TW200302221A - Quinazoline derivatives - Google Patents

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Laurent Francois Andre Hennequin
Jason Grant Kettle
Martin Pass
Robert Hugh Bradbury
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Astrazeneca Uk Ltd
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Description

200302221 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 本發明有關某種新穎喹唑啉衍生物或其醫藥可接受性 鹽，其帶有抗腫瘤活性且據此可用於治療人類或動物體之 方法。本發明亦有關製造該喹唑啉衍生物之方法、有關含 其之醫藥組合物及其用於治療之用途，例如用於製造可用 於預防或治療溫血動物如人類之實心腫瘤疾病之醫藥用 途0 目前源自細胞增殖異常之疾病如牛皮癬及癌症之許多 0 治療方法中利用可抑制DNA合成及細胞增殖之化合物。迄 今，用於此治療之化合物一般對細胞具毒性，但其對快速 分化細胞如腫瘤細胞之增進效果可能有益。目前發展該等 細胞毒性抗腫瘤劑之其他路徑，例如細胞發訊路徑之選擇 性抑制劑。該等種類之抑制劑似乎具有抗腫瘤細胞展現增 進之選擇活性之潛力且似乎可降低治療所帶有之不利副 作用之可能性。
真核細胞持續地反應於可在有機體内細胞間產生通訊 之許多多樣胞外訊號。該等訊號調節細胞内之廣泛種類物 理反應，包含增殖、分化、凋亡及能動性。該胞外訊號取 決可溶因子之多樣種類狀態，包含細胞生長因子以及旁分 泌及内分泌因子。藉由結合至特定轉膜受體，該等配位體 可蔣該胞外訊號整合至胞内發訊路徑中，因此使訊號傳導 通過胞漿膜並使個別細胞反應於其胞外訊號。許多該等訊 號傳導過程利用與該等多樣細胞反應促進作用有關之蛋 白質磷醯化之可逆過程。標的蛋白質之磷醯化狀態受特定 -6- 200302221
(2) 激酶及磷酸酶調節，該特定激酶及磷酸酶調節可負責調節 受哺乳類基因組編碼之所有蛋白質之約三分之一。由於磷 醯化為訊號傳遞過程之重要調節機制，因此該等細胞内路 徑異常導致異常細胞生長及分化且因此促進細胞轉形並 不令人意外（回顧於Cohen等人之Curr Opin Chem Biol. 1999, 459 -465) 0 已廣泛顯示數種該等酿胺酸激酶突變成連續活化態及/ 或當過度表現導致各種人類細胞轉形。激酶之該等突變且 過度表現態以大比例存在於人類腫瘤中（回顧於Kolibaba 等人，Biochimica et Biophysica Acta，1997，133, F217-F248)。由 於酪胺酸激酶在各種組織增殖及分化中扮演主要角色，因 此有更多焦點集中在發展新穎抗癌療法之該等酵素。此類 酵素區分為兩類-受體及非受體酪胺酸激酶，分別如EGF 受體及SRC族。由包含人類基因組之大量研究結果，於人 類基因組中已鑑定出約90種酪胺酸激酶，其中58種為受體 型及32種為非受體型。該等可區分成20種受體酪胺酸激酶 及10種非受體酷胺酸激酶亞族（Robinson等人，Oncogene, 2000, 11，5548-5557)。 該等受體酪胺酸激酶在起始細胞複製之有絲分裂訊號 傳遞中油其重要。跨過細胞胞漿膜之該等大的糖蛋白帶有 其特定配位體之胞外結合區域（如對EGF受體為表皮生長 因子（F,GF))。配仿體結合唪致被受體細胞内部分編碼之受-體激酶酵素活性活化。此活性可使標的蛋白質中主要酪胺 酸胺基酸磷醯化，導致增殖訊號傳導通過細胞之胞漿膜。 200302221 (3) 已知受體酪胺酸激酶之erbB族（包含EGFR、erbB2、erbB3、 erbB4)經常與驅動腫瘤細胞分化及殘活有關（回顧於 Olayioye等人，EMB〇J., 2000, ϋ，3 159)。其中可完成此之一 機制為以蛋白質程度使受體過度表現，一般為基因擴增結 果。此已於許多普遍人類癌症中觀察到（回顧於Klapper等 人，Adv. Cancer Res.. 2000，77_, 25)如乳癌（Sainsbury等人，Brit. J. Cancer. 1988，458; Guerin等人，Oncogene Res,· 1988，乏，21; Slamon等人，Science, 1989, 244, 707; Klijn等人，Breast Cancer Res. Treat.· 1994, 29, 73及回顧於 Salomon等人，Crit. Rev. Oncol. H_gmatol., 1995，ϋ，183)、非小細胞肺癌（NSCLCs)包含腺癌 瘤（Cemy等人，Brit. J. Cancer· 1986, ϋ，265; Reubi等人，Int· J. Cancer, 1990, 45,, 269; Rusch等人，Cancer Research, 1993， 2379; Brabender等人，Clin. Cancer Res·· 2001，工，1 850)以及其 他肺癌（Hendler等人，Cancer Cells· 1989，I，347; Ohsaki等人， Oncol· Rep., 2000, I，603)、膀胱癌（Neal等人，Lancet. 1985, 366; Chow等人，Clin. Cancer Res.·. 2001，I，1957，Zhau等人，Mol Carcinog.，1，254)、食道癌（Mukaida等人，Cancer. 1991，68, 142)、胃腸癌如結腸癌、直腸癌或胃癌（Bolen等人，Oncogene Res., 1987，1，149; Kapitanovic等人，Gastroenterology, 2000，112, 1103; Ross等人，Cancer Invest., 2001，1_9, 554)、前列腺癌 (Visakorpi等人，HisLochem. J., 1992, M，481; Kumar等人，2000, _12^13; Scher^^L，J—_ Natl. 2Q(K). 癌 (Konaka等人，Cell, 1984，2Z，1035，Martin-Subero等人，Cancer
Genet Cytogene_t.., 2001, HZ, 174)、卵巢癌（Hellstrom 等人， 200302221 (4)
Cancer Res·, 2001，61, 2420)、頭頸癌（Shiga等人，Head Neck, 2000, 22., 599)或胰癌（Ovotny 等人，NeopLasma,, 2001, 48., 188)。由於更多人類腫瘤組織已測試受體酪胺酸激酶之 erbB族表現，因此預期其廣泛流行及重要性在未來將更顯 著3 由於一或多種該等受體（尤其erbB2)之錯調節結果，廣泛 地相信許多腫瘤在臨床上變得更具挑釁且因此與病患之 不良預後有關（Brabender等人，Clin. Cancer Res,, 2001, 7, 1850; Ross 等人，Cancer Investigation, 2001，12_，554，Yu 等人·， Bioessavs, 2000，22·7, 673)。除了該等臨床發現以外，眾多 臨床前資訊提示受體酪胺酸激酶之erbB族與細胞轉形有 關。此包含觀察到許多腫瘤細胞株使一或多種erbB受體過 度表現及EGFR或erbB2當轉染至非腫瘤細胞時具有使該等 細胞轉形之能力。此腫瘤形成潛力進一步以基因轉移小鼠 證明過度表現erbB2於乳腺中自發性地發展腫瘤。此外， 數種臨床前研究已證明抗增殖效果可藉小分子抑制劑 '優 勢負面或抑制抗體敲除一或多個erbB活性而誘發（回顧於 Mendelsohn等人，Oncogene, 2000，]_9, 6550)。因此已體認該等 受體酪胺酸激酶應該為哺乳類癌細胞增殖之選擇性抑制 劑（Yaish 等人，Science, 1988, 242, 933，Kolibaba 等人，
Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 13 3, F217-F248 » Al-Obeidi 等人，2000, Oncogene，19, 5690.5701 ;Mendelsohn等人，2004t~ Oncogene, 19，6550-6565)。除了此臨床前數據以外，發現使 用抑制抗體抗EGFR及erbB2(分別為c-225及trastuzumab)已證 200302221 (5) 明臨床上有效治療經選擇之實心腫瘤（回顧於Mendelsohn 等人，2000，Oncogene, 19, 6550- 6565) 0
ErbB型受體酪胺酸激酶成員之擴增及/或活性已被偵測 到且因此與數種非惡性增殖疾病中扮演之角色有關聯，如 牛皮病（Ben-Bassat，Curr.Pharm.Des., 2000, 6., 933 ； Elder等人， Science, 1989, 241, 811)、良性前列腺肥大（ΒΡΗ) (Kumar等人， Int. Urol. Nephrol.. 2000，U，73)、動脈硬化及再狹窄 (Bokemeyer等人，Kidney Int., 2000，58., 549)。因此預期 erbB型 受體酪胺酸激酶之抑制劑將可用於治療該等及其他過度 細胞增殖之非惡性疾病。 國際專利申請案 WO 96/33977、 WO 96/33978、WO 96/33979、WO 96/33980及 WO 96/33981揭示在 4-位置帶有苯 胺取代基之某種4峻淋衍生物具有受體酶胺酸激酶抑制 活性。
各種4嗤味衍生物之結構活性關聯揭示於G.W.Rewcastle 等人（醫藥化學期刊，1995, 38, 3428-3487)，包含數種5-取代 之化合物。然而，此5-取代之化合物據稱與6-及7-位置取 代之喹唑啉相較，作為EGFR酪胺酸激酶抑制劑具有低體 外活彳生。 W〇96/09294揭示4-苯胺基4唑啉衍生物，包含5-氯及5- 甲氧基取代之喹唑啉衍生物作為蛋白質酪胺酸激酶抑制 ~。- 未審定之國際專利申請號PCT/GB01/02424揭示帶有5-取 代基之某種喹唑啉衍生物為非受體擴胺酸激酶之Src族如 -10 - 200302221 (6) c-Src、c-Yes及 c-Fyn之抑制劑0
現已意外地發現某種5-取代之4唑啉衍生物具有強力 之抗腫瘤活性。不期望暗示本發明中揭示之化合物僅由對 單一生物過程之效果而證明具有藥理活性，但相信該化合 物藉由與引起腫瘤細胞增質之訊號傳導步騾有關之受體 酪胺酸激酶之一或多個erbB族之抑制作用而提供抗腫瘤 活性。尤其，相信本發明化合物藉甴抑制EGFR及/或erbB2 受體酪胺酸激酶而提供抗腫瘤效果。
通常本發明化合物帶有抗erbB受體酪胺酸激酶家族之 強力抑制活性，例如藉抑制EGFR及/或erbB2及/或erbB4受 體酪胺酸激酶，但對其他激酶帶有較不強之抑制活性。再 者，某些本發明化合物實質上抗ei*bB2之效力優於抗EGFR 酪胺酸激酶，因此潛在地提供erbB2驅動腫瘤之有效治療 。此外，某些本發明化合物實質上抗EGFR之效力優於抗 erbB2酪胺酸激酶。本發明亦包含可所有或EGFR、erbB2及 erbB4受體酪胺酸激酶組合具抑制活性之化合物，因此潛 在地提供受一或多種該等受體酷胺酸激酶調節之病況之 治療法。 依據本發明第一目的，係提供一種式I之。奎唑啉衍生物：
-11 -
200302221 其中m為〇、1或2 ; 各R1基可相同或不同’且係選自卣素、三氟甲基、氰基' 異氰基、硝基、羥基、氫硫基、胺基、甲酿基、叛基、胺 基甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)決基、（1-6C) 烷氧基、（2·6〇缔氧基、（2-6C)玦氧基、（1-6C)燒硫基、（1-6C) 烷基亞磺醯基、（i-6C)烷基磺酸基、（b6C)燒胺基、二 -[(1-6C)烷基]胺基、（UC)、烷氧基羰基、(卜6C)燒基胺基 甲酿基、N，N-二-[(1-6C)燒基]胺基甲酿基、（2-6C)燒S蠢基、 (2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C) 烷醯基胺基' (3-6C)烯醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯 醯基胺基、（3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔醯 基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺 磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基 石菱酿基胺基、或下式之基： Q3-X 丨- 其中X1為化學鍵或選自0、S、so、s〇2、N(R4)、c〇、CH(〇R4)、 CON(R4)、N(R4)CO、S02N(R4)、n(R4)s〇2、oc(R4)2、sc(R4)2 及N(R4)C(R4)2，其中各R4獨立為氫或（1-6C)烷基，及q3為 芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C) 烷基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環缔基-(1-6C)烷基、雜芳基、 雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(卜6C)烷基、或（R^ 為（14C)烷二氧^____
及其中R取代基中任何（2 6 C)伸虎基鏈之相鄰碳原子係 視情況經由於鏈中插入選自〇、S、SO、S02、N(；H5；)、CO -12- 200302221
、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、S02N(R5)、N(R5)S02 、（:H=CH及C三C而分隔，其中R5為氫或（1-6C)烷基， 及其中R1取代基中任何CH2=CH-或HC三C-基在終端CH2= 或HC三位置視情況帶有選自下列之取代基：鹵素、羧基、 胺基甲醯基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯 基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、胺基- (1-6C)烷基、 (1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷 基或選自下列之基： q4-x2- 其中X2為化學鍵或選自（：〇及N(R0)CO之基，其中R6為氫或 (1-6C)烷基，及Q4為芳基、芳基- (1-6C)烷基、雜芳基、雜 芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基- (1-6C)烷基’ 及其中R1取代基中任何CH2* CH3基在各ch24 CH3基上視 情況帶有一或多個鹵基或（1-6C)烷基取代基或選自下列 之取代基：基、氰基、胺基、幾基、胺基甲酿基、（UC) 燒氧基、（1-6C)燒硫基、（1-6C)^基亞續Sf基、（UC)·貌基 磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（UC)燒氧 基羰基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)燒基] 胺基甲酿基、（2-6C)淀S鱼基、（2-6C)燒酿基氧基、（2-6C)·虎 醯基胺基、N-(1-6C)烷基- (2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)燒基 胺續Si基、N，N-二-[(1-6C)燒基]胺續酿基、（1-6C)’^績艇 基·（ uc)烷基磺-si 基·· -x3-q5 -13- 200302221
(9) 其中X3為化學鍵或選自〇、S、S〇、S〇2、N(R7)、CO、CH(〇R7)、 CON(R7)、N(R7)CO、S02N(R7)、N(R7)S02、C(R7)2〇、C(R7)2S 及N(R7)C(R7)2，其中R7為氫或（1-6C)烷基，及Q5為芳基、 芳基- (1-6C)燒基、（3-7C)環規基、（3-7C)環院基- (UC)燒 基、（3-7C)環蹄基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、 雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-U-6C)烷基， 及其中R1上取代基中之任何芳基、雜芳基或雜環基視情 況帶有1、2或3個取代基，其可為相同或不同且選自函素、 三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺基甲醯基、 甲醯基、氫硫基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、 (1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫 基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（卜6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺 基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（UC)烷氧基羰基、N-(1-6C) 燒基胺基甲酿基、N，N-二-[(1-6C)燒基]胺基甲酿基、（2-6C) 燒基、（2-6C)虎醯基氧基、（2-6C)燒醯基胺基、N-(1-6C) 烷基-(2-6C)烷醯基胺基、胺基（2·6〇淀酿基、化（卜6(：)燒 基胺基（2-6C)烷醯基、Ν，Ν-二-[(1-6C)烷基]胺基（2-6C)统醯 基、N-(l-6C)烷基胺磺醯基、Ν，Ν-二-[(UC)烷基]胺續酿 基、（1-6C)燒績臨基胺基及N-( UC)燒基-(1-6C)奴基讀睡 基胺基、或下式之基· -X、R8 基，及R8為鹵基-(1-6C)坑基、無基e(UC)燒基、複基-(UC) 坑基、（i-6C)坑氧基-(i-6C)虎基、氰基-(i-6C)燒基，.、胺基 -14- 200302221 (ίο) -(1-6C)燒基、（卜6〇虎胺基-(卜6C)·虎基 '二[(卜6〇烷基] 胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基胺基_(1-6C)烷基、（1-6C) 烷氧基羰基胺基_(i-6C)烷基、胺基甲醯基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基胺基甲醯基-(卜6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基] 胺基甲醯基- (1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基- (1-6C)烷基或（卜60) 烷氧基羰基-(1-6C)烷基’或選自下式基： -x5-q6 其中X5為化學键或選自0、CO及N(R10)之基，其中R10為氫 或（1-6C)烷基，及Q6為芳基、芳基-(i-6C)燒基、雜芳基、 雜芳基-(i-6C)^基、雜環基或雜環基-(i-6C)坡基’其視情 沉帶有1或2個取代基’該取代基可相同或不同且選自画 基、輕基、胺基、（UC)燒基、（丨-6C) ’坑氧基、（1 - 6C) ·虎胺 基及二-[(1-6C)烷基]胺基’ 且其中R1上取代基中之任何雜環基視情況帶有丨或2個氧 代基或硫代基取代基； R2為氫； R3為氫或（1-6C)烷基； Z為化學鍵或選自 〇、S、SO、S〇2、N(R11)、CO、Ci^OR11)、 CCWR1 丨）、N(Rn)CO、S02N(R")、N(R丨丨）S02、〇C(Rn)2、SC(RU)2 及N(Rll)C(Rn)2，其中各R11獨立為氫或（1-6C)烷基； Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環炫 音4 1-6C)烷基、C^7C博缔基、 雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基- (N6C)烷基’ 及其中qLZ-基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子係視 200302221 (11)
情況經由於鏈中插入選自〇、s、SO、S〇2、N(R12)、c〇、 CH(〇R12)、C〇N(R12)、N(R12)C〇、S〇2N(Ri2)、N(R12)S〇2、CH=CH 及c三c而分隔，其中R12為氫或（1-6C)烷基， 及其中Q^-Z-中任何CH24 CH3基在各（：士或CH3基上視情 況帶有一或多個鹵基或（UC)烷基取代基或選自下列之 取代基：經基、氰基、胺基、幾基、胺基甲醯基、（UC) 烷氧基、（卜6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基 磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧 基羰基、N-(卜6C)烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基] 胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷 酿基胺基、N-(卜6C)燒基- (2-6C)燒St基胺基、N-(卜6C)燒基 胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯 基胺基及N-(1-6C)·虎基- (1-6C)燒基績基胺基、或下式之 基： 其中X7為化學鍵或選自〇、s、s〇、S〇2、N(R14)、C〇、 CH(〇R14)、 C〇N(R14)、N(Rl4)C〇、S〇2N(R!4)、N(R14)S〇2、 C(Rl4)2〇、C(Rl4)2S 及 N(R14)C(RU)2，其中 RM為氫或（卜6C) 烷基，及Q8為芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C) 環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環締基、（3-7C)環缔基-(1-6C) ，烷基、雜芳基、雜芳基- (UC)燒基、雜環基或雜環基-(1-6C) 烷基1 及其中Ql-Ζ-基中之芳基、雜芳基或雜環基視情況帶有 1、2或3個取代基’其可為相同或不同且選自鹵素、三氟 ^ 16-
200302221 (12) 甲某、氰基、石肖基、經基、胺基、幾基、胺基甲酿基、甲 醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)缔基、（2-8C)块基、（1-6C)燒氧 基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C) 虎基亞績基、（1-6C)燒基續基、（l-6C)’i^胺基、一 -[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(卜6C)淀基胺基 甲酿基、N，N-二-[(1.6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、 (2-6C)烷醯基氧基、（2‘6C)燒醯基胺基、N-(卜6C)统基-(2-6C) 淀g备基胺基、胺基（2-6C)烷醯基、N-(1-6C)烷基胺基（2-6C) 洗酿基、N，N-二-[(卜6C)烷基]胺基（2-6C)烷醯基、N-(卜6C) 烷基胺磺醯基、N，N-二七1-6C)燒基]胺續酿基、（卜6C)统 石菩醯基胺基及N-( UC)垸基1-6C)燒基讀酿基胺基、或下 式之基· -x8-r15 其中X8為化學鍵或選自0及N(Rl0) ’其中r10為氫或（uc) 坡某，及r15為鹵基-(卜6C)燒基、裎基-(1-6C)燒基、（1-6C) 烷氧基-(卜6〇烷基、氰基-(i-6C)燒基、羧基-(UC)燒基、 胺基-(1-6C)虎基、（卜6C)’i^ 胺基-(l-6C)fe 基、二-[(1-6C) 坡基]胺基-(1-6C)虎基、胺基甲睡基-(UC)燒基、N-( 1-6C) 虎基胺基甲龜基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)燒基]胺基甲 醯基-(1-6C)烷基、（2-6C)燒酿基-(卜60)燒基或（卜60)烷氧 基羰基-(UC)烷基’或選自下式基·· ^^^ 其中X9為化學鍵或選自0、co及N(Ri7)之基’其中Rl7為氫 或（1-6C)烷基，及Q9為芳基、芳基-(UC)燒基、雜芳基、 -17- 200302221
(13) 雜芳基-(1-6C)垸基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，其視情 況帶有1或2個取代基，該取代基可相同或不同且選自鹵 基、（1-6C)烷基及（1-6C)烷氧基， 且其中Ql-Z-基中之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代 基或硫代基取代基； Q2為式la之芳基：
G5 G4 la 其中Gl及G5為氫， G2及G4各獨立選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、 羥基、胺基、羧基、胺基甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯 基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔 氧基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、芳基及雜芳 基， 及其中任何G2及G4中之芳基或雜芳基視情沉帶有1或2個 取代基，其可相同或不同且選自鹵素、三氟甲基、氰基、 硝基、羥基、胺基、羧基、胺基甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C) 晞基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、、（2-6C)缔氧基、（2-6C) 族氧基、（1-6C)烷硫基、（1·6〇烷基亞磺醯基、（1-6C)贫I" 磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基， G3係選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺· -18 - 200302221
(14) 基、羧基、胺基甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)缔基、（2-8C) 炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C) 烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C) 烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C) 烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C) 烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C) 烷基-(2-6C)烷醯基胺基、（3-6C)烯醯基胺基、N-(1-6C)烷 基-(3-6C)缔醯基胺基、（3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C)烷基 胺基（3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二 -[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C) 烷基-(1-6C)烷基磺醯基胺基、或下式之基： I 8
-Xl0-R 其中XlG為化學鍵或選自0及N(R19)，其中R19為氫或（1-6C) 烷基，及R18為鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、 (1-6C)烷胺基- (1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]胺基- (1-6C)烷 基，或選自下式基： -Xll-Q10 其中X11為化學鍵或選自〇、S、S〇、S〇2、N(R2G)、CO、 CH(〇R20)、C〇N(R20)、N(R20)C〇、S〇2N(R20)、N(R20)S〇2 、（:（R20)2〇、C(R20)2S、C(R20)2N(R20)及 N(R20)C(R20)2，其中 R2Q為氫或（1-6C)烷基，及為芳基、芳基-(1-6C)燒基、 (3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烯基、 (3-7C)環烯基-(1-6C)燒基、雜芳基、雜芳基- (1-6C)烷基、 -19 - 200302221
(15) 雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，
及其中QlG視情況帶有1、2或3個取代基，其可為相同或 不同且選自齒素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、 羧基、甲醯基、胺基甲醯基、胺磺醯基、氫硫基、（1-6C) 烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯 氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)妓硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、 (1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、 (1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯基、N，N-二 -[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧 基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、 N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、 (1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基胺 基、或下式之基： -Xl3-R23
其中X13為化學鍵或選自〇及N(R24)，其中R24為氫或（1-6C) 烷基，及R23為鹵基- (1-6C)烷基、羥基- (1-6C)烷基、（1-6C) 烷氧基- (1-6C)烷基、氰基- (1-6C)烷基、羧基- (1-6C)烷基、 胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C) 烷基]胺基- (1-6C)烷基、胺基甲醯基- (1-6C)烷基、N-(1-6C) 烷基胺基甲醯基- (1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲 醯基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧 基羰基-fl-6C)垸基，- 且其中中之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代基或 硫代基取代基； -20- 200302221
(16) 或G3及G4 —起形成下式基：-CH=CH-CH=CH-、 -N=CH-CH=CH-、-CH = N-CH=CH-、_CH=CH_N=CH-、-CH=CH_ CH = N-、-N=CH-N=CH- > _CH=N_CH=N_、_N=CH-CH = N-、 _N=N-CH=CH-、-CH=CH-N=N-、-CH=CH-〇_、-〇-CH=CH-、 -CH=CH-S- 、 -S-CH=CH- 、 -CH2-CH2-〇_ 、 -0-CH2-CH2- > -CH2CH2" S- Λ -S-CH2-CH2- 、 -O-CH2-Ο- Λ -0-CHj-CH2-O- ' -S-CH2-S-、-S-CH2-CH2-S-、-CH=CH-NH-、-NH-CH=CH-、 -CH2-CH2-NH-、-NH-CH2-CH2-、-N=CH-NH-、-NH-CH=N-、 -NH-CH2-NH-、-〇-CH = N_、-N=CH-〇_、_S-CH = N-、-N=CH-S-、-〇-CH2-NH-、 -NH-CH2-〇-、-S-CH2-NH- 、 -NH-CH2-S-、 -〇-N=CH-、_CH=N_〇·、-S_N=CH-、-CH=N-S_、-0-NH_CH2-、-CH2-NH-〇-、-S-NH-CH2-、-CH2-NH-S-、-NH-N=CH-、 -CH = N-NH-、-NH-NH-CH2·、-CH2-NH-NH-、-N=N-NH-或 及當G3及G4—起鍵聯所形成之9-或10-員雙環雜芳基或 雜環基在雙環之雜芳基或雜環部分視情況帶有1、2或3個 取代基’其可為相同或不同，且係選自鹵素、三氟甲基、 氰基、硝基、羥基、胺基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C) 炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基 及下式基： -X12-Qn 其中X12為化學鍵或選自0、SO、S〇2、N(R21)、 C〇，其中R21為氫或（1-6C)烷基，及Qn為芳基、芳基- (N6C) 烷基、雜芳基、雜芳基- (1-6C)烷基、雜環基或雜環基- (1-6C) 200302221 烷基，其視情況帶有1或2個取代基，其可為相同或不同且 選自函素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、
甲醯基、胺基甲醯基、胺磺醯基、氫硫基、（1-6C)烷基、 (2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、 (2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C) 烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C) 烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C) 烷基]胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C) 烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C) 烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷 磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基胺基、或下 式之基： -x14-r25 其中X14為化學鍵或選自〇及N(R26)，其中R26為氫或（1-6C) 烷基，及R25為鹵基- (1-6C)烷基、羥基- (1-6C)烷基、（1-6C)
烷氧基- (1-6C)烷基、氰基- (1-6C)烷基、羧基- (1-6C)烷基、 胺基-(1-6C)烷基、（卜6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6〇 烷基]胺基- (1-6C)烷基、胺基甲醯基- (1-6C)烷基、N-(1-6C) 烷基胺基甲醯基- (1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲 醯基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧 基羰基-(1-6C)烷基；及 L為化學鍵或-[C(R22)2]n-，其中II為1或2及各R22獨立為氫 或（1-4C)烷基， 及當L為化學鍵時，G2、G3及G4至少一個不為Η ; -22- 200302221
(18) 或其醫藥可接受性鹽。 依據本發明再一目的，係提供一種式I之4唑啉衍生物：
其中m為0、1或2 ; 各R；1基可相同或不同，且係選自鹵素、三氟甲基、氰基、 異氰基、硝基、基、氫硫基、胺基、甲醯基、幾基、胺
基甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C) 烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C) 烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二 -[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺基 甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、 (2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-( 1-6C)烷基-(2-6C) 烷醯基胺基、（3-6C)烯醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)缔 醯基胺基、（3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔醯 基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺 磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基 磺醯基胺基、或下式之基： Q3-Xl- -23 - 200302221
(19) 其中X1為化學鍵或選自0、S、SO、S02、N(R4)、CO、CH(〇R4)、 C〇N(R4)、N(R4)C〇、S〇2N(R4)、N(R4)S02、〇C(R4)2、SC(R4)2 及N(R4)C(R4)2，其中各r4獨立為氫或（1-6C)烷基，及Q3為 芳基、芳基·（ 1，6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C) 烷基、（3-7C)環缔基、（3-7C)環烯基·（卜6C)烷基、雜芳基、 雜芳基- (1-6C)境基、雜環基或雜環基- (1-6C)烷基、或（WU 為（1-3C)垸二氧基， 及其中Rl取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子係 視情況經由於鏈中插入選自〇、S、SO、S02、N(R5)、C0 CH(0RD) > C〇N(R5) ' N(R5)C0 ^ S02N(R5) ' N(R')S02 、CH=CH及C5 c而分隔，其中R5為氫或（1-6C)烷基’ 及其中Rl取代基中任何CH2=CH-或HC三C-基在終端⑶尸 或HC三位置視情況帶有選自下列之取代基：函素、羧基、 胺基甲睡基、（1-6C)烷氧基羰基、N-( 1-6C)烷基胺基甲醯 基、N，N-二-[(uc)烷基]胺基甲醯基、胺基- (1-6C)烷基、 (卜6〇烷胺基、（1-6C)烷基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(UC)烷 基或選自下flj之#: q4-x2- 其中X為化學鍵或選自C〇及n(r6)c〇之基，其中R6為氫或 (1-6C)烷基，及Q4為芳基、芳基·（ι·6〇烷基、雜芳基、雜 方基-(1-6C)坡基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 及其中 R—可 CH2或 基丄視 隋—或多個鹵基或（i_6c)烷基取代基或選自下列 之取代基：超基、氰基、胺基、羧基、胺基甲醯基、（1-6C) -24- 200302221
(20) 烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基 磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧 基羰基、N-(卜6C)烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基] 胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷 醯基胺基、N-(1-6C)烷基- (2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基 胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯 基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基胺基、或下式之
其中X3為化學鍵或選自〇、S、S〇、S〇2、N(R7)、C〇、CH(〇R7)、 CON(R’）、N(R7)CO、S02N(R7)、N(R7)S〇2、C(R7)20、C(R7)2S 及N(R7)C(R7)2，其中R7為氫或（1-6C)烷基，及Q5為芳基、 芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷 基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、 雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，
及其中R1上取代基中之芳基、雜芳基或雜環基視情沉帶 有1、2或3個取代基，其可為相同或不同且選自画素、三 氟曱基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺基甲醯基、 (1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C) 烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯 基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基] 胺基、（1-6C)：^氧基羧基、N-(1-6C)：^基胺基甲酿基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基 氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺 -25-
200302221 (21) 基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(卜6(：)虎基]胺 基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基.（UC)院基 基胺基、或下式之基： ϋ 其中X4為化學鍵或選自〇及N(R9)，其中r9為氫或（1_6C)貌 基，及R8為鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)燒基、（1-6C)虎 氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基e(1-6C)燒基、 (1-6C)烷胺基-U-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(卜6(：)燒 φ 基、（2-6C)烷醯基胺基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧基羧基胺 基-(1-6C)烷基，或選自下式基： -x5-q6 其中X5為化學鍵或選自〇、c〇及N(R10)之基’其中rIG為氫 或（1-6C)烷基，及V為芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、 雜芳基- (1-6C)烷基、雜環基或雜環基- (1-6C)虎基’其視情 況帶有1或2個取代基，該取代基可相同或不同且選自函 基、（1-6C)烧*基及（1-6C)燒氧基’ 且其中R1上取代基中之任何雜環基視情況帶有1或2個氧 代基或硫代基取代基； R2為氫； R3為氫或（1-6C)烷基； Z為化學鍵或選自〇、S、SO、S02、N(Rn)、C〇、CH(OR11)、 及N(Rn)C(Rll)2，其中各R11獨立為氫或（1-6C)烷基；
Ql為芳基、芳基-U-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環淀 •26- 200302221 (22) 基- (1-6C)烷基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基- (i-6C)烷基、 雜芳基、雜芳基- (1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 及其中基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子係視 情況經由於鏈中插入選自〇、s、s〇、s〇2、n(r12)、c〇、 CH(〇R12)、C〇N(R12)、N(Rl2)C〇、S〇2N(R12)、n(R12)S〇2、CH=CH 及C三C而分隔’其中R12為氣或基， 及其中Qi-Z-基中任何CH2=CH-或HC三c-基在終端CH2= 或HC三位置視情況帶有選自下列之取代基：鹵素、幾基、 胺基甲醯基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺基甲酿 基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、胺基- (1-6C)燒基、 (1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(b6C)淀 基或選自下列之基： q7-x6- 其中X6為化學鍵或選自（：〇及n(r13)c〇之基，其中為氫或 (1-6C)烷基，及Q7為芳基、芳基- (1-6C)烷基、雜芳基、雜 芳基-(1-6(:)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基’ 及其中Q^Z-中任何CH24 CH3基在各CH24 CH;基上視情況 帶有一或多個鹵基或（1-6C)燒基取代基或選自1歹】〜取 代基：羥基、氰基、胺基 '羧基、胺基甲醯基、（1-6C)燒 氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、基石菱 醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（卜6C)燒氧基 ^(1^6C)^^ 胺基甲醯基一^ 基甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)燒酿 基胺基、N-(1-6C)烷基- (2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)燒基胺 -27- 200302221
磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基 胺基及N-(1-6C)烷基- (1-6C)烷基磺醯基胺基、或下式之基： -x7-q8 其中X7為化學鍵或選自〇、S、SO、S〇2、N(R14)、C〇、 CH(〇R14)、 C〇N(R14) 、N(Rl4)C〇、S〇2N(R14)、 N(R14)S〇2、 C(R14)2〇、C(R14)2S& N(R14)C(R14)2，其中 R14為氫或（1-6C) 烷基，及Q8為芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C) 環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C) 烷基、雜芳基、雜芳基- (1-6C)烷基、雜環基或雜環基- (1-6C) 烷基， 及其中Ql-Z-基中之芳基、雜芳基或雜環基視情況帶有 1、2或3個取代基，其可為相同或不同且選自鹵素、三氟 甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺基甲醯基、甲 醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧 基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C) 烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二 -[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺基 甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、 (2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C) 烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基] 胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷 基石黃基胺基~~^或下式（基~~~»- -x8-r15 其中X8為化學鍵或選自〇及N(R10)，其中R10為氫或（1-6C) •28- 200302221
(24) 烷基，及R15為鹵基- (1-6C)烷基、羥基- (1-6C)烷基、（1-6C) 烷氧基- (1-6C)烷基、氰基- (1-6C)烷基、胺基- (1-6C)烷基、 (1-6C)烷胺基- (1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]胺基- (1-6C)烷 基，或選自下式基： -x9-q9 其中X9為化學鍵或選自0、C〇及N(R17)之基，其中R17為氫 或（1-6C)烷基，及Q9為芳基、芳基- (1-6C)烷基、雜芳基、 雜芳基- (1-6C)烷基、雜環基或雜環基- (1-6C)烷基，其視情 況帶有1或2個取代基，該取代基可相同或不同且選自鹵 基、（1-6C)烷基及（1-6C)烷氧基， 且其中基中之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代 基或疏代基取代基； Q2為式la之芳基：
其中G1及G5為氫， G2及G4各獨立選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、 羥基、胺基、羧基、胺基甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)缔 基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔 氧基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、芳基及雜芳 基， -29- 200302221 (25) 及其中任何G2及申之〒基或A芳基視情況帶有1或2個 取代基，其可相同或不趸JL選έ έ素、三氟甲基、氰基、 硝基、羥基、胺基、羟基、芩基e适基、（1-6C)烷基、（2-8C) 烯基、（2-8C)決基、（1-6C 汔瓦 έ、（2-6C)烯氧基、（2-6C) 決氧基、（1 - 6 C)烷境基、i : · 6 C 基亞續酿基、（1 - 6 C)燒基 磺醯基、（1-6C)烷胺基及二-[ίΚ)烷基]胺基，
G3係選自氫、鹵素、三C芊基 氰基、硝基、羥基、.胺 基、羧基、胺基甲趋基…1-6C . $基、（2-8C)晞基、（2-8C) 炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)辞爻f·、（2-6C)炔氧基、（1-6C) 烷硫基、（1-6C)烷基ϋ磺适基、、-6C)烷基磺醯基、（1-6C) 烷胺基、二-[(1-6C)烷基]爸基、.:dC)烷氧基羰基、N-(1-6C) 烷基胺基甲醢基、Ν，Χ·二·：（1-6.C '基]胺基甲醯基、（2-6C) 烷醯基、（2-6C)烷醢基氧基、（二-:：：)烷醯基胺基、N-(1-6C) 烷基-(2-6C)烷韹基芸基、（3·6(今醯基胺基、N-(1-6C)烷 基-(3-6C)烯醯基胺基、（S6C) g适基胺基、N-(1-6C)烷基 胺基（3-6C)炔醯基胺基、Ν·(1_:、：烷基胺磺醯基、N，N-二 -[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C I磺醯基胺基及N-(1-6C) 烷基-(1-6C)烷基磺基铵基、5、二式之基： ·χΐ〇-?、 其中X1G為化學鍵或選自〇及ΝΊ ?、\)，其中R19為氫或（1-6C) 烷基，及R18為鹵基-(1-6(：>汽基 考基- (1-6C)烷基、（1-6C) fe 乳基- (l-6C)fe 基%~氛基-(1 - 6、~冗基^~胺基- (l-6C)fe 基 (1-6C)烷胺基- (1-6C)烷基或二-::-6C)烷基]胺基- (1-6C)烷 基，或選自下式基： •30 — 200302221
(26) -X"-Q10 其中Xng化學鍵或選自〇、s、S〇、S〇2、WR2Q)、CO、 CH(〇R20) ' C〇N(R20)、N(R20)C〇、S〇2N(R2〇)、 N(R20)S〇2、 c(r20)2〇、c(r20)2S及 n(r20)c(r20)2，其中 R2G為氫或（i-6C) 燒基，及Q1G為芳基、芳基-(燒基、（3-7C)環虎基、（3-7C) 環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環缔基-(1-6C) 烷基、雜芳基、雜芳基- (uc)烷基、雜環基或韓環基- (1-6C) 烷基， 及其中Q10視情沉帶有1、2或3個取代基’其可為相同或 不同且選自函素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、 羧基、胺基甲醯基、胺磺醯基、（uc)淀基、（2-8C)婦基、 (2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)決氧基、 (1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（卜6(：)这基續酿基、 (1 - 6C)燒胺基、二-[(I - 6C)燒基]胺基、（UC) :*冗氧基羰基、 N- (1 - 6C)烷基胺基甲酿基、-二-[(卜6C)鍵· & ]胺基甲臨 基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)^臨基胺基、 N-( 1-6C)烷基- (2-6C)烷醯基胺基、N-(卜6(：)虎基胺績酿基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（卜6C)烷磺聽基胺基及 仏（1-6(：)烷基-(1-6<：)烷基磺醯基胺基’ 且其中Q10中之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代基或 硫代基取代基； -N=CH-CH=CH-、-CH = N-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-、-CH=CH-CH = N-、_N=CH_N=CH-、-CH = N-CH=N- ' -N=CH-CH = N- ' -31 - 200302221
-N=N-CH=CH- > -CH=CH-N=N- ' -CH=CH-0- ^ -0-CH=CH- > -CH=CH-S_ 、 -S-CH=CH- 、 -CH2-CH2-0- 、 -0-CH2-CH2-、 -CH2CH2-S- 、 -S-CHrCHr 、-〇-CH2-〇-、-〇-CH2-CH2-〇-、 -S-CH2-S-、-S_CH2-CH2-S-、-CH =CH_NH-、·ΝΗ-(：Η=(：Η-、 -CH2-CH2-NH-、-NH-CH2-CH2-、-N=CH-NH-、-NH-CH=N-、 -NH-CH2-NH-、-〇-CH = N-、-N=CH-〇-、-S-CH = N-、-N=CH-S-、-〇-ch2-nh-、-nh-ch2-〇-、-s-ch2-nh-、-nh-ch2-s-、 -〇-N=CH-、-CH=N-〇-、-S-N=CH-、-CH=N-S-、-〇-NH-CH2-、-CH2-NH-0-、-S-NH-CH2-、-CH2-NH-S-、-NH-N=CH-、 -CH=N-NH-、-NH-NH-CH2-、-CH2-NH-NH-、-N=N-NH-或 -NH_N=N-， 及當G3及G4—起鍵聯所形成之9-或10-員雙環雜芳基或 雜環基在雙環之雜芳基或雜環部分視情況帶有1、2或3個 取代基，其可為相同或不同，且係選自鹵素、三氟曱基、 氰基、硝基、羥基、胺基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C) 炔基、（卜6C)燒氧基、（uc)燒胺基、二-[(卜60)燒基]胺基 及下式基： -Xl2-Q11 其中X12為化學鍵或選自〇、so、S〇2、N(R21)及C〇，其中R21 為氯成（1-6C)烷基，及Q11為芳基、芳基- (1-6C)烷基、雜芳 某、雜芳基- (1-6C)·虎基、雜環基或雜環基- (1-6C)院基’其 視情或2個取代基’ 其可為相~~~~或不同且送~~έ ~~ 素、（1-6C)烷基及（1-6C)烷氧基，且所形成之任何雙環雜 環視丨青沉帶有1或2個氧代基或疏代基；及 -32- 200302221 (28) L為化學鍵或-[C(R22)2]n-，其中^為1或2及各R22獨立為氫 或（1-4C)燒基’ 及當L為化學鍵時，g2、G3及G4至少一個不為Η ; 或其醫藥可接受性鹽。 依據本發明又一目的係提供一種式I之喳唑啉衍生物， 其中m、R1、R2、R3、l及Q2具有前述相同意義，及 Z係選自 0、s、SO、s〇2、N(Rn)、C〇、CH(〇Rn)、C〇N(Rn)、 N(Rn)C0、S〇2N(R11)、N(Rn)S02、0C(Ru)2、SC(RU)2 及 N(Rn)C(R")2，其中Rn為氫或（1-6C)烷基；及 Q1係選自（3-7C)環烷基、（3-7C)環烯基及雜環基， 及其中Q^Z-中任何CH2或CH3基在各CH24 CH3基上視情 況帶有一或多個鹵基或（1-6C)烷基取代基或選自下列之 取代基：羥基、氰基、胺基、羧基、胺基甲醯基、（1-6C) 烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基 磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧 基羰基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基] 胺基甲醢基、（2-6C)，坑酿基、（2-6C)炫S蠢基氧基、（2-6C)’虎 醯基胺基、N-( 1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、N-( 1-6C)燒基 胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯 基胺基及N-( 1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基胺基、或下式之 基： ----X-Q8- 其中X7為化學鍵或選自〇、S、SO、S02、N(R14)、C0、 CH(〇R14)、C0N(R14)、N(Rl4)C〇、S02N(R14)、N(R14)S〇2、 -33- 200302221
(29) C(R14)2〇、C(R14)2S& N(R14)C(RM)2，其中 R14為氫或（1-6C) 烷基，及Q8為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、 (3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環 基-(卜6C)统基， 及其中基中之任何雜環基視情況帶有1、2或3個取
代基，其可為相同或不同且選自i素、三氟甲基、氰基、 硝基、羥基、胺基、羧基、胺基甲醯基、甲醯基、（1-6C) 烷基、（2-8C)晞基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯 氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、 (1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、 U-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯基、N，N-二 -[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧 基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、 胺基（2-6C)烷醯基、N-(1-6C)烷基胺基（2-6C)烷醯基、Ν，Ν· 二-[(1-6C)烷基]胺基（2-6C)烷醯基、Ν-(卜6C)烷基胺磺醯 基、Ν，Ν-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基 及N-(1-6C)燒基- (1-6C)燒基確8备基胺基、或下式之基· -Xs-R15 其中X8為化學鍵或選自〇及N(R16)，其中R10為氫或（1-6C) 烷基，及R15為鹵基- (1-6C)烷基、羥基- (1-6C)烷基、（1-6C) 烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(卜6C)烷基、羧基-(1-6C)燒基、 胺基-(1-6C)燒基~- 6C) fe 胺基- 基^6C) 烷基]胺基-(1-6C)垸基、胺基甲醯基-(1-6C)烷基、N-( 1-6C) 烷基胺基甲醯基- (1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基曱 -34· 200302221
(30) 醯基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧 基羰基- (1-6C)烷基，或選自下式基： -X9-Q9 其中X9為化學鍵或選自0、C〇及N(R17)之基，其中R17為氫 或（1-6C)烷基，及Q9為雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，其視 情況帶有1或2個取代基，該取代基可相同或不同且選自鹵 基、（1-6C)烷基及（1-6C)烷氧基， 且其中基中之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代 基或硫代基取代基。 依據本發明又一目的係提供一種式I之喹唑啉衍生物， 其中m、R1、R2、R3、L及Q2具有前述相同意義，及 Z係選自 0、S、S〇、S02、N(Rn)、C〇、CH(ORn)、C〇N(RU)、 N(Rn)CO、S〇2N(R11)、N(Rn)S〇2、〇C(Rn)2 、SC(Rll)2l N(Rn)C(Ru)2，其中 Ru為氫或（1-6C)烷基；及 Q1係（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環
烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C) 烷基， 及其中Qi-Z-基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子係視 情況經由於鏈中插入選自〇、S、SO、S〇2、N(R12)、C〇、 CH(〇R12)、C〇N(R12)、N(R12)C〇、S〇2N(R12)、N(Rl2)S〇2、CH=CH 及Ce C而分隔，其中Ru為氫或（1-6C)烷基， 及其-斗中任何CH2或CH3基在各（：丑2或CH3基上-龙情 況帶有一或多個鹵基或（1-6C)烷基取代基或選自下列之 取代基：羥基、氰基、胺基、羧基、胺基甲醯基、（1-6C) -35 - 200302221
(31) 烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基 磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧 基羰基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基] 胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷 醯基胺基、N-(1-6C)烷基- (2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基 胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯 基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基胺基、或下式之 -x7-q8 其中X7為化學鍵或選自〇、S、S〇、S〇2、N(R14)、c〇、 CH(〇R14) 、 CON(R14) 、 N(Rl4)CO、 S02N(R14) 、 N(R14)S〇2、 C(Rl4)2〇、C(R14)2S 及 N(R14)C(Rl4)2，其中 R14為氫或（1-6C) 烷基，及Qs為芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C) 環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C) 烷基、雜芳基、雜芳基- (1-6C)烷基、雜環基或雜環基- (1-6C) 烷基，
及其中0/-Z-基中之任何雜環基視情況帶有1、2或3個取 代基，其可為相同或不同且選自函素、三氟甲基、氰基、 硝基、羥基、胺基、羧基、胺基甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C) 烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)缔氧基、（2-6C) 炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基 磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷t 基羰基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基] 胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷 -36- 200302221
(32) 醯基胺基、N-(1-6C)烷基- (2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基 胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯 基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基胺基、或下式之 基： -X8-R15
其中乂3為化學鍵或選自〇及N(R10)，其中R10為氫或（1-6C) 烷基，及R15為鹵基- (1-6C)烷基、羥基- (1-6C)烷基、（1-6C) 烷氧基- (1-6C)烷基、氰基- (1-6C)烷基、胺基- (1-6C)烷基、 (1-6C)烷胺基- (1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]胺基- (1-6C)烷 基，或選自下式基： -x9-q9 其中X9為化學鍵或選自0、CO及N(R17)之基，其中Rw為氫 或（1-6C)烷基，及Q9為芳基、芳基- (1-6C)烷基、雜芳基、 雜芳基- (1-6C)烷基、雜環基或雜環基- (1-6C)烷基，其視情 況帶有1或2個取代基，該取代基可相同或不同且選自鹵 基、（卜6C)烷基及（1-6C)烷氧基，
且其中Q^Z-基中之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代 基或疏代基取代基。 依據本發明又一目的係提供一種前述式I之喹唑啉衍生 物，其中當下列情況時，m不為0 : Z為化學鍵或選自0、S及N(Rn)，其中Ru如前述定義；及 (i) L·為化學鍵，及Q2為前述定義之式la芳基，其令G3為 下式基： -Xll-Q10 -37- 200302221
(33) 其中Χπ為化學鍵或選自〇、S、S〇、S〇2、N(R20)、CH(OR2G)、 C〇N(R20)、N(R20)CO、S02N(R2〇)、N(R20)S〇2、C(R20)2〇、 C(R20)2S、C〇及 C(R20)2N(R20)，其中 R20如前述定義，及 Q10 為芳基、芳基- (1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基- (1-6C)烷基； 或 (ii) L為化學鍵，及Q2為前述式la定義之芳基，其中G3為 •Xn-Q1G，其中X11為C〇且Q1G為藉氮原子鍵聯至Χπ之含氮雜 環基；或 (iii) L為化學鍵，及Q2為前述式la定義之芳基，其中G3 及 G4—起形成式-NH-CH=CH-、-CH=CH-NH-、-NH-N=CH-或-CH=N-NH-基，該基在NH基上經下式之基取代： -Xl2-Qn 其中X12為化學鍵或選自S〇2、C〇、S〇2N(R21)，其中R21如前 述定義及Qn為芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基 -(1-6C)烷基。
本發明此目的中，較好當Z為化學鍵或選自0、S及 N(Rn)，其中R11如前述定義且滿足上述條件（i)、（ii)或 (iii)，則m為1且R1位在7-位置，其中R1如前述定義。 本說明書中，一般名詞”烷基”包含直鏈及分支鏈烷基兩 者如丙基、異丙基及第三丁基，及（3-7C)環烷基如環丙 基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。然而，有關個別 烷基如”丙基”特別僅栺為直連-態，而有勝個別分支鏈dfe基 如M異丙基”則僅指分支鏈態且有關個別環烷基如”環戊基 則僅指5-員環。類似約定可應用於其他名詞，例如（1-6C) -38- 200302221
(34) 烷氧基包含甲氧基、乙氧基、環丙氧基及環戊氧基，（1-6C) 烷基胺基包含甲胺基、乙胺基、環丁胺基及環己胺基，及 二-[(1-6C)烷基]胺基包含二曱胺基、二乙胺基、N-環丁基 甲胺基及N-環己基-N-乙胺基。
須了解，上述定義之式I某些化合物因一或多個不對稱 碳原子而可存在有光學活性或消旋態，本發明包含其定義 内之帶有前述活性之任何此光學活性或消旋態。光學活性 態之合成可藉熟知本技藝已知之有機化學標準技術進 行，例如自光學活性起始物合成或藉消旋態解析進行。類 似地，上述活性可使用後文所述之標準實驗技術評估。 須了解本發明包含其定義中之帶有前述活性之任何及 所有互變態之式I化合物。 亦須了解某些式I化合物可以溶劑化物態以及非溶劑化 物態存在，例如水合態，本發明包含帶有前述活性之任何 及所有此溶劑化物態。 上述之一般基適當值包含下列。
基（Q1、Q3至Q11)、G2或G4任一個當為芳基之適當值或 中之芳基適當值為例如苯基或莕基，較好為苯基。 ，(^基（Q1、Q3至Q8及Q1G)任一個當為（3-7C)環烷基之適當 值或中之（3-7)環烷基適當值為例如環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、環庚基或雙環[2·2·1]庚基，及义’基（Q1、 Q3至Q8及Q1Q)任一個當為（3-7C)環烯基之適當值或义’中之 (3-7C)環烯基適當值為例如環丁晞基、環戊烯基、環己烯 基或環庚缔基。 -39- 200302221 (35)
W基（Q1、Q3至Qn)、G2或G4任一個當為雜芳基之適當值 或中之雜芳基適當值為例如芳族5-或6-員單環或9-或 10-員雙環，其中高達5個環雜原子係選自氧、氮及硫，除 非另有說明，否則其可為碳或氮鍵聯。’’雜芳基”適宜值實 例包含咬喃基、吡嘻基、4吩基、17号唑基、異σ号唑基、咪 唑基、吡咬基、嘍唑基、異邊嗅基、4二唑基、邊二咬基、 三σ坐基、四峻基、ρ比淀基、卷α井基、咪症基、说g井基、1，3,5 -三σ井基、1，3-苯并二氧雜環戊烷基、苯并呋喃基、啕哚基、 苯并σΐ吩基、苯并σ号吐基、苯并咪峻基、苯并4咬基、W 吐基、苯并咬咕基、σ奎淋基、異4琳基、11奎峻淋基、4 °号 3林基、幸啦基或苔淀基。
’Q’基（Q1、Q3至Q11)任一個當為雜環基之適當值或，Q’中之 雜環基適當值為例如非芳族飽和或部分飽和3至10員單環 或雙環，其中高達5個環雜原子係選自氧、氮及硫，除非 另有說明，否則其可為碳或氮鍵聯。”雜環基”適宜值實例 包含氧雜環乙燒基、氧雜環丁燒基、σ'Γ 丁咬基、四氫夫喃 基、四氫σ瓜喃基、氧雜環庚垸基、咕洛淋基、地洛咬基、 嗎啉基、四氫-1，4-噻畊基' 1，1 -二氧代四氫-1，4- 4啩基、 旅淀基、高咬咬基、峰井基、高旅σ井基、二氫。比淀基、四 氫。比淀基、二氫喊淀基、四氫喊淀基、四氫邊吩基、四氫 喃基、十氫異σ查淋基或十氫3奎σ休基，較好為四氫咬喃 ^^四一氫-♦喃基、外匕哈淀基~~~、嗎琳基、™1，4 -氧氣雜環丁燒 基、硫嗎啉基、1，1 -二氧代四氫-4Η- 1，4-噻畊基、哌啶基或 成畊基，更好為四氫咳喃-3 -基、四氫唉喃-4-基、四氫口£ -40- 200302221
吩-3-基、四氯塞喃-4-基、咕哈淀-3-基、嗎淋基、1,1-二 氧代四氫-4H- 1，4-4呼-4-基、喊咬基、σ辰淀-4-基、♦淀-3-基或哌畊-1-基。雜環基内之氮或硫原子可氧化獲得對應 之Ν或S氧化物，例如1，1-二氧代四氫π塞吩基、卜氧代四氫 σδ吩基、1，1 -二氧代四氫g基喃基或1 -氧代四氫17塞喃基。帶 有1或2個氧代基或硫代基取代基之此基適宜值為例如2-氧代57比洛咬基、2 -硫代吹哈症基、2 -氧代咪唆咬基、2 -硫 代咪唆淀基、2 -氧代峰淀基、2，5 -二氧代nb哈淀基、2，5 -二氧代咪唑啶基或2,6-二氧代哌啶基。 基當為雜芳基-(1-6C)烷基之適當值為例如雜芳基甲 基、2-雜芳基乙基及3-雜芳基丙基。本發明包括為例如 雜芳基- (1-6C)烷基、芳基- (1-6C)烷基、（3-7C)環烷基- (1-6C) 烷基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烷基或雜環基-(1-6C)烷基存在 時之對應適當值。 任何’IV基（R1至R20)、或R1取代基中各種基、或G3或G3中 各種基、或G2中其他，G·基（G1、G2至G4)或Q2中各種基、或 Q1或中各種基、或-Ql-Z-基中各種基之適當值包含： 鹵基： (1-6C)烷基：
氟、氯、溴及破； 甲基、乙基、丙基、異 丙基及第三丁基； (2-8C)烯基： 乙婦基、異丙晞基、烯 -丙基及丁 -2-烯基；- (2-8C)炔基： 乙炔基、2-丙決基及丁 -2-炔基； «41 - 200302221 (37) (1-6C)烷氧基： (2-6C)烯氧基： (2-6C)炔氧基： (1-6C)烷硫基： (1-6C)烷基亞磺醯基： (1-6C)烷基磺醯基： (1-6C)烷基胺基： 二-[(1-6C)烷基]胺基：. (1-6C)烷氧羰基： N-( 1-6C)烷基胺甲酿基： N，N-二- [(1-6C)烷基]胺甲醯基
甲氧基、乙氧基、丙氧 基、異丙氧基及丁氧基； 乙晞氧基及缔丙氧基； 乙炔氧基及2-丙炔氧基； 甲硫基、乙硫基及丙硫 基； 甲基亞磺醯基及乙基亞 績Si基； 甲基磺醯基及乙基磺醯 基；
甲胺基、乙胺基、丙胺 基、異丙胺基及丁胺基； 二甲胺基、二乙胺基、 N-乙基-N-甲基胺基及二 異丙胺基； 甲氧羰基、乙氧羰基、 丙氧羰基及第三丁氧羰 基； N-甲基胺甲醯基、N-乙 基胺甲醯基及N-丙基胺 甲醯基； N，N-二甲基胺甲醢基一 N-乙基-N-甲基胺甲醯基 及N，N-二乙基胺甲醯基；
•42- 200302221
(38) (2-6C)烷醯基： (2-6C)烷醯基氧基： (2-6C)烷醯基胺基： N-( 1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基 乙酿基及丙酿基； 乙酿氧基及丙酿氧基； 乙醯胺基及丙醯胺基； 基：N-甲基乙醯胺基及N-甲 基丙醒胺基； 胺基（2-6C)烷醯基： 胺基乙醯基及2-胺基丙 酿基；
N-(1-6C)烷胺基（2-6C)烷醯基·· N-甲基胺基乙醯基及 2-(N-甲胺基丙醯基）； N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基（2-6C)烷醯基： N，N-二甲胺基乙醯基； N-( 1-6C)烷基胺磺醯基： N-甲基胺磺醯基及N-乙 基胺績8¾基； N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基：N，N-二甲基胺磺醯基； (1 - 6C)烷磺醯基胺基： 甲烷磺醯基胺基及乙烷 確酿基胺基；
N-(1-6C)烷基-(1-6(:)烷基磺醯基胺基： N-甲基甲烷磺醯基胺基 及N-甲基乙烷磺醯基胺 基； (3-6C)缔醯基胺基： 丙晞醯胺基、甲基丙晞 -酿胺基及巴豆醯胺基；— N-( 1-6C)烷基- (3-6C)缔醯基胺基：N-甲基丙·缔醯胺基及N- 甲基巴豆醯胺基； -43 - 200302221 (39) 1 (3-6C)炔醯基胺基： 丙醯胺基； N-( 1-6C)烷基- (3-6C)炔醯基胺基：N-甲基丙醯胺基； 胺基- (1-6C)烷基： 胺基甲基、2-胺基乙基、 1-胺基乙基及3-胺基丙 基； (1-6C)烷基胺基- (1-6C)烷基： 甲基胺基甲基、乙基胺 基甲基、1-甲基胺基乙 基、2-甲基胺基乙基、2-乙基胺基乙基及3-甲基 胺基丙基； 二-[(1-6C)烷基]胺基- (1-6C)烷基：二甲胺基甲基、二乙胺 基甲基、1-二甲胺基乙 基、2-二甲胺基乙基及3-二甲胺基丙基； 鹵基-(1-6C)烷基： 羥基-(1-6C)烷基： 氯甲基、2-氯乙基、1-氯乙基及3 -氯丙基； 羥基曱基、2-羥基乙基、 1-羥基乙基及3-羥基丙 基； (1-6C)烷氧基-(1·6(：μ完'基： 甲氧基甲基、乙氧基甲 基、1-甲氧基乙基、2- _甲氧基乙基、2-乙氧基乙 基及3-甲氧基丙基： 氰基-(1-6C)烷基： 氰基甲基、2-氰基乙基、 -44- 200302221
1-氰基乙基及3-氰基丙 基； 羧基- (1-6C)烷基： 羧基甲基、2-羧基乙基、 1-羧基乙基及3-羧基丙 基； (1-6C)烷硫基- (1-6C)烷基： 甲硫基甲基、乙硫基甲 基、2-甲硫基乙基、1-甲硫基乙基及3-甲硫基 丙基； (1-6C)烷基亞磺醯基- (1-6C)烷基：甲基亞磺醯基甲基、乙 基亞磺醯基甲基、2-甲基 亞磺醯基乙基、1 -甲基亞 磺醯基乙基及3-甲基亞 績酿基丙基； (1-6C)烷基磺醯基- (1-6C)烷基：甲基磺醯基甲基、乙基 磺醯基甲基、2-甲基磺醯 基乙基、1-甲基績睦基乙 基及3-甲基磺醯基两基； (2-6C)烷醯基胺基- (1-6C)烷基：乙醯胺基甲基、丙醯胺 基甲基及2-乙醯胺基乙 基； (1-6C)烷氧羰基-(U6C)烷基：-甲氧羰基甲基、2-甲氧羰 基乙基及2-乙氧羰基乙 基； -45- 200302221
(41) (1-6C)烷氧羰基胺基-(1-6C)烷基：曱氧羰基胺基甲基、乙 氧羰基胺基甲基、第三 丁氧羰基胺基甲基及2- 甲氧羰基胺基乙基； 胺基甲醯基-(1-6C)烷基： 胺基甲醯基甲基、1-胺基 甲酿基乙基、2 -胺基甲酿 基乙基及3-胺基甲醯基
(2-6C)烷醯基-(1-6C)烷基： 乙醯基甲基及2-乙醯基 乙基； N-(1-6C)烷基胺基甲醯基-(1·6〇烷基： Ν-曱基胺基甲醯基甲 基、Ν-乙基胺基甲醯基 甲基、Ν-丙基胺基甲醯
基甲基、1-(Ν-甲基胺基 甲醯基）乙基、1-(Ν-乙基 胺基甲醯基）乙基、2-(Ν-甲基胺基甲醯基）乙基、 .2-(Ν-乙基胺基甲醯基） 乙基及3-(Ν-甲基胺基甲 醯基）丙基；及 Ν，Ν-二叶{1-6(：>垸基]胺基甲醯基-(1-6(：)烷基：- Ν，Ν-二甲基胺基甲醯基 甲基、Ν，Ν-二乙基胺基甲 -46- 200302221 (42) 醯基甲基、2-(N，N-二曱 基胺基甲醯基）乙基及 3-(N，N-二甲基胺基甲醯 基）丙基。 (WU當為（1-3C)伸烷二氧基時之適當值為例如甲二氧基 或乙二氧基及其氧原子佔據相鄰環位置。
當本說明書中有關（1-4C)烷基時，須了解此基代表含達4 個碳原子之烷基。熟知本技藝者將了解此基之代表性實例 為上述（1-6C)烷基所列之含達4個碳原子者，如甲基、乙 基、丙基及丁基。類似地，有關（1-3C)烷基代表含達3個碳 原子之烷基如甲基、乙基及丙基。類似約定用於上述其他 基如（1-4C)烷氧基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基及（2-4C)烷醯 基0
如前述定義，當R1基形成式Q3-XL之基且例如X1為 〇<：(114)2鍵聯基時，附接至喹唑啉環為OC(R4)2鍵聯基之碳 原子而非氧原子，及氧原子附接至基。類似地，當例如 R1取代基内之（:士基帶有式-X3-Q5之基且例如X3為C(R7)2〇 鍵聯基時，附接至該ch3為c(r7)2o鍵聯基之碳原子而非氧 原子，及氧原子附接至Q5基。類似約定應用至式Q4-X2-及 -X7-Q7之附接上。 如前述定義，R1取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳 居子可視情況藉於鏈中插入如〇、CON(R5)或C三C基雨t 隔。例如於2-嗎啉基乙氧基之伸乙基鏈中插入C三C基或得 4-嗎啉基丁 -2-炔基氧基，及例如CONH基插入3-甲氧基丙 -47- 200302221 (43) 氧基内之伸乙基鏈獲得例如2-(2-甲氧基乙醯胺基）乙氧 基。須了解（2-6C)伸烷基鏈一詞代表R1内之任何CH2CH2基 且包含例如（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（2-8C)烯基、（2-8C) 晞氧基、（2· 8C)炔基及（2-8C)炔氧基内之伸烷基。例如於 R1基中己-5-烯基氧基之第三及第四個碳原子間插入 N(CH3)基獲得3-(N-曱基-N-烯丙基胺基）丙氧基。
如前述定義，當R1取代基中任何CH2=CH-或HC三C-基在 終端CH2=或HC三位置視情況帶有如Q4-X2-之取代基（其中 例如X2為NHCO及Q4為雜環基-(1-6C)烷基）時，所形成之適 當R1取代基包含例如N-[雜環基-(1-6C)烷基]胺基甲醯基 乙烯基如N- (2-吡咯啶-1 -基乙基）胺基曱醯基乙烯基或 N-[雜環基- (1-6C)烷基]胺基甲醯基乙炔基如N-(2-吡咯啶 -1-基乙基）胺基甲醯基乙炔基。
如前述定義，當R1取代基内任何CH2或CH3基在各該CH2 或CH3基上視情況帶有一或多個鹵素或（1-6C)烷基取代 基，則在各該CH2基宜存在有1或2個鹵素或（1-6C)烷基取代 基及在各該CH3基上宜存在有1、2或3個此取代基。 如前述定義，當R1取代基内之任何（：比或CH;基在各該CH2 或CH3基上視情況帶有前述定義之取代基，則所形成之適 宜R1取代基包含例如羥基-取代之雜環基-(1 · 6C)烷氧基如 2-羥基-3-哌啶基丙氧基及2-羥基-3-嗎啉基丙氧基、羥基-取代之胺基-(2-6C)烷氧基如3·胺基-2-羥基丙氧基、羥基-取代之（1-6C)烷胺基-(2-6C)烷氧基如2-羥基-3-甲胺基丙 氧基、羥基-取代之二[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷氧基如3- -48 - 200302221
(44) 二甲胺基-2-羥基丙氧基、羥基-取代之雜環基- (1-6C)烷胺 基如2-羥基-3-哌啶基丙胺基及2-羥基-3-嗎啉基丙胺基、 羥基-取代之胺基- (2-6C)烷胺基如3-胺基-2-羥基丙胺基、 羥基-取代之（1-6C)烷胺基- (2-6C)烷胺基如2-羥基-3-甲胺 基丙胺基、羥基-取代之二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷胺 基如3-二甲胺基-2-羥基丙胺基、羥基-取代之（1-6C)烷氧基 如2-羥基乙氧基、（1-6C)烷氧基-取代之（1-6C)烷氧基如2-甲氧基乙氧基及3-乙氧基丙氧基、（1-6C)烷基磺醯基-取代 之（1-6C)烷氧基如2-甲基磺醯基乙氧基及雜環基-取代之 (1-6C)烷胺基- (1-6C)烷基如2-嗎啉基乙胺基甲基、2-哌嗜 -1 -基乙胺基曱基及3-嗎啉基丙胺基甲基。 類似考量可應用至-Z-Q1基内之附接及取代基上。 須了解如前述定義，當R1取代基或Qi-Ζ-基内之任何CH2 或CH3基在各該ch24 CH3基上視情沉帶有前述定義之取代 基，則該視情況取代基可存在於R1取代基或Qi-Z-基内之 任何CH24 CH3基上，包含可存在於R1或内之芳基、雜 芳基或雜環基上之前述定義取代基上者。例如，若Q1為 1 - ( 1 - 6C)烷基-哌啶-4-基，則該（1 - 6C)烷基可視情況經例如 (2-6C)烷醯基取代，獲得l-((2-6C)烷醯基-(卜6C)烷基）-哌 啶-4-基如1 -(乙醯基甲基）哌啶-4-基或1 - (2-乙醯基乙基）哌 啶-4-基。可藉Q1形成之其他適宜基包含（1-6C)烷氧基羰基 -(1-6C)烷基取代之雜環基，如1-(甲氧基羰基甲基）哌啶-4-基或1-(2-甲氧基羰基乙基）哌啶-4-基、胺基甲醯基- (1-6C) 烷基取代之雜環基如1-(胺基甲醯基甲基）哌啶-4-基、或 -49- 200302221
(45)
(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基取代之雜環基如1-(2-甲氧基乙 基）哌啶-4-基。類似地，當R1為（1-6C)烷基取代之芳基或雜 芳基時，該（1-6C)烷基可視情況經一個上述定義之可存在 CH24 CH3基上之取代基取代。例如若R1為經（1-6C)烷胺基 -(1-6C)烷基取代之雜芳基，則該烷基取代基之終端CH3基 可再經例如（1-6C)烷基磺醯基取代。例如若R1為2-(乙胺基 甲基）· 5-呋喃基，則該乙基可視情況經甲基磺醯基取代獲 得2-(2-甲基磺醯基乙胺基甲基）-5-呋喃基。 類似考量應用至視情況存在於R1取代基或Qi-Z-基内之 CH2=CH-或HC三C-基終端上之取代基。 如前述定義，當G3及G4—起形成例如式-0-CH=CH-基 時，附接至式la苯環之G3對-位者為氧原子而非碳原子且該 碳原子附接至式la苯環之相鄰G4間-位上。
式I化合物之適宜醫藥可接受性鹽為例如式I化合物之酸 加成鹽，例如與無機或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三 氟乙酸、檸檬酸或馬來酸之酸加成鹽；或例如具足夠酸性 之式I化合物之鹽，例如鹼或鹼土金屬鹽如鈣或鎂鹽或銨 鹽，或與有機鹼如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或 參（2-羥基乙基）胺之鹽。 本發明特別新穎之化合物包含例如式I之喹唑啉衍生物 或其醫藥可接受性鹽，其中，除非另有說明，各m、R1、 R2、R3、Z、L、Q1及Q2具有前述任何或後述段落（a)至（wwwwt 之定義： (a)各R1基可相同或不同，係選自鹵素、三氟甲基、羥基、 -50- 200302221
(46) 胺基、胺基甲酿某、（b6C)燒基、（2-8C)晞基、（2-8C)块基、 (1-6C)烷氧基、（1·6(：) ·虎胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、N-(1-6C) 烷基胺基甲釀基、n，n•二- 烷基]胺基甲醯基、（2-6C) 烷醯基胺基、烷基-(2·6〇烷醯基胺基、（3-6C)烯 醯基胺基、Ν、（1·6(：)烷基-(3-6(：)烯醯基胺基、（3-6C)炔醯 基胺基及n，（U6c)燒基-(3_6C)炔醯基胺基、或下式之基： q3-x、 其中X1為化學鍵或選自〇、N(R4)、C〇N(R4)、N(R4)CO及 OC(R4)2,其中R4為氫或（1-6C)烷基，及q3為芳基、芳基- (1·6〇 烷基、環烷基_(b6C)烷基、雜芳基、雜芳基- (1-6C)烷基、 雜壤基或錐環基-(1-6C)烷基， 及其中R1取代基中任何（2-6C)伸燒基鏈之相鄰碳原子係 視情況經由於鏈中插入選自〇、N(R5)、CON(R5)、N(R5)CO、 CH=CH及Cs c而分隔，其中R)為氫或（1-6C)燒基， 及其中R1取代基中任何CH2=CH-或HCe C-基在終端CHf 或HC e位置視情況帶有選自下列之取代基：胺基甲醯 基、N-(1-6C)^基胺基甲酿基、N, N-二-[(l-6C)fe基]胺基 甲醯基、胺基- (1-6C)烷基、（UC)烷胺基- (1-6C)烷基及二 -[(1-6C)烷基]胺基- (1-6C)烷基或選自下列之基： q4-x2- 其中X2為化學鍵或選自C〇及N(R0)C〇之基，其中R6為氫或 44-0C)烷 1基^、雜環基一 或雜環基-(1-6C)烷基， 及其中R1取代基中任何CH24 CH3基在各CH2或CH3基上視 200302221
(47) 情況帶有選自下列之取代基：羥基、胺基、（1-6C)烷氧基、 (1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺基、 或下式之基： -x3-q5 其中X3為化學鍵或選自〇、N(R7)、CON(R7)、N(R7)C〇及 C(R7)20，其中R7為氫或（1-6C)烷基，及Q5為雜芳基、雜芳 基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 及其中R1上取代基中之任何芳基、雜芳基或雜環基視情 況帶有1、2或3個取代基，其可為相同或不同且選自鹵素、 三氟甲基、羥基、胺基、胺基甲醯基、（1-6C)烷基、（1-6C) 烷氧基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、N-(1-6C) 烷基胺基甲醯基及N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、或視 情況帶有1個選自下式基之取代基：
-X、RS 其中X4為化學鍵或選自〇及N(R9)，其中R9為氫或（1-6C)烷 基，及R8為羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、 胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C) 烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基胺基-(1-6C)烷基或 (1-6C)烷氧基羰基胺基- (1-6C)烷基，或選自下式基： -x5-q6 其中X5為化學鍵或選自0及n(r1g)之基，其中rig為氫或 (1-6C)坑基，及Q6為雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，其視情 況帶有1或2個取代基，該取代基可相同或不同且選自鹵 基、（UC)烷基及（1-6C)烷氧基， -52- 200302221 (48) 且其中Rl上取代基中之任何雜環基視情況帶有1或2個氧 代基取代基； (b)各R1基可相同或不同且係選自氟、氯、三氟甲基、羥 基、胺基、胺基甲醯基、甲基、乙基、丙基、乙晞基、乙 块：基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺 基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、N-甲基胺基曱醯基、 N，N -二甲基胺基甲酿基、乙酿胺基、丙酿胺基、丙晞酿胺
基及丙烯醯胺基或選自下式基： Q1-Xl- 其中X1為化學鍵或選自〇、NH、C〇NH、NHCO及〇(：112及Q1 為苯基、亨基、環丙基甲基、2 -或3 -吩基、2 -或3 -1塞吩
基甲基、2-(2 -或3·嗜吩基）乙基、四氫邊吩-2-基、四氫嗜 吩-3-基、四氫嚷吩-2-基甲基、2-(四氫α塞吩-2-基）乙基、 四氫σ基吩-3-基甲基、2-(四氯0塞吩-3-基）乙基、2 -或3 -σ夫喃 基、糠基、2-(2-呋喃基）乙基、3-呋喃基甲基、2-(3-呋喃 基）乙基、四氯啥喃-2-基、四氮咬喃-3-基、四氯糖基、2-(四 氫咬喃-2-基）乙基、四氯咬喃-3-基甲基、2-(四氫ρ夫喃- 3-基）乙基、1-咪唑基、1，2,3-三唑-1-基、2-、3-或4-吡啶基、 2-咪唑-1-基乙基、3-咪唑-1-基丙基、2-( 1，2,3 -三唑基）乙 基、3-(1，2,3-三唑基）丙基、2-、3-或4-吡啶基甲基、2-(2-、 3 -或4-ηί:咬基）乙基、3-(2-、3 -或4-ρ比淀基）丙基、1-、2 -或 -53- 1 - ρ比哈~^^~~嗎口林基~~^~~卜，1 -二乳代四致- 4H-1，4 -基口并-4-基 ^ 旅症基、旅淀-3 -基、0辰症-4-基、1-、3 -或4-高旅淀基、峰 畊-卜基、高哌畊-1-基、1-、2-或3-。比咯啶甲基、嗎啉基甲 200302221
(49) 基、σ辰症基甲基、3 -或4-成淀基甲基、1-、3 -或4-高成咬 基甲基、2-0比洛5έ-l -基乙基、3-，比洛症-2-基丙基、外1：哈 症-2-基甲基、2 -ρ比洛症-2-基乙基、3-0比洛咬-1·基丙基、 2-嗎啉基乙基、3-嗎啉基丙基、2-( 1，1-二氧代四氫-4Η-4 畊-4-基）乙基、3-(1，1-二氧代四氫-4Η-1，4-4啩-4-基）丙 基、2 -成淀基乙基、3-°^症基丙基、2 -成淀-3-基乙基、2-口辰- 4 -基乙基、2 -南σ辰-1 -基乙基、3 -南57辰- 1 -基丙基、 2- 哌畊-1 -基乙基、3-哌畊-1-基丙基、2-高哌畊-1 -基乙基 或3-高哌畊-1-基丙基，且其中R1取代基中任何（2-6C)伸烷 基鍵之相鄰後原子視情況藉於鏈中插入選自0、ΝΗ、 N(CH3)、CONH、NHC〇、CH=CH及 C 三 C而分隔， 及其中R1取代基中任何CH2=CH-或HC三C-基在終端CH2= 或HC三位置視情況帶有選自下列之取代基：胺基甲醯 基、N-甲基胺基甲醯基、N-乙基胺基甲醯基、N-丙基胺基 甲醯基、N，N-二甲基胺基甲醯基、胺基甲基、2-胺基乙基、 3- 胺基丙基、4-胺基丁基、甲胺基甲基、2-甲胺基甲基、 3-甲胺基丙基、4-甲胺基丁基、二甲胺基甲基、2-二甲胺 基乙基、3-二甲胺基丙基或4-二甲胺基丁基或選自下式 基： Q4-X2- 其中X2為化學鍵或選自CO、NHCO或N(CH3)C〇之基，及Q4 為2-、3-或4-吡啶基、2·、3_或4-吡啶基甲基、2-吡啶基己-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、嗎淋基、峰啶基、峰啶 -3 -基、- 4 -基、&辰呼-1 -基、p 比^- 1 -基甲基、2 -17 比笔* 04- 200302221
(50) 咬-1-基乙基、3 -说哈症-1-基丙基、4-0比哈咬-1-基丁基、 吡咯啶-2-基曱基、2-吡咯啶-2-基乙基、3-吡咯啶-2-基丙 基、嗎啉基甲基、2-嗎啉基乙基、3-嗎啉基丙基、4-嗎啉 基丁基、11 展淀基甲基、2 -σ辰咬基乙基、3 -峰咬基丙基、4-57辰淀基丁基、喊症-3-基甲基、2 -σ辰淀-3-基乙基、σ瓜淀- 4-基甲基、2-哌啶-4-基乙基、哌呼-1-基甲基、2-哌畊-1-基 乙基、3-哌畊-1-基丙基或4-哌畊-1-基丁基， 及其中R1取代基中任何CH24 CH;基在各CH24 CH3基上視 情況帶有選自下列之取代基：羥基、胺基、甲氧基、甲基 磺醯基、甲胺基及二甲胺基，或選自下式基： -x3-q5
其中X3為化學鍵或選自Ο、NH、N(CH3)、C〇NH、NHC〇及 CH2〇之基及Q5為2-或3-呋喃基、糠基、2-(2-呋喃基）乙基、 3-呋喃基甲基、（3-呋喃基）乙基、四氫呋喃-2-基、四氫呋 喃-3-基、四氫糖基、2-(四氯咬喃-2-基）乙基、四氮7夫喃- 3-基甲基、2-(四氫呋喃-3-基）乙基、2-、3 -或4-吡啶基、2- ' 3 ·或4 - α比淀基甲基、σ比哈淀-1 -基、咕哈淀-2 -基、嗎林基、 ♦ °$基、°：农症-3-基、成淀-4-基、成呼-1-基、2-0比洛淀-1-基乙基、3-吡咯啶-1 -基丙基、。比咯啶-2-基甲基、2-吡咯 啶-2-基乙基、3-吡咯啶-2-基丙基、2-嗎啉基乙基、3-嗎啉 基丙基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、哌啶-3-基甲基、 2-哌啶-3-基乙基、哌啶·4_基甲基、2-哌啶-4-基乙基、2-I呼-1-基乙基或3-哌畊-1-基丙基， 及其中R1上取代基中之任何芳基、雜芳基或雜環基視情 -55 - 200302221
況帶有1、2或3個取代基，其可.為相同或不同且選自氟、 氯、三氟甲基、羥基、胺基、胺基甲醯基、甲基、乙基、 甲胺基、二甲胺基及甲氧基， 或視情況帶有1個選自下式之取代基： -x4-r8 其中X4為化學鍵或選自0及NH，及R8為2-羥基乙基、3-羥 基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、胺基甲基、2-胺 基乙基、3-胺基丙基、甲胺基甲基、2-甲胺基乙基、3-甲 胺基丙基、2-乙胺基乙基、3-乙胺基丙基、二甲胺基曱基、 2-二甲胺基乙基、3-二甲胺基丙基、乙醯胺基甲基、甲氧 羰基胺基曱基、乙氧羰基胺基甲基或第三丁氧羰基胺基甲 基、及選自下式之基： -X5-Q6
其中X5為化學鍵或選自0及NH之基，及Q6為口比咯啶-2-基、 σ比哈症-3 -基、0比洛咬-1-基甲基、2-。比洛咬-l-基乙基、3-吡咯啶-1 -基丙基、嗎啉基甲基、2-嗎啉基乙基、3-嗎啉基 丙基、四氯啥喘-2-基、四氮咬喃-3-基、四氫糖基、2-(四 鼠α夫喃-2-基）乙基、四氯17夫喃-3-基甲基、2-(四氮咳咕- 3-基）乙基、峰症-4-基、成咬基甲基、2 -喊違基乙基、3 -17瓜 啶基丙基、哌畊-1-基甲基、2-哌畊-1-基乙基或3-哌畊-1-基丙基，各可視情況帶有1或2個可相同或不同之取代基， 其係選自-氣、氯、甲基及甲氧基- 1--7- 且其中R1上取代基中之任何雜環基視情況帶有1或2個氧 代基取代基； 〇6- 200302221
(52) (c) m為1或2及R1基可相同或不同且位在6-及/或7-位置，且 係選自羥基、胺基、甲基、乙基、丙基、乙晞基、乙炔基、 甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、 二乙胺基、乙酿胺基、丙酿胺基、卞氧基、琢丙基甲氧基、 2-環丙基乙氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、3-咪唑-1-基丙氧 基、2-(1，2,3-三唑-1-基）乙氧基、3-(1，2,3-三唑-1-基）丙氧 基、吡啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧 基、2-p比咬-2 -基乙氧基、2-0比咬-3-基乙氧基、2-0比淀- 4-基乙氧基、3-0比咬-2-基丙氧基、3 -17比症-3-基丙氧基、3-α比咬-4-基丙氧基、四風糖氧基、2-(四鼠咬喃-2-基）乙氧 基、3-(四氫咬喃-2-基）丙氧基、2-(四氫17夫喃-3-基）乙氧 基、3-(四氫唉喃-3-基）丙氧基、2-。比嘻淀-1-基乙氧基、3-17比17各症-1-基丙氧基、说哈咬-3-基氧基、ρ比哈咬-2-基甲氧 基、2-吡咯啶-2-基乙氧基、3-吡咯啶-2-基丙氧基、2-嗎啉 基乙氧基、3-嗎啉基丙氧基、2-(1,1-二氧代四氫-4Η-1，4-口塞畊-4-基）乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫- 4H-l，4w塞啩-4-基） 丙氧基、2 -峰淀基乙氧基、3 -♦咬基丙氧基、喊淀-3 -基氧 基、σ辰症-4-基氧基、成淀-3-基甲氧基、2 -峰咬-3-基乙氧 基、σ农淀-4-基甲氧基、2-成淀-4-基乙氧基、2-高峰咬-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-哌畊-1-基乙氧基、3-哌畊-U基丙氧基、2-高哌呼-1 -基乙氧基、3-高哌畊· 1 -基 ~ft~^ ' 2 - 口比哈咬-1 -基~~^ ' 3 - 口比~口各咬-1 -基丙~胺基 s~~ 吡咯啶-3-基胺基、吡咯啶-2-基甲胺基、2-吡咯啶-2-基乙 基、3 -p比洛咬-2 -基丙胺基、2 -嗎林基乙胺基、3 -嗎林基 -57- 200302221
(53) 丙胺基、2-(1，1，-二氧代四氫- 4H-1，4-嘍畊-4-基）乙胺基、 3-(1，1-二氧代四氫- 4Η-1，4-4畊-4-基）丙胺基、2-哌啶基乙 胺基、3 -旅淀基丙胺基、σ展淀-3-基胺基、σ瓜淀-4-基胺基、 旅淀-3-基甲胺基、2·成咬-3-基乙胺基、σ辰症-4-基甲胺基、 2 -峰咬-4-基乙胺基、2-高17泉症-1-基乙胺基、3 -高σ瓜咬-1-基丙胺基、2-哌啩-1-基乙胺基、3-哌啩-1-基丙胺基、2-高井-1-基乙胺基、3 -高σ瓜11井-1-基丙胺基、η!:哈淀-1-基、 嗎17林基、σ底咬基、旅呼-1 -基、2 -吱喃基、3 -吱喃基、四氫 呋喃-2-基及四氫呋喃-2-基， 及其中R1取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子係 視情況經由於鏈中插入選自Ο、ΝΗ、N(CH3)、CH=CH及C 三C而分隔， 及當R1為乙烯基或乙炔基時，該R1取代基在終端CH2=或 HCE位置視情況帶有選自下列之取代基：N-(2-二曱胺基 乙基）胺基甲醯基、N-(3-二甲胺基丙基）胺基甲醯基、甲胺 基甲基、2-曱胺基乙基、3-甲胺基丙基、4-甲胺基丁基、 二甲胺基甲基、2-二甲胺基乙基、3·二甲胺基丙基及4-二 甲胺基丁基、或選自下式基： Q4-X2- 其中X2為化學鍵或NHCO或N(CH3)CO之基及Q4為咪唑基甲 基、2 -咪唆基乙基、3 -咪唾基丙基、0比咬基甲基、2-0比淀 基乙_基~~^3 ,卫比…遠-基丙基―、~~这比洛——这-1，—基—…W—基~~^~~2 - 口比格-咬-1 -基乙基、3 -17比洛咬-1-基丙基、4 -。比哈症-1-基丁基、σ比哈 啶-2-基甲基、2-吡咯啶-2-基乙基、3-吡咯啶-2-基丙基、 200302221
(54) 嗎啉基甲基、2-嗎啉基乙基、3-嗎啉基丙基、4-嗎啉基丁 基、喊症基甲基、2 -♦淀基乙基、3 -17辰淀基丙基、4 -σ辰症 基丁基、成咬-3-基甲基、- 3-基乙基、成淀-4-基甲 基、2-哌啶-4-基乙基、哌畊-1-基甲基、2-哌畊-1-基乙基、 3-峰呼-1-基丙基或4-17展11井-1-基丁基， 及其中R1取代基中任何CH24 CH3基在各（：札或CH3基上視 情況帶有選自下列之取代基：羥基、胺基、甲氧基、甲基 磺醯基、甲胺基及二甲胺基， 及其中R1上取代基内之任何苯基、吡啶基、呋喃基或雜 環基視情況帶有1或2個取代基，其可相同或不同且選自 氟、氯、三氟甲基、羥基、胺基、甲胺基、乙胺基、二甲 胺基、二乙胺基、胺基甲醯基、甲基、乙基、正丙基、異 丙基及甲氧基，及R1取代基内之任何哌啶-3-基甲基、哌 啶-4-基甲基、2-哌畊-1-基乙胺基、3-哌畊-1-基丙胺基或 哌畊-1 -基視情況經選自下列之取代基予以N-取代：2-甲氧 基乙基、3-甲氧基丙基、2-胺基乙基、3-胺基丙基、2-甲 胺基乙基、3-甲胺基丙基、2-二甲胺基乙基、3-二甲胺基 丙基、2-17比哈淀-1-基乙基、3-7比洛違-1-基丙基、2-嗎琳基 乙基、3 -嗎*1林基丙基、2 -17辰淀基乙基、3 -喊淀基丙基、2-哌畊-1 -基乙基或3-哌畊-1-基丙基，該取代基之最後8個各 視情況帶有1或2個取代基，其可相同或不同且選自氟、 氣、平基及甲氧基，- 且其中R1上取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧 代基取代基： 〇9- 200302221
(55) (d) m為1及R1基位在7-位置且係選自曱基、乙基、丙基、 丁基、戊基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、 丁氧基、戊氧基、胺基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、二甲 胺基、二乙胺基、N-丙基甲基胺基、胺基甲醯基、N-甲基胺基甲醯基、N，N-二甲基胺基甲醯基、乙醯胺基、丙 酿胺基、丙晞酿胺基、丙決SS胺基、7比洛淀-1 -基、σ辰咬
基、高咬淀-1-基、嗎琳基、1,4-氧雜環戊-4-基（oxazepan-4- yl)、硫嗎啉基、哌啩-1 -基及高哌畊-1 ·基， 及其中R1取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子係視 情況經由於鏈中插入選自Ο、NH、N(CH3)、CO、CONH及 NHCO而分隔， 及其中R1取代基中任何CH24 CH;基在各CH24 CH;基上視 情況帶有選自下列之取代基：羥基、胺基、甲氧基、甲基 磺醯基、乙基磺醯基、甲胺基、乙胺基及二甲胺基，或選 自下式基： -x3-q5
其中X3為化學鍵或選自〇、NH、N(CH3)、C〇、NHCO及CONH 之基及Q5為苯基、苄基、2-苯基乙基、2-呋喃基、糠基、 2-(2-呋喃基）乙基、3-呋喃基、2-(3-呋喃基）乙基、2-吡啶 基、2 -ρ比咬基甲基、2-(2 -外[：咬基）乙基、比咬基、3-0比淀 基甲基、2-(3-吡啶基）乙基、4-吡啶基、4-吡啶基甲基、2-(4-口比淀基）乙基~^~2- 咬基~^~2- °·密淀基甲基~^~2-(2-°¾淀基）乙 基、4-°密淀基、4-°密症基甲基、2-(4-°*密淀基）乙基、5-在淀 基、5 -σ密咬基甲基、2-(5 -σ密淀基）乙基、四氫咬喃-2 -基、 • 60- 200302221
(56)
四氫糠基、2-四氫吱喃-2-基乙基、四氫嗅喃-3-基、四氫 17夫喃-3-基甲基、2-四氮咬喃-3-基乙基、。比哈淀-1-基、計匕 哈咬-1-基甲基、2-0比洛淀-1-基乙基、外t洛咬-2-基、0比哈 咬-2-基甲基、2 -。比哈症-2-基乙基、叶b哈症-3-基、外1：洛症 -3-基甲基、2-吡咯啶-3-基乙基、嗎啉基、嗎啉基甲基、 2 -嗎57林基乙基、σ辰咬基、σ底咬基甲基、2 -旅咬基乙基、喊 咬-3-基、σ辰淀-3-基甲基、2 -峰咬-3-基乙基、峰症-4-基、 7底症-4-基甲基、2 -成咬-4-基乙基、高峰症-1-基、高0瓜咬 -1 -基甲基、2-高哌啶-1 -基乙基、哌啩-1 -基、哌啩-1 -基甲 基、2-哌啩-1 -基乙基、高哌畊-1 -基、高哌啩-1 -基甲基及 2-高哌畊-1-基乙基，且其中R1上取代基内之任何芳基、雜 芳基或雜環基視情況帶有1、2或3個取代基，其可相同或 不同且選自氟、氯、三氟甲基、羥基、胺基、胺基甲醯基、 甲基、乙基、甲胺基、二甲胺基及甲氧基， 或視情況帶有1個選自下式基之取代基： •X4-R8
其中X4為化學鍵或選自〇及NH之基及R8為2-羥基乙基、3- 羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、胺基甲基、2-胺基乙基、3-胺基丙基、甲胺基甲基、2-甲胺基乙基、3-甲胺基丙基、2-乙胺基乙基、3-乙胺基丙基、二甲胺基甲 基、2-二甲胺基乙基、3-二甲胺基丙基、乙醯胺基甲基、 甲氧羰基播基甲基、乙氧羰基胺基甲基或第二丁氧羰基胺 基甲基， 及其中R1上之取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個 -61 - 200302221
(57) 氧代基取代基； (e) m為1及R1基位在7-位置且係選自三氟甲基、羥基、胺 基、胺基甲醯基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、乙烯 基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、 甲胺基、乙胺基、丙胺基、二甲胺基、二乙胺基、丙基甲 基胺基、N-甲基胺基甲醯基、N，N-二甲基胺基甲醯基、乙 SS胺基、丙酿胺基、丙缔酿胺基、丙決醯胺基、σ比洛咬-1 -基、σ底淀基、高♦淀-1 -基、嗎σ林基、硫嗎淋基、旅味-1 -基及高哌啩-1 -基， 及其中R1取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子係 視情況經由於鏈中插入選自〇、ΝΗ、N(CH3)、CO、CONH 及NHCO而分隔， 及其中R1取代基中任何CHpt CH3基在各CHyt CH3基上視 情況帶有選自下列之取代基：羥基、胺基、甲氧基、甲基 磺醯基、甲胺基及二甲胺基，或選自下式基： -x3-q5 其中X3為化學鍵或選自Ο、NH及N(CH3)之基及Q5係選自说 哈在-1 -基、吹哈症-2 -基、响洛淀-3 -基、嗎β林基、咬咬基、 ♦咬-3 -基、喊淀-4-基、高喊淀-1 -基、峰呼-1 -基、高峰呼 -1-基、苯基、（2-、3 -或4-) ρ比症基及（2-、4 -或5-) °密咬基， 及其中R1上取代基内之任何苯基、吡啶基、嘧啶基或雜 屢基視着況帶有或2個取代-基，其可相同或不同且選告-氟、氣、三氟甲基、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、 甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羥基乙氧基_、3-羥 -62- 200302221
(58)
基丙氧基、3-甲氧基丙氧基、胺基甲氧基、2-胺基乙氧基、 3-胺基丙氧基、甲胺基甲氧基、2-甲胺基乙氧基、2-乙联 基乙氧基、二甲胺基甲氧基、2-二甲胺基乙氧基、胺基、 甲胺基、二甲胺基，及R1内之任何吡咯啶基、哌啶基、哌 畊基、高哌啶基或高哌畊基視情沉在可用氮原子上又可經 選自下列之取代基取代：四氫糠基、四氫呋喃-3-基甲基、 1-甲基峰咬-4 -基、1-乙基。底淀-4-基、1-甲基♦淀-3 -基、1-乙基σ底咬-3 -基及2 -嗎淋基乙基， 且其中R1上取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧 代基取代基； (f) m為1及R1基位在7-位置且係選自羥基、胺基、甲基、
乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、 甲胺基、乙胺基、丙胺基、二甲胺基、二乙胺基、N-丙基 甲基胺基、乙醯胺基、丙醯胺基、芊氧基、吡咯啶-1-基、2-咪唑-1-基乙氧基、2-(1，2,4-三唑-1-基）乙氧基、2-叶匕哈淀-1 -基乙氧基、3 - 0比哈淀-1 -基丙氧基、吹洛淀-3 -基 氧基、0比洛咬-2-基甲氧基、2-0比哈咬-2-基乙氧基、3 -叶匕 哈淀-2 -基丙氧基、2 -嗎淋基乙氧基、3 -嗎11林基丙氧基、 2-(1,1-二氧代四氫- 4Η^塞畊-4-基）乙氧基、3-(1，1-二氧代四 氫- 基）丙氧基、2-峰症基乙氧基、3-成淀基丙氧 基、成咬-3·基氧基、σ底症-4-基氧基、旅症-3 -基甲氧基、 2-咬啶-3 -基乙氧基 '哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙I· 基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-哌_ -1 -基乙氧基、3-哌畊· 1 -基丙氧基、2-高哌畊-1 -基乙氧基 -63 - 200302221 (59) 或3-高哌。井-1-基丙氧基， 及其中R1取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子係 視情況經由於鏈中插入選自Ο、NH、N(CH3)、CH=CH及C 三C而分隔， 及其中R1取代基中任何CH24 CH3基在各CHpt CH3基上視 情況帶有選自下列之取代基：羥基、胺基、曱氧基、甲胺 基及二甲胺基， 及其中R1上之取代基内之任何苯基或雜環基視情沉帶 有1或2個取代基，其可相同或不同且選自氟、氯、三氟甲 基、羥基、胺基、甲基、乙基、甲氧基、甲胺基及二甲胺 基， 及其中R1上之取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個 氧代基取代基； (g) m為1及R1基位在7-位置且係選自羥基、胺基、甲基、 乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、 吡咯啶-1 -基、2-吡咯啶-1 -基乙氧基、3-吡咯啶-1 -基丙氧 基、2 -成咬基乙氧基、3 -峰咬基丙氧基、2 -峰淀-3-基乙氧 基、3-σ底淀-3-基丙氧基、基乙氧基、3-σ辰症-4-基丙氧基、2-味呼-1-基乙氧基、井-1-基丙氧基、2-嗎σ林基乙氧基、3 -嗎淋基丙氧基、2 -高♦淀基乙氧基、3-高哌啶基丙氧基、2-高哌啩-1-基乙氧基及3-高哌啩· 1 -基 丙氧基?-—- 及其中R1取代基中任何（2-6C)烷氧基鏈之相鄰碳原子係 視情況經由於鏈中插入選自Ο、ΝΗ及N(CH3)而分·隔， -64- 200302221
(60) 及其中R1取代基中（1-6C)烷氧基鏈之任何終端CH3基在 終端CH3基上視情況帶有選自下列之取代基：羥基、胺基 及甲基吡咯啶-3-基）甲基胺基， 及其中R1取代基内之任何吡咯啶基或哌啶基視情況帶 有選自下列之取代基：羥基、甲基、胺基、甲胺基及二甲 胺基， 及其中R1取代基内之任何哌畊-1-基或高哌啩-1 -基在4-位置視情況帶有選自甲基、乙基、異丙基、2-甲氧基乙基、 四氫糠基、2-嗎啉基乙基及1-甲基哌啶-4-基之取代基； (h) m為 0 ; (i) m為1及R1位在7-位置； (j) R3為氫； (k) L為化學鍵或CH(R22)，其中R22為氫、甲基或乙基； (l) Z為化學鍵或選自0、S、S〇、S02、N(RU)及C〇； (m) Z係選自 C〇N(Rn)、N(Rn)C〇、S〇2N(Rn)、N(R11) S02、 〇C(Rn)2、SC(Rn)2及 N(Rn)C(Rn)2，其中 Rn為氫或（1-6C)烷
(η) Z為〇； (ο) Z為化學鍵或選自Ο、S、S〇、S〇2、N(Rn)& C〇，其中 R11為氫或（1-6C)烷基，及Q1為芳基、芳基- (1-6C)烷基、（3-7C) 環烷基、（3-7C)環烷基- (1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基- (1-6C) 烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，-
及其中基内之任何（2-6C)伸烷基鏈中相鄰碳原子視 情況經於鏈中插入選自Ο、N(R12)、CON(R12)、N(Rl2)CO -65- 200302221
(61) 、CH=CH及C三C之基而分隔，其中rU為氫或（le6C)烷基， 及其中基内之任何CH2或CH3基在各CH2或CH3基上 視情況帶有選自下列之取代基：羥基、（i-6C)烷氧基、（1-6C) 烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基及二-[(UC)烷基]胺基或選自 下式基： -x7-q8 其中X7為化學鍵或選自〇、N(R14) ' C〇N(R14)、N(R14)CO及 C(R14)2〇，其中R14為氫或（1-6C)烷基，及Q8為雜芳基、雜 芳基- (1-6C)烷基、雜環基或雜環基- U-6C)烷基， 及其中qLz-基内之任何芳基、雜芳基或雜環基帶有i、2 或3個取代基，其可相同或不同且選自函素、三氟〒基、 羥基、胺基、胺基甲醯基、（i-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（i-4C) 烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯基及N，N-二-[(1-6C) 烷基]胺基甲醯基或視情況帶有1個選自下式基之取代基： -X8-R15 其中Xs為化學鍵或選自〇及N(R10)之基，其中r10為氫或 (1-6C)烷基，及R15為羥基- (1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(卜6〇 烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二 -[(1-6C)坑基]胺基- (1-6C)燒基、（2-6C)燒酿基胺基-(UC) 烷基、（1-6C)烷氧羰基胺基- (1-6C)烷基或下式基： -x9-q9 名一缝-或選自〇及 (1-6C)烷基，及Q9為雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，其視情 況帶有1或2個相同或不同且選自鹵素、（1-6C)烷基及（卜60) -66- 200302221
(62) 烷氧基之取代基， 及其中Qi-Z-基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代 基取代基； (p) Q^Z-基係選自環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己 氧基、環庚氧基、環丙基曱氧基、環丁基甲氧基、環戊基 甲氧基、環己基甲氧基及環庚基甲氧基， 或Z為化學鍵或選自〇、S、SO、S〇2及NH及Q1為苯基、芊 基、2-噻吩基、1-咪唑基、1，2,3-三唑-1-基、1，2,4-三唑-1-基、2-、3 -或4-。比淀基、2 -咪也-1-基乙基、3 -味吐-1-基丙 基、2-(1,2,3-三唑-1-基）乙基、2-(1,2,4-三唑-1-基）乙基、 3- (1，2,3-三唑-1-基）丙基、3-(1，2,4-三唑-1-基）丙基、2-、3-或4-吡啶基甲基、2-(2-、3-或4-吡啶基）乙基、3-(2·、3-或 4- 吡啶基）丙基、氧雜環丁烷-3-基、四氫呋喃-3-基、3-或 4-四氫♦喃基、3-或4-氧雜環戊基（oxepanyl)、1-、2-或3, p比哈淀基、嗎°林基、1,1-二氧代四氮-4Η-1，4-^σ井-4-基、 峰咬基、σ辰淀-3-基、σ辰咬-4-基、1-、3 -或4-高峰淀基、♦ °井-1-基、高峰；1井-1-基、^7丫丁淀-3-基、四氫峰吩-3-基、1，1-二氧代四氫噻吩-3-基、1 -氧代四氫嘍吩-3-基、四氫噻喃 -3-基、四氣違喃-4-基、1-氧代四氮嚷喃-3-基、1，1-二氧代 四氫噻喃-3-基、1-氧代四氫噻喃-4-基、1，1-二氧代四氫噻 喃-4-基、1-、2-或3-吡咯啶基甲基、嗎啉基甲基、哌啶基 甲基3 -或4-旅症基甲基^~^3或4-高♦淀基甲基~^~2— 叶匕哈咬-1-基乙基、3 -17比哈症-1-基丙基、2 -σ比洛症-2-基乙 基、3 - ρ比哈咬-2 -基丙基、2 -嗎α林基乙基、3 -嗎0林基丙基、 -67- 200302221 (63) 2-(l，l-二氧代四氫- 4H-1，4-嘍啩-4-基）乙基、3-(1,1-二氧代 四氫-411-1，4-7塞3井-4-基）丙基、2-17辰淀基乙基、3-17辰症基丙 基、基乙基、2 -旅咬-4-基乙基、2 -高峰症-1-基 乙基、3-南17瓜淀-1-基丙基、2-17辰17井-1-基乙基、3-17展11井-1-基丙基、2-高哌啩-1 -基乙基或3-高哌畊-1-基丙基， 及其中Ql-Z-基内之任何（2-6C)伸烷基鏈中相鄰碳原子視
情況經於鏈中插入選自Ο、NH、CONH、NHCO、CH=CH及C 三C之基而分隔， 及其中Qi-Z-基内之任何CH24 CH3基在各〇12或（：&基上 視情況帶有選自下列之取代基：羥基、胺基、甲氧基、甲 基磺醯基、甲胺基及二甲胺基或選自下式基： -x7-q8 其中X7為化學鍵或選自〇、NH、CONH、NHC〇及CH2〇，及 Q8為0比咬基、。比淀基甲基、α比哈咬-1 -基、说哈淀-2 -基、
嗎淋基 '旅咬基、σ辰咬-3 -基、σ瓜症-4-基、咬0井-1 -基、2· 吡咯啶-1 -基乙基、3-吡咯啶-1 ·基丙基、吡咯啶-2-基甲基、 2-吡咯啶-2-基乙基、3-吡咯啶-2-基丙基、2-嗎啉基乙基、 3 -嗎淋基丙基、2 -17辰淀基乙基、3 -峰咬基丙基、峰淀-3·基 甲基、2 -成咬-3-基乙基、旅咬-4-基甲基、2 -σ辰咬-4-基乙 基、2-σ/^α并-1-基乙基或井-1-基丙基， 及其中基内之任何芳基、雜芳基或雜環基帶有1、2 或3個取代基，其可相同或不同H潠在氟、氯三氟1 羥基、胺基、胺基甲醯基、甲基、乙基及甲氧基，或視情 況帶有1個選自下式基之取代基： -68- 200302221
(64) -X8-R15 其中X8為化學鍵或選自0及NH之基，及R15為2-羥基乙基、 3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、胺基曱基、 2- 胺基乙基、3-胺基丙基、甲胺基甲基、2-甲胺基乙基、 3- 甲胺基丙基、2-乙胺基乙基、3-乙胺基丙基、二甲胺基 甲基、2-二甲胺基乙基、3-二甲胺基丙基、乙醯胺基甲基、 甲氧羰基胺基甲基、乙氧羰基胺基甲基或第三丁氧羰基胺 基甲基及選自下式基： _X、Q9 其中X9為化學鍵或選自〇及NH之基，及Q9為说咯啶-1-基甲 基、2 -。比哈淀-1-基乙基、3 -口比哈淀-1-基丙基、嗎α林基曱 基、2 -嗎σ林基乙基、3 -嗎琳基丙基、喊淀基甲基、2 -峰症 基乙基、3-哌啶基丙基、哌畊-1-基甲基、2-哌啩-1-基乙 基或3-哌呼-1-基丙基，其各視情況帶有1或2個相同或不同 且選自氟、氯、甲基及甲氧基之取代基， 及其中Qi-Z-基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代 基取代基； (q) 基係選自環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚 氧基、苯氧基、苯硫基、苯胺基、苄氧基、環丙基甲氧基、 四氫吱喃-3 -基氧基、四氫糠基氧基、3-或4-四氫峰喃氧 基、2 -四風成喃-4-基乙乳基、2 -四氮17辰喃-3-基乙氧基、3-四氫成喃-4-基丙氡基、3-四氫旅喃-3 -基丙氧基、四氫口塞 喃-3-基氧基、2 -四氮σ塞喃-3 -基乙氧基、四氯嚷喃-4 -基氧 基、2-四氫噻喃-4-基乙氧基、1-氧代四氫噻喃-3-基氧基、 -69- 200302221
(65) 2-( 1-氧代四氫4喃-3-基）乙氧基、1，1-二氧代四氫噻喃- 3-基氧基、2-(1，1-二氧代四氫嘍喃-3-基）乙氧基、1-氧代四 氫邊喃-4-基氧基、2-(1-氧代四氫邊喃-4-基）乙氧基、1,1-二氧代四氫11塞喃-4 -基氧基、2-(1,1-二氧代四氫ρ塞喃-4 -基） 乙氧基、3-四氫4喃-3-基丙氧基、3-(1，1-二氧代四氫4喃 -3 -基）内氧基、3-(1-氧代四鼠σ塞喃-3-基）丙氧基、3 -四氣1 2基 喃-4-基丙氧基、3-(1-氧代四氫噻喃-4-基）丙氧基、3-(1,1-二氧代四氫違喃-4-基）丙氧基、四氫邊吩-3-基氧基、1,1-二氧代四氫噻吩-3-基氧基、1-氧代四氫4吩-3-基氧基、 2-四氫σ塞吩-3-基乙氧基、2-( 1，1-二氧代四氫噻吩-3-基）乙 氧基、2-(1-氧代四氫噻吩-3-基）乙氧基、3-四氫4吩-3-基 丙氧基、3-(1,1-二氧代四氫噻吩-3-基）丙氧基、3-(1-氧代 四氫4吩-3-基）丙氧基、吖丁啶-3-基氧基、2-吖丁啶- 3-基乙氧基、3-吖丁啶-3-基丙氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、3-咪唑-1-基丙氧基、2-( 1，2,3-三唑-1-基）乙氧基、2-( 1，2,4-三唑-1-基）乙氧基、3-(1，2,3-三唑-1-基）丙氧基、3-(1，2,4-三吨-1 -基）丙氧基、ρ比哈咬-1 -基、嗎σ林基、旅咬基、系_ -1-基、2-0比洛淀-1-基乙氧基、3 -σ比哈咬-1-基丙氧基、叶匕 洛咬-3-基氧基、。比哈咬-2-基甲氧基、2 -0比洛淀-2-基乙氧 基、3 - 0比哈淀-2 -基丙氧基、2 -嗎琳基乙氧基' 3 -嗎淋基丙 氧基、2-( 1，1-二氧代四氫- 4Η-1，4-。塞啩-4-基）乙氧基、3-( 1，b -70- 1 二氧代四氫-4H- 1，4-嘧畊-4-基）丙氧基、2-哌啶基乙氧基一 2 -σ辰咬基丙氧基、喊淀-3 -基氧基、旅咬-4-基氧基、σ辰淀 -3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2- 200302221 (66)
σ辰症-4-基乙氧基、高♦途-3 -基氧基、高旅咬-4-基氧基、 南σ瓜咬-3 -基甲氧》基、2 -南σ辰咬-1 -基乙氧基、j -南矣-1 -基丙氧基、2 -峰7井-1-基乙氧基、3 -σ/^σ井-1-基丙氧基、2-高哌畊-1-基乙氧基、3-高哌呼-1-基丙氧基、2-吡咯啶-1-基乙胺基、3-吡咯啶-1-基丙胺基、吡咯啶-3-基胺基、吡 咯啶-2-基甲胺基、2-吡咯啶-2-基乙胺基、3-吡咯啶-2-基 丙胺基、2 -嗎σ林基乙胺基、3 -嗎琳基丙胺基、2 - (1，1 -二氧 代四氫-4Η_1，4-噻畊-4-基）乙胺基、3-(1,1-二氧代四氫 -4Η-1，4- 0塞^井-4-基）丙胺基、2-σ底症基乙胺基、3 -成淀基丙 胺基、旅咬-3 -基胺基、峰咬-4-基胺基、旅症-3 -基甲胺基、 2-哌啶-3-基乙胺基、哌啶-4-基甲胺基、2-哌啶-4-基乙胺 基、南σ辰淀-3-基胺基、局成咬-4-基胺基、南旅淀-3-基甲 胺基、2-南17展淀-1-基乙胺基、3 -南17辰咬-1-基丙胺基、2-哌畊-1-基乙胺基、3-哌啩-1-基丙胺基、2-高哌嗜-1-基乙 胺基或3 -高17瓜17井-1-基丙胺基，
及其中C^-Z-基内之任何（2-6C)伸烷基鏈中相鄰碳原子視 情況經於鏈中插入選自〇、NH、CH=CH及C三C之基而分隔， 及其中（V-Z-基内之任何CH:* CH3基在各CH24 CH3基上 視情況帶有選自下列之取代基：羥基、胺基、甲氧基、甲 基磺醯基、甲胺基及二甲胺基， 及其中Q\Z-基内之任何苯基或雜環基帶有1或2個取代 姜，其可相同或不同且選自氟^、氣、三氟T基、羥基-、-i# 基、胺基甲醯基、甲基、乙基及甲氧基，及基内之 哌啶-3-基甲基或哌啶-4-基甲基視情況經下列取代基予以 -71 - 200302221 (67) N-取代·· 2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-胺基乙基、3-胺基丙基、2-甲胺基乙基、3-甲胺基丙基、2-二甲胺基乙 基、3-二甲胺基丙基、2-吡咯啶-1-基乙基、3-吡咯啶-卜 基丙基、2 -嗎淋基乙基、3 -嗎σ林基丙基、2 -峰淀基乙基、 3-哌啶基丙基、2-哌畊-1-基乙基或3-哌呼-1-基丙基，及該 取代基最後8個各可視情況帶有1或2個取代基，其可相同 或不同且選自氟、氯、甲基及甲氧基，
及其中基内之任何雜環基視情沉帶有1或2個氧代 基取代基；
⑴基係選自環戊氧基、環己氧基、苯氧基、芊氧基、 四氫呋喃-3 -基氧基 '四氫峰喃-3 -基氧基、四氫咬喃-4-基 氧基、四氫p塞喃-3-基氧基、1-氧代四氫α塞喃-3-基氧基、 1,1-二氧代四氫σ塞喃-3 -基氧基、四氫嚷喃-4-基氧基、1-氧代四氫σ塞喃-4-基氧基、1，1 -二氧代四氫噻喃-4-基氧基、 四氫3塞吩-3-基氧基、1，1-二氧代四氫碟吩-3-基氧基、1-氧代四氫噻吩-3-基氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、2-( 1，2,4-三峻-1-基）乙氧基、2-ρ比哈淀-1-基乙氧基、3 -。比洛淀-1-基 丙氧基、吡咯啶-3-基氧基、说咯啶-2-基甲氧基、2-吡咯 啶-2-基乙氧基、3-吡嗒啶-2-基丙氧基、2-嗎啉基乙氧基、 3-嗎啉基丙氧基、2-( 1，1-二氧代四氫- 4Η- 1,4-噻畊-心基）乙 氧基、3-( 1，1-二氧代四氫- 4Η- 1，4^塞啩-4-基）丙氧基、2-哌 違基乙氧基~~3 -g展淀基丙氧基~^~~旅症~3基氧基~口农淀-4, 基氧基、峰淀-3-基甲氧基、2 -峰淀-3-基乙氧基、σ辰淀- 4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3- • 72- 200302221
(68) 高成淀-1-基丙氧基、高成症-3-基氧基、高嗓咬-4-基氧 基、雨喊咬-3-基甲氧基、2-σ辰呼-1-基乙氧基、3-σ^σ井-1-基丙氧基、2 -高旅。井-1-基乙氧基及3-高。底叫"-1-基丙氧基， 及其中Qi-Z-基内之任何（：比或CH3基在各CH24 CH3基上 視情況帶有選自下列之取代基：羥基、胺基、甲氧基、甲 基磺醯基、甲胺基及二甲胺基， 及其中基内之任何苯基或雜環基帶有1或2個取代 基，其可相同或不同且選自I、氯、三氟甲基、經基、胺 基、甲基、乙基及甲氧基， 及其中Qi-Z-基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代 基取代基； (s) Q^Z-基係選自環戊氧基、環己氧基、四氫呋喃-3-基氧 基、四氫哌喃-3 -基氧基、四氫哌喃-4-基氧基、四氫噻喃 -3 -基氧基、四氫嚷喃-4-基氧基、1,1-二氧代四氯σ塞喃-3-基氧基、1，1 -二氧代四氫噻喃-4-基氧基、1 -氧代四氫噻喃 -3-基氧基、1-氧代四氫π塞喃-4-基氧基、四氫α塞吩-3-基氧 基、1，1-二氧代四氫噻吩-3-基氧基、1-氧代四氫噻吩- 3-基氧基、吡咯啶-3-基氧基、吡咯啶-2-基氧基、哌啶-3-基 氧基、成咬-4-基氧基、高旅症-3 -基氧基、高成淀-4-基氧 基及吖丁啶-3-基氧基， 及其中Ql-Z-基内之吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基或高哌 名基係I情況經選-自下歹U之取代基予以N-取代··（卜4C)就-基、（2-4C)晞基、（2-4C)炔基、（2-4C)烷醯基、（1-4C)烷氧 羰基、胺基甲醯基、N-(1-4C)烷基胺基甲醯基、N，N-二- (1-4C) -73- 200302221
(69) 烷基胺基甲醯基及（1-4C)烷基磺醯基， 及其中N-取代基内之任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子 藉於鏈中插入選自0、NH及CO之基而分隔，
及其中N-取代基内之任何（：札或CH3基在各該CH24 CH: 基上視情況帶有選自下列之取代基：羥基、胺基、甲胺基、 二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、胺基甲醯基、N-甲基胺基 甲醯基、N，N-二甲基胺基甲醯基、乙醯基、甲氧羰基及乙 氧羰基， 及其中Ql-Z-基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代 基取代基； (t) Ql-Z-基係選自環戊氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫哌 喃-4-基氧基、四氫噻喃-4-基氧基、1，1-二氧代四氫噻喃-4-基氧基、1-氧代四氫塞喃-4-基氧基、四氫嗜吩-3-基氧基、 1,1-二氧代四氫塞吩-3-基氧基、1-氧代四氫p塞吩-3-基氧 基、说哈淀-3-基氧基、说洛咬-2-基氧基、峰咬-3 -基氧基、
17辰症-4 -基氧^基、南17底淀-3-基乳基、南0瓜症-4-基氧基及叶 丁咬-3-基氧基， 及其中Qi-Z-基内之吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基或高哌 啶基係視情況經選自下列之取代基予以N-取代：曱基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、烯丙 基、2-丙炔基、乙醯基、丙醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、 丙氧羰基、第三丁氧羰基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、1 一 甲氧基乙基、胺基甲醯基甲基、N-甲基胺基甲醯基甲基、 N，N-二甲基胺基甲醯基甲基、2-胺基甲醯基乙基、2-(N- •74- 200302221
(70) 甲基胺基甲醯基）乙基、2-( N，N-二曱基胺基甲醯基）乙基、 乙醯基甲基、2-乙醯基乙基、甲氧羰基甲基及2-甲氧羰基 乙基， 及其中Ql-Z-基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代 基取代基； (u) Q2為式lb之芳基：
其中G2及G4各獨立選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、 胺基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷胺 基及二-[(1-6C)烷基]胺基，
G3係選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺 基、羧基、胺基曱醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C) 炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C) 烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C) 烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C) 烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C) 烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C) 烷基- (2-6C)烷醯基胺基、（3-6C)烯醯基胺基、Ν·( 1-6C)烷 基-(3-6C)烯醯基胺基、（3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C)烷基 -(3-6C)炔醯基胺基、N-( 1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C) -75- 200302221
(71) 烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基 -(1 - 6C)烷磺醯基胺基或選自下列基： -Xl0-R18 其中XlQ為化學鍵或選自〇及N(R19)，其中R19為氫或（1-6C) 烷基，及R18為鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷氧基- (1-6C)烷基、氰基- (1-6C)烷基、胺基- (1-6C)烷基、 (1-6C)烷胺基- (1-6C)烷基或二- [(1-6C)烷基]胺基- (1-6C)烷 基，或選自下式基： -Xn-Q10 其中Χπ為化學鍵或選自〇、S、S〇、S〇2、N(R20)、C〇、 CH(〇R20) 、 C〇N(R20)、N(R20)C〇、S02N(R2〇)、 N(R20)SO2、 C(R20)2〇、C(R20)2S& N(R20)C(R20)2，其中 R20為氫或（1-6C) 烷基，及Q1G為芳基、芳基- (1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C) 環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C) 烷基、雜芳基、雜芳基- (1-6C)烷基、雜環基或雜環基- (1-6C) 烷基，
及其中QlG視情況帶有1、2或3個取代基，其可為相同或 不同且選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、 羧基、胺基甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、 (1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫 基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺 基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C) 烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(卜6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C) 烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C) -76- 200302221
(72) 烷基-(2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二 -[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C) 烷基-(1-6C)烷基磺醯基胺基， 且其中QlG中之任何雜環基視情沉帶有1或2個氧代基或 硫代基取代基， 但條件為G2、G3及G4之至少一個不為氫， 或 G3 及 G4— 起形成下式基：-CH=CH-CH=CH-、-N=CH-CH=CH-、-CH=N-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-、-CH=CH-CH=N-、-N=CH-N=CH-、-CH=N-CH=N-、-N=CH-CH=N-、-N=N-CH= CH-、-CH=CH-N=N-、-CH=CH-0-、-0-CH=CH-、-CH=CH-S-、-S-CH=CH·、-CH2-CH2-〇-、-〇-CH2-CH2-、-CH2CH2-S-、 -S-CH2-CH2-、-0-CH2-0-、-0-CH2-CH2-0-、-S-CHrS-、 -s-ch2-ch2-s-、-ch=ch-nh-、-nh-ch=ch-、-ch2-ch2-nh- 、-NH-CH2-CH2-、-N=CH-NH-、-NH-CH=N-、-NH-CH2-NH-、-0-CH=N-、-N=CH-〇-、-S-CH=N-、-N=CH-S-、-〇_CH2-NH· 、-NH-CH2-0_、-S-CH2-NH-、-NH-CH2-S-、-〇-N=CH-、 -CH=N-〇-、-S-N=CH-、-CH=N-S-、-0-NH-CH2-、-CH2-NH-0· 、-S-NH-CH2-、-CH2-NH-S-、_NH-N=CH-、-CH=N-NH-、 -NH-NH-CH2-、-CH2-NH-NH-、-N=N-NH-或-NH-N=N-， 及當G3及G4—起鍵聯所形成之9-或10-員雙環雜芳基或 雜環基在雙環之雜芳基或雜環部分視情況帶有1、2或3個 取代基」其可為相词或不同，玉係選自鹵素、三氟甲基一 氰基、硝基、羥基、胺基、（1-6C)烷基、（2-8C)缔基、（2-8C) 炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺基 -77- 200302221
(73) 或下式基： -X12-Q 丨1 其中X12為化學鍵或選自〇、S〇、S〇2、N(R21)及CO，其中R21 為氫或（1-6C)烷基，及Q11為芳基、芳基- (1-6C)烷基、雜芳 基、雜芳基- (1-6C)烷基、雜環基或雜環基- (1-6C)烷基，其 視情況帶有1或2個取代基，其可為相同或不同且選自鹵 素、（1-6C)烷基及（1-6C)烷氧基，及所形成之任何雙環雜 環視情況帶有1或2個氧代基或硫代基； (v) Q2為式lb之芳基，其中 G2為氫， G4係選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺 基、羧基 '胺基甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C) 炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C) 烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺基， G3係選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺 基、羧基、胺基甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C) 炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C) 烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C) 烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C) 烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C) 烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C) 烷基-(2-6C)烷醯基胺基、（3.6C)烯醯基胺姜一 N_(l-6C)jfe 基-(3-6C)·蹄醯基胺基、（3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C)烷基 胺基（3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二 -78- 200302221
-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C) 烷基-(1-6C)烷基磺醯基胺基、或下式之基： -Xl0-Rls 其中X1G為化學鍵或選自〇及N(R19)，其中R19為氫或（1-6C) 烷基，及R1S為鹵基- (1-6C)烷基、羥基- (1-6C)烷基、（1-6C) 烷氧基- (1-6C)烷基、氰基- (1-6C)烷基、胺基- (1-6C)烷基、 (1-6C)烷胺基- (1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]胺基- (1-6C)烷
基，或選自下式基： -X 丨1-Qi〇 其中X11為化學鍵或選自〇、S、S〇、S〇2、N(R2G)、c〇、 CH(〇R20)、 C〇N(R20)、N(R20)C〇、S〇2N(R20)、N(R20)S〇2、 C(R20)2〇、C(R20)2S& N(R20)C(R20)2，其中 R20為氫或（1-6C) 烷基，及Q1G為芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C) 環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C) 烷基、雜芳基、雜芳基- (1-6C)烷基、雜環基或雜環基- (1-6C) 烷基， 及其中Q1Q視情況帶有1、2或3個取代基，其可為相同或 不同且選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、 羧基、胺基甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)晞基、（2-8C)炔基、 (1-6C)烷氧基、（2-6C)缔氧基、（2-6C)炔氧基、（卜6C)烷硫 基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺 基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C) 烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C) 烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C) -79- 200302221
㈤ 燒基-(2-6C)燒醯基胺基、N-(1-6C)燒基胺績SS基、N，N-二 -[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C) 烷基-(1-6C)烷基磺醯基胺基， 且其中Q1G中之任何雜環基視情ί兄帶有1或2個氧代基或 硫代基取代基； 但條件為G3及G4之至少一個不為氫， 或 G3 及 G4— 起形成下式基：-CH=CH-CH=CH-、-N=CH^ CH=CH-、-CH=N-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-、-CH=CH-CH=N-、-N=CH-N=CH-、-CH=N-CH = N_、-N=CH-CH=N_、·Ν=Ν-(：Η = CH-、-CH=CH-N=N_、-CH=CH-〇-、-〇-CH=CH-、_CH=CH-S-、-S-CH=CH-、-CH2-CH2-0-、-〇-CH2-CH2-、-CH2CH2-S-、 -S-CH2-CH2-、-0-CH2-0-、-0-CH2-CH2-0-、-S-CH2-S-、 -s-ch2-ch2-s_、-ch=ch_nh-、_nh-ch=ch-、-ch2-ch2-nh- ' -NH-CH2-CH2- ' -N=CH-NH- ' -NH-CH=N- ' -NH-CH2-NH-、-〇-CH = N-、-N=CH-〇-、-S-CH^N-、-N=CH-S-、-〇-CH2 鱗 NH_ 、-NH-CH2-0-、-S-CH2-NH-、-NH-CH2-S-、-0-N=CH-、 -CH = N-0-、-S-N=CH-、-CH=N-S-、-0-NH-CH2-、-CH2-NH-〇-、-S-NH-CH2，、-CH2-NH-S_、-NH-N=CH_、-CH=N-NH-、 -NH-NH-CH2-、-CH2-NH-NH-、-N=N-NH-或-NH-N=N-， 及當G3及G4—起鍵聯所形成之9-員雙環雜芳基或雜環基 在雙環之雜芳基或雜環部分視情況帶有1、2或3個取代 -基，其可為~4§~~^~^不同，且係選自卤素、三氟甲基、氰基、 硝基、羥基、胺基' (1-6C)烷基、（2-8C)缔基、（2-8C)炔基、 (1-6C)燒氧基、（u6c)烷胺基及二烷基]胺基或下式 -80- 200302221
(76) 其中X12為化學鍵或選自〇、S〇、S〇2、N(R21)及C〇，其中R21 為氫或（1-6C)烷基，及Q11為芳基、芳基- (1-6C)烷基、雜芳 基、雜芳基- (1-6C)烷基、雜環基或雜環基- (1-6C)烷基，其 視情況帶有1或2個取代基，其可為相同或不同且選自鹵
素、（1-6C)烷基及（1-6C)烷氧基，及所形成之任何雙環雜 環視情況帶有1或2個氧代基或硫代基； (w) Q2為式lb之芳基，其中 G2為氫， G3及G4各獨立選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、 羥基、胺基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C) 烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺基， 及條件為G3及G4之至少一個不為Η ; (X) Q2為式lb之芳基，其中 G2為氫， G3及G4各獨立選自鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、胺基、 (1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷胺基及二 -[(1-6C)烷基]胺基， (y) Q2為式lb之芳基，其中G2為Η及G3及G4各獨立選自氫、 鹵素、三氟甲基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基及（2-8C)炔基， —及條件為G3及G4之至少一個不為^- (z) Q2為式lb之芳基，其中G2為Η及G3及G4各獨立選自氫、 羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、乙基、乙烯基、烯 -81 · 200302221 (77) 1 丙基、丙缔基、乙玦基及1-丙块基， 及條件為G3及G4之至少一個不為Η ; (aa) Q2為式lb之芳基，其中G3及G4—起形成下式：-CH = CH-NH-、-NH-CH=CH-、-NH-N=CH-、-CH=N-NH-、 -S-N=CH-或-CH=N-S-， 及當G3及G4—起鍵聯所形成之9-員雙環雜芳基在雙環之 雜芳基部分視情況帶有1、2或3個取代基，其可為相同或 不同，且係選自函素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺 基、（1-6C)烷基、（2-8C)·缔基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、 (1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺基或下式基： -Xl2-Q11 其中X12為化學鍵或選自〇、S〇、S〇2、N(R21)及C〇，其中R21 為氫或（1-6C)烷基，及Qn為芳基、芳基- (1-6C)烷基、雜芳 基、雜芳基- (1-6C)烷基、雜環基或雜環基- (1-6C)烷基，其 視情況帶有1或2個取代基，其可為相同或不同且選自鹵 素、（1-6C)烷基及（1-6C)烷氧基，及所形成之任何雙環雜 環視情況帶有1或2個氧代基或硫代基； 及G2係選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、胺基、 (1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷胺基及二 -[(1-6C)烷基]胺基；
(bb) Q2為式lb之芳基，其中G3及G4—起形成下式基：-CH -=CH-NH-、.NH-CH^CH-、-NH-N=CH-、-Cn = N-NHn- -S-N=CH-或-CH = N-S-， 及當G3及G4—起鍵聯所形成之9-員雙環雜芳基在雙環之 -82· 200302221
(78) 雜芳基部分之NH基上視情況帶有選自下列之取代基：三 氟甲基、（1-4C)烷基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、（2-4C)烷 醯基、（1-4C)烷氧羰基、胺基甲醯基、N-(1-4C)烷基胺基 甲醯基、Ν,Ν-二-(1-4C)烷基胺基甲醯基及（1-4C)烷基磺醯 基或選自下式基： -X 丨 2-Qn 其中X12為化學鍵或選自S〇2& CO，其中R21為氫或（1-6C)烷 基，及Q11為芳基、芳基- (1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基- (1-6C) 烷基，其視情況帶有1或2個取代基，其可為相同或不同且 選自氰基、鹵素、羥基、（1-6C)烷基及（1-6C)烷氧基， 及當G3及G4—起鍵聯所形成之9-員雙環雜芳基在雙環之 雜芳基部分之可提供碳原子上視情況帶有1個選自下列之 取代基：鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、（1-6C) 烷基、（2-6C)缔基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1·6〇烷 胺基及二-[(1-6C)烷基]胺基，及所形成之任何雙環雜環視 情況帶有1或2個氧代基或硫代基， 及G2係選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、胺基、 (1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷胺基及二 -[(1-6C)烷基]胺基； (cc) Q2為式lb之芳基，其中G3及G4—起形成下式基： -CH=CH-NH-、-NH-CH=CH-、-NH-N=CH-或-CH=N-NH-， 及當G3及G4 —起鍵聯所形成之9-員雙環雜芳基在雙環之Γ 雜芳基部分之NH基上視情況帶有下式基： -Xl2-Q11 -83- 200302221
(79) 其中X12為化學鍵或選自5〇2及C〇，及Q11為苯基、芊基、2-苯基乙基、2-呋喃基、糠基、3-呋喃基、3-呋喃基甲基、 2-4嗅基、4-°号吐基、2-4吐基甲基、4-号嗤基甲基、2-咪唑基、4-咪唑基、2-咪唑基曱基、4-咪唑基甲基、2-、
3 -或4-0比症基、2-、3 -或4 -p比咬基甲基、2-(2-、3 -或4 -说咬 基）乙基、2-、4-或5 -。密淀基、2-、4 -或5 -σ密淀基甲基、2-(2-、 4-或5-嘧啶基）乙基、1，2,4-三唑-3-基、1，2,4-三唑-5-基甲 基、1，2,4-三唑-3-基甲基、1，2,4-三唑-5-基、2-4吩基、3-噻吩基、2-4吩基甲基、3-4吩基甲基、2-(2-噻吩基）乙 基、2-(3-噻吩基）乙基、2-。塞唑基、4-嘍唑基、2-4唑基甲 基、4-喳唑基甲基、1，2,5-噻二唑-3-基、1，2,5-4二唑- 3-基甲基、2-(1，2,5-噻二唑-3-基）乙基，其視情沉帶有1或2 個取代基，其可為相同或不同且選自氟、氯、溴、氰基、 羥基、甲基及乙基， 及當G3及G4—起鍵聯所形成之9-員雙環雜芳基在雙環之
雜芳基部分之可提供碳原子上視情況帶有1個選自下列之 取代基：氟、氯、溴、羥基、胺基、甲基、乙基、乙烯基、 乙炔基、甲胺基及二甲胺基， 及G2係選自氫、歡、氯、漠、三氣甲基、氰基、經基、 胺基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲硫基及二甲胺基； (dd) Q2為式lb之芳基，其中G3及G4—起形成下式基： -NII-CII=CH-或-NH-N=CH--- 及當G3及G4—起鍵聯所形成之9-員雙環雜芳基在雙環之 雜芳基部分之NH基上視情況帶有下式基： -84- 200302221
(80) -Xl2-Q11 其中X12為化學鍵或S〇2，及Qn為芊基或2-说啶基甲基，其 視情況帶有1或2個取代基，其可為相同或不同且選自氟、 氯、溴、氰基、經基及甲基， 及當G3及G4—起鍵聯所形成之9-員雙環雜芳基在雙環之 雜芳基部分之3-位置上視情況帶有1個選自下列之取代 基：氟、氯、漠、氰基、輕基、胺基、甲基、乙基及乙決 基， 及G2係選自氫、氟、氯、溴、氰基、羥基、胺基、甲基、 乙基及乙炔基； (ee) Q2為式lb之芳基，其中G3係選自胺基甲醯基、N-(1-6C) 烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基或選自 下式基： -Xll-Q10 其中X11為C〇N(R2G)，其中R2Q為氫或（1-6C)烷基，及Q1G為芳 基、芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基- (1-6C) 烷基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、 雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 及其中Q1G視情況帶有1、2或3個取代基，其可為相同或 不同且選自函素、三氟甲基、氰基、硝基、經基、胺基、 羧基、胺基甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、 (1-6C)燒氧基s~(2-6C)缔氧基~~(2- 6C)決氧基~~( 1 - 6 C)院硫 基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺 基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰棊、N-(1-6C) -85- 200302221
(81) 烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基曱醯基、（2-6C) 烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C) 烷基-(2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二 -[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C) 烷基-(1-6C)烷基磺醯基胺基， 且其中Q1G中之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代基或 硫代基取代基，
且G2及G4各獨立選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、 胺基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷胺 基及二-[(1-6C)烷基]胺基； (ff) Q2為式lb之芳基，其中G3係選自下式基·· -X丨丨-Q丨0 其中X11為CO,及Q1G為藉氮原子鍵結至X11之5至10員含氮 雜環基， 及Q1G視情況帶有1或2個選自_素、氰基、羥基、胺基、 (1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺基之取代 基， 且G2及G4各獨立選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、 胺基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷胺 基及二-[(1-6C)烷基]胺基； (gg) Q2為式lb之芳基’其中G3係選自下式基： 其中父1|為CO，及QlG係選自吡咯啶-1-基、哌啶基、高哌啶 基、嗎淋基、峰17井-1 -基、高咬呼-1 -基、十氫4淋-1 -基及 46- 200302221
(82) 十氫異α奎淋-2-基， 及其中Q1G視情況帶有1或2個選自氟 '氯、溴、氰基、羥 基、曱基及乙基之取代基， 且G2及G4各獨立選自氫、氟、氯、溴、氰基、羥基、甲 基、乙基及乙炔基； (hh) Q2為式lb之芳基，其中G3係選自下式基： -Xu-Q10 其中Χπ為化學鍵或選自〇、S、SO、S02、N(R20)、C〇、 CH(〇R20)、N(R20)CO、S02N(R2〇)、N(R20)S〇2、C(R20)2O 、C(R20)2S1N(R20)C(R20)2，其中 R20為氫或（1-6C)烷基，及 Q10為芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基及雜芳基-(卜6C)烷 基， 及其中視情況帶有1、2或3個取代基，其可為相同或 不同且選自鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、羥基、胺基、 (1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷胺基及二 -[(1-6C)烷基]胺基， 且G2及G4各獨立選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、 胺基、（1-6C)烷基、（2-8C)缔基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷胺 基及二- [(1-6C)坑基]胺基， (ii) Q2為式lb之芳基，其中G3係選自下式基： -X丨Lq丨0 S、SOr NCR^T^ C〇、CH(OR20)、 C(R20：)2〇、C(R20)2NR20及 C(R20)2S，其中 R20為氫、甲基或乙 基，及Q10為苯基、芊基、2-苯基乙基、莕基、莕基甲基 -87- 200302221 (83) 或2-莕基乙基，其視情況經1或2個選自氟、氯、溴、三氟 曱基、硝基、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、乙炔基及氰 基之取代基取代， 或Q1G為選自下列之雜芳基：呋喃基、呋喃基甲基、2-(呋 喃基）乙基、4吩基、σ塞吩基甲基、2-(。塞吩基）乙基、σ号竣 基、哼唑基甲基、2-(呤唑基）乙基、異呤唑基、異呤唑基 甲基、2-(異呤唑基）乙基、咪唑基、咪唑基甲基、2-(咪唑 基）乙基、3塞唆基、3塞也基甲基、2-(4峻基）乙基、1，2,4-三唑基、1,2,4-三唑基甲基、2-(1,2，4-三唑基）乙基、1，2,5-噻二唑基、1，2,5-噻二唑基甲基、2-(1,2,5-噻二唑基）乙基、 。比咬基、17比咬基曱基、2 - (0比淀基）乙基、喊咬基、ρ密咬基 甲基、2-(嘧啶基）乙基、1，3-苯并二氧雜環戊烷基、1,3-苯并二氧雜環戊烷基甲基、2-(1,3-苯并二氧雜環戊烷基） 乙基、4啉基、喹啉基甲基、2-(喹啉基）乙基、異喹啉基、 異4 σ林基甲基、2 -(異。奎淋基）乙基、4嗤淋基、。奎岐淋基 甲基及2-(喹唑啉基）乙基，其情況帶有1或2個選自下列之 取代基：氟、氯、溴、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、異 丙基、甲氧基及乙氧基， 且G2及G4各獨立選自氫、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、 乙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲胺基及二甲胺基； (jj) Q2為式lb之芳基，其中G3係選自下式基： --X 丨丨·qE- 其中X11為化學鍵或選自〇、S、S〇2、N(R20)、C〇、CH(〇R20)、 C(R20)2O、C(R20)2NR2()及 C(R20)2S，其中 R20為氫或甲基，及 200302221 (84) Q1Q為苯基或芊基，其視情況經1或2個選自氟、氯、溴、 硝基、三氟甲基、甲基、乙炔基及氰基之取代基取代， 或Q1G為選自下列之雜芳基：2-呋喃基、糠基、3-呋喃基 甲基、2-或3-。墓吩基、2-或3-σ塞吩基甲基、2-、4-或5-4也 基、2-、4-或5-4吐基甲基、3·、4-或5-異坐基、3-、4-或5-異哼唑基甲基、2-、4-或5-1Η-咪唑基、2-、4-或5-1Η-咪唆基甲基、2-、4 -或5 -坐基、2-、4 -或5-4 σ坐基甲基、
3-或5-(111，2,4-三唑基）、3-或5-(111，2,4-三唑基）甲基、 3-或 4-( 1，2,5-4 二唑基）、3或 5-( 1，2,5-4 二唑基）甲基、2-、 3-或4-ρ比咬基、2-、3-或4-0比症基甲基、2-、4-或5-°密淀基、 2-、4-或5-嘧啶基甲基、1,3-苯并二氧雜環戊烷-4-基、1,3-苯并二氧雜環戊烷-5-基、1，3-苯并二氧雜環戊烷-4-基甲 基、2-(1，3-苯并二氧雜環戊烷-4-基）乙基、2-(1,3-苯并二 氧雜環戊烷-5-基）乙基、1，3-苯并二氧雜環戊烷基甲基、 2-、3-、4-、5-、6-、7·或 8 -峻 17林基、2-、3-、4-、5-、6-、 7 -或8-σ|：β林基曱基、1-、3-、4-、5-、6-、7 -或8 -異ρ奎琳基、 1-、3-、4-、5-、6-、7-或 8-異口奎啉基甲基、2-、3-、4-、 5-、6-、7-或 8-喩唑啉基及 2-、3-、4-、5-、6-、7-或 8-口查唑 啉基甲基，其情況帶有1或2個選自下列之取代基：氟、氯、 溴、甲基、乙基、三氟甲基、乙炔基及氰基， 且G2及G4各獨立選自氫、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、 乙基、乙晞基、烯丙基、乙炔基及氰基；- (kk) Q2為式lb之芳基，其中G3係選自下式基·· -Xn-Q10 -89- 200302221
(85) 其中X11為化學鍵或選自〇、S、N(R2Q)、C〇、CH(〇R2G)及 C(R20)2NR20，其中R20為氫或甲基，及Q10為苯基或芊基，其 視情況經1或2個選自氟、氯、溴、硝基、甲基、乙基、異 丙基、乙炔基及氰基之取代基取代， 或Q1G為選自下列之雜芳基：2-1H-咪唑基、2-1H-咪唑基 甲基、4-嘍唑基甲基、2-嘍吩基甲基、3-(1，2,5-嘍二唑基）、 3-( 1，2,5-4二唑基）甲基、3-異哼唑基甲基、2-或3-吡啶基、 2-或3-吡啶基甲基、8-喹啉基及8-4啉基甲基，其情況帶 有1或2個選自下列之取代基：氟、氯、溴、三氟甲基、甲 基、乙決基及氰基， 且G2及G4各獨立選自氫、氟、氯、溴、甲基及乙炔基； (11) m為1及R1基位在7-位置且係選自i素、三氟甲基、氰
基、異氰基、硝基、羥基、氫硫基、胺基、甲醯基、羧基、 胺基甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C) 烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C) 烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二 -[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺基 甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、 (2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C) 烷醯基胺基、（3-6C)烯醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯 醯基胺基、（3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔醯 姜胺基、N-(1-6C)烷基胺績醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺 磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基 績Si基胺基、或下式之基· •90- 200302221
(86) Q3-Xl- 其中X1為化學鍵或選自0、S、S〇、S〇2、N(R4)、CO、CH(OR4)、 CON(R4)、N(R4)CO、S02N(R4)、N(R4)S〇2、〇C(R4h、SC(R4)2 及N(R4)C(R4)2，其中各R4獨立為氫或（卜6C)烷基，及Q3為
(3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環晞基、 (3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 及其中R1取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子係 視情況經由於鏈中插入選自〇、S、S〇、S〇2、N(R5)、CO、 CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、S02N(R5)、N(R5)S02、CH=CH 及C三C而分隔，其中R5為氫或（1-6C)烷基， 及其中Rl取代基中任何CH2=CH-或HC三C-基在終端CH2= 或HC三位置視情況帶有選自下列之取代基：鹵素、羧基、 胺基甲醯基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯 基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基曱醯基、胺基- (1-6C)烷基、 (1-6C)烷胺基- (1-6C)烷基及二-[(1-6C)烷基]胺基- (1-6C)烷 基或選自下列之基： q4-x2- 其中X2為化學鍵或選自c〇及n(r6)co之基，其中R0為氫 或（1-6C)烷基，及Q4為雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 及其中R1取代基中任何（：112或CH3基在各CH2或CH3基上視 情況帶有一或多個鹵基或（1-6C)烷基取代基或選自下列 之取代基：經基厂^氰基、 烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基 磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧 -91 · 200302221
基羰基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)燒基] 胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)燒 醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基 胺績酿基、N，N-二-[(1-6C)燒基]胺確S蠢基、（1-6C)院橫臨 基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基胺基、或下式之 基： -x3-q5 其中X3為化學鍵或選自0、S、SO、S02、N(R7)、C〇、CH(OR7)、 C0N(R7)、N(R7)C0、S02N(R7)、N(R7)S02、C(R7)20、C(R7)2S 及N(R7)C(R7)2，其中R7為氫或（1-6C)烷基，及Q5為（3-7C)環 烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環 烯基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 及其中R1上取代基中之任何雜環基視情況帶有1、2或3 個取代基，其可為相同或不同且選自鹵素、三氟甲基、氰 基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺基甲醯基、甲醯基、氫 硫基、（1-6C)烷基、（2-8C)婦基、（2-8C)炔基、U-6C)烷氧 基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C) 烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二 -[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(卜6C)烷基胺基 甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、 (2-6C)燒酷基氧基、（2-6C)燒酿基胺基、N-(1-6C)’烷基- (2-6C) 基、胺基基胺基 烷Si基、N，N-二-[(卜6C)烷基]胺基（2-6C)烷醯基、N-(1-6C) 烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷 -92- 200302221 (88) 磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-U-6C)烷基磺酿基胺基、或下 式之基· -X4-R8 其中X4為化學鍵或選自〇及n(r9)，其中r9為氫或（1-6C)燒 基，及R8為鹵基-(1-6C)烷基、羥基·（ 1-6C)烷基、致基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基 -(1-6C)烷基、（卜6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基] 胺基-(1-6C)统基、（2-6C)燒基胺基-(1-6C)院基、（1-6C) 烷氧基羰基胺基-U-6C)烷基、胺基甲酷基-(UC)坡基、 N-(1-6C)烷基胺基甲醯基- U-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)燒基] 胺基甲酿基- 〇- 6C)燒基、（2-6C)燒S备基- (1-6C)统基或0-6C) 烷氧基羰基-(1-6C)烷基， 或選自下式基： •X、q6 其中X5為化學鍵或選自〇、CO及n(r10)之基，其中R1G為氫 或（1-6C)烷基，及Q0為雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，其視 情沉帶有1或2個取代基，該取代基可相同或不同且選自鹵 基、羥基、胺基、（1-6C)烷基、（UC)烷氧基、（1-6C)烷胺 基及二-[(1-6C)烷基]胺基， 且其中R1上取代基中之任何雜環基視情況帶有1或2個氧 代基或硫代基取代基； 烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C) 炔氧基、或下式之基： 200302221 (89)
Q^X1- 其中X1為化學鍵或〇,及Q3為雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 及其中R1取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子係 視情況經由於鏈中插入選自〇、S、N(R5)、CO、CH=CH及C 三C而分隔’其中V為氫或（1-6C)虎基， 及其中R1取代基中任何（：112或CH3基在各CH24 CH3基上視 情沉帶有一或多個鹵基或（1-6C)淀基取代基或選自下列 之取代基：羥基、胺基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷基磺醯 基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺基、或下式之基： -x3-q5 其中X3為化學键或選自Ο及N(R7)，其中R7為氫或（i-6C)烷 基，及Q5為雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 及其中R1上取代基中之任何雜環基視情況帶有1、2或3 個取代基，其可為相同或不同且選自函素、氰基、羥基、 胺基、羧基、胺基甲醯基、甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C) 烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷基磺醯基、（i-6C) 烷胺基、二-[(卜6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(b6C) 烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C) 烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、或下式之基：
-X、RS 其中X4為化學鍵或選自0及N(R9)，其中R9為氫或（le6C)烷 、（i-6cy^r 氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、 (1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、胺基甲醯基-(1-6C)燒基、 -94- 200302221
(90) N-(1-6C)烷基胺基曱醯基- (1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基] 胺基甲醯基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷 基，或選自下式基： -x5-q6 其中X5為化學鍵，及Q0為雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，其 視情況帶有1或2個取代基，該取代基可相同或不同且選自 鹵基、羥基、胺基、（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷 胺基及二-[(1-6C)烷基]胺基， 且其中R1上取代基中之任何雜環基視情況帶有1或2個氧 代基或硫代基取代基； (nn) m為1及R1基位在7-位置且係選自（1-6C)烷氧基、（2-6C) •蹄氧基、（2-6C)炔氧基、或下式之基： Q3-Xl-
其中X1為化學鍵或〇，及Q3為四氫呋喃-3-基、四氫糠基、 2-(四氫咬喃-2-基）乙基、四氫呋喃·3-基甲基、2-(四氫嗅 喃-3 -基）乙基、1 -、2 -或3 - ρ比洛症基、嗎σ林基、硫嗎淋基、 旅咬基、峰淀-3-基、旅咬-4 -基、1-、3 -或4-高旅淀基、峰 畊-1-基、高哌畊-1-基、1-、2-或3-吡咯啶甲基、嗎啉基甲 基、硫嗎啉基甲基、哌啶基甲基、2-、3-或4-哌啶基曱基、 1-、3-或4-高哌啶基甲基、哌畊-1-基甲基、高哌呼-卜基甲 基、2-吡咯啶-1-基乙基、2-吡咯啶-2-基乙基、2-吡咯啶- 3-基乙基~、3 -。比哈淀-1 -基丙基、3 -巧匕τ各症-2 -基丙基、3 - β比洛 淀-3 -基丙基、2 -嗎σ林基乙基、3 -嗎σ林基丙基、2 -硫嗎休基 乙基、3 -硫嗎*7休基丙基、2 -成淀基乙基、3 -17农淀基丙基、 -95- 200302221
(91) 2 - 底- 2 -基乙基、2 -17瓜？^ - 3 -基乙基、2 -- 4 -基乙基、3 -咬咬-2-基丙基、3 -17辰症-3-基丙基、3 -成症-4-基丙基、2-高喊症-1-基乙基、3-高17辰咬-1-基丙基、2 -成σ井-1-基乙基、 3-哌畊-1-基丙基、2-高哌哜-1-基乙基或3 -高哌畊-1-基丙 基，且其中R1取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子 視情況藉於鏈中插入選自〇、ΝΗ、N(CH3)、CH=CH及C三C 而分隔’ 及其中R1取代基中任何（：私或CH3基在各CHyt CH3基上視 情況帶有選自下列之取代基：羥基、胺基、甲氧基、乙氧 基、甲基磺醯基、曱胺基及二甲胺基、或下式之基： -x3-q5 其中X3為化學鍵或選自〇、NH及N(CH3)基，及Q5為四氫呋 σ南-2-基、四鼠咬喃-3-基、四氯糖基、2-(四氮咬喃-2-基） 乙基、四氣17夫喃-3-基甲基、2-(四氫咬喃-3-基）乙基、u比哈 淀-1 -基、说洛症-2 -基、嗎淋基、峰淀基、嗓症-3 -基、成 淀-4-基、峰呼-1-基、2-ρ比洛淀-1-基乙基、3-0比啥淀-1-基 丙基、ρ比洛淀-2-基甲基、2 -叶匕洛淀-2-基乙基、3 -17比嘻症-2-基丙基、2 -嗎11林基乙基、3 -嗎琳基丙基、2 -σ底咬基乙基、 3-旅淀基丙基、σ展淀-3-基甲基、2-咬淀-3-基乙基、σ辰淀-4-基甲基、基乙基、2 -成17井-1-基乙基或3 -σ展_-1· 基丙基， 個取代基，其可為相同或不同且選自氟、氯、三氟甲基、 羥基、甲醯基、胺基、胺基甲醯基、（1-4C)烷基、（1-4C) -96- 200302221
(92) 烷氧基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、（1-4C)烷胺基、二-[(1-4C) 烷基]胺基、（2-4C)烷醯基、（1-4C)烷基磺醯基、（1-4C)烷 氧羰基、N-(1-4C)烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-4C)烷基] 胺基甲醯基，或視情況帶有1個選自下式之取代基： -X4-R8 其中X4為化學鍵或選自Ο及NH，及R8為2-羥基乙基、3-羥
基丙基、2-曱氧基乙基、3-甲氧基丙基、氟甲基、2-氟乙 基、氯甲基、2-氯乙基、胺基甲基、2-胺基乙基、3-胺基 丙基、甲胺基甲基、2-甲胺基乙基、3-甲胺基丙基、2-乙 胺基乙基、3-乙胺基丙基、二甲胺基甲基、2-二甲胺基乙 基、3-二甲胺基丙基、乙醯基甲基、乙醯胺基甲基、胺基 甲醯基甲基、2-胺基甲醯基乙基、N-甲基胺基甲醯基甲 基、N，N-二甲基胺基甲醯基曱基、2-胺基甲醯基乙基、2-(N-甲基胺基甲醯基）乙基、2-(N，N-二曱基胺基甲醯基）乙基、 氰基甲基、氰基乙基、甲氧羰基胺基甲基、乙氧羰基胺基 甲基或第三丁氧羰基胺基甲基或選自下式基：
-X5-Q6 其中X5為化學鍵或選自0及NH之基，及Q6為吡咯啶-2-基、 57比鳴·淀-3-基、p比洛淀-1-基甲基、2-0比哈淀-1-基乙基、3-叶匕洛咬-1 -基丙基、嗎林基甲基、2 -嗎淋基乙基、3 -嗎琳基 丙基、四氫吃喃-2-基、四氫咬喃-3-基、四氫糠基、2-(四 氫咬喃-2·基）乙基、四氫咬喃-3-基甲基、2-(四氫咬喃-j-基）乙基、旅0^-4-基、峰咬基甲基、2 -♦咬基乙基、3 -味 啶基丙基、哌畊-1-基甲基、2-哌畊-1-基乙基或3-哌畊-1- -97· 200302221
(93) 基丙基，各可視情況帶有1或2個可相同或不同之取代基， 其係選自氟、氯、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、 胺基、甲胺基及二甲胺基， 且其中R1上取代基中之任何雜環基視情況帶有1或2個氧 代基取代基； (〇〇) m為1及R1基位在7-位置且係選自下式之基： Q3-Xl-
其中X1為化學鍵或〇，及Q3為1-、2-或3-吡咯啶基、嗎啉基、 咬症基、17辰淀-3-基、σ辰咬-4-基、1·、3 -或4-高味咬基、系 畊-卜基、高哌畊-1-基' 吡咯啶-1-基甲基、吡咯啶-2-基甲 基、说57各咬-3-基甲基、2-0比哈咬-1-基乙基、2 -叶I:哈淀- 2-基乙基、2 -说洛咬-3-基乙基、3 -外!：哈咬-1-基丙基、3“比哈 啶-2-基丙基、3-吡咯啶-3-基丙基、嗎啉基甲基、2-嗎啉 基乙基、3 -嗎17林基丙基、峰症基甲基、2 -峰淀基乙基、3-旅淀基丙基、辰淀-2-基甲基、σ辰咬-3-基甲基、咬症-4-基 甲基、2-17展咬-2-基乙基、2-17底咬-3-基乙基、2-成症-4-基 乙基、3 -成淀-2-基丙基、3 -峰淀-3-基丙基、3 -成咬-4-基 丙基、2 -冋。展-1 -基乙基、3 -南展- 1 -基丙基、。展V - 1 · 基甲基、2-哌畊-1-基乙基、3-哌畊-1-基丙基、2-高哌畊-1-基乙基或3-高哌啩-1-基丙基， 及其中R1上取代基中之任何雜環基視情況帶有1或2個取 代基，其可為相同或不同且選自氟、氣、三氣甲基、羥基1 甲醯基、胺基、胺基甲醯基、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、 (2-4C)烯基、（2-4C)炔基、（1-4C)烷胺基、二-[(1-4C)烷基] -98· 200302221
(94) 胺基、（2-4C)烷醯基、（1-4C)烷基磺醯基、（1-4C)烷氧羰基、 N-(1-4C)烷基胺基甲醯基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基甲醯 基，或視情況帶有1個選自下式之取代基： -x4-r8
其中X4為化學鍵或選自0及NH，及R8為2-羥基乙基、3-羥 基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氟甲基、2-氟乙 基、氯甲基、2-氯乙基、胺基甲基、2-胺基乙基、3-胺基 丙基、甲胺基甲基、2-甲胺基乙基、3-甲胺基丙基、2-乙 胺基乙基、3-乙胺基丙基、二甲胺基甲基、2-二甲胺基乙 基、3-二曱胺基丙基、乙醯基甲基、乙醯胺基甲基、胺基 甲醯基曱基、2-胺基甲醯基乙基、N，N-二甲基胺基甲醯基 甲基、2-胺基甲醯基乙基、2-(N，N-二甲基胺基甲醯基）乙 基、氰基甲基、氰基乙基、甲氧羰基胺基甲基或乙氧羰基 胺基甲基，及其中R1上取代基中之任何雜環基視情況帶有 1個氧代基取代基； (pp) m為1及R1基位在7-位置且係選自下式之基：
Q3-Xl- 其中X1為〇，及Q3係選自雜環基-丙基或雜環基-丁基，其 中該雜環基含有至少一個氮原子，
且其中R1取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子視 情況藉於鏈中插入選自0、S、N(R5)、CO、CH=CH及C三C 兩^隔，其中R5為氫或- 及其中R1上取代基中之任何雜環基視情況帶有1或2個取 代基，其可為相同或不同且選自鹵素、羥基、胺基甲醯基、 -99- 200302221
(95) (1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、（2-4C) 烷醯基、（1-4C)烷基磺醯基、（1-4C)烷氧羰基、N-(1-4C)烷 基胺基甲醯基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基甲醯基，或視情 況帶有1個選自下式之取代基： -X4-Rs 其中X4為化學鍵或選自0及NH，及R8為2-羥基乙基、3-羥
基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氟甲基、2-氟乙 基、氯甲基、2-氯乙基、乙醯基甲基、乙醯胺基甲基、胺 基甲醯基甲基、2-胺基甲醯基乙基、N-甲基胺基甲醯基甲 基、N，N-二甲基胺基甲醯基甲基、2-胺基甲醯基乙基、2-N-甲基胺基甲醯基乙基、2-(N，N-二甲基胺基甲醯基）乙基、 氰基甲基、氰基乙基、甲氧羰基胺基甲基或乙氧羰基胺基 甲基， 且其中R1上取代基中之任何雜環基視情況帶有1或2個氧 代基取代基； (qq) m為1及R1位在7-位置且選自3-吡咯啶-1-基丙氧基、3-57比17各淀-2 -基丙氧基、3 - p比哈症-3 -基丙氧基、3 -喊咬基丙 氧基、3·旅淀-2-基丙氧基、3-咬咬-3-基丙氧基、17底咬-4-基丙氧基、3-嗎啉基丙氧基、3-嗎啉-2-基丙氧基、3-嗎啉 -3-基丙氧基、3-哌畊-1-基丙氧基及3-哌啩-2-基丙氧基， 及其中R1上取代基中之任何雜環基視情況帶有1或2個取 貧基，其可為相同或不同且選自羥基、胺基甲醯基、（1-4C) 烷基、（1-4C)烷氧基、（2-4C)晞基' (2-4C)炔基、（2-4C)烷 醯基、（1-4C)烷基磺醯基、（1-4C)烷氧羰基、N-(1-4C)烷基 -100- 200302221 (96) 胺基曱醯基 帶有1個選自 其中X4為化 基丙基、2-基、氯甲基 基甲醯基甲 基、N，N-二 ^ 甲基胺基甲 氰基甲基、 甲基， 且其中R1 基取代基； (rr) m為1及 17辰淀基丙氧 其中R1内之 内之任何峰 基、乙酿基 N-甲基胺基 酿基甲基及 且其中R1 乘「代基、—— (ss) m為1及 叶匕哈咬-2 - ：| 及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基甲醯基，或視情況 I]下式之取代基： -x4-r8 學鍵或選自〇及NH，及1^為2-羥基乙基、3-羥 甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氟甲基、2-氟乙 、2-氯乙基、乙醯基甲基、乙醯胺基甲基、胺 基、2-胺基甲醯基乙基、N-甲基胺基甲醯基甲 P7基胺基甲醯基甲基、2-胺基甲醯基乙基、2-(N-醯基）乙基、2-(N，N-二甲基胺基甲醯基）乙基、 氰基乙基、甲氧羰基胺基甲基或乙氧羰基胺基 上取代基中之任何雜環基視情況帶有1個氧代 R1位在7-位置且選自3-吡咯啶-1-基丙氧基、3-基、3 -嗎淋基丙氧基及3 -咬井-1 -基丙氧基，且 任核雜環基視情況帶有羥基取代基且其中R1 啩基視情況帶有選自羥基、甲基、乙基、異丙 、締丙基、2-甲氧基乙基、胺基甲醯基甲基、 甲醯基甲基、N，N-二甲基胺基甲醯基甲基、乙 氰基甲基之取代基， 上取代基中之任何雜環基視情況帶有氧代基 R1位在7-位置且選自4-吡咯啶-1-基丁氧基、4-.丁氧基、4-吡咯啶-3-基丁氧基、4-哌啶基丁
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(97) 氧基、4-旅咬-2-基丁氧基、4-σ底途-3-基丁氧基、4-峰咬-4-基丁氧基、4-嗎啉基丁氧基、4-嗎啉-2-基丁氧基、4-嗎啉
-3-基丁氧基、4-哌呼-1-基丁氧基及4-哌畊-2-基丁氧基， 及其中Ri上取代基中之任何雜環基視情況帶有1或2個取 代基，其可為相同或不同且選自羥基、胺基甲醯基、（1-4C) 烷基、（1-4C)烷氧基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、（2-4C)烷 醯基、（1-4C)烷基磺醯基、（1-4C)烷氧羰基、N-(1-4C)烷基 胺基甲醯基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基甲醯基，或視情況 帶有1個選自下式之取代基： -X4-R8 其中X4為化學鍵或選自0及NH，及R8為2-羥基乙基、3-羥 基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氟甲基、2-氟乙 基、氯甲基、2-氯乙基、乙醯基甲基、乙醯胺基甲基、胺 基甲醯基甲基、2-胺基甲醯基乙基、N，N-二甲基胺基甲醯 基甲基、2-胺基甲醯基乙基、2-(N，N-二甲基胺基甲醯基） 乙基、氰基甲基、氰基乙基、甲氧羰基胺基甲基或乙氧羰 基胺基甲基， 且其中R1上取代基中之任何雜環基視情況帶有1個氧代 基取代基； (tt) m為1及R1位在7-位置且選自4-吨哈啶-1-基丁氧基、4-哌啶基丁氧基、4-嗎啉基丁氧基及4-哌啩-1-基丁氧基，及 其中R1上取代基中之住何雜環基視情況帶有羥基取代Γ 基，且其中R1中之任何哌畊基視情況帶有選自羥基、甲 基、乙基、異丙基、乙醯基、烯丙基、2-甲氧基乙基、胺 -102- 200302221
(98) 基甲醯基甲基、N-甲基胺基甲醯基甲基、N，N-二甲基胺基 甲醯基甲基及氰基甲基之取代基， 且其中R1上取代基中之任何雜環基視情況帶有氧代基 取代基； (uu) m為1及R1位在7-位置且選自2-吡咯啶-1-基乙氧基' 3-吡咯啶-1-基丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、 2-成違-4-基乙氧基、3-喊淀-4-基丙氧基、2-嗎淋基乙氧 基、3 -嗎淋基丙氧基、2 -17展呼-1-基乙氧基及3 -成。井-1-基丙 氧基， 且其中R1中之任何哌啩基視情況帶有選自羥基、甲基、 乙基、異丙基、乙醯基、烯丙基、2-丙炔基、2-甲氧基乙 基、胺基甲醯基甲基、N-甲基胺基甲醯基甲基、N，N-二甲 基胺基甲醯基甲基及氰基甲基之取代基， 且其中R1上取代基中之任何雜環基視情況帶有氧代基 取代基；
(vv) m為1及R1位在7-位置且選自2-吡咯啶-1-基乙氧基、3-叶匕^7各症-1-基丙氧基、2 -17底咬基乙氧基、3 -σ辰淀基丙氧基、 2-哌畊-1-基乙氧基及3-哌畊-1-基丙氧基， 且其中 R1中之任何哌啩基視情況帶有選自羥基、甲基、 乙醯基、缔丙基、2-甲氧基乙基、胺基甲醯基甲基、Ν-甲基胺基甲醯基甲基及 Ν，Ν-二甲基胺基甲醯基甲基之取 ^- 且其中R1上取代基中之任何雜環基視情況帶有氧代基 取代基； -103 - 200302221
(99) (ww) m為1及R1位在7-位置且選自3-0比咯啶-1-基丙氧基及 3 -嗎琳基丙氧基， 且其中R1上取代基中之任何雜環基視情況帶有氧代基 取代基； (XX) m為1及R1位在7-位置且選自甲氧基、2-甲氧基乙氧 基、3 -σ比哈咬-1-基丙氧基、3 -嗎0林基丙氧基及井-1-基丙氧基，
且其中R1中之任何哌畊基視情況帶有選自胺基甲醯基 甲基、Ν-甲基胺基甲醯基甲基及Ν，Ν-二甲基胺基甲醯基甲 基之取代基； (yy) m為1及R1位在7-位置且選自（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧 基及（2-6C)炔氧基， 及其中R1取代基内之任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子 視情況藉於鏈中插入選自〇、NH及N(CH3)之基而分隔， 及其中R1取代基内之任何CH3基在各該CH3基上視情況
帶有選自羥基、胺基、甲氧基、乙氧基、甲基磺醯基、甲 胺基及二甲胺基之取代基； (zz) m為1及R1位在7-位置且選自（卜3C)烷氧基或（1-3C)烷 氧基（1-3C)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基及2-甲氧基； (aaa) m為1且R1基位在7-位置且為甲氧基； (bbb) Q1為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烯基或雜環基， 及其中Qi-Z-基内之任何CH2* CH3基在各該（：士或CH;基 上視情況帶有一或多個鹵素或（1-6C)烷基取代基或選自 羥基、氰基、胺基、羧基、胺基甲醯基、（1-6C)烷氧基、 104- 200302221
(100) (1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、 (1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基胺基曱醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯 基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、 N-U-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、Ν·(1-6〇烷基胺磺醯基、 Ν，Ν-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基，
及其中qLZ-基中之任何雜環基視情況帶有1、2或3個取 代基，其可為相同或不同且選自鹵素、三氟甲基、氰基、
硝基、羥基、胺基、羧基、胺基甲醯基、甲醯基、（1-6C) 烷基、（2-8C)晞基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)諦 氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、 (1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、 (1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯基、N，N-二 -[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧 基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基- (2-6C)烷醯基胺基、 胺基（2-6C)烷醯基、N-(1-6C)烷基胺基（2-6C)烷醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基（2-6C)烷醯基、N-(1-6C)烷基胺磺醯 基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基 及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基胺基、或下式之基： -X8-R15 茛中X8為化學鍵或選自Ο及N(R16)，其中R16為氫或（1-6C) 烷基，及R15為鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷氧基- (1-6C)烷基、氰基- (1-6C)烷基、羧基- (1-6C)烷基、 -105- 200302221
(101) 胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C) 烷基]胺基- (1-6C)烷基、胺基甲醯基- (1-6C)烷基、N-(1-6C) 烷基胺基甲醯基- (1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲 醯基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧 基羰基-(1-6C)烷基， 且其中Ql-Z-基中之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代 基或硫代基取代基；
(ccc) Q1係選自（3-7C)環烷基及藉碳原子鍵結至Z之4、5、 或7員雜環基， 及其中Q1中雜環基之任何NH基視情況帶有選自下列之 取代基：甲醯基、氰基、（1-4C)烷基、（2-4C)烯基、（2-4C) 決基、（2-4C)统酿基、胺基垸酿基、（1-4C)、坑氧基羰基、 胺基甲醯基、胺磺醯基、N-( 1-4C)烷基胺甲醯基、N，N-二 -(1-4C)烷基胺甲醯基、N-(1-4C)烷基胺磺醯基、N，N-二 -(1-4C)烷基胺磺醯基及（1-4C)烷基磺醯基、或選自下式之 基：
ϋ5 其中X8為化學鍵，及R15為鹵基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C) 烷基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基 -(卜6C)烷基、胺基- (1-4C)烷基、（1-4C)烷胺基- (1-4C)烷基、 二-[(1-4C)烷基]胺基-(1-4C)烷基、胺基甲醯基-(1-4C)烷 基、M-fl-4C)烷基胺基甲醯基- (1-4C)烷基、Ν，Ν_二_K4-4G> 烷基]胺基甲醯基- (1-4C)烷基、（2-4C)烷醯基，（1-4C)烷基或 (1-4C)烷氧基羰基-(1-4C)烷基， -106- 200302221
(102) 及其中Q1基中（3-7C)環烷基或雜環基内任何CH或CH2S 在各該CH基上視情況帶有1個取代基或在各該CH基上視 情況帶有1或2個取代基，該取代基可相同或不同且選自鹵 素或（1-6C)烷基或選自下列之取代基：羥基、氰基、胺基、 羧基、胺基甲醯基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C) 燒基亞橫St基、（1-6C)燒基讀St基、（1-6C)坑胺基、二 -[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺基 甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基曱醯基、（2-6C)烷醯基、 (2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C) 烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基] 胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷 基磺醯基胺基， 且其中基中之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代 基取代基； (ddd) Z為Ο及Q1係選自含有至少1個氮之4、5或6員雜環基， 該環係經碳原子鍵結至Z， 及其中雜環基内之任何NH基視情況帶有選自下列之取 代基：甲醯基、氰基、（1-4C)烷基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔 基、（2-4C)烷醯基、（1-4C)烷氧基羰基、胺基甲醯基、N-(1-4C) 烷基胺甲醯基、N，N-二- (1-4C)烷基胺甲醯基、N-(1-4C)烷 基胺磺醯基、N，N-二-(1-4C)烷基胺磺醯基及（1-4C)烷基磺 -8^^.^^~~或選自下式之基~~:- -X8-R15 其中乂3為化學鍵，及R15為鹵基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C) 200302221
(103) 烷基' (1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基 -(1-6C)烷基、胺基- (1-4C)烷基、（1-4C)烷胺基- (1-4C)烷基、 二-[(1-4C)烷基]胺基-(1-4C)烷基、胺基甲醯基-(1-4C)烷 基、N-(1-4C)烷基胺基甲醯基- (1-4C)烷基、N，N-二-[(1-4C) 烷基]胺基甲醯基- (1-4C)烷基、（2-4C)烷醯基- (1-4C)烷基或 (1-4C)烷氧基羰基-(1-4C)烷基， 且其中Qi-Z-基中之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代
基取代基； (eee) Z為〇及Q1係選自吖丁啶-3-基、吡咯啶-3-基、哌啶-3-基及旅淀-4-基（宜為吹洛淀-3 -基、峰淀-3 -基或♦咬-4-基），及其中Q1中雜環基内之任何NH基視情況帶有選自下 列之取代基：甲醯基、氰基、（1-4C)烷基、（2-4C)烯基、（2-4C) 炔基、（2-4C)烷醯基、（1-4C)烷氧基羰基、胺基甲醯基、 胺磺醯基、N-(1-4C)烷基胺基甲醯基、N，N-二- (1-4C)烷基 胺基甲醯基、N-(1-4C)烷基胺磺醯基、N，N-二-(卜4C)烷基 胺磺醯基及（1-4C)烷基磺醯基、或選自下式之基：
-Xs-R15 其中X8為化學鍵，及R15為鹵基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C) 烷基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基 -(1-6C)烷基、胺基- (1-4C)烷基、（1-4C)烷胺基- (1-4C)烷基、 二-[(1-4C)烷基]胺基-(1·4〇烷基、胺基甲醯基-(1-4C)烷 基、N-( 1-4C)烷基胺基甲醯基_( 1 _4C)烷基、Ν，Ν-二-[(卜4C) 烷基]胺基甲醯基-(1-4C)烷基、（2-4C)烷醯基-(1-4C)烷基或 (1-4C)烷氧基羰基-(1-4C)烷基， -108 - 200302221
(104) 且其中基中之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代 基取代基； (fff) Z為〇及Q1係選自吡咯啶-3-基、哌啶-3-基及哌啶-4-基，及其中Q1中吡咯啶基或哌啶基内之任何NH基視情況 帶有選自下列之取代基：（1-3C)烷基、烯丙基、乙醯基、 胺基甲醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基胺基甲醯 基、N，N-二甲基胺基甲醯基及選自下式之基： -X8-R15 其中X8為化學鍵，及R15為鹵基-(1-3C)烷基、甲氧基-(1-3C) 烷基、乙氧基-(1-3C)烷基、胺基甲醯基-(1-3C)烷基、N-甲基胺基甲醯基-(1-3C)烷基、N，N-二甲基胺基甲醯基 -(1-3C)烷基、乙醯基-(1-3C)烷基或甲氧基羰基-(1-3C)烷 基， 且其中基中之任何吡咯啶基或哌啶基視情況帶有1 個氧代基取代基； (ggg) Z為0及Q1係選自吡咯啶-3-基、哌啶-3-基及哌啶Μι ，及 其中 Q1 中 吡咯啶 基或哌 啶基内 之任何 NH基 視情況 ® 帶有選自下列之取代基：甲基、乙基、烯丙基、乙醯基、 胺基甲醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、Ν-甲基胺基甲醯 基、Ν，Ν-二甲基胺基甲醯基、2-氟乙基、甲氧基乙基、胺 基甲醯基甲基、Ν-甲基胺基甲醯基甲基、Ν，Ν-二甲基胺基 甲醯基甲基、乙醯基甲基及甲氡羰基甲基，- 且其中Qi-Z-基中之任何吡咯啶基或哌啶基視情況帶有1 個氧代基取代基； -109- 200302221
(105) (hhh) Z為0及Q1係選自含至少一個選自0及S之雜原子且無 氮原子之5-或6-員雜環基，且其中該雜環係藉碳原子鍵結 至Z， 及其中該5或6員雜環基視情況帶有1、2或3個選自函素、 (1-6C)烷基、羥基、胺基、羧基、（1-6C)烷氧基及（1-6C)烷 硫基之取代基， 且其中基中之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代 基取代基； (iii) Z為0及Q1係選自四氫吱喃-3-基、四氫峰喃-3-基及四 氫17辰喃-4-基， 及其中Q1内之四氫呋喃或四氫哌喃基視情況帶有1或2 個選自氟、氯、羥基、甲基、乙基及胺基之取代基，及其 中Q^Z-基内之任何四氫呋喃基或四氫哌喃基視情況帶有 1個氧代基取代基； (jjj) Z為0及Q1係選自四氫吱喃-3-基、四氫峰喃-3-基及四 氫峰喃· 4-基， 及其中Q1視情況帶有氧代基取代基； (kkk) Z為Ο及Q1係選自四氫呋喃-3-基及哌啶-4-基，及其中 任何哌啶-4-基在1-位置視情況帶有選自甲基、胺基甲醯基 甲基及N，N-二甲基胺基甲醯基甲基； (111) Q1為（3-7C)環貌基，其視情況帶有1、2或3個取代基， 其可相同或不同且選自函素、三氟甲基、氰基、硝基、羥 基、胺基、羧基、胺基甲醯基、甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C) 烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)蹄氧基、（2-6C) 200302221
(106) 炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基 磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(卜6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧 基羰基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基] 胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷 醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基 胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯 基胺基、N-(1-6C)燒基- (1-6C)燒基橫Sf基胺基、及選自下 式之基： x7-q8 其中X7為化學鍵或選自〇、C〇及N(R14)，其中R14為氫或（1-6C) 烷基，及Q8為含氮雜環基或含氮雜環基- (1-6C)烷基，且其 中中任何雜環基視情況帶有1或2個取代基，其可相同或 不同且選自鹵素、羥基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C) 炔基、（1-6C)烷氧基、胺基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷 基]胺基*
且其中Q1基中之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代基 取代基； (mmm) Q1係選自（3-7C)環*貌基，其視情況經1個選自下列之 取代基取代：胺基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、 胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C) 烷基]胺基- 〇-6C)烷基、及選自下式之基： -Xl^Q8-」-- 其中X7為化學鍵或選自〇及N(RlG)，其ΐ R1G為氫或（1-6C)' 烷基，及Q8為含氮雜環基或含氮雜環基- (1-6C)烷基，且其 -111 - 200302221
(107) 中Qs中任何雜環基視情況帶有1或2個取代基，其可相同或 不同且選自羥基、（1-4C)烷基、胺基、（1-4C)烷胺基及二 -[(1-4C)烷基]胺基， 且其中Q1基中之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代基 取代基； (nnn) Z為〇及Q1為（3-7C)環烷基，其視情況經1個選自下列 之取代基取代：胺基、（1-4C)烷胺基、二-[(1-4C)烷基]胺 基、胺基- (1-4C)烷基、（1-4C)烷胺基- (1-4C)烷基、二-[(1-4C) 烷基]胺基- (1-4C)烷基、及選自下式之基： x7-q8 其中X7為化學鍵，及Q8為5-或6-員含氮雜環基，且其中Q8 視情況帶有1或2個取代基，其可相同或不同且選自甲基、 乙基、胺基、甲胺基、乙基或二甲胺基， 且其中Q1基中之任何雜環基視情況帶有1個氧代基取代 基； (〇〇〇) Z為0及Q1係選自環戊基及環己基，其經選自下列之 取代基取代：吡咯啶-1 -基、嗎啉基、哌啶基及哌啩-1 -基， 且其中Q1内之任何吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基或哌啩基 視情況帶有1或2個選自甲基 '胺基、甲胺基、乙胺基及二 甲胺基之取代基， 且其中Q1基中之任何雜環基視情況帶有氧代基取代基； (ppp) Z為-Ο及Q1為—4-(哌嗓一4一基）環己基，其丰該哌畊-1-基 在4-位置視情況經（1-3C)烷基例如甲基取代； (qqq) Z為〇及Q1為哌啶-4-基，其在1-位置視情況經選自甲 -112- 200302221
(108) 基、乙基、烯丙基、乙醯基、曱氧羰基甲基、甲氧基甲基、 2-甲氧基乙基、胺基曱醯基甲基、N-甲基胺基曱醯基曱 基、N，N-二甲基胺基甲醯基甲基及乙醯基甲基， 且其中該哌啶-4-基視情況帶有氧代基取代基； (mOQ^為1-甲基哌啶-4-基氧基； (sss) C^Z為四氫呋喃-3-基氧基； (ttt) (^Z為四氫成喃-4-基氧基；
(uuu)L為化學鍵； (vvv) Q2為式la之芳基：
其中G1及G5為氫，
G2及G4各獨立選自氫、鹵素、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基及 (2-8C)炔基， G3係選自氫、鹵素、羥基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基及（2-8C) 炔基或選自下式： -Xn-Q 丨。 其中Χπ為化學鍵或選自0、S、S〇2、N(R20)、C〇、C(R20)2N(R20) 及N(R2Q)C(R2Q)2，其中R2Q為氫或（卜6C)烷基，及Q1q為芳基 芳基- (1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基-(1 -6C)烷基， 及其中Q1Q視情沉帶有1、2或3個取代基，其可為相同或 -113 - 200302221
(109) 不同且選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、 羧基、甲醯基、胺基甲醯基、胺磺醯基、氫硫基、（1-6C)
烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯 氧基、（2-6C)块氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、 (1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、 (1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯基、N，N-二 -[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧 基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、 N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、 (1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基- (1-6C)烷基磺醯基胺 基，或選自下式基： -Xl3-R23 其中X13為化學鍵或選自〇及N(R24)，其中R24為氫或（1-6C) 烷基，及R23為鹵基- (1-6C)烷基、羥基- (1-6C)烷基、（1-6C)
烷氧基- (1-6C)烷基、氰基- (1-6C)烷基、羧基- (1-6C)烷基、 胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C) 烷基]胺基- (1-6C)烷基、胺基甲醯基- (1-6C)烷基、N-(1-6C) 烷基胺基甲醯基-(卜6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲 醯基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧 羰基-(1-6C)烷基， 且其中Q1G基中之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代基 或硫代基取代基；- 或G3及G4—起形成下式基：-NH-CH=CH-或-NH-N=CH-， 及當G3及G4—起鍵聯所形成之9-員雙環雜芳基在雙環之 -114- 200302221
(110) 雜芳基部分視情況帶有1或2個取代基，其可為相同或不 同，且係選自鹵素、氰基、（1-6C)统基及下式基： -Xl2-Qn 其中X12為化學鍵或選自S〇2、N(R21)、S〇2N(R21)及C〇，其 中R21為氫或（1-6C)烷基，及Qn為芳基、芳基- (1-6C)烷基、 雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基，其視情況帶有1或2個取代 基，其可為相同或不同且選自自素、三氟甲基、氰基、硝
基、羥基、胺基、羧基、甲醯基、胺基甲醯基、胺磺醯基、 氫硫基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷 氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C) 烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二 -[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺基 甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、 (2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C) 烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基] 胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷 績S鱼基胺基*或選自下A基： -X1 4-r 其中X14為化學鍵或選自〇及N(R26)，其中R20為氫或（卜6C) 烷基，及R25為鹵基- (1-6C)烷基、羥基- (1-6C)烷基、（1-6C) 烷氧基- (1-6C)烷基、氰基- (1-6C)烷基、羧基- (1-6C)烷基、 按基- (1，6C)烷基、（1-6C)烷胺基_(1_6C)烷基、二-[(1-6€今 烷基]胺基-(卜6C)烷基、胺基甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C) 烷基胺基甲醯基- (1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲 -115- 200302221 (111) 醯基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧 羰基-(1-6C)烷基， 但條件為G2、G3及G4不均為氫； (www) Q2為前述式la之芳基， 其中G1、G2及G5為氫， G3及G4各獨立選自氫、鹵素、羥基、（1-6C)烷基、（2-8C) 烯基及（2-8C)炔基，
但條件為G3及G4均不為氫； (XXX) Q2為前述式la之芳基， 其中G1、G2、G3及G5為氫，及 G4係選自氯、溴、甲基及乙炔基； (yyy) Q2為前述式1&之芳基， 其中G1、G2及G5為氫， G3係選自氫及羥基，及 G4為鹵素； (zzz) Q2為前述式la之芳基， 其中Gl、G2及G5為氫， G3係選自氟及羥基，及 G4為氯； (aaaa) Q2LN(R3)基係選自3-氯-4-氟苯胺基、3-氯-4-羥基苯 胺基、3-氟苯胺基、3-溴苯胺基、3-氯苯胺基、3-甲基苯 胺基及3-乙炔基苯胺基；-- (bbbb) Q2LN(R3)基為3-氯-4-氟苯胺基； (cccc) Q2LN(R3)基為3-溴苯胺基； -116- 200302221 (112) (dddd)Q2LN(R3)基為3-氯苯胺基； (eeee)Q2LN(R3)基為3-甲基苯胺基； (ffff) Q2LN(R3)基為3-乙炔基苯胺基； (gggg) Q2為式la之芳基，其中：
Gl、G2及G5為氫，及 G3及 G4—起形成下式基：-NH-CH=CH-或-NH-N=CH-， 及當G3及G4—起鍵聯所形成之9-員雙環雜芳基在雙環之
雜芳基部分視情況帶有1或2個取代基，其可為相同或不 同，且係選自鹵素、氰基及（1 - 6C)烷基； (hhhh) Q2LN(R3)基為式 Ic之基：
NH
Ic 其中Z1為氫或（1-4C)烷基，及
Y係選自氫、鹵素、（1-4C)烷基及氰基； (iiii) Q2LN(R3)基為式 Id之基：
NH
Y1 td -117- 200302221 (113) 其中Z2為氫或（1-4C)烷基，及 Y係選自氫及鹵素； (JJJJ) Q2LN(R3)基為前述式Ic之基，其中Ζ1為氫及Υ1係選自 氯及溴； (kkkk) Q2為前述式la之基，其中：
G1、G2及G5為氫，及 G3及G4—起形成式-NH-CH=CH-之基，且G3及G4與其所鍵 結之碳原子一起形成之吲哚環在1-位置經下式基取代： -Xl2-Q11 其中X12為化學鍵，及Qn為苯基- (1-6C)烷基或雜芳基- (1-6C) 烷基，及其中Q11中任何苯基或雜芳基其視情況帶有1或2 個取代基，其可為相同或不同且選自函素、氰基、羥基、
胺基、胺基甲醯基、氫硫基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C) 炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、 (1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、 N-(卜6C)烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯 基、鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、胺 基甲醯基-(1-6C>烷基、N-( 1-6C)烷基胺基甲醯基-(1-6C)烷 基及N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基-(1-6C)烷基， -118· 200302221 (114) 且G3及G4與其所鍵結之碳原子一起形成之喇哚環在3-位 置經選自鹵素、氰基及（1-6C)烷基之取代基取代； (1111) Q2為式la之基，其中： G1、G2及G5為氫，及 G3及G4—起形成下式基：-NH-CH=CH-，及G3及G4與其所 鍵結之碳原子一起形成之吲哚環在1 -位置經下式基取代： -Xl2-Q11 其中X12為化學鍵，及Q11為芊基或雜芳基-甲基，且其中Qu 中任何苯基或雜芳基其視情況帶有1或2個取代基，其可為 相同或不同且選自鹵素、氰基、羥基、胺基、（1-6C)烷基、 (1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺基， 且G3及G4與其所鍵結之碳原子一起形成之啕哚環在3-位 置經_素取代； 且其中m為PR1位在7-位置且其中R1具有前述任何定義； (mmmm) Q2為式la之基，其中： G1、G2及G5為氫，及 及G3及G4與其所
G3及G4—起形成下式基：-NH-CH=CH- 鍵結之碳原子一起形成之啕哚環在1-位置經下式基取代： -Xl2-Qn 其中X12為化學鍵，及Qu為視情況經1或2個取代基取代之 芊基，該取代基可為相同或不同且選自氟、氯、溴、氰基、 甲基及乙基（例*i^Qll為2 -氣芊基或3 -氟芊基）， -119- 200302221 (115) 且G3及G4與其所鍵結之碳原子一起形成之啕哚環在3-位 置經選自氯及溴之取代基取代； 且其中m為1，R1位在7-位置且其中R1具有前述任何定義； (nnnn) Q2為式la之基，其中： G1、G2及G5為氫，及 G3及G4—起形成下式基：-NH-CH=CH-，及G3及G4與其所 鍵結之碳原子一起形成之蜊哚環在1-位置經下式基取代：
其中X12為化學鍵，及Q11為糠基、3-攻喃基甲基、2-呤唑 基曱基、4〃号唑基甲基、3-異哼唑基甲基、5-異哼唑基甲 基、2-咪唑基甲基、4-咪唑基甲基、2-、3-或4-吡啶基甲 基、2-、4-或5-嘧啶基甲基、1，2,4-三唑-5-基甲基、1，2,4-三唑-3-基甲基、1，2,4-三唑-5-基甲基、2-4吩基甲基、3-噻吩基甲基、2-4唑基甲基、4-噻唑基甲基、1，2,5-。塞二唑 -3-基甲基，且其中Qn中任何雜芳基其視情況帶有1或2個 取代基，其可為相同或不同且選自鹵素、羥基、胺基、（1-6C) 烷基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二-[〇-6C)烷基]胺 基，及 其中G3及G4與其所鍵結之碳原子一起形成之吲哚環在3-位置經函素取代； 且其中m為PR1位在7-位置且其中R1具有前述任何定義； (〇〇〇〇) Q2為式 la之基其中· G1、G2及G5為氫，及 -120- 200302221
(116) G3及G4—起形成下式基：-NH-CH=CH-，及G3及G4與其所 鍵結之碳原子一起形成之吲哚環在1 -位置經下式基取代： -Xl2-Q11 其中X12為化學鍵，及Q11為2-哼唑基甲基、4-呤唑基甲基、 3-異呤唑基甲基、5-異呤唑基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡
啶基甲基、4-吡啶基甲基、2〃塞唑基甲基或4-嘍唑基甲基， 且其中Qn中任何雜芳基其視情況帶有1或2個取代基，其 可為相同或不同且選自胺基、甲基、乙基、甲胺基及二甲 胺基， 且其中m為1，R1位在7-位置且其中R1具有前述任何定義； (pppp) Q2為式la之基，其中： G1、G2及G5為氫，及 G3及G4—起形成下式基：-NH-CH=CH-，及G3及G4與其所 鍵結之碳原子一起形成之吲哚環在1-位置經下式基取代： -Xl2-Qn 其中X12為化學鍵，及Q11為3-異哼唑基甲基、4-。塞唑基甲 基或2-吡啶基曱基，且其中Q11中任何雜芳基其視情況帶有 1或2個取代基，其可為相同或不同且選自甲基及乙基， 且其中m為1，R1位在7-位置且其中R1具有前述任何定義； (qqqq) Q2為式la之基，其中： G1、G2及G5為氫，及 G4係-1-名氫、_素、（1—6C)烷基、（卜6C)烷氧基、（-2-6C) 烯基及（2-6C)炔基，及 G 為下式基： -121 · 200302221
(117) -XlI-Q10 其中X11為〇，及Q1G係選自苯基- (1-6C)烷基及雜芳基- (1-6C) 烷基，及其中Q1G中之苯基或雜芳基視情況帶有1或2個取 代基，其可為相同或不同且選自鹵素、氰基、羥基、胺基、 胺基甲醯基、氫硫基、（1-6C)烷基、（2-8C)晞基、（2-8C)炔 基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、 (1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、 N-(1-6C)烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯 基、鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、胺 基甲醯基- (1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯基- (1-6C)烷 基及N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基- (1-6C)烷基， 且其中m為1，R1位在7-位置且其中R1具有前述任何定義； (rrrr) Q2為式la之基，其中： G1、G2及G5為氫， G4係選自氫、鹵素、（1-6C)烷基及（2-6C)炔基，及 G ^為下式基： -X丨1-Q丨0 其中X11為Ο，及係選自芊基及雜芳基甲基，及其中Q1G 中任何苯基或雜芳基視情況帶有1或2個取代基，其可為相 前或不同且選自齒素、羥基、氰基、胺基、（1-6C)淀-基、 (1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二，[(1-6C)烷基]胺基、胺基 甲醯基、N-(1-6C)·坑基胺基甲醸基、Ν，Ν-二-[(1-6C)烷基] •122- 200302221
(118) 胺基甲醯基、鹵基- (1-6C)烷基、羥基- (1-6C)烷基、（1-6C) 烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、 (1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷 基、胺基甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯基 -(1-6C)烷基及N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基-(1-6C)烷 基，
且其中m為1，R1位在7-位置且其中R1具有前述任何定義； (ssss) Q2為式la之基，其中： G1、G2及G5為氫， G4係選自氫、氟、氯、曱基及乙炔基，及 為下式基： -Xll-Q10 其中Χπ為〇，及QlG係視情況經1或2個取代基取代之芊基， 該取代基可為相同或不同且選自鹵素、氰基及（1-4C)烷 基，
且其中m為1，！^位在7-位置且其中R1具有前述任何定義； (tttt) 02為式la之基，其中： G1、G2及G5為氫， G4係選自氫、氯、甲基及乙炔基，及 G3為下式基： -Xn-Q10 其中X11為0，及Q1()係視情況經1個選自氟及氰基之取代基 取代之爷基（例如Q1G為亨基或3 -氟爷基）， 且其中m為PR1位在7-位置且其中R1具有前述任何定義； -123 - 200302221
(119) (uuuu) Q2為式la之基，其中：
Gl、G2及G5為氫， G4係選自氫、氯、甲基及乙炔基，及 G3為下式基： -X 丨 Lqi〇 其中Χπ為〇，及Q1G係選自糠基、3-呋喃基甲基、2-或3-噻 吩基甲基、2-、4-或5-呤唑基甲基、3-、4-或5-異呤唑基甲
基、2-、4-或5-1H-咪唑基甲基、2-、4-或5-4唑基甲基、 3-或5-(1士1，2,4-三唑基）甲基、3-或4-(1，2,5-噻二唑基）甲 基、2-、3-或4-吡啶基甲基及2-、4-或5-嘧啶基甲基，且其 中内之雜芳基視情況帶有1或2個取代基，其可相同或 不同且選自鹵素、羥基、胺基、（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧 基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺基； 且其中m為1，R1位在7-位置且其中R1具有前述任何定義； (vvvv) Q2為式la之基，其中： G1、G2及G5為氫，
G4係選自氫、氯、甲基及乙炔基，及 為下式基： -X丨丨-Q10 其中Χπ為0，及Q1Q係選自異哼唑基甲基、4唑基甲基及吡 啶基甲基，且其中Q1G内之雜芳基視情況帶有1或2個取代 ~'~~其可相同或不同且選自經基、胺基、~~甲基~~'~甲胺基及 二甲胺基； 且其中m為1，R1位在7-位置且其中R1具有前述任何定義； -124- 200302221
(120) (wwww) Q2為式la之基，其中： G1、G2及G5為氫， G4係選自氯及甲基，及 G3為下式基： -Xn-Q 丨0 其中X11為0，及Q1G係選自3 -異呤唑基甲基及4-4唑基甲 基，且其中内之雜芳基視情況帶有1個選自甲基及乙基 之取代基（例如Q10為5-甲基異噚唑-3-基甲基或4- 4唑 基）； 且其中m為1，R1位在7-位置且其中R1具有前述任何定義。 本發明特定具體例為式I之喹唑啉衍生物，其中： m為0或m為1且R1基（若存在）係選自羥基、胺基、甲基、 乙基、丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁 氧基、戊氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、二甲胺基、二
乙胺基、丙基甲基胺基、N-甲基胺基甲醯基、N，N-二甲基 胺基甲酿基、乙酿胺基、丙臨胺基、丙晞酿胺基、丙決酿 胺基、17比哈淀-1 -基、成淀基、高57瓜淀-1 -基、嗎琳基、硫 嗎啉基、哌畊-1 -基及高哌啩-1 -基， 及其中R1取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子係 視情況經由於鏈中插入選自Ο、NH、N(CH3)、CO、CHNH 及NHCO而分隔， 及其~~中R1取代基中任何CH!或CH3基在各CH!或CH〕基上視 情況帶有選自下列之取代基：羥基、胺基、甲氧基、甲基 磺醯基、甲胺基及二曱胺基、或選自下式基： -125 - 200302221
(121) -x3-q5 其中X3為化學鍵或選自〇、NH及N(CH3)，及Q5係選自说咯 違-1 -基、p比哈攻-2 ·基、说洛矣-3 -基、嗎σ林基、峰咬基、 σ辰啶-3-基、成啶-4-基、高峰咬-1 -基、峰啩-1 -基、高♦畊 -1-基、苯基、2-、3 -或4-。比咬基及2-、4-或5-°密咬基， 及其中R1上取代基中之任何苯基、叶b淀基、σ密咬基或雜
環基視情況帶有1或2個取代基，其可為相同或不同且選自 氟、氯、三氟甲基、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、 甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羥基乙氧基、3-羥 基丙氧基、3-甲氧基丙氧基、胺基甲氧基、2-胺基乙氧基、 3-胺基丙氧基、甲胺基甲氧基、2-甲胺基乙氧基、2-乙胺 基乙氧基、二甲胺基甲氧基、2-二甲胺基乙氧基、胺基、 甲胺基、二甲胺基，及其中R1内之任何吡咯啶基、哌啶基、 哌畊基、高哌啶基或高哌畊基在可利用之氮原子上視情況 又經選自下列之取代基取代：四氫糠基、四氫呋喃-3-基 甲基、1-甲基σ瓜咬-4-基、1-乙基7辰症-4-基、1-甲基σ展症- 3-基、1 -乙基旅淀-3 -基及2 -嗎淋基乙基， 及其中R1上取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧 代基取代基； 該Ql-Z-基係選自環戊氧基、環己氧基、苯氧基、芊氧基、 四氫咬喃-3-基氧基、四氮喊喃-3-基氧基、四氫旅喃-4 -基 s~~四氫嚷喃-3-基氧基^^™1 -氧代四氫σΐ喃-3 -基氧--基、 四氫違喃-4-基氧基、1-氧代四氫4喃-4-基氧基、1,1-二氧 代四氫4喃-4-基氧基、四氫4吩-3 -基氧基、1，1-二氧代四. -126- 200302221
(122) 氫4吩-3-基氧基、1-氧代四氫4吩-3-基氧基、2-咪竣-1-基乙氧基、2-(1，2,4-三峻-1-基）乙氧基、2 -p比洛淀-1-基乙 氧基、3 -p比哈咬-1-基丙氧基、t7比洛症-3 -基氧基、p比哈咬 -2 -基甲氧基、2-。比哈咬-2-基乙氧基、3 -p比哈症-2-基丙氧 基、2 -嗎琳基乙氧基、3-嗎淋基丙氧基、2-(1,1-二氧代四 氫-4H-1，4-噻呼-4-基）乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4Η-1，4-井-4-基）丙氧基、2 -峰咬基乙氧基、3 -17辰症基丙氧基、
哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、峰啶-3-基甲氧基、2-成 啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、 2 -南σ辰咬-1 -基乙氧基、3 -南σ瓜淀-1 -基丙氧》基、南01展咬-3 -基氧基、高17瓜咬-4-基氧基、高峰症-3-基甲氧基、2-峰呼 -1-基乙氧基、3-哌啩-1-基丙氧基、2-高哌畊-1-基乙氧基 及3-高哌畊-1-基丙氧基， 及其中Q^Z-基内之任何（：112或CH3基在各（：112或CH3基上 視情況帶有選自下列之取代基：羥基、胺基、甲氧基、甲 基磺醯基、甲胺基及二甲胺基，
及其中Qi-Z-基内之任何苯基或雜環基帶有1或2個取代 基，其可相同或不同且選自氟、氯、三氟甲基、羥基、胺 基、甲基、乙基及甲氧基， 及其中基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代 基取代基； R3為氫； L為化學鍵；及 Q2為式lb之芳基： -127- 200302221 (123)
lb 其中G2、G3及G4可相同或不同且選自氫、氟、氯、溴、三 氟甲基、氰基、羥基、甲基、乙基及乙炔基，
但條件為G2、G3及G4至少一個不為氫， 或 G3及 G4—起形成下式基：-CH=CH-NH-、-NH-CH=CH-、 -NH-N=CH-、-CH=N-NH- ' -S-N=CH-或-CH =N-S-，及所形 成之9-員雙環雜芳基在雙環之雜芳基部分視情況帶有1或 2個取代基，其可為相同或不同，且係選自氟、氯、溴、 三氟甲基、氰基、羥基、甲基及乙基； 或其醫藥可接受性鹽。
本發明又一具體例為式I之喹唑啉衍生物，其中： m為0或m為1及R1基（若存在）位在7-位置且係選自羥基、 胺基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁 氧基、戊氧基、p比洛症-1-基、2-p比洛症-1-基乙氧基、3-ρ比洛咬-1-基丙氧基、2 -峰咬基乙氧基、3 -峰症基丙氧基、 2 - ^底淀-3 -基乙氧基、3 - °底- 3 -基丙氧1基、2 - 症-4 -基乙 氧基、3 -成症-4-基丙氧基、2 -成味-1-基乙氧基、 基丙氧基~^2 -嗎σ休基乙氧基~3 -嗎σ休基丙氧基~2 -高17底咬 基乙氧基、3-高哌啶基丙氧基、2-高哌畊-1-基乙氧基及3-高成味-1-基丙氧基， -128- 200302221
(124) 及其中R1取代基中任何（2-6C)烷氧基鏈之相鄰碳原子係 視情況經由於鏈中插入選自〇、NH及N(CH3)而分隔， 及其中R1取代基内之（1-6C)烷氧基鏈中任何終端（：％基 在該終端CH3基上視情況帶有選自羥基、胺基及N-(l-甲基 吡咯啶-3-基）-N-甲胺基之取代基， 及其中R1上取代基中之任何p比淀基或旅咬基視情況帶
有選自羥基、甲基、胺基、甲胺基及二甲胺基之取代基， 及其中R1取代基内之哌畊-1-基或高哌畊-1-基在4-位置 視情沉帶有選自甲基、乙基、異丙基、2-甲氧基乙基、四 氫糠基、2-嗎啉基乙基及1 -甲基哌啶-4-基之取代基；
該基係選自環戊氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫 喊喃-4 -基氧基、四氮β塞喃-4-基氧基、1，1-二氣代四氯3塞喃 -4-基氧基、1-氧代四氫4喃-4-基氧基、四氫噻吩-3-基氧 基、1，1 -二氧代四氫噻吩-3-基氧基、1 -氧代四氫噻吩-3-基氧基、17比哈淀-3 -基氧基、说哈淀-2-基氧基、旅淀-3 -基 氧基、旅咬-4-基氧基、高旅症-3-基氧基、高♦淀-4-基氧 基及σ丫丁咬-3-基氧基， 及其中Ql-Z-基内之任何吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基或 高哌啶基視情況經選自下列之取代基予以N-取代：甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、晞 丙基、2-丙炔基、乙醯基、丙醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、 丙氧羰基、第三丁氧羰基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、2-甲氧基乙基、胺基甲醯基曱基、N-甲基胺基甲醯基甲基、 N，N-二甲基胺基甲醯基甲基、2-胺基甲醯基乙基、2-(N- -129- 200302221
(125) 甲基胺基曱醯基）乙基、2-(N，N-二甲基胺基甲醯基）乙基、 乙醯基甲基、2-乙醯基乙基、甲氧羰基甲基及2-甲氧羰基 乙基， 及其中基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代 基取代基； R3為氫；
L為化學鍵；及 Q2為式lb之芳基：
其中G2為氫，及G3及G4可相同或不同且選自氫、氟、氯、 溴、氰基、羥基、甲基、乙基及乙炔基，但條件為G3及G4 至少一個不為氫，
或 G3及 G4—起形成下式基：-CH=CH-NH-、-NH-CH =CH-、 -NH-N=CH-、-CH = N-NH-，及所形成之9,員雙環雜芳基在雙 環之雜芳基部分視情況帶有1或2個取代基，其可為相同或 不同，且係選自氟、氯、溴、氰基及甲基； 或其醫藥可接受性鹽。 本發明又一具體斜為式I之喹唑啉衍生粉，其_中：- m為0或1及R1基（若存在）位在7-位置且係選自甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-(R)-二甲胺基吡咯啶-1-基、1-甲基哌啶 -130· 200302221
(126)
-4-基甲氧基、3-(N-(2-羥基乙基）甲基胺基）丙氧基、 2-(N-(2-甲氧基乙基）-N-甲基胺基）乙氧基、2-(N-(2-羥基乙 基）甲基胺基）乙氧基、3-(N-(2-二甲胺基乙基）-N-甲基 胺基）丙氧基、2-(N-(2-二甲胺基乙基）-N-甲基胺基）乙氧 基、3〃比咯啶-1-基丙氧基、3-(3-羥基吡咯啶-1-基）丙氧 基、2-吡咯啶-1-基乙氧基、2-(3-羥基吡咯啶-1-基）乙氧 基、2-(3-二甲胺基吡咯啶-1-基）乙氧基、3-(3-二甲胺基吡 咯啶-1-基）丙氧基、3-(N-甲基-N-(l-甲基吡咯啶-3-基）胺基） 丙氧基、2-(N-甲基-N-(l -甲基吡咯啶-3-基）胺基）乙氧基、 2 -峰症基乙氧基、3 -57底淀基丙氧基、2 -高峰淀基乙氧基、 3 -高。瓜淀基丙氧基、2 -嗎琳基乙氧基、3 -嗎σ林基丙氧基、 3-(4-甲基哌啩-1-基）丙氧基、2-(4-甲基哌畊-1-基）乙氧 基、3-(4-異丙基喊味-1-基）丙氧基、2-(4-異丙基峰 基）乙氧基、3-(4-(2-甲氧基乙基）哌畊-1-基）丙氧基、 2-(4-(2-甲氧基乙基）哌啩-1-基）乙氧基、2-(4-(2-嗎啉基乙
基）哌畊-1-基）乙氧基、3-(4-(2-嗎啉基乙基）哌啩-1-基）丙 氧基、2-(4-四氫糠基）哌畊-卜基乙氧基、3-(4-四氫糠基） 哌啩-1-基丙氧基、2-(4-( 1-甲基哌啶-4-基）哌啩-1-基）乙氧 基、3-(4-(1-甲基哌啶-4-基）哌啩-1-基）丙氧基、2-(4-甲基 高哌畊-1-基）乙氧基、3-(4-曱基高哌啩-1-基）丙氧基， 該Ql-Z-基係選自環戊氧基、1-甲基吖丁啶-3-基氧基、1- 異丙基-年下喊-3-基氧基^ ^ m 氫4吩-3-基氧基、1，1-二氧代四氫4吩-3-基氧基、四氫口夫 喃-3-基氧基、1-甲基吡咯啶-3-基氧基、四氫哌喃-4-基氧 -131 - 200302221
(127) 基、四氫4喃· 4-基氧基、1 -氧代四氫噏喃-4-基氧基、1，1 -二氧代四氫α塞喃-4-基氧基、旅·咬-4-基氧基、1 -甲基旅淀 -4 -基氧基、1-乙基。底淀-4-基氧基、1-丙基旅。井-4 -基氧基、 1-(2-甲氧基乙基）哌啶-4-基氧基、1-乙醯基哌啶-4-基氧 基、1-乙酿基曱基♦咬-4-基氧基、1-晞丙基17瓜咬-4-基氧 基、1-(2-丙炔基）哌啶-4-基氧基、1-甲氧基羰基甲基哌啶
-4-基氧基、1-胺基甲醯基甲基哌啶-4-基氧基及1-甲烷磺 酿基σ展淀-4-基氧基； R3為氫； L為化學鍵或CH(CH3);及 Q2為式lb之芳基：
其中G2為氫，及G3及G4可相同或不同且選自氫、氟、氯、 溴、羥基、甲基及乙炔基，但條件為當L為化學鍵則G3及 G4至少一個不為氫， 或 G3及 G4—起形成下式基：-CH=CH-NH-、-NH-CH =CH-、 -ΝΗ-Ν^€Ή- — -€丑一 之9-員雙環雜芳基在雙環之雜芳基部分之碳原子上視情 況帶有1個選自氟、氯、溴、氰基及甲基之取代基； -132- 200302221
(128) 或其醫藥可接受性鹽。 此具體例中式lb之適宜基包含例如3-溴苯基、3-氯苯 基、3-氟苯基、3-甲基苯基、3-甲基苯基、3-乙炔基苯基、 3 -氯-4-經基苯基、3 -氯-4-氟苯基、4丨嗓-5 -基、3 -溴Η丨嗓-5-基、3-氯啕哚-5-基、3-氰基啕哚-5-基、3 -甲基，哚-5-基、 3-氯啕哚-5-基、啕唑-5-基、3-溴啕唑-5-基、3-氯吲唑-5-基、苯并異噻唑-5-基及3-甲基苯并異嘍唑-5-基；
或其醫藥可接受性鹽。 本發明又一具體例為式I之峻峻淋衍生物，其中m為0或1 及R1基（若存在）位在7-位置且係選自羥基、胺基、甲基、 乙基、丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁 氧基、戊氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、二甲胺基、二 乙胺基、N-丙基-N-甲基胺基、N-曱基胺基甲醯基、N，N-二甲基胺基甲醯基、乙醯胺基、丙醯胺基、丙晞醯胺基、 丙決胺基、0比啥咬-1 -基、σ辰咬基、高喊咬-1 -基、嗎琳 基、疏嗎11林基、咬ρ井-1 -基及高咬。井-1 -基，
及其中R1取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子係 視情況經由於鏈中插入選自Ο ' ΝΗ、N(CH3)、CO、CONH 及NHCO而分隔， 及其中R1取代基中任何CH24 CH3基在各CHyt CH;基上視 情況帶有選自下列之取代基：羥基、胺基、甲氧基、甲基 磺醯基厂甲胺—基_及二甲胺基，—或選自下式基二- -x3-q5 其中X3為化學鍵或選自Ο、NH及N(CH3)基及Q5係選自、比咯 -133 - 200302221
(129) 咬-1 -基、0比唉咬-2 -基、< 洛咬-3 -基、嗎林基、峰症基、 旅咬-3-基、σ辰淀-4-基、高成咬-1-基、旅σ井-1-基、高喊。井 -1-基、苯基、（2-、3 -或4-) 0比違基及（2-、4 -或5-) °密咬基，
及其中R1上取代基内之任何苯基、叶1：淀基、ρ密咬基或雜 環基視情況帶有1或2個取代基，其可相同或不同且選自 氟、氯、三氟甲基、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、 甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羥基乙氧基、3-羥 基丙氧基、3-甲氧基丙氧基、胺基甲氧基、2-胺基乙氧基、 3-胺基丙氧基、甲胺基甲氧基、2-甲胺基乙氧基、2-乙胺 基乙氧基、二甲胺基甲氧基、2-二甲胺基乙氧基、胺基、 甲胺基、二甲胺基，且其中R1内之任何吡咯啶基、哌啶基、 哌畊基、高哌啶基或高哌呼基在可利用之氮原子上視情況 又經選自下列之取代基取代：四氫糠基、四氫呋喃-3-基 甲基、1-甲基旅啶-4-基' 1-乙基成啶-4-基、1-甲基峰啶-3-基、1-乙基峰咬-3-基及2 -嗎琳基乙基，
及其中R1上取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧 代基取代基.； 該基係選自環戊氧基、環己氧基、苯氧基、芊氧基、 四氫唉喃-3 -基氧基、四氫喊喃-3-基氧基、四氮σ瓜喃-4 -基 氧基、四氮嚷喃-3-基氧基、1-氧代四氫α塞喃-3-基氧基、 1,1-二氧代四氫4喃-3 -基氧基、四氫違喃-4-基氧基、1-氧代呀-tr4 -喃- 4-基氧基、1，1-二_氧代，氫4喃-本基fr羞、 四氫噻吩-3-基氧基、1，1-二氧代四氫噻吩-3-基氧基、1-氧代四氫噻吩-3-基氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、2-( 1，2,4- •134- 200302221
(130) 三唑-1 -基）乙氧基、2-吡咯啶-1 -基乙氧基、3-吡咯啶-1 ·基 丙氧基、。比哈咬-3-基氧基、。比洛咬-2-基甲氧基、2 -p比哈 症-2 -基乙氧基、3 -p比洛症-2-基丙氧基、2 -嗎17林基乙氧基、 3-嗎啉基丙氧基' 2-(1，1-二氧代四氫- 4Η-1，4-7塞畊-4-基）乙 氧基、3-(1，1-二氧代四氫- 4H-l，4w塞畊-4-基）丙氧基、2-哌 違基乙氧基、3 -喊淀基丙氧基、咬咬-3-基氧基、♦淀- 4-基氧基、σ展症-3-基甲氧基、2-峰咬-3-基乙氧基、σ展淀-4-基甲氧基、2 -♦症-4-基乙氧基、2-高旅症-1-基乙氧基、3-南成咬-1-基丙氧基、南17辰淀-3-基氧基、南系淀-4 -基氧 基、南17瓜咬-3-基甲氧基、2 -。瓜57井-1-基乙氧基、3 -峰g井-1 -基丙氧基、2-高哌畊-1-基乙氧基及3-高哌畊-1 -基丙氧基， 及其中Q^Z-基内之任何CH24 CH3基在各該（：112或CH3基 上視情況帶有選自羥基、胺基、甲氧基、甲基磺醯基、甲 胺基及二甲胺基之取代基， 及其中Q^Z-基内之任何苯基或雜環基視情況帶有1或2 個取代基，其可相同或不同且選自氟、氯、三氟甲基、羥 基、胺基、甲基、乙基及甲氧基之取代基， 及其中Q1 -Z-基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代 基取代基； R3為氫； L為化學鍵；及 Q2為式lb之芳基—-- -135- 200302221 (131) G2
其中 G3及 G4—起形成下式基：-CH=CH-NH-、-NH-CH =CH-、 _NH_N=CH-、_CH = N_NH- ’ 及G3及G4—起鍵結所形成之9-員雙環雜芳基在雙環之雜 芳基部分之NH基上視情況帶有選自下列之取代基：三氟 甲基、（1-4C)烷基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、（2-4C)烷醯 基、（1-4C)烷氧羰基、胺基甲醯基、N-(1-4C)烷基胺基甲 醯基、N，N-二-(1-4C)烷基胺基甲醯基及（1-4C)烷基磺醯 基，或選自下式基： -Xl2-Q11 其中X12為化學鍵或選自S〇2& C〇，其中R21為氫或（1-6C)烷 基，及Qn為芳基、芳基- (1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基- (1-6C) 烷基，其視情況帶有1或2個取代基，其可為相同或不同且 選自氰基、鹵素、羥基、（1-6C)烷基及（1-6C)烷氧基， 及G3與G4—起鍵結所形成之9-員雙環雜芳基環在雙環之 雜芳基部分可利用碳原子上視情況帶有1個選自齒素、三 氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、（1-6C)烷基、（2-6C) 烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二-[(_如6C) 烷基]胺基之取代基，且所形成之任何雙環雜芳基環視情 況帶有1或2個氧代基或硫代基； -136- 200302221
(132) 及G2係選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、胺基、 (1-6C)烷基、（2-8C)晞基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷胺基及二 -[(1-6C)烷基]胺基； 或其醫藥可接受性鹽。 本發明又一具體例為式I之喹唑啉衍生物，其中： m為0或1及R1基（若存在）位在7-位置且係選自羥基、胺
基、甲基、乙基、丙基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧 基、戊氧基、0比哈淀-1-基、2-0比哈咬-1-基乙氧基、3 -叶匕 p各咬-1-基丙氧基、2 -。瓜咬基乙氧基、3 -成咬基丙氧基、2-。底- 3 -基乙氧基、3 -σ展- 3 -基丙氧基、2 - ^瓜· 4 -基乙氧^ 基、3 -旅淀-4-基丙氧基、2 -成-基乙氧基、3 -成呼-l-基丙氧基、2 -嗎淋基乙氧基、3 -嗎林基丙氧基、2 -高σ瓜咬 基乙氧基、3-高哌啶基丙氧基、2-高哌畊-1-基乙氧基及3-高哌畊-1 -基丙氧基， 及其中R1取代基中任何（2-6C)烷氧基鏈之相鄰碳原子係
視情況經由於鏈中插入選自Ο、ΝΗ及N(CH3)而分隔， 及其中R1取代基内之（1-6C)垸氧基鏈中任何終端CH3基 在該終端CH3基上視情況帶有選自羥基、胺基及N-(l-甲基 吡咯啶-3-基）甲胺基之取代基， 及其中R1上取代基中之任何吡啶基或哌啶基視情況帶 有選自羥基、甲基、胺基、甲胺基及二甲胺基之取代基， 及其中R1取代基内之戒°并-1-基或高成唯-丨-基在4-位置 視情況帶有選自甲基、乙基、異丙基、2-甲氧基乙基、四 氫糠基、2-嗎啉基乙基及1-甲基哌啶-4-基之取代基； -137- 200302221
(133) 該Qi-Z-基係選自環戊氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫 哌喃-心基氧基 '四氫。塞喃-4-基氧基、1，1 -二氧代四氫4喃 -4-基氧基、1-氧代四氫3塞喃-4-基氧基、四氫4吩-3 -基氧 基、1，1-二氧代四氫噻吩-3-基氧基、1-氧代四氫4吩- 3-基氧基、17比p各淀-3-基氧基、说洛淀-2-基氧基、成咬-3-基 氧基、成咬-4-基氧基、高成咬-3-基氧基、高σ底咬-4-基氧 基及吖丁啶-3-基氧基，
及其中（^-Ζ-基内之任何吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基或 高哌啶基視情況經選自下列之取代基予以Ν-取代：甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、烯 丙基、2 -丙炔基、乙酿基、丙醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、 丙氧羰基、第三丁氧羰基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、2-甲氧基乙基、胺基甲醯基甲基、Ν-甲基胺基甲醯基甲基、 Ν，Ν-二甲基胺基甲醯基甲基、2-胺基甲醯基乙基、2-(Ν-甲基胺基甲醯基）乙基、2-(Ν，Ν-二甲基胺基甲醯基）乙基、 乙醯基甲基、2-乙醯基乙基、甲氧羰基甲基及2-甲氧羰基
及其中Ql-Z-基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代 基取代基； R3為氫； L為化學鍵；及 Q2為式lb之芳基: -138 - 200302221 (134)
lb 或 G3 及 G4—起形成下式基：-CH=CH-NH-、-NH-CH=CH-、 -NH-N=CH-、-CH = N-NH-， 及G3及G4—起鍵結所形成之9-員雙環雜芳基在雙環之雜 芳基部分NH基上視情況帶有選自下式基： -Xl2-Q11 其中X12為化學鍵或選自S02& C〇，及Qu為苯基、苄基、2-苯基乙基、2-呋喃基、糠基、3-呋喃基、3-呋喃基甲基、 2〃号唑基、4-吟唑基、2-吟唑基甲基、4〃号唑基甲基、2-咪吐基、4-咪也基、2-咪峻基甲基、4-咪吐基甲基、2-、
3 -或4比咬基、2-、3 -或4 -口比症基甲基、2-(2-、3 -或4-α比咬 基）乙基、2-、4 -或5 -°*密症基、2-、4 -或5 -°*密淀基曱基、2-(2-、 4-或5-嘧啶基）乙基、1，2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基曱 基、三唑-3-基甲基、1,2,4-三唑-5-基、2-4吩基、3·4吩 基、2-4吩基曱基、3-嘍吩基甲基、2-(2-4吩基）乙基、2-(3-4吩基）乙基、2-噻唑基、4-噻唑基、2-4唑基甲基、4-噻 唑基甲基、1，2,5-噻二唑-3-基、1，2,5-4二唑-3-基甲基、 2-( 1,2Τ5-確二峻-3-基）乙基，其視積況帶有i或2個可相-词或 不同之選自氟、氣、溴、氰基、羥基、甲基及乙基之取代 基， -139- 200302221
(135) 及G3與G4—起鍵結所形成之9-員雙環雜芳基環在雙環之 雜芳基部分可利用碳原子上視情況帶有1個選自氟、氯、 溴、氰基、羥基、胺基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、 甲胺基及二甲胺基之取代基， 及G2係選自氫、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、羥基、 胺基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲胺基及二甲胺基； 或其醫藥可接受性鹽。 本發明又一具體例為式I之喳唑啉衍生物，其中m為0或1 且R1基（若存在）位在7-位置且為甲氧基；
Qi-Z-為1-甲基哌啶-1-基氧基， R3為氫； L為化學鍵；及 Q2為前述定義之式lb芳基，其中 G2為氫，
及G3及G4—起形成下式基：-NH-CH=CH-或-NH-N=CH-， 及G3及G4—起鍵結所形成之9-員雙環雜芳基在雙環之雜 芳基部分NH基上視情況帶有選自下式基： -Xl2-Q11 其中X12為化學鍵或S〇2，及Q11為苯基、芊基或2-吡啶基甲 基，其視情況帶有氟取代基， 及G3及G4—起鍵結所形成之9-員雙環雜芳基在3-位置視 情況帶有氣取代基~» 或其醫藥可接受性鹽。 此具體例中Q2之適宜基包含例如1-苯磺烯基啕哚-5- •140- 200302221 (136) 基、1-芊基βΓ嗓-5-基、1-(2-吡啶基甲基）旬哚-5-基、1-(2-吡啶基甲基）啕唑-5-基及1-(3-氟芊基）啕唑-5-基。 本發明又一具體例為式I之喹唑啉衍生物，其中m為0或m
為1及R1基（若存在）係選自羥基、胺基、甲基、乙基、丙 基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊 氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、二甲胺基、二乙胺基、 丙基甲基胺基、N-甲基胺基甲醯基、N，N-二甲基胺基甲醯 基、乙酿胺基、丙酿胺基、丙晞酿胺基、丙块酿胺基、叶匕 洛咬-1 -基、成咬基、高系症-1 -基、嗎琳基、硫嗎α林基、 峰畊-1 -基及高成畊-1 -基，
及其中R1取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子係 視情況經由於鏈中插入選自〇、ΝΗ、N(CH3)、CO、CONH 及NHCO而分隔， 及其中R1取代基中任何CH24 CH3基在各CHpt CH3基上視 情況帶有選自下列之取代基：羥基、胺基、甲氧基、甲基 磺醯基、甲胺基及二甲胺基，或選自下式基：
-X3-Q5 其中X3為化學鍵或選自〇、NH及N(CH3)基及Q5係選自说咯 症-1 -基、p比哈淀-2 -基、吹洛淀-3 -基、嗎3林基、♦淀基、 旅咬-3-基、σ瓜咬-4-基、瓜咬- l- 基、味呼-1-基、高♦呼 -1-基、苯基、2-、3 -或4- ρ比淀基及2-、4 -或5 -喊咬基， 及其中R1上取代基内之任何苯基^叶匕呢基^喷咬基或雜 環基視情況帶有1或2個取代基，其可相同或不同且選自 氟、氯、三氟甲基、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、 -141 - 200302221 (137)
甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羥基乙氧基、3-羥 基丙氧基、3-甲氧基丙氧基、胺基甲氧基、2-胺基乙氧基、 3-胺基丙氧基、甲胺基甲氧基、2-甲胺基乙氧基、2-乙胺 基乙氧基、二甲胺基甲氧基、2-二甲胺基乙氧基、胺基、 甲胺基、二甲胺基，且其中R1内之任何吡咯啶基、哌啶基、 哌畊基、高哌啶基或高哌畊基在可利用之氮原子上視情沉 又經選自下列之取代基取代：四氫糠基、四氫呋喃-3-基 甲基、1-甲基成症-4 -基、1-乙基17辰矣-4-基、1-曱基峰淀- 3-基、1 -乙基哌啶-3 -基及2-嗎啉基乙基， 及其中R1上取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧 代基取代基； 該基係選自環戊氧基、環己氧基、苯氧基、芊氧基、 四鼠咬喃-3-基氧基、四氮σ辰喃-3-基氧基、四氮σ辰17南-4 -基 氧基、四氫嚷喃-3 -基氧基、1-氧代四氫嚷喃-3 -基氧基、 1，1-二氧代四氫σ塞喃-3 -基氧基、四氫4喃-4-基氧基、1-氧代四氫。塞喃-4-基氧基、1，1 -二氧代四氫噻喃-4-基氧基、 四氫噻吩-3-基氧基、1，1-二氧代四氫4吩-3-基氧基、1 -氧代四氫噹吩-3-基氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、2-( 1，2,4-三吐-1-基）乙氧基、2 -π比洛淀-1-基乙氧基、3- ρ比哈咬-1-基 丙氧基、说哈咬-3-基氧基、咕哈咬-2-基甲氧基、2 -ρ比哈 啶-2-基乙氧基、3-吡咯啶-2-基丙氧基、2-嗎啉基乙氧基、 3-嗎啉基丙氧基、2-( 1，1-二氧代四氫- 4Η- 1，4-4畊-4-基）乙 氧基、3-(1,1-二氧代四氫- 4Η-1,4-噻啩-4-基）丙氧基、2-哌 咬基乙氧基、3-峰淀基丙氧基、σ展淀-3-基氧基、峰症-4- -142· 200302221
(138) 基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2 -σ瓜咬-4 -基乙氧1基、2 -向辰咬-1 -基乙氧^基、3· 南σ农淀-1 -基丙氧基、南σ瓜- 3 -基氧基、南17辰淀-4 -基氧 基、南17辰淀-3-基甲氣基、2 -σ底^-1-基乙氧基、 基丙氧基、2-高哌畊-1-基乙氧基及3-高哌畊-1-基丙氧基， 及其中Q^Z-基内之任何CHyt CH;基在各該（：112或CH;基 上視情況帶有選自羥基、胺基、甲氧基、甲基磺醯基、甲
胺基及二甲胺基之取代基， 及其中Q^Z-基内之任何苯基或雜環基視情況帶有1或2 個取代基，其可相同或不同且選自氟、氯、三氟甲基、羥 基 '胺基、甲基、乙基及曱氧基之取代基， 及其中Ql-Z-基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代 基取代基； R3為氫； L為化學鍵；及 Q2為式lb之芳基：
拿中G3係選自胺基甲醯基、-休-（1-6〇贫—塞胺基Till基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基或選自下式基： -Xll-Q10 -143 · 200302221 (139) 1^^^ 其中X11為C〇N(R2G)，其中R2G為氫或（1-6C)烷基，及QlG為芳 基、芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C) 烷基、（3-7C)環晞基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、 雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 及其中Q1Q視情況帶有1或2個取代基，其可相同或不同且 選自氟、氯、三氟甲基、氰基、ϋ基、胺基、胺基甲龜基、 甲基、乙基、乙晞基、晞丙基、乙決基、甲氧基、乙氧基、 甲疏基、乙硫基、甲基亞績s盘基、乙基亞績s鱼基、f7基讀 醯基、乙基磺醯基、甲胺基、二甲胺基、甲氧羰基、乙氧 羰基、N-甲基胺基甲醯基、N，N-二甲基胺基甲醯基、乙醯 基、丙酿基、乙Si胺基、丙酿胺基、N-甲基胺績SS基、 N，N-二甲基胺磺醯基、甲烷磺醯基胺基及N-甲基甲烷磺醯 基胺基，且其中Q1G内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧 代基或硫代基取代基， 及G2及G4各獨立選自氫、氟、氯、三氟甲基、氰基、硝 基、羥基 '胺基、甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基； 或其醫藥可接受性鹽。 本發明又一具體例為式I之0查嗤淋衍生物，其中m為0或m 為1及R1基（若存在）係選自羥基、胺基、甲基、乙基、丙 基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊 氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、二甲胺基、二乙胺基、 -丙基甲基胺基、N-甲基胺基甲醯基、N，N-二甲基胺基甲醯 基、乙酿胺基、丙酿胺基、丙蹄酿胺基、丙決酿胺基、口比 哈咬-1 -基、♦咬基、高成淀-1 -基、嗎林基、硫嗎淋基、 -144 - 200302221
(140) 哌畊-1 -基及高哌啩-1 -基， 及其中R1取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子係 視情況經由於鏈中插入選自〇、NH、N(CH3)、CO、CONH 及NHC〇*分隔， 及其中R1取代基内之任何（：112或CH3基在各該CH24 CH3基 上視情況帶有選自羥基、胺基、甲氧基、甲基磺醯基、甲 胺基及二甲胺基之取代基或選自下式基：
-x3-q5 其中X3係化學鍵或選自〇、NH及N(CH3)及Q5係選自吡咯啶 -1 -基、0比洛咬-2 -基、p比洛咬-3 -基、嗎σ休基、峰咬基、峰 咬-3 -基、咬淀-4-基、高峰淀-1-基、咬畊-1 -基、高峰畊-1 -基、苯基、2-、3 -或4-说淀基及2-、4 -或5 -喊症基， 及其中R1上取代基内之任何苯基、吡啶基、嘧啶基或雜 環基視情況帶有1或2個取代基，其可相同或不同且選自 氟、氯、三氣甲基、#呈基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、 甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羥基乙氧基、3-羥 某丙氧基、3-曱氧基两氧基、胺基甲氧基、2-胺基乙氧基、 3-胺基丙氧基、甲胺基甲氧基、2-甲胺基乙氧基、2-乙胺 基乙氧基、二甲胺基甲氧基、2-二甲胺基乙氧基、胺基、 甲胺基、二甲胺基，且其中R1内之任何吡咯啶基、哌啶基、 旅σ井基、高17瓜症基或高咬σ井基在可利用氮原子上視情況又 -經選合下列取代基-來代：四氫糠基、四氩咬喃-3 -基甲基~~^ 1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-3-基、1-乙基σ展淀-3-基及2 -嗎淋基乙基， -145 - 200302221
(141) 及其中R1上取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧 代基取代基； 該QLZ-基係選自環戊氧基、環己氧基、苯氧基、芊氧基、 四氫咬σ南-3-基氧基、四氫σ瓜喃-3-基氧基、四氫成喃-4 -基 氧基、四氮σ塞喃-3 -基氧基、1-氧代四氫^塞喃-3-基氧基、
1，1-二氧代四氮17塞喃-3 -基氧基、四氯σ塞喃-4 -基氧基、1-氧代四氯p塞喃-4 -基氧基、1,1-二氧代四氮邊喃-4 -基氧基、 四氮σ墓吩-3-基氧基、1,1-二氧代四氮σ塞吩-3-基氧基、1-氧代四氫噻吩-3-基氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、2-(1，2,4-三°坐-1-基）乙氧基、2-ρ比洛淀-1-基乙氧基、3-0比哈淀-1-基 丙氧基、p比洛咬-3-基氧基、ρ比洛咬-2-基甲氧基、2 -。比哈 症-2 -基乙氧基' 3 -π比哈咬-2-基丙氧基、2 -嗎林基乙氧基、 3-嗎啉基丙氧基、2-( 1，1-二氧代四氫- 4H- 1，4-噻畊-4-基）乙 氧基、3-(1,1-二氧代四氫- 4H-1，4-噻啩-4-基）丙氧基、2-哌 症基乙氧基、3-。瓜淀基丙氧基、峰咬-3-基氧基、σ辰症-4-基氧基、成淀-3-基甲氧基、2-咬淀-3-基乙氧基、σ瓜咬-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶基乙氧基、3-高基丙氧基、高成淀-3-基氧基、高峰症-4-基氧 基、南旅症-3 -基甲氧基、井-1-基乙氧基、3 -井-1-基丙氧基、2-高哌啩-1 -基乙氧基及3-高哌畊-1 -基丙氧基， 及其中Q^Z-基内之任何（：心或ch3基在各ch2* CH3基上 说情·/兄帶有選~^ ~~下列足取代基~經基^胺基~~^ ~~曱氣基~~s 基磺醯基、甲胺基及二甲胺基， 及其中Qi-Z-基内之任何苯基或雜環基帶有1或2個取代 • 146 - 200302221
(142) 基，其可相同或不同且選自氟、氯、三氟甲基、羥基、胺 基、甲基、乙基及甲氧基， 及其中（V-Z-基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代 基取代基； R3為氫； L為化學鍵；及 Q2為式lb之芳基： G2
其中G3係選自下式基： -Xll-Q10 其中Χπ為CO及Q1G為經氮原子鍵結至Χπ之5至10員含氮雜 環基， 及QiG視情況帶有1或2個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、 (1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺基， 及G2及G4獨立選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、 胺基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷胺 基及二-[(1-6C)烷基]胺基； . 或其醫藥可接受性鹽1-- 本發明又一具體例為式I之喳唑啉衍生物，其中m為0或1 及R1基（若存在）位在7·位置且係選自羥基 '胺基、甲基、 200302221
(143)
乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、 巧匕7各咬-1-基、2 -。比嘻矣-1-基乙氧基、3-。比洛咬-1-基丙氧 基、2 -17辰淀基乙氧基、3 -成咬基丙氧基、2 -17瓜淀-3-基乙氧 基、3 -成咬-3-基丙氧基、2 -峰咬-4-基乙氧基、3 -成症-4-基丙氧基、2 -岐"1井-1-基乙氧基、3 -成"7井-1-基丙氧基、2-嗎林基乙氧基、3 -嗎11林基丙氧基、2 -高旅症基乙氧基、3 -高哌啶基丙氧基、2-高哌畊-1-基乙氧基及3-高哌畊-1 -基 丙氧基， R1取代基中任何（2-6C)烷氧基鏈中相鄰碳原子藉於鏈中 插入選自〇、NH及N(CH3)基而分隔， 及其中R1取代基内之（1-6C)烷氧基鏈中任何終端（：％基 在該終端CH3基上視情況帶有選自羥基、胺基及1-甲基吡 咯啶-3-基（甲基）胺基之取代基， 及其中R1上取代基中之任何σ比咬基或旅咬基視情況帶 有選自羥基、甲基、胺基、甲胺基及二甲胺基之取代基， 及其中R1取代基内之哌畊-1 ·基或高哌啡-1 -基在4-位置
視情況帶有選自甲基、乙基、異丙基、2-甲氧基乙基、四 氫糠基、2-嗎啉基乙基及1 -甲基哌啶-4-基之取代基； 該Q^Z-基係選自環戊氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫 ♦喃-4 -基乳基、四氣σ塞喃-4-基乳基、1，1-二氧代四氮3塞喃 -4 -基氧基、1-氧代四氫4喃-4-基氧基、四氫σ塞吩-3 -基氧 -¾~1,1-二氧代四氫嚷吩-3-基氧基~1-氧代四氫4吩-3-基氧基、吡咯啶-3-基氧基、吡咯啶-2-基氧基、成啶-3-基 氧基、喊淀-4-基氧基、高喊咬-3-基氧基、高咬淀-4-基氧 -148- 200302221
(144) 基及吖丁啶-3-基氧基，
及其中Q^Z-基内之任何吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基或 高哌啶基視情況經選自下列之取代基予以N-取代：甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、晞 丙基、2-丙炔基、乙醯基、丙醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、 丙氧羰基、第三丁氧羰基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、2-甲氧基乙基、胺基甲醯基甲基、N-甲基胺基甲醯基甲基、 N，N-二甲基胺基甲醯基甲基、2-胺基甲醯基乙基、2-(N-甲基胺基甲醯基）乙基、2-(N，N-二甲基胺基甲醯基）乙基、 乙醯基甲基、2-乙醯基乙基、甲氧羰基甲基及2-甲氧羰基 乙基， 及其中基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代 基取代基； R3為氫；
L為化學鍵；及 Q2為式lb之芳基：
省一中G3 if，選自下式基—-- -χΐ丨-Q丨0 其中X11為CO及Q1Q係選自说咯啶-1-基、哌啶基、高哌啶 -149- 200302221
(145) 基、嗎淋基、旅。井-1 -基、高成0井-1 -基、十氫β奎林-1 -基及 十氫異4淋-2 -基， 及其中Q1G視情況帶有1或2個選自下列之取代基：氟、 氯、溴、氰基、羥基、胺基、甲基、乙基、甲胺基及二甲 胺基， 及G2及G4各獨立選自氫、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、 羥基、胺基、甲基、乙基、乙晞基、乙炔基、甲胺基及二 甲胺基； 或其醫藥可接受性鹽。 本發明又一具體例為式I之η奎峻淋衍生物，其中m為0或1 且R1基（若存在）位在7-位置且為甲氧基； qLZ-為1-甲基哌啶-4-基， R3為氫； L為化學鍵；及 Q2為前述定義之式lb芳基，其中 其中G3為下式基： -CO-Q10 其中Q1G係選自旅咬基、高嗓症基、十氫4 17林-1 -基及十氫 異4啉-2-基，其視情況經甲基取代， 及G2與G4各獨立選自氫、氯及乙炔基， 或其醫藥可接受性鹽。 —此具體斜--中Q2宜包含ί列如3-氯-4-(高哌啶-1--#羰基）f 基、3-氯-4-(十氫喹啉-1-基羰基）苯基、3-氣- 4-(十氫異喳 啉-1-基羰基）苯基、3-氯-4-( 3-甲基哌啶-1-基羰基）苯基、 -150- 200302221
(146) 3-氯- 4-(4-甲基嘁啶-1-基羰基）苯基、3-乙炔基- 4-(十氫喹 4 - 1 -基談基）苯基及3 -乙決基-4-(十氫4琳-1 -基援基）苯 基。
本發明又一具體例為式1之σ奎吐σ林衍生物，其中m為0或m 為1及R1基（若存在）係選自羥基、胺基、甲基、乙基、丙 基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊 氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、二甲胺基、二乙胺基、 丙基甲基胺基、N-甲基胺基甲醯基、N，N-二甲基胺基甲醯 基、乙醯胺基、丙醯胺基、丙晞si胺基、丙決酿胺基、叶匕 洛症-1 -基、旅淀基、高σ辰咬-1 -基、嗎林基、硫嗎β林基、 成啩-1 -基及高4畊-1 -基， 及其中R1取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子係 視情況經由於鏈中插入選自〇、ΝΗ、N(CH3)、CO、CONH 及NHCO而分隔，
及其中R1取代基中任何CH24 CH3基在各<：112或CH3基上視 情況帶有選自下列之取代基：羥基、胺基、甲氧基、甲基 磺醯基 '甲胺基及二甲胺基，或選自下式基： -x3-q5 其中X3為化學鍵或選自Ο、NH及N(CH3)基及Q5係選自说咯 症-1 -基、。比哈咬-2 -基、7比σ各症-3 -基、嗎σ休基、峰咬基、 σ瓜咬-3 -基、峰淀-4-基、高°·辰違- l-基、峰0井-1-基、高旅呼 -1-基、苯基、2-、3-或4“比啶基及2-、4-或5-嘧哫基， 及其中W上取代基内之任何苯基、17比咬基、。密咬基或雜 環基視情況帶有1或2個取代基，其可相同或不同且選自 -151 - 200302221
(147) 氟、氯、三II甲基、#1基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、 甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羥基乙氧基、3-羥 基丙氧基、3-甲氧基丙氧基、胺基甲氧基、2-胺基乙氧基、 3-胺基丙氧基、甲胺基甲氧基、2-甲胺基乙氧基、2-乙胺 基乙氧基、二甲胺基甲氧基、2-二甲胺基乙氧基、胺基、 甲胺基、二甲胺基，且其中R1内之任何吡咯啶基、哌啶基、 哌4基、高哌啶基或高哌畊基在可利用之氮原子上視情況 又經選自下列之取代基取代：四氫糠基、四氫呋喃-3 -基 甲基、1-甲基。底淀-4-基、1-乙基成違-4-基、1-甲基^7瓜淀- 3-基、1-乙基哌啶-3-基及2-嗎啉基乙基， 及其中R1上取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧 代基取代基； 該Ql-Z-基係選自環戊氧基、環己氧基、苯氧基、芊氧基、 四氫呋喃-3-基氧基、四氫哌喃-3-基氧基、四氫哌喃-4-基 氧基、四氫4喃-3-基氧基、1-氧代四氫喧喃-3-基氧基、 1，1-二氧代四氫4喃-3 -基氧基、四氫嘍喃-4-基氧基、1-氧代四氫4喃-4-基氧基、1，1 -二氧代四氫。塞喃-4-基氧基、 四氫嗜吩-3 -基乳基、1,1-二氧代四氫養吩-3 -基氧基、1-氧代四氫噻吩-3-基氧基、2-咪唑· 1-基乙氧基、2-( 1，2,4-三唑-1 -基）乙氧基、2-吡咯啶-1 -基乙氧基、3-吡咯啶-1 -基 丙氧基、17比洛淀-3-基氧基、σ比哈淀-2-基甲氧基、2-0比洛 氧基、基、2_嗎啉基乙氧-3-嗎啉基丙氧基、2-( 1，1-二氧代四氫- 4H- 1,4-噻畊-4-基）乙 氧基、3-( 1，1-二氧代四氫- 4H- 1，4-。塞畊-4-基）丙氧基、2-哌 -152- 200302221
(148)
咬基乙氧基、3-喊咬基丙氧基、成淀-3-基氧基、峰淀-4-基氧基、σ辰症-3-基甲氧基、2-成淀-3 -基乙氧基、σ辰淀- 4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高旅咬-1-基丙氧基、底淀-3-基氧基、高峰淀-4-基氧 基、高♦咬-3 -基甲氧基、井-1-基乙氧基、3-σΙσ井-1-基丙氧基、2-高哌啩-1-基乙氧基及3-高哌畊-1-基丙氧基， 及其中Qi-Z-基内之任何CH2* CH3基在各該CH24 CH3基 上視情況帶有選自羥基、胺基、甲氧基、甲基磺醯基、甲 胺基及二甲胺基之取代基， 及其中基内之任何苯基或雜環基視情況帶有1或2 個取代基，其可相同或不同且選自氟、氯、三氟甲基、羥 基、胺基、甲基、乙基及甲氧基之取代基， 及其中Q^Z-基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代 基取代基； R3為氫；
L為化學鍵；及 Q2為式lb之芳基： Η
G3
G4 Η lb 其中G3係選自下式基： -Xll-Q10 -153- 200302221
(149) 其中X11為化學鍵或選自〇、S、S〇2、N(R20)、C〇、CH(〇R2Q)、 C(R20)2〇、C(R20)2NR20及 C(R20)2S，其中 R20為氫、曱基或乙 基，及Q1G為苯基、芊基、2-苯基乙基、莕基、莕基甲基 或2-莕基乙基，其可視情況帶有1或2個選自氟、氯、溴、 三氟甲基、硝基、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、乙炔基 及氰基之取代基，
或Q1G為選自下列之雜芳基：呋喃基、呋喃基甲基、2-(呋 喃基）乙基、4吩基、α塞吩基甲基、2-( 4吩基）乙基、全 基、哼唑基曱基、2-(哼唑基）乙基、異哼唑基、異呤唑基 甲基、2-(異σ号唑基）乙基、咪唑基、咪唑基甲基、2-(咪唑 基）乙基、嗜吐基、17塞4基甲基、2-(4σ坐基）乙基、i，2,4-三唑基、1，2,4-三唑基甲基、2-( 1，2,4-三唑基）乙基、1，2,5-4二唑基、1，2,5-噻二唑基甲基、2-(1，2,5-4二唑基）乙基、 17比咬基、。比咬基甲基、2 - (p比咬基）乙基、°密淀基、°*密咬基 甲基、2-(嘧啶基）乙基、1,3-苯并二氧雜環戊基、1,3-苯并 二氧雜環戊基甲基、2-(1，3-苯并二氧雜環戊基）乙基、喹 啉基、4啉基甲基、2-(喹啉基）乙基、異喹啉基、異喹啉 基甲基、2-(異喹啉基）乙基、喹唑啉基、喹唑啉基曱基及 2-(喹唑啉基）乙基，其視情況經一或兩個選自氟、氯、溴、 硝基、甲基、三氟甲基、乙基、異丙基、甲氧基及乙氧基 之取代基取代； 及G2及G4各獨立ill自氣、最.、#、溴、三氧甲某、甲某、 乙基、乙烯基、晞丙基、乙炔基、甲胺基及二甲胺基； 或其醫藥可接受性鹽。 -154- 200302221
(150)
本發明又一具體例為式I之4唑啉衍生物，其中： m為0或1及R1基（若存在）係位在7-位置且選自羥基、胺 基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧 基、戊氧基、p比哈咬-1 -基、2 -叶!： p各咬-1 -基乙氧基、3 -叶匕 哈淀-1-基丙氧基、2 -σ瓜淀基乙氧基、3 -。展症基丙氧基、2-成淀-3-基乙氧基、3-σ辰咬-3-基丙氧基、2-峰淀-4-基乙氧 基、3-哌啶-4-基丙氧基、2-哌呼-1-基乙氧基、3-哌畊-1-基丙氧基、2 -嗎啦基乙氧基、3 -嗎σ林基丙氧基、2 -向17展淀 基乙氧基、3 -高成淀基丙氧基、2 -高喊基乙氧基及3-高喊_ - 1 -基丙氧基， 及其中R1取代基中任何（2-6C)烷氧基鏈之相鄰碳原子係 視情況經由於鏈中插入選自〇、NH及N(CH3)而分隔， 及其中R1取代基之（1-6C)烷氧基内之任何終端CH3基在 該終端CH3基上視情況帶有選自羥基、胺基及N-( 1-甲基吡 咚啶-3-基）-N-甲胺基之取代基， 及其中R1上取代基内之任何吡咯啶基或哌啶基視情況 帶有選自羥基、甲基、胺基、甲胺基及二甲胺基之取代基， 及其中R1取代基内之任何哌啩-1-基或高哌啩-1-基在4-位置視情況帶有選自甲基、乙基、異丙基、2-甲氧基乙基、 四氫糠基、2-嗎啉基乙基及1 -甲基哌啶-4-基之取代基； 該基係選自環戊氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫 成喃-3 -某氣某、四氛成喃-4-基氧基__'___四氫者喃-4-基氧-基、1,1-二氧代四氮σ塞喃-4-基氧基、1-氧代四氫邊喃-4-基氧基、四氫4吩-3 -基氧基、1,1-二氧代四氫邊吩-3 -基氧 -155- 200302221 (151) 基、1-氧代四氮邊吩-3·基氧基、说哈咬-3-基氧基、。比洛 淀-2-基氧基、成淀-3-基氧基、σ辰淀-4-基氧基、高系咬- 3-基氧基、高哌啶-4-基氧基及吖丁啶-3-基氧基，
及其中Ql-Z-基内之任何吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基或 高哌啶基視情況經選自下列之取代基予以N-取代：甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、烯 丙基、2 -丙決基、乙醯基、丙酿基、甲氧羰基、乙氧羰基、 丙氧羰基、第三丁氧羰基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、2-甲氧基乙基、胺基甲醯基甲基、N-甲基胺基甲醯基甲基、 N，N-二甲基胺基甲醯基甲基、2-胺基甲醯基乙基、2-(N-甲基胺基甲醯基）乙基、2-(N，N-二甲基胺基甲醯基）乙基、 乙醯基甲基、2-乙醯基乙基、甲氧羰基甲基及2-甲氧羰基 乙基， 及其中Qi-Z-基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代 基取代基； R3為氫；
L為化學鍵；及 Q2為式lb之芳基：
其中G3係選自下式基： -156- 200302221
(152) -χΐι々0 其中X11為化學鍵或選自〇、S、N(R20)、C〇、CH(〇R20)及 C(R20)2NR20，其中R20為氫或甲基，及Q10為苯基或芊基，其 可視情況經1或2個選自氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、甲 基、乙基、異丙基、乙決基及氰基之取代基取代， 或Q1G為選自下列之雜芳基：2-1H-咪唑基、2-1H-咪唑基 甲基、4-噻唑基甲基、2-4吩基甲基、1，2,5-噻二唑-3-基、 1，2,5·-塞二唑-3-基曱基、3-異哼唑基甲基、2-、3-或4-吡啶 基、2-、3-或4-吡啶基甲基、8-喹啉基及8-喳啉基甲基， 其視情況經一或兩個選自氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、 乙炔基及氰基之取代基取代； 及G2及G4各獨立選自氫、氟、氯、溴、甲基及乙炔基； 或其醫藥可接受性鹽。 本發明又一具體例為式I之喹唑啉衍生物，其中： m為0或1及R1基（若存在）位在7-位置且係選自甲氧基及 3-(R)-二甲胺基吡咯啶-1-基， 該基係選自哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧 Φ 基、1-丙基哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、1-烯丙 基哌啶-4-基氧基、1-(2-丙炔基）哌啶-4-基氧基、1-(2-甲氧 基乙基）喊咬-4-基氧基、1-乙酿基甲基峰咬-4-基氧基、1-第三丁氧羰基哌啶-4-基氧基、1-甲氧羰基甲基哌啶-4-基 氣某、1 -曱烷碏醯某畈啶-4-某至.某及丨-胺某甲醯基甲某畋 啶-4-基氧基； R3為氫； 157- 200302221
(153) L為化學鍵；及 Q2為前述定義之式lb之芳基，其中 其中G3係選自下式基： •Xll-Q〖0 其中Χπ係選自〇、S、NH、N(CH3)、C〇及CH2NH，及Q10係 選自苯基或芊基、2-4吩基、2-噻吩基甲基、2-1H-咪唑基、
2-1H-咪唑基甲基、3-異σ号唑基甲基、4-噻唑基、3-(1，2,5-邊二嗅基）、2 - Ρ比淀基、2 - ρ比淀基甲基、3 - 0比症基、3 -7比淀 基甲基、4-吡啶基、4-吡啶基曱基及8-喹啉基，其視情況 經1或2個選自氟、氯、甲基、硝基及氰基之取代基取代； 及G2及G4各獨立選自氫及氯； 或其醫藥可接受性鹽。 此具體例中G3宜包含例如苯氧基、3-氟苯氧基、2,3-二 氟苯氧基、苯硫基、2-氟芊氧基、2-氯苄氧基、2-氰基芊 氧基、3 -氟爷氧基、3 -甲基爷氧基、4-氟爷氧基、2-甲氧 基爷氧基、2，6 -二氟爷氧基、2，6 ·二氯爷氧基、2，5 -二甲基 芊氧基、4-甲基-2-硝基芊氧基、3-氟苯基胺基甲基、5-氯 β -2-4吩基、2-4吩基羰基、1-甲基-2-11咪唑基氧基、1-甲基- 2-1 Η-咪唑基甲氧基、5-甲基-3-異崎唑基甲氧基、2-甲基-4-噹唑基甲氧基、1，2,5-噻二唑-3-基甲氧基、2-吡啶 基氧基、3-吡啶基氧基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基曱氧 某、4-批啶某甲免.某、6-氯-V毗在基甲氧基、Ν-( 2-毗畦基 甲基）胺基、Ν-(2-吡啶基(甲基）胺基、Ν-(2-吡啶基甲 基）-Ν-甲基胺基、2-嘧啶基氧基及8-喹啉硫基。 -158- 200302221
(154)
本發明又一具體例為式I之喹唑啉衍生物，其中： m為0或1且R1基（若存在）位在7-位置且選自甲氧基、乙氧 基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、17比哈症-1-基、2 -p比洛症-1-基乙氧基、3 -π比哈淀-1-基丙氧基、2 -峰淀基乙氧基、3 -^辰 咬基丙氧基、2 -17底淀-3-基乙氧基、3 -σ底淀-3-基丙氧基、2-峰咬-4-基乙氧基、-4-基丙氧基、2-旅呼-1-基乙氧 基、3 -旅σ井-1 -基丙氧基、2 -嗎σ林基乙氧基、3 -嗎淋基丙氧 基、2 -鬲峰咬基乙氧基、3 -高峰淀基丙氧基、2 -高。瓜17井-1-基乙氧基及3 -兩旅17井-1-基丙氧基； 及其中R1取代基中任何（2-6C)坑氧基鏈之相鄰碳原子係 視情況經由於鏈中插入選自Ο、ΝΗ及N(CH3)而分隔， 及其中R1取代基之（1-6C)烷氧基内之任何終端CH3基在 該終端CH3基上視情沉帶有選自羥基、胺基及N-(l-甲基吡 咯啶-3-基）甲胺基之取代基， 及其中R1上取代基内之任何吡咯啶基或哌啶基視情況 帶有選自羥基、甲基、胺基、甲胺基及二甲胺基之取代基， 及其中R1取代基内之任何哌啩-1-基或高哌啩-1-基在4- ® 位置視情況帶有選自甲基、乙基、異丙基、2-甲氧基乙基、 四氫糠基、2-嗎啉基乙基及1 -甲基哌啶-4-基之取代基； 該（V-Z-基係選自環戊氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫 旅喃-4-基氧基、四氮邊喃-4-基氧基、1,1-二氧代四氫β塞喃 -4-基氧基、1·氧代四氫g塞喃-4-基氧基、四氫g塞吩-3 -基氧 基、1，1-二氧代四氫σ塞吩-3-基氧基、1-氧代四氫4吩- 3-基氧基、p比哈咬-3-基氧基、ρ比哈症-2-基氧基、σ瓜淀-3-基 -159- 200302221
(155) 氧基、旅淀-4-基氧基 '高旅症-3-基氧基、高峰咬-4-基氧 基及吖丁啶-3-基氧基，
及其中Ql-Z-基内之任何吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基或 高哌啶基視情況經選自下列之取代基予以N-取代：甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、烯 丙基、2-丙炔基、乙醯基、丙醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、 丙氧羰基、第三丁氧羰基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、2-甲氧基乙基、胺基甲醯基甲基、N-甲基胺基甲醯基甲基、 N，N-二甲基胺基甲醯基甲基、2-胺基甲醯基乙基、2-(N-甲基胺基甲醯基）乙基、2-(N，N-二甲基胺基甲醯基）乙基、 乙醯基甲基、2-乙醯基乙基、甲氧羰基甲基及2-甲氧羰基 乙基， 及其中基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代 基取代基； R3為氫； L為化學鍵或CH(CH3);及
Q2為式lb之芳基：
lb 其中G3係選自氫、氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、甲基、 乙基及乙炔基或選自下式基： -160- · 200302221
(156) -Xn-Q10 其中X11為化學鍵或選自〇、S、S〇2、N(R20)、C〇、CH(〇R20)、 C(R20)2〇、C(R20)2NR20及 C(R20)2S，其中 R20為氫、甲基或乙 基，及Q1Q為苯基、芊基或2-苯基乙基，其可視情況經1或2 個選自氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、甲基、乙基、異丙 基、乙烯基、乙炔基及氰基之取代基取代，
或QlG為選自下列之雜芳基：呋喃基、呋喃基甲基、2-(咬 喃基）乙基、噻吩基、4吩基甲基、2-(噻吩基）乙基、呤唑 基、σ号σ坐基甲基、2-(17号咬基）乙基、異σ号咬基、異4 σ坐基 甲基、2-(異哼唑基）乙基、咪唑基、咪唑基甲基、2-(咪唑 基）乙基、4唑基、噻唑基甲基、2-卜塞唑基）乙基、1，2,4-三唑基、1，2,4-三唑基甲基、2-(1,2,4-三唑基）乙基、1，2,5-4二唑基、1，2,5-喳二唑基甲基、2-(1，2,5-噻二唑基）乙基、 叶匕症基、巧t症基甲基、2 - (0比淀基）乙基、°密淀基、°密咬基 甲基、2-(嘧啶基）乙基、1，3-苯并二氧雜環戊烷基、1,3-苯并二氧雜環戊烷基甲基、2-(1,3-苯并二氧雜環戊烷基） 乙基、α查α林基、4淋基甲基、2 - ( σ奎淋基）乙基、異4 α休基、 β 異4啉基甲基、2-(異喹啉基）乙基、喹唑啉基、喹唑啉基 甲基及2-(喹唑啉基）乙基，其情況帶有1或2個選自下列之 取代基：氟、氯、漠、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、異 丙基、甲氧基及乙氧基， 或U為c〇，貝ί—Q10.亦π.為..―慕―-氮——原子..速.it...至—X11之-丄至ι.α 員含氮雜環基，該含氮雜環基視情況帶有1或2個選自氟、 氯、氰基、甲基、胺基、甲胺基及二甲胺基之取代基， -161 - 200302221
(157) 且G2及G4各獨立選自氫、氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、 甲基及乙炔基， 或G3及G4—起形成下式基：-NH-CH=CH-、-CH=CH-NH鱗、 -NH-N=CH-、-CH=N-NH-、-S-N=CH-或-CH=N-S-， 及G3與G4—起鍵結所形成之9-員雙環雜芳基在雙環之雜 芳基部分之ΝΗ基上視情況帶有選自下式基： X12-Qn
其中X12為化學鍵或選自S〇2& CO，及Q11為苯基、苄基、2-苯基乙基、2-呋喃基、糠基、3-呋喃基、3-呋喃基甲基、 2- σ号吐基、4-4峻基、2-σ号唆基甲基、4-σ号峻基甲基、2-咪σ坐基、4-咪也基、2-咪嗅基甲基、4-咪吐基甲基、2-、 3- 或4“比啶基、2-、3-或4-β比啶基甲基、2-(2-、3-或4“比啶 基）乙基、2-、4 -或5 -°密咬基、2-、4 -或5 -喃淀基甲基、2-(2-、
4- 或5-嘧啶基）乙基、1，2,4-三唑-3-基、1，2,4-三唑-5-基甲 基、三吐-3-基甲基、1,2,4-三咬-5-基、2-3塞吩基、3-4吩 基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、2-(2-噻吩基）乙基、2-(3-σ基吩基）乙基、2-4 σ圭基、4-。塞峻基、2-。塞σ全基甲基、4-4 唑基甲基、1，2,5-噻二唑-3-基、1，2,5-嘍二唑-3-基甲基、 2-(1，2,5〃塞二唑-3-基）乙基，其視情況帶有1或2個可相同或 不同之選自氟、氯、溴、氰基、羥基、甲基及乙基之取代 基， 及Π3與G4—起鍵结所形成々Q-員雙瑋雜芳基環齐雙環5 雜芳基部分可利用碳原子上視情況帶有1個選自氟、氯、 溴、氰基、經基、胺基、甲基、乙基、異丙基、乙缔基、 -162- 200302221
(158) 乙炔基、曱胺基及二甲胺基之取代基， 但條件為當L為化學鍵，則G2、G3及G4之至少一個不為Η ; 或其醫藥可接受性鹽。
本發明又一具體例為式I之喹唑啉衍生物，其中： m為0或1及R1基（若存在）位在7-位置且係選自甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3- (R)-二甲胺基吡咯啶-1 -基、1 -甲基哌啶 -4-基甲氧基、3-(N-(2-羥基乙基）甲基胺基）丙氧基、 2·(Ν-(2-甲氧基乙基）-N-甲基胺基）乙氧基、2-(N-(2-羥基乙 基）甲基胺基）乙氧基、3-(N-(2-二甲胺基乙基甲基 胺基）丙氧基、2-(N-(2-二甲胺基乙基）-N-甲基胺基）乙氧 基、3-0比哈淀-1-基丙氧基、3-(3 -經基^7比17各症-1-基）丙氧 基、2-说咯啶-1-基乙氧基、2-(3-羥基吡咯啶-1-基）乙氧 基、2-(3-二甲胺基吡咯啶-1-基）乙氧基、3-(3-二甲胺基吡 咯啶-1-基）丙氧基、3-(N-甲基- N-(l-甲基吡咯啶-3-基）胺基） 丙氧基、2-(N-甲基- N-( 1-甲基吡咯啶-3-基）胺基）乙氧基、 2 -17辰症基乙氧基、3 -峰淀基丙氧基、2 -高峰淀基乙氧基、
3 -高成淀基丙氧基、2 -嗎淋基乙氧基、3 -嗎σ休基丙氧基、 3-(4-甲基哌畊-1-基）丙氧基、2-(4-甲基哌啩-1-基）乙氧 基、3-(4-異丙基井-1-基）丙氧基、2-(4-異丙基峰？7井-1-基）乙氧基、3-(4-(2-甲氧基乙基）哌畊-1-基）丙氧基、 2-(4-(2-甲氧基乙基）哌畊-1-基）乙氧基、2-(4-( 2-嗎啉基乙 基）哌畊-1-基）乙氧基、弘（4· (2-嗎啉基乙基）哌啩-1-基）丙 氧基、2-(4-四氫糠基）σ^σ并-1-基乙氧基、3-(4-四氫糠基） 哌畊-1-基丙氧基、2-(4-(1-甲基哌啶-4-基）哌畊-1-基）乙氧 -163- 200302221
(159) 基、3-(4-(1-曱基哌啶-4-基）嘁畊-1-基）丙氧基、2-(4-甲基 高哌畊-1-基）乙氧基、3-(4-甲基高哌呼-1-基）丙氧基， 該基係選自環戊氧基、1-甲基吖丁啶-3-基氧基、1-
異丙基σ丫丁咬-3-基氧基、四氫塞吩-3-基氧基、1-氧代四 氫4吩-3-基氧基、1，1-二氧代四氫噻吩-3-基氧基、四氫呋 喃-3-基氧基、1-甲基？比哈淀-3-基氧基、四氫派喃-4-基氧 基、四氫4喃-4-基氧基、1 -氧代四氫噻喃-4-基氧基、1，1 -二氧代四氫3塞喃-4-基氧基、♦淀-4-基氧基、1 ·甲基咬、咬 -4-基氧基、1-乙基旅症-4-基氧基、1-丙基峰味-4-基氧基、 1-(2-甲氧基乙基）σ辰淀-4-基氧基、1-乙酿基σ瓜咬-4-基氧 基、1-乙酿基甲基♦淀-4-基氧基、1-缔丙基σ农淀-4-基氧 基、1-(2-丙炔基）哌啶-4-基氧基、1-曱氧基羰基曱基哌啶 -4-基氧基、1-胺基甲醯基甲基哌啶-4-基氧基及1-甲烷磺 龜基味淀-4-基氧基； R3為氫；
L為化學鍵或CH(CH3);及 Q2為式lb之芳基：
lb 其中G3係選自氫、氟、氣、溴、甲基及乙炔基或選自下式 基： -164- 200302221
(160) χ丨 Lq10 其中Χπ為化學鍵或選自〇、S、N(R20)、C(R20)2N(R20)及CO， 其中R2Q為氫或甲基，及Q1G為苯基或芊基、2-4吩基、2-噻吩基甲基、2-1H-咪唑基、2-1H-咪唑基甲基、3-異σ号基 甲基、4-噻唑基、3-( 1，2,5-噻二唑基）、2-吡啶基、2-吡啶 基甲基、3-0比淀基、3-批淀基甲基、4-ρ比淀基、4〃比咬基
甲基及8-喹啉基，其可視情況經1或2個選自氟、氯、甲基、 異丙基、三氟甲基、硝基及氰基之取代基取代， 或當Χπ為CO，Q1G亦可選自吡咯啶-1-基、哌啶基、高哌 症基、嗎琳基、17辰呼-1 -基、高峰〃井-1 -基、十氫4 沐-1 -基， 及G2及G4各獨立選自氫、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基 及乙炔基； 或G3及G4—起形成下式基：-NH-CH=CH-、-NH-N=CH-或 -S-N=CH-， 及G3與G4—起鍵結所形成之9-員雙環雜芳基在雙環之雜 芳基部分之ΝΗ基上視情況帶有選自下式基：
Xl2-Qn 其中X12為化學鍵或S02，及Q11為苯基、芊基或2-。比啶基甲 基，其視情況帶有氟取代基， 及G3與G4—起鍵結所形成之9-員雙環雜芳基環在3-位置 視情況帶有氯取代基， 但條倬為當L為化學鍵，則G2、G3及Π4之少一個不為Η 1 或其醫藥可接受性鹽。 本發明又一具體例為式I之喹唑啉衍生物，其中： -165· 200302221
(161) m為0或1及R1基（若存在）位在7-位置且係選自甲氧基、2-甲氧基乙氧基及3-(R)-二曱胺基吡咯啶-1-基； 該Q1 - Z-基係選自哌啶-1-基氧基、1 -甲基哌啶-4-基氧基 及四氫哌喃-4-基氧基； 該Q2LNR3基係選自3-氯苯胺基、3-溴苯胺基、3-氰基苯 胺基、3-甲基苯胺基、3-氯-4-氟苯胺基、吲哚-5-基胺基、 3-氯啕哚-5-基胺基、1-(3-氟芊基）吲唑-5-基胺基、3-氯-4-苯氧基苯胺基、3-氯-4-(3-氟芊氧基）苯胺基、3-氯-4-((十 氫，奎淋-1 -基）殽基）苯胺基、3-氯-4-((十氫異4淋-2-基）羰 基）苯胺基、3-氯-4-((3-曱基哌啶-1-基）羰基）苯胺基及3-乙炔基-4-((十氫4啉-1-基）羰基）苯胺基； 或其醫藥可接受性鹽。 本發明又一具體例為式I之喹唑啉衍生物，其中： m為0或1及R1基（若存在）位在7-位置且係選自（1-6C)烷氧 基、（2-6C)烯氧基及（2-6C)炔氧基或選自下式基： Q3-Xl-
其中X1為化學鍵或〇，及Q3為雜環基或雜環基- (1-6C)烷基， 及其中R1取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子係 視情況經由於鏈中插入選自Ο及N(R5)之基而分隔，其中R5 為氫或（1-6C)烷基， 及其中R1取代基中任何CH2或CH3基在各（:仏或CH;基上視 情況窬有一或$個卤音或（1-6Γ)烷签夕敗代甚或逡自衮 基、胺基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基] 胺基之取代基、或選自下式之基： -166 - 200302221 (162) -x3-q5 其中X3為化學鍵或N(R7)，其中R7為氫或（1-6C)烷基，及Q5 為雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 及其中R1上取代基中之任何雜環基視情況帶有1、2或3 個取代基，其可為相同或不同且選自鹵素、羥基、胺基、 (1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷胺基、二 -[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基或選自下式基： -X4-R8 其中X4為化學鍵，及R8為羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-6C)烷基、胺基甲醯基- (1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺基 甲醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基 -(卜6〇烷基，或選自下式基： -x5-q6 其中X5為化學鍵，及Q6為雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，其 視情況帶有1或2個取代基，該取代基可相同或不同且選自 羥基、胺基、（1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基] 胺基， 及其中R1上取代基中之任何雜環基視情況帶有1個氧代 基取代基； Z為〇； Q1係選自σ丫丁咬-3 -基、p比哈咬-3 -基、σ农矣-3 -基、峰淀-4 -基、觀―義g矢-喃-3-基、四氫喊喃-3-基及四氫成喃-4-基（_-宜為 四氫吃喃-3-基、四氫旅喃-4 -基或更好為成症-4-基），及其 中Q1中雜環基内之任何NH基視情況帶有選自下列之取代 200302221
(163) 基：甲基、乙基、晞丙基、2-甲氧基乙基、胺基甲醯基甲 基、N-甲基胺基甲醯基甲基、N，N-二曱基胺基甲醯基曱基 及甲氧羰基甲基， 且其中基中之任何雜環基視情況帶有1個氧代基取 代基； R2及R3為氫； L為化學鍵；
Q2為式la之芳基： G2 G! la G5 其中Gl、G2及G5為氫， G4係選自氫、鹵素、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基及（2-8C)炔 基， 及G3係選自氫、鹵素及羥基， 但條件為G3及G4不同時為氫， 或G3及G4—起形成下式基：-NH-CH=CH-或-NH-N=CH-， 及G3及G4—起鍵聯所形成之9-員雙環雜芳基在雙環之雜 芳基部分視情況帶有1或2個取代基，其可為相同或不同， 且係選自鹵素、氰基及（1-6C)烷基；- 或其醫藥可接受性鹽。 本發明又一具體例為式I之喹唑啉衍生物，其中： -168 - 200302221
(164) m為0或1及R1基（若存在）位在7-位置且係選自（1-3C)烷氧 基、（1-3C)烷氧基（1-3C)烷氧基或選自下式基： Q3-Xl- 其中X1為化學鍵或〇，及Q3為2-吡咯啶-1-基乙基、3-吡咯 淀-1 -基丙基、2 -嗎σ林基乙基、3 -嗎11林基丙基、2 -峰淀基乙 基、3 -σ展症基丙基、σ辰这-4-基甲基、2-高旅淀-1-基乙基、
3 -南。展症-1 -基丙基、2 -。辰井-1 -基乙基、3 - ^瓜呼-1 -基丙基、 2-高.哌畊-1-基乙基或3-高哌畊-1-基丙基， 及其中R1取代基内之任何雜環基視情況帶有選自下列 之取代基：羥基、胺基甲醯基、甲基、乙基、烯丙基、2-丙炔基、乙醯基、N-甲基胺基甲醯基、N，N-二曱基胺基甲 醯基、2-甲氧基乙基、胺基甲醯基甲基、N，N-二甲基胺基 甲醯基甲基、乙醯基甲基及氰基甲基， 且其中R1中之任何雜環基視情況帶有1個氧代基取代基， 或
R1為3-(R)-二甲胺基吡咯啶-1-基； Z為〇； Q1係選自σ丫丁淀-3 -基、p比哈咬· 3 -基、σ辰症-3 -基、σ辰淀-4-基、四氯p夫喃-3-基、四氯°"辰喃-3-基及四氮旅喃-4 -基（宜為 成淀-4-基或四氫吱喃-3-基），及 其中Q1中雜環基之任何ΝΗ基視情況帶有選自下列之取代 基：甲基、2-甲氧基乙基、胺基甲醯基甲基、Ν-甲基胺基 甲醯基甲基、Ν，Ν-二甲基胺基甲醯基甲基及甲氧羰基甲 基， -169 - 200302221
(165) 及其中Ql-Z-基中之任何雜環基視情況帶有1個氧代基取 代基； R2為氫；及 Q2LN(R3)基係選自3-氯-4-氟苯胺基、3-氟苯胺基、3-溴苯 胺基、3-氯苯胺基、3- f7基苯胺基及3-乙炔基苯胺基； 或其醫藥可接受性鹽。 本發明又一具體例為式I之。奎嗅琳衍生物，其中： m為1及R1基位在7-位置且係選自甲氧基、2-甲氧基乙氧 基及下式基： Q3-X 丨- 其中X1為0，及Q3為3-吡咯啶-1-基丙氧基、3-嗎啉基丙氧 基、3 -旅咬基丙氧基及3 -喊基丙氧基， 及其中R1取代基内之任何雜環基視情況帶有選自下列 之取代基：羥基、胺基甲醯基、甲基、乙基、烯丙基、乙 醯基、N-甲基胺基甲醯基、N，N-二甲基胺基甲醯基、2-甲 氧基乙基、胺基甲醯基甲基及N，N-二甲基胺基甲醯基甲
基， 且其中R1中之任何雜環基視情況帶有1個氧代基取代基； Z為〇； Q 1係選自哌啶-3 -基、峰啶-4-基、四氫呋喃-3 -基、四氫哌 喃-3 -基及四氮17展喃-4-基（宜為17瓜咬-4-基或四氮咬喃-3- 基），及——-- 其中Q1中雜環基之任何NH基視情況帶有選自下列之取代 基：甲基、2-甲氧基乙基、胺基甲醯基甲基、N-甲基胺基 -170- 200302221
(166) 甲醯基甲基、N，N-二甲基胺基甲醯基甲基及甲氧羰基甲 基， 及其中基中之任何雜環基視情況帶有1個氧代基取 代基； R2為氫；及 Q2LN(R3)基係選自3-氯-4-氟苯胺基、3-氟苯胺基、3-溴苯 胺基、3-氯苯胺基、3-甲基笨胺基及3-乙炔基苯胺基； 或其醫藥可接受性鹽。 本發明又一具體例為式I之喹唑啉衍生物，其中： R2為氫； Q2LN(R3)基係選自3-氯-4-氟苯胺基、3-氟苯胺基、3-溴苯 胺基、3-氯苯胺基、3-甲基苯胺基及3-乙炔基苯胺基（宜為 3-氯-4-氟苯胺基或3-乙炔基苯胺基）；及 (i) m為1及R1基位在7-位置且選自甲氧基及2-甲氧基乙氧 基； Z為〇；
Q1係選自哌啶-4-基及哌啶-3-基（宜為哌啶-4-基），及 其中Q1中雜環基之任何NH基視情況帶有選自下列之取代 基：甲基、胺基甲醯基甲基及N，N-二甲基胺基甲醯基甲 基，或 (iii) m為1及R1基位在7-位置且選自3-吡咯啶-1-基丙氧 基、3-嗎啉基丙氧基及3-哌畊-1-基丙氧基，- 其中R1中哌畊基之任何NH基視情況帶有選自甲基、胺基 甲醯基甲基及N，N-二甲基胺基甲醯基甲基之取代基， -171 - 200302221
(167) 及其中R1中之任何雜環基視情況帶有1個氧代基取代基； Z為〇； Q1係選自四氫σ瓜喃-3-基、四氮17辰喃-4-基及四氫咬喃-3-基 (宜為四氫呋喃-3 -基）， 及其中Ql-Z-基中之任何雜環基視情況帶有1個氧代基取 代基； 或其醫藥可接受性鹽。
本發明又一具體例為式I之喹唑啉衍生物，其中： m為1及R1基位在7-位置且係選自3-吡咯啶-1-基丙氧 基、3 -π比哈咬-2 -基丙氧基、3-0比哈咬-3-基丙氧基、3 -嗎°林 基丙氧基、3 -瓜症基丙氧基、3 -峰淀-2-基丙氧基、3 -σ瓜咬 -3 -基丙氧基、3 -咬咬-4-基丙氧基及3 -成^-1-基丙氧基， 及其中R1取代基内之任何雜環基視情況帶有選自下列 之取代基：羥基、胺基甲醯基、甲基、乙基、烯丙基、乙 醯基、N-甲基胺基甲醯基、N，N-二甲基胺基甲醯基、2-甲 氧基乙基、胺基甲醯基甲基、N，N-二甲基胺基甲醯基甲
基、乙醯基曱基及氰基甲基， 且其中R1中之任何雜環基視情況帶有1個氧代基取代基； Z為〇； Q1係四氫吱喃-3-基、四氫17辰喃-4-基或四氫峰喃-3-基， R2為氫；及 Q2LN(R3)基係選自3-氯-4-氟苯胺基、3-氟苯胺基、3-溴苯 胺基、3-氣苯胺基、3-甲基苯胺基及3-乙炔基苯胺基； 或其醫藥可接受性鹽。 -172- 200302221 (168) 本發明又一具體例為式I之喹唑啉衍生物，其中： m為0或1及R1基（若存在）位在7-位置且係選自（1-3C)烷氧基 及（1-3C)烷氧基（1-3C)烷氧基（例如甲氧基或2-甲氧基乙氧 基）； Z為〇； Q1係選自吡咯啶-3 -基、哌啶-3 -基及哌啶-4-基（宜為哌啶 -4-基），及 其中Q1中雜環基之任何NH基視情況帶有選自下列之取代 基：（1-3C)烷基、缔丙基、乙醯基、胺基甲醯基、甲氧羰 基、乙氧羰基、N-甲基胺基甲醯基、N，N-二甲基胺基甲醯 基或選自下式基： -X8-R15 其中X8為化學鍵，及R15為鹵基- (1-3C)烷基、甲氧基- (1-3C) 烷基、乙氧基-(1-3C)烷基、胺基甲醯基-(1-3C)烷基、N-甲基胺基甲醯基-(1-3C)烷基、N，N-二甲基胺基甲醯基 -(1-3C)烷基、乙醯基- (1-3C)烷基或甲氧羰基- (1-3C)烷基， 及其中基中之任何吡咯啶基或哌啶基視情況帶有1 個氧代基取代基； R2為氫；及 Q2LN(R3)係式Ic之基：
ZIN
Y
Ic -173- 200302221 (169) 其中Z1為氫或（1-4C)烷基（宜為氫），及 Y係選自氫、鹵素、（1-4C)烷基及氰基（宜為氫、氯或溴 更好為氯或溴）； 或其醫藥可接受性鹽。 本發明又一具體例為式I之。奎唑啉衍生物，其中： m為0或1及R1基位在7-位置且為甲氧基； Z為〇； Q1為1-甲基哌啶-4-基， R2為氫；及 Q2LN(R3)係式Ic之基：
Ic
Y 其中z1為氫，及 Y係選自氫 '氯及溴； 或其醫藥可接受性鹽。 本發明又一具體例為式1之α奎唑啉衍生物，其中： m為1及R1基位在7-位置且係選自（1-3C)烷氧基及（1-3C)烷 氧基（1-3C)烷氧基（例如甲氧基或2-甲氧基乙氧基）； Z為〇；- Q1係選自17比洛淀-3-基、旅症-3 -基及喊淀-4-基（宜為17辰淀 -4-基），及 -174- 200302221
(170) 其中Q1中吡咯啶基或哌啶基之任何NH基視情況帶有選自 下列之取代基：（1-3C)烷基、晞丙基、乙醯基、胺基甲醯 基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基胺基甲醯基及N，N-二甲 基胺基甲醯基，或選自下式基： -X8-R15
其中乂8為化學键，及R15為鹵基- (1-3C)烷基、甲氧基- (1-3C) 烷基、乙氧基-(1-3C)烷基、胺基甲醯基-(1-3C)烷基、N-甲基胺基甲醯基-(卜3C)烷基、N，N-二甲基胺基甲醯基 -(1-3C)烷基、乙醯基- (1-3C)烷基或甲氧羰基- (1-3C)烷基， 及其中基中之任何吡咯啶基或哌啶基視情況帶有1 個氧代基取代基； R2及R3為氫； L為化學鍵；及 Q2係前述定義之式la基，其中： 其中G1、G2及G5為氫，及
G3及G4—起形成下式基：-NH-CH=CH-，及G3及G4與其所 鍵結之碳原子一起形成之啕哚環在1 -位置經下式基取代：
Xl2-Q丨丨 其中X12為化學鍵及Q11為芊基，其視情況經1或2個取代基 取代，其可相同或不同且選自氟、氯、溴、氰基、甲基及 乙基（例如Qn為2-氟芊基或3-氟芊基），及 IG3及G4與其所鍵結之碳原了…起形成之W哚環在3位 置視情況經選自氯及溴之取代基取代； 或其醫藥可接受性鹽。 -175 - 200302221
(171) 本發明又一具體例為式I之喹唑琳衍生物，其中： m為1及R1基位在7-位置且係甲氧基； Z為〇； Q1係1-甲基哌啶-4-基； R2及R3為氫； L為化學鍵；及 Q2係前述定義之式la基，其中：
其中Gl、G2及G5為氫，及 G3及G4—起形成下式基：-NH-CH=CH-，及G3及G4與其所 鍵結之碳原子一起形成之啕哚環在1-位置經下式基取代：
Xl2-Qn 其中X12為化學鍵及Q11為芊基，其視情況經1個氟取代（例 如Q11為2-氟芊基或3-氟苄基）； 或其醫藥可接受性鹽。 本發明又一具體例為式I之喹唑啉衍生物，其中： m為1及R1基位在7-位置且係選自（1-3C)烷氧基、（1-3C)烷 氧基（1-3C)烷氧基及哌啶-4-基甲氧基（例如R1為甲氧基或 2-甲氧基乙氧基）； Z為〇； Q1係選自吡咯啶-3-基、哌啶-3-基、咬啶-4-基及四氫哌喃 -4-基（宜為哌啶-4-基），及 姜中Q1中吡咯啶基或哌啶基之任何NH基視情況帶有選自 下列之取代基：（1-3C)烷基、締丙基、乙醯基、胺基甲醯 基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基胺基甲醯基、N，N-二甲 -176- 200302221
(172) 基胺基甲醯基，或選自下式基： -x8-ri5 其中X8為化學鍵，及R15為鹵基- (1-3C)烷基、甲氧基- (1-3C) 烷基、乙氧基-(1-3C)烷基、胺基甲醯基-(1-3C)烷基、N-甲基胺基甲醯基-(1-3C)烷基、N，N-二甲基胺基甲醯基 -(1-3(：)烷基、乙醯基-(1-3(：)烷基或甲氧羰基-(1-3〇烷基， 及其中Qi-Ζ-基中之任何吡咯啶基或哌啶基視情況帶有1
個氧代基取代基； R2及R3為氫； L為化學鍵；及 Q2係前述定義之式la基，其中： 其中Gl、G2及G5為氫， G4係選自氯、甲基及乙炔基，及 G"*為下式基： -Xll-Q10 其中X11為0及Q1G為芊基，其視情況經1或2個取代基取代， 其可相同或不同且選自氟、氰基及甲基； 或其醫藥可接受性鹽。 本發明又一具體例為式I之喹唑啉衍生物，其中： m為1及R1基位在7-位置且係甲氧基； Z為〇； Q1係1-甲基哌啶-4-基； R2及R3為氫； L為化學鍵；及 -177- 200302221
(173) Q2係前述定義之式la基，其中： 其中G1、G2及G5為氫，及 G4為氯，及 G3為下式基： -Xll-Q10 其中X11為〇及Q1Q為芊基，其視情況經1個氟取代基（例如 為3-氟苄氧基或芊氧基）； 或其醫藥可接受性鹽。 本發明又一具體例為式I之喹唑啉衍生物，其中： m為1及R1基位在7-位置且係選自（1-3C)烷氧基及（1-3C)烷 氧基（1-3C)烷氧基（例如R1為甲氧基或2-甲氧基乙氧基）； Z為〇； Q1係選自？比哈淀-3-基、峰淀-3-基及咬淀-4-基（宜為咬症 -4-基），及 其中Q1中吡咯啶基或哌啶基之任何NH基視情況帶有選自 下列之取代基：（1-3C)烷基、埽丙基、乙醯基、胺基曱醯 基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-曱基胺基甲醯基、N，N-二甲 基胺基甲醯基，或選自下式基： -X8-R15 其中X8為化學鍵，及R15為鹵基-(1-3C)烷基、甲氧基-(1-3C) 烷基、乙氧基-(1-3C)烷基、胺基甲醯基-(1-3C)烷基、N-甲基胺基甲醯基-(1-3C)烷基、N，N-二甲基胺基甲醯基 -(1-3C)烷基、乙醯基- (1-3C)烷基或甲氧羰基- (1-3C)烷基， 及其中Ql-Z-基中之任何吡咯啶基或哌啶基視情況帶有1 -178- 200302221
(174) 個氧代基取代基； R2及R3為氫； L為化學鍵；及 Q2係前述定義之式la基，其中： 其中G1、G2及G5為氫， G4係選自氯及甲基，及 G3為下式基： -X"-Ql〇 其中Χπ為0及係選自異哼唑基甲基及4唑基甲基（例如 3-異哼唑基甲基或4〃塞唑基甲基），且其中Q1G中之雜芳基 視情況帶有甲基取代基； 或其醫藥可接受性鹽。 本發明又一具體例為式I之喹唑啉衍生物，其中： m為1及R1基位在7-位置且係甲氧基； Z為〇；
係1-甲基哌啶-4-基； R2及R3為氩； L為化學鍵；及 Q2係式la基，其中： 其中Gl、G2及G5為氫，及 G4係選自氯及甲基（宜為甲基），及 G3為下式P- -Xll-Q10 其中Χπ為Ο及Q1Q係選自3-異哼唑基甲基及4-噻唑基甲 -179- 200302221 _ (175) 基，及其中Q1G内之雜芳基視情況帶有1個甲基取代基（例 如Q1(3為5-甲基異呤唑-3·基甲基、或4-。塞唑基甲基）； 或其醫藥可接受性鹽。 本發明又一特佳具體例為例如式I之喹唑啉衍生物，係 選自： 4-(3 -氯苯胺基）-7-(3-(R)-二甲胺基吡咯啶-1-基）-5-( 1-甲基 旅違-4-基氧基）峻嗤林；
4-(3-氯W哚-5-基胺基）-5-(1-曱基哌啶-4-基氧基）喹唑啉； 4-(3 -溴苯胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喳唑 林； 4-(3-氯蜊哚-5-基胺基）-7-甲氧基〇-(1-甲基哌啶-4-基氧基） 口查口全琳； 4-(3-乙炔基苯胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基） 口奎口坐σ休； 4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基） 口查峻3休；
4-(3 -氯苯胺基）-7-甲氡基〇-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑 琳； 7-甲氧基-4-(3-甲基苯胺基）-5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喳 唾淋； 4-(4|哚-5-基胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基旅啶-4-基氧基）喹 口坐口林―- 4-(3 -溴苯胺基）-7-(2-甲氧基乙氧基）-5-( 1-甲基哌啶-4-基 氧基）σ奎吐淋； -180 - 200302221
(176) 4-(3-氯-4-氟笨芸基）-7-甲氧基- 5-(哌啶-4-基氧基）喹唑啉； 4-(3 -氯-4-氟笨.¾基）· 5-( 1-甲基哌啶-4-基氧基）-7-(3-(哌啶 -1 -基）丙氧基），吱咩： 4-(3-氯-4-氟笨芸基）〇-(1-甲基哌啶-4-基氧基）-7-(2-(4-異 丙基喊4 - 1 -基）乙氧基）7查峻淋； 4-(3-氯-4-氟笨爸基）-7-[3-(化（2-羥基乙基）-义甲胺基）丙 氧基]-5 -(四氫嗱嘀-4·基氧基）喹唑啉； 4-(3-氯-4-氣苯吞基）-_-[3-(仏（2-二甲胺基乙基）-义甲胺基） 丙氧基]· 5-(四氫旅㊄-4-基氧基）。奎σ坐琳；及 4-(3-氯-4-氟笨胺基）-7-(3-(4-甲基哌畊-1-基）丙氧 基）-5-(四氫咬咬-3-基氧基ρ奎咬琳； 或其醫藥可接受性S : 本發明又一特佳具禮例為例如式I之喳唑啉衍生物，係 選自： 4-(3-溴笨胺基）-7-( 3-(、R)-二甲胺基吡咯啶-1-基）-5-(1-甲基 成症-4 -基氧基）; 4-(3-溴吲哚-5-基胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基） 口奎峻α休； 4-(3-氯-4-芊氧基笨铵基）-7-甲氧基〇-(1-甲基哌啶-4-基氧 基）4 4 3沐； 4-(3-氯-4-( 3-氟芊氧基）苯胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶 -4-基-氣-基）〇奎峻咕~^- 4-(3 -甲基-4-(5-甲基異呤唑-3-基甲氧基）苯胺基）-7-甲氧 基·5-(1-曱基峰淀-4 -基氧基奎峻淋； -181 - 200302221
(177) 4-(3-甲基- 4-(4唑-4-基甲氧基）苯胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲 基旅症-4-基氧基）4吐淋； 4-( 1-(3-氟芊基）吲哚-5-基胺基）-7-甲氧基〇-( 1-甲基哌啶 -4 -基氧基奎咬σ林；及 4-( 1-(2-氟芊基）吲哚-5-基胺基）-7-甲氧基- 5-( 1-甲基哌啶 -4 -基氧基）4峻51林； 或其醫藥可接受性鹽。 本發明又一特佳具體例為例如式I之喹唑啉衍生物，係 選自= 4-(3 -氯-4-氟苯胺基）-7-(3-嗎啉基丙氧基）-5-(四氫呋喃-3-基氧基）奎吐琳； 4-(3 -氯-4-氟苯胺基）-7-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）-5-(四氫呋 。南-3 -基氧基）4哇淋； 2-[4-(4-( 3·氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉-5-基氧基）哌 淀-1 -基]乙酿胺，
4-(3 -氯-4-氟苯胺基）-7-(2-甲氧基乙氧基）-5-(1-甲基哌啶 -4-基氧基）喹唑啉；及 4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-[3-(4-(N，N-二甲基胺基甲醯基甲基） ♦啩-1 -基）丙氧基]-5 -(四氫吃喃-3 -基氧基）4： σ全琳； 或其醫藥可接受性鹽。 式I之。奎吐淋衍生物或其醫藥可接受性鹽可藉已知可應 用於餐-備名-畢相關化合物之任何方法製備*此方法當-书以 製備式I之4唑啉衍生物時，係提供作為本發明進一步特 徵且藉下列代表性變化方法說明，其中，除非另有說明， -182- 200302221
(178) 否則Q1、Z、m、R1、R2、R3、L及Q2具有前述相同定義。 必要之起始物可藉有機化學標準程序獲得。此起始物之製 備於下列代表性變化方法及實例中加以說明。另外必要之 起始物藉熟知有機化學領域所悉知之類似程序獲得。 方法U)宜在適當鹼存在下，使式II之4唑啉：
〇1
(RM
R2
[其中L1為可置換基，及Q1、Z、m、R1及R2如前述定義，但 若需要任何官能基可予以保護]，與下式之化合物反應： q2lnhr3 其中Q2、L及R3如前述定義，但若需要任何官能基可予以 保護，隨後存在之任何保護基藉習知方式移除。
適當鹼為例如有機胺鹼如吡啶、2,6-二甲基吡啶、可力 丁、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基 嗎啉或二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，或例如鹼或鹼土金 屬後酸鹽，例如硬酸納、竣酸钾、後酸#5、或例如驗金屬 氫化物例如氫化鈉。 適當之可置換基L1為例如函素、烷氧基、芳氧基、氫硫 基、燒-接基、妓基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、烷基磺疮基、 芳基磺醯基或磺醯基氧基，例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、 五氟苯氧基、甲硫基、甲烷磺醯基、甲烷磺醯基氧基或甲 -183- 200302221
(179) 苯-4-磺醯基氧基。該反應宜在適當惰性溶劑或稀釋劑存 在下進行，例如醇或酯如甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯、 鹵化溶劑如二氯甲燒、氯仿或四氯化後、_如四氫吱喃或 1,4-二哼烷、芳族溶劑如甲苯、或雙極性非質子溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮 或二甲基亞颯。該反應宜在例如10至250°C之溫度範圍進 行，較好40至80°C之範圍。
式II之喹唑啉亦可與式Q2LNHR3之化合物在質子性溶劑 如異丙醇存在下，宜在酸例如氯化氫氣體在乙醚或二17号燒 中或鹽酸存在下進行。此外，此反應宜在非質子溶劑如二 吟烷或雙極性非質子溶劑如N，N-二甲基乙醯胺在酸例如 氯化氫氣體存在下於乙醚或二。号烷中或鹽酸存在下進 行。上述反應宜在例如0至1 50°C之溫度範圍，較好在或接 近反應溶劑回流溫度進行。
其中L1為函素之式II喹唑啉衍生物可在酸或鹼存在下與 式Q2LNHR3之化合物反應。此反應中，鹵素離去基L1之置 換就地形成酸HL1及產生反應自動催化。該反應宜在適當 惰性有機溶劑例如異丙醇、二吟烷或N，N-二甲基乙醯胺中 進行。此反應之適當條件如上述。 式I之喳唑啉衍生物可自此方法中以游離鹼態獲得或可 獲得與式H-L1之酸之鹽態，其中L1具有前述定義。當期望 自鹽獲彳f游離龄時，該鹽可與適當鹼例如鹼或鹼土金屬碳 酸鹽或氫氧化物反應，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫 氧化鋼或氫氧化钾。 -184- 200302221
(180) 保護基通常可選自文獻所述或熟知化學領域所知之適 用於保護相關基之任何基，且可藉習知方法導入。保護基 可藉文獻所述或熟知化學領域所知之適用於移除相關保 護基之任何習知方法移除，如選擇對分子中其他基干擾最 小而進行之保護基移除之方法。
保護基特定實例為方便起見描述如下，其中例如低碳烷 基中之π低碳”代表較好具有1-4個碳原子之基。需了解該 等實例並非唯一。當下述述及保護基移除之方法特定實例 時，其類似地並非唯一。當然未特別述及之使用保護基及 去保護方法在本發明範圍内。 羧基保護基可為形成酯之脂族或芳脂族醇之殘基或酯
形成之矽烷醇之殘基（該醇或矽烷醇較好含1-20個碳原 子）。羧基保護基實例包含直鏈或分支鏈（1-12C)烷基（例如 異丙基及第三丁基）；低碳烷氧基-低碳烷基（例如甲氧基 甲基、乙氧基甲基及異丁氧基甲基）；低碳醯氧基-低碳烷 基（例如乙醯氧基曱基、丙醯氧基甲基、丁醯氧基曱基及 三甲基乙醯氧基甲基）；低碳烷氧羰基氧基-低碳烷基（例 如1-甲氧羰基氧基乙基及1-乙氧羰基氧基乙基）；芳基-低 碳·燒基（例如+基、4 -甲氧基爷基、2 -硝基节基、4 -硝基节 基、二苯甲基及莕啶基）；三（低碳烷基）矽烷基（例如三甲 基矽烷基及第三丁基二甲基矽烷基）；三（低碳烷基）矽烷 基-低碳烷基（例如三甲基矽烷基乙基）；及（2-6C) ·缔基（例 如烯丙基）。特別適於移除羧基保護基之方法包含例如酸 -、鹼-、金屬-或酵素催化之斷裂。 -185- 200302221
(181) 羥基保護基實例包含低碳烷基（例如第三丁基）、低碳烯 基（例如烯丙基）；低碳烷醯基（例如乙醯基）；低碳烷氧基 羰基（例如第三丁氧羰基）；低碳烯氧基羰基（例如烯丙氧 基羰基）；芳基-低碳烷氧羰基（例如芊氧基羰基、4-甲氧基 年氧談基、2 -硝基亨氧基談基及4 -硝基罕氧基藏基）；三（低 碳烷基）矽烷基（例如三甲基矽烷基及第三丁基二甲基矽 烷基）及芳基-低碳烷基（例如芊基）。 胺基保護基實例包含甲醯基、芳基-低碳烷基（例如芊基 及經取代芊基、4-甲氧基芊基、2-硝基芊基及2,4-二甲氧 基芊基及三苯基甲基）；二-4-甲氧苯基甲基及呋喃基甲 基；低碳烷氧羰基（例如第三丁氧羰基）；低碳烯氧羰基（例 如缔丙氧基羰基）；芳基-低後垸氧羰基（例如亨氧基談 基、4-甲氧基芊氧羰基、2-硝基苄氧羰基及4-硝基苄氧羰 基）；低碳烷烯氧基烷基（例如三甲基乙醯氧基甲基）；三 烷基矽烷基（例如三甲基矽烷基及第三丁基二甲基矽烷 基）；亞烷基（例如亞甲基）及亞芊基及經取代亞芊基。 適於移除羥基及胺基保護基之方法包含例如對如2-硝 基芊氧羰基之基之酸-、鹼-、金屬-或酵素催化水解、對 如苄基之氫化及對如2-硝基苄氧羰基之光解。例如第三丁 氧羰基保護基可藉三氟乙酸進行酸催化水解而自胺基移 除。 —對反應條件及試劑之一般指引，讀者可參考高等有機化 學第4版，J. March編輯，John Wiley & Sons 1992年出版，及對 保護基之一般指引，可參考有機合成保護基，第2版，T. 200302221
(182)
Green等人編輯，亦由John Wiley & Son出版0 式II之喳唑啉起始物可藉習知程序獲得。例如，式III之 3,4-二氫4嗤淋-4-酮：
(其中m、R1、Q1、Z及R2具有前述意義，但若需要任何官 能基可予以保護），可與卣化劑如亞硫醯氯、磷醯氯或四 氯化碳與三苯膦之混合物反應，隨後存在之任何保護基藉 習知方式移除。該反應宜在適當惰性溶劑如1，2-二氯乙烷 或N，N-二甲基甲醯胺中，宜再鹼如有機鹼例如二異丙基乙 基胺存在下進行。該反應宜在例如0至150°C之溫度範圍， 較好在或接近反應溶劑回流溫度進行。
所得之4-氯喹唑啉若需要可藉與五氟苯酚在適當鹼如 碳酸甲存在下及在適當溶劑如N，N-二甲基甲醯胺存在下 反應，轉化成4-五氣苯氧基4峻淋。 式I化合物亦可使用可變方式自式III化合物製備，其中 式Q2LNHR3化合物與式II化合物反應，接著使式III化合物 鹵化。使用此變化方法避免在與式Q2LNHR3反應前，單離 式II化合物之需要。 式III之3,4-二氫喹唑啉-4-酮可使用習知程序製備。例如 -187- 200302221 (183) 當Z為氧原子時，式III化合物可如反應圖1所述般自式IV化 合物起始製備。 反應圖1
其中R1、R2及Q1如前述定義，X為適當羥基保護基如（1-6C) 烷基（例如甲基）或苄基，及Pg為適當之胺保護基。 註： 步驟Π) 當X為（1-6C)烷基，其可藉習知方法自式IV化合物斷裂， 如藉下列處理式IV化合物： (i) 鹼金屬（1-6C)烷基硫化物如乙烷硫醇鈉； (ii) 鹼金屬二芳基磷化物如二苯基磷化鋰；- (ίΠ)硼或鋁三函化物如三溴化硼； (丨v)溴化鍰、較好在適當驗如有機驗例如π比淀存在下；或 -188- 200302221 (184) (v) p比淀鹽酸鹽，於外匕矣中。 通常該斷裂反應係在例如40至150°C之溫度範圍進行。 當X為芊基時，其可藉酸催化水解例如以三氟乙酸處理 式IV化合物而自式IV化合物斷裂。該反應宜在例如30至120 °C之溫度範圍進行，例如70°C。 步驟（2) 保護基Pg使用習知技術加入式IV之3,4-二氫-5-經基7奎吐 啉-4-酮中。例如適宜Pg為可藉式IVa化合物輿三甲基乙酸 氯甲酯在適當鹼如氫化鈉存在下反應而加入式IVa化合物 之三曱基乙醯氧基甲基。 步騾η) (^〇基可藉式IVb化合物與式（^ΟΗ之醇在適當脫水劑存 在下偶合而導入。該偶合反應之適當條件參考方法（Β)說 明如下。 步驟（4) 該保護基Pg可使用習知方法移除，例如當Pg為三甲基乙 醯氧基甲基時，其可藉曱醇性氨溶液處理式IVc化合物而 移除。 式IV化合物可自式V起始如反應圖2所說明般製備。 200302221
(185) 反應圖2 οχ
其中R1、R2、m及X如前述定義。 註： 步騾1及2可使用類似有機合成，Coll卷1，第327-330頁；有 機化學期刊1969, 34, 3484-3489所述方法進行。 步驟3可使用類似有機化學期刊1952, 17, 141- 148;醫藥化 學期刊1994, 37, 2106-211 1所述方法進行。
式V之苯胺為市售化合物或為文獻已知或可使用本技藝 悉知方法製備。 式II之喹唑啉起始物亦可使用與上述不同路徑使用有機 化學習知技術製備。製備式II起始物4唑啉及反應圖1及2 所述之中間物之適宜合成方法代表實例由本文實例所述。 式Q2LNHR3化合物為市售化合物或為文獻已知或可使用 本技藝悉知方法製備。例如當L為化學鍵及G3為式-Xll-Q1Q 之基時，式Q2LNHR3化合物可依據反應圖3或4製備。 -190- 200302221 (186)
反應圖3
其中 X11為例如 NR20、〇、S或 NR20C(R20)2及 G2、G4、Ll、Q10 及R2Q如前述，但若需要任何官能基經保護，及隨後藉習 知方式移除存在之任何保護基。 步騾1可在類似上述方法（a)所用條件進行。式HXnQ1G之 化合物為市售化合物或為文獻已知或可使用本技藝悉知 方法製備。 步騾2中硝基還原反應可在標準條件下進行，例如在鉑/ 碳、鈀/碳或鎳觸媒上催化性氫化，以金屬如鐵、氯化鈦、 氯化錫（II)處理（宜在酸如HC1存在下）或以另一適當還原 劑如連二亞硫酸納處理。
方法（a)變化中，反應圖3中步驟2之硝基-化合物如上述 進行還原反應，接著直接與式II化合物在變化方法中反 應，因而避免單離式Q2LNHR3化合物。 當L為化學鍵及Q2為式la化合物其中G3為式-Xn-Q1G之基 時（其中X11為〇及Q1G為雜芳基- (1-6C)烷基或芳基- (1-6C)烷 基），則式Q2LNHR3化合物可藉例如使其中L1為OH之反應圖 3所示之起始硝基化合物與式Q1Q-鹵化物（例如雜--芳基 -CH2-溴化物或芊基氯）反應而製備。該硝基接著可使用反 應圖3步騾2還原。此化合物亦可藉使其中L1為鹵基之反應 -191 - 200302221
(187) 圖3所示之起始硝基化合物與式Q1GOH反應，接著如反應圖 3所述般使硝基還原而製備。 Q3〇H化合物為已知或可使用已知方法製備，例如使式 Q3C〇〇R之對應酯（其中R為例如（1-0C)烷基或芊基）以適當 還原劑如硼氫化鈉還原而製備。
當L為化學鍵及Q2為式la化合物其中G3為式-Xn-Q1Q之基 其中X11為0及Q1G為雜芳基-(1-6C)烷基或芳基-(1-6C)烷基 時，式Q3LNHR3化合物可例如藉使其中L1為OH之反應圖3 所示之起始硝基化合物與式Q1G〇H化合物宜在適當脫水劑 存在下反應而製備。此反應進行之適當條件類似於下述方 法（b)所述者。 當L為化學鍵及Q2為式la化合物其中G3為式-Xll-Q1G之基 其中X11為C(R2G)2NR2Q或NR2G及Q1G為雜芳基-(1-6C)烷基或 芳基-(1-6C)烷基時，式Q2LNHR3化合物可例如依據反應圖 3a製備：
反應圖3a
-192- 200302221
(188) 其中Q10為雜芳基-(1-6C)烷基或芳基-(1-6C)烷基，及G1、 G2、G4、G5、L1及R2Q如前述定義，但若需要任何官能基經 保護，及隨後藉習知方式移除存在之任何保護基。反應圖 3a之第一步騾可類似於上述方法（a)之條件進行。起始硝基 化合物及式Q1GNR2G及Q^L1化合物為市售化合物或為文獻 已知或可使用本技藝悉知方法製備。步驟2之硝基還原可 在類似反應圖3上述條件進行。 反應圖4
(i) (CH3)2S.BH3 (ii) H^Pd
其中G2、G4、Q11及R2G如前述定義，但若需要任何官能基 經保護，及隨後藉習知方式移除存在之任何保護基，及L1 為適宜離去基如齒化物例如氯。 註： 適用於製備其中X11為CO或CH2NR2G之該等化合物。 步騾1可在類似上述方法（a)之條件進行。 步驟2中硝基之還原可在反應圖3上述般進行。 —當L為化學鍵及Q2為式la化合物其中G3為式-Xn_Q1Q之基-其中X11為CO及QlG為藉氮原子鍵結至XII之含氮雜環基 時，式Q2NHR3化合物可藉例如使其中L1為羧基之反應圖3 -193- 200302221
(189) 所示之起始硝基化合物與式Q1GH化合物在適當偶合劑例 如〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基蔦鑌六氟 磷酸鹽（HATU)存在下偶合而製備。此反應進行之適當條件 類似於下述方法（1)所述者。 方法（b)就製造其中Z為氧原子之式I化合物而言，宜在適 宜脫水劑存在下，使下式之醇：
Ql-OH
其中Q1如前述定義，但若需要任何官能基可予以保護，與 式VI之喹唑啉偶合：
VI
其中R1、R2、R3、L及Q2如前述定義，但若需要任何官能基 可予以保護，隨後存在之任何保護基藉習知方式移除。 適宜脫水劑為例如碳二醯亞胺試劑如二環己基碳二醯 亞胺或1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺或偶氮化 合物如偶氮二羧酸二乙酯或二-第三丁酯與膦如三苯膦之 混合物。該反應宜在適宜惰性溶劑或稀釋劑存在下進行， 例如蠢-化.溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳及溫度範-屬為 例如0至150°C ，較好在或接近周圍溫度。 式VI之喹唑啉可藉習知製程製備。例如，自式VII之化合 -194· 200302221 mrnm. (190) 物斷裂出X所示之基： 〇/\产
VII
其中X如前述定義及m、Rl、R2、R3、Q2、m及L具有前述任 何意義，但若需要任何官能基經保護，及隨後藉習知方式 移除存在之任何保護基。 該斷裂反應宜如前述反應圖1步驟（1)所述般進行。 式VII化合物可藉例如使前述定義之式（IV)化合物與鹵 化劑如亞硫醯氯、磷醯氯或四氯化碳與三苯膦之混合物反 應而製備。所得化合物接著與下式化合物反應： q2lnhr3
其中Q2、L及R3具有前述任何定義，但若需要任何官能基 經保護，及隨後藉習知方式移除存在之任何保護基。函化 條件可在類似上述有關與式III化合物反應之條件進行。隨 後與式Q2LNHR3化合物之反應可在類似上述有關與式II化 合物反應之條件下進行。 方法（c) 就製造其中冗為〇之式I化合物而言，宜在適當鹼 存在T，使下式之醇：-
Ql-OH 其中Q1如前述定義，但若需要任何官能基可予以保護，與 -195 - 200302221
(191) 式VIII之喹唑啉偶合：
VIII 其中m、R1、R2、R3、L及Q2如前述定義，但若需要任何官 能基可予以保護，隨後存在之任何保護基藉習知方式移 適宜鹼包含例如非親核性強鹼如鹼金屬氫化物例如氫 化鈉或鹼金屬醯胺化物如二異丙基醯胺鋰（LDA)。 該反應宜在適當惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，例如鹵 化溶劑如二氯甲燒、氯仿或四氯化後、酸如四氫0夫喃或 1,4-二呤烷、芳族溶劑如甲苯、或雙極性非質子溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮 或二甲基亞諷。該反應宜在例如10至250°C之溫度範圍進 行，較好40至150°C之範圍。該方法特別適於製備其中m=0 之該等化合物。 式VIII之喹唑啉可藉習知程序製備。例如式IX之喹唑啉 化合物： -196- 200302221 (192)
U
IX
[其中L1為可置換基（例如鹵基如氯）及m、R1及R2如前述任 I 何定義，但若需要任何官能基可予以保護]，與下式之化
q2lnhr3 其中Q2、L及R3如前述任何定義，但若需要任何官能基可 予以保護，隨後存在之任何保護基藉習知方式移除。該反 應可在類似方法（a)上述條件進行。 式IX之4唑啉可使用習知方法獲得，例如式X之3,4-二氫 。查咬α休-4-酮··
[其中m、R1及R2如前述任何定義，但若需要任何官能基可 予以保護]，可與i化劑如亞硫醯氯、磷醯氯或四氯化碳 與三笨膦…之混合物反應，隨後存在之任何保護基藉習知方 式移除。 式VIII化合物宜直接使用可變方法自式X化合物起始製 -197- 200302221
(193) 備。此方法中，式X之3,4-二氫喹唑啉-4-酮如上述使用適 當鹵化劑鹵化。所得產物接著直接與上述式Q2LNHR3反 應，獲得式VIII化合物。此方法可在未單離式IX之中間化 合物之下製備式VIII化合物。 式X之峻峻α林起始物為已知或可藉習知方法製備。例如 其中m=0之式X化合物述於有機化學期刊，1952，17, 164-176 。 另一方法中，式X之3,4-二氫喹唑啉-4-酮與上述式Q1-OH 之醇反應獲得式III化合物。式III化合物接著藉方法（a)之 上述式Q2LNHR3化合物鹵化及反應而轉化成式I化合物。 方法（d)就製造其中m為1及R/1為下式基之式I化合物而言： Q3-Xl- [其中Q3為芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、 (3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基或雜環基 -(1-6C)烷基及X1為0]，宜在前述適宜脫水劑存在下，使式
[其中Q1、Z、L、R2、R3及Q2如前述定義，但若需要任何官-能基可予以保護]，與式Q3〇H之醇偶合，其中Q3中存在之 任何官能基若需要予以保護，隨後存在之任何保護基藉習 -198- 200302221
(194) 知方式移除。 該反應宜在適當惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，例如鹵 化溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，在例如10至150°C 之溫度範圍進行，較好在或接近周圍溫度。 式XI化合物可依據例如上述方法（a)製備。 方法（e)就製造其中111為經基之式I化合物而言，使其中R1 為（1-6C)烷基或芳基曱氧基之式奎唑啉衍生物斷裂。 此斷裂宜在此轉化已知之許多程序進行。其中R1為（1-6C) 烷氧基之式I化合物斷裂反應可藉例如使鹼金屬（1-6C)烷 基硫化物如硫代乙醇制處理4林衍生物、或例如以驗金 屬二芳基嶙化物如二苯基辯化經處理而進行。此外，該斷 裂反應宜藉例如以硼或鋁三函化物如三溴化硼處理喹唑 啉衍生物而進行。其中R1為芳基甲氧基之式I化合物之斷 裂反應可藉例如在適當金屬觸媒如鈀存在下使4唑啉氫 化或與有機或無機酸例如三氟乙酸反應。此反應較好在前 述適當惰性溶劑或稀釋劑及在例如10至150 °C之溫度範 圍，較好在:或接近周圍溫度進行。 方法（Π就製造其中Q1、R1或Q2含有一級或二級胺基之式I 化合物而言，使其中Q1、R1或Q2含有經保護之一級或二級 胺基之對應式I化合物斷裂。 胺基之適當保護基為例如前述胺基所述之任何保護 ~此胺基保護基足斷裂適當万法？F如前揭示~°~~尤其~ 當保護基為低碳烷氧羰基如第三丁氧羰基，其可在習知反 應條件下如酸-催化水解例如在三氟乙酸存在下斷裂。 200302221
(195) 方法（g)就製造其中Q1、R1或Q2含有（1-6C)烷氧基或經取代 (1-6C)烷氧基或（1-6C)烷胺基或經保護（1-6C)烷胺基之式I 化合物而言，若適當，使其中Q1、R1或Q2含有羥基或一級 或二級胺基之對應式I喹唑啉衍生物烷化。 適當烷化劑為例如本技藝就羥基烷化成烷氧基或經取 代烷氧基或胺基烷化成烷胺基或經取代烷胺基已知之任
何試劑，例如烷基或經取代烷基鹵化物，例如（1 - 6C)烷基 氯化物、溴化物或碘化物、經取代（1 - 6C)烷基氯化物、溴 化物或埃化物、或經取代（1 - 6 C)燒基甲苯績酸S旨，宜在前 述適當鹼存在下，在前述適宜惰性溶劑或稀釋劑中及在例 如10至14(TC之溫度範圍，較好在或接近周圍溫度進行。 類似程序可用於將視情況取代之（2-6C)晞氧基、（2-6C)烯 胺基、（2-6C)炔氧基或（2-6C)炔胺基導入Q1、R1或Q2。 方法（h)就製造其中Q1、R1或Q2含有胺基-羥基-二取代之 (1-6C)烷氧基（如2-羥基-3-哌啶基丙氧基、2-羥基-3-甲胺基 丙氧基、3-二甲胺基-2-羥基丙氧基或3-[N-(3-二甲胺基丙 基）甲基胺基卜2-羥基丙氧基）之式I化合物而言，使其 中Q1、R1或Q2含有環氧基取代之（1-6C)烷氧基之式I化合物 與雜環基化合物或適當胺反應。 該反應宜在前述適當惰性溶劑或稀釋劑及在例如10至 150°C之溫度範圍，較好在或接近周圍溫度進行。 方法Π)宜在前沭谪堂鹼#扁下，#犬ΧΠ之4砷诋」- -200- 200302221 (196)
XII
[其中L1為如前述定義之可置換基，及m、R1、R2、R3及Q2 如前述定義，但若需要任何官能基可予以保護]，與下式 之化合物反應：
Q丨ZH 其中Q1及Z如前述定義，但若需要任何官能基可予以保 護，隨後存在之任何保護基藉習知方式移除。 該反應宜在適當驗如驗金屬氫化物例如氫化鋼存在下 進行。 該反應宜在前述適當惰性溶劑或稀釋劑及在例如10至 150°C之溫度範圍，較好在或接近50t進行。
式XII化合物可使用類似製備式VIII所述程序製備，但5-氟原子經L1置換。 方法（Ί)就製造其中Ql、R1或Q2含有胺基-取代之（1-6C)烷 氧基（如3-哌啶基丙氧基、3-甲胺基丙氧基或3-二甲胺基丙 氧基）之式I化合物而言，使其中Ql、R1或Q2含有鹵素取代 之（1-6C)烷氡基之式I化合物與雜環基化合物或適當胺反 應0 該反應宜在前述適當惰性溶劑或稀釋劑及在例如10至 -201 · 200302221
(197) 150°C之溫度範圍，較好在或接近周圍溫度進行。 方法（k)就製造其中Q1、R1或Q2中雜環基含有S-或N-氧化 物之式I化合物而言，使式（I)化合物中之環N或S氧化。適 當氧化劑包含例如過氧酸（如間-氯過氧苯甲酸）或過酞 酸。此氧化反應宜在適當惰性溶劑或稀釋劑（如二氯甲烷） 中，在適當溫度（如-5至5(TC )進行。 方法Π)就製造其中Q2為前述式la之基及下列之式I化合物 而言 ： (i) G3為式C〇N(R2G)QlG之基且其中R2G及Q1G如前述定義， 或 (ii) G3為式COQ1G且QlG為氮鍵結之雜環基， 使式XIII之對應羧基取代之喹唑啉： H G2
或其反應性衍生物，若適當與式NH(R2G)QlG或Q1GH偶合（其 中QlG為含氮雜環基，例如高哌啶），其中Rl、R2、R3、R2G、 、Q10、Z、L、m、G2及G4如前述定義，但若需禿任何官-能基可予以保護，隨後存在之任何保護基藉習知方式移 除。該偶合反應宜在適當偶合劑如碳二醯亞胺或適當肽偶 -202 · 200302221
(198) 合劑例如〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N、四甲基蔦鑌 六氟鱗酸鹽存在下進行。此偶合反應宜在惰性溶劑如1-甲基-2-吡咯啶酮中，較好在適當鹼如有機胺例如二異丙 基乙基胺存在下進行。 式XI化合物之”反應性衍生物”意指將與胺反應獲得對 應醯胺之式XI化合物之羧酸衍生物。此反應性衍生物包含 例如式XI化合物之醯氯。
式XIII化合物可使用上述方法（a)藉式II化合物與適當羧 酸取代之苯胺反應而製備。 方法（m)就製造其中Q2中G3為式〇Q1G之基其中Q1G為芳基
(1-6C)烷基、雜芳基（1-6C)烷基或雜芳基之式I化合物而 言，使其中Q2中G3為OH之式I化合物與式Q1G-L之化合物反 應，其中L1為可置換基及如前述定義，但若需要任何 官能基可予以保護，隨後存在之任何保護基藉習知方式移 除。適當可置換基為例如自基如氯，或烷磺醯氧基如甲烷 續酿氧基。該反應宜在適當惰性溶劑存在下進行，例如雙 極性非質子溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯 胺、N-甲基吡咯啶-2-酮或二甲基亞諷。該反應宜在適當 驗如驗金屬後酸鹽例如硬酸钾存在下進行。一般該反應在 例如-10至120°C之溫度範圍進行，較好在或接近周圍溫 度。 t法（η) 就製造其中任何〇i、R1或〇2含有（2-6C)烷醯基胺 基、經取代（2-6C)烷醯基胺基之式I化合物而言，使其中 Qi、R1或Q2含有胺基之式I喹唑啉衍生物醯化。適當醯化劑 -203 - 200302221
(199) 為例如本技藝對胺基醯化成醯基胺基已知任何試劑，如醯 基鹵例如（2-6C)烷醯氯化物或溴化物，宜在前述適當鹼、 燒酸纤或混合酸§f例如（2 - 6 C)燒酸纤如乙酸或燒酸與 (1-4C)烷氧羰基鹵例如（1-4C)烷氧羰基氯反應所形成之混 合酸纤存在下，在前述定義之適當驗存在下進行。通常， 該醯化係在前述定義之適當惰性溶劑或稀釋劑中，及在例 如-30至120°C之溫度範圍進行，宜在或接近周圍溫度。
類似方法可用以製備其中（1 - 6C)烷磺醯基胺基或經取代 烷磺醯基胺基之式I化合物，但對應之（1-6C)烷磺醯基鹵或 經取代之烷磺醯基函（如甲烷磺醯氯）用以置換醯基鹵。 方法（〇)就製造其中Q1、R1或Q2含有（1-6C)烷胺基或經取代
(1-6C)烷胺基或氮鍵結之雜環基之式I化合物而言，使式I 中之醛或酮基，與（1-6C)烷胺、經取代（1-6C)烷胺或含NH
基之雜環，在適當還原劑存在下進行還原性胺化。適當還 原劑為例如氫化物還原劑如驗金屬链氫化物如氫化經 鋁、甲酸或較好鹼金屬硼氫化物如硼氫化鈉、氰基硼氫化 鈉、三乙基硼氫化鈉、三甲氧基硼氫化鈉及三乙醯氧基硼 氫化鈉。該反應對更強還原劑如氫化鋰鋁而言宜在適當惰 性溶劑或稀釋劑如四氫呋喃或乙醚中進行，及例如對較弱 還原劑如三乙酿氧基爛氫化納及氰基硼氫化納而言宜在 二氣甲烷或質子溶劑如甲醇及乙醇中進行。該反應宜在例 如】0 】00°Γ之涊度範阂進行，宜在或接近周阂溫度。 類似上述之還原性胺化可藉由在適當還原劑存在下以 對應酮進行還原性胺化，而用以將烷基或經取代烷基導入 •204- 200302221
(200) 式I化合物中之一級或二級胺基。例如，對製造其中Q1或 Q2含有N-甲基之式I化合物而言，含NH基之對應化合物可 在上述適當還原劑存在下與甲醛反應。 方法（p)使式I之一種化合物轉化成另一式I化合物。
需了解本發明化合物中各種環取代基可藉標準芳族取 代反應導入或藉習知官能基改質反應在前述方法之前或 立即產生（例如如方法（r)般），且其包含於本發明方法目的 中。此反應及改質包含例如藉芳族取代反應、取代基還 原、取代基烷化及取代基氧化反應之方式導入。此程序之 試劑及反應條件為化學領域悉知。芳族取代反應之特定實 例包含使用濃硝酸導入硝基、使用例如醯基圉及路易士酸 (如三氯化IS )在Friedel Crafts條件下導入Si基；使用燒基鹵 及路易士酸（如三氯化鋁）在Friedel Crafts條件下導入烷 基；及導入卣基。改質特定實例包含烷硫基氧化成烷基亞 磺醯基或烷基磺醯基；或Q2中NH基藉與視情況取代之烷 基鹵、視情沉取代之缔基函、視情況取代之決基函或視情 況取代之烷醯鹵反應而取代；藉與N-鹵素-琥珀醯亞胺反 應而將画基導入芳族或雜芳族環（例如蚓哚内）；及藉與異 氰酸酯如異氰酸氯磺醯酯反應而將氰基導入芳族環。 當需要式I之喹唑啉衍生物之醫藥可接受性鹽，例如酸 加成鹽時，可藉例如使該。查峻ff林衍生物與適當酸使用習知 程序反應而獲得。_ 生物分析 在異體研究中評估其體内活性之前，化合物之抑制活性 •205 - 200302221
(201) 於非細胞為主之蛋白質酶胺酸激酶分析以及於細胞為主 之增殖分析中評估。 a)蛋白質路胺酸激酶磷酿化分析 此測試藉選自EGFR激酶、erbB2激酶及erbB4激酶測量測 試化合物抑制含聚肽受質之酵胺酸罐酿化之能力。 於桿病毒/Sf21系統中選殖及表現EGFR、ei*bB2及erbB4之
重組體細胞内片段（寄存編號分別為X00588、X03363及 L07 86 8)。藉以冰冷卻之溶胞緩衝液（20 miM N-2-羥基乙基哌 啩-N、2-乙烷磺酸（HEPES) pH 7.5、150 mM NaCl、10%甘油、 1% Triton X-100、1.5mMMgCl2、ImM乙二醇-雙（冷-胺基乙 基醚）?^，>1’，>1’，乂-四乙酸（£0丁八）加上蛋白3每抑制劑）處理而 自該等細胞製備溶胞物，接著藉離心澄清。 藉其使合成肽（由穀胺酸、丙胺酸及酪胺酸以6:3:1之比 例構成之隨機共聚物）磷醯化之能力測定該等重組蛋白質 之構成激酶活性。特定言之，MaxisorbTM 96-洞盤以合成肽
塗佈（0.2微克肽於200微升磷酸鹽緩衝食鹽水（PBS)溶液及 在4°C培育隔夜）。該盤以50mMHEPESpH7.4在室溫洗滌移 除任何過量之未結合合成肽。藉於肽塗佈之盤中在室溫培 育20分鐘、在室溫之100 mM HEPES pH 7.4、對個另酵素為 fCm濃度之腺茹三磷酸鹽（ATP)、10 mM MnCl2、0.1 mM Na3V〇4、0.2 mM DL-二硫蘇糖醇（DTT)、0·1% Triton X-100與 測試化合物於DMSO中（終濃度2.5%)培育而評估EGFR、 erbB2及erbB4活性。藉移除分析之液體成分接著以 PBS-T(含0.5% Tween 20之磷酸鹽緩衝之食鹽水）洗滌盤而 -2Ό6- 200302221
(202) 終止反應。 反應之固定化磷肽產物矽藉免疫學方法偵測。首先，盤 在室溫使於老鼠（得自Upstate生物學之4G10)中升高之抗磷 酪胺酸一次抗體培育90分鐘。充分洗滌後，盤以辣根過氧 酶（HRP)共軛之羊抗-小鼠二次抗體（得自Amersham之 NXA931)在室溫處理60分鐘。再洗滌後，使用2,2、連氮基-二-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸鹽（6)]二銨鹽結晶（得自Roche 之ABTStm)作為受質以色度計測定盤各洞中HRP活性。 藉分子裝置ThermoMax微盤讀取計在405 nm測量吸收度 而達成展色及酵素活性定量。此藉計算此分析中獲得磷醯 化5 0%抑制作用所需之化合物濃度而測定。自陽性（載劑加 上ATP)及陰性（載劑減去ATP)對照值計算磷醯化範圍。 b) KB細胞增殖分析 此分析測量測試化合物抑制KB細胞（得自美國菌種中心 (ATCC)之人類鼻咽癌瘤）增殖之能力。 KB細胞（得自ATCC之人類鼻咽癌瘤）於含10%胎牛血清、2 mM縠胺醯胺及非必須胺基酸之杜貝克改質鷹氏培養基 (DMEM)中在37°C於7.5% C〇2空氣培育機中培養。使用胰蛋 白酶/乙二胺四乙酸（EDTA)自該料液中收取細胞。使用血 球計測量細胞密度及使用色胺藍溶液計算存活性後，在37 °C於7.5% C02中，於96洞盤中每洞1.25xl03細胞之密度接種 於含2^QA_^_—解柝之血清、l_ _m. M教.胺醯胺及.非必須胺基-SIL之 DMEM中及使其沉降4小時。 黏著至盤後，細胞以或不以EGF(終濃度1奈克/毫升）及以 (203) (203)200302221
攻不以某辰度之化合物（於二甲基亞躐（dms〇）中）（1%終濃
度）处二後培育4天。冷頁期後，藉吸取移除培養基及以W 微升>(4,5-二甲基噻唑-2-基）·2,5•二苯基四唑啉溴 (ΜΤΤ)(料液5毫克/毫升）培育2小時而測定細胞數。接著吸 取移除ΜΤΤ落液，以空氣乾燥及添加100微升DMSO溶解細 胞。 在WOnm讀取此溶解細胞之吸收度以定量細胞生物質 f °以ic^質表示增殖抑制作用。此藉計算達5〇%增殖抑 ::，為之化合物丨辰度而測定^自陽性（載劑加上EGF)及 陰性（載劑減去EGF)對照值計算增殖範圍。 c) H16N-2細跑增殖分析 此分析測量測試化合物抑制H16N-2細胞之heregulin /3 或EGF驅動增殖之能力。以增殖方式反應於EGF或heregulin /3 刺激（Ram，g.R·及 Ethiei:，S.P.( 1996)細胞生長及分化，7, 5 5 1 - 5 6 1)之該等非贅瘤表皮細胞為單離之人類乳腺組織 (Band, V·及Sager，R.乳癌中腫瘤發展，於：J.S.Rhim及A. 〇1：七(：111丨〇(編輯），人類細胞培養物中贅瘤形成，第169- 178頁， Clifton, NJ: Humana 出版社，199 1)且得自 Dana-Farber癌症協 會，麻州02115波士頓比内街44號。 H16N-2細胞例行地於培養物培養基（Gibco F12及Ham’s a MEiM培養基之1: 1混合物，其含1%胎牛血清、10 mM HEPES， 1微克/毫升胰島j奈克/毫升EG£，2.8// Μ氫 2 nM雌二醇，5 # Μ抗壞血酸，10微克/毫升鐵傳遞蛋白，0.1 miM磷醯乙醇胺，15 ιιΜ亞硒酸鈉，2 mM穀胺醯胺，10 ηΜ三碘 -208· 200302221 (204) -thrynoine，35微克/毫升牛黏液萃取物及〇.i mM乙醇胺）在37 aC於7.5% C02空氣培養機中培育。使用胰蛋白酶/乙二胺四 乙酸（EDTA)自該料液中收取細胞。使用血球計測量細胞密 度及使用色胺藍溶液計算存活性後，在37艺於7·5% C〇2 中，於96洞盤中每洞1 ·〇χ 細胞之密度接種於上述培養基 中及使其沉降72小時° 隨後，添加貧乏培養基（Gibco F12及Ham’s a MEM培養基 之1: 1混合物，其含1 〇 HEPES，2 nM雌二醇，5 v Μ抗壞血 酸，10微克/毫升鐵傳遞蛋白，0.1 mM磷醯乙醇胺，15 硒酸鈉，2 mM穀胺醯胺，及〇·1 mM乙醇胺）使細胞於血清中 匱乏24小時及在37°C於7」％ C02空氣培養機中培育。接著 細胞以或不以某濃度之化合物（於二甲基亞颯（DMS0) 中）（1 %終濃度）處理2小時後添加異體源配位體（終濃度1 00 奈克/毫升here gul in卢或5奈克/ ¾升EGF)及以配位體及化 合物兩者在37°C於7.5% C02中培育4天。培育期後，藉吸取 移除培養基及以50微升3-(4,5-二甲基p塞也-2 -基）-2,5--苯 基四唑啉溴（MTT)(料液5毫克/毫升）培育2小時而測定細胞 數。接著吸取移除iMTT溶液，以空氣乾燥及添加1〇〇微升 DMSO溶解細胞。 在540 nm讀取此溶解細胞之吸收度以定量細胞生物質 量。以IC5〇質表示增殖抑制作用。此藉計算達50%增殖抑 剎牵所需之化合物而測定。自陽性（載劑加 陰性（載劑減去EGF)對照值計算增殖範圍。 d)體内LoVo異體移植物分析 • 209 - 200302221
(205) 此分析測定測試化合物抑制LoVo腫瘤細胞異體移植物 (得自AT C C之結呈％腺癌瘤）於雌性瑞士無胸腺小鼠 (Alderley公圜，nu/nu基因型）中生長之能力。 雌性瑞士無胸腺小鼠（nu/nu基因型）以負壓隔離物（？171系 統公司）於Aldedey公園中飼養及維持。小鼠以12小時亮/ 暗循環飼養於障壁設備中及隨意提供殺菌食物及水。所有 程序在至少8週齡小鼠上進行。每隻動物藉皮下注射ιχ1〇7 個新鮮培養之細胞/1〇〇毫升無血清培養基於捐贈小鼠之 背側腹中建立LoVo腫瘤細胞異體移植物β在移植後第5 天，小鼠隨機分成每組7隻後，以〇. 1毫升/公斤體重每曰投 藥一次化合物或載劑對照組。藉雙側游標測徑設備使用公 式（長度X寬度）χ/~ (長度X寬度）χ(7Γ/6)每週2次評佑腫瘤體 積，其中長度為橫過腫瘤之最常直徑，及寬度為對應垂直 者。藉比較對照組及處理組之腫瘤體積平均變化而計算開 始治療之生長抑制作用，及使用Student t測試計算兩組間 之統計學有意義。 e)體内Bt-474異體移植物分析 此分析測定測試化合物抑制BT-474腫瘤細胞異體移植物 (得自西班牙 Barcelona 08035，Paseo Vail DfHebron 119-129, Laboratorio Recerca Oncologica 之 Baselga 博士之人類乳腺癌瘤） 於雌性瑞士無胸腺小鼠（Alderley公園，nu/nu基因型）中生長 之能力 f Baselgi T-薯人（199S)癌硅研。_ 雌性瑞士無胸腺小鼠（nu/tui基因型）以負壓隔離物（PFI系 統公司）於Alderley公園中飼養及維持。小鼠以12小時亮/ -210- 200302221 (206) 暗循環飼養於障壁設備中及隨意提供殺菌食物及水。所有 程序在至少8週齡小鼠上進行。每隻動物藉皮下注射lxlO7 個新鮮培養之細胞/100微升無血清且含50% Matrigel之培 養基於捐贈小鼠之背側腹中建立BT-474腫瘤細胞異體移 植物。在移植後第14天，小鼠隨機分成每組10隻後，以0.1 毫升/公斤體重每曰投藥一次化合物或載劑對照組。藉雙
側游標測徑設備使用公式（長度X寬度）X，（長度X寬 度）χ(7Γ/6)每週2次評估腫瘤體積，其中長度為橫過腫瘤之 最常直徑，及寬度為對應垂直者。藉比較對照組及處理組 之腫瘤體積平均變化而計算開始治療之生長抑制作用，及 使用Student t測試計算兩組間之統計學有意義。 雖然式I化合物之藥理性質如預測般隨結構改變而改 變，但通常式I化合物所帶有之活性可以下列濃度或劑量 在一或多個上述測試（a)、（b)、（c)、（d)及（e)中證實： 測試（a) : -IC5〇在例如0.001-10 # Μ範圍； 測試（b) : -IC5〇在例如0.001-20 # Μ範圍；
測試（c) : -IC50在例如0.001-20 A Μ範圍； 測試（d):-活性範圍在例如1 - 200毫克/公斤/天範圍； 測試（e):-活性範圍在例如1 - 2 0 0毫克/公斤/天範圍； 於測試（d)或（e)中在本發明測試化合物之有效劑量下觀 察到無生理無法接受之毒性。據此當前述定義之式I化合 物或其罄藥可接令性鹽以隨後界定之劄I範園措鲧時，預 期無不利之毒性效果。 依據本發明又一目的，提供一種醫藥組合物，其包括前 -211 - 200302221
(207) 述定義之式I喹唑啉衍生物或其醫藥可接受性鹽以及醫藥 可接受性稀釋劑或載體。
本發明組合物可呈劑型為適於口服（例如錠劑、扁藥 劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散粉末 或顆粒、糖漿或甘甜劑）、局部使用（例如乳霜、軟膏、凝 膠或水性或油性溶液或懸浮液）、吸入投藥（例如細粒粉末 或液體氣溶膠）、吹入投藥（例如細粒粉末）或非經腸道投 藥（例如靜脈内、皮下、肌肉内投藥之殺菌水性或油性溶 液或直腸投藥之栓劑）。 本發明組合物可使用本技藝悉知之習知醫藥賦型劑藉 習知程序獲得。因此，欲口服使用之組合物可含有例如一 或多種著色劑、甜味劑、矯味及/或保存劑。
與一或多種賦型劑組合形成單一劑型之活性成分量將 隨欲治療之宿主及特定投藥用途而異。例如，對人類口服 投藥之調配物一般含有例如0.5毫克至0.5克活性劑（更宜 為0.5至100毫克，例如1至30毫克）與適當且合宜量之賦型 劑混合，該賦型劑可在總組合物重量之約5至約98%間變 化0 式I化合物之治療或預防目的劑量將隨病況性質及嚴重 性、動物或病患年齡及性別及投藥路徑，依據悉知醫藥理 論而變。 使it-..式I化合物作為治療或預防目的中__*__一般投藥接 受曰劑量在例如0.1毫克/公斤至75毫克/公斤體重，甚至若 需要可分成數次。通常使用非經腸道路徑時投與較低劑 -212- 200302221
(208) 量。因此，例如對靜脈投藥而言，一般使用例如0.1毫克/ 公斤至30毫克/公斤體重之劑量範圍。類似地，吸入投藥 而言，將使用例如0.05毫克/公斤至25毫克/公斤體重之劑 量範圍。然而以口服投藥較佳，尤其錠劑。典型上，單位 劑型將含有約0.5毫克至0.5克本發明化合物。
已發現本發明化合物帶有抗增殖性質如抗癌性質，其相 信係源自其erbB族受體酪胺酸激酶抑制活性，尤其EGFR 及/或erbB2及/或erbB4受體酪胺酸激酶抑制作用。據此，本 發明化合物預期可用以治療僅由或部分由erbB受體酪胺 酸激酶調節之疾病或醫藥病況，亦即該化合物可用於在需 此治療之溫血動物中產生erbB受體酪胺酸激酶抑制效 果。因此本發明化合物提供一種治療惡性細胞之方法，其 特徵為抑制一或多種erbB族受體酷胺酸激酶。尤其本發明 化合物可用以產生僅由或部分由erbB受體酶胺酸激酶抑 制作用調節之抗增殖及/或細胞凋亡原及/或抗侵入效 果。尤其，本备明化合物預期可用於預防或治療對一或多 種erbB族受體酵胺酸激酶抑制作用敏感之該等腫瘤，如涉 及驅動該等腫瘤細胞增殖及存活之訊號傳遞步騾之EGFR 及/或erbB2及/或erbB4激S每。據此本發明化合物預期可藉提 供抗增殖效杲而用以治療及/或預防數種過度增殖疾病。 該等疾病包含例如牛皮癬、良性前列腺肥大（BPH)、動脈 石f化及再砝窄，及犬A是FGFR及/或erhR2受體酪胺酸激酶 驅動腫瘤。此良性或惡性腫瘤可影響任何組織且包含非實 心腫瘤如白血癌、多發性骨髓瘤或淋巴瘤、及實心腫瘤例 • 213- 200302221
(209) 如膽道、骨骼、膀胱、腦/CNS、乳房、結直腸、子宮内膜、 胃、頭頸、肝、肺、神經元、食道、卵巢、胰臟、前列腺、 腎臟、皮膚、睪丸、胸腺、尿道及陰道癌。
本發明某些化合物帶有對EGFR酪胺酸激酶之強效抑制 活性同時帶有對其他erb受體酪胺酸激酶如erbB2之較低效 活性。此化合物預期可作為選擇性受體酪胺酸抑制劑。再 者，本發明某些化合物為EGFR及erbB2酪胺酸激酶兩者之 強效抑制劑且預期可用以治療同時受EGFR及erbB2酪胺酸 激酶調節之病況。 依據本發明提供一種式I化合物或其醫藥可接受性鹽作 為醫藥之用途。 因此依據本發明提供一種前述定義之式I喹唑啉衍生物 或其醫藥可接受性鹽用於製造可用於溫血動物如人類中 產生抗增殖效果之醫藥用途。
依據本發明又一特徵係提供一種於需治療之溫血動物 如人類中產生抗增殖效果之方法，包括對該動物投與有效 量之前述定義之式奎唆17林衍生物或其醫藥可接受性鹽。 依據本發明又一特徵係提供一種於溫血動物如人類中 產生抗增殖效果之式I喹唑啉衍生物或其醫藥可接受性 鹽0 依據本發明又一目的係提供一種前述定義之式卜I:唑啉 衍生物戒萁罄荽可拄受性笋用於製造可用於預防或」台森 對涉及可引起腫瘤細胞增殖之訊號傳遞步騾之erbB受體 酪胺酸激酶如EGFR及/或erbB2及/或erbB4抑制作用敏感之 •214- 200302221 (210) 1^^^ 該等腫瘤之醫藥用途。 依據本發明又一特徵係提供一種對需治療之溫血動物 如人類預防或治療對涉及可引起腫瘤細胞增殖之訊號傳 遞步驟之一或多種erbB族受體酿胺酸激酶如EGFR及/或 erbB2及/或erbB4抑制作用敏感之該等腫瘤之方法，包括對 該動物投與有效量之前述定義之式I喹唑啉衍生物或其醫 藥可接受性鹽。
依據本發明又一特徵係提供一種預防或治療對涉及可 引起腫瘤細胞增殖之訊號傳遞步騾之一或多種erbB族受 體酪胺酸激酶如EGFR及/或erbB2及/或erbB4抑制作用敏感 之該等腫瘤之式I峻峻林衍生物或其醫藥可接受性鹽。 依據本發明又一特徵係提供一種前述定義之式I喹唑啉 衍生物或其醫藥可接受性鹽用以製造可提供EGFR及/或 erbB2及/或erbB4激酶抑制效果之醫藥用途。
依據本發明又一特徵係提供一種於需治療之溫血動物 如人類中提供EGFR及/或erbB2及/或erbB4激酶抑制效果之 方法，包括對該動物投與有效量之前述定義之式I喹唑啉 衍生物或其醫藥可接受性鹽。 依據本發明又一特徵係提供一種用於提供EGFR及/或 erbB2及/或erbB4激酶抑制效杲之式I。奎唑啉衍生物或其醫 藥可接受性鹽。 —依據本發明又一特徵係提供一種前述定義之式唑啉 衍生物或其醫藥可接受性鹽用於提供選擇性EGFR激酶抑 制效果之用途。 -215- 200302221
(211) 依據本發明又一特徵係提供一種於需治療之溫血動物 如人類中提供選擇性EGFR激酶抑制效果之方法，包括對 該動物投與有效量之前述定義之式唑琳衍生物或其醫 藥可接受性鹽。 依據本發明又一特徵係提供一種式I化合物或其醫藥可 接受性鹽用於提供選擇性EGFR激酶抑制效果之用途。
’’選擇性EGFR激酶抑制效果”意指式I之喳唑4衍生物抗 EGFR酪胺酸激酶更強於抗其他激S每。尤其式I之喹唑啉衍 生物抗EGFR酪胺酸激酶更強於抗其他erbB受體酪胺酸激 酶如erbB2。例如於細胞分析（如上述H16N-1分析）中，式I 之4也琳衍生物抗EGFR路胺酸激酶驅動增殖至少5倍，較 好至少10倍強於抗ei*bB2受體酪胺酸激酶驅動增殖，如相對 IC5Q值所測定。
依據本發明又一特徵係提供一種式I喹唑啉衍生物或其 醫藥可接受性鹽用於製造可治療選自白血癌、多發性骨髓 瘤或淋巴瘤、膽道、骨愁、膀胱、腦/CNS、乳房、結直腸、 子宮内膜、胃、頭頸、肝、肺、神經元、食道、卵巢、胰 辕、前列腺、腎臟、皮膚、睪丸、胸腺、尿道及陰道癌之 癌症之醫藥用途。 依據本發明又一特徵係提供一種對需治療之溫血動物 如人類治療選自白血癌、多發性骨髓瘤或淋巴瘤、膽道、 骨骼--膀德、腦/€ N S.、乳房、結直腸、子-宮冉膜、再.、頭 頸、肝、肺、神經元、食道、卵巢、胰臟、前列腺、腎臟、 皮膚、睪丸、胸腺、尿道及陰道癌之癌症之方法，包括對 -216- 200302221
(212) 該動物投與有效量之前述定義之式卜奎吐淋衍生物或其醫 藥可接受性鹽。 依據本發明提供一種式I化合物或其醫藥可接受性鹽用 於治療選自白血癌、多發性骨髓瘤或淋巴瘤、膽道、骨路、 膀胱、腦/ C N S、乳房、結直腸、子宮内膜、胃、頭頸、肝、 肺、神經元、食道、卵巢、胰臟、前列腺、腎臟、皮膚、 睪丸、胸腺、尿道及陰道癌之癌症之用途。
前述定義之抗增殖治療可僅應用為單一治療或可包含 除了本發明喹唑啉衍生物以外之習知手術或放射療法或 化學療法。此化學療法可包含一或多種下列抗腫瘤劑： (i)抗增殖/抗贅瘤藥及其組合，如用於醫藥腫瘤學者，如 烷化劑（例如順氯胺鉑、順碳胺鉑、環磷醯胺、氮芥、馬 芬蘭（melphalan)、瘤可寧（chlorambucil)、布芬蘭（busulphan)
及亞硝基尿素）；抗代謝劑（例如抗葉酸g旨如氟在淀如5 -氟 尿嘧啶及肽葛氟（tegafur)、雷替催塞（raltitrexed)、胺甲喋呤 (methotrexate)、胞嘧啶阿糖：y：及羥基尿素）；抗腫瘤抗生素 (例如恩環素如阿裂黴素（adriamycin)、博來黴素 (bleomycin)、多索鹵濱（doxorubicin)、道諾黴素（daunomycin) 、艾普鹵濱（epirubicin)、艾多鹵濱（idarubicin)、絲裂黴素-C、 達汀黴素（dactinomycin)及米技傲素（mithramycin)) ;抗有絲分裂劑（例如類長春鹼如長春新鹼、長春鹼、異 驗及vinorelbine及紫杉醇類如紫杉—醇及taxatere); 及板 樸異構酶抑制劑（如表鬼臼脂素如依托塞（etoposide)及丹 寧备（teniposide)、胺砂辛（amsacrine)、拓普肯（topotecan)及 -217- 200302221
(213) 樟腦肽辛（camptothecin)); (ii) 制細胞劑如抗雌激素（例如坦莫分（tamoxifen)、技雷米 分（toremifene)、雷析分（raloxifene)、多羅析分（droolxifene) 及艾多析分（iodoxyfene))、抗雄激素（例如必卡他麥 (bicalutamide)、氟他麥（flutamide)、尼鹵他麥（nilutamide)及 環丙綠地孕酮乙酸鹽）、LHRH拮抗劑或LHRH促效劑（例如 葛絲琳（goserelin)、 盧普琳（lueprorelin)及布絲淋 (buserelin))、孕激素（例如甲地孕酮）、芳族酶抑制劑（例如 胺技也（anastrozole)、雷按咬（letrozole)、瓦拉吐（vorazole)及 塞美催（exemestane))及5 α -還原酶抑制劑如非納特 (finesteride); (iii) 抑制癌細胞侵入之藥劑（例如金屬蛋白酶抑制劑如馬 力馬特（marimastat)及尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑受體 功能之抑制劑）； (iv) 生長因子功能之其他抑制劑例如此抑制劑包含生長因 子抗體、生長因子受體抗體（例如抗-erbb2抗體妥舒莫 (trastuzumab)[HerceptinTM]及抗-erbbl 抗體瑟析莫（cetuximab) [C225])、法呢基轉移酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑及絲胺 酸/蘇胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族之抑制劑 (例如EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑如N-(3-氣-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基）喹唑啉-4-胺（葛非尼 (gefitiniD-l-a-39) 乙炔基笨基 μ 0， 乙氧基）4吐淋-4-胺（艾羅尼（erlotinib)、OSI-774)及6-丙缔 醯胺基-N-( 3-氯-4-氟苯基）-7-(3-嗎啉基丙氧基σ坐淋-心 200302221
(214) 胺（CI1033))，例如血小板衍生之生長因子家族抑制劑及例 如肝細胞生長因子家族之抑制劑； (；v)抗血管生成劑如可抑制血管表皮生長因子效果者（例 如抗血管表皮細胞生長因子抗體貝瓦辛莫（bevacizumab) [AvastinTM]、如揭示於國際專利申請號WO 97/22596、W〇
97/30035、WO 97/32856及WO 98/ 13354之化合物）及藉其他機 制作用之化合物（例如淋麥（linomide)、整合素α V /33功能 之抑制劑及angiostatin); (vi)血管損壞劑如可布斯達（丁（Combretastatin)A4及揭示於 國際專利申請號 WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、 W〇 01/92224、WO 02/04434及 WO 02/08213之化合物； (vii)反意療法自如有關上述標的者，例如ISIS 2503，一種 反-ras反意；
(viii)基因療法包含置換異常基因之方法如異常P53或異常 BRCA1或BRCA2、GDEPT(基因導向之酵素前藥療法）方法如 使用胞嘧啶脫胺酶、胸嘧啶激酶或細菌硝基還原酶酵素者 及增加病患對化學療法或放射療法容忍度之方法如多藥 物抗性基因療法；及 (丨X)免意療法包含例如體外及體内療法以增加病患腫瘤細 胞之免疫遺傳學，如以細胞素如介白素2、介白素4或粒細 胞-巨嗟菌選殖刺激因子轉染、降低T-細胞活動缺失之方 法、使」S-轉染.之-免疫細胞之方法如細胞素轉染之樹技-狀紐 胞、使用細胞素轉染之腫瘤細胞株之方法及使用抗個體基 因型抗體之方法。 -219- 200302221
(215) 此聯合治療可藉同時、依序或分別投與治療個別成分而 達成。此組合產物利用前述劑量範圍内之本發明化合物及 在核可劑量範圍之其他醫藥活性劑。 依據本發明此目的提供一種醫藥產物，包括前述定義之 式I喹唑啉衍生物及前述聯合治療癌症所定義之其他抗腫 瘤劑。
雖然式I化合物主要價值在於用於溫血動物（包含人類） 之治療劑，但其亦可用於需要抑制erbB受體酪胺酸蛋白質 激酶之效果中。因此，其可作為用於發展新生物測試之藥 理標準供評估於實驗動物如貓、狗、兔子、猴子、大鼠及 小鼠中細胞循環活性之抑制劑效果及用於尋找新穎醫藥 劑0 本發明現將藉下列非限制實例加以說明，其中，除非另 有說明，否則： (i) 溫度為攝氏度（°C )，操作係在室溫或周圍溫度進行，亦 即18-25°C之溫度範圍；
(ii) 有機溶劑以無水硫酸鎂脫水；溶劑蒸發係使用旋轉蒸 發器減壓下（600-4000帕斯卡；4.5-30 mm Hg)以浴溫達60°C 進行； (iii)層析意指在矽膠上快速層析；薄層層析（TLC)係在矽膠 板上進行； Μ..過程藉....TL.C及.../.或分析L.CUMS追.蹤且反患」Φ間 僅用以說明； (ν)終產物具有令人滿意之質子核磁共振（NMR)光譜及/或 -220- 200302221
(216) 質譜數據； (vi) 產率僅用以說明且未必可藉勤奮製成發展獲得；若需 要更多物質則重複製備； (vii) 提供NMR數據時，係以主要判斷質子之5值提供，以 相對於内標準之四甲基矽烷（TMS)之每百萬份數（ppm)提 供，使用過氘化二甲基亞颯（DMSO-d6)作為溶劑在300 MHz 上測量，除非另有說明；使用下列縮寫：s，單峰；d，雙峰； t，三學；q，四重锋；m，多十；b，寬峰； (viii) 化學符號具有其一般意義；使用SI單位及符號； (ix) 溶劑比例係以體積：體積（v/v)表示；及 (X)質譜以70電子伏特之電子能在化學離子化（CI)模式中 使用直接暴露探針進行；在所示處藉電子衝擊（EI)、快速 原子轟擊（FAB)或電噴霧（ESP)進行離子化；提供m/z值；通 常僅報導顯示母質量之離子；且除非另有說明，否則所示 質量離子為（MH)+，其代表質子化質量離子；有關M+係由 丟去電子所產生之質量離子；及M-H+為丟去質子所產生 之質量離子； (xi)除非另有說明，否則含不對稱取代之碳及/或硫原子之 化合物並未解析； (xii)當合成描述為類似前一實例所述時，所用之量為同前 述實例所用之毫莫耳比例； (xvi)使用下列縮寫：_ T H F 四氮咬喃； DMF Ν,Ν-二甲基甲醯胺； -221 - 200302221 (217) DMA N，N-二甲基乙醯胺； NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮； DCM 二氯甲烷； DMSO 二甲基亞颯； HATU 0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，Nf，Nf-四 甲基蔦鑌六氟磷酸鹽； m-CPBA 間-氯過氧苯甲酸；
IPA 異丙醇；及 xvii)當合成描述為產生酸加成鹽（如HC1鹽）時，並未測定該 鹽之化學計量。除非另有說明，否則所有NMR數據係以游 離鹼物質報導，而單離之鹽在藉鹼如氫氧化銨或碳酸氫鈉 處理鹽於甲醇之溶液而使游離鹼沉澱而特徵化之前轉化 成游離鹼態或使用含鹼如氨之溶離液在矽膠上層析。此 外，藉其中化合物分配於有機溶劑及鹼性含水介質之間之 萃取方法可獲得游離鹼。接著藉例如蒸發有機溶劑而自有
機介質單離游離鹼。 實例1 4-(3-溴笨胺基）-7-(3“10-二曱胺基吡咯啶-1-基）〇-(卜甲基 *淀-4-基氧基）口奎嗤琳鹽酸鹽 4-氣- 7- (3-(R) --一甲胺基。比淀-1 -基）-5-(1-甲基σ辰咬-4· 基氧基唑啉（參考例16)(0.2克）、3-溴苯胺（0·066毫升）及-HC1之二吟烷（4Μ，0.5毫升）之ΙΡΑ(3毫升）混合物回流加熱6 小時。使反應冷卻且過濾所得沉澱，以ΙΡΑ及乙醚洗滌， -222 - 200302221
(218) 真空乾燥獲得黃色固體之標題化合物（0.115克，43%);复_ 譜 527,525 0 重複上述程序使用適當4-氯。奎嗅琳及苯胺，獲得下述化 合物： 實例1.1 4-Π-氯笨胺基）-7-(3-(RV二曱胺基吡咯啶-1-基-甲基 ♦咬-4-基氣基）口奎咬口林鹽酸鹽
使4-氯- 7-( 3-(R)-二甲胺基吡咯啶-1-基）-5-(1-曱基哌啶 -4-基氧基）喹唑啉（參考例16)與3-氯苯胺反應製備，產率 53% ；質譜 M+ 481。 實例1.2 4-Π-甲基笨胺基-曱基哌啶-4-基氣基V杳唑啉鹽酸鹽 使4_氯-5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（參考例16·1)與 間-甲苯胺反應製備，產率25% ;質譜ΜΗ+ 349。 實例1.3
4-Π-氯笨胺基Π-曱基哌啶-4-基氣基V杳唑啉鹽酸鹽 使4-氯〇-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（參考例16·1)與 3-氯苯胺反應製備，產率29% ;質譜Μ+ 369。 實例1.4 4-Π-溴笨胺基-甲基哌啶-4-基氣基V奎唑啉鹽酸鹽 使4-氯-5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（參考例16.1)與 3-溴苯胺反應製備，產率36% ;質譜Μ+ 415, 413。_ 實例1.5 心（3 -乙炔基笨胺基-甲基哌啶-4-基氣基）。杳唑啉鹽酸 -223 - 200302221
(219) 1 使4-氯-5-(1-甲基哌啶-4-基氧基唑啉（參考例16·1)與 3-乙炔基苯胺反應製備，產率27% ;質譜Μ-Η+ 357。 f 例 1.6 4- (3 -氣笨胺基甲基成症-4-基氡基）口奎峻4木鹽酸鹽 使4-氯-5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喳唑啉（參考例16.1)與 3-氟苯胺反應製備，產率26% ;質譜MH+ 353。
實例1.7 4哚-5-基胺基-曱某哌啶-4-基氣基唑啉鹽酸 鹽 使4-氯- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（參考例16.1)與 5- 胺基蚓哚反應製備，產率30% ;質譜ΜΗ+ 374。 實例1.8 4-唑-5-基胺基Π -曱某哌啶-心基氣基唑啉鹽酸 趟
使4-氯-5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（參考例16· 1)與 5-胺基吲唑反應製備，產率30% ;質譜MH+ 375。 實例1.9 4-Π -氯-4-(全氩吖庚因-1-某羰基）茉胺基）-7-甲氣基-5-Π-甲基g底咬-4 -基氧基）。奎吐^沐鹽酸鹽 使4-氣-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（參考 例16·2)與4-(全氫吖庚因基羰基）-3-氣苯胺（參考實例 反應製備，產率 45% ; NMR 光譜(CDC13) 1·50 (bs，6Η)，1.84 (bs, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), -224- 200302221
(220) 3.31 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.57 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 8.09 (d5 1H), 8.61 (s, 1H), 9.99 (s, 1H);質譜 MiT524。 f 例 1.10 4-η-溴4哚-5-基胺基）-7-甲氣基-5-Π -甲基哌啶-4-基氣基） 口奎口全口林鹽酸鹽
使4-氯-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（參考 例16.2)與5-胺基-3-溴吲哚（參考實例25.2)反應製備，產率 19% ； NMR光譜：(CDC13) 2.06 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.33 (s, 3H)，2.40 (m，2H)，2.75 (m，2H)，3.92 (s，3H)，4.65 (m，1H)，6.51 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.84 (s, 1H);質譜 MH+482, 484。 實例1.1 1 4-(3-氣吲哚-5-基胺基）-5-Π -甲基哌啶-4-基氣基唑啉 鹽酸鹽
使4-氯-5-(1-曱基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（參考例16.1)與 5-胺基-3-氯啕哚（參考實例26.2)反應製備，產率11% ;罝_ 譜：Μ+408 。 實例1.12 4-(3 -氰基4哚-5-基胺基）-5-( 1-甲基哌啶-4-基氣基唑 说鹽_ 鹽_ 使心氯-5 - ( 1 -甲基♦咬-4-基氧基）。奎峻淋（參考例1 6 · 1)與 5-胺基吲哚-3-甲腈（參考實例27.2)反應製備，產率28%; -225 - 200302221 (221) NMR光譜（DMS〇-d6) 2.3 (m，4H)，2.7 (τη，3H)，3.2-3.6 (m，4H)， 5.1 (m, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.7 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.9 (s, 1H);質譜：M+399。 實例2 4-Π -溴笨胺基）-7-曱氣基- -甲基哌啶-4-基氲基V套唑 4
鹽酸之二吟烷溶液（4Μ，0.5毫升）添加於4-氯-7-甲氧基 -5-( 1-曱基哌啶-4-基氧基）喳唑啉（參考例16.2)( 3 08毫克）及 3-溴苯胺（172毫克）之二呤烷（20毫升）混合物中。所得懸浮 液回流加熱4小時，接著冷卻至室溫。反應混合物分配在 飽和碳酸氫鈉水溶液及DCM間。合併之有機萃取液脫水
(硫酸鈉）且濃縮獲得橘色泊，使用含0-5%甲醇之DCM作為 溶離液層析純化，獲得白色固體標題化合物（190毫克， 43%) ； NMR光譜(CDC13) 2.10 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.66 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.65 (τη, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.98 (s, 1H);質譜 MH+443. 445。 重複上述程序使用適當4-氯喹唑啉及苯胺，獲得下述化 合物： 實例2.1 4-Π-氣啕哚-5-基胺基）-7-曱氣基甲基哌啶-4-基氣基） σ奎 口掉_ 使4-氯-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基”奎唑啉（參考 例16.2)與5-胺基-3-氯4哚（參考實例26.2)反應製備，產率 -226- 200302221
(222) 51% ; NMR光譜(DMS〇-d6) 1.94 (m，2H)，2.14 (m，2H)，2.17 (s， 3H), 2.34 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.86 (m, 1H), 6.81 (s, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 9.97 (s, 1H), 11.37 (s，lH);質譜 MH+438,440。 實例2.2 4-n-乙炔基笨胺基）-7-甲氣基-5-Π -甲基哌啶-4-墓氣基） 口奎峻口休
使4-氯-7-甲氧基〇-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（參考 例16.2)與3-乙炔基苯胺反應製備，產率41% ; NMR光譜 (CDC13) 2.10 (τη, 2Η), 2.28 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 3.10 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.59 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.24-7.36 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.90 (s, 1H);質譜 MH+389。 實例2.3 4-(4唑-5-基胺基）-7-甲氣基ο-Π -甲基哌啶-4-基氣基）。套 口全琳 使4-氯-7-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（參考 例16.2)與5-胺基吲唑反應製備，產率28% ; NMR光譜 (DMS0-d6) i.93 (m, 2H), 2.19 (bs, 4H), 2.32 (t, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.91 (s，3H), 4.84 (m，1H), 6.82 (s, 2H)，7.52 (d, 1H)，7.59 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 13.05 (s, 1H); 質譜 MH+40-5。__ 實例2.4 4-n -氯-4-氣笨胺基）-7-甲氣基- -甲基哌啶-4-基氣基） -227 - 200302221
(223) σ奎竣σ林 使4-氯-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（參考 例16.2)與3-氯-4-氟苯胺反應製備，產率31% ; NMR光譜― (CDC13) 2.00 (m, 2H), 2.31 (m, 7H), 2.80 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.46 (m, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.83 (s, 1H);質譜 MH + 417,419。
實例2.5 4-Π-氯笨胺基）-7-甲氣基- 5-Π -甲基哌啶-4-基氣基V套唑 口林 使4-氯-7-曱氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（參考 例16.2)與3-氯苯胺反應製備，產率36% ; NMR光譜 (CDC13) 2.01 (m, 2H), 2.30 (m, 7H), 2.81 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.57 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.85 (d5 1H), 7.08 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.51 (dm, 1H), 7.99 (t, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.92 (s, 1H);質譜 MH+399,
401。 實例2.6 7-甲氣基-4-(3-甲基笨胺基）-5-Π -曱基哌啶-4-基氣基 口坐g林 使4-氯-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基”奎唑啉（參考 例16.2)與間-甲苯胺反應製備，產率76% ; NMR光譜 (CDC13) 103 (舟，2H>，2'M (m，7Η)，2.4σ (s，3H)，2·82 (m，2Η)，3.92 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.83 (s, 1H);質譜 MH+379。 - 228 - 200302221 (224) 實例2.7 4-n -氣茉胺基）-7-曱氣基-5“ 1-曱基哌啶-4-基氣基h奎唑 淋 使4-氯-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（參考 例16.2)與3-氟苯胺反應製備，產率41% ; NMR光譜 (CDC13) 2.01 (m, 2H), 2.28 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.57 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.98 (s, 1H);質譜 MH+383 o 實例2.8 4·卜彳丨哚-5-基胺基）-7-甲氡基-5-Π -甲基哌啶-4-基氣基）崦 峻淋 使4-氯-7-甲氧基〇-(1·甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（參考 例16.2)與5-胺基蚓哚反應製備，產率17% ; NMR光譜 (CDC13) 2.06 (m, 2H), 2.22-2.38 (m, 7H), 2.77 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.61 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.36 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.25 (bs, 1H), 8.51 (s, 1H)? 9.82 (s, 1H);質譜 Μί*Γ404 ° 實例2.9 4-(3-氣4哚-4-羥基笨胺基）-7-甲氡基- 甲基哌啶-4-基 氧基）口奎吐口林 使4-氯7-_—Ε—氣_.基-5-(1-甲.....基泰啶-4-基氧基）喹唑啉參考 例16.2)與4-胺基-2-氯苯酚反應製備，產率72% ; NMR光譜 (DMSO-d6) 1.9 (m, 2H), 2Λ (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.3 (m, 2H), 200302221
(225) 2.6 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.8 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (d, 3H), 7.3 (dd, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.4 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 10.0 (bs, 1H); 質譜 MH+415。 實例2.1 0 4-Π-曱基-4-羥基笨胺基V7-甲氣基ο-Π -甲基哌啶-4-基氣 基V奎唾琳
使4-氯-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（參考 例16.2)與4-胺基甲酚反應製備，產率84% ; NMR光譜 (DMS0-d6) 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.3 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.8 (m, 1H), 6.8 (s, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.4 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 9.7 (s, 1H), 10.0 (bs, 1H);質譜 MH+395。 實例3 4-Π -甲基芰并異4唑-5-基胺基5-Π -甲基哌啶-4-基氣基） ^奎峻g林鹽酸鹽 使含4-氯-(5- 1 -曱基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（參考例
16· 1)(0.42克）及5-胺基-3-曱基苯并異4唑（參考例27)(0.25 克）之IPA( 10毫升）混合物回流加熱16小時，接著冷卻至室 溫。固體自混合物沉澱，過濾，以IPA及乙醚洗滌，真空 乾燥獲得黃色固體標題化合物（0.4克，60%)。質譜MH+406。 重複上述程序使用適當苯胺及氯4啉，獲得下述化合 4^- 實例3.1 4-Π-乙炔基-4-(2-氟芊氣基）笨胺基）-7-曱氣某- 5-Π -曱基 -230 - 200302221
(226) 峰淀-4-基氧基）口奎也琳鹽酸鹽 使4-氯-7-曱氧基- 5-(1-曱基哌啶-4-基氧基”奎唑啉（參考 例16.2)與3-乙炔基-4-(2-氟芊氧基）苯胺（參考例42)反應製 備，產率67% ;質譜MH+514。 實例3.2 4-Π -乙炔基-4-(3-氣芊氣基）笨胺基）-7-甲氣基ο-Π -甲基 成咬-4-基氧基）口奎吐琳鹽酸鹽
使4-氯-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（參考 例16.2)與3-乙炔基-4-(3-氟芊氧基）苯胺（參考例42.1)反應 製備，產率60% ;質譜ΜΗ+514。 實例3.3 4-Π -氟-曱基-1Η-咪唑-2-基硫基）笨胺基）-7-甲氣基 -5-(1-甲基口底淀-4-基氣基）口奎也淋鹽酸鹽 使4-氯-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（參考 例16.2)與3-氟-4-(1-甲基-1Η-咪唑-2-基硫基）苯胺（參考例 26.3)反應製備，產率 54% ; NMR 光譜(DMSO-d6, 373K) 1.9-2.0 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.7-4.8 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.1-7.2 (t, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.3-7.4 (dd, 1H), 8.0-8.1 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 10.0 (bs, 1H); 譜 MH+495。 實例4- 4“ 3-溴4唑-5-基胺基5-Π-甲基哌啶-4-基氣基唑啉 將二異丙基乙基胺（94微升）添加至4-氯-5-(1-甲基哌啶 -231 - 200302221
(227) -4-基氧基）喹唑啉（參考例16.1)(75毫克）及5-胺基-3-溴吲 唑（參考例25) (115毫克）之IPA(12毫升）混合物中。所得懸浮 液回流加熱2小時，接著冷卻至室溫。固體自混合物沉澱 出，經過濾，以IPA及乙醚洗滌，且真空乾燥獲得白色固 體標題化合物（114毫克，93%)。NMR光譜 (DMSO-d6) 1.97 (m, 2H), 2.20 (m, 5H), 2.38 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.57-7.74 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 13.10 (bs, 1H);質譜 MH+453, 455。 重複上述程序使用適當4-氯喹啉及苯胺，獲得下述化合 物： 實例4·1 4- 门-氣钏唑-5-基胺基-甲基哌啶-4-基氣基）崦唑啉 使4-氯-5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（參考例16.1)與 5- 胺基-3-氯啕唑（參考例25.1)反應製備，產率85% ; NMR光 (DMSO-d6) 1.96 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.51-7.74 (m, 3H), 8.39 (s, 1H)? 8.53 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 13.29 (bs, 1H);質譜 MH+409。 實例4.2 4-(3-氯-1“2-吡啶基甲基）钊哚-5-基胺基卜7-曱氣基- 5-Π-甲基g展淀-4-基氧基）口奎吐口休 —使4—熹一7 —平-1--基- 5 - (1-甲基♦碇-4 -基氧基唑啉f 考 例16.2)與5-胺基-3-氯-1-( 2-吡啶基甲基）啕哚（參考例26)反 應製備，產率 10% ; NMR 光譜(CDC13) 2.03 (m，2H)，2.22 (m， -232 - 200302221
(228) 2H)，2.32 (s，3H)，2.37 (m，2H)，2.75 (m，2H)，3·91 (s，3H)，4.61 (m，1H)，5·39 (s，2H)，6.50 (d，1H)，6.82 (m，2H)，7.18 (m，2H)， 7.27 (d，1H)，7·44 (dd，1H)，7·56 (dt，1H)，7,95 (d，1H)，8.52 (s， 1H)，8.59 (d, 1H)，9.83 (s, 1H);質譜 MH+529。 實例4.3 4-(3-氯-1-(2-吡啶基甲基）巧唑-5-基胺基）-7-甲氣基-5-Π-
使4-氯-7-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（參考 例16.2)與5-胺基-3-氯-1-(2-说啶基甲基）啕唑（參考例26.1) 反應製備，產率 9% ; NMR光譜(CDC13) 2.03 (m, 2H), 2.25 (m, 2H)，2.32 (s，3H)，2·37 (m，2H)，2.77 (m，2H)，3.92 (s，3H)，4·60 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.19 (dd，2H)，7·39 (d，1H)，7.58 (m，2H), 8.13 (d，1H)，8.55 (s， 1H), 8.58 (d, 1H), 9.88 (s, 1H);質譜 MH+530。 實例4.4 7-曱氣基甲基-4-f2-吡啶基甲氣基）笨胺基-甲
基♦症-4-基氣基）口奎唆淋 使‘氯-7-甲氧基- 5-(1-曱基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（參考 例16.2)與3-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯胺（使用W〇 96/15118之實例13之方法製備）反應製備，產率18% ; NMR 光譜(CDC13) 2.02 (m，2H)，2.25 (m，2H)，2.32 (s，3H)，2.38 (s， 紐），2.7-qm, 2H)，-3-·90 (s，3H)，4·58 (mr 1H)，5.23-(s，2H)，6,4各 (d，1H)，6.81 (d，1H)，7.22 (dd, 1H)，7.44 (m，2H)，7·56 (d，1H)， 7.23 (dt, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.65 (s, 1H);質譜 -233- 200302221
(229) MH+486 ° 實例4.5 4-n-曱基吲哚-5-基胺基甲基哌啶-4-基氫某唑
使4-氯-5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（參考例16.1)與 3-甲基啕哚-5-基胺基（參考例27.1)反應製備，產率10% ; NMR光譜(DMSO-d6): 2.2-2.4 (m, 5H), 2.8 (s, 3H), 3.2-3.7 (m, 6H), 5.1 (m, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.3-7.6 (m, 4H), 7.8-8.0 (m, 2H), 8.8 (d, 1H);質譜 MH+388。 實例4.6 4-Π-氯-4-羥基笨胺基-甲基哌啶-4-基氣基V套唑啉
使4-氯o-(L·甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（參考例16.1)與 3-氯-4-羥基苯胺反應製備，產率60%; NMR光譜 (DMSO-d6) 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 5H), 2.3 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 4.8 (m5 1H), 7.0 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.4 (s, 1H), 10.0 (s, 1H);質譜 MH+385。 實例5 5-Π-甲基哌啶-4-基氡基）-4-(HR)-笨基乙胺某）崦唑啉 使4-氣- 5- (1-甲基。辰症-4-基氧基吐參考例16.1)(0.3 克）、（R)-a -甲基芊基胺（0.2 8毫升）及二異丙基乙基胺（0.94 毫升）在二哼烷（20毫升）中回流加熱3小時。真空濃縮溶 液’ --物-分-毒--於乙醚中，獲-得白色固體標題北合栴-(0.29 克，74%);質譜 MH+363。 重複上述程序使用適當之4-氯喹唑啉及苯胺，獲得下述 -234- 200302221 (230) 化合物： 實例5.1 7-甲氣基-5-Π -甲基哌啶-4-基氣基）-4-〔ilR)-l-笨基乙基胺 基）口奎口坐口林 使4-氯-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）。奎唑啉（參考 例16.2)與（R)- α -甲基芊基胺反應製備，產率47% ;質譜 ΜΗ十393。
實例6 4-(3-氯-4-氟笨胺基二甲胺基吡咯啶-1- 將二異丙基乙基胺（0.18毫升）添加於7-(3-( R)-二甲胺基 吡咯啶-1-基）-5-( 1-甲基哌啶-4-基氧基）-3,4-二氫喹唑啉 酮（參考例^)(50毫克）之無水1,2-二氯乙烷（5毫升）中，
且所得溶液冷卻至0°C。滴加POC13(40微升）且使反應在80 °C加熱3小時。真空濃縮反應混合物，獲得橘色油，其未 進一步純化即使用。將3-氯-4-氟苯胺（20毫克）添加於溶於 IPA(300微升）之油中，接著添加二異丙基乙基胺（11微升）。 所得混合物在8 0 °C加熱12小時，獲得黃色沉澱。反應混合 物冷卻至室溫，過濾固體，以IPA洗滌，接著以乙醚洗滌 且真空乾燥，獲得黃色固體標題化合物（25毫克，37%); NMR光譜(DMSO-d6, 373K) 2.3-2.6 (m, 3H), 2.8 (s, 3H), 2.9 (s, 6H), 3.0-3.6 〇, 7H)，〇，1H)，3_9 (m，2H), 4·1 (m, 1H)，5·3 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.1 (m, 1H);質譜 MH + 499 » . -235 - 200302221
(231) 重複上述程序使用適當3,4-二氫喹唑啉-4-酮及苯胺，獲 得下述化合物： 實例6.1 4-f 3 -氢-4-氣笨胺基）-7- 氫基-5“四g.咭喃-3 -基氣基
使7-甲氧基- 5-(四氫呋喃-3-基氧基）-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（參考例14.1)與3-氯-4-氟苯胺反應製備，產率44% ; NMR 光譜(DMSO-d6) 2.20 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.84 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.19 (d, 1H), 5.56 (m, 1H), 7.01 (s, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.11 (dd, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.41 (s, 1H);質譜 MH+390。 實例6.2 4-n-氯-4-氣笨胺基）-7-甲氣基-5“四氤呋喃-4-基氣基）口套
使7-甲氧基- 5-(四氫啥喃-4-基氧基）-3,4-二氫4峻4 - 4-酮（參考例14.2)與3-氯-4-氟苯胺反應製備，產率56% ; NMR 光譜(DMSO-d6) 1.95 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 8.06 (dd, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.46 (s, 1H);質譜 MH+404。 實例6.3 5-Π-第三丁氣羰基哌啶-4-基氣基氣-4-氣笨胺 基）-7 -甲氧基口套峻· 使5-(1-第三丁氧羰基哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基-3,4-二氫 - 236 - 200302221
(232) 。奎嗤琳-4-酮（參考例1 5)與3 -氯-4-氟苯胺反應製備，產率 54% ； NMR光譜(CDC13) 1.48 (s，9H)，1.86 (m，2H)，2.24 (m， 2H)，3·20 (m，2H)，3.92 (s，3H)，4·00 (m，2H), 4.69 (m，1H)，6·53 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.39 (m, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.57 (s，1H)，9.70 (s，1H);質譜 MH+503。 實例6.4 4-(3-氢-4“ 3-氟芊氣基）笨胺基）-7-(3-( RV二曱胺基吡咯啶
1-基卜5痛（1-甲基旅咬-4-基氧基）口奎嗤淋 使7-(3-(R)-二甲胺基吡咯啶-1-基）-5-(1-甲基哌啶-4-基 氧基）-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（參考例14)與3-氯-4-(3-氟芊氧 基）苯胺（參考例28)反應製備，產率61% ;質譜MH+ 605。 實例6.5 4-Π -氯芡胺基二甲胺基吡咯啶-1-基）-5-(四氪 g展喃-4-基氧基）口奎峻琳
使7-(3-(S)-二曱胺基吡咯啶-1-基）〇-(四氫哌喃-4-基氧 基）-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（參考例11.1)與3-氯苯胺反應製 備，產率73% ;質譜MH+468。 實例7 4-(3 -氯-4-氣笨胺某）-7-甲氣基〇-(四裳吩-3-基氣基）口杳 峻°休 在氮氣下將4-(3-氯-4-氟苯胺基）-5-羥基-7-甲氧基喹唑 啉（參考铒44H2-⑽亳克)、三苯騰（2Φ7亳克 吩（98毫克）溶於無水DCM(30毫升）中，且冷卻至0°C。將含 偶氮二羧酸二-第三丁酯（217毫克）之DCM(1毫升）滴加於反 -237- 200302221
(233) 應中，使内溫維持<5°C。反應溫至室溫1小時，接著在室 溫攪掉1小時。真空濃縮反應，殘留物使用含1-5%甲醇之 DCM當作溶離液層析純化，獲得白色固體標題化合物（24 毫克，10%);質譜 NH + 404。 重複上述程序使用適當之5-羥基4唑啉及醇，獲得下述 化合物： f 例 7.1
4-(3-氯-4-氣笨胺基7-曱氣基-5-Π-異丙基吖丁啶-3-基氣 基）口套口坐》琳 使4-(3-氯-4-氟苯胺基）-5-羥基-7-甲氧基喹唑啉（參考例 10)、與3-羥基-1-異丙基吖丁啶（如有機化學期刊· 1967, 32, 2972- 75所述般製備）反應製備；質譜MH+417。 實例8 4-(3-氣-4-氣笨胺某）-5-(四氤遠喃-4-基氣基V奎唑啉
室溫下將氫化鈉（1 80毫克，60%油分散液）滴加於4-羥基 四氫4喃（參考例36) (320毫克）及4-(3-氯-4-氟苯胺基）-5-氟 喹唑啉鹽酸鹽（參考例18)(3 00毫克）之DMF(5毫升）中。停止 發泡時，反應在120°C加熱2小時獲得黑色溶液。真空濃縮 反應混合物，且使用含1 〇%甲醇之DCM當作溶離液層析純 化，獲得無色油，其靜置結晶。添加乙鍵且過；慮產物，獲 得白色固體標題化合物（235毫克，65%) ; NMR光譜 (DMS〇-dt3) 1.82r(m， 1Ή)， 1 ·98 (m，3 Η)，2 ·5Τ:2.7 1 ( m7—2H) 了 2.98-3.01 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.71 (m, 2H), 8.22 (dd, 1H), 8.53 (s, 1H), - 238 - 200302221 (234) 10.32 (s, 1H);質譜 MH+390。 重複上述程序使用適當之醇及5-氟喹唑啉，獲得下述化 合物： 實例8.1 4-Π-氩-4-氣笨胺基四氪呋喃-3-基氣基）崦唑啉 使4-(3-氯-4-氟苯胺基）-5-氟喹唑啉鹽酸鹽（參考例18)與 3-羥基四氫呋喃反應製備，產率72% ;質譜MH+360。 使4-(3-氯-4-氟苯胺基）-5-氟喹唑啉鹽酸鹽（參考例18)與 4-羥基四氫哌喃反應製備，產率45% ;質譜MH+374。 f 例 8.3 4-Π -氯-4-氣笨胺基）-5-環戊氡基4唑啉 使4-(3-氯-4-氟苯胺基）-5-氟喹唑啉鹽酸鹽（參考例18)與 環戊醇反應製備，產率40% ;質譜ΜΗ+358。 實例8.4
4-(3-氣-4-氣笨胺基-曱基吡咯啶-3-基氣基唑啉 使4-(3-氯-4-氟苯胺基）-5-氟4 4琳鹽酸鹽（參考例18)與 3- 羥基-1-甲基吡咯啶反應製備，產率34% ;質譜ΜΗ+371。 實例8.5 4- Π-氣-4-氣笨胺基Π-異丙基吖丁啶-3-基氣基）崦唑 -——- 使4- ( 3 -氯-4-氟苯胺基）-5-氟喹唑啉鹽酸鹽（參考例1 8)與 3-羥基-1-異丙基吖丁啶反應製備，產率54% ;質譜ΜΗ+ 387。 -239 200302221 (235) 實例8.6 4-(3 -氣-4_乱表月安基）-5-(四逾塞吩-3-基乳基）口奎峻咖 使4-(3-氯-4·氟苯胺基）-5-氟。奎唑啉鹽酸鹽（參考例18)與 3-羥基四氫噻吩反應製備，產率66% ;質譜ΜΗ+376。 實例8.7 4-(3-氣-4-氣笨胺基1-5-Π -甲基哌啶-3-基氣基唑啉 使4-(3-氯-4-氟苯胺基）-5-氟喹唑啉鹽酸鹽（參考例18)與
3-羥基-1 -甲基哌啶反應製備，產率5 1 % ; NMR光譜 (DMSO-d6) 1.2 5 (t, 1H), 1.47- 1.72 (m, 3H), 2.02 (τη, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.81 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.3 3 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.73 (t, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.78 (bs, 1H);質譜 MH+387。 實例8.8 4-(3-氯-4-氟笨胺基-甲基哌啶-4-基氣基唑啉 使4-(3-氯·4-氟苯胺基）-5-氟喹唑啉鹽酸鹽（參考例18)與 4-羥基-1 -甲基哌啶反應製備，產率2 1 % ;質譜Μ+ 387。 實例8.9 5-Π -第三丁氣羰基吖丁啶-3-基氣基）-4-(3 -氣-4-氣笨胺基） 〇奎峻淋 使4-(3-氣-4-氟苯胺基）-5-氟喹唑啉鹽酸鹽（參考例18)與 1-第三丁氧羰基吖丁啶-3-醇（如醫藥化學期刊（2001)，44(1)， 94- 104中所述般製備）反應製備，產率16% ; NMR光 (DMS〇-d6); 1.4 (s，9H)，4.1 (m，2H)，4.4 (m, 2H)，5,2 (m，1H)， 6.8 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 8.2 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), -240- 200302221
(236) 9.8 (s, 1H);質譜 MH+ 445。 實例9 4-(3 -氣·4着耽笨胺基二氧代四 A 口塞吩-3-基氧基）口奎 唑啉及4-(3-氣-4-氣笨胺某氣代四氫嘍吩-3-基氣基） 口奎口坐σ林
在0°C下將m-CPBA(240毫克）添加於4-(3-氯-4-氟苯胺 基）-5-(四氫4吩-3-基氧基）喹唑啉（實例8.6)( 192毫克）之 DCM( 10毫升）中。反應在該溫度攪拌30分鐘，接著濃縮， 殘留物使用1 - 8%甲醇之DCM當作溶離液層析純化，先獲得 灰褐巴固體4-(3-鼠-4-氣尽胺基）-5-(1,1-二氧代四鼠p塞吩 -3-基氧基）喹唑啉（64.8毫克，62%);質譜M-H+408 ;接著獲 4于灰褐色固體4-(3-鼠-4-氣冬胺基）-5-(1-氧代四氮吩，3 -基氧基唑啉（33.4毫克，33%);質譜M-H+392。 重複上述程序使用適當硫化物，獲得下述化合物： 實例9.1
4-(3·鼠-4-乱尽胺基四直g墓喃-1，1·二氧化物）.4_基乳 基）g套吐g沐及4.(3-乱.4.乱尽胺基四乱〇塞喃.1 ·氧化 物）-4 -基氧基）口套也口林 自4-(3-氯-4-氟苯胺基）-5-(四氫喳喃-4-基氧基）喹唑啉 (實例8)製備；分別產率為94% ;質譜M-H+422 ;及產率6% ; 質譜 M-H+406。 實例—丄α_ 4-Π -氯-4-η -氣芊氣基7-甲氣基-5“ 1-甲基哌啶-4-基氣 基）口奎峻g林 -241 - 200302221
(237)
將3-氟芊基氯（80毫克）添加於4-(3-氯-4-羥基苯胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喳唑啉（實例2.9) (207毫 克）及碳酸鉀（700毫克）之DMF(15毫升）混合物中。混合物在 室溫劇烈攪拌72小時，真空濃縮。所得油狀物分配在水及 乙酸乙酯中。接著合併之有機萃取液脫水（硫酸鈉）及濃 縮，獲得粗產物，再使用含0-10%甲醇之DCM當作溶離液 層析純化，獲得白色固體標題化合物（11 0毫克，42%) ; NMR 光譜(CDC13) 2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.7 (s, 1H);質譜 MH+ 523。 實例10.1 4-n-氯-4“ 5-甲基異呤唑-3-基甲氣基）茇胺基）-7-曱氣基 -5-(1-甲基成咬-4-基氣基）口奎吐淋
使4-(3-氯-4-羥基苯胺基）-7-甲氧基〇-(1-甲基哌啶-4-基 氧基）。奎唑琳（實例2.9)與3-氯甲基-5-甲基異σ号唑反應製 備，產率 60% ; NMR光譜(CDC13) 2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 4H), 2.3 (s, 3Η), 2.4 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 6.2 (s, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.9 (dd, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.7 (s, 1H);質譜 MH+ 510。 實例10.2 4-(3-氮-4-(遠唑-4-基單氣_-基_V篆Μ基V-7-早-美.备-5-ί.Κ-甲基 口展淀-4 -基氣基）口奎也g林 使4-(3-氯-4-羥基苯胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基 -242 - 200302221 (238) 氧基）tr奎嗤σ林（實例2.9)與4-氯甲基4 4反應製備，產率 60% ； NMR光譜(CDC13) 2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 7H), 2.8 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 5.4 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.9 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 9.7 (s, 1H);質譜 MH+ 512。 實例10.3 4-Π-氯-4“4-吡啶基甲氣基）笨胺基）-7-甲氲某- -甲基 g农咬-4 _基氣基）口奎也淋 使4-(3 -氯-4-羥基苯胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基 氧基）喹唑啉（實例2.9)與4-甲基吡啶基氯反應製備，產率 45% ； NMR光譜(CDC13) 2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 7H), 2.8 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.6 (d, 2H), 9.8 (s, 1H);質譜 MH+ 506。 實例10.4 4-Π-氣-4-芊氣某笨胺基）-7-甲氣基- -甲基哌啶-4-基氣
基）口查吐g林 使4-(3-氯-4-羥基苯胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基 氧基）σ奎唑啉（實例2.9)與苄基氯反應製備，產率47% ; NMR 光譜(CDC13) 2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 7H), 2.8 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.4 (m, 6H), 7.9 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.7 (s, 1H);質譜 MH+ 505。— 實例10.5 4-n -氣-4-( 2-羥某芊氩基）笨胺基）-7-甲氣基ο-( 1-甲基哌 -243 - 200302221
(239) 症-4-基氣墓）口奎吃琳 使4-(3-氯-4-羥基苯胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基 氧基）喹唑啉（實例2.9)與2-氯甲基苯腈反應製備，產率 63% ； NMR光譜(CDC13) 2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 7H), 2.8 (τη, 2Η), 3.9 (s, 3Η), 4.6 (m, 1H), 5.3 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 6.8 (s? 1H), 7.0 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 9.8 (s, 1H);質譜 MH+ 530。 實例10.6 4-(4-芊氣基-3-甲氣基笨胺基V7-甲氣基-5-Π -曱基哌啶- 4-基氣基咬a林 使4-(3-甲基-4-羥基苯胺基）-7-曱氧基- 5-(1-曱基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（實例2.10)與芊基氯反應製備，產率63% ; NMR光譜(CDC13) 2.0 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.4 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.3-7.5 (m, 7H), 8.5 (s, 1H), 9.6 (s, 1H);質譜 MH+ 485。
實例10.7 4-(4-(2-氣芊氣基）-3-甲基笨胺基V7-甲氣基ο-Π -甲基哌 淀· 4-基氧基）口奢峻琳 使4-(3-氯-4-羥基苯胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基 氧基唑啉（實例2.9)與2-氟芊基氯反應製備，產率72%; NMR光爆-(CDCU)--2、Q4揚· 2HV厂2^^^ 3.9 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (m, 3H), 8.5 (s, 1H), 9.7 (s, -244- 200302221
(240) 1H)；質譜 MH+ 503。 實例10.8 4-(4-(2,6-二氣芊氣基）-3-甲某苯胺基）-7-曱氣基- 5-Π -甲 基成咬-4-基氣基）口奎口林 使4-(3-甲基-4-羥基苯胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基唑啉（實例2.10)與2,6-二氟芊基氯反應製備，產 率 81% ; NMR光譜(CDC13) 2.0 (m, 2H), 2.2 (m, 5H), 2.3 (m,
5H), 2.8 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (t, 2H), 7.0 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (dd, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.7 (s, 1H);質譜 MH+ 521。 實例10.9 4-(4-(2-氰基芊氣基13 -甲基笨胺基）-7-甲氣基- 5-Π -甲基 ♦淀-4 -基氧基）口奎口坐口林 使4-(3-甲基-4-羥基苯胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（實例2.10)與2-氯甲基苯腈反應製備，產率 83% ； NMR光譜(CDC13) 2.0 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.3 (s, 3H),
2.3 (s, 3H), 2.4 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 5.3 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (t, 1H), 7.7 (m, 2H), 8.5 (s, 1H), 9.7 (s, 1H);質譜 MH+ 510。 實例10.10 4-Π-甲基-4-( 5-甲基異哼唑-3-基甲氣基）茇胺基7-甲氡 基· 5 军_ 基.嘁啶....-4-基-氣__姜X唑啉- 使4-(3 -甲基-4-羥基苯胺基）-7-甲氧基〇-( 1-甲基哌啶- 4-基氧基唑啉（實例2.10)與3-氣甲基-5-甲基異呤唑反應 - 245 - 200302221
(241) 製備，產率 81% ; NMR光譜 2.0 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.1 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 8.5 (s, 1H), 9.7 (s, 1H);質譜 MH+ 490。 實例10.11 4-Π-曱基-4-唑-4-基曱氣基）笨胺基）-7-曱氣基-5-Π -甲 基口辰咬-4-基氡基）口奎口坐口林
使4-(3-甲基-4-羥基苯胺基）-7-甲氧基〇-(1-甲基哌啶- 4-基氧基唑啉（實例2· 10)與4-氯甲基嘍唑反應製備，產率 31% ； NMR光譜(CDC13) 2.0 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 10H), 2.8 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 5.3 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.4-7.5 (m, 3H), 8.5 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 9.7 (s, 1H);質譜 MH+ 492 ° 實例10.12 4-(4-(3-氣芊氣基）-3-甲基茉胺基W-甲氣基-甲基哌 淀-4 -基氧基）口奎峻琳
使4-(3-曱基-4-羥基苯胺基）-7-甲氧基〇-(1-曱基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（實例2.10)與3-氟芊基氯反應製備；產率 57% ； NMR光譜(CDC13) 2.0 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 10H), 2.8 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (τη, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 8.5 (s, 1H), 9.7 (s, 1H);質譜 MH+ 503。- 實例11 4-n -氣-4-氣笨胺基）-7-(2-曱氣基乙氣基V 5“四氤哌喃-4- -246· 200302221 (242) 基氣基峻^林 將碳酸鉀（0.14克）及2-溴乙基甲基醚（73微升）添加於 4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-羥基-5-(四氫哌喃-4-氧基）喹唑啉 三氟乙酸酯（參考例20)之DMF(3毫升）懸浮液中。混合物在 室溫攪拌20小時，接著添加更多2-溴乙基甲基醚（97微 升），且混合物於室溫再攪掉20小時。接著真空濃縮混合 物，冷卻殘留物且添加冷水。過濾所得固體，以冷水洗滌 且真空乾燥，獲得灰褐色固體標題化合物（0.09克，78%); NMR光譜(DMSO-d6) 1.85 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.54 (ΐ, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.89 (s, 1H);質譜 MH+ 446。 重複上述程序使用適當7-羥基喹唑啉及烷基齒化物或 甲苯磺酸鹽，獲得下述化合物： 實例11.1
4-Π -溴笨胺基甲氣基乙氣基-曱基哌啶-4-基 氡基）口奎吐淋 使4-(3-溴苯胺基）-7-羥基〇-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑 啉三氟乙酸鹽（參考例20.1)與2-溴乙基甲基醚反應製備； 產率 43% ; NMR光譜(DMSO-d6) 2.2 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 7H), 2.7 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.7 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.9 (dd，2H), 7.3 (m，2H)，7.6 (m, 1H)，8.3 (s，1H)，8.5 (s, 1H); 質譜 MH+ 489。 實例11.2 247- 200302221 (243) 4-n -氣-4-氣笨胺基2-甲氣基乙氣基）-5-(四氫呋喃-3二 基氣基）σ奎口生。林
使4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-羥基- 5-(四氫呋喃-3-基氧基） 喹唑啉三氟乙酸鹽（參考例20.2)與2-溴乙基甲基醚反應製 備；產率 79% ; NMR光譜(DMSO-d6) 2.16 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.78-3.97 (m, 3H), 4.21 (m, 3H), 5.47 (m, 1H), 6.82 (s, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.60 (m, 1H)5 8.28 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.91 (s, 1H);質譜 MH+ 434。 實例11.3
使4-(3-氯-4-氟苯胺基）-5-環戊氧基-7-羥基4唑啉三氟 乙酸酯（參考例20.3)與2-溴乙基甲基醚反應製備；產率 96% ； NMR光譜(DMSO-d6) 1.72 (m, 4H), 2.00 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 5.19 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 8.25 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.88 (s, 1H); 質譜 MH+ 432。 實例11.4 7-(2-曱氣基乙氣基）-4-(3-甲基笨胺基5-Π -甲基哌啶- 4-基氣基）口1吐淋 使7-羥基- 4-(3-甲基苯胺基）-5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹 唑啉三氟乙酸鹽（參考例20.5)與2 溴乙基甲基醚反應製 備；產率 36% ; NMR光譜(DMSO-d6) 1.8 (m, 2H), 2.1 (m, 5H), 2.3 (m, 5H), 2.6 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.7 (m, 2H)? 4.2 (m, 2H), - 248 - 200302221
(244) 4.8 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 9.9 (s, 1H);質譜 MH+ 423。 實例11.5 4-Π -氣-4-氣笨胺基W-(2-甲氣基乙氣基-甲基哌啶 -4-基氣基）口套口坐淋
使4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-羥基〇-(1-甲基哌啶-4-基氧基） α奎唑啉三氟乙酸酯（參考例20.4)與2-溴乙基甲基醚反應製 備；產率 53% ; NMR光譜(DMSO-d6) 1.8 (m, 2H), 2A (m, 5H), 2.3 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.7 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.6 (τη, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.9 (s, 1H);質譜 M-H+ 459。 實例11.6 4-n -氯-4-(3-氣芊氣基）笨胺基5-Π -甲基哌啶-4-基氣 基7- ( Π -第三丁氣羰基哌啶-4-基）甲氣基）崦唑啉
使Ν-第三丁氧羰基-4-甲苯磺醯氧基甲基哌啶（參考例41) 與4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基）苯胺基）-5-(1-甲基哌啶-4-基氧 基）-7-羥基4唑啉（參考例20.8)反應製備；產率65% ; NMR 光譜(CDC13) 1.3 (m, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (τη, 3H), 2.2-2.4 (m, 7H), 2.8 (m, 4H), 3.9 (d, 2H), 4.2 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.5 (s, 4H), 9.7 (s, 1H):質譜 MH+ 706^-- 實例11.7 4-Π-氣-4“ 3-氣芊氣某）笨胺基5-Π -甲基哌啶-4-基氣 -249 - 200302221
(245) 基7- ( 2-甲氣基乙氣基V套唑啉 使2-甲氧基乙基溴與4-(3-氯-4-(3-氟芊氧基）苯胺 基）-5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）-7-羥基4：唑啉（參考例20.8) 反應製備，獲得白色固體；產率64% ; NMR光譜(CDC13) 2.0 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 7H), 2.8 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (dd, 1H),
7.9 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.7 (s, 1H);質譜 MH+ 567。 實例11.8 4-n-氯-4-(3-氣芊氣基）笨胺基）-5-(四氪哌喃-4-基氣 基第三丁氣羰基哌啶-4-基）曱氣基V套唑啉 使Ν-第三丁氧羰基-4-甲苯磺醯氧基甲基哌啶（參考例41) 與4-(3-氯-4-(3-氟芊氧基）苯胺基）-5-(四氫哌喃-4-基氧 基）-7-羥基喹唑啉（參考例20.9)反應製備；產率69% ; NMR 光譜(CDC13) 1.3 (m, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 3H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.9 (d, 2H), 4.0 (dt, 2H), 4.2 (m, 2H)? 4.8 (m? 1H), 5.2 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.7 (s, 1H);質譜 MH+ 693。 實例1 1.9 4-Π-氣-4-(3-氣芊氣基）笨胺基）-7-(2-甲氣基乙氣基）-5-(3- 四氮呋喃_ __ I-最τ基X 士 - 使2-溴乙基甲基醚與4-(3 -氯- 4-(3-氟苄氧基）苯胺基）-7-羥基-5-(3-四氫呋喃基氧基）喹唑啉（125毫克）（參考例20.10) -250- 200302221
(246) 反應製備；產率35% ;質譜MH+ 540。 實例12 4-Π-氯笨胺基-甲基哌啶-4-基曱氣基V5-H -甲基哌 咬-4-基氣基）口奎口生？林
使7-(1-第三丁氧羰基哌啶-4-基甲氧基）-4-(3-氯苯胺 基）-5-( 1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（參考例22.1)(50毫克） 於甲酸（2毫升）及甲醛水溶液（1毫升）中在80°C加熱15小 時。真空移除溶劑，獲得粉紅色固體。添加7N氨之甲醇， 且真空移除溶劑。加水，過濾所得固體且乾燥，獲得灰褐 色固體標題化合物（30毫克，71%) ; NMR光譜 (DMS〇-d6) 1.3 (m, 2H), 1.6-2.0 (m, 7H), 2.1 (m, 8H), 2.3 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 4.0 (d, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 10.0 (s, 1H); 質譜 MH+ 496。 重複上述程序使用適當之1-第三丁氧羰基胺，獲得下述 化合物：
實例1 2.1 4-Π -氣-4-氣笨胺基-甲基哌啶-4-基甲氣基-甲 基♦咬-4 -基氧基）口奎峻口休 自7-( 1-第三丁氧羰基哌啶-4-基甲氧基）-4-(3-氯-4-氟苯 胺基）-5-( 1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（參考例22)製備，產 率 3 5% ; NMR 光譜（DMSO-C16) 1.3 (m. 2Η)· 1.7 f m. 4Η[ 1·9 (m. 4Η), 2.1 (m, 7H), 2.3 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 4.0 (d, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.2 (dd, -251 - 200302221
(247) 1H), 8.5 (s, 1H), 9.9 (s, 1H);質譜 MH+ 514。 實例12.2 氣-4-氟笨胺基）-5-Π-曱基吖丁啶-3-基氣基V奎唑啉 自5-(1-第二丁氧談基丁淀-3-基氧基）-4-(3 -氣-4-氣尽 胺基唑啉（實例8.9)製備，產率18% ; NMR光譜 (DMSO-d6) 2.3 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 8.3 (d, 1H), 8.6 (s, 1H);質譜 MH+
359。 實例12.3 4-(3-氣-4-氣笨胺基）-7-Π -甲基哌啶-4-基甲氣基5-(四氢 咬喘· 3 _基氧基）口奎唆？林
自4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-(1-第三丁氧羰基哌啶-4-基甲 氧基）-5-(四氫呋喃-3-基氧基）喹唑啉（參考例22.2)製備，產 率 94% ; NMR光譜(DMSO-d6) 1.36 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), L90 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.22-2.40 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.78- 3.98 (m, 5H), 4.18 (d, 1H), 5.45 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.61 (m, 1H). 8.28 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.87 (s, 1H);質譜 MPT 488。 實例13 4-η-氣-4-氟笨胺基）-7-甲氣基哌啶-4-基氣基唑啉 將三氟乙酸（20毫升）添加於5-(1-第三丁氧羰基哌啶-4-基氧基）-4-(3 -氣-4-氟苯胺基）-7-甲氧基。查唑淋（實例6.3) (200毫克）之固態樣品中，接著在室溫攪拌1 0分鐘。真空移 除過量之三I乙酸，接著小心添加飽和後酸氫納水溶液 -252- 200302221
(248) (冒泡）。接著產物萃取於DCiM中，以硫酸鈉脫水且真空濃 縮，獲得粗物質，使用0-10%甲醇之DCM當作溶離液層析 純化，獲得白色固體標題化合物（130毫克，81%) ; NMR光— 譜(DMSO-d6) 1.84 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 3.12 (m, 2H)? 3.35 (bs, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.91 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.94 (s, 1H);質譜 MH+ 403。
重複上述程序使用適當第三丁氧羰基保護之胺，獲得下 述化合物： 實例13.1 4-Π-氯-4-氟笨胺基哌啶-4-基甲氣基四i.呋喃 -3-基氣基）口奎峻淋
自4-(3 -氣-4-氣+胺基）-7-(1-第二丁氧故基σ底淀-4-基甲 氧基）-5-(四氫呋喃-3-基氧基）喹唑啉（參考例22·2)製備，產 率 73% ; NMR 光譜(DiMSO-d6) 1·48 (m，2H)，1.95 (m, 2H), 2.02-2.20 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.78-3.98 (m, 3H), 4.03 (d, 2H), 4.19 (d, 1H), 5.45 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.87 (s, 1H);質譜 MH+ 474。 實例13.2 4-n-氣-4“ 3-氟芊氣基）笨胺基5-Π-甲基哌啶-4-基氣 基）-7-(成咬-4-基甲氣基）口舍也淋 自4-(3 -氯-4-( 3-氟芊氧基）苯胺基）-5-( 1-甲基哌啶-各基 氧基）-7-((1-第三丁氧羰基哌啶-4-基）甲氧基）喹吐啉（實例 -253 - 200302221
(249) 11.6)製備，產率 78% ; NMR光譜(CDC13) 1 ·3 (m，2H)，1.8 (m， 2H)5 2.0 (m, 3H), 2.2-2.4 (m, 7H), 2.6-2.8 (m, 4H), 3.2 (m, 2H), 3.9 (d, 2H), 4.6 (m, 1H), 5.1 (s, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.7 (s, 1H);質譜 MH+ 606。 實例13.3 4-Π-氯氣芊氣基）苯胺基四1哌喃-4-基氣
基哌啶-4-基甲氣基唑啉
自4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基）苯胺基）-5-(四氫哌喃-4-基氧 基）-7-((1-第三丁氧羰基哌啶-4-基）甲氧基）喹唑啉（實例 11·8)製備，產率 72% ; NMR光譜(CDC13) 1.3 (m，2Η)，1.8 (m， 2H)，2.0 (m，3H), 2.3 (m，2H)，2.7 (m, 2H)，3.1 (m，2H)，3.6 (m， 2H), 3.9 (d, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.7 (s, 1H);質譜 MH+ 593 e 實例14 乙醯基哌啶-4-基氣某）-4-〔3 -氣-4-氣笨胺基）-7-甲氡 基g奎咬口林 將乙醯氯（0.18毫升）添加於含4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲 氧基- 5-(哌啶-4-基氧基）喹唑啉（90毫克）（實例13)及4-(二 甲胺基)吡啶（約1毫克）之说啶（20毫升）溶液中。接著混合 物在室溫攪拌1小時，且真空濃縮。殘留物溶於DCM中， 且以飽和碳酸氫鈉溶液、硫酸酮（II)水溶液接著以水洗 -254- 200302221
(250) 滌，以硫酸鈉脫水，接著真空濃縮，獲得黃色黏稠油狀物。 使用0-2%甲醇之DCM當作溶離液層析純化，獲得黃色發泡 狀標題化合物，其於冷卻乙腈中分散，獲得白色固體產物 (30毫克，29%) ; NMR光譜(CDC13) 1.88 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.36 (m, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); 質譜 MH+ 445。 實例15 4-Π -氯-4-氟笨胺某）-7-甲氣基- -丙基哌啶-4-基氣基） g奎口坐琳 在室溫下將三乙醯氧基硼氫化鈉（63毫克）添加於4-(3-氯 -4-氟苯胺）-7-甲氧基-5-(哌啶-4-基氧基）喹唑啉（實例 13)(100毫克）、丙醛（〇· 18毫升）及乙酸（0.5毫升）之1,2-二氯 乙烷（10毫升）攪拌溶液中。15分鐘後，以水稀釋反應混合 物，且添加固體碳酸鉀（過量）。所得混合物萃取於DCM 中，以硫酸鈉脫水，且真空濃縮，獲得無色油狀粗物質， 其於添加乙醚後固化。將該固體分散於甲醇中，獲得白色 粉末狀標題化合物（110毫克，100%) ; NMR光譜(CDC13) 0.92 (t, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.25 (m, 6H), 2.87 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.57 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.46 (m, 1H)? 8.00 (dd, lH), «.56 (s, 1H), 9.83 (s, 1H);質— 譜 MFT 445。 重複上述程序使用適當之胺及醛，獲得下述化合物： -255 - 200302221
(251) 實例15.1 5-Π -乙基哌啶-4-基氣基）-4-(3-氣-4-氣笨胺基）-7-甲氧基 q奎峻g休
自4-(3-氯-4-氟苯胺）-7-甲氧基〇-(哌啶-4-基氧基奎唑 啉（實例13)及乙醛製備；產率80% ; NMR光譜 (CDC13) 1.11 (t， 3H), 2.00 (m, 2H), 2.31 (m, 4H), 2.46 (q, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.46 (m, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.83 (s, 1H);質譜 MH+ 431。 實例15.2 4-Π -氯-4-氣笨胺基）-7-甲氣基-5-Π“2-曱氣基乙基）哌啶 -4 -基氧基）口奎口坐4
自4-(3-氯-4-氟苯胺）-7-甲氧基〇-(哌啶-4-基氧基）喹唑 啉（實例13)及2-曱氧基乙醛製備；產率68% ; NMR光譜 (CDC13) 2.03 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.57 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.45 (m, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.83 (s, 1H);質譜 MH+ 461。 實例16 4-Π-氣-4-氣笨胺基）-5-(1-(2-丙炔基）哌啶-4-基氧基）-7-甲 氧基口奎吐琳 ~將炔丙基溴（80%w/w於甲笨，60毫克）添加於4-(3 -氣-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-5-(哌啶-4-基氧基）喹唑啉（實例 13) ( 100毫克）及碳酸鉀（343毫克）之DMF( 15毫升）混合物 -256- 200302221
(252) 中。使反應混合物在室溫攪摔4小時，接著倒入水中。過 濾移除所得細微白色沉澱，接著以製備性LC-MS純化，獲 得白色固體標題化合物（56毫克，51%) ; NMR光譜 (CDC13) 2.03 (m, 2H), 2.19 (t, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.56 (τη, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.39 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.61 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.47 (m, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.56 (s, 1H)3 9.80 (s, 1H);質譜 MH+ 441。
重複上述程序使用適當之烷基或烯基齒化物及胺，獲得 下述化合物： 實例16.1 5-Π -烯丙基哌啶-4-基氣基）-4-(3 -氯-4-氟笨胺基）-7-甲氣 基g查峻g林
使4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基- 5-(哌啶-4-基氧基）口奎 唑啉（實例1 3)與烯丙基溴反應製備；產率45% ; NMR光譜 (CDC13) 1.99 (m, 2H), 2.31 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 3.05 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.57 (m, 1H), 5.19 (m, 2H), 5.87 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.47 1H)? 7.99 (dd? 1H); 8.56 (s, 1H), 9.82 (s, 1H);質譜 MH+ 443。 實例17 2-(4-(4-(3-氣-4-氟笨胺基）-7-甲氣基4唑啉-5-基氣基）哌 啶-1-基）乙酸甲酯 ~使用聚焦微波源，使含碳酸卸（343毫克）、氯乙酸甲酯 (0:036毫升）及4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-5-(哌啶-4-基 氧基）喹唑啉（實例13)( 100毫克）之DMF(2毫升）於密封管中 -257· 200302221 (253) 攪掉且加熱至120°C。接著使混合物冷卻且倒入水中，且 萃取於DCM(含2%甲醇）中，以硫酸鈉脫水，且真空濃縮。 所得粗油狀物使用0-5%甲醇之DCM層析純化。獲得無色油 狀標題化合物（72毫克，61%) ; NMR光譜 (CDC13) 2.05 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.85 (d? 1H), 7.13 (t, 1H), 7.46 (m, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.79 (s, 1H);質譜 MH+ 475。 重複上述程序使用適當之烷基i化物及胺，獲得下述化 合物： 實例17.1 4-(4-(3 -氯-4-氟笨胺基7-甲氣基4唑啉-5-基氣基）哌啶 -1 -基曱基甲基酮 使4-(3 -氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基- 5-(哌啶-4-基氧基）喹 唑啉（實例13)與氯甲基甲基酮反應製備；產率44% ; NMR 光譜(CDC13) 2.05 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.27 (s, 2H)? 3.92 (s, 3H), 4.59 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.45 (m, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.57 (s，1H), 9.79 (s, 1H);質譜 MH+ 459。 實例17.2 2-(4-(4-(3-氣-4-氣笨胺基W-甲氣基崦唑啉-5-基氣基）哌 咬-1-基）乙8盔胺 ~ 使4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基- 5-(哌啶-4-基氧基”奎 唑啉（實例13)與2-溴乙醯胺反應製備；產率43% ; NMR光譜 -258 - 200302221
(254) (DMS〇-d6) 1·99 (m，2H)，2,18 (m，2H)，2·32 (m，2H)，2.90 (s， 2H)，3.92(s，3H)，4.83 (m，1H)，6·84 (s，2H)，7·10 (bs，1H)，7·25 (bs, 1H); 7.47 (t, 1H), 7.57 (m, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.95 (s, 1H);質譜 MH+ 460。 實例1 8 4-Π-氩-4-氟笨胺基）-5-Π-甲烷磺醯基）哌啶-4-基氣基）-7-
室溫下將甲烷磺醯氯（42毫克）添加於4-氯-4-氟苯胺 基）-7-甲氧基- 5-(哌啶-4-基氧基）喹唑啉（實例13)(100毫克） 及三乙胺（55毫克）之DCM(20毫升）攪掉溶液中。1小時後， 反應混合物以DCM稀釋，以飽和後酸氫鋼水溶液洗條，以 硫酸鈉脫水，且真空濃縮，獲得粗物質，將其分散於甲醇 中獲得白色固體標題化合物（85毫克，71%) ; NMR光譜 (CDC13) 2.08 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.71 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.37 (m, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.58 (s, 1H);質譜 MH+ 481。 實例19 4-Π-氯氟芊氣基）笨胺基甲基哌畊-4-基）-5-環戊氣基4唑啉鹽酸鹽 .使含4-(3-氯-4-(3-氟芊氧基）苯胺基）-7-(3-氣丙氧基）-5-環戊氧基4唑啉（參考例21·8)(0.15克）及甲基哌畊（0· 18毫 升）之ΝΜΡ(2毫升）溶液在80°C下加熱16小時。真空濃縮溶 液，且將殘留物分散於乙醚中。所得固體經過濾，獲得白 -259 - 200302221
(255) 色固體標題化合物（30毫克，18%);質譜MH+ 620。 重複上述程序使用適當烷基鹵及胺，獲得下列化合物： 實例19.1 4-Π-氯-4-Π-氟芊氣基）笨胺基甲氣基乙 基）-Ν-曱基胺基）丙氣基15-環戊氣基4唑啉鹽酸鹽 使4-(3-氯-4-(3-氟芊氧基）苯胺基）-7-(3-氯丙氧基）-5-環 戊氧基喹唑啉（參考例21.8)與Ν-(2-甲氧基乙基）-Ν-甲基胺 反應製備，產率60% ;質譜ΜΗ+ 609。 實例19.2 4-η-氯- 4“3-氣芊氣基）芡胺基-甲基嘁畊-4-基）乙 氧基5 -環戊氣基。套咬。林鹽酸鹽 使4-(3-氯-4-(3-氟芊氧基）苯胺基）-7-(2-氯乙氧基）-5-環 戍氧基喹唑啉（參考例21.9)與1-甲基哌啡反應製備，產率 62% ；質譜 MH+ 606。 實例19.3 4-Π-氣-4-氣笨胺基吡咯啶-1-基）丙氣基）-5-(四氤
口夫喃_ 3 -基氣基）口奎口坐琳 使吡咯啶與4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-(3-氯丙氧基）〇-(四 氫呋喃-3-基氧基）喹唑啉（參考例2 1)反應製備，產率64% ; NMR光譜(DMSO-d6) 1.67 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.45 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 3.78-3.98 (m, 3H), 4.15-4.20 (m;- 3甘)，5.45 (m，1H)，6·80 (m，2H)，7.42 (t，1Η); 7·61 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.87 (s, 1H);質譜 MH + 488 ° • 260· (256) 200302221
實例19.4 t基丙氧—4j^(四 證‘咬g南-3 · 4- ( 3 -氣-4-氣苯胺甚）-7- ( 吟 基氣基）口奎峻4木 使4,（3 -氣-4,氟苯胺基、7 , 妝丞）7-(3-鼠丙氧基）巧_(四氫呋喃 基氧基”…(參考例21)與…應製備，產率“%:画 ^ (DMS〇-d6) L38 2H), 1.48 (m, 4H), !.9〇 (m) 2H)> 2.18 (m, 1H), 2.22-2.40 (m, 7H)) 3.78-3.98 (m, 3H), 4.10-4.20 (m,
3H), 5.45 (m, 1H), 6.79 (m> 2H), 7.42 (t, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.85 (s, 1H);質譜 MfT+ 5〇? 0 實例19.5 iii>氣-4二 1„苯胺嗎啉基^四费口去喃-弘 基氣某）口套嗅淋 使4-(3-鼠-4-氣本胺基）-7-(3 -氯两氧^基）、5，（四氫咬17南-3· 基氧基）喹唑啉（參考例21)與嗎啉反應製備，產率64%; NmR ZLM^ (DMSO-d6) 1.92 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.22-2.45 (m, 7H), 3.58 (m, 4H), 3.78-3.98 (m, 3H), 4.10-4.20 (m, 3H), 5.48 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.61 (m, lH), 8.28 ]Hy 8^5〇 (., 1H), 9.83 (s, 1H);質譜）iH+ 504。 f 例 19.6 生-(j-氣-4·氣尽胺幕甲基二二(-Zj：丙，基）胺基）丙 星基）-5-(四氫咕喃-V基氡某吐邊二 ^^使^4-(3 -氣·4-氟"基）-7^( 3 - ^~喃-3 - 基氧基）喹唑琳（參考例2 1)與Ν-甲基-块：丙基胺反應製 備’產率 53% ; NMR 光譜(DMSO-d6) 1^88 2Η)) 2.18 (τη, -261 - 200302221
(257) 1H)，2·20 (s，3H)，2.22-2.40 (m，1H)，2·50 (m，2H)，3·08 (t，1H)， 3.28 (m, 2H), 3.78-3.98 (m, 3H), 4.10-4.20 (m, 3H), 5.48 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 7.41 (ΐ, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.83 (s, 1H);質譜 MH+ 486。 實例19.7 4-Π-氣-4-氣笨胺基）-7-Π“N-甲基-N-烯丙基胺基）丙氣 基5 -(四氫g失喃-3 -基氧基V套咬口林
使4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-( 3-氯丙氧基）〇-(四氫呋喃-3-基氧基）喳唑啉（參考例21)與N-甲基-N-晞丙基胺反應製 備，產率 37% ; NMR光譜(DMSO-d6) 1.90 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 4H), 2.22-2.40 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.98 (d, 2H), 3.78-3.98 (m, 3H), 4.10-4.21 (m, 3H), 5.05- 5.20 (m, 2H), 5.48 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.28(m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.83 (s, 1H);質譜 MH+ 488。 實例19.8
4-Π-氪-4-氣笨胺基）-743-(4-羥基哌啶-1-基）丙氣 使4-(3-乱-4-氣革胺基）-7-(3-氣丙氧基）-5-(四氣咬喃-3-基氧基）喹唑啉（參考例21)與4-羥基哌啶反應製備，產率 78% ； NMR光譜(DMSO-d6) 1.38 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.78-3.98 (m, 3H), 4.10-4.21 (m, 3H), 4.50 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.93 (s, 1H);質譜 MH+ 518。 • 262 - 200302221
(258) 實例19.9 4-Π-氣-4-氣笨胺基）-7-(3-(3-氣代哌啩-1-基）丙氣 基）-5-(四氪呋喃-3-基氣基V套唑啉 使4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-(3-氯丙氧基）〇-(四氫呋喃-3-基氧基）喳唑啉（參考例21)與哌啩-2-酮反應製備，產率 76% ； NMR光譜(DMSO-d6) 1.90 (m5 2H), 2.18 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.45-2.60 (m, 4H), 2.95 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.78-3.98 (m, 3H), 4.13-4.21 (m, 3H), 5.48 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), φ 7.61 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.93 (s, 1H);質譜 MH+ 517。 實例19.10 4-Π-氣-4-氣笨胺基曱基哌喑-1-基）丙氣 基）-5-(四氩咬喃-3-基氣基）口奎咬g林
使4-(j-氣-4-氣尽胺基）-7-(3-鼠丙氧基）-5-(四鼠7夫喃-3 · 基氧基）喹唑啉（參考例21)與1-甲基哌啩反應製備，產率 41% ； NMR光譜(DMSO-d6) 1.90 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 4H), 2.21-2.42 (m? 11H), 3.78-3.98 (m, 3H), 4.13-4.21 (mT 3H); 5.48 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.93 (s, 1H);質譜 MH+ 517。 實例1 9.1 1 4-Π-氣-4-氣芄胺基）-7-(3-(4-(2-甲氣基乙基）哌啩-1-墓）丙 氣基5 -(四氫咬喃-3-基氣基）。套唑琳 使4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-(3 -氯丙氧基）〇-(四氫呋喃-3-基氧基）。奎唑啉（參考例21)與4-(2-甲氧基乙基）哌畊反應製 - 263 - 200302221
(259) 備，產率 49% ; NMR光譜(DMS〇-d6) 1.90 (m，2H)，2.18 (m， 1H), 2.22-2.45 (m, 13H), 3.20 (s, 3H)? 3.40 (t, 2H), 3.78-3.98 (m, 3H)，4.10-4.21 (m，3H)，5.48 (m，1H)，6.79 (m，2H)，7.41 (t，1H)， 7.61 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), S.50 (s, 1H), 9.93 (s, 1H);質譜 MH+ 56 卜 實例19.12
4-η -氯-4-氣笨胺基3“4“N,N-二甲基胺基甲醯基甲墓） 口瓜口并-1-基)丙氣基)-5-(四氫？夫喃-3-基氣基>)〇奎吐口林 使4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-(3-氯丙氧基）-5-(四氫呋喃-3-基氧基）喹唑啉（參考例21)與1-(Ν，Ν-二甲基胺基甲醯基甲 基）哌畊反應製備，產率62% ; NMR光譜 (DMSO-d6) 1.90 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.22-2.50 (m, 11H), 2.78 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.78-3.98 (m, 3H), 4.10-4.21 (m, 3H), 5.48 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.93 (s, 1H);質譜 MH+ 508。
實例19.13 4·(3-氣-4-氣笨胺基）-7-(3-(4-烯丙基哌咭-1-基）丙氡 基）· 5 -(四氫口夫喃-3 ·基氧基）口奎g坐淋 使4-(3-氯-4-氟笨胺基）-7-(3-氯丙氧基）0-(四氫呋喃-3-基氧基唑啉（參考例21)與1-烯丙基哌畊反應製備，產率 50% ； NMR 光譜(DMSO-d6) 1.90 (m, 2H), 2.18 (m，1H), 2.22-2.50 (m, 11H), 2.90 (d, 2H), 3.78-3.98 (m, 3H), 4.10-4.21 (m, 3H), 5.10 (m, 2H), 5.45 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.93 (s, -264· 200302221
(260) 1H);質譜 MH+ 543。 實例19.14 4-Π-氯-4-氟笨胺基）-7-(3-丙炔基）哌畊-1-基）丙氣 基）-5 -(四氫呋喃-3 -基氣基V奎啥4木 使4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-(3-氯丙氧基）-5-(四氫呋喃-3-基氧基唑啉（參考例21)與1-(2-丙炔基）哌畊反應製備， 產率 53% ; NMR光譜(DMSO-d6) 1.90 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.22-2.50 (m, 11H), 3.08 (t, 1H), 3.22 (d, 2H), 3.78- 3.98 (m, 3H), · 4.10-4.21 (m, 3H), 5.47 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.28(m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.93 (s, 1H);質譜 MHT 541。 實例1 9.1 5 4-Π-氯-4-氣茉胺基17-Π-Μ-氰基甲基哌畊-1-基）丙氣
使4-(3-乳-4-氣尽胺基）-7-(3-氣丙乳基）-5-(四鼠咬喃-3-基氧基）喹唑啉（參考例21)與1-氰基甲基哌畊反應製備，產 率 40% ; NMR光譜(DMS〇-d6) 1.90 (m, 2H), 2.18 (m? 1H). 2.22-2.50 (m, 11H), 3.68 (s, 2H), 3.78-3.98 (m, 3H), 4.10-4.21 (m, 3H), 5.47 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.93 (s, 1H);質譜 MH+ 542。 實例19.16 斗-(3 -氣-4-氣笨胺基）-7-(3-( 口展g井.1-基）丙乳基）.5-(四 & 口夫 喃_ 3 _基氡基）口奎吐口沐 使4-(3-氣-4-氣尽胺基）-7-(3 -乳丙乳基）-5-(四鼠p夫喃-3 - -265- 200302221
(261) 基氧基）4唑啉（參考例21)與哌啩反應製備，產率71%; NMR 光譜(DMSO-d6) 1.90 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.22-2.50 (m, 7H), 2.70 (m, 4H), 3.78-3.98 (m, 3H), 4.10-4.21 (m, 3H), 5.47 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.93 (s, 1H);質譜 MH+ 503。 實例19.17 4-Π-氯-4-Π-氣芊氣基）笨胺基甲基哌啶-4-基氣
基）-7-(3-(4-甲基哌啩-1-基）丙氣基V奎唑啉 使1-甲基哌畊與4-(3-氯-4-(3-氟芊氧基）苯胺基）-5-(1-甲 基哌啶-4-基氧基）-7-(3-氯丙基-1-基氧基）喹唑啉（參考例 21.10)反應製備，產率 41% ; NMR 光譜(CDC13) 2 ·0 (m，4Η)， 2.2-2.4 (m, 10H), 2.4-2.6 (m, 10H), 2.8 (τη, 2H), 4.1 (t, 2H), 4.6 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.9 (d5 1H), 8.5 (s, 1H), 9.7 (s, 1H);質譜 MH+ 649。 實例19.18
4-Π-氣氟芊氣基）笨胺基-曱基哌啶-4-基氣 基）-7-(3 -口辰咬基丙氧基）口奢吐淋 使4-(3-氯-4-(3-氟芊氧基）苯胺基）-5-(1-甲基哌啶-4-基 氧基）-7- ( 3-氯丙基-1 -基氧基）喹唑啉（參考例2 1 · 10)與哌_ 反應製備，產率 44% ; NMR光譜(CDC13) 1.5 (m，2Η)，1.6 (m， 4H)，2.0 (m，4H)，2·2-2·4 (m，1 1H), 2.5 (m，2H)，2·8 (m，2H)，4.1 (t, 2H), 4.6 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.9 (d, -266- 200302221
(262) 1H), 8.5 (s, 1H), 9.7 (s, 1H);質譜 MH+ 634。 f 例 19.19 4-Π-氣-4“ 3-氣芊氣基）笨胺基5-Π -曱基哌啶-4-基l 某）-7-(3-嗎啉基丙氣基）崦唑啉
使4-(3 -氯-4-(3-氟芊氧基）苯胺基）-5-(1-甲基哌啶-4-基 氧基）-7-(3-氯丙基-1-基氧基）喹唑啉（參考例21.10)與嗎啉 反應製備，產率 39% ; NMR光譜(CDC13) 2.0-2.2 (m, 4H), 2.3 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.5-2.6 (m, 7H), 2.8 (m, 2H), 3.6 (d, 1H), 3.8 (m, 4H), 4.2 (t, 2H), 4.6 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.7 (s, 1H);質譜 MH+ 636。 實例19.20 4-Π-氯-4-(3-氣芊氣基）笨胺基5-Π-甲基哌啶-4-基氣 基甲氣基乙基甲基胺基）丙氣基）。套唑啉 使4-(3-氯-4-(3-氟芊氧基）苯胺基）-5-(1-甲基哌啶-4-基 氧基）-7-(3-氯丙基-1-基氧基）喹唑啉（參考例21.10)與Ν-(2-甲氣基乙基）-Ν-甲基胺反應製備，產率35% ; NMR光譜 (CDC13) 2.0 (m, 4H), 2.2-2.4 (m, 10H), 2.6 (m, 4H), 2.8 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (t3 2H), 4.1 (t, 2H), 4.6 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.9 (d，1H)，8.5 (s, 1H)，9.7 (s，1H);[ 譜 MH+ 63»--——- f 例 19.21 4-Π-氣氣芊氣基）笨胺基）-5-(四氪哌喃-4-基氣 - 267 - 200302221
(263) 基）-7-(2-(4,4-二氣成咬-1-基）乙氣基）口套峻口林
使4,4-二氟5辰淀與4-(3 -氯- 4- (3-氟辛氧基）苯胺基）-5-(四 氫哌喃-4-基氧基）-7-(2-氯乙氧基）喹唑啉（參考例21.11)反 應製備，產率 23% ; NMR光譜(CDC13) 1.9-2.1 (m, 6H), 2.3 (m, 2H), 2.8 (t, 4H), 3.0 (t, 2H), 3.6 (m, 2H), 4.1 (dt, 2H), 4.3 (t, 2H)? 4.8 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 6.6 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.9 (s, 1H);質譜 MH+ 643。 實例19.22 4-n-氣-4-n-氟芊氣基）笨胺基）-5-〔四氤哌喃-4-基氣 基）-7-(3甲氣基乙基甲基胺基）丙氡基）崦唑啉
使4-(3-氯-4-(3-氟芊氧基）苯胺基）-5-(四氫哌喃-4-基氧 基）-7-(3-氯丙基-1-基氧基）喹唑啉（參考例21.12)與N-(2-甲 氧基乙基）-N-甲基胺反應製備，產率52% ; NMR光譜 (DMSO-d6) 1.8-2.0 (m5 2H), 2.0-2.2 (m, 4H), 2.7 (m, 3H), 3.1 (m, 4H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 5.3 (s, 2H), 6.9 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.5 (m, 2H), 8.2 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.9 (s, 1H);質譜 MH+ 625。 實例19.23 4-Π-氣-4-Π-氣芊氣基）笨胺基）-5-(四氫哌喃-4-基氣 基）-7-(3-旅淀基丙氧基）〇奎咬淋 使各氯-4·( 3·氟羊氧基）苯胺基）-5-(四氫哌喃-4—基氧 基）-7-(3-氯丙基-1-基氧基）喹唑啉（參考例21.12)與哌啶反 應製備，產率 39% ; NMR光譜(DMS〇-d6) 1.6 (m，2Η)，1.8-2.0 -268 - 200302221
(264) (m，6H)，2.2 (m，4H)，3.2 (m，6H)，3.6 (t，2H), 4.0 (m，2H)，4·3 (m，2H)，5.0 (m，1H)，5.3 (s，2H)，6.9 (s, 2H)，7.2-7.4 (m，4H)， 7.5 (m, 2H), 8.2 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.9 (s, 1H);質譜 MH+ 621。 實例19.24 4-Π-氪氟芊氣基）笨胺基）-5-(四氮哌喃-4-基氣 基）-7-(2-(4-曱基哌畊-1-基）乙氣基V套唑啉
使4-(3-氯-4-(3-氟芊氧基）苯胺基）-5-(四氫哌喃-4-基氧 基）-7-(2-氯乙氧基）喹唑啉（參考例21.11)與1-甲基哌畊反 應製備，產率 43% ; NMR光譜(CDC13) 1.9 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 5H), 2.5 (m, 4H), 2.6 (m, 4H), 2.9 (t, 2H), 3.6 (m, 2H), 4.1 (dt, 2H), 4.2 (t, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.6 (d, 1H)3 6.8 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.7 (s, 1H);質譜 MH+ 622。 實例19.25
4-(3-亂 -4-(3-耽卞乳基)尽胺基）-5-(四乳口底喃 -4-基乳 基）-7-(3-(4-甲基哌畊-卜基）丙氣基唑啉 使4-(3-氯-4-( 3-氟芊氧基）苯胺基）-5-(四氫哌喃-4-基氧 基）-7-(3-氣丙基-1-基氧基）喹唑啉（參考例21· 12)與1-甲基 哌畊反應製備，產率59% ; NMR光譜 (CDC13) 2.0 (m, 4H), 2.3 (m, 5H), 2.4-2.6 (m, 10H), 3.6 (m, 2H), 4.1 (dt, 2H), 4.1 (t, 2H), 4.8 (m，1H), 5.2 (s，2H)，6.5 (d，1H), 6.8 (d，1H), 6·9 (d，1H)，7·0 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.7 (s, 1H);質譜 MH+ 636。 -2ΰ9- 200302221 (265) 實例19.26 4-Π-氯-4-(3-氣芊氣基）笨胺基）-7-(3-(4-曱某畈喵-1-基）丙 氣基5 “四氫口夫喃-3 -基氧基）4 01坐g林 使1-甲基哌畊與4-(3-氯- 4-( 3-氟芊氧基）苯胺基）-7-(3-氯 丙基氧基）-5-(四氫呋喃-3-基氧基）喹唑啉（參考例21.13)反
應製備，產率 43% ; NMR光譜(DMSO-d6) 2.0 (m, 2H)5 2.2 (m, 5H), 2.3-2.5 (m, 10H), 3.8-4.0 (m, 3H), 4.2 (m, 3H), 5.3 (s, 2H), 5.5 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.5-7.6 (m, 2H), 8.2 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.9 (s, 1H);質譜 MH+ 622。 實例19.27 4-Π-氣-4-(3-氟芊氣基）苯胺基）-7-(3-哌啶基丙氣 基）-5 - ί四氛口夫喃-3 -基氣基）口套峻？林
使4-(3-氯-4-(3-氟芊氧基）苯胺基）-7-(3-氯丙基氧 基）-5-(四氫咬喃-3-基氧基）^σ坐琳（參考例21.13)與17底咬反 應製備，產率 23% ; NMR光譜(DMSO-d6) 1.4 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 4H), 1.9-2.0 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 7H), 3.8-4.0 (m, 3H), 4.2 (m, 3H), 5.3 (s, 2H), 5 5 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.1-7.4 (m, 4H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (dd, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.9 (s, 1H);質譜 MH+ 607。 實例19.28 4-(3-乱 -4-(3-耽卞乳基）表胺基）.5-(四& 咬喃 -3.基氧 基） 7 _ Π 4-甲基 - 使1-甲基哌畊與4-(3-氯-4-( 3-氟芊氧基）苯胺基）-7-(2-氯 乙氧基）-5-(四氫呋喃-3-基氧基）4唑啉（參考例2 1 · 14)反應 -270 - 200302221
(266) 製備，產率 53%; NMR光譜(DMSO-d6) 2.2-2.3 (m, 4H), 2.3-2.4 (m，5H)，2·5 (m，2H-遮蔽於 DMSO訊號下），2.8 (m, 2H), 3·4 (m， 2H-部份被水訊號遮蔽），3.8-4.0 (m，3H)，4.2-4.3 (m，3H)，5·3 (s, 2Η), 5.5 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.5-7.6 (m, 2H), 8.2 (m, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.9 (s, 1H);質譜 MH+ 622。 實例· 19.29 4-(3-氣-4-Π-氣芊氣基）笨胺基）-7-(3-嗎啉基丙氣
基）-5 -(四氣咬喃-3 -基氣基）口奎口坐淋 使4-(3-氯-4-(3-氟芊氧基）苯胺基）-7-(3-氯丙基氧 基）-5 -(四氫吱喃-3 -基氧基）4：咬淋（參考例2 1.13)與嗎淋反 應製備，產率 14% ; NMR光譜（DMSO-d6) 2.0 (m，2H)，2.2 (m， 1H), 2.3-2.5 (m, 7H), 3.6 (m, 4H), 3.8-4.0 (m, 3H), 4.2 (m, 3H), 5.3 (s, 2H), 5.5 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.5-7.6 (m, 2H), 8.2 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.8 (s, 1H);質譜 MH+ 609。 實例19.30
4-Π-氯-4-Π-氣芊氣基）笨胺基）-7-(2-嗎啉基乙氣 基5-(四氫呋喃-3-基氣基唑琳 使7-(2-氯乙氧基）-4-(3-氯-4-(3-氣芊氧基）苯胺基）-5-(四 氫呋喃-3-基氧基）4唑啉（參考例2 1 · 14)與嗎啉反應製備， 產率 33% ; NMR光譜(DMSO-d6) 2.2 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.5 (m, 2H-遮蔽於 DMSO訊號下），2·8 (t，2H)，3.3 (m, 2H-部份被 水訊號遮蔽），3·6 (m，4H)，3.8-4.0 (m，3H)，4·2 (d，1H)，4·3 (t， 2H), 5.3 (s, 2H), 5.5 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (dd, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.9 (s, -271 - 200302221
(267) 1H);質譜 MH+ 595。 實例19.31
4-Π-氣-4-Π-氟芊氣基）笨胺基甲氣基乙 某）甲墓胺基1乙氣基）-5-(四氫呋喃-3-基氣基V套唑啉 使7-(2-氯乙氧基）-4-(3-氯- 4-(3-氟芊氧基）苯胺基）-5-(四 氫呋喃-3-基氧基奎唑啉（參考例21.14)與N-(2-甲氧基乙 基）-N-甲基胺反應製備，產率25% ; NMR光譜 (DMSO-d6) 2.2 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.7 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.3 (m, 1H), 3.5 (t, 2H), 3.8-4.0 (m, 3H), 4.2 (m, 3H), 5.3 (s, 2H), 5.5 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.5-7.6 (m, 2H), 8.2 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.9 (s, 1H);質譜 MH+ 597。 實例19.32 4-Π-氯-4-Π-氟芊氣基）苯胺基）-7-(2-哌啶基乙氣 基）-5»(四藍,咬喃-3 -基氣基）口套g坐淋
使7-(2-氯乙氧基）-4-(3-氯- 4-(3-氟苄氧基）苯胺基）-5-(四 氫呋喃-3-基氧基）喹唑啉（參考例21.14)與哌啶反應製備， 產率 34% ; NMR光譜(DMSO-d6) 1.4 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 4H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 3H), 4.2-4.3 (m, 3H), 5.3 (s, 2H), 5.5 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (dd, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.9 (s, 1H);質譜 MH+ 593。 實例20-- 4 - ( j -鼠 -4 -氣尽 基 ）-7.(3-(4- 乙 S襄基 口农 °并 -1 _基）丙乳 基）-5·(四氮口夫喃-3-基氧基）〇奎峻口林 • 272 - 200302221
(268)
在下將三乙胺（38微升）及乙酸酐（26微升）各一次添加 於含4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-(3-(哌畊-卜基）丙氧基）〇-(四 氫呋喃-3-基氧基）喹唑啉（實例19.16)( 115毫克）之DCM (2毫 升）攪拌溶液中。溶液於氮氣及0°C下攪袢1小時，接著添 加DCM(10毫升）及飽和後酸氫#3水溶液（15毫升）°使層分 離且以DCM(2xlO毫升）萃取水層。合併之有機萃取液經脫 水且真空濃縮，留下白色固體，再使用0-8%之7N氨之甲醇 之DCM當作溶離液層析純化。獲得白色標題化合物（105毫 克，84%) ; NMR光譜(DMS〇-d6) 1.90-2.00 (m，5H)，2.18 (m， 1H), 2.22-2.50 (m, 7H), 3.42 (m, 4H), 3.78- 3.98 (m, 3H), 4.10-4.21 (m, 3H), 5.47 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.93 (s, 1H);質譜 MH + 545 ° 實例2 1 4-(3-氣-4“ 3-氟芊氣基）笨胺基5-Π-甲基哌啶-4-基氣 基7- Π -甲基哌啶-4-基曱某V奎唑啉
將4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基）苯胺基）-5-(1-甲基哌啶-4-基 氧基）-7-(哌啶-4-基甲氧基）喹唑啉（130毫克）（實例13·2)添 加於含甲酸（0.58毫升）及甲醛（37 wt°/〇水溶液，0.88毫升）之 混合物中，所得混合物在85°C加熱2小時。添加過量之铯 和碳酸氫鈉水溶液，且以DCM萃取產物。合併之有機萃取 液經脫_冰_且真空濃縮，獲得粗產物，將其分散於冷卻—甲醇 中，獲得白色固體標題化合物（20毫克，15%) ; NMR光譜 (CDCl3) 1.5 (m, 2H), 1.8 (m, 3H), 2.0 (m, 4H), 2.2-2.4 (m, 10H), -273 - 200302221
(269) 2.8 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.9 (d, 2H), 4.6 (m, 1H), 5.1 (s5 2H), 6.5 (d，1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (d，1H), 7.0 (m，1H)，7.2 (m，2H)， 7.4 (m, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.7 (s, 1H); 質譜 MH+ 620。 實例22 4-Π“2-氨基芊基）吲哚-5-基胺基W-甲氣基- -甲基哌 咬-4-基氧基）口套咬琳
將氫化鈉（13.1毫克）添加於含4-(蚓哚-5-基胺基）-7-甲氧 基-5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉（實例2.8) (120毫克）之 DMA(1毫升）溶液中，且在室溫攪拌30分鐘。接著混合物滴 加於含2-氯甲基苯腈（50毫克）之DMA(1毫升）溶液中，且使 其於室溫攪拌5小時。添加過量之水，獲得黏稠膠狀產物， 再經傾析。接著使用0-10%甲醇之DCM當作溶離液層析純 化，獲得膠狀產物，將其分散於水中，獲得固體標題化合 物（10毫克，6%);質譜ΜΡΓ 519。
重複上述程序使用適當之烷基i化物，獲得下述化合 物： 實例22.1 4-Π-Π-氣芊基）4哚-5-基胺基）-7-甲氡基ο-Π -甲基哌啶 -4 -基氧基）口奎吐淋 使4-(啕哚-5-基胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基） 喹唑啉（實-铒-2.8)與3 -m-氯反應製備I-產率14% ;質f MH+ 512。 實例22.2 -274 - 200302221
(270)
氣芊基）钊哚-5-基胺基V7-曱氣基- -甲基哌咬L -4-基氣墓）口夸嗤°林 使4-(蚓哚-5-基胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基） 喹唑啉（實例2.8)與2-氟芊基氯反應製備，產率5% ;質譜 MH+ 512。 實例22.3 4-Π“5-曱基異哼唑-3-基甲基）㈣哚-5-基胺基）-7-甲氣基
.5-" -甲基成咬-4-基氣基）口奎喷淋 使4-(啕哚-5-基胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基） 喹唑啉（實例2.8)與3-(氯甲基）-5-甲基異哼唑反應製備，產 率 74% ;質譜 ΜΗ+ 499。 實例22.4 4-Π-芊基吲哚-5-基胺基）-7-甲氣基- -甲基哌啶-4-基氣 基）g套tr全g沐 使4-(吲哚-5-基胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基） 。奎唑啉（實例2.8)與苄基氯反應製備，產率46% ;質譜MH+ 494 ° 實例22.5 7-甲氣基-5-Π -甲基哌啶-4-基氣基2-吡啶基甲基） 口弓1 g朵-5 -基胺基）口奎峻 使4-(啕哚-5-基胺基）-7-甲氧基o-(l -甲基哌啶-4-基氧基） 4唑啉（實例2.8)與2-甲基吡啶基氯反應製備，產率35% ; 質譜 MH+ 495。 實例22.6 - 275 - 200302221
(271) 7-甲氣墓-5-Π -甲基嘁啶-4-基氣基）-4-Π塞唑-4-基甲基) 4哚-5-基胺基V套唑啉 使4·(峋哚-5-基胺基）-7-甲氧基- 5-( 1·甲基哌啶-4-基氧基） 。奎唑啉（實例2·8)與4-(氯甲基）噻唑反應製備，產率57% ; 質譜 ΜΗ+ 501。 實例22.7 4-(1-(2,6-二氣芊基）吲哚-5-基胺基）-7-曱氣基- -甲基
成啶-4-基氣基V奎嗤β林 使4-(吲哚-5-基胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基） 喹唑啉（實例2.8)與2,6-二氟芊基氯反應製備，產率43% ; 質譜 ΜΗ+ 530。 實例23 表1中粗體字所示之化合物係如下列般製備： 將胺（1.2 mM)溶於ΝΜΡ(1毫升）中，且將50微升之各溶液 移入96洞板中。製備4種受質之原料溶液： 受質A 4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-(3-氯丙氧基）-5-(1-甲基哌 啶-4-基氧基唑啉（參考例21.2) (120毫克）； 受質B 7-(2-氣乙氧基）-4-(3-氯-4-氟苯胺基）-5-(1-甲基哌 啶-4-基氧基）哇唑啉（參考例21.6)( 116毫克）； 受質C 4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-(3-氯丙氧基）〇-(四氫哌喃 -4-基氧基）喹唑啉（參考例21.3)(117毫克）；及 受質D 7-(2-氯乙氧基）-4-(3 -氯-4-氟苯胺基）-5-(四氫-喊喃 -4-基氧基）喹唑啉（參考例21.7) (113毫克）溶於NMP( 1,25毫 升），且將50微升母液添加於含表1中所示胺溶液之各洞 -276- 200302221
(272) 中。使板在80°C加熱及攪拌60小時，使其冷卻，接著真空 濃縮。各洞中添加DMS〇（550微升）。接著自各洞取出50微 升母液，進行LCMS純度測定。LCMS純度係在Phenomenex Synergi管（逆相氧化矽，50x2毫米，流速1.1毫升/分鐘），以 含甲酸（0.05%)之乙腈/水，梯度為5-95%歷時4.5分鐘溶離， 在254 nm下以UV偵測。因此獲得表1中粗體字所示之化合 物。
表1中，EG代表實例，RT係指LCMS駐留時間（分鐘） EG 化合物 M-H+ RT 23.1 4-ί3-氯斗氣笨胺基羥基乙基VN-甲 517 0.84 基胺墓)丙氣基1-5-Π-甲基哌啶冰墓氣基V4唑啉 使受質Α與Ν-(2-羥基乙基)-Ν-甲基胺反應製備 23.2 4-G-氯-4-氣笨胺基)-7-(3-(3-羥基吡咯啶小基)丙 528 0.86 氡基V5-(l-甲基哌啶-4-基氣基 >套唑啉 使受質A與3-羥基吡咯啶反應製備 23.3 4-(3-氣-4-亂冬胺基)-7-(3-(4-甲基旅°并-1-基）丙乳 542 0.93 基甲基哌啶斗基氣基>夸唑啉 使受質A與1-甲基哌啩反應製備 23.4 4-(3-氯-4-氣笨胺基甲基哌啶-4-基氣 527 0.96 基)-7-(3-成咬基丙氣基 >奎吐琳 使受質A與峰淀反應製備 23.5 4-(3-氯斗氣笨胺基)-743-(N-甲基-Ν-Π 甲基吡 556 0.88 洛咬-3 -基)胺基）丙乳基1-5-( 1-甲基旅咬-4-基乳 基唑啉 使受質A與N-(l-甲基吡咯啶各基)-N-甲基胺反 應製備___________________________________-_ - 23.6 4-0-氯-4-氣笨胺基)-7-(3-(4-(2-甲氣基乙基)哌畊 586 0.98 小基)丙氣基)-5-Π-甲基哌啶-4-墓氣基 >奎唑啉 使受質Α與1 -(2-甲氧基乙基)哌畊反應製備 23.7 4-(3-氣-4-氣笨胺基）-5-(1-甲基旅咬-4-基氣 513 0.90
-277- 200302221 (273) EG 化合物 M-H+ RT 基VM3-吡咯啶小基丙氣基>4唑啉 使受質A與吡咯啶反應製備 23.8 4-(3-氣冰氣笨胺基）-5-(1-曱某哌啶-4-基氣 529 1.06 基)-7-(3-嗎啉基丙氣基>4唑啉 使受質Α與嗎啉反應製備 23.9 4-(3-氣-4-就冬胺基）-7-(3-南°·展咬-1-基丙氣 542 (MH+) 1.00 基)-5-(1-甲基哌啶-4-基氣基>4唑啉 使受質A與高哌啶反應製備 23.10 4-(3-氯-4-氣笨胺基）-7-〇-(N-(2-二曱胺基乙 544 0.97 基VN-甲基胺基）丙氣基甲基哌啶-4-基氣 基)α奎嗤4 使受質Α與Ν，Ν，Ν’-三甲基乙二胺反應製備 23.11 4-(3-氣-4-亂冬胺基)-7-(3-(4-甲基基）丙 555 (MH+) 0.92 氣基V5-(l-甲基哌啶斗基氣基V套唑啉 使受質A與1-甲基高哌畊反應製備 23.12 4-(3-氣-4-氣笨胺基V7-f2-(N-(2-羥基乙基)甲 503 0.77 基胺基)乙氣基1-5-Π_曱基哌啶-4-基氣基 >奎唑啉 使受質Β與Ν-(2-羥基乙基)-Ν-甲基胺反應製備 23.13 4-0-氯-4-氣笨胺基)-7-(2-0-羥基吡咯啶小基）乙 515 0.76 氣基)-5-(1-甲基哌啶-4-基氣基V套唑啉 使受質B與3-羥基吡咯啶反應製備 23.14 4-(3-氣-4-亂革·胺基)-7-(2-(4-甲基^4-1-基）乙氧 528 0.84 基V5-(l·甲基♦咬-4-基氣基>奎士林 使受質B與1 -甲基哌畊反應製備 23.15 4-(3-1 -4-氣笨胺基甲基哌啶-4-基氣 514 (MH+) 1.01 基)-7-(2-哌啶基乙氣基>4吐啉 使受質Β與哌啶反應製備 23.16 4-(3-氯-4-氟笨胺基)-7-f2-fN-曱基甲基吡 544 (MH+) 0.90 咯啶-3-基)胺基）乙氣基1-5-Π-曱基哌啶-4-基氣 基V奎吐淋 使受質B與N-(l-甲基吡咯啶-3-基)甲基胺反 應製備 23.17 4-(3-氩-4-氣笨胺基)-7-(2-(4-(2-甲氣基乙基)哌畊 574 1.06
-278 - 200302221 (274) EG 化合物 Μ-Η+ RT -1-基）乙氣基)-5-(1-甲基成淀-4-基氣基V套咬淋 (ΜΗ0 使受質B與1-(2-甲氧基乙基)哌啩反應製備 23.18 4-(3- -4-乱尽胺基）-5-(1-甲基σ辰咬-4-基氧 499 0.89 基)-7-(2-吡咯啶小基乙氣基V杳唑啉 使受質Β與nk哈咬反應製備 23.19 4-(3-氣-4-亂尽胺基）-5-(1-甲基成咬-4-基氧 515 L22 基)-7-(2-嗎啉基乙氣基)崦唑啉 使受質B與嗎啉反應製備 23.20 4-(3-氣-4-氣尽胺基）-7-(2-南σ瓜咬-1-基乙氧 527 1.03 基)-5-(1-甲基哌啶斗基氣基>4唑啉 使受質Β與高哌啶反應製備 23.21 4-(3-氣-4-氣笨胺基V7-f2-(N-(2-二甲胺基乙 530 0.93 基VN-甲基胺基）乙氣基1-5-Π-甲基哌啶-4-基氣 基>奎唑啉 使受質B與N，N，Nf-三甲基乙二胺反應製備 23.22 4-(3-氣-4-亂表胺基)-7-(2-(4-甲基南成0并-1-基）乙 544 (ΜΗ+) 0.96 氣基)-5-(1-甲基哌啶-4-基氣基 >夸唑啉 使受質B與1-甲基高哌畊反應製備 23,23 4-D-氯-4-氣笨胺基甲基哌啶冬基氣 556 0.99 基)-7-(2-(4-異丙基哌#小基)乙氣基>4吐啉 使受質6與1-異丙基哌啩反應製備 23.24 4-(3-氣斗氟笨胺基)-7-「2-ίΝ-ί2-甲氯基乙基)-Ν- 517 0.95 甲基胺基)乙氣基V5-il-甲某哌啶冰基氣基V杳唑 進 使受質B與N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基胺反應製 備 23.25 4-(3-乱-4-亂表胺基）-5-(1-甲基旅症-4-基氧 627 1.04 基V"7-(2-(4-(2-嗎淋基乙基)成。井-1-基）乙乳基V奎 嗤琳 使受質B與1-(2-嗎啉基乙基)哌啩反應製備 23.26 4-D-氯-4-氣笨胺基）-5-(1-甲基哌啶-4-基氣 598 1.10 基)-7-("2-(4-四览咬喃-2-基甲基并-1-基乙乳 基1σ套士淋
-279- 200302221 (275) EG 化合物 M-H+ RT 使受質B與1-(四氫呋喃-2-基甲基)哌啩反應製備 23.27 4-0-氯-4-氣笨胺基)-7-(2-(3-二甲胺基吡咯啶-1- 542 0.98 基）乙氣基甲基哌啶斗基氣基>4唑啉 使受質B與3-二甲胺基吡咯啶反應製備 23.28 4-〇-氣-4-氣尽胺基）-5-(1-甲基旅症-4-基氣 611 1.08 基甲基°*辰咬-4-基V展。井-1-基）乙氧基1 口奎口坐口林 使受質B與1-(1-甲基哌啶-4-基畊反應製備 23.29 4-(3-氣-4-亂尽胺基基乙基)-N-甲 505 (MH+) 1.56 基胺基)丙氣基1-5-(四氫嘁喃斗基氣基>4唑啉 使受質C與N-(2-羥基乙基)-N-甲基胺反應製備 23.30 4-G-氣-4-氟笨胺基)-7-(3-(3-羥基吡咯啶小基)丙 516 1.54 氣基)-5-(四氫哌喃-4-基氣基 >套唑啉 使受質C與3-羥基吡咯啶反應製備 23.31 4-(3-氣-4-氣笨胺基)-7-(3-(4-甲基旅°井-1-基)丙氣 531 (ΜΗΓ) 1.64 基V5-(四氣成喘-4-基氧基>4 士淋 使受質C與1 -甲基嘁啩反應製備 23.32 4-(3-氣-4-氟笨胺基V7-D-哌啶基丙氣基)-四 514 1.64 氫旅喃-4-基氧基>奎吐琳 使受質C與哌啶反應製備 23.33 4-(3-氯-4-氣笨胺基V7-f 3-(4-(2-甲氣基乙某)哌啩 574 (ΜΗ， 1.68 小基)丙氧基】-5-(四1旅喃-4-基氣基V奎嗤σ林 使受質C與1-(2-甲氧基乙基)哌啩反應製備 23.34 4-(3-氣-4-氣尽胺基）-7-(3- α比洛淀-1-基丙氣 500 1.59 基)-5-(四乳旅喃-4-基乳基V奎唾淋 使受質C與ρ比洛咬反應製備 23.35 4-(3-乱-4-乱本胺基)-7-(3-嗎σ休基丙乳基)-5-(四 516 1.85 氫峰喃-4-基氧基>奎士林 使受質C與嗎啉反應製備 23.36 4-0-氮-4-氣笨胺基V7-f3-(N-(2-二甲胺基乙 531 1.67 基VN-甲基胺基)丙氣基1-5-(四氮哌喃-4-基氣基) 口奎吐口休
-280 -. 200302221
(276) EG 化合物 M-H+ RT 使受質C與1，1，2-三甲基乙二胺反應製備 23.37 4-(3-氯-4-氯笨胺基)-7-(3-(4-曱某高哌畊小基)丙 543 1.55 氣基四氢哌喃-4-基氣基>4唑啉 使受質C與1 -甲基高哌啩反應製備 23.38 4-(3-氣-4-亂冬胺基)-7-(3-(4-異丙基成。并-1-基）四 557 1.66 氣基V5-(四氢哌喃-4-基氣墓)崦唑啉 使受質C與1 -異丙基哌畊反應製備 23.39 4-(3-氣-4-氣表胺基)-7-f3-(N-(2-甲氣基乙基)-N- 518 1.64 甲基胺基）丙氧基1-5-(四氫哌喃-4-基氣基V奎唑 使受質C與N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基胺反應製 備 23.40 4-0-氯-4-氣笨胺基嗎啉基乙基)哌畊 628 1.40 小基)丙氣基1-5-(四氫哌喃-4-基氣基)崦唑啉 使受質C與1-(2-嗎啉基乙基)哌啩反應製備 23.41 4-(3-氣-4-氣本》胺基)-7-(*3-(4-(四氣σ夫喃-2-基甲 601 (MH+) L76 基)哌畊-1-基)丙氧基1-5-(四氫哌喃-4-基氣基)口套 峻淋 使受質C與1-(四氫呋喃-2-基甲基)哌啩反應製備 23.42 4-0-氯-4-氯笨胺基)-7-(3-(3-二曱胺基吡咯啶小 545 (MH+) 1.61 基)丙乳基)-5-(四氮峰σ南-4-基氧基V奎吐淋 使受質C與3-二甲胺基吡咯啶反應製備 23.43 4-(3-乱-4-乱尽胺基)-7-!「3-(4-丫1-〒基巧艮咬-4-基 612 1.27 ^4-1-基）丙氣基1-5-(四氫成喃-4-基氧基>奢4 並 使受質C與1-(1-甲基哌啶斗基)哌啩反應製備 23.44 4-0-氯-4-氟茉胺基V742-(N-(2-羥基乙基)-Ν-曱 490 1.53 基胺基)乙氧基1-5-(四氫成喃-4-基氧基 >套唾淋 使受質D與N-(2-羥基乙基)-N-甲基胺反應製備 23.45 4-0-氣-4-氣笨胺基)-7-(2-(4-甲基哌畊小基）乙氣 515 1.59 基)-5-(四氫成喃-4-基氧基 >奎士淋 使受質D與1-甲基哌啩反應製備 23.46 4-(3-乱-4-氣尽胺基)-7-(2-成淀基乙氧基)-5-(四 500 1.64
-281 - 200302221
(277) EG 化合物 M-H+ RT 氫旅喃-4-基氧基 >奎士淋 使受質D與哌啶反應製備 23.47 4彳3-氣冰氣笨胺基曱基-Ν-Π -曱基吡 529 1.54 σ各淀-3-基)胺基）乙氧基1-5-(四霞σ农喃-4-基氧基) σ奎吐口林 使受質D與N-(l-甲基吡咯啶-3-基)-Ν-甲基胺反 應製備 23.48 4-Π-氣斗氣笨胺基)-7-(2-(4-(2-曱氣基乙基)哌畊 559 1.66 小基）乙氣基)-5-(四氫哌喃-4-基氣基>奎唑啉 使受質D與1 -(2-甲氧基乙基)哌畊反應製備 23.49 4-(3-氣-4-氣表胺基)-7-(2-(南17展淀-1-基）乙氧 514 1.69 基V5-(四氫哌喃-4-基氣基)崦唑啉 使受質D與高嘁啶反應製備 23.50 4-Π-氣-4-氣笨胺基)-7-(2-(Ν-(2-二甲基胺基乙 517 1.60 墓VN-甲基胺基）乙氣基)-5-(四氫哌喃-4-基氣基) 口奎竣σ林 使受質D與N，N，Nf-三甲基乙二胺反應製備 23.51 4-(3-鼠-4-氣尽胺基)-7-(2-(4-甲基南成。并-1-基）乙 529 1.60 氣基V5-(四氫哌喃-4-基氣基>4唑啉 使受質D與1-甲基高哌畊反應製備 23.52 4-(3-乱-4-亂尽胺基)-7-(2-(4-異丙基峰^并-1-基）乙 543 1.61 氣基)-5-(四氫嘁喃-4-基氣基>4唑啉 使受質D與i -異丙基哌啩反應製備 23.53 4-(3-氣-4-氣笨胺基)-7-f2-(N-甲基-N42-曱氣基 504 1.65 乙基)胺基）乙氡基1-5-(四氢哌喃-4-基氣基V奎唑 淋 使受質D與N-(2-甲氧基乙基)-N-曱基胺反應製 備 23.54 4-(3-氣-4-氣尽胺基)-7-「2-(4-(2-嗎淋基乙基V展17井 616 1.48 小基）乙氣基1-5-(四氪哌喃-4-基氣基 >杳唑啉 (MH+) 使受質D與1-(2-嗎啉基乙基)哌啩反應製備 23.55 4-D-氣-4-氣笨胺基)-742-(4-(四氢呋喃-2-基曱 587 (MH+) 1.71 基)哌畊-1-基）乙氣基1-5-(四氫哌喃-4-基氧基V奎
-282 · 200302221 (278) EG 化合物 lVf-H+ RT 使受質D與1-(四氫呋喃-2-基曱基并及施 ivi X χ 23.56 23.57 氯-4-氟苯胺_基}:_7-12-(3-二甲甚哈二 529 1.59 土基)乙氣某1-5-(四氫哌喃-4-某 使受質D與3-二甲胺基吡咯啶反 氟苯胺某 598 1.35 井-1-基）乙氧基1-Η四新丞查土基氣某 雙質⑽1仆甲基哌淀: 實例24 表2中粗體字所示之化合物係如下列般製備： 將胺（1.2ΓΠΜ)溶於NMP(1毫升）中，且將5〇微升之各溶液移 入96洞板中。製備4種受質之原料溶液； 受f E 4-(3·氯氣苯胺基）-M3-氯丙氧基）-5-(四氩呋喃 -3-基氧基）喹唑啉（參考例21)(1丨3毫克）； 又男卩7(2-氯乙氧基）_4_(3_氣_4_氟苯胺基）_5_(四氫呋喃 〇·基氧基）°奎唑啉（參考例21.4)(110毫克）： € f G 4-(3-i. -4-a ^ ^ . ).5-¾ ^ ^ 唑啉（參考例21.U)(U3亳克）；及 X質H 7-(2-氣乙氧基）-4-(3·氣-4•氟苯胺基）·％環戊氧基峻 峻淋（參考例21.5)(109亳克）於ΝΜΡ(1.25毫升）中，且將50微 升母硬添加於含表2中所示胺溶液之各洞中β使板在8(rc 加熱瘦同中添知 DMSO(:>：)〇微升接著自各洞取出咒微升母液，進行LCMS 屯度"、i疋 [CMS純度係在phen〇inenex Synergi管（逆相氧化 -283 - 200302221
(279) 矽，50x2毫米，流速1.1毫升/分鐘），以含甲酸（0.05%)之乙 腈/水，梯度為5-95%4.5分鐘溶離，在254 nm下以UV偵測。 因此獲得表2中粗體字所示之化合物。 表2 表2中，EG代表實例，RT係指LCMS駐留時間（分鐘） EG 化合物 M-H+ RT 24.1 4-0-氯斗氣笨胺基羥基乙基VN-甲 490 1.09 基胺基)丙氣基1-5-(四氫呋喃-3-基氣墓>4唑啉 使受質Ε與Ν-(2-羥基乙基)甲基胺反應製備 24.2 4-(3-氣-4-亂冬胺基)-7-(3-(3-¾基口比口各症-1-基）丙 502 1.14 氣基V5-(四氫呋喃-3-基氣基 >奎唑啉 使受質E與3-羥基吡咯啶反應製備 24.3 4-0-氯斗氣笨胺基)-7-(3-(4-曱基呱畊小基)丙氣 515 1.08 基四氫呋喃-3-基氣基>4唑啉 使受質E與1-甲基哌畊反應製備 24.4 4-D-氯斗氟笨胺基)-7-(3-哌啶基丙氣基)-5-(四 500 1.20 氫呋喃各基氣基Hr唑啉 使受質E與哌啶反應製備 24.5 4-(3-氣-4-亂本胺基)-7-|"3-(4-(2-甲乳基乙基)喊口并 559 1.13 小基)丙氣基1-H四氩呋喃-3-基氣墓>4唑啉 使受質E與1-(2-甲氧基乙基)哌啩反應製備 24.6 4-(3-乱-4-氣尽胺基）-7-(3- 0比哈違-1-基丙氧 486 1.19 基)-5-(四氫呋喃-3-基氣基>4唑啉 使受質E與吡咯啶反應製備 24.7 4-(3-氣-4-氣本·胺基)-7-(3-嗎11休基丙乳基)-5-(四 502 1.14 1呋喃-3-基氣基 >奎唑啉 使受質E輿鳴啉反應製備 24.8 4-(3-氣-4-氣尽胺基）-7-(3-南成淀-丨-基丙氣 514 1.26 基V5-(四藍.呋喃-3-基氣基)崦唑啉 使受質E與高哌啶反應製備
-284- 200302221 (280)
EG 化合物 M-tT RT 24.9 4-(3-氯-4-氣笨胺基二曱墓胺基乙 517 0.94 基VN-甲基胺基)丙氣基1-5-(四氪呋喃-3-基氣基) 口奎吐口林 使受質Ε與N，N，Nf-三甲基乙二胺反應製備 24.10 4-(3-氣-4-氣笨胺基)-7-(3-(4-甲基基)丙 529 0.91 氣基)-5-(四氢呋喃-3-基氣基>4唑啉 使受質E與1 -甲基高哌啩反應製備 24.11 4-(3-氣-4-氣笨胺基)-7-(3-(4-異丙基^4-1-基)丙 543 1.12 氣基)-5-(四氫呋喃-3-基氣基)崦唑啉 使受質E與1-異丙基哌啩反應製備 24.12 4-0-氯冬氣笨胺基)-743-(N-(2-甲氣基乙基VN- 504 1.19 甲基胺基）丙氧基1各(四氫呋喃-3-基氡基)4:唑 迷 使受質E與N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基胺反應製備 24.13 4-0-氯-4-氣笨胺基)-743-(4-(2-嗎啉基甲基)哌咩 614 0.93 -1-基)丙氣基1-5-(四氫呋喃-3-基氣基>4唑啉 使受質E與1<2-嗎啉基乙基)哌喑反應製備 24.14 4-D-氣-4-氣笨胺基)-743-(4-(四®，夬喃-2-基甲 585 1.18 基啩小基）丙氣基1-5-(四1呋喃·3-基氣基>4 吐淋 使受質Ε與1-(四氫呋喃-2-基甲基)哌啩反應製備 24.15 4-(3-氣-4-氣尽胺基)-7-「3-(3-二甲胺基口比哈淀-1- 529 0.94 基)丙氣基1-5-(四1呋喃-3-基氣基>4唑啉 使受質Ε與3-二甲胺基吡咯啶反應製備 24.16 4-(3-氣-4-氣笨胺基甲基旅咬-4-基) 598 0.92 哌畊小基）丙氣基1-5·(四氮呋喃-3-基氣基V套唑 迷 使受質Ε與1-( 1-甲基哌啶斗基)哌畊反應製備 24.17 4-0-氯-4-氣笨胺基)-742-fN-(2-羥基乙基VN-甲 477 1.12 基胺基)乙氣基1-5-(四氫呋喃-3-基氣基)崦唑啉 (MH+) 使受質F與N-(2-羥基乙基)-N-甲基胺反應製備 24.18 4-D-氯-4-氣笨胺基)-742-(3-羥基吡咯啶-1-基）乙 488 1.12
-285- 200302221 (281)
EG 化合物 M-H+ RT 氣基1-5-(四氫呋喃-3-基氣基 >套唑啉 使受質F與3-羥基吡咯啶反應製備 24.19 4-(3-氣-4·氣笨胺基)-7-(2-(4-甲基峰^并-1-基）乙氧 501 1.09 基)-5-(四氢吱喃-3-基氣基>奎唑啉 使受質F與1 -甲基哌畊反應製備 24.20 4-(3-氣-4-亂笨胺基)-7-(2-成咬基乙氧基)-5-(四 486 1.19 氫呋喃-3-基氣基)崦唑啉 使受質F與哌啶反應製備 24.21 4-D-氯-4-氣笨胺基)-742-(4-(2-曱氣基乙基)哌畊 545 1.15 小基)乙氣基1-5-(四氫呋喃各基氣基 >套唑啉 使受質F與1-(2-甲氧基乙基)哌畊反應製備 24.22 4-(3-乱-4-氣尽胺基）-7-(2- π比鳴》咬-1-基乙氧 472 1.15 基)-5-(四氣σ失喃-3-基氧基 >套。坐〇林 使受質F與。比哈症反應製備 24.23 氣-4-氣尽胺基)-7-(2-嗎咖基乙氧基)-5-(四 488 1.15 氫呋喃-3-基氣基>4唑啉 使受質F與嗎啉反應製備 24.24 4-(3-氣-4-氣表胺基）-7-(2-南。瓜途-1-基乙氧 499 1.28 基)-5-(四氪呋喃-3-基氣基>4唑啉 使受質F與高哌啶反應製備 24.25 4-(3-乱-4-氣尽胺基)-7-(2-(4-甲基南°·展。井-1-基）乙 515 0.98 氣基)-5-(四量.呋喃-3-基氣基 >套唑啉 使受質F與1-甲基高哌畊反應製備 24.26 4-(3-鼠-4-氣冬胺基)-7-(2-(4-異丙基峰°井-1-基）乙 529 1.15 氣基V5-(四氢呋喃各基氣基>4唑啉 使受質F與1-異丙基哌啩反應製備 24.27 4-(3-氣-4-氣尽胺基)-5-環戍氧基-7-(3-0比哈症- 484 1.45 基丙氧基>4唑啉 使受質G與吡咯啶反應製備 24.28 4-(3-鼠-4-氣尽胺基)-5-環戍氧基-7-(3-嗎®林基丙 500 1.42 氧基)4嗤琳 使受質G與嗎啉反應製備 24.29 4-(3-氮-4-氣茉胺基)-5-環戊氣基高嘁啶小 512 1.54
- 286- 200302221 (282) EG 化合物 Μ-Η+ RT 基丙氧基V奎嗤淋 使受質G與高哌啶反應製備 24.30 4-(3-氣-4-氣冬胺基)-5-¾戍氣基-7-(3-(4-甲基南 527 1.17 哌畊小基)丙氣基)崦唑啉 使受質G與1-甲基高哌哜反應製備 24.31 4-(3-氣-4-亂尽胺基)-5-¾戍氣基-7-f 3-(4-異丙基 541 1.39 成喷-1 -基)丙氧基>奎嗤4木 使受質G與1 -異丙基哌畊反應製備 24.32 4-D-氣-4-氣笨胺基)-5-環戊氣基甲氣 502 1.47 基乙基VN-甲基胺基)丙氣基 > 奎唑啉 使受質G與N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基胺反應製 備 24.33 4-(3-氣-4-氣本·胺基)-5-線戍氧基-7-("3-(4-(2-0体基 612 1.16 乙基)哌畊小基)丙氧基奎唑啉 使受質G與1-(2-嗎啉基乙基)哌呼反應製備 24.34 4-0-氯-4-氟笨胺基V5-環戊氣基-743-(4-(四氮呋 583 1.45 喃-2-基甲基)哌畊小基)丙氡基 > 奎唑啉 使受質G與1-(四氫呋喃-2-基甲基)哌啩反應製備 24.35 4-(3-鼠-4-乱表胺基)-5-環戍乳基-7-「3-(3-二甲胺 527 1.18 基吡咯啶小基)丙氣基Hr唑啉 使受質G與3-二甲胺基吡咯啶反應製備 24.36 4-Π-氯-4-氟笨胺基)-5-環戊氣墓-7-「3-(4-Π -甲基 596 1.16 °·底咬-4-基)旅7并小基)基丙氧基>套士I林 使受質G與1 -(1 -甲基哌啶-4-基)哌呼反應製備 24.37 4-(3 -乱-4-亂本·胺基)-5-環戍氧基-7-(*2-ΓΝ-(2-^基 474 1.35 乙基VN-甲基胺基）乙氡基唑啉 使受質Η與Ν-(2-羥基乙基)-Ν-甲基胺反應製備 24.38 ： 4-(3-氣4-氣笨胺基)-5-環戊氣基-742-0-羥基吡 486 1.37 咯啶小基）乙氣基唑啉 使受質Η與3-羥基吡咯啶反應製備 24.39 4-(3-乱-4-亂本胺基)-5-環戍氣基-7-(2-(4-甲基旅 499 1.37 畊-1-基)乙氣基)崦唑啉 使受質Η與1-甲基哌畊反應製備
-287 - 200302221
(283) EG 化合物 Μ-Η+ ΚΤ 24.40 4-(3 -氣-4-氣表胺基)-5-)哀戍氧基咬基乙 484 1.47 氧基)α奎峻淋 使受質Η與哌啶反應製備 24.41 4-(3-氣-4-氣▲胺基哀戍氧基-7-「2-(4-(2-甲氧 543 1.40 基乙基)哌畊小基）乙氧基 >奎唑啉 使受質Η與卜(2-甲氧基乙基)哌畊反應製備 24.42 4-(3-氣-4-氣笨胺基V5-環戊氣墓-7-(2-高哌啶-1- 498 1.52 基乙氧基>4唑啉 使受質Η與高哌啶反應製備 24.43 4-(3-氯斗氣笨胺基)-5-環戊氣基甲基高 513 1.21 成。并小基)乙氧基 > 奎士淋 使受質Η與1-甲基高哌啩反應製備 24.44 4-0-氪-4-氣笨胺基)-5-環戊氣某-742-(4-(2-嗎啉 598 1.14 基乙基)哌畊小基）乙氣基1崦唑啉 使受質Η與1 -(2-嗎啉基乙基)哌啩反應製備 24.45 4-0-氯-4-氣笨胺基)-5-環戊氣基-742-(4-(四氫呋 569 1.45 喃-2-基甲基)哌畊小基)乙氣基 >奎唑啉 使受質Η與1-(四氫呋喃-2-基甲基)哌啩反應製備 24.46 4-(3-氣-4-氣笨胺基)-5-環戍氧基-7-二甲胺 513 1.20 基吡咯啶小基）乙氣基 >奎唑啉 使受質Η與3-二甲胺基咯啶反應製備 24.47 4-(3-乱-4-就表胺基)-5-¾戍氧基-7-甲基 582 1.13 哌啶-4-墓)哌咩-1-基)乙氣基>4唑啉 使受質Η與1-(1-甲基哌啶-4-基)哌畊反應製備
實例25 醫藥組合物 此下說明如本文中所定義之用於人類治療及預防用之 本發明代表性醫藥劑型（活性成份稱為”化合物X”）。 (a) 鉸劑I 毫克/妓 -288 - 200302221
100 (284)
化合物X 乳糖 Ph.Eur ................... 182.75 交聯羧甲基纖維素鈉 ..... 12.0 玉米澱粉糊料（5%w/v糊料）2.25 硬脂酸鎂 .................... 3.0 (b) 注射液I (50毫克/毫升） 化合物X ........................ 5.0%w/v
1M氫氧化錦溶液 .......... 1 5.0%v/v 0.1M鹽酸（調整pH至7·6) 聚乙二醇 400 ............... 4.5%w/v 注射用水加至100% 上述調配物可以醫藥技藝中週知之一般程序製備。例如錠 劑可藉由將成份摻合在一起且壓著混合物成錠劑製備。 起始物 參考例1 4.6-二氣龍紅
在60°C下將含羥基胺鹽酸鹽（4 1.7克）之水（100毫升）溶液 滴加於含氯醛水合物（31 ·6克）及硫酸鈉（228.3克）之水（50毫 升）溶液中。接著在80°C將所得溶液添加於3,5-二氟苯胺 (25克）之水（300毫升）溶液及濃鹽酸（16毫升），且混合物在 95°C加熱15分鐘。過濾所得白色固體，且以水洗滌。在60-80 °C將兹--固體--逐份-添加於濃硫酸(16 7毫升）牛一獲得深—紅色 溶液，再揽拌1 5分鐘。溶液倒入冰水中，過遽所得橘色固 體，以水洗滌且真空乾燥，獲得標題化合物（24.64克， - 289 - 200302221
(285) 69%) ； NMR光譜(DMSO-d6) 6.58 (dd, 1H), 6.85 (dt, 1H), 11.36 (bs, 1H);質譜 M-H+ 182。 參考例2 4.6- 二芊氣基競紅 將3,5-二芊氧基苯胺鹽酸鹽（參考例24) (32.33克）小心地 添加於草醯氯（1 00毫升）中，且使溶液回流加熱3小時。使 溶液冷卻且真空濃縮。殘留物中添加甲醇（1 〇〇毫升），混 合物回流加熱1小時。使反應冷卻，過濾所得沉澱，以甲 醇洗滌，獲得黃色固體標題化合物（16.22克，48%) ; NMR 光譜(DMSO-d6) 5.22 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.30-7.50 (m, 10H), 10.90 (bs, 1H);質譜 M-H+ 358。 重複上述程序使用適當之苯胺鹽酸鹽，製備下列化合 物： 參考例2.1 4.6- 二曱氣基競紅 甴3,5-二甲氧基苯胺鹽酸鹽製備；NMR光譜 (DMSO-d6) 3.33 (s，3H), 3·86 (s，3H)，6·00 (d，1H)，6.17 (d，1H)，10.86 (bs5 1H)。 參考例3 2-胺基-4,6-二氣笨甲酸 在75。(：下將4,6-二氟靛紅（參考例1)(10克）溶於NaOH之 毫升）滴加於該溶液中。反應在75°C下攪拌1小時，接著冷 卻至室溫。加冰且以濃HC1將反應混合物酸化至pH 1。過 200302221
(286) 濾所得沉澱，以水洗滌及真空乾燥，獲得淡黃色固體標題 化合物（6.28克，66%)，質譜M+ 173。 重複上述程序使用適當之靛紅，獲得下列化合物： 春者例3.1 2-胺基-4,6-二芊氣基笨甲酸
自4,6-二芊氧基靛紅（參考例2)製備，產率87% ; NMR光譜 (DMSO-d6) 4.97 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.92 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 7.20-7.50 (m, 10H) ° 參考例3.2 2-胺墓-4,6-二甲氣基笨甲酸 自4,6-二甲氧基靛紅（參考例2.1)製備，產率63% ; NMR光 1 (DMS〇-d6) 3.69 (s，3H)，3.75 (s，3H)，5.77 (d，1H)，5.92 (d， 1H);質譜 MH+ 198 ° 參考例4 2-胺基-4, 6-二氟苯甲酸甲酯
在0°C下將硫酸二甲酯（11.76毫升）滴加於碳酸鉀（37·8克） 及2-胺基-4,6-二氟苯曱酸（參考例3) (2 1.56克）之DMF(500毫 升）混合物中。反應攪拌1小時，接著倒入水中。過濾所得 沉澱，以水洗滌且真空乾燥，獲得灰褐色固體（9.39克， 40%)。濾液以乙酸乙酯萃取，合併之有機萃取液經脫水且 真空濃縮，獲得更多黃色結晶固體標題化合物（6.57克， 28%); NMR光譜（DMS〇-d6) 3.78 (s· 3H)· 6.25 (m. 1H)，6.38 (m, 1H)，6.90 (bs，2H)。 重複上述程序使用適當之酸，獲得下列化合物： -291 - 200302221
(287) 參考例4.1 2-胺基-4,6-二芊氣基茉甲酸甲酯 自2-胺基-4,6-二芊氧基苯甲酸（參考例3.1)製備，產率 81% ； NMR光譜(DMSO-d6) 3.72 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.20 (bs, 2H), 7.22-7.48 (m? 10H); 質譜 MH+ 364。 參考例4.2
2-胺基-4,6-二曱氣基笨甲酸甲酯 自2-胺基-4, 6-二甲氧基苯甲酸（參考例3.2)製備，產率 77% ； NMR光譜(DMSO-d6) 3.66 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)，5.75 (d，1H)，5.90 (d，1H)，6·13 (s，2H)。 參考例5 5,7-二氣- 3,4-二羥基4唑啉-4-酮 使含2-胺基-4,6-二氟苯甲酸甲酯（參考例4)(15.96克）及甲 脒乙酸鹽（19.58克）之2-甲氧基乙醇（200毫升）溶液加熱至 120°C 16小時。反應冷卻，真空濃縮且以甲醇使殘留物分 散，獲得灰褐色固體標題化合物（8.09克，52%) ; NMR光譜 (DMSO-d6) 7.20-7.40 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 12.35 (bs, 1H); 1 譜 M-H+ 181。 重複上述程序使用適當之鄰胺基苯甲酸酯，獲得下述化 合物： 參考例5.1-- 5,7-二芊氣基- 3,4-二氪4唑啉-4-酮 自2-胺基-4,6-二芊氧基苯甲酸甲酯（參考例4,1)製備，產 - 292 - 200302221
(288) 率 64% ; NMR光譜(DMSO-d6) 5.20 (s, 4H), 6.72 (d, 1H), 6.78 (d，1H)，7.20-7.60 (m，10H)，7.92 (s，1H), 11.70 (bs，ih);質譜 M-H+ 357 。 參考例5.2 3,4-二氣-5,7-二曱氧 I 4 唑啉- 自2-胺基-4, 6-二甲氧基苯甲酸酯（參考例4.2)製備，產率 88% ； NMR光譜(DMSO-d6) 3.80 (s，3Η)，3.84 (s，3Η)，6·51 (d， 1H), 6.63 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 11.62 (bs, 1H)；質譜—ΜΗ十 207。 參考例6 5-芊氣基- 3,4-二氣-I举，套唑啉 於〇°C下將氫化鈉（0.88克，60%礦油分散液）於5分鐘内滴 加於含芊基醇（1.71毫升）之DMF(30毫升）中。使反應在0°C 攪拌10分鐘，接著於5分鐘内逐份添加5,7-二氟- 3,4-二氫喹 咬淋-酮（參考例5)(2.00克）。所得溶液溫至室溫，且攪拌 12小時。真空濃縮反應混合物，加水（1〇毫升）接著以乙酸 乙酯（100毫升）萃取a由有機層沉澱出固體，經過濾且真 空乾燥，獲得白色針狀標題化合物（1·〇〇克，34%)。水層以 乙酸乙酯（3xl〇〇毫升）萃取，乾燥、過濾且真空濃縮，獲得 更多標題化合物（〇·64克，22%); NMR光 (DMSO-d6) 5.23 (s, 2H), 6.90 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 11.96 (bs, 1H); 271 ° 重複上述述化合物：- 參考例6.1 Z-氟V5-(四氫哌喃-4·早％签、-3·4-二氪雇峻淋·4:弼 200302221
(289) 自5,7-二氟-3,4-二氫喹唑啉（參考例5)及四氫哌喃-4-醇 製備，產率 38%; NMR光譜(CDC13) 1.92 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 6.67 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H);質譜 MH+ 265。 參考例7 5-Π -曱基哌啶-4-基氣基）-3.4-二g. 4唑啉-4-酮
將氫化鈉（4.1克，60%)逐份添加於含4-羥基-1-甲基哌啶 (10.7克）之DMA(125毫升）中。反應在室溫攪拌15分鐘，50 °C攪拌1分鐘，接著冷卻至室溫。一次添加5-氟-3,4-二羥 基α奎唑啉-4-酮（5.1克），混合物在80°C加熱2小時。使反應 冷卻，真空濃縮，殘留物使用DCM-7N氨之甲醇（9: 1)當作 溶離液層析純化，分散於乙謎中後獲得白色固體標題化合 物（7.3 克，91%) ; NMR光譜(DMSO-d6) 1.72 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 4.46 (τη, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.14 (d, 1H)，7.61 (t, 1H)，7.91 (s, 1H), 11.75 (bs, 1H)。
重複上述程序使用適當醇，獲得下列化合物： 鲞.考例7 · 1 5-Π -第三丁氣羰基哌啶-4-基氣基）-3,4-二氤。夸唑啉-4-酮 自1-第三丁氧羰基-4-羥基哌啶製備，產率87% ; NMR光 譜(DMSO-d6) 1.39 (s, 9H), 1.6-1.87 (m, 4H), 3.32-3.43 (m, 2H), 3.47-3.60 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.64 (t, 1H)，8.84 (s, 1H), 11.80 (bs, 1H):質譜 MH+ Μΰ-- 參考例8 5-羥基-7-氟- 3,4-二氢。套唑啉-4-酮三氣乙酸鹽 -294· 200302221 (290) 三氟乙酸（50毫升）添加至5-芊氧基-7-氟-3,4-二氫喹唑啉 -4-酮（參考例6)(1.64克）及所得淡黃色溶液在70°C加熱2小 時。反應混合物真空濃縮獲得油。添加乙醚獲得固體，其 經過濾獲得粉紅色固體之標題化合物（ 820毫克，75%); NMR 光譜(DMSO-d6) 6.72 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.12 (s, 1H), 12.13 (bs，1H);質譜 MH+ 181。 參考例9 7-芊氣基- 3,4-二氫-5-羥基。套唑啉-4-酮 溴化鎂（4.3克）小心添加至5,7-二芊氧基-3,4-二羥基喹唑 啉-心酮（參考例5· 1)(8.37克）之吡啶（250毫升）中及溶液回流 加熱1小時。反應混合物冷卻，真空濃縮及殘留物以水分 散及過濾獲得灰白色固體之標題化合物（6.2克，99%);罝_ 譜 ΜΡΓ 269。 重複上述程序使用適當5-烷氧基喹唑啉，獲得下列化合 物： 參考例9.1
3.4-二氣-5-羥基-7-甲氣基4唑啉-4-酮 自3,4-二氫-5,7-二甲氧基喹唑啉-4·酮（參考例5.2)製備， 產率93% ;質譜ΜΗ+ 193。 參考例10 4-Π-氮-4-氟笨胺基）-5-羥基-7-甲氣基4唑啉 。比啶鹽酸鹽（1.08克）添加至懸浮於吡啶（50毫升）之4-(3-氣-4-氟苯胺基）-5,7-二甲氧基4唑啉（參考例19.1)(3.29克） 中。反應在115°C加熱8小時接著冷卻至室溫。過濾冷卻後 -295 - 200302221
(291) 形成之沉澱及以水洗滌後抽氣乾燥，獲得黃色固體之標題 化合物（2.21 克，70%) ; NMR光譜(DMSO-d6) 3.8 (s, 3H), 6.4 (d, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.5 (s, 1H);質譜 MH+ 320。 參考例11 3,4-二氫-5-羥基-二曱胺基吡咯啶-1-基唑啉 -4-酮
3-(R)-( + )-二甲胺基吡咯啶（490微升）添加至懸浮於 NMP(400微升）之3,4-二氫-5-羥基-7-氟喹唑啉-4-酮三氟乙 酸鹽（參考例8)(400毫克）中。所得溶液在100°C加熱3小時。 反應混合物真空濃縮獲得棕色油。添加甲醇（500微升）及 懸浮液過濾獲得粉紅色固體之標題化合物（243毫克， 41%)； NMR光譜(DMS〇-d6) 1.80 (m，1H)，2.18 (s，6H)，2.78 (m， 1H), 3.05 (dd, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 6.00 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 11.85 (bs, 2H);質譜 MH+ 273。
重複上述程序使用適當7-氟喹唑啉，獲得下列化合物： 春考例11.1 j , 4 - 一 i ·7-(3 讀二甲月安基 口比唉 < -1-基)一5-(四 i 喃一4 _ 基氧基）口奎嗤口林-4 -酮 自3,4-二氫-7-氟-5-(四氫旅喃-4-基氧基也琳-4-酮（參 考例6.1)及3-(S)-二甲胺基吡咯啶製備，產率74% ; NMR光 著（DMS〇-d6) 1.66 (m, 2H), 1.90 (m, 2Ή), 2,20 (s, 6H)，2.77 (m， 1H), 3.07 (t, 1H), 3.26 (m, 3H), 3.40-3.58 (m, 4H), 3.90 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 6.20 (s, 2H), 7.75 (s, 1H);質譜 MH+ 359。 -296- 200302221 (292) 參考例12 7-η“ΙΟ-二甲胺基吡咯啶-1-基）-5-羥基-3-三甲基乙醯氣 某甲基-3,4-二氢4：唑啉-4-酮 氫化鈉（40毫克）於5分鐘内在0°C逐次添加至3,4-二氫-5-羥基- 7-(3-(R)-二甲胺基吡咯啶-1-基奎唑啉-4-酮（參考例 11)(0.24克）之DMF(5毫升）中。於15分鐘内滴加三甲基乙酸
氯甲酯（130微升）獲得透明橘色溶液。反應混合物溫至室 溫及再攪拌18小時。由tic看出反應不完全，因此反應冷卻 至0°C及添加氫化鈉（10毫克）接著添加三甲基乙酸氯甲酯 (26微升）。在室溫攪掉1小時後反應完全。反應混合物真 空濃縮及藉層析使用2-10%甲醇之DCM作為溶離液純化， 獲得乳色固體之標題化合物（210毫克，62%) ; NMR光譜 (DMSO-d6) 1.10 (s, 9H), 1.83 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.81 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.08 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 11.39 (s, 1H);質譜 MH+ 389。
重複上述程序使用適當3; 4-二氫4唑啉-4-酮，獲得下列 化合物： 參考例1 2.1 5-羥基-7-甲氣基-3-三甲基乙醯氣基甲基4唑啉-4-酮 自3,4-二氫-5-羥基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮（參考例9· 1)製 I，產奉 67% ; NMR光譜（DMS〇-d6) 1.11 (s. 9H丫· 3.85 (s· 3HV· 5.86 (s, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 11.42 (s, 1H);質譜 M-H+ 305。 -297 - 200302221 (293) 參考例12.2 7-芊氣基-5-羥基-3-三甲基乙醯氣基曱基- 3,4-二氤。夸唑啉 -4 - i同 自7-芊氧基-3,4-二氫-5-羥基喳唑啉-4-酮（參考例9)製 備，產率 93%; NMR光譜(DMSO-d6) 1.11 (s, 9H), 5.23 (s, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.29-7.47 (m, 5H), 8.37 (s, 1H), 11.42 (s, 1H);質譜 M-H+ 383。 參考例1 3 7-n-(R) -二甲胺基吡咯啶-1-基-甲基哌啶-4-基氣 基V3-三甲基乙醯氣基甲某-3,4-二藍.4唑啉-4-酮 7-(3-(R)-二甲胺基吡咯啶-1-基）-5-羥基-3-三甲基乙醯氧 基甲基- 3,4-二氫哇唑啉-4-酮（參考例12)(210毫克）（210毫 克）、4-羥基-N-甲基哌啶（125毫克）及三苯膦（280毫克）在0 °C及氮氣中溶於無水DCM( 10毫升）中。於5分鐘滴加偶氮二 羧酸二-第三丁酯（2 50毫克）之DCM( 1毫升）溶液及所得黃色 溶液溫至室溫及攪拌18小時。以上述相同順序在相同反應 條件下再添加1當量所有試劑及在室溫再攪拌12小時。反 應混合物真空濃縮及殘留物藉層析使用2-8%甲醇之DCM 作為溶離液純化獲得乳色固體之標題化合物（200毫克， 77%)；質譜 MH+ 486。 重複上述程序使用適當5·羥基4唑啉及醇，獲得下列化 合物:-- 參考例1 3 .1 7-甲氣基-3-三甲基乙醯氧基甲某-5-ί四夬喃-3-基氣 -298 - 200302221
(294) 某3.4-二 唑啉-4-酮 自5-羥基-7-甲氧基-3-三甲基乙醯氧基甲基-3,4-二氫4 唑啉-4-酮（參考例12.1)及四氫呋喃-3-醇製備，產率80% ; 質譜 MH+ 377。 春考例13.2 7-曱氣基-3-三曱基乙醯氣某甲基-5“四氪哌喃-4-基氣 某）-3.4-二氢崦唑啉-4-酮
自5-羥基-7-甲氧基-3-三甲基乙醯氧基甲基-3，4-二氫喹 唑啉-4-酮（參考例12.1)及四氫哌喃-4-醇製備，產率70% ; NMR光譜（DMS〇-d6) 1.11 (s, 9H)，1.66 (m，2H)，1.92 (m，2H)， 3.49 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 5.81 (s, 2H)，6.68 (s, 2H), 8.30 (s, 1H)。 參考例13.3 7-芊氣基-3-三甲基乙醯氣基甲基-5-(四氢哌喃-4-基氡 基3,4-二氫口奎咬琳-4-酮
自7-芊氧基-5-羥基-3-三甲基乙醯氧基甲基-3,4-二氫喳 唑啉-4-酮（參考例12.2)及四氫哌喃-4-醇製備，產率80%; 質譜 MH+ 467。 參考例13.4 7-芊氣基ο-Π -甲基哌啶-4-某氣基V3-三甲基乙醯氣基甲 基-3,4-二氣口奎琳-4-嗣 —自7-芊氧基-5-羥基-3-三甲基乙醯氧基_甲基- 3,4-，奎--4-酮（參考例12.2)及1-甲基哌啶-4-醇製備，產率100% ;复_ 譜 MH+ 480。 -299 · 200302221
(295) 參考例13.5 7-甲氣基- 5-Π -甲基哌啶-4-基氣基）-3-三曱基乙醯氣墓曱 基-3，4 -二氫口奎峻q林猶4 _ §同
自5-羥基-7-甲氧基-3-三甲基乙醯氧基甲基-3,4-喹唑啉 -4-酮（參考例12.1)及1-甲基哌啶-4-醇製備，產率56% ; NMR
光譜（DMS〇-d6) 1.11 (s，9H)，1.71 (m，2H)，1.87 (m，2H), 2.13 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.52 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 8.16 (s, 1H);質譜 MH+ 405 ° 參考例13.6 7-芊氣基-3-三甲基乙醯氣基甲基-5“四i.呋喃-3-基氣 基)· 3,4-二氫口奎口坐口林-4-酮 自7-苄氧基-5-羥基-3-三甲基乙醯氧基甲基-3,4-。奎唑啉 -4-酮（參考例12.2)及四氫呋喃-3-醇製備，產率83% ;質譜 MH+ 454。 參考例13.7
Z二1氧+基二基二3-三甲基乙醯氧基甲基- 3,4-二氫喳 吐淋-4 -酿1 自7-芊氧基-5-羥基-3-三甲基乙醯氧基甲基- 3,4-喹唑啉 酮（參考例U.2)及環戊醇製備，產率88% ;質譜MH+ 451。 參考例14 3,4-二It -.7-43- ( R)-二甲胺.基吡咯啶-1 -基V，5“ 1 -甲基——喊症 -4-基氡基唑啉-4-酮 7N氨之甲醇（20毫升）添加至7-(3-(R)-二甲胺基吡咯啶-1- -300- 200302221
(296) 基）-5-(1-甲基0瓜矣-4-基氧基）-3-三甲基乙酿氧基甲基-3,4-二氫σ奎唑啉-4-酮（參考例13) (200毫克）中及溶液在室溫攪
拌1 8小時。反應混合物真空濃縮獲得油，其以乙醚分散獲 得橘色固體，經過濾獲得標題化合物（100毫克，66%) ; NMR 光譜(DMSO-d6) K72 (m, 3H), 1.87 (m, 3H), 2.10 (m, 3H), 215 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.63 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.300.50 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 11.07 (bs, 1H);質譜 MH+ 370。 重複上述程序使用適當3-三甲基乙醯氧基甲基喹唑 啉，獲得下列化合物： 參考例14.1 3,4-二氣-7-曱氣基- 5-(四氪呋喃-3-基氣某V套唑啉-4-酮 自7-甲氧基-3-三甲基乙酿氧基甲基- 5- (四氫咬喃-3-基 氧基）-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（參考例13.1)製備，產率87%; 質譜 MH+ 263。 參考例14.2
3，4 _ — 曱乳基-5_(四 & g底喃-4-基乳基）口套唾口林-4 -嗣 自7-甲氧基-3-三甲基乙醯氧基甲基〇-(四氫哌喃-4-基 氧基）-3,4·二氫喹唑啉-4-酮（參考例13·2)製備，產率91%; NMR光譜(DMSO-d6) 1.65 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 6.60 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 12.12 (bs, 1H);質譜 M-H+ 275。- 參考例14.3 7-芊氣基- 3,4-二i. -5-(四i.成喃-4-基氡基4。休-4-酮 -301 - 200302221
(297) 自7-芊氧基-3-三甲基乙醯氧基甲基- 5-(四氫哌喃-4-基 氧基）-3,4-二氫4唑啉-4-酮（參考例13.3)製備，產率76%; 質譜 MH+ 263。 春者例14.4 7-芊氣基- 3,4-二氫- 5-Π -甲基哌啶-4-基氣基唑啉-4-酮
自7-芊氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）-3-三甲基乙醯氧 基甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（參考例13.4)製備，產率 48% ；質譜 MH+ 366。 參考例14.5 3,4-二& - 7-甲氣基ο-Π -曱某哌啶-4-基氣基唑啉-4-酮 自7-甲氧基〇-(1-甲基哌啶-4-基氧基）-3-三甲基乙醯氧 基甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（參考例13.5)製備，產率 75% ； NMR光譜(DMSO-d6) 1.68 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 6.53 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 11.60 (bs, 1H);質譜 MH+ 290 0
參考例14.6 一 7-芊氣基-3,4-二氪-5 -(四氮口夫喃-3 -基氧基V冬嗤口林-4-酮 自7-苄氧基-3-三甲基乙醯氧基甲基- 5-(四氫呋喃-3-基 氧基）-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（參考例13.6)製備，產率86% ; NMR光譜(DMSO-d6) 2.00 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 3.81 (m, 4H), 5.0 5 (m,-1H)? 5.21 (s, 2Ή), 6.54 (d, IH), 6.75^ 1H), 7.4Ό (m, 5H), 7.87 (s, 1H), li.67 (bs, 1H);質譜 MH+ 339。 參考例14.7 -302- 200302221
(298) 7-芊氣基-5-環戊氣基3,4-二氢4唑啉-4-酮 自7-芊氧基-5-環戊氧基-3-三甲基乙醯氧基甲基-3,4-二 氫喹唑啉-4-酮（參考例13.7)製備，產率88% ;質譜MH+ 337。 參考例1 5 5-Π -第三丁氣羰基哌啶-4-基氣基）-3,4-二氪-7-甲氣基崦 口坐口林-4 -產同
偶氮二羧酸二-第三丁酯（915毫克）在氮氣中添加至5-羥 基-7-甲氧基-3-三甲基乙醯氧基曱基-3,4-二氫喹唑啉-4- 酮（參考例12· 1)(800毫克）、1-第三丁氧羰基-4-羥基哌啶 (631毫克）及三苯膦（1.02克）之無水DCM( 13毫升）溶液中。添 加期間施加外部冷卻（冰浴）。反應接著攪拌10分鐘，隨後 溫至室溫。2小時後，混合物真空冷卻獲得橘色油之粗物 質。於此粗混合物中添加氨之甲醇溶液（7N)，獲得橘色溶
液，其在室溫攪拌24小時。混合物接著真空濃縮，及殘留 物藉管柱層析使用0- 10%甲醇之DCM純化，獲得白色泡沫 之標題化合物，其乾燥隔夜後固化（ 892毫克，91%) ; NMR 光譜(CDC13) 1.47 (s, 9H), 1.93 (m, 4H), 3.54 (m; 2H), 3.70 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.66 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 10.32 (s, 1H);質譜 M-H+ 374。 參考例16 4-氣二甲胺基吡咯啶-1-基-曱基哌啶-4-基 氣基）g奎唾〇林_ 磷醯氯（1·4毫升）添加至3,4-二氫- 7-(3-( R)-二甲胺基吡咯 啶-1-基）-5-( 1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉-4-酮（參考例 - 303 - 200302221
(299) 14)( 1·75克）及二異丙基乙基胺（6.3毫升）之1，2-二氯乙烷 (1 00毫升）溶液中，及所得溶液回流加熱3小時。反應冷卻 及真空濃縮及殘留物藉層析使用DCM-甲醇-三乙胺（8:1:1) 作為溶離液純化。所得固體以DCM分散及過濾。濾液蒸發 獲得黃色固體之標題化合物（1.5克，81%);質譜M+ 390。 重複上述程序使用適當3,4-二氫喹唑啉-4-酮，獲得下列 化合物：
參考例16.1 4-氯- 5- Π-甲基味咬-4-基氣基）口奎嗤口林 自3,4-二氫〇-(1-甲基哌啶基氧基）喹唑啉-4-酮（參考 例 7)製備，產率 66%; NMR光譜(CDC13) 2.10 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 8.93 (s, 1H);質譜 M+ 278。 參考例16.2 4-氯-7-甲氣基-5-Π -甲基哌啶-4-基氣基V夸唑啉
自3,4-二氫-7-甲氧基- 5-0·曱基哌啶-4-基氧基）喹唑啉 -4-酮(參考例 14.5)製備，產率 99%; NMR光譜(CDC13) 2.10 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.58 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 8.80 (s, 1H);質譜 MPT 3 08。 參考例16.3 5-Π-第三丁氡羰基哌啶-4-基氣基）-4-氯4唑啉 —自5-(1-第三丁氧羰基旅啶_4_基氧基）_1，4_二氫4唑啉 (參考例7.1)製備，產率66% ; NMR光譜 (DMS〇-d6) 1.38 (s， 9H), 1.58- 1.90 (m, 4H), 3.30-3.60 (m, 4H), 4.82 (m, 1H), -304 - 200302221
(300) 7.14-7.28 (m，2H), 7·74 (t，1H)，8.33 (s，1H)。 參考例1 7 4-氯-5 -氣g奎嗤^林鹽酸鹽 於3,4-二氫-5-氟喳唑啉-4-酮（0.5克）之亞硫醯氯（5毫升） 中添加DMF(0.2毫升）。混合物在氮氣中回流加熱3小時。 混合物真空蒸發，殘留物再懸浮於甲苯中及再度蒸發。殘
留物真空乾燥獲得淡黃色固體之標題化合物（634毫克， 9 5%)，其未經進一步操作即使用。 參考例1 8 4· ( 3 -氣- 4-氟笨胺基）· 5-氣口套岐淋鹽酸鹽 DMF(1毫升）滴加至5-氯-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（1.00克）之 亞硫醯氯（10毫升）中。反應在11 0°C加熱1 8小時獲得橘色溶 液。反應混合物真空濃縮獲得橘色固體。此固體逐次添加
至含冰（100克）及飽和竣酸氫制水溶液（50毫升）之瓶中，内 溫維持< 5 °C及檢查溶液維持鹼性。水性混合物接著以 DCM(3xl00毫升）萃取，合併有機萃取液，脫水（MgS〇4)及 真空濃縮獲得橘色固體。於懸浮於IPA( 50毫升）之橘色固體 中添加3-氯-4-氟苯胺（0.88克）及IN HC1之乙醚（6.09毫升） 中。所得混合物在100°C加熱90分鐘接著冷卻至室溫。過 濾固體及以IPA(5毫升）洗滌，接著以乙醚（20毫升）洗滌， 獲得灰褐色固體之標題化合物（1.37克，69%)。質譜MH + - 參考例19 7-芊氣基-4-(3 -氣-4-氣笨胺基）-5-(四氢嘁喃-4-基氣基）崦 - 305 - 200302221
(301) 嗤g休
二異丙基乙基胺（2.27毫升）添加至溶於無水1，2-二氯乙 烷（30毫升）之7-芊氧基-3,4-二氫- 5-(四氫哌喃-4-基氧基） 喹唑啉-4-酮（參考例14.3) (638毫克）中及所得溶液於冰浴 中冷卻至0°C。滴加磷醯氯（0·5 1毫升）及反應回流3小時。 反應混合物真空濃縮獲得橘色油。3-氯-4-氟苯胺（99毫克） 添加至溶於ΙΡΑ( 1 5毫升）之此油中，接著添加二異丙基乙基 胺（0.1 6毫升）。所得混合物回流加熱1.5小時。反應混合物 冷卻至室溫及過濾所得固體，以ΙΡΑ洗滌，接著以乙醚洗 滌及真空乾燥獲得綠色固體之標題化合物（0.577克， 67%)；質譜 ΜΗ+ 480。 重複上述程序使用適當3,4-二氫喹唑啉-4-酮及苯胺。獲 得下列化合物： 參考例19.1 4-(3-氣-4-氟苽胺某）-5.7-曱氣基4唑啉
自3,4-二氫-5,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮（參考例5.2)及3-氯 -4-氟苯胺製備，產率 92% ; NMR 光譜(DMSO-d6) 4.0 (s, 3H), 4.1 (s, 3H), 6.9-7.0 (dd, 2H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.9 (dd, 1H), 8.7 (s, 1H);質譜 M-H+ 334。 參考例19.2 7-芊氣基-4-(3 -溴笨胺基1-甲基哌啶-4-基氡基）崦唑 _ 自7-芊氧基-3,4-二氫-5-( 1-甲基哌啶-4-基氧基唑啉 -4-酮（參考例I4.4)及3-溴苯胺製備，產率38% ;質譜MH + - 306- 200302221
52卜 參考例19.3 7-芊氣基- 4-(3-氣-4-氣笨胺基四氢咭喃-3-基氣基 吐口林 自7-芊氧基- 3,4-二氫- 5-(四氫呋喃-3-基氧基奎唑啉-4-酮（參考例14.6)及3-氯-4-氟苯胺製備，產率34% ;質譜MH+ 466 〇 參考例19.4 7-芊氣基-4-(3-氣-4-氣笨胺基）-5-環戊氣基4唑啉 自7-芊氧基-5-環戊氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（參考例 14.7)及3-氯-4-氟苯胺製備，產率47%; NMR光譜 (DMSO-d6) 1.72 (m, 4H), 2.02 (m, 4H), 5.29 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.53 (m, 4H), 8.06 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.42 (bs, 1H);質譜 MH+ 464。 參考例19.5 7-芊氣基-4-(3-氯-4-氣笨胺基5-Π -甲基哌啶-4-基氣基） σ奎吐口林 自7-芊氧基- 3,4-二氫- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喳唑啉 -4-酮（參考例14.4)及3-氯-4-氟苯胺製備，產率21% ; NMR 光譜(DMSO-d6) 2.3 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.7 (d, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 5.3 (s, 2H), 7.1 (s, THT7T：4 (m, 3H)? 7/S (m, 3H)? 1.6 (m, lHh~B;6 (m, Ui), 8.8 (d, 1H);質譜 MH+ 493 ° 參考例19.6 -307 - 200302221
(303) 7-芊氣基-4-η-甲基笨胺基-甲墓哌啶-4-基氣基 峻淋
自7-芊氧基- 3,4-二氫- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）。奎唑啉 -4-酮（參考例14·4)及3-甲基苯胺製備，產率32% ; NMR光譜 (DMSO-d6) 2.2 (m5 2H), 2.4-2.5 (m, 6H), 2.7 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 5.3 (s, 2H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.3-7.6 (m, 8H), 8.0 (m, 1H), 8.8 (m, 1H);質譜 MH+ 455。 參考例19.7 7-芊氣基-4“3-氪茉胺基5-Π -曱基哌啶-4-基氣基V套唑 口林 自7-芊氧基- 3,4-二氫〇-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉 -4-酮（參考例14.4)及3-氯苯胺製備，產率26% ; NMR光譜 (DMSO-d6) 2.2 (m, 2H), 2.3-2.4 (m, 5H), 2.7 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 5.3 (s, 2H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.3-7.6 (m, 8H), 8.8 (m, 1H);質譜 MH+ 475。 參考例19.8
7-芊氣基-4-(3 -氟-4“ 3 -氯芊氣基）芡胺基環戊氣基4 吐g休 自7-苄氧基-5-環戊氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（參考例 14.7)及3-氯-4-(3-氟芊氧基）苯胺（參考例28)製備，產率 62% ；質譜 MH+ 570。 參考例19：»-- 7-芊氣基-4“3 -氯-4-(3-氟芊氣基）芨胺基-甲基哌啶 • 308 - 200302221
(304) 自7-芊氧基-3,4-二氫- 5-(1-甲基。瓜啶-4-基氧基）喹唑啉 -心酮（參考例14.4)與3-氯-4-(3-氟芊氧基）苯胺（參考例28) 反應而製備，產率96% ;質譜MH+ 599。 春考例19.10 7 -卞氧基-4-(3-乱- 4- (3-乳卞氧基）尽月安基）-5-(四蓋g辰喃-4 . 基氣基咬g林 自7-芊氧基- 3,4-二氫〇-(四氫哌喃-4-基氧基）喳唑啉- 4-酮（參考例14.3)與3-氯-4-(3-氟芊氧基）苯胺（參考例28)反 應而製備，產率70% ;質譜MH+ 585。 參考例19.11 7-芊氣基-4-(3-氟-4-(3-氟芊氣基）笨胺基四氮咭喃- 3-基氣基VI:唆贷林 自7-芊氧基- 3,4-二氫〇-(四氫呋喃-3-基氧基唑啉- 4-酮（參考例14.3)與3-氯-4-(3-氟苄氧基）苯胺（參考例28)反 應而製備，產率 70% ; NMR光譜(DMS〇-d6) 2.2 (m，1H)，2.3 (m, 1H), 3.8-4.0 (m, 3H), 4.2 (d, 1H), 5.2 (s, 2H), 5.2 (s, 2H), 5.5 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1-7.5 (m, 11H), 8.2 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.8 (s, 1H);質譜 MH+ 572。 參考例20 4-(3 -氣-4-氣笨胺基）-7-蕤某-5-(四氮哌喃-4-基氣基唑 g休三氟乙酸鹽 —7-芊氧基·4-(3_氣-4-氟苯胺基）〇-(四氫哌喃-4-基氧基） 喹唑啉（參考例19)(0.58克）及三氟乙酸（25毫升）之混合物 在70°C加熱20小時。反應混合物冷卻，真空濃縮及殘留物 200302221
(305) 以乙醚分散獲得淡綠色固體之標題化合物（0.49克，82%): NMR光譜(DMSO-d6) 1.94 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.57 (m, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.31 (s, 1H); 譜 MH+ 390。 重複上述程序使用適當7-芊氧基4唑啉。獲得下列化合 物： 參考例20.1 4-Π-溴笨胺基）-7-羥基-5-Π -甲基哌啶-4-基氣基V奎唑啉 三氣乙酸鹽 自7-芊氧基-4-(3-溴苯胺基）-5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹 唑啉（參考例19.2)製備，產率93% ;質譜MH+ 431。 參考例20.2 4-(3-氯-4-氣笨胺基V7-羥基四氪呋喃-3-基氣基V套唑 g林三氣乙酸鹽 自7-芊氧基- 4-(3-氯-4-氟苯胺基）-5-(四氫呋喃-3-基氧基） 4唑啉（參考例19.3)製備，產率79% ;質譜MH+ 376。 參考例20.3 4-η -氪-4-氟笨胺基5-環戊氣基-7-羥基4唑啉三氣乙酸 [ 自7-芊氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基）-5-環戊氧基喹唑啉（參 脅例 19.4)製備，產率 60% ; NMR尤譜（DMS〇-d6) 1.7 1 (m，4Η), 2.04 (m，4H)，5·18 (m，1H)，6·71 (d，1H)，6.78 (d，1H)，7.53 (m， 2H), 8.07 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.33 (bs, 1H);質譜 MH+ 374。 -310- 200302221
(306) 參考例20.4 4-(3-氯-4-氣笨胺基）-7-羥基〇-(1-甲某嘁啶-4-基氧基）全_ 唑啉三氟乙酸鹽 自7-芊氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基）-5-(1-甲基哌啶-4-基氧 基）喹唑啉（參考例19.5)製備，產率93% ;質譜MH+ 403。 參考例20.5 7-羥基-4-(3-甲基笨胺基15-Π -甲基哌啶-4-基氣基）。套唑 淋三氟乙酸鹽 自7-芊氧基-4-(3-甲基苯胺基）-5-(1-甲基哌啶-4-基氧基） 喹唑啉（參考例19.6)鈸備，產率80% ;質譜MH+ 363。 參考例20.6 4-η -氣笨胺基）-7-羥基ο-Π -曱基哌啶-4-基氣基唑啉 三氟乙酸鹽 自7-芊氧基- 4-(3-氯苯胺基）-5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹 唑啉（參考例19.7)製備，產率100% ;質譜ΜΗ+ 383。 參考例20.7 4-Π -氯-4-(3-氟芊氣基）茉胺基）-5 -環戍氣基-7:蕤基4唑 啉三氟乙酸鹽 自7-芊氧基-4-(3-氯-4-( 3-氟芊氧基）苯胺基）-5-環戊氧基 σ奎唑啉（參考例19.8)製備，產率43% ;質譜ΜΗ+ 480。 參考例20.8 4“ 3 -氣-4“ 3 -氣芊氣基）笨胺基）-7-麫某-5“ 1-甲某哌啶 基氣基）口套峻口休三氣乙酸鹽 自4-(3-氣-4-(3-氟芊氧基）苯胺基）-5-( 1-甲基哌啶-4-基 200302221
(307) 氧基）-7-芊氧基喳唑啉（參考例19.9)製備，產率27% ;質護 被 ΜΗ+ 509。 春者例20.9 4-Π-氯氯芊氣墓）笨胺基）-7-羥基-5“四氮哌喃-4-基 氣某V套唑啉三氣乙酸鹽
自7-爷氧基-4-(3 -氯- 4- (3 -氣+氧基）苯胺基）-5-(四氫口辰 喃基氧基）哇唑啉（參考例19· 10)製備，產率30% ;質譜 ΜΗ+ 496。 參考例20.10 4-(3-氪-4-(3-氣芊氡基）笨胺基）-7-羥基-5“四i.咭喃-3-基 氣基）。奎吐g林三氣乙酸鹽 自7-辛氧基-4-(3 -氯-4-(3-氟字氧基）苯胺基）-5-(四氫吱 喃-3-基氧基唑啉（參考例19.11)製備，產率>100% ;質譜 MH+ 482。 參考例2 1 4-Π -氣-4-氣笨胺基）-7-(3 -氪丙氣基）-5-(四氪呋喃-3-基氣
-基）口奎也淋 碳酸鉀（0.21克）及1-溴-3-氯丙烷（40微升）添加至4-(3 -氯 -4-氟苯胺基）-7-羥基·5-(四氫呋喃-3-基氧基唑啉三氟 乙酸鹽（參考例20.2) (0.19克）之DMF(4毫升）懸浮液中。混合 物在室溫攪掉23小時，接著再添加1-溴-3-氯丙烷（19微升） t混_合物在室溫再攪拌18小時。混合物接著真空濃縮，殘-留物冷卻及添加冷水^過濾所得固體，以冷水洗滌及真空 乾燥獲得綠色固體之標題化合物（0.15克，88%)。NMR光譜 -312 - 200302221
(308) (DMSO-d6) 2.22 (m, 4H), 3.85 (m, 5H), 4.22 (m, 3H), 5.46 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.91 (s, 1H);質譜 MH+ 452。 重複上述程序使用適當7-羥基4唑啉及烷基齒。獲得下 列化合物： 參考例2 1.1 4-(3-氯-4-氣笨胺基）-7-(3-氣丙氣基）-5-環戊氣基4唑啉 自4-(3-氯-4-氟苯胺基）-5-環戊氧基-7-羥基喹唑啉三氟 乙酸鹽（參考例20.3)及1-溴-3-氯丙烷製備，產率99% : NMR 光譜(DMSO-d6) 1.72 (m, 4H), 2.01 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 5.17 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 8.25 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.88 (s, 1H);質譜 MH+ 450。 參考例21.2 4-(3 -氯-4-氣笨胺基）-7-(3 -氯丙氣基1-甲基哌啶-4-基 氧基）口奎咬口休 自4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-羥基〇-(1-甲基哌啶-4-基氧基） 。查唑啉三氟乙酸鹽（參考例20.4)及1-溴-3-氯丙烷製備，產 率 66% :質譜 MH+ 479。 參考例21.3 4-Π-氯-4-氣笨胺基）-7-(3-氩丙氣基）-5-〔四氪哌喃-4-基氣 基）Ρ套咬g林- 自4-(3 -氯-4-氟苯胺基）-7-羥基- 5-(四氫哌喃-4-基氧基） σ查唑啉三氟乙酸鹽（參考例20)及1-溴-3-氣丙烷製備，產率 -313- 200302221
(309) 77% ：質譜 MH+ 467 β 參考例21.4 4-η-氣-4-氣笨胺基氯乙氣基四氪呋喃-3-基氣 墓）。套峻口林 自4-(3 -氯-4-氟苯胺基）-7-¾基- 5- (四氫咬喃-3-基氧基） 喹唑啉三氟乙酸鹽（參考例20.2)及1-溴-2-氯乙烷製備，產 率 90% : NMR光譜(DMSO^d6) 2.17 (m, 1H)，2.32 (m，1H)， 3.78-4.01 (m，5H)，4.18 (d，1H)，4·42 (t，2H)，5.50 (m，1H)，6·84 (m, 2H), 7.42 (ΐ, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.92 (s, 1H);質譜 MH+ 438。 參考例21.5 7-( 2-氯乙氣基）-4-( 3-氩-4-氣笨胺基5-環戊氫基4唑啉 自4-(3-氯-4-氟苯胺基）-5-環戊氧基-7-羥基4唑啉三氟 乙酸鹽（參考例20.3)及1-溴-2-氯乙烷製備，產率75% : NMR 光譜(DMSO-d6) 1.72 (m, 4H), 2.01 (m, 4H), 3.99 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 5.21 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.81 (m5 1H), 7.45 (m, 2H), 825 (m, 1H)，8.48 (s, 1H), 9.88 (s, 1H); 436。 參考例21.6 7-(2-氣乙氣基）-4-(3 -氣-4-氣笨胺基）· 5-Π -甲基哌啶-4-基 氧基）口奎吐g沐 自4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-羥基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基） 4唑啉_三—氟乙酸奧（參考例2_0·4)及1-溴-2-氣&类製備，產 率 53% :質譜 ΜΗ+ 465。 參考例21.7 314- 200302221
(310) 7-(2-氯乙氣基）-4-(3-氯-4-氣笨胺墓）-5-(四g.哌喃-4-墓氣 基）口套吐淋 自4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-羥基- 5-(四氫哌喃-4-基氧基） σ奎唑啉三氟乙酸鹽（參考例20)及1 -溴-2-氯乙烷製備，產率 85% ：質譜 ΜΗ+ 452。 參考例21.8 4-Π-氯-4-(3-氣芊氯基）笨胺基）-7-(3-氣丙氣基V5-環戊氣
基口奎口坐g林 自4-(3-氯-4-(3-氟芊氧基）苯胺基）-5-環戊氧基-7-羥基喹 唑啉三氟乙酸鹽（參考例20.7)及1-溴-3-氯丙烷製備，產率 100% : NMR光譜(DMSO-d6) 1.60-1.82 (m, 4H), 1.90-2.15 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 3.82 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 5.18 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.80 (s, 1H);質譜 MH + 556。 參考例21.9
7-(2-氣乙氣基）-4-(3-氯- 4-(3-氟芊氣基）笨胺基5-環戊氣 基口奎口全口休 自4-(3-氯-4-(3-氟芊氧基）苯胺基）-5-環戍氧基-7-羥基喹 唑啉三氟乙酸鹽（參考例20.7)及1-溴·2-氯乙烷製備，產率 100% :質譜 ΜΗ+ 542。 參考例- 4-Π-氣-4-(3-氣芊氣基）笨胺基氣丙氣基甲基 ♦淀-4-基氧基）口奎峻〇林 • 315 - 200302221
(3Π) 自4-(3-氯-4-(3-氟芊氧基）苯胺基）-7-羥基- 5-(1-甲基哌 啶-4-基氧基）喹唑啉（參考例20.8)及1-溴-3-氯丙烷製備，產 率 78% :質譜 MH+ 585。 參考例2 1.11 7-(2-氣乙氣基）-4-(3 -氯-4-(3 -氣芊氣基）笨胺基四氫 成喃· 4-基氣基）口套嗅淋
自4-(3 -氯-4-(3-氟芊氧基）苯胺基）-7-羥基- 5-(四氫哌喃 -4 -基氧基）4吐琳（參考例2 0 · 9)及1 -溴-2 -氯乙燒製備，產率 83% :質譜 ΜΗ+ 558。 參考例2 1.1 2
自4-(3-氯-4-(3-氟芊氧基）苯胺基）〇-(四氫哌喃-4-基氧 基）-7-羥基喳唑啉（參考例20.9)及1-溴-3-氯丙烷製備，產率 100% · NMR光譜(CDC13) 2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 4H), 2.8 (t, 4H), 3.6 (m, 2H), 3.8 (t, 2H), 4.1 (dt, 2H), 4.2 (t, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.0 (d; 1H), 7.0 fm, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.7 (s, 1H);質譜 MH+ 572。 參考例2 1.13 4-Π-氯-4-(3-氟芊氣基）笨胺基）-7-(3-氯丙氣基四氢 咬喃-3 -基氧基）g奎也淋- 自4-(3 -氯-4-(3 -氟芊氧基）苯胺基）-5-(四氫呋喃-3 -基氧 基）-7-羥基4唑啉（參考例20.10)及1-溴-3-氯丙烷製備，產 -316- 200302221 (312) 率 91%: NMR光譜(DMSO-d6) 2.1-2.4 (m, 4H), 3.8-4.0 (m, 5H), 4.2-4.3 (m, 3H), 5.2 (s, 2H), 5.5 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.4-7.5 (m, 2H), 8.2 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.8 (s, 1H);質譜 MH+ 558。 參考例21.14 7“2-氯乙氣基）-4-(3-氯-4-(3- It芊氣基）笨胺基四氢 啥喃-3 -基氣基）g奎唾^林
自4-(3-氯-4-( 3-氟芊氧基）苯胺基）-5-(四氫呋喃-3-基氧 基）-7-羥基4:唑啉（參考例20.10)及1-溴-2-氯乙烷製備，產 率 100% ·· NMR 光譜(DMSO-d6) 2.2 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 3.8-4.0 (m，5H)，4.2 (d, 1H)，4.4 (t，2H)，5·2 (s, 2H)，5.5 (m，1H)， 6.8 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.4-7.5 (m, 2H), 8.2 (m, 1H), 8.5 (s, iH), 9.8 (s, 1H);質譜 MH+ 544。 參考例22 7-Π -第三丁氣羰基哌啶-4-基甲氣基）-4-(3-氯-4-氟笨胺 基-甲基哌啶-4-基氣基V杳唑啉
硓酸鉀（240毫克）添加至4-(3-氯-4-氟苯胺基）：· 7-羥基 -5-( 1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑啉三氟乙酸鹽（參考例 20.4)( 175毫克）之DMA(5毫升）中。添加1-(第三丁氧羰基）-4-甲苯磺醯基甲基哌啶（參考例41)(161毫克）及所得混合物 在室溫攪拌18小時。反應接著在60°C加熱18小時及溶劑真 空濃縮獲得固體。於其中添加水及過濾固體獲得褐色固體 之標題化合物（100毫克，38%) ; NMR光譜 (DiMSO-d6) 1.2 (m, 2H)，1.4 (s，9H)，1·5 (m，1H), 1·7 (m, 2H)，1.9 (m，2H)，2·1 (m， •317- 200302221
(313) 2H)，2.2 (s，3H), 2.2 (m，2H)，3·8 (m，2H), 4.0 (m，4H), 4.8 (m， 1H)，6.8 (s，2H)，7.4 (m，2H)，7.6 (m，1H)，7.8 (d，1H)，8.2 (dd， 1H)，8·5 (s，1H)，9.9 (s，1H);質譜 MH+ 600。 重複上述程序使用適當7 - 基4吐4，獲得下列化合 物： 參考例22.1 7-Π-第三丁氣羰基哌啶-4-基曱氣基）-4-(3-氯笨胺
基甲基峰症-4-基氣基）口奎峻淋 自4-(3-氯苯胺基）-7-羥基-5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹唑 啉三氟乙酸鹽（參考例20.6)製備，產率35% ;質譜MPT 582。 參考例22.2 7-Π -第三丁氣羰基哌啶-4-基甲氣基V4-(3 -氯-4-氟笨胺 基5-(四氢呋喃-3-基氣基V奎唑淋 自4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-羥基- 5-(四氫呋喃-3-基氧基） 喳唑啉（參考例20.2)製備，產率86% ;質譜ΜΗ+ 574。 參考例23
Ν-第三丁氣羰基-3,5-二芊氣基笨胺 二異丙基乙基胺（6毫升）及二苯基磷醯疊氮（7毫升）添加 至3,5-二苄氧基苯甲酸（10克）之第三丁醇（150毫升）懸浮液 中，及反應在70°C攪摔5小時。反應冷卻，真空濃縮及殘 留物藉層析純化（異己烷-5%乙酸乙酯）獲得白色固體之標 题化-士 物亡亍r8 克，; NMR光-譜（DMS〇-d6i 1.43 (s，9Η)， 5.00 (s, 4H), 6.30 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.10-7.42 (m, 10H), 9.24 (s, 1H);質譜 M-H+ 404。 -318-
200302221 (314) 春考例24 3.5-二芊氯某茇胺三氟乙
三氟乙酸（20毫升）添加至3,5-二苄氧基-Ν-第二丁氧談基 苯胺（參考例23) ( 5.75克）之DCM( 150毫升）溶液中及反應禮 拌4小時。反應真空濃縮獲得褐色固體之標題化合物（7·1 2 3 克，>100%);質譜MH+ 306。或者，產物可藉分配於飽和 碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯間，及有機萃取液藉添加1M HC1乙醚溶液酸化而單離成鹽酸鹽。 春考例25 5-胺某-3-溴巧唑 三氯化鈦（10%於HC1溶液，45毫升）滴加至乙酸按（6.36克） 及 3-溴-5-硝基 4 唑（如 Eur. J· Med. Chem·，0986)，21(4)，
35 9- 362所述般獲得）（1.0克）之丙酮（60毫升）及水（10毫升）混 合物溶液中。混合物在室溫攪拌30分鐘後，倒入水（150毫 升）中及以10N氫氧化鈉中和。水性混合物接著以乙酸乙酯 (3x100毫升）萃取，有機萃取液以飽和食鹽水洗務，接著合 併，脫水及真空濃縮獲得淡粉紅色固體之標題化合物（〇·76 克，86%) ; NMR光譜(DMSO«d6) 5.12 (bs, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 12.88 (bs, 1H);質譜 MH+ 212 o 重複上述程序使用適當芳基硝基化合物，獲得下列化合 物： -319· 1 參考例254·-^_ 2 -胺基-3 -氣爿丨口圭 3 自3 -氯-5-硝基啕唑製備，產率87% ; NMR光譜(DMSO-d6) 200302221 (315) 4.99 (bs, 2H), 6.58 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 12.71 (bs, 1H)。 參考例25.2 5-胺某-3-溴吲哚 自3-溴-5-硝基啕哚（參考例30·1)製備，產率80% ; NMR光 H. (DMSO-d6) 5.48 (bs, 2H)r 6.61 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 10.99 (s, 1H);質譜 MH+ 211。 參考例26 5-胺基-3-氪-1-(2-吡啶基甲基X哚 3-氯-5-硝基-1-(2-吡啶基甲基）啕哚（參考例33)(2.5克）之 乙醇（130毫升）溶液在室溫攪拌。添加連二亞硝酸鈉（7.6克） 之水（1 8毫升），及混合物加熱至50°C歷時5小時，接著冷卻 至室溫。真空移除乙醇，及殘留物分配於DCM及水之間。 分離DCM層，以硫酸鈉脫水，接著真空濃縮獲得粗物質， 其藉層析使用50% DCM之異己烷接著以DCM作為溶離液純 化，獲得橘色固體之標題化合物（488毫克，23%) ; NMR光 1 (CDC13) 3.53 (s, 2H)，5.27 (s，2H), 6.61 (dd; 1H)· 6.68 (d， 1H), 6.86 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.47 (dt, 1H), 8.55 (m, 1H);質譜 MH+ 258 e 重複上述程序使用適當芳基硝機化合物，獲得下列化合 物：
參考例26TT 5-胺基-3-氣吡啶基甲基）钊唑 自3-氯-5-硝基-卜（2·。比啶基甲基）啕唑（參考例33.1)製 200302221 (316) 備，產率 24% ; NMR光譜(CDC13) 3.3 (bs，2H)，6.65 (dd，1H)， 6.77 (m，1H)，6.84-7.02 (m，5H)，7.24 (m，1H)。 參考例26.2 5-胺基-3-氯吲哚 自3-氯-5-硝基吲哚（參考例30)製備，產率17% ; NMR光譜 (DMSO-d6) 4.7-4.9 (bs, 2H), 6.6 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H)。
參考例26.3 3-氣-4-Π -曱基-1H-咪唑-2-基硫基）笨胺 自3-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基）硝基苯（參考例43) 製備，產率86% ;質譜 MH+ 224。 參考例27 5-胺基-3-甲基笨并異4唑
3 -甲基-5-硝基苯并異，塞唑（1克）及10% Pd/C(0.3克）之乙醇 (40毫升）在氫氣中攪掉16小時。過濾移除固體殘留物及溶 液真空濃縮。殘留物以乙醚分散及過濾獲得淡黃色固體之 標題化合物（0.25克，30%產率）；NMR光譜 (DMSO-d6) 2·52 (s， 3H)，5.30 (bs，2H), 6.95 (dd，1H)，7.03 (dd，1H), 7.70 (d，1H)。 重複上述程序使用適當硝基化合物，獲得下列化合物： 參考例27.1 —自3-甲基-5-硝基㈣哚（參考例3Π製備，產率66% ; NMR 光譜(DMSO-d6) 2.1 (s, 3H), 4.4 (bs, 2H), 6.4 (dd, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.0 (d, 1H);質譜 MH+ 147。 -321 - 200302221
(317) 參考例27.2 5-胺基⑷哚-3-甲腈 自5·硝基啕哚-3-甲腈（參考例3 8)製備，產率7 1 %， 光譜(DMSO-d6) 4·8 (bs，2H)，6.6 (dd，1H)，6.7 (s，1H)，7·2 (d， 1H)，7,9 (s，1H); 158。 參考例28 3-氣-4-〔3-氣芊氣基）笔脖 於2-氯-1-(3-氟芊氧基卜4-硝基苯（參考例34) (3·74克）之乙 酸乙酯（60毫升）溶液中添加10% Pd/C(0.5克）β所仔‘液在 氫氣中於室溫進行4小時。濾除觸媒及真空濃縮溶劑獲得 橘色結晶固體之標題化合物（3.08克，92%) ; NMR光1 (DMSO-d6) 4.91 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.45 (dd, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.12 (t, 1H)，7.24 (t，2H), 7.40 (m，1H);質,1 MH+ 252。 參考例29
4-i全g.吖先因-1-基羰某）-3-氣笨脖 於h (2-氯，‘硝基苯甲醯基）全氫吖庚因（參考例37)(2.58 克）中添加乙酸乙酯（100毫升）及氯化錫（11)二水合物（9 克）。加熱至70°C歷時4小時，接著冷卻。混合物以880氨溶 液驗化，過濾所得固體。濾液以水萃取及合併之有機萃取 液乾燥：及真空濃縮。殘留物藉層析使用DCM-30%乙酸乙酯 f為漆離化’獲得白化合物（1 ΓδΤ^Γ^ ^ 73%) ； NMRjLJi- (CDC13) 1.48-1.74 (m, 6H), 1.74- 1.92 (m, 2H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.350.84 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.54 (dd, 1H), - 322 - 200302221
(318) 6.68 (d，1H)，7.02 (d，1H);質譜 MH+ 253。 參考例30 3 -氯-5 -石肖基
N-氯琥珀醯亞胺（1.65克）一次添加至％硝基啕哚（2.00克） 之DMF(20毫升）溶液中。所得溶液在室溫攪拌18小時。淡 棕色溶液倒入水（200毫升）中獲得黃色沉澱，過濾，以水 洗滌及真空乾燥獲得黃色固體之標題化合物（2.40克， 99%)。質譜 M-H+ 195。 重複上述程序使用適當N-鹵基琥珀醯亞胺，獲得下列化 合物： 參考例30.1 3-溴-5-硝基吲哚 自N-溴琥珀醯亞胺製備，產率89% ; NMR光譜（DMS〇-d6) 7.60 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 12.16 (bs, 1H)。 參考例3 1
甲基-5-硝基咱哚 溴化四-正丁基銨（1.2 5克）及三乙胺（1·37毫升）添加至溶 於DMF(5毫升）之烯丙基-(2-溴-4-硝基苯基）胺（參考例 3 2) ( 1.00克）中。添加乙酸鈀（II) (50毫克）及反應在室溫攪掉 72小時。反應經矽藻土過濾後，以乙酸乙酯稀釋。溶液以 水（50毫升)、5% HCt水溶液（50毫升）、食重 及脫水。真空濃縮獲得棕色固體，其藉層析使用DCM作為 溶離液層析獲得黃色固體之標題化合物（680毫克，99%); • 323 - 200302221
(319) NMR光譜(DMSO-d6) 2.3 (s, 3H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.0 (dd, 1H), 8.5 (d, 1H);質譜 M-H+ 175。 參考例32 烯丙基“ 2-溴-4-硝基笨基）胺 第三丁氧化鉀（2.71克）在0°C添加至2-溴-4-硝基苯胺（5.00 克）之DMF(30毫升）中。所得紅色溶液在此溫度攪掉30分 鐘。滴加晞丙基溴（2.05毫升）及反應混合物在室溫攪拌18 小時。合併之有機萃取液脫水，過濾及真空濃縮獲得橘色 油。此藉層析使用乙酸乙酯/異己烷（1: 9)作為溶離液純 化，獲得黃色結晶固體之標題化合物（2.25克，38%) ; NMR 光譜(DMSO-d6) 4.0 (m, 2H), 5.1 (d, 1H), 5.2 (dd, 1H), 5.9 (m5 1H), 6.7 (d, 1H), 6.9 (t, 1H), 8.0 (dd, 1H), 8.3 (d, 1H) 3 參考例33 3-氣-5-硝基-1-(2-吡啶基甲基）吲哚 2-甲基吡啶基氯鹽酸鹽（3.26克）添加至3-氯-5-硝基4哚 (參考例30)( 1.97克）及碳酸鉀（13.8克）之DMF(50毫升）攪拌 混合物中。混合物加熱至50°C及攪拌2小時，隨後真空移 除溶劑。殘留物溶於DCM，接著以水洗滌及以硫酸鈉~脫 水。濃縮獲得黃色固體產物（2.53克，88%); NMR光譜 (CDC13) 5·43 (s，2H)，6.90 (d，1H), 7.23 (dd，1H)，7·35 (s，1H)，7.37 (d， 1H)，7.62 (dt，1H), 8·12 (dd，1H)，8.60 (m，2H)。 重複上述程序使用適當雜環及燒基鹵? ~^ # T歹"4匕合-物： 參考例33.1 -324- 200302221
(320) 3-氯-5-硝基- W2-吡啶基曱基）吲唑 自3-氯-5-硝基啕唑及2-甲基吡啶基氯鹽酸鹽製備，產率 74% ； NMR光譜(CDC13) 5.32 (s，2H)，6.80 (d，1H)，6.89 (d，1H)， 7.01 (dt，1H)，7·28 (m，3H)，8.12 (dd，1H), 8.61 (d，1H)。 參考例34 2-氣-1-(3-氣芊氣基K硝墓笨
於2-氯-4-硝基苯酚（20.0克）之丙酮（400毫升）溶液中添加 碳酸鉀（47.76克）接著於15分鐘内滴加3-氟芊基溴（32.67 克）。反應混合物接著在室溫攪拌16小時及過濾移除不溶 物。接著真空濃縮溶劑及留下之固體藉層析使用30- 80% DCM/異己烷作為溶離液純化，獲得標題化合物（30.96克， 95%) ； NMR光譜(DMSO-d6) 5.39 (s，2Η)，7.18 (t，1Η)，7.3 0 (m， 2H), 7.45 (m, 2H), 8.23 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H);質譜 M-H+ 280。 重複上述程序使用適當苯酚及烷基鹵，獲得下列化合 物·· 參考例34.1
4 - ( 2 -氣辛氧基）-3 -琪硝基笨 自2-氟芊基溴及4-羥基-3-碘硝基苯製備，產率85% ;置_ 譜 M-fT 372。 參考例34.2 4-Π -氟芊氣基）-3-碘硝基笨 使4-羥基-3-碘硝基-苯及3-氟亨基溴反應而製溃，產率 99% ；質譜 M-H+ 372。 參考例35 - 325 - 200302221 (321) 4“ 2-氣芊氣基）-3-〔三甲基矽烷基乙炔基）硝基笨 於4-(2-氟芊氧基）-3-碘硝基苯（0.49克）（參考例34.1)之乙 腈（10毫升）溶液中在氮氣下添加三甲基矽烷基乙炔（0.54 毫升）、碘化銅（1)(5毫克）、雙（三苯膦）-二氯鈀（18毫克）及 三乙胺（10毫升）及混合物在室溫攪掉4小時。反應真空濃 縮及殘留物藉層析使用DCM作為溶離液純化，獲得黃色固 體之標題化合物（0.33克，73%);質譜M-H+ 342。 重複上述程序使用適當齒苯，獲得下列化合物： 參考例35.1 4-Π-氣芊氣基三甲基矽烷基乙炔基）硝基笨 自4-(3-氟芊氧基）-3-碘硝基苯（參考例34.2)製備；質譜 M-H+ 342 。 參考例36 4-#基四氫4喃
硼氫化鈉（60毫克）添加至2M Na〇H溶液（100微升）中及所 得溶液以水（0.75毫升）稀釋。此溶液滴加至四氫噻喃-4-酮 (0.5克）之甲醇（5毫升）中，使周冰浴維持内溫在18-25°C 。 再添加0.13當量硼氫化鈉及在室溫攪拌30分鐘及反應真空 濃縮至最小體積及添加水（5毫升）。溶液以乙醚（6x20毫升） 萃取，脫水及真空濃縮獲得無色油之標題化合物（0.48克， 94%) ； NMR光譜(DMSO-d6) 1.5 (m, 2H), 2.0 (τη, 2Η), 2.4 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 3·4 (m，1H)，4.6 (d, 1H) 〇- 參考例37 1 - ( 2-氣-4-硝基笨甲醯基）全i.吖庚因 -326 - 200302221 (322) 於2-氯-5-硝基苯甲酸（4·02克）及三乙胺（2.20克）之 DCM(150毫升）溶液中添加〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N、Nf-四曱基蔦鑌六氟磷酸鹽（8.36克）。此混合物 在室溫及氮氣中攪拌3小時。添加六亞甲基亞胺（2.18克） 及此混合物在室溫攪拌2小時。真空移除溶劑及殘留物藉 層析使用0- 10%乙酸乙酯之DCM作為溶離液純化，獲得無
色油之標題化合物，其靜置後結晶（5.09克，90%) ; NMR光 (CDC13) 1.53- 1.77 (m, 6H), 1.79- 1.93 (m, 2H), 3.15-3.27 (m, 2H), 3.60-3.84 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H)? 8.30 (d, 1H); 質譜 MH+ 283。 參考例38
5-硝基吲哚（2克）溶於乙醚（100毫升）及冷卻至-l〇°C。滴 加異氰酸氯磺醯酯（5·37毫升）維持内溫在-10t，獲得白色 沉澱。過濾及以乙醚洗滌後，添加至DMF( 100毫升）中。所 得溶液在室溫攪拌1小時，接著倒入水（500毫升）中獲得黃 色固體，其過濾及乾燥。此固體於乙酸乙酯（250毫升）中 攪拌30分鐘接著過濾。濾液真空蒸發獲得淡黃色固體之標 題化合物（1·35 克，60%) ; NMR 光譜(DMSO-d6) 7.7 (d, 1H), 8.2 (dd, 1H), 8.5 (m, 2H);質譜 Μ-Η+ 186。 參考例39 4- Π -(第三丁氣羰基）哌啶）羧酸乙酯- 溫度維持在0- 5 °C之範圍，二碳酸二-第三丁酯（4 1.7克） 之乙酸乙酯（75毫升）溶液分次添加至冷卻至5 °C之4-哌啶 -327- 200302221
(323) 羧酸乙酯（30克）之乙酸乙酯（150毫升）溶液中。在周圍溫度 攪拌48小時後，混合物倒入水（300毫升）中。分離有機層， 依序以水（200毫升）、0.1N鹽酸水溶液（200毫升）、飽和碳酸 氫鈉水溶液（200毫升）及食鹽水（200毫升）洗滌，脫水及蒸 發獲得標題化合物（48克，98%) ; NMR光譜 (CDC13) 1.25 (t， 3H), 1.45 (s, 9H), 1.55- 1.70 (m, 2H), 1.8-2.0 (d, 2H), 2.35-2.5 (m，1H)，2.7-2.95 (t，2H), 3.9-4.1 (bs, 2H), 4·15 (q, 2H)。
參考例40 1-(第三丁氣羰基）-4-羥基甲基哌啶 1M氫化鋰鋁之THF(133毫升）溶液分次添加至冷卻至0°C 之4-(1-(第三丁氧羰基）哌啶）羧酸乙酯（參考例39) (48克）之 無水THF( 180毫升）溶液中。在0°C攪拌2小時後，添加水（30 毫升）接著添加2N氫氧化鈉（10毫升）。經矽藻土過濾移除 沉澱及以乙酸乙酯洗滌。濾液以水、食鹽水洗滌，脫水及
蒸發獲得標題化合物（36.3克，89%) ; NMR光譜 (CDC13) 1.05-1.2 (m，2H)，1·35·1·55 (m，10H)，1.6-1.8 (m，2H)，2.6-2.8 (t， 2H)，3.4-3.6 (t，2H)，4.0-4.2 (bs，2H);質譜 M+ 215。 參考例4 1 1 -(第三丁氣羰基）-4-曱笨磺醯氧基甲基哌啶 1,4-二氮雜雙環[2·2·2]辛烷（42·4克）添加至1-(第三丁氧羰 基）-4-羥基甲基哌啶（參考例40)(52.5克）之第三丁基甲基 醚（525毫升）溶液中。在周圍溫度攪拌1 5分鐘後，混合，厂^ 卻至51：及以2小時逐次添加4-甲苯磺醯氯（62.8克）之第三 丁基甲基醚（ 525毫升）溶液同時溫度維持在〇°C。在周圍溫 -328 - 200302221 _ (324) 度攪袢1小時後，添加石油醚（1升）。過濾移除沉澱。濾液 蒸發獲得固體。固體溶於乙醚中及依序以0.5N鹽酸水溶液 (2 X 5 0 0毫升）、水、飽和竣酸氫鋼水溶液及食鹽水洗綠，脫 水及蒸發獲得白色固體之標題化合物（76.7克，85%) ; NMR 光譜(CDC13) 1.0-1.2 (m，2H)，1.45 (s，9H)，1.65 (d，2H)， 1.75-1.9 (m，2H), 2.45 (s，3H)，2.55-2.75 (m，2H)，3.85 (d, 1H)， 4.0-4.2 (bs, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.8 (d, 2H);質譜 M+Na+ 392。 參考例42
3-乙炔基-4-(2-氣芊氣基）笨胺 4-(2-氟芊氧基）-3-(三甲基矽烷基乙炔基）硝基苯（3 10毫 克）（參考例35)及10% Pt/C之乙酸乙酯/乙醇（9: 1，10毫升）溶 液在氫氣中攪捽20分鐘。過濾移除觸媒及溶液真空濃縮獲 得綠色固體。其溶於甲醇（100毫升）及DCM( 50毫升），添加 碳酸鉀（0.375克）及溶液攪袢30分鐘。過濾反應及真空濃 縮。殘留物藉層析使用DCM作為溶離液純化，獲得黃色油 之標題化合物（0.13克，62%);質譜MH+ 283。
重複上述程序使用適當硝基笨，獲得下列化合物： 參考例42.1 3 -乙炔基-4“ 3-氣芊氧基）笨胺 自4-(3-氟芊氧基）-3-(三甲基矽烷基乙炔基）硝基苯（參考 例35.1)製備，質譜MH+ 283。 參考例41_ 3 -氣-4“ 1-曱基-1H-咪唑-2 -基硫基）硝基笨 於2-氫硫基-1-甲基咪唑（1.14克）之DMF(20毫升）攪掉溶液 - 329 - 200302221
中小部份地添加氫化鈉（0.44克）及反應在周圍溫度攪拌直 至停止冒泡。於其中添加3,4-二氟硝基苯（1.59克）之DMF( 10 毫升）溶液，及溶液在80°C攪拌4小時。反應倒入水（150毫 升）中及有機物萃取至乙酸乙酯（150毫升）中。有機層依序 以水（3x1 50毫升）、食鹽水（150毫升）洗滌，脫水。溶劑蒸發 獲得油，其藉層析使用乙酸乙酯接著10%曱醇/乙酸乙酯作 為溶離液純化，獲得固體之標題化合物（1.8克，70%) ; NMR 光譜(DMSO-d6) 2.5 (s, 3H), 6.7-6.9 (ΐ, 1Η), 7.2 (t, 1H), 7.6 (s, 1H)，7.95- 8.05 (dd，1H)，8.15-8.25 (dd，1H);質譜 MH+ 254。
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Claims (1)

  1. 200302221 拾、申請專利範圍 1. 一種式I之。奎岐σ林衍生物， Q1\z RVL—Q2
    其中m為0、1或2 ;
    各R1基可相同或不同，且係選自鹵素、三氟甲基、氰 基、異氰基、硝基、羥基、氫硫基、胺基、甲醯基、羧 基、胺基甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)晞基、（2-8C)炔基 、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C) 烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C) 烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基胺基甲醯基、Ν，Ν-二-[(1-6C)烷基]胺基甲 醯基' (2-6C)烷蝰基、（2-6C)烷基氧基、（2-6C)烷醯基 胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、（3-6C)烯醯基 胺基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)晞醯基胺基、（3-6C)炔醯基 胺基、N-(1-6C)烷基- (3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺 磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯 基胺基及N-( 1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基胺基、或下式 之基： Q3-Xl- 200302221
    其中X1為化學鍵或選自〇、S、S〇、S02、N(R4)、c〇、CH(〇R4) 、C〇N(R4)、N(R4)C〇、S〇2N(R4)、N(R4)S〇2、〇C(R4)2、 SC(R4)2& N(R4)C(R4)2，其中各R4獨立為氫或（1-6C)烷基 ，及Q3為芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C) 環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C) 烷基、雜芳基、雜芳基- (1-6C)烷基、雜環基或雜環基 -(1-6C)烷基，或烷二氧基， 及其中R1取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子 係視情況經由於鏈中插入選自〇、S、SO、S02、N(R5)、 C〇、CH(OR5)、C〇N(R5)、N(R5)CO、S〇2N(R5)、N(R5)S02 、CH=CH及C三C而分隔，其中R5為氫或（1-6C)烷基， 及其中R1取代基中任何CH2=CH-或HC三C-基在終端 CH2=或HC三位置視情況帶有選自下列之取代基：鹵 素、羧基、胺基甲醯基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C) 烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、胺 基-(1-6C)烷基 ' (1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基及二-[(1-6C) 烷基]胺基- (1-6C)烷基、或選自下列之基： Q4-x2- . 其中X2為化學鍵或選自C〇及N(R0)C〇之基，其中R6為氫 或（1-6C)烷基，及Q4為芳基、芳基- (1-6C)烷基、雜芳基 、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 茂厂其中 r1取代基中^基二r ^uh2^tuh7^ 上視情況帶有一或多個鹵基或（1-6C)烷基取代基或選 自下列之取代基：羥基、氰基、胺基、羧基、胺基甲醯 200302221
    基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基 、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基] 胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C) 烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C) 烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C) 烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基 -(1-6C)烷基磺醯基胺基、或下式之基： -x3-q5 其中X3為化學鍵或選自〇、S、S〇、S〇2、N(R7)、C〇、 CH(OR7)、C〇N(R7)、N(R7)CO、S〇2N(R7)、N(R7)S〇2、C(R7)2〇 、C(R7)2S& N(R7)C(R7)2，其中 R7為氫或（卜6C)烷基，及 Q5為芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環
    烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C) 烷基、雜芳基、雜芳基-(1 - 6C)烷基、雜環基或雜環基 -(1-6C)烷基， 及其中R1上〜取代基中之任何芳基、雜芳基或雜環基視 情況帶有1、2或3個取代基，其可為相同或不同且選自 鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺 基甲醯基、甲醯基、氫硫基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基 、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔 氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基 磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C) 烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C) 200302221
    烷基]胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、 (2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、 胺基（2-6C)燒醯基、N-(1-6C)烷基胺基（2-6C)烷醯基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基（2-6C)烷醯基、N-(1-6C)烷基胺 磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯 基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基胺基' 或下式 之基：
    其中X4為化學鍵或選自Ο及N(R9)，其中R9為氫或（1-6C) 烷基，及R8為鹵基- (1-6C)烷基、羥基- (1-6C)烷基、羧 基- (1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基- (1-6C)烷基、氰基- (1-6C) 烷基、胺基- (1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基- (1-6C)烷基、二 -[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基胺基 -(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基羰基胺基-(1-6C)烷基、胺基 甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯基-(1-6C) 烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基-(1-6C)烷基、 (2-6C)烷醯基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷 基，或選自下式基： -x5-q6 其中X5為化學鍵或選自〇、c〇及n(r1q)，其中rig為氫或 (1-6C)烷基，及Q6為芳基、芳基- (1-6C)烷基、雜芳基、 雜芳基- (1-6C)烷基、雜環基或雜環基- (1-6C)烷基，其 視情況帶有1或2個取代基，該取代基可相同或不同且 選自鹵基、羥基、胺基、（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、
    200302221 (1-6C)烷胺基及二-[(丨-60)%基]胺基’ 且其中R1上取代基中之任何雜環基視情泥帶有1或2 個氧代基或硫代基取代基； R2為氫； R3為氫或（1-6C)烷基； z為化學鍵或選自〇、s、so、s〇2、n(rU)、c〇、ch(orU) > CON(R11) ' N(Rll)CO' S02N(R11) ^ N(Rll)S02' 〇C(Rll)2 、SC(Rn)2& N(Rn)C(Rn)2，其中各 Rn獨立為氫或（b6C) 烷基； Q1為芳基、芳基-(UC)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C) 環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環晞基、（3-7C)環缔基-(1-6C) 淀基、雜芳基、雜芳基- (1-6C)燒基、雜環基或雜環基 -(1-6C)烷基， 及其中基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄭碳原子 係視情況經由於鏈中插入選自〇、S、S〇、S02、N(R12) 、C〇、CH(〇R12)、CON(R12)、N(R12)CO、S〇2N(R12)、N(R12)S02 、（:H=CH及C三C而―分隔，其中R12為氩或（1-6C)烷基， 及其中中任何CH2或CH3基在各該CH24 CH3基上 視情況帶有一或多個鹵基或（1-6C)烷基取代基或選自 下列之取代基：羥基、氰基、胺基、羧基、胺基甲醯基 、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、 {i-6c)燒基績龜基一^ 卜二-u uc)燒基 、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯基、Ν，Ν· 二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯 200302221
    基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯 基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基] 胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C) 烷基磺醯基胺基、或下式之基： -x7-q8
    其中X7為化學鍵或選自〇、S、SO、S〇2、N(R14)、C〇、 CH(〇Rl4)、C〇N(R14)、N(R14)C〇、S〇2N(Rl4)、N(R14)S02 、（:（R14)2〇、C(R14)2S& N(Rl4)C(R14)2,其中 R14為氫或（1-6C) 烷基，及Q8為芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、 (3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基 -(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基- (1-6C)烷基、雜環基或雜 環基-(1-6C)烷基， 及其中基中之芳基、雜芳基或雜環基視情況帶 有1、2或3個取代基，其可為相同或不同且選自鹵素、 三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺基甲醯
    基、甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C) 烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)垸硫基、 (1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基 、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C) 烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、 (2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、 N-( 1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、胺基（2-6C)烷醢基、 N-( 1-6C)烷基胺基（2-6C)烷醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺 基（2-6C)烷醯基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C) 200302221
    烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基 -(1-6C)烷基磺醯基胺基、或下式之基： -X8-R15 其中X8為化學鍵或選自〇及N(R10)，其中R10為氫或（1-6C) 烷基，及R15為鹵基- (1-6C)烷基、羥基- (1-6C)烷基、（1-6C) 烷氧基- (1-6C)烷基、氰基- (1-6C)烷基、羧基- (1-6C)烷基 、胺基- (1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基- (1-6C)烷基、二-[(1-6C) 烷基]胺基- (1-6C)烷基、胺基曱醯基- (1-6C)烷基、N-(1-6C) 烷基胺基甲醯基- (1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基 甲醯基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基-(1-6C)烷基或（1-6C) 烷氧基羰基-(1 - 6C)烷基，或選自下式基： -x9-q9 其中X9為化學鍵或選自〇、C〇及N(R17)，其中R17為氫或 (1-6C)烷基，及Q9為芳基、芳基- (1-6C)烷基、雜芳基、 雜芳基- (1-6C)烷基、雜環基或雜環基- (1-6C)烷基，其視 情況帶有1或2個取代基，該取代基可相同或不同且選自 鹵基、（1-6C)烷基及（1-6C)烷氧基， 且其中Q^Z-基中之任何雜環基視情況帶有1或2個氧 代基或硫代基取代基； Q2為式la之芳基： G2
    200302221
    其中G1及G3為氫， G2及G4各獨立選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基 、羥基、胺基、羧基、胺基甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C) 晞基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C) 炔氧基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、芳基及 雜芳基，
    及其中任何G2及G4中之芳基或雜芳基視情況帶有1或 2個取代基，其可相同或不同且選自鹵素、三氟甲基、 氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺基甲醯基、（1-6C) 烷基、（2-8C)晞基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C) 烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺 醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷 基]胺基， 係選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、硝> 基、經基、
    胺基、羧基、胺基甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C) 炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2，—6C)炔氧基、（1-6C) 烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C) 烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲 醯基、（2-6C)烷酿基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基 胺基-付:-（1-6〇烷基- (2-6C)貌醯基胺基、（3-6C)嫁—酿基一 胺基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯醯基胺基、（3-6C)炔醯基 胺基、N-(卜6C)烷基胺基（3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C)烷 200302221 基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺酿基、（1-6C)燒 磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酿基胺基、或 下式之基： -X10-R18 其中X10為化學鍵或選自〇及N(R19)，其中R19為氫或（1-6C) 垸基，及R18為鹵基-(1-6C)坡基、經基-(卜6C)坑基、（UC) 烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基·（ 1-6C)烷基 、（1-6C)烷胺基- (1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]胺基- (1-6C) 烷基，或選自下式基： -Xu-Q10 其中Χπ為化學键或選自Ο、S、SO、S〇2、N(R20)、CO、 CH(〇R20)、 C〇N(R20)、 N(R20)C〇、S〇2N(R20) 、N(R20)S〇2 、C(R2°)2〇、C(R20)2S、C(R2〇)2N(R20)及 N(R2°)C(R20)2，其 中R2G為氩或（卜6C)烷基，及QlG為芳基 '芳基-(1-6C)烷基 、（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烯 基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(i-6C) 烷基、雜環基或雜環基·（ 1 - 6C)烷基， 及其中QlG視情況帶有1、2或3個取代基，其可為相同 或不同且選自卣素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺 基、羧基、甲醯基、胺基甲醯基、胺磺醯基、氫硫基、 (1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基' (2-6C)烯 6C)決氧基、（、（ l-6C7^r~ 基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二 -[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺 200302221
    基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C)坡 醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-U-6C) 烷基- (2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺酿基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺酿基胺基及 N-(1-6C)烷基- (1-6C)烷基磺醯基胺基、或下式之基· -Xl3-R23 其中X13為化學鍵或選自〇及N(R24)，其中R24為氫或（1-6C) 烷基，及R23為鹵基- (1-6C)烷基、羥基- (UC)烷基、（卜6〇 φ 烷氧基- (1-6C)烷基、氰基- (1-6C)烷基、羧基- U-6C)燒基 、胺基- (1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基- (1-6C)烷基、二-[(UC) 烷基]胺基- (1-6C)烷基、胺基甲醯基- (1-6C)烷基、N-(1-6C) 烷基胺基甲醯基- (1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基 甲醯基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基-(1-6C)烷基或（1-6C) 烷氧基羰基-(1-6C)烷基， 且其中QlG中之任何雜環基視情沉帶有1或2個氧代基
    或硫代基取代基； 或G3及G4 —起形成下式基：-CH=CH-CH=CH-、-N= CH-CH=CH-、-CH=N-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-、-CH=CH-CH=N_、-N=CH_N=CH-、-CH = N_CH=N-、-N=CH-CH = N-、 -N=N-CH=CH- > -CH=CH-N=N- > -CH=CH-0- ' -0-CH=CH-、-CH=CH-S-、 -S-CH=CH· 、 _CH2-CH2-〇-、-〇-CH2-CH2- 、-S-CH2-S-、_S-CH2-CH2-S-、_CH=CH-NH-、-NH-CH=CH-、-CH2-CH2-NH-、-NH-CH2-CH2·、-N=CH-NH-、-NH-CH = N· -10- 200302221
    、-NH-CH2-NH-、-〇-CH=N- 、 -N=CH-〇-、-S-CH = N-、 -N=CH-S-、-〇-CH2-NH- 、 -NH-CH2-〇-、-S-CH2-NH-、 -NH-CH2-S-、-〇-N=CH-、-CH = N-〇-、-S-N=CH-、-CH = N-S- 、-〇-NH-CH2-、 -CH2-NH-〇-、-S-NH-CH2- 、 -CH2-NH-S- 、_NH_N=CH-、-CH=N-NH_、-NH_NH-CH2-、-CH2-NH-NH- 、-N=N-NH-或-NH-N=N-， 及當G3及G4—起鍵聯所形成之9-或10-員雙環雜芳基 或雜環基在雙環之雜芳基或雜環部分視情況帶有1、2 φ 或3個取代基時，其可為相同或不同，且係選自自素、 三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、（1-6C)挽基、（2-8C) 缔基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)·虎胺基、二 -[(1-6C)烷基]胺基及下式基： -Xl2-Q11 其中X12為化學鍵或選自〇、SO、s〇2、N(R21) v SU(R21) 及CO，其中R21為氫或（1-6C)烷基，及Q11為芳基、芳基 -(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基- (1-6C)烷基、雜環基或雜鲁 環基-(1-6C)烷基，其視情況帶有L或2個取代基’其可為 相同或不同且選自齒素、三氟甲基、氰基、硝基、經基 、胺基、羧基、T醯基、胺基甲醯基、胺磺酿基、氫石凡 基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1.60)燒氧 基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷瑞基、（卜6〇 貧言基、二 -[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、Ν-(卜6C)’虎基胺 基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C)垸 -11 · 200302221 醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C) 烷基-(2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、Ν，Ν-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基胺基、或下式之基： -Xl4-R25 其中X14為化學鍵或選自〇及N(R26)，其中R20為氫或（1-6C) 烷基，及R25為鹵基- (1-6C)烷基、羥基- (1-6C)烷基、（1-6C)
    烷氧基- (1-6C)烷基、氰基- (1-6C)烷基、羧基- (1-6C)烷基 、胺基- (1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基- (1-6C)烷基、二-[(1-6C) 烷基]胺基- (1-6C)烷基、胺基甲醯基- (1-6C)烷基、N-(1-6C) 烷基胺基甲醯基- (1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基 甲醯基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基-(1-6C)烷基或（1-6C) 烷氧基羰基-(1-6C)烷基；及 L為化學鍵或-[C(R22)2]n-，其中η為1或2及各R22獨立為 氫或（N4C)烷基，
    及當L為化學鍵時，G2、G3及G4至少一個不為Η ; 成其醫藥可接受性鹽。 . 2.如申請專利範圍第1項之喹唑啉衍生物或其醫藥可接 受性鹽，其中m如申請專利範圍第1項之定義，及 各R1基可相同或不同，且係選自鹵素、三氟甲基、氰 基、異氰基、硝基、羥基、氫硫基、胺基、甲醯基、羧 基、胺基甲醯基、（1-6C)^T本、（2-8C)烯基一、一(2-8C)萊基 、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C) 烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C) •12- 200302221
    烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基談基、 N-(1-6C)烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲 醯基、（2-6C)燒SS基、（2-6C)燒醯基氧基、（2-6C)燒醒基 胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、（3-6C)缔醯基 胺基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)·蹄醯基胺基、（3-6C)炔醯基 胺基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺 石菱 δέ 基、Ν,Ν·二-[(l-6C)fe 基]胺績 δέ 基、（l-6C)fe 讀 S虽 基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基胺基、或下式 之基： Q3-Xl- 其中X1為化學鍵或選自0、s、SO、S〇2' N(R4)、CO、CH(OR4) 、C0N(R4)、N(R4)C〇、S〇2N(R4)、N(R4)S〇2、〇C(R4)2、SC(R4)2 及N(R4)C(R4)2，其中各R4獨立為氫或（1-6C)烷基，及Q3 為芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷 基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烷基 、雜芳基、雜芳基-(1 - 6 C)虎基、雜環基或雜環基-(1 - 6 C) 烷基，或（Rl)n^(l-3C)烷二氧基， 及其中R1取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子 係視情沉經由於鏈中插入選自〇、S、SO、S〇2、N(R5)、 C〇、CH(0R5)、C0N(R5)、N(R5)C〇、S〇2N(R5)、N(R5)S02 、CH=CH及C三C而分隔，其中R5為氫或（1-6C)烷基， 及其中 R1取代 HCe C-基 CH2=或HC三位置視情況帶有選自下列之取代基：鹵素 、羧基、胺基甲醯基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷 200302221
    基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)燒基]腔基甲龜基、胺基 -(1-6C)燒基、（1-6C)燒胺基- (UC)燒基及一 - [Oe6C)燒基 ]胺基-(1 - 6C)烷基、或選自下列之基· q4-x2- 其中X2為化學鍵或選自CO及N(R6)CO，其中R6為氫或 (1-6C)烷基，及Q4為芳基、芳基-(1-6C)燒基、雜芳基、 雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)燒基’ 及其中r1取代基中任何CH2或CH3基在各該CH2或CH3 基上視情沉帶有一或多個鹵基或（uc)燒基取代基或 選自下列之取代基··羥基、氰基、胺基、羧基、胺基甲 醯基、（1-6C)烷氧基、（UC)烷硫基、（1-6C)燒基亞續酿 基、（1-6C)燒基續酿基、（UC)燒胺基、二-[(1-6C)燒基] 胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺基甲縫基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C)烷縫基、（2-6C) 烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C) 燒Si基胺基、N-(1-6C)境基胺確酿基、N，N-二-[(1-6C) (9 烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6(:)¾基 -(1-6C)烷基磺醯基胺基、或下式之基： -x3-q5 其中X3為化學键或選自0、S、S〇、S〇2、N(R7)、C〇、CH(〇R7) 、（:〇N(R7)、N(R7)C0、S〇2N(R7)、n(R7)S02、C(R7)20、C(R7)2S 及 N( R7) C( R7) 2 ’^其中 (i - 6C)故基^及 V篇芳基^' 芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C) 淀基、（3-7C)環晞基、（3_7c)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳 -14 - 200302221 基、雜芳基- (1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 及其中R1上取代基中之任何芳基、雜芳基或雜環基視 情況帶有1、2或3個取代基，其可為相同或不同且選自 鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、輕基、胺基、幾基、胺
    基甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)缔基、（2-8C)炔基、（1-6C) 烷氧基、（2-6C)晞氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、 (1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基 、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C) 烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、 (2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、 N-(1-6C)烷基- (2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基 、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基 及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基胺基、或下式之基： -X4-R8
    其中X4為化學鍵或選自〇及N(R9)，其中R9為氫或（1-6C) 烷基，及R8為鹵基- (1-6C)烷基、羥基- (1-6C)烷基、（1-6C) 烷氧基-(1-6C)烷基、氰基- (1-6C)烷基、胺基/(1-6C)烷基 、（1-6C)烷胺基- (1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基- (1-6C) 烷基、（2-6C)烷醯基胺基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧基羰 基胺基- (1-6C)烷基，或選自下式基： -x5-q6 其中X)為化學鍵或選自Ο、CO及N(R10)，其中R10為氫或 (1-6C)烷基，及Q6為芳基、芳基- (1-6C)烷基、雜芳基、 雜芳基- (1-6C)烷基、雜環基或雜環基- (1-6C)烷基，其視 -15- 200302221
    情況帶有1或2個取代基，該取代基可相同式丁 π A 4 4 +同且送自 鹵基、（1-6C)燒基及（1-6C)燒氧基， 且其中R1上取代基中之任何雜環基視情況帶有1或2 個氧代基或硫代基取代基； R2為氫； R3為氫或（1-6C)烷基； Z為化學鍵或選自 0、S、SO、S02、N(Ru)、c〇、CH(〇Rll) 、C0N(RH)、N(Rll)C0、S02N(R")、N(Ru) %、〇c(Rll)， 、SC(R")A N(Rh)C(R")2，其中各 R"獨立為氣或（i_6c)2 拳 坑基； Ql為芳基、芳基-(1-6C)坡基、（3-7C)環烷基、（3 7C) 環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環晞基、（3,7〇環缔基-(1-6C) 烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)燒基、雜環基或雜環基 -(1-6C)烷基， 及其中Qi-Z-基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子 係視情況經由於鏈中插入選自〇、S、SO、S02、N(R12) ^ 、C〇、CH(0R12)、C〇N(R12)、N(R12)C〇、S〇2N(R12)、N(Rl2)S〇2 -、CH=CH及C三C而分隔，其中R12為氫或（卜6C)燒基’ 及其中Ql-Z-基中任何CH2=CH·或HC $ C-基在終端 CH2=或HC三位置視情況帶有選自下列之取代基：函素 、羧基、胺基甲醯基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(卜6C)虎 基胺言甲.醯基、N，N-二二KT-6C)烷基酿基^ -(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基- (1-6C)烷基及二-[(卜6(：)坑基 ]胺基-(1-6C)烷基或選自下列之基： -16-
    200302221 q7-x6- 其中X6為化學鍵或選自C〇及n(r13)c〇，其中R13為氫或 (1-6C)虎基，及Q7為芳基、芳基- 虎基、雜芳基 雜芳基- (1-6C)烷基、雜環基或雜環基- (1_6C)燒基， 及其中Ql-Z-基中任何CH2或CH3基在各該CH2或CH3基上 視情沉帶有一或多個鹵基或（uc)燒基取代基或選自 下列之取代基：羥基、氰基、胺基、羧基、胺基甲醯基 、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、φ (1-6C)燒基磺醯基、（卜6C)燒胺基、二-[(卜6C)烷基]胺基 、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺基甲酿基、Ν，Ν· 二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)燒酿 基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)燒基-(2-6C)’虎睡 基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)燒基] 胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C) 烷基磺醯基胺基、或下式之基： -x7-Q8 ⑩ 其中X7為化學鍵或選自〇、S、SO、s〇2、N(R14) -、CO、 CH(〇RU)、C〇N(R14)、N(Rl4)C〇、S〇2N(R14)、N(R14) S〇2 、（:（r〖4)2〇、c(r14)2s及 n(r14)c(r14)2,其中 R14為氫或 n-6C) 烷基，及Q8為芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環淀基、 (3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環晞基、（3-7C)環晞基 雜芳基、雜-芳基-環基或雜 環基- (1-6C)烷基， 及其中Qi-Z-基中之芳基、雜芳基或雜環基視情況帶 -17- 200302221
    有1、2或3個取代基，其可為相同或不同且選自鹵素、 三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺基甲醯 基、甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C) 烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、 C1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基 、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C) 烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、 (2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、 N-(1-6C)燒基- (2-6C)燒Si基胺基、N-(1-6C)燒基胺續St基 、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基 及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基胺基、或下式之基： -X8-R15
    其中Xs為化學鍵或選自〇及N(R10)，其中R10為氫或（1-6C) 烷基，及R15為鹵基- (1-6C)烷基、羥基- (1-6C)烷基、（1-6C) 烷氧基- (1-6C)烷基、氰基- (1-6C)烷基、胺基- (1-6C)烷基 、（1-6C)烷胺基- (1-6C)烷基或二- [(1-6C)烷基]胺基- (1-6C) 烷基…或選自下式基： -x9-q9 其中X9為化學鍵或選自〇、C〇及N(R17)，其中R17為氫或 (1-6C)烷基，及Q9為芳基、芳基- (1-6C)烷基、雜芳基、 雜芳基- (1-6C)烷基、雜環基或雜環基- (1-6C)烷基，其視 情況帶有1或2個取代基，該取代基可相同或不同且選自 鹵基、（1-6C)烷基及（1-6C)烷氧基， 且其中Ql-Z-基中之任何雜環基視情況帶有1或2個氧 -18- 200302221
    代基或硫代基取代基； Q2為式la之芳基：
    la 其中G1及G5為氫， G2及G4各獨立選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基 、羥基、胺基、羧基、胺基甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C) 晞基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C) 炔氧基' (1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、芳基及 雜芳基，
    及其中任何G2及G4中之芳基或雜芳基視情況帶有1或 2個取代基，其可相同或不同且選自鹵素、三氟甲基、 氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺基甲醯基、（1-6C) 烷基、（2-SC)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6Γ) 烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺 醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷 基]胺基， G3係選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、 胺基、羧基、胺基甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C) 炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C) 烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C) -19- 200302221
    烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基曱 醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基 胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、（3-6C)晞醯基 胺基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)婦醯基胺基、（3-6C)炔醯基 胺基、N-(1-6C)烷基胺基（3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C)烷 基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷 磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基胺基、或 下式之基： -χΐθ-R18 其中X1G為化學鍵或選自〇及N(R19)，其中R19為氫或（1-6C) 烷基，及R18為鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(N6C)烷基、（1-6C) 烷氧基- (1-6C)烷基、氰基- (1-6C)烷基、胺基- (1-6C)烷基 、（1-6C)烷胺基- (1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]胺基- (1-6C) 烷基，或選自下式基：
    -Xll-Q10 其中X11為-化學鍵或選自C、S、SO ' S02、N(R20)、C〇、 CH(〇R20) 、 C〇N(R20) 、 N(R20)C〇、S〇2N(R20) 、 N(R20)SO2 、（:（R20)2O、C(R20)2S& N(R20)C(R20)2,其中 R20為氫或（1-6C) 烷基，及Q1Q為芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、 (3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環婦基、（3-7C)環烯基 -(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基- (1-6C)烷基、雜環暴或雜 環基- (1-6C)烷基， 及其中Q1G視情況帶有1、2或3個取代基，其可為相同 -20- 200302221
    或不同且選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、喪基、胺 基、羧基、胺基甲醯基、胺磺醯基、（卜6C)燒基、（2-8C) 晞基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C) 块：氧基、（1-6C)燒硫基、（l-6C)：fe基亞續酿基、（1-6C)·坑 基確 S鱼基、（l-6C)，i%*胺基、二-[(1-6C)’坑基]胺基、（1-6C)
    烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-6C) 烷基]胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、 (2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、 N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基 、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基- (1-6C)烷基磺醯 基胺基， 且其中中之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代基 或硫代基取代基； 或G3及G4—起形成下式基：-CH=CH-CH=CH-、-N = CH-CH=CH-、-CH=N-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-、-CH=CH-
    CH = N-、-N=CH_N=CH-、-CH=N-CH=N-、-N=CH-CH = N-、 ^N=N-CH=CH- > -CH=CH-N=N- ' -CH=CH-0- > -0-CH=CH- 、-CH=CH-S-、-S-CH=CH-、-CH2-CH2-〇-、-0-CH2-CH2-、-CH2CH2-S-、-S_CH2-CH2-、-〇_CH2-〇-、-〇_CH2-CH2-〇- 、-s-ch2-s-'-s-ch2-ch2-s_、-ch=ch-nh-、-nh-ch=ch- 、-CH2-CH2-NH-、_NH-CH2-CH2-、_N=CH-NH-、-NH-CH^N-—、-NH-CH2-NH-、 ·ϋ-ΟΗ = Ν- 、 -N=CH-〇-、^ClT=N- ' -N=CH-S-、-〇-CH2-NH·、-NH-CH2-〇-、-S-CH2-NH-、 -NH-CH2-S-、-〇-N=CH-、-CH = N-〇-、-S_N=CH-、-CH=N-S- -21 - 200302221
    、-〇-NH-CH2-、 -CH2-NH-〇-、-S-NH-CH2-、 -CH2-NH-S-、-NH-N=CH-、-CH = N-NH-、-NH-NH-CH2-、-CH2-NH-NH- 、-N=N-NH-或-NH-N=N-， 及當G3及G4—起鍵聯所形成之9-或10-員雙環雜芳基或 雜環基在雙環之雜芳基或雜環部分視情況帶有1、2或3 個取代基時，其可為相同或不同，且係選自鹵素、三氟 甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、（1-6C)烷基、（2-8C) 烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基、二 φ -[(1-6C)烷基]胺基及下式基： -Xl2-Q11 其中X12為化學鍵或選自〇、S〇、S〇2、N(R21)及C〇，其中 R21為氫或（1-6C)烷基，及Q11為芳基、芳基-(1-6C)烷基、 雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C) 烷基，其視情況帶有1或2個取代基，其可為相同或不同 且選自鹵素、（1-6C)烷基及（1-6C)烷氧基，且所形成之 任何雙環雜環視情況帶有1或2個氧代基或硫代基；及 L為化學鍵或〜[C(R22)2]n-，其中η為i或2及各R22獨立為 氫或（1-4C)烷基， 及當L為化學鍵時，G2、G3及G4至少一個不為Η ; 或其醫藥可接受性鹽。 3.如申請專利範圍第1項之4唑啉衍生物或其醫藥可接 受性鹽，其中m、R1、R2、R3 ' L及Q2各如申請專利範圍 第1項之定義，及 Z係選自〇、S、SO、S〇2、N(R11)、C〇、CH(〇R11)、C〇N(RU) -22- 200302221
    、N(Rn)CO、S〇2N(Ru)、N(Ru)S〇2、〇C(Rn)2、SC(Ru)2 及N(Ru)C(Rn)2，其中Rn為氫或（1-6C)烷基·，及 Ql係選自（3-7C)環烷基、（3-7C)環烯基及雜環基， 及其中Ql-Z-基中任何CH2或CH3基在各該CH2或CH3基 上視情況帶有一或多個鹵基或（l-6C)fe基取代基或运 自下列之取代基：羥基、氰基、胺基、羧基、胺基甲醯 基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（卜6(：)烷基亞磺醯基 、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(卜6€)烷基] 胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯基、 N，N'二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C) •貌酶基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C) 燒醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C) 大元基]胺續基、（UC)坑續酿基胺基及N-(1-6C)虎基 •U'6C)烷基磺醯基胺基、或下式之基： -X7-Q 其中χ7為化學鍵或選自〇、s' so、S〇2、N(R14)、c〇、 ch(〇R:14)、C〇N(P、14)、N(nl4)C0 ' S02N(R14)、N(Rl4)S〇2 、C(RU)2〇、c(r14)2s& n(r14)c(r14)2,其中 r14為氫或（卜6C) 燒基’及Q8為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基- (UC)烷基、 (° 7C)環烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜環基或雜 環基J Ί _〜烷基， f - Z-基不之任何羅If"基視 取代基，其可為相同或不同且選自函素、三氟甲基、氛 其 土、硝基、羥基、胺基、羧基、胺基甲醯基、甲醯基、 -23 - 200302221
    (1-6C)烷基、（2-8C)缔基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、 (2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)燒硫基、（1-6C)燒 基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、U-6C)烷胺基、二 -[(1-6C)烷基]胺基、（卜6C)虎氧基羰基、N-(1-6C)燒基胺 基甲酿某、N，N -二-[(1-6C)’虎基]胺基甲醯基、（2-6C)燒 醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6c)烷醯基胺基、N-(1-6C) 烷基-(2-6C)烷醯基胺基、胺基（2-6C)烷酿基、N_(1-6C) 烷基胺基（2-6C)烷醯基、N，N-二-[(1-6C)燒基]胺基（2-6C) 淀醯基、N-(卜6C)燒基胺讀縫基、N，N-二e[(1-6C)燒基] 胺續酿基、（UC)坑續酿基胺基及N-(1-6C)燒基- (1-6C) 烷基磺醯基胺基、或下式之基： -X8-R15 其中X8為化學鍵或選自〇及N(Rl6)，其中r10為氫或（uc) 烷基，及R15為鹵基-(卜6C)烷基、羥基- (1-6C)燒基、（1·6〇 烷氧基-(卜6C)烷基、氰基-(卜6〇·烷基、致基-(1-6C)燒基 、胺基- (1-6C)貌基、（1-6C)燒胺基- (1-6C)燒基、二-[(1-6C) 燒基]胺基-(1 - 6C)虎基、按基甲臨基·（卜6C):乾基' N- (1 - 6C) 坡基胺基甲酿基-(1-6C)燒基、Ν,Ν-二-[(1-6C)燒基]胺基 甲醯基-(1-6C)烷基、（2-6C)燒酿基-(1-6C)燒基或（1-6C) 虎氧基羰基-(1-6C)烷基’或選自下式基： -x9-q9 自 0Ί〇及 N(Rl7),其中 (i-6C)燒基’及Q9為雜球基或雜壤基淀基’其視 情況帶有1或2個取代基’該取代基可相同或不同且選自 -24- 200302221
    鹵基、（1-6C)烷基及（1-6C)烷氧基， 且其中QLZ-基中之任何雜環基視情況帶有1或2個氧 代基或硫代基取代基。 4.如申請專利範圍第1項之喹唑啉衍生物或其醫藥可接 受性鹽，其中R2、R3、L、Z、Q1及Q2各如申請專利範圍 第1項之定義，及 ' m為1 ;及
    R1基位在7-位置且係選自下式之基： Q3-Xl- 其中X1為〇，及Q3係選自雜環基-丙基或雜環基-丁基， 其中該雜環基含有至少一個氮原子， 且其中R1取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子 視情況藉於鏈中插入選自〇、S、N(R5)、C〇、CH=CH及C 三C而分隔，其中R5為氫或（1-6C)烷基， 及其中R1上取代基中之任何雜環基視情沉帶有1或2
    個取代基，其可為相同或不同且選自函素、羥基、胺基 甲醯基、（1-4C)烷基 （1-4C)垸氧基' (2-4C)烯基、（2-4C) 炔基、（2-4C)烷醯基、（1-4C)烷基磺醯基、（1-4C)烷氧羰 基、N-(1-4C)烷基胺基甲醯基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺 基甲醯基，或視情況帶有1個選自下式之取代基： -X4-R8 其中X4為化學鍵或選自〇及NH，及以為2-羥基乙基、_ 3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氟甲基、 2-氟乙基、氯甲基、2-氯乙基、乙醯基甲基、乙醯胺基 -25 - 200302221
    甲基、胺基甲醯基甲基、2-胺基甲醯基乙基、N-甲基胺 基甲醯基甲基、N，N-二甲基胺基甲醯基甲基、2-胺基甲 醯基乙基、2-(N-甲基胺基甲醯基）乙基、2-(N，N-二曱基 胺基甲醯基）乙基、氰基甲基、氰基乙基、甲氧羰基胺 基甲基或乙氧羰基胺基甲基， 且其中R1上取代基中之任何雜環基視情況帶有1或2 個氧代基取代基。 5.如_請專利範圍第1或2項之喹唑啉衍生物或其醫藥可 φ 接受性鹽，其中R2、R3、L、Z、Q1及Q2各如申請專利範 圍第1或2項之定義，及 m為1 ; 及 R1基位在7-位置且係選自羥基、胺基、甲基、乙基、
    丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、叶匕 咯啶-1 -基、2-吡咯啶-1 ·基乙氧基、3-吹咯啶-1 -基丙氧 基、2 -成症基乙氧基、3 -57底咬基丙氧基、2 -咬咬-3-基乙 氧基、3 -喊咬-3-基丙氧基、2 -峰咬-4-基乙氧基、3 -味症 -4 -基丙氧基、2 -17展。井-1 --基乙氧基~3-:?瓜卞〜1-基丙乳基 、2-嗎啉基乙氧基、3-嗎啉基丙氧基、2-高哌啶基乙氧 基、3-南成淀基丙乳基、2-南。农。井-1-基乙氧基及3-南17辰 啩-1 -基丙氧基， 及其中R1取代基中任何（2-6C)烷氧基鏈之相鄰碳原子 係視情況經由於鏈中插入選自Ο、NH及N(CH3)而分隔， 及其中R1取代基内之（1-6C)烷氧基鏈中任何終端CH3 基在該終端CH;基上視情況帶有選自羥基、胺基及N-(Ι α- 200302221
    甲基吡咯啶-3-基）甲胺基之取代基， 及其中R1上取代基中之任何吡啶基或哌啶基視情況 帶有選自羥基、甲基、胺基、甲胺基及二甲胺基之取代 基， 及其中R1取代基内之峰啩-1 -基或高♦畊-1 -基在4-位 置視情況帶有選自甲基、乙基、異丙基、2-甲氧基乙基 、四氫糠基、2-嗎啉基乙基及1 -甲基哌啶-4-基之取代基 6.如申請專利範圍第1項之峻峻0林衍生物或其醫藥可接 受性鹽，其中R2、R3、L、Z、Q1及Q2各如申請專利範圍 第1項之定義，及 m為1 ; 及 R1基位在7-位置且為（1-3C)烷氧基或（1-3C)烷氧基 (1-3C)烷氧基。
    7.如申請專利範圍第1項之喳唑啉衍生物或其醫藥可接 受性鹽，其中R1、R2、R3、m、L及Q2各如申請專利範圍 第1項之定義，及 Z為〇；及 Ql-Z-基係選自吡咯啶-3-基、哌啶-3-基及哌啶-4-基， 及 其中Q1中p比嘻咬基或旅淀基内之任何N Η基視情況帶 有選自F列之取代基：甲基、乙基、烯丙基、乙醯基、 胺基甲醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、Ν-甲基胺基甲醯基 、Ν，Ν-二甲基胺基甲醯基、2-氟乙基、2-甲氧基乙基、 -27- 200302221 胺基甲醯基甲基、N-甲基胺基甲醯基甲基、N，N-二甲基 胺基甲醯基甲基、乙醯基甲基及甲氧羰基甲基， 且其中Qi-Z-基中之任何吡咯啶基或哌啶基視情況帶 有1個氧代基取代基。 8. 如申請專利範圍第1項之。奎也淋衍生物或其醫藥可接 受性鹽，其中R1、R2、R3、m、L及Q2各如申請專利範圍 第1項之定義，及 Z為〇；及 Q1係選自四氫吱喃-3 -基、四氫♦喃-3 -基及四氫峰喃 -4-基，及 其中Q1中任核四氫呋喃基或四氫嘁喃基視情況帶有1 或2個選自下列之取代基··氟、氯、羥基、甲基、乙基 及胺基， 且其中Qi-Z-基中之任何四氫呋喃基或四氫哌喃基視 情況帶有1個氧代基取代基。 9. 如申請專利範圍第1項之喹唑啉衍生物或其醫藥可接 受性鹽，其中R1、R2、m、Z及Q1各如由請專利範圍第1 項之定義，及 Q2LN(R3)基係選自3-氯-4-氟苯胺基、3-氯-4-羥基苯胺 基、3-氟苯胺基、3-溴苯胺基、3-氯苯胺基、3-甲基苯 胺基及3-乙块基苯胺基。 10. 如申請專利範圍第1項之。奎唑啉衍生物或其醫藥可接 受性鹽，其中R1、R2 ' m、Ζ及Q1各如申請專利範圍第1 項之定義，及 -28- 200302221
    Q2LN(R3)基係下式Ic之基： NH
    其中Z1為氫或（1-4C)烷基，及 Y係選自氫、鹵素、（1-4C)烷基及氰基。 11.如申請專利範圍第1或2項之喹唑啉衍生物或其醫藥可 接受性鹽，其中R1、R2、R3、m、L、Z及Q1各如申請專 利範圍第1或2項之定義，及 Q2為式lb之芳基·· G2
    其中G3及G4—起形成下式基：-NH-CH=CH-或-NH-N=CH-， 及當G3及G4—起鍵聯所形成之9-員雙環雜芳基在雙 環之雜芳基部分之NH基上視情況帶有下式基： -XI2-Q11 其中X12為化學鍵或S02，及Q11為芊基或2-吡啶基甲基， 其視情況帶有1或2個取代基，其可為相同或不同且選自 -29- 200302221
    氟、氯、溴、氰基、羥基及甲基， 及當G3及G4—起鍵聯形成之9-員雙環雜芳基時，在雙 環之雜芳基部分之3-位置上視情況帶有1個選自下列之 取代基：氟、氯、溴、氰基、羥基、胺基、甲基、乙基 及乙炔基， 及G2係選自氫、氟、氯、溴、氰基、羥基、胺基、甲 基、乙基及乙炔基。 12.如申請專利範圍第1項之喹唑啉衍生物或其醫藥可接 φ 受性鹽，其中R2、R3、Z、L及Q1各如申請專利範圍第1 項之定義，及 Q2為如申請專利範圍第1項定義之式la之基，其中： Gl、G2及G5為氫， G4係選自氫、鹵素、（1-6C)烷基及（2-6C)炔基，及 G3為下式基： -Xll-Q10 其中X11為0，及Q1G係選自芊基及雜芳基甲基，及其中 0 中任何苯基或雜芳基視情沉帶·有i或2個取代基，其 可為相同或不同且選自鹵素、羥基、氰基、胺基、（1-6C) 烷基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基] 胺基、胺基曱醯基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯基、N，N-二 -[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、鹵基- (1-6C)烷基、羥基- (1-6C) 基、（1-6<：)烷氧基-(1-6〇烷基、氰基-(1-6(：)烷基、胺 基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C) 烷基]胺基- (1-6C)烷基、胺基甲醯基- (1-6C)烷基、N-(1-6C) -30- 200302221
    烷基胺基甲醯基-(1-6C)烷基及N，N-二·[( 1-6C)烷基]胺基 甲醯基-(1-6C)烷基， m為1 ; 及 R1位在7-位置且具有如申請專利範圍第1項之定義。 13.如申請專利範圍第1項之式1。奎嗤琳衍生物，其中： m為0或1，及R1基（若存在）位在7-位置且係選自羥基、
    胺基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、 丁氧基、戊氧基、？比哈症-1-基、2 -11比嘻症-1-基乙氧基 、3 -。比哈咬-1-基丙氧基、2 -成淀基乙氧基、3 -17瓜咬基丙 氧基、2 -σ辰症-3 -基乙氧基、3 -7底咬-3-基丙氧基、2 -σ瓜咬 -4-基乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、2-哌畊-1-基乙氧基 、3 -峰4 - 1 -基丙氧基、2 -嗎林基乙氧基、3 -嗎淋基丙氧 基、2 -高峰咬基乙氧基、3 -高喊咬基丙氧基、2 -高峰"7井 -1-基乙氧基及3-高哌啩-1-基丙氧基，
    及其中R1取代基中任何（2-6C)烷氧基鏈之相鄰碳原子 係視情況經由於鏈中插入選自〇、NH及N(CH3)而分隔， 及其中R1取代基内之（1〜6C)烷氧基鏈中任何·終端CH3 基在該終端CH3基上視情況帶有選自經基、胺基及N-(l-甲基吡咯啶-3-基）甲胺基之取代基， 及其中R1上取代基中之任何吡咯啶基或旅啶基視情 況帶有選自羥基、甲基、胺基、甲胺基及二甲胺基之取 代基， 及其中R1取代基内之峰啩-1 -基或高♦啩-1 -基在4-位 置視情況帶有選自甲基、乙基、異丙基、2-甲氧基乙基 -31 - 200302221
    、四氫糠基、2-嗎啉基乙基及1 -甲基哌啶-4-基之取代基
    QLZ-基係選自環戊氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫 旅17南-4 -基氧基、四氫邊喃-4 -基氧基、1,1-二氧代四氫4 喃-4-基氧基、1-氧代四鼠。塞喃-4 -基氧基、四鼠σ塞吩-3-基氧基、1,1-二氧代四氫α畫吩-3 -基氧基、1-氧代四氫口塞 吩-3-基氧基、说哈咬-3-基氧基、说ρ各淀-2-基氧基、♦ 淀-3-基氧基、峰咬-4-基氧基、高峰淀-3-基氧基、高峰 啶-4-基氧基及吖丁啶-3-基氧基，
    及其中Qi-Z-基内之任何吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶 基或高哌啶基視情況經選自下列之取代基予以N-取代 :甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第 三丁基、晞丙基、2-丙炔基、乙醯基、丙醯基、甲氧羰 基、乙氧羰基、丙氧羰基、第三丁氧羰基、甲基磺醯基 、乙基磺醯基、2-甲氧基乙基、胺基甲醯基甲基、N-甲基胺基甲醯基甲基、N，N-二甲基胺基甲醯基甲基、2-胺基甲醯基乙基、2-(N-甲基胺基甲醯基）乙基、2 (N，N-二甲基胺基甲醯基）乙基、乙醯基甲基、2-乙醯基乙基 、甲氧羰基甲基及2-甲氧羰基乙基， 及其中QLZ-基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧 代基取代基； ~R2及R3為氫； L為化學鍵；及 Q2為式lb之芳基： -32- 200302221
    其中G2為氫，及G3及G4可相同或不同且選自氫、氟、氯
    、溴、氰基、羥基、甲基、乙基及乙炔基，但條件為 G3及G4至少一個不為氫， 或 G3及 G4—起形成下式基：-CH=CH-NH-、-NH-CH=CH- 、-NH-N=CH-、-CH = N-NH-，及所形成之9-員雙環雜芳基 環在雙環之雜芳基部分視情況帶有1或2個取代基，其可 相同或不同且選自氟、氯、溴、氰基及甲基； 或其醫藥可接受性鹽。 14.如申請專利範圍第1項之式I喹唑啉衍生物，其中：
    m為1，及R1基位在7-位置且係選自羥基、胺基、甲基 、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊 氧基、0比哈咬-1 -基、2 -说哈咬·1 -基乙氧基、3 -17比啥淀-i -基丙氧基、2 -味違基乙氧基、3· σ辰淀基丙氧基、2 -峰咬 -3-基乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基 、3-哌啶-4-基丙氧基、2-哌畊-1-基乙氧基、3-哌畊-1-基丙氧基、2 -嗎体基乙乳基、3 -嗎α沐基丙氧基、2 -南成 淀基乙氧基、3 -高17辰淀基丙氧基、2-高成°并-1-基乙氧基 及3-高哌畊-1-基丙氧基， 及其中R1取代基中任何（2-6C)烷氧基鏈之相鄰碳原子 -33 - 200302221
    係視情況經由於鏈中插入選自〇、NH及N(CH3)而分隔， 及其中R1取代基内之（1-6C)烷氧基鏈中任何終端CH3 基在該終端CH3基上視情況帶有選自羥基、胺基及N-(l-甲基吡咯啶-3-基）甲胺基之取代基， 及其中R1上取代基中之任何吡咯啶基或喊啶基視情 況帶有選自羥基、甲基、胺基、曱胺基及二甲胺基之取 代基，
    及其中R1取代基内之哌畊-1 -基或高哌啩-1 -基在4-位 置視情況帶有選自甲基、乙基、異丙基、2-甲氧基乙基、 四氫糠基、2-嗎啉基乙基及1-甲基哌啶-4-基之取代基； Q1 - Z-基係選自環戊氧基、四氫呋喃-3 -基氧基、四氫 成喃-4 -基氧基、四氫違喃-4 -基氧基、1,1-二氧代四氫口塞 喃-4-基氧基、1 -氧代四氫邊喃-4-基氧基、四氫嘍吩-3 -基氧基、1,1-二氧代四氫邊吩-3-基氧基、1-氧代四氫口塞 吩-3 -基氧基、ηί:洛淀-3 -基氧基、说哈咬-2 -基氧基、峰 咬-3-基氧基、σ底症-4-基氧基、高成咬-3-基氧基、高成 啶4-基氧基及吖丁啶-3-基氧基， 及其中QLZ-基内之任何吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶 基或高哌啶基視情況經選自下列之取代基予以N-取 代：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 第三丁基、烯丙基、2-丙炔基、乙醯基、丙醯基、·甲氧 羰基、乙氧羰基、内氧羰基、第三丁氧羰基、甲基磺醯 基、乙基磺醯基、2-甲氧基乙基、胺基曱醯基甲基Λ、‘ N-甲基胺基甲醯基甲基、Ν，Ν-二甲基胺基甲醯基甲基、2- -34- 200302221
    胺基甲醯基乙基、2-(N-甲基胺基甲醯基）乙基、2-(N，N-二甲基胺基甲醯基）乙基、乙醯基甲基、2-乙醯基乙基、 甲氧羰基甲基及2-甲氧羰基乙基， 及其中Qi-Z-基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧 代基取代基； R2及R3為氫；
    L為化學鍵；及 Q2為式lb之芳基：
    其中G3係選自下式基： -Xn-Qi〇
    其中Χπ為化學鍵或選自0、S、N(R2G)、CO、CH(〇R2G)及 C(R2QhNR2i)，其中R2G為氫或甲基，及QlG為笨基或苄基， 其可視情況經1或2個選自氟、氣 '溴、三氟甲基、硝基 、甲基、乙基、異丙基、乙炔基及氰基之取代基取代， 或QlG為選自下列之雜芳基：2- 1H-咪唑基、2- 1H-咪唑基 曱基、4〃塞唑基甲基、2-4吩基甲基、1，2,5-噻二唑-3-基、1，2,5-噻二唑-3-基甲基' 3-異σ号唑基甲基、2-、3-或4 -。比症基、2 -、3 -或4 -。比淀基甲基、8 -。奎σ林基及8 -σ奎淋 基甲基，其視情沉經一或兩個選自氟、氯、溴、三氟甲 -35 - 200302221
    基、甲基、乙炔基及氰基之取代基取代； 及G2及G4各獨立選自氫、氟、氯、溴、甲基及乙炔基； 或其醫藥可接受性鹽β 15.如申請專利範圍第1項之式I喹唑啉衍生物，其中： m為1，及R1基位在7-位置且係選自3-吡咯啶-1-基丙氧 基、3 -各淀-2-基丙氧基、3-0比17各症-3 -基丙氧基、3-嗎β林基丙氧基、3 -成淀基丙氧基、3 -17瓜咬-2-基丙氧基、 3 -成咬-3-基丙氧基、3 -11 辰淀-4-基丙氧基及3 -峰味-1-基丙 氧基， 及其中R1取代基内之任何雜環基視情況帶有選自下 列之取代基：羥基、胺基甲醯基、甲基、乙基、烯丙基、 乙醯基、Ν-甲基胺基甲醯基、Ν，Ν-二甲基胺基甲醯基、 2-甲氧基乙基、胺基甲醯基甲基、Ν，Ν-二甲基胺基甲醯 基甲基、乙醯基甲基及氰基曱基， 且其中R1中之任何雜環基視情況帶有1個氧代基取代 基； 2為0 ; Q1係四鼠咬喃-3 -基、四氮σ底喃-4 -基或四氮σ辰喃-3 -基， R2為氫；及 Q2LN(R3)基係選自3-氯-4-氟苯胺基、3-氟苯胺基、3-溴苯胺基、3-氯苯胺基、3-甲基苯胺基及3-乙炔基苯胺 —^- 或其醫藥可接受性鹽。 16.如申請專利範圍第1項之式卜查唑啉衍生物，其中： -36- 200302221
    m為0或1，及R1基（若存在）位在7-位置且係選自（1-3C) 烷氧基及（1-3C)烷氧基（1-3C)烷氧基； Z為〇； Q1係選自p比哈咬-3-基、峰咬一-基及17瓜咬-4-基，及 其中Q1中吡咯啶基或哌啶基之任何NH基視情況帶有 選自下列之取代基：（1-3C)烷基、缔丙基、乙醯基、胺 基甲酿基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基胺基甲酿基、 N，N-二甲基胺基甲醯基或選自下式基： -X8-R15 其中X8為化學鍵，及R15為鹵基-(1-3C)烷基、甲氧基 -(1-3C)烷基、乙氧基-(1-3C)烷基、胺基甲醯基-(1-3C) 烷基、N-甲基胺基甲醯基-(1-3C)烷基、N，N-二甲基胺基 甲醯基-(1-3C)烷基、乙醯基-(1-3C)烷基或甲氧羰基 -(1-3C)烷基， 及其中基中之任何吡咯啶基或哌啶基視情況帶有 1個氧代基取代基； R2為氫；及 Q2LN( R3)係式Ic之基：
    Y Ic 其中Z1為氫或（1-4C)烷基，及 -37- 200302221
    Y係選自氫、鹵素、（1-4C)烷基及氰基； 或其醫藥可接受性鹽。 17.如申請專利範圍第1項之式I喹唑啉衍生物，其中： m為1，及R1基位在7-位置且係選自（1-3C)烷氧基及 (1-3C)烷氧基（1-3C)烷氧基； Z為〇；
    Q1係選自说洛咬-3-基、峰淀-3-基及♦淀-4-基，及 其中Q1中吡咯啶基或哌啶基之任何NH基視情況帶有 選自下列之取代基：（1 - 3C)烷基、缔丙基、乙醯基、胺 基甲醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基胺基甲醯基、 N，N-二甲基胺基甲醯基或選自下式基： -X8-R15 其中X8為化學鍵，及R15為鹵基-(1-3C)烷基、甲氧基
    -(1-3C)烷基、乙氧基-(1-3C)烷基、胺基甲醯基-(1-3C) 烷基、N-甲基胺基甲醯基- (1-3C)烷基、N，N-二甲基胺基 甲醯基-(1-3C)烷基、乙醯基-(1-3C)烷基或甲氧羰基 / ^ 1 /-1 \ t 丄 4+ 4 i 儿； >元丞， 一 及其中（V-Z-基中之任何吡咯啶基或嘁啶基視情沉帶有 1個氧代基取代基； R2及R3為氫； L為化學鍵；及 Q2係如申請專利範圍第1項定義之式la基，其中： 其中G1、G2及G5為氫，及 G3及G4—起形成下式基：-NH-CH=CH-，及G3及G4與其 -38- 200302221
    所鍵結之碳原子一起形成之啕哚環在1 -位置經下式基 其中X12為化學鍵及Q11為芊基，其視情況經1或2個取代 基取代，其可相同或不同且選自氟、氯、溴、氰基、甲 基及乙基，及 及G3及G4與其所鍵結之碳原子一起形成之吲哚環在3-
    位置視情況經選自氯及溴之取代基取代； 或其醫藥可接受性鹽。 18.如申請專利範圍第1項之式奎也淋衍生物，其中： m為1及R1基位在7-位置且係選自（1-3C)烷氧基、（1-3C) 烷氧基（1-3C)烷氧基及哌啶-4-基甲氧基； Z為〇； Q1係選自p比哈咬-3 -基、σ瓜症-3 -基、瓜淀-4-基及四氫 σ辰喃-4 -基，及
    其中Q1中吡咯啶基或哌啶基之任何ΝΗ基視情況帶有 選自下列之取代基：（1-3C)烷基、烯丙基、乙醯基 ' 胺 基甲醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、Ν-甲基胺基甲醯基、 Ν，Ν-二甲基胺基甲醯基，或選自下式基： -Xs-R15 其中X8為化學鍵，及R15為鹵基-(1-3C)烷基、甲氧基 -(1-3C)烷基、乙氧基-(1-3C)烷基、胺基甲醯基-(1-3C) 烷基、N-甲基胺基甲醯基-(1-3C)烷基、N，N-二甲基胺基 甲醯基-(1-3C)烷基、乙醯基-(1-3C)烷基或甲氧羰基 -39- 200302221
    -(1-3C)烷基， 及其中Ql-Z-基中之任何^:哈淀基或成淀基視情況帶有 1個氧代基取代基； R2及R3為氫； L為化學鍵；及 Q2係如申請專利範圍第1項定義之式la基，其中： 其中G1、G2及G5為氫，
    G4係選自氯、甲基及乙炔基，及 G3為下式基： -X 丨1-Qi〇 其中X11為〇及Q1G為芊基，其視情況經1或2個取代基取代 ，其可相同或不同且選自氟、氰基及甲基； 或其醫藥可接受性鹽。 19.如申請專利範圍第1項之式I喹唑啉衍生物，其中： m為1及R1基位在7-位置且係選自（1-3C)烷氧基及（1-3C)
    烷氧基（1-3C)烷氧基； Z為0 ; Q1係選自说哈咬-3-基、峰咬-3 -基及成症-4-基，及 其中Q1中吡咯啶基或哌啶基之任何NH基視情況帶有選 自下列之取代基：（1-3C)烷基、烯丙基、乙醯基、胺基 甲醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基胺基甲醯基、 N，N-二甲基胺基甲醯基，或選自下式基： -X8-R15 其中X8為化學鍵，及R15為鹵基-(1-3C)烷基、甲氧基 -40- 200302221
    -(1-3C)烷基、乙氧基-(1-3C)烷基、胺基甲醯基-(1-3C) 烷基、N-甲基胺基甲醯基- (1-3C)烷基、N，N-二甲基胺基 甲醯基-(1-3C)烷基、乙醯基-(1-3C)烷基或甲氧羰基 -(1-3C)烷基， 及其中Qi-Z-基中之任何吡咯啶基或哌啶基視情況帶有 1個氧代基取代基； R2及R3為氫； ，其中：
    L為化學鍵；及 Q2係如申請專利範圍 其中Gl、G2及G5為氫 G4係選自氯及甲基， 0^為下式基： 第1項定義之式la基 及 -Xll-Q10 其中X11為〇及係選自異哼唑基甲基及4唑基曱基，且 其中QM)中之雜芳基視情況帶有甲基取代基； 或其醫藥可接受性鹽。 20.如申請專利範圍第1項之式Ια奎唑啉衍生物，係選自： 4-(3-氯苯胺基）-7-(3-(R)-二甲胺基吡咚啶-1-基）-5-(1-甲基成咬-4-基氧基）。奎吐淋； 4-(3-氯啕哚-5-基胺基）-5-(1-甲基哌啶-4-基氧基唑 沐； 4-(3-溴苯胺基）-7-甲氧基- 5-( 1-甲基哌啶-4-基氧基），奎 吐淋； 4-(3-氯吲哚-5-基胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基 -41 - 200302221
    氧基嗅琳； 4-(3-乙炔基苯胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧 基奎嗤琳； 4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧 基）P奎嗅淋； 4-(3-氯苯胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基）喹 吐琳；
    7-甲氧基- 4-(3-甲基苯胺基）-5-(1-甲基哌啶-4-基氧基） 口奎也口林 ； 4-( 4哚-5-基胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基氧基） 峻吐琳； 4-(3-溴苯胺基）-7-(2-甲氧基乙氧基）-5-(卜甲基哌啶 -4-基氧基σ全淋； 4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基- 5-(哌啶-4-基氧基）喹 嗤琳；
    4-(3-氣-4-氟苯胺基）-5-(1-甲基哌啶-4-基氧 -基）-7 - ( 3 - (r展3£ - 1 ·基）丙乳基）峻吐淋& 4-(3-氯-4-氟苯胺基）-5-(1- T基哌啶-4-基氧 基）-7-( 2-(4-異丙基哌畊-1-基）乙氧基）喹唑啉； 4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-[3-(N-(2-羥基乙基）-N-甲胺基） 丙氧基]-5-(四氫成喃-4-基氧基）峻峻淋； 4-(3 -氯-4-氟笨胺基）-7-[3-(N-(2-二甲胺基乙基）-N-甲 胺基）丙氧基]·5-(四氫嗓p南-4-基氧基”奎唆淋；及 4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-(3-(4-甲基哌畊-1-基）'丙氧 -42- 200302221
    基）-5 -(四氫唉喃-3 -基氧基）。奎嗤淋； 或其醫藥可接受性鹽。 21.如申請專利範圍第1項之式卜奎峻琳衍生物，係選自： 4-(3-溴苯胺基）-7-(3-(R)-二甲胺基吡咯啶-1-基）-5-( 1-甲基σ瓜症-4-基氧基）峻吐σ林； 4-(3-溴吲哚-5-基胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4-基 氧基）α奎峻淋；
    4-(3-氯-4-芊氧基苯胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基哌啶-4· 基氧基）ρ奎0i α林； 4-(3-氯-4-(3-氟芊氧基）苯胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基 σ辰咬-4-基氧基）0奎吐淋； 4-(3-甲基-4-(5-甲基異哼唑-3-基甲氧基）苯胺基）-7-甲 氧基- 5- (1-甲基3展症-4-基氧基”奎峻淋； 4-(3-甲基-4-(4唑-4-基甲氧基）苯胺基）-7-甲氧基 -5-(1-甲基σ瓜咬-4-基氧基奎岐淋；
    4-(1-(3-氟芊基）吲哚-5-基胺基）-7-曱氧基- 5-(1-甲基 參咬-4-基氧基）4峻σ沐； 4-( 1-(2-氟芊基）吲哚-5-基胺基）-7-甲氧基- 5-(1-甲基 ♦.淀-4-基氧基）4也淋； 4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-(3-嗎啉基丙氧基）-5-(四氫呋 喃· 3 -基氧基）4吐淋； 4-(3-氯-4-氟笨胺基）-7-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）〇-(四 氫吃喃-3 -基氧基）哇唑淋； 2-[4-(4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉-5-基氧基） -43 - 200302221
    峰咬-1 -基]乙酿胺； 4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-(2-甲氧基乙氧基）-5-(1-甲基 17展淀· 4-基氧基）4也淋；及 4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-[ 3-(4-(N，N-二曱基胺基甲醯基 甲基）哌畊-1-基）丙氧基]-5-(四氫呋喃-3-基氧基）喹唑 σ休； 或其醫藥可接受性鹽。 22. —種製備如申請專利範圍第1項之式奎唑啉衍生物或 其鹽之方法，包括： (a)使式II之π奎咬淋：
    其中L1為可置換基，及Ql、Z、m、R1及R2如申請專利範 圍第…1項之定義，但若需要任何官能基可予以保護，與 下式之化合物反應： q2lnhr3 其中Q2、L及R3如申請專利範圍第1項之定義，但若需要 任何官能基可予以保護，隨後將存在之任何保護基藉習 知万式移除；或 (b)就製造其中Z為氧原子之式I化合物而言，可便利地 在適宜脫水劑存在下，使下式之醇： -44 - 200302221
    Ql-OH 其中Q1如申請專利範圍第1項之定義，但若需要任何官 能基可予以保護，與式VI之喹唑啉偶合：
    其中R1、R2、R3、L及Q2如申請專利範圍第1項之定義， 但若需要任何官能基可予以保護，隨後將存在之任何保 護基藉習知方式移除；或 (c)就製造其中Z為Ο之式I化合物而言，使下式之醇： Ql-OH 其中Q1如申請專利範圍第1項之定義，但若需要任何官 能基可予以保護，與式VIII之喹唑啉反應: … (R1 )m
    /L——〇2 -45- 200302221
    其中Rl、R2、R3、L及Q2如申請專利範圍第1項之定義， 但若需要任何官能基可予以保護，隨後將存在之任何保 護基藉習知方式移除；或 (d)就製造其中m為1及R1為下式基之式I化合物而言： Q3-Xl-
    其中Q3為芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、 (3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基或雜環基 -(1-6C)烷基及X1為〇， 使式XI之喹唑啉：
    其中Q1、Z、L、R2、R3及Q2如申請專利範圍第1項之定義 ，但若需-要任何官能基可予以保護，與式Q3OH之醇偶 合，其中Q3中存在之任何官能基若需要予以保護，隨後 將存在之任何保護基藉習知方式移除；或 (e) 就製造其中R1為羥基之式I化合物而言，使其中R1 為（1-6C)烷基或芳基甲氧基之式I喹唑啉衍生物斷裂：或 (f) 就製造其中Q1、R1或Q2含有一級或二級胺基之式I化 合物而言，使其中Q1、R1或Q2含有經保護之一級或二級 胺基之對應式I化合物斷裂；或 -46- 200302221 (g) 就製造其中Q1、R1或Q2含有（1-6C)烷氧基或經取代 (1-6C)烷氧基或（1-6C)烷胺基或經保護（1-6C)烷胺基之 式I化合物而言，若適當，使其中Q1、R1或Q2含有羥基或 一級或二級胺基之對應式I喹唑啉衍生物烷化；或 (h) 就製造其中Q1、R1或Q2含有胺基-羥基-二取代之 (1-6C)烷氧基之式I化合物而言，使其中Ql、R1或Q2含有 環氧基取代之（1-6C)烷氧基之式I化合物與雜環基化合
    物或適當胺反應；或 (i)使式XII之喹唑啉：
    XII
    其中L1為可置換基，及Z、R1、R2、R3及Q2如申請專利範 圍第1項之定義，但若需要任何官能基可予以保護，與 下式之化合构反應· QlZH 其中Q1及Z如申請專利範圍第1項之定義，但若需要任何 官能基可予以保護，隨後將存在之任何保護基藉習知方 式移除；或 (j)就製造其中Q1、R1或Q2含有胺基-取代之（1-6C)烷氧 基之式I化合物而言，使其中Ql、R1或Q2含有鹵素取代之 (1-6C)烷氧基之式I化合物與雜環基化合物或適當胺反 -47- 2 細 02221
    應；或 (k) 就製造其中Q1、R1或Q2中雜環基含有S-或N-氧化物 之式I化合物而言，使式（I)化合物中之環N或S氧化；或 (l) 就製造其中Q2為式la之基及下列之式I化合物而言： (i) G3為式C〇N(R2G)Q1G之基且其中R2G及Q1G如申請專利 範圍第1項之定義，或 (ii) G3為式COQ1G且Q1()為氮鍵結之雜環基，
    使式XIII之對應羧基取代之喹唑啉：
    或其反應性衍生物，若適當與式NH(R2G)Q1G或QlGH偶合 ，其中 Rl、R2、R3、R20、Ql、QlO、z、L、m、〇2及 G4如 前述定義，但若需要任何官能基可予以保護，隨後將存 在之任何保護基藉習知方式移除；或 (m)就製造其中Q2中G3為式〇Q1G之基其中Q1G為芳基 (1-6C)烷基、雜芳基（1-6C)烷基或雜芳基之式I化合物而 言，使其中Q2中G3為〇H之式I化合物與式Q1Q-L之化合物 反應，其中L1為可置換基及若需要Q1G中任何官能基可予 以保護，隨後將存在之任何保護基藉習知方式移除；或 (η)就製造其中任何Q1、R1或Q2含有（2-6C)烷醯基胺基、 -48-
    200302221 經取代（2-6C)烷醯基胺基之式I化合物而言，使其中Q1 、R1或Q2含有胺基之式14唑啉衍生物醯化；或 (〇)就製造其中Q1、R1或Q2含有（1-6C)烷胺基或經取代 (1-6C)烷胺基或氮鍵結之雜環基之式I化合物而言，使式 I中之醛或酮基，與（1-6C)烷胺、經取代（1-6C)烷胺或含 NH基之雜環，在適當還原劑存在下進行還原性胺化； 或 (p)使式I之一種化合物轉化成另一式I化合物； 及當需要式I化合物之醫藥可接受性鹽時，可使用習知 方法而獲得。 23. —種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第1項之式L·奎唑 啉衍生物或其醫藥可接受性鹽，以及醫藥可接受性稀 釋劑或載體。 24. 如申請專利範圍第1項之式I喹唑啉衍生物或其醫藥可 接受性鹽，係用於治療人類或動物體疾病之方法。 25. —種如申請專利範圍第1項之式I喹唑啉衍生物或其醫 藥可接受性鹽之用途，係用於製造可預防或治療對一 或多種erbB受體酶胺酸激酶抑制作用具敏感性之腫瘤 之醫藥。 -49 - 200302221 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: Q1\z、义―〇2 (R1 )n
    Η
    _ R2
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