SA113340176B1 - تركيبة مخلوطة مسبقاً من ديكسميديتوميدين - Google Patents

Abstract

يتعلق موضوع الاختراع المكشوف عنه حالياً بتراكيب صيدلية pharmaceutical compositions تشتمل على ديكسميديتوميدين dexmedetomidine أو ملح منه مقبول صيدلياً حيث يتم إعداد التركيب في صورة سائل للإعطاء عن طريق غير معوي parenteral administration إلى كائن خاضع للمعالجة، وحيث يوضع التركيب في وعاء محكم السد sealed container في صورة خليط جاهز premixture. ويمكن استخدام التراكيب الصيدلية على سبيل المثال للعناية بالمريض في الفترة المحيطة بالجراحة perioperative care أو للتخدير sedation.

Description

١ ‏تركيبة مخلوطة مسبقاً من ديكسميديتوميدين‎

Dexmedetomidine premix formulation ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏يطالب هذا الطلب بحماية أسبقية طلب براءة الاختزاع الأمريكية بالرقم المتسلسل‎ ‏ولقد أدمجت محتوياته بالكامل هنا للرجوع إليها.‎ AY VY ‏المودع في ؛ يناير»‎ ٠/777 patient-ready, premixed ‏يتعلق هذا الاختراع بتركيبات مخلوطة مسبقاً جاهزة للمريض‎

Waa لوبقم‎ ak ‏أو ملح‎ «dexmedetomidine ‏من ديكسميديتوميدين‎ formulations © ‏للعناية بالمريض في‎ (JB ‏يمكن استخدامها؛ على سبيل‎ cpharmaceutically acceptable salt ‏أو للتخدير (منادل6:.‎ perioperative care ‏الفترة المحيطة بالجراحة‎ racemic 4-[1-(2,3- ‏مثيل فنيل)إثيل]-111 -إيميدازول الراسيمي‎ SEY ‏إن 4 -1[1-(؛‎ s nedetomidine ‏الذي يعرف بالاسم ميديتوميدين‎ cdimethylphenylethyl]- 111 imidazole ‏انتقائية وفعالة. وقد استخدم‎ gp-adrenoceptor 7 ‏شادة للمستقبلة الأدرينالية-ألفا‎ sale ‏عبارة عن‎ ٠ ‏وكذلك كعامل مهدئ-مسكن‎ antihypertensive agent al) ‏ميديتوميدين كعامل خافض لضغط‎ ‏ولذلك‎ anxiolytic ‏ولقد لوحظ أيضاً أن هذا المركب يمتلك تأثيرات مزيلة للقلق‎ analgesic agent ‏وأنواع‎ panic disorder ‏واضطراب الهلع‎ general anxiety ‏يمكن استخدامه في علاج القلق العام‎ withdrawal symptoms ‏مختلفة من أعراض الانسحاب‎ ‏للميديتوميدين الذي له الاسم_ العام‎ d-enantiomer ‏ولقد وصّفت الصورة_البدية-04‎ yo ‏شادة للمستقبلة‎ sale ‏كونها‎ 599٠07146 ‏ديكسميديتوميدين في براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ ‏التي تستخدم للتخدير العام/التسكين العام والعلاج من ارتفاع ضغط الدم أو‎ YA 5.9407 ‏الاختراع الأمريكيتان رقم 5744/49 ورقم‎ Gly ‏وصّفت‎ aly ‏القلق.‎ ‎epidural ‏الديكسميديتوميدين عند استخدامه في الفترة المحيطة بالجراحة واستخدامه فوق الجافية‎ ‏عند استخدامه للعناية في الفترة المحيطة بالجراحة؛ يقلل‎ JB ‏سبيل‎ ed ‏بالترتيب.‎ ٠ ‏الضروري لتخدير المريض. وبالإضافة إلى ذلك‎ anesthetic ‏الديكسميديتوميدين مقدار المخدر‎

اب وصفت براءة الاختراع الأمريكية رقم £0719 ‎OF‏ استخدام الديكسميديتوميدين في معالجة المياه الزرقاء في العين ‎glucoma‏ ووصفت براءة الاختراع الأمريكية رقم 209777701 استخدام ديكسميديتوميدين ‏ في الوقاية من التنكس العصبي ‎Ul newrodegeneration‏ عن استهلاك الإيثانول [0ص0قطاء. وعلاوة على ذلك كشفت براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎171375١‏ عن طرق ‎oo‏ لتسكين آلام المريض أثنا 6 وجوده في وحدة العناية المركزة ‎intensive care unit‏ عن طريق إعطائه الديكسميديتوميدين أو ملح منه مقبول صيدلياً. ويمكن إعطاء الديكسميديتوميدين إلى مريض بطرق مختلفة. فعلى سبيل المثال تكشف براءتا الاختراع الأمريكيتان رقم ‎ENTE‏ £08 ورقم 910714؛ عن إعطاء الديكسميديتوميدين عن طريق غير معوي ‎«parenteral‏ في الوريد ‎intravenous‏ وعن طريق الفم 0:81 . وتصف براءة ‎٠‏ الاختراع الأمريكية رقم £00 ‎£TV‏ طرق الاعطاء في العضل ‎intramuscular‏ وفي الوريد بينما تصف براءتا الاختراع الأمريكيتان رقم ‎©١74157‏ ورقم 2071979718 طريقة ‎leas‏ لإعطاء الديكسميديتوميدين من خلال الجلد. كما تذكر براءة الاختراع الأمريكية رقم 5717709 أن الديكسميديتوميدين يمكن أن يعطى عبر الغشاء المخاطي ‎.transmucosally‏ ‏وحتى الآن؛ يزود الديكسميديتوميدين على شكل مركّز ‎concentrate‏ يجب تخفيفه قبل ‎VO‏ إعطائه للمريض. ويقترن شرط خطوة التخفيف عند إعداد تركيبة الديكسميديتوميدين بالتكاليف الإضافية والازعاج؛ فضلا عن مخاطر التلوث المحتملة أو الجرعة الزائدة بسبب الخطأ البشري. وهكذاء فإن تركيبة الديكسميديتوميدين التي تتجنب ‎ddl‏ الازعاج؛ ‎pall‏ وخطر التلوث أو الجرعة الزائدة ستوفر مزايا هامة أكثر من التركيبات المركزة المتوفرة حاليا. الوصف العام للاختراع ‎١‏ يتعلق الاختراع الحالي بتراكيب صيدلية مخلوطة مسبقاً من الديكسميديتوميدين أو ملح منها مقبول صيدلياً يتم إعدادها لإعطائها لمريض بدون الحاجة إلى إعادة تشكيل أو تخفيف التركيب قبل الإعطاء. وهكذا يتم ‎dae)‏ تراكيب الاختراع الحالي في صورة تركيب مخلوط مسبقاً يشتمل على الديكسميديتوميدين. وفي تجسيدات معينة غير محددة؛ يكون التركيب المخلوط مسبقاً من الديكسميديتوميدين ‎YO‏ عبارة عن سائل يشتمل على الديكسميديتوميدين أو ملح منه مقبول ‎Waa‏ بتركيز يتراوح بين

سا حوالي ‎vr‏ ميكروغم/مل وحوالي ‎١١‏ ميكروغم/مل. وفي تجسيدات أخرى غير محددة؛ يكون التركيب المخلوط مسبقاً من الديكسميديتوميدين ‎She‏ عن سائل يشتمل على الديكسميديتوميدين بتركيز يبلغ حوالي ؛ ميكروغم/مل. وفي تجسيدات أخرى غير محددة؛ يشتمل التركيب المخلوط مسبقاً من الديكسميديتوميدين على الديكسميديتوميدين مخلوطاً أو مذاباً في محلول ملحي من كلوريد الصوديوم ‎sodium‏ ‎.chloride saline solution‏ وفي تجسيدات معينة؛ يوضع التركيب المخلوط مسبقاً من الديكسميديتوميدين في وعاء ‎container‏ إناء ‎vessel‏ محكم السد. وفي تجسيدات معينة؛ يوضع الديكسميديتوميدين في وعاء أو إناء ويتم إعداده في صورة ‎٠‏ خليط جاهز ‎.premixture‏ ‏وفي تجسيدات معينة؛ يوضع التركيب المخلوط مسبقاً من الديكسميديتوميدين في وعاء محكم السد بحجم كلي يبلغ حوالي ‎5١‏ مل؛ 9+0 مل أو ‎٠٠١‏ مل. وفي تجسيدات معينة غير محددة؛ يشتمل التركيب المخلوط مسبقاً من الديكسميديتوميدين وفقاً للاختراع الحالي على الديكسميديتوميدين أو ملح منه مقبول صيدلياً بتركيز يتراوح بين حوالي ‎vivo NO‏ ميكروغم/مل وحوالي ‎١١‏ ميكروغم/مل وكلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ بتركيز يتراوح بين حوالي ‎0.0٠‏ وحوالي 7700 وزناً. وفي تجسيدات أخرى غير محددة؛ يشتمل التركيب المخلوط مسبقاً من الديكسميديتوميدين وفقاً للاختراع الحالي على الديكسميديتوميدين أو ملح منه مقبول صيدلياً بتركيز يبلغ حوالي ؛ ميكروغم/مل وكلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ بتركيز يبلغ حوالي 4 وزناً. وفي تجسيدات معينة؛ يتم إعداد تراكيب الاختراع الحالي في صورة تركيب صيدلي للإعطاء لكائن خاضع للمعالجة من أجل التخديرء التسكين أو معالجة القلق أو ارتفاع ضغط الدم. ويتعلق هذا الاختراع ‎Lind‏ بمعالجة المريض في الفتزة المحيطة بالجراحة للحد من استجابة النظام العصبي المستقل ‎autonomic nervous system‏ للمنبهات ‎stimuli‏ ء العملية الجراحية عن طريق إعطاء تركيب الديكسميديتوميدين وفقاً للاختراع. ‎Yo‏ وفي تجسيدات أخرى غير ‎Sa dame‏ أن تعطى تراكيب الديكسميديتوميدين وفقاً للاختراع كمسكنات مزيلة للقلق للمريض. وفي تجسيدات معينة؛ يعطى التركيب كتمهيد للتخدير

Co ‏مخدر بمقدار فعال لتحقيق المستوى المطلوب‎ elas) ‏قبل العملية مع أو بدون‎ premedication ‏للتخدير الموضعي أو العام.‎ ‏وفي تجسيدات أخرى غير محددة؛ يمكن أن تعطى تراكيب الديكسميديتوميدين وفقاً‎ ‏للاختراع كمهدئات. وفي تجسيدات معينة؛ يعطى التركيب في الفترة المحيطة بالجراحة لتحفيز‎ ‏حيث أن إعطاء هذا التركيب يقلل من مقدار المخدر اللازم لتحقيق مستوى التخدير‎ add) ‏تأثير‎ © ‏المطلوب.‎ ‏وفي تجسيدات معينة للاختراع الحالي؛ يعطى تركيب الديكسميديتوميدين المخلوط مسبقاً‎ ctransdermally ‏عن طريق الجلد‎ corally ‏عن طريق الفم‎ (Jil ‏عن طريق غير معوي في صورة‎ ‏أو‎ subcutaneously ‏تحت الجلد‎ intramuscularly ‏في العضل‎ «intravenously ‏في الوريد‎ implantable pump ‏بواسطة مضخة قابلة للغرس‎ ٠ ‏لتفصيلي:‎ ١ ‏الوصف‎ ‎dexmedetomidine ‏يعتمد الاختراع الراهن بشكل جزثي على اكتشاف أن ديكسميدتوميدين‎ ‏المحضر في تركيبة مخلوطة مسبقاً والذي لا يلزم إعادة تشكيله أو تخفيفه قبل إعطائه للمرضى؛‎ ‏ونشطاً بعد التخزين طويل الأمد. وبناء على ذلك؛ يمكن من خلال هذه التركيبات‎ WB ‏يبقى‎ ‏وخطورة التلوث أو الجرعة الزائدة التي يمكن أن‎ ceed ‏عدم‎ AAS ‏المخلوطة مسبقاً تفادي‎ ١ ‏ترافق إعادة تشكيل أو تخفيف تركيبة ديكسميدتوميدين قبل إعطائها للمريض.‎ ‏هذا الوصف التفصيلي إلى الأقسام الفرعية‎ Ldn ‏وعلى سبيل التوضيح لا الحصر؛‎ ‏التالية:‎ ‏التعريفات؛‎ - ‏ف - التركيبات الصيدلية؛‎ ‏مسبقاً.‎ 4h Ad) dexmedetomidine ‏طرق استخدام تراكيب ديكسميدتوميدين‎ - ‏التعريفات:‎ ‏يكون للمصطلحات المستخدمة في هذه المواصفة بوجه عام معانيها المعتاد عليها في‎ ‏التقنية» ضمن سياق هذا الاختراع وفي السياق الخاص حيث يستخدم كل مصطلح. وقد شرحت‎ ‏أو في مكان آخر في المواصفة؛ لتوفير دليل إضافي لممارس التقنية في‎ old ‏بعض المصطلحات‎ YO

-؟- وصف تراكيب وطرق الاختراع وكيفية استخدامها. ووفقاً للاختراع الراهن؛ يشير المصطلح "ديكسميدتوميدين ‎"dexmedetomidine‏ كما استخدم هنا إلى زمير فراغي يميني الدوران نشط بصرياً ونقي جوهرياً ‎substantially pure,‏ ‎optically active dextrorotary stereoisomer‏ للميدتوميدين ‎cmedetomidine‏ بصفته القاعدة الحرة ‎free base ©‏ أو الملح المقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ وفي تجسيد غير محدود؛ يكون للديكسميدتوميدين ‎dexmedetomidine‏ التركيبة (5)-1[1-4-(»؛ ‎SEY‏ مثيل فنيل) (ثيل] - 117 -إيميدازول ‎+(S)-4-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]- 3H-imidazole‏ ويمكن أن يتضمن الملح المقبول صيدلياً للديكسميدتوميدين ‎dexmedetomidine‏ أحماض غير عضوية ‎fis inorganic acids‏ حمض الهيدروكلوريك ‎chydrochloric acid‏ حمض الهيدروبروميك ‎chydrobromic acid ٠‏ حمض الكبريتيك ‎csulfiric acid‏ حمض النتريك ‎«nitric acid‏ حمض الفوسفوريك ‎phosphoric acid‏ وما شابه ذلك؛ وأحماض عضوية ‎fie organic acids‏ حمض الأسيتيك ‎cacetic acid‏ حمض البروبيونيك ‎cpropionic acid‏ حمض الغليكوليك ‎cglycolic acid‏ حمض البيروفيك ‎pyruvic acid‏ حمض الأوكساليك ‎oxalic acid‏ حمض الماليك ‎malic acid‏ حمض المالونيك ‎cmalonic acid‏ حمض السكسينيك ‎succinic acid‏ حمض المالئيك ‎maleic‏ ‎acid YO‏ حمض الفوماريك ‎cfumaric acid‏ حمض الطرطريك ‎ctartaric acid‏ حمض السيتيريك ‎citric‏ ‎cacid‏ حمض البتزويك ‎benzoic acid‏ حمض السيناميك ‎cinnamic acid‏ حمض الماندليك ‎¢mandelic acid‏ حمض ميثان كبريتونيك ‎¢methanesulfonic acid‏ حمض إيثان كبريتونيك ‎cethanesulfonic acid‏ حمض بارا-تولوين كبريتونيك ‎«p-toluenesulfonic acid‏ وحمض الساليسيليك ‎٠ salicylic acid‏ ويفضل» أن يكون ملح الديكسميدتوميدين ‎dexmedetomidine‏ عبارة ‎٠‏ عن ‎HCL‏ ديكسميدتوميدين ‎Al aad Bs dexmedetomidine HCl‏ غير محدود؛ يكون للديكسميدتوميدين ‎ul) dexmedetomidine‏ الممثلة بالصيغة 1 الموضحة أدناه: وي ‎Chg‏ ‎CH,‏ ٍ 1 ‎J‏ ‏صل ‏الصيغة ‎I‏ ‏ويشير المصطلح "خليط جاهز عم" أو "خليط محضّر مسبقاً 2:8" كما

ل استخدم هنا تركيبة صيدلية لا يلزم إعادة تشكيلها أو تخفيفها قبل إعطائها للمريض. فعلى سبيل ‎(Jl‏ مقابل التركيبات غير المخلوطة مسبقاً من الديكسميدتوميدين ‎«dexmedetomidine‏ تعتبر التراكيب المخلوطة مسبقاً المزودة هنا ملائمة لإعطائها للمريض بدون تخفيف من قبل الطبيب؛ طاقم المستشفى؛ متولي الرعاية؛ المريض أو أي فرد آخر. ° وفي تجسيدات ‎dime‏ يمكن تشكيل تراكيب الاختراع الراهن في صورة تراكيب 'جاهزة للاستخدام” حيث تشير إلى تراكيب مخلوطة مسبقاً تكون ملائمة لإعطائها للمريض بدون تخفيف. ‎ed‏ سبيل المثال؛ في تجسيدات معينة؛ تكون تراكيب الاختراع الراهن جاهزة للاستخدام عند ‎Ah)‏ ‏التراكيب من وعاء أو إناء محكم السد. وفي تجسيدات معينة يمكن تشكيل تراكيب الاختراع الراهن في صورة ‎den‏ تستخدم لمرة ‎٠‏ واحدة" حيث تشير إلى تركيب مخلوط مسبقاً موضوع في وعاء أو إناء محكم السد كجرعة واحدة لكل تركيبة وعاء أو إناء. ووفقاً للاختراع؛ يكون "الكائن الخاضع للمعالجة ‎"subject‏ أو "المريض ‎(ol) "patient‏ ثديي غير الإنسان أو حيوان غير الإنسان. ومع أنه يفضل أن يكون الكائن الخاضع للمعالجة الحيواني عبارة عن إنسان؛ إلا أنه يمكن استخدام مركبات وتراكيب الاختراع في الطب البيطري ‎١‏ بالإضافة إلى معالجة أجناس أليفة ‎(SH Jie‏ القطط» والحيوانات الأليفة الأخرى المختلفة؛ وأنواع حيوانات المزرعة ‎Sal) Jie‏ الخيول؛ الأغنام؛ ‎Geld‏ الخنازير» وما إلى ذلك؛ والحيوانات البرية الموجودة على سبيل المثال في البرية أو في حدائق الحيوان؛ وأنواع الطيور؛ مثل الدجاج؛ الديك الرومي؛ السمان؛ الطيور المغردة؛ وما إلى ذلك. ويشير المصطلح 'منقّى” إلى مادة مغسولة في ظروف تقلل من وجود المواد التي ليس لها ‎YS‏ صلة أو تزيلها ‎Jie‏ الملوثات؛ ‎Ly‏ في ذلك المواد ‎ie‏ الأصلية التي يتم الحصول على المادة منها. وكما أشير هنا يُستخدم المصطلح "خالي جوهرياً ‎“substantially fee‏ عملياً في سياق الاختبار التحليلي للمادة. ويفضل أن تكون المادة الخالية جوهرياً من الملوثات نقية بنسبة 795 على الأقل؛ ويفضل أن تكون نقية بنسبة 799 على الأقل؛ والأفضل كذلك أن تكون نقية بنسبة ‎AA‏ ويمكن تقييم النقاوة على سبيل ‎(JBI‏ عن طريق الاستشراب أو بأي طرق أخرى معروفة بالتقنية. وفي ‎YO‏ تجسيد ‎(pals‏ يقصد بالمنقى أن يكون مستوى الملوثات أقل من المستوى المقبول وفقاً للهيئات المشرعة للإعطاء الأمن للإنسان والحيوان.

-- ويشير المصطلح ‎J sid‏ صيدلياً ‎("pharmaceutically acceptable‏ عند استخدامه بالنسبة للتراكيب الصيدلية وفقاً للاختراع؛ إلى تركيبات وتراكيب جزيئية يمكن تحملها فسيولوجياً ولا ينجم عنها ‎ide‏ تفاعلات معاكسة عند إعطائها للإنسان. وبشكل مفضل؛ يقصد بالمصطلح 'مقبول صيدلياً”؛ كما استخدام هناء أنه تمت الموافقة عليه من قبل الهيئة المشرعة للمؤسسات الفدرالية أو © الحكومية أو إدراجه في دستور الأدوية الأمريكي ‎US.

Pharmacopeia‏ أو الدساتير الأخرى المعترف بها بشكل عام للاستخدام في الحيوانات؛ وبالتحديد في الإنسان. ويشير المصطلح 'مادة ناقلة ‎"carrier‏ إلى مادة مخففة ‎diluent‏ مادة مصافة أصتنزمة؛ سواغ ‎cexcipient‏ عامل تشتيت ‎dispersing agent‏ أو ناقل ‎vehicle‏ يتم إعطاء المركب معه. وقد تكون المواد الناقلة الصيدلية هذه عبارة عن سوائل معقمة ‎ester liquids‏ مثل الماء والزيوت. فعلى سبيل المثال؛ يمكن استخدام ‎٠‏ الماءء_المحاليل المائية؛ المحاليل الملحية ‎solutions‏ عدثله؛؛ محاليل الدكستروز ‎dextrose‏ أو الغليمرول ‎glycerol‏ كمواد ‎ABU‏ وبالتحديد للمحاليل القابلة للحقن. وقد وصفت المواد الناقلة الصيدلية الملائمة على سبيل المثال في المرجع " ‎“Remington's Pharmaceutical Sciences” by‏ ‎"Philip P.

Gerbino‏ الإصدار ‎7١‏ (أو الإصدارات السابقة).

ويتعلق المصطلح "تركيب صيدلي ‎‘pharmaceutical composition‏ كما استخدم وفقاً ‎١٠‏ للاختراع الراهن بتراكيب يمكن تشكيلها بأية كيفية تقليدية باستخدام مادة ناقلة مقبولة صيدلياً واحدة أو أكثر أو سواغ مقبول صيدلياً واحد أو أكثر. ويقصد بالمادة الناقلة "المقبولة صيدلياً” أو السواغ "المقبول صيدلياً”»؛ كما استخدم هنا أنه تمت الموافقة عليه من قبل الهيئة المشرعة للمؤسسات الفدرالية أو الحكومية أو إدراجه في دستور الأدوية الأمريكي ‎US.

Pharmacopeia‏ أو الدساتير

الأخرى المعترف بها بشكل عام للاستخدام في الثدييات؛ وبالتحديد في الإنسان. ‎Ye‏ ويقصد بالمصطلح. ‎ASH ‘dosage den’‏ معبر عنها بدلالةة المصطلحات ميكروغرام إكغم/يوم» ميكروغرام/كغمإساعة» ملغم/كم/يوم أو ملغم/كغمإساعة. وتمثل الجرعة مقدارا من مقوم يعطى وفقاً لنظام جرعات محدد. ويشير المصطلح ‎Jd‏ الجرعة ‎"dose‏ إلى مقدار عامل يعطى لثديي بحجم وحدوي أو كتلة وحدوية معينة ‎Jie‏ جرعة ذات وحدة مطلقة معبر عنها بوحدة ملغم أو ميكروغرام من العامل. ويعتمد مقدار الجرحة على تركيز العامل في التركيبة ‎Mie‏ ‎YO‏ بوحدة مول لكل لتر (مولار) أو كتلة لكل حجم؛ أو كتلة لكل كتلة. ويعتبر هذان المصطلحان وثيقا الصلة؛ إذ تُحدد جرعة معينة من خلال نظام إعطاء معين لجرعة أو جرعات التركيبة. وسيتضح qe ‏المعنى المحدد في كل حالة من خلال السياق.‎ ‏'مقدار‎ ("therapeutically effective dose Ladle Jad ‏وتشير المصطلحات 'مقدار جرعة‎ ‏إلى مقدار‎ "therapeutically effective amount Ladle ‏و'مقدار فعال‎ effective amount ‏فعال‎ ‏كاف لإنتاج الأثر المرغوب.‎ ‏جرعة فعال علاجياً” إلى‎ aid ‏وفي بضع التجسيدات غير المحدودة؛ يشير المصطلح‎ 5 ‏مقدار كافٍ للحد من العجز الملحوظ سريرياً في فعالية؛ وظيفة واستجابة العائل بنسبة تبلغ حوالي‎ ‏على الأقل؛ والأفضل 7950 على الأقل؛ والأكثر تفضيلاً منع هذا‎ 75 ٠ ‏على الأقل؛ ويفضل‎ 59 ‏ملحوظة سريرياً في‎ Alla ‏العجز نهائياً. وبشكل بديل؛ يعتبر المقدار الفعال علاجياً كافياً لتحسين‎ ‏تعديل النظام‎ Jie ‏تأثيرات أخرى؛‎ dade ‏العائل. وتعتمد هذه الوسائط على شدة الحالة المراد‎ ‏الغذائي الذي يتم تطبيقه؛ وزن وعمر وجنس الكائن الخاضع للمعالجة؛ وعوامل أخرى يمكن‎ ٠ ‏تحديدها بسهولة تبعاً للممارسة الطبية الجيدة القياسية لأولئك المتمرسين في التقنية.‎ therapeutic response ‏وفي تجسيدات أخرى غير محدودة؛ قد تكون الاستجابة العلاجية‎ ‏عبارة عن أية استجابة يميزها المستخدم (مثل الطبيب) بصفتها استجابة فعالة للعلاج. وهكذا تكون‎ ‏الاستجابة العلاجية بشكل عام عبارة عن حث التأثير المرغوب مثل تسكين الألم أو تهدئته.‎ ‏ويُقصد بالمصطلح "حوالي” أو 'تقريبا” وجود مدى خطاً مقبول للقيمة المحددة من قبل أحد‎ Vo ‏المتمرسين في التقنية؛ ويعتمد بشكل جزئي على كيفية قياس أو تحديد القيمة؛ أي قيود نظام‎ ‏القياس. فعلى سبيل المثال؛ يُقصد بالمصطلح "حوالي” وجود © أو أكثر من الانحرافات المعيارية‎

AY ‏لكل تطبيق في التقنية. وبشكل بديل؛ قد يُقصد بالمصطلح "حوالي” مدى قد يصل إلى‎ ‏من القيمة المحددة. وبشكل بديل؛‎ 7١ ‏والأفضل كذلك‎ Jo Sas ‏والأكثر‎ ٠١ ‏ويفضل‎ ‏والتحديد بالنسبة للأنظمة أو العمليات الحيوية؛ يُقصد بالمصطلح وجوده ضمن رتبة العظم؛‎ ٠ ‏ويفضل ضمن © أضعاف؛ والأفضل ضمن ضعفي القيمة.‎ ‏التراكيب الصيدلية:‎

ABU ‏يمكن تشكيل مركبات وتراكيب الاختراع كتراكيب صيدلية عن طريق خلطها مع مادة‎ ‏مقبولة صيدلياً أو سواغ مقبول صيدلياً. وفي تجسيدات معينة غير محدودة؛ يتم تزويد المركبات أو‎ ‏الثذيي ويفضل إنسان بحاجة للعلاج به وذلك لحث‎ Jie ‏للحيوان‎ Ladle ‏التراكيب بمقدار فعال‎ Yo ‏الأثر المسكن للألم؛ المزيل للقلق؛ المهدئ أو المخدر.‎

“ym dexmedetomidine ‏وفي تجسيدات معينة غير محدودة؛ يتم تشكيل الديكسميدتوميدين‎ ‏المقوم الفعال علاجياً في التركيب. وفي‎ dexmedetomidine ‏كتركيب حيث يمثل الديكسميدتوميدين‎ ‏في صورة‎ dexmedetomidine ‏تجسيدات أخرى غير محدودة؛ يتم تشكيل الديكسميدتوميدين‎ ‏في توليفة مع مقوم فعال علاجياً‎ dexmedetomidine ‏يتم تشكيل الديكسميدتوميدين‎ Cus ‏تركيب؛‎ ‎parenteral ‏آخر واحد أو أكثر. ويفضل أن تكون التركيبة ملاثمة للإعطاء بطريق غير معوي‎ © ‏في‎ subcutaneous ‏تحت الجلد‎ intravenous ‏في ذلك الإعطاء في الوريد‎ Ly administration ‏ومن ناحية ثانية تكون التركيبات ملائمة‎ intraperitoneal ‏وداخل الصفاق‎ intramuscular ‏العضل‎ ‏عبر‎ «intranasal ‏داخل الأنف‎ coral ‏أيضاً لطرق الإعطاء الأخرى مثل الإعطاء عن طريق الفم‎ transdermal aN) ‏أو عبر‎ mucosal ‏الغشاء المخاطي‎ ‏الإعطاء في الوريد؛‎ Jie ‏وتتضمن التركيبات الصيدلية الملائمة للاستخدام القابل للحقن؛‎ ٠١ ‏في العضل؛ وداخل الصفاق؛ محاليل أو مشتتات مائية معقمة ومساحيق معقمة‎ calall ‏تحت‎ ‏لتحضير محاليل أو مشتتات قابلة للحقن معقمة بشكل عفوي. وفي كل الحالات يمكن أن تكون‎ ‏الحقن. ويمكن أن تكون ثابتة في ظروف‎ baie Jew ‏التركيبات معقمة ومائعية للدرجة التي‎ microorganisms ‏الحية الدقيقة‎ GEIL ‏التصنيع والتخزين؛ كما يمكن الحفاظ عليها من التلوث‎ ‏أو وسط‎ cud ‏والفطريات نع:8. ويمكن أن تكون المادة الناقلة عبارة عن‎ bacteria ‏مثل البكتيريا‎ Yo ‏متعدد هيدروكسيل‎ ethanol ‏تشتيت يحتوي على سبيل المثال ماء؛ محلول ملحي عدناه؟؛ إيثانول‎ ‏وغليكول متعدد الإثيلين‎ cpropylene glycol ‏غليكول بروبيلين‎ cglycerol ‏(مثل غليسيرول‎ polyol ‏وما شابه ذلك)؛ مخاليط ملائمة منها وزيوت. ويمكن الحفاظ على المائعية‎ «polyethylene glycol ‏أو عن طريق الحفاظ‎ dlecithin ‏الملائمة على سبيل المثال عن طريق استخدام طلية من ليسيتين‎ ‏على الحجم الحبيبي المطلوب في حالة التشتيت وعن طريق استخدام المواد الخافضة للتوتر‎ ٠ ‏ويمكن منع تأثير الكائنات الحية الدقيقة من خلال استخدام عوامل مضادة‎ surfactants ‏السطحي‎ ‎«Jie ‏متنوعة؛‎ antifingal agents ‏وعوامل مضادة للفطريات‎ antibacterial agents ‏للبكتيريا‎ ‎benzyl ‏بنزيل الكحول‎ «phenol ‏فنول‎ ¢chlorobutanol ‏كلوروبيوتا نول‎ ¢parabens ‏مركبات بارابين‎ ‏وما شابه ذلك.‎ sorbic acid ‏حمض السوربيك‎ calcohol ‏السكريات‎ (Jie cisotonic agents ‏وفي عدة حالات؛ يفضل تضمين عوامل إسوية التوتر‎ Yo ‏ويمكن إحداث امتصاص طويل الأمد للتراكيب‎ sodium chloride ‏أو كلوريد الصوديوم‎ sugars

-١١-

القابلة للحقن من خلال استخدامها في تراكيب العوامل التي تؤخر الامتصاص؛ ‎(Jie‏ أحادي ستيارات الألومنيوم ‎aluminum monosterate‏ والجيلاتين «ناداعع. ويمكن تحضير المحاليل القابلة للحقن عن طريق دمج الديكسميدتوميدين ‎dexmedetomidine‏ بمقادير مرغوبة في مذيب ملائم مع عوامل أخرى مختلفة ذُكرت أعلاه؛ حسب الرغبة؛ ومن ثم إجراء ترشيح أو تعقيم نهائي. وبوجه عام © يتم تحضير المشتتات عن طريق دمج المقومات الفعالة المعقمة المختلفة في ناقل معقم يحتوي على وسط مشتت قاعدي و/أو المقومات الأخرى اللازمة والمختارة من تلك المذكورة أعلاه. وفي حالة المساحيق المعقمة لتحضير المحاليل القابلة للحقن المعقمة تكون طرق التحضير المفضلة عبارة عن تجفيف خوائي ‎vacuum drying‏ وتقنية تجفيف بالتجميد ‎freeze-drying technique‏ حيث ‎pif‏ مسحوق من المقوم الفعال بالإضافة إلى أي مقوم مرغوب إضافي من محلوله ‎rial)‏

‎٠‏ والمعقم مسبقاً. وبشكل مفضل؛ يمكن أن تحتوي التركيبة على سواغ. وقد تكون السواغات المقبولة صيدلياً المضمنة في التركيبة عبارة عن محاليل منظمة لدرجة الحموضة ‎buffers‏ متل محلول منظم لدرجة الحموضة من السيترات ‎ccitrate buffer‏ محلول منظم لدرجة الحموضة من الفوسفات ‎phosphate‏ ‎cbuffer‏ _محلول منظم لدرجة الحموضة من الأسيتات ‎acetate buffer‏ ومحلول منظم لدرجة ‎١‏ الحموضة من ثنائي الكربونات ‎¢hicarbonate buffer‏ أحماض أمينية ‎acids‏ متتتئصة؛ يوريا ‎turea‏ ‏كحولات ‎¢alcohols‏ حمض أسكوربيك ‎tascorbic acid‏ شحوم فوسفورية ‎¢phospholipids‏ بروتينات ‎¢proteins‏ مثل زلال المصل ‎albumin‏ صندت؟» كولاجين ‎«collagen‏ وجيلاتين ‎tgelatin‏ أملاح مثل ‎EDTA‏ أو ‎(EGTA‏ وكلوريد الصوديوم ‎¢sodium chloride‏ جسيمات شحمية ‎liposomes‏ متعدد فينيل بيروليدون ‎¢polyvinylpyrolidone‏ سكريات ‎Jie sugars‏ دكستران ‎«dextran‏ مانيتول ‎¢mannitol ٠‏ سوربيتول ‎¢sorbitol‏ وغليسيرول ‎¢glycerol‏ غليكول بروبيلين ‎propylene glycol‏ وغليكول متعدد الإثيلين ‎polyethylene glycol‏ (مثل ‎«PEG-4000‏ 086-6000)؛_غليسيرول ‎ tglycerol‏ غليسين عننمراع؛ شحوم ‎tlpids‏ مواد حافظة ‎¢preservatives‏ عوامل تعليق ‎¢suspending agents‏ مواد مثبتة ‎¢stabilizers‏ وأصباغ وعول. وكما استخدم ‎ba‏ يشير المصطلح 'مادة مثبتة ‎stabilizer‏ إلى مركب يُستخدم بشكل اختياري في التراكيب الصيدلية وفقاً للاختراع ‎Yo‏ الراهن من أجل تفادي الحاجة لأملاح كبريتية ‎sulphite salts‏ وزيادة عمر التخزين. وتتضمن أمثلة غير محدودة للمواد المثبتة مضادات الأكسدة ‎antioxidants‏ وتتضمن الأنظمة المنظمة لدرجة

-؟١-‏ ‎dia geal‏ المستخدمة مع التركيبات محاليل منظمة لدرجة الحموضة من سيترات ‎citrate‏ أسيتات ‎acetate‏ ثنائي كربونات ‎¢hicarbonate‏ وفوسفات ‎-phosphate‏ ‏ويمكن أن تحتوي التركيبة على مادة منظفة غير أيونية ‎detergent‏ عل00:-00ه. وتتضمن المواد المنظفة غير الأيونية متعدد سوربات ‎(Polysorbate 20 Yo‏ متعدد سوربات ‎Av‏ ‎(Polysorbate 80 ©‏ ترايتون إكس-١٠٠ ‎(Triton X-100‏ ترايتون إكس- ‎(Triton X-114 ١١‏ نونيديت بيه-+.؛ ‎(Nonidet P-40‏ أوكتيل ألفا -غلوكوزيد ‎«Octyl o-glucoside‏ أوكتيل بيتا - غلوكوزيد ‎«Brij 35 YO mun «Octyl B-glucoside‏ بلورونيك ‎Pluronic‏ وتوين ‎Tween20 ٠١‏ ويمكن أن تكون التركيبات التي تُعطى بطريق غير معوي معقمة. وتتضمن أمثلة غير محدودة لتقنيات التعقيم الترشيح خلال مرشح حاجز للبكتيريا ‎cbacterial-retaining filter‏ تعقيم ‎Vo‏ نهائي ‎cterminal sterilization‏ دمج عوامل تعقيم؛ التعريض للأشعة ‎irradiation‏ والتسخين ‎-heating‏ ‏وقد تكون طريقة الإعطاء ‎Ble‏ عن إعطاء عن طريق الفم أو بطريق غير معوي؛ بما في ذلك في الوريد؛ تحت الجلد؛ داخل الشرايين» داخل الصفاق؛ في العين؛ في العضل؛ في الشدق ‎buccal‏ المستقيم ‎«rectal‏ المهبل ‎¢vaginal‏ داخل الحجاج 1 0201» داخل المخ ‎JAY intracerebral ١٠‏ الأدمة ‎intradermal‏ داخل القحف ‎intracranial‏ داخل النخاع ‎cintraspinal‏ داخل البطين ‎dntraventricular‏ داخل القراب 1د2008086» داخل الصهريج ‎intracisternal‏ داخل المحفظة ‎«intracapsular‏ داخل الرئة ‎intrapulmonary‏ داخل الأنف 001 عبر الغشاء المخاطي ‎ctransmucosal‏ عبر الأدمة ‎transdermal‏ أو عن طريق الاستنشاق ‎.inhalation‏ ‎٠.‏ وقد يكون إعطاء التركيبات التي تعطى بطريق غير معوي الموصوفة أعلاه عن طريق حقن دوري ‎periodic injections‏ لجرعة ‎bolus‏ من المستحضر, أو قد يتم إعطاؤها بالوريد أو داخل الصفاق من مستودع ‎reservoir‏ يكون إما خارجي (على سبيل المثال كيس ‎bag‏ داخل الوريد) أو داخلي (على سبيل المثال, غرز تتحلل بالبكتيريا ‎53a, bioerodable implant‏ صناعي ‎bioartificial‏ عضو ‎hail (organ‏ على سبيل المثال براءتي الاختراع الأمريكيتين بالأرقام الا5قلاء؛؛ و ‎,OVAANY‏ أدمج ‎DS‏ منهما للرجوع إليهما. ويتم وصف طرق وأجهزةٍ الإعطاء داخل الرئة ‎Intrapulmonary delivery‏ | على سبيل المثال, في براءات الاختراع الأمريكية بالأرقام

١ ‏منها للرجوع إليها كمرجع. وتشتمل أنظمة‎ SS mad ,81 455097 ‏و‎ OVALE 2840 ‏من‎ copolymer ‏الإعطاء عن طريق غير معوي المفيدة الأخرى على جزيئات بوليمر إسهامي‎ ‏أنظمة‎ osmotic pumps ‏مضخات تناضحية‎ ethylene-vinyl acetate ‏أسيتات إثيلين -فينيل‎ ‏مغلفة‎ WA ‏إعطاء بواسطة مضخة, إعطاء بواسطة‎ implantable infusion ‏تسريب قابلة للغرز‎ needle- ‏حقن بالإبر, حقن دون استخدام الإبرة‎ liposomal ‏إعطاء بالشحم‎ encapsulated cell © ‏ولطخة‎ electroporation ‏تشكيل المسامات كهربائياً‎ aerosolizer ‏مرذاذ‎ nebulizer ‏مرشة‎ less ‏ويتم وصف أجهزة الحقن دون استخدام الإبر في براءات‎ .transdermal patch ‏عبر الأدمة‎ ‏حيث تم دمج‎ OV 911 ‏و‎ 0041777 (00Y 174 48/9/9771 ‏الاختراع الأمريكية بالأرقام‎ ‏المواصفات الخاصة بها هنا للرجوع إليها كمرجع. ويمكن إعطاء أي من التركيبات الموصوف هنا‎ ‏بهذه الطرق.‎ Ve therapeutic compound ‏ووفقاً لتجسيد آخر غير محدد, يمكن إعطاء المركب العلاجي‎ ‏فعلى سبيل المثال, قد يتم‎ sustained ‏أو مستديم‎ controlled ‏مضبوط‎ release ‏في نظام إطلاق‎ ‏مضخة تناضحية‎ intravenous infusion ‏إعطاء المركب أو التركيب باستخدام تسريب وريدي‎ ‏أو أنماط أخرى‎ liposomes ‏جسيمات شحمية‎ transdermal patch ‏قابلة للغرز, لطخة عبر الأدمة‎

Sefion, 1987, CRC ‏للإعطاء. ووفقاً لأحد التجسيدات, يمكن استخدام المضخة (انظر المرجع‎ Vo

Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al, 1980, Surgery 88:507; Saudek et al, ‏ووفقاً لتجسيد آخر, يمكن استخدام المواد البوليمرية (انظر‎ (1989, N. Engl 1. Med. 321:574

Langer and Wise eds., 1974, Medical Applications of Controlled Release, CRC ‏المراجع‎ ‎Press: Boca Raton, Fla; Smolen and Ball eds., 1984, Controlled Drug Bioavailability,

Ranger and Peppas, 1983, J. ¢Drug Product Design and Performance, Wily, N.Y. Y. ¢tMacromol. Sci Rev. Macromol. Chem., 23:61; Levy et al, 1985, Science 228:190 -(During et al, 1989, Ann. Neurol, 25:351; Howard et al, 9189, J.Neurosurg. 71:105 ‏أيضاً, يمكن وضع نظام الإطلاق المضبوط بالقرب من الهدف العلاجي, أي‎ AT ‏وفي تجسيد‎

Goodson, ‏(انظر المرجع‎ systemic dose ‏الدماغ, وبالتالي يتطلب جزء فقط من الجرعة النظامية‎ ©؟ 115-138 ‎in Medical Applications of Controlled Release, Vol. 2, pp.‏ ,1984( . ووفقاً لتجسيدات معينة غير محددة, يشتمل تركيب الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ ‏المخلوط مسبقاً على ديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ أو ملح مقبول صيدلياً منه, عند تركيز yg يتراوح بين حوالي 0.0058 ميكروغرام/مل وحوالي ‎٠٠١‏ ميكروغرام/مل أو بين حوالي ‎٠.٠05‏ ‏ميك روغرام/مل وحوالي ‎٠‏ ميكروغرام /مل, أو بين حوالي 05 .. ميكروغرام/مل وحوالي ‎Vo‏ ‏ميكروغرام/مل, أو بين حوالي 0.005 ميكروغرام/مل وحوالي ‎٠‏ ميكروغرام/مل, أو بين حوالي ؛ ميكروغرام/مل وحوالي ‎٠‏ ميكروغرام/مل, أو بين حوالي 0.005 ميكروغرام/مل وحوالي ‎١‏ ميكروغرام/مل, أو بين حوالي 0.005 ميكروغرام/مل وحوالي © ميكروغرام/مل, أو بين حوالي ‎vuvvo‏ ملغم/مل وحوالي 4 ميكروغرام/مل , أو بين حوالي 0.005 ميكروغرام/مل وحوالي ؟ ميكروغرام ‎٠ af‏ أو بين حوالي 0.005 ميكروغرام/مل وحوالي ؟ ميكروغرام/مل أو بين حوالي 8 . ؛ ميكروغرام/مل وحوالي ‎١‏ ميكروغرام/مل, أو بين حوالي ‎varie‏ ميكروغرام/مل وحوالي ميكروغرام/مل, أو بين حوالي 0.005 ميكروغرام/مل وحوالي 0.05 ميكروغرام/مل. dexmedetomidine ‏ووفقاً لتجسيدات معينة غير محددة, يشتمل تركيب الديكسميديتوميدين‎ I ‏أو ملح مقبول صيدلياً منه, عند تركيز‎ dexmedetomidine ‏المخلوط مسبقاً على ديكسميديتوميدين‎ ‏يتراوح بين حوالي 7.5 ميكروغرام/مل وحوالي £20 ميكروغرام/مل, أو بين حوالي ¥ ميكروغرام/مل‎ ‏ميك روغرام/مل وحوالي 5 ميكروغرام/مل, أو بين‎ Yoo ‏وحوالي © ميكروغرام/مل, أو بين حوالي‎

To ‏ميكروغرام/مل وحوالي‎ ٠١8 ‏ميكروغرام/مل, أو بين حوالي‎ TU ‏حوالي 7 ميكروغرام/مل وحوالي‎ veo ‏ميكروغرام/مل, أو بين حوالي‎ ١ ‏ميكروغرام/مل وحوالي‎ ١ ‏ميكروغام/مل, أو بين حوالي‎ Vo ‏ميكروغرام/مل.‎ ٠١ ‏ميكروغرام/مل حوالي‎ ووفقاً لتجسيدات معينة غير محددة, يشتمل تركيب الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ ‏المخلوط مسبقاً على ديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ عند تركيز يبلغ حوالي ‎٠.5‏ ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي ‎١‏ ميكروغرام/مل, أو حوالي ‎٠.5‏ ميكروغام/مل, أو حوالي ‎١‏ 3.5 ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي 7 ميكروغرام/مل, أو حوالي‎ Yoo ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي‎ ٠ o ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي ؛ ميكروغرام/مل, أو حوالي 5.؛ ميكروغام/مل, أو حوالي‎

To ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي 5.5 ميكروغرام/مل, أو حوالي + ميكروغرام/مل, أو حوالي‎ 8 ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي 7.5 ميكروغرام/مل, أو حوالي‎ ١7 ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي‎ 1.0 ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي 4 ميكروغرام/مل, أو حوالي‎ Ao ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي‎ ١١ ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي‎ ٠٠١١© Ja ‏ميكروغرام/مل, أو‎ ٠١ ‏ميكروغام/مل, أو حوالي‎ YO

Woo ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي‎ ١١ ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي‎ ١١١8 ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي‎ 1.4

“yom

VE ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي‎ ١3.5 ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي‎ ١١ ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي‎ ١5.5 ‏ملغم/مل, أو حوالي‎ Vo ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي‎ ١4.5 ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي‎ ١١ ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي‎ ١6.5 ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي‎ ٠6 ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي‎ ٠8.5 ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي‎ YA ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي‎ ١7.8 ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي‎

Yo ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي‎ ٠9.5 ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي‎ ١9 ‏ميكروغرام/مل, أو حوالي‎ © ‏ميك روغرام/مل.‎ dexmedetomidine ‏ووفقاً لتجسيدات معينة غير محددة, يشتمل تركيب الديكسميديتوميدين‎ ‏عند تركيز يبلغ حوالي ؛‎ dexmedetomidine ‏المخلوط مسبقاً على ديكسميديتوميدين‎ ‏ميك روغرام/مل.‎ ‏تركيب الديكسميديتوميدين‎ dae) ‏غير محددة, يتم‎ Ame ‏ووفقاً لتجسيدات‎ AD ‏مسبقاً في صورة سائل.‎ Ja gliall dexmedetomidine ‏معينة .غير محددة, يتم إعداد تركيب الديكسميديتوميدين‎ Glass] ‏ووفقاً‎ ‏أو‎ ,٠١ ‏وحوالي‎ ١ ‏تتراوح بين حوالي‎ pH ‏المخلوط مسبقاً عند درجة حموضة‎ dexmedetomidine ‏وحوالي 4, أو بين حوالي‎ ١ ‏وحوالي 1, أو بين حوالي‎ ١ ‏وحوالي 8, أو بين حوالي‎ ١ ‏بين حوالي‎ ‏تركيب الديكسميديتوميدين‎ dae) ‏ووفقاً لتجسيدات أخرى غير محددة, يتم‎ .١ ‏وحوالي‎ ١ ٠ ‏أو بين‎ ,٠١ ‏المخلوط مسبقاً عند درجة حموضة تتراوح بين حوالي ؟ وحوالي‎ dexmedetomidine ‏بين حوالي ؛ وحوالي 7. ووفقاً لتجسيدات أخرى غير محددة, يتم إعداد‎ oA ‏حوالي ؛ وحوالي‎ ‏مسبقاً عند درجة حموضة تتراوح بين‎ Laglidl dexmedetomidine ‏تركيب الديكسميديتوميدين‎ ‏ووفقاً لتجسيد مفضل غير محدود, يتم إعداد تركيب الديكسميديتوميدين‎ LY ‏حوالي 5.7 وحوالي‎

Yoo ‏عدتلنماءل»ل_المخلوط مسبقاً عند درجة حموضة تتراوح بين حوالي 5.5 وحوالي‎ ٠ dexmedetomidine ‏ووفقاً لتجسيدات أخرى غير محددة, يشتمل تركيب الديكسميديتوميدين‎ ‏مخلوط أو مذاب في محلول ملحي‎ dexmedetomidine ‏المخلوط مسبقاً على ديكسميديتوميدين‎ ‏ويمكن أن يشتمل المحلول الملحي على‎ sodium chloride ‏من كلوريد الصوديوم‎ saline solution ‏وزناً, أو‎ 7٠١ ‏وحوالي‎ big 70.05 ‏بتركيز يتراوح بين حوالي‎ sodium chloride ‏كلوريد الصوديوم‎ ‏وزناً, أو بين‎ IY ‏بين حوالي 20005 وزناً وحوالي 75 وزناً, أو بين حوالي 70005 وزناً وحوالي‎ YO ‏وزناً. ووفقاً لأحد‎ 7١ ‏حوالي 70.05 وزناً وحوالي 77 وزناً, أو بين حوالي 70.05 وزناً وحوالي‎ yo ‏عند تركيز يبلغ‎ sodium chloride ‏التجسيدات المفضلة, غير المحددة, يوجد كلوريد الصوديوم‎ ‏حوالي 70.9 وزناً.‎ ‏عبارة عن النسبة‎ ald) ‏ووفقاً لتجسيدات معينة, تكون النسبة المئوية الوزنية للمحلول‎ ‏المثوية لوزن المحلول الملحي/وزن التركيب المخلوط مسبقاً. ووفقاً لتجسيدات معينة, تكون النسبة‎ ‏المثوية الوزنية للمحلول الملحي هي النسبة المثوية لوزن المحلول الملحي/حجم التركيب المخلوط‎ 0 dexmedetomidine ‏لتجسيدات معينة غير محددة, يشتمل تركيب الديكسميديتوميدين‎ lay ‏أو ملح مقبول‎ dexmedetomidine ‏المخلوط مسبقاً وفقاً للاختراع الراهن على ديكسميديتوميدين‎ ‏ميكروغرام/مل,‎ ١١ ‏صيدلياً منه, عند تركيز يتراوح بين حوالي 0.05 ميكروغرام/مل وحوالي‎ ‏وحوالي 77.08 وزناً.‎ 0.0٠ ‏وكلوريد الصوديوم عند تركيز يتراوح بين حوالي‎ ٠ dexmedetomidine ‏ووفقاً لتجسيدات أخرى غير معينة, يشتمل تركيب الديكسميديتوميدين‎ ‏ملح مقبول صيدلياً منه, عند‎ dexmedetomidine ‏المخلوط مسبقاً وفقاً للاختراع الراهن على‎ ‏عند تركيز يبلغ‎ sodium chloride ‏تركيز يتراوح بين حوالي ؛ ميكروغرام/مل, وكلوريد الصوديوم‎ digg 8 ‏بتركيز 70.9 عن طريق خلط‎ NaCl ‏محلول‎ dae) ‏ووفقاً لأحد الأمثلة غير المحددة, يتم‎ Vo ‏مل من الماء. ووفقاً لتجسيدات معينة, يتم إعداد التراكيب المخلوطة‎ ٠٠٠١ [NaCl ‏غم من‎ 04 ‏غم من حمض هيدروكلوريك‎ 00114 Bla) ‏مسبقاً وفقاً للاختراع الراهن عن طريق‎ ‏في نفس كمية الماء البالغة‎ NaCl ‏و 9.0 غم من‎ dexmedetomidine HCL ‏الديكسميديتوميدين‎ ‏بتركيز 70.9 للحصول على تركيز‎ NaCl ‏مل. ثم يمكن خلط المحلول بإضافة محلول‎ ٠ ‏ميك روغرام/مل.‎ 4 JB ‏على سبيل‎ dexmedetomidine ‏مرغوب من الديكسميديتوميدين‎ Yo ‏لتجسيدات . معينة .غير محددة, .يتم وضع تركيب_ الديكسميديتوميدين‎ Ty, vessel ‏أو إناء‎ container sles ‏المخلوط مسبقاً وفقاً للاختراع الراهن في‎ dexmedetomidine ‏لتركيب‎ contamination ‏أو يمنع التلوث‎ sterility ‏على حالة التعقيم‎ Lila ‏أن‎ aka ‏المخلوط مسبقاً المنقى أو الخالي جوهرياً من أي ملوثات.‎ dexmedetomidine ‏الديكسميديتوميدين‎ ‏عن وعاء أو إناء محكم السد.‎ Ble ‏ووفقاً لتجسيدات معينة غير محددة, يكون الوعاء أو الإناء‎ YO

-١/- ‏لتجسيدات . معينة .غير محددة, .يتم وضع تركيب_ الديكسميديتوميدين‎ Ty, ‏وفقاً للاختراع الراهن في وعاء أو إناء ويتم إعداده في صورة خليط جاهز‎ dexmedetomidine .premixture ‏تركيب_ الديكسميديتوميدين‎ mas dl ‏محددة,‎ pe ‏لتجسيدات . معينة‎ Gg, ‏المخلوط مسبقاً وفقاً للاختراع الراهن في وعاء أو إناء ويتم إعداده في صورة‎ dexmedetomidine © ‏ووفقاً لتجسيدات معينة غير محددة, يتم وضع تركيب‎ single ‏عون‎ dosage ‏جرعة لمرة واحدة‎ ‏المخلوط مسبقاً وفقاً للاختراع الراهن في وعاء أو إناء ويتم‎ dexmedetomidine ‏الديكسميديتوميدين‎ ‏إعداده في صورة جرعة متعددة الاستخدامات.‎ ‏ووفقاً لتجسيدات معينة غير محددة, يشتمل الوعاء أو الإناء, على سبيل المثال لا الحصر,‎ ;ampoules ‏على قناني زجاجية (على سبيل المثال لا الحصر, قناني زجاجية صوانية), أمبولات‎ ٠ polyvinyl ‏(كلوريد متعدد فينيل‎ PVC ‏أوعية مرنة بلاستيكية, على سبيل المثال لا الحصر, أوعية‎ ,Hospira, Inc. <li ‏(مزود من هوسبيرا,‎ VISIVIM ‏أوعية بلاستيكية بالعلامة التجارية‎ , (chloride ‏وأوعية من متعدد إستر إسهامي إيثر بوليمرية مطاطية‎ (IL ‏إلينوي‎ Lake Forest ‏في ليك فوريست‎ ‏في ليك‎ ,Hospira, Inc. ‏(مزود من هوسبيرا, إنك‎ CR3 ‏من نوع‎ clastomer copolyester ethrt ‏من نوع 7, أوعية وحقن من‎ resin containers ‏أوعية راتنجية‎ , (IL ‏إلينوي‎ Lake Forest ‏فوريست‎ VO .poly propylene ‏متعدد بروبيلين‎ ‏يمكن تخزين تركيب الديكسميديتوميدين‎ Same ‏لتجسيدات. معينة .غير‎ Gy, aliquot ‏المخلوط مسبقاً وفقاً للاختراع الراهن في صورة سائل في عينة وافية‎ dexmedetomidine ١ ‏مل, أو بين حوالي‎ You ‏و‎ ١ ‏مل, أو بين حوالي‎ 5٠٠0 ‏و‎ ١ ‏يتراوح حجمها الإجمالي بين حوالي‎ ‏و‎ ١ ‏مل, أو بين حوالي‎ ١7# ‏و‎ ١ ‏مل, أو بين حوالي‎ ١5١ ‏و‎ ١ ‏مل, أو بين حوالي‎ Yer ‏و‎ ٠ 0 ‏و‎ ١ ‏مل, أو بين حوالي‎ ٠٠١ ‏و‎ ١ ‏مل, أو بين حوالي‎ ٠١١ ‏و‎ ١ ‏مل, أو بين حوالي‎ ٠ ‏مل, أو بين‎ ٠0 ‏و‎ ١ ‏مل, أو بين حوالي‎ Ve ‏و‎ ١ ‏و 80 مل, أو بين حوالي‎ ١ ‏مل, أو بين حوالي‎ ‏و‎ ١ ‏مل, أو بين حوالي‎ Te ‏و‎ ١ ‏و 560 مل, أو بين حوالي‎ ١ ‏مل, أو بين حوالي‎ © Jag) ‏و * مل.‎ ١ ‏مل, أو بين حوالي‎ ٠١ ‏و‎ ١ ‏مل, أو بين حوالي‎ ٠ ‏يمكن تخزين تركيب الديكسميديتوميدين‎ Same ‏لتجسيدات. معينة .غير‎ Gy, Yo ‏المخلوط مسبقاً وفقاً للاختراع الراهن في صورة سائل في عينة وافية يبلغ‎ dexmedetomidine

-م١-‏ حجمها الكلي حوالي © مل, أو حوالي ‎٠١‏ مل, أو حوالي ‎١5‏ مل, أو حوالي ‎٠١‏ مل, أو حوالي ‎Yo‏ مل, أو حوالي ‎7٠‏ مل, أو حوالي 5 مل, أو حوالي ‎5٠6‏ مل, أو حوالي £0 مل, أو حوالي ‎٠‏ مل, أو حوالي 05 مل, أو حوالي 60 مل, أو حوالي 36 مل, أو حوالي ‎٠١‏ مل, أو حوالي ‎Yo‏ مل, أو حوالي ‎Av‏ مل, أو حوالي 85 مل, أو حوالي ‎9٠0‏ مل, أو حوالي 58 مل, أو حوالي ‎٠١١ 0‏ مل, أو حوالي ‎٠١١‏ مل, أو ‎٠١١ Ja‏ مل, أو حوالي ‎١١١‏ مل, أو حوالي ‎١7١‏ مل, أو حوالي ‎١75‏ مل, أو حوالي ‎١١١‏ مل, أو حوالي ‎١*8‏ مل, أو حوالي ‎٠48‏ مل, أو ‎Veo Ja‏ مل, أو حوالي ‎٠‏ مل, أو حوالي ‎٠٠‏ مل, أو حوالي ‎You‏ مل, أو ‎50٠0 ss‏ مل. ‎Tay,‏ لتجسيدات. معينة .غير ‎(fa Some‏ تخزين تركيب الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ المخلوط مسبقاً وفقاً للاختراع الراهن في صورة سائل في عينة وافية يبلغ ‎٠‏ حجمها الكلي حوالي ‎٠١‏ مل. ‎Gy,‏ لتجسيدات. معينة .غير ‎Same‏ يمكن تخزين تركيب الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ المخلوط مسبقاً وفقاً للاختراع الراهن في صورة ‎dle‏ في عينة وافية يبلغ حجمها الإجمالي حوالي ‎٠‏ 5 مل. ‎Tay,‏ لتجسيدات. معينة .غير ‎(fa Some‏ تخزين تركيب الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine ٠‏ المخلوط مسبقاً وفقاً للاختراع الراهن في صورة سائل في عينة وافية يبلغ حجمها الإجمالي حولي ‎٠٠١‏ مل. طرق استخدام ترإكيب الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ المخلوط مسبقاً: يتم وفقاً للاختراع ‎cell)‏ تزويد ‎Bh‏ استخدام . تركيب ديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ مخلوط مسبقاً. ووفقاً لتجسيدات معينة غير محددة, يزود الاختراع الراهن ‎٠‏ للمعالجة قبل الجراحة ‎preoperative treatment‏ لمريض لتقليل استجابة الجهاز العصبي المستقر للمنبهات أثناء العملية عن طريق إعطاء تركيب الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ وفقاً للاختراع, كما وصف في براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎oT 464484٠‏ ووفقاً لتجسيدات أخرى غير محددة, يمكن إعطاء تراكيب الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ وفقاً للاختراع الراهن ‎RE‏ ‏ووفقاً لتجسيدات معينة, يتم إعطاء التركيب قبل الجراحة لزيادة تأثير المخذّر ‎anesthetic‏ حيث ‎YO‏ يقلل إعطاء التركيب مقدار المخدر اللازم للحصول على مستوى مرغوب من التخدير ‎.anesthesia‏ ‏ووفقاً لتجسيدات معينة, يمكن إعطاء تراكيب الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ وفقاً للاختراع

-١4- ‏قبل العملية مع‎ anxiolytic analgesic premedication ‏الراهن كتمهيد للتخدير مهدئ مزيل للقلق‎ general ‏أو دون إعطاء مقدار فعال من المخدر للحصول على مستوى مرغوب من التخدير العام‎ ‏تراكيب الديكسميديتوميدين‎ dae) ‏لتجسيدات . معينة, يتم‎ By; local ‏أو الموضعي‎ ‏وفقاً للاختراع الراهن في صورة تركيب صيدلي لاستخدامه للتخدير, التهدئة‎ dexmedetomidine hypertension ji ill ‏أو فرط‎ anxiety ‏أو معالجة القلق‎ analgesia © ‏ووقفاً لتجسيدات معينة وغير محددة, يتم ربط المريض المعالج بتركيب الديكسميديتوميدين‎ ‏المخلوط مسبقاً وفقاً للاختراع الراهن بأنابيب. وقد يتم ربط المريض بأنابيب‎ dexmedetomidine ‏المخلوط‎ dexmedetomidine ‏أثناء, أو بعد إعطاء تركيب الديكسميديتوميدين‎ Jd intubated

Jala ‏مسبقاً. وقد يتم ربط المريض بأنابيب بواسطة التنبيب الأنفي الرغامي [0(80ع008008,‎ ‏أو عن‎ direct oral laryngoscopy ‏تنظير الحجرة عن طريق الفم المباشر‎ endotracheal ‏الرغامي‎ ٠ ‏على‎ tracheotomy ‏د أو عن طريق الشق الرغامي‎ fibreoptic routes ‏طريق الألياف البصرية‎ ‏كما‎ Ally (ICU) intensive care unit ‏سبيل المثال, أثناء المعالجة في وحدة العناية المركزة‎ ‏استخدمت هنا تشير إلى أي تجهيزات توفر العناية المركزة, كما وصف على سبيل المثال في براءة‎ ‏الاختراع الأمريكية رقم 17174851. فعلى سبيل المثال, يمكن استخدام التراكيب وفقاً للاختراع‎ ‏لتخدير المريض في وحدة العناية المركزة الأمر الذي يعني زيادة هدوء المريض وظروف العلاج‎ Ve ‏التي تؤثر على راحة المريض, مثل الألم والقلق, في أي تجهيزات تزود العناية المركزة.‎ ‏إعطاء تراكيب الديكسميديتوميدين‎ Ka same ‏غير‎ Al cheat Gy, ‏المخلوطة مسبقاً وفقاً للاختراع الراهن إلى المريض كمعالجة بالفتزة المحيطة‎ dexmedetomidine ‏كتمهيد للتخدير‎ Cul ‏ووفقاً لتجسيدات معينة, يمكن إعطاء‎ perioperative treatment ‏بالجراحة‎ ‎dexmedetomidine ‏استخدام تراكيب الديكسميديتوميدين‎ (Say ‏.قبل العملية. وفي تجسيدات معينة,‎ ٠ ‏المخلوطة مسبقاً وفقاً للاختراع الراهن في تصنيع دواء للمعالجة في الفترة المحيطة بالجراحة‎ ‏لتقليل استجابات الجهاز العصبي المستقل لمنبهات الإجهادات أثناء العملية,‎ mammals ‏للثدييات‎ ‎.57 4 446 ‏كما وصف على سبيل المثال في براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ ‏إعطاء تراكيب الديكسميديتوميدين‎ (Se Same ‏غير‎ oA] ‏لتجسيدات.‎ a, adjunct ‏المخلوطة مسبقاً وفقاً للاختراع الراهن إلى المريض كتخدير مساعد‎ dexmedetomidine YO ‏سبيل المثال, يمكن إعطاء التركيب مع أو بدون مقدار فعال من المخدر‎ ed anesthesia ym ‏للحصول على مستوى مرغوب من التخدير العام أو الموضعي, كما وصف على سبيل المثال في‎ ‏يقلل إعطاء التراكيب وفقاً‎ Aime ‏وفي تجسيدات‎ OTEEAE ‏براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ ‏للاختراع الراهن مقدار المخدر اللازم للحصول على المستوى المرغوب من التخدير.‎ ‏ووفقاً لتجسيدات أخرى غير محددة, يكون المريض المعالج بتركيب الديكسميديتوميدين‎ ‏المخلوط مسبقاً في حالة حرجة. ووفقاً لأحد التجسيدات, يعاني المريض من‎ dexmedetomidine © ‏واحد أو أكثر. ووفقاً لتجسيدات معينة, تكون الحالة الطبية عبارة‎ medical conditions ‏حالة طبية‎ ‏عن مشكلة في الرئة, مشكلة في الدماغ, مشكلة في القلب, مشكلة في الكبد, مشكلة في الكلية,‎ ‏مشكلة في الجلد. وتشمل‎ gastrointestinal ‏مشكلة في العين أو الأذن, مشكلة معدية معوية‎ respiratory distress ‏متلازمة الضائقة التنفسيّة‎ Ap) ‏غير المحددة على مشاكل‎ AEN) bronchopulmonary ‏خلل التنسج القصبي الرثوي‎ pneumonia gst) ‏التهاب‎ syndrome ٠ -pneumothorax ‏دعدمه, استرواح الصدر‎ of prematurity ‏انقطاع النفس عند الخداج‎ dysplasia intraventricular ‏وتشمل الأمثلة غير المحددة على مشاكل الدماغ نزف داخل البطين‎ ‏وتشمل الأمثلة غير المحددة على مشاكل الكبد مرض‎ .cerebral palsy ‏وشلل مخي‎ hemorrhage patent ‏وتشمل الأمثلة غير المحددة على مشاكل القلب القناة الشريانية السالكة‎ jaundice ‏اليرقان‎ ‏وتشمل الأمثلة غير المحددة على مشاكل العين اعتلال الشبكية عند الأطفال‎ ductus arteriosus | ٠ ‏وتشمل الأمثلة‎ strabismus ‏والحول‎ myopia ‏قصر البصر‎ retinopathy of prematurity ‏الخدج‎ ‎Jheroin withdrawal ‏أعراض الإقلادع عن الهيروين‎ GAT ‏غير المحددة على حالات مرضية‎ alcohol fetal ‏متلازمة الكحول الجنينية‎ cocaine withdrawal ‏أعراض الإقلاع عن الكوكايين‎

Tay Sachs ‏ومرض تاي زاكس‎ HIV ‏الإصابة بفيروس الإيدز‎ syndrome (J ‏ف وفي أحد التجسيدات؛ خضع المريض لعملية جراحية. وقد يخضع المريض للجراحة‎ ‏أو بعد إعطاء تركيب الديكسميديتوميدين المخلوط مسبقاً. ومن الأمثلة غير المحددة على‎ co .cardiopulmonary bypass ‏العملية الجراحية المجازة القلبية الرئوية‎ ‏وفي تجسيدات أخرى غير محددة؛ يمكن إعطاء تراكيب الديكسميديتوميدين المخلوط مسبقاً‎ ‏وفقاً للاختراع الراهن إلى المريض بصفتها عاملاً مزيلاً للقلق أو مهدئ؛ على سبيل المثال؛ كما‎ ‏وفي مثال غير محدد؛‎ IVVIATY 5 5746404٠6 ‏وصف في براءات الاختراع الأمريكية بالأرقام‎ Yo ‏تتضمن الطريقة إعطاء تركيب الديكسميديتوميدين المخلوط مسبقاً وفقاً للاختراع بشكل موضعي‎ yy ‏أو داخل النخاع.‎ epidural ‏فوق الجافية‎ ‏وفي تجسيدات أخرى غير محددة؛ يمكن إعطاء تراكيب الديكسميديتوميدين المخلوط مسبقاً‎ ‏على‎ 2000008: pressure ‏مقلة العين‎ JAN ‏وفقاً للاختراع الراهن إلى المريض لتخفيض الضغط‎ ‏كما وصف في براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ glaucoma ‏سبيل المثال؛ في علاج الزرق‎ oF 4 o ‏وفي تجسيدات معينة؛ لا تتضمن تراكيب الديكسميديتوميدين المخلوط مسبقاً وفقاً للاختراع‎ ‏بخلاف الديكسميديتوميدين.‎ AT ‏فعال؛ عامل علاجي‎ asia ‏أي‎ cal) ‏يمكن إعطاء تركيب‎ alll ‏للاختراع‎ Wy ‏غير محددة‎ dee ‏تجسيدات‎ dy ‏على مدى فترة‎ single continuous dose ‏الديكسميديتوميدين المخلوط مسبقاً كجرعة مستمرة واحدة‎ ‏.من الزمن. وعلى سبيل المثال؛ يمكن إعطاء تركيب الديكسميديتوميدين المخلوط مسبقاً داخل الوريد‎ ‏دقائق»؛ أو بين حوالي‎ ٠ ‏لفترة من الزمن تتراوح بين حوالي دقيقة واحدة وحوالي‎ intravenously ‏؟ دقيقة؛ أو بين حوالي ساعة‎ ٠ ‏دقيقة؛ أو بين حوالي دقيقة واحدة وحوالي‎ ٠١ ‏دقيقة واحدة وحوالي‎ ‏واحدة وحوالي ؟ ساعات؛ أو بين حوالي ساعة واحدة‎ dele ‏واحدة وحوالي ساعتين؛ أو بين حوالي‎ ‏واحدة‎ dele ‏وحوالي ؛ ساعات؛ أو بين حوالي ساعة واحدة وحوالي © ساعات؛ أو بين حوالي‎ ‏واحدة‎ dele ‏ساعات؛ أو بين حوالي‎ ١ ‏وحوالي 1 ساعات؛ أو بين حوالي ساعة واحدة وحوالي‎ Vo ‏واحدة‎ dele ‏ساعات؛ أو بين حوالي ساعة واحدة وحوالي 4 ساعات؛ أو بين حوالي‎ A ‏وحوالي‎ ‏ساعة؛ أو بين حوالي ساعة واحدة‎ ١١ ‏ساعات؛ أو بين حوالي ساعة واحدة وحوالي‎ ٠١ ‏وحوالي‎ ‏واحدة‎ dele ‏أو بين حوالي‎ dele ١١ ‏ساعة؛ أو بين حوالي ساعة واحدة وحوالي‎ ١١ ‏وحوالي‎ ‏واحدة‎ dele ‏ساعة؛ أو بين حوالي‎ Vo ‏ساعة؛ أو بين حوالي ساعة واحدة وحوالي‎ VE ‏وحوالي‎ ‏واحدة‎ dele ‏ساعة؛ أو بين حوالي‎ WY ‏ساعة؛ أو بين حوالي ساعة واحدة وحوالي‎ VT ‏وحوالي‎ ٠٠ ‏واحدة‎ dele ‏ساعة؛ أو بين حوالي‎ ١9 ‏ساعة؛ أو بين حوالي ساعة واحدة وحوالي‎ YA ‏وحوالي‎ ‏واحدة‎ dele ‏أو بين حوالي‎ dele 7١ ‏ساعة؛ أو بين حوالي ساعة واحدة وحوالي‎ 7١ ‏وحوالي‎ ‏واحدة‎ dele ‏أو بين حوالي‎ dele YY ‏أو بين حوالي ساعة واحدة وحوالي‎ dela YY ‏وحوالي‎ ‏ويُعطى بمقدار للجرعة يتراوح بين حوالي 0.005 ميكروغرام/كغم/ساعة‎ dele YE ‏وحوالي‎ ‎4.5 ‏وحوالي © ميكروغرام/كغم/ساعة؛ أو بين حوالي 0.005 ميكروغرام/كغم/ساعة وحوالي‎ Yo © يلاوحو ‏ميكروغرام/كغم/ساعة‎ re a ‏ميكروغرام/كغم/إساعة؛ أو بين‎ yy 7.5 ‏ميكروغرام/كغم/ساعة؛ . أو .بين حوالي 0.005 ميكروغرام/كغم/ساعة وحوالي‎ ١ يلاوحو ‏ميكروغرام/كغم/ساعة؛ . أو بين حوالي 0.005 ميكروغرام/كغم/إساعة‎

Vo ‏ميكروغرام/كغم/إساعة وحوالي‎ re ‏ميكروغرام/كغم/ساعة؛ . أو بين حوالي‎ ١ . ‏ميكروغرام/كغم/ساعة . وحوالي‎ ee ‏ميكروغرام/كغم/ساعة؛ . أو .بين حوالي‎ ٠.5 ‏ميكروغرام/كغم/ساعة؛ . أو بين حوالي 0.005 ميكروغرام/كغم/ساعة . وحوالي‎ © 0.5 ‏ميكروغرام/كغم/ساعة . وحوالي‎ ero ‏ميكروغرام/كغم/ساعة؛ .بين حوالي‎ ‏ميكروغرام/كغم/ساعة.‎ ‏وفي تجسيدات أخرى غير محددة للاختراع الراهن؛ يمكن إعطاء تركيب الديكسميديتوميدين‎ ‏على مدى‎ maintenance dose ‏تليها جرعة مداومة‎ loading dose ‏المخلوط مسبقاً كجرعة بدئية‎ ‏على إعطاء تركيب‎ dda) ‏فترة من الزمن. فعلى سبيل المثال؛ يمكن أن تشتمل الجرعة‎ ٠ ‏الديكسميديتوميدين المخلوط مسبقاً عند مقدار للجرعة الأولى لفترة زمنية أولى؛ ثم إعطاء جرعة‎ ‏المداومة عند مقدار للجرعة الثانية لفترة زمنية ثانية. ويمكن إعطاء الجرعة البدئية لفترة من الزمن‎ ‏دقائق؛ أو‎ ٠١ ‏تتراوح بين حوالي دقيقة واحدة وحوالي © دقائق؛ أو بين حوالي دقيقة واحدة وحوالي‎ ‏دقيقة؛ أو بين‎ ٠١ ‏دقيقة؛ أو بين حوالي دقيقة واحدة وحوالي‎ ١١5 ‏بين حوالي دقيقة واحدة وحوالي‎ ‏دقيقة؛ أو بين حوالي‎ Ye ‏دقيقة؛ أو بين حوالي دقيقة واحدة وحوالي‎ Yo ‏حوالي دقيقة واحدة وحوالي‎ ١ ‏دقيقة. وبعد الجرعة البدئية؛ يمكن‎ 6١ ‏وحوالي ©؛ دقيقة؛ أو بين حوالي دقيقة واحدة وحوالي‎ ١ ‏المداومة لفترة من الزمن كما وصف أعلاه بالنسبة لجرحة مستمرة واحدة.‎ deja ‏إعطاء‎ ‏عند‎ (Bane ‏وفي تجسيدات غير محددة معينة؛ يمكن لتركيب الديكسميديتوميدين المخلوط‎ ‏إعطائه كجرعة مستمرة واحدة؛ بدئية أو مداومة؛ أن يُعطى لفترة من الزمن تتراوح من حوالي ساعة‎ ‏أو حوالي ساعة واحدة إلى‎ ald ‏واحدة إلى حوالي 7 أيام» أو حوالي ساعة واحدة إلى حوالي ؛‎ ٠ ‏ساعة؛ أو حوالي ساعة واحدة إلى حوالي 77 ساعة؛ أو حوالي ساعة واحدة إلى حوالي‎ £4 Ja ‏ساعة.‎ ١١ ‏ساعة؛ أو حوالي ساعة واحدة إلى حوالي‎ YE ‏وفي تجسيدات غير محددة معينة؛ يمكن لتركيب الديكسميديتوميدين المخلوط مسبقاً؛ عند‎

Yi ‏إعطائه كجرعة مستمرة واحدة؛ بدئية أو مداومة» أن يُعطى لفترة من الزمن تتراوح من حوالي‎

VE ‏ساعات؛ أو حوالي‎ ٠١١8# ‏ساعة إلى حوالي‎ YE Ja ‏ساعة؛ أو‎ ١7١ ‏ساعة إلى حوالي‎ Yo ‏ساعة إلى‎ Ye ‏ساعة؛ أو حوالي‎ VY Ja ‏ساعة إلى‎ YE ‏ساعة إلى حوالي 976 ساعة؛ أو حوالي‎

الو حوالي ‎$A‏ ساعة؛ أو حوالي ‎YE‏ ساعة إلى حوالي ‎TT‏ ساعة. وعند إعطائه كجرعة بدئية تليها جرعة مداومة؛ يمكن أن تكون الجرعة البدئية و/أو جرعة المداومة عبارة عن جرعة تتراوح بين حوالي 0.0.05 ميكروغرام/كغم/ساعة وحوالي ‎o‏ ‏ميكروغرام/كغم/ساعة؛ أو بين حوالي ‎verre‏ ميكروغام/كغم/ساعة ‎ns‏ 5.؛ © ميكروغرام/كغم/ساعة» أو بين ‎ee ds‏ ميكروغام/كغم/ساعة وحوالي ‏ © ميكروغرام/كغم/ساعة؛ . أو بين حوالي ‎rove‏ ميكروغرام/كغم/ساعة وحوالي ‎Yoo‏ ‏ميكروغام/كغم/ساعة؛ أو بين ‎is‏ 0.005 ميكروغام/كغم/ساعة وحوالي ‏ " ميكروغرام/كغم/ساعة؛ أو بين ‎verre (da‏ ميكروغام/كغم/ساعة وحوالي ‎Vo‏ ‏ميكروغرام/كغم/ساعة؛. أو بين حوالي ‎rare‏ ميكروغام/كغم/ساعة وحوالي . ‎١‏ ‎٠‏ ميكروغام/كغم/ساعة؛. أو بين ‎rere (a‏ ميكروغرام/كغم/ساعة وحوالي ‎vo‏ ‏ميكروغرام/كغم/ساعة؛ .بين حوالي 0.005 ميكروغام/كغم/إساعة وحوالي ‎٠.75‏ ‏ميكروغرام/كغم/ساعة. ‏وفي تجسيد مفضل غير محدد؛ يُعطى تركيب الديكسميديتوميدين المخلوط مسبقاً كجرعة بدئية تليها جرعة ‎Aegis‏ حيث يبلغ مقدار الجرعة البدئية حوالي ‎١‏ ميكروغرام/كغم/ساعة لفترة ‎٠‏ تبلغ حوالي ‎(EE ٠١‏ تليها ‎dead des‏ التي يتراوح ‎bse‏ بين حوالي ‎٠.7‏ ‏ميكروغرام/كغم/ساعة إلى حوالي ‎١‏ ميكروغام/كغم/ساعة؛ ‎dally‏ بين حوالي ‎٠.7‏ ‏ميكروغرام/كغمإساعة وحوالي ‎٠.١‏ ميكروغرام/كغم /ساعة. وفي تجسيدات أخرى مفضلة غير محددة؛ يُعطى تركيب الديكسميديتوميدين المخلوط مسبقاً كجرعة . بدئية ‏ تليها ‎deg Aen‏ حيث ‏ يبلغ ‏ مقدار الجرعة_البدئية حوالي ‎٠.5‏ ‎٠‏ ميكروغرام/كغم/ساعة لفترة تبلغ حوالي ‎٠١‏ دقائق؛ تليها جرعة المداومة التي يتراوح مقدارها بين حوالي 0.7 ميكروغرام/كغم/ساعة إلى حوالي ‎١‏ ميكروغرام/كغم/ساعة.؛ والأفضل؛ بين حوالي ‎٠.7‏ ‏ميكروغرام/كغمإساعة وحوالي ‎٠.١‏ ميكروغرام/كغم /ساعة. وفي تجسيدات ‎dime‏ غير محددة؛ تتم معايرة جرعة تركيب الديكسميديتوميدين المخلوط مسبقاً المعطى كجرعة مستمرة واحدة؛ بدئية أو مداومة؛ إلى أن يتم تحقيق التأثير المرغوب. ‎Yo‏ ولدى بعض المرضىء قد تكون طبيعة التخدير التي يتم تحقيقها بواسطة إعطاء تركيب الديكسميديتوميدين المخلوط مسبقاً وفقاً للاختراع الراهن فريدة. وفي أحد الأمثلة غير المحددة؛

ا يكون المريض المخذّر بواسطة تركيب الديكسميديتوميدين المخلوط مسبقاً قابلاً للتنبيه ‎arousable‏ ‏وواع 0. ويمكن إيقاظ المريض ويكون قادراً على الرد على الأسئلة. ويكون المريض مدركاً ‎aware‏ ويستطيع احتمال أنبوب داخل الرغامى ‎endotracheal tube‏ وفي حال كان مستوى أعمق للتخدير مطلوباً أو مرغوباً؛ يمكن إعطاء مقدار زائد من جرعة التركيب وفقاً للاختراع لنقل المريض إلى مستوى أعمق من التخدير. وفي تجسيدات معينة غير محددة؛ يمكن إعطاء التراكيب وفقاً للاختراع إلى المرضى غير المزودين بجهاز تنفس صناعي ‎non-ventilated patients‏ الذين يحتاجون للتخدير؛ إزالة القلق؛ ‎Hage‏ أو تثبيت لحركية الدم ‎hemodynamic stability‏ بمقدار يحقق ‎hal‏ مخدراً» مزيلاً للقلق؛ ‎Taga‏ أو مثبتاً لحركية الدم في المريض. ‎٠‏ الأمثلة إن الأمثلة التالية هي مجرد أمثلة توضيحية فحسب للموضوع المكشوف عنه راهناً ولا يجب اعتبارها محددة لنطاق الاختراع بأي طريقة. ‎ :١ JU‏ اختيار مكونات تعبئة ‎packaging components‏ للتركيب الصيدلاني من الديكسميديتوميدين المخلوط مسبقاً من أجل تعيين مكونات تعبأة أولية مناسبة ‎primary packaging components‏ لتركيب الديكسميديتوميدين المخلوط مسبقاً البالغ مقداره ؛ ميكروغرام/مل في ‎NaCl‏ بتركيز 70.9 فقد أجريت دراسات للثبات في تشكيلات مختلفة ‎Ly‏ في ذلك قناني زجاجية؛ أمبولات؛ أوعية بلاستيكية مرنة (أوعية من لدينة مرنة ‎CR3‏ من ‎ji)‏ متعدد إستر إسهامي ‎CR3 elastomer copolyester‏ ‎ether‏ (هوسبيرا؛ ‎Hospira, Inc. <li‏ ؛ ليك فوريست ‎«Lake Forest‏ إيلينوي ‎((IL‏ ؛» ‎ded‏ بلاستيكية ‎Yo‏ من ‎PVC‏ و ‎ViSIVIM‏ (هوسبيرا؛ انك..عت1 ‎Hospira,‏ ؛ ليك فوريست ‎Lake Forest‏ إيلينوي ‎«(IL‏ ‏ومحاقن بالعلامة التجارية المسجلة أنساير ‎Ansyr®‏ (هوسبيراء ‎Hospira, Inc. cl‏ ؛ ليك فوريست ‎Forest‏ ععلماء إيلينوي ‎(IL‏ وحُضّرت دفعة من تركيب ديكسميديتوميدين مخلوط مسبقاً بتركيز للخليط الجاهز يبلغ ؛ ميكروغرام/مل؛ في ‎NaCl‏ بتركيز 70.4. وتم ملا المحلول في أمبولات بسعة ‎٠١‏ ملء قناني زجاجية بسعة ‎5٠‏ ملء أوعية مرنة من ‎PVC‏ بسعة ‎٠٠١‏ ملء أوعية لدينة ‎YO‏ مرنة ‎CR3‏ من إيثر متعدد إستر إسهامي ‎copolyester ether‏ بسعة ‎٠٠١‏ مل (هوسبيراء انك. ‎<Hospira, Inc.‏ ليك فوريست ‎«Lake Forest‏ إيلينوي ‎٠ (IL‏ أوعية مرنة من البلاستيك بالعلامة ‎ARE‏

—vo- ‏بسعة‎ (IL ‏إيلينوي‎ Lake Forest ‏؛ ليك فوريست‎ Hospira, ‏(هوسبيراء انك..ع:1‎ VSIV ‏التجارية‎ ‏مل (هوسبيراء انك.‎ ٠١ ‏بسعة‎ Ansyr® ‏ومحاقن بالعلامة التجارية المسجلة أنساير‎ de ٠ ‏وتمت تحمية جميع التشكيلات في محم‎ ¢(IL ‏إيلينوي‎ «Lake Forest ‏ليك فوريست‎ <Hospira, Inc.

Sle ‏موصد. 05 درجة حموضة وفاعلية للعينات المعقمة(باستخدام طريقة استشراب بسائل‎ ‏وتم أيضاً تقييم ثبات العينات التي تم تحميتها في محم موصد تحت ظروف‎ (HPLC ‏الأداء‎ 5 .)١ ‏خلال فترة تبلغ © أشهر (الجدول‎ (VO ‏متسارعة (40"م/ رطوبة نسبية بنسبة‎ .78/-177 ‏وتراوحت قيم الفاعلية بعد التعقيم من‎ JHPLC ‏وقيمت الفاعلية باستخدام طريقة‎ lige ‏واخثبرت‎ Te ‏للمحلول من 1.7-4.7 بعد النتيجة البالغة خلال العملية‎ pH ‏وتفاوتت قيم‎ ‏مخزنة لأسبوعين تحت ظروف سائدة من حيث درجة الحموضة؛ الفاعلية والمواد ذات الصلة.‎ ‏واعثبرت نتائج فاعلية العينات المخزنة لأسبوعين باعتبارها النتائج عند الزمن صفر لأن التركيبة‎ ٠ ‏البالغة ؛ ميكروغرام/مل تبقى ثابتة عند درجة حرارة الغرفة لأكثر من أسبوعين. وأشارت المقارنة‎ ‏بين نتائج الفاعلية عند الزمن صفر في تشكيلات مختلفة إلى هبوط في فاعلية تركيب‎ ‏في أكياس لدينة مرنة 083 من إيثر متعدد إستر إسهامي‎ Tonal) ‏الديكسميديتوميدين المخلوط مسبقاً‎ ‏والأكياس البلاستيكية‎ (IL ‏إيلينوي‎ <Lake Forest ‏؛ ليك فوريست‎ Hospira, ‏(هوسبيراء؛ انك..ع:1‎ «(IL ‏إيلينوي‎ «Lake Forest ‏ليك فوريست‎ « Hospira, Inc.. <li) ‏(هوسبيراء‎ VSIV ‏بالعلامة التجارية‎ Vo .)١ ‏بعد التعقيم (الجدول‎ ‏وتم تقييم ثبات العينات التي تم تحميتها في محم موصد تحت ظروف متسارعة (0 4 ثم/‎ ‏حيث بقيت فاعلية تركيب‎ . )١ ‏رطوبة نسبية بنسبة 72975 ) خلال فترة تبلغ © أشهر (الجدول‎ ‏الديكسميديتوميدين المخلوط مسبقاً بعد خمسة أشهر تحت ظروف متسارعة في الأمبولات والقناني‎ ‏الزجاجية عند حوالي 798 بينما وُجد أن تلك التي في المحقنة بلغت حوالي 70 وفي أكياس‎ ٠ ‏(هوسبيراء انك.‎ elastomer copolyester ‏إسهامي‎ jin) ‏متعدد‎ Jul ‏من‎ CR3 ‏واللدينة المرنة‎ PVC ‏بعد الفقد الأولي للفاعلية لم يلاحظ فقد‎ (IL ‏إيلينوي‎ «Lake Forest ‏ليك فوريست‎ «Hospira, Inc. ‏إضافى للفاعلية خلال فترة الخمسة أشهر.‎ ‏ثبات تركيب الديكسميديتوميدين المخلوط مسبقاً البالغ مقداره © ميكروغرام/مل‎ :١ ‏الجدول‎ ‏في تركيبة ملحية عادية‎ YO

ENE

‏رمام رمام‎ EA Ee) SAMA 0

)([ لحموضة |_الفاعلية (4) | الحموضة | الفاعلية (7) | ‎(De | )7( Meld‏ كت ا ‎EE CC‏ لكا الت الت ‎CO‏ ف لت قت انا ‎NT‏ - لم يفحص وتم البحث في سبب ققد الفاعلية في أكياس ‎PVC‏ وأكياس اللدينة المرنة 083 من إيثر متعدد ‎jin)‏ إسهامي ‎Hospira, Inc.. <li) «Jy ga) elastomer copolyester‏ ؛ ليك فوريست ‎Lake‏ ‎Forest‏ إيلينوي ‎(IL‏ خلال التحمية في محم موصد. وكشف اختبار المواد ذات الصلة على تركيب 0 الديكسميديتوميدين المخلوط مسبقاً ‎Gadd‏ في أكياس ‎PVC‏ واللدينة المرنة ‎CR3‏ من إيثر متعدد إستر إسهامي ‎elastomer copolyester‏ الذي تمت تحميته في محم موصد (هوسبيراء انك. ‎<Hospira, Inc.‏ ليك فوريست ‎«Lake Forest‏ إيلينوي ‎(IL‏ أن هبوط الفاعلية لم يحدث بسبب الانحلال ‎degradation‏ لأن النسبة الكلية للشوائب كانت أقل بكثير من 7780 (الجدول ‎(Y‏ وقد يكون فقد الفاعلية بسبب إما الامتزاز ‎adsorption‏ (المقتصر على سطح الكيس المنثني ‎(flex bag‏ ‎٠‏ و/أو الامتصاص ‎absorption‏ (لا يقتصر على السطح) للعقار في الأكياس المنثنية. ولتأكيد ‎sal‏ الامتصاص/ الامتزازء تم تفريغ أكياس اللدينة ‎CR3 Anal‏ من إيثر متعدد إستر إسهامي ‎copolyester ether‏ (هوسبيراء انك..ع:1 ‎Hospira,‏ ؛ ليك فوريست ‎«Lake Forest‏ إيلينوي ‎(IL‏ ‏وأكياس ‎pve‏ التي أظهرت فقداً للفاعلية بنسبة 778 وغُسلت باستخدام ‎MeOH‏ واخثبر مذيب

الغسل من حيث الديكسميديتوميدين. وقد استرجع كامل العقار تقريباً من أكياس اللدينة المرنة ‎CR3‏ ‏من إيثر متعدد ‎ind‏ إسهامي ‎copolyester ether‏ (هوسبيراء انك..عت1 ‎Hospira,‏ ؛ ليك فوريست ‎«Lake Forest‏ إيلينوي ‎(IL‏ - ما يشير إلى الامتزاز واسترجع ما نسبته ‎7١‏ فقط من العقار من أكياس ‎PVC‏ - ما يشير إلى الامتصاص؛ حيث أن العقار يذوب في ‎DEHP‏ ‎o‏ وتشير نتائج المواد ذات الصلة أن لتركيب الديكسميديتوميدين المخلوط مسبقاً في الأكياس البلاستيكية بالعلامة التجارية ‎VBIV‏ (هوسبيراء انك..ع:1 ‎Hospira,‏ ؛ ليك فوريست ‎«Lake Forest‏ إيلينوي ‎(IL‏ مستويات عالية من الشوائب (الجدول ‎Jel oY‏ من المستويات التي لوحظت في الأمبولات؛ القناني؛ المحاقن؛ أكياس ‎PVC‏ وأكياس اللدينة ‎CR3 Apel‏ من إيثر متعدد إستر إسيامي ‎copolyester ether‏ (هوسبيراء؛ انك..عن1 ‎Hospira,‏ ؛ ليك فوريست ‎«Lake Forest‏ إيلينوي ‎(IL Ye‏ . الجدول ‎Y‏ 1 نتائج الشوائب لتركيب الديكسميديتوميدين المخلوط مسبقاً البإلغ مقداره ؛ ميكروغرام/مل الأسبوع ‎JA‏ ¥ م الشهر ‎A‏ 2 م النسبة الإجمالية للشوائب )7( | النسبة الإجمالية للشوائب )7( ‎ARN‏ ‏المثال ‎oY‏ تطور في نظام خليط ‎PVC‏ بالعلامة التجارية المسجلة ‎ADD Vantage‏ (هوسبيراء انك..ج10 ‎Hospira,‏ ؛ ليك فوريست ‎Lake Forest‏ إيلينوي ‎(IL‏

في هذه الدراسة تم ثقب ثلاثة أكياس ‎PVC‏ بالعلامة التجارية المسجلة ‎ADDVantage‏ ‏(هوسبيرا»؛ ‎Hospira, Inc... <li‏ ؛ ليك فوريست ‎«Lake Forest‏ إيلينوي ‎(IL‏ بسعة ‎You‏ مل مع ‎٠١‏ ‏مل من ركاز الديكسميديتوميدين ‎٠٠١(‏ ميكروغام/مل) للحصول على تركيز نهائي يبلغ ؛ ميكروغرام/مل. وكضابط ‎cud‏ قارورة زجاجية بنفس الطريقة. وبعد خلط العينات بشكل شامل؛ ‎cual ©‏ عينة وافية لتحليل الفاعلية اللاحق. ثم سمح للكيس بالاستقرار على السطح العلوي للنضد للفترات الفاصلة بين الاختبارات المختلفة. وقد أظهرت النتائج وجود هبوط في الفاعلية بعد فترة الخلط الابتدائي وانخفاض طفيف بعد ذلك (الجدول ‎(YF‏ ‏الجدول ؟: دراسة لخلط كيس من ‎ADDVantage® PVC‏ (مزوّد من هوسبايراء إنك. ‎<Hospira, Inc.‏ ليك فورست ‎Lake Forest‏ إلينوى ‎(IL‏ يحتوي على 4 ميكروغرام/مل من تركيب ‎٠‏ ديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ المخلوط مسبقاً الزمن بعد الخلط # الفقد من الضابط ْ ‎ee‏ ‎١‏ أياء * متوسط ثلاث أكياس شوكية بالمقارنة مع قارورة زجاجية. المثال ©: تعديل تركيبة تركيب الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ المخلوط مسبقاً يمكن أن تؤثر درجة الحموضة ‎pH‏ لتركيبة تركيب الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ ‏المخلوط مسبقاً على امتزاز جزيء الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ ويكون شكل القاعدة ‎Yo‏ الحرة للديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ امتزازية بدرجة أكبر. وعند درجات الحموضة الأقل ‎pH)‏ تبلغ تقريباً ‎).٠‏ تكون غالبية الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ على شكل أيوني؛ مما ‎ARE‏ re ‏يحد من الامتزاز وبالتالي فقدان الفاعلية. وتم اختبار التركيبات منتظمة درجة الحموضة لتحديد ما‎ ‏إذا كان يمكن الحد من الفقد في الفاعلية في الأكياس المرنة.‎

CH; ‏ون‎ CH; ‏و‎ ‎N : CH, N 1 ‏ونان‎ ‎/ ١ ‏هس‎ ] i ‏م مة روحم‎

Ho+ H ‏و‎ 5.0 07.4 7٠0 ‏مختلفة وهي‎ pH ‏تركيبات منظمة درجة الحموضة عند قيم‎ Cyan ‏لاكتات‎ citrate ‏سيترات‎ cacetate ‏لدرجة الحموضة من أسيتات‎ Mie ‏باستخدام محلول‎ £.0 0 ‏تبلغ‎ dexmedetomidine ‏للديكسميديتوميدين‎ pKa ded ‏ونظراً لأن‎ .ascorbate ‏وأسكوربات‎ lactate ‏عند قيمة درجة الحموضة هذه قد يصبح الجزيء بروتوني بشكل كاف لتأخير‎ (VY) ‏حوالي‎ ‏تقريباً في كل الحالات؛ ويعتبر هذا‎ 7٠١ ‏الامتزاز. وانخفضت قيم فاعلية المحم الموصد اللاحق‎ ‏درجة الحموضة في‎ Adie ‏عن الانخفاض البالغ 770 الذي حُصل عليه للتركيبة غير‎ as .١ ‏المثال‎ ٠ ‏حضّرت المواد المضافة باستخدام تركيب الديكسميديتوميدين‎ Auli ‏وفي دراسة‎ ‏ل لمتعدد‎ dexmedetomidine ‏مسبقاً لمنع امتزاز الديكسميديتوميدين‎ Jagliall dexmedetomidine ‏(مزوّد من هوسبايراء إنك.‎ CR3 elastomer copolyester ether CR3 ‏إستر إيثر الإسهامي المرن‎ ‏واخثبرت المواد المضافة التالية: كحول‎ (IL sil) ‏ععلمآ»‎ Forest ‏ليك فورست‎ ¢Hospira, Inc. ‏بروبيل‎ «methyl paraben ‏مثيل بارابين‎ benzyl alcohol ‏كحول البنزيل‎ cethyl alcohol ‏الإثيل‎ ١٠

Av ‏ومتعدد سوريات‎ polysorbate 20 ٠١ ‏متعدد سوربات‎ (PEG 1000 «propyl paraben ‏بارابين‎ ‏وتشمل التركيبات المحضّرةٍ مواد مضافة‎ propylene glycol ‏عندطا:ه«راهم» وغليكول بروبيل‎ 0 ‏درجة‎ pie ‏وغير‎ alia ‏المخلوط مسبقاً‎ dexmedetomidine. ‏في كل من تركيب الديكسميديتوميدين‎ ‏الحموضة. وتحد كل من طريقتي إعادة التركيب هذه من الفقد في الفاعلية.‎ dexmedetomidine ‏وأجري اختبار لثبات ؛ ميكروغرام/مل من تركيب الديكسميديتوميدين‎ Y. ‏المخلوط مسبقاً (تركيبة محلول ملحي غير منظّم درجة الحموضة)؛ في قناني وأمبولات زجاجية‎

ARE

ل مخزّنة عند ‎(V0‏ بعد 9 أشهر. وبقيت الفاعلية ثابتة ‎Law‏ بالمقارنة مع القياسات الأولية. وبالإضافة إلى ذلك؛ ؤجد التلوث الأكبر الوحيد الذي تم الكشف عنه في العينات بتركيز مقداره 1 المثال ؛: ثبات تركيب الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ المخلوط مسبقاً ° اخثبر ثبات هيدروكلوريد الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine hydrochloride‏ للإجهاد الحامضي ‎acidic‏ ؛ القاعدي ‎basic‏ ¢ المؤكسد ‎oxidative‏ والمتعلق بالتحلل الضوئي ‎-photolytic‏ ‏ومن أجل ‎mung‏ مرونة الديكسميديتوميدين ‎Ja dexmedetomidine‏ عندما يوجد بمستويات منخفضة جداً (مستويات تقاس ب ‎eda‏ في المليون أو ميكروغرام/مل)؛ خضعت المحاليل ‎ad)‏ ‏من الديكسميديتوميدين ‎TY Lj) dexmedetomidine‏ ميكروغام/مل) على نحو منفصل ‎٠‏ الإجهاد حامضي ‎acidic‏ ؛ قاعدي ‎basic‏ ؛ مؤكسد ‎oxidative‏ ومتعلق بالتحلل الضوئي وبعد ذلك ‎(aid‏ باستخدام كلوريد صوديوم ‎sodium chloride‏ تركيزه 70.4 للحصول على تركيز إسمي نهائي مقداره ؛ ميكروغرام/مل وتمت معايرتها بواسطة ‎HPLC‏ باستخدام معايرة بواسطة كاشف من ديود ضوئي ‎photodiode array (PDA) detector‏ لإجراء تحليل للنقاوة الذروية الطيفية ‎spectral peak‏ ‎purity analysis‏ وحُقنت كل عينة مرتين. وأدرجت ظروف الإجهاد في الجدول 4. ‎١‏ الجدول ؛: ظروف الإجهاد ظروف الإجهاد ‏ | ‎Ciagh‏ ‏أضيف 5.6 ‎Jose oe de‏ ميدروكلوريد الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine hydrochloride‏ خام * تركيزه 46 ميكروغرام/مل و ‎٠١‏ ‏إ: مل من حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ تركيزه © عياري إلى قنينة :ع ومض حجمها ‎٠١‏ مل. ووضعت القنينة في فرن عند ١٠م ‎Asad‏ ساعات. وخقّف المحلول ‏ بعد ذلك باستخدام ‎NaCl‏ تركيزه 70.9 إلى ؛ ميكروغرام/مل. أضيف 5.6 ‎oe de‏ محلول. ميدروكلوريد الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine hydrochloride i‏ خام * تركيزه ‎fr‏ ميكروغرام/مل و ‎#٠‏ ‏= مل من هيدروكسيد صوديوم ‎sodim hydroxide‏ تركيزه ‎١‏ عياري إلى قنينة ومض حجمها ‎٠١‏ مل. ووضعت القنينة في فرن عند ١م‏ لمدة ؛ ساعات.

وس ‎Ew I‏ ميك روغرام/مل. أضيف 5.6 .مل ‎ge‏ محلول هيدروكلوريد الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine hydrochloride‏ خام * تركيزه 6 ميكروغام/مل إلى حرارة قنينة ومض حجمها ‎٠١‏ مل. ووضعت القنينة في فرن عند ١٠م ‎Asad‏ ‏ساعات. ‎dd‏ المحلول بعد ذلك باستخدام ‎NaCl‏ تركيزه 720.4 إلى ؛ ميك روغرام/مل. أضيف 5.6 .مل ‎ge‏ محلول هيدروكلوريد الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine hydrochloride‏ خام * تركيزه ‎fr‏ ميكروغرام/مل و ‎#٠‏ ‎HO,‏ مل من بيروكسيد هيدروجين ‎hydrogen peroxide‏ تركيزه 7007 إلى قنينة ومض حجمها ‎٠١‏ مل. ووضعت القنينة في فرن عند ١٠م ‎Asad‏ ساعات. ‎aid‏ المحلول بعد ذلك باستخدام ‎NaCl‏ تركيزه 720.9 إلى ؛ ميك روغرام/مل. أضيف 5.6 .مل ‎ge‏ محلول هيدروكلوريد الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine hydrochloride‏ خام * تركيزه 6 ميكروغام/مل إلى ضوء قنينة ومض حجمها ‎Yo‏ مل وشع التفاعل الكيميائي الضوئي لمدة ‎Yi‏ ‏ساعة. وخقّف المحلول بعد ذلك باستخدام ‎NaCl‏ تركيزه 70.9 إلى ؛ ميك روغرام/مل. أضيف 5.6 .مل ‎ge‏ محلول هيدروكلوريد الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine hydrochloride LL‏ خام * تركيزه 6 ميكروغام/مل إلى ا قنينة ومض حجمها ‎٠١‏ مل. ولم تعرّض القنينة ‎AY‏ ظروف إجهاد. وخقّف المحلول بعد ذلك باستخدام ‎NaCl‏ تركيزه 70.9 إلى ؛ ميكروغرام/مل. ‎jas *‏ محلول خام هيدروكلوريد الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine HCI‏ في محلول ‎NaCl‏ ‏تركيزه ‎AR‏ ‏ويُظهر تحليل النقاوة الذروية أنه في جميع ظروف الإجهاد كانت الذروة الأصلية نقية ‎chide‏ مما يثبت صحة المعايرة التي يتم إجراؤها في ظروف نوعية. انظر الجدول © لنتائج ‎oo‏ الفاعلية.

ال وفي ظروف مؤكسدة؛ أظهرت العينة أكبر مقدار من التحلل ‎(ZV YLY)‏ بالمقارنة مع العينة الضابطة. وأخذت الاحتياطات المناسبة خلال التصنيع والتعبئة للحد من تأثير الإجهاد المؤكيد. وتشير دراسات الإجهاد الحراري إلى أن تركيب الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ ‏المخلوط مسبقاً ثابت عند درجة ‎hall‏ المرتفعة. وأثبت أيضاً بواسطة دراسات الثبات المتسارع أن © قيم الفاعلية بقيت ضمن مواصفات ‎je‏ التخزين خلال فترة +7 أشهر. وعلاوة على ذلك؛ يعتبر تركيب الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ المخلوط مسبقاً منتج ‎hee‏ في النهاية. وبالتالي؛ من المتوقع أن يبقى تركيب الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ المخلوط مسبقاً ثابتاً مع الانحرافات في درجة الحرارة خلال النقل أو التخزين. الجدول ‎zo‏ نتائج التحلل القسري ‎٠‏ المثال ‎priate‏ تركيبة تركيب الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ المخلوط مسبقاً يمكن تصنيع ؛ ميكروغرام/مل من تركيب الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ ‏المخلوط مسبقاً وفقاً للعملية التالية: ‎Canal‏ ماء الحقن إلى خزان الخلط للحصول على ‎79١١‏ ‏تقريباً من الحجم النهائي وسخّن الخليط إلى ‎PA‏ وشرع في نضح النتروجين 000880 في الخزان والحفاظ عليه خلال عملية التصنيع. وبرَّدِ ماء الحقن بعد ذلك وسُحب مقدار كاف من الماء ‎Ve‏ من الخزان ليترك 790 تقريباً من الحجم النهائي في خزان ‎Jalal‏ وأضيف هيدروكلوريد الديكسميديتوميدين ‎aay Dexmedetomidine HCL‏ ذلك إلى الخزان وخُلط ‎sad‏ لا تقل عن ‎Vo‏ ‏دقيقة. وأضيف كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ بعد ذلك وخلط المزيج. وقسّم الخليط بعد ذلك إلى حجم الدفعة. وتم تقييم العينة في العملية بالنسبة ل 11م والفاعلية. وتمت حماية النتروجين ‎-nitrogen‏ vp dexmedetomidine ‏ترشيح تركيب الديكسميديتوميدين‎ ‏قبل تعبئته في وعاء يمكن استخدامه‎ dexmedetomidine ‏رشح محلول الديكسميديتوميدين‎ ‏قياسه‎ Pall Nylon 66 ‏رشّح المحلول خلال غشاء ترشيح من‎ cde ٠١ ‏سريرياً. ولدفعات حجمها‎ ‏المحلول‎ ay ‏مل؛‎ ٠٠١ ‏و‎ 5٠ ‏ميكرومتر يشتمل على مرشّح مسبق. ولدفعات مقدارها‎ 5 ‏ميكرومتر يشتمل على مرشّح مسبق. وأجريت‎ +. YY ‏قياسه‎ Nylon 66 ‏.خلال غشاء ترشيح من نوع‎ © ‏قياسه £0 .+ ميكرومتر. وتم تحديد‎ Pall Nylon 66 ‏دراسة لتوافق المرشّح باستخدام مرشح من نوع‎ ‏على منتج تركيب الديكسميديتوميدين‎ it ‏محدود أو ليس لها‎ LE ‏أن للمرشحات‎ ‏ساعة من إعادة التدوير. ولا يؤدي التعرض الطويل‎ OF ‏المخلوط مسبقاً بعد‎ dexmedetomidine (1 ‏لمواد الترشيح هذه إلى أية فاعلية كبيرة أو تغيرات ل 11م في منتج العقار (انظر الجدول‎ ‏وبالإضافة إلى ذلك؛ لا يوجد أي تغير في نقطة تشكل الفقاقيع للمرشحات قبل وبعد التعرض.‎ ٠ ‏الجدول 6: اختبار توافق المرشح‎

NY «Port Washington ‏واشنطن»‎ ‎TY 19.81 0( ‏خزان الترشيح المسبق‎ ‏ساعة)‎ ‎Toe WY | ‏محتجزة في المرشّح‎ die ‏دقائق‎ © sad ‏الإستاتي‎ ‏خلال التعبئة‎ nitrogen ‏الحفظ بالنتروجين‎ ‏مرشّح‎ nitrogen ‏خط النقل من تصنيع المحلول إلى التعبئة اختيارياً بغاز نتروجين‎ Jd ‏قبل البدء‎ nitrogen ‏قبل التعبثة. وتم تنظيف معدات التعبثة؛ بما في ذلك كافة الخطوط بالنتروجين‎

يه بتعبئة المنتج. وفي جو من النتروجين ‎nitrogen‏ المرشّح؛ خُفظ الغاز في الحيّز العلوي من قارورة الاندفاع. وبعد التعبثة؛ يزوّد الحيز العلوي من الوعاء بالنتروجين ‎nitrogen‏ للحصول على مقدار لا يزيد عن 75 من الأكسجين في الحيز العلوي. زمن الاحتجاز > وتطبّق الحدود الزمنية التالية لتصنيع منتج العقار موضوع الطلب: الزمن ‎ISH‏ للترشيح والتعبثة: لا يزيد عن ‎١١‏ ساعة الزمن الكلي للتصنيع (من التحضير إلى نهاية التعبئة): لا يزيد عن ‎YE‏ ساعة التعقيم وتم تعقيم تركيب الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ المخلوط مسبقاً في النهاية. وتم ‎٠‏ تسخين القناني المعبّأة بالتركيب في محم موصد بالتعرض لمدة ‎٠-١١‏ © دقيقة لدرجة حرارة تراوحت من ‎١١١‏ إلى ‎LIVE‏ ‏نظام إغلاق الوعاء ‎(Sa‏ تصنيع ؛ ميكروغرام/مل .من تركيب الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ ‏المخلوط مسبقاً بثلاث تشكيلات: ‎٠١‏ مل في قنينة حجمها ‎٠١‏ مل؛ ‎٠٠0‏ مل في قنينة حجمها ‎Ov‏ ‏5 .مل و ‎٠٠١‏ مل في قنينة حجمها ‎٠٠١‏ مل. وأدرجت أمثلة مكونات التعبئة لتشكيلات ‎٠١‏ مل؛ ‎ov‏ ‎٠٠١ sede‏ مل في الجداول ‎AY‏ و 4 أدناه. ‎Jad‏ 7: نظام ‎BR)‏ الوعاء £1 ميكروغرام/مل ‎GSE on‏ الديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ المخلوط مسبقاًء ‎٠٠‏ مل ‎Lala) du‏ أنبوبية واضحة ‎Ge Clear Tubing Glass Vial‏ النوع 1 وفقاً لدستور الأدوية الأمريكي مزودة من كيمبل ‎(Kimble‏ معالجة بالكبريت ‎٠١ csulfir‏ ملم؛ ‎٠١‏ مل (من شركة كيمبل تشيس ‎(Kimble Chase‏ فاينلاند ‎Vineland‏ نيوجيرسي ‎(NJ‏ ‏غطاء مطاطي ‎rubber closure‏ (سدادة ‎gale) (stopper‏ من نوع 4432/50 ‎West‏ مطلي بطلاء بالتفلون ؟ 2 ‎Yo «Teflon‏ ملم (ويست فارماكيوتيكال سيرفيسز؛ (نك. ‎West‏ ‎(Pharmaceutical Services, Inc.‏

د الجدول ‎tA‏ نظام إغلاق وعاء لتركيب من ديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ مخلوط مسبقاً بتركيز 4 ميكروغرام/مل؛ ‎5٠‏ مل ‎dud‏ (قارورة) ‎dala)‏ من النوع 1 ‎TW‏ لدستور_الأدوية ‎Sade Sue)‏ من جيريشيمر #عصاعاه6007»؛ معالجة بالكبريت ‎ale YA csulfur‏ 00 مل (من شركة جيريشيمر جلاس إنك. ‎(Gerresheimer Glass Inc.‏ فاينلاند ‎(NJ rey «Vineland‏ غطاء مطاطي ‎rubber closure‏ (سدادة ‎(stopper‏ رمادي من نوع 259/0 ‎Helvolet FM‏ مطلي بطلاء من بوليمر فلوري ‎fluoropolymer coating‏ بالعلامة التجارية المسجلة أومني فلكس بلص ‎«OmniflexPlus®‏ ذا ملم (من شركة هيلفوت ‎(Helvoet Pharma Lyd‏ داتويلر يو اس ايه ‎(Pennsauken (pS sain (Datwyler USA‏ نيوجيرسي ‎(NJ‏ ‎Jal‏ 14 نظام إغلاق وعاء لتركيب من ديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ مخلوط مسبقاً بتركيز ؛ ميكروغرام/مل» ‎٠٠١‏ مل قارورة زجاجية من النوع ‎I‏ وفقاً لدستور الأدوية الأمريكي مزودة من جيريشيمر ‎«Gerresheimer‏ ‏معالجة بالكبريت ‎٠٠١ csulfir‏ مل (من شركة جيريشيمر جلاس إنك. ‎Gerresheimer Glass‏ ‎Inc.‏ فاينلاند ‎Vineland‏ نيوجيرسي ‎(NJ‏ ‏غطاء مطاطي (سدادة) رمادي من نوع 259/0 ‎Helvolet FM‏ مطلي بطلاء من بوليمر فلوري ‎fluoropolymer coating‏ بالعلامة التجارية المسجلة أومني فاكس بلص ‎YA OmniflexPlus®‏ ملم (من شركة هيلفوت ‎cHelvoet Pharma Ld‏ داتويلر يو اس ايه ‎Datwyler USA‏ بينسوكين ‎«Pennsauken‏ نيوجيرسي ‎(NJ‏ ‏0 تركيبة الدفعة pe ‏أدناه أمثلة على تركيبة دفعة نوعية وكمية لدفعة تسجيل ودفعة‎ ١١ ‏و‎ ٠١ ‏يعرض الجدولان‎ ‏مخلوط مسبقاً بتركيز ؛ ميكروغرام/مل‎ dexmedetomidine ‏تجارية لتركيب من ديكسميديتوميدين‎

Yoo ‏و‎ 5. (Ye ‏بشكل‎ » (dexmedetomidine hydrochloride ‏(هيدروكلوريد ديكسميديتوميدين‎ ‏مل.‎ ‎dexmedetomidine نيديموتيديمسكيد ‏تركيبة دفعة لتركيب من هيدروكلوريد‎ :٠١ ‏الجدول‎ 0 ‏مل‎ ٠١ ‏مخلوط مسبقاً بتركيز ؛ ميكروغرام/مل»‎ hydrochloride ‏لكا الت‎ ‏ملغم 17 ملغم‎ 7 dexmedetomidine HCI ‏الحجم | كمية كافية حتى يصل الحجم‎ diay ىتح ‏كمية كافية‎ .79٠٠ ‏القيم محسوبة على أساس‎

Veo ‏مدى درجة الحموضة النهائي للمنتج تام الصنع بين 54.8 و‎ ‏لإزاحة الهواء أثناء التصنيع (أي؛ لحجب التركيبة وملء الفسحة العلوية‎ nitrogen ‏تم استخدام النتروجين‎ ‏للقنينة)‎ headspace ٠ dexmedetomidine ‏من هيدروكلوريد ديكسميديتوميدين‎ SH ‏تركيبة دفعة‎ :١١ ‏الجدول‎ ‏مل‎ ٠٠١ 500 ‏مخلوط مسبقاً بتركيز ؛ ميكروغرام/مل»‎ hydrochloride ‏ل‎ ‏ملغم 54 ملغم‎ £.V¥ dexmedetomidine HCI ‏ماء للحقن كمية كافية حتى يصل الحجم | كمية كافية حتى يصل الحجم‎ .79٠٠ ‏القيم محسوبة على أساس‎

Yoo ‏مدى درجة الحموضة النهائي لمنتج العقار تام الصنع بين 5.9 و‎

الا تم استخدام النتروجين ‎nitrogen‏ لإزاحة الهواء أثناء التصنيع (أي؛ لحجب التركيبة وملء الفسحة العلوية للقنينة) المواصفات العملية يعرض الجدول ‎١١‏ أمثلة على ضوابط العملية أثناء عملية التصنيع لتركيب من © ديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ مخلوط مسبقاً بتركيز 4 ميك روغرام/مل. الجدول ‎VY‏ المواصفات العملية ضابط تحديدات ‏ ضمن الطريقة ‎(Ey VAY‏ لدستور الأدوية سر بيد ‎cs‏ ‎shal‏ ملء فحص الوزن/الحجم لكل ‎shal‏ ‏عملية ‎sda‏ التحكم بالوزن/الحجم | تشغيل قياسي يفي بالمتطلبات يُدرج الجدول ‎VT‏ مثال على تحديدات المنتج النهائي في اختبارات فيزيائية وكيميائية واحيائية لتركيب من ديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ مخلوط مسبقاً بتركيز ؛ ميك روغرام/مل. ‎Ye‏ الجدول ‎:١7‏ مواصفات تركيب من ديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ مخلوط مسبقاً المحلول صاف. المحلول لا يحتوي على جسيم واحد أو أكثر يكون مرئياً :4 -..٠١٠لر‏ الحجم المحدد على الرقعة المدى المقبول ‎٠١‏ مل ‎٠.١ - Yao‏ مل الحجم ‎٠‏ مل 66 — ‎oto‏ مل

م ل ‎purity‏ لا يزيد عن ‎7٠0٠8‏ ‏مواد ذات صلة: ‎Jd‏ بشكل مفرد أ. لا يزيد عن 70.5 ب. بشكل إجمالي ب. لا يزيد عن ‎7٠0٠١‏ ‎AY) chloride‏ ملغم/مل - 5.5 ملغم/مل) ‎matter‏ لا يزيد عن ”/مل ‎Yo‏ ملم ‎Ja ad‏ البكتيري المثال = اختيار سدادات ‎Stopper Selection‏ لقناني زجاجية ‎Glass Vials‏ ‎Jia‏ الهدف بالحصول على 9 أشكال من حقنة خليط جاهز ‎premix Injection‏ من الإسم التجاري بريسيديكس | ‎ Precedex®‏ (هيدروكلوريد ‏ ديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ ‎hydrochloride‏ توفره شركة هوسبيرا, انك, لاك فورست, إيلينوي ‎Hospira, Inc., Lake Forest,‏ ‎(IL 0‏ تركيزه ؛ ميكرو غرام/مل: ‎٠١‏ مل, ‎٠٠‏ مل و ‎٠٠١‏ مل. وحالياً يتم تسويق حقنة ناتج تركيز ‎Precedex®‏ بتركيز ‎٠٠١‏ ميكرو غرام/مل في قنينة زجاجية حجمها ‎١‏ مل مع سدادة للدينة مرنة ‎elastomer stopper‏ مطلية ‎sll‏ ويست 45417 ‎West 4416 Teflon‏ (من شركة ويست فارماسيتيكال سيرفيزيس, انك, ليونفيلي, بنسلفينيا ‎West Pharmaceutical Services, Inc.,‏ ‎(Lionville, PA‏ . ‎٠١‏ وتم تقييم سدادات تسريب غير ‎-Uncoated infusion stoppers lhe‏ وتم التحقق من سدادة مطاطية ‎rubber stopper‏ من نوع هيلفويت ‎Helvoet 5330 ©577١‏ قياسها ‎YA‏ ملم (من شركة هيلفويت فارما ‎Helvoet Pharma‏ , داتويلير الولايات المتحدة الأمريكية, بنسوكين, نيوجيرسي ‎lias (Datwyler USA, Pennsauken, NJ‏ مطاطية_ من نوع ‎EDPM‏ (من شركة ‎EPSI‏ ‏فرانكس فيلي, ويسكنسن ‎(Franksville, WI‏ وسدادات لدينة مرنة من نوع ويست 4577 ‎West‏ ‎VO‏ 4432 (من شركة ويست فارماسيتيكال سيرفيزيس, انك.). ولوحظ أثناء اختبار الجدوى ‎feasibility‏

و

فقدان الفاعلية ‎potency‏ والمكونات القابلة للاستخلاص من السدادة ‎«stopper extractables‏ وتم مقارنة أداء السدادات المطلية ‎coated stoppers‏ مع تلكل للسدادات غير المطلية (الأنواع ويست ‎West 4432 7‏ و هيلفويت ‎(Helvoet 5330 oY Yr‏ عن طريق إجراء دراسات جدوى على سدادات لينة مرنة من النوع ويست 88/460©؛_بالإسم التجاري فلورو تيك 4588/40 ‎West‏ ‏© ©10766©(من شركة ويست فارماسيتيكال سيرفيزيس, انك, ليونفيلي, بنسلفينيا). وأظهرت النتائج وجود فائدة واضحة لاستخدام سدادة مطلية مقابل السدادة غير المطلية. وبقيت الفاعلية ثابتة مع السدادة المطلية. ولهذا, لحقن ‎GS, Precedex®‏ من المقرر تنفيذ سدادات مطلية لتحاكي المنتج

الحالي ولمنع أي امتزاز للعقار ‎.drug adsorption‏ وتم تقييم سدادات مطاطية مطلية ببوليمر فلوري ‎fluoropolymer‏ من النوع هيلفويت أف ‎Helvoet FM 259/0 784/0 of ٠‏ بالإسم التجاري أومنيفليكس بلس ‎OmniflexPlus®‏ (من شركة هيلفويت فارما ‎Pharma‏ 11600,_داتويلير_الولايات المتحدة الأمريكية, بنسوكين, نيوجيرسي ‎oS; .(Datwyler USA, Pennsauken, NJ‏ اختبار التوافق الكيميائي ‎Chemical compatibility‏ ‎testing‏ مؤات؛ وعند المحم الموصد ‎autoclave‏ لم يتم مشاهدة أي تغير في الفاعلية أو درجة الحموضة ولم يتم الكشف عن مقدار كبير من الشوائب ‎impurities‏ وتم فحص سدادة مطلية ‎١‏ بالإسم التجاري أومنيفليكس بلس ‎OmniflexPlus®‏ من شركة هيلفويت ‎Helvoet‏ لتحديد خصائص الانسداد الذاتي ‎self sealing‏ للسدادة عند التوغل إليه عدة مرات ‎spl‏ الحقن تحت الجلد ‎hypodermic needle‏ ويمثل هذا اختبار دخول الصباغ ‎ingress test‏ عزول. واجتازت توليفة من السدادة الجديدة/قنينة/سداد محكم علوي ‎overseal‏ ذي ‎١‏ قطع هذا الاختبار بنجاح. واجتازت سدادة مطلية بالإسم التجاري أو منيفليكس بلس ‎OmniflexPlus®‏ من شركة هيلفويت ‎Helvoet‏ اختبار ‎Yo‏ ضغط روكي ماونت ‎Rocky Mount pressure fest‏ عند معيار ‎Av‏ رطل/بوصة" المطلوب. وتم أيضاً تقييم هذه السدادات, القناني والسدادات المحكمة العلوية بواسطة تيك أوبس ‎Tech Ops‏ لإختبار وظيفي للتأكد أنه يمكن ثقب السدادت دون الحاجة لدفعها نحو القنينة. وتشير جميع

الاختبارات إلى أن السدادات مقبولة للاستخدام. وأجريت دراسات جدوى الثبات ‎Feasibility stability‏ عن طريق تحضير دفعة :80 من ‎YO‏ حقنة بريسيديكس ‎Precedex®‏ تركيزها ؛ ميكرو غرام/مل وملؤها في قناني حجمها ‎5٠‏ مل مع سدادات أومنيفليكس بلس ‎OmniflexPlis®‏ من شركة هيلفويت ‎OG Helvoet‏ التحمية في محم

ل relative ‏في ظروف متسارعة (40 “م/رطوبة نسبية‎ Samples ‏وتم تخزين العينات‎ Laas (AT ‏(©”"م/رطوبة نسبية‎ long term ‏وطويلة الأجل‎ (inverted ‏معكوسة‎ ,ZYO humidity ‏عدم وجود فقدان للفاعلية, وعدم وجود تغير في درجة‎ Initial testing ‏واظهرت الاختبارات الاولية‎ ‏شهر للعينات‎ ١ ‏الحموضة, ولا توجد تقريباً أي شوائب يمكن قياسها. وأظهر اختبار الثباتية لمدة‎ ‏هبوط طفيف في الفاعلية (77). واستمر هذا الميع في هبوط‎ Lf ‏المعكوسة التخزين عند‎ 5 ‏الفاعلية لمدة شهرين في ظل ظروف متسارعة مع هبوط إضافي 77 في الفاعلية. وبعد ؟ شهور‎ ‏في ظل ظروف متسارعة بقيت قيم الفاعلية دون تغيير بالمقارنة مع تلك للشهرين, حيث يشير إلى‎ ‏في هبوط الفاعلية خلال الأشهر‎ Slee ‏أن قيم الفاعلية ثبتت عند قيمة معيّنة. وتم مشاهدة ميل‎ ‏لكن كانت‎ (ZT ‏الثلاثة الأولى من التخزين لظروف ثبات طويلة الأجل (75"م/رطوبة نسبية‎ ‏نسبة الهبوط أقل. وكانت النسبة الإجمالية للهبوط في الفاعلية لأكثر من ثلاثة شهور في ظل‎ ٠ ‏ظروف طويلة الأجل 27.1. ويؤكد اختبار الثباتية عند الأشهر ؛ و 0 للعينات المخزنة في‎ ‏ظروف متسارعة وطويلة الأجل أن قيم الفاعلية لها تقريباً قيمة ثابتة معيّنة, مع هبوط ضئيل في‎ ‏من اختبار الشوائب تم مشاهدة العديد من ذروات شوائب صغيرة‎ ١ ‏قيم الفاعلية. وأثناء الشهر‎

Jib ‏التي بلغت أكثر من 250.5 من ذروة العقار. وتم تحضير دفعة‎ small impurity peaks ‏للتأكد ما إذا كانت الذروات ذات الصلة بالسدادة أو العقار. وتشير النتائج أن الشوائب‎ placebo Vo ذات ‎da‏ بالسدادة. وتم تقييم ‎SUE‏ البلاستيكية ‎Plastic vials‏ لحقنة خليط ‎eo Jala‏ بريسيديكس ‎Precedex®‏ تركيزها ؛ ميكرو غرام/مل. تم استخدام نوعين من قناني بلاستيكية: قناني من راتنج ‎CZ resin CZ‏ ومن متعدد بروبيلين ‎propylene‏ زاهم. وتم استخدام سدادة لدينة مرنة قياسها ‎٠١‏ ‎Yo‏ ملم مطلية بتفلون من النوع ويست 77؛؛ ‎West 4432 Teflon‏ (من شركة ويست فارماسيتيكال سيرفيزيس, انك. ‎GIS) (West Pharmaceutical Services, Inc.‏ القناني البلاستيكية. وتم تحديد درجة الحموضة, الفاعلية والشوائب لحقنة ‎Precedex®‏ تركيزها ؛ ميكرو غرام/مل التي تم ملؤها في قناني بلاستيكية وتخزينها في ظروف متسارعة لفترة ؟ شهور. تم مشاهدة ميل مماثل في هبوط الفاعلية. ووجد أن إجمالي النسبة ‎Za ad‏ للشوائب في ازدياد على مدى الشهور الثلاثة لكل من ‎Yo‏ قناني راتنج ‎CZ‏ وقناني متعدد بروبيلين ‎(polypropylene‏ كان إجمالي النسبة المثوية7 لشوائب ey

CZ ‏ووجد أن قناني راتنج‎ «polypropylene ‏أقل من تلك لقناني متعدد بروبيلين‎ oz ‏لقناني راتنج‎ ‏من حيث الهبوط في الفاعلية واجمالي‎ polypropylene ‏أفضل بالمقارنة مع قناني متعدد بروبيلين‎ ‏الشوائب.‎ ‏وبما أن العقار يوجد في مثل هذا التركيز المنخفض ؛ ميكرو غرام/مل, حتى بمستويات‎ ‏الشوائب. وعلاوة على ذلك, وتم تطوير‎ dn ‏يكون للشوائب مساهمة كبيرة نحو‎ ppb ‏جزء في البليون‎ © organic impurities ‏للكشف عن الشوائب العضوية‎ Precedex® ‏طريقة مواد ذات الصلة بال‎ ‏منخفض غير‎ ase ‏الموجودة بمستويات جزء في البليون. وتتطلب هذه الطريقة الكشف عند طول‎ ‏نانومتر وحجم حقن مرتفع مقداره‎ 7٠١ ‏مقداره‎ non-discriminating low wavelength ‏تمييزي‎ ‏ميكرولتر, حيث يجعلها شديدة الحساسية للكشف عن الشوائب العضوية, بما في ذلك‎ 00s ‏المكونات القابلة للاستخلاص من السدادة.‎ ٠ ‏المكونات القابلة للاستخلاص‎

West 4432/50 Teflon 5577/5 ٠ ‏من نوع ويست‎ ١ ‏سدادات لدينة مرنة مطلية بتيفلون‎ ‏(من شركة ويست فارماسيتيكال سيرفيزيس, انك.).‎ 2

West 4432/50 5477/5 ٠ ‏من نوع ويست‎ ١ ‏تم استخدام سدادة لدينة مرنة مطلية بتيفلون‎ ‏مل.‎ ٠١ ‏تركيزها ؛ ميكرو غرام/مل, في صورة‎ Precedex® ‏ملم لحقنة‎ ٠١ ‏قياسها‎ (Teflon 2 Vo ‏كيميائية‎ biological ‏وتكون السدادت لائقة للاستخدام على أساس النتائج لخلاصة اختبارات حيوية‎ ‏وغيرها من الاختبارات الوصفية. ولم تبين اختبارات المواد ذات‎ physiochemical ‏فيسيولوجية‎ ‎70.7 specification ‏أي ذروات غير مميزة التي تتجاوز مواصفات‎ Precedex® ‏الصلة بحقنة‎

Precedex® ‏أي مشكلة لحقنة‎ Jia ‏مما يشير إلى أن المكونات القابلة للاستخلاص لا‎ ,7 .container closure system ¢lesll ‏نظام غطاء‎ ٠ ٠ A al ‏النوع هيلفويت‎ (we fluoropolymer ‏سدادات مطاطية مطلية ببوليمر فلوري‎ ‏(من شركة هيلفويت فارما‎ OmniflexPlus® ‏بالإسم التجاري أومنيفليكس بلس‎ Helvoet FM 259/0

Datwyler USA, ‏داتويلير_الولايات المتحدة الأمريكية , بنسوكين, نيوجيرسي‎ Helvoet Pharma . (Pennsauken, NJ gay ‏ملم من النوع برومو بيوتيل رمادي‎ YA ‏يتم استخدام سدادات مطاطية قياسها‎ Yo

Helvoet 0٠ A al ‏من النوع هيلفويت‎ fluoropolymer ‏مطلية ببوليمر فلوري‎ bromobutyl

وه

‎FM 259/0‏ بالإسم التجاري أومنيفليكس بلس ‎OmiflexPlus®‏ (من شركة هيلفويت فارما ‎Helvoet‏ ‎Pharma‏ داتويلير_الولايات المتحدة الأمريكية, بنسوكين, نيوجيرسي ‎Datwyler USA,‏

‎(Pennsauken, NJ‏ (جاهزة _للاستخدام ‎(ready-to-use‏ الحقنة ‎SH Precedex®‏ ؛ ‏ ميكرو غرام/مل, في صورة 56 و ‎٠٠١‏ مل. وتكون السدادت لائقة للاستخدام على أساس النتائج

‏5 لخلاصة اختبارات حيوية, كيميائية فيسيولوجية وغيرها من الاختبارات الوصفية التي يتم تأديتها.

‏وأثناء تحليل المواد ذات الصلة للدفعات المعروضة ‎exhibit batches‏ لحقنة ‎Precedex®‏

‎WSS‏ 4 ميكرو غرام/مل, تم مشاهدة ذروات شوائب غير مميزة في مخطط استشرابي ‎chromatograms‏ _لعينات في صورة 96 و ‎٠٠١‏ مل. وأثناء التحقق من مصدر المكونات الكيميائية ‎chemical constituents‏ المسؤولة عن 'ذروات الشوائب غير المميزة", وجد أن هذه

‎٠‏ الذروات تظهر أيضاً في المخططات الاستشرابية ل تركيبات ‎Ji‏ من ‎NaCl‏ تركيزه 0.9 7 مملوءة في ‎5٠‏ مل من القناني مع سدادات مطاطية من النوع هيلفويت أف ‎Helvoet FM 755/6 of‏ 0 (من شركة هيلفويت فارما ‎Helvoet Pharma‏ داتويلير الولايات المتحدة الأمريكية, بنسوكين, نيوجيرسي ‎(Datwyler USA, Pennsauken, NJ‏ لكنها كانت غائبة في تلك لتركيبة غُفل من ‎NaCl‏ تركيزه 70.9 مملوءة في أمبولات زجاجية ‎glass ampoules‏ وبالإضافة إلى ذلك, تم

‎VO‏ مشاهدة ذروات مماثلة في المخططات الاستشرابية لسدادات مطاطية من النوع هيلفويت أف أم ‎Helvoet FM 259/0 10٠‏ (من شركة هيلفويت قارما ‎Helvoet Pharma‏ داتويلير الولايات المتحدة الأمريكية , بنسوكين, نيوجيرسي ‎(Datwyler USA, Pennsauken, NJ‏ وتم تحليل المحلول المستخلص ‎extract solution‏ باستخدام طريقة المواد ذات الصلة ب ©»0:66606. وتم تحضير المستخلص عن طريق تحمية في محم موصد (١٠7م‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة) ‎٠١‏ سدادة في ‎٠٠١‏ مل

‎٠‏ .من الماء المقطر ‎purified water‏ مما أدى إلى إنتاج مستخلص لسدادة بمساحة سطح مقدارها ؟ سم" لكل مل من الماء. وتؤكد النتائج من هذه الدراسات التحقيقية أن "ذروات الشوائب غير المميزة”

‏التي تم مشاهدتها عند أزمان استبقاء نسبية محددة ليست ذات صلة ب 1101 ديكسميديتوميدين

‎dexmedetomidine HC‏ لكن ذات صلة بالمكونات القابلة للاستخلاص من سدادات مطاطية من

‏شركة هيلفويت المستخدمة في نظام الوعاء/الغطاء. وكان من المتوقع أن يتم الكشف عن مكونات

‎Yo‏ قابلة للاستخلاص من السدادة عند هذه الحدود المنخفضة من الكشف, أي, مستويات عند جزء في

سمج البليون, عند استخدام طرق مواد ذات ‎dla‏ ل ‎LC - UV‏ بطول موجي ‎7٠١‏ نانومتر عالية الحساسية لمنتج ‎lo‏ الفاعلية بتركيز منخفض جداً (؟ ميكرو غرام/مل). وتم تحديد المكونات الكيميائية المسؤولة عن الذروات خلال أزمان الاستبقاء النسبي المحددة بكونها مكونات قابلة للاستخلاص بواسطة سدادات مطاطية من نوع هيلفويت إف إم © 7155/أوه ‎Helvoet FM259/0‏ طولها ‎YA‏ ملم (توفرها شركة هيلفويت فارما داتويلر يو إس أيه ‎Pharma, Datwyler USA‏ 111:0 مدينة بنسوكن ‎Pennsauken‏ ولاية تيوجيرسي ‎(NJ‏ » وهي تمثل جزء من نظام اغلاق الوعاء المستخدم في حقن ‎5٠0‏ و ‎٠٠١‏ مل من منتج بالعلامة التجارية ‎(Sars‏ ©:0:000. وفضلاً عن ذلك؛ لم يتم إيجاد أية ذروات خلال أزمان الاستبقاء النسبي المحددة هذه في مخططات الاستشراب ‎lial‏ الانحلال القسري ‏ من دكسميديتوميدين ‎HCL‏ ‎dexmedetomidine HCI ٠‏ أو حقن بريسيدكس (علامة تجارية مسجلة) ‎Precedex®‏ المملوءة في أمبولات. وهكذاء عند حساب ‎sald)‏ ذات الصلة الأكبر المفردة والمواد ذات الصلة الإجمالية؛ يتم استثناء الذروات خلال أزمان الاستبقاء النسبي التي تتراوح من ‎٠71‏ إلى ‎nA‏ من ‎٠١١‏ إلى

NA ‏إلى‎ ٠١9 ‏ومن‎ ٠ ‏وفي محاولة لتحديد كمية المستويات الأعلى من المكون القابل للاستخلاص المستقل‎

HCl ‏المعاين والمكونات القابلة للاستخلاص الإجمالية؛ استخدم دكسميديتوميدين‎ ١ ‏كمادة عيارية بديلة لجميع المكونات القابل للاستخلاص في السدادات.‎ dexmedetomidine HCI ‏وعليه؛ لا يمكن تحديد المكونات القابل للاستخلاص في السدادات المطاطية من نوع هيلفويت إف‎

Helvoet ‏(توفرها شركة هيلفويت فارما داتويلر يو إس أيه‎ Helvoet FM259/0 ‏أوه‎ Y 59 al ‏المسؤولة عن‎ (NJ ‏ولاية نيوجيرسي‎ Pennsauken ‏؛ مدينة بنسوكن‎ Pharma, Datwyler USA

Precedex® ‏الذروات في جانبية المواد ذات الصلة من نوع بريسيدكس (علامة تجارية مسجلة)‎ Ye ‏وخلال اختبار الثبات الذي استغرق 6 أشهرء تم رصد أعلى نسبة للمكونات القابلة للاستخلاص‎ ‏عند ١7"م/رطوبة نسبية‎ Procedex® ‏في عينات الثبات من بريسيدكس (علامة تجارية مسجلة)‎ ‏تبلغ 7715 لمدة ؟ أشهر. ووجدت المساحة الذروية النسبية المستقلة الأكبر بكونها تبلغ 750.95 أو‎ ‏جزء في البليون ووجدت المساحة الذروية النسبية القابلة للاستخلاص الإجمالية؛ المحسوبة‎ TA ‏بواسطة إضافة المساحات الذروية النسبية لجميع الذروات خلال أزمان الاستبقاء النسبي التي تتراوح‎ Yo ‏جزء‎ ٠١8 ‏بكونها تبلغ 77.9 أو‎ VA ‏إلى‎ ٠.05 ‏ومن‎ VY ‏إلى‎ ٠١١ ‏إلى 4 من‎ ١79 ‏من‎

ده في البليون.

واجتازت السدادات المطاطية من نوع هيلفويت إف ‎of‏ 759/أوه ‎Helvoet FM259/0‏ (توفرها شركة هيلفويت فارما داتويلر يو إس أيه ‎Helvoet Pharma, Datwyler USA‏ ؛ مدينة بنسوكن ‎Pennsauken‏ ¢ ولاية نيوجيرسي ‎(NJ‏ اختبار ‎lsd’‏ الاغلاق البوليمرية المطاطية © للحقن". وبحسب المراجع التقنية لهلفويت ‎Helvoet‏ تم تحديد المقدار الكلي للمكونات القابلة للاستخلاص بحيث تبلغ ‎١8‏ ملغم/١٠١٠‏ مل أو ‎A‏ جزء في المليون بالنسبة لمساحة سطحية إجمالية تبلغ ‎٠٠١‏ متر. وتبلغ المساحة السطحية لسدادة هلفويت ‎Helvoet‏ التي يبلغ طولها ‎YA‏ ‏ملم ما يقارب 1.45 سم'؛ ويبلغ متوسط المقدار المقبول الإجمالي للمكون القابل للاستخلاص لكل سدادة مطاطية من نوع هيلفويت إف إم 549 ‎Y‏ أوه ‎Helvoet FM259/0‏ يبلغ طولها ‎YA‏ ملم (توفرها ‎٠‏ شركة هيلفويت فارما داتويلر يو إس أيه ‎Helvoet Pharma, Datwyler USA‏ ¢ مدينة بنسوكن ‎Pennsauken‏ ¢ ولاية نيوجيرسي ‎v.00 (NJ‏ ملغم/ ‎٠‏ مل أو ‎٠‏ جزء في البليون. وبالإضافة لذلك؛ بحسب ‎AN HEL‏ الأمريكي؛ ينبغي أن لا يتجاوز المحتوى العضوي الإجمالي في الماء ‎vio aid)‏ ملغم/مل أو 50860 جزء في البليون. وتقل أعلى مستويات للمكونات ‎AE‏ ‏للاستخلاص المرصودة في حقن بريسيدكس (علامة تجارية مسجلة) ‎Precedex®‏ بما لا يقل عن ‎Vo‏ © أضعاف عن المستويات المقبولة للمكون القابل للاستخلاص في الماء المنقى والمستويات

المقبولة للمكون القابل للاستخلاص في سدادات هلفويت ‎Helvoet‏ المؤهلة. وأجري اختبار السمية الخلوية في أنبوب الاختبار ‎in vitro cytotoxicity test‏ واخْتبارٌ ‎intracutancous test dal Jala‏ واختبار الحقن الجهازي ‎systemic injection test‏ بحسب دستور الأدوية الأمريكي على مستخلصات سداداة هلفويت ‎WHelvoet‏ وتظهر النتائج أنه تفي السدادات ‎٠‏ بشروط هذه الاختبارات»؛ مما يؤكد على أمان السدادات وأية مكونات قابلة للاستخلاص ذات صلة في السداداة. وكرر اختبار السمية الخلوية في أنبوب الاختبار لسدادات هلفويت ‎Helvoet‏ التي يبلغ طولها ‎YA‏ ملم التي استخدمت في مجموعة الإظهار لإثبات ‎old‏ السدادات. وتم تحضير مستخلص السدادة بواسطة تحمية السدادات في محم موصد عند ١١٠7م‏ لمدة ساعة واحدة في ‎NaCl‏ تركيزه 720.9 مما يؤدي إلى انتاج مستخلص له مساحة سطحية للسدادة تبلغ ‎١‏ سم" لكل ‎Je YO‏ من الماء. ويحاكي ظرف الاستخلاص هذا ظروف تصنيع حقن بريسيدكس ‎Ade)‏ تجارية مسجلة) ‎Precedex®‏ إلى حد بعيد ويفي كذلك بشروط الاستخلاص لاختبار السمية الخلوية في too ‏أنبوب الاختبار بحسب دستور الأدوية الأمريكي. ويتم تكوين حقن بريسيدكس (علامة تجارية‎ ‏تركيزه .0 7 ويوضع المنتج النهائي أي حقن بريسيدكس (علامة‎ NaCl ‏في‎ Precedex® ‏مسجلة)‎ ‏دقيقة. وبشكل‎ 0-7١ ‏لمدة‎ VY) ‏في أداة اغلاق الوعاء عند‎ Precedex® ‏تجارية مسجلة)‎ ‏إضافي مع البحث عن مصدر 'ذروات الشوائب غير المحددة"؛ تم تحضير المستخلصات المائية‎ ‏بواسطة تحمية‎ 1161061 FM259/0 ‏159/أوه‎ of ‏في السدادة المطاطية من نوع هيلفويت إف‎ © ‏واحدة ومن ثم اختبارها بواسطة طريقة المواد‎ dele ‏السدادات في محم موصد عند ١7٠"م لمدة‎ ‏ذات الصلة ببريسيدكس (علامة تجارية مسجلة) ©»0:»»»06. وأظهرت النتائج كذلك أنه توجد‎ ‏المكونات الكيميائية المسؤولة عن الذروات في المستخلصات المائية في السدادة المطاطية من نوع‎ ‏(توفرها شركة هيلفويت فارما داتويلر يو إس أيه‎ Helvoet FM259/0 of/Y04 of ‏هيلفويت إف‎ . (NJ ‏ولاية تيوجيرسي‎ ¢ Pennsauken ‏مدينة بنسوكن‎ ¢ Helvoet Pharma, Datwyler USA 0 ٠ ‏الأمريكي مما يدل على أنه تعتبر المكونات‎ DN 50D ‏بحسب‎ AV ‏واجتازت السدادات الاختبار‎ ‏القابلة للاستخلاص في السدادات غير سامة خلوياً.‎ ‏تم استخدام سدادات مطاطية مغطاة ببوليمر‎ cHelvoet Pharma ‏ووفقاً لهيلفويت فارما‎ ‏أوه أومنيفلكس (علامة تجارية مسجلة)‎ Y 59 ‏نوع هيلفويت إف إم‎ (4 fluoropolymer ‏فلوري‎ ‏؛ مدينة‎ Helvoet Pharma, Datwyler USA ‏(توفرها شركة هيلفويت فارما داتويلر يو إس أيه‎ Vo ‏ولم يتم تسجيل أية حالات‎ (oA ‏لمنتجات يتم بيعها‎ (NJ ‏؛ ولاية نيوجيرسي‎ Pennsauken ‏بنسوكن‎ ‏بخصوص مشاكل السمية الناجمة عن المكونات القابلة للاستخلاص في السدادات.‎ ‏تحديد المكونات القابلة للاستخلاص‎ ‏تم إجراء محاولات جادة لتمييز وتحديد المكونات القابلة للاستخلاص. ويذكر تقرير‎ ‏عدداً من المركبات القابلة للاستخلاص‎ Helvoet ‏المكونات القابلة للاستخلاص وفقاً لهيلفويت‎ ٠ ‏تم اختيار المركبات التالية ذات الاحتمالية الأكبر‎ cHelvoet ‏الممكنة. ومن القائمة وفقاً لهيلفويت‎ ‏لأن تكون مسؤولة عن الذروات المرصودة في مخططات الاستشراب لبريسيدكس (علامة تجارية‎ ‘Precedex® ‏مسجلة)‎ ‎BHT °

Irganox-1076 ٠١١ 1- ‏إيرجانوكس‎ e Yo

Irganox-1010 Y + V+ — Sila 0

. حمض الستياريك ‎stearic acid‏ . حمض البالميتيك ‎palmitic acid‏ ‎٠‏ | كبريث ‎sulphur‏ ‏وتم الحصول على عينات من هذه المركبات؛ وتم تحضير محاليل وحقنها في ‎HPLC‏ ‏© باستخدام طريقة المواد ذات الصلة ببريسيدكس (علامة تجارية مسجلة) ‎Precedex®‏ ولم يوافق أي من هذه المركبات زمن الاستبقاء النسبي لذروات المكونات القابلة للاستخلاص في السدادة في مخططات الاستشراب للعينات من بريسيدكس (علامة تجارية مسجلة) ‎Precedex®‏ وعموماًء تكون جميع المواد المذكورة أعلاه كارهة للماء إلى حد بعيد (حيث تستبقى لمدة طويلة جداً على العمود ‎C18‏ مع طور التصويل المتحرك ‎isocratic mobile phase‏ المستخدم في الطريقة؛ مادة ‎٠‏ منظمة من فوسفات ‎Sk phosphate‏ بتركيز ‎74٠0‏ لها درجة حموضة تبلغ ١/ميثانول ‎methanol‏ ‏بتركيز ‎(Ze‏ ‏ونظراً لأنه ترصد هذه الذروات كذلك في مخططات الاستشراب لمحلول المستخلص في السدادة المطاطية من نوع هيلفويت إف ‎of‏ 54 1/أوه (توفرها شركة هيلفويت فارما داتويلر يو إس أيه ‎Helvoet Pharma, Datwyler USA‏ ؛ مدينة بنسوكن ‎Pennsauken‏ ¢ ولاية تيوجيرسي ‎(NJ‏ 6 ثم ‎١‏ تحضير محلول المستخلص مركز في السدادة بواسطة بداية تحمية عدد كبير من السدادات في ماء منقى في محم ‎chase‏ ومن ثم تركيز المستخلص بواسطة عملية استخلاص السائل-السائل ‎liquid-liquid extraction‏ في ثنائي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ومن ثم تبخيره بشكل دوار واعادة تعليق المادة المتبقية في حجم صغير من ميثانول 001فطاه«/ماء. ويظهر تحليل الاستشراب السائل ©1-بالأشعة فوق البنفسجية ‎UV‏ لمستخلص السدادة المركز هذا نفس الذروات ‎Ye‏ المعنية كما لوحظ في مخطط الاستشراب بريسيدكس (علامة تجارية مسجلة) ‎Wi) Precedex®‏ عند مستويات أعلى بكثير (لها حجم ذروي أكبر بما يقارب ‎٠٠١‏ ضعف). ومن ثم تم تحليل محلول المستخلص المركز هذا بواسطة 1495-1 باستخدام ‎AT‏ من نوع ووترز كيو -تي ‎of‏ إف ‎Waters Q-TOF‏ بوجود ‎electrospray source (Sle Jill las‏ بنمط أيوني موجب وتم رصد ذروة واحدة على الأقل للذروات المعنية في مخطط الاستشراب للتيار الأيوني الإجمالي ‎Total‏ ‎Ton Current (TIC) +٠‏ بمطيافية الكتلة ‎¢mass spec‏ وتم الحصول على طيف الكتلة للذروة ويبدو أنه يكون له ما قد يكون لذروة الأيون الجزيئي عند نسبة للكتلة إلى الشحنة تبلغ ‎ev oh‏ ويتنباً التحليل ‎ARE‏

7ع الكتلي ‎Gall‏ لهذه الذروة ونمطه لذروات النظائر ‎isotopes‏ ببعض الصيغ التجريبية. وتم اختبار المركبات التي يكون لها هذه الصيغة التجريبية والاستخدام المعروف في صناعة المطاط إِلاّ أنها لم وتم تحضير مستخلصات المذيب في السدادات وتحليلها بواسطة الاستشراب الغازي ‎gas‏ ‏© بنادردعمند«ده”«»-مطيافية الكتلة ‎ells mass spectrometry‏ التحليل وجود أوليغمرين مطاطيين منخفضي الوزن الجزيئي مذكورين سابقاً من قبل هيلفويت ‎Hebvoot‏ ولا يتوفر هذان الأوليغمران تجارياً للتأكد من تمييزهما؛ غير أنه؛ تجعل السمة الكارهة للماء لهما من غير الممكن أن يتم تصويلهما بالقرب من دكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ في طريقة ©101]للمواد ذات الصلة. ‎Ya‏ وفصلت عينة قابلة للاستخلاص نقية بواسطة دمج أجزاء متعددة يتم جمعها من عمليات فصل ‎HPLC‏ متكررة لمستخلص السدادة. وكانت محاولات الحصول على طيف الكتلة ‎El+‏ ‏بواسطة مطيافية الكتلة للمجس المباشر ‎direct probe mass spectrometry‏ الاستشراب الغازي - مطيافية الكتلة غير ناجحة؛ مما يشير إلى أنه يكون المكون القابل للاستخلاص في السدادة غير متطاير ومن الممكن غير مستقر حرارياً. ‎Vo‏ وتم تحليل العينة القابلة للاستخلاص النقية بواسطة الأشعة تحت الحمراء ‎Infrared‏ ‏والتحليل العنصري ‎elemental analysis‏ وأشارت كلتا التقنيتان إلى أنه يحتوي المكون القابل للاستخلاص على كربون ‎carbon‏ أكسجين ‎oxygen‏ وهيدروجين ‎hydrogen‏ فقط. ‎oly‏ ترصد أية دلالة على وجود نتروجين ‎nitrogen‏ كبريت ‎sulfir‏ أو أية ذرة مغايرة أخرى. وتعتبر المواد المضافة الكيميائية التي تقوم بتشكيلة من الوظائف؛ ‎Ley‏ في ذلك الملدنات ‎dsl plasticizers ٠١‏ المالئة ‎offers‏ إلخ ‎aa) aad)‏ للوحدات الكيميائية المرصودة_ بكونها مكونات قابلة للاستخلاص. ويوجد هناك عدة أسباب حيث تجعل تمييز المكونات القابلة للاستخلاص ‎bea‏ وفي بعض الأحيان غير ممكن. ويحتوي كل صنف من أصناف المواد المضافة الوظيفية على عينات من عدة بنيات جزيئية. فعلى سبيل المثال؛ يؤخذ بعين الاعتبار صنف مضادات التحلل ‎antidegradants‏ ؛ الصنف الثانوي من مضادات الأكسدة ‎cantioxidants‏ ‎Yo‏ الذي يتضمن أمينات عطرية ‎caromatic amines‏ فنولات معاقة فراغياً ‎sterically hindered‏ ‎«phenols‏ مركبات فوسفيت ‎¢phosphites‏ مركبات فوسفونيت ‎(phosphonites‏ ومركبات ثيو إيثر 1.4"

A

‏إنما تكون عبارة عن‎ We ‏ولزيادة التعقيد؛ لا تكون المواد المضافة الكيميائية نقية‎ .thioethers

Jia ‏الذي‎ "abietic acid ‏الأبيتيك‎ Smid" ‏مخاليط من بنيات ذات صلة. فعلى سبيل المثال؛ يكون‎ ‏مادة مالئة كيميائية عضوية تستخدم في أنواع مختلفة من المطاط» فعلياً عبارة عن خليط مركب‎ ‏للاستخلاص/مكونات قابلة‎ ALE ‏من وحدات كيميائية؛ التي تظهر جميعها على شكل مكونات‎ ‏الأساس المطاطية‎ sale ‏للتصويل. ويمكن أن تتفاعل المواد المضافة الكيميائية كذلك وتتحلل داخل‎ © ‏وكمثال على هذاء يؤخذ‎ compounding process ‏/البوليمرية أثناء أو بعد عملية تشكيل المركبات‎ «phosphate ‏_ثلاثي التكافؤ أو الفوسفات‎ phosphorus ‏بعين الاعتبار مضاد الأكسدة من الفسفور‎ ‏5©مع:2. ويتفاعل هذا المركب مع‎ 168 VTA ‏حيث يكون له العلامة التجارية الشائعة إيرجافوس‎ ‏هيدروبيروكسيدات‎ Jie ‏بهاء‎ hua Gali ell, oxidizing agents ‏العوامل المؤكسدة‎ ‏خماسي التكافؤ المناظرة» أو الفوسفات‎ phosphorus ‏_لتشكيل جزيئات الفسفور‎ chydroperoxides ٠ phosphate

ALE ‏ينبغي كذلك مراعاة ما يلي عند تحليل المكونات_‎ oa ‏وبالإضافة إلى ما‎ ‏للاستخلاص/المكونات القابلة للتصويل:‎ ‏المونمرات والأوليغمرات مرتفعة الوزن الجزيئي المشتقة من تفاعلات البلمرة غير المكتملة.‎ - aly) ‏وعوامل‎ heavy oils ALE ‏مثل الزيوت‎ surface residues ‏المواد المتبقية السطحية‎ - | ١ ‏الموجودة على سطح الأوعية والعليبات المعدنية.‎ degreasing agents ‏الشحوم‎ ‎Jie ‏المواد المضافة الكيميائية الموجودة على سطح مكنة تصنيع مكون الاغلاق في الوعاء؛‎ - ‏عوامل مضادة للكهرباء الساكنة‎ «mould release agents ‏عوامل مانعة للالتصاق بالقالب‎ ‏إلخ.‎ cantislip agents ‏عوامل مضادة للانزلاق‎ cantistatic agents ‏ولا يقتصر نطاق الاختراع الراهن على التجسيدات المحددة الموصوفة في هذا البيان. وفي‎ 7٠ ‏الواقع؛ ستتضح تعديلات مختلفة على الاختراع بالإضافة إلى تلك الموصوفة في هذا البيان لأولئك‎ ‏المتمرسين في التقنية من الوصف السابق. ويراد من هذه التعديلات أن تقع ضمن نطاق عناصر‎ ‏الحماية الملحقة.‎ ‏وتذكر براءات الاختراع؛ طلبات براءات الاختراع؛ النشرات؛ الشروحات الوصفية للمنتج؛‎ ‏كشف كل منها هنا للإحالة إليها بالكامل‎ mad ‏والبروتوكولات في جزء من هذا الطلب؛ حيث‎ YO ‏كمرجع لكافة الأغراض.‎

ARE

Claims (1)

1. عناصر الحمابة ‎-١‏ تركيب ‏ صيدلي سائل جاهز للاستخدام ‎ready to use liquid pharmaceutical‏ ‎composition‏ للإعطاء غير المعوي ‎parenteral administration‏ إلى كائن خاضع للمعالجة حيث يشتمل على ديكسميديتوميدين ‎dexmedetomidine‏ أو ملح منه مقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ بتركيز يبلغ حوالي ؛ ميكروغم/مل ويوضع 2 هذا التركيب في وعاء زجاجي محكم السد ‎sealed glass container‏ "- التركيب الصيدلي السائل الجاهز للاستخدام ‎ready to use liquid pharmaceutical‏ ‎composition‏ 5 لعنصر الحماية ‎٠‏ حيث يشتمل بشكل إضافي على كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ بتركيز يتراوح بين حوالي 0.09 وحوالي ‎yg ZY‏ *- التركيب الصيدلي الساثل الجاهز للاستخدام ‎ready to use liquid pharmaceutical‏ ‎composition ١‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث يوجد كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ بتركيز يبلغ حوالي ‎٠.4‏ 7 وزناً. ¢— التركيب الصيدلي السائل الجاهز للاستخدام ‎ready to use liquid pharmaceutical‏ ‎composition‏ وفقاً لعنصر الحماية )0 حيث يتم تحضير التركيب كحجم كلي يتم اختياره من المجموعة المحتوية على ‎٠١‏ مل؛ ‎٠‏ 5 مل؛ و١٠٠‏ مل.

   مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏