SU617013A3 - Способ получени -2-(6-оксибензотиазолил) -фенилмочевин - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  ровых М-2- (6-оксифенилбензтиазолил)-М-фенилмочевин , обладающих иммуногенными свойстваМи , т.е. соединений, которые могут найти приWHeHHe в медицине. . Известен р д производаых N-2-(бензтиазолил 2 )-М-фенклмочевин, у которых бензшазольное  дро замещено различными заместител ми, в часгносга алкилом, атомом галогена, трифторметпом , алкоксилом, алкилсульфошш или нитрогруппой 1. Способ их получени  заключаетс  во взаимо действии 2-аминобензтиазола с фенилизоцианатом в органическом растворителе, с последующим гадролизом реакционной смеси в присутствии основани  2. Целью изобретени   вл етс  разработка способа получени  ранее неизвестных соединений, расшир ющих арсенал средств воздействи  на живой (организм. Это достигаетс  предлагаемым способом получени  N-2- (6-оксибензотаазолил)-М-фе1а1лмочевин общей формулы / -NHCI H-r ( где R - водород, алкил Cj-Cj, Ш коксил GI-Сз или галоген, закл1очающ п1с  в том, чтг бензотиазол общей формулы i (Ю подвергают взаимодействию с замещенным фенилом общей формулы где R - имеет выигеуказалнг.ге -тачтт  а сркде органического растворител  при тее ишватурс кипени , с попучением смеси соетинеш-г  форм;/ где R - имеет Быиюуказашюе значеггиел,: исследующим гидролизом указанной, смеси в среде воды в присутствии ос овп ш  при лемтжратуре от 16° С до телтера1уры ютекл  реакционной массы. Оэешшени  I -кристаллические 1нер дые вещества белого цвета с высокой температурой плавлени . Метод синтеза соедашеимй формулы ociroван на реакции 1-2 молей {до 00%:г го мол рного избытка) фешш зоциапатз с 2-амино-6-оксибензотиазолом до получеш1  реакционной смест, содержащей 6-карбамоилокскпроизводное формулы IV и, возможно, некото. рое количество соедлнетш фсфмулы I. Полученную таким образом М-2-(б-феншпсар бамоилокси ензотиазолшт)- М-фенилмочезину оорабатывают основанием в инертном растворите ле при температуре выше ШО°С до гидролиза 6-фенилкарбамоилоксигр Л1пы бепзотиаголипкочевины и образовани  соещпк1П1и форг.дльг i. б-фенилкарбамоилпроизводное, получевнае лрк реакции изоцианата, можно г дролпзоватг; до бюксипроизводного в той й-се реаи.щоигок скес):, или во врем  первоначальной стадди раздолени  когда можно использовать фенольное свойство 6-оксигруппы дл  растворени  ее в ocHoaaiis-vi, Нерастворимое в щелочи соедане вде отдслл от ц гидролизуют. Однако, котюою /келательно стадию гидролиза проводить в исраздгленно« г;а;,;:о ционной смеси, б-окснмочевина, уисе присуточвуш ща  или образующа с  при реакБДи; гадрола:;, не оказьшает вредного влкзнйш в специфических услови х реакции п-щролнза. При взаимодействии фештизовдалата к 2-аьги но-6-оксибензотиазола 2-ам ногрутта бекзотаазолила реагирует значительно быстрее, чем б-оксагруппа . Поэтому при применении одного глолг; фенилизоцианата преобладающим продуктом реакции будет N-2-(&-оксибензошазол:-1Г1) нилмэчевина. Однако реакци  ме сду гйд;( ной группой и фенилизоцианатом протекаем s измерикюй скоростью. При примепеши тогк-.ко одногв мол  изощ ана1а основнь ы продукюм реакции будет лючевина формулы I, как сказзно BbiUE, однако в реакЩЮг-шой смеси бущт также содержатьс  2-амино-6-карбш оклбеюотааэол , М-2- (6-карбамоилоксибензотиазолт |) М енилмочев1ша и непрореагировавгшгй нсхс,од;ьпл. продукт 2-амино-6-окс1 бензотказол. .Пл  готе,, чтобы вс  2-аминогруппа бензот азола пс-оргагк ровапа до образовани  соогзетстаующей летпзвины , необходимо нрзмгн ть лрстаиЗдюе

;Яп:.ги-П1еШгЯ (ptrprviVJlbl

Claims (2)

1. ™14НСОШ XX чгс1йо фенилиааШТаката илн замещенного фегошизоциапата и п:редпочткте1 ьио примсргю На 25-100% болъпЕ HsooKorniMoro Скхзюметрн ески . Болы е чем- 100%-пый избьггоЕс (2 мол  KS одни моль амииобензот азола) примен ть нет HeoSxoujjMocTiis так как в присутствии друх молей феггкл- или заг ;епк;пи; й фа-гилизоцнш.ата несь бспзотпазол ар(;;;5;гаптсз в 6-кар5амойлокси v;o-ii;ain Если пр;;:,,тошгл. меньше двух молей, боЛЕзПй ОДГЮГО ijJhf ИЗЗВТаНаТа из ОДИН. Моль оспзотаазола, го рсакцпоиыа  c:viccb будет содержать б-о;сси- и б-карбамоклокскпроиззодпьк; , Во пс коы случае дг получеш   хорошего колкч ;сТ|5С1П ого выуо.ид б-оксипроизподного иеобхощмо шдролизопать любое б-карбамоилоксиП;:юиз ;од1юе Г олучап1ое  рк реакпшг с изощ1анаетм , йримепж осноча;;1ис, а воде при тег зпературе лиже 100 С до 1;идрол-па всей карбамоилбкскгругшы до б-оксксоед нени , В качестве oci-iOBaiQif пригодвь тагсис гидроокиси ш.елочных Г .е аллов, к;цс гадрпо1с си калик и Ш1три ; такие плкогол ть щ лоцп.гх металлЬв, как этал-;: ,:1и , метилах патрк  и т.к., карбо 1аты: (;4iibi: метанлов, ;-.ключа  KapSonansi кагш  и ппгрНл:, и гидроогиь; ; ам даши  и гидроокись ;згмсщс :-ого гк гкоит:;, Ийлпнмер,, гидроокись тpи зт-нла.1 ;1огшл, гедроокн.- pi-ifvECTHjeaN iviofaiHH т.п. реакншо ьри те дпгретурс кипстш  фИглоцешюго р; стЕсо 5.теи  с обратным холодгшьг;асом , т.о. от 65°С могатюла до дл  воды , ишкпое значкаие гиде т также рас1ворпмость о1 по:;; ;й;:  п ннерхним )элс(ворйтйле. Пщрооюзси 1-делоч1;ь5х. металлов излрпмгр, лу5шг раствора мы, чем карбэнйты;, Поэтому применетш пгдроОКксей ир прлжительностъ реакцшз меньisiC; чем при Л|)15мейсиш1 карбонатев. ПОЛЕЙШ Хйдро/гкз 6-фашо1кар5а ;ои окси11раизвод5:ВШ пр эж1дит примерно :5S i-18 тасов s зависнмоей от примен емо го рйст50}}Н1ел , сснованк н reivinepaiypb, а-гак:ке от CBoiciB б-фек л- юиг замещйшюй фепилкарбакошюкс гругты. Свойства изин;к:)ЕЕЕ оказьвзают впп шю не только ка скоро лъ гидролиза б-фешш- Ш1Н заMi;:y ,c::iuroK .::..;: к ш1окскгрушкл как сказйЕо вы)Ж; йо v -KHS ua oTEoiissffle разных прод;УЕг;:он peaKiijJH :сго в пи другого нзощ- аката с .:ши; б-скс«о.:;нзошазолом и особенно на скорость йбрааовам  очевинь по сразиению со .мжгп.ш с 6-оксигрутшой. М- 2- (6- ок CiJ бензо тиазогшл) - N- фегои мо чрвина jvpjaiie за лещйшгью фешшмочевины, представjieHHbie формулой Г, пригодны в качестве антивирусных агентов и депрессоров иммунитета. (Все величины рКа определены в растворе диметилформамнда в воде). Пример . Способ полу1 ени  N-2-(6 -окси бе нзо-шазолил)-М-фенил мочевины. Готов т суспензию 152 г 2-амино-6-оксибензотаазола в 3 л ацетона. К этой суспензии по капл м добавл ют раствор 109 г фенилизоцианата в 150мл ацетона. После этого реакционную смесь нагревают с обратным холодашьником 16 час. Реакционную смесь охлаждают до 50°С. добавл ют активированный уголь. Смесь фильтруют и к фильтрату добавл ют вторую порцию, 109 г фенилизоцианата в ацетоне, и снова реакционную смесь нафевают с обратным холодильником в течение 2 час., затем ее охлаждают.;,в осадок выпадает М-2- (6-фенилкарбамоилоксибензотиазолил )-Ы-фенилмочевина. Осадок фильтруют и промывают ацетоном; выход 73%. Т. пл. 250°С. Найдено,%: С 62,30; Н 3,79; N 13,69; 57,76 CiiHi N OaS Вычислено,%: С 62,52; И 3,75; N 13,89; 37,95 4 г N-2-(6кapбaмoилoкcибeнзoтаaзoлил)-Nвфенилмочевины раствор ют в 150 мл безводного метанола и к раствору добавл ют при перемецптанни 10%-ной суспешии 0,5 г мешлата натри  в метаноле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 16 час.. Затем реакционную смесь медленно нагреваю и ход реакции непрерьшно контролируют методом хроматографии в тогпсом слое. После нагре варш  в течение двух часов при температуре 45°С гидролиз полностью заканчиваетс . Затем реакхщоннуто смесь охлаждают и осторожно под киашют до рН 4о10%.ной сол ной кислотой. Образовавшуюс  N-2- (б-оксибензотаазолил)-М фенил мочевину фильтруют и прогцьшают метаноптл , а затем эфиром. Спектр ЯМР показьюает, ЯГО фенилкарбамоилоксигруппа уже не содержит с  в молекуле. Этот факт подтвержден измене , (шем УФ-спектра после растаорени  соединени  в кислоте и щелош. Полученна  Ы-2-{6-оксибей эoтиaэoлил)-N-фeнилмoчeвинa, имеет следуюиие характеристики: т. Ш.250°С; масс-спектральньш фрагмежы при 285, 212, 192 и 166; рКа 10,9. Найдено,%; С 58,34; Н 3,76; N 13,76. C,4H,,Ng02S Вычислено,%: С 68,93; Н 3,89; N 14,73. Пример 2. Готов т реакционную смес содержащую 100 мг N-2-(6-фенилкарбамоилокси бензошазолил)-№феша1 мочевины, 100 мг мета-. дата натри  и 25 мл метанола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1/2 часСПри дополнительном нагревании реакционной смеси с обратным холодилышком в течение 16 час не происходит разложение образовавшейс  М- 2- (6-оксибензотиазолил)- N- фенилмочевины. Пример 3. Реакциогшую смесь изготовл ют в услови х примера 2, за исключением того, что метилат натри  замен ют 20 мг П1Дроокиси кали . Исследование .реакционной смеси хроматографией в тонком слое через 6 час Показывает, что .гидролиз 6-фснилкарбамоилокопруппы не зако1{чилс . Нагревание с обратным холодильником продолжают 12 час, гадролиз проходит до и исходньш полностью превращаетс  в соответствующее 6оксисоединение . Пример 4. РеакилотшуЕо смесьизготовлшот в услови х примера 2, за исключением того, что вместо металата натри , примеи тот карбонат ка;ш . Гидролиз заканчиваетс  чере.з 18 час с оЬраэованием 6-фенилкарбамоилоксигруппы . Пример 5о Реакционную смесь изготовл ют в услови х примера 2, за исключеш ем того , что вместо метанола примен ют воду. Реакционную смесь медленно нагревают; исходный .твердый прощкт растворилс  при температ}ре около . Пр1 нагревании с обратным холодильником в течепие 1 час гидролиз заканчиваетс  с образованием 6-фе11илкарбамоилоксигруппы . Пример 6. Реакционнуо смесь изготов ют в услови х примера 2, за исюгючс ием того , что вместо метилата и&три  примен ют ,35 мл триэтилала{на. Гидролиз закапвдваетс  ерез 6 час нагреваш1 . Вышгуказанным способом получают следуюдае соединени : N-2-(6oкcибe зoтliaэoлltч)-N4-мeтQкcифeнил )-мoчeвинy. рКа 1,1; М2ССтектральные фрагменты при 315, 192 н 166, . пл. 250° с Найдено, %: С 57,42; Н 4,27; N 13,18. CisH, зМэОзЗ3/4 HjO Вычислено,%: С 57,88; Н 4,82; N 3,50. f4-2- (б-оксибеизог азолнл)-М- (2-фторфеннл). мочевину. Тлл. выше 250°С. рКа 10,3, Харакеристические масс-спектральныефрагме1-зты ри 303, 192 и 166. Найдено, %: С 55,28; Н 3,47; N 13,31.С ,4Н,оРМз028 Вычислено,%: С 55,44; Н 3,32; N 13,85; N-2- (6-оксибензот 1азолил|- W- (2-тол ил)-мочевину . Т лл. выше 250° С. 10,6. Йайдено,%: С 56,90; Н 4,40; N 13,37. C.sHjsNaOjS Вывдслено,%: С 57,13; Н 4,16; N 13,33. Формула изобретени  Способ получени  N-2-(6-оксибензогаазо.чил) фенилмочевин общей формулы N ITiHCl H II где R - водород, алкнл Ci-Cj, алкоксил

   Cj-Сз или галоген, о i л и ч а ю ш и и тем, что бензотиазол общей

   подвергают взаимодействию с гамещенныи фенилом общей формулы

   где R - имеет: BbmreyKaaaraiwe значени , в g србде оргаьп1ческого растворител  при темпера туре кипени , с получением смеси соединени  формулы г и соедагниш  формулы

   тг V/Г

   1 «СОШ- - (Ж

   где R - имеет вышеу1саэаш ое значение } последуюидим гидролизом указанной смеем в среде воды в присутствии основани  при темпёр.зтуре от 16° С до температуры кипеюш реакцнон .люй массы.

   Источники информации, прин тые во Bimrv;;; кие при экспертизе:

   :i

   L Патент ФРГ N 2003841, кл. 30 ,РР/36,

   30.06.70.
2. 2.Ko ufmann Н.Р. and Sctiutz Р. е -с i с d г и gr S i у d 1 е S. В е п г, о 11т т d S о с у еuisn и Ai-ctt. Pharm. 275 , B-f- 32 (-1935).