TW200404077A - 13-membered azalides and their use as antibiotic agents - Google Patents

Description

200404077 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎之1 3節-氮雜內酯，其用途在哺 乳動物（包括人類）以及魚類和鳥類場合中允作制菌劑與 制原蟲劑。本發明亦關於含有該新穎化合物之藥學組成物 ’以及關於藉由使需受治療之哺乳動物、魚類與鳥類投服 該新穎化合物來治療哺乳動物、魚類與鳥類身上的細菌感 染與原蟲感染的方法。 φ 【先前技術】 如所皆知大環內酯抗生素被用於治療廣泛的哺乳動物 、魚類及鳥類身上的細菌感染及原蟲感染。這類抗生素包 括紅黴素A的各式衍生物，如氮雜紅黴素（azithr()mvcin )。氮雜紅黴素是可購得的，並且可以參考美國專利第 4，474，768號與第4，517 ，359號詢知其 內容，這兩案皆被倂入本文中以作爲參考。 鲁 另外的大環內酯可參照美國專利申請案號 60/063676提出申請於1997年10月29曰 (Yong-Jin Wu )，美國專利申請案號 60/063161提出申請於1997年10月29曰 (Yong-Jin Wu )，美國專利申請案號 60/054866提出申請於1997年8月6曰（

Hiroko Masamune, Yong-Jin Wu? Takushi Kaneko and Paul R. McGuirk)，美國專利申請案號60 / 0 49980’ -5- (2) 200404077 提出申請於1997年6月11曰（Brian S· Bronk， Michael A. Letavic，Takushi Kaneko and Bingwei V. Yang )，國際專利申請案PCT/IB98/00839號提 出申請於1 998年5月29日（Brian S. Bronk， H e n g m i a o Cheng， E . A . Glazer， Michael A . Letavic， Takushi Kaneko and Bingwei V. Yang)，美國專利案號 60/049348提出申請於1997年6月11日（

Brian S. Bronk，Hengmiao Cheng, E. A. Glazer，Michael A. Letavic，Takushi Kaneko and Bingwei V. Yang ) ，國 際專利申請案PCT/GB 9 7/0 1 8 1 0號，提出申 請於 1 9 9 7 年 7 月 4 日（Peter Francis Leadlay, James Stauton，Jesus Cortes and Michael Stephen Pacey)，國際 專利申請案PCT/GB97/01819，提出申請於 1 9 9 7 年 7 月 4 日（Peter Francis Lead lay，James

Stanton，and Jesus Cortes)，美國專利申請案號

60/070358 ，提出申請於1998年元月2日（

Yong.Jin Wu)，美國專利申請案號6 0 / 0 7 0 3 4 3 ，提出申請於1 9 9 8年元月2日（Dirlam)，與美國專 利申請案號60/097 0 75 ，提出於1998年8月 1 9 曰（Hengmiao Cheng, Michael A. Letavic，Carl B Ziegler，Jason K. Dutr a, Brian S. Bronk )，全部的案子皆 被倂入本文中以作爲參考。 在不承認以上被引證的專利案及專利申請案對本申請 案而言是先前技藝的情況下，此技藝仍然需要可輕易獲得 -6 - (3) 200404077 的擁有對抗廣泛的細菌與原蟲具有效活性之1 3節-氮雜 內酯環抗生素化合物。 就像氮雜紅黴素及其他大環內酯抗生素一樣，本發明 新穎大環內酯化合物對如下文所述各種細菌感染及原蟲感 染擁有效的活性。 【發明內容】

發明槪要 本發明係關於如化學式丄_之化合物或彼之藥學上可接 受的鹽類，

其中·

醯、3 — N，N -二甲胺基 —吡唑基、1 —甲基一 N — 3 —吡唑基、1 — N — ( 3 一 N -甲基一 5 —吡唑基、 3 —吡唑基、1 — N —苄基 一羥苄基）一3 -吡唑基、 -7- (4) 200404077 -異噁Π坐基、 〇

R2爲氫或Ci—Cd烷基； R 3 爲 氫 、 C 1 - - C 1 0 烷 基、 C 2 — Cl 0 烯基 、C 2 — C 1 ( 3炔基、 — (C Η 2 ) m (c e ；-C 1 ◦芳基）、 — ( C Η 2 ) m (C 6 — C 1 0 ； 雜環 )或 芳 基， 除氫. 以外 每 個 被 1 至 3 個 獨 立地 々巳巳 自下 列 的取 代基 隨 意地 取代 :鹵 素 、 氰 基 硝 基 、 三氟 甲 基、 疊 氮基 % — C (〇 )C 1 — c 1 0 ^烷基、 - -C :(〇 ) C 2 — C 1 0嫌基、 -C :(〇 )c 2 — C 1 〇炔基、 -〇C (〇 ) C 1 - -C 1 0 烷基 , — 〇C ( 〇 ) C 2 — C 1 0 烯基 一〇 C (〇 )C 2 -C ] U 0快: 基、 — N ( 氫 j C 1 — C 1 0 烷 基、 C 2 — C 1 0 烯 基或 C 2 - -C 1 0 炔 基 ) C ( 〇 ) (c 1 - -C ： 10 院基 、C 2 - -C 1 0烯基或 C 2 - — C 1 0 炔 基 ), — C ( 〇 )N (氫 5 C 1 - -C 1 〇院 基 、 C 2 — C 1 0 烯 基或 C 2 — C 1 〇炔 基） ( 氫， C 1 - -C 1 0 院 基 C 2 — C 1 0 _ 基 或C 2 一 C ! 0炔 基 ). -N (氫 ， c 1 - - C 1 0 院 基 、C 2 —C 1 0 烯基 或C 2 -C ] .〇炔: 基） > ( 氯 C 1 — C 1 〇院 基 ，C 2 -C 1 0嫌 基 或C 2 — C 1 0 炔 基 ) 5 C 1 — C 1 〇院 氧 基、 C 6 — C 1 0 芳 基、 5 - 10 節 雜 環 、 羥 基 、 甲 氧基 X C 1 — C 1 0 烷基 C 2 - -C 1 0條 基 、 C 2 — C 1 0 炔 基、 2 —吡 n定 基、 3 - 吡 啶基 、4 -吡 η定 基 2 — 嘧 D定 基 、4 — 嘧啶 基 、2 一吡 Π定 甲基 、3 -吡 π定

-8- 4 / ·Η (5) 200404077 甲基、4 一吡啶甲基、2 —吡啶乙基、3 —吡啶乙基與4 —吡啶乙基； m係自〇至4的整數； 每個R 4係氫、—（C Η 2 )⑴（C 6 - C τ。芳基）或 —(C Η 2 ) m ( C 6 — C ! 〇雜環），除氫以外每個被1 至3個獨立地選自下列的取代基隨意地取代：鹵素、氰基 、硝基、三氟甲基、疊氮基、一C (〇）C! — C1〇烷基 、一C ( 0 ) C2— ClO 嫌基、一C ( 0 ) C2— ClO 快 基、一OC ( 0 ) Ci—Cio 烷基、一〇C ( Ο ) C 2 -

Cio.稀基、一〇C (〇）C2— Cio快基、一N (氨，

Cl 一 ClQ院基、C2—ClQ燒基或C2 — ClQ快基） C (〇）(Cl — ClO 院基、〇2— ClO 嫌基或 C2 — Cio 快基）、一C (〇）N (氯，Cl— ClO 院基、C2 —Cl。嫌基或C2— Cl。快基）（氯，Cl — Cl。院基 、C 2 — Cl。條基或 C2— ClQ 快基）、一 N (氨，Cl 一 Cl ◦院基、C2 — ClQ讎基或C2— ClQ快基）（氯 ’ Cl — ClQ 院基、C2— ClQ^ 基或 C2_ClQ 快基） ，Ci 一 C1Q烷基、C6_C1Q芳基或與5 — 10節雜環 η係自0至5的整數； R 6係氫或甲基； 每個R7獨立地是：氫，Ci— C20烷基、C 2 -◦20燒基或C2 — C2 ◦快基、一C (〇）Cl— C20院 基、一C (〇）C2— C20 燒基、一C (〇）C2— C20 -9- (6)200404077 炔基、一 C ( -C (〇）N -C (〇）N C 1 — C 2 0 院 一 S〇2 (〇 R 8係氫 R 9係、 或4 〃 一合氧 R 1 2 係 C c 1 0炔基、ί 其中Ρ爲自Ο )、—C Ή 2 丨 C i ο炔基）、 C 1 0烯基或（ C 2 - C 1 0 稀 C 6 - C 1 Ο ^ )，其中m爲 炔基、芳基及 取代基隨意地 基、一 C ( 〇 少希基、一 C ( C i Q烷基、- 〇）N ( H ) Ci — c10 烷基、 (H) C2 - C2〇 烯基、 (H) C2— C20 快基、一S〇2 (〇） 基、一S〇2 (〇）C 2 — C 2 ◦懦某、 )C 2 — C 2 0快基或一Ρ〇4 2 ; Ρ甲基； >WCH3

基甲基脫氧核己糖基；以及 l — Cl。院基、C2— Cl。嫌基、C2 — I 基、一C Η 2 S (〇）p C i — C i 0 烷基， 至2的整數，一C Η 2〇（C ! — C ! 〇烷基 3 ( C2— ClO 條基）、一CH2〇 （C2 — —CH2N (氯，Cl— ClQ 院基、C2 — 〕2— ClQ 快基）（氯，Cl — C l ◦院基、 基或 C2— ClQ 快基）、一 （CH2)m ( 基）或—（C Η 2 ) m ( 5 _ 1 0節雜芳基 自0至4的整數，而且前述的烷基、烯基、 雜芳基的部份被1至3個獨立地選自下列的 取代；鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮 )Cl — ClO 院基、一C ( 0 ) C 2 — C 1 0 〇）C 2 — C ] 0炔基、一〇C (〇）C 1 -_〇C ( 0 ) C2— Ci ◦燃基、一〇c (〇

-10- (7) 200404077 )C2— Cl。快基、一 N (氨，Cl — Cl。院基、C2 —

C10燦基或C2 - C10快基）C (〇）（Cl — C 10垸 基、C2— Cl ◦燦基或C2— ClO快基）一C (〇）N ( 氨’ Cl 一 Cl。院基、C2— ClQ嫌基或C2 - Cl。快基 )(氨，Cl — Cl。院基、C2— ClQ 嫌基或 C2— ClO 快基）、—N (氯，Cl 一 ClQ院基、C2— ClQ嫌基或 C2— ClQ 炔基）（氯，Cl — ClQ 院基、C2—Cl ◦烯 基或C2 — Cl。快基）、Cl — ClQ院氧基、C6—Cl0 芳基或5 — 10節雜環、羥基、Ci — C6烷基、Ci-. C6烷氧基、C6-C1Q芳基與5 - 10節雜芳基。 本發明進一步關於如化學式15所示之化合物或彼之 藥學上可接受的鹽類， 式中：

15

R 1係 υΗ 、乙醯、3 — Ν ，Ν —二甲胺 -11 - a / a (8)200404077 〇 基一 2 —丙烯醯、 、3 —吡唑基、1 基一 3 —吡唑基、 、3 —異嚼13坐基、

—甲基—N — 1 - N - (3 —N —甲基一 3 -吡唑基、 一羥苄基）一 5 —吡唑基 1 - N —苄 3 —吡唑基

R 2爲氫或 C 1 — C 4 烷 基 > R 3爲氫， C 1 一 - C 1 0 院 基、 C 2 — Cl ( 3烯基、C 2 — C 1 < 3炔基、- (C Η 2 ) m (c C C 1 〇芳基）、 — ( C Η 2 ) m ( C 6 -C 1 0 雜環 ) 或 芳 基， 除氫以外 每 個 被 1 至3個獨 立地 選自 下 列 的取 代 基 隨 意地 取代：鹵 素 氯 基 、硝基、 二 .氟 甲基 疊 氮基 - — C (〇 )C 1 - C 1 〇院基、—C (〇 )C 2 — Cl 0燃基、 -C (〇）C 2 — C 1 〇炔基、- — 〇C ( 〇 ) C 1 - -C 1 0 烷基 、—〇C ( 〇 ) C 2 — C 1 0 烯基 , — 〇 C (〇 ) C 2 -C 1 〇炔基、 — Ν ( 氫 ，C i - C 1 0 院基 C 2 — C 1 0 烯 基或 C 2 - C 1 0 炔 基 ) C (〇） ( C 1 — C ： L 0 烷基 - C 2 - -C 1 0烯基或 C 2 一 C 1 〇快基 ) — C ( 〇 ) N ( 氫 C 1 — C i。烷基 、 C 2 — C 1。燒基 或C 2 — C 1 0 炔基 ) ( 氫 ，C 1 — C 1 0 院 基 ' C 2 ~ C 1 0 m 丨基 或C 2 - — 1 C 1 0 炔 基 ) , — N (氫， C 1 一 C i 0烷基 C 2 — C 1 0 烯基 或 C 2 —C i 〇炔基） (

-12- •α. / ^ (9)200404077 氫 5 C 1 - C 1 0院 基、 C 2 - - C 1 0 嫌 基 或 C 2 — C 1 0 炔 基 ) C 1 - C 1 0院 氧基 、C 6 — C 1 0 芳 基 5 — 1 〇 節 雜 環 、 羥基 羥基、 甲氧 基、 C 1 - C ： 10 院 基 C 2 — C 10 烯 基 、C 2 —C 1 0 炔基 、2 -吡啶基 、 3 — 吡 B定 基 > 4 — 吡 卩定 基、 2 一嚼n定 基、 4 - 嘧啶基、 2 — 吡 π定 甲 基 3 — 吡 Β定 甲基 4 -吡 啶甲 基、 2 -吡啶 乙 基 3 — 吡 卩定 乙 基 與 4 -吡 D定 乙基； 1Ί1爲 白 0至4 的整 數； 每個 R 4係氫 ， — (C Η 2 ) m ( C 6 — C 1 0 芳 基 ) 或 — ( C Η 2 )m ( C 6 — C 1 〇雜環） 除 氫 以 外 每 個 被 1 至 3 個獨 、Γ/· 地選自 下列 的取 代基隨意 地 取 代 ： 鹵 素 、 氰 基 硝 基、 二 氟甲基 、疊 氮基 、—C ( 〇 ) C 1 — C 10 烷 基 — C ( 〇 )C 2 -C ] :0烯 基、—C ( 〇 ) C 2 — C : L 0 炔 基 、 -〇 C (〇 ) C 1 - -C 1 〇院基、 — 〇 C ( 〇 ) C 2 — C 1 〇烯基 -0 C :(〇 )C 2 — C 1 0 炔 基 — N ( 氫 C 1 -C 1 0 烷基、 C 2 - -C 1 0烯基或 C 2 - -C 1 〇 : 炔: 基 ) C ( 〇） ( C 1 - C 1 0 院基 、C 2 — C 1 0 烯 基 或 C 2 — C 1 ◦炔基 :) -C (〇） N ( 氫，C 1 — C 1 1 〇烷基、 C 2 — C 1 〇嫌基 或C 2 - C 1 0 炔基 )(氫， C 1 — C 1 0 院 基 、 C 2 -C 1 0 烯基或 C 2 - -C 1 0炔基） — N ( 氫 C 1 — C 1 〇烷基 、 C 2 - C 1 0 燃基 或C 2 - C 1 0 炔 基 ) ( 氫 C 1 -C 1 0 院基、 C 2 -C 1 0烯基或 C 2 · — C 1 0 炔 基 ) - C 1 -C 6 烷氧基、 C 6 -C i 0芳基與 5 一 1 〇 節 雜 TS3. ， η爲自0至5的整數；

-13- (10) 200404077 R 6爲氫或甲基； 每個R7獨立地是氫，Ci—Cs。烷基、C2— C2。 嫌基、C2— C20快基、一C (〇）Cl— C20院基、 —C ( 0 ) C 2 — C20 燒基、一 C (〇）C2— C20 快基 、一C (〇）N ( H ) Ci— Ci〇 院基、一C ( Ο ) Ν ( Η) C2— C2〇 烯基、一C (〇）Ν (Η) C2— C2〇 炔 基、一S〇2 (〇）Cl— C20院基、一S〇2 (〇）C2 —C20烯基、一S〇2 (〇）C2— C20炔基或 一 P 〇 4 2 —; R 8爲氫或甲基； R 9爲

或4〃 一合氧基甲基脫氧核己糖基；以及 R 1。爲具α支鏈的C 2 - C 8烷基、烯基、炔基、烷 · 氧烷基或烷基硫代烷基基團，彼之任何一者可隨意地被一 個以上的羥基取代；C 5 - C 8環烷基烷基基團，其中烷 基爲具Q —支鍵的C2 — C5院基；C3 — C8環院基或 c5 — c8環烯基，其中任何一者可隨意地被甲基或一個 以上的羥基，一個以上的C i - C 4烷基烷基或鹵素原子 取代；或3至6節含氧或硫的雜環，該雜環可以是飽和的 ，或是全部不飽和或部份不飽和的，而且可隨意地被一個 以上的Ci — C4烷基或鹵素原子取代；或R1C)爲苯基， -14- (11) 200404077 該苯基可被一個以上選自下列的取代基隨意地取代：c i —C 4烷基、C ! 一 C 4烷基硫代基、鹵素原子、羥基、三 氟甲基與氰基；或R]C)可帶有如下所示的化學式1 (立

其 中 Υ 爲0， S或― C Η 2 — , 3 、b C 與 d各 獨 地 爲 白 〇 -2的 整數並 且a + b + c + d 5 > R 1 1爲氫 或一〇 Η ； 以及 R 1 5爲Η ，C 1 -C i 〇烷基、 C 2 — C 1 〇燒基 X C 2 — C 1 〇快基、 氛基、 -C ：H 2 S ( :〇） Ρ C 1 -C 1 0 院 基 > — C Η 2 S (0 ) Ρ C 2 —C 1 0燃基、 — C Η 2 S ( 〇）p C 2 - C 1 0炔 基， 其 中 Ρ 爲自 〇 至 2 的 整 數 ，-C Η 2 0 (c 1 — C 1 0 烷基 ;) > — C Η 2 〇 ( C 2 — C 1 0嫌 基）、 -c H 2〇（ C 2 — C ： 10 炔基 ) — C Η 2 Ν (氫 ，C i - -C 1 0院基、 C 2 — C 1 C 1嫌基 或C 2 — C 1 〇炔基） (氫 ^ C 1 —C 1 0 院基 C 2 - - C 1 0 烯 基 或 C 2 —C 1 0 炔基） 、 — (C H 2 )η, ( C 6 - -C 1 0 芳 基 ) 或 — (C Η 2 ) m (5 - -1 0節 雜芳 基 ) ， 其中 m 爲 白 〇 至 4 的整數 ，並且 其中 前述的烷 基、 條 基 \ 炔基 - 芳 基 與 雜 芳 基部份 被1至 3個 獨立地選 自下 列 之 取 代基 隨 思 地 取 代 鹵素、 氛基、 硝基 、三氟甲 基、 疊 氮 基 C ( 〇 ) C 1 ~ C 1 0 院基、 -C (〇）C 2 — C 1 0 烯 基、 — C (

-15- (12) (12)200404077 〇）C2— ClO 快基、一〇C ( 0 ) Cl— ClO 院基、一 〇C ( 0 ) C2— Cio 燒基、一〇C ( 0 ) C2— Cio 快 基、—N (氯，Cl— ClQ院基、C2— Cl。燃基或C2 — C 1 〇快基 "C (〇）(C 1 _ -C 1 0 院 基、 C 2 — C 1 0 烯 基 或C 2 - C 1 0 快基）、— C (〇）Ν (氫 9 C 1 - C 1 〇烷基、 C 2 - C 1。稀基 或 C 2 - C ] .0炔 基 )( 氫 C 1 — ClO 院基、C 2 — C 1 1 3 Μ 基或C 2 -C 1 0 炔基 ) — N (氫， C 1 — C 1 0 院基、 C 2 — C 1 0 烯基 或 C 2 - C 1 0炔基） 、 （氫，C 1 — C 1 ◦烷基、 C 2 - — ClO 烯 基 或 C 2 — C 1 〇炔基）、C 1 一 C i 〇烷氧基 、C 6 -C 1 0 芳 基 N 5-1 0節雜環、羥基、 C 1 — C 6院基, C 1 — -C 6 烷 氧 基、C 6 — C i。芳基與5 — 1〇節雜 芳基 5 只是 在 R 1 ί 5爲Η時 ，R 1 °不爲乙基 〇 本發明 亦關於如化學式_a_所 示之化合 物、 以 及彼 之 藥 學上可接受的鹽類有關

-16- (13) (13)200404077

或4〃 -合氧基甲基脫氧核己糖基；而且 R5 爲氨 ’ Cl— ClQ 院基、C2— ClQ 嫌基、C2 —Ci〇炔基、氰基、一CH2S (〇）pCx — Ch烷基 、-C Η 2 S (〇）Pc2— c10 烯基、 — c H 2 S ( 〇 )P C 2 — c 1 0炔 基 5 其 中 P爲自 0 至 2 的 整 數： ， 一 - c Η 2〇（ c 1 - - C 1 0 院 基 ) -C H 2 〇 ( c 2 - -C 1 0烯 基 )、- -c H 2 0 ( C 2 - - C i 〇炔基 ) > — c Η 2 N ( 氫 5 Cl — C 1 0 烷基、 c 2 — c 1 ◦嫌基 或c 2 — C 1 0 炔 基） I (氫， C 1 — ClO 院 基 > c 2 — C 1 0 嫌 基 或 C 2 — c 1 0 炔 基）、 — ( C H 2 ) m ( c 6 — C 1 0 芳 基 )或—（C Η 2 ) m ( 5 — 1 0節雜芳基），其中m爲自 ◦至4的整數，而且其中前述的烷基、烯基、炔基、芳基 與雜芳基部份被1至3個獨立地選自下列之取代基隨意地 鲁 取代：鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、—C (〇 )Cl— ClO 院基、一C ( 0 ) C2— ClO 燒基、一C ( 〇）C2— Cl ◦快基、一〇C ( 0 ) Cl— ClO 院基、— 〇C ( 0 ) C2— c10 烯基、一〇C ( 0 ) c2— c10 炔 基、一 N (氫 ’ Cl— Cl ◦院基、C2— ClQ_ 基或 C2 —ClO 快基）C (〇）（Cl — ClO 院基、C2— ClO 少希基或C2—Cl0快基）、一 C (〇）N (氮’ Cl —

ClQ院基、C2— Cl。燃基或C2— ClD快基）（氣， -17- (14) 200404077 C i。炔基）

Cl — Cl ◦院基、C2— Cl。烯基或c 一 N (氯，Ci 一 Ciq 院基、C2— Ci。嫌基或 C2 — ClQ炔基）、（氫’ Cl — Cl。垸基、C2 - Cl。燃基 或 C2— Cl ◦快基）、Ci—Cioj：完氧基、C6 — 基或5 — l〇節雜環、淫基、Ci — C6院基、C 烷氧基、C6—C"芳基與5—10節雜芳基。 如化學式之合宜化合物包括其中尺7與1^8爲氫’ 而且R 9爲 /CH2N(R13)(R14) X^〇r7 CH3 0CH3 的化合物。 如化學式丄^與化學式1之化合物偏好是經離析的形式 或經提純的形式。 本發明亦與可被用來治療哺乳動物、魚類或鳥類的細 菌感染或原蟲感染之藥學組成物有關’彼包含治療上有效 份量的如化學式丄_，化學式2_或化學式15之化合物或彼 之藥學上可接受的鹽類，以及藥學上可接受的載體。 本發明亦與治療哺乳動物、魚類或鳥類的細菌感染或 原蟲感染的方法有關，彼包含對前述的哺乳動物、魚類或 鳥類投服治療上有效份量的如化學式，化學式或化學 式1 5之化合物或彼之藥學上可接受的鹽。 在合宜的實例中，如化學式丄^之化合物係其中r 1二 ch3 oh

οΉ ;R6、R7 與 R8 二氫；且 -18 - (15) 200404077 —((Rl3) ( R 1 4 ) nch2)甲基脫氧核己糖基。 如本文中使用的，除非另有指定，否則、、細菌感染〃 與 ''原蟲感染〃包括在哺乳動物、魚類或鳥類身上發生的 細菌感染與原蟲感染以及與可以利用投服本發明化合物之 眉之ί几生素來治療或預防的細园感染或原蟲感染有關的疾 病。這類細菌感染與原蟲感染，以及與這類感染有關的疾 病’包括：與受肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae )、流感嗜血桿菌（Haemophilus influenzae)、摩拉克 鲁 氏卡他球菌（Moraxella catarrhalis )、金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus ) 、 或腺鏈球菌 （

PeptostreptOCOCCUS spp)感染有關的肺炎、中耳炎、竇炎 、支氣管炎、扁桃腺炎、以及乳突炎；與受釀膿鏈球菌、. C與G族鏈球菌、白喉梭狀芽胞桿菌、或溶血放射桿菌感 染有關的咽炎、風濕病、與絲球體性腎炎、與受肺炎枝原 體(mycoplasma pneumoniae ) 、Legionella pneumophila 、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、或肺炎衣原體感染有關的 鲁 呼吸道感染；與受金黃色葡萄球菌、凝固酶陽性葡萄球菌 (亦即表皮葡萄球菌（Staphylococci epidermidis)、溶 血葡萄球菌（Strahylococci hemdyticus)等）、釀膿鏈球 菌、無乳鏈球菌（Strephylococcus agalactiae)、C — F 族鏈球菌（微小菌落鏈球菌）、草綠色鏈球菌（Viridans streptococci )、棒桿菌變種（Corynebacterium mi nutissi m um)、梭菌種（Clostridium spp)或巴東氏體 (Bartonella henselae )感染有關的非倂發性皮膚及軟性 -19- 4 αα (16) 200404077 組織感染、膿瘡、骨髓炎及產後熱；與受寄腐性葡萄球菌 (Staphylococcus saprophytics )或腸球菌種（ E n t e r 〇 c 〇 c c u s s ρ p )感染有關之非倂發性急性尿道感染；尿 道炎與子宮頸炎；受砂眼衣形病毒（Chlamydia trachomatis)、軟下疳桿菌（Haemophilus ducreyi)、梅 素螺方定體(Treponema pallidum ) 、 Urepalasma urealyticum、或淋球菌（Neiserria gonorrhoeae )感染有 關之性病；受金黃色葡萄菌（食物中毒與毒性休克症候群 鲁 )，或A、B與C族鏈球菌感染有關之毒素疾病；與受幽 門螺桿菌（Helicobacter pylori )感染有關之潰瘍；與受 回歸熱螺旋體（Borreliarecurentis)感染有關之全身性發 熱綜合症候群;與受疏螺旋體（Borrelia burgdorferi)感 染有關之淋巴病；與受砂眼衣形病毒、金黃色葡萄球菌、 肺炎鏈球菌、酿膿鏈球菌、流感嗜血桿菌或李士德菌種（

Li st eria spp )感染有關之結合膜炎、角膜炎與淚囊炎；與 受禽結合桿菌（M y c 〇 b a c t e r i u m a v i u m )、或細胞內分枝 _ 桿菌（Mycobacterium intracellulare)感染有關之散布性 禽結桿菌複合體（Mycobacterium avium complex)病，與 受空腸曲桿菌（Cam plylobacter jejuni)感染有關之腸胃 菌；與受隱胞蟲種（Cryptosporidium spp)感染有關之腸 原蟲感染；與受草綠色鏈球菌感染有關之生齒組織感染； 與受百日咳球桿菌（Bordetella pertussis)感染有關之頑 咳；與受穿破桿菌（Clostridium perfringens)或擬桿菌 種（Bacteroides spp )感染有關之氣疽；與受幽門螺桿菌 -20- (17) 200404077

或肺炎衣形病毒（C h 1 a m y d i a p n e u m ο n i a e )感染有關之動 脈粥瘤硬化。細菌感染與原蟲感以及可在動物體內被治療 或預防之細菌感染及原蟲感染有關疾病，包括：與受P. haem ;出血敗血性巴氏桿菌（P· multocida )、牛黴漿菌 (Mycoplasma bovis)、或球桿菌種（Bordetella spp)感 染有關之牛吸吸疾病；與受大楊桿菌或原蟲（亦即球蟲屬 (Coccidia)、隱芽胞蟲（Cryptosporidia)感染有關之牛 腸疾病；與受金黃色葡萄球菌、乳房鏈球菌（Strep, uberis)、無乳鏈球菌（Strep, agalactiae)、停乳鏈球菌 (Strep, dysgalactiae)、克氏桿菌種（Klebsiella spp)

、 棒桿菌屬 （C 〇 r y n e b c t e 1· i u m )、 或腸球菌種 （ E n t e r o c o c c u s s p p )，感染有關之牛乳腺炎；與受胸膜放射 桿菌（A · p 1 e u r 〇 )、出血敗血性巴氏桿菌（P · m u 11 〇 c i d a )、或黴發菌種（Mycoplasma spp)感染有關之豬呼吸疾 病；與受大腸桿菌、L a w s ο n i a i n t r a c e 11 \ι 1 a r i s、沙門氏菌 屬（Salmonella)、或 S e r p υ 1 i n a h y o d y i s i n t e r i a e 感染有關 之豬的腸疾病；與受梭桿菌種（Fusobacterium SPP)感染 有關之牛的爛腳病；與受大腸桿菌感染有關之牛子宮炎； 與受壞死梭桿菌、 （Fusobacterium necrophorum ) 或節瘤 擬桿菌（Bacteroides nodosus)感染有關之牛多毛抚症； 與受牛摩拉克氏菌（Moraxella bovis)感染有關之牛火眼 症；與受原蟲（亦即新胞子蟲屬（neosporium)感染有關 之牛早發性流產；與受大腸桿菌感染有關之狗貓的尿路感 染；與受表皮葡萄球菌（Staph, epidermids )、中間部葡 -21 - (18) 200404077

萄球菌（Staph· intermedins )、凝固酶陰性葡萄球菌（ Coagulase neg· Staph)或出血敗血性巴氏桿菌（P. mu 1 to ci da )感染有關之狗貓的皮膚及軟性組織感染；以 及與受產驗桿菌種（Alcaligenes spp)、桿菌種（ Bacteroides spp)、梭菌種（Clostridium spp)、腸桿菌 種（Enterobacter spp) 、乳酸桿菌種（Eubacterium)、 腺鍵球菌屬（Peptostrepto coccus)、Porphyromonas 屬、 或Prevotella屬感染有關之狗貓的牙或口感染。其他的細 菌感染與原蟲感染以及可依據本發明方法加以治療或預防 之有關細菌感染與原蟲感染之疾病，參考J. P. Sanford等 人 The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy” ，26th Edition, (Antimicrobial T h e r a p h ? I n c . ? 1 996 )。

本發明亦關於製備如化學式之化合物的，尤其是其 中R6、R7與R8爲氫，而R1對於在化學式丄_之位置 1 1處的甲基而言是反式，或與其藥學上可接受的鹽類的 方法，該方法包含使如化學式5所示之化合物

其中R 9如化學式丄_所定義的； R ^爲具α支鏈的C 2 — C 8烷基、烯基、炔基、烷 -22- (19) (19)200404077 氧丨元基或院基硫代烷基基團，其中任何一者可隨意地被一 個以上的羥基所取代；爲c 5 一 c 8環烷基烷基基團，其 中k基爲具α支鏈的Cs — C5烷基；c3 — 〇8環烷基或 C 5 — C 8環烯基，其中任何一者可隨意地被甲基或一個 以上的羥基，一個以上的C i 一 c 4烷基或鹵素原子取代 ’或爲3至6節含氧或硫的雜環，該雜環可以是飽和的， 或是全部不飽和的或是部份不飽和的，而且可隨意地被一 個以上的C :一 C4烷基或鹵素原子取代3或1^1〇爲苯基 ’該苯基可被一個以上選自下列的取代基隨意地取代：

Ci — C4烷基、Ci— C4烷基硫代基、鹵素原子、羥基 '三氟甲基與氰基；或R1。可帶有如下所示的化學式（

其中Y爲氧、硫或一 CH2 —、 a、b、 c與d各獨立爲 自0至2的整數並且a+b+c+d^5;以及 R 1 1爲氫或一〇Η ; 與酸或鹼接觸而生成如化學式1之化合物之步驟。 本發明進一步關於製備化學式丄^之化合物，尤其是其 中R6、R7與R8爲氫，而R1對於在如化學式丄_之位置 1 1處的甲基是反式之方法，或與其藥學上可接受的鹽類 的方法，該方法包含在溶劑的存在下加熱如化學式i之化 合物而生成如化學式1之化合物。 •23- (20) (20)200404077 本發明亦關於製備如·化學式15之化合物，特別是其 中R 6、R 7與R 8爲氫，而R 1對於如化學式15之位置 1 1處的甲基是反式的方法，或與其藥學上可接受的鹽類 ，該方法包含使如化學式之化合物

其中R 9如化學式15所定義的； R 爲具α支鏈的C 2 - C 8垸基、嫌基、炔基、院 氧烷基或烷基硫代烷基基團，其中任何一者可隨意地被一 個以上的羥基所取代；C 5 - C 8環烷基烷基基團，其中 烷基爲具α支鏈的C2 - C5烷基；C3— c8環烷基或 C 5 — C 8環烯基，其中任何一者可隨意地被甲基或一個 以上的經基’一個以上的C 1 一 C 4烷基或鹵素原子取代 ;或爲3至6節含氧或硫的雜環，該雜環可以是飽和的， 或是全部不飽和的或是部份不飽和的，而且可隨意地被一 個以上的Cc4烷基或鹵素原子取代3或！^1〇爲苯基 ，該苯基可被一個以上選自下列的取代基隨意地取代： C i 一 C 4烷基、C i 一 C 4烷基硫代基、鹵素原子、羥基 、三氟甲基與氣基；或RiQ可帶有如下所示的化學式（ -24- (21) (21)200404077

其中Y爲氧，硫或—CH2 —，a ，b ，c與d各獨立地 爲自0至2的整數並且a+b+c+d$;以及 R 1 1爲氫或一〇Η， 與酸或鹼接觸而生成如化學式15之化合物之步驟。 本發明更關於製備如化學式15之化合物（特別是其 中R6、R7與R8爲氫，而R1對於在如化學式15之位 置11處的甲基是反式），或與其藥學上可接受的鹽之方 法，該方法包含在溶劑的存在下加熱於如化學式且_所示之 化合物生成如化學式1 5之化合物。 合宜的化學式且_所示之化合物係式中R1C)爲乙基、 異丙基、環丙基、特丁基、環丁基、環戊基、甲基硫代乙 基或呋喃基，而且R 1 1爲氫的化合物；以及式中R 1 ◦爲 環丙基或環丁基，而且R 1 1爲一〇Η的化合物。 本發明亦關於如上文所指定的如化學式且_之化合物， 其用途在於製備上述如化學式丄_或15之化合物及其藥學 上可接受的鹽的場合有關。 本文中所用的 ''羥基保護基〃一辭，除非有指定，否 則即包括乙醯、苄氧羰基，以及精於此藝之士熟悉的各式 羥基保護基，包括在 Τ. W. Greene，P. G. M. Wuts，、、

Protective Groups In Organic S y nthe s i s ? ( J . Wiley &

Sone，1991)中提到的基團。 -25- (22) (22)200404077 本文中所用的' ®素一辭’除非另有指定’否則即 包括氣基 氯基、溴基或碘基。偏好的鹵素基團係氟基、 氯基與溴基。 本文中所用的 '、烷基〃一辭，除非另有指定，否則即 包括飽和具直鏈、環或支鍵部份的單價的煙基團。這樣的 環狀部份包括環丙基、環丁基與環戊基。院基基團可包含 一個或兩個雙鍵或參鍵。有待了解的是環狀部份的位置’ 在前述的院基中必須至少有3個碳存在’而且對院基基團 而言包含碳一碳雙鍵或參鍵’在院基基團中至少需有2個 碳原子。烷基部份被定義成c 1 一 c 1。烷基，這個基團包 括C 6 — C \ 〇二環基團，如二環〔3 · 1 · 1〕庚基甲基 基團。 本文中所用的 ''院氧基〃一辭，除非另有指定，否則 即包括一〇一院基基團’其中院基如上文所指定的。 本文中所用的 ''芳基〃一辭，除非另有指定，否則即 包括芳香烴移去一個氫後衍生的有機原子團，諸如苯基或 萘基’以及苯並稠合碳環部份，諸如5 ，6，7，8 -四 氣化蔡基。 本文中所用的'、4 一 1 0節雜環〃一辭，除非另有指 定’否則即包括含一個以上的個別自氧，硫與氮之中選出 的異原子之芳香性與非芳香性雜環，其中各雜環基團在其 環系統內具有4至1 〇個原子。非芳香性雜環基團包括在 胃系統內只有4個原子的基團，然而芳香性雜環基團則必 環系統內具有至少5個原子。雜環基團包括苯並稠合 -26- (23) 200404077 的環系統，並且該環系統被一個或兩個合氧基部份取代。 5節雜環基團之實例爲噻唑基，而1 〇節雜環基團之實例 爲喹啉基。非芳香性雜環基團之實例爲：吡咯烷基、哌陡 基、嗎啉代、硫代嗎啉代與哌嗪基。非芳香性雜環基團包 括飽和的及邰份不飽和的環系統。芳香性雜環之實例爲： 吡卩定基、嚼卩定基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四哩基、咲 喃基、噻嗯基、異噁唑基與噻唑基。具稠合苯環之雜環基

團包括：氧雜萘滿、苯並二氫呋喃與苯咪唑基。具一或二 個合氧基部份之雜環包括酞醯亞胺與尿嘧啶。 本文中所用的、' 5 - 1 〇節雜芳基〃一辭，除非另有 指定，否則即包括含有一個以上的個別自氧、硫與氮之中 選出的異原子之芳香性雜環基團，其中每個雜環基團在環 系統內具有5 — 1 〇個原子。合適的5 - 1 〇節雜芳基之 實例包括：吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、（1 ，2 ，3 ) —與（1 ，2 ，4 ) _三唑基、吡嗪基、四唑基、

呋喃基、噻嗯基、異噁唑基、噁唑基、吡咯基與噻唑基。 本文中所用的 '、脫糖胺基（desosaminyl ) 〃 一辭， 除非另有指定，否則即指 N(CH3)2 η〇|,Ά 本文中所用的 ''甲基脫氧核己糖基（cladinosyl )" 一辭’除非另有指·定，即指 -27- 午？ "4· (24) 200404077 >o°Ych3 ，μ,όη CH3cf CH3 。 本文中所用的'' 4 〃 一（ （ R 1 3 ) ( R 1 a ) NCH2)甲基脫氧核己糖基（4〃 一 （ （Ru) (R 1 4 ) NCH2)cladinosly) — 辭，除非另有指定 即指

本文中所用的'' 4 〃 一合氧基甲基脫氧核己糖基（ 4 " — 〇 X 〇 c 1 a d i η 〇 s 1 y ) ’’ 一辭’除非另有指定，即指 ♦〇 丫 CH3 ch3o ch3

本文中所用的1 1經離析的或經提純的形式〃，除非 另有指疋’即指由反應混合物’例如含1 5 —節氮雜內醋 起始物之反應混合物被提純成含有至少9 5 %左右的如 化學式丄_之化合物；細菌培養物或肉湯；或天然來源（例 如植物或動物）利用傳統的提純技術（如層離、晶析及其 他爲精於上藝之人士所熟知的方法）以及本文所揭露的方 法予以離析或提純。 本文中所用的 ''藥學上可接受的鹽類〃一辭，除非另 有指定’槪包括存在於本發明化合物中的酸性基團或驗性 基團之鹽類。本發明化合物爲鹼性者能與各種無機酸與有 -28- (25) 200404077 機酸生成多種鹽類。製備本發明鹼性化合物之藥學上可接 受的鹽酸加成可使用的酸係可生成無毒的酸加成鹽的鹽類 ，也就是說：鹽類，彼含有藥學上可接受的陰離子，諸如 氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸 氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、醋酸鹽、乳酸 鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛 酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順式丁烯二 酸鹽、龍膽酸鹽、反式丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸 鲁 鹽、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽 、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽與巴莫酸鹽（

Pamoate )(亦即 1 ，1 # —甲撐一二（2_ 羥基一3 — 萘甲酸鹽）。除了上文提到的酸之外，包括氨基部份之本 發明化合物可與各種氨基酸生成藥學上可接受的鹽。 合宜地，在與如化學式i之化合物混合的時候，如化 學式1之化合物可被充作制菌劑與制原蟲劑使用。在這類 場合中，如化學式1之化合物對如化學式i之化合物的比 Φ 率由大約2 : 9 8至大約4 0 : 6〇。 本發明化合物爲酸性者能與各種藥理學上可接受的陽 離子生成鹼式鹽。鹼式鹽之實例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽 ，尤其是本發明化合物之鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽與鉀鹽。 若干本發明的化合物會擁有不對稱中心，因此會以不 同的對掌異構及非對映異構的形式存在著。本發明與本發 明化合物全部的光學異構物與立體異構物及彼之混合物之 使用有關，也與全部的藥學組成物與可使用到它們或包含 -29- (26) 200404077 它們的治療方法有關。 本：發明包括本發明之化合物及其藥學上可接受的鹽， 其中一個以上的氫、碳或其餘原子被其同位素所替換。這 類化;合物可用於新陳代謝作用藥物動力學硏究與結合性試 驗場合之硏究與診斷上的工具。 藉著參考被用來作爲本發明而不具限制性的實例之例 證之細節與舉例說明的實施例，可更充份地了解本發明。 發明之詳述 本發明化合物可依據下文所示意圖1與2及所遵循的 描述被製得。在下面的示意圖中，除非另有指定，否則取 代基 R 1、R 2、R 3、R 4、R 、R 、R 7、R 8、R 9 R1Q、Rll、Rl2、Rl3、R 與 R15 如上文所定 義。 -3〇 - (27)200404077 示意圖 N(CH3)2

CH,

n3 CH nh2oh-h2o

Na2C03l MeO^ p-TsCI, NaHC03, 水，丙酮 7 (28)200404077 示意圖1 (續）

5,其中 R9 =已核糖基 8

-32- (29)200404077 示意圖2

TFAA -ί Swem οχ. (-60°C) 9

溴化三甲基銃 KOtBu > O^CI/THF •33- (30)200404077 示意圖2

)

Cbz N(CH3)2

H2> Pd/C MTBE

N(CH3)2

5,其中 R9 = 4"_((R13)(R14>NCH2)己核糖基 12

本發明化合物乃輕易地的製得。參照上面的示意圖1 ，可輕易獲得如化學式之起始化合物，不管是商購或經 由傳統有機合成。合宜的化學式_g_之化合物係紅黴素A ( R1Q =乙基；R11^ —〇H)。如化學式_g_之化合物藉 由有名的方法，如美國專利第4，474，768號與第 4 ，5 1 7 ，3 5 0號所描述的被轉換成如化學式i之化 合物。一般而言，在鹼存在的環境下以羥胺處理如化學式 且_之化合物，該鹼偏好無機鹼（如鹼金屬碳酸氫鹽或碳酸 鹽、或鹼土金屬碳酸鹽）在有水存在與水溶性有機溶劑存 -34- (31) 200404077 在的情況下，而生成如化學式1之肟化合物。合宜的化學 式1_之化合物係其中R1。二乙基，而— 者。 無機鹼偏好是碳酸鈉，而水溶性有機溶劑偏好是甲醇。之 後使化學式7之化合物被處理以驗水丨谷液及會將化學式7 之化合物的肟羥基轉變成離去基之試劑，最後生成如化學 式i之偕亞氨醚化合物。可用於此場合之試劑包括（但不 限於）：對甲苯磺醯鹵化物或酐、甲磺醯鹵化物或酐、三 氟甲磺醯鹵化物或酐、對溴苯磺醯鹵化物或酐等。該試劑 · 偏好是對甲苯磺醯氯。合宜的如化學式i之化合物係其中 R1C) =乙基’ R11^ —〇H者。之後如化學式[之化合 物被傳統的氫化物還原劑（偏好氫硼化鈉）還原而得如化 學式1_之化合物（其中R 9爲甲基脫氧核己糖基）。在合 宜的實例之中，如化學式所示之化合物係脫甲基氮雜紅 黴素。 藉由本文中描述的方法將如化學式[之化合物轉變爲 如化學式丄^所示之化合物。精於此藝人士會了解經由傳統 φ 有機合成與經由本文所描述的方法將如化學式之化合物 轉變成如化學式1之化合物，其中R 1對於在如化學式

之位置11處的甲基是反式，並且是 R2 =甲基；R6、R7與R8二氫；且R9二甲基脫氧核

己糖基。如化學式丄^之化合物，其中R 1二 ;R2 =甲基；R6、R7與R8二氫；且R9二甲基脫氧 核己糖基，之後可經由傳統有機合成及經由本文中所描述 (32) 200404077 的方法被轉變成其他如化學式1之化合物，以及被轉變成 如化學式之化合物。 藉由本文中所描述之方法將如化學式i之化合物轉變 成如化學式15之化合物、。精於此藝人士會了解如化學 式I之化合物被轉變成如化學式1 [之化合物，其中R 1 對於在如化學式1 5之位置1 1處之甲基是反式，並且是

;R2 二甲基；R6、R7 與 R8 二氫； 且R 9 =甲基脫氧核己糖基。之後如化學式15之化合物

其中 R 1 = OH ; R 2 =甲基；R 6、 R 7 與 R 8 二 氫；且R 9 =甲基脫氧核己糖基者可藉由傳統有機合成與 藉由本文中所描述之方法被轉變成其他如化學式15之化 合物，以及被轉變成如化學式1之化合物。

精於此藝人士會了解除了化學式i之化合物之外，其 他容易發生貝克曼型（Beckman )環膨脹（諸如紅黴素B 、紅黴素C與澄紅黴素（Clarithromycin ))之1 4 —節 大環內酯可被轉變成本發明期待的1 3 —節氮雜內酯環之 前驅物。 在希望如化學式1之化合物是其中R 9 = 4 〃 一（（ R 1 3 ) ( R 1 4 ) N C Η 2 )甲基脫氧核己糖基的化合物 場合，可應用彙整於示意圖2的方法。 舉例而言，首先如化學式且__之化合物之脫糖胺基上的 2 /羥基可被合適的保護基（偏好使用了 C b ζ — C 1之 -36- (33) 200404077 苄氧羰基（C b z 〃 ））保護而生成如化學式[之化合 物。這樣的反應可以在- 7 8 °C左右至室溫左右的溫度下 實施，而以在0 °C左右爲宜。合宜的如化學式[之化合物 係其中R1Q =乙基而R11^ — OH者。之後如化學式[ 之化合物之甲基脫氧核己糖基上的4 〃 一羥基可利用標準 氧化條件予以氧化而得如化學式10之化合物（帶有4 〃 -合氧基甲基脫氧核己糖基）。合宜的如化學式1〇之化 合物係其中R1G =乙基且R11^ —〇H者。這類氧化條 φ 件可以在 Journal of Antibioics，1998，第 1 0 2 9 — 1 0 4 7頁（舉例）找到。對氧化作用而言， 典型的反應條件包括：（a )莫菲（Moffatt )氧化，彼 在三氟醋酸吡啶鐵存在下使用N —乙基一 N / -（ N，N 一二甲胺丙基）碳化二亞胺與二甲亞硕；或（b )史翁（

Swern )氧化，其中乙二醯氯與二甲亞硕之二氯甲烷溶液 跟著加入三乙胺，或者三氟醋酸酐與二甲亞硕之二氯甲烷 溶液跟著加入三乙胺。氧化作用偏好在有三氟醋酸酐存在鲁 下的史翁（Swern )氧化，溫度由一 7 8 °C至0°C左右實 施。史翁（Swern )氧化反應在一 6 0 °C左右進行更合宜 〇 之後如化學式10之化合物之4 〃 一合氧基甲基脫氧 核己糖基上的羰基被轉化爲環氧化物而得如化學式11之 化合物。合宜的化學式11之化合物係其中R 1 ^ =乙基 且= 一〇H者。如化學式10之化合物可藉由至少 2種方法予以轉化成如化學式1 1之化合物。在第一種方 -37- (34) (34)200404077 法（方法A )中會，如化學式! 〇之化合物用 (CH3)3S (〇）χ2，其中 χ2 爲鹵素、—bf4^ 一 P F 6 (以碘代爲宜），在鹼的存在下，該鹼乃如：特 丁醇鉀、特丁醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、1 , 1 ，3 ，3 ， 一四甲脈、1 ，8 —三氮雜二環〔5· 4.〇〕十一碳〜 7 —烯、1 ，5 —二氮雜二環〔4 · 3 · ◦〕壬一 5一 燒 、乙醇鉀、或甲醇鈉、偏好含有鈉的鹼（如氫化鈉）、而 於諸如四氫呋喃（T H F )、醚溶劑、二甲替甲醯胺（ D M F )、或二甲亞硕（d M S〇）、或上述溶劑的二锺 以上的混合物之類等溶劑內，在〇 t至6 〇 °C左右的溫度 下予以處理；或者用溴化三甲銃與強鹼（如特丁醇鉀）在 二氯甲烷/四氫呋喃的存在下予以處理。 在第二種方法（方法B )中，如化學式1 〇之化合物 用（ch3) 3sx2，其χ2爲鹵素、—Bf4或— (以一 B F 4爲宜），在鹼的存在下，該鹼如：特丁醇鉀 、乙醇鈉、特丁醇鈉、氫化鈉、1 ，1 ，3 ，3 —四甲脈 、1 ，8 —二氮雜二環〔5 · 4 · 0〕^^一 碳—7 —烯' 1 ， 5-二氮雜二環〔4·3·0〕壬一5-烯、乙醇鉀 、六甲基二矽疊氮化鉀（Κ Η M D S )或甲醇鈉（偏好六 甲基二矽疊氮化鉀），而於諸如四氫呋喃（τ H F )、醚 溶劑、二甲替甲醯胺（DMF)、或二甲亞硕（DMSO )’或上述溶劑的一種以上的混合物等溶劑內，在一 7 8 °C至6 0 °C左右的溫度下予以處理。 偏好使用方法B ，其中用到了溴化三甲毓與特丁醇鉀 -38- (35) (35)200404077 如化學式1—1之化合物之脫糖胺基上的保護基（偏好 苄氧羰基'' C b Z 〃 ），在Η 2、P d / C與任何合適的 有機溶劑（偏好甲基特丁基醚'' Μ T B E 〃 ）的存在下， 受氫解作用成如化學式12之化合物。合宜的如化學式 -I_2_之化合物係式中R10 =乙基且R11^ —〇Η者。最 後’如化學式丄2之化合物之甲基脫氧核己糖上的4 〃位 置處的環氧化物基團被Η N ( R 1 3 ) ( R 1 4 )，在碘化 鉀的存在下予以開環，生成如化學式^之化合物（其中 R 9 = 4 " - ( ( R 1 3 ) (R14) NCH2)甲基脫氧核 己糖基）。化學式Η N ( R 1 3 ) ( R 1 4 )化合物，包括 :一級與二級的烷基、烯基與炔基胺，並且可被精於此藝 人士輕易獲得。這樣的反應要在室溫至8 0 °C左右（偏好 3 0 °C至6 0 °C左右）進行才有利。利用本文中描述的方 法可將如化學式上__之化合物（其中R 9 = 4 〃 一（ R 1 3 ) (R 1 4 ) N C Η 2 )甲基脫氧核己糖基）轉化成如化學式 _1_與15之化合物。 有値得注意的是：如化學式11之化合物轉化爲如化 學式[之化合物（其中R 9 = 4 〃 一（ R 1 3 ) ( R 1 4 ) NCH2)甲基脫氧核己糖基）之轉化作用可在有甲醇存 在下以N H ( R 1 3 ) ( R 1 4 )處理如化學式1〇之化合 物的步驟中實現，此反應的功用是自如化學式1〇之化合 物之脫糖胺基上去除保護基。這樣的反應偏好有碘化鉀存 在的環境下實施。 •39- (36) 200404077 爲了獲得如化學式i之化合物（其中R 9二4 〃 一合 氧基甲基脫氧核己糖），要完全去除位於如化學式10之 化合物之脫糖胺基基團上的2 / -羥基上面的保護基（偏 好苄氧羰基'' C b z 〃 ）。去除這樣的保護基的方法可以 在 Greene et al., supra (舉例）中找到。 令人驚訝及意外地，本發明者已發現到如化學式i之 化合物（1 5 -節-氮雜內酯環）可轉化成如化學式1與 15所示之化合物）1 3節—氮雜內酯環）。 φ 本發明者已發現如化學式i所示之化合物轉化成如化 學式丄1 5之化合物（R6、R7與R8宜爲氫，且R1 對於在如化學式丄^與1 5之位置1 1處的甲基而言宜爲反 式）的作用，可藉由使用如化學式上__之化合物與酸或鹼接 觸而達成。 在本場合所用的酸包括（但不限於）：無機酸，諸如 氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、硫酸與硝酸；以及有 機酸，諸如甲酸、乙酸、三氟醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸 · 、苯磺酸與對甲苯磺酸。無機酸宜以其水溶液的形式加以 使用；更合宜地是無機酸以其稀釋水溶液（例如< 2 Μ ) 的形式加以使用。有機酸可以經稀釋的水溶液或經稀釋的 有機溶液的形式加以使用，其中有機溶液包含能充份使有 機酸與如化學式且^之化合物1兩者成爲溶劑合物之溶劑。 在本場合所用的鹼，包括：無機酸’諸如鈉、鋰、鉀 、鎂或鈣的氫氧化物；鈉、鋰或鉀的碳酸鹽；以及碳酸鎂 或碳酸氫鈣或碳酸鈣。也有用到有機鹼’諸如三乙胺、乙 -40- (37) 200404077 基二異丙胺、吡啶、4 一二甲胺基吡啶、可力丁 （ c ο 11 i d i n e )、二甲基D[t D定及彼之混合物。無機驗偏好以稀 釋的水溶液之形式加以使用。有機鹼偏好以稀釋的有機溶 液的形式加以使用。偏好使用較無機酸或有機酸過量的無 機鹼或有機鹼。 可以將如化學式^_之化合物加至酸或鹼中，或將酸或 鹼加至如化學式i之化合物中。隨便那個方法，如化學式 互_之化合物與酸或鹼的反應藉由在室溫至1 0 0 °C左右， # 以在室溫至6 0°C左右爲宜，而在3 0°C至4 0°c左右更 合宜的溫度下加熱如化學式1之化合物與酸或鹼之混合物 予以促進。這樣的加熱可在2 0分鐘至4 8小時間進行’ 偏好1小時至3 6小時之間。 本發明更關於製備如化學式丄_與15之化合物或其藥 學上可接受的鹽的方法，該方法包含在溶劑的存在下加熱 於如化學式上_之化合物。 該加熱係於室溫至1 0 0 °C左右，以室溫至6 0 °C左 · 右爲宜，而3 0至4 0°C左右更合宜的溫度下達成。這樣 的加熱方式可在2 0分鐘至4 8小時之間進行，偏好在1 小時至3 6小時之間進行。 有用的溶劑係能充分使如化學式i之化合物成b溶劑 合物，且包括（但不限於）低級醇、二乙醚、丙酮、乙腈 、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷、二 甲替甲醯胺、二甲亞硕、N -甲基吡咯烷酮等及彼之混合 物在內之溶劑。 -41 - (38) (38)200404077 然而，本發明者已發現到，令人驚訝且意外地’如化 學式i之化合物轉化成如化學式1與1 i之化合物之作用 ，在含有對質子呈活性的溶劑之溶劑系統中進行得最快速 。可用的對質子呈活性的溶劑包括（但不限於）：低級醇 ，諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇與 特丁醇；酚化合物，諸如酚、鹵代酚、萘酚等；水；以及 彼之混合物。然而値得注意的是對質子呈活性的溶劑並不 是羧酸。 在含有附質子呈活性的溶劑場合中，該對質子呈活性 的溶劑係以體積佔1 0 %至7 5 %的份量存在，而以佔 2 5 %至6 0%左右的份量爲宜。 精於此藝人士將明白之當於加熱溫度下加熱時，對質 子呈活性的溶劑將與溶解式上_化合物的溶劑相溶混。 該溶劑系統宜包含乙腈在內。該溶劑系統進一步含有 低級醇或水時則更爲合宜。在溶劑系統含有低級醇的場合 中，該低級醇宜爲甲醇。 藉由標準方法，例如晶析；使用管柱，製備性板或 CHROMATOTRON ®設備之層離法；或藉由精於此藝人士 所知的其他方法可將如化學式上_與15之化合物離析或提 純。在利用層離法離析或提純如化學式1與15之化合物 的場合中，本發明者已發現到含有烴溶劑與有機胺類之洗 提液系統所能提供的分離效果比其他的洗提液系統更強所 提洗者更強。在這場合中用到的烴溶劑包括（但不限於） •戊丨兀、己院、或己院類、庚j:完、石油醚、苯、甲苯、二 -42- (39) (39)200404077 甲苯等。烴溶劑偏好己烷或己烷類。可用的有機胺類包括 (但不限於）：二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、吡啶、 4 —二甲胺基吡啶、可力丁（ collidine )、二甲基D比陡， 以及彼之混合物。有機胺偏好是二乙胺。 有所助益的是含有烴溶劑與有機胺之洗提液系統進一 步含有極性有機溶劑。本發明者已發現到：在使式1與 丄一^與其他化合物分離上添加極性有機溶劑至洗提液系統 的結號所能提供的效果比不含極性有機溶劑之效果要有效 果。可用的極性有機溶劑包括（但不限於）：低級醇、乙 腈、二甲替甲醯胺、二甲亞硕、N —甲基吡咯烷酮、1 ， 4 一二噁烷、四氫呋喃、二乙醚、乙酸乙酯等。該極性有 機溶劑偏好是乙腈。較合宜的是洗提液系統含有己院、二 乙胺與乙腈。 烴溶劑，有機胺與隨意的極性有機溶劑之比例可以改 變’但一般而言，烴溶劑對有機胺之比會在大約1 0 : 1 至1 : 1左右的範圍，以大約7 : 1至2 : 1左右爲宜。 在洗提液系統進一步含有極性有機溶劑的場合，洗提液系 統會含有體積佔大約1 %至1 5 %之間，偏好佔大約 1 · 5 %至1 〇 %之間之極性有機溶劑。 在本發明另一實例中，合宜的如化學式1與15所示 之化合物係式R 1爲乙醯者。特別合宜的是如化學式1之 化合物，其中R1爲乙醯、R6、R7與R8爲氫，且R9 二甲基脫氧核己糖基（'、化合物1 B 〃，表1 );且其中 R1 =乙醯、R6 =甲基、R7與R8爲氫，而R9爲甲基 -43- (40) 200404077 脫氧核己糖基（ 化合物1 E 〃，表1 )。 除了可作爲制菌劑與制原蟲劑之外，如化學式丄J5I 15所示之化合物（其中R 1爲乙醯）亦可作爲獲得如下 文所描述的其他如化學式1與15之化合物所用的中間物 〇 一般而言，如化學式丄_與1 5所示之化合物（其中 R1爲乙醯）乃藉由將如化學式丄_與15之化合物（其中

R 1二 者，可藉由本文中討論的方法而獲得 )氧化而獲得。氧化反應係在醋酸高鉛、高碘酸鈉、或任 何其他可將1 一甲基一 1 ，2 —二醇類轉化成甲基甲酮類 的氧化劑存在下進行。用於把1 —甲基一 1 ，2 —二醇轉 變成甲基甲酮之反應條件爲精於上藝人士所熟知。合宜的 氧化反應是在對每當量的化學式1與15所示之化合物而 言，有約1 · 0至1 · 5當量的醋酸高鉛存在下，以及在 大約一7 8 °C至室溫，大約一 1 0 °C至1 0 °C爲宜的溫度鲁 ，以及在大約1 〇分鐘至6小時的時間內進行。 如化學式丄^與15所示之化合物（其中R1 =乙醯） 可被轉化成如化學式1與1 5所示之化合物（其中Rl = 3 — n，N —二甲胺基一 2 -丙烯醯）。這樣的反應在有 過量的二甲替甲酿胺縮二甲醇存在下進行是有利的。而本 反應以在無額外的溶劑存在下進行爲宜。

，N 如化學式丄^與1 5所示之化合物（其中= 3 — N 一二甲胺基一 2 —丙烯醯）可藉由以大約1至1 〇當 -44- (41) 200404077 量的1 -經取代肼或彼之酸式鹽處理如化學式I之化合物 其中R1=3 — N，N —二甲胺基一 2 -丙烯醯），而被 轉化成如化學式^與15所示之化合物（其中— N —經取代一 3 -吡唑基）。若使用1 —經取代的肼之酸 式鹽的話，則含有酸式鹽與如化學式丄^與所示之化合 物在內之反應混合物應也含有弱有機鹼’或弱鹼金屬鹼以 便使該反應混合物具緩衝效果。合宜的有機鹼包括：二異 丙基乙胺、吼D定、4 —二甲胺基卩比卩定、可力丁（ c ο 11 i d i n e | )、二甲基吡啶、以及彼之混合物。有機鹼偏好是二異丙 基乙胺。在如化學式丄15所示之化合物（其中R 1二 3 — N，N —二甲胺基一 2 —丙烯醯）與1 一經取代肼或 彼之鹽類之間的反應在對質子活性的溶劑（如上述的一者 )環境，大約5 0 °C至1 1 5 °C以內的溫度，在大約1小 時至5天的時間內進行。 如化學式丄_與15所示之化合物（其中R1^ 3— N ，N —二甲胺基一 2 —丙烯醯）可依據爲獲得如化學式丄_ φ 與1 5之化合物（其中R 1 = 1 一 N -經取代—3 —吡唑 基）所用的方法予以轉化爲如化學式丄__與15所示之化合 丫 物（其中 R 1 = nhr3 )，唯 r3n(h)c( = nh )N Η 2之使用在1 -經取代肼的場合則不在其中。獲得 R3N (H) C ( = ΝΗ) ΝΗ2之方法爲精於此藝人士 熟知。 如化學式丄^與15所示之化合物（其中R1= 3 — Ν -45- (42) 200404077 ’ N —二甲胺甚一 2 一丙烯醯）可藉由以下的條件使如化 學式J一與丄所示之化合物（其中Rl=3 - N , N -二 ^ (R4)n-/ \-n3 甲胺基一 2 —丙烯醯）與 \^/ 反應，而予以轉化 成如化學式丄_與-1 5之化合物（其中r 1 = N'rv^~

N—N I 少的

/ ) ’其條件乃如下：在對質子 呈惰性的溶劑環境中，於大約5 Q。(3至1 1 〇 °C以內的溫 度，大約1小時至5天的期間內起反應。獲得 N3 之方法爲精於此藝人士所熟知。可用的對 質子惰性溶劑包括（但不限於）：戊烷、己烷、庚烷、甲 本、本、一甲苯、石油醚、四氫咲喃、1 ，4 —二卩惡院等 。該對質子呈惰性的溶劑宜是甲苯。

如化學式丄^與1 5所示之化合物（其中R1^ 3 — N ’ N —二甲胺基一 2 —丙烯醯）可藉由使如化學式丄^與 1 [所示之化合物（其中- N，N —二甲胺基一 2 —丙；1¾酿）與大約1至1 〇當量之羧胺或彼之酸加成鹽 反應’而予以轉化成如化學式1與! 5之化合物（其中 R 1 = 3〜異噁唑基）。爲獲得如化學式丄_與15之化合 物（其中R 1 = 3 —異噁唑基）所用的反應偏好在如上所 述的對質子呈惰性的溶劑中進行，條件爲大約室溫的溫度 ’約花1至5天的時間。對質子惰性的溶劑較偏好是1 ， -46 - (43) 200404077 4 一二噁烷。 如化學式丄__與15所示之化合物（其中R 1 =乙醯） 可藉由使彼與過量的二甲替甲醯胺縮二甲醇反應以生成如 上所述的化學式丄_與15所示之化合物（其中R 1爲3 — N，N —二甲胺基一 2 -丙烯醯），而予以轉化成如化學 式2所示之化合物（其中X = — C (〇）一）。如化學式 與15所示之化合物（其中R1爲3 — N，N —二甲胺 基一 2 -丙烯醯）受分子內成環作用，而得知如化學式· 之化合物（其中X = — C (〇）一）。該分子內成環作用 係在高溫下（例如大約1 1 0 °C以上）有利地進行。於是 ，藉由花大約6至4 8小時（偏好1 2至2 4小時）加熱 高沸點溶劑與如化學式1_與15之化合物（其中R 1爲3 一 N，N —二甲胺基一 2 —丙烯醯）之混合物至大約 1 1 0 t以上的溫度來實現分子內成環作用。合適的高沸 點溶劑包括（但不限於）：甲苯、二甲苯、氯苯、二甲替 甲醯胺、2 —甲氧基乙醇、二甲亞碾等。該高沸點溶劑偏 鲁 好是2 —甲氧基乙醇。 藉由以氫化物還原劑（如N a B Η 4、L i a 1 Η 4 、N a A 1 Η 4 ) ，SELECTIDE ®還原劑，或精於此藝人 士熟知的其他氫化物試劑處理如化學式之化合物（其中 X = — C (〇）一）而使如化學式所示之化合物（其中 X = — C (〇）一）轉變成如化學式之化合物（其中X =一 C Η ( Ο Η ) -）。 本發明化合物具有不對稱的碳原子，因而以不同的對 -47- (44) 200404077 掌異構物形式及非對映立體異構物的形式存在。藉由精於 此藝人士熟知之方法，例如層離作用或分步結晶可將非對 映立體異構物混合物根據其物理化學之差異分離成彼之個 別的非對映立體異構物。對掌異構物可藉以下方法被分離 出：使對掌異構物混合物與適當光學活性化合物（例如： 醇）反應而轉變化非對映立體異構物混合物，將非對映立 體異構物分離出，並且使個別非對映立體異構物轉化（例 如：水解）成對應的純對掌異構物。所有此類異構物的使 鲁 用都算是本發明的一部份，該異構物包括：非對映立體異 構物混合物與純對掌異構物。 鹼性的本發明化合物能與各種無機酸或有機酸生成許 多各種不同的鹽類。儘管這類鹽必須是可對哺乳動物投服 之藥學上可接受的鹽，但事實上經常期望在一開始時就把 本發明化合物從屬於藥學上不可接受的鹽之反應混合物中 離析出，而後利用鹼性試劑之處理把反應混合物完全轉變 回游離鹼性化合物，接著再使鹼式化合物轉化成藥學上可 _ 接受的酸式加成鹽。本發明鹼性化合物之酸式加成鹽乃藉 由在含水的溶劑介質或在合適有機溶劑（如甲醇或乙醇） 中·使鹼性化合物與實質上等量的經選擇的無機酸或有機 酸接觸而輕易製得。仔細地將溶劑蒸發，而獲得所要的固 體鹽。藉由在游離鹼與有機溶劑之溶液中加入適當無機酸 或有機酸亦可使所要的鹽被沈澱出。 酸性的本發明化合物能與各種陽離子生成鹼式加成鹽 。對被用來投服給哺乳動物、魚類或鳥類的化合物而言， -48- (45) (45)200404077 這類加成鹽必須是藥學上可接受的鹽。在需要藥學上可接 受的鹽之場合，我們期望在一開始時就把本發明化合物從 屬於藥學上不可接受的鹽之反應混合物中離析出，而後利 用類似上文有關把藥學上不可接受的酸式加成鹽轉變爲藥 學上可接受的鹽之方法，把反應混合物完全轉變成藥學上 可接受的鹽。鹼式加成鹽之實例包括：鹼金屬鹽類或鹼土 金屬鹽類，尤其是鈉、胺與鉑鹽。這些鹽類都可用傳統方 法製得。製備本發明藥學上可接受鹼式加成鹽類所用的化 學鹼試劑係能與本發明酸性化合物生成無毒性酸性加成鹽 者。這樣的無毒性鹼式加成鹽包括起源自藥理學上可接受 的陽離子的鹽，該陽離子如：鈉、鉀、鈣、鎂、各種胺之 陽離子等。這些鹼式加成鹽可以藉由使對應的酸性化合物 與內含帶有如鈉、鉀、鈣、鎂，各種胺之陽離子等之所需 的藥理學上可接受的鹼之水溶液接觸，然後蒸乾所得之溶 液（偏好以減壓方式）而輕易製得。或者，也可以藉由將 酸性化合物之低級醇溶液與需要的鹼金屬醇鹽混合在一起 ，然後以與之前相同的方式蒸乾所得之溶液而製得。在各 場合中，爲了確保反應完全及所需的最終產物最大的產率 ，而偏好使用以化學計量的試劑。 本發明化合物對抗細菌及原蟲病原之制菌活性與制原 蟲活性，經由本發明化合物抑制人類或哺乳動物病原之指 定菌株生長之能力而獲得證實。

分析I -49- (46) (46)200404077

分析I ，如下所述，係使用傳統的方法論與判斷準據 ’並且係被設計來提供可繞過指定的大環內酯阻抗機構而 通往化合物作化學上的修改的指引。在分析1中，組配一 組細菌菌株，彼包含有各式各樣的目標致病性菌種，彼包 括被賦與大環內酯阻抗機構特徵的代表性細菌。使用此菌 株組能就下列事項測定出化學結構/活性之間的關係：力 價，活性譜，結構上的元素或必須排除阻抗機構所作的修 改。包含篩檢用的細菌菌株組在內的細菌病原乃展示於下 表中。在許多場合中，對大環內酯有感受性的親代菌株與 由彼所衍生的抗大環內酯性的菌株兩者都可被用來對具有 繞過阻抗機構之能力的化合物作更精確的評估。內含 e r m'A / e r m B / e r m C名稱之基因的菌株會阻抗 大環內酯，琳科醯胺（lincosamides )，以及鏈蘆竹鹼B 抗生素，因爲E r m甲基酶會改變（甲基化）2 3 S核糖 體核糖核酸，藉以槪括性防止三種結構類之結合的緣故。 本文對兩種大環內酯類出流的型式加以描述；m s r A編 碼能防止大環內酯類與鏈蘆竹鹼進入之葡萄球菌出流系統 的成份，而m e f A / E則編碼只讓大環內酯內酯類出流 的穿透膜蛋白。大環內酯抗生素之不活潑化可藉由磷酸化 2 / —羥基（m p h )或藉由分裂大環內酯（酯酶）作爲 媒介來達成。使用傳統的聚合物酶鏈反應（P C R )法及 /或藉由排序阻抗決定素可賦與菌株以特徵。本申請案中 聚合物酶鏈反應法之使用乃於 Sutcliffe et al.， '、 Detection of Erythromycin- Resistant Determinants By PCR •50- (47) (47)200404077 " ，Antimicrobial Agents and C hemother aph? 40(11)， 2 5 6 2 - 2 5 6 6 ( 1 9 9 6 )中加以描述。該試驗在微滴定盤中實施 ，其言全釋乃依據 Perfomance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibly Tests-Sixth Edition; Approved Standard ，彼係臨床實驗室標準國家委員會（N C C L S )指導方 針所公告；最小抑制濃度是用來比較菌株的。化合物一開 始即以二甲亞石風（D M S〇）溶解作成4 0 m g / 2的原 溶液。

-51 - (48)200404077 菌株名稱 大環內酯阻抗機構 金黃色葡萄球菌U 1 6 易接受型親代 金黃色葡萄球菌1 1 1 7 e r m Β 金黃色葡萄球菌0052 易接受型親代 金黃色葡萄球菌1120 e r m C 金黃色葡萄球菌1032 msrA，mph，酯酶 金黃色葡萄球菌1006 m s r A，m p h 酿膿鏈球菌〇 2 0 3 易接受型親代 酿膿鏈球菌1 0 7 9 ermB 酿膿鏈球菌1 〇 6 2 易接受型親代 酿膿鏈球菌1061 ermB 酿膿鏈球菌1 〇 6 4 ermB 無乳鏈球菌1024 易接受型親代 無乳鏈球菌1 〇 2 3 ermB 肺炎鏈球菌1 〇 1 6 易接受型 肺炎鏈球菌1 〇 4 6 ermB 肺炎鏈球菌1 〇 9 5 ermB 肺炎鏈球菌11 7 5 m e f E 肺炎鏈球菌〇 〇 8 5 易接受型 流行嗜血菌0 1 3 1 易接受型 摩拉克氏卡他球菌0040 易接受型 摩拉克氏卡他球菌〗〇 5 5 紅黴素中間物阻抗 大腸桿菌〇 2 6 6 易接受型 -52- (49) (49)200404077 分析I I係用來測試化合物對抗禽敗血桿菌（ P a s t e u 1· e 11 a m u 110 c i d a )之活性，而分析I I !係用來測 試化合物對抗溶血性巴斯德桿菌（Pasteurella h a e m ο 1 y t i c a )之活性。

分析I I 本分析乃根據百萬分之一升形式之液體稀釋法。把單 一菌落的禽敗血桿菌接種至5 的腦心浸劑（Β Η I )肉 湯中。該試驗化合物乃藉由以1 2 5 # 1的二甲亞硕（ D M S〇）彳谷解1 m g的化合物而製得。試驗化合物之稀 釋溶液利用未接種的腦心浸劑肉湯製得。藉由雙倍連續稀 釋’使使用的試驗化合物之濃度的範圍介於2 〇 〇 # g / m£至〇 · 〇 9 8 // g / 。以未接種的腦心浸劑肉湯稀釋 接種以禽敗血桿菌之腦心浸劑肉湯以製成每2 〇 〇 #丨有 1 0 4菌體的懸浮液。將腦心浸劑菌株懸浮液混合以試驗 化合物之個別連續稀釋液，並於3 7 °C下培養1 §小時。 最小抑制濃度（Μ I C )等於與未接種之對照品的測定相 比較展現出1 〇 〇 %抑制禽敗血桿菌生長之試驗化合物的

濃度。 分析I I I 本h析係根據使用史氏（S t e e r s )複製器之5貪脂稀釋 法。把自瓊脂板分出的二至五個菌落接種至腦心浸劑肉湯 ’並於3 7 C下配合搖盪（2 〇 〇 1· p m )予以培養整夜 -53- (50) (50)200404077 。次晨，3 0 0 μ 1完全生長的溶血性巴斯德桿菌預培養 物接種至3 2的新鮮腦心浸劑肉湯中，並於3 7 t下配合 搖盪（2 0 0 r P m )予以培養。把適當份量試驗化合物 溶於乙醇中，製備一系列的雙倍連續稀釋液。把2 2個別 的連續稀釋液混合以1 8 2的熔化的腦心浸劑，並使之凝 固。當被接種的溶血性巴斯德桿菌培養達到0 . 5麥氏（

M c F a 1· 1 a n d )標準密度時使用史氏複製器，把大約〇 · 5 // 1的溶血性巴斯德桿菌培養液接種至含有各種濃度之試 驗化合物之腦心浸劑瓊脂板上，並於3 7 °C下培養1 8小 時。試驗化合物之初濃度爲1 0 0 — 2 0 0 // g / 。最 小抑制濃度等於當與未接種之對照品相比較時，測得展現 出1 0 0 %抑制溶血性巴斯德桿菌生長之試驗化合物的濃 度。 分析I V 本發明化合物在活體內的活性可藉由精於此藝人士熟 知經常在鼷鼠身上進行的傳統動物保護性硏究而測得。 於鼷鼠抵達後，即分配籠子而關入（每籠1 0隻）， 並於使用前最少花4 8小時使其適應。對鼷鼠行腹膜內接 種0 · 5 2的3 X 1 0 3 C F U / 細菌懸浮液（禽敗血 桿菌菌株5 9 A 0 0 6 )。每項實驗至少有3組未施藥 的對照組，彼包含受0 · 1 X攻擊劑量感染的1組與受1 X攻擊劑量感染的2組；也可使用接受1 〇 X攻擊劑量的 對照組。一般而言，在一預定之硏究中，所有的鼷鼠可在 -54- (51) (51)200404077 3 0 — 9 0分鐘內施打（細菌）完畢，特別是使用重複注 射器（如Cornwall⑥注射器）來施打時爲然。在施打細 菌開始後3 0分鐘，施以第一次化合物治療。若尙未在 3 0分鐘結束時施打細菌於所有鼷鼠，則須另一個人開始 把化合物投服於鼷鼠。投服的途徑爲皮下注射或口服。皮 下注射是注射於頸後鬆弛的皮膚，而口服是以餵食針筒施 行。在兩種場合中，每雙鼷鼠施以0 . 2 的劑量。化合 物係在施打細菌後3 0分鐘，4小時與2 4小時投服。在 每項試驗中還包括以同樣途徑投服的已知效力的對照化合 物。每日觀察鼷鼠，並記錄每一組的倖存者數目。禽敗血 桿菌模式要在施打後持續觀察9 6小時（4天）。 P D 5 〇爲經過計算的劑量，在此劑量下試驗化合物 可使一組鼷鼠的5 0 %免於由於細菌感染造成的死亡，該 細菌感染及無藥物治療將會致死。 本發明化合物之制菌活性展示於上面描述的試驗之一 ，特別是試驗I V。 在治療細菌感染與原蟲感染的場合中，本發明化合物 ，以及彼之藥學上可接受的鹽類（文中 ''活性化合物〃） 可透過口服，胃腸外，局部或直腸等途徑投服。一般而言 ，我們最希望在單一劑量或分割劑量（亦即每日自1至4 劑）的場合以每天每公斤體重投服大約〇 . 2 m g ( m g /k g/天）至2 0 Omg/k g /天左右，即使依據被 治療患者之物種，體種及症狀及所選擇的特別投服途徑而 必須要作出改變也一樣。然而，我們最希望使用的劑量是 -55- (52) (52)200404077 大約4 m g / k g /天至5 0 m g / k g /天左右的水平 。儘管如此，我們可依據被治療哺乳動物，魚類或鳥類的 物種與彼對前述藥劑的反應，以及依據所選的藥學調和物 與進行投服之時間週期與時間間隔來決定該改變。在一些 場合中，在前述範圍之下限以下的劑量水平可能更合適， 然而在其餘場合中仍可應用不會造成任何有善的副作用的 高劑量，只要這種高劑量在投服日先被分成數個小劑量而 投服之。 活性化合物可利用前述的途徑單獨投服或與藥學上可 接受的載體或稀釋劑結合投服，並且這種投服可以單一劑 量或多種劑量的形式進行。較偏好以多種不同的劑量形式 投服活性化合物，也就是說可以與下列的藥學上可接受的 惰性載體結合之形式：藥錠、膠囊、藥片、糖錠、硬糖、 粉末、噴霧劑、乳酪、軟膏、栓劑、膠凍、凝膠、糊劑、 洗劑、油膏、含水懸浮體、可注射性溶液、酏劑、糖漿等 。這類載體包括：固體狀稀釋劑或塡料，無菌的含水介質 與各種無毒有機溶劑等。此外，口服的藥學組成物可適度 地添加甜味及/或香味。一般而言，活性化合物係以重量 佔大約5 · 0 %至9 9 %左右的濃度水平之劑量形式存在 〇 就口服投服而言，含各種賦形劑（諸如微晶型纖維素 、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣與甘氨酸之藥錠可與各種 崩解劑（如澱粉（偏好玉米、馬鈴薯與樹薯）、藻朊酸與 特定絡合矽酸鹽）及製粒粘合劑（如聚乙烯吡咯烷酮、蔗 -56- (53) 200404077 糖、明膠與金合歡）一起使用。此外，藥錠也常用到潤滑 劑、如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉及滑石。類似的固體組 成物型式也可用來作爲明膠膠囊之塡劑；合宜的物質還包 括乳糖或牛乳糖以及高分子量的聚乙二醇。當把含水懸浮 體與酏劑用於口服投服時，活性化合物可連同各種甜味劑 或芳香劑、著色劑或染料，若有需要，也可連同乳化劑及 /與懸浮劑，可連同如水、乙醇、丙二醇、甘油及各種彼 之結合形式。 φ 就腸胃外投服而言，可使用活性化合物之芝麻油或花 生油之溶液及/或活性化合物之含水丙二醇溶液。若有需 要，含水溶液應適當地緩衝之（偏好Ρ Η在8以上）並首 先使之成爲等滲的。這些含水溶液適合靜脈內注射。含油 溶液適合關節內、肌肉內與皮下注射。在無菌條件下所有 這些溶液之製備藉由精於此藝人士熟知之標準藥學方法而 輕易實施。 此外，也可以局部性投服本發明活性化合物，而且可 鲁 依據標準藥學上的實施法藉由乳酪、膠凍、凝膠、糊劑、 貼片油膏等實施。 就對人類以外的動物（如牲口或家畜）投服而言，活 性化合物可以動物飼料或透濕組成物口服的形式予以投服 〇 活性化合物也可以脂質體運送系統的形式，如小型單 一薄膜胞囊、大型單一薄膜胞囊與多重薄膜胞囊投服。脂 質體可由各式各樣的磷脂，如膽甾醇、硬脂醯胺或磷脂醯 -57- (54) (54)200404077 膽_製得。活性化合物也可偶合以可作爲目標的藥物載體 之可溶性聚合物。這類聚合物可以包括：聚乙烯吡咯烷酮 、D比喃共聚物、聚羥丙基甲芳基醯胺苯、聚羥乙基門冬醯 0安酉分、或經棕櫚醯取代的聚乙烯氧聚賴氨酸。此外，活性 化合物可被偶合成爲達到控制藥物釋出的目的所用的生物 降解性聚合物之類，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚 乙醇酸之共聚物、聚ε —乙內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯 、聚乙縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基醯化物與交聯的或兩性 φ 的塊狀水凝膠共聚物。 下面的實施例進一步爲本發明之方法與中間物作出例 證。吾人須了解本發明不受下文提出的實施例之特定細節 所限制。 【實施方式】 如實施例1 - 1 2之化合物具有下面的通式1，該通 式1帶有下表1所指定的R 1與R 6取代基。化合物以如 鲁 實施例1 一 1 2所描述的方式製備之。 -58- (55) 200404077

3 表1

OH 氫 化合物

1A 1 Β 乙 醯 氫 1 c 3 — N N — 二 甲 氨 基 — 2 — 丙 烯 醯 氫 1 D 3 — 吡 唑 基 氫 1 E 乙 醯 甲 基 1 F 3 — N ， N — 二 甲 氨 基 — 2 — 丙 烯 醯 甲 基 1 G 3 — 吡 唑 基 甲 基 1 H 1 — N — 甲 基 — 3 — 吡 唑 基 甲 基 1 I 1 — N — 苄 基 — 3 — 吡 口坐 基 甲 基 1 J 1 — ( N — ( 3 — 羥 苄 基 ) — 3 — 吡 唑基 甲 基 1 K ( 2 — ( 4 — 氟 代 苯 基 ) — 3 — π密 啶 基 甲 基 1 L ( 2 — 氨 苯 基 ) — 3 — 嘧 D定 基 甲 基 1 M 1 — N — 甲 基 — 5 — 吡 唑 基 甲 基 -59- (56) (56)200404077 實施例1 化合物1 A。於去離子水（2 L )中加入脫甲基氮雜 紅黴素（3 0 g ，4 1 m m ο 1 )，之後加入乙腈以達到 完全溶解（總體積大約4 · 5 L )。於周遭溫度下攪拌所 得3之混合物2天，於其時高效能液相層析指示新尖峰的 存在（大約尖峰面積之2 2%)。以真空方式去除乙腈。 於所得之殘渣中加入碳酸鉀（3 0 g )，接著加入二氯甲 烷（0 · 3 L )。搖盪該混合物，移走下層有機相。以二 氯甲烷（2 X 0 · 3 L )對含水相再次萃取。以硫酸鈉乾 燥複合的有機相，之後真空方式濃縮而得乾燥泡沫體（ 3 0 g )，令該泡沬體於漿料塡充式矽膠管柱上使用5 / 1 y 〇 · 5 ( V / V / V )之己烷—二乙胺一乙腈洗提行 層離作用提純之。在層離作用期間，將溶劑系統開至4 / 1/0 · 1的體積比，最終爲3/1 · 5/0 · 5的體積 比己烷一二乙胺-乙腈。濃縮末期所流出的級份而得乾燥 泡沬體狀化合物1 A。 實施例2 化合物1 B。於〇 °C在化合物1 A ( 7 · 6 3 g， 1 〇 · 4 1 m m〇1 )之二氯甲烷（1 〇 〇 ni l )溶液中 加入一份的醋酸鉛（5 · 5 4 g，1 2 · 4 9 m m ο 1 ) 。於0 t下攪拌所得之混合物3 0分鐘，之後以飽和的碳 酸氫鈉水溶液（1 〇 〇 m L )鈍化之。將該混合物移至分 液漏斗，並且移走二氯甲烷層。以二氯甲烷（2χ5 〇 -60» (57) (57)200404077 m L )萃取含水層。以鹽水（5 〇 ni L )洗濯複合的二氯 甲烷級份，以硫酸鎂乾燥之，過濾，以減壓方式濃縮之。 令殘渣在矽膠上洗提以0 · 2 %氫氧化錢（1 〇 %水溶液 )/ 5 %甲醇/ 9 4 · 8 %二氯甲烷行冲洗式層離作用提 純之，得白色固體狀化合物1 B ( 5 · 6 4 g，8 · 4 3 mmol) 〇 實施例3 化合物1 C。以二甲替甲醯胺縮二甲醇（2 ni L )溶 解化合物 1 B ( 1 〇 〇 m g，0 · 1 5 m m ο 1 )，並於 氮氣氛下以回流方式加熱8小時。冷却混合物至室溫，而 後以乙酸乙醋（2 5 m L )稀釋之。以水（1 〇 m L )與 鹽水（1 0 m L )洗濯該混合物。以硫酸鎂乾燥乙酸乙酯 溶液，過濾，然後以減壓方式濃縮之。令殘渣在矽膠上洗 提以0 · 2 %氫氧化銨（1 〇 %水溶液）/ 1 0 %甲醇/ 二氯甲烷行冲洗式層離作用提純之，得化合物1 C ( 6 5 m g ，6 0 % 產率）。 實施例4 化合物1 D。以2 -甲氧基乙醇（1 . 5 m L )溶解 化合物1 C ( 1 〇 〇 m g，〇 · 1 4 m m ο 1 )與單水合 肼（5 m L，〇 · 1 5 m m ο 1 )，並於氮氣氛下加熱至 1 0 5 °C。俟2小時後冷却該混合物至室溫，然後以減壓 方式濃縮之。令殘渣於矽膠上洗提以〇 · 2 %氫氧化銨（ -61 ~ (58) 200404077 1〇％水溶液）/ 1 0 %甲醇/二氯甲烷行冲洗式層離作 用提純之，得白色固體狀化合物1 D ( 5 8 m g ，6 0 % 產率）。 實施例5 化合物1 E ·於化合物1 B ( 3 · 9 g，5 . 8 m m ο 1 )之二氯甲烷（5 8 m L ))溶液中加入甲酸（ 3 3 0 m L，8 6 9 m m ο 1 )與甲醛（3 7 %水溶液， 修 1 . 3 m L，1 7 · 3 3 m m ο 1 )。加熱該混合物至 6 0 °C達7小時。俟冷却至室溫後，將該混合物移至分液 漏斗，並洗濯以碳酸氫鈉水溶液（2 0 m L ))。以硫酸 鎂乾燥三氯甲..烷層，過濾，濃縮，得化合物1 E ( 3 . 9 g ，產率9 8 % )，彼不須進一步純化即可使用。 實施例6 化合物1 F。以二甲替甲醯胺縮二甲醇（2 5 m L ) · 溶解化合物1 E，並於氮氣氛下以回流方式加熱3 6小時 。冷却該混合物至室溫，然後以減壓方式濃縮之。令殘渣 在矽膠上洗提以0 · 2 %氫氧化銨（1 0 %水溶液）/ 8 %甲醇/二氯甲烷行冲洗式層離作用提純之，得化合物 lF(1.36g，80%)。 實施例7 化合物1 G。以2 —甲氧基乙醇（3 · 4 m L )溶解 -62- (59) 200404077 化合物1 F ( 2 5 0 m g，〇 · 3 4 m m ο 1 )與單水合 肼（1 6 m L ，〇 · 5 m m 〇 1 )，並於氮氣氛下加熱至 1 0 5 °C。俟4小時後，冷却該混合物至室溫，然後以減 壓方式濃度之。令殘渣於矽膠上洗提以〇 . 2 %氫氧化銨 (1 0 %水溶液）/ 1 〇 %甲醇/二氯甲烷行冲洗式層離 作用提純，得白色固體狀化合物1 G。 實施例8 φ 化合物1 I 。以2 —甲氧基乙醇（3 · 5 m L )溶解 化合物 1 F ( 2 5 ◦ m g ，〇 · 3 4 m m ο 1 )、二鹽酸 苄基肼（7 3 m L，0 · 3 7 m m ο 1 )與二異丙基乙胺 (1 8〇L ，1 · 〇 2 m m ο 1 )，並於氮氣氛下加熱 至1 0 5 °C。俟4 8小時後，冷却該混合物至室溫，然後 以減壓方式濃縮之。令殘渣於矽膠上洗提以〇 · 2 %氫氧 化銨（1 0 %水溶液）/ 1 〇 %甲醇/二氯甲烷行冲洗式 層離作用提純之，得白色固體狀化合物1 I ( 1 7 3 m g φ ，產率5 0 % )。 實施例9 化合物1 J 。以2 -丙醇（3 · 5 m L )溶解化合物 1 F ( 2 5 〇 m g ，0 · 3 4 m m ο 1 )、二鹽酸 3 —羥 苄基肼（1 4 2 m L ，0 · 6 8 m m ο 1 )與二異丙基乙 胺（1 4 8 // L· ’ 0 · 8 5 m m ο I )，並於氮氣氛下以 回流方式加熱。俟5小時後，冷却該混合物至室溫，然後 -63· (60) 200404077 以減壓方式濃縮之。令該殘渣於矽膠上洗提以0 . 2 %氫 氧化銨（1 0 %水溶液）/ 1 0 %甲醇/二氯甲烷行冲洗 式層離作用提純之，得白色固體狀化合物1 j ( 1 4 7 m g，產率 5 3 % )。 實施例1 0 化合物1 K。以2 —丙醇（3 . 5 m L )溶解化合物 1 F ( 2 5 0 m g，〇 · 3 4 m m ο 1 )、碳酸 4 一氟代 鲁 苯胍（2 4 0 m g ，〇· 6 8 m m ο 1 )與二異丙基乙胺 (148//L，〇 · 85mmo 1 )溶解，並於氮氣氛下 以回流方式加熱。俟2 4小時後，冷却該混合物至室溫， 然後以'減壓方式濃縮之。令殘渣於矽膠上洗提以0 · 2 % 乙腈/ 2 0 %二乙胺/己烷行冲洗式層離作用提純，得白 色固體狀化合物1 K ( 1 2 0 m g，產率4 2 % )。 實施例1 1 # 化合物1 L。以2 —丙醇（1 · 5 m L )使化合物 1 F ( 1 2 5 m g ，〇· 1 6 8 m m 〇 1 )、碳酸苯胍（ 8 4 m g ，〇· 2 5 2 m m ο 1 )與碳酸鉀（7 〇 // g ， 0 · 5 m m 〇 1 )溶解，並於氮氣氛下以回流方式加熱。 俟4 8小時後，冷却該混合物至室溫，然後稀釋以二氯甲 烷（2 5 m L ))。以水（1 0 m L )洗濯該混合物，以 硫酸鎂乾燥之，過濾，以減壓方式濃縮之。令殘渣於矽膠 上洗提以0 · 2 %氫氧化銨（1 0 %水溶液）/ 1 0 %甲 -64 - (61) (61)200404077 醇/二氯甲烷行冲洗式層離提純之，得白色固體狀化合物 1L (54mg ，產率 40%)。 實施例1 2 化合物1H與1M。以2 —甲氧基乙醇（3 · 5mL )溶解化合物 1 F ( 2 6 0 m g ’ 〇 · 3 5 m m ο 1 )與 單水合甲肼（5 6 # L，1 · 0 5 m m 〇 1 )，並於氮氣 氛下加熱至1 1 5 °C。俟6小時後，冷却該混合物至室溫 ，然後以減壓方式濃縮之。令殘渣於矽膠上洗提以1 %乙 腈/ 2 0 %二乙胺/己烷行冲洗式層離提純之，得白色固 體狀化合物1H (42nig，產率17%)與化合物1M (2 1 m g ，產率 8 % )。 實施例1 3 - 1 4之化合物擁有如下的通式立_，該式 具有如下表2中所指定的X取代基。該化合物之製備乃如 實施例1 3 — 1 4中所描述的。

-65 - 4 (62) 200404077

化合物 X 2 A 一 c (〇）- 2 B 一 cH(〇H) — 實施例1 3 化合物2A與1 C。以二甲替甲醯胺縮二甲醇（1 5 m L )溶解化合物 1 B ( 1 · 5 g，2 · 2 3 m m ο 1 ) 鲁 ，並加熱至1 〇 5 °C達1 6小時。俟冷却至室溫後’以減 壓方式濃縮該混合物。以2 —甲氧基乙_( 2 5 m L )溶 解殘渣，並加熱至1 2 5 °C達1 6小時。冷却該混合物至 室溫，以乙酸乙醇（1 0 0 m L )稀釋之。以水（2 x 2 0 m L )與鹽水（2 0 m L )洗灌該混合物’以硫酸鎂 乾燥之，過濾，以減壓方式濃縮之.。令殘渣於矽膠上洗提 以0 . 2 %氫氧化鞍（1 〇 %水溶液）/ 1 0 %甲醇/二 氯甲烷行冲洗式層離提純之，得化合物2 A ( 2 2 1 m g · ，產率15%)與化合物ic (833 mg ’產率54% 實施例1 4 化合物2 B。於〇 °C下在化合物2 A ( 1 5 0 m g， 〇 · 2 1 m m ο 1 )之乙醇（2 m L )溶液中加入一份的 氫硼化鈉（3 3 m g，〇 · 8 4 m m H g )。於〇 °c下攪 拌該混合物2小時，然後慢慢倒入水中（2 5 m L )中。 -66 - (63)200404077 把該混合 )萃取之 縮之。令 水溶液） 白色固體 實施 式具有在 如實施例 物移至分液漏斗，並以二氯甲烷（3 X 2 0 m L 。以硫酸鎂乾燥複合的二氯甲烷級份，過濾與濃 殘渣於矽膠上洗提以0 · 2 %氫氧化銨（1 0 % / 5 %甲醇/二氯甲烷行冲洗式層離提純之，得 狀化合物2 B ( 1 0 3 m g，產率7 1 % )。 例1 5 — 1 7之化合物擁有如下的通式14，該 下表3中所指定的R 1取代基。該化合物之製備 1 5 — 1 7中所描述的。

化合物

1N

表3

-67 10 (64) 200404077 實施例1 5 化合物1 N (方法A )。於2 L·的錐形瓶中加入脫甲 基氮雜紅黴素（1 9 0 · 5 g ，2 5 9 · 2 ni m 〇 1 )、 二氯甲烷（5 7 2 m L )與硫酸鎂（3 8 g )。攪拌該混 合物1 〇分鐘，然後過濾到5 L的圓底燒瓶中。加入另外 的二氯甲烷（2 2 8 5 m L )，冷却該溶液至〇 一 5 °c ° 花10分鐘加入苄氧羰基化合物（CBZ 一 cl)( 5 8 · 4 m L )。於0 °C左右攪拌該反應混合物6小時’ 然後置於室溫下過夜。高效能液相層析指示有殘留的起始 物質存在，因此再次冷却反應混合物至0 C左右’以卓份 的形式加入額外的苄氧羰基化合物（c B Z - C 1 )。於 〇 °C下攪拌該反應混合物5 · 5小時，然後於周遭溫度下 攪拌2 · 5小時。薄層層析指示反應完全。以飽和的碳酸 氫鈉水溶液（9 5 3 m L )鈍化反應’分離出諸相。以硫 酸鎂乾燥有機相，然後過濾與濃縮之，得如化學式1所示 之化合物，式中R10 =乙基，R11 = —〇H。 於一 6 5 °C下添加三氟醋酸酐（8 2 · 4 m L )至內 裝2 2 5 · 3 g的如化學式9所示之化合物（式中R 1 〇 =乙基且R11^ — OH)與二氯甲烷（9 0 lmL )及 二甲亞硕（4 5 OmL )之5 L的圓底燒瓶中。在完全加 入的9分鐘內維持溫度於6 0 °C左右。在一 6 5至一 7 〇 °C攪拌反應混合物達2 0分鐘。用三乙胺（1 4 5 m L ) 鈍化反應，之後於—6 0 °C至—6 5 °C攪拌2 0分鐘。然 後於反應混合物中花3分鐘加入水（1 1 2 7 m L )，於 -68- (65) (65)200404077 其時升溫至- 2 °C。攪拌該反應混合物1 0分鐘，並分離 出諸相。先以水（6 7 5 m L )，後以飽和的氯化鈉水溶 液（6 7 5 m L )洗濯有機相。以硫酸鎂乾燥有機相，然 後過濾之，並以蒸餾的方式去除有機溶劑。加入甲基特丁 基醚，蒸餾去除全部微量的二氯甲烷與二甲亞硕。加入另 外的甲基特丁基醚至總體積達3 3 8 0 m L。加入二苯甲 醯一 D —酒石酸單水合物（87 · 8g)之甲基特丁基醚 (1 1 2 6 m L )溶液而生成濃漿。以回流方式加熱該混 合物並攪拌以整夜。俟冷却至周遭溫度後，利用瓷漏斗蒐 集固體，並以甲基特丁基醚洗濯。在4 0 t的乾燥爐中乾 燥該固體，得2 5 8 . 3 g的如化學式10所示之化合物 (式中r 1 Λ =乙基且r 1 1 =—〇Η )之二苯甲醯酒石酸 鹽。 於3 L的圓底燒瓶中加入二氯甲烷（8 0 0 m L )與 1 8 8 g的如化學式1 0所示之化合物（式中R1C) =乙 基且R11^ — OH)之二苯甲醯酒石酸鹽。加入水（ 4〇〇mL)及碳酸鉀（45.5g)，並且在周圍溫度 下攪拌該混合物5分鐘。分離出有機相，以水（2 5. 0 m L )洗濯之，再以硫酸鎂乾燥之。以過濾方式去除乾燥 劑’於氮氣氛下蒸發所得溶液至最終體積爲6 2 3 m L， 得游離驗式酮（free_base ketone)。 於5 L的圓底燒瓶中加入四氫呋喃（6 2 3 m L )與 溴化三甲銃（7 4 · 7 g )。冷却所得漿料至一 1 〇 t， 加入特丁醇鉀（5 4 · 4 g )。於一 1 0 t：攪拌該反應混 -69- (66) 200404077

合物1 0分鐘，然後花5分鐘冷却至一 7 〇 °c。花1 1分 鐘加入無鹼式酮之溶液，保持溫度於一 6 0 °C與- 6 5 °C

之間。高效能液相層析指示反應在9 0分鐘後完全。於 —6〇°C下使用氯化銨（3 1 5 g )之水（1 8〇0 m L )溶液鈍化該反應。在鈍化作用期間升溫至- 5 °C。加溫 該反應混合物至5 - 1 0 °C，分離出諸相。以硫酸鈉乾燥 有機相’過灑，並濃縮之’得1 1 7 · 4 g的頁色泡沫體 狀的如化學式11所示之化合物（式中=乙基， 鲁 R 1 1 = - Ο Η )。高效能液相層析指示純度達尖峰面積 6 1.4%。 於如2 7 5 g ，3 1 2 m m ο 1的如化學式11所示 之化合物（式中R 1 ° =乙基，R 1 1 =-〇Η )之無水甲 醇（2 · 7 5 L )溶液中，加入碘化鉀（5 1 8 g，

3. 12m〇l)與正丙胺（25〇mL，3.04 mol)。於4 5 °C下攪拌該混合物整夜。薄層層析指示 反應完全。以旋轉式蒸發器濃縮該反應混合物，使殘渣分鲁 配於水（2 · 5L)與二氯甲烷（2 · 5L)中。用3N 鹽來調整含水相之pH至6 · 7。再次萃取之。複合的含 水相混合新鮮二氯甲烷（1 · 5 L )，使用碳酸鉀固體調 整含水相之P Η至8 · 5。分離出諸相，以額外的二氯甲 烷重複萃取含水相2次。用硫酸鈉乾燥經複合的有機相， 而後過濾。用旋轉式蒸發器濃縮該濾液，得灰褐色泡沬體 (2 3 0 g )。令該泡沬體於漿料充塡式矽膠管柱上洗提 以1 9 / 3 ( v / v )己烷—二乙胺提純之。將1 2 5 g -70- (67) 200404077 的粗產物用此方式獲得白色非晶型泡沬體之如化學式_^所 示之化合物（式中R 9 = 4 〃 一 （丙氨甲基）甲基脫氧核 己糖基，R10：=乙基，R11二一〇H) 72g。 於周圍溫度下以乙腈（0 · 5 L )溶解1 〇 g， 1 2 · 4 m m ο 1的如化學式5所示之化合物（式中R 9 二4〃 一 （丙氨甲基）甲基脫氧核己糖基，R1Q =乙基 5 R 1 1 = - Ο Η )。加入會起沈澱作用之去離子水（1 L )。加入另外的乙腈（0 · 5 L )，得均勻溶液，於周 φ 圍溫度下攪拌該溶液3 0小時。高效能液相層析指示有新 的成份生成，彼佔總尖峰面積約2 0 %。 以旋轉式蒸發器去除有機溶劑。於含水的殘渣中加入 碳酸鉀（3 0 g )，後、加入二氯甲烷（0 · 3 L· )。搖盪 該混合物，移走下層有機相。另實施2次萃取（2 X 〇· 3 L )。以硫酸鈉乾燥複合的有機相，過濾之，濃縮 所得之溶液成乾燥泡沫體（〜1 0 g )。 以二氯甲烷與19/3 (v/v)己烷-二乙胺之混 φ 合物溶解如化學式所示之化合物（式中R 9二4 〃 一（ 丙氨甲基）甲基脫氧核己糖基，R1Q =乙基，R11 = _ 〇Η )與化合物1 N之混合物，並置於漿料塡充式矽膠管 柱上，洗提以1 9 / 3 ( ν / ν )己烷一二乙胺。在5 6 級處把洗提液開至1 9 / 6 ( ν / ν )己烷一二乙胺。合 倂9 - 1 7級的級份，濃縮成乾燥泡沫體，該泡沬體只含 有未反應的起始物質。合倂5 2 - 7 2級級份，濃縮之， 彼含有化合物1 Ν (高效能液相層析指示純度達7 9 % ) -71 - (68) 200404077 實施例1 6 化合物1 N (方法B )。稱量如化學式[之化合物（ 式中R9=4〃 一 （丙氨甲基）甲基脫氧核己糖基，R】° =乙基，R11 = —〇H)至6根管形瓶中（2 5n]g/

管形瓶）。如下面所指示的方式添加溶劑（以0 · 5 m L 計）： 籲 管形瓶 溶劑 A 2 —丙醇 B 乙腈 C 乙腈（〇 . 3 5 m L ) / 水（0 · 3 5 m L ) D 丙酮 E 甲醇 F 苯 • 以油浴方式加熱全部的管形瓶至5 0 °C達5小時。薄 層層析（使用6/1/0 · 1 (v/v/v)己院—二乙 胺一乙腈）指示在所有的管形瓶中有化合物1 N存在。而 存在最多的是在管形瓶c與E中，該瓶中含有對質子呈活 性之溶劑。 實施例1 7 化合物1〇。以乙酸乙酯（3 〇 m L )丨谷解如化學式 -72- (69) (69)200404077 i之化合物（式中R 9 = 4 〃 一 （丙氨甲基）甲基脫氧核 己糖基，乙基，R11^ — OH)與 〇 · 8g ， 〇 · 1 m m ο 1的化合物1 N (〜1 5 % )之混合物。加 入碳酸鉀（0 · 1 4 g，1 m m ◦ 1 )與碳酸乙烯（ 0 · 5 g ，5 · 6 7 m m 〇 1 )，於氮氣氛下以回流方式 加熱該混合物整夜。薄層層析（使用1 9 / 3 ( v / v ) 己烷一二乙胺）指示無兩種起始物質存在。 過濾該反應混合物，濃縮濾液得暗色油，於氮氣氛下 置該暗色油於 4 m m 的 CHROMATOTRON ® ( Harrison Research, Palo Alto，California)板上洗提以 1 9 / 3 ( v / v )己烷一二乙胺提純之。合倂8 - 1 3級級份並濃 縮之；核磁共振分析指示該產物相當於是起始物質之1 1 ，1 2 -環碳酸鹽。1 8 - 3 9級級份中含有較不移動的 成份，以2 m m板（使用3 / 1 ( v / v )己烷—二乙胺 )再次提純之。合倂富含的級份（1 6 - 2 3 )，用上述 的系統在1 m m的層離板上再次層析，在2 0級處得化合 物1 0 ( 3 0 m g )。薄層層析及高效能液相層析指示該 物質爲高純度。 本發明不受用來例證少數本發明的觀點所用的實施例 中揭露的特定實例而限制本發明的範圍，而且任何在功能 上相等的實例都包含在本發明的範圍之內。誠然，除了本 文中所展示及描述的實例外，本發明也將精於此藝人士所 明瞭的各種改良案納入附屬的申請專利範圍中。 -73-

Claims (1)

1. (1) 200404077 拾、申請專利範圍 1 . 一種如化學式15之化合物

   15

   其中 或彼之藥學上可接受的鹽 CH3 R” R10、 R 1係 OH 、乙醯基、3 N N —二甲胺 基一 2 —丙烯醯基、 / 、 1— N —甲基—5 —吡

   唑基、3 —吡唑基、1 —甲基—N - 3 —吡唑基、1 — N 一苄基—3 -吡唑基、1— N— (3 —羥基苄基）一 3 - 吡唑基或

   NHR3 R 2爲C R 3 爲 C 6 — C 1 0 芳基； R 6爲氫或甲基； -74 (2)200404077 每個R 7獨立地爲氫； R 8爲氫； R 9爲 X>°^CH3 T >r15 dr7 H3C och3

   R1q爲具α支鏈的c2 - c8烷基； R 1 1爲一〇H ;及 R15 爲 H 或—CH2 — NH— (C! — C6)烷基； 除了當R15爲H，R1g不爲乙基。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1爲

   OH 3

   R2 爲 CH3，R6、R7、R8 爲氫，並且 R9 爲甲基脫氧核己糖基。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1 5爲 —CH2NH — (Ci — c6)烷基。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，彼擁有如化學 式1之結構 -75- (3) (3)200404077

   5 ·如申5F9專利朝圍第1項之化合物，彼係經離析的 或經提純的形式。 6 · —種用於治療哺乳動物、魚類或鳥類的細菌性感 染或原蟲性感染的藥學組成物，彼包含在治療上有效份量 的如申請專利範圍第1項之化合物以及彼之藥學上可接受 的載體, 7 · —種用於治療哺乳動物、魚類或鳥類的細菌性感 染或原蟲性感染的藥學組成物，彼包含在治療上有效份量 的如申請專利範圍第5項之化合物以及彼藥學上可接受的 載體。 8 . —種製備如化學式化合物

   ^76 > r ^ -ΰ 15 (4) 200404077 或彼之藥學上可接受的鹽之方法，其中：

   乙醯基、3 — N，N —二甲胺基

   5 -吡唑 1 一 N -—3 —毗

   基、3 —吡唑基、1 一甲基一N - 3 -吡唑基、 苄基一3 —吡唑基、1 — N — ( 3 —羥基苄基） 1:1坐基或

   NHR3 R 2 爲 C 1 ' —C 4院基 ； R 3 爲 C 6 -C i ◦芳基 R 6 爲 氫 ， 每 個R 7 獨 立地 爲氣， R 8 爲 氫 R 9 爲

   r.15 R1C)爲具α支鍵的C2 — C8院基； R 1 1爲一〇Η ;及 >77- (5) 200404077 6 )烷基， R15 爲 Η 或—CH2 — NH - ( C 1 - C 彼包含使如化學式[之化合物

   驟。 其中R9、R1 ◦與R11如上文所定義者， 與酸或鹼接觸而生成化學式15之化合物的 9 . 一種製備如化學式15之化合物

   15 或彼之藥學上可接受的鹽類之方法，其中： R 1係

   OH 、乙醯基、3 — N ， 一二甲胺基 -78- (6) 200404077 —2 —丙烯醯基.. / 、 1— N —甲基—5 —吡唑基 、3 —吼D坐基、1 一甲基一N — 3 —哦口坐基、1 一 N—卡 基一 3 —吡唑基、1 — N — ( 3 —羥基苄基）—3 -吡唑 基或

   NHR3

   R 2爲C 1 -C 4院基； R 3爲C 6 * -C i 0芳基 R 6爲氫 ， 每 個R 7 獨 立地 爲氣 ， R 8爲氫 ) R 9爲

   T X ^15 y^〇R7 H3C och3 r1 ◦爲具α支鏈的C2— C8烷基； R 1 1爲一〇Η ;及 R15 爲 Η 或—CH2— ΝΗ — (C!— C6)烷基， 其包括在溶劑系統中加熱如化學式5之化合物 -79- r ^ (7)200404077 N(CH3)2 HO,,

   ch3 CH HN HO,

   A OH ch,3 CH R9 4 Y^ch3 〇

   其中R9、R1G與R11乃如上文所定義者， 而生成化學式15之化合物的步驟。 1 0 . —種製備如化學式15之化合物

   15

   或彼之藥學上可接受的鹽之方法，其中： CH3· R” R 2爲C i — C 4烷基； R 6爲氫或甲基； 每個R 7獨立地是氫； -80- (8)200404077 R 8爲氫； R 9爲 T >R15 or7 H3c och3 R 1 ^爲具 α支 鏈的C 2 一 C 8烷基， R 1 1爲一 〇Η ;及 R 1 5爲Η 或一 C Η 2 一 N H (Ci- 'C 6 ) 院基

   其包含使如化學式且_之化合物 n(ch3)2

   5

   其中R9、R1 ◦及R11乃如上文所定義者， 與酸或鹼接觸而生成化學式15之化合物的步驟。 1 1 . 一種製備如式15之化合物 -81 - (9) 200404077

   15 或彼之藥學上可接受的鹽之方法，其中：

   OH . R 1係 ， R2爲Ci — C4院基； R 6爲氫或甲基； 每個R 7獨立地爲氫； R 8爲氫；

   R 9爲 I Ir15 or7 H3C 〇CH3 爲具α支鏈的c2—c8烷基； R 1 1爲一〇Η ;及 R15 爲 Η 或—CH2 — NH (Ci— C6)烷基， 其包在溶劑系統的存在下加熱如化學式5之化合物 -82- (10) 200404077

   其中RiR1 ◦及R11乃如上文所定義者， _ 而生成如化學式15之化合物的步驟。 1 2 ·如申請專利範圍第9或1 1項之方法，其中溶 劑系統包含選自下列的溶劑：低級醇、二乙醚、丙酮、乙 腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、苯、甲苯、三氯甲烷、二氯甲 烷、二甲替甲醯胺、二甲亞碾、N —甲基吡咯烷酮，以及 彼之混合物。 1 3 ·如申請專利範圍第9或1 1項之方法’其中溶 劑系統進一步包含對質子呈活性的溶劑。 _ 1 4 .如申請專利範圍第1 1項之方法，其中對質子 呈活性的溶劑係自下列之中選出：甲醇、乙醇、正丙醇、 異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、酚、鹵酚'萘酚'水 ，以及彼之混合物。 -83- 200404077 陸、（一）、本案指定代表圖為：無 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：

   柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明持徵的化學式:

   'Ci ·/ ^ -4- 15