TR201809123T4 - Deksmedetomidin ön karışım formülasyonu. - Google Patents

Abstract

Farmasötik bileşimler, deksmedetomidin veya bunların farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarını ihtiva eder, burada bileşim, bir süjeye parenteral uygulamaya yönelik olan bir likit olarak formüle edilir ve burada bileşim, bir ön karışım olarak, yalıtılmış bir konteyner içerisine konur. Farmasötik bileşimler, örneğin bir hastanın perioperatif bakımında veya yatıştırma amacıyla kullanılabilir.

Description

TARIFNAMEDEKSMEDETOMIDIN ON KARISIM FORMULASYONU1. BULU SAHASIMevcut bulus, hastalarin kullanimina hazir olan, `Ön karisimi yapilmis, hastalarin perioperatif islemlerinde sedasyona yönelik olarak kullanilabilen deksmedetomidin formülasyonlari ve bunlarinfarmas'otik olarak kabul edilebilir tuzlari ile ilgilidir.2. BULUSUN ALT YAPISI Medetoinidin adi altinda bilinen Rasemik 4-[1-(2,3-dimetilfeni1)eti1]- lH-imidazol, önemli ve etkili bir az-adrenoseptör agonistidir.

Medetoinidin, bir antihipertansitif ajan ve bir sedatif-analjezik ajan olarak kullanilmistir. Ancak, bilesigiii anksiyolitik etkilere de sahip oldugu ve buna bagli olarak genel anksiyete, panik bozukluklari ve çesitli geri çekilme semptomlari türlerinin tedavisindekullanilabilecegi kesfedilmistir.Jenerik adi deksmedetomidin olan d-enantiyomer medetomidin, U.S Pat. No. 4, 910, 214°de, genel sedasyon/analjezik uygulamalara ve hipertansiyon veya endise rahatsizliklari tedavisine yönelik olan bir az-adrenoseptör agonisti olarak tanimlanir. U.S Pat. No.1ar. 5,344,840 ve 5,091,402, deksmedetomidinin, sirasiyla perioperatif ve epiduralkullanimini tanimlar. Örnegin deksinedetomidin, perioperatif bakiin islemlerinde kullanildiginda, hastayi uyutmak üzere gerekli olan anestetik iniktarini düsürebilir. Ayrica U.S. Pat. No. 5,304,569, deksinedetomidinin glokom hastaliginin tedavisinde kullanimini tanimlarken, U.S. Pat. No. 5,712,301, etanol kullanimina bagli olan nörolojik dejenerasyonlarin önlenmesine yönelik olarak deksmedetomidin kullanimini tanimlar. Bu çalismalara ek olarak, US.

Pat. No. 6,716,867, yogun bakiin ünitesinde iken, hastaya deksinedetomidin veya fariiiasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuuygulanarak bir hastanin yatistirilmasi yöntemlerini tanimlar.Deksmedetomidin, çesitli yollarla hastaya uygulanabilir. Örnegin, U.S. Pat. No”lar 4,544,664 ve 4,910,214, parenteral, intravenöz ve veya oral yollarla deksmedetomidinin uygulanmasini tanimlar. U.S.

Pat. No.”lar 5,124,157 ve 5,217,718, deksinedetoinidinin deri yolu ile uygulanmasina yönelik olan bir yöntemi ve cihazi tanimlarken, U.S.

Pat. No. 4,670,455, intram'usküler ve intravenöz uygulamalari tanimlar. Ilaveten, U.S. Pat. No. 5,712,301, deksmedetomidinintransmukozal olarak da uygulanabilecegini belirtir.Mevcut durumda deksmedetomidin, hastaya uygulanmadan önce seyreltilinesi gereken bir konsantre olarak saglanir. Deksmedetoinidin formülasyonunun hazirlanmasinda seyreltme adiminin olmasi, kisi hatasindan kaynaklanan olasi kontaininasyon ve yüksek doz riskleriiiin yani sira ilave bir maliyet ve zahmeti de gerektirmektedir.

Bu nedenle deksmedetomidin formülasyonunda, maliyet, zahmet, gecikme ve kontaininasyon ile yüksek doz risklerinin ortadan kaldirilmasi, mevcut konsantre edilmis olan formülasyonlarlakarsilastirildiginda, önemli avantajlar saglayabilir. 3. BULUSUN KISA AÇIKLAMASIKoruma talep edilen mevcut bulus, istem l°de tanimlandigi gibi, bir sujeye parenteral tatbik için kullanima hazir bir sivi farmasötik bilesimi içeren bir ürün saglar. Bu nedenle mevcut bulus, önceden karistirilmis olan farmas'otik deksmedetomidin bilesimleri veya bunlarin farmas'otik olarak kabul edilebilir tuzlari ile ilgilidir, bu bilesimler, uygulamadan önce bilesimin yeniden yapilandirilmasi veya seyreltilmesi gerekmeksizin bir hastaya uygulanmaya yönelik olarak forinüle edilir. Bu nedenle, bilesimler, deksmedetomidin içerikli,önceden karistirilmis bir bilesim olarak formüle edilir.Bazi düzenlemelerde, deksmedetomidin bilesimi, yalitilmis bir konteynere yaklasik 20 mL, 50 mL veya 100 mL bir toplam hacimdekonur.4. DETAYLI ACIKLAMAMevcut bulus kismen, hastaya uygulanmadan önce sulandirma veya seyreltme isleminin yapilmasini gerektirmeyen, önceden karistirilinis formülasyon içinde hazirlanmis deksmedetomidinin uzun süre saklandiktan sonra stabil ve aktif kalmasi durumuna dayalidir. Bu tür önceden karistirilmis formülasyonlar, inasraf, zahmet gibi zorluklari ve hastaya uygulanmasindan önce konsantre edilmis olan deksmedetomidinin sulandirilmasi veya seyreltilmesi nedeniyle ortayaçikabilen kontaminasyon ve yüksek doz risklerini ortadan kaldirir.Sinirlandirilmaksizin, daha açik olmasi amaciyla, bu detaylandirilmistarifname, asagida basliklari sunulan bölümlere ayrilir: (4.1) Tanimlar;(4.2) Farmasötik formülasyonlar; ve(4.3) Onceden karistirilmis deksmedetomidin bilesimlerininkullanim yöntemleri.4.1 TanimlarBu tarifnamede kullanilan terimler genellikle, bulus kapsami ile uyumlu olarak ve kullanildiklari özel kontekst ile uyumlu olarak, teknikte bilinen anlamlara sahiptir. Asagida, bulusun bilesimleri ve yöntemleri ve bunlarin nasil yapildigi ve kullanildigi hakkinda, uygulayan kisilere ilave bir kilavuz saglamak üzere tarifnamedekullanilaii bazi terimler açiklanmistir.Mevcut bulusa göre, burada kullanilan “deksmedetomidin” terimi, serbest baz veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olarak büyük ölçüde saf olan, medetomidinin optik olarak etkin dekstrorotator stereoizomeri anlainina gelir. Sinirlayici olmayan bir düzenlemede, deksmedetomidin, (S)-4-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-3 l-I-imidazol formülüne sahiptir. Deksmedetoinidinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, hidroklorik asit, hidrobromik asit, sülfürik asit, nitrik asit, fosforik asit ve benzeri gibi organik olinayan asitleri ve asetik asit, propiyonik asit, glikolik asit, pirüVik asit, oksalik asit, malik asit, malonik asit, süksinik asit, maleik asit, fumarik asit, tartarik asit, sitrik asit, benzoik asit, sinamik asit, mandelik asit, metansülfonik asit, etansülfonik asit, p-toluensülfonik asit ve salisilik asit gibi organikasitleri içerebilir. Deksmedetoinidin tuzunun, deksmedetomidin HCl olmasi tercih edilir. Sinirlayici olinayan bir diger düzenlemede,deksinedetomidin, asagida Formül 1 ile gösterilen yapiyi içerir:CH3 CH3 N H Formül 1Burada kullanilan “ön karistirma” veya “ön karisim” terimleri, hastaya uygulanmadan önce sulandirma veya seyreltine gerektirmeyen farmasötik formülasyonlara isaret eder. Deksinedetomidinin ön karisimi yapilmamis formülasyonlarinin aksine, burada saglanan 'Önceden karistirilmis deksmedetomidin bilesimleri, 'Örnegin, bir klinisyen, hastane personeli, hastabakici, hasta veya baska bir kisitarafindan seyreltilmeksizin hastaya uygulamaya elverislidir.Mevcut bulusun bilesimleri “kullanima hazir” olarak formüle edilir, buradaki bu terim, seyreltilmeden hastaya uygulanabilen, önceden karistirilmis olan bilesimleri ifade eder. Örnegin, bazi düzenlemelerde, mevcut bulusun bilesimleri, bilesimler yalitilmis bir konteynerdenveya kaptan çikarildiginda “kullaniina hazir” hale gelir.Bazi düzenlemelerde, bulusun bilesimleri, “tek kullanimlik doz” olarak formüle edilebilir, burada kullanilan bu terim, yalitimli bir konteynere veya kaba konan, önceden karistirilmis bilesimin, her konteyner veya kap formülasyonu için bir doz olarak kullanilmasianlamina gelir.Mevcut bulusa göre, “süje” veya “hasta” bir insan, insan olmayan bir meineli veya insan olmayan bir hayvandir. Hayvan süjesinin bir insan olmasi tercih edilse de, bulusun bilesimleri, örnegin, evcil türde köpek, kedi ve diger ev hayvanlarinin yani sira, sigir, at, koyun, keçi, domuz gibi çiftlik hayvanlarinin ve vahsi veya hayvanat bahçelerinde bulunan vahsi hayvanlar ile, tavuk, hindi, bildircin ve ötücü kuslar gibi kus türlerinin de tedavisine yönelik olarak veterinerlikuygulamalarinda da kullanilir.Burada kullanilan “saflastirilmis” terimi, materyalin elde edildigi dogal gereçler de dâhil olmak üzere, kontaminantlar gibi ilgili olmayan materyalleri azaltan veya kaldiran kosullar altinda izole edilmis olan materyali ifade eder. Burada kullanilan “büyük ölçüde serbest” terimi, materyalin analitik testinin uygulanmasi kapsamini ifade etmektedir. Tercihen büyük ölçüde kontaminanttan serbest olan, saflastirilmis materyal, en az %95 oraninda, daha çok tercihen en az %97 oraninda saftir ve en çok tercihen ise %99 saftir. Saflik, kroinatografi veya teknikte bilinen diger yöntemler ile ölçülebilir. Özel bir düzenlemede, saflastirilmis terimi, kontaminant seviyesinin, bir insana veya insan olmayan havyana güvenli sekilde uygulamaya yönelik olan düzenleyici sinirlarin kabul edebilecegi kadar düsükolmasini ifade eder.Burada kullanilan “farmasötik olarak kabul edilebilir” terimi, bulusun farmasötik bilesimleri ile baglantili olarak kullanildiginda fizyolojik olarak tolere edilebilen ve insana uygulandiginda genel olarak reaksiyona neden olmayan moleküler maddeleri ve bilesimleri ifadeeder. Burada kullanilan “farmasötik olarak kabul edilebilir “ terimi tercihen, Federal ve ulusal veya U.S. Farmakope kuruinu tarafindan veya düzenleyici kuruluslar veya hayvan ve özellikle insan kullanimina yönelik olarak bilinen diger genel farmakope kuruluslari tarafindan onaylandigi veya listelendigi anlamina gelir. Burada kullanilan “tasiyici” terimi, bilesenin birlikte uygulandigi bir sulandirici, yardimci, eksipiyan, çözücü ajani veya araci ifade eder.

Bu tür farmas'otik tasiyicilar, su ve yaglar gibi steril siVilar olabilir. Örnegin su, aköz solüsyonlar, salin solüsyonlar, aköz dekstroz veya gliserol solüsyonlar özellikle enjekte edilebilen solüsyonlara yönelik tasiyicilar olarak kullanilabilir. Uygun farmasötik tasiyicilar örnegin “Philip P. Gerbino tarafindan hazirlanan Remington's PharmaceuticalSciences”, 21. Baskida (veya daha önceki baskilar) tanimlanir.Burada, mevcut bulus ile uyumlu olarak kullanilan “farmasötik bilesim” terimi, bir veya birkaç farmas'otik olarak kabul edilebilir tasiyici veya eksipiyan kullanilarak bilinen herhangi bir yolla formüle edilebilen bilesimler ile ilgilidir. Burada kullanilan “farmasötik olarak kabul edilebilir” tasiyicilar veya eksipiyanlar, Federal ve ulusal düzenleyici kuruluslar veya U.S. Farmakope kurumu tarafindan veya düzenleyici kuruluslar veya memeli ve 'özellikle insan kullanimina yönelik olarak bilinen diger genel farmakope kuruluslari tarafindanonaylandigi veya listelendigi anlamina gelir.Burada kullanilan “dozaj” terimi, ug/kg/gün, ug/kg/saat, mg/kg/gün veya mg/kg/saat ile ifade edilmis bir formülasyona isaret eder. Dozaj, 'Özel bir dozaj rejimi ile uyumlu olarak uygulanmis olan bir içerigin miktaridir. “Doz”, örnegin, bir ajanin mg veya ug ile ifade edilmisolan mutlak doz birimi gibi, bir memeliye birim hacim veya kütleolarak uygulanmis olan ajan miktaridir. Doz, örnegin, litrede mol (M), hacimde kütle (in/V) veya kütle basina kütle (m/m) seklinde olan, formülasyon içindeki ajanin konsantrasyon miktarina baglidir. Iki terim birbiri ile yakin iliskilidir, özellikle dozaj, formülasyonun bir dozunun veya dozlarinin uygulanmasi rejimi sonucunda ortaya çikar.Her kosulda özel anlamlar içerikten anlasilacaktir.79 66Burada kullanilan “ tedavi edici etkin doz , etkin miktar” ve “tedavi edici miktar” terimleri, istenen etkinin elde edilmesine yeterli olanmiktar anlainina gelir.Sinirlayici olmayan bazi düzenlemelerde, “tedavi edici etkin doz”, hastaniii aktivite, fonksiyon ve cevap verme durumlarinda önemli klinik bir zarari, en az yaklasik %15, tercihen en az %50, daha çok tercihen %90 oraninda azaltinasi ve en çok kaldirmasi tercih edilen yeterli miktar anlamina gelir. Alternatif olarak, tedavi edici doz miktari, hastanin durumunda klinik olarak önemli bir gelisme kaydedilmesini saglamaya yeterli olan miktari ifade eder. Bu parametreler, tedavi edilen durumun ciddiyetine, uygulanmis olan diyet modifikasyonu, süjenin kilo, yas, ve cinsiyet gibi diger özelliklerine ve teknikte uzman kisiler tarafindan standart iyi medikaluygulamalarina göre belirlenebilen diger kriterlere bagli olacaktir.Siiiirlayici olmayan diger düzenlemelerde ise, bir kullaniciniii (ör. klinisyenin) tedaviye etkin bir cevap olarak tanimlayacagi herhangi bir cevap tedavi edici bir cevap olabilir. Bu nedenle, tedavi edici bir cevap, 'Örnegin sakinlesine veya agrinin kesilmesi gibi isteiien bir eldeedilmesi olacaktir.

Burada kullanilan, “yaklasik” veya “takriben” terimleri, teknikte uzman bir kisi tarafindan belirlenmis olan ve örnegin, ölçüm sisteminin sinirli olmasi gibi, degerin iiasil ölçüldügü ve belirlendigi konularina dayanacak olan özel bir degere yönelik olan kabul edilebilir hata oraninda ifade eder. Örnegin, “yaklasik” terimi, teknikte yapilan uygulama basina 3 veya 3”ten daha fazla bir degerde olan standart sapmalari ifade edebilir. Alternatif olarak “yaklasik” terimi, söz konusu degerin tercihen %20”sine kadar, daha çok tercihen %10°una kadar ve daha fazla tercihen %5”ine kadar ve en çok %1 ”ine kadar olan bir araligi ifade edebilir. Biyolojik sistemler veya prosesler bakimindan, alternatif olarak terim, bir degerin tercihen 5 -kati ve dahaçok tercihen 2-kat1 olan bir büyüklük sirasini ifade edebilir.4.2 Farmasötik BilesimlerBulusuii bilesiinleri, farinasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya eksipiyan ile yapilan bir karisim yoluyla farmasötik bilesimler olarak formüle edilebilir. Tarif edilen ancak koruma talep edilmeyen bazi düzenlemelerde, bilesimler, yatistirici, anksiyolitik, agri kesici veya anestezi etkisinin baslatilmasini gerektiren tedavilerde, tercihen insan olmak üzere, bir memeli gibi bir hayvana etkili tedavi miktarinisaglar.Koruma talep edilen formülasyon, sinirli olinamak kosuluyla, intravenöz, subkütanoz, intramüsküler ve intraperitoneal uygulamalarida dahil olmak üzere parenteral uygulamalara uygun sekildedir.Örnegin, intravenöz, subkütanoz, intramüsküler ve intraperitonealuygulamalar gibi enjekte edilebilir kullaniinlara yönelik olanfarmasötik olarak uygun forinülasyonlar, steril ak'oz solüsyonlari veya dispersiyonlari ve steril enjekte edilebilir solüsyonlarin veya dispersiyonun ekstamporone hazirlanmasina yönelik olan steril tozlari da kapsar. Tüin kosullarda, form steril olabilir ve kolaylikla siringa edilebilir özellikte olabilir. Bu solüsyonlar, üretim ve saklama kosullari altinda stabil kalabilir ve bakteri ve mantar gibi mikroorganizmalarin kirletme eylemlerine karsi korunabilir. Tasiyici, solvent veya örnegin, su, salin, etanol, poliol (örnegin, gliserol, propilen glikol ve polietilen glikol ve benzeri), bunlarin karisimlarini ve yaglari içeren dagilim ortami olabilir. Uygun akiskanlik, örnegin, lesitin gibi bir kaplamanin kullanilmasi, dispersiyon halinde, istenen partikül büyüklügü saglanarak ve sürfaktanlar kullanilarak saglanabilir. Mikroorganizmalarin eylemlerine karsi koruma, parabenler, klorobütanol, fenol, benzil alkol, sorbik asit ve benzeri gibi çesitli anti bakteriyel ve antifungal ajanlar tarafindan saglanabilir.

Birçok durumda, solüsyon veya dispersiyonun, 'Örnegin sekerler veya sodyum klorid gibi izotonik ajanlari içermesi tercih edilir. Enjekte edilebilen bilesimlerin uzun süreli absorbsiyonu, `Örnegin alüminyum monostearat ve jelatin gibi, absorbsiyonu geciktiren bilesimlerin kullanilmasi ile saglanabilir. Steril enjekte edilebilen solüsyonlar, yukarida listelenen diger çesitli katki maddeleri ile uygun solventlere istenen miktarlarda deksmedetomidin eklenerek hazirlanabilir ve ardindan filtrelenir veya nihai sterilizasyon yapilir. Dispersiyonlar genellikle, temel dispersiyon ortamini ve yukarida listesi yapilan diger katki maddelerinden istenen maddeleri içeren bir steril araca çesitli sterilize edilmis etken maddelerin eklenmesi ile hazirlanir. Steril toz olmasi durumunda ise, steril enjekte edilebilir solüsyonlarinhazirlanmasina yönelik olarak tercih edilen hazirlama yöntemleri, etken maddenin bir tozunu ve daha önceden steril olarak filtreleninis olan solüsyonun istenen herhangi bir bilesigini veren vakum ilekurutma ve dondurarak kurutma teknigidir.Tercihen formülasyon, bir eksipiyan içerebilir. Formülasyona dâhil edilebilen farmas'otik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar, sitrat tamponu, fosfat tamponu, asetat tamponu ve bikarbonat tamponu, amino asitler; üre; alkoller; askorbik asit; fosfolipidler; serum albümin, kollajen ve jelatin gibi proteinler; EDTA veya EGTA ve sodyum klorid gibi tuzlar; lipozomlar; polivinilpirolidon; dekstrin, mannitol, sorbitol ve gliserol gibi sekerler; propilen glikol ve polietilen glikol (ör: PEG-4000, PEG-6000); gliserol; glisin; lipitler; koruyucu maddeler; süspansiyon ajanlari; stabilizat'orler ve boyarlar gibi tampon maddeleridir. Burada kullanilan “stabilizatör” terimi, sülfit tuzlarina olan ihtiyaci ortadan kaldirmak ve raf ömrünü uzatmak üzere mevcut bulusun farmasötik bilesimlerinde istege bagli olarak kullanilan bir bilesiktir. Stabilizatörlerin sinirlayici olmayan 'Örnekleri, antioksidanlari içerir. Formülasyonlar ile kullanmaya yönelik olan tampon sistemleri ise, sitrat; asetat; bikarbonat; ve fosfattainponlarini içerir.Formülasyon ayrica iyonik olmayan bir deterjani da içerebilir. Tercih edilen, iyonik olmayan deterjanlar, Polisorbat 20, Polisorbat 80, Triton X-lOO, Triton X-l l4, Nonidet P-40, Oktil a-glikozit, Oktil ß-glikozit, Bri j 35, Pluronik ve Tween 20°yi kapsar.Mevcut bulusun parenteral formülasyonlari, uçbirim sterilizasyonu ilesterilize edilebilir.

Yukarida tanimlanan parenteral formülasyonlarin uygulaninasi tarif edilmistir ancak bunlar için koruma talep edilmemistir. Bu islem, hazirlanmis üründen bir bolusun periyodik olarak enjekte edilmesiyle yapilabilir veya harici ( ör: bir intravenöz torbasi) veya dahili (ör: dirimsel implant, biyoartifisiyel veya organ) olan bir rezervuardan intravenöz veya intraperitoneal yolla uygulanabilir. Ornekler için US.

Pat. No.”lar 4,407,957 ve 5,798,113”e bakiniz. Intrapülmoner uygulama yöntemleri ve aparatlari, örnegin U.S. Pat. No.”lar ,654,007, 5,780,014 ve 5,814,607'de taniinlanir. Diger elverisli parenteral uygulama sistemleri, etilen-vinil asetat kopolimer partiküllerini, geçisim pompalarini, yerlestirilebilir infüzyon sistemlerini, pompa uygulamalarini, kapsül haline getirilmis hücre uygulamasini, lipozomal uygulamayi, igne ile yapilmis enjeksiyonu, ignesiz enjeksiyonu, nebülizörü, aerosolizörü, elektroporasyonu ve traiisdermal plasteri içerir. Ignesiz enjektör araçlari, U.S. Pat. No.°lar ,879,327; 5,520,639; 5,846,233 ve 5,704,911”de tanimlanir. Buradatanimlanan tüm formülasyonlar, bu yöntemler ile uygulanabilir.Belirli sinirlayici olmayan uygulamalarda, önceden karistirilmis deksmedetomidin bilesimi, yaklasik 1 ve yaklasik 10 arasindaki ya da yaklasik 1 ve yaklasik 8 arasindaki ya da yaklasik 1 ve yaklasik 6 arasindaki ya da yaklasik 1 ve yaklasik 4 arasindaki ya da yaklasik 1 ve yaklasik 2 arasindaki bir pH”ta formüle edilmistir. Diger sinirlayici olmayan uygulamalarda, önceden karistirilmis deksmedetomidin bilesimi, yaklasik 2 ve yaklasik 10 arasiiidaki ya da yaklasik 4 ve yaklasik 8 arasiiidaki ya da yaklasik 4 ve yaklasik 7 arasiiidaki bir pH”ta formüle edilmistir. Diger sinirlayici olmayan uygulamalarda,önceden karistirilmis deksmedetomidin bilesimi, yaklasik 4.7 ve yaklasik 6.2 arasindaki bir pl-1”ta formüle edilmistir. Tercih edilen Sinirlayici olmayan bir uygulamada, `onceden karistirilinis deksinedetomidin bilesimi, yaklasik 4.5 ve yaklasik 7.0 arasiiidaki birpH°ta formüle edilmistir.Koruma talep edilen mevcut bulusta, 'Önceden karistirilmis olan deksinedetomidiii bilesimi bir sodyum klorür tuzlu su çözeltisi içinde karistirilinis ya da çözünmüs deksmedetodini ihtiva eder. Sodyum klorür yaklasik agirlikça yüzde 0.9 oraninda bir konsantrasyondamevcuttur.Bazi düzenlemelerde, salin solüsyonunun agirlikça yüzde orani bir yüzde agirligi /bilesim agirligi seklindedir. Bazi düzenlemelerde, salin solüsyonunun agirlikça yüzdesi, 'Önceden karistirilmis bilesimin yüzdeagirligi/hacmi seklindedir.Mevcut bulusun 'Önceden karistirilmis olan deksinedetomidin bilesimi, yaklasik 4 ug/mL oraninda bir konsantrasyonda olan deksinedetomidini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu ve yaklasik agirlikça yüzde 0.90 oraninda bir konsantrasyondaolan sodyum kloridi içerir.Sinirlayici olmayan bir örnekte, %09 NaCI solüsyonu, 9.0 g NaCI / 1000 ml suyun karistirilinasi ile formüle edilir. Bazi düzenlemelerde, mevcut bulusun `onceden karistirilmis bilesimleri, 0.118 g deksinedetomidin HCI ve 9.0 g NaCl ayni sekilde 1000 m1 su eklenerek formüle edilir. Solüsyon daha sonra, yaklasik 4 ug/mL'lik gereken konsantrasyonda deksinedetomidini elde etmek üzere, %09NaCI solüsyonu ile karistirilabilir.

Mevcut bulusun Önceden karistirilmis olan deksmedetomidin bilesimi, saflastirilmis ve büyük Ölçüde her türlü kontaminanttan ayrilmis olan, `Önceden karistirilinis deksmedetomidin bilesiminin sterilligini koruyabilen veya kontaminasyonu engelleyen bir cam konteynerekonur. Cam konteyner bir sizdirmaz konteynerdir.[0037] Sinirlayici olmayan bazi düzenleinelerde, mevcut bulusun önceden karistirilmis olan deksmedetomidin bilesimi, bir sizdirmaz cain konteynere konur ve tek kullanimlik dozaj olarak formüle edilir.

Sinirlayici olmayan bazi düzenlemelerde ise, mevcut bulusun önceden karistirilinis olan deksmedetomidin bilesimi, bir sizdirmaz cam konteynere veya kaba konur ve çoklu kullanima yönelik olan bir dozajile formüle edilir.Sinirlayici olmayan bazi düzenlemelerde, sizdirmaz cam konteyner, sinirli olmaksizin bir cam siseyi (örnegin, sinirli olmaksizin billur camsise gibi) ya da ainpulleri kapsar.Sinirlayici olmayan bazi düzenlemelerde, mevcut bulusun 'önceden karistirilmis olan deksmedetomidin bilesimi, yaklasik 1 ile 500 mL arasinda veya yaklasik 1 ile 250 mL arasinda veya yaklasik 1 ile 200 mL arasinda veya yaklasik 1 ile 150 mL arasinda veya yaklasik 1 ile 125 mL arasinda veya yaklasik 1 ile 120 mL veya yaklasik 1 ile 110 mL arasinda veya yaklasik 1 ile 100 m1 arasinda veya yaklasik 1 ile 90 m1 arasinda veya yaklasik 1 ile 80 mL arasinda veya yaklasik 1 ile 70 mL arasinda veya yaklasik 1 ile 60 mL arasinda veya yaklasik 1 ile 50 mL arasinda veya yaklasik 1 ile 40 mL arasinda veya yaklasik 1 ile 30 mL arasinda veya yaklasik 1 ile 20 mL arasinda veya yaklasik 1 ile 10 mL arasinda veya yaklasik 1 ile 5 mL arasinda bir toplam hacme sahipolan bir alikuot içerisinde bir sivi olarak saklanabilir.Sinirlayici olmayan bazi düzenlemelerde, mevcut bulusun `Önceden karistirilmis olan deksmedetomidin bilesimi, yaklasik 5 mL veya yaklasik 10 mL veya yaklasik 15 mL veya yaklasik 20 mL veya yaklasik 25 mL veya yaklasik 30 mL veya yaklasik 35 mL veya yaklasik 40 mL veya yaklasik 45 mL veya yaklasik 50 mL veya yaklasik 55 mL veya yaklasik 60 mL veya yaklasik 65 mL veya yaklasik 70 mL veya yaklasik 75 mL veya yaklasik 80 mL veya yaklasik 85 mL veya yaklasik 90 mL veya yaklasik 95 mL veya yaklasik 100 mL veya yaklasik 105 mL veya yaklasik 110 mL veya yaklasik 115 mL veya yaklasik 120 mL veya yaklasik 125 mL veya yaklasik 130 mL veya yaklasik 135 mL veya yaklasik 140 mL veya yaklasik 145 mL veya yaklasik 150 mL veya yaklasik 200 mL veya yaklasik 250 mL veya yaklasik 500 mL oraninda bir toplam hacmesahip olan bir alikuot içerisinde bir sivi olarak saklanabilir.Sinirlayici olinayan bazi düzenlemelerde, mevcut bulusun önceden karistirilmis olan deksinedetomidin bilesimi, yaklasik 20 mL oraninda bir toplam hacine sahip olan bir alikuot içerisinde bir sivi olaraksaklanabilir.Sinirlayici olmayan bazi düzenlemelerde, mevcut bulusun `Önceden karistirilinis olan deksmedetomidin bilesimi, yaklasik 50 mL oraninda bir toplam hacme sahip olan bir alikuot içerisinde bir sivi olaraksaklanabilir.

Sinirlayici olmayan bazi düzenlemelerde, mevcut bulusun 'Önceden karistirilinis olan deksmedetomidin bilesimi, yaklasik 100 mL oraninda bir toplam hacme sahip olan bir alikuot içerisinde bir siviolarak saklanabilir.4.3 Onceden Karistirilmis Olan Deksmedetomidin BilesimlerininKullanim YöntemleriOnceden karistirilinis olan bir deksinedetomidin bilesiminin kullaniin yöntemleri tarif edilmistir ancak bunlar için koruma talep edilmemistir. Sinirlayici olmayan bazi düzenlemelerde, tarifname, U.S. Pat. No. 5,344,840”ta tanimlandigi üzere, bulusun deksinedetomidin bilesiminin uygulanmasi ile, bir ameliyat sirasinda yükselen otonom sinir sisteminin cevabini düsürmek üzere hastanin perioperatif tedavisini tarif eder. Sinirlayici olmayan diger düzenlemelerde ise, mevcut bulusun deksmedetomidin bilesiinleri, bir yatistirici olarak uygulanir. Bazi düzenlemelerde, bilesim bir anestezik etkiyi arttirmak üzere preoperatif olarak uygulanir, burada bilesimin uygulanmasi, istenen seviyede anestezinin elde edilmesinde gerekli olan anestezi miktarini düsürür. Bazi düzenlemelerde, mevcut bulusun deksmedetomidin bilesimleri, lokal veya genel anesteziye yönelik olarak istenen seviyenin elde edilmesi amaciyla etkin anestezi miktarini uygulayarak veya uygulamaksizin operasyondan 'Önce bir anksiyolitik analjezik ön ilaç tedavisi olarak uygulanabilir. Bazi düzenlemelerde ise, mevcut bulusun deksmedetomidin bilesimleri, sedasyon, anal jezik tedavi veya anksiyete veya hipertansiyon hastaliklarinin tedavisi yöntemlerinde kullanmaya yönelik olan birfarmas'otik bilesim olarak formüle edilir.

Sinirlayici olmayan bazi düzenlemelerde, mevcut bulusun 'Önceden karistirilinis olan deksmedetomidin bilesimi ile muamele edilen hasta entübe edilir. Hasta, deksmedetomidin bilesiminin uygulanmasi öncesinde, sirasinda veya sonrasinda entübe edilebilir. Hasta, U.S. Pat.

No. 6,716,867de tanimlandigi üzere, bu tarifnamede yogun bakim saglayan tüm sistemlere isaret eden örnegin yogun bakini ünitesinde (ICU) tedavi edilirken, nazotrakeal, endotrakeal, direkt oral laringoskopi ile veya fiber optik yollarla veya bir trakeosilami araciligiyla entübe edilebilir. Ornegin bulusun bilesiinleri, bir yogun bakim ünitesinde bulunan hastayi sakinlestirmek üzere kullanilabilir, bu durum, bir hastanin sakin tutulmasi ve yogun bakimda saglanan her tür sistemde agri ve endise gibi hasta konforunu etkileyen inüdahalekosullarin iyilestirilmesi anlamina gelir.Sinirlayici olmayan diger düzenlemelerde, mevcut bulusun önceden karistirilmis olan deksmedetomidin bilesimleri, hastaya bir perioperatif tedavi olarak uygulanabilir. Bazi düzenlemelerde, bilesim ameliyat 'Öncesi bir 'Ön ilaç tedavisi olarak uygulanabilir. Bazi düzenlemelerde ise, mevcut bulusun 'onceden karistirilmis olan deksinedetomidin bilesimi, 'Örnegin U.S. Pat. No. 5,344,840'de tanimlandigi üzere, bir ameliyat sirasinda strese bagli olarak yükselen otonom sinir sistemindeki cevaplari düsürmek üzere memelilerinperioperatif tedavilerine yönelik olan bir ilaç üretiminde kullanilabilir.Sinirlayici olmayan diger düzenlemelerde, mevcut bulusun `Önceden karistirilmis olan deksmedetomidin bilesimleri, tamamlayici bir anestezi ürünü olarak hastaya uygulanabilir. Örnegin bilesim, U.S.Pat. No. 5,344,840'da tanimlanan istenen seviyede lokal ve genel anestezi elde etmek için gerekli olan etkin anestezi miktari ile veya bu miktar olmaksizin uygulanabilir. Bazi düzenlemelerde, mevcut bulus bilesimlerinin uygulanmasi, istenen seviyede anestezi elde etmek üzere gerekli olan anestezi miktarini azaltir.Sinirlayici olmayan diger düzenlemelerde, öncedeii karistirilmis olan deksmedetomidin bilesimleri ile muamele edilen hasta, kritik sekilde hastadir. Bir düzenlemede, hasta bir veya birkaç tibbi kosuldan mustariptir. Bazi düzenlemelerde, medikal kosul, bir akciger sorunu, beyin sorunu, kalp sorunu, karaciger sorunu, böbrek sorunu, göz veya kulak sorunu, gastrointestinal sorun veya deri sorunudur. Akciger sorunun sinirlayici olmayan örnekleri arasinda solunum güçlügü sendromu, zatürre, bronkopülmoner displazi, yeni dogan apiiesi ve piiöniotoraks bulunur. Beyin sorunlarinin sinirlayici olmayan öriiekleri arasinda, intraventriküler hemotoloji ve serebral palsi yer alir. Karaciger sorunlarinin sinirlayici olamayan örneklerinden biri sariliktir. Kalp sorunlarinin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda açik duktus arteriozus bulunur. Göz sorunlarinin sinirlayici olinayan örnekleri arasinda, prematüre retinopatisi, miyop ve strabism yer alir.

Diger medikal kosullarin sinirlayici olmayan örnekleri ise, eroinden, kokainden uzaklasmayi, fetal alkol sendromunu, HIV-pozitifduruinunu ve tay sachs hastaligini kapsar.Bir düzenlemede, hasta bir cerrahi islem geçirmistir. Hasta, önceden karistirilmis olan deksmedetomidin bilesiminin uygulanmasi öncesinde, sirasinda veya sonrasinda cerrahi islemi geçirebilir. Cerrahi müdahalelerin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda kardiyopülinonerbypass bulunur.

Sinirlayici olmayan diger düzenlemelerde, mevcut bulusun Önceden karistirilinis deksmedetomidin bilesimleri, örnegin U.S. Pat. No.°lar ,344,840 ve 6,716,867”de tanimlandigi üzere, bir anksiyolitik veya analjezik ajan olarak hastaya uygulanabilir. Sinirlayici olmayan bir düzenlemede yöntem, bulusun önceden karistirilmis olan deksmedetomidin bilesiminin lokal epidural veya intraspinaluygulanmasini içerir.Sinirlayici olmayan diger düzenlemelerde, mevcut bulusun önceden karistirilmis olan deksinedetomidin bilesimleri, örnegin U.S. Pat. No. ,304,569”da tanimlandigi üzere, glokom hastaliginin tedavisinde, göziçi basincini düsürmek üzere hastaya uygulanabilir.Bazi düzenlemelerde, mevcut bulusun 'Önceden karistirilmis olan deksinedetomidin bilesimleri, deksmedetomidinden baska hiçbir aktifiçerik maddesini veya iyilestirici ajani içermez.Mevcut bulusun Sinirlayici olmayan düzenlemelerinde, 'Önceden karistirilmis olan deksinedetomidin bilesimi, bir süre boyunca sürekli tek doz olarak uygulanabilir. Örnegin, önceden karistirilmis olan deksinedetomidin bilesimi, yaklasik 1 ile yaklasik 10 dakika arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 20 dakika arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 30 dakika veya yaklasik 1 ile yaklasik 2 saat arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 3 saat arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 4 saat arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 5 saat arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 6 saat arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 7 saat arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 8 saat arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 9 saat arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 10 saat arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 11 saat arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 12 saat arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 13 saat arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 14 saat arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 15 saat arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 16 saat arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 17 saat arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 18 saat arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 19 saat arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 20 saat arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 21 saat arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 22 saat arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 23 saat arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 24 saat arasinda bir zainan diliminde intravenöz yolla yaklasik 0.005 ug/kg/saat ile yaklasik 5 ug/kg/saat arasinda veya yaklasik 0.005 ug/kg/saat ile yaklasik 4.5 ug/kg/saat arasinda veya yaklasik 0.005 ug/kg/saat ile yaklasik 3 ug/kg/saat arasinda veya yaklasik 0.005 ug/kg/saat ile yaklasik 2.5 ug/kg/saat arasinda veya yaklasik 0.005 ug/kg/saat ile yaklasik 2 ug/kg/saat arasinda veya yaklasik 0.005 ug/kg/saat ile yaklasik 1.5 ug/kg/saat arasinda veya yaklasik 0.005 ug/kg/saat ile yaklasik 1 ug/kg/saat arasinda veya yaklasik 0.005 ug/kg/saat ile yaklasik 0.5 ug/kg/saat arasinda veya yaklasik 0.005 ug/kg/saat ile yaklasik 0.25 ug/kg/saat arasinda olanbir dozaj ile uygulanabilir.Mevcut bulusun sinirlayici olmayaii diger düzenlemeleriiide, 'Önceden karistirilmis olan deksmedetomidin bilesimi, bir yükleme dozu olarak ve ardindan bir süre boyunca sürdürme dozu olarak uygulanabilir. Örnegin yükleme dozu, `onceden karistirilmis olan deksmedetomidin bilesimi uygulamasinin bir süre birinci dozaj miktarinda uygulanmasini ve ardindan ikinci bir zaman dilimi süresince ise sürdürme dozu olarak ikinci dozaj miktarinda uygulanmasini içerir.Yükleme dozu bir süre yaklasik 1 ile yaklasik 5 dakika arasinda veyayaklasik 1 ile yaklasik 10 dakika arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik dakika arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 20 dakika arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 25 dakika arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 30 dakika arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 45 dakika arasinda veya yaklasik 1 ile yaklasik 60 dakika arasinda olan araliklarla uygulanabilir. Yükleme dozunun ardindan, sürdürme dozu, yukarida tanimlandigi sekilde sürekli tek doz olarak bir süreuygulanabilir.Sinirlayioi olmayan bazi düzenlemelerde, önceden karistirilmis olan deksmedetomidin bilesimi, sürekli tek yükleme veya sürdürme dozu olarak uygulandiginda, yaklasik 1 saat ila yaklasik 7 gün veya yaklasik 1 saat ila yaklasik 4 gün veya yaklasik 1 saat ila yaklasik 48 saat veya yaklasik 1 saat ila yaklasik 36 saat veya yaklasik 1 saat ila yaklasik 24 saat veya yaklasik 1 saat ila yaklasik 12 saatlik bir süreboyunca uygulanir.Sinirlayici olmayan bazi düzenlemelerde, önceden karistirilmis olan deksmedetomidin bilesimi, sürekli tek yükleme veya sürdürme dozu olarak uygulandiginda, yaklasik 24 saat ila yaklasik 120 saat veya yaklasik 24 saat ila yaklasik 108 saat veya yaklasik 24 saat ila yaklasik 96 saat veya yaklasik 24 saat ila yaklasik 72 saat veya yaklasik 24 saat ila yaklasik 48 saat veya yaklasik 24 saat ila yaklasik36 saatlik bir süre boyunca uygulanir.Yükleme dozunun ardindan sürdürme dozu olarak uygulandiginda, yükleme dozu ve/Veya sürdürme dozu, yaklasik 0.005 ug/kg/saat ile yaklasik 5 ug/kg/saat arasinda veya yaklasik 0.005 ug/kg/saat ile yaklasik 4.5 ug/kg/saat arasinda veya yaklasik 0.005 ug/kg/saat ileyaklasik 3 ug/kg/saat arasinda veya yaklasik 0.005 ug/kg/saat ile yaklasik 2.5 ug/kg/saat arasinda veya yaklasik 0.005 ug/kg/saat ile yaklasik 2 ug/kg/saat arasinda veya yaklasik 0.005 ug/kg/saat ile yaklasik 1.5 ug/kg/saat arasinda veya yaklasik 0.005 ug/kg/saat ileg-iyaklasik 1 ug/kg/saat arasinda veya yaklasik 0.005 ug/kg/saat ie yaklasik 0.5 ug/kg/saat arasinda veya yaklasik 0.005 ug/kg/saat ileyaklasik 0.25 ug/kg/saat arasinda olan bir dozda uygulanabilir.Tercih edilen, sinirlayici olmayan bir düzenlemede, önceden karistirilmis olan deksmedetomidin bilesimi, önce yükleme dozu olarak ve daha sonra sürdürme dozu olarak uygulanir, burada yükleme dozu yaklasik 10 dakika boyunca yaklasik 1 ug/kg/saat seklindedir ve arkasindan yaklasik 0.2 ug/kg/saat ila yaklasikl ug/kg/saat arasinda, daha çok tercihen yaklasik 0.2 ug/kg/saat ila yaklasik 0.7 ug/kg/saatarasindaki bir miktarda sürdürme dozu uygulanir.Tercih edilen, sinirlayici olmayan bir düzenlemede, `Önceden karistirilmis olan deksmedetomidin bilesimi, önce yükleme dozu olarak ve daha sonra sürdürme dozu olarak uygulanir, burada yükleme dozu yaklasik 10 dakika boyunca yaklasik 0.5 ug/kg/saat seklindedir ve arkasindan yaklasik 0.2 ug/kg/saat ila yaklasik 1 ug/kg/saat arasinda, daha çok tercihen yaklasik 0.2 ug/kg/saat ila yaklasik 0.7ug/kg/saat arasindaki bir miktarda sürdürme dozu uygulanir.Sinirlayici olmayan bazi düzenlemelerde, sürekli tek, yükleme veya sürdürme dozu olarak uygulanmis olan, önceden karistirilmisdeksmedetomidin bilesimi, istenen etki elde edilene kadar titre edilir.Sinirlayici olmayan bazi düzenlemelerde, mevcut bulusun 'Önceden karistirilinis olan deksinedetomidin bilesiminiii dozu, tek olabilir.

Sinirlayici olmayan bir örnekte, önceden karistirilmis deksmedetomidin bilesimi ile sakinlestirilen hasta, uyandirilabilir ve yönlendirilir. Hasta uyandirilabilir ve sorulara cevap verebilir. Hasta bilinçlidir ve bir endotrakeal tüpün'u tolere edebilir. Daha derin seviyeli bir uyutma istendiginde veya gerektiginde, bulus, bilesenin yükseltilmis bir dozu, hastada daha derin seviyeli bir uyutmayisaglamak üzere uygulanabilir.Sinirlayici olmayan bazi düzenlemelerde, bulusun bilesimleri, sakinlestirici, kaygi giderici, agri kesici veya hemodinamik stabilite saglamak üzere gerekli olan bir miktarda uyutma, sakinlestirine, agri kesme veya hemodinamik stabiliteyi düzenleme gereksinimi duyulan,nefes almayan hastalara uygulanabilir.5. ÖRNEKLERAsagidaki örnekler, sadece tanimlanan konuyu açiklayici niteliktedir ve hiçbir kosulda bulus kapsamini sinirlayici olarakdüsünülmemelidir.ORNEK 1: Onceden Karistirilmis Olan Deksmedetomidin Farmasötik Bilesimine Yönelik Olan Ambalaj Bilesenlerinin Seçilmesi%O,9 NaCI içerisindeki 4 ug/mL `Önceden karistirilinis olan deksinedetomidin bilesiinine yönelik olan uygun birincil ambalaj bilesenlerini tanimlamak amaciyla, cain sise, ampuller, esnek plastikkonteynerler (CR3 elastoiner kopolyester eter konteynerleri (Hospira, INC., Lake Forest, IL), PVC ve VisIVTM plastik konteyiierler (Hospira, INC., Lake Forest, IL)) ve Ansyr® siringalar (Hospira, INC., Lake Forest, IL) da dâhil olmak üzere çesitli konfigürasyonlarda stabilite çalismalari yürütülmüstür. Bir miktar 'Önceden karistirilmis olan deksmedetomidin bilesimi, %09 NaCI içerisindeki 4 ug/mL `on karisim konsantrasyonunda hazirlanmistir. Solüsyon, 20 mL ampullere, 50 mL cam siselere, 100 mL esnek PVC konteynerlere, 100 mL CR3 elastomer kopolyester eter içerikli esnek konteynerlere (Hospira, INC., Lake Forest, IL), 50 mL VisIVTM plastik (Hospira, Inc., Lake Forest, IL) esnek konteynerlere ve 10 mL Ansyr® siringalara (Hospira, Inc., Lake Forest, IL), doldurulmustur ve tüm konfigürasyonlar otoklavlanmistir. Sterilize edilmis olan numuiielerin pH degerleri ve potansi (HPLC yöntemi kullanilir) belirlenmistir.

Hizlandirma kosullari altinda (40°C/%75RH), otoklavdanmisnuniunelerin stabilitesi 5 ay süresince de degerlendirilmistir (Tablo 1).Potansi, bir HPLC yöntemi ile degerlendirilmistir. Post sterilizasyon potansi degerleri, %73-88 arasinda degismistir. Solüsyonun pH degerleri 4.7-6.2 arasinda degismistir ve ardindan islem sirasinda 6.0 olmustur. Ortam kosullarinda iki hafta süresince saklanan numuneler, pH degeri, potansi ve ilgili maddelere yönelik olarak test edilmistir. 2 haftalik potansi sonuçlari, 4 ug/mL formülasyon, iki haftadan daha fazla bir süre boyunca oda sicakliginda stabil kaldigindan, sifir zaman sonuçlari olarak hesaplanmistir. Potansi sonuçlarinin karsilastirmasi, CR3 elastomer kopolyester eter torbalari (Hospira, INC., Lake Forest, IL) ve VisIVTM plastik (Hospira, Inc., Lake Forest, IL) torbalar içerisine doldurulmus olan 'Önceden karistirilmis deksmedetomidinbilesimi potansisinde, sterilizasyonun ardindan (Tablo 1) bir düsmeyi isaret eden farkli konfigürasyonlarda sifir zaman olaraksonuçlanmistir.Otoklavlanmis numunelerin, hizlandirilmis kosullar (40°C/%75RH) altindaki stabilitesi de 5 ay süresince degerlendirilmistir (Tablo 1). ay sonrasinda hizlandirilmis kosullar altindaki önceden karistirilmis deksinedetomidin bilesiminin cain ampuller ve siseler içerisindeki potansi yaklasik %98 degerinde kalmistir öte yandan bu deger siringa içerisinde yaklasik %90 civarinda olmustur. PVC ve CR3 elastoiner kopolyester eter torbalari (Hospira, INC., Lake Forest, IL) içerisindeki ürünlerde ise, ilk potansi kaybinin ardindan, bes aylik zamandiliminde ilave bir potansi kaybi gözlemlenmemistir.Tablo 1: Normal Salin içerisindeki 4 ug/mL Deksmedetomidin Onkarisim Bilesiginin Formülasyon Stabilitesi 2 Hafta 1 Ay 2 Ay 3 Ay 5 Ay /25“C /40°C /40“C /40°C /40“C Ortalama pH Ortalama pH Ortalama Ortalama Ortalama Potansi degeri Potansi degeri Potansi Potansi Potansi('70) ('70) (%) (%) (%)Ampul 99.0 5.0 99.0 5.6 97.7 98.3 98.7 Sise 98.2 6.7 99.4 6.3 98.0 98.3 98.6 Siriiiga 95.0 5.5 94.6 5.7 92.2 89.5 90.8 CR3 80.2 4.7 79.5 4.8 NT 75.3 79.2 PVC 79.9 4.8 81.4 4.6 NT 79.0 76.7 Vis-IVTM 95.8 5.9 92.8 5.8 NT 94.0 NT NT: Test edilmemis.

PVC torbalar ve CR3 elastomer kopolyester eter çantalarinda (Hospira, INC., Lake Forest, IL), otoklavlama islemi sirasinda meydana gelen potansi kaybi olmasinin nedeni arastirilmistir. PVC torbalar ve CR3 elastomer kopolyester eter çantalarinda (Hospira, INC., Lake Forest, IL) içerisine doldurulmus olan otoklavlanmis deksmedetomidin bilesimi ön karisimi üzerinde test edilen ilgili bilesikler, potansinin bozulma nedeniyle meydana gelmedigini göstermistir, bunun nedeni, toplam katisiklik yüzdesi, %207den çok daha düsük olinasidir (Tablo 2). Potansi kaybi, ilacin esnek torbalara adsorpsiyonu (esnek torbanin yüzeyi ile sinirli) ve/Veya absorbsiyonundan (yüzey ile sinirli degildir) ile ilgili olabilir.

Absorbsiyon/adsorbsiyon olayini teyit etmek üzere, %20 potaiisi kaybi gösteren CR3 elastomer kopolyester eter çantalarinda (Hospira, INC., Lake Forest, IL) ve PVC torbalar bosaltilmistir ve MeOH ile yikanmistir. Yikama solventi deksmedetomidine yönelik olarak test edilmistir. Takriben ilaçlarin tüinü adsorbsiyon gösteren CR3 elastomer kopolyester eter çantalarinda (Hospira, INC., Lake Forest, IL) alinmistir ve absorbsiyon gösteren PVC torbalarindan, ilaç DEHPiçerisinde çözünmüs oldugundan ilacin sadece %1 ”i alinmistir.Ilgili bilesiklerin sonuçlari, VislVTM plastik torbalar (Hospira, Inc., Lake Forest, IL) içindeki önceden karistirilmis olan deksinedetomidin bilesiminin ampullerde, siselerde, siringalarda PVC torbalarda ve CR3 elastomer kopolyester eter torbalarda (Hospira, INC., Lake Forest, IL) bulunan seviyelerden daha yüksek olan bir katisiklik seviyesine(Tablo 2) sahip oldugunu göstermistir.

Tablo 2: 4 ug/mL Deksmedetoinidin On karisim Bilesigine Yönelik Olan Katisiklik Sonuçlari 2 hafta/25°C 1 Ay/40°C Toplam katisiklik (%) Toplam katisiklik (%) Ampul %0.66 %054 Sise % 0.02 NT Siringa %049 %1.48 CR3 %261 %588 PVC %226 NT VislV'I`M %19.08 %7.02 ORNEK 2: ADDVantage® PVC (Hospira, Inc., Lake Forest, IL)Karistirma Sistemlerindeki GelismeBu çalismada üç adet 250 mL ADDVantage® PVC torba (Hospira, INC., Lake Forest, IL), 4 ug/mL nihai yogunlugu elde etmek üzere, 10 mL deksinedetomidin konsantresi (100 ug/mL) ile doldurulmustur.

Kontrol etmek amaciyla, bir cam sise, ayni yolla doldurulmustur.

Numunelerin karistirilinasi üzerine, bir alikuot sonraki potansi analizine yönelik olarak uzaklastirilmistir. Torba, farkli araliklarla yapilan testlere yönelik olarak dinlenmeye birakilmistir. Sonuçlar, ilk karistirma periyodunun ardindan potanside düsüs oldugunu ve buisleinden sonra da hafif bir düsüs oldugunu göstermistir (Tablo 3).Tablo 3: 4 ug/mL Deksinedetomidin On karisim Bilesigi ADDVantage® PVC Torbasi (Hospira, INC., Lake Forest, IL)Karistirma Çalismasi Karisim Sonrasi Zaman *Kontrolden Kaybedilen % Derhal 5.3 4 Saat 5.6 8 Saat 6.0 24 Saat 5.5 48 Saat 5.8 72 Saat 6.0 7 Gün 6.] *Cam siseye göre üç doldurulmus torbanin ortalamasi ORNEK 3: Onceden Karistirilmis Olan Deksmedetomidin BilesimForm'ûlasyonunun ModifikasyonuÖnceden karistirilmis olan deksmedetomidin bilesim formülasyonunun pH degeri, deksmedetomidin molekülünün adsorpsiyonunu etkileyebilir. Deksmedetomidinin serbest bazli formu, daha emicidir. ~ 4.0”den daha düsük olan pH degerlerinde, deksmedetomidinin çogu, adsorpsiyonu azaltan ve buna bagli olarak potansinin azalmasini saglayan iyonize edilmis formdadir.

Tamponlanmis formülasyonlar, esnek torbalarda potansi kaybininazaltilip azaltilamayacagini saptamak üzere test edilmistir.

Tamponlanmis formülasyonlar, asetat, sitrat, laktat ve askorbat tampon maddeleri kullanilarak 3.0, 3.4, 4.0, ve 4.5 olan farkli pH degerlerinde hazirlanmistir. Deksmedetomidine yönelik olan pKa yaklasik 7.1 civarinda oldugundan bu pH degerindeki molekül adsorpsiyonu geciktirmek üzere yeteri kadar protonlanabilir. Otoklav sonrasi potansi degerleri, tüm kosullarda yaklasik %10 oraninda düsmüstür; bu Ornek 1”de bulunan tainponlaninainis formülasyondagözlenen %20 olan düsüse oranla bir gelisme olmustur.Ikinci bir çalismada, katki maddeleri, CR3 elastomer kopolyester eterin (Hospira, INC., Lake Forest, IL) deksmedetomidin adsorpsiyonunu engellemek üzere önceden karistirilmis olan deksinedetomidin bilesimi ile formüle edilmistir. Takibeii sayilan katki maddeleri test edilmistir: etil alkol, benzil alkol, metil paraben, propil paraben, PEG 1000, polisorbat 20 ve 80, propilen glikol.

Hazirlanan formülasyonlar, hem tainponlanmis hem de tainponlanmamis deksmedetomidin bilesimi ön karisiminda katki maddeleri içermistir. Her iki reformülasyon stratejisi de potansikaybini düsürmüstür.Cam siselerde ve ampullerde 25°C sicaklikta saklanmis olan 4 ug/mL deksinedetomidin bilesimi `on karisimin stabilitesi (tamponlanmamis salin formülasyonu), 9 ayin ardindan uygulanmistir. Potansi, neredeyse ilk ölçümlerden hiç degismemis sekilde kalmistir. Ayrica, numunelerde saptanan en genis tek katisiklik, %006 birkonsantrasyon seviyesinde bulunmustur.

ORNEK 4: Onceden Karistirilmis Olan DeksmedetomidinBilesiminin StabilitesiDeksmedetomidin hidrokloridin asidik, bazik, oksidatif ve fotolitik strese karsi stabilitesi degerlendirilmistir. Deksmedetomidinin çok düsük seviyelerde (ppm veya ug/mL seviyeleri) dahi dayanakliligini göstermek amaciyla, deksmedetomidinin seyreltik çözeltisi (yaklasik 13.3 ug/mL), ayri ayri asidik, bazik, oksidatif ve fotolitik strese maruz birakilmis ve daha sonra da 4 ug/mL nihai nominal konsantrasyonu elde etmek üzere %09 Sodyum Klorid içerisinde seyreltilmistir ve spektral pik safligi analizine -yönelik olan bir fotodiyot dizisi (PDA) detekt'ori'i ile HPLC tarafindan ölçülmüstür. Her numune, iki kopya halinde enjekte edilmistir. Stres kosullari asagidaki Tablo 4°telistelenir.Tablo 4: Stres kosullari Stres Tanim Kosulu Asit 5.0 mL 40 ug/mL stok Deksmedetoinidin Hidroklorid solüsyonu* ve 10 mL5N Hidroklorik Asit, 20 mL Sintilasyon sisesine eklenmistir. Sise 60°C bir firinda 8 saat boyunca tutulmustur. Solüsyon daha sonra %09 NaCl ile 4ug/mL elde etmek 'üzere seyreltilmistir.

Baz 5.0 mL 40 ug/mL stok Deksmedetomidin Hidroklorid solüsyonu* ve 5 mL 2N Sodyum Hidroksit, 20 mL Sintilasyon sisesine eklenmistir. Sise 60°C bir firinda 4 saat boyunca tutulmustur. Solüsyon daha sonra %09 NaCl ile 4ug/mL elde etmek 'üzere seyreltilmistir.

Termal 5.0 mL 40 ug/niL stok Deksmedetomidin Hidroklorid solüsyonu* 20 mL Sintilasyon sisesine eklenmistir. Sise 60°C bir firinda 8 saat boyunca tutulmustur. Solüsyon daha sonra %09 NaCl ile 4 ug/mL elde etmek üzereseyreltilmistir.

H202 5.0 mL of 40 ug/mL stok Deksmedetomidin Hidroklorid solüsyonu* ve 5 mL %0.3 Hidrojen Peroksit, 20 mL sintilasyon sisesine eklenmistir. Sise 60°C bir firinda 8 saat boyunca tutulmustur. Solüsyon daha sonra %09 NaCl ile 4 ug/mL elde etmek üzere seyreltilmistir.

Isik 5.0 mL 40 ug/mL stok Deksmedetomidin Hidroklorid solüsyonu* 20 mL sintilasyon sisesine eklenmistir ve isil kimyasal reaksiyon ünitesinde 24 saat boyunca tutulinustur. Solüsyon daha sonra %09 NaCl ile 4 ug/mL eldeetmek üzere seyreltilmistir. Koiitrol 5.0 mL 40 ug/mL stok Deksmedetomidin Hidroklorid solüsyonu* 20 mL sintilasyon sisesine eklenmistir. Sise hiçbir stres kosuluna maruz birakilmamistir. Solüsyon daha sonra %09 NaCl ile 4 ug/mL elde etmeküzere seyreltilmistir .*Deksmedetomidin HCl Stok solüsyonu, %0.9 NaCl solüsyonu içerisinde hazirlanmistir. Pik saflik analizi, tüm stres kosullari altinda, ana pik, özel kosullar altinda yapilan denemelere onay verecek sekilde spektral olarak safsekilde olmustur. Potansi sonuçlari için Tablo 5”e bakiniz.Oksidatif kosullar altinda, numune, kontrol numuneleri ile karsilastirildiginda, en yüksek miktarda bozunmayi (%127) göstermistir. Üretim ve paketleme sirasinda, oksidatif stresiengellemek üzere uygun önleinler alinir.Termal stres çalismalari, önceden karistirilmis olan deksmedetomidin bilesiminin yüksek sicaklikta stabil oldugunu gösterir. Hizlandirilmis stabilite çalismalari-, potansi degerlerinin 6 ay süresince raf ömrü spesifikasyonlarinda kaldigini da teyit eder. Ayrica önceden karistirilmis olan deksmedetomidin bilesimi, nihai sterilize edilmis bir üründür. Bu nedenle, önceden karistirilmis deksmedetomidin bilesiminin, tasinma veya saklama sirasinda isi ekskürsiyonlarinamaruz kaldiginda stabil kalabilecegi düsünülür.

Tablo 5: Zorunlu Bozunma Sonuçlari Numuneler ID Deney Kontrol Nuinunesi %98.4 Asit Numunesi %952 Baz Numunesi %93.8 Isi Numunesi %98.4 Oksidasyon Nuinunesi %857 Isik Numunesi %920 ORNEK 5: Onceden Karistirilmis Olan DeksmedetomidinBilesim Form'i'ilasyonunun UretimiBir 4 ug/mL Deksmedetomidin 'on karisim bilesigi, takiben anlatilan proses ile üretilebilir: Enjeksiyona yönelik olan su, yaklasik %110 nihai hacim ile karistirma tankina eklenir ve 80°C sicakliga isitilir.

Tank içerisindeki nitrojen dagilimi baslar ve üretim prosesi boyunca devain eder. Enjeksiyona yönelik olan su daha sonra sogutulur ve yeterli miktarda su karistirma tankinda yaklasik %90 nihai hacmibirakacak sekilde tanktan geri alinir.Deksmedetomidin HCI daha sonra tanka eklenir ve 15 dakikadan uzun bir süre karistirilir. Daha sonra sodyuin klorid eklenir ve karistirilir.

Ardindan solüsyon parçalara ayrilir. Islem sirasindaki numune, daha sonra pH degeri ve potansi degerine yönelik degerlendirilir. Nitro jenkorumasi sürdürülür.

Deksmedetomidin Bilesiminin FiltrelenmesiDeksmedetomidin solüsyonlari klinik uzmanlarinin kullandigikonteynerlere doldurulmadan önce filtrelenir. 20 mL miktarindaki parçalar içini solüsyon `Ön filtreli Pall Nylon 66, 0.45 um filtre meinbrani araciligiyla filtrelenir. 50 ve 100 mL miktarindaki parçalar ise, 'Ön filtreli Nylon 66, 0.22 um filtre membrani araciligiyla filtrelenir. Pall Nylon 66 0.45 mm filtresi kullanilarak bir filtre uyumluluk çalismasi yapilir. Bu çalisma, filtrelerin, 52 saatlik sirkülasyondan sonra 'önceden karistirilmis deksmedetomidin bilesim ürününde çok az veya hiç etkisinin olinadigini saptainistir. Bu filtrelere uzun süre maruz birakilmasi, ilaç olan üründe önemli bir potansi ve pH degeri degisikligine neden olmamistir (Bakiniz Tablo 6). Ayrica uygulama öncesinde ve sonrasinda filtrelerinkabarciklanma noktasinda da bir degisim olmamistir.Tablo 6: Filtre Komptabilitesinin Test Edilmesi Test Edilen Zaman Pall Nylon 66 filtresi (Pall Corp., Port Washington, NY) Numuneleri Potansi (%) pH degeri On-filtreleme tanki (0 sa.) 99.8 6.305 dakika statik filtrede 97.3 6.01tutulan nuinuneBir saatlik tank 99.4 6.17Alti saatlik tank 99.1 6.18Sekiz saatlik tank 99.2 6.2325 saatlik tank 98.9 6.2452 saatlik tank 99.3 6.17 Doldurma Sirasinda Nitrojen KorumasiSolüsyon üretiminden doldurma sürecine kadar olan transfer hatti, doldurmadan önce istege bagli olarak filtrelenmis nitrojen gazi iletemizlenir. Tüm hatlar da dâhil olmak üzere doldurma ekipmanlari, ürünü doldurmaya baslamadan önce nitrojen ile aritilir. Filtreleninis nitrojen gazinin atmosferi, karistirma sisesinin üst tabakasinda muhafaza edilir. Doldurmanin ardindan konteynerin kapak kismi, %5'den fazla olmayan oksijeni kapak kisminda saglamak üzerenitro jen ile gaz islemine tabii tutulur.Tutma SûresiSöz konusu ilacin üretiminde asagida belirtilen zaman sinirlari uygulanir:Filtreleme ve doldurmaya yönelik olan toplam süre: NMT (Daha az) 16 saatUretime yönelik olan toplam süre (bilesik hazirlama islemindendoldurma isleminin sonuna kadar) NMT 24 saat.SterilizasyonOnceden karistirilmis olan deksmedetomidin bilesimi, son olarak sterilize edilir. Bilesim ile doldurulmus olan siseler, 121-124°Csicakliga maruz birakilarak 15-30 dakika otoklavlanir.Konteyner Kapak Sistemi4 ug/mL Deksmedetomidin ön karisim bilesigi, üç konfigürasyonda üretilebilir: 20 mLslik siselere 20 mL doldurulur, 50 mL”lik siselere 50 mL doldurulur ve 100 mL'lik siselere 100 mL doldurulur. 20 mL, 50 mL ve 100 mL konfigürasyonlarina yönelik olan ambalaj bilesim'Örnekleri, Tablo 7, 8 ve 9°da listelenir.

Tablo 7: 20 mL miktarinda, 4 ug/mL Deksinedetomidin On karisim Bilesigine Yönelik olan Konteyner Kapak Sistemi Birinci] Ambalaj Materyalleri Kimble USP Tipi 1, Temiz Tübaj Cam Sisesi, 20 mm Sülfur ile muamele edilmistir- 20 mL (Kiinble Chase, Vineland, NJ) West 4432/50 Teflon 2 kapli Gri kauçuk Kapakli (Stoper), 20 mm (West PharmaceuticalServices, Inc.) Seal, Flip-Off® (Mavi veya Gri) elastomer stoperler, 20 mm (West PharniaceuticalServices, Inc., Lioiiville, PA) Tablo 8: 50 mL miktarinda, 4 ug/mL Deksmedetomidin On karisim Bilesigine Yönelik olan Konteyner Kapak Sistemi Birinci] Ambalaj Materyali Gerresheinier USP Tipi ], Cani Sise (Sise), 28 mm, Sülfür ile islenmistir- 50 mL(Gerresheimer Glass Inc., Vineland, NJ) Helvolet FM 259/0 Gri OmniflexPlus® Floropolinier kaplama Kauçuk Kapak (Stoper), 28 mm (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ) Alüminyum Contali, Ust Conta Düzenegi, 3 parça, 28 nim Tablo 9: 100 mL miktarinda, 4 ug/mL Deksmedetomidin On karisimBilesigine Yönelik olan Konteyner Kapak SistemiBirinci] Ambalaj Materyalleri Gerresheinier USP Tip ], Cain sise, Sülfur ile islenmistir, 100 mL (Gerresheiiner Glass Inc., Viiieland, NJ) Helvolet FM 259/0 Gri OmniflexPlus® Floropolimer kaplama Kauçuk Kapak (Stoper), 28 mm (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ) Alüminyum Contali, Ust Conta Düzenegi, 3 parça, 28 mm Harman RegetesiBir harmani kayit altina almaya ve 4 ug/mL önceden karitilmis deksinedetomidin (deksmedetomidin hidroklorid) bilesiminin ticari harmanina yönelik olan kalitatif ve kantitif harman reçetesi, 20, 50 ve 100 mL”lik miktarlar seklinde sunumu ile asagidaki Tablo 10 ve 1 1 ”desunulur.Tablo 10: 20 mL miktarinda, 4 ug/mL Deksmedetomidin HidrokloridBilesigine Yönelik olan Harman Reçetesi Bilesen Harman Maksimum Ticari Büyüklügünün Kayit Harman Büyüklügü: Stabilitesi:Deksmedetomidin HC] 2.832 mg 25.96 mgSodyum Klorid 5.4 g 49.5 gUSP en jeksiyoiiuna q.s. 600 Litre q.s. 5500 Litreyönelik olan SuNitrojen NF3 A.R. A.R.q.s= Yeterli miktarda A.R: gerektiginde %100 temelinde üretilmistir.Tamamlanan ürünün nihai pH araligi 4.5-7.0 arasindadir.Nitrojen, üretim sirasinda havayi degistirmek üzere kullanilir (örnegin, formülasyonun örtülmesi ve siselerin üst tabakasinadoldurulmasi) .

Tablo 11: 50 & 100 mL miktarinda, 4 ug/mL DeksmedetoinidinHidroklorid Bilesigine Yönelik olan Harinan Reçetesi Bilesen Harman Maksimum Ticari Büyüklügünün Kayit Harman Büyüklügü: Stabilitesi:Deksinedetomidin HCl 4.72 mg 33.04 mgSodyum Klorid 9 g 63 gUSP en jeksiyonuna q.s. 1000 Litre q.s. 7000 Litreyönelik olan SuNitrojen NF3 A.R. A.R. q.s= Yeterli miktarda A.R: gerektiginde %100 temelinde üretilmistir.

Tamamlanan ürünün nihai pH araligi 4.5-7.0 arasindadir.Nitrojen, üretim sirasinda havayi degistirmek üzere kullanilir (örnegin, formülasyonun örtülmesi ve siselerin üst tabakasinadoldurulmasi).Islem Spesifikasvonu4 ug/mL `Önceden karistirilmis olan Deksmedetoinidin bilesigine yönelik olan üretim prosesi sirasindaki islem kontrol Örnekleriasagidaki Tablo 12”de sunulur.Tablo 12: Islem Spesifikasyonu Islem Temel Islem Kontrolü/Testi Prosedürler ve Yöntemler Islem Limiti Solüsyon pH degeri USP <791> 4.5 - 7.0 hazirlanmasi (Birlestirme) Deney HPLC %94 - 106SOP basina doldurma islemiAgirlik/Hacim agirlik/hacim kontrollerinin Taleplerin Doldurma Prosesi kontrolü yapilmasi karsilanmasi 4 ug/mL 'Önceden karistirilmis olan Deksmedetomidin bilesigininfiziksel, kimyasal ve biyolojik olarak test edilmesine yönelik olannihai ürün 'örnegi, Tablo 13°te listelenir.Tablo 13: Onceden KaristirilmisDeksinedetomidin Bilesimi Spesifikasyonlari Test Kabul Etme KriterleriSolüsyon temizdir. Solüsyon dikkatli arastirmada görülebilenNetlik bir veya daha fazla partikülü %900 - %110.0Deney (9.00 mg/mL - 1.10 mg/mL)Renk RenksizpH degeri 4.5 - 7.0 Etikette Belirtilen Kabul edilebilir Aralik mL 20.5 - 22.5 mL 50 mL 50.0 - 54.5 mLHacim 100 mL 102.0 - 108.0 mLOptik Saflik NMT %10Ilgili Bilesikler:A. Tek A. NMT % 0.5 B. Toplam B. NMT % 1.0%900 - %110.0Sodyum Klorid (8.1 mg/mL - 9.9 mg/mL) NMT 25/mL 3 10 mmPartik'ûl Maddesi NMT 3/mL 3 25 mmSterillik USP gereksinimlerini karsilar Bakteriyel Endotoksin NMT 0.08 EU/mLORNEK 6: CAM SISELERE YONELIK STOPER SEÇIMIAmaç, Precedex® (deksmedetomidin hidroklorid, Hospira, Inc., Lake Forest, IL) 'Ön karisim Enjeksiyonunun; 4 ug/mL: 20 mL, 50 mL ve 100 mL”den olusan üç çesidini elde etinek olinustur. Precedex® 100 ug/mL konsantre enjeksiyonu, halihazirda Teflon kapli elastomer stoperli West 4416 (West Pharmaceutical Services, Inc., Lionville, PA) ile birlikte 2 mL cain siselerde satisa sunulmaktadir. Kapli olmayan iniüzyon stoperleri degerlendirilmistir. 28 mm Helvoet 5330 kauçuk stoper (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ), EDPM kauçuk stoperler (EPSI, Franksville, WI) ve West 4432 elastomer stoperler (West Pharmaceutical Services, INC.) arastirilmistir. Fizibilite kosullarinin test edilmesi sirasinda, potansi kaybi ve stoperden çikarilabilir 'ozellikler gözlenmistir. Kaplaninis stoperlerin performansi, West 4588/40 F1uroTec® elastomer stoperleri (West Pharmaceutical Services, Inc., Lionville, PA) üzerinde fizibilite çalismasi yapilarak kaplanmamis stoperler (West 4432 ve Helvoet 5330) ile karsilastirilmistir. Sonuçlar, kaplanmamis stoperler yerine kaplanmis bir stoperin kullanilmasinin net bir fayda sagladigini göstermistir. Potansiyel kaplanmis stoperle stabil kalmistir. Bu nedenle Precedex® lnjection”a yönelik olarak, mevcut ürünün kopyasina ve her türlü ilaç adsorbsiyonuna yönelik olarak kaplanmisstoperlerin kullanilmasi planlanmistir.Helvoet FM 259/0 OmniflexPlus® floropolimer kapli kauçuk stoperler (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ) degerlendirilmistir. Kimyasal komptabilite testi oluinlu olmustur;otoklav kosulunda potansi ve pH degeri açisinda bir degisim gözlenmeinistir ve önemli miktarda bir katisiklik saptanmamistir.

Helvoet° ten tedarik edilen OmniflexPlus® kapli stoper, hipoderinik igne ile birçok kez delinmesiyle stoperin kendini yalitma karakteristigi açisindan degerlendirmek üzere arastirilmistir. Bu bir boya girisi testidir. Yeni stoper/sise/3-parça üst conta kombinasyonu bu testi geçmistir. Helvoet OmniflexPlus® kapli stoper, Rocky Mount basinç testini istenen 80 psi kriterini karsilayarak geçmistir. Bu stoperler, siserler ve üst coiitalar siseye itilmeden stoperlerin içine isledigini teyit etmek üzere fonksiyonel bir test olan Tech Ops ile test edilmistir.Tüm testler, stoperlerin kullanima uygun oldugunu göstermistir.Fizibilite stabilite çalismalari, bir miktar 4 ug/mL Precedex® En jeksiyonu hazirlanarak ve 50 mL siselere Helvoet OmnifleXPlus®= stoperler ile doldurulmasinin ardindan otoklavlanarak gerçeklestirilmistir. Numuneler, hizlandirilmis (40°C/%75 evrik bagil nem) ve uzun vade (25°C/%60 bagil nem) sartlari altinda saklanmistir.

Ilk test, potanside kaybin, pH degerinde bir degisim olmadigini ve ölçülebilir bir katisikligin bulunmadigini göstermistir. Evrik 40°C'de saklanan numunelerin 1 aylik stabilite testi potanside hafif bir kayip oldugunu (%2) göstermistir. Bu egilim, 2 aylik hizlandirilmis kosul altinda %2 oraninda ilave bir potansi kaybi ile devam etmistir.

Hizlandirilmis kosullar altinda yapilan 3 ay sonrasinda, potansi degerleri önceki 2 ayla karsilastirildiginda sabit kalmistir, bu durum, potansi degerlerinin düzeldigini gösterir. Benzer bir egilim, ilk üç aylik saklamada potansi düsüsünde uzun vade stabilite kosullarina (25°C/%6O bagi] nem) gözlenmistir ancak, düsüs yüzdesi daha az olmustur. Potanside üç aylik uzun vade kosullari altindaki toplamdüsüs yüzdesi %1.] olmustur. Uzun vade ve hizlandirilmis kosullar altinda saklanan nuinunelere yönelik olarak 4 ve 5 aylik dönemlerde yapilan stabilite testi, potaiisi degerinde, potansi degerlerindeki küçük düsüsler ile bir düzelmenin oldugunu teyit etmistir. 1 aylik katisiklik testindeki birçok küçük katisiklik piklerinde %0.5 civarinda bir ilaç dorugu gözlenmistir. Piklerin stoper ve ilaç ile ilgili olup olmadigini teyit etinek üzere bir plasebo parçasi hazirlanmistir. Sonuçlar,katisikligin stoper ile ilgili oldugunu göstermistir.Plastik siseler ayrica, 4 mcg/mL Precedex® 'Ön karisim en jeksiyonuiia yönelik olarak da degerleiidirilmistir. Iki çesit plastik sise kullanilmistir: CZ reçine ve poli propilen siseler. Her iki sisede de West 4432 Teflon kapli 20 mm elastomer stoper (West Pharmaceutical Services, Inc.) kullanilmistir. Siselere doldurulan ve 3 ay süresince hizlandirilmis kosullar altinda saklanan 4 mcg/mL Precedex® ön karisim en jeksiyonunun pH degeri, potansi ve katisiklik degerleri saptanmistir. Benzer bir potansi düsüsü egiliini gözlenmistir.

Toplam % katisiklik orani hem CZ reçine siselerde hem de polipropilen siselerde 3 aylik zaman diliminde yüksek bulunmustur ancak CZ reçine siselerin toplam % katisiklik degerleri polipropilen siseleriii degerlerinden daha düsük olmustur. CZ reçine siseler, polipropilen siseler ile potansi düsüsü ve toplam katisiklik degerleriaçisindan daha iyi bulunmustur.Ilaç 4 ug/niL gibi düsük bir konsantrasyon oranina sahip oldugundan katisikligin ppb seviyeleri katisiklik sinirlarina önemli bir katki saglayabilirdi. Ayrica, Precedex® ilgili bilesikler yöntemi, ppb seviyelerinde organik katisikligi saptamak üzere gelistirilmistir. Buyöntem, 210 nm düsük dalgaboyu degerlerini ayirmaksizin saptama yapmayi ve stopperden çikarilabilen ürünlerde dâhil olmak üzere her tür organik katisikligi saptama konusunda yüksek duyarlilik saglayan500 ul yüksek enjeksiyon hacminin saptanmasini gerektirir.Cikarilabilir ParçalarWest 4432/50 Teflon 2 kapli elastomer stoperler (WestPharmaceutical Services, Inc.)West 4432/50 Teflon 2 kapli elastomer stoperler, 4 ug/mL Precedex® enjeksiyonunun 20mL°lik sunumuna yönelik olarak 20 mm olarak kullanilmistir. Stoperler, farmakope biyolojik, fizyokimyasal ve diger karakterizasyon testlerinin sonuçlarina dayanarak kullanmak üzere nitelendirilmistir. Precedex® Enjeksiyonunun ilgili bilesik testleri, %02 NMT spesifikasyonunu asan hiçbir taniinlaninainis pik göstermemistir, bu durum, çikarilabilen parçalarin bu konteyner kapak sistemlerindeki Precedex® Enjeksiyonuna yönelik 'Önemli bir konuolmadigini göstermistir.Helvoet FM 259/0 Omniflex® floropolimer kapli kauçuk stoperler (Helvoet Pharina, Datwyler USA, Pennsauken, NJ).Helvoet Omniflex® floropolimer kapli FM259/0 gri bromob'util 28 mm kauçuk stoperler (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ) (kullanima hazir) 4 ug/mL Precedex® enjeksiyonunun 50mL ve lOOmL°lik sunumlarina yönelik olarak kullanilmistir. Stoperler, yapilan farmakope biyolojik, fizyokimyasal ve diger karakterizasyon testlerinin sonuçlarina dayali olarak kullanima yönelik olaraknitelendirilmistir. 4 ug/mL Precedex® Enjeksiyon parçalarinin gösterildigi ilgili bilesikler analiz sirasinda tanimlanmamis katisik pikleri 50 mL ve 100 mL sunum numunelerinin kromatograilarinda gözlenmistir.

“Tanimlanmamis katisiklik pikleri” ile ilgili olan kiinyasal yapitaslari kaynaklar arastirmasi sirasinda, Helvoet FM259/O kauçuk stoperler (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ) ile 50 mL siselere doldurulan %09 NaCI plasebo formülasyonunun kromatogramlarinda da gözlenmistir ancak cain ampuller içerisine doldurulan %09 NaCI forinülasyonuii da gözlenmemistir. Ilaveten, Precedex® ilgili bilesikler yöntemi ile analiz edilen Helvoet FM259/O kauçuk stoperler (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ) ekstrakt solüsyonu kromatogramlarindan öneinli piklere rastlanmistir.

Ekstrakt, bir ml su için 2 cm2 stoper yüzey alan ekstrakti saglayan 300 mL saflastirilmis su içerisinde 30 stoperin otoklavlanmasi (60 dakika, 1210C) ile hazirlanmistir. Arastirma niteligindeki çalismalardan elde edilen sonuçlar, “özel bagil alikonma sürelerinde gözlemlenen tanimlanmamis katisiklik piklerinin” ilgili deksinedetomidin HCI ile ilgili olmadigini göstermistir ancak, konteyner/ kapak sistemlerinde kullanilan Helvoet kauçuk stoperlerdeii elde edilen çikarilabilir parçalarla ilgili olmustur. Çikarilabilen stoper parçalarinin ppb seviyeleri gibi düsük saptama sinirlarinda saptanabildigi düsünülinektedir, oldukça duyarli LC-UV 210 nm ilgili bilesenler yöntemi birçok yüksek etkili düsük konsantrasyon (4 ug/mL)ürünlerine yönelik olarak kullanilmistir.Spesifik bagil alikonma zainanlarinda piklerden sorumlu kiinyasalyapitaslarinin Precedex® Injection 50 ve 100 mL”ye yönelik olan kapak sisteminin bir parçasi olan 28 mm Helvoet FM259/O kauçuk stoperlerden (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ) çikarilabilir parçalar oldugu saptanmistir. Ayrica, ampullere doldurulmus olan deksmedetomidin HCI veya Precedex® Injection numunelerinin zorunlu bozunma kromatogramlarindaki bu spesifik bagil alikonma zamaiilarinda pik bulunmamistir. Bu nedenle, en genis tek ilgili bilesen ve toplam ilgili bilesenler, bagil alikonma zamanindaki pikleriii hesaplanmasi su araliklarda ekarte edilir: 0.71-0.80, 1.10-1.30, 1.50-1.80.Gözlenmis olan tek çikarilabilen parçanin ve toplam çikarilabilir parçalarin en yüksek seviyelerini nitelendirme çalismalarinda, deksinedetomidin HCI, tüm stoperiii çikarilabilir parçalarina yönelik olarak standart yerini tutan madde olarak kullanilmistir. Helvoet FM259/O kauçuk stoperlerin (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ) çikarilabilir parçalari Precedex® piklerden sorumlu oldugundan ilgili bilesenler profilinde tanimlanamamistir. 6 aylik stabilite testlerinde, en yüksek çikarilabilir parça %”si 3 ay boyunca °C/%65 bagil nemde saklanmis olan Precedex® stabilite numunelerinde gözlenmistir. En genis çikarilabilir tek parça % pik alanin, %095 veya 38 ppb oldugu belirlenmistir ve 0.71 - 0.80, 1.10 - 1.30, 1.55 - 1.80 RRT'de tüm piklerin % pik alanlari eklenerek hesaplanmis olan toplam çikarilabilir % pik alanin % 2.7 veya 108ppb oldugu bulunmustur.Helvoet FM259/O kauçuk stoperler (Helvoet Pharina, Datwyler USA, Pennsauken, NJ) “Enjeksiyonlara yönelik Elastoinerik Kapaklar”testinden geçirilmistir. Helvoet teknik dokümantasyonuna göre, toplam çikarilabilir parça miktari 0.8 mg/ 100 mL veya 100 cm2 toplam yüzey alanina yönelik olarak 8 ppm olarak saptanmistir. 28 mm Helvoet stoperin yüzey alani, yaklasik 6,45 cmzidir, her 28 mm Helvoet FM259/O kauçuk stopere (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ) yönelik olan kabul edilebilir toplam çikarilabilir parça miktari, 0.05 mg/lOO mL veya 500 ppb civarinda olabilir.

Ayrica USP basina saflastirilan suyun toplam organik içerigi, 0.5 mg/L veya 500 ppb°yi asmamalidir. Precedex® Injection ürününde gözlenmis en yüksek çikarilabilir parça seviyesi, arindirilmis sudaki kabul edilebilir çikarilabilir parça seviyesinden ve nitelikli Helvoetstoperlerindeki kabul edilebilir parça sayisindan 5 kat daha düsüktür.USP “vitro sitotoksisite testi” ve USP “Intrakütanoz testi ve sistemik enjeksiyon testi”, Helvoet stoperi çikarilabilir parçalari üzerinde uygulaninistir. Sonuçlar, stoperlerin bu testlerin gereksinimlerini karsiladigini gösterir ve bu durum, stoperlerin ve stoperlere bagli olan tüm çikarilabilir parçalarin güvenligini teyit etmektedir. USP “vitro sitotoksisite testi”, stoperlerin güvenligini göstermek üzere, miktari göstermekte kullanilmis olan Helvoet 28 mm stoperler üzerinde tekrarlanmistir. Stoper ekstrakti, bir mL su için 2 cm2 stoper yüzey alani ekstrakti saglayan, stoperlerin %09 NaCl içerisinde 1 saat boyunca 121°C sicaklikta otoklavlanmasi ile hazirlanmistir. Bu ekstrasyon sartlari, Precedex® Injection üretim kosullarinin neredeyse aynisidir ve USP “vitro sitotoksisite testi”ne ait olan ekstrasyon gereksinimlerini de karsilar. Precedex® Injection %09 NaCI içerisinde fomiüle edilir ve örnegin konteyner içerisindeki Precedex® Injection ürüiiü gibi bir nihai üründe kapak 121 0C sicaklikta 20 - 40dakika otoklavlanir. Ayrica, “tanimlanmamis katisik pikleri” kaynagi arastirilirken, Helvoet FM259/O kauçuk stoperlerin (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ) aköz ekstraktlari da, stoperlerin bir saat boyunca 121 °C sicaklikta otoklaVlanmasi ve ardindan Precedex® ilgili bilesen yöntemi ile test edilerek hazirlanmistir. Sonuçlar, piklere neden olan kiinyasal bilesenlerin, Helvoet F M259/O kauçuk stoperlerin (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ) aköz ekstraktlarinda da bulundugunu göstermistir. Stoperler, USP 87 testinden de geçirilmistir ve sonuç, stoperlerden çikarilabilir parçalarin sitotoksik olmadigini göstermistir.Helvoet Pharma”ya göre, Helvoet FM259/O Omniflex® floropolimer kapli kauçuk stoperler (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ), diger satilan ürünlere yönelik olarak kullanilir ve stoperlerin çikarilabilir parçalarindan kaynaklanan hiçbir toksisite vakasibildirilmemistir.Cikarilabilir Parçalarin TanimlanmasiÇikarilabilir parçalari karakterize etmek ve tanimlamak üzere özenli çalisinalar yapilmistir. Helvoet”in çikarilabilir parçalari raporu, birçok olasi çikarilabilir bileseni listeler. Helvoet'e ait bu listeden, Precedex® kromatogramlarinda piklerden sorumlu olmasi en muhtemel olan bilesenler seçilmistir:O BHTO Irganox-10760 Irganox-lOlO0 Stearik asit0 Palmitik asitO S'ûlfur Bu bilesenlerin numuneleri, elde edilmistir ve solüsyonlar hazirlanmistir ve Precedex® ilgili bilesenler yöntemi kullanarak bir HPLC içerisine enjekte edilmistir. Bu bilesenlerden hiç biri, Precedex® numune kroinatogramlarindaki stoperlerin çikarilabilir parçalari piklerinin bagil alikonma zamani ile eslesmemistir.

Genellikle, yukarida listelenen bilesenlerin tümü, çok hidrofobiktir (%40 aköz fosfat tamponu pH degeri 7.0 / %60 metanol yönteminde kullanilan izokraktik faz ile birlikte C18 kolonundaki çok uzunalikonma).Bu pikler, Helvoet FM259/O kauçuk stoperlerin ekstrakt solüsyonu (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ) kromatogramlarinda da gözlenmesi nedeniyle, konsantre bir stoper ekstrakt solüsyonu, önce saflastirilmis su içerisinde çok sayida stoperin otoklavlanmasi ve daha sonra ekstraktin diklorometan içerisinde sivi-sivi ekstrasyonu konsantre edilmesi ve ardindan dönerek buharlastirilarak ve daha sonra kalintiyi düsük hacimli metanol/su karisiminda yeniden askiya alarak hazirlanmistir. Bu konsantre edilmis olan stoper ekstraktinin LC-UV analizi, Precedex® kroinatogramlarinda gözlemlenen ile ayni pik oraninda ancak, daha yüksek seviyelerde (yaklasik 100 kat daha genis pik genisligi) olmustur. Bu konsantre edilmis ekstrakt solüsyonlari daha sonra pozitif modda elektrosprey kaynagi ile birlikte Waters Q-TOF araçlari kullanarak LC-MS ile analiz edilmistir ve TIC kromatogrami kütle spektrumundaki pik oranlarindan en az biri gözlenmistir: piklerin kütle spektrumu elde edilmistir ve bazi deneysel formüllerin izotoppik tahminleri formunda ve bu piklerin kesin kütle analizlerinde; m/z 158 moleküler iyon pikinin olabilecegi görülmektedir. Bu deneysel formüller ile yapilan bilesenler ve kauçuk endüstrisinde bilinenkullanimi, test edilmis ancak basarili olmamistir.Stoperlerin solvent ekstraktlari, hazirlanmistir ve gaz kroinatografi kütle spektrometre ile analiz edilmistir. Analiz, daha önce Helvoet tarafindan bildirilen iki düsük moleküler agirlikta kauçuk oligoinerleri ortaya çikarinistir. Bu oligoinerler, ticari olarak konfirmasyon tanimlainasina uygun degildir; bununla birlikte hidrofobik karakterleri nedeniyle, HPLC ilgili bilesenler yöntemindeki deksmedetomidinayristirmasinin mümkün degildir.Saf bir çikarilabilir parça numunesi, stoper ekstraktinin tekrarlayan HPLC ayrimindan toplanan çoklu kesirleri ile birlestirilerek izole edilmistir. Direk proba dayali kütle spektrometresi ve gaz kromatografisi-kütle spektrometresi ile bir EI+kütle spektruinu elde etme girisimleri basarisiz olmustur bu nedenle, stoperin çikarilabilir parçasinin, uçucu olinadigi ve muhtemelen isiya dayaniksiz oldugu söylenir.Saf çikarilabilir parça numunesi, IR ve element analizi ile analiz edilmistir. Bu tekniklerin her ikisi de, çikarilabilir parçanin sadece karbon, oksijen ve hidrojen içerdigini göstermistir. Nitrojeni sülfürveya diger hiçbir heteroatoin gözlenmemistir.Akiskanlastiricilar ve fillerlerde dâhil olmak üzere çesitli fonksiyonlar sergileyen kimyasal katki maddeleri, çikarilabilir parça olarak gözlenen en öneinli kimyasal madde kaynaklari elemanlaridir. Çikarilabilir maddelerin, engellerin ve imkân disi olan sürelerintanimlamasinin yapilmasi için birçok neden vardir. Her fonksiyonel katki maddesi kategorisi, birçok moleküler yapidan elde edilen örnekleri içerir. Ornegin, bozunmayi önleyici maddeler kategorisinde, yer alan alt kategori, aromatik amin gruplarini, sterik engelli fenolleri, fosfitleri, fosfonitleri ve tioeterleri içeren antioksidanlardir. Tabloyu daha karmasik hale getiren ise, kimyasal katki maddelerinin genellikle saf bilesenler olmamasi ve ilgili yapilarin karisimi olmasidir. Örnegin, bazi kauçuk tiplerinden kullanilan organik bir kimyasal filler olan “Abiyetik asit”, aslinda hepsi çikarilabilir parçalar/sivida özütlenebilir olarak görülebilen kimyasal katki maddelerinin kompleks bir karisimidir. Kimyasal katki maddeleri ayrica, reaksiyona girebilir ve kauçuk/polimer matrisler içerisinde, birlestirme prosesi sirasinda veya sonrasinda bozunabilir. Bu duruma 'ornek, genellikle Irgafos 168 ticari adiyla bilinen üç degerli fosforlar veya fosfat antioksidandir. Bu bilesen, reaksiyona girer ve bunun sonucunda karsilik gelen bes degerli fosfor türlerine veya fosfata olusturmak üzere hidroperoksitlergibi oksitleyici a janlara zarar verir.Yukaridaki açiklamaya ek olarak, asagidaki hususlarda çikarilabilir/sivida özütlenebilir parçalarin analizi sirasinda dikkatealinmalidir:- Tamamlanmainis polimerizasyon reaksiyonlarindan eldeedilmis monomerler ve yüksek moleküler agirlikli oligomerler.- Agir yaglar gibi yüzey kalintilari ve metal kutular vekonteyiierler yüzeyindeki yag giderici ajanlar.

Kalip ayirici ajanlar, antistatik ve kayina karsiti ajanlar gibikonteyner kapak bileseni üretim makineleriüzerindeki kimyasal katki maddeleri.yüzeyleri TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLARBasvuru sahibi tarafindan atif yapilan referanslara iliskin bu liste, yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin bir kismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarin derlenmesine büyük önem verilmis olsa da, hatalar veya eksiklikler engellenememektedirve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir.Tarifname içerisinde atifta bulunulan patent dökümanlari:. us 4910214 A [0003] [0004] . us 4407957 A [0030] . US 5344840 A [0003] [0044] [0046] [0047] [0050] . US 5798113 A [0030] . US 5091402 A [0003] . US 5654007 A [0030] . us 5304569 A [0003] [0051] . us 5780014 A [0030] . US 5712301 A [0003] [0004] . US 5814607 A [0030] . us 6716867 B [0003] [0045] [0050] . us 5879327 A [0030] . US 4544664 A [0004] . us 5520639 A [0030] - US 4670455 A [0004] . US 5846233 A [0030] . us 5124157 A [0004] . US 5704911 A [0030]° US 5217718 A [0004]Tarifnamede belirtilen patentlestirilmemis literatür:° PHILIP P. GERBINO. Remington”s Pharmaceutical Sciences [0017]

Claims (1)

ISTEMLER

1. Bir süjeye parenteral tatbik için kullanima hazir sivi farmasötik bilesim içeren bir ürün olup, bilesim, yaklasik 4 mg/ml°lik bir konsantrasyonda deksmedetomidin ya da bunun farmas'otik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve agirlik olarak yaklasik yüzde 0.90”lik bir konsantrasyonda sodyum klorür ihtiva eder, ürün: bilesimin bir cam konteyner içinde kullanimi ve sizdirmazligi ve bilesimin otoklav ile terminal sterilizasyonu yoluyla elde edilebilir, burada kullanima hazir sivi farmas'otik bilesim bir süjeye seyreltilmeksizin tatbik edilebilir. . Istem l”e göre ürün olup, burada bilesim 20 mL, 50 mL ve 100 mL”den meydana gelen gruptan seçilen bir toplam hacim olarak formüle edilir. . Istem l°e ya da istem 2”ye göre ürün olup, burada deksmedetomidin, bir hidroklorür tuzu olarak formüle edilir. . 1 ila 3 arasindaki istemlerden herhangi birinde tanimlandigi gibi bir ürünün, 40°C”lik bir sicaklikta ve %75 nispi nemlilikte bes aya kadar cam konteynerde muhafaza edildigi zaman, bir cam ampül ya da sise içinde önceden karistirilmis deksmedetomidin bilesiminin potensinin yaklasik %98°de kalacagi sekilde, sivi farmasötik bilesimin kararliligini saglamak için kullanimidir.