最有效之抗癌種類係由分 析中所用之細胞種類測得。 生長於培養基中之癌細胞可與一種特定化合物培育，細 胞存活能力之變化可以例如視需要地染死亡細胞之染料 或以光學密度（O.D.)測量測定。若大於10%細胞死亡，則 該化合物在引發程序性細胞死亡中有效。該化合物可能不 直接殺死細胞（細胞毒性）而可能調節某些細胞内或細胞 -42· 200408642 >/ ......... ___|一 (38) 發明說明續頁 外町造成程序性細胞死亡之情況。本發明化合物之抗癌活 性亦可以獲得化合物對於細胞生長及分化效果之分析測 定。細胞生長之抑制可由化合物與染料或放射活性前驅物 加入培養之癌細胞中及以顯微鏡細胞計數，閃爍計數，或 〇.D.測量細胞數目在培育期間是否增加而測定。若細胞數 目未增加，則生長被抑制，該化合物被視為具有治療活性 。相似地，在一種試驗化合物加入後分化細胞之比例可以 已知方法測定（例如以NBT (硝基藍四唑）測量HL-60細胞中 氧化之發生）’為分化之指標。若1 0 %或更多細胞分化， 則該化合物被視為具有治療 >舌性。 抗增生活性分析係如下進行。腫瘤細胞之單一懸浮液接 種於一系列稀釋之9 6井微測試板。然後該測試板在5% C02 環境中於3 7 C培育4天（2-3 X 103個細胞/井）。細胞生長於單 層之程度係由使用(Dojindo, Japan)測量。藥物對抗腫 瘤細胞之ICw值係以藥物產生對照生長之50% 0D之濃度計 算。結果示於下表1。 式[1A]或[1 B]之六環化合物抗人類腫瘤細胞株，結腸直 腸癌（CRC)之HCT116及DLD-1及非小細胞肺癌（NSCLC)之 QG56及NCI-H460之活體外生長之抗腫瘤活性摘要於表1。 這些細胞株在商業上可得自Amer丨can Type Culture Collection (ATCC) 〇 在表1中， 化合物Α為（9S)-9-乙基-9-羥基-1 -苯乙基-ίΗ，12Η-哌喃并 [3”，4”:6’,7，]叫丨畊并[Γ，2\6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唆啉 200408642 (39) 發明說明續頁 -2，10，13(9H，15H)-S_。 化合物B為（9S)-9-乙基-9 -羥基-1-戊基-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4”:6’，7，]吲畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]4 唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮。 化合物D為（9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3 -甲基丁基）-2(3H)-硫基 哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[Γ，2’：6,5]吡啶并 [4,3,2-de]喳唑啉-10,13(9Η，15Η)-二酮。
化合物Ε為（9S)-9-乙基-9-羥基-2-甲基-1 -戍基-1Η，12Η-哌喃 并[3”，4”:6’，7’]吲畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮。 化合物F為（9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基甲基- U(3-甲基丁基） -1H，12H-哌喃并[3’’，4’’:6’，7’]，畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并 [4,3,2-de]4 唑啉-10，13(9Η，15Η)-二酮。 SN-38為7 -乙基-10-羥基喜樹鹼〇 表1
抗增生活* 隹分析（IC50 ，nM) 化合物 HCT1 16 DLD-1 QG56 NCI-H460 (CRC) (CRC) (NSCLC) (NSCLC) 化合物A 1.9 11 7.1 6.5 化合物B 6.1 23 7.7 7.0 化合物D 5.1 15 17 10 化合物E 4.5 15 15 7.9 化合物F 3.1 12 7.4 4.8 SN-38 6.9 53 27 21 (參考） -44- 200408642 (40) 發明說明續頁 對於臨床使用，式[1 ]之六環化合物，其前藥，或其鹽 形式等可單獨施用，但是一般由混合賦形劑，黏合劑，潤 滑劑，崩解劑，塗層物質，乳化劑，懸浮劑，溶劑，安定 劑，吸收增進劑，及/或軟膏基劑調配成適合所欲特定用 途及目的之醫藥混合物施用。該混合物可經口，注射，經 直腸，或局部施用。
更詳細言之，如上述，含有一種式[1 ]化合物或其前藥 之藥物亦為本發明之一目的，如同一種製造該藥物之方法 ，該方法包含使一或多種[1 ]化合物，及若需要，一或多 種其他治療上有價值之物質形成一種蓋倫（galenical)施用 形式。 醫藥組合物可經口施用，例如呈錠，包衣錠，糖衣丸 (drag6es)，硬或軟明膠膠囊，溶液，乳液，或懸浮液之形 式。施用亦可經直腸，例如使用栓劑；經局部或經皮，例 如使用軟膏，乳霜，凝膠，或溶液；或非經腸，例如使用 注射溶劑。
為製備錠，包衣錠，糖衣丸，或硬明膠膠囊，本發明之 六環化合物可與醫藥惰性之無機或有機賦形劑（醫藥可接 受載劑）混合。鍵，糖衣丸，或硬明膠膠囊之適合賦形劑 之實例包栝乳糖，玉米澱粉或其衍生物，滑石，或硬脂酸 或其鹽。用於軟明膠膠囊之適合賦形劑包括例如植物油， 蠟，脂肪，半固體或液體多元醇，等；根據活性成份之本 質而定，然而，在軟明膠膠囊之情況可能全然無需賦形劑 。為製備溶劑及糖漿，可使用之賦形劑包括例如水，多元 -45· 200408642 (41) 發明說明績頁 醇，蔗糖，轉化糖，及葡萄糖。對於注射溶液，可使用之 賦形劑包括例如水，醇，多元醇，甘油，及植物油。對於 栓劑，及局部或經皮施用，可使用之賦形劑包括例如天然 或硬化油，蠟，脂肪，及半固體或液體多元醇。 醫藥組合物亦可含有防腐劑，溶解劑，安定劑，濕潤劑 ，乳化劑，甜化劑，著色劑，除臭劑，改變滲透壓之鹽， 緩衝劑，塗覆劑，或抗氧化劑。彼等亦可含有其他治療有 用劑。
摘要言之，經口施用之醫藥調配物可為顆粒，錠，糖衣 錠，膠囊，藥丸，懸浮液，或乳液，非經腸注射，例如經 靜脈内，經肌肉内，或經皮下，可使用滅菌之水溶液形式 ，其可含有其他物質，例如鹽或葡萄糖以使溶液等張。抗 腫瘤劑亦可以栓劑或子宮托之形式施用，或可以洗劑，溶 劑，乳霜，軟膏，或撒粉之形式局部施用。
本發明之六環化合物經口或非經腸途徑施用之每日劑 量為5至2,000毫克/平方公尺。因此，錠或膠囊可含有5毫 克至1，000毫克活性化合物，一次單一或二或多粒施用，若 適合。無論如何，實際劑量可依特定病人之重量及反應而 定0 下列實例例示製備本發明六環化合物之較佳方法，其其 非用以限制本發明之範圍。 實例 參考實例1 (20RS)-10-甲基-9-硝基喜樹鹼20-醋酸酯之製備 -46 - 200408642 (42) 發明說明續頁 (20RS)-10-甲基喜樹鹼（18.1毫克，0.05毫莫耳）溶於硫酸 (0·2毫升）中，硝酸鉀（6.1毫克，0.06毫莫耳）加入溶液中。 在室溫攪拌2小時後，混合物倒入水中，以二氯甲烷萃取 。有機層在減壓下濃縮，獲得（2〇RS)-10-f基-9-硝基喜樹 鹼（18.1毫克，89%)，呈灰白色固體； lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.75^ 2.00 (m，2H)，2.57 (s，3H)，5.28 (s，2H)，5.44 (s，2H)，6.56 (s，1H)， 7.37 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H): MS (ES) m/z 408 (M++l) 0 (20RS)-10-甲基-9-硝基喜樹鹼（15.9毫克，0.039毫莫耳）歸 浮於醋酸（2毫升）中，乙醯基氣（〇·4毫升）加入懸浮液中c 在70°C攪拌1·5小時後，甲醇加入在冰浴中之混合物内。混 合物濃縮所獲得之殘餘物以矽膠管柱層析（二氣甲境/丙 酮= 30/1-10/1)純化，獲得產物（11.4毫克，65%)，呈無色固 NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.02^2.39 (m，5H)，2.62 (s，3H)，5.M (s，2H)，5·41 (d，J = 17.5 Hz，1H)，5·68 (d J=17.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.74 (d, J-8.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.9 Hz，1H)，8.33 (s，1H); MS (ES) m/z 450 (M%1 卜 . 參考實例2.1 (20S) - 9 -硝基吾樹驗-N -乳化物2 0 -酷酸酿之製備 在9-硝基喜樹鹼20-醋酸酯（8.62克，19.8毫莫耳）於三氣醋 酸（6 5毫升）中之溶液内在室溫加入脲-過氧化氫（3丨丨克， 3 3 · 1毫莫耳）^在主溫揽摔4小時後’混合物在減壓下濃縮 200408642 (43) 發明說明續頁 成約一半體積，倒入冰-水混合物中。生成之沉澱物以過 濾收集，以蒸餾水洗，在真空中乾燥，獲得標題化合物（8.35 克，93%產率）。 lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.98 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.08-2.33 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 5.40 (d, J=17.7 Hz, 1H), 5.67 (d, J=17.7 Hz，1H), 7.96 (s, 1H)，7.96 (dd, J=7.6及 7·8 Hz，1H)，8.67 (s， 1H)，9.16 (d，JN7.6 Hz，1H); MS m/z (ES) 452 (M++1)。 參考實例2.2 (20RS)-10-甲基-9-硝基喜樹鹼-N-氧化物20-醋酸酯之製備 此化合物係由參考實例1之（20RS)-10-甲基·9-硝基喜樹 鹼2 0 -醋酸酯根據相似於參考實例2 . 1之方式製備。 {H NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.03-2.38 (m，5H)，2·61 (s，3H)，5.31 (s，2H)，5.38 (d，J:17.4 Hz，1H)，5.64 (d， J=17.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.77 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.84 (d，J=9.1 Hz，1H); MS (ES) m/z 466 (M++1)。 參考實例3 . 1 (20S)-7-氣-9-硝基喜樹鹼20-醋酸酯之製備 在參考實例2.1之（20S)-9-硝基喜樹鹼-N-氧化物20-醋酸 酯（10.88克，24.1毫莫耳），於N，N-二甲基甲醯胺（196毫升） 中之溶液内在0°C加入草醯氯（4·2毫升，48·2毫莫耳），混合 物在1 5 °C攪拌3小時。混合物倒入冰-水（500毫升）中，以醋 酸乙酯（500毫升X 1，250毫升X 2)萃取。有機層以無水硫酸 鈉乾燥，在減壓下濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析（醋酸乙 酯/己烷=1 /1)純化，獲得標題化合物（5.54克，49%)，呈黃色 200408642 (44) 發明說明續頁 固體。 lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.99 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.07-2.33 (m，2H)，2·23 (s，3H)，5.33 (s，2H)，5.41 (d，J=17.8 Hz，1H)，5·69 (d， J=17.8 Hz，1H), 7.20 (s，1H), 7.87-7.95 (m，2H)，8.44 (dd，J=2.3及 7.6 Hz，1H); MS m/z (ES) 470 (M十+1)。 參考實例3.2
(20RS)-7-氯-10-甲基-9-硝基喜樹鹼20-醋酸酯之製備 此化合物係由參考實例2.2之（20RSM0-甲基-9-硝基喜樹 鹼-N -氧化物2 0 -醋酸酯根據相似於參考實例3 . 1之方式製 備。 lH NMR (270 MHz) δ (CDCl3) 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.02-2.36 (m，5H)，2,55 (s，3H)，5.30 (s，2H)，5.40 (d，J=17.5 Hz，1H)，5.68 (d， 1=17.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J-8.6 Hz，1H); MS (ES) m/z 484 (M++l)。 參考實例4.1 (20S)-9-硝基-7·(戊基胺基）喜樹鹼20-醋酸酯之製備 在參考實例3.1之（20S)-7 -氣-9·硝基喜樹龄20 -醋酸g旨 (2.58克，5.49毫莫耳）於1，4·二氧六圜（29毫升）中之懸浮液内 加入正戊基胺（2.55毫升，21.96毫莫耳），混合物在8〇〇c擾拌 2小時’然後在減壓下濃縮。生成之殘餘物以珍膠管柱層 析（二氣甲烷/丙酮=30/1-20/1)純化，獲得標題化合物（ι 8〇 克，63%)，呈褐色油。 'H NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 0.86-1.01 (m, 6H), 1.22-1 59 (m 4H)，1.60.1.78 (m，2H)，2.03-2.37 (m，5H)，3.57-3.68 (m，2H)，5.02 -49- 200408642 (45) 發明說明續頁 (br, IH), 5.40 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.67 (d, J=17.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.66 (dd, J=2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H)，8.23 (dd，J = 2.0, 7.9 Hz, 1H); MS (ES) m/z 521 (M++l) 0 參考實例4.2 (20S)-9·硝基-7-[2-(嗎啉基）乙基胺基]喜樹鹼20-醋酸酯之 製備 /
此化合物係由參考實例3.1之（20S)-7-氣-9-硝基喜樹鹼 2 0 -醋酸酯及4-(2-胺基乙基）嗎啉根據相似於參考實例4.1 之方式製備。 NMR (400 MHz) δ (CDC13) 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.12-2.18 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.25-2.30 (m, 1H), 2.56 (m, 4H), 2.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.74-3.78 (m, 2H), 3.84 (t, J=4.6 Hz, 4H), 5.40 (d, J=17.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J=18.4 Hz, 1H), 5.51 (d, J=18.4 Hz, 1H)? 5.66 (d, J=17.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 8.20 (dd, J=2.4及 8.0 Hz，1H); MS (ES) m/z 564 (M++1)。 參考實例4.3
(20S)-7-[3-(二甲基胺基）丙基胺基]-9-硝基喜樹鹼20·醋酸 酯之製備 此化合物係由參考實例3.1之（20S)-7-氣-9-硝基喜樹鹼 20-醋酸酯及N，N-二甲基-1，3-二胺基丙烷根據相似於參考 實例4.1之方式製備。 NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.97 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.82-1.88 (m，2H)，2·07·2·32 (m，2H)，2.18 (s，3H)，2·22 (s，6H)，2.47 (t，J=5.7 Hz, 2H), 3.79-3.84 (m, 2H), 5.40 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), -50· 200408642 (46) 發明說明續頁 5.60 (d, J=17.2 Hz, 1H), 7.09 (brt, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.67 (dd, J=7.6 及 8.6 Hz，1H), 7.83 (dd，J=dd，J=1.3 及 7.6 Hz，1H)，8.20 (dd，J=1.3 及 8·6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 536 (M+十 1)。 參考實例4.4 (20S)-9-硝基-7-(丙基胺基）喜樹鹼20-醋酸酯之製備 此化合物係由參考實例3.1之（20S)-7-氯-9-硝基喜樹鹼 2 0 -醋酸酯及丙胺根據相似於參考實例4.1之方式製備。
咕 NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 0.97 (t，J=7.6 Hz，3H)，1.07 (t， J=7.2 Hz，3H)，1.67-1.80 (m，2H)，2·12·2·30 (m，2H)，2.22 (s，3H)， 3.58-3.66 (m, 2H), 5.04 (brs, 1H), 5.40 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H)，5.67 (d，J=17.2 Hz，1H)，7.14 (s，1H)，7.64-7.74 (m，2H), 8.23 (dd, J=1.3 及 7.9 Hz, 1H); MS (ES) m/z 493 (M++l)。 參考實例4.5
(20S)-7-苯甲基胺基-9-硝基喜樹鹼20-醋酸酯之製備 此化合物係由參考實例3.1之（20S)-7-氣-9-硝基喜樹鹼 2 0 -醋酸酯及苯甲胺根據相似於參考實例4.1之方式製備。 MS (ES) m/z 541 (M + +1)。 參考實例4.6 (20S)-9-硝基-7-(苯乙基胺基）喜樹鹼20-醋酸酯之製備 此化合物係由參考實例3.1之（20S)-7-氣-9-硝基喜樹鹼 2 0 -醋酸酯及苯乙胺根據相似於參考實例4.1之方式製備。 lH NMR (400 MHz) δ (CDC13) 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.22 (sv3H), 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.93 (m, 1H), 5.40 (d, J=17.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.67 (d, J=17.0 Hz, 1H), -51 - 200408642 (47) 發明說明續頁 7.12 (s，1H)，7.25-7.33 (□，3H)，7·36-7·39 (m，2H)，7.66-7.71 (m， 2H)，8.21 (dd，J = 3.0及 7·4 Hz，1H); MS (ES) m/z 555 (M++1)。 參考實例4.7 (20S)-9-硝基-7-(3-苯基丙基胺基）喜樹鹼20-醋酸酯之製備 此化合物係由參考實例3.1之（20S)-7-氯-9-硝基喜樹鹼 2 0 -醋酸酯及3 -苯基丙胺根據相似於參考實例4 · 1之方式 製備。
lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.02 (m, 2H), 2.10-2.29 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.78 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.65 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.39 (d, J=I7.3 Hz, 1H), 5.67 (d，J=17.3 Hz，1H)，7.13 (s，1H)，7·20-7·34 (口，5H)，7·65-7·75 (m， 2H), 8·24 (dd，J=2.3 及 7.9 Hz，1H); MS (ES) m/z 569 (M++1)。 參考實例4.8 (20S)-9-硝基-7-[2-(吡啶-2-基）乙基胺基]喜樹鹼20-醋酸酯 之製備
此化合物係由參考實例3.1之（20S)-7-氯-9-硝基喜樹鹼 2 0 -醋酸酯及2-(2-胺基乙基）吡症根據相似於參考實例4 · 1 之方式製備。 !H NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.10-2.32 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.16 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.09 (m, 2H), 5.40 (d, J=17.2 Hz, iH), 5.52 (s, 2H), 5.68 (d, J=17.2 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.13 (s，1Η)，7·19 (□，2H)，7.63.7.78 (m，3H)，8·20 (dd，J=1.3 及 8.3 Hz，1H), 8.61 (dd，J=1.8及 5·8 Hz，1H); MS (ES) m/z 556 (M++l)。 參考實例4.9 •52, 200408642 (48) 發明說明續頁 (20S)-9-硝基-7-[2-(吡啶-3-基）乙基胺基]喜樹鹼20-醋酸酯 之製備 此化合物係由參考實例3.1之（20S)-7-氯-9-硝基喜樹驗 2 0-醋酸酯及3-(2-胺基乙基）吡啶根據相似於參考實例 之方式製備。 lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.09-2.32 (m，2H)，2.22 (s，3H)，3.02 (t，J=6.8 Hz，2H)，3·94 (m，2H)，4.96 (m，
1H), 5.39 (d, J=17.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.67 (d, J=17.3 Hz, 1H), 7·13 (s，1H)，7·32 (dd，J=4.8及 7.4 Hz，1H)，7.60-7.74 (m，3H)，8.24 (dd，J=2.0 及 7.6 Hz，1H)，8·50-8·58(πι，2H); MS (ES) m/z 556 (M++l)〇 參考實例4.1 0
(20S)-7-(3-甲基丁基胺基）-9-硝基喜樹鹼20-醋酸酯之製備 此化合物係由參考實例3.1之（20S)-7-氯-9-硝基喜樹鹼 20-醋酸酯及異戊胺根據相似於參考實例4.1之方式製備' lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.97 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.99 (d5 J=6.6 Hz, 6H), 1.55 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.22 (s，3H)，3.66 (dt，J=5.0及7.1 Hz, 2H)，4.98 (m，1H)，5.40 (d，J=17.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.68 (d, J=17.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H)，8·24 (d，J=6.9 Hz，1H); MS (ES) m/z 521 (M++1)。 參考實例4.1 1 (20S)-7-庚基胺基-9-硝基喜樹鹼20-醋酸酯之製備 此化合物係由參考實例3.1之（20S)-7-氯-9·硝基喜樹鹼 2 0 -醋酸酯及庚胺根據相似於參考實例4. 1之方式製備。 -53- 200408642 (49) 發明說明續頁 {H NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.85-1.00 (m, 6H), 1.22-1.52 (m, 8H), 1.59-1.69 (m, 2H), 2.14-2.28 (m, 5H), 3.64 (q5 J=6.9 Hz, 2H), 5.00-5.03 (m, 1H), 5.40 (d, J=i7.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.67 (d, J=17.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.66 (dd, J=2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=2.0, 7.9 Hz, 1H); MS (ES) m/z 549 (ΝΓ+1)。 參考實例4.1 2
(20S)-7-甲基胺基-9-硝基喜樹鹼20-醋酸酯之製備 此化合物係由參考實例3.〖之（20S)-7-氯-9-硝基喜樹鹼 2 0 -醋酸酯及甲胺根據相似於參考實例4.1之方式製備。 lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.97 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 2.12-2.30 (m, 5H), 3.37 (d, J=3.2 Hz, 3H), 5.16 (br, 1H), 5,40 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.67 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.72 (m, 2H)5 8.25 (m，1H); MS (ES) m/z 465 (M++l) 〇 參考實例4.1 3
(20S)-7-(2-甲基丙基胺基）-9-硝基喜樹鹼20-醋酸酯之製備 此化合物係由參考實例3.1之（20S)-7-氯-9-硝基喜樹鹼 2 0 -醋酸酯及異丁胺根據相似於參考實例4.1之方式製備。 lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.81-2.01 (m, 1H), 2.05-2.36 (m, 5H), 3.39-3.52 (m, 2H), 5.08 (br, 1H), 5.40 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.67 (d, J=17.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.65 (dd, J=i.7, 7.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=1.7, 7.8 Hz, 1H); MS (ES) m/z 507 (M + +l)。 -54- 200408642 (50) 發明說明續頁 參考實例4 · 1 4 (20S)-7-己基胺基-9·硝基喜樹鹼20-醋酸酯之製備 此化合物係由參考實例3.1之（20S)-7-氣-9-硝基喜樹鹼 2 0 -醋酸酯及己胺根據相似於參考實例4 · 1之方式製備。 lH NMR (270 MHz) δ (CDCi3) 0.87-1.03 (m, 6H), 1.24-1.59 (m, 6H)，L60-1.78 (m，2H)，2.05-2.37 (m，5H)，3.58-3.70 (m，2H)，5.02 (br, 1H), 5.40 (d, J=17.5 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.67 (d, J=17.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.66 (dd, J=2.0, 7.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.8 Hz, 1H)，8.23 (dd，J=2.0, 7.8 Hz，1H); MS (ES) m/z 535 (M++l) 〇 參考實例4.1 5 (20S)-7-丁基胺基-9-硝基喜樹鹼20-醋酸酯之製備 此化合物係由參考實例3.1之（20S)-7-氯-9-硝基喜樹鹼 2 0 -醋酸酯及丁胺根據相似於參考實例4.1之方式製備。 lH NMR (270 MHz) 5 (CDC13) 0.97 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.63-1.71 (m, 2H), 2.13-2.32 (m? 2H)，2.22 (s，3H)，3.62-3.69 (m，2H)，5·02 (brt，1H)，5.40 (d，J=17.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.66 (d, J=17.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.65-7.74 (m，2H), 8.23 (dd，J=1.6及7.9 Hz，1H); MS m/z (ES) 507 (M++l) 〇 參考實例4.16 (20S)-7-乙基胺基-9-硝基喜樹鹼20-醋酸酯之製備 此化合物係由參考實例3.1之（20S)-7-氯-9-硝基喜樹鹼 2 0 -醋酸酯及乙胺根據相似於參考實例4.1之方式製備。 {H NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.97 (t, J-7.6 Hz, 3H), 1.36 (t, 200408642 (51) 發明說明續頁 J=7.1 Hz, 3H), 2.12-2.30 (m, 5H), 3.70 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.72 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.96 (br, 1H), 5.40 (d, J=17.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.67 (d, J=17.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.67 (dd, J=2.6, 7.3 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=2.6, 7.3 Hz, 1H); MS (ES) m/z 479 (IVT+l)。 參考實例4.1 7 (20S)-7-[2-(4-甲氧基苯基）乙基胺基卜9-硝基喜樹鹼20-醋酸
酯之製備 此化合物係由參考實例3.1之（20S)-7-氯-9-硝基喜樹鹼 2 0 -醋酸酯及4 -甲氧基苯乙胺根據相似於參考實例4.1之 方式製備。
lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.96 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.02-2.37 (m, 5H), 2.94 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.89 (q, J=6.3 Hz, 2H), 4.91 (br, 1H), 5.39 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.67 (d, J=17.2 Hz, 1H), 6.85-7.93 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7·64-7·73 (m，2H)，8.17-8.25 (m，1H); MS (ES) m/z 585 (M++1)。 參考實例4.1 8 (20S)-7-[2-(4-氣苯基）乙基胺基卜9-硝基喜樹鹼20-醋酸酯之 製備 此化合物係由參考實例3.1之（20S)-7-氣-9-硝基喜樹鹼 20-醋酸酯及4-氯苯乙胺根據相似於參考實例4.1之方式 製備。 lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.97 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.02-2.37 (m，5H)，2.97 (t，J=6.3 Hz, 2H)，3.89 (q，J=6.3 Hz，2H)，4.90 (br， -56- 200408642 (52) 發明說明續頁 1H), 5.39 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.66 (d, J=17.2 Hz, 1H), 7.17-7.38 (m, 5H), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.20-8.24 (m, 1H); MS (ES) m/z 589 (M十+1) o 參考實例4.1 9 (20S)-7-[2-(4-氣苯基）乙基胺基卜9-硝基喜樹鹼20-醋酸酯之 製備
此化合物係由參考實例3.1之（20S)-7-氣-9-硝基喜樹鹼 2 0-醋酸酯及4-氯苯乙胺根據相似於參考實例4.1之方式 製備。 lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.03-2.38 (m, 5H), 2.97 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.91 (q, J=6.6 Hz, 2H), 4.91 (br, 1H), 5.39 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.67 (d, J=17.2 Hz, 1H), 6.91-7.27 (m, 5H), 7.66-7.73 (m, 2H), 8.21-8.24 (m, 1H, H-10); MS (ES) m/z 573 (M + +l)。 參考實例4.20
(20S)-7-(i-甲基乙基胺基）-9-硝基喜樹鹼20-醋酸酯之製備 此化合物係由參考實例3.1之（20S)-7-氯-9-硝基喜樹鹼 2 0 -醋酸酯及異丙胺根據相似於參考實例4.1之方式製備。 lH NMR (270 MHz) δ (CDCi3) 0.97 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.32 (dd, J=2.0, 6.3 Hz, 6H), 2.05-2.37 (m, 5H), 3.97-4.15 (m, 1H), 4.92 (d, J-7.9 Hz, iH), 5.32 (s, 2H), 5.40 (d, J=i7.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J=17,2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.66 (dd, J=1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6, 8·3 Hz，1H)，8.23 (dd，J=1.7, 8.3 Hz，1H); MS (ES) m/z 493 (M++1)。 參考實例4.2 1 -57- 200408642 (53) 發明說明續頁 (20S)-7-(3,3-二甲基丁基胺基）-9-硝基喜樹鹼20-醋酸酯之 製備 此化合物係由參考實例3.1之（20S)-7-氯·9-硝基喜樹鹼 20-醋酸酯及3,3-二甲基丁胺根據相似於參考實例4.1之方 式製備。
lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.97 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H)，1.54-1.63 (m，2H)，2·04-2·37 (m，5H)，3.56-3.70 (m，2H)，4.91 (t，J = 5.0 Hz，1H)，5·40 (d，J=17.2 Hz，1H)，5.48 (s，2H)，5.67 (d， J=17.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.67-7.74 (m, 2H), 8.23 (dd, J=2.8, 7.1 Hz，1H); MS (ES) m/z 535 (M++l)。 參考實例4.22 (20RS)-10-甲基-9-硝基-7-戊基胺基喜樹鹼20-醋酸酯之製備 此化合物係由參考實例3.2之（20RS)-7-氯·10-甲基-9-硝基 喜樹鹼2 0 -醋酸酯及戊胺根據相似於參考實例4.1之方式 製備。
lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.85-1.00 (m, 6H), 1.25-1.53 (m, 4H), 1.54-1.75 (m, 2H), 2.05-2.35 (m, 5H), 2.42 (s, 3H), 3.57-3.70 (m, 2H), 4.89-5.00 (m, 1H), 5.39 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.67 (d, J=17.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.05 (d，J = 8.9 Hz’ 1H); MS (ES) m/z 535 (M十+1) 〇 參考實例4.2 3 (20S)-7-(2-羥基乙基胺基）-9-硝基喜樹鹼20-醋酸酯之製備 此化合物係由參考實例3.1之（20S)-7-氣-9-硝基喜樹鹼 2 0 -醋酸酯及乙醇胺根據相似於參考實例4.1之方式製備。 -58- 200408642 (54) 發明說明續頁 !H NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.97 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.02-2.37 (m, 6H), 2.57 (br, 1H), 3.70-3.84 (m, 2H), 3.85-4.01 (m, 2H), 5.38 (d, J=17.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.65 (d, J=i7.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H)，7.59-7.75 (m，2H)，8.17-8.25 (m，1H); MS (ES) m/z 495 (M、l)。 參考實例5 . 1 (20S)-9-胺基-7-(丁基胺基）喜樹鹼20-醋酸酯之製備 參考實例4.15之（20S)-7-丁基胺基-9-硝基喜樹鹼2〇-醋酸 酯（156毫克，0.31毫莫耳）溶於MeOH (10毫升）及1 N HC1水溶 液（2毫升）中，5% PcUC (15毫克）加入，在H2氣麼下使用一 個氣球於室溫進行氫化1小時。在Pd-C以過濾移除後’濾 液在減壓下濃縮，獲得產物（137毫克，87%產率）° lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.95 (t, J==7.6 Hz, 3H), 1.01 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.10-2.31 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.60-3.67 (m, 2H), 3.90 (brs, 2H), 5.39 (d, J=17.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.66 (d, J=17.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.11 (s，1H)，7·45 (dd，J=7.3及 8·3 Hz，1H)，7.64 (d，J=8.3 Hz， 1H)，8·77 (brs，1H); MS (ES) m/z 477 (M++1)。 參考實例5.2 (20S)-9-胺基-7-[2-(嗎啉基）乙基胺基]喜樹鹼2〇-酷酸醋之 製備 此化合物係由參考實例4.2之（20S)-7-[2-(嗎〃林基）乙基胺 基]-9-硝基喜樹鹼20-醋酸酯根據相似於參考實例5 · 1之方 式製備。 lH NMR (400 MHz) δ (CDC13) 0.96 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 2.09-2.27 -59- 200408642 (55) 發明說明續頁 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.53-2.55 (m, 4H), 2.69-2.72 (m, 2H), 3.71-3.76 (m, 6H), 4.47 (brs, 2H), 5.32 (d, J=i7.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.39 (d, J=17.2 Hz, 1H)? 5.65 (d, J=17.2 Hz, 1H), 6·79 (d, J=8.0 Hz, 1H)，7.12 (s，1H)，7.45 (dd，J=7.6及8.0 Hz, 1H), 7·57 (d，J=7.6 Hz, 1H)，8·37 (brt, 1H); MS (ES) m/z 534 (M++1)。 參考實例5 · 3 (20S)-9-胺基-7·[3-(二甲基胺基）丙基胺基]喜樹鹼2〇-醋酸
酉旨鹽酸鹽之製備 此化合物係由參考實例4.3之（2〇S)-7-[3-(二甲基胺基）丙 基胺基卜9-硝基喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於參考實例5 · 1 之方式製備。
lH NMR (270 MHz) δ (D20) 0.88 (t, 3H), 2.01-2.27 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.85 (s, 6H), 3.26-3.32 (m, 2H), 3.87 (t, J=7.3 Hz, 2H), 5.44 (d, J=17.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.61 (d, J=17.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H)，7.40 (d，J=7.6 Hz, 1H)，7.62 (dd，】=7·6及 8.0 Hz, 1H); MS (ES) m/z 506 (M++l)。 參考實例5.4 (20S)-9-胺基-7-(丙基胺基）喜樹鹼2Ό-醋酸酯之製備 此化合物係由參考實例4.4之（20S)-9-硝基-7-(丙基胺基） 喜樹鹼2 0 -踔酸酯根據相似於參考實例5 · 1之方式製備。 lH NMR (270 MHz) δ (CDCi3) 0 95 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.09 (t, J=7.3 Hz, 3H), I.69-L83 (m, 2H), 2.06-2.31 (m, 2H>, 2.23 (s, 3H), 3.53-3.60 (m, 2H), 3.93 (brs, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.38 (d, J=17.5 Hz, IH), 5.59 (d, J=17.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), • 60· 200408642 發明說明續頁 (56) 7.43 (dd，J=7.3及 8.6 Hz，m)，7.62 A J=8.6 Hz，出），8.79 _，1H); MS (ES) m/z 463 (M++l” 參考實例5 . 5 (20S)冬胺基-7-(苯乙基胺基）喜樹鹼2〇-醋酸酯之製備 此化合物係由參考實例4.6之（20S)-9·硝基苯乙基胺基) 喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於參考實例5 · 1之方式製備。 lH NMR (400 ΜΗζ) δ (CDC13) 〇*95 (t，J=7.6 Hz，3H)，2·10-2·30 (m，2H)，2·20 (s，3H)，3.05 (t，卜6·4 Hz，2H)，3·47 (brs，2H)，3.97 (m，2H)，5.40 (d，J=17.2 Hz，1H)，5·43 (s，2H)，5.67 (d，J=17.2 Hz，
1H)，6.75 (d，JC Hz，1H)，7.00 (s，iH)，7·26-7·34 (m，5H)，7·42 (dd，J=7.2及 8·8 Hz，1H)，7.61 (d，卜8 8 Hz，1H)，8.68 (brs，1H); MS (ES) m/z 525 (M十+1)。 參考實例5 · 6 (20S)-9-胺基-7-(3-苯基丙基胺基）喜樹驗2〇-醋酸醋之製備 此化合物係由參考實例4.7之（20S)-9-硝基-7-(3·苯基丙基 胺基）喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於參考實例5 · 1之方式製 備。 4 NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 0.94 (t，J=7.6 Hz，3H)，2·07 (m， 2H), 2.02-2.31 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.82 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.65 (dt，J = 5.3及 6.6 Hz，2H)，3.81 (brs，2H)，5.34 (s，2H)，5.39 (d，J=17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J=17.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H)，7.17-7.33 (m，5H)，7·44 (dd，J = 7.4及 8.4 Hz，1H)，7.64 (d，J = 8.6 Hz, 1H)，8.84 (m，1H); MS (ES) m/z 539 (M++l)。 參考實例5.7 • 61 · 200408642 (57) 發明說明續頁 (20S)-9-胺基-7-[2-(吡啶-2-基）乙基胺基]喜樹驗2〇-醋酸酉曰 之製備 此化合物係由參考實例4.8之（2〇S)-9-硝基-7-[2-(Ρ比咬 基）乙基胺基]喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於參考實例5 · 1之 方式製備。 MS (ES) m/z 526 (M++l)。 參考實例5.8
(20S)-9-胺基-7-[2-(吡啶-3-基）乙基胺基]喜樹驗20-醋酸醋 鹽酸鹽之製備 此化合物係由參考實例4.9之（20S)-9-硝基说淀-3-基）乙基胺基]喜樹鹼20-醋酸酯根據相似於參考實例5 · 1之 方式製備。
lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.05 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.26 (t, J=6.9 Hz, 2H), 5.52 (m, 2H), 5.61 (s, 2H)，7.13 (d，J = 7.4 Hz，1H)，7.69 (dd，J=7.4及8·4 Hz，1H)，7·85 (d， J = 8.4 Hz，1H)，8·06 (dd，J=5.4及 7·9 Hz，1H)，8.30 (s，1H)，8·62 (d， J = 7.9 Hz，1H), 8.86 (d，J=5.4 Hz, 1H)，9.01 (s，1H); MS (ES) m/z 526 (M + +l)。 參考實例5 · 9 (20S)-9-胺基-7-(苯甲基胺基）喜樹鹼20-醋酸酯鹽酸鹽之製備 此化合物係由參考實例4.5之（20S)-7·(苯甲基胺基）-%硝 基喜樹鹼2 0 ·醋酸酯根據相似於參考實例5. 1之方式製備。 MS (ES) m/z 511 (M++l)。 參考實例5 · 1 0 -62- 200408642 (58) 發明說明續頁 (20S)-9-胺基-7-(庚基胺基）喜樹鹼20-醋酸酯之製備 此化合物係由參考實例4.11之（20S)-7-庚基胺基-9-硝基 喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於參考實例5 . 1之方式製備。
lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.87-0.97 (m, 6H), 1.31-1.51 (m, 8H), 1.68-1.79 (m, 2H), 2.13-2.30 (m, 5H), 3.62 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.91 (br, 2H), 5.39 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.66 (d, J=17.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.44 (dd, J=7.3, 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.76 (br, 1H); MS (ES) m/z 519 (M、l)〇 參考實例5 . 1 1 (20S)-9-胺基-7-(甲基胺基）喜樹鹼20-醋酸酯之製備 此化合物係由參考實例4.12之（20S)-7-甲基胺基-9-硝基 喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於參考實例5 . 1之方式製備。 MS (ES) m/z 435 (M++l)。 參考實例5 . 1 2
(20S)-9-胺基-7-(2-甲基丙基胺基）喜樹鹼20-醋酸酯鹽酸鹽 之製備 此化合物係由參考實例4.13之（20S)-7-(2-甲基丙基胺基） -9 -硝基喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於參考實例5 .1之方式 製備。 MS (ES) m/z 477 (M + +1” 參考實例5 . 1 3 (20S)-9-胺基-7-己基胺基喜樹鹼20-醋酸酯鹽酸鹽之製備 此化合物係由參考實例4.14之（20S)-7-己基胺基·9-硝基 •63- 200408642 (59) 發明說明續頁 喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於參考實例5 . 1之方式製備。 MS (ES) m/z 505 (ΝΓ+1” 參考實例5 . 1 4 (20S)-9-胺基-7-(戊基胺基）喜樹鹼20-醋酸酯鹽酸鹽之製備 此化合物係由參考實例4.1之（20S)-9-硝基-7-(戊基胺基） 喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於參考實例5 . 1之方式製備。 MS (ES) m/z 491 (M + +l)。
參考實例5 . 1 5 (20S)-9-胺基-7-(乙基胺基）喜樹鹼20-醋酸酯鹽酸鹽之製備 此化合物係由參考實例4.16之（20S)-7-乙基胺基-9-硝基 喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於參考實例5 . 1之方式製備。 MS (ES) m/z 449 (M++l)。 參考實例5 . 1 6 (20S)-9-胺基-7-[2-(4-甲氧基苯基）乙基胺基]喜樹鹼20-醋 酸酯鹽酸鹽之製備
此化合物係由參考實例4.17之（203)-7-[2-(4-甲氧基苯基） 乙基胺基]-9-硝基喜樹鹼20-醋酸酯根據相似於參考實例 5 . 1之方式製備。 MS (ES) m/z 555 (M++l” 參考實例5 . 1 7 (20S)-9-胺基-7-[2-(4-氯苯基）乙基胺基]喜樹鹼20-醋酸酯 鹽酸鹽之製備 此化合物係由參考實例4.18之（203)-7-[2-(4-氣苯基）乙基 胺基]-9-硝基喜樹鹼20 -醋酸酯根據相似於參考實例5 . 1之 -64- 200408642 (60) 發明說明續頁 方式製備。 MS (ES) m/z 559 (M + +l)。 參考實例5 . 1 8 (20S)-9-胺基-7-[2-(4-氟苯基）乙基胺基]喜樹鹼20-醋酸酯 鹽酸鹽之製備 此化合物係由參考實例4.19之（20S)-7-[2-(4-氟苯基）乙基 胺基]-9-硝基喜樹鹼20 -醋酸酯根據相似於參考實例5.1之
MS (ES) m/z 543 (M++l” 參考實例5 . 1 9 (20S)-9-胺基-7-(卜甲基乙基胺基）喜樹鹼20-醋酸酯鹽酸鹽 之製備 此化合物係由參考實例4.20之（20S)-7-( 1 -甲基乙基胺基） -9-硝基喜樹鹼20 -醋酸酯根據相似於參考實例5 . 1之方式 製備。
MS (ES) m/z 463 (M++l) 〇 參考實例5.2 0 (20S)-9-胺基-7-(3,3-二甲基丁基胺基）喜樹鹼20-醋酸酯鹽 酸鹽之製備 此化合物係由參考實例4.21之（20S)-7-(3,3-二甲基丁基胺 基）-9-硝基喜樹鹼20-醋酸酯根據相似於參考實例5. 1之方 式製備。 MS (ES) m/z 505 (M、l)。 參考實例5.2 1 -65- 200408642 (61) - 發明說明續頁 (20S)-9-胺基-7-(3 -甲基丁基胺基）喜樹鹼20-醋酸酯鹽酸鹽 之製備 - 此化合物係由參考實例4·10之（20S)-7-(3 -甲基丁基胺基） -9-硝基喜樹鹼20 -醋酸酯根據相似於參考實例5 . 1之方式 製備。 MS (ES) m/z 49i (M + +l)。 參考實例5.2 2
(20RS)-9-胺基-10-甲基-7-(戊基胺基）喜樹鹼20-醋酸酯鹽酸 鹽之製備 此化合物係由參考實例4.22之(20RS)-10-甲基-9-硝基-7-(戊 基胺基）喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於參考實例5 . 1之方式 製備。 MS (ES) m/z 505 (M++l) 〇 參考實例5.2 3 (20S)-9-胺基-7-(2-羥基乙基胺基）喜樹鹼20-醋酸酯鹽酸鹽 之製備
此化合物係由參考實例4.23之（20S)-7-(2-羥基乙基胺基） -9-硝基喜樹鹼20-醋酸酯根據相似於參考實例5. 1之方式 製備。 MS (ES) m/z 465 (1VT+1” 實例1.1 (9S)-丨-丁基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’,7’]4丨畊并 [1’，2’：6,5]吡啶并[4,3,246]喹唑啉-2，10，13(31^9^1，1514)-三酮之製備 此製備方法包含下列經由化合物（a)之二個步驟。 -66- (62)ZUU408642 發明說明續頁 (/ (9S)·9·乙醯氧基]-丁基冬乙基：1H，12H_嗓喃并[3，，，4，，:6，，7，] 井拜[1’，2’:6,5]吨淀并[4,3,2-〇^奎唑琳-2，10，13(311，州，15办三酮 考貫例5·1之（20s)-9-胺基-7-(丁基胺基）喜樹鹼20-醋酸 酷鹽酸鹽（123亳克，〇 24毫莫耳）溶於無水CH2ci2 (5毫升）中 黑在冰浴中冷卻。DIEA (390微升，2·3毫莫耳）及三光氣（67 毛克’ 0.23¾莫耳）依序加入，混合物在冰浴中攪拌1小時 。反應混合物以i Ν Ηα水溶液在淬火，以CH2ci2 (2〇毫
升）萃取。CHei2層以鹽水洗，以MgS〇4乾燥，在減壓下蒸 ”、 U 所獲知义殘餘物以管柱層析（二氯甲烷/丙酮=〖5/ [，7/i) 純化’獲得純產物（70毫克，56%)。 lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.98 (t, J=7.7 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.43-1.59 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 2H), 2.07-2.35 (m, 2H)，2.23 (s，3H)，4·12·4·18 (m，2H)，5.36 (s，2H)，5.40 (d，J=17.4 Hz，1H)，5·68 (d，J=17,4 Hz, 1H)，6·76 (dd, J=1.5及6.7 Hz, 1H)， 7.16 (s, 1H), 7.56-7.67 (m, 2H), 9.24 (s, 1H); MS (ES) m/z 503 (M + +1) 0
(b) (9S)-1-丁基·、乙基-9·羥基· 1Η12Η-哌喃并 呼并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]喳唑啉-2，10，13(3仏9只，151"1)-三酮 在（9S)-9-乙醯氧基-1-丁基冬乙基-1H，12H-哌喃并[3，，，4，，:6，，7，] 叫卜井并[1’，2，：6,5]吡啶并[4,3,2-〇1々]喹唑啉-2，10，13(3只，91^15^1)-三 酮（1 K5毫克，0.023毫莫耳）於MeOH (3毫升）中在冰浴中冷卻 之溶液内加入無水肼（1 〇〇微升p混合物加熱至室溫，攪拌 1小時。1 N HC1水溶液逐滴加入以酸化反應混合物，混合 物在室溫攪拌1小時。在減壓下濃縮後，所獲得之殘餘物 -67- 200408642 (63) 發明說明續頁 以CH2C12 (20毫升X 3)萃取。合併之CH2C12溶液以鹽水洗’ 以MgS04乾燥，蒸發。殘餘物以管柱層析（二氯甲·》完/甲醇 = 30/1)純化，獲得純產物（6.1毫克，58%)。 lH NMR (400 MHz) δ (DMSO) 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 〇*96 (t, J=7.6 Hz，3H)，1·39-1·47 (m，2H)，1.64-1.70 (m，2H)，1.81-1.91 (m， 2H)，4.03-4.07 (m，2H)，5.42 (s，2H)，5.43 (s，2H)，6.51 (s，1H)，6·77 (d，J = 7.2 Hz，1H)，7.24 (s, 1H)，7·41 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.61 (dd，
J = 7.2及 7·6 Hz，1H)，11.15 (brs，1H); MS (ES) m/z 461 (M++1)。 實例1.2 (9S)-9-乙基-9-羥基·1-[2-(4-嗎啉基）乙基]哌喃并 [3，，，4，，:6，，7，]啕畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-(1€]4唑啉 -2，10，13(3^1，911，15出-三酮鹽酸鹽之製備 此化合物係由參考實例5.2之（20S)-9-胺基-7-(2-嗎啉基乙 基）胺基喜樹鹼20-醋酸酯根據相似於實例1.1之方式以二 步驟經由化合物（a)製備。
(a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基- l-[2-(4-嗎啉基）乙基]·1Η，12Η-哌 喃并[3”，4”:6’，7，]峋畊并[1’，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -2，10，13(3士91"1，1511)-三酮 lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.11-2.35 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.53-2.57 (m, 4H), 2.66 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.68 (t, J=4.6 Hz, 4H), 4.24-4.40 (m, 2H), 5.41 (d, J=17.5 Hz, 1H), 5.44 (s，2H)，5.68 (d，J=17.5 Hz，1H)，6.74 (dd，J=2.0及 6·3 Hz，1H), 7.16 (s, 1H), 7.58-7.67 (m, 2H), 8.68 (brs, 1H); MS (ES) m/z 560 (M、l) 〇 -68- 200408642 (64) 發明說明續頁 (b) (9S)-9-乙基-9-羥基- l-[2-(4-嗎啉基）乙基]-1H，12H-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]4丨畊并[1’，2，：6,5]吡啶并[4,3,2-(^]喹唑啉 -2，10，13(3^1,91^，15^1)-三酮鹽酸鹽
lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.87 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.84-1.90 (m，2H)，2.44-2.52 (m，4H)，2.60-2.65 (m，2H)，3.55-3.58 (m，4H), 4.20 (m，2H)，5.42 (s，2H)，5.49 (s，2H)，6.49 (s，1H)，6.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.3 及 8.6 Hz，1H)，11.12 (brs，1H); MS (ES) m/z 518 (M++l)。 實例1.3 (9S)-9-乙基-l-[3-(二甲基胺基）丙基]-9-羥基-1H，12H-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]喹唑啉 -2，10，13(3只，914，15^1)-三酮鹽酸鹽之製備 此化合物係由參考實例5.3之（20S)-9-胺基-7-[3-(二甲基 胺基）丙基胺基]喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例1 · 1之方 式以二步驟經由化合物（a)製備。
(a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基- U[3-(二甲基胺基）丙基]-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,24€]喳唑啉 -2，10，13(3只，914，151"1)-三酮 lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.88 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.84-1.95 (m，2H)，2.07-2.34 (m，2H)，2.23 (s，9H), 2.46 (t，J=6.8 Hz，2H)， 4.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.40 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2Ή), 5.68 (d, J=17.2 Hz，1H)，6.74 (dd，J=L8及 6·8 Hz，1H)，7.15 (s，1H)， 7.55-7.65 (m，2H); MS (ES) m/z 532 (IVT+l)。 (b) (9S)-9-乙基- 二甲基胺基）丙基]-9-羥基-1H，12H-哌 69- 200408642 (65) 發明說明續頁 喃并[3”，4”:6’，7’] 4 畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -2，10，13(3^1，9只，151^-三酮鹽酸鹽 lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.88 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.80-1.94 (m, 2H), 2.08-2.19 (m, 2H), 2.73 (s, 6H), 3.14-3.20 (m, 2H), 4.13-4.19 (m，2H)，5.43 (s，2H)，5.47 (s，2H)，6.53 (s，lH)，6.82 (dd， J=1.0及 7.6 Hz，1H)，7.44 (dd，J=1.0及 8.2 Hz，1H)，7.63 (dd，J=7.6 及 8.2 Hz，1H)，10.28 (s，1H)，11.23 (s，1H); MS (ES) m/z 490 實例1.4 (9S)-9-乙基-9-羥基-1-丙基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’；^丨畊并 [1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-“]喹唑啉-2，10，13(31^9纪1511)-三酮之製備 此化合物係由參考實例5.4之（20S)-9-胺基-7-(丙基胺基） 喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例1 . 1之方式以二步驟經 由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-1 -丙基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7，] 啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-<^]喹唑啉-2,10，13(3^,91*1，1511)- 三酮 lH NMR (270 MHz) δ (CD3OD) 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.05 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.71-1.80 (m, 2H), 2.10-2.24 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 5.36 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.56 (d, J=17.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.6及 8.6 Hz，1H); MS (ES) m/z 489 (M + +l)。 (b) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-丙基哌喃并[3”，4”:6’，7’]吲 畊并[1’，2’：6,5]吡啶并[4,3,246]喹唑啉-2，10，13(3义91*1，151'1)-三酮 200408642 (66) 發明說明續頁 lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 3.97-4.03 (m, 2H)，5.41 (s，2H)，5.42 (s，2H)，6.49 (s，1H)，6·76 (dd，J=L0及 7.6 Hz，1H)，7.24 (s, 1H)，7.41 (dd，J=1.0及 8.2 Hz，1H)，7·60 (dd，J=7.6 及 8.2 Hz，1H)，11·13 (s，1H); MS (ES) m/z 447 (M++1)。 實例1.5 (9S)-1-苯甲基-9-乙基-9-羥基哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕 畊并[1’，2’：6,5]吡啶并[4,3,2-(16]4唑啉-2，10，13(3^1，911，15扣-三 酮之製備 此化合物係由參考實例5.9之（20S)-9-胺基-7-(苯甲基胺基） 喜樹鹼2 0-醋酸酯根據相似於實例1 . 1之方式以二步驟經 由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-1-苯甲基-9-乙基-1H，12H-哌喃并 [3’’，4”:6’，7’]叻丨畊并[1’，2’：6,5]吡啶并[4,3,2-(^]口奎唑啉 -2,10，13(3H，9H，15H)-三酮 lH NMR (270 MHz) δ (CDCi3) 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.00-2.33 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 5.32 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.59 (d, J=17.2H, 1H), 6.77 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.15-7.40 (m，5H)，7.50-7.78 (m，2H)，9.34 (brs，1H); MS (ES) m/z 537 (M++l)。 (b) (9S)-1-竽甲基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3，，，4，，:6，，7，] 叫卜井并[Γ，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]4 唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)- 三酮 'H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3H), L82 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 200408642 發明說明績頁 (67) ,7 A h7 m、7 ” “ 1H), 7.28-7.40 (m, 5H), 7.48 (d, 6.87 (d, J^7.6 Hz, 1H), 7.21 (s,
一 rn n …AA r 7 8.6 Hz, lH), 11.33 (brs, lH)； MS J = 8.6 Hz，lH)，7.68 (dd, J=7.6及》· (ES) m/z 495 (M + +l)。 實例
(9S)-9-乙基-9-經基-N苯乙基-lH，l2H_^南并[3”，4”:6，，7’H _ 并 Π，，2，：6,5Μ 咬并[4,3,2-d# 如林-2，l〇，l3(3H，9H，_J 酮之製備
此化合物係由參考實例5.5之（_-9-胺基Μ苯乙基胺基） 喜樹鹼20-醋酸酿根據相似於實例I」之方式以二步驟經 由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-I-蓼乙基·1Η，12Η·哌喃并[3”，4”:6’，7，] 啕畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
4 NMR (400 ΜΗζ) δ (CDC13) 〇·98 (t，J=7.6 Hz，3H)，2.11-2.33 (m，2H)，2·23 (s，3H)，3.05 (t，J二7·8 Hz，2H)，4.35-4.41 (m，2H)， 5.41 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.69 (d, J=17.2 Hz, 1H), 6.72 (dd，J=2.0及 6.6 Hz，1H)，7.16 (s，1H)，7.22-7.36 (m，5H)，7·60-7·68 (m，2H)，8·08 (brs，1H); MS (ES) m/z 551 (M++1)。 (b) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基-1H，12H-哌喃并[3，，，4，，:6，，7，]啕畊 并[1’，2’：6,5]口比啶并[4,3,2-(10]口奎唑啉-2，1〇，13(31^，911，15出-三酮 !Η NMR (400 MHz) δ (DMSO-d6) 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.74-1.92 (m, 2H), 3.03 (t, J-8.2 Hz, 2H), 4.24-4.32 (m, 2H), 5.43 (s，2H)，5.53 (s，2H)，6.53 (s，1H)，6.77 (dd，J=i.2 及 7.4 Hz，1H)， 7·25 (s，1H)，7.28 (m，1H)，7.31-7.38 (□，4H)，7.42 (dd，J=1.2及 8.8 -72· 200408642 (68) 發明說明續頁
Hz，1H)，7.61 (dd，J=7.4及 8·8 Hz，1H)，11.17 (brs，1H); MS (ES) m/z 509 (M十+1” 實例1.7
(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-苯基丙基）-1Η，12Η-哌喃并 [3’’,4”:6’，7’]岣畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]口奎唑啉 -2，10，13(311，9^1，15出-三酮之製備 此化合物係由參考實例5.6之（20S)-9-胺基-7-(3-苯基丙基 胺基）喜樹鹼2 0 ·醋酸酯根據相似於實例1 . 1之方式以二步 驟經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-1-(3-苯基丙基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4”:6’，7’] W 畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -2，10，13(3Η，9Η，15Η)-5·
lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.10 (m, 2H)，2.10-2.32 (m，2H)，2·23 (s，3H)，2.83 (t，J=7.8 Hz，2H)，4.21 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.41 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J=17.2 Hz, 1H)，6.72 (dd，J=1.8 及 6.8 Hz，1H)，7.12-7.28 (m，5H)，7.15 (s，1H)， 7,59 (dd，J=1.8及 8·7 Hz，1H)，7.63 (dd，J=6.8及 8·7 Hz，1H)，8·92 (brs，1H); MS (ES) m/z 565 (lVT+l)。 (b) (9S)-9-乙基-9 -羥基-1-(3 -苯基丙基哌喃并 [3”，4”:6’，7’] 4 畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -2，10，13(3H，9H，15H)·三酮 lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.94-2.12 (m, 2H), 2.74 (t, J=7.9 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.77 (dd, -73 - 200408642 (69) 發明說明續頁 J=L0 及 7.6 Hz, 1H)，7.16 (m，1H)，7·20-7·31 (口，4H)，7.42 (dd， J=1.0及 8.6 Hz，1H)，7.61 (dd，J=7.6及 8·6 Hz，1H); MS (ES) m/z 523 (M%1) ° 實例1.8
(9S)-9-乙基-9-羥基-l-[2-(吡啶-2-基）乙基]-1H，12H-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]4 畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(16]喹唑啉 -2，10，13(319115印-三酮鹽酸鹽之製備 此化合物係由參考實例5.7之（20S)-9-胺基-7-[2-(吡啶-2-基）乙基胺基]喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例1 . 1之方式 以二步驟經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9 -乙醯氧基-9-乙基吡啶-2-基）乙基]-1Η，12Η· 哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-心]喹唑啉 -2，10，13(3Η，9Η，15Η)-三酮
lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.10-2.32 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.21 (t, J=7.9 Hz, 2H), 4.57 (m, 2H), 5.41 (d, J=i7.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.73 (dd, J=18.8 Hz, 1H), 5·83 (dd，J=18.8 Hz，1H)，6.73 (dd，J=2.3及 6.3 Hz，1H)，7.13-7.27 (m, 3H), 7.58-7.66 (m, 3H), 8.43 (brs, 1H), 8.60 (d, J=4.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 552 (M++l)。 (b) (9S)-9 -乙基-9-羥基-l-[2-(吡啶-2-基）乙基]哌喃 并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(16]喳唑啉 -2，10，13(3^1，91^151^-三酮鹽酸鹽 lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.84-1.88 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), •74- 200408642 (70) 發明說明續頁 6.50 (s, 1H), 6.80 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.367 (d, J = 7_6 Hz，1H), 7.45 (d，J=7.9 Hz，1H)，7.64 (dd, J=7.3 及 7.6 Hz， 1H)，7.74 (ddd，J=2.0及 7.6及 7·9 Hz，1H)，8.52 (m，1H)，11.18 (brs， 1H); MS (ES) m/z 510 (M++l)。 實例1.9 (9S)-9-乙基-9-羥基- 吡啶-3-基）乙基]-1H，12H-哌喃并
[3”，4'6’，7’]4 畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]喳唑啉 -2，10，13(31^，91^，151"1)-三酮鹽酸鹽之製備 此化合物係由參考實例5.8之（20S)-9-胺基·7-[2-(吡啶-3-基）乙基胺基]喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例1 · 1之方式 以二步驟經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9 -乙醯氧基-9-乙基-i--[2-(吡啶-3-基）乙基]-1H，12H-哌喃并[3”，4”··6’，7，]^ 畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉 -2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.160-2.27 (m，2H)，2.23 (s，3H)，3·07 (t，J = 7.3 Hz，2H)，4.42 (m，2H)，5.40 (d， J=17.2 Hz，1H)，5·44 (s，2H)，5.68 (d，J=17.2 Hz，1H)，6.72 (dd， J = 2.6及 5·9 Hz，1H)，7.17 (s，1H)，7.28 (m，1H)，7.59-7.70 (m，3H), 8.13 (s, 1H), 8,52 (m，2H); MS (ES) m/z 552 (M++l)。 (b) (9S)-9 -乙基-9-羥基-l-[2-(吡啶-3-基）乙基]-1H，12H-哌喃 并[3”，4”:6’，7’]βΙ 畊并[1’，2’*.6,5]口比啶并[4,3,2-(16]喹唑啉 -2，10，13(3士91151^-三酮鹽酸鹽 lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.86 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.87 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.07 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.32 •75 · 200408642 (71) 發明說明續頁 (m，2H)，5.43 (s，2H)，5.55 (s，2H)，6.50 (s，1H), 6.79 (d，J=7.6 Hz， iH)，7.28 (s，1H)，7.36 (dd，J=4.6及 7.6 Hz，1H)，7.46 (d，J=8.4 Hz, 1H)，7·64 (dd，J = 7.8及 8.4 Hz，1H)，7·74 (d，J = 7.8 Hz，1H)，8.46 (d， J=4.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 11.14 (brs, 1H); MS (ES) m/z 510 (M + +1)。 實例1.10
(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3 -甲基丁基）-1Η，12Η-哌喃并 [3'4”:6’，7’]蜊畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -2，10，13(319^1，15印-三酮之製備 此化合物係由參考實例5.21之（20S)-9-胺基-7-(3-甲基丁 基胺基）喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例1 . 1之方法以二 步驟經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-9 -乙基- N(3 -甲基丁基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4”:6’，7’] 4 畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉 -2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz，6H)，1.65 (m，2H)，1.84 (m，1H)，2.07-2.35 (m，2H)，2.23 (s，3H)，4.18 (m，2H)，536 (d，J=18.5 Hz，1H)，5.40 (d，J=17.2 Hz， 1H), 5.43 (d, J=18.5 Hz, 1H), 5.68 (d, J=17.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.0及 6·8 Hz，1H)，7·16 (s，1H)，7·59 (dd，J=2.0及 8·6 Hz，1H)， 7.64 (m，1H)，8.66 (brs，1H); MS (ES) m/z 517 (M++l)。 (b) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-1Η，12Η-哌喃并 [3’’，4’’··6，，7，]叫丨畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -2，10，13(3H，9H，15H)-三酮 -76- 200408642 (72) 發明說明續頁 !H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.58-1.82 (m, 3H), 1.86 (q, J = 7.3 Hz, 1H), L87 (q? J = 7.3 Hz, 1H), 4.06 (t, J=7.9 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.49 (s，1H)，6·76 (dd，J=1.0及 7.6 Hz, 1H)，7·24 (s，1H)，7.40 (dd， J=L0 及 8·6 Hz，1H)，7.60 (dd，J = 7.6 及 8.6 Hz，1H)，11.13 (brs，1H); MS (ES) m/z 475 (M + +l) 0 實例1.1 1
(9S)-9-乙基-1 -庚基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊 并[1，，2’：6,5]吡啶并[4,3,2-〇1€]口奎唑啉-2，10，13(3只，911，15印-三酮 之製備 此化合物係由參考實例5.10之（20S)-9-胺基-7-(庚基胺基） 喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例1 . 1之方式以二步驟經 由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-1-庚基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]叫丨 畊并[Γ，2’：6,5]吡啶并[4,3,2-dep奎唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.86 (t, J=6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.26-1.33 (m, 6H), 1.43-1.49 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 2.10-2.32 (m, 5H), 4.14-4.16 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.40 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.68 (d, J=17.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=1.7, 6.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.57-7.66 (m, 2H), 8.70 (br, 1H); MS (ES) m/z 545 (M + +l)。 (b) (9S)-9-乙基-1-庚基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3”，4’’:6’，7’]叫卜并 并[1’，2，：6,5]吡啶并[4,3,2-dep奎唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮 lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.85-0.90 (m, 6H), 1.27-1.36 -77- 200408642 (73) 發明說明續頁 (m，8H)，1.69-1.88 (m，4H)，4.05 (m，2H)，5·42 (s，4H); 6.50 (br， 1H), 6.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.61 (t，J = 7.6 Hz，1H)，11.14 (s，1H); MS (ES) m/z 503 (M++l) 0 實例1.12
(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基）-1Η，12Η·哌喃并 [3”，4'6，，7，]啕畊并[1’，2’：6,5]吡啶并[4,3,2-(16]喹唑啉 •2，10，13(3仏9115印-三酮之製備 此化合物係由參考實例5.12之（20S)-9-胺基-7-(2-甲基两 基胺基）喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例1 · 1之方式以二 步驟經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-1-(2 -甲基丙基）“H，12H-哌喃并 [3，，，4”:6，，7，]弓丨畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]峻唑啉 -2，10，13(3H，9H，15H)-三酮 lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.88-0.94 (m, 10H), 2.02-2.25 (m，5H)，3·96 (d，J=7.9 Hz，2H)，5.38 (s，2H)，5.47 (s，2H)，6·81 (d，
J=7.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.9 Hz，1H)，11.15 (br，1H); MS (ES) m/z 503 (M++l) 〇 (b) (9S)-9-乙基-9 -羥基-1-(2 -甲基丙基）-lH，12H-哌喃并 [3，，，4，，:6，，7，]叫I 畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 •2，10，13(3H，9H，15H)-S_ lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J二6.6 Hz，6H)，1·74-2·11 (m，3H)，3.93-3.98 (m，2H)，5·37 (s，2H), 5.42 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 11.15 (br, 1H); MS (ES) • 78· 200408642 (74) 發明說明續頁 m/z 46 1 (M + + 1) 〇 實例1.1 3 (9S)-9-乙基-1 -己基-9-羥基-1Η，12Η-哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊 并[i’，2’：6,5]吡啶并[4,3,2-dej喳唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-S_ 之製備
此化合物係由參考實例5.1 3之（20S)-9-胺基-7-(己基胺基） 喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例1 . 1之方式以二步驟經 由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-1-己基-1H，12H-哌喃并[3’’，4’’··6’，7，] 啕畊并[Γ，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]4r 唑啉
lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.89 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.32-1.37 (m, 4H), 1.43-K56 (m, 2H). 1.68-1.76 (m, 2H), 2.12-2.30 (m, 5H), 4.08-4.18 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.40 (d, J=i7.5 Hz, 1H), 5.68 (d, J=17.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=1.7, 6.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H)5 7.57-7.66 (m, 2H), 8.74 (br, 1H); MS (ES) m/z 531 (M++l)。 (b) (9S)-9-乙基-ί -己基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3’’，4’’:6，，7，]啕 畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-dep奎唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮 lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.85-0.90 (m, 6H), 1.23-1.50 (m, 6H), 1.68-1.90 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H>, 7.62 (t, J=8.0 Hz, 1H)，11.14 (br，1H); MS (ES) m/z 489 (ΝΓ+1)。 實例1.14 -79- 200408642 (75) 發明說明續頁 (9S)-9-乙基-9-羥基-N戊基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]峋畊 并[1’，2’：6,5]吡啶并[4,3,2-(1€]喹唑啉-2，10，13(3只，911，15只）-三酮 之製備 此化合物係由參考實例5.14之（20S)-9-胺基-7-(戊基胺基） 喜樹鹼2 0 ·醋酸酯根據相似於實例1 . 1之方式以二步驟經 由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-1-戊基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]吲 畊并[Γ，2’：6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮 [H NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.92 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H)，1.29-1.53 (m，4H)，1.65-1.76 (m，2H)，2.12-2.30 (m, 5H), 3.75-4.17 (m, 2H)? 5.36 (s, 2H), 5.40 (d, J=17.5 Hz, 1H), 5.68 (d, J=17.5 Hz, 1H), 6.75 (dd? J=1.7, 6.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.58 (dd, J=1.7, 6.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=6.9, 8.6 Hz, 1H), 8.88 (br, 1H); MS (ES) m/z 517 (ΝΓ+1)。 (b) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7，]唢 畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮 lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.85-0.93 (m, 6H), 1.36-1.38 (m，4H)，1.69-1.88 (m，4H)，4·05 (m，2H)，5.43 (s，4H)，6.49 (s，1H)， 6.78 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7·25 (s，1H)，7.42 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.61 (t， J = 8.0 Hz，1H)，11.13 (br，1H); MS (ES) m/z 475 (M++1)。 實例1.1 5 (95)-1,9-二乙基-9-羥基-1只，121哌喃幷[3”，4”:6’，7’]4畊并 [Γ，2’：6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉-2，10，13(31"1，91151^)-三酮之 製備 -80- 200408642 (76) 發明說明續頁 此化合物係由參考實例5.1 5之（20S)-9-胺基-7-(乙基胺基) 喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例1 . 1之方式以二步驟經 由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-1，9-二乙基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’HI 畊并[1，，2’:6,5]口比啶并[4,3,2-〇16]口奎唑啉-2，10，13(3札91151'1)-三酮
'H NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz，3H)，2.03-2.38 (m，5H)，4.23 (q，J = 7.3 Hz，2H)，5.40 (d， J=17.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.67 (d, J=17.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz，1H)，7]5 (s，1H), 7.59 (dd，J=2.0, 8·6 Hz，1H)，7·64 (dd，J=6.6, 8.6 Hz，1H)，8.51 (br，1H); MS (ES) m/z 475 (M++1)。 (b) (9S)-1，9·二乙基-9-羥基哌喃并[3”，4”:6’，7’]4 畊并 [1’，2’：6,5]吡啶并[4,3,2-(^]喳唑啉-2，10，13(311，91*1，15扣-三酮
巾 NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0·87 (t，J = 7,4 Hz，3H)，1·30 (t， J = 6.9 Hz, 3H), 1.84-1.88 (m, 2H), 4.09-4.12 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.46 (s，2H)，6·49 (br，1H)，6.78 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.25 (s，1H)，7.42 (d, J=8.3 Hz, iH), 7.61 (dd, J=7.6, 8.3 Hz, 1H), 11.12 (br, 1H); MS (ES) m/z 433 (ΝΓ+1)。 實例1.16 (9S)-9-乙基-9-羥基- l-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]哌喃 并[3”，4'6’，7’]吲畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -2，10，13(3^1，91"1，15^1)-三酮之製備 此化合物係由參考實例5.16之（20S)-9-胺基-7-[2-(4-甲氧 基苯基）乙基胺基]喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例1 . 1之 方式以二步驟經由化合物（a)製備。 •81 - 200408642 (77) 發明說明續頁 (a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-l-[2-(4-甲氧基苯基）乙基】 哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de] 喹唑啉-2，10,13(3H，9H，15H)-S_ 巾 NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0·99 (t，J = 7.4 Hz，3H)，2·03-2·38
(m, 5H), 2.98 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.23-4.50 (m, 2H), 5.42 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.69 (d, J=17.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=6.6, 8.6 Hz，1H)，8·52 (br, 1H); MS (ES) m/z 581 (M++1” (b) (9S)-9-乙基-9-羥基-l-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1H，12H-哌 喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -2，10，13(3H,9H，15H)-三酮 {H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.77-1.95 (m, 2H), 2.93-2.99 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.15-4.31 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.79 (d, J=8.0 Hz, 1H)?
6.90 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J=8.0 Hz, 1H), 11.15 (br, 1H); MS (ES) m/z 539 (M++l)。 實例1.17 (9S)-l-[2-(4-氯苯基）乙基]-9-乙基-9-羥基哌喃并 [3”，4”:6’，7’]吲畊并[Γ，2’ν6,5]吡啶并[4,3,2-de]4 唑啉 -2，10，13(31^91^，1511)-三酮之製備 此化合物係由參考實例5.17之（20S)-9-胺基-7·[2-(4-氣苯 基）乙基胺基]喜樹鹼20-醋酸酯根據极似於實例1 · 1之方式 -82- 200408642 (78) 發明說明續頁 以二步驟經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-1-[2-(4-氣苯基）乙基]-9-乙基哌 喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(16]4唑啉 -2,10,13(3H，9H，15H)-三酮
lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.03-2.38 (m, 5H), 2.99 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.23-4.52 (m, 2H), 5.42 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.70 (d, J=17.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 1H), 7.14-7.32 (m, 5H), 7.62 (dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 6.6, 6·8 Hz，1H)，8·97 (br，1H); MS (ES) m/z 585 (M++1)。 (b) (9S)-l-[2-(4-氣苯基）乙基]-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌喃 并[3”，4”:6’，7’]蚵丨畊并[Γ，2’:6,5] 口比啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.85-1.89 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 2H), 4.28-4.30 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=7.6, 8.6 Hz, 1H), 11.16 (br, 1H); MS (ES) m/z 543 (nT+i) 〇 實例1.1 8 (9S)-9-乙碁- l-[2-(4-氟苯基）乙基卜9-羥基-1H，12H-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]蚓畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉 -2，10，13(3只，91^，151^)-三酮之製備 此化合物係由參考實例5.18之（20S)-9-胺基-7-[2-(4-氟苯 基）乙基胺基]喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例1 . 1之方式 -83- 200408642 (79) 發明說明續頁 以二步驟經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-l-[2-(4-氟苯基）乙基]咏 喃并[3”，4’，:6，，7，]蚓畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]4唑啉 -2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
lH NMR (270 MHz) δ (CDCi3) 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.03-2.38 (m, 5H), 3.00 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.21-4.55 (m, 2H), 5.42 (d5 J-17.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.70 (d, J=17.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=2.0, 6.6 Hz, 1H), 6.94-7.01 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.21-7.33 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=6.6, 8.6 Hz, 1H), 8.89 (br, 1H); MS (ES) m/z 569 (M + +l)。 (b) (9S)-9-乙基-l-[2-(4-氟木基）乙基]-9-經基-1H，12H-喊喃并 [3”，4”:6，，7’] 4 畊并[1’，2’木5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 〇.B8 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.85-1·91 (m，2H)，3.00-3.06 (m，2H)，4.27-4.29 (m，2H)，5.43 (s, 2H)， 5‘54 (s，2H)，6.52 (s，1H)，6.79 (d，卜7·8 Hz，1H)，7.16 (t，J=8.9 Hz， 2H)，7·27 (s，1H)，7.36 (dd，J=5.6, 8.9 Hz，2H)，7·45 (d，J=7.8 Hz, 1H)，7.63 (t，J=7.8 Hz，1H)，11,16 (br，1H); MS (ES) m/z 527 (M++1)。 實例1.19 (9S)-9-乙基-9-經基-1-(1-甲基乙基）·1Η，12Η-哌喃并 [3，，，4，，:6，，7，]< 11 井并[1，，2，:6,5]毗症并[4,3,2-(1小奎峻淋 -2，10，13(311，9^1，151*1)-三酮之製備 此化合物係由參考實例5.19之（20S)-9-胺基-Μ1·甲基乙 基胺基）喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例1 · 1之方式以二 -84- 200408642 (80) 發明說明續頁 步驟經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-1-(1-甲基乙基）“H，12H-喊喃并 [3”,4，’:6，，7，] W 畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-心]喹唑啉 -2，i0，13(3H，9H，l5H)-三酮 lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.09-2.35 (m, 5H), 4.40-4.58 (m, 1H), 5.40 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.68 (d, J=17.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=1.5, 7.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.57 (dd, J=L5, 8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd，J=7.1，8.6 Hz，1H)，8.79 (br，1H); MS (ES) m/z 489 (M++1)。 (b) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(1-甲基乙基）-1Η，12Η-哌喃并[3”，4”:6，，7，] 啕畊并[Γ，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)- 三酮
lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.64 (d, J=6.6 Hz，6H)，1·82·1·94 (m，2H)，4.43-4.53 (m，1H)，5·42 (s，2H)， 5·48 (s，2H)，6·50 (s，1H)，6.74 (d，J=7.9 Hz，1H)，7.25 (s，1H)，7·40 (d，J=7.9 Hz，1H)，7.60 (t，J=7.9 Hz，1H)，10.95 (br，IH); MS (ES) m/z 447 (M++l” 實例1.20 (9S)-l-(3,3-二甲基丁基）-9 -乙基-9-羥基-1H，12H-哌喃并 [3”，4”:6，，7，]啕畊并[1，，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]喹唑啉 -2，10，13(3&1，9&1，1511)-三酮之製備 此化合物係由參考實例5.20之（20S)-9-胺基-7-(3,3-二甲基 丁基胺基）喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例1 . 1之方式以 二步驟經由化合物（a)製備β -85- 200408642 (81) 發明說明續頁 (a) (9S)-9-乙醯氧基- l-(3,3-二甲基丁基）-9•乙基哌 喃并[3”，4，，:6，，7，]吲畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-心]喹唑啉 -2，10，13(3义9义151"1)-三酮 lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.55-1.73 (m, 2H), 2.02-2.37 (m, 5H), 4.05-4.29 (m, 2H), 5.40 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.67 (d, J=17.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 1H), 7.15 (s, iH), 7.58 (dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.63
(dd，J=6.6, 8·6 Hz，1H)，9.08 (br，1H); MS (ES) m/z 531 (M++l” (b) (9S)-l-(3,3-二甲基丁基）-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌喃并 [3，，，4’，:6，，7，]吲畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
[H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H)，1·59·1·66 (m，2H)，1.79-1.90 (m，2H)，4·04 (m，2H)，5.41 (s， 2H)，5.48 (S，2H)，6·49 (s，1H)，6.76 (dd，J=1.0, 7·6 Hz，1H)，7.23 (s，1H)，7·40 (dd，J=l.〇, 8.6 Hz，1H)，7·60 (dd，J=7.6, 8·6 Hz，1H)， 11·11 (br，1H); MS (ES) m/z 489 (M++l) 〇 實例2.1 (9S)-1-丁基-9-乙基-9-羥基哌喃并[3，，，4，，:6，，7’]峋畊 并[1，，2，：6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-1〇，13(9Η，15Η)·二酮之製備 製備方法包含下列經由化合物（a)之二個步驟。 (a) (9S)冬乙醯氧基小丁基冬乙基哌喃并[3，，，4”:6，，7，] 叫I畊并[1，，2，：6,5]毗啶并[4,3,2-心]喹唑啉-1〇，13(9^1，15印-二酮 在參考實例5·1之（20S)-9·胺基丁基胺基）喜樹鹼20-醋 酯鹽酸鹽（14.9毫克’ 0·029毫莫耳）於無水CH2C12 (5毫升）中 -86- 200408642 v — 發明說明續頁 之溶液内加入原甲酸三甲酯（100微升）及對-甲笨績酸一水 合物（5毫克）。混合物在油浴中加熱至回流歷1小時。在冷 卻至室溫後’混合物依序以1% NaHC〇3水溶液及鹽水洗， 以MgS〇4乾燥’在減壓下濃縮。所獲得之殘餘物以管柱層 析純化（溶離劑：二氣甲烷/甲酮=20/1)，獲得純產物（12 6 毫克，89%)。 [H NMR (400 MHz) δ (CDC13) 0.96 (t, J-7.6 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz，3H)，L49-1.58 (m，2H)，1.74-1.82 (m，2H)，2.09-2.17 (m， 2H)，2·21 (s，3H)，2.24-2.31 (m，1H)，3.84 (t，J = 7.4 Hz, 2H)，5,22 (d， J=17.8 Hz，1H)，5.25 (d, J=17.8 Hz，1H)，5.39 (d，J=17.2 Hz，1H)， 5.65 (d, J=i7.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (s，1H)，7.62 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.68 (dd，J = 7.2及 8,4 Hz，1H); MS (ES) m/z 487 (M + +l)。 (b) (9S)-1-丁基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3’，，4”:6’，7’]啕畊 并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-心]喹唑啉-1〇，13(州，15反)-二酮 在（9S)-9-乙醯氧基-1-丁基-9-乙基哌喃并[3”，4”··6’，7’] 啕畊并[1，，2，：6,5]说啶并[4,3,2-de]峻唑啉-10，13(9Η，15Η)-:_ (6· 1毫克，0·0 1 3毫莫耳）於MeOH (2毫升）中在冰浴中冷卻之 溶液内加入無水胼（1 00微升），混合物在室溫攪拌1小時。 1 N HC1水溶液逐滴加入以酸化反應混合物，混合物在主/皿 攪拌1小時。在減壓下濃縮後，殘餘物以cH2Ch (30毫升） 萃取，CH2C12溶液以鹽水洗，以乾燥，蒸發。殘餘 物以管柱層析（二氣甲烷/ f醇=20/1)純化，獲得純產物（3·9 毫克，70%)。 -87- 200408642 (83) 發明說明績頁 {H NMR (400 MHz) δ (DMSO-d6) 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.50-1.59 (m，2H)，1.76-1,93 (m，4H)，3·82 (t，J=7.2 Hz，2H)，3.88 (brs， 1H), 5.21 (s, 2H), 5.27 (d, J=16.2 Hz, 1H), 5.70 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7·11 (dd，J=1.6及 7.4 Hz，1H)，7.37 (s，1H)，7·51 (s，1H)，7.59-7.67 (m，2H); MS (ES) m/z 445 (M++l)。 實例2.2
(9S)-9 -乙基-9-羥基- l-[2-(4-嗎啉基）乙基]哌喃并 [3’’，4”:6’，7’]叫丨畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]4唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽之製備 此化合物係由參考實例5.2之（20S)-9-胺基-7-[2-(4-嗎啉 基）乙基胺基]喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例2 · 1之方式 以二步驟經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-l-[2-(4-嗎啉基）乙基]-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]峋畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]喳唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮
lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.96 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.09-2.34 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.53 (t, J=4.6 Hz, 4H), 2.71 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.70 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.38 (d, J=17.5 Hz, 1H), 5.65 (d, J=17.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.17 (dd, J=1.5及 7·3 Hz，1H)，7.41 (s，1H)，7.60-7.71 (m，2H); MS (ES) m/z 544 (M++l)。 (b) (9S)-9-乙基-9-羥基-l-[2-(4-嗎啉基）乙基]-lH，i2H-哌喃 并[3”，4”:6’，7’]蜊畊并[l’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑二林 -10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽 •88- 200408642 (84) 發明說明續頁 lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 〇-87 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.81-1.91 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 4H), 2.68-2.72 (m, 2H), 3.56 (t, J=4.3 Hz, 4H), 4.05-4.10 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.00 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7·50 (d，J = 8.2 Hz，1H)，7·63 (dd，J=7.6及 8.2 Hz，1H)，7.71 (s，1H); MS (ES) m/z 502 (M++1)。 實例2.3 (9S)-9-乙基-9-羥基-U 丙基哌喃并[3”，4”:6’，7’]W 畊 并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉- l〇，13(9H，15H)-二酮之製備 此化合物係由參考實例5.4之（20S)-9-胺基-7-(丙基胺基） 喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例2 ·〖之方式以二步驟經 由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-I-丙基-1H，12H-哌喃并[3’’，4”:6’，7’]啕 畊并[1，，2，：6,5]叶1:啶并[4,3,2-<^]喹唑啉-1〇，13(9«，15印-二酮 lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7,3 Hz，3H)，1·77-1·91 (m，2H)，2.08-2.31 (m，2H)，2.21 (s，3H)， 3.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.38 (d, J=17.4 Hz, 1H), 5.65 (d，·ί·17·4 Hz，1H)，7.09 (s，1H), 7·17 (dd，J二17及 7·3 Hz，1H)，7·42 (s，1H)，7·60-7·71 (m，2H); MS (ES) m/z 473 (M++1) ° (b) (9S)冬乙基-9-羥基小丙基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7Κ 畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-心]4唑啉-1〇，13(9]^，15田-二嗣 4 NMR (270 MHz) δ (DMSO) 0.87 (t，卜7 3 Ηζ，3Η)，〇·98 J = 7.3 Ηζ，3Η)，1.75-1.87 (m，4Η)，3.87-3.93 (m，2Η)，5.31 (s，2Η)， 5.41 (s，2H)，6.48 (s，1H)，7·01 (dd，J=l.〇 及73 Hz，1H)，7·19 (s， 1H)，7.49 (dd，J=1.0及 8.6 Hz, 1H)，7·65 (dd，J=7.3 及 8·6 Hz，1H)， 200408642 (85) 發明說明續頁 7·83 (s，1H); MS (ES) m/z 431 (M+.U 0 實例2·4 (9S)-1-苯甲基-9-乙基-9-幾基-1H，12H4 喃并[3”，4’’:6’，7’]W 畊并[1，，2，：6,5]吡啶并[4,3,2-(^]4唑啉-1〇，13(91'1，15^)-二酮之 製備 此化合物係由參考實例5.9之（2〇S)-9-胺基-7-(苯甲基胺 基）喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例2」之方式以二步驟 經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-1-苯甲基冬乙基哌喃并[3”，4”:6’，7’] 吲畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-(1€]4唑啉-10，13(9^1，15扣-二酮 lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 〇·92 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.01-2.29 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 5.12 (s, 3H), 5.31 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.57 (d, J=17.2 Hz, 1H)，7.05 (s，1H)，7·22 (dd, J=1.5及 7·1 Hz， 1H)，7·31·7·46 (m，5H)，7·46 (s，1H)，7.66 (dd，J=1.5及 8·6 Hz，1H)， 7.72 (dd，J = 7.1 及 8.6 Hz，1H); MS (ES) m/z 521 (M、l” (b) (9S)-1-苯甲基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3”，4”··6’，7’] 4 畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9Η，15Η)-二酮 1.87 (m, 2Η), 4.95 (d, J=18.5 Hz, 1H), 5.03 (d, J=18.5 Hz, 1H), 5.32 (s，2H)，5.36 (s，2H)，6.45 (s，1H)，7.09 (dd，J=1.0及 7·6 Hz，1H)， 7.14 (s，1H)，7.30·7·46 (m，5H)，7.53 (dd，J=1.0及 8·3 Hz，1H)，7·70 (dd，J=7.6及 8·3 Hz，1H)，7·91 (s，1H); MS (ES) m/z 479 (M++i)。 實例2.5 (9S)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并 200408642 (86) 發明說明續頁 [厂，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]喹唑啉-10，13(9纪151'1)-二酮之製備 此化合物係由參考實例5.5之（2仍）-9-胺基-7-(苯乙基胺 基）喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例2 · 1之方式以二步驟 經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基小苯乙基]H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’] 啕畊并[1，,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-〇^]喳唑啉-1〇，13(911，15^1)-二酮 4 NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 〇·97 (t，J=7.6 Hz，3H)，2·10-2·32 (m，2H)，2.22 (s，3H)，3·08 (t，J=6.6 Hz，2H)，4·09 (t，J=6.6 Hz，2H)， 5.30 (s, 2H), 5.40 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J=17.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.11-7.38 (m, 7H), 7.63-7.71 (m, 2H); iMS (ES) m/z 535 (M++1” (b) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基-1H，12H-哌喃并[3”，4’’:6’，7’]啕 畊并[1，，2，：6,5]说啶并[4,3,2-心]4唑啉-1〇，13(9^1，1511)-二酮 *H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 〇.B8 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.84-1.87 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 5.43 (s, 4H), 6.49 (s, 1H), 6·97 (dd，J=l.l 及 7·4 Hz，1H)，7.21 (s, 1H)，7·27·7·35 (m, 5H), 7.50 (dd，J=l.l 及 8.6 Hz，1H)，7·59 (s，1H)，7.64 (dd，J=7.4 及 8.6 Hz，1H); MS (ES) m/z 493 (M++l)。 實例2.6 (9S)-2,9-二乙基-9-羥基-1·苯乙基-1H，12H-哌喃并 [3，，，4，，:6，，7’]叫丨畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]4唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮之製備 此化合物係由參考實例5.5之（20S)-9-胺基-7-(苯乙基胺 基）喜樹鹼2 0 -醋酸酯及原丙酸三乙酯根據相似於實例2 · 1 •91 · 200408642 (87) 發明說明續頁 之方式以二步驟經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-2,9-二乙基-1-苯乙基哌喃并 [3”，4”:6’，7’]，畊并[1’，2’:6,5]说啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -iO，13(9H，15H)-二酮 !H NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.24 (t,
J = 7.3 Hz，3H)，2.13-2.32 (m，2H)，2.22 (s，3H)，2.43 (q，J = 7.3 Hz， 2H), 3.01 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.19 (t, , J = 6.9 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.40 (d, J=17,2 Hz，1H)，5.67 (d，J=17.2 Hz，1H)，7.13 (s, 1H), 7.14-7.37 (m，6H)，7.62 (dd，J=1.3 及 8·6 Hz，1H)，7.71 (dd，J=7.3 及 8.6 Hz，1H); MS (ES) m/z 563 (M++l)。 (b) (9S)-2,9-二乙基-9-羥基-1-苯乙基哌喃并[3”，4”:6’，7’] 吲畊并[Γ，2\6,5]吡啶并[4,3,2-dep奎唑啉-10,13(9H，15H)-二酮 lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.17 (t,
J = 7.3 Hz, 3H), 1.86 (m, 2H), 2.64 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.09 (t? J=7.6 Hz, 2H), 4.21 (t9 J = 7.6 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.51 (s, 1H)，7·01 (dd，J=1.0及 7·6 Hz，1H), 7.22 (s，1H), 7.25-7.36 (m, 5H)， 7.50 (dd，J=1.0及 8.6 Hz，1H)，7·66 (dd，J=7.6及 8.6 Hz，1H); MS (ES) m/z 521 (M + +1) o 實例2.7 (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-羥基丙基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-<^]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮之製備 此化合物係由參考實例5.6之（20S)-9-胺基-7-(3-苯基丙基 胺基）喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例2.1之方式以二步 -92· 200408642 (88) 發明說明續頁 驟經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-1-(3-苯基丙基）-1Η，12Η-哌喃并 [3’’，4”:6’，7’] 4 畊并[Γ，2\6,5]吡啶并[4,3,2-de] 4 唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮
[H NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.05-2.34 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.83 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 5.16 (d, J=18.5 Hz, 1H), 5.22 (d, J=18.5 Hz, 1H), 5.39 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J=17.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.15-7.32 (m, 6H), 7.34 (s，1H)，7.62 (dd，J=1.7及 8·6 Hz，1H)，7.68 (dd，J=6.9及 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 549 (M++l)。 (b) (9S)-9-乙基-9-羥基-b(3-苯基丙基）-1Η，12Η-哌喃并[3”，4”:6’，7’] 蜊畊并[Γ，2\6,5]吡啶并[4,3,2-de]4 唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.85 (q,
J = 7.3 Hz, 1H), 1.86 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.11 (m, 2H), 2.74 (t, 1=1.9 Hz, 2H), 4.00 (t, J=6.9 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.48 (brsr 1H)，6.99 (dd，J=1.0及 7·3 Hz，1H)，7.18 (m，1H), 7.19 (s, 1H)， 7.27-7.30 (m，4H)，7·48 (dd，J=1.0及 8·4 Hz, 1H)，7.63 (dd，J=7.3及 8·4 Hz，1H)，7.82 (s，1H); MS (ES) m/z 507 (M++l)。 實例2.8 (9S)-9- _乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4”··6’，7，]吲啼并[1，，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]崦唑啉， -10，13(9Η，15Η)-二酮之製備 此化合物係由參考實例5.21之（20S)-9-胺基-7-(3-甲基丁 基胺基）喜樹鹼20-醋酸酯根據相似於實例2.1之方式以二 -93 - 200408642 (89) 發明說明續頁 步驟經由化合物（a)製備β (a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-1-(3·甲基丁基）-ιη，12Η-哌喃并 [3”，4”:6，，7，] 4 畊并[厂，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮 lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.6 Hz，6H)，1.85 (m，1H)，2.09-2.31 (m，2H)，2·21 (s，3H)，3.85 (t, J=7.6 Hz ,2H), 5.24 (s, 2H), 5.39 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J=17.2H，1H)，7.10 (s，1H)，7.16 (dd，J=1.5 及 7.1 Hz，1H)，7·40 (s， 1H)，7.62 (dd，J=1.5及 8·4 Hz，1H)，7.68 (dd，J=7.1 及 8·4 Hz，1H); MS (ES) m/z 501 (M++l” (b) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-lH，12H-哌喃并[3，，，4，，:6，，7，] 叫i 畊并 Π’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉·ι〇，ΐ3(9Η，15Η)-二酮
!H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.00 (d, J=5.9 Hz, 6H), 1.66-1.78 (m, 3H), 1.85 (q, J=7.4 Hz, 1H), 1.86 (q, J=7.4 Hz，1H)，3.94 (t，J = 7.3 Hz，2H)，5.32 (s，2H)，5.40 (s，2H)， 6.48 (s，1H)，6·98 (dd，J=1.0及 7.6 Hz，1H)，7·17 (s，1H)，7.46 (dd， J=1.0及 8·3 Hz，1H)，7·63 (dd，J=7.6及 8.3 Hz，1H)，7.82 (s，1H); MS (ES) m/z 459 (M十+1)。 實例2.9 (9S)-2,9-二乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-1Η，12Η-哌喃并 [3，，，4，，:6’，7，]峭畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-〇^]口奎唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮之製備 此化合物係由參考實例5.21之（20S)-9-胺基-7-(3-甲基丁 基胺基）喜樹驗2 0 -醋酸酯及原丙酸三乙醋根據相似於實 -94- 200408642 (90) 發明說明續頁 例2 . 1之方式以二步驟經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-2,9-二乙基-1-(3-甲基丁基）-1Η，12Η·哌 喃并[3，，，4，，:6，，7’]4 畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]4唑啉 -10，13(9Η，15Η)-二酮 !H NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.6 Hz，6H)，1.39 (t，J=7.3 Hz，3H)，1.53-1.70 (m，2H)，1.84 (m， 1H)，2.07-2.31 (m，2H)，2·21 (s，3H)，2.70 (q，J=7.3 Hz，2H)，3.91 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.39 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J=17.2H, 1H)，7.10 (s，1H)，7.13 (dd，J=1.3 及 7·3 Hz, 1H)，7.57 (dd，J=1.3及 8·6 Hz，1H)，7.66 (dd，J=7.3及8.6 Hz，1H); MS (ES) m/z 529 (M++1)。 (b) (9S)-2,9-二乙基-9·羥基-1-(3 -甲基丁基）-1Η，12Η-哌喃并 [3，，，4，，:6，，7，] Ml 畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)_ 二酮 lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 〇·87 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.3 Hz, 6H), i.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.78-L87 (m, 2H)，2.74-2.79 (m，2H)，3.97 (m，2H)，5·41 (s，4H)，1H)，6,52 (s， 1H)，6·99 (dd，J=1.0及 7.6 Hz，1H)，7·19 (s，1H)，7.45 (dd，J=1.0及 8.6 Hz，1H)，7.63 (dd，J=7.6及8·6 Hz，1H); MS (ES) m/z 487 (M++1)。 實例2.10 (9S)-2,9-异乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基）-哌喃并 [3，，，4'6，，7，]叫丨畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-心]喹唑啉 -10,13(9H,15H)-二酮之製備 此化合物係由參考實例5.12之（20S)-9-胺基-7-(2-甲基丙 基胺基）喜樹鹼2 0 -醋酸酯及原丙酸三乙酯根據相似於實 -95· 200408642 (91)
例2. 1之方式以二步驟經由化合物（a)製備。 lH i2H-^ (a) (9S)-9-乙醯氧基-2,9-二乙基小(2-甲基两基\ ，奎咬啉 喃并[3，，，4，，:6，，7，]4|畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3’2 NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 0.96 (t，J=7·4 HZ’ 3H)， 2H)，2.23 2H)，
6H), 1.37 (t, J-7.4 Hz, 3H), 2.00 (m, 1H), 2.〇^z* 2H) 5 39 (d， (s，3H)，2.76 (q，J = 7.4 Hz，2H), 3.78 (m，2H)，5·15 (m’ 7 6 -17 (d，J
1H)， 3 及 7·6 J=17.0 Hz, 1H), 5.66 (d, J=17.0 Hz, 1H), 7.10 (s^ Hz，1H)，7.61 (d，J=7.3 Hz，1H)，7.69 (dd,卜7· (ES) m/z 515 (M++l) 〇 …杰择 h，i2h，底喃并 (b) (9S)-2,9-二乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基）-i ^ . ^ γλ ^ 2-d€l ^ [3’，，4”:6’，7，]叻| 畊并[1，，2，··6,5]吡啶并[4,3，
Hz, lH)；
MS ]0，13(9Η，15Η)-二酮 2Η)， lH NMR (400 ΜΗζ) δ (DMSO-d640, 99.5°C) 〇·89 (t’
训1·88 (队 3H)，094 (d，ϋ.4 Hz，6H)，1·26 (t,】=7·0 Hz，3H;， fs 2H)^ Dm 2.05 (m，1H), 2·76 (q，J = 7.0 Hz，2H)，3,85 (d，P7. 6 l2 (brs， (s，2H)，5·34 (d，J=16.6 Hz，1H)，5.42 (d，Hz，lH)’ 旧）， ί=8·8 Hz， ’ 1H)，7.01 (d，J=7.2 Hz，1H)，7.22 (s，1H)，7·48 (d， 7.64 (dd，J=7.2 及 8.8 Hz，1H); MS (ES) m/z 473 (M +1) ~ 實例2,11 (9S)冬乙基庚基-9-經基]H，12H碌喃并[3”，4”:6’，7’]4 ’ 并[Γ，2’:6,5]叫:啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮之製備 此化合物係由參考實例5.10之（20S)-9-胺基-7-(庚基胺基） 喜樹驗2(K醋酸酯根據相似於實例2· 1之方式以二步驟經 -96- 200408642 (92) 發明說明續頁 由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-1-庚基呱喃并[3”，4，，:6，，7，] 。弓[畊并[Γ，2’：6,5]吡啶并[4,3,2-de]口奎唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 ]H NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.87 (t, J=6.6 Hz, 3H), 0.96 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.26-1.54 (m, 8H), 1.73-1.84 (m, 2H), 2.11-2.30 (m, 5H), 3·83 (t，J = 7.1 Hz，2H)，5,23 (s，2H), 5.39 (d，J=17.2 Hz，1H)， 5.65 (d，J=17.2 Hz，1H)，7.09 (s, 1H)，7·17 (dd，J=L5, 7.1 Hz，1H)，
7.40 (s，1H)，7.60-7.71 (m，2H); MS (ES) m/z 529 (M++l) 〇 (b) (9S)-9-乙基-1-庚基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’H| 畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.83 (t, J=6.6 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.26-1.52 (m, 8H), 1.59-1.93 (m, 4H), 3.78 (s, 1H), 3.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.28 (d, J=16.2 Hz, 1H), 5.72 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=2.0, 6.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.59-7.69 (m, 2H); MS (ES) m/z 487 (M++l) 〇
實例2.12 (9S)-9-乙基-9-羥基-1-甲基-1H，12H-哌喃并[3”，4”··6’，7’]^_ 并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]4唑啉-10，13(911，15?1)-二酮之製備 此化合物係由參考實例5·Η之（20S)-9-胺基-7-(甲基胺基） 喜樹鹼2 0 ·醋酸酯根據相似於實例2 , 1之方式以二步驟經 由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-1-甲基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’] 4 畊并[1，，2’：6,5]吡啶并[4,3,2-(^]喹唑啉-10，13(9^1，15印-二酮 lH NMR (270 MHz) δ (CDCi3) 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.14-2.28 -97- 200408642 (93) 發明說明績頁 (m, 5H), 3.71 (s, 3H), 5.38 (d, J=17.3 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.65 (d, J=17.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.15 (dd, J=1.7, 6.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.61 (dd, J=1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=6.9, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 445 (1VT+1) 0 (b) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-甲基-1H，12H-哌喃并[3”，4”··6’，7’ΗΙ 畊并[1，，2，：6,5]吡啶并[4,3,2-(^]口奎唑啉-10，13(9^1，15出-二酮
lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.81-1.88 (m，2H)，3.74 (s，3H)，5.41 (s，2H)，5.54 (s，2H)，6·46 (s，1H)， 6.97 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.6 Hz，1H)，7·75 (s，1H); MS (ES) m/z 403 (M++1)。 實例2.13 (9S)-9 -乙基-9-羥基·Ν(2-甲基丙基）-1Η，12Η·哌喃并 [3，’，4，，··6，，7，]蜊畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-dep奎唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮之製備
此化合物係由參考實例5.12之（20S)-9-胺基-7-(2-甲基丙基 胺基）喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例2 · 1之方式以二步 驟經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基·9·乙基-1-(2 -甲基丙基哌喃并 [3，，，4，，:6，，7，] Ml 畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de] 4 唑啉 -10，13(9Η，15Η)-二酮 !H NMR (270 MHz) δ (CDCi3) 0.96 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.11 (d, J=6.6 Hz, 6H), 2.00-2.31 (m, 6H), 3.63 (d, J=7.6 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.38 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J=17.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.17 (dd, J=1.7, 6.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.63 (dd, J=i.7, 8.6 Hz, • 98- 200408642 (94) 發明說明績頁 1H), 7.69 (dd, J=6.9, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 487 (M++l) 〇 (b) (9S)-9-乙基-9-經基小（2-甲基丙基）-lH，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’] 4 畊并[Γ，2，：6,5]吡啶并[4,3,2-deh奎唑啉-l〇，13(9H，15H)-二酮 [H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.71-2.00 (m, 2H), 2.01-2.18 (m, 1H), 3.76 (d, J=7.3
Hz, 2H)，5·27 (s，2H), 5.40 (s，2H)，6,47 (s，1H)，7·01 (dd，J:l.〇, 7·6
Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.48 (dd, J=i.O, 8.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=7.6, 8.6 Hz，1H), 7.79 (s，1H); MS (ES) m/z 445 (M++l) 0 實例2.14 (9S)-9 -乙基-1 -己基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3’’，4’’:6’，7’]啕畊 并[Γ，2\6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮之製備 此化合物係由參考實例5.13之（20S)-9-胺基-7-(己基胺基） 喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例2 · 1之方式以二步驟經 由化合物（a)製備。
(a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-1-己基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’] W 啩并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.87-0.99 (m, 6H), 1.26-1.37 (m, 4H)，1·49·1·61 (m，2H)，1·73-1·84 (m，2H)，2.11-2.29 (m，5H)，3·83 (t，J = 7.3 Hz，2H)，5·23 (s，2H)，5.38 (d，J=17.2 Hz，1H)，5,65 (d， J=17.2 Hz，1H)，7.09 (s，1H)，7·16 (dd，J=1.7, 7.1 Hz，1H)，7.40 (s， 1H), 7.62 (dd, J=1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=7.1, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 515 (M + +l)。 (b) (9S)-9-乙基-1-己基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3’’，4”:6’，7’]啕畊 并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]喹唑啉-10，13(911，15只)-二酮 -99- 200408642 (95) 發明說明續頁 *H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.84-0.90 (m, 6H), 1.23-1.45 (m, 6H), 1.68-1.96 (m, 4H), 3.84-3.96 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.99 (dd, J=l.〇, 7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.47 (dd, J=1.0, 8.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, 1=7.6, 8.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H); MS (ES) m/z 473 (IVT+l” 實例2.15 (9S)-9 -乙基-9-羥基-1 -戊基-1H，12H-喊喃并[3”，4”:6’，7’]4卜井 并[1，，2，：6,5]0比咬并[4,3,2-(10]4峻琳-1〇，13(911511)-二酮之製備 此化合物係由參考實例5· 14之（20S)-9-胺基-7-(戊基胺基） 喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例2 · 1之方式以二步驟經 由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-1-戊基]H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’] 喇畊并[1，，2，：6,5]外匕啶并[4,3,2-(16]喹唑啉-10，13(州，151^二酮 lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.91-0.99 (m, 6H), 1.26-1.58 (m, 4H), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.09-2.31 (m, 5H), 3.83 (t, J=7.3 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.39 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J=17.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.17 (dd, J=1.5, 6.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H)? 7.62 (dd, J=L5, 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=6.9, 8.6 Hz, 1H); (b) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]吲畊 并[1，，2，：6,5]呲啶并[4,3,2-(^]喹唑啉-1〇，13(9^1，15扣-二酮 丨Η NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.85-0.92 (m，6H)，1·35-1·38 (m，4H)，1.75-1.93 (m, 4H)，3.89-3.94 (m，2H)，5.29 (s，2H)，5.40 (s， 2H)，6.46 (s，1H)，6.99 (dd, J=l.〇, 7.4 Hz，1H)，7.18 (s，1H)，7.47 (dd, J=1.0, 8.6 Hz, 1H), 7.62 (dd? J = 7.4, 8.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H); 200408642 (96) 發明說明續頁 MS (ES) m/z 459 (M + +l) 〇 實例2.16 (9S)-1，9-二乙基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3，’，4”··6’，7，]吲畊并 [Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9Η，15Η)-二酮之製備 此化合物係由參考實例5.15之（20S)-9-胺基-7-(乙基胺基） 喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例2 . 1之方式以二步驟經 由化合物（a)製備。
(a) (9S)-9-乙醯氧基-1,9-二乙基-1H，12H-哌喃并[3’’，4’’:6，，7，] 峋畊并[1’，2’··6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 lH NMR (270 MHz) δ (CDCi3) 0.96 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.49 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.11-2.29 (m, 5H), 3.92 (q, J=7.3 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.38 (d, J=17.3 Hz, 1H), 5.66 (d, J=17.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (dd，J=1.3, 6,9 Hz，1H)，7.43 (s，1H)，7.62 (dd，J=1.3, 8.6 Hz， iH)，7.68 (dd，J=6.9, 8.6 Hz，1H); MS (ES) m/z 459 (M++1) 〇
(b) (9S)-1，9-二乙基-9-羥基]H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]吲畊并 [1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]喹唑啉-10，13(9反15印-二酮 *H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.39 (t, J=7.3 Hz，3H)，1.81-1.90 (m，2H)，3.94-4.02 (m，2H)，5.33 (s，2H)， 5.41 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.47 (d，J = 7.6 Hz，_lH)，7.63 (t，J=7.6 Hz, 1H)，7.82 (s，1H); MS (ES) m/z 417 (M++l” 實例2.17 (9S)-9-乙基-9-羥基-l-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1H，12H-哌喃 并[3”，4，，:6，，7，]啕畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-(^卜奎唑啉 -ιοί - 200408642 (97) 發明說明續頁 -10，13(9H，15H)-二酮之製備 此化合物係由參考實例5.16之（20S)-9-胺基-7-[2-(4-甲氧 基苯基）乙基胺基]喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例2 . 1之 方式以二步驟經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-U[2-(4-甲氧基苯基）乙基] -1只，12小哌喃并[3”，4”:6’，7’]叫丨畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(1€] 喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.97 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.12-2.30 (m，5H)，3.01 (t，J=6.3 Hz，2H)，3.78 (s, 3H)，4.04 (t，J=6.3 Hz, 2H)， 5.29 (s, 2H), 5.40 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J=17.2 Hz, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.05-7.13 (m, 4H), 7.63 (dd, J=1.7, 8.6 Hz, 1H)，7.68 (dd，J=6.9, 8·6 Hz，1H); MS (ES) m/z 565 (M++l)。 (b) (9S)-9-乙基-9-羥基- l-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-1Η，12Η-哌 喃并[3，，，4，，:6，，7，]蜊畊并[i，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮 !H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.77- 1.95 (m，2H)，3.04 (t，J=7.3 Hz，2H), 3.73 (s，3H)，4.14 (t，J=7.3 Hz， 2H)，5·42 (s，4H)，6·47 (s，1H)，6·89 (d，J=8.6 Hz，2H)，6.97 (dd， J=1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.49 (dd, J=1.0, 8.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.63 (dd, J=7.6, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 523 (M++l)。 實例2.18 (9S)-l-[2-(4-氯苯基）乙基卜9 -乙基-9-羥基-1H，12H-哌喃并 [3，，，4，，:6，，7，]4畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-<1€]0奎唑啉 200408642 (98) 發明說明續頁 -10，13(9H，15H)-二酮之製備 此化合物係由參考實例5.17之（20S)-9-胺基-7-[2-(4-氯苯 基）乙基胺基]喜樹鹼20-醋酸酯根據相似於實例2. 1之方式 以二步驟經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基- l-[2-(4-氣苯基）乙基]-9-乙基-1H，12H-哌 喃并[3”，4”:6’，7’]喇畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10,13(9H，15H)-二酮
lH NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 0.97 (t，J = 7.6 Hz, 3H)，2.10-2.32 (m, 5H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J=6.6 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.39 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J=17.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.09-7.15 (m, 4H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=2.0, 6.6 Hz, 1H)，7.69 (dd，J = 6、6, 8·3 Hz, 1H); MS (ES) m/z 569 (M++1)。 (b) (9S)-l-[2-(4-氯苯基）乙基]-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌喃 并[3”，4”:6，，7，] 4卜井并[1’，2’:6,5]峨啶并[4,3,2-(^]口奎唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮
!Η NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.77-1.95 (m, 2H), 3.12 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.19 (t, J=7.4 Hz, 2H), 5.42 (s, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.98 (dd, J=1.0, 7.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.36-7.43 (m, 4H), 7.50 (dd, J=1.0, 8.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.64 (dd，J = 7.4, 8:6 Hz，1H); MS (ES) m/z 527 (M++1)。 實例2.19 (9S)-9 -乙基- l-[2-(4-氟苯基）乙基]-9-羥基哌喃并 [3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]被啶并[4,3,2-(1€]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮之製備 -103 · 200408642 (99) 發明說明續頁 此化合物係由參考實例5.18之（20S)-9-胺基-7-[2-(4-氟苯 基）乙基胺基]喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例2 . 1之方式 以二步驟經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基- N[2-(4-氟苯基）乙基]-1H，12H-哌 喃并[3”，4”:6’，7’]蜊畊并 Π’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de] 4 唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮
lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.97 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.07-2.35 (m，5H)，3.05 (t，J=6.6 Hz，2H)，4·06 (t，J二6·6 Hz，2H)，5.29 (s，2H)， 5.39 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J=17.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.97-7.17 (m，6H)，7.64 (dd，J=2.0, 8·2 Hz，1H)，7.69 (dd，J=6.6, 8·2 Hz，1H); MS (ES) m/z 553 (M++l)。 (b) (9S)-9-乙基-l-[2-(4-氟苯基）乙基]-9-羥基哌喃 并[3”，4”:6’，7’]蜊畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮
lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 1.03 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.81-1.96 (m，2H)，3.07 (t，J=6.5 Hz，2H)，3.93 (br，1H)，4.05 (t，J=6.5 Hz， 2H)，5.26 (s，2H)，5.38 (d，J=16,3 Hz，1H)，5.72 (d，J=16.3 Hz，1H)， 6.89 (s, 1H), 7.00-7.19 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.60-7.68 (m, 2H); MS (ES) m/z 5 1 1 (M + +1) o . 實例2.20 (9S)-9 -乙基- l-[2-(4-氟苯基）乙基]-9-羥基-2-甲基 哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮之製備 此化合物係由參考實例5.18之（20S)-9-胺基-7-[2-(4·氟苯 -104- 200408642 (100) 發明說明續頁 基）乙基胺基]喜樹鹼2 0 -醋酸酯及原醋酸三甲酯根據相似 於實例2 . 1之方式以二步驟經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-l-[2-(4-氟苯基）乙基]-2 -甲基 哌喃并[3”，4”:6’，7’]叫1 畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de] 4 唑啉-iO，13(9H，15H)-二酮
lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.97 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.10-2.32 (m, 8H), 3.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.17 (t, J=6.9 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.40 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J=17.2 Hz, 1H), 6.97-7.18 (m, 6H)? 7.63 (dd, J=1.3, 8.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=7.3, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 567 (M++l)。 (b) (9S)冬乙基氟苯基）乙基]-9-羥基-2-甲基-1H，12H-哌喃并[3”，4'6’，7’]吲畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮
巾 NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 1.04 (t，J=7.4 Hz，3H)，1.78-2.00 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.02 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 4.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 5.30 (d, J=16.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.74 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.96-7.20 (m, 5H), 7.57 (s, 1H), 7.63-7.73 (m, 2H); MS (ES) m/z 525 (M + +l)。 實例2.21 (9S)-9 - 6基-9-羥基-1-(1-甲基乙基）-1Η,12Η-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]叫丨畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]口奎唑啉 -10，Π(9Η，15Η)-二酮之製備 此化合物係由參考實例5.19之（20S)-9-胺基-7-(1-甲基乙基 胺基）喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例2 . 1之方式以二步 -105- 200408642 (101) 發明說明續頁 驟經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-甲醯氧基-9-乙基-1-(1-甲基乙基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4”:6，，7，] W 畊并[1，，2\6,5]吡啶并[4,3，2 -de] 4 唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮
NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.96 (t，J = 7.6 Hz，3H)，1.59-1.63 (m，6H), 2.09-2.31 (m，5H)，4.40-4.44 (m，1H)，5·27 (s，2H)，5.39 (d， J=17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J=17.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (dd, J=1.3, 6.9 Hz，1H)，7.59-7.71 (m，3H); MS (ES) m/z 473 (M++l” (a) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(1-甲基乙基）-lH，12H-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]㈣畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3，2 - de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮
lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.81-1.90 (m, 2H), 4.34-4.53 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.00 (dd, J=1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.47 (dd, J=1.0, 8.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=7.6, 8.3 Hz, 1H), 7.99 (s, iH); MS (ES) m/z 431 (M++1)。 實例2.22 (9S)- l-(3,3-二甲基丁基）-9 -乙基-9-羥基哌喃并 [3’’，4’’:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]4唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮之製備 此化合物係由參考實例5.20之（20S)-9-胺基-7-(3,3-二甲基 丁基胺基）喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例2 . 1之方式以 二步驟經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-l-(3,3-二甲基丁基）-9-乙基-1H，12H-哌喃 •106- 200408642 (102) 發明說明續頁 并[3，，,4，，:6，，7，] 4 畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]4 唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮 lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.96 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H), 1.64-1.73 (m, 2H), 2.09 (m, 5H), 3.83 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.38 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J=17.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.15 (d, J-7.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 2H); MS (ES) m/z 515 (M++l)。 (b) (9S)小（3,3-二甲基丁基）-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌喃并 [3，，，4'6，，7，]叫丨畊并[Γ，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de] 4 峻淋 -10，13(9H，15H)-二酮 lH NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 1.02 (t，J=7.3 Hz，3H)， 9H), 1.68-1.80 (m, 2H)? 1.81-1.96 (m, 2H), 3.73-3.92 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 5.26 (d, J=16.3 Hz, 1H), 5.70 (d, J=16.3 Hz, lH), 7A〇 (dd， ,j τ一 1 8，8·6
J=1.8, 6·9 Hz，1H)，7·34 (s，1H)，7.50 (s，1H)，7·59 (dd，J-Hz，1H)，7.64 (dd，J=6.9, 8·6 Hz，1H); MS (ES) m/z 473 (M +1) 實例2.23
(9S)-9 -乙基-9-羥基·2 -甲氧基-1-(3·甲基丁基）-lH，l2H^A 并[3”，4”:6’，7’]吲畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-扣]4<# ·1〇，13(9Η，15Η)-二酮之製備 此化合物-係由參考實例5 21之（2〇3)-9-胺基-7-(3-子基丁太 ml 胺基）喜樹鹼2 0 ·醋酸酯及原碳酸四甲酯根據相似於 2 · i之方式以二步驟經由化合物製備。 ) (a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-2-甲氧基-1-(3-甲基丁上 -1H，12H-哌喃并[3”，4，，:6，，7，]叫丨畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4，’ • 107 - 200408642 (103) 發明說明續頁 α奎唑啉-ΐ〇，ΐ3(9Η,15Η)-二酮 {H NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.72-1.84 (m, 1H), 2.07-2.34 (m, 5H), 3.99-4.12 (m, 5H), 5.31 (s, 2H), 5.39 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J=17.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=1.3, 8.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.52 (dd, J=1.3, 8.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.6, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 531 (M + +i) o
(b) (9S)-9-乙基-9-羥基·2 -甲氧基-1-(3-甲基丁基哌 喃并[3”，4”··6’，7’]Μ| 畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮 lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.54-1.91 (m, 5H), 3.95-4.07 (m, 5H), 5.41 (s, 4H), 6.50 (s, 1H), 6.92 (dd, J=1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.42 (dd, J=1.0, 8.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=7.6, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 489 (M、l) 〇
實例2.24 (9S)-2,9-二乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(16]喹唑啉 -10,13(9H，15H)-二酮之製備 此化合物J系由參考實例5.21之（20S)-9-胺基-7-(3-甲基丁基 胺基）喜樹鹼2 0 -醋酸酯及原丙酸三乙酯根據相似於實例 2. 1之方式以二步驟經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-2,9-二乙基-1-(3-甲基丁基）-1Η，12Η-哌喃 并[3”，4’’:6’，7’]叻丨畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 ** 108 - 200408642 (104) 發明說明續頁 -10，13(9H，i5H)-二酮 [H NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.96 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.40 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.59-1.65 (m, 2H), 1.85-1.89 (m，1H)，2.09-2.32 (m，5H)，2.71 (q，J=7.4 Hz，2H)，3.92-3.98 (m， 2H), 5.28 (s, 2H), 5.39 (d, J=17.2 Hz, IH), 5.66 (d, J=17.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.14 (dd, J=1.3, 7.3 Hz, iH), 7.58 (dd, J=1.3, 8.3 Hz, 1H)，7.67 (dd，J=7,3, 8·3 Hz，1H); MS (ES) m/z 529 (iVT+1)。 (b) (9S)-2,9-二乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-1Η，12Η-哌喃并 [3，，，4，，:6，，7，] Ml 畊并[Γ，2'6,5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮 lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.87 (t, J=7.1 Hz, 3H), l.〇l (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.67-1.87 (m, 5H), 2.72-2.75 (m, 2H)，3.86-4.00 (m，2H)，5.37 (s，2H)，5.41 (s，2H)，6.49 (s，1H)， 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz，1H); MS (ES) m/z 487 (M++1)。 實例2.25 (9RS)-9-乙基- 基-4·甲基-1-戊基旅喃并 [3，，，4”:6’，7，]啕畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]4 唑啉 -l〇，13(9H，15H)-二酮之製備 此化合物_係由參考實例5.22之（20RS)-9-胺基-10-甲基·7·(戊 基胺基）喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例2 · 1之方式以二 步驟經由化合物（a)製備。 (a) (9RS)-9-乙醯氧基·9 -乙基-4 -甲基-1-戊基哌喃 并[3”，4”:6，，7，]叫I 畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]4 唑啉 200408642 (105) 發明說明續頁 -10，13(9H，15H)-二酮 lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.85-1.00 (m, 6H), 1.30-1.56 (m, 4H), 1.68-1.87 (m, 2H), 2.02-2.34 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 3.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.38 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J=i7.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.42 (s, 1H)J.56 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.7 Hz, 1H); MS (ES) m/z 515 (M++1)。 (b) (9RS)-9-乙基-9-羥基-4-甲基-1-戊基·1Η，12Η-哌喃并[3”，4”:6’，7’] 蜊畊并[Γ，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.86-0.95 (m, 6H), 1.29-1.43 (m, 4H)，1.65-1.93 (m，4H)，2.28 (s, 3H)，3.80-3.95 (m，2H)，5·27 (s， 2H)，5.40 (s，2H)，6.47 (s，1H)，7.15 (s，1H), 7.41 (d，J=8.7 Hz，1H)， 7.56 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.82 (s，1H); MS (ES) m/z 473 (M++1)。 實例2.26 (9S)-9-乙基-9·羥基-1·(2-羥基乙基）-1Η，12Η-哌喃并 [3，，，4”:6，，7，；^卜井并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,246]喰吐琳 -10,13(9H，15H)-二酮之製備 此化合物係由參考實例5.23之（20S)-9-胺基-7-(2-羥基乙基 胺基）喜樹鹼20-醋酸酯根據相似於實例2.1之方式以二步 驟經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-〔醯氧基-9-乙基-1-(2-羥基甲基）·1Η，12Η-成喃并 [3，，,4，，:6，，7，]啕畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]咬咬 林 -10，13(9H，15H)-二酮 lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.97 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.02-2.30 (m，6H)，3.94-4.05 (m，4H)，5·21 (s，2H)，5.35 (d，J=17·2 Hz，1H)’ 200408642 (106) 發明說明續頁 5.63 (d, J=17.2 Hz, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H), 7.44 (s, iH), 7.50^7.65 (m，2H); MS (ES) m/z 475 (M十+1)。 (b) (9S)冬乙基冬羥基小（2-羥基乙基）-1Η，12Η-哌喃并[3”，4”:6，，7，] 叫1 畊并 Π，，2，：6,5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.74-1.92 (m, 2H), 3.70-3.81 (m, 2H), 3.97-4.06 (m, 2H), 5.24 (t, J-5.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.01 (dd, J=1.0, 7.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.48 (dd, J=1.0, 8.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=7.4, 8.6 Hz, 1H)，7·73 (s，1H); MS (ES) m/z 433 (M++l” 實例2.27 (95)-9-乙基-9-羥基-1-(2-羥基乙基）-2-甲基-1比121哌喃并 [3”，4”:6’，7’]吲畊幷[Γ，2、6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮之製備 此化合物係由參考實例5.23之（20S)-9-胺基-7-(2-羥基乙基 胺基）喜樹鹼20-醋酸酯及原醋酸三甲酯根據相似於實例^ 2· 1之方式以二步驟經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-1 - (2-羥基乙基）-2 -甲基 哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮 !H NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.96 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.06-2.30 (m, 5H), 2.54 (s, 3H), 3.92-4.01 (m, 2H), 4.12-4.21 (m, 2H), 5.23-5.31 (m, 3H), 5.36 (d, J-17.0 Hz, 1H), 5.63 (d, J=17.0 Hz, 1H), 7.07 (dd，J=l.3, 7·3 Hz，1H)，7.10 (s，1H)，7.54-7.67 (m，2H); MS (ES) m/z 489 (M + +l)。 200408642 發明說明續頁 (107) d <彳Η 1 2 Η-σ展喃 (b) (9S)-9-乙基-9-經基-1-(2-羥基甲基）-2 -甲基-1Η， 并[3，，,4，，:6，，7，]吲畊并[1，,2，:6,5]吡啶并[〇,2-de]七圭琳 -10，13(9H，15H)-二酮 lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.74- 1.94 (m，2H)，2.80 (s，3H)，3.68-3.82 (m, 2H)，4.04-4.18 (m，2H)， 5.25 (t，J = 5.4 Hz，1H)，5,33 (s，2H)，5.41 (s，2H)，6.49 (s，1H)，6.96 (dd，J=1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.19 (s，1H)，7.45 (dd, 8·6 Hz’ 1H)，
7.63 (dd，J = 7.6, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 447 (M++1)。 實例2.28 (9S)-9-乙基·9-羥基-2-甲基-卜戊基-1H,12H-咏喃并 [3，，，4”:6，，7，]吲畊并[1，,2，:6,5]说啶并[4,3,2-〇^]4°坐琳 -10,13(9H,15H)-二酮之製備 此化合物係由參考實例5.14之（20S)-9-胺基-7-(戊基胺基） 喜樹鹼20-醋酸酯及原醋酸三甲酯根據相似於實例2· 1之 方式以二步驟經由化合物（a)製備。
(a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-2 -甲基-1-戊基哌喃并 [3”，4'6，，7，]啕畊并[厂，2，:6,5]说啶并[4, 3，2 -de] 4 唑啉 -10，13(9Η，15Η)-二酮 lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.30-1.56 (m, 4H), 1.65-1.89 (m, 2H), 2.05-2.35 (m5 2H), 2.2i (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.79-4.01 (m, 2H), 5.24 (brs, 2H), 5.39及5.66(9，』=17.2 1^,旧又2)，7.04-7.12(爪，111)，7.08(8，1日）， 7.52-7.71 (m，2H); MS (ES) m/z 515 (ΝΓ+1)。 (b) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-甲基-1·戊基-1H，12H-哌喃并[3’’，4”··6’，7’] -112, 200408642 (108) 發明說明績頁 啕畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.87 (t, J-7.3 Hz, 3H)5 0.91 (t, J=7.3 Hz，3H)，1.30-1.60 (m，4H)，1.66-1.94 (m，4H)，2.45 (d，J=2.6 Hz，3H)，3.93 (br，2H)，5.23-5.44 (m，2H)，5.41 (brs，2H)，6·50 (brs, 1H), 6.89-7.00 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz? 1H), 7.38-7.49 (m, 1H), 7.62 (dt，J=3.6及 7.9 Hz，1H); MS (FAB) m/z 473 (M++1)。 實例2.29
(9S)-2,9-二乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’] 畊并[1，，2，：6,5]峨啶并[4,3,2-de]喹唑啉-1〇，13(9Η，15Η)-二酮 之製備 此化合物係由參考實例5.14之（20S)-9-胺基-7-(戊基胺基） 喜樹鹼2 0 -醋酸酯及原丙酸三乙酯根據相似於實例2 · 1之 方式以二步驟經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-2,9-二乙基-1-戍基-1H，12H-哌喃并[3”，4”··6’，7’] 啕畊并[1’，2’：6,5]吡啶并[4,3,2-(^]口奎唑啉-10，13(9]^，151"1)-二酮
lH NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 0,93 (t，J=6.9 Ηζ，3Η)，0·96 (t， J = 7.6 Hz, 3H), 1.23-1.56 (m, 4H), 1.38 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.65-1.93 (m, 2H), 2.05-2.38 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.7i (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.81-3.98 (m，2H)，5.24 (brs，2H)，5·39及 5.66 (q，J=17.2 Hz，1H x 2)，7.10 (s，1_H)，7.13 (dd，J=1.0及 7.4 Hz, 1H)，7.52-7.61 (m，1H)， 7.67 (dd，J=7.4及 8.4 Hz，1H); MS (ES) m/z 529 (M++l)。 (b) (9S)-2,9-二乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’] 叫丨畊并[1，，2’：6,5]吡啶并[4,3,2-dep奎唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 !H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.91 (t, -113- 200408642 (109) 發明說明續頁 J:6.9 Hz，3H)，1·19-1·29 (m，3H)，1·31-1·48 (m，4H)，1.67-1·94 (m， 4H)，2.68-2.82 (m，2H)，3.92 (br，2H)，5.24-5.42 (m，2H)，5.42 (brs’ 2H),6.50(brs，lH)，6,92-7.01(m，lH)，7.19(d，J=1.3Hz，lH)，7·4。 7.49 (m，1H)，7.58-7.69 (m，1H); OMS (FAB) m/z 487 (M + +1) 〇 實例2.30 (9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-2-丙基-1H，12H-裱17南并 [3”，4”:6，，7，]吲畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-(16]4咬琳 -10，13(9H，15H)-二酮之製備 此化合物係由參考實例5.14之（2〇S)-9 -胺基-7-(戊基胺土） 喜樹鹼2 0 -醋酸酯及原丁酸三甲酯根據相似於實例2 · 1之 方式以二步驟經由化合物（a)製備。 南并 ⑷（9S)-9-乙醯氧基冬乙基小戊基-2 -丙基- " 1 备口來这林 [3”，4”:6’，7，]吲畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-deJ £ -10，13(9H，15H)-二酮 J ~ ^
!H NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.89-1.01 (m, 6H), Ml ·
Hz，3H)，1.28-1.57 (m，4H)，1.65-1.80 (m，2H)，1.86 (hext· >7·4 Hz’ 2H)，2.03-2.36 (m，2H)，2.21 (s，3H)，2.64 (t, J=7.4 Hz，2H)，”6 (t’ J = 7.9 Hz，2H)，5.24 (brs，2H)，5.39及 5·66 (q，J=1.72 Hz，x ’ 7·10 (s，1H)，7.12 (dd，J=1.2及 7.4 Hz，1H)，7.52-7.61 (m，1H)’ 7·6 (t，J=7.4 Hz，1H); MS (ES) m/z 543 (M + +1)。 (b) (9S)-9-乙基冬經基小戊基-2-丙基哌喃并[3”，4 ·6，7 ] 叫1 畊并[1，，2, :6,5]吡啶并[4,3,2-dep奎唑琳-1033(9115Η)•二嗣 NMR (270 ΜΗζ) δ (DMSO-d6) 〇·88 (t，J=7.4 Hz, 3Η)，0.91 (t， J = 7.4 Hz, 3H), 1.04 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.31-1.49 (m, 4H), 1.68-1.94 -114- 200408642 (110) 發明說明續頁 (m，6Η)，2·65-2·76 (m，2H)，3.88-4.02 (m，2H)，5 35 ⑽，2H)，5 42 (s, 2H), 6.51 (br, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.23 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H)? 7.66 (dt, 1=1.6^8.4 Hz, 1H)； MS (FAB) m/z 501 (MVl” 實例3.1 (9S)冬乙基·9·幾基-2-經基甲基，U戊基·1η，ι2η^喃并 -10，13(9Η，15Η)-二酮之製備 製備方法包含下列經化合物（a)之二步.驟。 (a) (9S)-9-乙酿氧基-2-乙醯氧基甲基-9-乙基·丨-戊基]Η，ι2Η-♦喃并[3”，4”:6，，7，]十井并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(1小查唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮 在參考實例5.14之（2〇S)-9-胺基-7·(戊基胺基）喜樹鹼2〇· 醋酸酯鹽酸鹽（1.61毫克，3.07毫莫耳）於無水二氯甲燒（12〇 毫升）中在冰浴中冷卻之溶液内依序加入乙酿氧基乙醯基 氣（4.3毫升）及二異丙基乙基胺（1.07毫升）^在加入後，混 合物加熱至室溫，攪拌過夜。水（50毫升）加入，混合物以 二氯甲烷（100毫升）萃取。二氣甲烷層以鹽水洗，以MgS04 乾燥，在減壓下濃縮。所獲得之殘餘物以管柱層析純化（溶 離劑：醋酸乙S旨/己烷=8/1)，獲得純產物（1.72，98%)。 lH NMR (400 MHz) δ (CDC13) 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.31-1.48 (m, 4H), 1.70-1.82 (m, 2H), 2.08-2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.86 (t, J = 7.9 HzM 2H), 5.04 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.39 (d, J=17.l Hz, iH), 5.66 (d, J=17.1 Hz, iH), 7.13 -115- 200408642 (111) 發明說明續頁 (s，1H)，119 (dd，J=2.0及6.6 Hz, 1H)，7·63·7·73 (m，2H); MS (ES) m/z 573 (M + +l)。 一 (b) (9S)冬乙基-9_羥基-2-羥基甲基-i-戊基哌喃并 [3”，4”:6’，7’]叫丨畊并[ι’，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮 在（9S)-9-乙醯氧基-2-乙醯氧基甲基-9-乙基-1-戊基-1H，12H-峰喃并[3"，4":6’，7，]啕畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-(^](1奎唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮（34毫克，0 059毫莫耳）於曱醇（3毫升） φ 中在冰浴中冷卻之溶液内加入無水胼（丨〇〇微升），混合物在 室溫攪拌2小時。1 Ν鹽酸水溶液（5毫升）逐滴加入以酸化反 應混合物’混合物在室溫攪拌1小時。混合物以二氯甲坑 (50宅升）萃取’二氣甲烷層以鹽水洗，以MgS〇4乾燥，蒸 發◊殘餘物以管柱層析（二氣甲烷/丙酮=2 5 /1)純化，獲得 純產物（19毫克，65%)。 lH NMR (400 MHz) δ (DMSO-d6) 0.87 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.90 (t, J=6.9 Hz，3H)，1·32-1·45 (m，4H)，1·74-1·90 (m，4H)，4·04 (m，2H)， 4.43 (d，J = 5.6 Hz，2H)，5.36 (s，2H)，5.41 (s，2H)，5.79 (t，J=5.6 Hz, 1H)，6·50 (s，1H)，7.03 (dd，J=1.0及 7·3 Hz，1H)，7.20 (s，1H)，7.50 (dd，J=1.0及 8.6 Hz，1H)，7.66 (dd，J=7.3 及 8.6 Hz，1H); MS (ES) m/z 489 (M + +l) 實例3.2 (9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基甲基-1-(2-甲基丙基）-1Η，12Η-哌 喃并[3，，，4”:6，，7，]啕畊并[1，，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-心]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮之製備 • 116- 200408642 (112) 發明說明續頁 此化合物係由參考實例5.12之（20S)-9-胺基-7-(2-甲基丙 基胺基）喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例3 . 1之方式以二 步驟經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-2-乙醯氧基甲基-9-乙基-1-(2-甲基丙 基）-1Η,12Η-哌喃并[3”，4”:6’，7’] 4 畊并[1’，2’:6,5]吡啶并 [4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 0.96 (t，J=7.4 Hz，3H)，1.05 (d， J = 6.3 Hz, 6H), 2.01 (m, 1H), 2.06-2.31 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.24 (s，3H)，3.70 (m，2H)，4.66 (s，2H)，5.08-5,18 (m，2H)，5.39 (d， J=i7.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J=17.2H, 1H), 7.14 (s, iH), 7.22 (dd, J=2.1 及 6·4 Hz，1H)，7.67-7.75 (m，2H); MS (ES) m/z 559 (M++l)。 (b) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基甲基-1-(2-甲基丙基）-1Η，12Η-哌喃并[3”，4'6’，7，]啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮
lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 〇.B7 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.94 (m, 6H), 1.84 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 5.41 (m, 4H), 5.75 (t, J=5.9 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.07 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.54 (d，J=8.6 Hz，1H)，7.69 (dd，J=7.9及 8.6 Hz，1H); MS (ES) m/z 475 (M + +l)。 . 實例3.3 (9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基甲基-1-(3-甲基丁基）-1Η，12Η-哌 喃并[3”，4”:6’,7’]吲啡并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]噎唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮之製備 此化合物係由參考實例5.21之（20S)-9-胺基-7-(3-甲基丁 -117- 200408642 (113) 發明說明續頁 基胺基）喜樹鹼20-醋酸酯根據相似於實例3 · 1之方式以二 步驟經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基·2-乙醯氧基甲基-9·乙基-1-(3 -甲基丁 基）-1Η，12Η-哌喃并[3，，，4，，:6，，7，]蜊畊并[1，，2，:6,5]说啶并 [4,3,2-dep奎唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
!H NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.97 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 2.07-2.31 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.84 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.28 (m, 2H), 5.39 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J=17.2H, 1H), 7.13 (s, 1H), 7·18 (dd，J=1.5及6·4 Hz, 1H), 7·64-7·72 (m，2H); MS (ES) m/z 573 (M++l)。 (b) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基甲基-1-(3-甲基丁基 哌喃并[3”，4”:6’，7’]喇畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-心]4唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮
NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H), LOO (d, J=5.9 Hz, 6H), 1.73-1.87 (m, 5H), 4.09 (m, 2H), 4.42 (d, J=5.6 Hz, 2H)，5·41 (s，4H)，5.81 (t，J=5.6 Hz，1H)，6.49 (s，1H)，7·02 (dd， J=L0及 7.6 Hz，1H)，7·20 (s，1H)，7.50 (dd，J=l.〇及 8·6 Hz，1H)， 7·66 (dd，J=7.6及 8.6 Hz，1H); MS (ES) m/z 489 (M++1)。 實例3.4 (9S)-2-鼠甲基-9-乙基- 9- ¾基-1-(3-甲基丁基）·ΐΗ,12Η·σ农喃 并[3’’,4’’:6’，7’]-!|畊并[1’，2’:6,5]吡啶拜[4,3,2-(^]喹唑啉 -10，13(9Η，15Η)-二酮之製備 此化合物係由參考實例5·21之（20S)-9-胺基-7-(3-甲基丁 -U8 - 200408642 (114) 發明說明續頁 基胺基）喜樹鹼2 0 -醋酸酯及氣乙醯基氣根據相似於實例 3 · 1之方式以二步驟經由化合物（a)製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-2-氯甲基-9 -乙基- 〖-(3 -甲基丁基） 」比12^1-哌喃并[3”,4”:6’,7’]吲畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^] 喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮
lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.06 (d? J = 6.6 Hz, 6H), 1.67 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 2.06-2.63 (m, 2H), 2.2i (s，3H)，4.07 (m，2H), 4.44 (s，2H)，5,27 (s，2H)，5.39 (d，J=17.2 Hz, 1H)，5·66 (d，J=17.2H，1H)，7.10 (s，1H)，7·17 (dd，J=2.0及 6.6 Hz， 1H), 7,64-7,73 (m，2H); MS (ES) m/z 549 (M + +l)。 (b) (9S)-2-氣甲基-9 -乙基-9-羥基-1-(3 -甲基丁基）-1Η，12Η-哌喃并[3”，4”··6’，7，]啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮
[H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.81-1.86 (m, 5H), 4.04 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 5.41 (s，4H)，6.50 (s，1H), 7.06 (dd，J=1.0及 7·6 Hz，1H), 7.21 (s, 1H), 7·55 (dd，J=1.0及 8·6 Hz，1H)，7.69 (dd，J=7.6及 8.6 Hz，1H); MS (ES) m/z 507 (M + +l” 實例4 (9S)-2-胺基甲基-9 -乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-哌喃并 [3'4，，：6’，7’]巧畊并[1，，2’：6,5]吡啶并[4,3,2-(16]4唑淋 -10，13(9H,15H)-二酮三氟醋酸之製備 製備方法包含下列經化合物（a)及（b)之三步驟。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-2-(第三丁氧基羰基胺基）甲基-9 -乙基 -119- 200408642 (115) 發明說明續頁 -1 -戊基-1H，12H-哌喃并[3”，4'6’，7’]啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并 [4,3,2-dep奎唑啉-10，13(9Η，15Η)-二酮
在參考實例5.14之（9S)-9-胺基-7-(戊基胺基）喜樹鹼20-醋 酸酯鹽酸鹽（53毫克，0.1毫莫耳）於無水二氯甲烷（4毫升）中 之溶液内在室溫加入Boc-甘胺酸-OSu (150毫克），二異丙基 乙基胺（70微升），及4-N，N-二甲基胺基吡啶（〖5毫克）。混 合物在油浴中加熱至回流歷1 5小時。在冷卻至室溫後，1 N 鹽酸水溶液（2毫升）加入反應混合物中，以二氣甲烷（20毫 升）萃取。二氯甲烷層以鹽水洗，以MgS04乾燥，在減壓下 濃縮。所獲得之殘餘物以管柱層析純化，獲得純產物（56 毫克，89%)。 lH NMR (400 MHz) δ (CDC13) 0.93 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.97 (t,
J = 7.6 Hz, 3H), 1.35-1.50 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 1.68-1.80 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.88 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4,33 (d, J=4.3 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.38 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J=17.2 Hz，1H)，5·98 (brs，1H)，7.18 (dd, J=1.3及 7·3 Hz，1H)，7·20 (s，1H)， 7,60-7.71 (m，2H); MS (ES) m/z 630 (M++l)。 (b) (9S)-2-(第三丁氧基羰基胺基）甲基-9-乙基-9-羥基-1-戊 基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]响畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-〇^] 喳唑啉-10，13(9Η，15Η)-二酮 在（9S)-9-乙醯氧基-2-(第三丁氧基羰基胺基）甲基-9 -乙 基-卜戊基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’H丨畊并[1’，2’:6,5]吡啶并 [4,3,2-de]4 唑啉-10，13(9H，15H)-二酮（56 毫克，0.089 毫莫耳） 於甲醇（2毫升）中在冰浴中冷卻之溶液内加入無水胼（5 0 -120· 200408642 (116) 發明說明續頁 微升），混合物在室溫攪拌1小時。濃鹽酸溶液（0.3毫升）逐 滴加入反應混合物中並在冰浴中冷卻，混合物在室溫攪拌 1小時。混合物在減壓下濃縮。殘餘物以管柱層析（二氯甲 烷/甲醇=2 5/1)純化，獲得純產物（33毫克，63%)。
lH NMR (400 MHz) δ (CDC13) 0.93 (t5 J=7.3 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.35-1.50 (m, 4H), 1.54 (s, 9H), 1.66-1.90 (m, 2H), 3.75 (m，2H)，3.96 (brs，1H)，4.27 (brd，2H)，5.14 (s，2H)，5·27 (d， J=16.2 Hz, 1H), 5.70 (d, J=16.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 7.09 (d, J=7.3 Hz，1H)，7.47 (s，1H)，7·56-7·66 (m，2H); MS (ES) m/z 588 (M++l) 0 (c) (9S)-2L胺基甲基-9 -乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-哌喃并 [3”，4”:6，，7，]叻I 畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮
(9S)-2-(第三丁氧基羰基胺基）甲基-9-乙基-9-羥基-1-戊 基哌喃并[3，，，4，，:6，，7，] Ml 畊并[1，，2，:6,5]吡咬并 [4,3,2-de]喳唑啉-10，13(9Η，15Η)-二酮（33 毫克，0,056毫莫耳） 溶於三氟醋酸（1毫升）中，混合物在室溫攪拌1小時。溶液 在減壓下濃縮，生成之殘餘物以逆相C -1 8管柱層析純化’ 獲得純產物（2 7毫克，8 0 %)。 !H NMR (400 MHz) δ (DMSO-d6) 0.87 (t, J-7.3 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.34-1.44 (m, 4H), 1.74-1.90 (m, 4H), 3.89 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.51 (brs, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz，1H)，7.21 (s，1H)，7.56 (d，J = 8.3 Hz, 1H)，7.71 (dd，J=7.6 及 8.3 Hz，1H)，7.97 (brs，3H); MS (ES) m/z 488 (M++1) ° 實例5 -121 - 200408642 (117) 發明說明續頁 (9S)-9 -乙基-9-羥基-1-戊基-2-三氟甲基-1H，12Η-哌喃并 [3’’，4’’:6，，7’]< 畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]4 唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮之製備 製備方法包含下列經化合物（a)之二步驟。 (a) (9S)-9 -乙醯氧基·9 -乙基-1-戊基-2-三氟甲基-1H，12H-嗓 喃并[3，’,4”:6’，7’]蚓畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉 -10，13(9H,15H)-二酮 參考實例5.14之（20S)-9-胺基-7-(戊基胺基）喜樹鹼20-醋 酸酯鹽酸鹽（Π6毫克，0.22毫莫耳）懸浮於（cf3CO)2〇 (25毫 升）中，攪拌3 · 5小時。在混合物於減壓下濃縮後，殘餘物 懸浮於50% (體積/體積）EtOH水溶液（50毫升）中，在回流下 攪摔3 0分鐘。在冷卻至室溫後，混合物在減壓下濃縮。殘 餘物在矽膠上管柱層析（二氣甲烷/丙醇=7/1)純化，獲得純 產物（109毫克，81%)。 rH NMR (400 MHz) δ (CDC13) 0.92 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.30-1.50 (m, 4H), 1.65-1.78 (m, 2H), 2.09-2.34 (m, 2H)，2.21 (s，3H)，3.95 (br，2H)，5.18及 5.23 (d，J=18.2 Hz，1H x 2)， 5·39及 5.65 (d，J=17.4 Hz，1H x 2)，7.11 (s，1H)，7·25-7·35 (m，1H)， 7.68-7.79 (m，2H); MS (ES) m/z 569 (M++l) 0 (b) (9S)-9-$基-9-羥基-1-戊基-2-三氟甲基-1H，12H-哌喃并 [3，，,4，，:6，，7，]啕畊并[Γ，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮 在（9S)-9-乙醯氧基-9 -乙基-1 -戊基-2-三氟甲基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’,7，]蜊畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 200408642 (118) 發明說明續頁
-10，13(9H，15H)-二酮（1〇5毫克，0·18毫莫耳）於 MeOH (15 毫升） 中之冷（0°C )攪拌溶液内加入無水胼（0.29毫升，9.00毫莫耳） 。在室溫攪拌2小時後，混合物以10% HC1溶液於MeOH中在 Ot酸化，在室溫攪拌2小時。混合物過濾，以洗。 在合併之濾液及洗液於減壓下濃縮後，殘餘物懸浮於 CH2C12 (30毫升）中。混合物過濾，以CH2C12洗。合併之濾 液及洗液在減壓下濃縮。殘餘物在矽膠上管柱層析（二氯 甲烷/甲醇=40/1-20/1)純化，獲得純產物（74.0毫克，76%)。 lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.87 (2t, J=7.2 Hz, 3H x 2), 1.27-1.45 (m, 4H), 1.66-1.95 (m, 4H), 3.88-4.03 (m, 2H), 5.33 (br, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.58 (br, 1H), 7.19-7.28 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.65-7.81 (m，2H); MS (ES) m/z 527 (M++1)。 實例6
(9S)-2-(二甲基胺基）-9-乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基） •1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[厂，2’:6,5]吡啶并[4,3,2,〇16] 喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮之製備 製備方法包含下列經化合物（a)之二步驟。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-2-(二甲基胺基）-9 -乙基-1-(2-甲基丙基） -1H，12H-哌喃并[3”，4’’:6’，7’]4 畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de] 喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 參考實例5.12之（20S)-9-胺基-7-(2-甲基丙基胺基）喜樹鹼 20-醋酸酯鹽酸鹽（13毫克，0.02毫莫耳）懸浮於無水二氯甲 烷（2毫升）中，在冰浴中冷卻。N，N-二異丙基乙基胺（20微 升，0.12毫莫耳）及光氣氯化亞胺（20毫克，〇· 12毫莫耳）依 •123- 200408642 (119) 發明說明續頁 序加入，混合物在冰浴中攪拌1小時，加熱至室溫，然後 在室溫攪拌1天。反應混合物倒入冰-水中，以二氣甲烷萃 取。有機層以鹽水洗，以MgS〇4乾燥，在減恩下蒸發。所 獲得之殘餘物以管柱層析（二氣甲烷/丙酮=1 0/1)純化，獲 得S30 (8.7毫克，70%)，呈黃色粉末。
lH NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.84 (m, 6H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.81 (m, 1H), 2.10-2.32 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.94 (s, 6H), 3.80 (d, J=7.6 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.40 (d, J=17.2 Hz, 1H)? 5.67 (d，J=17.2H，1H)，7·09 (dd，J=1.0及 7·6 Hz，1H)，7.14 (s，1H)，7.54 (dd，J二 1.0及 8.6 Hz，1H)，7·67 (dd，J=7.6及 8·6 Hz，1H); MS (ES) m/z 530 (M十+1)。 (b) (9S)-2-(二甲基胺基）-9 -乙基-9-羥基-1-(2 -甲基丙基） -1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’··6,5]吡啶并[4,3,2-de] 喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
在（9S)-9-乙醯氧基-2-(二甲基胺基）-9 -乙基-1-(2-甲基丙 基）-1Η，12Η-哌喃并[3”，4”··6’，7，]吲畊并[1’，2’:6,5]吡啶并 [4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9Η，15Η)-二酮（8.7毫克，0.023 毫莫耳） 於甲醇（2毫升）及1，心二氧六圜（2毫升）中在冰浴中冷卻之 溶液内加入無水肼（100微升）。混合物加熱至室溫，攪捽3 小時。10% _HC1於甲醇中逐滴加入以酸化反應混合物，混 合物在室溫攪拌2小時。在減壓下濃縮後，所獲得之殘餘 物以逆相管柱層析（水/甲醇=1/0-1/2)純化，獲得產物（7.4 毫克，85%)，呈黃色粉末。 lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.75 (m, 6H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, •124- 200408642 (120) 發明說明續頁 3H)，1.79-1.90 (m，3H)，2.92 (s，6H)，3.83 (m，2H)，5·η (brs，2H)， 5.42 (s, 2H), 6.50 (brs, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7·41 (d，J = 8.3 Hz，1H), 7.63 (dd，J=7.6及 8.3 Hz，1H); MS (ES) m/z 488 (Ν/Γ+1)。 實例7.1 (9S)-9 -乙基-9-輕基-1-(3-甲基丁基）-2(3H)-石虎基瓜 喃并[3”，4”:6’，7’]吲畊并[1，，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(1十奎唑啉
-10，13(9H，15H)-二酮之製備 製備方法包含下列經化合物（a)之二步驟。 (a) (9S)冬乙酿氧基-9 -乙基小（3 -甲基丁基卜2(3H)-硫基 •出，121哌喃并[3，，，4”:6’，7’]啕畊并[匕2，:6,5]吡啶并[4,3,2-“] 喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 參考實例5·21之（20S)-9-胺基-7-(3-甲基丁基胺基）喜樹鹼 2 0·醋酸酯鹽酸鹽（378毫克，0.67毫莫耳）懸浮於無水二氯甲 烷（60毫升）中。Ν，Ν·二異丙基乙基胺（333微升，1.91毫莫耳）
，4-(二甲基胺基）吡啶（156毫克，1.27毫莫耳），及1，厂-硫羰 基二咪唑（764毫克，4.29毫莫耳）依序加入，混合物在50°C 攪拌6小時。反應混合物以NH4C1水溶液淬火，以二氯甲烷 萃取。有機層以鹽水洗，以MgS04乾燥，在減壓下蒸發。 所獲得之殘_餘物以管柱層析（二氣甲烷/丙酮=20/1)純化， 獲得產物（257,5毫克，72%)，呈黃色粉末。 [H NMR (400 MHz) δ (DMSO-d6, 120°C) 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.05 (d，J = 6.4 Hz，6H)，1.77-1.87 (m，3H)，2.13-2.21 (m，2H)，2.19 (s，3H)，4.69 (m，2H)，5.45 (s，2H)，5·50 (s，2H)，6·96 (s，1H)，6.98 •125· 200408642 (121) 發明說明績頁 (d，J=7.2 Hz, 1H)，7.50 (d，J = 8.4 Hz, 1H)，7.64 (dd，J=7.2及 8·4 Hz， 1H)，12.2 (brs，1H); MS (ES) m/z 533 (M++1)。 (b) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-2(3H)-硫基 哌喃并[3”，4”:6’，7’]峭畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-〇^]4吐淋 •10，13(9H，15H)-二酮 在（9S)-9-乙醯氧基-9 -乙基小（3-甲基丁基）-2(3 H)·硫基 -出，121^哌喃并[3”，4”:6’，7’]吲畊并[1’，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-(^] 喹唑啉-1〇，13(9Η，15Η)-二酮（63.1毫克，〇·12毫莫耳）於甲醇Ο 毫升）及1，4-二氧六圜（3毫升）中之溶液内加入無水胼（250 微升）。混合物在室溫攪拌2小時。10% HC1於甲醇中逐滴 加入以酸化反應混合物，混合物在室溫攪拌2小時。在減 壓下濃縮後，所獲得之殘餘物分配於二氯甲烷及水之間。 有機層在減壓下濃縮。殘餘物以管拄層析（二氣甲燒/甲醇 = 50/1-10/1)純化，獲得粗產物，其溶於二氣甲烷（30毫升） 及甲醇（6毫升）之混合溶劑中。在減壓下蒸發後，生成之 沉澱物過濾，以冷甲醇洗，獲得物（33.4毫克，57%)，呈黃 色粉末。 !H NMR (400 MHz) δ (DMSO-d6, 99.6〇C ) 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6,4 Hz，6H)，1.75-1.90 (m，5H)，4.68 (m，2H)，5.35 (d， J=16.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J=16.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 6.13 (brs, 1H)，6.96 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.27 (s，1H)，7·50 (d，J=8.8 Hz，1H)， 7.64 (dd，J=8.0及 8.8 Hz，1H)，12.24 (s，1H); MS (ES) m/z 491 (ivT+i) 〇 實例7.2 -126- 200408642 (122) 發明說明續頁 (93)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基-2(31*1)-硫基-11^121"1-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]㈣畊并[Γ，2\6,5]吡啶并[4,3,2-de]4 嗖啉 -10，13(9H，15H)-二酮之製備 此化合物係由參考實例5.5之(20S)-9-胺基-7-(苯乙基胺基） 喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例7 . 1之方式以二步騾經 由化合物（a)製備。
(a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-1-苯乙基-2(3H)-硫基-1H，12H-哌 喃并[3”，4”:6’，7’]峋畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10,13(9H，15H)-二酮 lH NMR (400 MHz) δ (CDC13, 99.6〇C ) 0.99 (t, J=7.6 Hz, 3H),
2.11-2.33 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 5.46 (d, J=17.3 Hz, 1H), 5.49 (d, J=17.8 Hz, 1H), 5.58 (d, J=17.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J==17.3 Hz, 1H), 6·81 (dd, J=3.3 及 5·3 Hz，1H), 7.17 (s, 1H)，7.20-7.42 (m, 5H)， 7.64-7.71 (m, 2H), 9.78 (brs, 1H); MS (ES) m/z 567 (M++l) 〇 (b) (9S)-9 -乙基-9-羥基-1 -苯乙基-2(3H)-硫基-1H，12H-哌喃 并[3”，4”:6’，7’]蚵I 畊并[Γ，2\6,5]吡啶并[4,3,2-de] 口奎唑啉 -10，13(9H,15H)-二酮 {H NMR (400 MHz) δ (DMSO-d6, 99.5〇C ) 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.89 (m, 2H), 3.19 (t, J=8.2 Hz, 2H), 4.87 (m, 2H), 5.36 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 6.12 (brs, iH), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.33 (□, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz，1H)，7·52 (d，J = 8.4 Hz，1H), 7.66 (dd, J=7.6及 8.4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 525 (M++l)。 實例7.3 -127- 200408642 (123) 發明說明續頁 (95)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-2(31^)-硫基-111，1211-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]吲畊并[Γ，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-dep奎唑啉 -10,13(9H，15H)-二酮之製備 此化合物係由參考實例5.14之(20S)-9-胺基-7-(戊基胺基） 喜樹鹼2 0 -醋酸酯根據相似於實例7. 1之方式以二步驟經 由化合物（a )製備。
(a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-1-戊基·2(3Η)-硫基-1H，12H-哌喃 并[3”，4”:6’，7，]吲畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮 !H NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.92 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.99 (t9 J = 7.3 Hz, 3H), 1.29-1.58 (m, 4H, 1.58-1.93 (m, 2H), 2.05-2.38 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.78-4.88 (m, 1H), 5.29-5.56 (m，2H)，5.41 及 5.68 (d，J=17.3 Hz，1H x 2)，6.71-6.82 (m，1H)，7.15 (s，1H)，7.57-7.72 (m，2H)，9.84-10.05 (m，1H)。
(b) (9S)-9 -乙基-9-羥基·1-戊基-2(3H)-硫基-1H，12H-哌喃并 [3”，4”:6’，7，] 4 畊并[1，，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮 lH NMR (400 MHz) δ (DMSO-d6, 120°C) 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32-1.50 (m, 4H), 1.72-1.98 (m, 4H), 4.63 (br，2H)，5·34及 5·43 (d，J=16.0 Hz，1H x 2)，5.44 (s，2H)，6.00 (br， 1H)，6.97 (d，J = 7.6 Hz, 1H)，7.28 (s，1H)，7.49 (d，J = 7.6 Hz, 1H)， 7.63 (t，J = 7.6 Hz，1H)，12.1 (brs，1H); MS (FAB) m/z 491 (M++1)。 實例8.1 (9S)-9 -乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-2 -甲硫基哌喃 -128- 200408642 (124) 發明說明續頁 并[3”,4”:6’，7’]啕畊并[Γ,2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de；^奎唑啉 -10，13(9H,15H)-二酮之製備 製備方法包含下列經化合物（a)之二步驟。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-1-(3 -甲基丁基）-2-甲硫基 哌喃并[3”，4”:6’，7’]吲味并[i’，2’:6,5] 口比啶并[4,3,2-de] 口奎唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮
實例7.1(a)之（9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-1-(3-甲基丁基） -2(3H)-硫基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]吲畊并[Γ，2’:6,5]吡啶 并[4,3,2-de]口查唑啉-10，13(9Η，15Η)-二酮（190毫克，0.36毫莫耳） 在一個密封管中溶於無水二氯甲烷（1 0毫升）中。Ν,Ν-二異 丙基乙基胺（124微升，0.71毫莫耳）及甲基碘（222微升，3.57 毫莫耳）依序加入，混合物在5 0 °C攪拌2小時。在減壓下濃 縮後，所獲得之殘餘物以管柱層析（二氯甲烷/丙酮=20/1) 純化，獲得產物（184毫克，94%)，呈黃色粉末。
lH NMR (270 MHz) δ (CDCl3) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz，6H)，1·69·1·77 (m, 2H)，1.88 (m, 1H), 2.06-2.34 (m, 2H)， 2.21 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.39 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J=17.2H, 1H), 7.09 (m, IH), 7.10 (s, 1H), 7.55 (dd，J=1.0及 8.6 Hz，iH)，7.65 (dd，J = 7.6 及 8.6 Hz，1H); MS (ES) m/z 547 (M + +l)。 (b) (9S)-9 -乙基-9-羥基-卜（3 -甲基丁基）-2 -甲硫基-1H，12H-哌 喃并[3’’，4”:6’，7，]吲畊并[Γ，2\6,5]吡啶并[4,3,2-de；h奎唑啉 -10，13(9H,15H)-二酮 在（9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-1-(3-甲基丁基）-2-甲硫基 -129- (125) (125)200408642 發明說明續頁 -1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]41畊幷[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-(1€] 喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮（43.0毫克，〇·〇8毫莫耳）於甲醇（2 毫升）及1，4-二氧六圜（2毫升）中之溶液内加入無水肼（2〇〇 微升）。混合物在室溫撥拌2.5小時。1〇% HC1於甲醇中逐滴 加入以酸化反應混合物，混合物在室溫攪拌2小時。在減 歷：下濃縮後，所獲得之殘餘物分§己於二氣甲燒及水之間。 有機層在減壓下濃縮。殘餘物以管柱層析（二氣甲燒/甲醇 = 100/1)純化，獲得產物（33.2毫克，84%)，呈橙色粉末。 jH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1,02 (d, J=6.3 Hz，6H)，i.69-1.90 (m，5H), 2.57 (s，3H)，4.06 (m，2H), 5.41 (brs，4H)，6.51 (brs，1H)，6.85 (dd，J=i 〇及 7.6 Hz，1H)，7·20 (s， 1H)，7.47 (dd，J=1.0及 8·4 Hz，1H)，7.65 (dd，J=7.6及 8.4 Hz，1H); MS (ES) m/z 505 (M++l” 實例8.2 (9S)-9-乙基-2-乙硫基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）·ιη，12Η-哌喃 并[3’’，4’’:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-心]喳唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮之製備 此化合物係由實例7.1(a)之（9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-1-( 3-甲基丁基）·2(3Η)_硫基哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并 [1，，2，：6,5]吡咦并[4,3,2-dep奎唑啉-1〇，13(9Η，15Η)-二酮及乙基 碘根據相似於實例8.1之方式以二步驟經由化合物⑷製備。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-2-乙硫基-1-(3-甲基丁基） -1H，12H-哌喃并[3，，，4，，:6’，7’]⑻畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-〇^] 喳唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 •130· 200408642 (126) 發明說明續頁
{H NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.64-1.75 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 2.03-2.34 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.22 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.01 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.39 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J=17.2H, 1H)，7.04 (dd，J=1.0及 7.6 Hz，1H)，7.09 (s，1H)，7.52 (dd，J=1.0及 8·6 Hz，1H)，7.63 (dd，J=7.6及8.6 Hz，1H); MS (ES) m/z 561 (M++1)。 (b) (9S)-9-乙基-2-乙硫基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-1Η，12Η-哌喃并[3”，4”:6’，7’]蜊畊并[1’，2’:6,5]吡啶幷[4,3,2-(1€]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮 lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 5.9 Hz，6H)，1.36 (t，J = 7.3 Hz，3H)，1.68-1.91 (m，5H)，3,19 (q， J = 7.3 Hz, 2H), 4.01 (m, 2H)? 5.36 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.50 (brs, 1H), 6.95 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd，J = 7.6及 8.6 Hz，1H); MS (ES) m/z 519 (M++l)。 實例9
(9S)-2-( 丁 基胺基）-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-1Η，12Η-哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-〇16]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽之製備 製備方法包含下列經化合物（a)及（b)之三個步驟。 (a) (9S)-9-乙醯氧基-9-乙基-1-( 3-甲基丁基）-2 -甲基亞磺醯 基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]吲畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de] 喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 在實例8.1(a)之（9S)-9 -乙醯氧基-9 -乙基-1-(3-甲基丁基） -2-甲硫基-114，12心哌喃并[3”，4”._6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶 -131 - 200408642 (127) 發明說明續頁 并[4,3,2-de]喳唑啉- l〇，13(9H，15H)·二酮（13.4毫香，n w . 几1 莫耳） 於二氯甲烷（1毫升）及甲醇（0·2毫升）中之溶液内加入 u. 2 5 Μ ΟΧΟΝΕ於水中（0.6毫升）。混合物在室溫攪掉6，丨、咕 ^ 4呷。在減壓 下濃縮後，所獲得之殘餘物以管柱層析（-畜田，· | ( 一鼠甲烷/丙酮 = 5/1 )純化，獲得產物（6·4毫克，64%)，呈黃色粉末 [H NMR (270 MHz) δ (CDC13) 0.98 (t, j=7 6 〇 • ，川)，1.05 (d， J = 6.6 Hz，6H)，1·7 卜 1.92 (m，3H), 2.09-2.31 (m 2m，，， ’ ，⑴，2 22 (s，3H)，
3.09 (s, 3H), 3.77-4.36 (m, 2H), 5.27 (S) 2H) 5 T (d，J=i7 2 Hz， 1H)，5·66 (d，J=17.2H，1H)，7.11 (s，1H)，7.3〇 (m，1H" 73 ’ 2H); MS (ES) m/z 563 (M++l)。 ’ (b) (9S)-9-乙醯氧基-2-(丁基胺基）-9 -乙基_u(3-甲其丁其 -1H，12H-哌喃并[3，，，4’，:6’，7’]啕畊幷[1，，2，：6 5 & 比哫并[4,3,2-de] 4 唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 在（9S)-9-乙醯氧基-9 -乙基-1-(3-甲基τ 1 土）- 2 -甲基亞石黃 醯基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]唰 井# #开[1，，2，:6,5]吡啶并 [4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮（6 *
、毛克，0.01毫莫耳） 於1，4-二氧六圜（1.0毫升）中之溶液内力σ λ τ ^加入正丁胺（30微升 ，0.3毫莫耳）。混合物在100°C攪拌5小昧 处〜 J時’然後在室溫攪 拌2天。在減壓下濃縮後，所獲得之殘餘物以&府 ·τ'谓以f柱層析（二 氯甲烷/丙酮=10/1)純化，獲得產物（5.4紊* 毛兄，83%)，呈黃 色粉末。 12H)，1 ·4〇_ 1 69 (m， 3H)，3·49 (m，2H)， (d，J=17.2 Hz，1H)， 4 NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 0.91-1.06 (m， 6H)，1.81 (m，1H)，2.10-2.29 (m，2H)，2·21 (s， 3·79 (m，2H)，4.34 (m，1H)，5.25 (m，2H)，5.39 •132- 200408642 (128) 發明說明續頁 5.66 (d, J=17.2H, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.56 (m，1H); MS (ES) m/z 572 (M十+1)。 (c) (9S)-2-( 丁基胺基）-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基） 哌喃并[3”，4’’:6’，7’]啕畊并[1’，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de] 喳唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽 在（9S)-9-乙醯氧基-2-(丁基胺基）-9·乙基-1-(3-甲基丁基） -1Η，12Η-哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de] 喹唑啉-10,13 (9H，15 Η)-二酮（5.4毫克，〇·〇ι毫莫耳）於甲醇（2毫 升）中之溶液内加入無水胼（100微升）。混合物在室溫攪摔2 小時。10% HC1溶液於甲醇中逐滴加入以酸化反應混合物 ，混合物在室溫攪拌2小時。在減壓下濃縮後，所獲得之 殘餘物以逆相管柱層析（水/甲醇=1/0-1/2)純化，獲得產物 (2.8毫克，56%)，呈黃色粉末。 lH NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.29-1.45 (m, 2H), 1.55-1.65 (m，4H)，1·72-1·92 (m，3H)，3·28-3·41 (m，2H)，4.01 (m，2H)，5·38 (s，2H)，5.41 (s，2H), 6.47 (s，1H)，6.71 (dd，J=1.0及 7·6 Hz，1H)， 6.99 (m，2H), 7.21 (m，2H)，7.51 (dd，J=7.6及 8·2 Hz，1H); MS (ES) m/z 530 (M + +l) 0 下列實例_例示含有一種本發明之六環化合物，即（9S)-9-乙基-9,羥基-1 -戊基-1H,12H-哌喃并[3，，，4'6，，7’]峋畊并 [1’，2’：6,5]口比啶并[4,3,2-(^]喳唑啉-10，13(91^，151'1)-二酮（化合物 B)，之醫藥製劑。 •133- 200408642 (129) 發明說明續頁 實例A :錠調配物 下列錠可以習知方法製備： 成份 毫克/錠 式（1 )化合物 5 25 100 無水乳糖 103 83 35 六聯羧甲基纖維素 (croscarmellose) 6 6 8 聚維酮（providone) K30 5 5 6 硬脂酸鎂 1 1 1 總重量 120 120 150
實例β :膠囊調配物 含有下列成份之互鎖（interlocking)明膠膠囊係以已知方 式製造： 成份 毫克/膠囊 式（1)化合物 5 25 100 無水乳糖 103 83 35 六聯羧甲基纖維素 (croscarmellose) 6 6 8 聚維酮（providone) IC30 5 5 6 硬脂酸鎂 1 1 1 總重量 120 120 150
實例C :注射溶液 下列溶液可以此技藝中已知之方法製備： 成份- 毫克/毫升 式（1 )化合物 1毫克 甘油 10-50毫克 卵磷脂 20-50毫克 大豆油 1.5毫克 水 適量毫升 -134-

Claims (1)

  1. 200408642 拾、申請專利範圍
    其中 Z 為-NH-C^XINCR1)-或-N^C^Ri-I^R1)-; R1為氫； (Cl-C10)烷基，視需要地經一至三個獨立選自下列所 組成之族群中：（C1-C5)烷氧基，羥基，鹵素，胺基， 一 -(C1-C5)烷基胺基，二-(C1-C5)烷基胺基，（C3-C7)環 烷基，雜環，及芳基之基取代，其中芳環視需要地經 一至三個獨立選自下列所組成之族群中：羥基，烷氧 基，鹵素，胺基，一 -(C1-C5)烷基胺基，及二-(C1-C5) 烷基胺基之基取代； R2為氫；胺基；（C1-C5)烷基，（C1-C5)烷氧基，（C1-C5)烷 硫基，一 -(C1-C5)烷基胺基；二-(C1-C5)烷基胺基，視 需要地經一至三個獨立選自下列所組成之族群中： (C1-C5)烷氧基，羥基，自素，胺基，（C3-C7)環烷基， 雜環，或芳基之基取代，其中芳環視需要地經一至三 個獨立選自下列所組成之族群中：羥基，（C1-C5)烷氧 基，胺基，一 -(C1-C5)烷基胺基，或二-(C1-C5)烷基胺 200408642 申請專利範圍續頁 ~ ----- 基之基取代； R3及R4獨立為氫，商素，或（C1-C5)烷基； X為氧或硫； 及其醫藥可接受鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中式[1 ]化合物之 9位之立體化學為S組態。
    3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係以下式[1A] 表示，
    其中X為氧，R1，R3及R4如申請專利範圍第1項中定義， 及其醫藥可接受鹽。 ® 4.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中 R1為氫；或 (C1-C8)烷基，視需要地經一至三個獨立選自下列所組 成之族群中：（C1-C3)烷氧基，羥基，鹵素，胺基，一 -(C1-C3)烷基胺基，二-(C1-C3)烷基胺基，（C3-C7)環烷 基，雜環，及芳基之基取代，其中芳環視需要地經一 ’ 至三個獨立選自下列所組成之族群中：羥基，烷氧基 ，及素之基取代；及 -2· 200408642 申請專利範圍續頁 R3及Rl為氫。 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R1為（C1-C8)烷 基，苯基-(C1-C8)烷基，雜環-(C1-C8)烷基，烷氧基苯基 (C1-C8)烷基，或函素苯基（C1-C8)烷基。 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R1為甲基，乙 基，正丙基，1-甲基乙基，正丁基，1,1-二甲基乙基， 2 -甲基丙基，2,2-二甲基丙基，正戊基，3 -甲基丁基， 2-正己基，3,3-二甲基丁基，正庚基，正辛基，苯甲基， 苯乙基，2-(二甲基胺基）乙基，2-(4-嗎啉基）乙基，3-(二 甲基胺基）丙基，2-(吡啶-2-基）乙基，2-(吡啶-3-基）乙基 ，2-(4-甲氧基苯基）乙基，2-(4-氯苯基）乙基，2-(4-氟苯基） 乙基，或3 -苯基丙基。 7. 根據申請專利範圍第3項之化合物，係選自下列所組成 之族群中：
    a) (93)-1-丁基-9-乙基-9-羥基-1义121哌喃并[3”，4’’:6’，7’]吲 畊并[Γ，2\6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉-2，H)，13(3H，9H，15H)- 三酮 ; b) (9S)-9-乙基-9-羥基- l-[2-(4-嗎啉基）乙基]-1H，12H-哌 喃并[3”，4”:6’，7’]吲畊并[1’，2’:6,5]外匕啶并[4,3,2-(16]喹唑 啉-2'，10，13(31^，9115?1)-三酮鹽酸鹽； c) (9S)-l-[3-(二甲基胺基）丙基]-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]吲畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹 唑啉-2，10，13(31^9115^1)-三酮鹽酸鹽； d) (9S)-9-乙基-9-羥基-1 -苯乙基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7，] 200408642 申請專利範圍續頁 啕畊并[1’，2’：6,5]吡啶并[4,3,240；1令 三酮； e) 喃并[3”，4”:6’，7’]W 畊并[l，，2，,651 & · ’ P比哫并[4,3,2-de]喹唑4 -2，10，13(311，9115印-三酮鹽酸鹽； f) (9S)-9-乙基-1-庚基-9-羥基-1H 12H a + u ，12H，哌喃并[3，，，4，，:6，，7，]啕 畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-〇^]喳唑呲0〜，， J !卫体-2，l〇，l3(3H，9H，15H)-
    三酮； g) (9S)冬乙基-9-經基]-丙基.1H，12H•哌喃并[3，，，4，，:6，，7，w 畊并[1，2 :6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉-2，10，13(3Η，9Η，15Η)- 三酮； h) (9S)_9·乙基-9·羥基-l-[2十比啶-3-基）乙基]·ιη，12Η-哌 喃并[3”，4’’:6’，7，]吲畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]喹唑啉 -2，10，13(3只，州，15^!)-三酮鹽酸鹽； 0 (9S)冬乙基·9·羥基-1-(3-苯基丙基）-1Η，12Η-哌喃并 [3’’，4’’:6’，7’]吲畊并[ι’，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉 -2，10，13(3H，9H，15H)-1_; j) (9S)-9-乙基-9-羥基小(2-甲基丙基）_ih，12H-哌喃并 [3”，4’’:6’，7’]吲畊并[ι，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -2，10，13(3H，9H，15H)-S_; k) (9S)冬乙基小己基·9·羥基-1H，12H-哌喃并[3，，，4，，:6，，7，]口弓1 畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑淋-2，10,13(3H，9H，15H)- 三嗣； 1) (9S)-9-乙基-9-羥基-^ 戊基·1H12H-哌喃并[3，，，4，，:6，，7，]叫| -4- 200408642 申請專利範圍績頁 4并[1’，2\6,5]吡啶并[4,3,2-de]。奎唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)- 三酮 ; m) (9S)-9-乙基-9-羥基-l-[2-(4-甲氧基苯基）乙基] -1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7，]口弓卜井并[1’,2，:6,5]口比啶并 [4,3,2-dep奎唑啉-2，10，13(31*1，9只，15扣-三酮；
    n) (9S)-1-苯甲基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌喃并 [3”，4”:6’，7，] W 畊并[1’,2’：6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉 -2，10，13(311，911，15印-三酮； 〇) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉 -2，10，13(3H，9H，15H)-S_ ; p) (9S)-1，9-二乙基-9-羥基哌喃并[3”，4’’:6’，7’]啕 畊并[1-’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-〇^]喳唑啉-2，10，13(311，911511)-三酮；
    q) (9S)-N[2-(4-氯苯基）乙基]-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌 喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]4唑 啉-2，10，13(3H，9H,15H)-1_; r) (9S)-9-乙基-卜[2-(4-氟苯基）乙基]-9-羥基哌 喃并[3”，4”:6’，7’]吲畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑 啉-2，10,13(31^，91^，15^1)-三酮； s) (9S)-9-乙基-9 -羥基-1-(1-甲基乙基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉 -2，10，13(3H，9H，15H)-S_ ;及 t) (9S)-l-(3,3-二甲基丁基）-9-乙基-9-羥基哌喃 200408642 申請專利範圍續頁 并[3”，4’’:6’，7’]口弓1畊并[1’，2’:6,5]吹啶并[4,3,2-(^]喳唑啉 -2，i0，13(3H，9H，15H)-S_。 8.根據申請專利範圍第7項之化合物，係選自下列所組成 之族群中： a) (9S)-1-丁基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3’’，4’’:6’，7’]啕 畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)- 三酮； b)
    (9S)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕 畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]口查唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮； c) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基）-1Η，12Η-哌喃并 [3’’，4”··6’，7’レ弓丨畊并[Γ，2’:6,5p比啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -2，10，13(3H，9H，15H)-S，； d) (9S)-9-乙基-1-己基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3’’，4’’:6’，7’]M| 畊并[1，，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(16]喹唑啉-2，10，13(31^911,15出- 三酮； e) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊 并[1’，2’：6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)- 三酮； f) (9S)-9-乙基-9 -羥基-1-(3 -甲基丁基）哌喃并 [3”，4”:6’，7’]吲畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -2，10，13(3H，9H，15H)-S_; g) (9S)-l-[2-(4-氯苯基）乙基]-9-乙基-9-羥基哌 喃并[3”，4”:6’，7’]吲畊并[1’，2’:6,5]吨啶并[4,3,246]喹唑 200408642 申請專利範圍續頁 啉-2，10，13(3H,9H，15H)-S_ ; h) (9S)-9-乙基-1-[2-(4·氟苯基）乙基]-9-羥基哌 喃并[3”,4”:6’，7’]4 畊并[1’,2’：6,5]说啶并[4,3,2-de]喹唑 啉-2,10，13(3士914，15印-三酮；及 i) (9S)-l-(3,3-二甲基丁基）-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌喃 并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-46]喹唑啉 -2，10，13(3!^，9^1，151^)-三酮。 9.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，具有下式[1A]，
    其中X為硫，R1，R3及R4如申請專利範圍第1項中定義， 及其醫藥可接受鹽。 10. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中 R1為氫；（C1-C8)烷基，視需要地經一至三個獨立選自下 列所組成之族群中··（C1-C3)烷氧基，羥基，鹵素，胺 基，一 -(C1-C3)烷基胺基，二-(C1-C3)烷基胺基，（C3-C7) 環烷基，雜環，或芳基之基取代，其中芳環視需要地 經一至三個獨立選自下列所組成之族群中：羥基，烷 氧基，或函素之基取代；及 R3及R4為氫。 11. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中R1為苯基或 200408642 申請專利範圍續頁 -—-- (C1-C8)烷基。 12. 根據申請專利範圍第1 1項之化合物，其中R1為苯基，3- 甲基丁基，或正戊基。 13. 根據申請專利範圍第9項之化合物，係選自下列所組成 之族群中：
    a) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉 -2(3H)-硫酮-10，13(9H，15H)-二酮； b) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基-1H，12H-哌喃并 [3”，4”··6’，7，] 4 畊并[1’，2’：6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉 -2(3H)-硫酮-10，13(9H，15H)-二酮；及 c) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1Η，12Η-哌喃并[3”，4”:6’，7’] ⑼畊并[Γ，2’：6,5] 口比啶并[4,3,2-de] 口奎唑啉-2(3Η)-硫酮 -10，13(9Η，15Η)-二酮。 14. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，具有下式[1Β]，
    其中R1，R2，R3及R4如申請專利範圍第1項中定義，及其 醫藥可接受鹽。 15.根據申請專利範圍第14項之化合物，其中 R為鼠， -8- 200408642 申請專利範圍續頁 (ClrC8)烷基，視需要地經一至三個獨立選自下列所組 成之族群中：（C1-C3)烷氧基，羥基，鹵素，胺基，一 -(C1-C3)烷基胺基，二-(C1-C3)烷基胺基，（C3-C7)環烷 基，雜環，及芳基之基取代，其中芳環視需要地經一 至三個獨立選自下列所組成之族群中：羥基，烷氧基 ，及卣素之基取代； R2為氫； 胺基； (C1-C5)烷基，選擇性經一至三個獨立選自（C1-C5)烷氧 基，羥基，鹵素，胺基，一 -(C1-C5)烷基胺基，二-(C1-C5) 烷基胺基，（C3-C7)環烷基，雜環，及芳基之基取代； (C1-C5)烷硫基；（C1-C5)烷氧基；一 -(C1-C5)烷基胺基 :及二-(C1-C5)烷基胺基； R3為氫或（C1-C3)烷基；及 R4為氫。 16.根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其中 R1為甲基，乙基，正丙基，1-甲基乙基，正丁基，1，1-二甲基乙基，2-甲基丙基，2,2-二甲基丙基，正戊基 ，3 -甲基丁基，2-正己基，3,3-二甲基丁基，正庚基， 正辛基-，苯甲基，苯乙基，2-(二甲基胺基）乙基，2-(4-嗎啉基）乙基，3 -(二甲基胺基）丙基，2 -(吡啶-2 -基）乙 基，2-(吡啶-3-基）乙基，2-(4-甲氧基苯基）乙基，2-(4-氣苯基）乙基，2-(4-氟苯基）乙基，或3-苯基丙基； R2為氫，甲基，乙基，丙基，羥基甲基，胺基甲基，（甲 • 9 - 200408642 申請專利範圍續頁 基胺基）甲基，（二甲基胺基）甲基，氣甲基，三氟甲 基，苯基，2 -吡啶基，甲氧基，乙氧基，甲硫基，乙 硫基，甲胺基，丁胺基，或二甲基胺基； R3為氫或甲基；及 R4為氫。 17.根據申請專利範圍第1 4項之化合物，係選自下列所組成 之族群中： a) (9S)-1-丁基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3”,4’’:6’，7’] 叫j 畊并[1’，2’：6,5]口比啶并[4,3,2-de>奎唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； b) (9S)-9-乙基·9-羥基-l-[2-(4-嗎啉基）乙基]-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(16]喹 唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽； c) (9S)-9-乙基-9-羥基-1 -丙基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7，] < 畊并[Γ，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-dep奎唑啉·10，13(9Η，15Η)-
    d) (93)-1-苯甲基-9-乙基-9-羥基-川，12士哌喃并[3”，4”:6’，7’] Mh井并[1’，2’：6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； e) (93)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基-1比12^1-哌喃并[3”，4”:6’，7’] 4 畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)- 二酮； f) (9S)-2,9-二乙基-9 -羥基-1 -苯乙基哌喃并 [3’’，4’’··6’，7，]吲畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10- 200408642 申請專利範圍續頁 -J0，13(9H，15H)-二酮； g) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-苯基丙基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]4卜井并[1’，2’：6,5]说啶并[4,3，2-de]喳唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； h) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-1Η，12Η-哌喃并 [3，，，4'6，，7’]吲畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； i) (9S)-2,9-二乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-1Η，12Η·哌喃 并[3”，4”:6’，7’]峭畊并[1’，2’··6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； j) (9S)-2,9-二乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基）-1Η，12Η-哌喃 并[3”，4”:6’，7’]峭畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(1€]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； k) (9S)-9-乙基-1-庚基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’] ⑷畊并[1，，2\6,5]吡啶并[4,3,2-dep奎唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； l) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-甲基哌喃并[3”，4”:6’，7’] 叫I 畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； m) (9S):9-乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基）-1Η，12Η-哌喃并 [3’’，4’’:6’，7’]口引畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； n) (9S)-9-乙基-1-己基-9-羥基-1Η，12Η-哌喃并[3”，4”:6’，7，] 4 畊并[Γ，2’：6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9Η，15Η)- 200408642 申請專利範圍續頁 二酮； 〇) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’] 4 畊并[l’，2’:6,5p比啶并[4,3,2-de]唛唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； p) (9S)- 1，9-二乙基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3”,4”:6’，7’]峋 畊并[1，，2，：6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二 酮；
    q) (9S)-9-乙基-9-羥基-1·[2-(4-甲氧基苯基）乙基] -1义121^-哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并 [4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9Η，15Η)-二酮； r) (9S)-l-[2-(4-氯苯基）乙基]-9-乙基-9-羥基-1Η，12Η-哌 喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]4 唑啉-10，13(9Η，15Η)-二酮；
    s) (9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基）乙基]-9-羥基-1Η，12Η-哌 喃并[3”，4”:6’，7’]吲畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]4 唑啉-〖0，13(9Η，15Η)-二酮； t) (9S)-9-乙基-l-[2-(4-氟苯基）乙基]-9 -羥基-2 -甲基 -1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并 [4,3,2-de]喳唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； u) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(1-甲基乙基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]喇畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； v) (9S)-l-(3,3-二甲基丁基）-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌喃 并[3’’，4’’:6’，7’]啕畊并[丨’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-€^]喹唑 •12· 200408642 申請專利範圍續頁 啉-10，13(9H,15H)-二酮； w) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-甲氧基-1-(3-甲基丁基） --1H，12H-峰喃并[3”，4'6，，7，] 口弓 1 口井并[1，,2’：6,5]叶匕啶并 - [4,3,2-de]4i4-10，13(9H,15H)-:_; X) (9S)-2,9-二乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-1Η，12Η-哌喃 并[3Π，4Π:6·，7’]吲畊并[1”，2”:6’，5’]吡啶幷[4,3,2-de]喹唑 啉-10，13(9H，15H)-二酮； y) (9RS)-9-乙基-9-羥基-4 -甲基-1-戊基哌喃并 [3n，4":6'，7f]啕畊并[1”，2”:6’，5’]吡啶并[4,3,2-(^]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； z) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-羥基丁基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吨啶并[4,3,2-〇^]喳唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； aa) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-羥基乙基）-2 -甲基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]吲畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-〇^] p奎唑啉-1〇，13(9Η,15Η)-二酮； 籲 bb) (9S)-9-乙基-9 -羥基-2 -甲基-1 -戊基-1HJ2H-哌喃并 [3”，4”：6’，7’]叫丨畊并[1人2’：6,5]口比啶并[4,3,2-〇16]4：唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； cc) (9S)-2,9-二乙基-9-羥基-1 -戊基-1H，12H-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]吲畊并[1’，2\6,5]口比啶并[4,3,2-(^]。奎唑啉 — -10，13(9H，15H)-二酮； - dd) (9S)-9-乙基-9-羥基-1 -戊基-2 -丙基-1H，12H-哌喃并 [3”，4”：6’，7’]啕畊并[1’，2’：6,5]吡啶并[4,3,2-(^]。奎唑啉 -13 - 200408642 申請專利is圍續頁 -J0，13(9H，15H)-二酮； ee) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基甲基-1-戊基-1H，12H-哌 喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-〇^]喹 唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； β
    ff) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基甲基-1-(2-甲基丙基） -1H，12H-哌喃并[3，’，4”:6’，7’]叫| 畊并[1’，2’：6,5]口比啶并 [4,3,2-de]喳唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； gg) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基甲基-1-(3-甲基丁基） -1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并 [4,3,2-de]喳唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； hh) (9S)-2-氯甲基-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基） -1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并 [4,3,2-de]喳唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； ii) (9S)-2-胺基甲基-9 -乙基-9-羥基-1-戊基哌 喃并[3”，4”:6’，7’]吲畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(^]4 唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； jj) (9S)-9 -乙基-9-羥基-1-戊基-2-三氟甲基哌 喃并[3”，4”:6’，7’]吲畊并[1’，2'6,5]吡啶并[4,3,2-(^]喳 唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； kk) (9S)-_9-乙基-9-羥基-1-(3 -甲基丁基）-2-甲硫基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]叫丨畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-心] 喹唑啉-1〇，13(9Η,15Η)-二酮； 11) (9S)-9-乙基-2-乙硫基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-1Η，12Η- 哌喃并[3”,4”:6’，7’]啕畊并[1’,2’:6,5]吡啶并[4,3,2-〇^] • 14· 200408642 申請專利範園續頁 喳唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
    mm) (9S)-2-(二甲基胺基）-9-乙基-9-羥基-1-(2 -甲基丙基） -1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7，]叻卜井并[Γ，2'6,5]吡啶并 [4,3,2-de]喳唑啉-10，13(9Η，15Η)-二酮鹽酸鹽；及 nn) (9S)-2-(丁基胺基）-9·乙基-9-羥基-1-(3 -甲基丁基） -1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]蚵I 畊并[1’，2’:6,5]吡啶并 [4,3,2-de]喳唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽。 18.根據申請專利範圍第1 7項之化合物，係選自下列所組成 之族群中： a) (9S)-1-丁基-9-乙基-9-羥基-1Η，12Η·哌喃并[3’’，4”:6’，7’] 啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-dep奎唑啉-10，13(9Η，15Η)-二酮； b) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基-1H，12H-哌喃并 [3”，4”:6’，7，]々畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮；
    c) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4”:6’，7，]啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de] 口奎唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； d) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4-”··6’，7，]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]。奎唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； e) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-哌喃并[3”，4”··6’，7，] 々畊并[Γ,2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9Η,15Η)-二酮； -15 - 200408642 申請專利範圍續頁 f) 〇9S)-9-乙基- l-[2-(4-氟苯基）乙基]-9-羥基-1H，12H-哌 喃并[3”，4”:6’，7’]吲啩并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； g) (9S)-l-(3,3-二甲基丁基）-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌 喃并[3”，4”:6’，7’]吲畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉 -10，13(9H,15H)-二酮； h)
    (9S)-9-乙基-9-羥基-2 -甲基-1-戊基哌喃并 [3”，4”:6’，7，]蜊畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； i) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基甲基-1-戊基-1H，12H-哌 喃并[3”，4”:6’，7’]吲畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-deP奎唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮；及 j) (9S)-2-胺基甲基-9 -乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-哌 喃并[3”，4”:6’，7’]吲畊并[1’，2’:6,5]口比啶并[4,3,2-〇^]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮。 19. 一種醫藥組合物，包含根據申請專利範圍第1項之化合 物作為活性成份及醫藥可接受載劑。 20. 根據申請專利範圍第1 9項之醫藥組合物，其適合經口或 非經腸施用。 21. 根據申請-專利範圍第1項之化合物之用途，係用於製備 藥物。 22.根據申請專利範圍第1項之化合物之用途，係用於製備 用以治療細胞增生疾病之藥物。 23·根據申請專利範圍第1項之化合物之用途，係用於製備 -16- 200408642 申請專利範圍續頁 用以泠療癌症之藥物。 24. —種用於治療細胞增生疾病之醫藥組合物，包含治療有 效量之根據申請專利範圍第1項之化合物。 25. 根據申請專利範圍第24項之醫藥組合物，係用於治療癌 症。 26. 根據申請專利範圍第2 5項之醫藥組合物，係用於治療固 體腫瘤。 27. 根據申請專利範圍第24項之醫藥組合物，係用於治療結 腸直腸癌，肺癌，乳癌，胃癌，子宮頸癌，及膀胱癌。 28. —種製造下式[2]化合物之方法，
    其中R1，R3，R4及X如申請專利範圍第1項中定義，R5為 (C1-C5)烷醯基，其包含一種下式[3]化合物或其鹽，
    其中R1，R3，R4及R5如上述定義，與一種下式[4]化合物， 200408642 申請專利範圍續頁
    [4] 其中X為氧或硫，及L1及L2獨立為離去基；在一種鹼存 在下反應。 29· —種製造下式[5 ]化合物之方法，
    其中R1，R2，R3，及R4如申請專利範圍第1項中定義，R5 為（C1-C5)烷醯基， 其包含一種下式[3]化合物或其鹽，
    其中R1，R3，R4及R5如上述定義，與一種下式[6]化合物 反應， •18· [6] 200408642 申請專利範圍續頁 其中_ R2如申請專利範圍第1項中定義；R6為氧；硫；=(〇R7)2 ，其中R7為（CUC3)烷基；=NR8，其中R8為氫，（C1-C3)烷 基，（C1-C3)烷醯基，烷氧基羰基；=N+R9R1G，其中R9及 R1G獨立為（C1-C3)烷基；或鹵素；及L1為離去基。 30. —種製造根據申請專利範圍第1項之式[1 ]化合物或其
    其中Z，R1，R2，R3，及R4如上述申請專利範圍第1項中定 義，其包含一種下式[1’]之化合物，
    其中Z，Rl，R2，及R4如上述定義；R5為（C1-C5)燒硫基， 以一種胼或其衍生物去醯化。 31. —種根據申請專利範圍第28或29項之方法所製備之化 合物。 32. —種根據申請專利範圍第3 0項之方法所製備之化合物。 -19· 200408642 申請專利範圍續頁 33!根據纩請專利範圍第1項之化合物，係用作藥物。 34.根據申請專利範圍第1項之化合物，係用於治療細胞增 生疾病。 m
    -20· 200408642 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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