TR201808561T4 - Stabilize sülforafan. - Google Patents

Stabilize sülforafan. Download PDF

Info

Publication number
TR201808561T4
TR201808561T4 TR2018/08561T TR201808561T TR201808561T4 TR 201808561 T4 TR201808561 T4 TR 201808561T4 TR 2018/08561 T TR2018/08561 T TR 2018/08561T TR 201808561 T TR201808561 T TR 201808561T TR 201808561 T4 TR201808561 T4 TR 201808561T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
sulforaphane
cyclodextrin
solution
agents
complex
Prior art date
Application number
TR2018/08561T
Other languages
English (en)
Inventor
Albert Frisbee Roger
Peter Newsome Wyatt
Michel Baudet Pierre
Ido Dagan Dov
Original Assignee
Pharmagra Labs Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39641899&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201808561(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmagra Labs Inc filed Critical Pharmagra Labs Inc
Publication of TR201808561T4 publication Critical patent/TR201808561T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/26—Cyanate or isocyanate esters; Thiocyanate or isothiocyanate esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/16—Isothiocyanates
    • C07C331/18—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C331/20—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/16—Isothiocyanates
    • C07C331/26—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/025—Purification; Separation; Stabilisation; Desodorisation of organo-phosphorus compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

Sülforafanın stabilize edilmesine yönelik bir yöntem sağlanır. Yöntem, sülforafan veya bunun bir analogunun ve bir siklodekstrinin sülforafan veya bunun bir analogu ve siklodekstrin arasında bir kompleks oluşturmak üzere temas ettirilmesini içerir.

Description

TARIFNAME STABILIZE SÜLFORAFAN BULUSUN ALT YAPISI Mevcut bulus, genel olarak stabilize sülforafan ve bunun analoglari ile ilgilidir.
Mevcut bulus, ayrica genel olarak sülforafan ve bunun analoglarinin stabilize edilmesi ile ilgilidir.
Fenetil izotiyosiyanat (PEITC) ve sülforafan gibi izotiyosiyanatlarin karsinojenez ve tümörijenezi engelledigi ve bu yüzden kanserlerin gelismesine ve çogalmasina karsi kemopreventif kullanisli ajanlar olduklari gösterilmistir. Bu bilesikler birçok farkli seviyede islev gösterir. En önemlisi, benzo[a]piren ve diger polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH'lar) gibi bilesikleri akabinde mutasyona neden olabilen ve kanseri indükleyebilen daha polar epoksi-diollere oksitleyen sitokrom P450 enzimlerinin engellenmesi yoluyla karsinojenezi engelledikleri gösterilmistir. Fenetil izotiyosiyanatin (PEITC), belirli kanser hücresi hatlarinda apoptozu indükledigi ve bazi durumlarda, mevcut olarak kullanilan bazi kemoterapötik ilaçlara karsi dirençli olan hücrelerde apoptozu indükleyebildigi gösterilmistir.
Yukarida tartisildigi üzere sülforafan, kabak, brokoli, brokoli filizleri, brüksel filizleri, karnabahar, karnabahar filizleri, çin lahanasi, kivircik lahana, kara lahanalar, roka, yer lahanasi, hardal, turp, kirmizi turp ve su teresi gibi turpgillere özgü sebzelerde bulunan antikanser ve antimikrobiyal bir bilesik olarak bilinir.
Bitkide, bir glukosinolat, glukorafanin olarak bag formunda mevcuttur. Sülforafan siklikla bitki hücresi hasari üzerine bir enzim reaksiyonu yoluyla glukorafaninden olusturulur.
Sülforafanin üretilmesine yönelik çesitli sentetik yöntemler teknikte bilinir.
Sülforafan, Schimd ve Karrer tarafindan 1948 gibi erken bir tarihte 01781-P-0002 sentezlenmistir (Schimd H. and Karrer, P.; Helvetica Chimica Acta. 1948; 31; 6: gelistirilen sülforafanin sentezleninesine yönelik diger yöntemler, ayni zainanda sülforafanin rasemik karisimlari ile sonuçlanma egilimi gösterir. Ilaveten, sülforafan stabil olmayan bir yag olarak bilinir. Stabil olmamasindan dolayi, sülforafanin üretimi ve dagitimi zordur.
Siklodekstrinler, 1-4 bagli 5 veya daha fazla a-D-glukopiranozit biriminden olusan siklik oligasakkaritlerin bir ailesidir. En büyük iyi-karakterize edilmis siklodekstrin, 32 1,4-anhidr0glikopiranosit birimi içerir, öte yandan (kötü karakterize edilmis bir karisim olarak) 150 elemanli siklik oligosakkaritler (veya daha büyük) ayni zamanda bilinir.
Siklodekstrinler, yapilarinin sagladigi essiz doga dikkate alindiginda hidrofobik moleküller ile konak-konuk kompleksleri olusturabilirler. Siklodekstrinler, siklodekstrine su çözünürlügü saglamak üzere yeteri kadar hidrofilik olan dis kisim içerir. Siklodekstrinin iç kismi, hidrofilik olarak bilinir, ancak siklodekstrinin dis kismina göre hidrofobik olarak düsünülebilir.
Dogal Siklodekstrinler, özellikle beta-siklodekstrin, sinirli aköz çözünürlüge sahiptir ve lipofilik ilaçlar ile bunlarin kompleks olusumu siklikla kati ilaç- siklodekstrin komplekslerinin çökelmesi ile sonuçlanir. Bu yüzden, beta- siklodekstrinin suda çözünürlügü oda sicakliginda sadece yaklasik 18.5 mg/mL'dir. Bu düsük aköz çözünürlük, en azindan kismen, siklodekstrin kristal örgüsünde güçlü intramoleküler hidrojen bagi ile iliskilendirilir. Hidrojen bagi- olusturan hidroksil gruplarindan herhangi birinin, hatta metoksi gruplari gibi hidrofobik kisimlar dahil olmak üzere, sübstitüsyonu, beta-siklodekstrinin aköz çözünürlügünü arttiracaktir. Ek olarak, bu manipülasyonlarin siklikla çok sayida izomerik ürün üretmesinden dolayi, kimyasal modifikasyon kristalin Siklodekstrinleri aköz çözünürlüklerini arttirarak amorf karisimlara dönüstürebilir. 01781-P-0002 Mevcut farmasötikin ilgi odagi olan siklodekstrin deriveleri alfa-, beta- ve gama- siklodekstrinin hidroksipropil derivelerini. sülfobütileter beta-siklodekstrin gibi sülfoalkileter siklodekstrinleri, rastgele metillenmis beta-siklodekstrin gibi alkillenmis siklodekstrinleri ve glukozil- ve maltosil-beta-siklodekstrin gibi çesitli dallanmis siklodekstrinleri içerir (T. Loftsson and M. E. Brewster, "Cyclodextrins Loftsson and M. B. Brewster, "Pharmaceutical applications of cyclodextrins. I. (1996); R. A. Rajewski and V. J. Stella, "Pharmaceutical applications of (1996); T. lrie and K. Uekama, ”Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 3.
Toxicological issues and safety evaluation", J. Pharm. Sci., 86(2), 147-162 (1997); V. J. Stella and R. A. Rajewski, "Cyclodextrins: their future in drug Aköz solüsyonlarda, siklodekstrinler merkezi boslukta bulunan su moleküllerinin tüm ilaç molekülü veya daha çok siklikla ilaç yapisinin lipofilik kismi ile degistirildigi bir proses yoluyla birçok ilaç ile kompleksleri olusturur.
Siklodekstrin bosluguna dahil edildikten sonra, ilaç molekülleri eklenen ilacin birkaç diger uygun molekül (Gl yolundaki diyet lipitleri veya safra tuzlari gibi) ile degistirilmesi yoluyla kompleks seyreltme ile ayrilabilir veya kompleksin lipofilik bir biyolojik membranin (Gl yolunun mukoza] zari gibi) yakininda bulunmasi halinde, ilaç en yüksek afiniteye sahip olan matrikse transfer edilebilir. Önemli olarak, ilaç-siklodekstrin kompleks olusumu sirasinda herhangi bir kovalent bagin olusmamasi veya kopmamasi nedeniyle, kompleksler serbest ilaç ve siklodekstrin molekülleri ile dinamik dengededir (R. A. Rajewski and V. J. Stella, 01781-P-0002 Ilaç-siklodekstrin komplekslerinin hazirlanisinda çesitli yöntemler uygulanmistir (T. Loftsson and M. B. Brewster, "Pharmaceutical applications of cyclodextrins. l.
Loftsson and M. E. Brewster, "Cyclodextrins as pharmaceutical excipients", ilacin fazla bir miktarinin aköz bir siklodekstrin solüsyonuna eklenmesi yoluyla hazirlanir. Olusturulan süspansiyon dengelenir (istenilen sicaklikta bir haftaya kadar olan periyodlara yönelik) ve akabinde berrak bir ilaç-siklodekstrin kompleks solüsyonu olusturmak üzere tiltrelenir veya santrifüjlenir. Kompleks olusumunda oran belirleme adiminin siklikla ilaç molekülünün faz ila faz geçisi olmasindan dolayi, çökelmeyi takiben sonifikasyon yoluyla süper doymus solüsyonlarin olusturulmasi ile bu prosesi kisaltmak bazen olasidir.
Kati komplekslerin hazirlanmasina yönelik, su örnegin, sprey ile kurutma veya dondurarak kurutma gibi buharlastirma veya süblimlesme yoluyla aköz ilaç- siklodekstrin solüsyonlarindan uzaklastirilabilir. Diger yöntemler ayni zamanda yogurma yöntemleri, birlikte çökeltme, nötrlestirrne ve ögütme teknikleri dahil olmak üzere kati ilaç-siklodekstrin kompleksleri hazirlamak üzere uygulanabilir.
Yogurma yönteminde, ilaç beta-siklodekstrin gibi suda az çözünen bir siklodekstrinin aköz bir sulu karisimina eklenir. Karisim, siklikla akabinde kurutulan bir macun elde etmek üzere yüksek sicakliklarda kabaca karistirilabilir.
Bu teknik, 100°C,nin üzerindeki sicakliklarda ve vakum ile çalistirilabilen ticari olarak temin edilebilen mikserlerin yardimi ile tek bir adimda elde edilebilecek sekilde siklikla modifiye edilebilir. Yogurma yöntemi, suda az çözünen ilaçlarin kati siklodekstrin komplekslerinin hazirlanmasina yönelik uygun-maliyetli bir yoldur. Organik solventin eklenmesi yoluyla bir siklodekstrin kompleksinin birlikte çökelmesi, ayni zamanda mümkündür. Maalesef ki, çökelticiler olarak kullanilan organik solventler siklikla kompleks olusturulmasini engeller, bu durum yogurma yöntemine göre bu yaklasimin daha az çekici olmasina neden olur. Örnegin, %10 (V/V) aköz asetik asit solüsyonu gibi bazi spesifik kosullar altindaki bazi organik solventlerin kompleks olusturulmasini gelistirebildigi 01781-P-0002 kesfedilmistir. Iyonlasabilen ilaçlarin kati kompleksleri, ilacin asidik (bazik ilaçlara yönelik) veya bazik (asidik ilaçlara yönelik) bir aköz siklodekstrin solüsyonunun içinde çözünebildigi yerde bazen nörtlestirme yöntemi ile hazirlanabilir. Ilacin çözünebilirligi akabinde kompleksi solüsyonun içinde çökeltmek üzere uygun pH ayarlamalari (yani, iyonlastirilmayan ilacin olusturulmasi) yoluyla azaltilabilir. Nihai olarak, kati ilaç-siklodekstrin kompleksleri, ilaç ve siklodekstrine ait fiziksel bir karisimin ögütülmesi ve akabinde yalitilmis bir konteynerde karisimin 60 ila 90°C`ye isitilmasi ile olusturulabilir.
BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Bir açida, bulus sülforafanin stabilize edilmesinin bir yöntemidir. Yöntem, sülforafan ve W6 (alfa) siklodekstrin arasinda bir kompleks olusturmak üzere sülforafan ve W6 (alfa) siklodekstrinin temas ettirilmesini içerir, burada sülforafan ve W6 (alfa) siklodekstrinin temas ettirilmesi adimi, sülforafanin suyun içinde doymus bir W6 (alfa) siklodekstrin solüsyonuna eklenmesini ve sülforafan ile W6 (alfa) siklodekstrin kompleksinin solüsyonda çökelmesine izin verilmesini Ayrica burada, bir sülforafan ve siklodekstrin kompleksi içeren bir bilesim açiklanir.
Ayrica burada, bir sülforafan analogu ve siklodekstrin kompleksi içeren bir bilesim açiklanir.
Ayrica burada, farmasötik bir bilesim açiklanir. Farmasötik bilesim, bir siklodekstrin ve sülforafan kompleksi veya bir sülforafan analogu ve bir eksipiyani içerir.
Ayrica burada, nutrasötik bir bilesim açiklanir. Nutrasötik bilesim, bir 01781-P-0002 siklodekstrin ile sülforafan veya bir sülforafan analogu kompleksi ve bir eksipiyani içerir.
SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1, mevcut bulus ile uyumlu olarak temsili bir reaksiyon semasidir.
Sekil 2, mevcut bulus ile uyumlu olarak temsili bir reaksiyon semasidir.
Sekil 3, mevcut bulus ile uyumlu olarak olusturulan ve oda sicakliginda saklanan formülasyonlarin stabilizasyon verilerini gösteren bir tablodur.
Sekil 4, mevcut bulus ile uyumlu olarak olusturulan ve 40°C”de açik konteynerlerde saklanan formülasyonlarin stabilizasyon verilerini gösteren bir tablodur.
Sekil 5, mevcut bulus ile uyumlu olarak olusturulan ve bir dondurucuda saklanan formülasyonlarin stabilizasyon verilerini gösteren bir tablodur.
Sekil 6, mevcut bulus ile uyumlu olarak alfaB bilesimlerinin uzun-vadeli stabilizasyon verilerini gösteren bir tablodur.
Sekil 7, mevcut bulus ile uyumlu olarak alfaC bilesimlerinin uzun-vadeli stabilizasyon verilerini gösteren bir tablodur.
Sekil 8, mevcut bulus ile uyumlu olarak betaB bilesimlerinin uzun-vadeli stabilizasyon verilerini gösteren bir tablodur.
BIRÇOK DÜZENLEMENIN DETAYLI AÇIKLAMASI Sekil 1, sülforafanin olusturulmasina yönelik gelistirilmis bir yöntemi temsil eder.
Bir düzenlemede, potasyum ftalimit ve tetrametilen dibromid bromobütilftalimit (Ara ürün A) olusturmak üzere kombine edilebilir. Bromobütilftalimit, akabinde Ara Ürün B°yi olusturmak üzere metanol ve sodyumun varliginda metil merkaptan (MeSH) ile kombine edilebilir. Kurutmadan sonra, Ara ürün B Ara ürün Canin rasemik bir karisimini olusturmak üzere hidrojen peroksit ve metil tert-bütil eter (MTBE) ile kombine edilebilir. 01781-P-0002 Enantiyoinerik açidan zengin bir Ara ürün C (Sekil 2) ve nihai olarak enantiyomerik açidan zengin bir sülforafan olusturmak üzere, asimetrik Oksidasyon (modifiye Sharpless) reaksiyonu, titanyum (IV) izopropoksit, dietil taitarat ve t-bütilhidroperoksite ait bir 1:1:2 karisim gibi bir Sharpless reaktifinin eklenmesini içerebilir. Diger bir düzenlemede, Sharpless reaktifi diklorometan gibi bir solventin içinde -20°C,de titanyum (IV) izopropoksit, dietil tartrat, su ve t-bütilhidroperoksite ait bir 1121111 karisim olabilir. Teknikte uzman kisiler, dietil tartratin enantiyomerik açidan zengin sülforafani üretmek üzere enantiyometik olarak saf bir formda kullanilmasi gerektigini anlayacaktir. Buna göre, sülforafanin istenilen kiralitesine bagli olarak (+) veya (-) izomer seçilmelidir.
Oksidasyon tipik olarak diklorometanin içinde azaltilan sicaklik altinda (yani, yaklasik 0°C”den daha az) gerçeklestirilir.
Ara ürün C (istenilen sülforafana bagli olarak rasemik karisim veya enantiyomerik olarak saf versiyon) akabinde Ara ürün D°yi olusturmak üzere etanol içinde metilamin ile kombine edilebilir. Nihai olarak, Ara ürün D sülforafani olusturmak üzere kloroform, sodyum hidroksit ve tiyofosgen ile kombine edilebilir.
Ayni zamanda burada bir sülforafan veya bunun bir analogu ve bir siklodekstrin kompleksi içeren bir bilesim açiklanir. Bir açida, uygun siklodekstrinler W6 (alfa) siklodekstrin (alti seker halkali bir molekül), W7 (beta) siklodekstrin (yedi seker halkali bir molekül), W8 (gama) siklodekstrin (sekiz seker halka bir molekülü) bir veya daha fazlasindan veya bunlarin karisimlarindan seçilebilir.
Bir düzenlemede, sülforafan enantiyomerik açidan zengin bir sülforafan olabilir.
Diger bir düzenlemede, sülforafan bir rasemik karisim olabilir. Yine diger bir düzenlemede, sülforafana ait enantiyometlerin herhangi bir orani komplekste mevcut olabilir.
Sülforafanin analoglarini kullanan açilarda, uygun analoglar bunlar ile sinirli olmamak üzere, 6-izotiyosiyanato-Z-hekzanon, ekzo-Z-asetil-ö- 01781-P-0002 izotiyosiyanatonorbornan, ekzo-2-izotiyosiyanato-6-metilsülfonilnorbornan, 6- izotiyosiyanato-Z-hekzanol, 1-izotiyosiyanato-4-dimetilfosfonilbütan, ekzo-Z-(1'- hidroksietil)-5-izotiyosiyanatonorboran, ekzo-Z-asetil-S- izotiyosiyanoatonorboman, l-izotiyosiyanato-S-metilsülfonilpentan ve cis-veya trans-3- (metilsülfonil) siklohekzilmetilizotiyosiyanati veya bunlarin karisimlarini Yine diger bir açida, bilesimler sülforafan ve sülforafan analoglari ile siklodekstrin komplekslerini içerebilir.
Yine diger bir açida, bulus sülforafan ve bunun analoglarinin stabilize edilmesine yönelik bir yöntemdir. Yöntem, sülforafan veya bunun bir analogunun sülforafan veya bunun bir analogu ile siklodekstrin arasinda bir kompleks olusturmak üzere en az bir siklodekstrin ile temas ettirilmesini içerir.
Sülforafanin veya bunun bir analogunun en az bir siklodekstrin ile temas ettirilmesine yönelik adim, siklodekstrinin birinci bir solüsyon veya süspansiyon olusturmak üzere bir solvent veya solvent karisimi içinde çözünmesini veya süspanse edilmesini içerebilir. Benzer bir sekilde, sülforafan veya bunun bir analogu ikinci bir solüsyon veya süspansiyon olusturmak üzere ayni veya farkli solvent veya solvent karisiminda çözünebilir veya süspanse edilebilir. Birinci solüsyon veya süspansiyon akabinde sülforafan veya bunun bir analogu ile en az bir siklodekstrin arasinda mevcut kompleksi olusturmak üzere kombine edilebilir.
Kompleks akabinde stabilize sülforafanin bir kompleksi ile sonuçlanarak solüsyondan ayrilabilir ve istege bagli olarak saflastirilabilir.
Sülforafanin veya bunun bir analogunun en az bir siklodekstrin ile temas ettirilmesine yönelik adim, alternatif olarak en az bir siklodekstrinin bir solüsyon veya süspansiyon olusturmak üzere bir solvent veya solvent karisimi içinde çözünmesini veya süspanse edilmesini ve akabinde sülforafanin veya bunun bir 01781-P-0002 analogunun mevcut kompleksi olusturmak üzere solüsyona veya süspansiyona eklenmesini içerebilir.
Ilaveten, sülforafan veya bunun bir analogunun en az bir siklodekstrin ile temas ettirilmesine yönelik adim diger yöntemler ile yürütülebilir. Örnegin, hem sülforafan veya bunun bir analogu hem de siklodekstrini tamamen çözecek olan bir solvent kullanilabilir. Diger bir düzenlemede, siklodekstrin bir solvent veya solvent karisiminda çözünebilir veya süspanse edilebilir ve akabinde döner buharlastiriciya yerlestirilebilir. Sülforafan veya bunun analogu akabinde, bir solvent veya solvent karisiminin içinde saf bir form veya bir solüsyon veya sülforafan veya bunun bir analogunun süspansiyonu olarak solüsyon veya süspansiyonun içine direkt olarak spreylenebilir.
Temas ettirme adimi, ayni zamanda bifazik bir solvent sisteminin kullanimi ile saglanabilir. Örnegin, sülforafan veya bunun analogu ayri, karismayan solventlerin içinde (süspansiyonlar olarak veya solüsyonun içinde) kombine edilebilir. Karismayan solventler akabinde bir kompleks olusturulana kadar tamamen karistirilabilir. Kompleks akabinde burada tartisilan izolasyon tekniklerinden biri araciligiyla izole edilebilir.
Temas ettirme adiminin solventlerin yoklugunda gerçeklestirilmesi istenebilir. Örnegin, bir sprey ile kurutma tekniginde, sülforafan veya bunun bir analoguna ait buhar mevcut kompleksi üretmek üzere saf siklodekstrine spreylenebilir veya püskürtülebilir.
Burada açiklanan bir düzenleme veya açida, siklodekstrinin çözünmesine veya süspanse edilmesine yönelik adim, W6 (alfa) siklodekstrin, W7 (beta) siklodekstrin, W8 (gama) siklodekstrinden bir veya daha fazlasi veya bunlarin kombinasyonlarindan seçilen bir siklodekstrinin çözünmesini veya süspanse edilmesini içerir. Bir siklodekstrinin çözünmesi veya süspanse edilmesine yönelik 01781-P-0002 adim, ayni zamanda teknikte bilinen diger siklodekstrinlerden biri veya daha fazlasinin çözünmesi veya süspanse edilmesini içerebilir. ilaveten, siklodekstrinin çözünmesi veya süspanse edilmesine yönelik adiin, siklodekstrinin zayif polar-olmayan ila polar solventleri içeren gruptan seçilen bir solventin içinde çözünmesi veya süspanse edilmesini içerebilir. Mevcut bulus ile uyumlu olarak kullanisli oldugu düsünülen uygun solventler, su, metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol, n-bütanol, sec-bütanol, izo-bütanol, tert-bütanol, yüksek molekül agirlikli alkoller, dimeti] formamit, dietil formamid, etilen glikol, trietililenglisol, gliserin, polietilenglikol, formik asit, asetik asit, formamid, aseton, tetrahidrofuran, dioksan, metil etil keton, yüksek moleküler agirlikli ketonlar, etil asetat, asetonitril, N, N-dimetilaseimid, dimetil sülfoksit, karbon disülfur, hekzan, hekzan izomerleri, siklohekzan, heptan, heptan izomerler, Cg-C16 solventleri, mineral yag, dietil eter, metil tert-bütil eter, metilen klorid, kloroforin, karbon tetraklorid, benzen, nitrobenzen, tolüenden biri veya daha fazlasini ve Dielektrik sabiti yaklasik 5.0,dan büyük olan solventlerin, süspansiyonlarin olusturulmasina yönelik mevcut bulus ile uyumlu olarak kullanisli oldugu düsünülür. Dielektrik sabiti yaklasik 20.0,dan büyük olan solventlerin, solüsyonlarin olusturulmasina yönelik mevcut bulus ile uyumlu olarak kullanisli oldugu düsünülür. Teori ile kisitlanmadan, en kullanisli solventlerin etil asetat ve diklorometan gibi zayif polar-olmayan solventler olduguna inanilir.
Mevcut komplekslerin olusturulmasina yönelik kullanisli olarak düsünülen sülforafan ve sülforafan analoglari, sülforafan, 6-izotiy0siyanato-2-hekzanon, ekzo-2-asetil-6-izotiyosiyanatonorbornan, ekzo-2-izotiyosiyanato-ö- metilsülfonilnorboman, 6-izotiyosiyanat0-2-hekzanol, 1-izotiyosiyanat0-4- dimetilfosfonilbütan, ekzo-2(l'-hidroksietil)-5-izotiyosiyanatonorboran, ekzo-2- asetil-S-izotiyosiyanoatonorbornan, 1-izotiyosiyanato-S-metilsülfonilpentan ve 01781-P-0002 cis-veya trans-3- (metilsülfonil) siklohekzilinetilizotiyosiyanattan biri veya daha fazlasini ve bunlarin karisimlarini içerir.
Komplekslerin solüsyondan uzaklastirilmasina yönelik ilave adim, ayirma tekniklerinde kullanisli oldugu teknikte bilinen prosesler ile gerçeklestirilebilir.
Mevcut bulusta kullanisli olarak düsünülen ayirma teknikleri, çökelme, filtrasyon, bosaltma, liyofilizasyon (dondurarak kurutma), sprey ilekurutma ve damitmadan biri veya daha fazlasini içerebilir. Bir düzenlemede, kompleks etanol gibi bir alkolün solüsyona eklenmesi ile solüsyonun içinde çökelebilir.
Diger bir düzenlemede, sülforafan siklodekstrinin üzerine tamburlu bir kurutucunun içinde Spreylenebilir. Bu düzenlemede, spreylenen sülforafan saf veya solüsyon halinde olabilir. Benzer bir sekilde, siklodekstrin saf olabilir veya solüsyon halinde olabilir.
Her bir çözme adimi, seçilen solvente uygun sicakliklarda gerçeklestirilebilir. Örnegin, bazi solventlerde siklodekstrin ve sülforafanin çözünürlügü, yüksek sicakliklari gerektirebilir, öte yandan diger solventlerde siklodekstrin ve sülforafanin çözünürlügü daha düsük sicakliklari gerektirebilir. Bazi düzenlemelerde, siklodekstrin ve sülforafanin çözünürlügü oda sicakliginda çözünme islemine olanak saglayabilir. Teknikte uzman kisiler, siklodekstrin ve sülforafan ile seçilen solventler arasindaki iliskiyi anlayacaktir ve taninan bu iliskiye bagli olarak bir sicaklik belirlemesi yapabilecektir.
Mevcut bulus ile uyumlu olarak olusturulan stabilize sülforafan oda sicakliginda veya oda sicakliginin altindaki sicakliklarda saklanabilir. Yaklasik olarak oda sicakliginin altindaki sicakliklarda saklanan stabilize sülforafan en iyi stabiliteyi göstermistir (Sekil 5`te görüldügü üzere), ancak stabilize sülforafan tüm sicakliklarda stabilize-edilmeyen sülforafana göre gelistirilmis stabilite göstermistir. 01781-P-0002 Birçok izotiyosiyanat gibi sülforafan, teknikte hidrofilik bir molekül olarak bilinir.
Buna göre, teknikte uzman kisiler bir sülforafan ve siklodekstrin kompleksinin tek basina siklodekstrine göre suda daha fazla çözünür olmasini bekleyebilir.
Bekleninedik bir sekilde, mevcut bulusçular bir sülforafan ve siklodekstrin kompleksinin aslinda tek basina siklodekstrinden daha az çözünür oldugunu kesfetmistir. Azalan çözünürlük ayrica kompleks haline getirilmemis siklodekstrin solüsyonun içinde kalacak sekilde kompleksin solüsyondan ayrilmasini saglar.
Teori ile kisitlanmadan, hidrofilik bir molekül olmasina ragmen sülforafanin aslinda siklodekstrine göre hidrofobik olduguna inanilir. Farkli bir sekilde belirtildigi üzere, sülforafan ve bunun analoglari diger izotiyosiyanatlara göre daha az hidrofilik görünür. Buna göre, siklodekstrinlerin nispeten hidrofobik merkezi olarak kompleks haline getirildiginde, bütün kompleks ayrilmaya olanak saglayarak suda çözünme özelligini kaybeder.
Diger bir açida, burada antikanser ve/veya antimikrobiyal tedavileri bu tür bir tedaviye ihtiyaç duyan bir özneye saglamak üzere kullanima yönelik stabilize sülforafan açiklanir.
Referans kolayligi saglamak üzere, mevcut bulus insan öznelere uygulamaya referans ile açiklanacaktir. Ancak, bu tür açiklamalarin insanlara uygulama ile sinirli olmadigi, ayni zamanda aksi açik bir sekilde belirtilmedigi sürece memeliler gibi diger hayvanlara uygulamayi da içerdigi anlasilacaktir. Örnegin, insanlarin tedavisinde yararli olmanin yani sira, bu kombinasyonlar ayrica atlar, köpekler, kediler, siçanlar, fareler, koyun, domuzlar ve benzeri dahil olmak üzere memelilerin tedavisine yönelik yararlidir.
Kullanimin birinci bir bileseni, yukarida tartisilan yöntemler ile uyumlu olarak stabilize edilen sülforafan veya bunun bir analogudur. Bilesenler, preparat farmasötik kullanima uygun bir kalite ve stabilitede oldugu sürece herhangi bir saflik veya derecede olabilir. Bilesenler, saf formda saglanabilir veya bunlara 01781-P-0002 fizyolojik aktivite veya güvenliklerini etkilemeyen safsizliklar veya yaygin olarak Kullanim ayrica diger farmasötik olarak kabul edilebilir bilesenlerin uygulanmasini içerebilir. “Farmasötik olarak kabul edilebilir” terimi, burada degistirilen ismin farmasötik bir üründe kullanima yönelik uygun oldugunu belirtmek üzere sifat olarak kullanilir.
Mevcut stabilize sülforafan farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile birlikte tedarik edildiginde, farmasötik bir bilesim olusturulur.
Burada, burada açiklanan rahatsizliklarin önlenmesi ve tedavisinde kullanima yönelik farmasötik bir bilesiin açiklanir. Farmasötik bilesim, stabilize sülforafan veya bunun bir analogu ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici veya farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyani içerir, bu terimler burada birbirinin yerine kullanilabilir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar ve eksipiyanlar, farinasötik bilesigin yan etkileri minimuma indirilecek ve bilesigin performansi tedavi etkisiz kalacak boyutta geçersiz kalmayacak veya engellenmeyecek sekilde seçilir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, ayni zamanda bilesigin(bilesiklerin) istenilen uygulama yolu temel alinarak seçilebilir. Istenilen uygulama yolu oral, enteral, parenteral, enjektabl, bukkal ve topikalden biri veya daha fazlasi olabilir. Örnegin, bir açida tasiyici oral uygulamaya yönelik uygundur. Bazi açilarda, bilesim bilesigin(bilesiklerin) gastrointestinal veya intestinal yola aktarilmasinin desteklenmesine yönelik uygun bir tasiyici ve ilave ajan içerir.
Tasiyici, bilesimin diger içerik maddeleri ile uygun olmasi ve aliciya zararli olmamasi açisindan kabul edilebilir olmalidir. Tasiyici, bir kati veya sivi veya her ikisi de olabilir ve tercihen örnegin agirlikça %0.0l ila %95 arasinda aktif 01781-P-0002 bilesik(bilesiklerin) içerebilen bir tablet gibi bir birim-doz bilesimi olarak bilesik(bilesiklerin) ile formüle edilebilir.
Burada açiklanan farmasötik bilesikler, örnegin bilesenlerin eklenerek karistirilmasi gibi iyi-bilinen eczacilik tekniklerinin herhangi biri ile hazirlanabilir.
Burada açiklanan terapötik bilesiklerin birlikte veya ayri bir sekilde enteral veya parenteral olarak uygulanip uygulanmadigina bakilmaksizin, her bir terapötik bilesik burada açiklanan herhangi bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan, seyreltici veya diger formülasyon bilesenlerinin uygun bir farmasötik formülasyonunda bulunabilir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar, bunlar ile sinirli olmamak üzere, fizyolojik salin, Ringer, fosfat solüsyonu veya tamponu, tamponlu salin ve teknikte bilinen diger tasiyicilari içerir. Farmasötik bilesimler ayrica stabilizörler, anti-oksidanlar, renklendiriciler ve seyrelticileri içerebilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar ve katki maddeleri, farmasötik bilesigin yan etkileri minimuma indirilecek ve bilesigin performansi tedavi etkisiz kalacak boyutta geçersiz kalmayacak veya engellenmeyecek sekilde seçilir. “Farmasötik olarak etkili miktar” terimi, bir ilaç veya farmasötik ajana ait miktarin bir arastirmaci veya klinisyen tarafindan arastirilan bir doku, sistem. hayvan veya insana ait biyolojik ve medikal yaniti elde edecek anlamina gelecektir. Bu miktar, terapötik olarak etkili bir miktar olabilir.
Mevcut farmasötik bilesimler enteral ve/veya parenteral olarak uygulanabilir.
Parenteral uygulama subkütanöz, intramüsküler, intradermal, intravenöz ve teknikte bilinen diger uygulama yöntemlerini içerir. Enteral uygulama solüsyon, tabletler, yavas salinimli kapsüller, enterik kapli kapsüller, suruplar, içecekler, gidalar ve diger besin takviyelerini içerir. Uygulandiginda, mevcut farmasötik bilesim vücut sicakliginda veya buna yakin olabilir. 01781-P-0002 Özellikle, burada açiklanan farmasötik bilesimler veya bunlarin dahil edildigi bilesimler örnegin, tabletler, kaplanmis tabletler, drajeler, yuvarlak yassi haplar, pastiller, aköz veya yagli süspansiyonlar, dagilabilir tozlar veya granüller, emülsiyonlar, seit veya yumusak kapsüller, suruplar veya eliksirler seklinde oral olarak uygulanabilir. Oral kullanima yönelik olarak hedeflenen bilesimler, farmasötik bilesimlerin üretimine yönelik teknikte bilinen herhangi bir yönteme göre hazirlanabilir ve bu tür bilesimler, farmasötik olarak mükemmel ve yenilebilir preparatlar saglamak amaciyla tatlandirici ajanlar, lezzetlendirici ajanlar, renklendirici ajanlar ve koruyucu ajanlardan olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ajani içerebilir. Tabletler, tabletlerin üretimine yönelik uygun olan toksik-olmayan farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar ile karisimda aktif içerik maddesini içerir. Bu tür eksipiyanlar, kalsiyum karbonat, sodyum karbonat, laktoz, kalsiyum fosfat veya sodyum fosfat gibi atil seyrelticileri; granüle edici ve parçalayici ajanlari, örnegin misir nisastasi veya aljinik asit; baglama ajanlari, örnegin nisasta, jelatin veya akasya ve yaglama ajanlari, örnegin magnezyum stearat, stearik asit veya talki içerebilir. Tabletler kaplanmayabilir veya gastrointestinal yolda parçalanma ve adsorpsiyonu geciktirmek ve böylece daha uzun bir süre boyunca yavas etki saglamak üzere bilinen teknikler ile kaplanabilir. Örnegin, gliseril monostearat veya gliseril distearat gibi zaman gecikmeli bir materyal kullanilabilir.
Oral kullanima yönelik formülasyonlar ayrica, aktif içerik maddelerinin bir atil kati seyreltici, örnegin kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat veya kaolin ile karistirildigi sert jelatin kapsüller olarak veya aktif içerik maddelerinin bu sekilde mevcut oldugu veya su veya bir yag ortami, örnegin yer fistigi yagi, sivi parafin, çesitli bitkisel özler, süt veya zeytinyagi ile karistirildigi yumusak jelatin kapsüller olarak sunulabilir.
Aköz süspansiyonlarin üretimine yönelik uygun eksipiyanlar ile karisimda aktif materyalleri içeren aköz süspansiyonlar üretilebilir. Bu tür eksipiyanlar, örnegin, sodyum karboksimetilselüloz, metilselüloz, hidroksipropilmetil-selüloz, sodyum 01781-P-0002 aljinat, polivinilpirolidon kitre ve akasya zamki gibi süspanse edici ajanlardir; dagitici veya islatici ajanlar dogal olarak olusan fosfatitler, örnegin, lesitin veya bir alkilen oksidin yag asitleri ile yogunlasma ürünleri, örnegin, polioksietilen stearat veya etilen oksidin uzun Zincirli alifatik alkoller ile yogunlasma ürünleri, örnegin, heptadekaetilenoksisetanol veya etilen oksidin yagli asitlerden türetilmis kismi esterler ve polioksietilen sorbitol monooleat gibi bir heksitol ile yogunlasma ürünleri veya etilen oksidin yagli asitlerden türetilmis kismi esterler ve polioksietilen sorbitan monooleat gibi heksitol anhidritler ile yogunlasma ürünleri olabilir.
Aköz süspansiyonlar ayrica, bir veya daha fazla koruyucu madde, örnegin etil veya n-propil, p-hidroksibenzoat, bir veya daha fazla renklendirme ajani, bir veya daha fazla lezzetlendirici ajan veya sükroz veya sükroz gibi bir veya daha fazla Yagli süspansiyonlar, bir omega-3 yag asidinde, bir bitkisel yagda, örnegin fistik yagi, zeytinyagi, susam yagi veya hindistan cevizi yaginda veya sivi parafin gibi bir mineral yaginda aktif içerik maddelerinin süspanse edilmesi yoluyla formüle edilebilir. Yagli süspansiyonlar kivamlastirici ajan, örnegin balmumu, sert parafin veya setil alkolü içerebilir.
Yukarida verilenler gibi tatlandirici ajanlar ve lezzetlendirici ajanlar yenilebilir oral preparatlar saglamak üzere eklenebilir. Bu bilesimler askorbik asit gibi bir antioksidanin eklenmesi araciligiyla korunabilir.
Suyun eklenmesi ile aköz bir süspansiyonun hazirlanmasina yönelik uygun dagitilabilir tozlar ve granüller, bir dagitici veya islatici ajan, süspanse edici ajan ve bir veya daha fazla koruyucu madde ile karisim halinde aktif içerik maddesini saglar. Uygun dagitici veya islatici ajanlar ve süspanse edici ajanlar, halihazirda yukarida bahsedilenler ile örneklenir. Ilave ekspiyanlar örnegin tatlandirici, lezzetlendirici ve renklendirici ajanlar, ayrica mevcut olabilir. 01781-P-0002 Mevcut kombinasyon terapisini içeren suruplar ve eliksirler örnegin, gliserol, sorbitol veya sükroz gibi tatlandirici ajanlar ise formüle edilebilir. Bu tür formülasyonlar, bir yatistirici, bir koruyucu madde ve lezzetlendirici ve renklendirici ajanlar içerebilir.
Söz konusu yöntem ve içinde kullanilabildigi bilesimler ayni zamanda parenteral, subkütanöz veya intravenöz veya intramüsküler veya intrastemal olarak veya steril enjekte edilebilir aköz veya yagli süspansiyonlar formunda iniüzyon teknikleri yoluyla veya topik olarak uygulanabilir. Bu tür süspansiyonlar, yukarida bahsedilen bu uygun dagitici veya islatici ajanlar ve süspanse edici ajanlar veya diger kabul edilebilir ajanlar kullanilarak bilinen teknige göre formüle edilebilir. Steril enjekte edilebilir preparat ayrica örnegin 1,3-bütandiol içinde bir solüsyon olarak toksik olinayan parental olarak kabul edilebilir seyreltici veya solvent içinde steril enjekte edilebilir solüsyon veya süspansiyon olabilir. Kullanilabilen kabul edilebilen araçlar ve solventler arasinda su, Ringer solüsyonu ve izotonik sodyum klorid solüsyonu vardir. Ek olarak, steril, sabit yaglar klasik olarak solvent veya süspanse edici ortam olarak kullanilir. Bu amaca yönelik olarak, sentetik mono- veya digliseridler dahil herhangi bir sabit orta siddette yag kullanilabilir. Ilaveten, n-3 çoklu doymamis yag asitleri enjekte edilebilir maddelerin hazirlanmasinda kullanilabilir.
Birçok durumda, tercih edilen uygulama yolu enteraldir (örnegin, oral olarak).
Oral uygulama solüsyon, tabletler, yavas salinimli kapsüller, enterik-kapli kapsüller ve suruplari içerir. Farmasötik bilesim, istenmesi halinde klasik toksik olmayan farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar, adjuvanlar ve araçlari içeren dozaj birimi formülasyonlarinda uygulanabilir.
Oral kullanima yönelik hedeflenen bilesimler, farmasötik bilesimlerin üretimine yönelik teknikte bilinen herhangi bir yönteme göre hazirlanabilir ve bu tür bilesimler farmasötik olarak mükemmel ve yenilebilir preparatlar saglamak üzere 01781-P-0002 tatlandirici ajanlar, lezzetlendirici ajanlar, renklendirici ajanlar ve koruyucu ajanlari içeren gruptan seçilen bir veya daha fazla ajani içerebilir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, ayni zamanda bilesigin(bilesiklerin) istenilen uygulama yolu temel alinarak seçilebilir. Örnegin, tercih edilen bir düzenlemede, tasiyici oral uygulamaya yönelik uygundur. Bazi açilarda, bilesim bilesigin(bilesiklerin) gastrointestinal veya intestinal yola aktarilmasinin desteklenmesine yönelik uygun bir tasiyici veya ilave ajan içerir.
Tasiyici, bilesimin diger içerik maddeleri ile uygun olmasi ve aliciya zararli olmamasi açisindan kabul edilebilir olmalidir. Tasiyici, bir kati veya sivi veya her ikisi de olabilir ve tercihen örnegin agirlikça %0.01 ila %95 arasinda aktif bilesik(bilesikler) içerebilen bir tablet gibi bir birim-doz bilesimi olarak bilesik ile formüle edilebilir.
Burada açiklanan farmasötik bilesikler, örnegin bilesenlerin eklenerek karistirilmasi gibi iyi-bilinen eczacilik tekniklerinin herhangi biri ile hazirlanabilir.
Tabletler, tabletlerin üretimine yönelik uygun olan toksik-olmayan fannasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar ile karisimda aktif içerik maddesini içerir. Bu eksipiyanlar, örnegin, kalsiyum karbonat, sodyum karbonat, laktoz, kalsiyum fosfat veya sodyum fosfat gibi atil seyrelticiler; granüle edici ve parçalayici ajanlar, örnegin misir nisastasi veya aljinik asit; baglama ajanlari, örnegin nisasta, jelatin veya akasya ve yaglama ajanlari, örnegin magnezyum stearat, stearik asit veya talk olabilir.
Oral uygulamaya yönelik uygun fannasötik bilesimler, her biri bir toz veya granül olarak; aköz veya aköz olmayan bir sivinin içinde bir solüsyon veya süspansiyon olarak veya bir su-içinde-yag veya yag-içinde-su emülsiyonu olarak mevcut bulusta kullanisli olan en az bir terapötik bilesigin Önceden belirlenen bir 01781-P-0002 miktarini içeren ayri birimler olarak sunulabilir. Belirtildigi üzere, bu tür bilesimler aktif bilesik ve tasiyicinin (bir veya daha fazla yardimci içerik maddesi içerebilen) bir araya getirilmesi adimini içeren herhangi bir uygun eczacilik yöntemi ile hazirlanabilir. Genel olarak, bilesimler aktif bilesigin bir sivi veya ince sekilde bölünmüs kati tasiyici veya her ikisi ile homojen ve derinlemesine karistirilarak hazirlanir ve akabinde gerekli olmasi halinde, ürüne sekil verilir. Örnegin, bir tablet bilesigin bir tozu veya granüllerinin istege bagli olarak bir veya daha fazla yardimci içerik maddesi ile sikistirilinasi veya kaliplanmasi yoluyla hazirlanabilir. Sikistirilmis tabletler, uygun bir makinede bilesigin istege bagli olarak bir baglayici, yaglayici, atil seyreltici ve/veya yüzey aktif/dagitici ajan ile karistirilabilen bir toz veya granüller gibi serbest akan bir formda sikistirilmasi yoluyla hazirlanabilir. Kaliplanan tabletler, uygun bir makinede, bir atil sivi seyreltici ile neinlendirilmis toz haline getirilmis bilesigin bir karisiminin kaliplanmasi araciligiyla yapilabilir.
Burada açiklanan kombinasyonlarin oral olarak uygulanmasi, ilacin gastrointestinal ve/veya intestinal yola bir dizi mekanizma araciligiyla uzun süreli ve yavasça uygulanmasini saglamak üzere teknikte iyi bilindigi üzere formülasyonlari içerebilir. Bunlar, bunlar ile sinirli olmamak üzere, ince bagirsagin pH”inin degistirilmesine bagli olarak dozaj formdan pH duyarli salinim, bir tablet veya kapsülün yavasça erozyona ugramasi, formülasyonun fiziksel özelliklerine bagli olarak midede tutulmasi, dozaj formunun bagirsak yolunun mukoza astarina biyo-yapismasi veya aktif ilacin dozaj formundan enzimatik salimini içerir. Mevcut bulusun yöntemleri, kombinasyonlari ve bilesimlerinde kullanisli olan terapötik bilesiklerin birkaçina yönelik, hedeflenen etki aktif ilaç molekülünün dozaj formunun manipülasyonu ile eylem yerine uygulandigi süreyi uzatmaktir. Bu yüzden, enterik-kapli ve enterik-kapli kontrol edilmis salinim formülasyonlari mevcut bulusun kapsamina dahildir. Uygun enterik kaplamalar, selüloz asetat ftalat, polivinilasetat ftalat, 01781-P-0002 hidroksipropilmetilselüloz ftalat ve metakrilik asit ve metakrilik asit metil esterin anyonik polimerlerini içerir.
Belirli açilarda, farmasötik bilesim kaplanmayabilen veya gastrointestinal yolda dagilma ve absorpsiyonu geciktirmek ve böylece daha uzun bir süre boyunca geciktirilmis bir etki saglamak üzere bilinen teknikler ile kaplanabilen tabletleri içerebilir. Örnegin, gliseril monostearat veya gliseril distearat gibi zaman gecikmeli bir materyal kullanilabilir.
Stabilize sülforafan veya bunun bir analogunu içeren suruplar ve eliksirler, tatlandirici ajanlar, örnegin, gliserol, sorbitol veya sükroz ile formüle edilebilir.
Bu tür formülasyonlar, bir yatistirici, bir koruyucu madde ve lezzetlendirici ve renklendirici ajanlar içerebilir. Oral uygulamaya yönelik sivi dozaj formlari, su gibi teknikte yaygin olarak kullanilan atil seyrelticileri içeren farmasötik olarak kabul edilebilir emülsiyonlar, solüsyonlar, süspansiyonlar, suruplar ve eliksirleri içerebilir. Bu tür bilesimler, ayni zamanda islatici ajanlar gibi adjuvanlari, emülsiyonlastirici ve süspanse edici ajanlari ve tatlandirici, lezzetlendirici ve koku verici ajanlari içerebilir.
Suyun eklenmesi ile aköz bir süspansiyonun hazirlanmasina yönelik uygun dagitilabilir tozlar ve granüller, bir dagitici veya islatici ajan, süspanse edici ajan ve bir veya daha fazla koruyucu madde ile karisim halinde aktif içerik maddesini saglar. Uygun dagitici veya islatici ajanlar ve süspanse edici ajanlar, halihazirda yukarida bahsedilenler ile örneklenir.
Ayrica burada, burada belirtilen bilesikleri içeren pastilleri veya çignenebilir bir sakiz içeren bukkal veya “sub-lirigual” uygulama açiklanir. Bilesikler, genellikle sükroz ve akasya veya kitre olan tat verilmis bir bazin içinde saklanabilir ve pastiller jelatin ve gliserin veya sükroz ve akasya gibi atil bir bazin içinde bilesikleri içerir. 01781-P-0002 Stabilize sülforafan, sülforafanin stabilize analoglari ve bunu içeren bilesimlerden biri veya daha fazlasinin hazirlanmasina yönelik açiklanan yöntem, ayrica parenteral olarak, örnegin, subkütanöz veya intravenöz veya intramüsküler veya intrastemal olarak veya steril enjekte edilebilir aköz veya yagli süspansiyonlar formunda infuzyon teknikleri yoluyla uygulanabilir. Bu tür süspansiyonlar, yukarida bahsedilen bu uygun dagitici veya islatici ajanlar ve süspanse edici ajanlar veya diger kabul edilebilir ajanlar kullanilarak bilinen teknige göre formüle edilebilir. Steril enjekte edilebilir preparat ayrica örnegin 1,3-bütandiol içinde bir solüsyon olarak toksik olmayan parental olarak kabul edilebilir bir seyreltici veya solvent içinde steril enjekte edilebilir bir solüsyon veya süspansiyon olabilir. Kullanilabilen kabul edilebilen araçlar ve solventler arasinda su, Ringer”s solüsyonu ve izotonik sodyum klorid solüsyonu vardir. Ek olarak, steril, sabit yaglar klasik olarak solvent veya süspanse edici ortam olarak kullanilir. Bu amaca yönelik olarak, sentetik mono- veya digliseridler dahil herhangi bir sabit orta siddette yag kullanilabilir. Ilaveten, n-3 çoklu doymamis yag asitleri enjekte edilebilir maddelerin hazirlanmasinda kullanilabilir.
Parenteral uygulamaya yönelik uygun farmasötik bilesimler, uygun olarak mevcut bulusun bir bilesiginin steril aköz preparatlarini içerebilir. Bu preparatlar, uygulamanin ayrica subkütanöz, intramüsküler veya intradermal enjeksiyon veya infüzyon yoluyla yapilmasinin mümkün olmasina ragmen, tercihen intravenöz olarak uygulanir. Bu tür preparatlar, bilesigin su ile eklenerek karistirilmasi ve ortaya çikan solüsyonun kan ile steril ve izotonik olarak elde edilmesi yoluyla uygun olarak hazirlanabilir. Bulusa göre enjekte edilebilir bilesimler, genel olarak Enjekte edilebilir preparatlar, örnegin, steril enjekte edilebilir aköz veya yagli süspansiyonlar, uygun dagitici veya ayarlayici ajanlar ve süspanse edici ajanlar kullanilarak bilinen teknige göre formüle edilebilir. Steril enjekte edilebilir preparat ayrica örnegin 1,3-bütandiol içinde bir solüsyon olarak toksik olmayan parental olarak kabul edilebilir bir seyreltici veya solvent içinde steril enjekte 01781-P-0002 edilebilir bir solüsyon veya süspansiyon olabilir. Kullanilabilen kabul edilebilen araçlar ve solventler arasinda su, Ringer”s solüsyonu ve izotonik sodyum klorid solüsyonu vardir. Ek olarak, steril, sabit yaglar klasik olarak solvent veya süspanse edici ortam olarak kullanilir. Bu amaca yönelik olarak, sentetik mono- veya digliseridler dahil herhangi bir sabit orta siddette yag kullanilabilir. Ek olarak oleik asit gibi yag asitleri, enjekte edilebilir maddelerin hazirlanmasinda kullanilir.
Aktif içerik maddeleri ayni zamanda bir bilesim olarak enjeksiyon yoluyla uygulanabilir, burada örnegin salin, dekstroz veya su uygun bir tasiyici olarak kullanilabilir. Her bir aktif terapötik bilesigin uygun bir günlük dozu, yukarida açiklandigi üzere oral uygulama yoluyla üretilen ile ayni kan serumu seviyesini saglayan dozdur.
Deriye topikal uygulamaya yönelik uygun farmasötik bilesimler, tercihen merhemler, kremler, losyonlar, macunlar, jeller, Spreyler, tozlar, jöleler, göz damlalari, solüsyonlar veya süspansiyonlar, aerosoller veya yaglar formunda olabilir. Kullanilabilen tasiyicilar, vazelin (örnegin, Vaseline®), lanolin, polietilen glikoller, alkoller ve bunlardan iki veya daha fazlasinin kombinasyonunu içerir.
Aktif bilesik veya bilesikler, genel olarak %001 ila %50 w/W, örnegin, %001 ila Açiklanan bilesimler ayrica örnegin, sodyum klorid gibi tuzlar seklindeki izotoniklik ajanlarinin ve daha çok tercihen sorbitol ve mannitol gibi elektrolit olmayan izotoniklik ajanlarinin güvenli ve etkili miktarlarini içerebilir.
Mevcut bilesimlerin bilesenlerinin çözünürlügü, bilesimde bir yüzey aktif madde veya diger bir uygun yardimci-solvent ile gelistirilebilir. Bu tür yardimci- solventler, polisorbat 20, 60 ve 80, polioksietilen/polioksipropilen yüzey aktif maddeler (örnegin, Pluronic F-68, F-84 ve P-103), siklodekstrin veya teknikte 01781-P-0002 uzman kisilerce bilinen diger ajanlari içerir. Tipik olarak, bu tür yardimci- solventler agirlikça %001 ila %2 arasinda olan bir seviyede kullanilir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar ve tasiyicilar yukaridakilerin hepsini ve benzerini kapsar. Etkin formülasyonlar ve uygulama prosedürleri ile ilgili yukaridaki hususlar, teknikte iyi bilinir ve standart ders kitaplarinda açiklanir. Örnegin, Gennaro, A. R., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (Lippincott, Williams and Wilkins), 2000; Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing C0., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Kibbe, et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999”a bakiniz.
Burada açiklanan yöntemde, tedaviye ve/veya burada açiklanan rahatsizliklarin önlenmesine ve/veya ilgili kosullara ihtiyaç duyan bir özne, mevcut stabilize sülforafan ve/veya sülforafanin stabilize analoglarinin bir miktari ile tedavi edilebilir, burada ayri bilesenlerin miktari tedavide veya önlemede etkili bir miktari olusturmak üzere yeterli olan bir dozaj veya miktar saglar.
Burada kullanildigi üzere, “etkili bir miktar” bir özneye uygulanacak mevcut kombinasyon terapisinin dozu veya miktari ve bilinen tekniklerin kullanilmasi ve analog kosullar altinda elde edilen ve birtakim terapötik eylemlere sahip olan sonuçlarin gözlenmesi yoluyla teknikte uzman bir kisi tarafindan kolay bir sekilde belirlenen özneye uygulama sikligi anlamina gelir. Bir özneye uygulanacak olan doz veya etkili miktar ve özneye uygulama sikligi bilinen tekniklerin kullanilmasi ve analog kosullar altinda elde edilen sonuçlarin gözlenmesi yoluyla teknikte uzman bir kisi tarafindan kolay bir sekilde belirlenebilir.
Ifadeleri, bir anti-kanser, kemopreventif, antibakteriyel ve/Veya baska bir tibbi 01781-P-0002 terapi saglama amacini saglayacak olan terapide kullanima yönelik her bir ajanin miktarini belirleme amacini tasir.
Istenilen biyolojik etkiyi elde etmek üzere gerekli mevcut stabilize bilesiklerin miktari, elbette, seçilen spesifik bilesik, bunun amaçlanan kullanimi, uygulama yolu ve tedavi edilecek konak ve alicinin klinik durumu gibi bir dizi faktöre baglidir.
Karsinojenik, tümörijenik veya anti-bakteriyel bir semptom, ne kadar az olursa Olsun, herhangi bir faydanin elde edilmesi halinde iyilestirilmis veya gelistirilmis olarak düsünülür. bakteri ile indüklenen durumlari tedavi etmek, önlemek veya engellemek üzere gerekli stabilize sülforafanin miktarini belirleme amacini tasir.
Burada kullanildigi üzere, “profilaktik olarak etkili” terimi kanser veya ülserler gibi bakteri ile indüklenen durumlarin meydana gelme sikliginda bir düsüse neden olan stabilize sülforafanin bir miktarina refere eder. “Profilaktik” terimi kanserlerin ve bakteri ile indüklenen durumlarin önlenmesine refere eder, öte yandan “terapötik” terimi var olan bir kanser veya bakteri ile indüklenen durumun etkili olarak tedavi edilinesine refere eder.
Burada kullanildigi üzere, “etkili bir miktar” bir özneye uygulanacak doz veya miktar ve bilinen tekniklerin kullanilmasi ve analog kosullar altinda elde edilen sonuçlarin gözlenmesi yoluyla teknikte uzman bir kisi tarafindan kolay bir sekilde belirlenen özneye uygulama sikligi anlamina gelir.
Burada saglanan mevcut bilesimlere ve yöntemlere yönelik dozajlar, kemoprotektif veya kemopreventif bir sonucun saglanmasi konusunda gösterilen etkinlige bagli olarak belirlenebilir ve ayarlanabilir. Ek olarak, teknikte uzman bir 01781-P-0002 kisi karsinojenez veya tümörijenez semptomlarinin varligini veya yoklugunu Ölçmeyi ve miktarini belirleineyi bilecektir.
Bilesimlere yönelik tercih edilen dozajlar, kemoprotektif, kemopreventif ve/veya anti-bakteriyel bir etki saglamak üzere etkili olan dozajlardir.
Teknikte uzman kisiler, dozajlarin ayni zamanda Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition (1996), Appendix 11, pp. 1707-171 13den yönlendirme ile belirlenebilecegini anlayacaktir. Ömeklerde, tüm yüzdeler aksi belirtilmedigi sürece agirlik temel alinarak verilir. ÖRNEKLER Bu örnek, rasemik bir sülforafan karisiminin olusturulmasina yönelik bir yöntemi gösterir. Reaksiyon yolu Sekil llde gösterilir. g, 930 mmol, 2.66 esdeger) kombine edilmistir (saf) ve 12 saat isitilmistir. Asiri tetrametilen dibromid döner-buharlastirma (döner buharlastirici) araciligiyla uzaklastirilmistir. Ortaya çikan kalinti etanol ile sindirilmistir ve filtrelenmistir.
Bekleme üzerine kristallesen materyal filtrelenmistir, etanol ile yikanmistir ve vakum ile kurutulmustur. Ikinci bir ürün, kombine filtrat ve yikamalarin konsantrasyonu ile elde edilmistir. Ürünlerin kombine kütlesi, 60.5 g olmustur (%61 verim). 01781-P-0002 Ara ürün B: Tüm cam esyalar kurutulmustur (N2 akisi/isi tabancasi). Bir karistirma çubugu ile donatilan 2L bir yuvarlak tabanli balon 300 mL anhidröz metanol ile yüklenmistir. kisimda siringa araciligiyla yüklenmistir. [MeSH (gazli), bir kuru-buz/aseton parmak tipi soguk tuzak ile donatilan ve kuru/dondurularak sogutulan bir siringanin içine transfer edilen bir kuru-buz/aseton banyosunun içinde ayri bir çok-boyunlu yuvarlak tabanli balonun içinde hapsedilmistir.] Bromobutilftalimit edilmistir ve reaksiyona yüklenmistir. Reaksiyonun, nitrojen altinda bir gece oda sicakliginda karistirilmasina izin verilmistir. Gaz kromatografisi ile analiz edilen bir reaksiyon alikotu, reaksiyonun tamamlanmis oldugunu dogrulamistir.
Akabinde, 300 mL su reaksiyona eklenmistir ve alkol döner buharlastirici damitmasi araciligiyla uzaklastirilmistir, bu noktada ürün solüsyondan çökelmistir. Ürün (beyaz kati) filtrelenmistir ve 2 x 150 ml soguk su ile yikanmistir. Ürün, gaz kromatografisi araciligiyla %984 saf olan 65.2 g (%98 verim) beyaz kati vermek üzere bir gece 40°C,de bir vakumlu firinda kurutulmustur. Ürün nitroj en altinda saklanmistir. prosedürden uyarlanmistir. Mevcut prosedür birçok açidan rapor edilen prosedürden farkli olmustur. Ilk olarak, rapor prosedürü saf alkol (EtOH) olan bir reaksiyon solventi kullanmistir. Ayni zamanda, reaksiyonun oda sicakliginda bir gece karistirilmasina izin verilmesinden sonra, rapor edilen prosedür birkaç saat boyunca karisimin reIlükse edilmesine yönelik ilave adimi içemiistir. Orijinal referans, ayni zamanda reaksiyonun farkli bir sekilde gelismesine neden olmustur. Örnegin, NaBr alkolden filtrelenmistir ve fîltrat kalinti verecek sekilde konsantre edilmistir. Kalinti akabinde bir karbon disülfit-eter karisiminin içinde 01781-P-0002 çözünmüstür ve su ile sodyum bikarbonat solüsyonu ile yikanmistir. Üç deney boyunca kagit verimi, yaklasik %82 ile %92 arasinda olmustur.
Teknikte uzman kisiler, mevcut prosedürün toplam reaksiyon süresini azaltarak daha az adim içerdigini ve önceden rapor edilen prosedüre göre daha yüksek verimler ile sonuçlandigini anlayacaktir.
Ara ürün C: etanol lzl karisiminin içinde süspanse edilmistir (tamamen çözünmemistir).
Süspansiyon, bir buz/tuzlu su banyosu içinde sogutulmustur. Hidrojen peroksit esdeger) eklenmistir ve reaksiyonun bir gece oda sicakligina isinarak karistirilmasina olanak saglanmistir. Materyal, açik sari bir solüsyon vermek üzere proses sirasinda çözünmüstür. Bir alikot, reaksiyonun tamamlandigini dogrulamak üzere ince katman kromatografisi (saf EtOAc) ile kontrol edilmistir.
Reaksiyon döner buharlastirici araciligiyla konsantre edilmistir (tamamen degil, solventin ~%90,i uzaklastirilmistir) ve ile seyreltilmistir, bu noktada ürün (açik sari kati) solüsyonda çökelmistir. Kati filtrelenmistir ve ilave bir 100 mL MTBE ile yikanmistir. MTBE filtratindan ikinci bir ürün toplanmistir. Her iki ürünün (daha fazla kurutmadan sonra) kombine kütlesi, ~%95 HPLC safligi ile 44.5 g (%95 verim) olmustur. NMR kalinti asetik asit göstermistir. Materyal daha fazla saflastirilmamistir.
Bu prosedür, yukarida referans verilen rapor edilmis prosedürden uyarlanmistir.
Rapor edilmis prosedür iki farkli proses ile saglanmistir. Birincisi, solvent olarak anhidröz asetonu kullanmistir, asit yoktur ve reaksiyon bes gün oda sicakliginda tutulmustur. Ikinci proses, buzlu asetik asidi ve ekzotermi hafifletmek üzere reaksiyonun sogutulmasini gerektirmistir. Referanstaki gelisme, saf eter kullanilarak ürünün çökelmesidir. 01781-P-0002 Teknikte uzman kisiler, mevcut prosedürün azalan reaksiyon süresi, ile sonuçlandigini ve ortam reaksiyon kosullarinda gerçeklesebilecegini anlayacaktir.
Ara ürün D: Bir karistirma çubugu ile donatilan kurutulmus @`12 akisi/isi tabancasi) 500 mL bir yüklenmistir. Metilamin (etanol içinde agirlikça %33 solüsyon, 175 mL, ~10 esdeger) yuvarlak tabanli balonun içine yüklenmistir. Kati Ara ürün C, yaklasik 45 dakika içinde yavasça solüsyona geçmistir. Ilave bir saat sonra, kati solüsyonun (tercihen metil ftalimit) içinde çökelmeye baslamistir. Reaksiyonun bir gece oda sicakliginda iyi yalitilmis bir sekilde karistirilmasina olanak saglanmistir. Reaksiyon, 50 mL etanol ile seyreltilmistir (katinin bir kismi çözünmüstür) ve metil ftalimit yan-ürününü uzaklastirmak üzere filtrelenmistir.
Kati yan-ürün, ilave bir 2 x 25 mL etanol ile yikanmistir. Filtrat döner buharlastirici (yaklasik 30°C3den daha az banyo sicakligi) ile konsantre edilmistir.
Kalinti, 50 g silikanin üzerine adsorbe edilmistir ve 50 g silikanin üzerinde kolona tabi tutulmustur. Diklorometanin üç kolon hacmi, kalinti metilftalimit yan- ürününü yikamak üzere yeterli olmustur. Ürün, diklorometan içinde %40 oraninda 921 metanolzamonyum hidroksit kullanilarak ayristirilmistir. GC araciligiyla sailastirilan, ancak NMR ile su ve amonyum hidroksit içeren 19.1 g olan açik sari bir yag toplanmistir. Yag, GC araciligiyla %99 sailiktan daha fazla olan 11.80 g sari bir yag (%655 verim) vermek üzere 1 mbar ve 185°C hava banyosu sicakliginda kugelrohr damitilmistir. Kaptaki kalinti, olasi termal bozunmayi göstererek 3.14 g agirliginda olmustur.
Sülforafan: Bir karistirma çubugu ile donatilan bir litrelik yuvarlak tabanli bir balon Ara ürün (aköz) solüsyonu (132.8 mmol, 1.66 esdeger) ile yüklenmistir. Bifazik solüsyona, 01781-P-0002 alikot ince katman kromatografisi ile kontrol edilmeden önce bir saat siddetli bir sekilde karistirilmistir. Karisim, ~300 mL kloroform ve 200 mL tuzlu su ile seyreltilmistir. Organikler uzaklastirilmistir ve aköz 2 x 500 mL kloroform ile tekrar-özütlenmistir. Organikler kombine edilmistir, sodyum sülfatin üzerinde kurutulmustur ve konsantre edilmistir. Kalinti 20 g silikanin üzerine adsorbe edilmistir ve kloroform içinde %0 ila %4 metanol ile ayristirilarak 50 g silikanin üzerinde kolona tabi tutulmustur. Istenilen ürünün 12.14 grami (%857 verim), açik sari bir yag olarak toplanmistir.
Sülforafanin Stabilizasvonu: Sülforafan üç tip siklodekstrin ile formüle edilmistir. W6 (alfa), W7 (beta) ve W8 (gama). Bu siklodekstrinler, Wacker Chemie AG sirketinden satin alinmistir (CAVAMAXTM markasi, gida sinifi veya ilaç sinifi).
Sülforafan, üç farkli kosul/prosedür kullanilarak fonnüle edilmistir: Tip A: Tümü (siklodekstrin/sülforafan) nitrojen serpilmis suyun içinde çözülür (COz uzaklastirilir). Bir gece oda sicakliginda karistirilmasina olanak saglanir. Vakum altinda sabit agirliga kurutulur (banyo 30°C,den daha az olacak sekilde muhafaza edilir). (Kurtarma teorik olarak niceldir.
Siklodekstrinin kurutulmasi nedeniyle kütle kaybi vardir, bu genel olarak sülforafan ila siklodekstrindir. Teorik yük, nihai kurutulmus kütle tarafindan ayrilan formülasyonlara giren sülforafan miktarindan hesaplanir.
Tip B: etil asetat içinde bir siklodekstrin süspansiyonuna, sülforafan eklenir. Bir gece oda sicakliginda karistirilmasina olanak saglanir. Vakum altinda sabit agirliga kurutulur (banyo 30°C”den daha az olacak sekilde muhafaza edilir). (Kurtarma teorik olarak niceldir. Siklodekstrinin 01781-P-0002 kurutulmasi nedeniyle genel olarak %5 ila 10 arasinda su islakligi olan kütle kaybi vardir.) Tipik yükler, agirlikça/agirlikça ~%1 ila 5 arasinda sülforafan ila siklodekstrindir. Teorik yük, nihai kurutulmus kütle tarafindan ayrilan formülasyona giren sülforafan miktarindan hesaplanir.
Tip C: Sudaki doymus bir siklodekstrin solüsyonuna, sülforafan eklenir.
Solüsyon bir gece beklemeye birakilir. Çökelti filtrasyon yoluyla toplanir.
Herhangi bir çökeltinin olusmamasi halinde, bir gece -4°C“de sogutulur.
Vakum altinda sabit bir agirliga kurutulur (banyo 30°C,den daha az olacak sekilde muhafaza edilir). Kurtarma genellikle azdir: Alfa siklodekstrin ile %28, Beta siklodekstrin kullanilarak %26 ve Gama siklodekstrine yönelik hesaplanir ve kullanilan siklodekstrine bagli olarak tipik olarak %7' ile 13 arasindadir.
Tablo 1, yukarida açiklanan Tip A, Tip B ve Tip C prosedürlerine göre hazirlanan her bir formülasyonun bir listesini içerir.
Tablo 1: Üretilen formülasyonlar Ana Numune Siklodekstrin F ormülasyon Tipi Teorik Yük alfaB alfa CD B %473 betaB beta CD B %515 betaC beta CD C %133 gamaA gama CD A %1 .01 gamaB gama CD B %094 gamaC gama cd C %9.8 01781-P-0002 Stabilite Analizi Özeti Analize Genel Bakis: Sülforafan formülasyonlari, bir iç standart (DEET) yöntemi kullanilarak HPLC (254 nm”de UV tespiti) araciligiyla analiz edilmistir.
Sülforafanin kromatografik kosullar altinda siklodekstrinden tamamen ayrildigina dair bir varsayim yapilir. Bir sülforafan standardi (bir dondurucuda saklanan) her bir analize yönelik yanit faktörünü belirlemek üzere kullanilir. Baslangiçtaki çalisma, bu standardin konsantrasyonu karsisinda yanit dogrusalligi göstermistir.
Tüm analizler boyunca standart enjeksiyonlarin tümünün yanit faktörü (RF), dondurucuda standardin stabilitesini göstererek stabil kalmistir.
Saklama Kosullari: Numuneler üç kosul altinda saklanmistir: Kapatilmistir ve oda sicakliginda, kapatilmistir ve dondurucunun içinde saklanmistir (-30 °C) ve açilir ve 40°Cllik bir firinda saklanir. Bu numuneler, bir süre boyunca sülforafan yüküne yönelik analiz edilmistir. Farkli numuneler ve farkli saklama kosullarinin stabilizasyonu, Sekiller 3-5`te görülebilir.
Numune Hazirlama Örnegi: Bir 20 mg ila 50 mg (dikkatlice tartilmis) formülasyon numunesi, 1 mL iç standart solüsyonunun (DMF içinde DEET) içinde çözünür. ISTD solüsyonunun miktari ayni zamanda dikkatlice tartilir.
Numune ayrica 1 mL nitrojen serpilmis iyonsuzlastirilmis su ile seyreltilir.
Numuneler, yaklasik olarak on dakika boyunca sonifîkasyona tabi tutulur ve 0.45 um naylon filtre yoluyla filtrelenir. Numuneler akabinde 254 nmide HPLC UV tespiti ile analiz edilir.
Kromatografik Kosullar Solvent A: Suyun içinde %0.] foimik asit Solvent B: MeCN 01781-P-0002 Gradyan: 30 dakika boyunca Solvent A,nin içinde %5 ila %100 Solvent B Akis: 1.5 mL/dakika Detektör: UV Tutulma: Sülforafan: 9.2 dakika, DEET: 15.5 dakika Analiz Sonuçlari: Sonuçlar, süre karsisinda teorik yükün yüzdesi olarak sunulur (Teori ge yönelik hesaplama yukarida açiklanmistir).
Sekil 3, 150 gün boyunca oda sicakliginda saklanan formülasyonlarin stabilizasyon verilerini gösterir. Sekil 3“te görülebilecegi üzere, alfaB numunesi oda sicakliginda 150 gün sonra teorik yükün en yüksek yüzdesini muhafaza etmistir. GamaC numunesi, ayni Süre boyunca teorik yükün en yüksek yüzdesini kaybetmistir.
Sekil 4, 150 güne kadar 40°C olan bir firinda açik bir konteynerde saklanan formülasyonlarin stabilizasyon verilerini gösterir. Birçok numune, 150 günden önce uzaklastirilmistir. AlfaC numunesi, yaklasik olarak birinci 40 gün boyunca en düsük bozunma oranini göstermistir. 150 gün sonra, betaB numunesi sülforafana ait orijinal teorik yükün %4031n1 muhafaza etmistir ve alfaB numunesi orijinal teorik yükün yaklasik olarak %457ini muhafaza etmistir.
Sekil 5, bir dondurucuda saklanan fonnülasyonlarin stabilizasyon verilerini gösterir. alfaB ve betaB numuneleri, yaklasik olarak 150 gün boyunca dondurucunun içinde kalmistir. Diger numuneler, yaklasik olarak 40 gün boyunca dondurucunun içinde kalmistir. 40 gün sonra, her bir numune orijinal teorik yüklerinin %80”inden fazlasini yine de muhafaza etmistir. 150 gün sonra, her bir alfaB ve betaB orijinal teorik yüklerinin yaklasik olarak %90,ini muhafaza etmistir. 01781-P-0002 Bu örnek, mevcut stabilize sülforafan bilesimlerine yönelik genisletilmis stabilite Çalismalarini gösterir.
Sülforafan, artan bir ölçekte önceden açiklanan proses kullanilarak tekrar- sentezlenmistir. Sentez, yaklasik 94 gram ürün ile sonuçlanmistir. Tablo 2,de gösterildigi üzere üç formülasyon (alfaB, alfaC ve betaB) tekrar üretilmistir.
Tablo 2: Numune Açiklamalari W6 (Alfa) W6 (Alfa) Siklodekstrin Formülasyon Yöntemi Tip B: 20.15 gram Sülforafan, 9.1 litre EtOAc içinde 380.0 gramlik bir süspansiyonuna eklenmistir.
Karisim oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Karisim, vakum ile sabit agirliga kurutulmustur (<30°C olan bir banyo sicakliginda).
Tip C: 25.10 gram Sülforafan, H20 içinde bir CD karistirma doymus solüsyonuna eklenmistir. Karisimin oda sicakliginda üç saat karistirilmasina olanak saglanmistir ve akabinde bir gece bir sogutucuya Nihai kurutulan kütle, 370 gram olmustur.
Kurtarma: Miktar Teorik Deneysel Yük Analizi) : Nihai kurutulan gram olmustur.
Teorik Yük = N/A. Deneysel Yük (T-Sifir Kurtarma: 01781-P-0002 Numune Siklodekstrin W7 (Beta) Formülasyon Yöntemi Sonuç yerlestirilmistir. Çökelti, Analizi) filtrasyon yoluyla toplanmistir =%6.42 ve ayrica vakum ile sabit agirliga kurutulmustur (banyo Nihai kurutulan Tip B: 17.50 gram Sülforafan, kütle, 334 gram 8.9 litre EtOAc içinde 332.5 olmustur. gramlik bir beta CD Yüzde süspansiyonuna eklenmistir. Kurtarma: Karisim oda sicakliginda bir Miktar Teorik gece karistirilmistir. Karisim, Yük = %524. vakum ile sabit agirliga Deneysel Yük kurutulmustur (<3OOC olan bir (T-Sifir banyo sicakliginda). Analizi) Sülforafan formülasyonlari, bir iç standart (DEET) yöntemi kullanilarak HPLC (254 nm”de UV tespiti) araciligiyla analiz edilmistir. Bir sülforafan standardi (bir dondurucuda saklanan) her bir analize yönelik yanit faktörünü belirlemek üzere kullanilmistir. Baslangiçtaki çalisma, bu standardin konsantrasyonu karsisinda yanit dogrusalligi göstermistir. Tüm analizler boyunca standart enjeksiyonlarin tümünün yanit faktörü (RF), dondurucuda standardin stabilitesini göstererek stabil kalmistir.
Numune Hazirlanisi: Bir yaklasik 300 mg (dikkatlice tartilmis) formülasyon numunesi, 8 mL iç standart solüsyonunun (DMF içinde DEET, yaklasik 2 mg/mL) içinde çözünmüstür. ISTD 01781-P-0002 solüsyonunun miktari ayni zamanda dikkatlice tartilmistir. Numune ayrica 8 mL nitrojen serpilmis DI su ile seyreltilmistir. Numuneler, ~10 dakika sonifikasyona tabi tutulmustur ve 0.45üm bir naylon filtre yoluyla filtrelenmistir. Numuneler akabinde 254 nm”de HPLC UV tespiti ile analiz edilmistir.
Kromatografik Kosullar: Kolon: Agilent Eclipse XDB-C18, Sum, 250x4.6mm @ 30°C Solvent A: HZO içinde %01 Formik asit Solvent B: MeCN Gradyan: 30 dakika boyunca Solvent Ainin içinde %5 ila %100 Solvent B Akis: 1.5 mL/dakika Detektör: UV Tutulma Süreleri: Sülforafan: 92 dakika DEET: 15.5 dakika Analiz Sonuçlari: Sonuçlar, süre karsisinda “sifir süresi” yükünün yüzdesi olarak sunulur. alfaB numunesinin stabilizasyon çalismasinin sonuçlari, Sekil 63da gösterilir. Görülebildigi üzere, alfaB numunesi (yukaridaki Tablo 2”de açiklanan) yükseltilmis bir sicaklik ortaminda (40°C) yaklasik olarak %50 azalarak oda sicakliginda ve azalan sicakliklarda 7 ay boyunca bütünselligini muhafaza etmistir.
Sekil 7, alfaC numunesi (yukarida Tablo 2°de açiklanan) ile üretilen stabilite verilerini gösterir. Görülebildigi üzere, alfaC kompleksinin stabilitesi, azalan sicakliklarda, ortam sicakliklarinda ve yükseltilmis sicakliklarda yedi aylik bir süre boyunca muhafaza edilmistir.
Sekil 8, betaB numunesi (yukarida Tablo 2”de açiklanan) ile üretilen stabilite verilerini gösterir. Görülebildigi üzere, betaB kompleksinin stabilitesi çalismanin geri kalan üç ayina yönelik stabilize olmadan önce azalan sicakliklarda ve ortam sicakliklarinda dört aylik bir süre boyunca çok az azalmistir. betaB kompleksinin 01781-P-0002 yükseltilmis sicaklik numunesi, daha fazla bozunma göstermistir, ancak yine de stabilize-olmayan bir sülforafan numunesine yönelik beklenenin ötesinde gelistirilmis stabilite göstermistir.
Bu örnekler, sülforafana yönelik gelistirilmis stabilite saglamak üzere mevcut sülforafan komplekslerini gösterir. Buna göre, sülforafan antikanser tedavileri, antimikrobiyal tedavileri ve diger kullanimlara yönelik bir ajan olarak daha kolay bir sekilde üretilebilir ve dagitilabilir. Ilaveten, bu stabilite verileri sülforafan bilesimlerinin tedaviden önce daha uzun bir süre saklanabilecegini gösterir.

Claims (5)

    ISTEMLER
  1. l. Sülforafanin stabilize edilmesine yönelik bir yöntemdir, yöntem asagidaki adimi içerir: sülforafan ve W6 (alfa) siklodekstrinin, sülforafan ve W6 (alfa) siklodekstrin arasinda bir kompleks olusturmak üzere temas ettirilmesi burada sülforafan ve W6 (alfa) siklodekstrinin temas ettirilmesine yönelik 10 adim asagidaki adimlari içerir: sülforafanin su içinde doymus bir W6 (alfa) siklodekstrin solüsyonuna eklenmesi ve sülforafan ve W6 (alfa) siklodekstrin kompleksinin solüsyonun içinde çökelmesine olanak saglanmasi.
  2. 2. Istem l,e göre bir yöntemdir, burada çökelti filtrasyon yoluyla toplanir.
  3. 3. Istemler 1 veya 2'ye göre bir yöntemdir, burada çökelti vakum ile sabit bir agirliga kurutulur.
  4. 4. Istemler 1 ila 37ten herhangi birine göre bir yöntemdir, burada su içindeki sülforafan ve siklodekstrin solüsyonu, sülforafan ve W6 (alfa) siklodekstrin kompleksinin solüsyondan çökelmesine olanak saglamak üzere bir gece dengelenir.
  5. 5. Istemler 1 ila 4aten herhangi birine göre bir yöntemdir, burada kompleks - 4°C,ye sogutularak çökelmeye tesvik edilir.
TR2018/08561T 2007-01-23 2008-01-23 Stabilize sülforafan. TR201808561T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88187507P 2007-01-23 2007-01-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201808561T4 true TR201808561T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=39641899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/08561T TR201808561T4 (tr) 2007-01-23 2008-01-23 Stabilize sülforafan.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7879822B2 (tr)
EP (4) EP2120969A4 (tr)
JP (4) JP2010516766A (tr)
AU (1) AU2008209543B2 (tr)
CA (1) CA2672971C (tr)
CY (1) CY1122136T1 (tr)
DK (2) DK3354267T3 (tr)
ES (2) ES2743043T3 (tr)
HK (2) HK1199407A1 (tr)
HR (1) HRP20191495T1 (tr)
HU (2) HUE046151T2 (tr)
LT (1) LT3354267T (tr)
PL (2) PL3354267T3 (tr)
PT (1) PT3354267T (tr)
SI (1) SI3354267T1 (tr)
TR (1) TR201808561T4 (tr)
WO (1) WO2008091608A1 (tr)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE046151T2 (hu) * 2007-01-23 2020-02-28 Pharmagra Labs Inc Stabilizált szulforafán
WO2010065329A2 (en) * 2008-11-25 2010-06-10 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Nanoparticles for cancer treatment
BE1019434A3 (fr) * 2010-07-23 2012-07-03 Auriga Internat Stabilisation du sulforaphane.
US11279674B2 (en) 2011-01-03 2022-03-22 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactant and associated method of use
US10647668B2 (en) 2011-01-03 2020-05-12 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactant and associated method of use
US11407713B2 (en) 2011-01-03 2022-08-09 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating the same, and associated methods of use
US8933119B2 (en) 2011-01-03 2015-01-13 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating phytophotodermatitis
US9962361B2 (en) 2011-01-03 2018-05-08 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating the same, and associated methods of use
US10640464B2 (en) 2011-01-03 2020-05-05 The William M. Yarbrough Foundation Use of isothiocyanate functional surfactants as Nrf2 inducers to treat epidermolysis bullosa simplex and related diseases
US10308599B2 (en) 2011-01-03 2019-06-04 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating the same, and associated methods of use
US10273205B2 (en) 2011-01-03 2019-04-30 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating isothiocyanate functional surfactants and associated methods for treating biofilms
US8865765B2 (en) 2011-01-12 2014-10-21 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating eczema
US9532969B2 (en) 2011-02-08 2017-01-03 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating psoriasis
US10925934B2 (en) 2011-02-22 2021-02-23 Caudill Seed and Warehouse Co., Inc. Spray dried myrosinase and use to produce isothiocynates
ES2425294B1 (es) * 2012-03-09 2014-09-02 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Compuestos derivados de sulforafano, método de obtención y su uso médico, alimenticio y cosmético
CN102697764A (zh) * 2012-05-03 2012-10-03 苏州纳晶医药技术有限公司 一种含有异硫氰酸苯乙酯的肠溶固体制剂
PL2854861T3 (pl) * 2012-06-01 2018-02-28 Pharmagra Labs Inc Sposób syntetyzowania sulforafanu
CN104640573B (zh) * 2012-06-01 2017-08-01 法玛格拉实验室公司 萝卜硫烷的分离和纯化
US10434081B2 (en) 2012-07-26 2019-10-08 The William M. Yarbrough Foundation Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor
US10335387B2 (en) 2012-07-26 2019-07-02 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating infectious diseases with isothiocyanate functional compounds
US10434082B2 (en) 2012-07-26 2019-10-08 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional compounds augmented with secondary antineoplastic medicaments and associated methods for treating neoplasms
US10441561B2 (en) 2012-07-26 2019-10-15 The William M. Yanbrough Foundation Method for treating benign prostatic hyperplasia (BPH), prostatitis, and prostate cancer
US9949943B2 (en) 2012-07-26 2018-04-24 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating neurodegenerative diseases
US9839621B2 (en) 2012-07-26 2017-12-12 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating bladder cancer
US10080734B2 (en) 2012-07-26 2018-09-25 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating autism and other neurodevelopmental disorders
WO2014018874A1 (en) 2012-07-26 2014-01-30 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating skin cancer
DE102014012367B3 (de) * 2014-08-25 2015-08-27 De Smaakmaker Holding B. V. Verfahren zum Bestimmen der Konzentration von Glucoraphanin und/oder von Sulforaphan in einer Pflanze
CN107468666B (zh) * 2017-08-18 2021-01-01 赣州华汉生物科技有限公司 一种可稳定保存的萝卜硫素胶囊及其制备方法
CA3090188A1 (en) * 2018-02-02 2019-08-08 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Protecting a bioactive and/or precursor thereof
GB2574248B (en) * 2018-05-31 2021-03-03 Edwards Ltd Foreline for a vacuum pump
KR102457241B1 (ko) * 2020-02-26 2022-10-21 경일대학교산학협력단 페닐이소티오시아네이트를 처리하여 십자화과 식물로부터 설포라판을 생산하는 방법 및 보존하는 방법
GB202005238D0 (en) * 2020-04-08 2020-05-20 Evgen Pharma Plc Crystalline complexes
US20230150932A1 (en) 2020-04-23 2023-05-18 Vio Chemicals Ag Compositions for stabilizing an isothiocyanate
WO2023037934A1 (ja) * 2021-09-13 2023-03-16 富士フイルム株式会社 ビシクロアルカン化合物の包摂体の製造方法
CN113908294B (zh) * 2021-11-02 2023-09-12 成都格纯生物医药有限公司 一种含花椰菜精制提取物的双包合物的制备方法和应用
WO2023133494A2 (en) * 2022-01-06 2023-07-13 Brassica Protection Products Llc Oil-based isothiocyanate products and processes for preparing oil-based isothiocyanate products

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US669984A (en) * 1900-02-06 1901-03-19 Josef Federmann Spittoon.
US673744A (en) * 1900-08-06 1901-05-07 Pearl M Westerfield Vending-box.
US5458903A (en) * 1993-01-19 1995-10-17 The Pillsbury Company High fat biscuit mix and products resulting therefrom
US5411986A (en) 1993-03-12 1995-05-02 The Johns Hopkins University Chemoprotective isothiocyanates
JP3604172B2 (ja) * 1994-03-22 2004-12-22 株式会社白元 除菌組成物、及び除菌方法
US5589504A (en) 1994-07-26 1996-12-31 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment of newborn jaundice
US6117429A (en) 1997-08-11 2000-09-12 Weider Nutrition International, Inc Compositions and treatments for reducing potential unwanted side effects associated with long-term administration of androgenic testosterone precursors
US6699849B1 (en) 1998-02-23 2004-03-02 Cyclops, Ehf. Cyclodextrin complexes of benzodiazepines
FR2776666B1 (fr) 1998-03-31 2002-09-06 Commissariat Energie Atomique Complexes d'inclusion dans des cyclodextrines d'isothiocyanates organiques, en particulier bacteriostatiques, bactericides et/ou fongicides ou de leurs precurseurs naturels, et leur preparation
US6048736A (en) * 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
EP1109806B8 (en) 1999-07-01 2003-10-29 Italfarmaco S.p.A. Complexes of paroxetine, with cyclodextrins or cyclodextrin derivates
US6361812B1 (en) 1999-11-18 2002-03-26 The Procter & Gamble Co. Products comprising an isothiocyanate preservative system and methods of their use
KR20020063914A (ko) 1999-12-20 2002-08-05 코니스 프랑스, 에스.에이. 화장용 및/또는 약학용 제제
US6433011B1 (en) 2000-03-08 2002-08-13 American Health Foundation Method for inhibiting formation of aberrant crypt foci in the colon of a mammal
JP2002051732A (ja) 2000-06-12 2002-02-19 Access Business Group Llc 食事による植物性化学物質欠乏症を矯正する組成物及び方法
WO2002002190A2 (en) 2000-07-05 2002-01-10 Johns Hopkins School Of Medicine Prevention and treatment of neurodegenerative diseases by glutathione and phase ii detoxification enzymes
US6737441B2 (en) 2000-08-21 2004-05-18 Jed W. Fahey Treatment of helicobacter with isothiocyanates
JP2002187842A (ja) * 2000-12-19 2002-07-05 Toyo Shinyaku:Kk ケール加工品およびその加工方法
JP2003146803A (ja) * 2001-11-13 2003-05-21 Carex Inc 抗菌性粉末組成物およびその製造方法
CA2603235A1 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Bioresponse, Llc Diindolylmethane-based compositions and methods of use thereof for promoting oral mucosal and bone health
FR2888235B1 (fr) * 2005-07-07 2007-09-14 Nutrinov Sa Procede d'extraction de sulforaphane a partir de broyat de crucifere contenant de la glucoraphanine
CN101120948A (zh) * 2006-08-08 2008-02-13 普文英 一种具有化学保护、癌症预防和治疗用途的化合物组合物
HUE046151T2 (hu) * 2007-01-23 2020-02-28 Pharmagra Labs Inc Stabilizált szulforafán

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20191495T1 (hr) 2019-11-29
ES2743043T3 (es) 2020-02-18
JP6677688B2 (ja) 2020-04-08
CA2672971A1 (en) 2008-07-31
PL3354267T3 (pl) 2019-11-29
EP2796140A3 (en) 2014-12-24
JP2016145218A (ja) 2016-08-12
EP2796140A2 (en) 2014-10-29
LT3354267T (lt) 2019-09-25
EP3354267A1 (en) 2018-08-01
US7879822B2 (en) 2011-02-01
CY1122136T1 (el) 2020-11-25
EP2120969A4 (en) 2010-06-02
JP2010516766A (ja) 2010-05-20
EP2120969A1 (en) 2009-11-25
CA2672971C (en) 2014-03-11
EP2796140B1 (en) 2018-05-02
PL2796140T3 (pl) 2018-09-28
AU2008209543B2 (en) 2014-03-13
AU2008209543A1 (en) 2008-07-31
DK2796140T3 (en) 2018-06-25
SI3354267T1 (sl) 2019-11-29
JP2018027956A (ja) 2018-02-22
PT3354267T (pt) 2019-09-10
JP2014055140A (ja) 2014-03-27
DK3354267T3 (da) 2019-08-26
EP3354267B1 (en) 2019-08-07
WO2008091608A1 (en) 2008-07-31
JP6566886B2 (ja) 2019-08-28
EP2532352A1 (en) 2012-12-12
HK1199407A1 (en) 2015-07-03
HUE039549T2 (hu) 2019-01-28
US20080176942A1 (en) 2008-07-24
HK1258801A1 (zh) 2019-11-22
ES2674052T3 (es) 2018-06-27
HUE046151T2 (hu) 2020-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201808561T4 (tr) Stabilize sülforafan.
US9603828B2 (en) Sulforaphane isolation and purification
JP4205943B2 (ja) 天然および合成ｈｃａのバイオアベイラブルな組成物
KR101910781B1 (ko) 매스틱 검의 산성 추출물을 포함하는 조성물
JP2002513411A (ja) 高いバイオアベイラビリティを有するルテインエステル
EP2978418A1 (en) Neuroprotective effect of carotenoids in brain
JP4686173B2 (ja) ポリフェノールおよび／またはビタミンｃを含有するアセロラ処理物
US7767236B2 (en) Plant seed extract composition and process for producing the same
JP5751981B2 (ja) 新規フェニルエタノイド配糖体及び皮膚化粧料
JP5202649B2 (ja) ヘリコバクター・ピロリ菌のリボソームタンパク質ｌ１由来の新しい抗生ペプチド及びその使用
JP5703313B2 (ja) ３−ヒドロキシ−２−ピロンを含有する美白剤
Campbell-Rance Therapeutic Injectable Iron-Chelating Hydrogels
JP2022551528A (ja) カンナビノイドを含む経口医薬組成物およびその製造方法
KR20120021175A (ko) 글루타치온-층상 규산염광물 혼성체, 그 제조방법 및 그 혼성체를 포함하는 항산화 기능성 조성물
KR20150137088A (ko) 뇌에서 카로티노이드의 신경보호 효과