KR20140096238A - 덱스메데토미딘 프레믹스 제형 - Google Patents

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Abstract

현재 개시된 대상 물질은 덱스메데토미딘 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이되, 해당 조성물은 피험체에 비경구 투여를 위한 액체로서 제형화되고, 상기 조성물은 예비혼합물로서 밀봉된 용기 내에 배치된다. 제약학적 조성물은, 예를 들어 환자의 수술간호에서 또는 진정을 위해 사용될 수 있다.

Description

덱스메데토미딘 프레믹스 제형{DEXMEDETOMIDINE PREMIX FORMULATION}
관련 출원과의 상호참조
본 출원은 2012년 1월 4일 출원된 미국 가특허 출원 제13/343,672호에 대한 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 본 명세서에 전문이 참조로서 포함된다.
본 발명의 기술분야
본 발명은, 예를 들어 환자의 수술간호에서 또는 진정작용을 위해 사용될 수 있는 환자-준비의, 덱스메데토미딘 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염의 프레믹스(premix) 제형에 관한 것이다.
메데토미딘이라는 명칭 하에 알려진 라세미 4-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸은 선택적이며 강력한 α2-아드레날린 수용체 작용물질이다. 메데토미딘은 혈압강하제로서 및 진정-진통제로서 사용되었다. 본 화합물은 또한 불안완화 효과를 소유하고, 따라서 일반적 불안, 공황장애 및 다양한 유형의 금단증상의 치료에 사용될 수 있다는 것이 추가로 발견되었다.
일반 명칭이 덱스메데토미딘인 메데토미딘의 d-거울상체는 고혈압 또는 불안의 치료 및 일반적 진정/무통증을 위한 α2-아드레날린 수용체 작용물질로서 미국특허 제4,910,214호에 기재된다. 미국특허 제5,344,840호 및 제5,091,402호는 각각 수술 및 경막외 사용에서 덱스메데토미딘을 논의한다. 예를 들어 수술 간호에서 사용될 때, 덱스메데토미딘은 환자를 마취시키는데 필요한 마취제의 양을 감소시킬 수 있다. 추가적으로, 미국특허 제5,304,569호는 녹내장 치료에서 덱스메데토미딘의 사용을 논의하며, 미국특허 제5,712,301호는 에탄올 섭취에 의해 야기된 신경퇴행을 방지하기 위한 덱스메데토미딘의 사용을 논의한다. 더 나아가, 미국특허 제6,716,867호는 덱스메데토미딘 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여함으로써 집중치료부에 있는 동안 환자를 진정시키는 방법을 개시한다.
덱스메데토미딘은 다양한 방법으로 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 미국특허 제4,544,664호 및 제4,910,214호는 비경구, 정맥내 및 경구 경로를 통한 덱스메데토미딘의 투여를 개시한다. 미국특허 제4,670,455호는 근육내 및 정맥내 투여를 기재하는 한편, 미국특허 제5,124,157호 및 제5,217,718호는 피부를 통해 덱스메데토미딘을 투여하는 방법 및 장치를 기재한다. 추가적으로, 미국특허 제5,712,301호는 덱스메데토미딘이 경점막으로 투여될 수 있다는 것을 언급한다.
지금까지, 덱스메데토미딘은 환자에게 투여전 희석되어야 하는 농축물로 제공되었다. 덱스메데토미딘 제형의 제조에서 희석 단계의 필요조건은 추가적인 비용 및 불편함뿐만 아니라 인적과오에 기인하는 가능한 오염 또는 과다복용 위험과 관련된다. 따라서, 비용, 불편함, 지연 및 오염 또는 과다복용의 위험을 회피하는 덱스메데토미딘 제형은 현재 이용가능한 농축 제형 이상의 상당한 이점을 제공한다.
본 발명은 투여전 조성물을 재구성하거나 또는 희석시킬 필요없이 환자에게 투여를 위해 제형화된 덱스메데토미딘 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염의 프레믹스된 제약학적 조성물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 조성물은 덱스메데토미딘을 포함하는 프레믹스 조성물로서 제형화된다.
특정 비제한적 실시형태에서, 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 약 0.05㎍/㎖ 내지 약 15㎍/㎖의 농도로 덱스메데토미딘 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 액체이다.
다른 비제한적 실시형태에서, 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 약 4㎍/㎖의 농도로 덱스메데토미딘을 포함하는 액체이다.
다른 비제한적 실시형태에서, 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 염화나트륨 식염수 용액 중에 혼합되거나 또는 용해된 덱스메데토미딘을 포함한다.
특정 실시형태에서 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 밀봉된 용기 또는 통 내에 배치된다.
특정 실시형태에서, 덱스메데토미딘 조성물은 용기 또는 통 내에 배치되고, 프레믹스로서 제형화된다.
특정 실시형태에서, 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 총 용적 약 20㎖, 50㎖ 또는 100㎖로서 밀봉 용기 내에 배치된다.
특정 비제한적 실시형태에서, 본 발명의 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 약 0.05㎍/㎖ 내지 약 15㎍/㎖의 농도로 덱스메데토미딘 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염 및 약 0.01 내지 약 2.0중량%의 농도로 염화나트륨을 포함한다.
다른 비제한적 실시형태에서, 본 발명의 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 약 4㎍/㎖의 농도로 덱스메데토미딘 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염 및 약 0.90중량%의 농도로 염화나트륨을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 진정, 무통증 또는 불안 또는 고혈압의 치료를 위해 피험체에게 투여를 위한 제약학적 조성물로서 제형화된다.
본 발명은 또한 본 발명의 덱스메데토미딘 조성물을 투여함으로써 수술 동안 자극에 대한 자율신경계의 반응을 감소시키는 환자의 수술 치료에 관한 것이다.
다른 비제한적 실시형태에서, 본 발명의 덱스메데토미딘 조성물은 환자에게 불안완화 진통제로서 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 조성물은 원하는 수준의 국소 또는 일반적 마취를 달성하는데 유효한 마취제의 양의 투여와 함께 또는 마취제의 투여 없이 수술 전 예비투약으로서 투여될 수 있다
다른 비제한적 실시형태에서, 본 발명의 덱스메데토미딘 조성물은 진정제로서 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 해당 조성물은 마취제의 효과를 강력하게 하기 위해 수술 전 투여되되, 조성물의 투여는 원하는 수준의 마취를 달성하는데 필요한 마취제의 양을 감소시킨다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 프레믹스된 덱스메데토미딘 조성물은 액체로서 비경구로, 경구로, 경피로, 정맥내로, 근육내로, 피하로 또는 삽입형 펌프를 통해 투여된다.
본 발명은 환자에게 투여 전 재구성 또는 희석을 필요로 하지 않는 프레믹스 제형 내에 제조된 덱스메데토미딘은 장기간의 저장 후 안정하고 활성으로 남아있다는 발견에 부분적으로 기반한다. 이러한 프레믹스 제형은 따라서, 환자에게 투여 전 농축된 덱스메데토미딘 제형을 재구성하거나 또는 희석시키는 것과 관련될 수 있는 비용, 불편함 및 오염 또는 과다복용의 위험을 회피한다.
명확함을 위해 그리고 제한의 방법에 의하지 않고, 이 상세한 설명은 다음의 하위 부분으로 나눈다:
(4.1) 정의;
(4.2) 제약학적 제형; 및
(4.3) 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물의 사용방법.
4.1 정의
본 명세서에서 사용된 용어는 각 용어가 사용되는 본 발명의 내용 내에서 및 특정 내용에서 일반적으로 당업계의 보통의 의미를 가진다. 특정 용어는 이하에 또는 본 명세서 어디에서나 논의되어 본 발명의 조성물 및 방법 및 그것의 제조 및 사용법을 설명하는 것에서 실행자에게 추가적인 지침을 제공한다.
본 발명에 따라서, 본 명세서에 사용되는 용어 "덱스메데토미딘"은 유리 염기 또는 제약학적으로 허용가능한 염으로서 실질적으로 순수한, 선택적으로 활성인 메데토미딘의 우선성 입체이성질체를 지칭한다. 하나의 비제한적 실시형태에서, 덱스메데토미딘은 화학식 (S)-4-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-3H-이미다졸을 가진다. 덱스메데토미딘의 제약학적으로 허용가능한 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 덱스메데토미딘 염은 덱스메데토미딘 HCl이다. 다른 비제한적 실시형태에서, 덱스메데토미딘은 이하의 화학식 I에 도시되는 구조를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
본 명세서에 사용된 용어 "프레믹스" 또는 "예비혼합물"은 환자에게 투여 전 재구성 또는 희석을 필요로 하지 않는 제약학적 제형을 지칭한다. 예를 들어, 덱스메데토미딘의 비-프레믹스 제형과 대조적으로, 본 명세서에 제공된 프레믹스 조성물은, 예를 들어 임상의, 병원 직원, 관리인, 환자 또는 임의의 다른 개인에 의한 희석 없이 환자에게 투여되기에 적합하다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 희석 없이 투여에 적합한 프레믹스 조성물을 지칭하는 "레디 투 유즈(ready to use)" 조성물로서 제형화될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 밀봉 용기 또는 통으로부터 조성물의 제거 시 "레디 투 유즈"이다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 "1회용 투약량"으로 제형화될 수 있는데, 이는 용기 또는 통 제형 당 하나로서 밀봉된 용기 또는 통 내에 배치된 프레믹스 조성물을 지칭한다.
본 발명에 따른, "피험체" 또는 "환자"는 인간, 비-인간 포유류 또는 비-인간 동물이다. 동물 피험체는 바람직하게는 인간이지만, 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예를 들어 길들여진 종, 예컨대 개, 고양이 및 다양한 다른 애완 동물; 농장 동물 종, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지 등; 야생 동물, 예를 들어 야생에서 또는 동물원 정원에서; 및 조류 종, 예컨대 닭, 칠면조, 메추라기, 명금 등의 치료를 위해 수의학 약제로서도 용도를 가진다.
본 명세서에 사용된 용어 "정제된"은 관련없는 물질, 즉 천연 물질로부터 얻어진 물질을 포함하는 오염물을 감소시키거나 또는 제거하는 조건 하에 분리된 물질을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 용어 "실질적으로 없는"은 물질의 분석 시험 내용에서 조작 가능하게 사용된다. 바람직하게는, 오염물이 실질적으로 없는 정제된 물질은 적어도 95% 순도; 더 바람직하게는, 적어도 97% 순도 및 훨씬 더 바람직하게는 적어도 99% 순도이다. 순도는, 예를 들어 크로마토그래피 또는 임의의 다른 공지된 방법에 의해 평가될 수 있다. 구체적 실시형태에서, 정제된은 오염물의 수준이 인간 또는 비인간 동물에 안전한 투여를 위해 규제기관에게 허용되는 수준 미만이라는 것을 의미한다.
본 발명의 제약학적 조성물과 함께 사용될 때 용어 "제약학적으로 허용가능한"은 생리적으로 견딜 만하며, 인간에게 투여될 때 뜻밖의 반응을 전형적으로 생성하지 않는 분자 독립체 및 조성물을 지칭한다. 바람직하게는, 본 명세서에서 사용되는, 용어 "제약학적으로 허용가능한"은 연방 또는 주 정부의 규제기관에 의해 승인되거나 또는 미국 약전(U.S. Pharmacopeia) 또는 동물 및 더 구체적으로는 인간에서 사용을 위한 다른 일반적으로 인식된 약전에 열거된 것을 의미한다. 용어 "담체"는 화합물과 함께 투여된 희석제, 보조제, 부형제, 분산제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 제약학적 담체는 멸균 액체, 예컨대 물 및 오일일 수 있다. 예를 들어, 물, 수용액, 식염수 용액, 수성 덱스트로스 또는 글라이세롤 용액이 담체, 특히 주사가능한 용액으로서 사용될 수 있다. 적합한 제약학적 담체는, 예를 들어 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" by Philip P. Gerbino, 21st Edition (또는 이전의 판)]에 기재된다.
본 명세서에 따라 사용되는 용어 "제약학적 조성물"은 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 사용하여 임의의 통상적인 방식으로 제형화될 수 있는 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 "제약학적으로 허용가능한" 담체 또는 부형제는 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 또는 미국약전 또는 포유류 및 더 구체적으로는 인간에서 사용을 위한 다른 일반적으로 인식된 약전에 열거된 것을 의미한다.
용어 "투약량"은㎍/㎏/일,㎍/㎏/시간, ㎎/㎏/일 또는 ㎎/㎏/시간에 대해 표현된 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 투약량은 특정 투약 섭생에 따라 투여된 성분의 양이다. "용량"은 단위 용적 또는 질량, 예를 들어 작용제(agent)의 ㎎ 또는 ㎍으로 표현된 절대 단위 용량으로 포유류에게 투여된 작용제의 양이다. 용량은 제형 내 작용제의 농도, 예를 들어 리터 당 몰(M), 용적 당 질량(m/v) 또는 질량 당 질량(m/m)에 의존한다. 두 용어는 제형의 용량 또는 용량들의 투여 섭생으로부터 초래되는 특정 투약량과 같이 밀접하게 관련된다. 임의의 경우에 특정 의미는 내용으로부터 명백하게 될 것이다.
용어 "치료적 유효 용량", "유효량" 및 "치료적 유효량"은 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양을 지칭한다.
일부 비제한적 실시형태에서, "치료적 유효량"은 숙주의 활성, 작용 및 반응에서 임상적으로 중요한 결손을 적어도 약 15%만큼, 바람직하게는 적어도 50%만큼, 더 바람직하게는 적어도 90%만큼 감소시키고, 가장 바람직하게는 방지하기에 충분한 양을 의미한다. 대안적으로, 치료적 유효량은 숙주에서 임상적으로 중요한 상태의 개선을 야기하기에 충분하다. 이들 변수는 치료되는 질환의 중증도, 다른 작용, 예컨대 실행되는 식이 조절, 피험체의 체중, 연령, 성별, 및 당업자에 의해 표준 모범 의료 행위에 따라 용이하게 결정될 수 있는 다른 기준에 의존할 것이다.
다른 비제한적 실시형태에서, 치료 반응은 사용자(예를 들어, 임상의)가 치료에 효과적인 반응으로서 인식할 임의의 반응일 수 있다. 따라서, 치료 반응은 일반적으로, 예를 들어 진정 또는 무통증과 같은 원하는 효과의 유발일 것이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정되는 특정 수치에 대해 허용가능한 오차 범위 내를 의미하며, 이는 수치가 측정되거나 또는 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 한계에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들어, "약"은 당업계에서 실행 당 3 또는 3 초과의 표준 편차 내를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약"은 20%까지, 바람직하게는 10%까지, 더 바람직하게는 5%까지, 및 더 바람직하게는 1%까지의 주어진 수치의 범위를 의미할 수 있다. 대안적으로, 특히 생물학적 시스템 또는 과정에 대해, 용어는 몇 제곱, 바람직하게는 수치의 5-배, 더 바람직하게는 2-배 내를 의미한다.
4.2 제약학적 조성물
본 발명의 조성물 및 조성물들은 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합되어 제약학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 특정 비제한적 실시형태에서, 화합물 또는 조성물은 진정제, 불안완화, 진통제 또는 마취제 효과를 유발하기 위해 이것과 함께 치료가 필요한 동물, 예컨대 포유류, 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량으로 제공된다.
특정 비제한적 실시형태에서, 덱스메데토미딘은 조성물로서 제형화되되, 덱스메데토미딘은 조성물 내에 존재하는 유일한 치료적으로 활성인 성분이다. 다른 비-제한적 실시형태에서, 덱스메데토미딘은 조성물로서 제형화되되, 덱스메데토미딘은 적어도 하나 이상의 다른 치료적으로 활성인 성분과 조합되어 제형화된다. 제형은 바람직하게는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 정맥내, 피하, 근육내 및 복강내 투여를 포함하는 비경구 투여에 적합하지만; 그러나, 다른 투여 경로, 예컨대 경구, 비강, 점막 또는 경피에 적합한 제형이 또한 고려된다.
예를 들어 정맥내, 피하, 근육내 및 복강내 투여와 같은 주사 용도에 적합한 제약학적 제형은 멸균 주사 용액 또는 분산물 및 멸균 주사 용액 또는 분산물의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 해당 형태는 멸균일 수 있고, 용이하게 주사능(syringability)이 존재하는 정도로 유체일 수 있다. 이는 제조 및 저장 조건 하에서 안정할 수 있고, 박테리아 및 진균과 같은 미생물유기체의 오염 작용에 대해 보존될 수 있다. 담체는, 예를 들어 물, 식염수, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글라이세롤, 프로필렌 글라이콜 및 폴리에틸렌 글라이콜 등)을 함유하는 용매 또는 분산 배지, 이것의 적합한 혼합물 및 오일일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산물의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물유기체의 작용 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로뷰탄올, 페놀, 벤질 알코올, 솔브산 등에 의해 초래될 수 있다.
다수의 경우에, 등장제, 예를 들어 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사용 조성물의 장시간 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 조성물 내 사용에 의해 초래될 수 있다. 멸균 주사 용액은 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매 중에 필요한 양으로 덱스메데토미딘을 포함시킨 후, 필요하다면 여과 또는 종말살균법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 분산물은 염기성 분산물 배지 및 상기 열거된 것으로부터 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 다양한 멸균 활성 성분을 포함시킴으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위해 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 냉동 건조 기법인데, 이것으로 활성 성분의 분말 + 이것의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터 임의의 추가적인 원하는 성분을 수득한다.
바람직하게는 제형은 부형제를 함유할 수 있다. 제형 내에 포함될 수 있는 제약학적으로 허용가능한 부형제는 완충제, 예컨대 시트르산염 완충제, 인산염 완충제, 아세트산염 완충제 및 중탄산염 완충제; 아미노산; 유레아; 알코올; 아스코르브산; 인지질; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 콜라겐 및 젤라틴; 염, 예컨대 EDTA 또는 EGTA 및 염화나트륨; 리포좀; 폴리비닐피롤리돈; 당, 예컨대 덱스트란, 만니톨, 솔비톨 및 글라이세롤; 프로필렌 글라이콜 및 폴리에틸렌 글라이콜(예를 들어, PEG-4000, PEG-6000); 글라이세롤; 글라이신; 지질; 보존제; 현탁제; 안정제; 및 염료이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "안정제"는 아황산염에 대한 필요를 회피하고 저장 수명을 증가시키기 위하여 본 발명의 제약학적 조성물에서 선택적으로 사용되는 화합물을 지칭한다. 안정제의 비제한적 예는 항산화제를 포함한다. 제형과 함께 사용을 위한 완충제 시스템은 시트르산염; 아세트산염; 중탄산염 및 인산염 완충제를 포함한다.
제형은 또한 비-이온성 세정제를 함유할 수 있다. 바람직한 비-이온성 세정제는 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 80, Triton X-100, Triton X-114, Nonidet P-40, 옥틸 α-글루코사이드, 옥틸 β-글루코사이드, Brij 35, Pluronic 및 Tween 20을 포함한다.
본 발명의 비경구 제형은 멸균될 수 있다. 멸균 기법의 비-제한적 예는 박테리아-보유 필터를 통한 여과, 종말살균법, 멸균제의 포함, 방사선 조사 및 가열을 포함한다.
투여 경로는 경구 또는 비경구, 예를 들어 정맥내, 피하, 동맥내, 복강내, 안내, 근육내, 구강, 직장, 질, 안와내, 뇌내, 피내, 두개 내, 척수 내, 심실내, 척추강내, 낭내, 관절내, 폐내, 비강내, 점막내, 경피 또는 흡입을 통할 수 있다.
상기-기재된 비경구 제형의 투여는 주기적인 제제의 볼루스 주사에 의할 수 있거나, 또는 외부(예를 들어 정맥주사용 백) 또는 내부(예를 들어 생체분해가능한 이식물, 생체인공 또는 기관)인 저장소로부터 정맥내 또는 복강내 투여에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 전문이 각각 참조로 포함되는 미국특허 제4,407,957호 및 제5,798,113호를 참조한다. 폐내 전달 방법 및 장치는, 예를 들어 미국특허 제5,654,007호, 제5,780,014호 및 제5,814,607호에 기재되며, 이들은 각각 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 다른 유용한 비경구 전달 시스템은 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투 펌프, 이식형 주입 시스템, 펌프 전달, 캡슐화된 세포 전달, 리포좀 전달, 바늘-전달 주사, 무바늘 주사, 네뷸라이저, 에어로졸라이저, 전기천공법 및 경피 패치를 포함한다. 무바늘 주사 장치는 본 명세서에 전문이 참조로서 포함되는 미국특허 제5,879,327호; 제5,520,639호; 제5,846,233호 및 제5,704,911호에 기재된다. 본 명세서에 기재된 제형 중 어떤 것은 이들 방법으로 투여될 수 있다.
또 다른 비-제한적 실시형태에서, 치료 화합물은 조절방출 또는 서방출 시스템으로 전달될 수 있다. 예를 들어, 화합물 또는 조성물은 정맥 주입, 이식형 삼투 펌프, 경피 패치, 리포좀 또는 다른 투여 방식을 사용하여 투여될 수 있다. 한 실시형태에서, 펌프가 사용될 수 있다(문헌[Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574]을 참조). 다른 실시형태에서, 폴리머 물질이 사용될 수 있다(문헌[Langer and Wise eds., 1974, Medical Applications of Controlled Release, CRC Press: Boca Raton, Fla; Smolen and Ball eds., 1984, Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Wiley, N.Y.; Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 23:61; Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol., 25:351; Howard et al., 9189, J.Neurosurg. 71:105]을 참조). 또 다른 실시형태에서, 조절방출 시스템은 치료 표적, 즉 뇌의 근처에 위치될 수 있고, 따라서 전신 용량의 분획만을 필요로 한다(예를 들어, 문헌[Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, Vol. 2, pp. 115-138]을 참조).
특정 비제한적 실시형태에서, 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 약 0.005㎍/㎖ 내지 약 100㎍/㎖, 또는 약 0.005㎍/㎖ 내지 약 50㎍/㎖, 또는 약 0.005㎍/㎖ 내지 약 25㎍/㎖, 또는 약 0.005㎍/㎖ 내지 약 15㎍/㎖, 또는 약 0.005㎍/㎖ 내지 약 10㎍/㎖, 또는 약 0.005㎍/㎖ 내지 약 7㎍/㎖, 또는 약 0.005㎍/㎖ 내지 약 5㎍/㎖, 또는 약 0.005㎍/㎖ 내지 약 4㎍/㎖, 또는 약 0.005㎍/㎖ 내지 약 3㎍/㎖, 또는 약 0.005㎍/㎖ 내지 약 2㎍/㎖, 또는 약 0.005㎍/㎖ 내지 약 1㎍/㎖, 또는 약 0.005㎍/㎖ 내지 약 0.5㎍/㎖, 또는 약 0.005㎍/㎖ 내지 약 0.05㎍/㎖의 농도로 덱스메데토미딘 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
특정 비제한적 실시형태에서, 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 약 3.5㎍/㎖ 내지 약 4.5㎍/㎖, 또는 약 3㎍/㎖ 내지 약 5㎍/㎖, 또는 약 2.5㎍/㎖ 내지 약 5.5㎍/㎖, 또는 약 2㎍/㎖ 내지 약 6㎍/㎖, 또는 약 1.5㎍/㎖ 내지 약 6.5㎍/㎖, 또는 약 1㎍/㎖ 내지 약 7㎍/㎖, 또는 약 0.5㎍/㎖ 내지 약 10㎍/㎖의 농도로 덱스메데토미딘 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
특정 비제한적 실시형태에서, 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 약 0.5㎍/㎖, 또는 약 1㎍/㎖, 또는 약 1.5㎍/㎖, 또는 약 2㎍/㎖, 또는 약 2.5㎍/㎖, 또는 약 3㎍/㎖, 또는 약 3.5㎍/㎖, 또는 약 4㎍/㎖, 또는 약 4.5㎍/㎖, 또는 약 5㎍/㎖, 또는 약 5.5㎍/㎖, 또는 약 6㎍/㎖, 또는 약 6.5㎍/㎖, 또는 약 7㎍/㎖, 또는 약 7.5㎍/㎖, 또는 약 8㎍/㎖, 또는 약 8.5㎍/㎖, 또는 약 9㎍/㎖, 또는 약 9.5㎍/㎖, 또는 약 10㎍/㎖, 또는 약 10.5㎍/㎖, 또는 약 11㎍/㎖, 또는 약 11.5㎍/㎖, 또는 약 12㎍/㎖, 또는 약 12.5㎍/㎖, 또는 약 13㎍/㎖, 또는 약 13.5㎍/㎖, 또는 약 14㎍/㎖, 또는 약 14.5㎍/㎖, 또는 약 15㎍/㎖, 또는 약 15.5㎍/㎖, 또는 약 16㎍/㎖, 또는 약 16.5㎍/㎖, 또는 약 17㎍/㎖, 또는 약 17.5㎍/㎖, 또는 약 18㎍/㎖, 또는 약 18.5㎍/㎖ 또는 약 19㎍/㎖, 또는 약 19.5㎍/㎖, 또는 약 20㎍/㎖의 농도로 덱스메데토미딘을 포함한다.
특정 비제한적 실시형태에서, 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 약 4㎍/㎖의 농도로 덱스메데토미딘을 포함한다.
특정 비제한적 실시형태에서, 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 액체로서 제형화된다.
특정 비제한적 실시형태에서, 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 약 1 내지 약 10, 또는 약 1 내지 약 8, 또는 약 1 내지 약 6, 또는 약 1 내지 약 4, 또는 약 1 내지 약 2의 pH에서 제형화된다. 다른 비제한적 실시형태에서, 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 약 2 내지 약 10, 또는 약 4 내지 약 8, 또는 약 4 내지 약 7의 pH에서 제형화된다. 다른 비제한적 실시형태에서, 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 약 4.7 내지 약 6.2의 pH에서 제형화된다. 바람직한 비-제한적 실시형태에서, 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 약 4.5 내지 약 7.0의 pH에서 제형화된다.
다른 비제한적 실시형태에서, 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 염화나트륨 식염수 용액 중에 혼합되거나 또는 용해된 덱스메데토미딘을 포함한다. 식염수 용액은 약 0.05중량% 내지 약 10중량%, 또는 약 0.05중량% 내지 약 5중량%, 또는 약 0.05중량% 내지 약 3중량%, 또는 약 0.05중량% 내지 약 2중량%, 또는 약 0.05중량% 내지 약 1중량%의 농도로 존재하는 염화나트륨을 포함할 수 있다. 한 바람직한 비-제한적 실시형태에서, 염화나트륨은 약 0.9중량%의 농도로 존재한다.
특정 실시형태에서, 식염수 용액의 중량%는 프레믹스 조성물의 중량/중량 백분율이다. 특정 실시형태에서, 식염수 용액의 중량%는 프레믹스 조성물의 중량/용적 백분율이다.
특정 비제한적 실시형태에서, 본 발명의 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 약 0.05㎍/㎖ 내지 약 15㎍/㎖의 농도로 덱스메데토미딘 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염 및 약 0.01 내지 약 2.0중량%의 농도로 염화나트륨을 포함한다.
다른 비제한적 실시형태에서, 본 발명의 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 약 4㎍/㎖의 농도로 덱스메데토미딘 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염 및 약 0.90중량%의 농도로 염화나트륨을 포함한다.
한 비-제한적 실시예에서, 0.9% NaCl 용액은 9.0 g NaCl/1000㎖의 물을 혼합함으로써 제형화된다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 프레믹스 조성물은 0.118 g 덱스메데토미딘 HCl + 9.0 g NaCl을 동일한 1000㎖의 물 내로 첨가함으로써 제형화된다. 그 다음에 용액은 0.9% NaCl 용액의 첨가와 함께 혼합되어 원하는 농도의 덱스메데토미딘, 예를 들어 4㎍/㎖를 달성할 수 있다.
특정 비제한적 실시형태에서, 본 발명의 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 정제된 또는 임의의 오염물이 실질적으로 없는 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물의 멸균을 유지하거나 또는 오염을 방지할 수 있는 용기 또는 통에 배치된다. 특정 비제한적 실시형태에서, 용기 또는 통은 밀봉된 용기 또는 통이다.
특정 비제한적 실시형태에서, 본 발명의 덱스메데토미딘 조성물은 용기 또는 통 내에 배치되고, 예비혼합물로서 제형화된다.
특정 비제한적 실시형태에서, 본 발명의 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 용기 또는 통 내에 배치되고, 1회용 투약량으로서 제형화된다. 특정 비제한적 실시형태에서, 본 발명의 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 용기 또는 통 내에 배치되며, 다수회 용도를 위한 투약량으로서 제형화된다.
특정 비제한적 실시형태에서, 용기 또는 통은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 유리 바이알(예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만, 플린트 유리 바이알), 앰플, 플라스틱 가요성 용기, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만, PVC(폴리염화비닐) 용기, VisIV(상표명) 플라스틱 용기(일리노이주 레이크 포레스트에 소재한 Hospira, Inc.), 및 CR3 엘라스토머 코폴리에스터 에터 용기(일리노이주 레이크 포레스트에 소재한 Hospira, Inc.), CZ 수지 용기, 폴리 프로필렌 용기 및 주사기를 포함한다.
특정 비제한적 실시형태에서, 본 발명의 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 약 1 내지 500㎖, 또는 약 1 내지 250㎖, 또는 약 1 내지 200㎖, 또는 약 1 내지 150㎖, 또는 약 1 내지 125㎖, 또는 약 1 내지 120㎖, 또는 약 1 내지 110㎖, 또는 약 1 내지 100㎖, 또는 약 1 내지 90㎖, 또는 약 1 내지 80㎖, 또는 약 1 내지 70㎖, 또는 약 1 내지 60㎖, 또는 약 1 내지 50㎖, 또는 약 1 내지 40㎖, 또는 약 1 내지 30㎖, 또는 약 1 내지 20㎖, 또는 약 1 내지 10㎖, 또는 약 1 내지 5㎖의 총 용적을 갖는 알리쿼트(aliquot)로 액체로서 저장될 수 있다.
특정 비제한적 실시형태에서, 본 발명의 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 약 5㎖, 또는 약 10㎖, 또는 약 15㎖, 또는 약 20㎖, 또는 약 25㎖, 또는 약 30㎖, 또는 약 35㎖, 또는 약 40㎖, 또는 약 45㎖, 또는 약 50㎖, 또는 약 55㎖, 또는 약 60㎖, 또는 약 65㎖, 또는 약 70㎖, 또는 약 75㎖, 또는 약 80㎖, 또는 약 85㎖, 또는 약 90㎖, 또는 약 95㎖, 또는 약 100㎖, 또는 약 105㎖, 또는 약 110㎖, 또는 약 115㎖, 또는 약 120㎖, 또는 약 125㎖, 또는 약 130㎖, 또는 약 135㎖, 또는 약 140㎖, 또는 약 145㎖, 또는 약 150㎖, 또는 약 200㎖, 또는 약 250㎖, 또는 약 500㎖의 총 용적을 갖는 알리쿼트로 액체로서 저장될 수 있다.
특정 비제한적 실시형태에서, 본 발명의 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 약 20㎖의 총 용적을 갖는 알리쿼트로 액체로서 저장될 수 있다.
특정 비제한적 실시형태에서, 본 발명의 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 약 50㎖의 총 용적을 갖는 알리쿼트로 액체로서 저장될 수 있다.
특정 비제한적 실시형태에서, 본 발명의 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 약 100㎖의 총 용적을 갖는 알리쿼트로 액체로서 저장될 수 있다.
4.3 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물의 사용방법
본 발명에 따라서, 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물의 사용방법이 제공된다. 특정 비제한적 실시형태에서, 본 발명은 미국특허 제5,344,840호에서 기재되는 바와 같이 본 발명의 덱스메데토미딘 조성물의 투여에 의해 수술 동안 자극에 대해 자율신경계의 반응을 감소시키는 환자의 수술 처치를 제공한다. 다른 비제한적 실시형태에서, 본 발명의 덱스메데토미딘 조성물은 진정제로서 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 조성물은 마취제의 효과를 강력하게 하기 위해 수술전 투여되되, 조성물의 투여는 원하는 수준의 마취를 달성하기 위해 필요한 마취제의 양을 감소시킨다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 덱스메데토미딘 조성물은 원하는 수준의 국소 또는 일반적 마취를 달성하기는데 효과적인 마취제의 양의 투여와 함께 또는 마취제의 투여 없이 수술 전 불안완화 진통제 예비투약으로서 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 덱스메데토미딘 조성물은 진정, 무통증 또는 불안 또는 고혈압 치료 방법에 사용을 위한 제약학적 조성물로서 제형화된다.
특정 비제한적 실시형태에서, 본 발명의 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물로 처리된 환자는 삽관된다. 환자는 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물의 투여 전, 투여 동안 또는 투여 후 삽관될 수 있다. 환자는 경비기관내, 기관내, 직접 경구 후두검사에 의해 또는 섬유광학적 경로에 의해 또는 기관 절개술에 의해 삽관될 수 있는 한편, 예를 들어 미국특허 제6,716,867에 기재되는 바와 같이, 예를 들어 집중치료를 제공하는 임의의 환경을 지칭하는 것으로 본 명세서에서 사용되는 집중치료부(intensive care unit, ICU)에서 처치된다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 집중 치료를 제공하는 임의의 환경에서, 환자의 평온을 제공하며, 환자의 안락함에 영향을 미치는 조건, 예컨대 통증 및 불안을 치료하는 것을 의미하는 집중치료부에서 환자의 진정을 위해 사용될 수 있다.
다른 비제한적 실시형태에서, 본 발명의 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 수술 전후 처치로서 환자에게 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 해당 조성물은 수술 전 예비투약으로서 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은, 예를 들어 미국특허 제5,344,840호에 기재된 바와 같이 수술 동안 성공적인 자극에 대한 자율 신경계의 반응을 감소시키기 위해 포유류의 수술 전후 처치를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
다른 비제한적 실시형태에서, 본 발명의 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 부가 마취제로서 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 미국특허 제5,344,840에 기재된 바와 같은 원하는 수준의 국소 또는 일반적 마취를 달성하는데 효과적인 마취제의 양과 함께 또는 마취제 없이 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물의 투여는 원하는 수준의 마취를 달성하는데 필요한 마취제의 양을 감소시킨다.
다른 비제한적 실시형태에서, 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물로 처리된 환자는 위독하다. 한 실시형태에서, 환자는 하나 이상의 의학적 질환에 걸려있다. 특정 실시형태에서, 의학적 질환은 폐 문제, 뇌 문제, 심장 문제, 간 문제, 신장 문제, 눈 또는 귀 문제, 위장 문제 또는 피부 문제이다. 폐 문제의 비-제한적 예는 호흡곤란 증후군, 폐렴, 기관지폐 형성 이상, 미숙아 무호흡 및 기흉을 포함한다. 뇌 문제의 비-제한적 예는 뇌실내출혈 및 뇌성마비를 포함한다. 간 문제의 비-제한적예는 황달을 포함한다. 심장 문제의 비-제한적예는 동맥관 개존증을 포함한다. 눈 문제의 비-제한적 예는 미숙아 망막병증, 근시 및 사시를 포함한다. 다른 의학적 질환의 비-제한적 예는 헤로인 금단증상, 코카인 금단증상, 태아 알코올 증후군, HIV-포지티브 상태 및 테이 삭스병을 포함한다.
한 실시형태에서, 환자는 수술을 받는다. 해당 환자는 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물의 투여 전, 투여 동안 또는 투여 후 수술을 받을 수 있다. 수술의 비-제한적 예는 심폐 바이패스를 포함한다.
다른 비제한적 실시형태에서, 본 발명의 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은, 예를 들어 미국특허 제5,344,840호 및 제6,716,867호에서 기재되는 바와 같이 불안완화제 또는 진통제로서 환자에게 투여될 수 있다. 한 비-제한적 예에서, 해당 방법은 본 발명의 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물의 국소 경막외 또는 척수내 투여를 포함한다.
다른 비제한적 실시형태에서, 본 발명의 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 미국특허 제5,304,569호에 기재된 바와 같이 예를 들어 녹내장의 치료에서 안압을 낮추기 위해 환자에게 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 덱스메데토미딘 이외의 임의의 다른 활성 성분 또는 치료제를 포함하지 않는다.
본 발명의 특정 비제한적 실시형태에서, 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 시간 기간에 걸쳐 1회 연속 용량으로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 약 1 내지 약 10분, 또는 약 1 내지 약 20분, 또는 약 1 내지 약 30분, 또는 약 1 내지 약 2시간, 또는 약 1 내지 약 3시간, 또는 약 1 내지 약 4시간, 또는 약 1 내지 약 5시간, 또는 약 1 내지 약 6시간, 또는 약 1 내지 약 7시간, 또는 약 1 내지 약 8시간, 또는 약 1 내지 약 9시간, 또는 약 1 내지 약 10시간, 또는 약 1 내지 약 11시간, 또는 약 1 내지 약 12시간, 또는 약 1 내지 약 13시간, 또는 약 1 내지 약 14시간, 또는 약 1 내지 약 15시간, 또는 약 1 내지 약 16시간, 또는 약 1 내지 약 17시간, 또는 약 1 내지 약 18시간, 또는 약 1 내지 약 19시간, 또는 약 1 내지 약 20시간, 또는 약 1 내지 약 21시간, 또는 약 1 내지 약 22시간, 또는 약 1 내지 약 23시간, 또는 약 1 내지 약 24 시간의 시간 기간 동안 정맥내로 투여될 수 있고, 약 0.005㎍/㎏/시간 내지 약 5㎍/㎏/시간, 또는 약 0.005㎍/㎏/시간 내지 약 4.5㎍/㎏/시간, 또는 약 0.005㎍/㎏/시간 내지 약 3㎍/㎏/시간, 또는 약 0.005㎍/㎏/시간 내지 약 2.5㎍/㎏/시간, 또는 약 0.005㎍/㎏/시간 내지 약 2㎍/㎏/시간, 또는 약 0.005㎍/㎏/시간 내지 약 1.5㎍/㎏/시간, 또는 약 0.005㎍/㎏/시간 내지 약 1㎍/㎏/시간, 또는 약 0.005㎍/㎏/시간 내지 약 0.5㎍/㎏/시간, 또는 약 0.005㎍/㎏/시간 내지 약 0.25㎍/㎏/시간의 투약량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 비제한적 실시형태에서, 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 시간 기간에 걸쳐 부하 용량 다음에 유지 용량으로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 부하 용량은 제1 시간 기간 동안 제1 투약량으로 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물의 투여 후, 제2 시간 기간 동안 제2 투약량으로 유지 용량의 투여를 포함한다. 부하 용량은 약 1 내지 약 5분, 또는 약 1 내지 약 10분, 또는 약 1 내지 약 15분, 또는 약 1 내지 약 20분, 또는 약 1 내지 약 25분, 또는 약 1 내지 약 30분, 또는 약 1 내지 약 45분, 또는 약 1 내지 약 60분의 시간 기간 동안 투여될 수 있다. 부하 용량 다음에, 유지 용량은 1회 연속 용량을 위해 상기 기재한 바와 같이 시간 기간 동안 투여될 수 있다.
특정 비제한적 실시형태에서, 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물, 1회 연속으로서 투여될 때, 부하 또는 유지 용량은 약 1시간 내지 약 7일, 또는 약 1시간 내지 약 4일, 또는 약 1시간 내지 약 48시간, 또는 약 1시간 내지 약 36시간, 또는 약 1시간 내지 약 24시간, 또는 약 1시간 내지 약 12시간의 시간 기간 동안 투여된다.
특정 비제한적 실시형태에서, 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물, 1회 연속으로서 투여될 때, 약 24시간 내지 약 120시간, 또는 약 24시간 내지 약 108시간, 또는 약 24시간 내지 약 96시간, 또는 약 24시간 내지 약 72시간, 또는 약 24시간 내지 약 48시간, 또는 약 24시간 내지 약 36 시간의 시간 기간 동안 투여된다.
부하 용량 다음에 유지 용량으로서 투여될 때, 부하 용량 및/또는 유지 용량은 약 0.005㎍/㎏/시간 내지 약 5㎍/㎏/시간, 또는 약 0.005㎍/㎏/시간 내지 약 4.5㎍/㎏/시간, 또는 약 0.005㎍/㎏/시간 내지 약 3㎍/㎏/시간, 또는 약 0.005㎍/㎏/시간 내지 약 2.5㎍/㎏/시간, 또는 약 0.005㎍/㎏/시간 내지 약 2㎍/㎏/시간, 또는 약 0.005㎍/㎏/시간 내지 약 1.5㎍/㎏/시간, 또는 약 0.005㎍/㎏/시간 내지 약 1㎍/㎏/시간, 또는 약 0.005㎍/㎏/시간 내지 약 0.5㎍/㎏/시간, 또는 약 0.005㎍/㎏/시간 내지 약 0.25㎍/㎏/시간의 용량일 수 있다.
바람직한 비-제한적 실시형태에서, 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 부하 용량 다음에 유지 용량으로서 투여되되, 부하 용량은 약 10분의 기간 동안 약 1㎍/㎏/시간 다음에 유지 용량은 약 0.2㎍/㎏/시간 내지 약 1㎍/㎏/시간, 더 바람직하게는, 약 0.2㎍/㎏/시간 내지 약 0.7㎍/㎏/시간이다.
다른 바람직한 비-제한적 실시형태에서, 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 부하 용량 다음에 유지 용량으로서 투여되되, 부하 용량은 약 10분의 기간 동안 약 0.5㎍/㎏/시간 다음에 유지 용량은 약 0.2㎍/㎏/시간 내지 약 1㎍/㎏/시간, 더 바람직하게는, 약 0.2㎍/㎏/시간 내지 약 0.7㎍/㎏/시간이다.
특정 비-제한적 실시형태에서, 1회 연속적, 부하 또는 유지 용량으로서 투여된 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물의 투약량은 원하는 효과가 달성될 때까지 적정된다.
일부 환자에서, 본 발명의 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물을 투여함으로써 달성되는 진정 성질은 독특할 수 있다. 한 비제한적 예에서, 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물에 의해 진정된 환자는 자극되며 적응된다. 환자는 잠에서 깰 수 있고, 질문에 반응할 수 있다. 환자는 의식이 있으며, 기관내 삽관을 견딜 수 있다. 더 깊은 진정 수준이 필요로 되거나 또는 요망된다면, 본 발명의 조성물의 증가된 용량이 투여되어 환자를 더 깊은 진정 수준으로 이동시킬 수 있다.
특정 비제한적 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 환자에서 진정, 불안완화, 무통증 또는 혈역학적 안정 효과를 달성하는 양으로 진정, 항불안, 무통증 또는 혈역학적 안정이 필요한 산소가 공급되지 않는 환자에게 투여될 수 있다.
5. 실시예
하기 실시예는 단지 현재 개시된 대상의 설명이며, 그것들은 어떤 방법으로 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 고려되어서는 안 된다.
실시예 1: 프레믹스 덱스메데토미딘 제약학적 조성물에 대한 포장 성분의 선택
0.9% NaCl 중에서 4㎍/㎖ 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물에 대한 적합한 1차 포장 성분을 확인하기 위하여, 유리 바이알, 앰플, 플라스틱 가요성 용기(CR3 엘라스토머 코폴리에스터 에터 용기(일리노이주 레이크 포레스트에 소재한 Hospira, Inc.), PVC 및 VisIV(상표명) 플라스틱 용기(일리노이주 레이크 포레스트에 소재한 Hospira, Inc.)) 및 Ansyr(등록상표) 주사기(일리노이주 레이크 포레스트에 소재한 일리노이주 레이크 포레스트에 소재한 Hospira, Inc.)를 포함하는 다양한 구성으로 안정성 연구를 수행하였다. 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물의 배취(batch)를 0.9% NaCl 중에서 4㎍/㎖의 프레믹스 농도로 제조하였다. 용액을 20㎖ 앰플, 50㎖ 유리 바이알, 100㎖ PVC 가요성 용기, 100㎖ CR3 엘라스토머 코폴리에스터 에터 가요성 용기(일리노이주 레이크 포레스트에 소재한 Hospira, Inc.), 50㎖ VisIV(상표명) 플라스틱(일리노이주 레이크 포레스트에 소재한 Hospira, Inc.) 가요성 용기 및 10㎖ Ansyr(등록상표) 주사기(일리노이주 레이크 포레스트에 소재한 Hospira, Inc.) 내에 채웠고, 모든 구성을 고압멸균시켰다. 멸균 샘플의 pH 및 효능(HPLC 방법을 사용)을 결정하였다. 가속화된 조건(40℃/75%RH) 하에서 고압멸균 샘플의 안정성을 또한 5개월의 기간에 걸쳐 평가하였다(표 1).
HPLC 방법을 사용하여 효능을 평가하였다. 멸균 후 효능 수치는 73% 내지 88%의 범위에 있다. 용액 pH는 6.0의 제조과정 결과 후 4.7 내지 6.2로 다르다. 주위 조건 하에 저장된 2주 샘플을 pH, 효능 및 관련 물질에 대해 시험하였다. 2주 효능 결과는 0시간 결과로 고려하였는데, 4㎍/㎖ 제형이 2주 초과 동안 실온에서 안정하게 유지되기 때문이다. 상이한 구성에서 0시간에 효능 결과의 비교는 멸균 후 CR3 엘라스토머 코폴리에스터 에터 백(일리노이주 레이크 포레스트에 소재한 Hospira, Inc.) 및 VisIV(상표명) 플라스틱 백(일리노이주 레이크 포레스트에 소재한 Hospira, Inc.)에 채운 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물의 효능 하락을 표시하였다(표 1).
가속화 조건(40℃/75%RH) 하에서 고압멸균 샘플의 안정성을 5개월의 기간에 걸쳐 평가하였다(표 1). 가속화 조건 하에 5개월 후, 유리 앰플 및 바이알 내 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물의 효능은 약 98%로 유지된 반면, 주사기 내에서 효능은 약 90%가 되는 것을 발견하였다. PVC 및 CR3 엘라스토머 코폴리에스터 에터 백(일리노이주 레이크 포레스트에 소재한 Hospira, Inc.) 내에서, 초기 효능 손실 후, 5개월의 기간 동안 추가 효능 손실이 없다는 것을 관찰하였다.
Figure pct00002
고압살균 동안 PVC 백 및 CR3 엘라스토머 코폴리에스터 에터 백(일리노이주 레이크 포레스트에 소재한 Hospira, Inc.) 내 효능 손실의 원인을 조사하였다. PVC 및 CR3 엘라스토머 코폴리에스터 에터 백(일리노이주 레이크 포레스트에 소재한 Hospira, Inc.) 내에 채운 고압멸균시킨 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물에서 관련된 물질 시험은 분해에 기인하는 효능 하락이 일어나지 않았다는 것을 나타내었는데, 불순물의 전체%가 20%보다 훨씬 더 적기 때문이다(표 2). 효능 손실은 플렉스 백 내 약물의 흡착(플렉스 백의 표면으로 제한) 및/또는 흡착(표면으로 제한되지 않음)에 기인할 수 있다. 흡착/흡착 현상을 확인하기 위하여, 20% 효능 손실을 나타낸 CR3 엘라스토머 코폴리에스터 에터 백(일리노이주 레이크 포레스트에 소재한 Hospira, Inc.) 및 PVC 백을 비우고 MeOH로 세정하였다. 세정 용매를 덱스메데토미딘에 대해 시험하였다. 흡착을 표시하는 CR3 엘라스토머 코폴리에스터 에터 백(일리노이주 레이크 포레스트에 소재한 Hospira, Inc.)으로부터 거의 모든 약물을 회수하였고, 흡착을 표시하는 PVC 백으로부터 단지 1%의 약물이 회수되었는데, 약물이 DEHP 중에 용해되기 때문이다.
관련된 물질 결과는 VisIV(상표명) 플라스틱 백(일리노이주 레이크 포레스트에 소재한 Hospira, Inc.) 내 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물이 앰플, 바이알, 주사기, PVC 백 및 CR3 엘라스토머 코폴리에스터 에터 백(일리노이주 레이크 포레스트에 소재한 Hospira, Inc.) 내에서 관찰된 수준보다 더 높게, 높은 불순물 수준을 가진다는 것을 표시하였다(표 2).
Figure pct00003
실시예 2: ADDVantage (등록상표) PVC (일리노이주 레이크 포레스트에 소재한 Hospira, Inc .) 혼합 시스템의 개발
연구에서 3개의 250㎖ ADDVantage(등록상표) PVC 백(일리노이주 레이크 포레스트에 소재한 Hospira, Inc.)에 덱스메데토미딘 농축물(100㎍/㎖) 10㎖을 첨가하여 최종 농도 4㎍/㎖를 얻었다. 대조군으로서, 유리병에 동일 방법으로 첨가하였다. 샘플의 철저한 혼합 시, 이후의 효능 분석을 위해 알리쿼트를 회수하였다. 그 다음에 다양한 내부 시험을 위해 벤치탑 상에 백을 두었다. 결과는 초기 혼합 기간 후 효능 하락 및 이후에 약간의 감소가 있다는 것을 나타내었다(표 3).
4㎍/㎖ 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물 ADDVantage(등록상표) PVC 백(일리노이주 레이크 포레스트에 소재한 Hospira, Inc.) 혼합 연구
혼합 후 시간 대조군으로부터 손실%*
즉시 5.3
4시간 5.6
8시간 6.0
24시간 5.5
48시간 5.8
72시간 6.0
7일 6.1
*유리병과 비교한 3가지 첨가 백의 평균
실시예 3: 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물 제형 의 조절
프레믹스 덱스메데토미딘 조성물 제형의 pH는 덱스메데토미딘 분자의 흡착에 영향을 미칠 수 있다. 덱스메데토미딘의 유리 염기 형태는 더 흡착성이다. 더 낮은 pH ~ 4.0에서, 덱스메데토미딘의 대부분은 흡착이 최소화된 이온화된 형태로 존재하며, 이에 의해 효능이 상실된다. 플렉스 백 내 효능의 상실이 최소화될 수 있는지 여부를 결정하기 위하여 완충 제형을 시험하였다.
아세트산염, 시트르산염, 락트산염 및 아스코르브산염 완충제를 사용하여 완충 제형을 상이한 pH 3.0, 3.4, 4.0 및 4.5에서 제조하였다. 덱스메데토미딘에 대한 pKa가 약 7.1이기 때문에, 이 pH에서 분자는 흡착을 지연시키도록 충분하게 양성자화될 수 있다. 고압멸균 후 효능 수치는 모든 예에서 대략 10% 하락하였고; 이는 실시예 1의 완충되지 않은 제형에서 관찰한 20% 감소로부터 개선되었다.
제2 연구에서, CR3 엘라스토머 코폴리에스터 에터(일리노이주 레이크 포레스트에 소재한 Hospira, Inc.)에 덱스메데토미딘의 흡착을 방지하기 위해 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물과 함께 첨가제를 제형화하였다. 다음의 첨가제를 시험하였다: 에틸 알코올, 벤질 알코올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, PEG 1000, 폴리솔베이트 20 및 80, 프로필렌 글라이콜. 제조한 제형은 완충과 비완충 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물 둘 다에 첨가제를 포함하였다. 이들 재제형화 전략은 둘 다 효능 상실을 감소시켰다.
9개월 후 25℃에서 저장한 유리 바이알 및 앰플 내 4㎍/㎖ 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물 (미완충 식염수 제형)의 안정성 시험을 수행하였다. 효능은 초기 측정으로부터 상대적으로 변하지 않은 채로 유지되었다. 추가적으로, 샘플 내에서 검출된 가장 큰 단일 불순물은 0.06%의 농도로 존재하였다.
실시예 4: 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물의 안정성
산성, 염기성, 산화적 및 광이온적 스트레스에 대한 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드의 안정성을 시험하였다. 덱스메데토미딘의 복원력을 증명하기 위하여, 심지어 극도로 낮은 수준(ppm 또는 ㎍/㎖ 수준)으로 존재할 때, 덱스메데토미딘(대략 13.3㎍/㎖)의 희석 용액에 별개로 산성, 염기성, 산화적 및 광이온적 스트레스를 실시한 다음, 0.9% 염화나트륨에 의해 최종 4㎍/㎖의 공칭 농도로 희석시키고, 스펙트럼 피크 순도 분석을 위해 광다이오드 어레이(photodiode array, PDA) 검출기로 HPLC에 의해 분석하였다. 각 샘플을 2회 주입하였다. 스트레스 조건을 표 4에 열거한다.
스트레스 조건
스트레스 조건 설명
산 40㎍/㎖ 저장 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 용액* 5.0㎖ 및 5N 염산 10㎖를 20㎖ 신틸레이션 바이알에 첨가하였다. 바이알을 60℃ 오븐에 8시간 동안 두었다. 그 다음에 0.9% NaCl에 의해 용액을 4㎍/㎖로 희석시켰다
염기 40㎍/㎖ 저장 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 용액* 5.0㎖ 및 2N 수산화나트륨 5㎖를 20㎖ 신틸레이션 바이알에 첨가하였다. 바이알을 60℃ 오븐에 4시간 동안 두었다. 그 다음에 0.9% NaCl에 의해 용액을 4㎍/㎖로 희석시켰다
열 40㎍/㎖ 저장 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 용액* 5.0㎖를 20㎖ 신틸레이션 바이알에 첨가하였다. 바이알을 60℃ 오븐에 8시간 동안 두었다. 그 다음에 0.9% NaCl에 의해 용액을 4㎍/㎖로 희석시켰다.
H2O2 40㎍/㎖ 저장 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 용액* 5.0㎖ 및 0.3% 과산화수소 5㎖를 20㎖ 신틸레이션 바이알에 첨가하였다. 바이알을 60℃ 오븐에 8시간 동안 두었다. 그 다음에 0.9% NaCl에 의해 용액을 4㎍/㎖로 희석시켰다.
빛 40㎍/㎖ 저장 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 용액* 5.0㎖를 20㎖ 신틸레이션 바이알에 첨가하였고, 광화학 반응 유닛 내에 24시간 동안 두었다. 그 다음에 0.9% NaCl에 의해 용액을 4㎍/㎖로 희석시켰다.
대조군 40㎍/㎖ 저장 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 용액* 5.0㎖을 20㎖ 신틸레이션 바이알에 첨가하였다. 바이알에 어떤 스트레스 조건도 실시하지 않았다. 그 다음에 0.9% NaCl에 의해 용액을 4㎍/㎖로 희석시켰다
*덱스메데토미딘 HCl의 저장액을 0.9% NaCl 용액 중에서 제조하였다
피크 순도 분석은 모든 스트레스 조건 하에서 모 피크가 스펙트럼으로 순수하다는 것을 나타내었고, 특수한 조건 하에 수행된 분석을 증명하였다. 효능 결과에 대한 표 5를 참조한다.
산화적 조건 하에, 샘플은 대조군 샘플과 비교하여 가장 높은 분해량(12.7%)을 나타내었다. 제조 및 포장 동안 취한 적절한 예방으로 산화적 스트레스를 방지한다.
열 스트레스 연구는 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물이 고온에서 안정하다는 것을 나타낸다. 이는 또한 가속화된 안정성 연구에 의해 확인되되, 효능 수치는 6개월의 기간에 걸친 보관수명 세부사항 내에 보유되었다. 게다가, 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 정기적으로 멸균된 생성물이다. 따라서, 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물은 수송 또는 저장 동안 온도 변형에 노출된다면 안정성이 유지된다는 것이 기대된다.
강제 분해 결과
샘플 ID 분석
대조군 샘플 98.4%
산 샘플 95.2%
염기 샘플 93.8%
열 샘플 98.4%
산화 샘플 85.7%
광 샘플 92.0%
실시예 5: 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물 제형 의 제조
4㎍/㎖ 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물을 다음 과정에 따라 제조할 수 있다: 주사용수를 대략 110%의 최종 용적으로 혼합 탱크에 혼합하고 80℃로 가열한다. 탱크 내 질소 살포를 시작하고, 제조 과정 동안 유지한다. 그 다음에 주사용수를 냉각시키고, 충분한 양의 물을 탱크로부터 회수하여 혼합 탱크 내 최종 용적의 대략 90%를 남겼다. 그 다음에 덱스메데토미딘 HCl을 탱크에 첨가하고, 15분 이상 혼합한다. 이어서 염화나트륨을 첨가하고, 혼합한다. 그 다음에 용액을 배취 크기로 나눈다. 이어서 처리중인 샘플을 pH 및 효능에 대해 평가한다. 질소 보호를 유지한다.
덱스메데토미딘 조성물의 여과
임상의가 사용가능한 용기 내에 채우기 전 덱스메데토미딘 용액을 여과시킨다. 20㎖ 배취에 대해, 용액을 전치 필터가 있는 Pall Nylon 66, 0.45 ㎛ 여과막을 통해 여과시킨다. 50 및 100㎖ 배취에 대해, 용액을 전치 필터(pre filter)가 있는 Nylon 66, 0.22㎛ 여과막을 통해 여과시킨다. Pall Nylon 66 0.45㎛ 필터를 사용하여 필터 호환성 연구를 수행하였다. 52시간의 재순환 후 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물 생성물 상에 필터가 영향이 거의 내지 전혀 없다는 것을 결정하였다. 이들 필터 물질의 장시간 노출은 약물 생성물에서 어떤 상당한 효능 또는 pH 변화를 생성하지 않았다(표 6을 참조). 추가적으로, 노출 전 및 후 필터에 대해 포점(bubble point)의 변화가 없었다.
필터 호환성 시험
시험한 시간 샘플 Pall Nylon 66 필터(뉴욕주 포트 워싱턴에 소재한 Pall Corp.)
효능(%) pH
전치-여과 탱크(0시간) 99.8 6.30
5분 고정 필터 보유 샘플 97.3 6.01
1시간 탱크 99.4 6.17
6시간 탱크 99.1 6.18
8시간 탱크 99.2 6.23
25시간 탱크 98.9 6.24
52시간 탱크 99.3 6.17
충전 동안 질소 보호
용액 제조로부터 충전까지 트랜스퍼 라인을 충전 전 여과된 질소 기체로 선택적으로 플러쉬시킨다. 모든 라인을 포함하는 여과 도구를 질소로 퍼지한 후 생성물을 충전시키기 시작한다. 여과된 질소 기체의 분위기를 써지 보틀(surge bottle)의 공간부분에서 유지한다. 충전 후, 용기의 공간 부분에 질소를 공급하여 공간부분에 산소를 5% 이하로 하였다.
보유 시간
다음의 시간 제한을 대상 약물 생성물의 제조에 적용할 것이다:
여과 및 충전을 위한 전체 시간: NMT(이하(Not More Than)) 16 시간
제조를 위한 전체 시간(조제부터 충전의 마지막까지): NMT 24 시간
멸균
프레믹스 덱스메데토미딘 조성물을 마지막에 멸균시킨다. 조성물로 채운 바이알을 121 내지 124℃에서 15분 내지 30분 노출을 사용하여 고압멸균시킨다.
용기 밀폐 시스템
4㎍/㎖ 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물을 3가지 구성으로 제조할 수 있다: 20㎖ 바이알 내 20㎖ 충전, 50㎖ 바이알 내 50㎖ 충전 및 100㎖ 바이알 내 100㎖ 충전.
20㎖, 50㎖ 및 100㎖ 구성을 위한 포장 성분의 예를 이하의 표 7, 표 8 및 표 9에 열거한다.
4㎍/㎖ 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물, 20㎖에 대한 용기 밀폐 시스템
1차 포장 재료
Kimble USP Type I, 투명한 관형 유리 바이알, 황-처리됨, 20㎜, 20㎖(뉴저지주 바인랜드에 소재한 Kimble Chase)
회색 고무 마개(스토퍼)로 코팅된 West 4432/50 Teflon 2, 20㎜(West Pharmaceutical Services, Inc.)
Seal, Flip-Off(등록상표)(파랑 또는 회색) 엘라스토머 스토퍼, 20㎜(펜실베니아주 라이온빌에 소재한 West Pharmaceutical Services, Inc.)
4㎍/㎖ 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물, 50㎖에 대한 용기 마개 시스템
1차 포장 재료
Gerresheimer USP Type I, 유리 바이알(병), 황-처리됨, 28㎜, 50㎖(뉴저지주 바인랜드에 소재한 Gerresheimer Glass Inc.)
OmniflexPlus(등록상표) 플루오로폴리머 코팅 고무 마개(스토퍼)를 지니는 Helvolet FM 259/0 Gray, 28㎜(저지주 펜소킨에 소재한 Helvoet Pharma, Datwyler USA)
알루미늄 밀봉, 오버실 조립체, 3조각, 28㎜
4㎍/㎖ 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물, 100㎖에 대한 용기 마개 시스템
1차 포장 재료
Gerresheimer USP Type I, 유리 바이알(병), 황-처리됨, 100㎖(뉴저지주 바인랜드에 소재한 Gerresheimer Glass Inc.)
OmniflexPlus(등록상표) 플루오로폴리머 코팅 고무 마개(스토퍼)를 지니는 Helvolet FM 259/0 Gray, 28㎜(저지주 펜소킨에 소재한 Helvoet Pharma, Datwyler USA)
알루미늄 밀봉, 오버실 조립체, 3조각, 28㎜
배취 제형
20, 50 및 100㎖ 제시를 위해 4㎍/㎖ 프레믹스 덱스메데토미딘(덱스메데토미딘 하이드로클로라이드) 조성물에 대한 등록 배취 및 상업적 배취에 대해 정성적 및 정량적 배취 제형의 예를 이하의 표 10 및 표 11에 제시한다.
4㎍/㎖ 프레믹스 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 조성물, 20㎖에 대한 배취 제형
성분 등록 안정성 배취 크기: 최대 상업적 배취 크기:
덱스메데토미딘 HCl 2.832㎎ 25.96㎎
염화나트륨 5.4g 49.5g
주사용수 USP q.s 내지 600리터 q.s 내지 5500리터
질소 NF3 A.R. A.R.
q.s. = 충분량
A.R. - 필요에 따라(As required)
100% 기준으로 팩토링한다.
완성된 생성물의 최종 pH는 4.5 내지 7.0이다.
제조 동안 공기를 대체하기 위하여(즉, 제형을 뒤덮고, 바이알 공간부분을 채우기 위함) 질소를 사용한다.
4㎍/㎖ 프레믹스 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 조성물, 50 & 100㎖
성분 등록 안정성 배취 크기: 최대 상업적 배취 크기:
덱스메데토미딘 HCl 4.72㎎ 33.04㎎
염화나트륨 9g 63g
주사용수 USP q.s 내지 1000리터 q.s 내지 7000리터
질소 NF3 A.R. A.R.
q.s. = 충분량
A.R. - 필요에 따라(As required)
100% 기준으로 팩토링한다.
완성된 생성물의 최종 pH는 4.5 내지 7.0이다.
제조 동안 공기를 대체하기 위하여(즉, 제형을 뒤덮고, 바이알 공간부분을 채우기 위함) 질소를 사용한다.
처리 세부항목
4㎍/㎖ 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물에 대한 제조 공정 동안 처리 제어의 예를 표 12에 제시한다.
처리 세부항목
단위조작 처리 제어/시험 절차 또는 방법 처리 제한
용액 제조
(조제)		 pH USP<791> 4.5 내지 7.0
분석 HPLC 94 내지 106%
충전 과정 중량/용적 제어 충전 수행
SOP 당 중량/용적 확인		 필요조건 충족
4㎍/㎖ 프레믹스 덱스메데토미딘 조성물에 대한 최종 생성물 제한의 예를 표 13에 열거한다.
프레믹스 덱스메데토미딘 조성물 세부항목
시험 인수기준
선명도 용액은 맑음. 용액은 집중조사시 눈에 보이는 하나 이상의 입자를 함유하지 않는다.
분석 90.0% 내지 110.0%
(9.00 ㎎/㎖ 내지 1.10 ㎎/㎖)
색 무색
pH 4.5 내지 7.0
용적 라벨 요청 허용가능한 범위
20㎖ 20.5 내지 22.5㎖
50㎖ 50.0 내지 54.5㎖
100㎖ 102.0 내지 108.0㎖
광학 순도 NMT 1.0%
관련 물질:
A. 개개
B. 전체
A. NMT 0.5%
B. NMT 1.0%
염화나트륨 90.0% 내지 110.0%
(8.1 ㎎/㎖ 내지 9.9 ㎎/㎖)
미립자 물질 NMT 25/㎖³ 10㎜
NMT 3/㎖³ 25㎜
멸균 USP 필요조건을 충족
박테리아 엔도톡신 NMT 0.08EU/㎖
실시예 6: 유리 바 이알에 대한 스토퍼 선택
3가지 방식의 Precedex(등록상표)(덱스메데토미딘 하이드로클로라이드, 일리노이주 레이크 포레스트에 소재한 Hospira, Inc.) 프레믹스 주사 4㎍/㎖가 대상이었다: 20㎖, 50㎖ 및 100㎖. Precedex(등록상표) 농축물 주사 100㎍/㎖는 현재 West 4416 Teflon 코팅된 엘라스토머 스토퍼(펜실베니아주 라이온빌에 소재한 West Pharmaceutical Services, Inc.)를 갖는 2㎖ 유리 바이알로 시판된다.
미코팅 인퓨전 스토퍼를 평가하였다. 28㎜ Helvoet 5330 고무 스토퍼(뉴저지주 펜소킨에 소재한 Helvoet Pharma, Datwyler USA), EDPM 고무 스토퍼(위스콘신주 프랭크빌에 소재한 EPSI) 및 West 4432 엘라스토머 스토퍼(West Pharmaceutical Services, Inc.)를 조사하였다. 가능성 시험 동안 효능 및 스토퍼 추출성 상실을 관찰하였다. West 4588/40 FluroTec(등록상표) 엘라스토머 스토퍼(펜실베니아주 라이온빌에 소재한 West Pharmaceutical Services, Inc.) 상에서 가능성 연구를 수행함으로써 코팅된 스토퍼의 성능을 미코팅 스토퍼(West 4432 및 Helvoet 5330)의 성능과 비교하였다. 결과는 미코팅 스토퍼에 대해 코팅 스토퍼를 사용하는 것의 명확한 이점을 나타내었다. 효능은 코팅 스토퍼에 의해 안정하게 남아있었다. 이런 이유로 Precedex(등록상표) 주사에 대해, 현재 생성물을 모방하고 임의의 약물 흡수를 방지하기 위하여 코팅된 스토퍼를 실행하도록 계획하였다.
Helvoet FM 259/0 OmniflexPlus(등록상표) 플루오로폴리머 코팅된 고무 스토퍼(뉴저지주 펜소킨에 소재한 Helvoet Pharma, Datwyler USA)를 평가하였다. 화학적 호환성 시험을 선호하였다; 고압멸균 시 효능 또는 pH의 변화가 없음을 관찰하였고, 상당한 양의 불순물이 검출되지 않았다. 피하주사침으로 여러번 관통시켰을 때 스토퍼의 자기 밀봉 특징을 결정하기 위하여 Helvoet제의 OmniflexPlus(등록상표) 코팅 스토퍼를 시험하였다. 이는 염료 침투시험이다. 새로운 스토퍼/바이알/3-조각 오버실 조합이 이 시험을 통과하였다. Helvoet OmniflexPlus(등록상표) 코팅 스토퍼는 필요한 80psi 기준에서 Rocky Mount 압력을 통과하였다. 스토퍼를 바이알 내로 밀어넣지 않고 뚫을 수 있다는 것을 확인하기 위한 작용 시험을 위해 Tech Ops에 의해 이들 스토퍼, 바이알 및 오버실을 또한 평가하였다. 모든 시험은 스토퍼가 사용을 위해 허용가능하다는 것을 표시하였다.
Precedex(등록상표) 주사 4㎍/㎖의 배취를 제조하고 Helvoet OmniflexPlus(등록상표) 스토퍼를 갖는 50㎖ 바이알 내로 채운 다음 고압살균함으로써 실현가능성 안정성 연구를 수행하였다. 샘플을 가속화된(40℃/75% 상대 습도, 반전) 및 장시간(25℃/60% 상대 습도) 조건하에 저장하였다. 초기 시험은 효능의 상실이 없었고, pH의 변화가 없었으며, 사실상 측정가능한 불순물이 없다는 것을 나타내었다. 40℃에서 반전된 저장 샘플의 1개월 안정성 시험은 효능의 약간 하락(2%)을 나타내었다. 효능 하락의 이러한 경향은 효능에서 추가 2% 하락과 함께 가속화된 조건 하에서 2개월 지속되었다. 가속화된 조건 하에 3개월 후, 효능 값은 2개월의 효능 값과 비교하여 변화되지 않고 남아있는데, 이는 효능 값이 안정되었다는 것을 나타낸다. 저장의 처음 3개월 동안 효능의 하락에서 유사한 경향이 장기간 안정성 조건(25℃/60% 상대 습도)에 대해 관찰되었지만, 하락%는 더 적었다. 장기간 조건 하에 3개월에 걸친 효능의 전체 하락%는 1.1%이었다. 가속화된 및 장기간의 조건 하에 저장된 샘플에 대해 4 및 5개월에 안정성 시험은 효능 값의 적은 하락과 함께 효능 값이 거의 안정되었다는 것을 확인하였다. 1개월의 불순물 시험 동안, 수많은 작은 불순물은 약물 피크의 전체 0.5% 이상이 관찰될 때 절정에 달하였다. 피크가 스토퍼 또는 약물과 관련되는지 여부를 확인하기 위하여 위약 배취를 제조하였다. 결과는 불순물이 스토퍼와 관련되었다는 것을 나타내었다.
Precedex(등록상표) 프레믹스 주사 4 mcg/㎖에 대해 플라스틱 바이알을 또한 평가하였다. 2가지 유형의 플라스틱 바이알을 사용하였다: CZ 수지 및 폴리 프로필렌 바이알. West 4432 Teflon 코팅된 20㎜ 엘라스토머 스토퍼(West Pharmaceutical Services, Inc.)를 플라스틱 바이알에 대해 사용하였다. 플라스틱 바이알 내에 충전시키고, 3개월의 기간에 걸쳐 가속화된 조건 하에 저장시킨 Precedex(등록상표) 주사 4 mcg/㎖의 pH, 효능 및 불순물을 결정하였다. 효능 하락의 유사한 경향을 관찰하였다. CZ 수지 바이알과 폴리프로필렌 바이알 둘 다에 대해 3개월의 기간에 걸쳐 전체 불순물%가 증가되었지만, CZ 수지 바이알의 전체 불순물%는 폴리프로필렌 바이알의 전체 불순물%보다 더 적었다. 효능 및 전체 불순물의 하락에 대해 폴리프로필렌 바이알과 비교하여 CZ 수지 바이알이 더 양호하다는 것을 발견하였다.
약물이 낮은 농도 4㎍/㎖에서 존재하기 때문에, 심지어 불순물의 ppb 수준은 불순물 한계 대해 상당한 기여를 했다. 게다가 ppb 수준에서 유기 불순물을 검출하기 위하여 Precedex(등록상표) 관련 물질 방법이 개발되었다. 이 방법은 식별력이 없는 210㎚의 낮은 파장 및 500㎕의 높은 주사 용적에서 검출을 필요로 하는데, 이는 스토퍼 추출성을 포함하는 임의의 유기 불순물을 검출하는 것에 고도로 민감함을 제공한다.
추출성
West 4432/50 Teflon 2 코팅된 엘라스토머 스토퍼(West Pharmaceutical Services, Inc.)
Precedex(등록상표) 주사 4㎍/㎖, 20㎖ 제시를 위해 West 4432/50 Teflon 2 코팅된 엘라스토머 스토퍼, 20㎜를 사용하였다. 개론적인 생물학, 물리화학 및 다른 특징 시험의 결과에 기반한 사용에 대해 스토퍼를 제한하였다. Precedex(등록상표) 주사의 관련 물질 시험은 NMT 0.2%의 세부항목을 초과하지 않는 임의의 미확인 피크를 나타내지 않았는데, 이는 이 용기 밀폐 시스템에서 Precedex(등록상표) Injection에 대해 추출성이 문제되지 않는다는 것을 시사한다.
Helvoet FM 259/0 Omniflex(등록상표) 플루오로폴리머 코팅된 고무 스토퍼 (뉴저지주 펜소킨에 소재한 Helvoet Pharma, Datwyler USA)
Precedex(등록상표) 주사 4㎍/㎖, 50 및 100㎖ 제시를 위해 Helvoet Omniflex(등록상표) 플루오로폴리머 코팅된 FM259/0 회색 브로모뷰틸 28㎜ 고무 스토퍼(뉴저지주 펜소킨에 소재한 Helvoet Pharma, Datwyler USA)(레디-투-유즈)를 사용하였다. 수행한 개론적인 생물학, 물리화학 및 다른 특징 시험의 결과에 기반한 사용에 대해 스토퍼를 제한하였다.
Precedex(등록상표) 4㎍/㎖ 주사의 전시 배취의 관련 물질 분석 동안, 50 및 100㎖ 제시 샘플의 크로마토그램에서 미확인 불순물 피크를 관찰하였다. '미확인 불순물 피크'를 초래한 화학적 구성성분 공급원의 조사 동안, 이들 피크가 또한 Helvoet FM259/O 고무 스토퍼(뉴저지주 펜소킨에 소재한 Helvoet Pharma, Datwyler USA)를 갖는 50㎖ 바이알 내로 충전된 0.9% NaCl 위약 제형의 크로마토그램에 나타났지만, 유리 앰플 내에 충전된 0.9% NaCl 위약 제형의 크로마토그램에는 없다는 것을 발견하였다. Precedex(등록상표) 관련 물질에 의해 분석한 Helvoet FM259/O 고무 스토퍼(뉴저지주 펜소킨에 소재한 Helvoet Pharma, Datwyler USA) 추출 용액의 크로마토그램에서 추가적인 동일 피크를 관찰하였다. 300㎖ 정제 수 중에서 30개의 스토퍼를 고압살균(121℃에서 60분 동안)함으로써 추출물을 제조하여, ㎖ 물 당 2㎠ 스토퍼의 추출물을 수득하였다. 이들 조사 연구로부터의 결과는 구체적인 상대적 체류 시간에서 관찰된 미확인 불순물 피크가 관련된 덱스메데토미딘 HCl이 없지만, 용기/밀폐 시스템에서 사용된 Helvoet 고무 스토퍼로부터 추출성이라는 것을 확인하였다. 고도로 민감한 LC-UV 210㎚ 관련 물질 방법이 매우 강력한 매우 낮은 농도(4㎍/㎖) 생성물에 대해 사용되었기 때문에, 마개 추출성은 이러한 낮은 검출 수준, 즉 ppb 수준에서 검출된다는 것을 예상하였다.
구체적인 상대적 체류 시간에서 피크를 초래하는 화학적 구성요소는 Precedex(등록상표) 주사 50 및 100㎖에 대한 용기 밀폐 시스템의 부분인 28㎜ Helvoet FM259/O 고무 스토퍼(뉴저지주 펜소킨에 소재한 Helvoet Pharma, Datwyler USA)로부터 추출가능하게 되는 것을 결정하였다. 게다가 덱스메데토미딘 HCl 또는 Precedex(등록상표) 주사의 앰플 내 충전된 가혹 시험(forced degradation) 샘플의 크로마토그램에서 이런 구체적 상대 체류 시간에 피크가 없다는 것을 발견하였다. 따라서 단일 가장 큰 관련 물질 및 전체 관련 물질의 계산에서, 상대적 체류 시간의 피크는 다음의 범위에 있다: 0.71 내지 0.80, 1.10 내지 1.30, 1.50 내지 1.80는 제외된다.
관찰된 개개의 추출성 및 전체 추출성의 가장 높은 수준을 정량화하기 위한 노력에서, 덱스메데토미딘 HCl을 모든 스토퍼 추출성에 대해 대용 표준으로서 사용하였다. 그 이후로, Precedex(등록상표) 관련 물질 프로파일에서 피크를 초래하는 Helvoet FM259/O 고무 스토퍼(뉴저지주 펜소킨에 소재한 Helvoet Pharma, Datwyler USA) 추출성은 확인할 수 없었다. 6개월 안정성 시험을 통해, 3개월 동안 30℃/65% 상대 습도에서 저장한 Precedex(등록상표) 안정성 샘플에서 가장 큰 추출성%를 관찰하였다. 가장 큰 개개의 추출성% 피크 영역은 0.95% 또는 38 ppb이 되는 것을 발견하였고, 0.71 내지 0.80, 1.10 내지 1.30, 1.55 내지 1.80의 RRT에서 모든 피크의 피크 영역%를 합함으로써 계산한 전체 추출성 % 피크 영역은 2.7% 또는 108 ppb가 되는 것을 발견하였다.
Helvoet FM259/O 고무 스토퍼(뉴저지주 펜소킨에 소재한 Helvoet Pharma, Datwyler USA)는 '주사를 위한 엘라스토머 밀폐' 시험을 통과하였다. Helvoet 기술 문서에 따라, 추출성의 전체량은 100㎠의 전체 표면적에 대해 0.8㎎/100㎖ 또는 8ppm이 되는 것을 결정하였다. 28㎜ Helvoet 스토퍼의 표면적은 대략 6.45㎠이며, 평균적으로 각각의 28㎜ elvoet FM259/O 고무 스토퍼(뉴저지주 펜소킨에 소재한 Helvoet Pharma, Datwyler USA)에 대해 추출가능한 전체 허용량은 0.05㎎/100㎖ 또는 500 ppb가 되었다. 추가적으로, USP에 따른 정제수의 전체 유기물 함량은 0.5㎎/ℓ 또는 500 ppb를 초과하지 않아야 한다. Precedex(등록상표) Injection에서 관찰된 추출성의 가장 높은 수준은 추출성 정제수의 허용가능한 수준 및 정량화된 Helvoet 스토퍼에서 추출성의 허용가능한 수준보다 적어도 5배 더 적다.
USP '시험관내 세포독성 시험' 및 USP '피내주사 시험 및 전신 주사 시험'을 Helvoet 스토퍼 추출에서 수행하였다. 결과는 스토퍼가 이들 시험의 필요조건을 충족시키지 않는다는 것을 나타내며, 스토퍼의 안전성 및 임의의 스토퍼 관련 추출성을 확인하였다. 스토퍼의 안전성을 증명하기 위한 전시 배취에서 사용한 Helvoet 28㎜ 스토퍼에 대해 '시험관내 세포독성 시험'을 반복하였다. 0.9% NaCl 중에 121℃에서 1시간 동안 스토퍼를 고압살균압으로써 스토퍼 추출물을 제조하였고, ㎖ 물 당 2㎠ 스토퍼 표면적의 추출물을 수득하였다. 이 추출 조건은 Precedex(등록상표) 주사 제조 조건을 면밀히 모방하며, 또한 USP '시험관내 세포독성 시험' 시험의 추출 필요조건을 충족시킨다. Precedex(등록상표) 주사는 0.9% NaCl 중에서 제형화하며, 용기-밀폐의 최종 생성물, 즉 Precedex(등록상표) 주사를 121℃에서 20 내지 40분 동안 고압멸균시킨다. 추가적으로 조사 동안, '비확인 불순물 피크' Helvoet FM259/O 고무 스토퍼(뉴저지주 펜소킨에 소재한 Helvoet Pharma, Datwyler USA) 수성 추출물의 공급원을 121℃에서 1시간 동안 스토퍼를 고압살균함으로써 제조한 다음, Precedex(등록상표) 관련 물질 방법에 의해 시험하였다. 결과는 피크를 초래하는 화학적 구성요소가 Helvoet FM259/O 고무 스토퍼(뉴저지주 펜소킨에 소재한 Helvoet Pharma, Datwyler USA) 수성 추출물에 또한 존재한다는 것을 증명하였다. 스토퍼는 USP 87 시험을 통과하였으며, 이는 스토퍼 추출성은 비 세포독성이 된다는 것을 나타낸다.
Helvoet Pharma에 따라, Helvoet FM259/O Omniflex(등록상표) 플루오로폴리머 코팅된 고무 스토퍼(뉴저지주 펜소킨에 소재한 Helvoet Pharma, Datwyler USA)를 다른 시판 생성물에 대해 사용하였고, 스토퍼 추출성에 기인하여 생기는 독성 문제가 보고된 경우는 없었다.
추출성의 확인
추출성을 특징화하고 확인하기 위해 성실한 노력을 하였다. Helvoet의 추출성 보고는 수많은 잠재적인 추출성 화합물을 열거한다. Helvoet의 목록으로부터, Precedex(등록상표) 크로마토그램에서 관찰괸 피크를 초래할 가장 큰 가능성을 선택하였다:
Figure pct00005
BHT
Figure pct00006
Irganox-1076
Figure pct00007
Irganox-1010
Figure pct00008
스테아르산
Figure pct00009
팔미트산
Figure pct00010
황
이들 화합물의 샘플을 관찰하였고, 용액을 제조하였으며 Precedex(등록상표) 관련 물질 방법을 사용하여 HPLC 내로 주사하였다. 이들 화합물은 Precedex(등록상표) 샘플 크로마토그램에서 스토퍼 추출성 피크의 상대적 체류 시간과 매칭되지 않았다. 일반적으로, 상기 열거한 물질은 모두 너무 소수성이다(해당 방법에 사용된 등용매 고정상을 갖는 C18 컬럼 상에 너무 길게 보유됨, 40% 수성 인산염 완충제 pH 7.0/60% 메탄올).
이들 피크는 또한 Helvoet FM259/O 고무 스토퍼(뉴저지주 펜소킨에 소재한 Helvoet Pharma, Datwyler USA) 추출 용액의 크로마토그램에서 관찰되었기 때문에, 농축된 스토퍼 추출물 용액을 정제수 중에서 다수의 스토퍼를 고압살균함으로써 우선 제조하였고, 그 다음에 다이클로로메탄 내로 액체-액체 추출에 의해 추출물을 농축한 다음 적은 용적의 메탄올/물 내로 잔사를 회전증발시키고 재현탁시켰다. 이 농축 스토퍼의 LC-UV 분석은 Precedex(등록상표) 크로마토그램에서 관찰되는 바와 같은 관심의 동일 피크를 나타내지만, 훨씬 더 큰 수준이었다(대략 100배 더 큰 피크 크기). 그 다음에 포지티브 이온 방식으로 전기분무 공급원을 갖는 Waters Q-TOF 기기를 사용하여 LC-MS에 의해 이 농축 추출물 용액을 분석하였고, 질량 분석 TIC 크로마토그램에서 관심의 피크 중 적어도 하나를 관찰하였으며; 피크의 질량 스펙트럼을 얻었고, m/z 158에서 분자 이온 피크가 되는 것을 갖는 것으로 나타났으며; 이 피크 및 동위원소 피크의 패턴의 정확한 질량 분석으로 일부 실험식을 예측한다. 이들 실험식 및 고무 산업에서 공지된 용법을 갖는 화합물을 시험하였지만 성공하지 못했다.
스토퍼의 용매 추출물을 제조하였고, 기체-크로마토그래피-질량 분광분석법에 의해 분석하였다. 분석은 Helvoet에 의해 앞서 보고된 2개의 저분자량 고무 올리고머의 존재를 나타내었다. 이들 올리고머는 존재의 확인을 위해 상업적으로 이용가능하지 않지만; 그러나, 그것의 소수성 특징은 그것들이 관련된 물질 HPLC 방법에서 덱스메데토미딘을 거의 용리시킬 가능성이 없도록 한다.
스토퍼 추출물의 반복 HPLC 분리로부터 수집한 다수의 분획을 합함으로써 순수한 추출성 샘플을 분리시켰다. 직접적인 프로브 질량 분석법 및 기체 크로마토그래피-질량 분석법에 의해 EI+ 질량 스펙트럼을 얻기 위한 시도는 성공적이지 않았으며, 스토퍼 추출성은 비휘발성이며 가능하게 열적으로 불안정하다 것을 시사한다.
순수한 추출성 샘플을 IR 및 원소 분석에 의해 분석하였다. 이들 기법은 둘 다 추출성이 단지 탄소, 산소 및 수소를 함유한다는 것을 시사한다. 질소, 황 또는 임의의 다른 헤테로원자의 증거는 관찰되지 않았다.
가소제, 충전제 등의 다양한 기능을 수행하는 화학적 첨가제는 추출성인 것으로 관찰된 화학적 독립체의 가장 중요한 공급원이다. 추출성 시도를 확인하게 하며 가끔은 까다롭게 되는 몇몇 이유가 있다. 각각의 기능적 첨가 카테고리는 몇몇 대표적인 분자 구조를 포함한다. 예를 들어, 방향족 아민, 입체장애된 페놀, 포스파이트, 포스포나이트 및 티오에스터를 포함하는 하위범주의 항산화제인 노화방지제의 범주를 고려한다. 그림을 더욱 복잡하게 하기 위하여, 화학적 첨가제는 종종 순수한 화합물이 아니라 관련된 구조의 혼합물이다. 예를 들어 특정 유형의 고무에 사용되는 유기 화학적 충전제인 "아비에이트산"은 실제로는 화학적 독립체의 복잡한 혼합물이며, 이것 모두는 추출성/여과성인 것으로 나타낼 수 있었다. 화학적 첨가제는 또한 조제 과정 동안 또는 이후에 고무/폴리머 매트릭스 내에서 반응되고 분해될 수 있다. 이것의 예로서, 3가 인 또는 인산염 항산화제인 상표명 Irgafos 168을 고려한다. 이 화합물은 하이드로과산화물과 같은 산화제와 반응하고 이에 의해 파괴되어 대응하는 5가 인 종 또는 인산염을 형성한다.
앞서 언급한 것에 더하여, 다음은 또한 추출성/여과성을 분석할 때 고려되어야 한다:
- 불완전 폴리머화 반응으로부터 유래된 모노머 및 고분자량 올리고머.
- 금속 캐니스터 및 용기의 표면 상에 중질의 오일 및 탈지제와 같은 표면 잔사.
- 이형제, 정전기방지제 및 미끄럼방지제 등과 같은 용기 밀폐 성분 제조 기구의 표명상의 화학적 첨가제.
본 발명은 본 명세서에 기재된 구체적 실시형태에 의해 범주가 제한되지 않는다. 추가로, 본 명세서에 기재된 것에 더하여 본 발명의 다양한 변형이 앞서 언급한 기재의 당업자에게 명백하게 될 것이다. 이러한 변형은 첨부하는 특허청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
특허, 특허 출원, 간행물, 생성물 설명 및 프로토콜은 본 출원을 전체에 인용되며, 이것의 개시는 모든 목적을 위하여 전문이 참조로 본 명세서에 포함된다.

Claims (9)

  1. 밀봉 유리 용기 내에 배치된 약 0.005㎍/㎖ 내지 약 50㎍/㎖의 농도의 덱스메데토미딘 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 피험체에 비경구 투여를 위한 레디 투 유즈(ready to use) 액체 제약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 덱스메데토미딘 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염은 약 0.05㎍/㎖ 내지 약 15㎍/㎖의 농도인 것인, 레디 투 유즈 액체 제약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 덱스메데토미딘 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염은 약은 약 0.5㎍/㎖ 내지 약 10㎍/㎖의 농도인 것인, 레디 투 유즈 액체 제약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 덱스메데토미딘 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염은 약 1㎍/㎖ 내지 약 7㎍/㎖의 농도인 것인, 레디 투 유즈 액체 제약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 덱스메데토미딘 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염은 약 4㎍/㎖의 농도인 것인, 레디 투 유즈 액체 제약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    약 0.01 내지 약 2.0중량%의 농도의 염화나트륨을 더 포함하는 것인, 레디 투 유즈 액체 제약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 염화나트륨은 약 0.9중량%의 농도로 존재하는 것인, 레디 투 유즈 액체 제약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 20㎖, 50㎖ 및 100㎖로 이루어진 군으로부터 선택된 총 용적으로서 제형화된 것인, 레디 투 유즈 액체 제약학적 조성물.
  9. 밀봉 유리 용기 내에 배치된 약 4㎍/㎖의 농도의 덱스메데토미딘 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피험체에 비경구 투여를 위한 레디 투 유즈 액체 제약학적 조성물.
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